KR20200130403A - 항-cd73 항체 및 그의 사용 방법 - Google Patents

항-cd73 항체 및 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20200130403A
KR20200130403A KR1020207028973A KR20207028973A KR20200130403A KR 20200130403 A KR20200130403 A KR 20200130403A KR 1020207028973 A KR1020207028973 A KR 1020207028973A KR 20207028973 A KR20207028973 A KR 20207028973A KR 20200130403 A KR20200130403 A KR 20200130403A
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isolated antibody
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니콜라스 스튜어트 윌슨
제레미 데일 웨이트
션 마이클 제닝스
올가 이그나토비치
엠마누엘 시릴 파스칼 브렌드
벤자민 막심 모린
올리버 숀
스펜서 캠벨
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아게누스 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간 CD73)에 특이적으로 결합하고, CD73 기능을 길항작용하는 항체를 제공한다. 또한, TGFβ-결합 모이어티 또는 VEGF-결합 모이어티를 추가로 포함하는 항-CD73 항체가 제공된다. 본 개시내용은 추가적으로 이들 항체를 포함하는 제약 조성물, 이들 항체를 코딩하는 핵산, 이들 항체를 제조하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포, 및 이들 항체를 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

항-CD73 항체 및 그의 사용 방법
관련 출원
본 출원은 2018년 3월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/640,850에 대한 우선권을 주장하며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 언급
ASCII 텍스트 파일 (명칭: AGBW-125PC_SeqList_ST25.txt)로 전자적으로 제출된 서열 목록의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
1. 분야
본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간 CD73)에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
2. 배경
엑토-5'-뉴클레오티다제, 엑토-5'-NT, 5'-NT, 및 NT5E로도 공지된 CD73은 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI)-연결된 세포 표면 효소이다. CD73의 효소 활성은 세포외 아데노신 모노포스페이트 (AMP)의 아데노신으로의 가수분해를 촉매한다. 이 활성은, 세포외 아데노신 트리포스페이트 (ATP)의 AMP로의 가수분해를 촉매하는 CD39의 활성과 함께, 세포외 공간에서 주요한 아데노신-생성 계를 구성한다. 아데노신은 다수의 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 리간드이며, 면역 이탈, 혈관신생, 및 종양 운동성에 관련된다. CD73은 많은 조직에서 폭넓게 발현되며, 후기-단계 원발성 및 전이성 종양에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. 동물 모델에서의 연구는 항-CD73 항체를 사용한 CD73 활성의 차단이 항종양 적응 면역을 촉진시킴으로써 종양 성장을 억제하고, 생존을 연장시킴을 제시한 바 있다 (Forte et al. (2012) J Immunol. 189(5):2226-33).
형질전환 성장 인자-β (TGFβ)는 후기-단계 원발성 및 전이성 종양에서 상승된 수준으로 발현되는 다면발현성 시토카인이며, 종양 세포의 증식, 침습, 전이, 및 혈관신생과 연관된다. TGFβ는 또한 면역억제성 면역 집단, 예컨대 조절성 T 세포 (Treg) 및 골수-유래된 억제자 세포 (MDSC)의 확장을 촉진시키는 것으로 제시되어 있다. 문헌 [Wang et al. (2017) Front Immunol. 8: 1934]을 참조한다.
종양에 대한 면역 반응을 조정하는데 있어서의 인간 CD73 및 TGFβ의 분명한 역할을 고려하면, CD73 활성, 또는 CD73 활성 및 TGFβ 신호전달 둘 다를 길항작용하도록 디자인된 치료제는 암 치료를 위한 큰 장래성을 갖는다.
3. 요약
본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간 CD73)에 특이적으로 결합하고, CD73 기능, 예를 들어, 아데노신으로의 AMP 전환을 촉진시키는 효소 활성을 길항작용하는 항체를 제공한다. 또한, 이들 항체를 포함하는 제약 조성물, 이들 항체를 코딩하는 핵산, 이들 항체를 제조하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포, 및 이들 항체를 사용하여 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 본원에 개시된 항체는 종양 항원에 대한 면역 반응을 증강시키는데 특히 유용하며, 따라서, 대상체에서 암을 치료하는데 유용하다.
따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 상보성 결정 영역 (CDR) CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 X1X2WX3X4 (서열식별번호(SEQ ID NO): 13) (여기서
X1은 S 또는 N이고;
X2는 S 또는 Y이고;
X3은 I 또는 M이고;
X4는 N 또는 H임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(b) CDRH2는 X1IYPRX2X3DTNYX4X5KFKX6 (서열식별번호: 14) (여기서
X1은 R 또는 T이고;
X2는 N, A, 또는 S이고;
X3은 G 또는 S이고;
X4는 N, A, 또는 S이고;
X5는 G 또는 Q이고;
X6은 D 또는 G임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(c) CDRH3은 LLDYSMDY (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(d) CDRL1은 RASQDISX1X2LN (서열식별번호: 16) (여기서
X1은 N 또는 I이고;
X2는 Y 또는 S임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(e) CDRL2는 YTSRLHS (서열식별번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(f) CDRL3은 QQGNTLPXT (서열식별번호: 17) (여기서
X는 L 또는 W임)
의 아미노산 서열을 포함하는 것인
단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, CDRH1은 서열식별번호: 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CDRH2는 서열식별번호: 3-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CDRL1은 서열식별번호: 8 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CDRL3은 서열식별번호: 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서,
(a) CDRH1은 SSWIN (서열식별번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(b) CDRH2는 RIYPRX1GDTNYX2GKFKD (서열식별번호: 15) (여기서
X1은 N, A, 또는 S이고;
X2는 N, A, 또는 S임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(c) CDRL1은 RASQDISX1X2LN (서열식별번호: 16) (여기서
X1은 N 또는 I이고;
X2는 Y 또는 S임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(d) CDRL3은 QQGNTLPLT (서열식별번호: 12)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, CDRH2는 서열식별번호: 4-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CDRL1은 서열식별번호: 8 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 각각 서열식별번호: 2, 4, 및 7; 2, 5, 및 7; 1, 3, 및 7; 또는 2, 6, 및 7에 제시된 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열식별번호: 8, 10, 및 12; 9, 10, 및 12; 또는 8, 10, 및 11에 제시된 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열식별번호: 2, 4, 7, 8, 10, 및 12; 2, 5, 7, 8, 10, 및 12; 1, 3, 7, 8, 10, 및 11; 2, 4, 7, 8, 10, 및 11; 2, 4, 7, 9, 10, 및 12; 2, 6, 7, 8, 10, 및 12; 2, 5, 7, 9, 10, 및 12; 또는 2, 6, 7, 9, 10, 및 12에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열식별번호: 2, 4, 7, 8, 10, 및 12; 또는 2, 5, 7, 8, 10, 및 12에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, CDR CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 CDRH3은 LLDYSMDY (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고/거나; CDRL3은 QQGNTLPLT (서열식별번호: 12) 또는 QQGNTLPWT (서열식별번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 19-21 및 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 19-21 및 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 24 또는 27의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 인간 배선 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 41 또는 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 33-35 및 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 33-35 및 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 36에 제시된 바와 같은 인간 배선 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시양태에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열식별번호: 24 및 37; 27 및 37; 19 및 33; 20 및 34; 21 및 35; 23 및 37; 23 및 38; 24 및 38; 25 및 37; 26 및 37; 28 및 37; 25 및 38; 26 및 38; 27 및 38; 28 및 38; 29 및 37; 30 및 37; 23 및 39; 또는 23 및 40에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열식별번호: 24 및 37; 또는 27 및 37에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 27과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열식별번호: 37과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 85와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및/또는 서열식별번호: 97과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 115와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및/또는 서열식별번호: 97과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 IgG1이다. 특정 실시양태에서, IgG1의 아미노산 서열은 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 N297A 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 서열식별번호: 50, 49, 46, 45, 55, 또는 56의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 63-88로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 인간 Igκ 및 Igλ로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 Igκ이다. 특정 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 서열식별번호: 93 또는 89의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 92 및 94-98로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체는 표 4의 임의의 행에 제시된 아미노산 서열, 바람직하게는 각각 서열식별번호: 79 및 97; 85 및 97; 77 및 97; 80 및 97; 86 및 97; 64 및 92; 70 및 96; 또는 78 및 97로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
서열식별번호: 19, 20, 및 65-68 중 어느 하나를 나열하는 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 19, 20, 및 65-68 중 어느 하나에서의 X는 글루타민이다. 서열식별번호: 21, 23-30, 63, 64, 69-88 중 어느 하나를 나열하는 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 21, 23-30, 63, 64, 69-88 중 어느 하나에서의 X는 글루타메이트이다. 서열식별번호: 19-21, 23-30, 및 63-88 중 어느 하나를 나열하는 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 19-21, 23-30, 및 63-88 중 어느 하나에서의 X는 피로글루타메이트이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항체와 동일한 인간 CD73의 에피토프에 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
상기 측면 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간 CD73에 대해 길항작용성이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간 CD73의 활성을 비활성화시키거나, 감소시키거나, 억제한다. 특정 실시양태에서, 항체는 아데노신 모노포스페이트를 아데노신으로 전환시키는 인간 CD73의 능력을 약화시킨다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간 CD73을 발현하는 세포에 결합 시 내재화된다.
특정 실시양태에서, 단리된 항체는 TGFβ-결합 모이어티를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 중쇄 가변 영역에 연결된다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 펩티드 링커를 통해 중쇄 가변 영역에 연결된다. 특정 실시양태에서, 단리된 항체는 중쇄 불변 영역에 연결된 TGFβ-결합 모이어티를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티의 N-말단 잔기는 펩티드 링커를 통해 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103-108로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 인간 TGFβ에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 인간 TGFβ 수용체의 세포외 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 TGFβ 수용체는 인간 TGFβR1, TGFβR2, 및 TGFβR3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 인간 TGFβ 수용체는 인간 TGFβR2이다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 단리된 항체는 서열식별번호: 113-121로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 114 또는 115의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단리된 항체는 서열식별번호: 113-121로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 및 서열식별번호: 92 또는 97의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단리된 항체는 각각 서열식별번호: 113-121로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드 및 각각 서열식별번호: 92 또는 97의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단리된 항체는 각각 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드 및 각각 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간 CD73에 대해 길항작용성이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간 CD73의 활성을 비활성화시키거나, 감소시키거나, 억제한다. 특정 실시양태에서, 항체는 아데노신 모노포스페이트를 아데노신으로 전환시키는 인간 CD73의 능력을 약화시킨다. 특정 실시양태에서, 항체는, TGFβ에 결합된 경우에, 인간 CD73에 대해 길항작용성이다.
특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 인간 TGFβ에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 인간 TGFβ 수용체의 세포외 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 TGFβ 수용체는 인간 TGFβR1, TGFβR2, 및 TGFβR3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 인간 TGFβ 수용체는 인간 TGFβR2이다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 단리된 항체는 VEGF-결합 모이어티를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 중쇄 가변 영역에 연결된다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 펩티드 링커를 통해 중쇄 가변 영역에 연결된다. 특정 실시양태에서, 단리된 항체는 중쇄 불변 영역에 연결된 VEGF-결합 모이어티를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티의 N-말단 잔기는 펩티드 링커를 통해 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103-108로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 인간 VEGF에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 인간 VEGF 수용체의 세포외 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 VEGF 수용체는 인간 VEGFR1, VEGFR2, 및 VEGFR3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 인간 VEGF 수용체는 인간 VEGFR1이다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 서열로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 단리된 항체는 서열식별번호: 123-127로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 123-127로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 및 서열식별번호: 92, 128, 및 97로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 123-127로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드 및 서열식별번호: 92, 128, 및 97로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, VEGF-결합 모이어티를 포함하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간 CD73에 대해 길항작용성이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간 CD73의 활성을 비활성화시키거나, 감소시키거나, 억제한다. 특정 실시양태에서, 항체는 아데노신 모노포스페이트를 아데노신으로 전환시키는 인간 CD73의 능력을 약화시킨다. 특정 실시양태에서, 항체는, VEGF에 결합된 경우에, 인간 CD73에 대해 길항작용성이다.
특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 인간 VEGF에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 인간 VEGF 수용체의 세포외 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 VEGF 수용체는 인간 VEGFR1, VEGFR2, 및 VEGFR3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 인간 VEGF 수용체는 인간 VEGFR1이다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 바와 같은 아미노산 서열로 이루어진다.
상기 측면 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, 항체는 접합된 세포독성제, 세포증식억제제, 독소, 방사성핵종, 또는 검출가능한 표지를 추가로 포함한다.
상기 측면 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, 항체는 인간 CD73의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합하며, 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열에서의 적어도 1개의 잔기에 결합한다.
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 Y158, Y161, P165, 또는 D168로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 CD73의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합한다.
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합은 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합은 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y158에 결합한다.
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y161에 결합한다.
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합은 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 P165에 결합한다.
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 D168에 결합한다.
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소된다 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소된다).
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되고), 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는다 (예를 들어, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배 초과만큼 감소되지 않는다).
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합은 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되고 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소되고), 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합은 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되지 않는다 (예를 들어, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 초과만큼 감소되지 않는다).
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되고), 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는다 (예를 들어, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배 초과만큼 감소되지 않는다).
특정 실시양태에서, 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합은 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되고 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소되고), 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합은 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되지 않는다 (예를 들어, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 초과만큼 감소되지 않는다).
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 인간 CD73의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합하며, 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열에서의 적어도 1개의 잔기에 결합하는 단리된 것인 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 Y158, Y161, P165, 또는 D168로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 CD73의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하는 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합이 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합이 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y158에 결합하는 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y161에 결합하는 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합이 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 P165에 결합하는 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 D168에 결합하는 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되고), 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는 (예를 들어, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배 초과만큼 감소되지 않는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합이 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되고 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소되고), 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합이 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되지 않는 (예를 들어, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 초과만큼 감소되지 않는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고 (예를 들어, 적어도 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배만큼 감소되고), 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는 (예를 들어, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배 초과만큼 감소되지 않는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합이 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되고 (예를 들어, 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소되고), 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합이 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 최대 결합에 비해 실질적으로 감소되지 않는 (예를 들어, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 초과만큼 감소되지 않는) 것인 단리된 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 CD73-결합 모이어티 및 TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 화합물 또는 분자를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체의 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 cDNA 또는 mRNA를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 특정 실시양태에서, 벡터는 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터이다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 재조합 숙주 세포를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 지질 나노입자를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 숙주 세포를 폴리뉴클레오티드가 발현되고 항체가 생산되도록 하는 적합한 조건 하에서 배양하는 것을 포함하는, 항체를 생산하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 또는 지질 나노입자 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 전이를 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물은 정맥내로, 종양내로, 피하로, 진피내로, 근육내로, 방광내로, 두개내로, 강내로 또는 뇌실내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물은 종양내로 투여된다.
특정 실시양태에서, 방법은 1종 이상의 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물, 및 1종 이상의 추가의 치료제는 동일한 스케줄에 따라 공동-투여된다 (예를 들어, 동일한 시간 간격으로 공동-투여됨). 특정 실시양태에서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물, 및 1종 이상의 추가의 치료제는 상이한 스케줄에 따라 공동-투여된다 (예를 들어, 상이한 시간 간격으로 공동-투여됨). 특정 실시양태에서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물은 fms 관련된 티로신 키나제 3 (FLT3; CD135) 수용체, 톨-유사 수용체 (TLR) 또는 인터페론 유전자의 자극제 (STING) 수용체의 활성화제 또는 효능제를 포함하는 1종 이상의 추가의 치료제와 공동-투여된다. 특정 실시양태에서, TLR 효능제 또는 활성화제는 TLR2 효능제, TLR3 효능제, TLR7 효능제, TLR8 효능제 및 TLR9 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, STING 수용체 효능제 또는 활성화제는 ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (DMXAA), 시클릭-GAMP (cGAMP) 및 시클릭-디-AMP로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물은 단백질 티로신 포스파타제, 비-수용체 유형 11 (PTPN11 또는 SHP2), 골수 세포 백혈병 서열 1 (MCL1) 아폽토시스 조절제; 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1 (MAP4K1) (또한 조혈 전구체 키나제 1 (HPK1)로 지칭됨); 디아실글리세롤 키나제 알파 (DGKA, DAGK, DAGK1 또는 DGK-알파); 5'-뉴클레오티다제 엑토 (NT5E 또는 CD73); 형질전환 성장 인자 베타 1 (TGFB1 또는 TGFβ); 헴 옥시게나제 1 (HMOX1, HO-1 또는 HO1); 혈관 내피 성장 인자 A (VEGFA 또는 VEGF); erb-b2 수용체 티로신 키나제 2 (ERBB2 HER2, HER2/neu 또는 CD340); 표피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB, ERBB1 또는 HER1); ALK 수용체 티로신 키나제 (ALK, CD246); 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 1 (PARP1 또는 PARP); 시클린 의존성 키나제 4 (CDK4); 시클린 의존성 키나제 6 (CDK6); C-C 모티프 케모카인 수용체 8 (CCR8, CDw198); CD274 분자 (CD274, PDL1 또는 PD-L1); 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PDCD1, PD1 또는 PD-1); 및/또는 세포독성 T-림프구 연관된 단백질 4 (CTLA4, CTLA-4, CD152)의 억제제 또는 길항제를 포함하는 1종 이상의 추가의 치료제와 공동-투여된다. 특정 실시양태에서, 억제제는 항원 결합 분자, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 억제제는 유기 소분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, MCL1의 억제제는 AMG-176, AMG-397, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A 1210477, UMI-77 및 JKY-5-037로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, PTPN11 또는 SHP2의 억제제는 TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068 및 RMC-4630으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 화학요법제, 항신생물제, 방사선요법제, 또는 체크포인트 표적화제이다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 항신생물제 또는 화학요법제는 뉴클레오시드 유사체 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈), 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀), 백금 배위 착물 (시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 디시클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴), 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 억제제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 페메트렉세드), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398 (리포솜성 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150, 알독소루비신, AR-67, 마벨레르티닙, AST-2818, 아비티닙 (ACEA-0010), 이로풀벤 (MGI-114)), 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드 (예를 들어, 시클로포스파미드, 클로르메틴, 우라무스틴 또는 우라실 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 벤다무스틴, 테모졸로미드, 카르무스틴), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판)), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 체크포인트 표적화제이다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 표적화제는 길항제 항-PD-1 항체, 길항제 항-PD-L1 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-TIM-3 항체, 길항제 항-LAG-3 항체, 길항제 항-CEACAM1 항체, 효능제 항-GITR 항체, 길항제 항-TIGIT 항체, 길항제 항-VISTA 항체, 효능제 항-CD137 항체, 및 효능제 항-OX40 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-PD-1 항체이며, 임의로 여기서 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙이다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 억제제는 에파카도스타트, F001287, 인독시모드, 및 NLG919로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 억제제는 에파카도스타트이다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 백신이다. 특정 실시양태에서, 백신은 항원성 펩티드와 복합체화된 열 충격 단백질을 포함하는 열 충격 단백질 펩티드 복합체 (HSPPC)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 열 충격 단백질은 hsc70이고, 종양-연관된 항원성 펩티드와 복합체화된다. 특정 실시양태에서, 열 충격 단백질은 gp96이고, 종양-연관된 항원성 펩티드와 복합체화되며, 여기서 HSPPC는 대상체로부터 얻어진 종양으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 에토포시드 또는 독소루비신이다.
또 다른 측면에서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물은 FOLFOX 레지멘, FOLFOXIRI 레지멘 또는 FOLFIRINOX 레지멘과 공동-투여된다. 또 다른 측면에서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물은 면역요법, 면역자극 요법, 세포 요법 또는 유전자 요법과 공동-투여된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
대상체에서 암을 치료하는 방법의 측면 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료에 사용하기 위한 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물, 또는 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 용도를 제공하며, 암은 고형 종양, 혈액암, 및 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 육종, 섬유모세포 육종, 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 특정 실시양태에서, 혈액암은 백혈병, 림프종, 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 신암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 항문암, 위식도암, 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 상피암, 복막암, 림프증식성 질환, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 모발상 세포 백혈병, B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종, 배 중심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 재발성 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종, 재발성 여포성 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 및 결절외 변연부 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 골 (예를 들어, 사기질종, 동맥류성 골낭, 혈관육종, 연골모세포종, 연골종, 연골점액양 섬유종, 연골육종, 척삭종, 역분화 연골육종, 내연골종, 상피양 혈관내피종, 골의 섬유성 이형성증, 골의 거대 세포 종양, 혈관종 및 관련된 병변, 골모세포종, 골연골종, 골육종, 유골 골종, 골종, 골막 연골종, 데스모이드 종양, 유잉 육종); 구순 및 구강 (예를 들어, 치원성 사기질모세포종, 구강 백반증, 구강 편평 세포 암종, 원발성 구강 점막 흑색종); 타액선 (예를 들어, 다형성 타액선 선종, 타액선 선양 낭성 암종, 타액선 점막표피양 암종, 타액선 와르틴 종양); 식도 (예를 들어, 바렛 식도, 이형성증 및 선암종); 위장관, 예컨대 위 (예를 들어, 위 선암종, 원발성 위 림프종, 위장 기질 종양 (GIST), 전이성 침착물, 위 카르시노이드, 위 육종, 신경내분비 암종, 위 원발성 편평 세포 암종, 위 선극세포종), 장 및 평활근 (예를 들어, 정맥내 평활근종증), 결장 (예를 들어, 결장직장 선암종), 직장, 항문; 췌장 (예를 들어, 장액성 신생물, 예컨대 미세낭 또는 거대낭 장액성 낭선종, 고형 장액성 낭선종, 폰 히펠-린다우 (VHL)-연관된 장액성 낭성 신생물, 장액성 낭선암종, 점액성 낭성 신생물 (MCN), 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 관내 종양세포성 유두상 신생물 (IOPN), 관내 관 신생물, 낭성 선방 신생물, 예컨대 선방 세포 낭선종, 선방 세포 낭선암종, 췌장 선암종, 침습성 췌장관 선암종, 예컨대 관 선암종, 선편평상피 암종, 콜로이드 암종, 수질성 암종, 간양 암종, 인환 세포 암종, 미분화 암종, 파골세포-유사 거대 세포를 갖는 미분화 암종, 선방 세포 암종, 신경내분비 신생물, 신경내분비 미세선종, 신경내분비 종양 (NET), 신경내분비 암종 (NEC), 예컨대 소세포 또는 대세포 NEC, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 세로토닌-생산 NET, 소마토스타틴종, VIP종, 고형-가유두상 신생물 (SPN), 췌장모세포종); 담낭 (예를 들어 담낭 및 간외 담관의 암종, 간내 담관암종); 신경-내분비 (예를 들어, 부신 피질 암종, 카르시노이드 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 선종); 갑상선 (예를 들어, 역형성 (미분화) 암종, 수질성 암종, 종양세포성 종양, 유두상 암종, 선암종); 간 (예를 들어, 선종, 복합 간세포 및 담관암종, 섬유층판성 암종, 간모세포종, 간세포성 암종, 중간엽, 내포성 기질 상피 종양, 미분화 암종, 간세포성 암종, 간내 담관암종, 담관 낭선암종, 상피양 혈관내피종, 혈관육종, 배아성 육종, 횡문근육종, 단발성 섬유성 종양, 기형종, 난황낭 종양, 암육종, 횡문근양 종양); 신장 (예를 들어, ALK-재배열 신세포 암종, 혐색소성 신세포 암종, 투명 세포 신세포 암종, 투명 세포 육종, 후신 선종, 후신 선섬유종, 점액성 관 및 방추 세포 암종, 신종, 신모세포종 (윌름스 종양), 유두상 선종, 유두상 신세포 암종, 신장 종양세포종, 신세포 암종, 숙시네이트 데히드로게나제-결핍성 신세포 암종, 집합관 암종); 유방 (예를 들어, 침습성 관 암종, 예컨대 제한 없이, 선방 세포 암종, 선양 낭성 암종, 아포크린 암종, 사상 암종, 글리코겐-풍부/투명 세포, 염증성 암종, 지질-풍부 암종, 수질성 암종, 화생 암종, 미세유두상 암종, 점액성 암종, 신경내분비 암종, 종양세포성 암종, 유두상 암종, 피지선 암종, 분비성 유방 암종, 관 암종, 소엽성 암종, 예컨대 제한 없이, 다형성 암종, 인환 세포 암종, 복막 (예를 들어, 중피종, 원발성 복막암)); 여성 생식 기관 조직, 예컨대 난소 (예를 들어, 융모막암종, 상피 종양, 배세포 종양, 성삭-기질 종양), 난관 (예를 들어, 장액성 선암종, 점액성 선암종, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 미분화 암종, 뮐러관 종양, 선육종, 평활근육종, 기형종, 배세포 종양, 융모막암종, 영양막 종양), 자궁 (예를 들어, 자궁경부의 암종, 자궁내막 폴립, 자궁내막 증식증, 상피내 암종 (EIC), 자궁내막 암종 (예를 들어, 자궁내막양 암종, 장액성 암종, 투명 세포 암종, 점액성 암종, 편평 세포 암종, 이행성 암종, 소세포 암종, 미분화 암종, 중간엽 신생물), 평활근종 (예를 들어, 자궁내막 기질 결절, 평활근육종, 자궁내막 기질 육종 (ESS), 중간엽 종양), 혼합 상피 및 중간엽 종양 (예를 들어, 선섬유종, 암섬유종, 선육종, 암육종 (악성 혼합 중배엽 육종 - MMMT)), 자궁내막 기질 종양, 자궁내막 악성 뮐러관 혼합 종양, 임신성 영양막 종양 (부분 포상 기태, 완전 포상 기태, 침습성 포상 기태, 태반 부위 종양)), 외음부, 질; 남성 생식 기관 조직, 예컨대 전립선, 고환 (예를 들어, 배세포 종양, 정모세포성 정상피종), 음경; 방광 (예를 들어, 편평 세포 암종, 요로상피 암종, 방광 요로상피 암종); 뇌, (예를 들어, 교종 (예를 들어, 성상세포종, 예컨대 비-침윤, 저-등급, 역형성, 교모세포종; 핍지교종, 상의세포종), 수막종, 신경절교종, 슈반세포종 (신경초종), 두개인두종, 척삭종, 비-호지킨 림프종, 뇌하수체 종양; 눈 (예를 들어, 망막종, 망막모세포종, 안구 흑색종, 후방 포도막 흑색종, 홍채 과오종); 두경부 (예를 들어, 비인두 암종, 내림프낭 종양 (ELST), 표피양 암종, 후두암, 예컨대 편평 세포 암종 (SCC) (예를 들어, 성문 암종, 성문상 암종, 성문하 암종, 범성문 암종), 상피내 암종, 사마귀양, 방추 세포 및 기저양 SCC, 미분화 암종, 후두 선암종, 선양 낭성 암종, 신경내분비 암종, 후두 육종), 두경부 부신경절종 (예를 들어, 경동맥 소체, 경동맥고실, 미주신경); 흉선 (예를 들어, 흉선종); 심장 (예를 들어, 심장 점액종); 폐 (예를 들어, 소세포 암종 (SCLC), 비소세포 폐 암종 (NSCLC), 예컨대 편평 세포 암종 (SCC), 선암종 및 대세포 암종, 카르시노이드 (정형 또는 비정형), 암육종, 폐 모세포종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종, 흉막폐 모세포종); 림프 (예를 들어, 림프종, 예컨대 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)-연관된 림프증식성 질환, 예컨대 B 세포 림프종 및 T 세포 림프종 (예를 들어, 버킷 림프종, 거대 B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종, 무통성 B-세포 림프종, 저 등급 B 세포 림프종, 피브린-연관된 미만성 거대 세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 형질모구성 림프종; 림프절외 NK/T 세포 림프종, 코 유형; 말초 T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종; 여포성 T 세포 림프종; 전신성 T 세포 림프종), 림프혈관평활근종증); 중추 신경계 (CNS) (예를 들어, 교종, 예컨대 성상세포 종양 (예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 모양점액양 성상세포종, 상의하 거대 세포 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 미만성 성상세포종, 원섬유성 성상세포종, 팽대세포성 성상세포종, 원형질성 성상세포종, 역형성 성상세포종, 교모세포종 (예를 들어, 거대 세포 교모세포종, 신경교육종, 다형성 교모세포종) 및 대뇌 신경교종증), 핍지교세포 종양 (예를 들어, 핍지교종, 역형성 핍지교종), 핍지교성상세포 종양 (예를 들어, 핍지교성상세포종, 역형성 핍지교성상세포종), 상의 종양 (예를 들어, 상의하세포종, 점액유두상 상의세포종, 상의세포종 (예를 들어, 세포성, 유두상, 투명 세포, 띠뇌실막세포성), 역형성 상의세포종), 시각 신경 교종, 및 비-교종 (예를 들어, 맥락총 종양, 신경세포성 및 혼합 신경세포성-교세포 종양, 송과체 영역 종양, 배아성 종양, 수모세포종, 수막 종양, 원발성 CNS 림프종, 배세포 종양, 뇌하수체 선종, 두개 및 척추주위 신경 종양, 성상 영역 종양), 신경섬유종, 수막종, 말초 신경초 종양, 말초 신경모세포성 종양 (예컨대 제한 없이 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종), 삼염색체 19 상의세포종); 신경내분비 조직 (예를 들어, 부신경절계, 예컨대 부신 수질 (크롬친화세포종) 및 부신외 부신경절 ((부신외) 부신경절종); 피부 (예를 들어, 투명 세포 한선종, 피부 양성 섬유성 조직구종, 원주종, 한선종, 흑색종 (예컨대 피부 흑색종, 점막 흑색종), 모기질종, 스피츠 종양); 및 연부 조직 (예를 들어, 공격성 혈관점액종, 폐포 횡문근육종, 폐포 연부 육종, 혈관섬유종, 유혈관종 섬유성 조직구종, 활막 육종, 2상 활막 육종, 투명 세포 육종, 융기성 피부섬유육종, 데스모이드-유형 섬유종증, 소원형 세포 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 탄력섬유종, 배아성 횡문근육종, 유잉 종양/원시 신경외배엽 종양 (PNET), 골외성 점액양 연골육종, 골외성 골육종, 척추주위 육종, 염증성 근섬유모세포 종양, 지방모세포종, 지방종, 연골양 지방종, 지방육종 / 악성 지방종성 종양, 지방육종, 점액양 지방육종, 섬유점액양 육종, 림프혈관평활근종, 악성 근상피종, 연부의 악성 흑색종, 근상피 암종, 근상피종, 점액염증성 섬유모세포 육종, 미분화 육종, 혈관주위세포종, 횡문근육종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종 (NRSTS), 연부 조직 평활근육종, 미분화 육종, 고분화성 지방육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 조직 또는 기관에서의 또는 그로부터 발생하는 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 암은 흑색종, 위암, 삼중-음성 유방암 (TNBC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 직장 선암종, 결장직장암, 신세포 암종, 난소암, 전립선암, 구강 편평 세포 암종 (SCC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 요로상피 방광암, 교모세포종 (GBM), 수막종, 부신암, 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 상기 방법 중 임의의 것에서의 본원에 개시된 바와 같은 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 상기 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 본 발명의 추가의 또는 대안적 실시양태는 하기에 제시된다.
실시양태 1. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 상보성 결정 영역 (CDR) CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서
(a) CDRH1은 X1X2WX3X4 (서열식별번호: 13) (여기서
X1은 S 또는 N이고;
X2는 S 또는 Y이고;
X3은 I 또는 M이고;
X4는 N 또는 H임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(b) CDRH2는 X1IYPRX2X3DTNYX4X5KFKX6 (서열식별번호: 14) (여기서
X1은 R 또는 T이고;
X2는 N, A, 또는 S이고;
X3은 G 또는 S이고;
X4는 N, A, 또는 S이고;
X5는 G 또는 Q이고;
X6은 D 또는 G임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(c) CDRH3은 LLDYSMDY (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(d) CDRL1은 RASQDISX1X2LN (서열식별번호: 16) (여기서
X1은 N 또는 I이고;
X2는 Y 또는 S임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(e) CDRL2는 YTSRLHS (서열식별번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(f) CDRL3은 QQGNTLPXT (서열식별번호: 17) (여기서
X는 L 또는 W임)
의 아미노산 서열을 포함하는 것인
항체.
실시양태 2. CDRH1이 서열식별번호: 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 1의 항체.
실시양태 3. CDRH2가 서열식별번호: 3-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 1 또는 2의 항체.
실시양태 4. CDRL1이 서열식별번호: 8 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 5. CDRL3이 서열식별번호: 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 6. (a) CDRH1이 SSWIN (서열식별번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(b) CDRH2가 RIYPRX1GDTNYX2GKFKD (서열식별번호: 15) (여기서
X1는 N, A, 또는 S이고;
X2는 N, A, 또는 S임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(c) CDRL1이 RASQDISX1X2LN (서열식별번호: 16) (여기서
X1은 N 또는 I이고;
X2는 Y 또는 S임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(d) CDRL3이 QQGNTLPLT (서열식별번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 것인
선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 7. CDRH2가 서열식별번호: 4-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 6의 항체.
실시양태 8. CDRL1이 서열식별번호: 8 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 6 또는 7의 항체.
실시양태 9. CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3이 각각 서열식별번호: 2, 4, 및 7; 2, 5, 및 7; 1, 3, 및 7; 또는 2, 6, 및 7에 제시된 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 10. CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3이 각각 서열식별번호: 8, 10, 및 12; 9, 10, 및 12; 또는 8, 10, 및 11에 제시된 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 11. CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3이 각각 서열식별번호: 2, 4, 7, 8, 10, 및 12; 2, 5, 7, 8, 10, 및 12; 1, 3, 7, 8, 10, 및 11; 2, 4, 7, 8, 10, 및 11; 2, 4, 7, 9, 10, 및 12; 2, 6, 7, 8, 10, 및 12; 2, 5, 7, 9, 10, 및 12; 또는 2, 6, 7, 9, 10, 및 12에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 12. CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3이 각각 서열식별번호: 2, 4, 7, 8, 10, 및 12; 또는 2, 5, 7, 8, 10, 및 12에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 11의 항체.
실시양태 13. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 CDR CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 CDRH3은 LLDYSMDY (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고/거나; CDRL3이 QQGNTLPLT (서열식별번호: 12) 또는 QQGNTLPWT (서열식별번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
실시양태 14. 항체가 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 15. 항체가 서열식별번호: 19-21 및 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 16. 중쇄 가변 영역이 서열식별번호: 19-21 및 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 15의 항체.
실시양태 17. 항체가 서열식별번호: 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 18. 중쇄 가변 영역이 서열식별번호: 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 17의 항체.
실시양태 19. 중쇄 가변 영역이 서열식별번호: 24 또는 27의 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 18의 항체.
실시양태 20. 항체가 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 인간 배선 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 21. 항체가 서열식별번호: 41 또는 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 22. 항체가 서열식별번호: 33-35 및 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 23. 경쇄 가변 영역이 서열식별번호: 33-35 및 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 22의 항체.
실시양태 24. 항체가 서열식별번호: 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 25. 경쇄 가변 영역이 서열식별번호: 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 24의 항체.
실시양태 26. 경쇄 가변 영역이 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 25의 항체.
실시양태 27. 항체가 서열식별번호: 36에 제시된 바와 같은 인간 배선 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 28. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열식별번호: 24 및 37; 27 및 37; 19 및 33; 20 및 34; 21 및 35; 23 및 37; 23 및 38; 24 및 38; 25 및 37; 26 및 37; 28 및 37; 25 및 38; 26 및 38; 27 및 38; 28 및 38; 29 및 37; 30 및 37; 23 및 39; 또는 23 및 40에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 29. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열식별번호: 24 및 37; 또는 27 및 37에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 28의 항체.
실시양태 30. 항체가 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 31. 중쇄 불변 영역이 IgG1인 실시양태 30의 항체.
실시양태 32. IgG1의 아미노산 서열이 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 N297A 돌연변이를 포함하는 것인 실시양태 31의 항체.
실시양태 33. 중쇄 불변 영역이 서열식별번호: 50, 49, 46, 45, 55, 또는 56의 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 32의 항체.
실시양태 34. 항체가 서열식별번호: 63-88로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 35. 항체가 인간 Igκ 및 Igλ로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 36. 경쇄 불변 영역이 Igκ인 실시양태 35의 항체.
실시양태 37. 경쇄 불변 영역이 서열식별번호: 93 또는 89의 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 36의 항체.
실시양태 38. 항체가 서열식별번호: 92 및 94-98로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 39. 항체가 표 4의 임의의 행에 제시된 아미노산 서열, 바람직하게는 각각 서열식별번호: 79 및 97; 85 및 97; 77 및 97; 80 및 97; 86 및 97; 64 및 92; 70 및 96; 또는 78 및 97로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 40. 서열식별번호: 19, 20, 및 65-68 중 어느 하나에서의 X가 글루타민인 실시양태 15 내지 39 중 어느 하나의 항체.
실시양태 41. 서열식별번호: 21, 23-30, 63, 64, 69-88 중 어느 하나에서의 X가 글루타메이트인 실시양태 15 내지 39 중 어느 하나의 항체.
실시양태 42. 서열식별번호: 19-21, 23-30, 및 63-88 중 어느 하나에서의 X가 피로글루타메이트인 실시양태 15 내지 39 중 어느 하나의 항체.
실시양태 43. 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체와 동일한 인간 CD73의 에피토프에 결합하는 항체.
실시양태 44. 항체가 인간화 항체인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 45. 항체가 인간 CD73에 대해 길항작용성인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 46. 항체가 인간 CD73의 활성을 비활성화시키거나, 감소시키거나, 억제하는 것인 실시양태 45의 항체.
실시양태 47. 항체가 아데노신 모노포스페이트를 아데노신으로 전환시키는 인간 CD73의 능력을 약화시키는 것인 실시양태 45 또는 46의 항체.
실시양태 48. 항체가 인간 CD73을 발현하는 세포에 결합 시 내재화되는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 49. TGFβ-결합 모이어티를 추가로 포함하는 실시양태 1 내지 48 중 어느 하나의 항체.
실시양태 50. TGFβ-결합 모이어티가 중쇄 가변 영역에 연결된 것인 실시양태 49의 항체.
실시양태 51. TGFβ-결합 모이어티가 펩티드 링커를 통해 중쇄 가변 영역에 연결된 것인 실시양태 50의 항체.
실시양태 52. 중쇄 불변 영역에 연결된 TGFβ-결합 모이어티를 추가로 포함하는 실시양태 30 내지 48 중 어느 하나의 항체.
실시양태 53. TGFβ-결합 모이어티가 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된 것인 실시양태 52의 항체.
실시양태 54. TGFβ-결합 모이어티의 N-말단 잔기가 펩티드 링커를 통해 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된 것인 실시양태 52 또는 53의 항체.
실시양태 55. 펩티드 링커가 서열식별번호: 103-108로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 51 또는 54의 항체.
실시양태 56. TGFβ-결합 모이어티가 인간 TGFβ에 결합하는 것인 실시양태 49 내지 55 중 어느 하나의 항체.
실시양태 57. TGFβ-결합 모이어티가 인간 TGFβ 수용체의 세포외 도메인을 포함하는 것인 실시양태 49 내지 56 중 어느 하나의 항체.
실시양태 58. 인간 TGFβ 수용체가 인간 TGFβR1, TGFβR2, 및 TGFβR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 57의 항체.
실시양태 59. 인간 TGFβ 수용체가 인간 TGFβR2인 실시양태 57 또는 58의 항체.
실시양태 60. TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 49 내지 59 중 어느 하나의 항체.
실시양태 61. TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어지는 것인 실시양태 49 내지 60 중 어느 하나의 항체.
실시양태 62. TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 49 내지 61 중 어느 하나의 항체.
실시양태 63. TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 실시양태 49 내지 62 중 어느 하나의 항체.
실시양태 64. 서열식별번호: 113-121로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 114 또는 115의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 실시양태 49 내지 63 중 어느 하나의 항체.
실시양태 65. 항체가 서열식별번호: 113-121로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 및 서열식별번호: 92 또는 97의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 것인 실시양태 49 내지 64 중 어느 하나의 항체.
실시양태 66. 항체가 각각 서열식별번호: 113-121로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드 및 각각 서열식별번호: 92 또는 97의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함하는 것인 실시양태 49 내지 65 중 어느 하나의 항체.
실시양태 67. 항체가 각각 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드 및 각각 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함하는 것인 실시양태 49 내지 66 중 어느 하나의 항체.
실시양태 68. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 항체로서, TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 항체.
실시양태 69. 항체가 인간 CD73에 대해 길항작용성인 실시양태 68의 항체.
실시양태 70. 항체가 인간 CD73의 활성을 비활성화시키거나, 감소시키거나, 억제하는 것인 실시양태 69의 항체.
실시양태 71. 항체가 아데노신 모노포스페이트를 아데노신으로 전환시키는 인간 CD73의 능력을 약화시키는 것인 실시양태 69 또는 70의 항체.
실시양태 72. 항체가, TGFβ에 결합된 경우에, 인간 CD73에 대해 길항작용성인 실시양태 68 내지 71 중 어느 하나의 항체.
실시양태 73. TGFβ-결합 모이어티가 인간 TGFβ에 결합하는 것인 실시양태 68 내지 72 중 어느 하나의 항체.
실시양태 74. TGFβ-결합 모이어티가 인간 TGFβ 수용체의 세포외 도메인을 포함하는 것인 실시양태 68 내지 73 중 어느 하나의 항체.
실시양태 75. 인간 TGFβ 수용체가 인간 TGFβR1, TGFβR2, 및 TGFβR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 68 내지 74 중 어느 하나의 항체.
실시양태 76. 인간 TGFβ 수용체가 인간 TGFβR2인 실시양태 74 또는 75의 항체.
실시양태 77. TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 68 내지 76 중 어느 하나의 항체.
실시양태 78. TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어지는 것인 실시양태 68 내지 77 중 어느 하나의 항체.
실시양태 79. TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 68 내지 78 중 어느 하나의 항체.
실시양태 80. TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 실시양태 68 내지 79 중 어느 하나의 항체.
실시양태 81. VEGF-결합 모이어티를 추가로 포함하는 실시양태 1 내지 48 중 어느 하나의 항체.
실시양태 82. VEGF-결합 모이어티가 중쇄 가변 영역에 연결된 것인 실시양태 81의 항체.
실시양태 83. VEGF-결합 모이어티가 펩티드 링커를 통해 중쇄 가변 영역에 연결된 것인 실시양태 82의 항체.
실시양태 84. 중쇄 불변 영역에 연결된 VEGF-결합 모이어티를 추가로 포함하는 실시양태 30 내지 48 중 어느 하나의 항체.
실시양태 85. VEGF-결합 모이어티가 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된 것인 실시양태 84의 항체.
실시양태 86. VEGF-결합 모이어티의 N-말단 잔기가 펩티드 링커를 통해 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된 것인 실시양태 84 또는 85의 항체.
실시양태 87. 펩티드 링커가 서열식별번호: 103-108로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 83 또는 86의 항체.
실시양태 88. VEGF-결합 모이어티가 인간 VEGF에 결합하는 것인 실시양태 81 내지 87 중 어느 하나의 항체.
실시양태 89. VEGF-결합 모이어티가 인간 VEGF 수용체의 세포외 도메인을 포함하는 것인 실시양태 81 내지 88 중 어느 하나의 항체.
실시양태 90. 인간 VEGF 수용체가 인간 VEGFR1, VEGFR2, 및 VEGFR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 81 내지 89 중 어느 하나의 항체.
실시양태 91. 인간 VEGF 수용체가 인간 VEGFR1인 실시양태 89 또는 90의 항체.
실시양태 92. VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 81 내지 91 중 어느 하나의 항체.
실시양태 93. VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어지는 것인 실시양태 81 내지 92 중 어느 하나의 항체.
실시양태 94. VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열을 포함하는 것인 실시양태 81 내지 93 중 어느 하나의 항체.
실시양태 95. VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열로 이루어지는 것인 실시양태 81 내지 94 중 어느 하나의 항체.
실시양태 96. 항체가 서열식별번호: 123-127로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 것인 실시양태 81 내지 92 중 어느 하나의 항체.
실시양태 97. 항체가 서열식별번호: 123-127로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 및 서열식별번호: 92, 128, 및 97로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 것인 실시양태 81 내지 96 중 어느 하나의 항체.
실시양태 98. 항체가 서열식별번호: 123-127로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드 및 서열식별번호: 92, 128, 및 97로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함하는 것인 실시양태 81 내지 97 중 어느 하나의 항체.
실시양태 99. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, VEGF-결합 모이어티를 포함하는 항체.
실시양태 100. 항체가 인간 CD73에 대해 길항작용성인 실시양태 99의 항체.
실시양태 101. 항체가 인간 CD73의 활성을 비활성화시키거나, 감소시키거나, 억제하는 것인 실시양태 100의 항체.
실시양태 102. 항체가 아데노신 모노포스페이트를 아데노신으로 전환시키는 인간 CD73의 능력을 약화시키는 것인 실시양태 100의 항체.
실시양태 103. 항체가, VEGF에 결합된 경우에, 인간 CD73에 대해 길항작용성인 실시양태 99 내지 102 중 어느 하나의 항체.
실시양태 104. VEGF-결합 모이어티가 인간 VEGF에 결합하는 것인 실시양태 99 내지 103 중 어느 하나의 항체.
실시양태 105. VEGF-결합 모이어티가 인간 VEGF 수용체의 세포외 도메인을 포함하는 것인 실시양태 99 내지 104 중 어느 하나의 항체.
실시양태 106. 인간 VEGF 수용체가 인간 VEGFR1, VEGFR2, 및 VEGFR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 99 내지 105 중 어느 하나의 항체.
실시양태 107. 인간 VEGF 수용체가 인간 VEGFR1인 실시양태 105 또는 106의 항체.
실시양태 108. VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 99 내지 107 중 어느 하나의 항체.
실시양태 109. VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어지는 것인 실시양태 99 내지 108 중 어느 하나의 항체.
실시양태 110. VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 것인 실시양태 99 내지 109 중 어느 하나의 항체.
실시양태 111. VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 바와 같은 아미노산 서열로 이루어지는 것인 실시양태 99 내지 110 중 어느 하나의 항체.
실시양태 112. 접합된 세포독성제, 세포증식억제제, 독소, 방사성핵종, 또는 검출가능한 표지를 추가로 포함하는 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 113. 항체가 인간 CD73의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합하며, 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 114. 항체가 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열에서의 적어도 1개의 잔기에 결합하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 115. 항체가 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 Y158, Y161, P165, 또는 D168로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 CD73의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 116. 서열식별번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 117. 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 118. 항체가 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y158에 결합하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 119. 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 120. 항체가 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y161에 결합하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 121. 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 122. 항체가 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 P165에 결합하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 123. 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 124. 항체가 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 D168에 결합하는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 125. 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 126. 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 127. 서열식별번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 128. 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고, 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 129. 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고, 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는 것인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 항체.
실시양태 130. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 인간 CD73의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합하며, 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 항체.
실시양태 131. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열에서의 적어도 1개의 잔기에 결합하는 것인 항체.
실시양태 132. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 Y158, Y161, P165, 또는 D168로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 CD73의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하는 것인 항체.
실시양태 133. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 서열식별번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 항체.
실시양태 134. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 항체.
실시양태 135. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y158에 결합하는 것인 항체.
실시양태 136. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 항체.
실시양태 137. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y161에 결합하는 것인 항체.
실시양태 138. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 항체.
실시양태 139. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 P165에 결합하는 것인 항체.
실시양태 140. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 항체.
실시양태 141. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 D168에 결합하는 것인 항체.
실시양태 142. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 항체.
실시양태 143. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 항체.
실시양태 144. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 서열식별번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 항체.
실시양태 145. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고, 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는 것인 항체.
실시양태 146. 인간 CD73에 결합하는 항체로서, 여기서 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고, 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는 것인 항체.
실시양태 147. CD73-결합 모이어티 및 TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 화합물 또는 분자.
실시양태 148. 실시양태 1 내지 146 중 어느 하나의 항체의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
실시양태 149. 폴리뉴클레오티드가 cDNA 또는 mRNA를 포함하는 것인 실시양태 148의 폴리뉴클레오티드.
실시양태 150. 실시양태 148 또는 149의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
실시양태 151. 벡터가 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터인 실시양태 150의 벡터.
실시양태 152. 실시양태 148 또는 149의 폴리뉴클레오티드, 또는 실시양태 150 또는 151의 벡터를 포함하는 재조합 숙주 세포.
실시양태 153. 실시양태 148 또는 149의 폴리뉴클레오티드, 또는 실시양태 150 또는 151의 벡터를 포함하는 지질 나노입자.
실시양태 154. 실시양태 1 내지 146 또는 148 내지 153 중 어느 하나의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 또는 지질 나노입자 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 155. 실시양태 152의 숙주 세포를 폴리뉴클레오티드가 발현되고 항체가 생산되도록 하는 적합한 조건 하에서 배양하는 것을 포함하는, 항체를 생산하는 방법.
실시양태 156. 실시양태 1 내지 146, 148 내지 151, 153, 또는 154 중 어느 하나의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
실시양태 157. 실시양태 1 내지 146, 148 내지 151, 153, 또는 154 중 어느 하나의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 전이를 억제하는 방법.
실시양태 158. 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 정맥내로, 종양내로, 피하로, 진피내로, 근육내로, 방광내로, 두개내로, 강내로 또는 뇌실내로 투여되는 것인 실시양태 156 또는 157의 방법.
실시양태 159. 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 종양내로 투여되는 것인 실시양태 156 또는 157의 방법.
실시양태 160. 1종 이상의 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 실시양태 156 내지 159 중 어느 하나의 방법.
실시양태 161. 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물, 및 1종 이상의 추가의 치료제가 동일한 스케줄에 따라 공동-투여되는 (예를 들어, 동일한 시간 간격으로 공동-투여되는) 것인 실시양태 156 내지 160 중 어느 하나의 방법.
실시양태 162. 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물, 및 1종 이상의 추가의 치료제가 상이한 스케줄에 따라 공동-투여되는 (예를 들어, 상이한 시간 간격으로 공동-투여되는) 것인 실시양태 156 내지 160 중 어느 하나의 방법.
실시양태 163. 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 fms 관련된 티로신 키나제 3 (FLT3; CD135) 수용체, 톨-유사 수용체 (TLR) 또는 인터페론 유전자의 자극제 (STING) 수용체의 활성화제 또는 효능제를 포함하는 1종 이상의 추가의 치료제와 공동-투여되는 것인 실시양태 156 내지 162 중 어느 하나의 방법.
실시양태 164. TLR 효능제 또는 활성화제가 TLR2 효능제, TLR3 효능제, TLR7 효능제, TLR8 효능제 및 TLR9 효능제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 163의 방법.
실시양태 165. STING 수용체 효능제 또는 활성화제가 ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (DMXAA), 시클릭-GAMP (cGAMP) 및 시클릭-디-AMP로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 163의 방법.
실시양태 166. 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 단백질 티로신 포스파타제, 비-수용체 유형 11 (PTPN11 또는 SHP2), 골수 세포 백혈병 서열 1 (MCL1) 아폽토시스 조절제; 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1 (MAP4K1) (또한 조혈 전구체 키나제 1 (HPK1)로 지칭됨); 디아실글리세롤 키나제 알파 (DGKA, DAGK, DAGK1 또는 DGK-알파); 5'-뉴클레오티다제 엑토 (NT5E 또는 CD73); 형질전환 성장 인자 베타 1 (TGFB1 또는 TGFβ); 헴 옥시게나제 1 (HMOX1, HO-1 또는 HO1); 혈관 내피 성장 인자 A (VEGFA 또는 VEGF); erb-b2 수용체 티로신 키나제 2 (ERBB2 HER2, HER2/neu 또는 CD340); 표피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB, ERBB1 또는 HER1); ALK 수용체 티로신 키나제 (ALK, CD246); 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 1 (PARP1 또는 PARP); 시클린 의존성 키나제 4 (CDK4); 시클린 의존성 키나제 6 (CDK6); C-C 모티프 케모카인 수용체 8 (CCR8, CDw198); CD274 분자 (CD274, PDL1 또는 PD-L1); 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PDCD1, PD1 또는 PD-1); 및/또는 세포독성 T-림프구 연관된 단백질 4 (CTLA4, CTLA-4, CD152)의 억제제 또는 길항제를 포함하는 1종 이상의 추가의 치료제와 공동-투여되는 것인 실시양태 156 내지 165 중 어느 하나의 방법.
실시양태 167. 억제제가 항원 결합 분자, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 실시양태 166의 방법.
실시양태 168. 억제제가 유기 소분자를 포함하는 것인 실시양태 166의 방법.
실시양태 169. MCL1의 억제제가 AMG-176, AMG-397, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A 1210477, UMI-77, 및 JKY-5-037로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 166의 방법.
실시양태 170. PTPN11 또는 SHP2의 억제제가 TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068 및 RMC-4630으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 166의 방법.
실시양태 171. 추가의 치료제가 화학요법제, 항신생물제, 방사선요법제, 또는 체크포인트 표적화제인 실시양태 160의 방법.
실시양태 172. 1종 이상의 항신생물제 또는 화학요법제가 뉴클레오시드 유사체 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈), 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀), 백금 배위 착물 (시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 디시클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴), 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 억제제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 페메트렉세드), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398 (리포솜성 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150, 알독소루비신, AR-67, 마벨레르티닙, AST-2818, 아비티닙 (ACEA-0010), 이로풀벤 (MGI-114)), 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드 (예를 들어, 시클로포스파미드, 클로르메틴, 우라무스틴 또는 우라실 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 벤다무스틴, 테모졸로미드, 카르무스틴), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판)), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 160의 방법.
실시양태 173. 체크포인트 표적화제가 길항제 항-PD-1 항체, 길항제 항-PD-L1 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-TIM-3 항체, 길항제 항-LAG-3 항체, 길항제 항-CEACAM1 항체, 효능제 항-GITR 항체, 길항제 항-TIGIT 항체, 길항제 항-VISTA 항체, 효능제 항-CD137 항체, 및 효능제 항-OX40 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 160의 방법.
실시양태 174. 추가의 치료제가 항-PD-1 항체이며, 임의로 여기서 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙인 실시양태 173의 방법.
실시양태 175. 추가의 치료제가 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 억제제인 실시양태 160의 방법.
실시양태 176. 억제제가 에파카도스타트, F001287, 인독시모드, 및 NLG919로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 175의 방법.
실시양태 177. 억제제가 에파카도스타트인 실시양태 176의 방법.
실시양태 178. 추가의 치료제가 백신인 실시양태 160의 방법.
실시양태 179. 백신이 항원성 펩티드와 복합체화된 열 충격 단백질을 포함하는 열 충격 단백질 펩티드 복합체 (HSPPC)를 포함하는 것인 실시양태 178의 방법.
실시양태 180. 열 충격 단백질이 hsc70이고, 종양-연관된 항원성 펩티드와 복합체화된 것인 실시양태 179의 방법.
실시양태 181. 열 충격 단백질이 gp96이고, 종양-연관된 항원성 펩티드와 복합체화되며, 여기서 HSPPC는 대상체로부터 얻어진 종양으로부터 유래된 것인 실시양태 179의 방법.
실시양태 182. 추가의 치료제가 에토포시드 또는 독소루비신인 실시양태 160의 방법.
실시양태 183. 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 FOLFOX 레지멘, FOLFOXIRI 레지멘 또는 FOLFIRINOX 레지멘과 공동-투여되는 것인 실시양태 156 내지 182 중 어느 하나의 방법.
실시양태 184. 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 면역요법, 면역자극 요법, 세포 요법 또는 유전자 요법과 공동-투여되는 것인 실시양태 156 내지 183 중 어느 하나의 방법.
실시양태 185. 암이 고형 종양, 혈액암, 및 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 156 내지 184 중 어느 하나의 방법.
실시양태 186. 고형 종양이 육종, 섬유모세포 육종, 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 185의 방법.
실시양태 187. 혈액암이 백혈병, 림프종, 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 185의 방법.
실시양태 188. 암이 폐암, 흑색종, 신암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 항문암, 위식도암, 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 상피암, 복막암, 림프증식성 질환, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 모발상 세포 백혈병, B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종, 배 중심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 재발성 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종, 재발성 여포성 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 및 결절외 변연부 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 156 내지 184 중 어느 하나의 방법.
실시양태 189. 암이 상피 종양 (예를 들어, 암종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 편평 상피내 신생물), 선 종양 (예를 들어, 선암종, 선종, 선근종), 중간엽 또는 연부 조직 종양 (예를 들어, 육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 섬유육종, 피부섬유육종, 신경섬유육종, 섬유성 조직구종, 혈관육종, 혈관점액종, 평활근종, 연골종, 연골육종, 폐포 연부 육종, 상피양 혈관내피종, 스피츠 종양, 활막 육종), 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 156 내지 184 중 어느 하나의 방법.
실시양태 190. 암이 골 (예를 들어, 사기질종, 동맥류성 골낭, 혈관육종, 연골모세포종, 연골종, 연골점액양 섬유종, 연골육종, 척삭종, 역분화 연골육종, 내연골종, 상피양 혈관내피종, 골의 섬유성 이형성증, 골의 거대 세포 종양, 혈관종 및 관련된 병변, 골모세포종, 골연골종, 골육종, 유골 골종, 골종, 골막 연골종, 데스모이드 종양, 유잉 육종); 구순 및 구강 (예를 들어, 치원성 사기질모세포종, 구강 백반증, 구강 편평 세포 암종, 원발성 구강 점막 흑색종); 타액선 (예를 들어, 다형성 타액선 선종, 타액선 선양 낭성 암종, 타액선 점막표피양 암종, 타액선 와르틴 종양); 식도 (예를 들어, 바렛 식도, 이형성증 및 선암종); 위장관, 예컨대 위 (예를 들어, 위 선암종, 원발성 위 림프종, 위장 기질 종양 (GIST), 전이성 침착물, 위 카르시노이드, 위 육종, 신경내분비 암종, 위 원발성 편평 세포 암종, 위 선극세포종), 장 및 평활근 (예를 들어, 정맥내 평활근종증), 결장 (예를 들어, 결장직장 선암종), 직장, 항문; 췌장 (예를 들어, 장액성 신생물, 예컨대 미세낭 또는 거대낭 장액성 낭선종, 고형 장액성 낭선종, 폰 히펠-린다우 (VHL)-연관된 장액성 낭성 신생물, 장액성 낭선암종, 점액성 낭성 신생물 (MCN), 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 관내 종양세포성 유두상 신생물 (IOPN), 관내 관 신생물, 낭성 선방 신생물, 예컨대 선방 세포 낭선종, 선방 세포 낭선암종, 췌장 선암종, 침습성 췌장관 선암종, 예컨대 관 선암종, 선편평상피 암종, 콜로이드 암종, 수질성 암종, 간양 암종, 인환 세포 암종, 미분화 암종, 파골세포-유사 거대 세포를 갖는 미분화 암종, 선방 세포 암종, 신경내분비 신생물, 신경내분비 미세선종, 신경내분비 종양 (NET), 신경내분비 암종 (NEC), 예컨대 소세포 또는 대세포 NEC, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 세로토닌-생산 NET, 소마토스타틴종, VIP종, 고형-가유두상 신생물 (SPN), 췌장모세포종); 담낭 (예를 들어 담낭 및 간외 담관의 암종, 간내 담관암종); 신경-내분비 (예를 들어, 부신 피질 암종, 카르시노이드 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 선종); 갑상선 (예를 들어, 역형성 (미분화) 암종, 수질성 암종, 종양세포성 종양, 유두상 암종, 선암종); 간 (예를 들어, 선종, 복합 간세포 및 담관암종, 섬유층판성 암종, 간모세포종, 간세포성 암종, 중간엽, 내포성 기질 상피 종양, 미분화 암종, 간세포성 암종, 간내 담관암종, 담관 낭선암종, 상피양 혈관내피종, 혈관육종, 배아성 육종, 횡문근육종, 단발성 섬유성 종양, 기형종, 난황낭 종양, 암육종, 횡문근양 종양); 신장 (예를 들어, ALK-재배열 신세포 암종, 혐색소성 신세포 암종, 투명 세포 신세포 암종, 투명 세포 육종, 후신 선종, 후신 선섬유종, 점액성 관 및 방추 세포 암종, 신종, 신모세포종 (윌름스 종양), 유두상 선종, 유두상 신세포 암종, 신장 종양세포종, 신세포 암종, 숙시네이트 데히드로게나제-결핍성 신세포 암종, 집합관 암종); 유방 (예를 들어, 침습성 관 암종, 예컨대 제한 없이, 선방 세포 암종, 선양 낭성 암종, 아포크린 암종, 사상 암종, 글리코겐-풍부/투명 세포, 염증성 암종, 지질-풍부 암종, 수질성 암종, 화생 암종, 미세유두상 암종, 점액성 암종, 신경내분비 암종, 종양세포성 암종, 유두상 암종, 피지선 암종, 분비성 유방 암종, 관 암종, 소엽성 암종, 예컨대 제한 없이, 다형성 암종, 인환 세포 암종, 복막 (예를 들어, 중피종, 원발성 복막암)); 여성 생식 기관 조직, 예컨대 난소 (예를 들어, 융모막암종, 상피 종양, 배세포 종양, 성삭-기질 종양), 난관 (예를 들어, 장액성 선암종, 점액성 선암종, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 미분화 암종, 뮐러관 종양, 선육종, 평활근육종, 기형종, 배세포 종양, 융모막암종, 영양막 종양), 자궁 (예를 들어, 자궁경부의 암종, 자궁내막 폴립, 자궁내막 증식증, 상피내 암종 (EIC), 자궁내막 암종 (예를 들어, 자궁내막양 암종, 장액성 암종, 투명 세포 암종, 점액성 암종, 편평 세포 암종, 이행성 암종, 소세포 암종, 미분화 암종, 중간엽 신생물), 평활근종 (예를 들어, 자궁내막 기질 결절, 평활근육종, 자궁내막 기질 육종 (ESS), 중간엽 종양), 혼합 상피 및 중간엽 종양 (예를 들어, 선섬유종, 암섬유종, 선육종, 암육종 (악성 혼합 중배엽 육종 - MMMT)), 자궁내막 기질 종양, 자궁내막 악성 뮐러관 혼합 종양, 임신성 영양막 종양 (부분 포상 기태, 완전 포상 기태, 침습성 포상 기태, 태반 부위 종양)), 외음부, 질; 남성 생식 기관 조직, 예컨대 전립선, 고환 (예를 들어, 배세포 종양, 정모세포성 정상피종), 음경; 방광 (예를 들어, 편평 세포 암종, 요로상피 암종, 방광 요로상피 암종); 뇌, (예를 들어, 교종 (예를 들어, 성상세포종, 예컨대 비-침윤, 저-등급, 역형성, 교모세포종; 핍지교종, 상의세포종), 수막종, 신경절교종, 슈반세포종 (신경초종), 두개인두종, 척삭종, 비-호지킨 림프종, 뇌하수체 종양; 눈 (예를 들어, 망막종, 망막모세포종, 안구 흑색종, 후방 포도막 흑색종, 홍채 과오종); 두경부 (예를 들어, 비인두 암종, 내림프낭 종양 (ELST), 표피양 암종, 후두암, 예컨대 편평 세포 암종 (SCC) (예를 들어, 성문 암종, 성문상 암종, 성문하 암종, 범성문 암종), 상피내 암종, 사마귀양, 방추 세포 및 기저양 SCC, 미분화 암종, 후두 선암종, 선양 낭성 암종, 신경내분비 암종, 후두 육종), 두경부 부신경절종 (예를 들어, 경동맥 소체, 경동맥고실, 미주신경); 흉선 (예를 들어, 흉선종); 심장 (예를 들어, 심장 점액종); 폐 (예를 들어, 소세포 암종 (SCLC), 비소세포 폐 암종 (NSCLC), 예컨대 편평 세포 암종 (SCC), 선암종 및 대세포 암종, 카르시노이드 (정형 또는 비정형), 암육종, 폐 모세포종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종, 흉막폐 모세포종); 림프 (예를 들어, 림프종, 예컨대 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)-연관된 림프증식성 질환, 예컨대 B 세포 림프종 및 T 세포 림프종 (예를 들어, 버킷 림프종, 거대 B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종, 무통성 B-세포 림프종, 저 등급 B 세포 림프종, 피브린-연관된 미만성 거대 세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 형질모구성 림프종; 림프절외 NK/T 세포 림프종, 코 유형; 말초 T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종; 여포성 T 세포 림프종; 전신성 T 세포 림프종), 림프혈관평활근종증); 중추 신경계 (CNS) (예를 들어, 교종, 예컨대 성상세포 종양 (예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 모양점액양 성상세포종, 상의하 거대 세포 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 미만성 성상세포종, 원섬유성 성상세포종, 팽대세포성 성상세포종, 원형질성 성상세포종, 역형성 성상세포종, 교모세포종 (예를 들어, 거대 세포 교모세포종, 신경교육종, 다형성 교모세포종) 및 대뇌 신경교종증), 핍지교세포 종양 (예를 들어, 핍지교종, 역형성 핍지교종), 핍지교성상세포 종양 (예를 들어, 핍지교성상세포종, 역형성 핍지교성상세포종), 상의 종양 (예를 들어, 상의하세포종, 점액유두상 상의세포종, 상의세포종 (예를 들어, 세포성, 유두상, 투명 세포, 띠뇌실막세포성), 역형성 상의세포종), 시각 신경 교종, 및 비-교종 (예를 들어, 맥락총 종양, 신경세포성 및 혼합 신경세포성-교세포 종양, 송과체 영역 종양, 배아성 종양, 수모세포종, 수막 종양, 원발성 CNS 림프종, 배세포 종양, 뇌하수체 선종, 두개 및 척추주위 신경 종양, 성상 영역 종양), 신경섬유종, 수막종, 말초 신경초 종양, 말초 신경모세포성 종양 (예컨대 제한 없이 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종), 삼염색체 19 상의세포종); 신경내분비 조직 (예를 들어, 부신경절계, 예컨대 부신 수질 (크롬친화세포종) 및 부신외 부신경절 ((부신외) 부신경절종); 피부 (예를 들어, 투명 세포 한선종, 피부 양성 섬유성 조직구종, 원주종, 한선종, 흑색종 (예컨대 피부 흑색종, 점막 흑색종), 모기질종, 스피츠 종양); 및 연부 조직 (예를 들어, 공격성 혈관점액종, 폐포 횡문근육종, 폐포 연부 육종, 혈관섬유종, 유혈관종 섬유성 조직구종, 활막 육종, 2상 활막 육종, 투명 세포 육종, 융기성 피부섬유육종, 데스모이드-유형 섬유종증, 소원형 세포 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 탄력섬유종, 배아성 횡문근육종, 유잉 종양/원시 신경외배엽 종양 (PNET), 골외성 점액양 연골육종, 골외성 골육종, 척추주위 육종, 염증성 근섬유모세포 종양, 지방모세포종, 지방종, 연골양 지방종, 지방육종 / 악성 지방종성 종양, 지방육종, 점액양 지방육종, 섬유점액양 육종, 림프혈관평활근종, 악성 근상피종, 연부의 악성 흑색종, 근상피 암종, 근상피종, 점액염증성 섬유모세포 육종, 미분화 육종, 혈관주위세포종, 횡문근육종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종 (NRSTS), 연부 조직 평활근육종, 미분화 육종, 고분화성 지방육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 조직 또는 기관에서의 또는 그로부터 발생하는 고형 종양인 실시양태 156 내지 184 중 어느 하나의 방법.
실시양태 191. 암이 흑색종, 위암, 삼중-음성 유방암 (TNBC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 직장 선암종, 결장직장암, 신세포 암종, 난소암, 전립선암, 구강 편평 세포 암종 (SCC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 요로상피 방광암, 교모세포종 (GBM), 수막종, 부신암, 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 156 내지 184 중 어느 하나의 방법.
실시양태 192. 암의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 146, 148 내지 151, 153, 또는 154 중 어느 하나의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
실시양태 193. 암이 고형 종양, 혈액암, 및 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 192의 사용하기 위한 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
실시양태 194. 고형 종양이 육종, 섬유모세포 육종, 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 192의 사용하기 위한 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
실시양태 195. 혈액암이 백혈병, 림프종, 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 192의 사용하기 위한 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
실시양태 196. 암이 폐암, 흑색종, 신암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 항문암, 위식도암, 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 상피암, 복막암, 림프증식성 질환, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 모발상 세포 백혈병, B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종, 배 중심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 재발성 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종, 재발성 여포성 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 및 결절외 변연부 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 192 내지 195 중 어느 하나의 사용하기 위한 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
실시양태 197. 암이 흑색종, 위암, 삼중-음성 유방암 (TNBC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 직장 선암종, 결장직장암, 신세포 암종, 난소암, 전립선암, 구강 편평 세포 암종 (SCC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 요로상피 방광암, 교모세포종 (GBM), 수막종, 부신암, 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 192 내지 195 중 어느 하나의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
실시양태 198. 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1 내지 146, 148 내지 151, 153, 또는 154 중 어느 하나의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 199. 암이 고형 종양, 혈액암, 및 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 198의 용도.
실시양태 200. 고형 종양이 육종, 섬유모세포 육종, 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 199의 용도.
실시양태 201. 혈액암이 백혈병, 림프종, 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 199의 용도.
실시양태 202. 암이 폐암, 흑색종, 신암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 항문암, 위식도암, 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 상피암, 복막암, 림프증식성 질환, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 모발상 세포 백혈병, B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종, 배 중심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 재발성 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종, 재발성 여포성 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 및 결절외 변연부 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 198 내지 201 중 어느 하나의 용도.
실시양태 203. 암이 흑색종, 위암, 삼중-음성 유방암 (TNBC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 직장 선암종, 결장직장암, 신세포 암종, 난소암, 전립선암, 구강 편평 세포 암종 (SCC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 요로상피 방광암, 교모세포종 (GBM), 수막종, 부신암, 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 198 내지 201 중 어느 하나의 용도.
실시양태 204. 실시양태 156 내지 191 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 146, 148 내지 151, 153, 또는 154 중 어느 하나의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
실시양태 205. 실시양태 156 내지 191 중 어느 하나의 방법에서의 실시양태 1 내지 146, 148 내지 151, 153, 또는 154 중 어느 하나의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 용도.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 유동 세포계측법에 의해 측정된 바와 같은, 마우스, 시노몰구스, 또는 인간 CD73 (도면에서 좌측에서 우측으로)을 이소성으로 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포에의, 항-CD73 항체 (BA013, BA014, BA015, 또는 참조 항체 ("RA001")), 또는 이소타입 대조군 항체의 결합을 제시하는 그래프의 세트이다. 중위 형광 강도 (MFI) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅한다.
도 2A-2B는 항-CD73 항체 (BA013, BA014, BA015, 또는 RA001) 또는 이소타입 대조군 (도 2A)에 의한, 또는 항-CD73 항체 BA015 또는 이소타입 대조군 (도 2B)에 의한 CD73 효소 활성의 억제의 정도를 제시하는 그래프의 세트이다. Jurkat 세포 (도 2A) 또는 CHO 세포 (도 2B)의 표면 상에 이소성으로 발현된 CD73의 퍼센트 활성을 항체의 부재 하에서 관찰된 수준에 비한 발광 수준 (상대 광 단위 (RLU)로 측정됨)으로서 플롯팅한다.
도 3A-3C는 항-CD73 항체의 내재화 및 CD73의 항체-매개된 내재화를 제시하는 그래프 및 영상의 세트이다. 도 3A는 CD73-발현 세포를 시험 항체 (BA015, RA001, 또는 제2 참조 항체 ("RA002")), 이소타입 대조군과 함께, 또는 항체 없이, 및 세포독성 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)와 접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션함으로써 항체 내재화를 측정하는 세포독성 검정의 결과를 제시한다. 항체 내재화의 수준을 항체 농도에 대한 CD73-발현 세포의 생존력 (임의의 1차 또는 2차 항체로 처리되지 않은 대조군 세포 ("NT")의 생존력에 대해 정규화됨)으로서 플롯팅한다. 도 3B는 CD73 내재화 검정으로부터의 일련의 대표적인 영상을 제시하며, 여기서 할로태그(HaloTag)®-CD73 융합 단백질을 발현하는 세포는 융합 단백질을 염색하는 할로태그® 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)™ 488 리간드와 함께 세포의 인큐베이션 및 항-CD73 또는 대조군 항체로의 처리 후에 공초점 형광 현미경검사법에 의해 검출된다. 도 3C는 6시간의 과정에 걸쳐 각각의 조건에 대해 매 시간 FITC 채널 (할로태그® 알렉사 플루오르™ 488을 검출하기 위한)에서 획득된 4개의 영상으로부터의 세포내 할로태그®-CD73의 정량화를 제시하는 그래프이다.
도 4A-4P는 유동 세포계측법에 의해 측정된 바와 같은, 시노몰구스 CD73을 이소성으로 발현하는 CHO 세포에의 이소타입 대조군, RA001, RA002, BA015, 및 인간화 항-CD73 항체 BA019-BA030의 결합을 제시하는 그래프의 세트이다. MFI 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하여 결합 곡선을 제시한다.
도 5A-5P는 유동 세포계측법에 의해 측정된 바와 같은, 인간 CD73을 이소성으로 발현하는 CHO 세포에의 이소타입 대조군, RA001, RA002, BA015, 및 인간화 항-CD73 항체 BA019-BA030의 결합을 제시하는 그래프의 세트이다. "항체 없음"으로 표시된 임의의 항체가 없는 음성 대조군을 도 5A에서 비교를 위해 사용하였다. MFI 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하여 결합 곡선을 제시한다.
도 6A-6P는 이소타입 대조군, RA001, RA002, BA015, 및 인간화 항-CD73 항체 BA019-BA030에 의한 CD73 효소 활성의 억제의 정도를 제시하는 그래프의 세트이다. Jurkat 세포의 표면 상에 이소성으로 발현된 CD73의 퍼센트 활성을 항체의 부재 하에서의 수준에 비한 발광 수준 (RLU로 측정됨)으로서 플롯팅한다.
도 7A-7P는 이소타입 대조군, RA001, RA002, BA015, 및 인간화 항-CD73 항체 BA019-BA030의 CD73 효소 활성의 억제의 정도를 제시하는 그래프의 세트이다. 고정화된 재조합 CD73의 퍼센트 활성을 항체의 부재 하에서의 수준에 비한 발광 수준 (RLU로 측정됨)으로서 플롯팅한다.
도 8A-8M은 CD73-발현 세포를 항체 없이, 이소타입 대조군, BA015, 또는 인간화 항-CD73 항체, 및 MMAE로 접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션함으로써 항체 내재화를 측정하는 세포독성 검정의 결과를 제시하는 그래프의 세트이다. 항체 내재화의 수준을 항체 농도에 대한 CD73-발현 세포의 생존력 (임의의 1차 또는 2차 항체로 처리되지 않은 대조군 세포 ("NT")의 생존력에 대해 정규화됨)으로서 플롯팅한다.
도 9A-9E는 CD73에 결합하고, CD73 효소 활성을 억제하는 항-CD73 항체 (BA012) 또는 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질 (BA035)의 능력, 그러나 이소타입 대조군 (이러한 이소타입 항체 및 TGFβ 트랩을 포함하는 이소타입 항체 대조군 및 융합 단백질 대조군)은 그렇지 않음을 제시하는 그래프의 세트이다. 도 9A 및 9B는 TGFβ1의 부재 (도 9A) 또는 존재 (도 9B) 하에서 마우스 CD73을 이소성으로 발현하는 CHO 세포에의 BA012 또는 BA035의 결합, 그러나 이소타입 대조군은 그렇지 않음을 제시한다. 유동 세포계측법에 의해 측정된 바와 같은 결합의 수준을 절대 MFI 값 (도 9A)으로서 또는 TGFβ1의 부재 하에서의 각각의 시험 조건의 MFI 값에 비한 백분율 MFI 값 (도 9B)으로서 플롯팅한다. 도 9C-9E는 TGFβ1의 부재 (도 9C 및 9D) 또는 존재 (도 9E) 하에서의 BA012 또는 BA035에 의한 CD73 효소 활성의 억제, 그러나 이소타입 대조군은 그렇지 않음을 제시한다. CHO 세포의 표면 상에 이소성으로 발현된 CD73의 퍼센트 활성을 항체의 부재 하에서의 수준에 비한 발광 수준 (RLU로 측정됨)으로서 플롯팅한다.
도 10A 및 10B는 BA012 또는 BA035에 의한 TGFβ-유도된 신호전달의 길항작용, 그러나 이소타입 대조군은 그렇지 않음을 제시하는 그래프의 세트이다. 도 10A에서, HEK293-SMAD 리포터 세포에서의 루시페라제의 TGFβ1-유도된 발현과 상관되는 상대 발광 수준을 항체의 부재 하에서의 발광 수준에 비한 백분율 값으로서 플롯팅한다. 도 10B에서, A549-비멘틴-RFP 세포에서의 비멘틴의 TGFβ1-유도된 발현과 상관되는 적색 형광 단백질 (RFP)의 발현 수준을 절대 형광 값 마이너스 항체 또는 TGFβ1의 부재 하에서의 배경 형광 수준으로서 플롯팅한다.
도 11A 및 11B는 항-CD73 항체 (이소타입 대조군, BA012, 및 RA001-IgG2a-N297A로 표시된 RA001의 가변 도메인 및 뮤린 IgG2a-N297A 불변 도메인을 포함하는 참조 항체)에 의한 종양 성장 및 전이의 억제를 제시하는 그래프의 세트이다. 도 11A는 CT26 종양 세포로 피하로 이식되고, 지시된 항체로 처리된 8-10마리 마우스/군의 평균 계산된 종양 부피를 제시한다. 도 11B는 EMT6 종양 세포로 정맥내로 이식되고, BA012 또는 이소타입 대조군 항체로 처리된 각각의 마우스의 폐에서의 종양 결절의 수를 제시한다.
도 12A 및 12B는 BA012, BA035, 또는 이소타입 대조군에 의한 종양 성장의 억제를 제시하는 그래프의 세트이다. 도 12A는 TC1 종양 세포로 피하로 이식되고, 지시된 항체로 처리된 5-7마리 마우스/군의 평균 계산된 종양 부피를 제시한다. 도 12B는 EMT6 종양 세포로 피하로 이식되고, 지시된 항체로 처리된 8-10마리 마우스/군의 계산된 종양 부피를 제시한다.
도 13A 및 13B는 유동 세포계측법에 의해 측정된 바와 같은, 인간 (도 13A) 또는 시노몰구스 원숭이 (도 13B) 중 어느 하나의 PBMC로부터 단리된 CD8+ T 세포에의 항-CD73 항체 (BA025), 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질 (BA037), 이소타입 대조군 항체, 또는 이소타입-TGFβ 트랩의 결합을 제시하는 그래프의 세트이다. 중위 MFI 값을 항체 농도에 대해 플롯팅한다.
도 14A-14D는 항-CD73 항체 (BA025), 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질 (BA037), 이소타입 대조군 항체, 또는 이소타입-TGFβ 트랩에 의한 생화학적 검정에서의 재조합 인간 CD73 효소 활성의 억제의 정도를 제시하는 그래프의 세트이다. 2회의 실험의 결과가 제시되어 있다. 고정화된 플레이트-결합된 CD73 (도 14A 및 14B) 또는 가용성 CD73 (도 14C 및 14D)의 활성을 항체의 부재 하에서의 수준에 비한 발광 수준 (RLU로 측정됨)으로서 플롯팅한다.
도 15A-15D는 항-CD73 항체 (BA025), 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질 (BA037), 이소타입 대조군 항체, 또는 이소타입-TGFβ 트랩에 의한 생화학적 검정에서의 재조합 시노몰구스 원숭이 CD73 효소 활성의 억제의 정도를 제시하는 그래프의 세트이다. 2회의 실험의 결과가 제시되어 있다. 고정화된 플레이트-결합된 CD73 (도 15A 및 15B) 또는 가용성 CD73 (도 15C 및 15D)의 활성을 항체의 부재 하에서의 수준에 비한 발광 수준 (RLU로 측정됨)으로서 플롯팅한다.
도 16A 및 16B는 항-CD73 항체 (BA025), 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질 (BA037), 이소타입 대조군 항체, 또는 이소타입-TGFβ 트랩에 의한 CD73 효소 활성의 억제의 정도를 제시하는 그래프의 세트이다. 2회의 실험 (도 16A 및 도 16B)에서의 Jurkat 세포의 표면 상에 이소성으로 발현된 CD73의 퍼센트 활성을 항체의 부재 하에서의 수준에 비한 발광 수준 (RLU로 측정됨)으로서 플롯팅한다.
도 17A-17C는 항-CD73 항체 (BA025), 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질 (BA037), 이소타입 대조군 항체, 또는 이소타입-TGFβ 트랩에 의한 HEK293 SMAD-루시페라제 리포터 검정에서의 TGFβ-유도된 신호전달의 길항작용을 제시하는 그래프의 세트이다. 각각의 TGFβ 이소형을 별개로 시험하였다. TGFβ-유도된 SMAD 신호전달 활성 (HEK293-SMAD-루시페라제 세포에서의 루시페라제 활성과 상관됨)을 항체의 부재 하에서의 수준에 비한 발광 수준 (RLU로 측정됨)으로서 플롯팅한다.
도 18A-18I는 항-CD73 항체 (BA025), 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질 (BA037), 이소타입 대조군 항체, 또는 이소타입-TGFβ 트랩에 의한 A549-비멘틴-RFP 리포터 세포 검정에서의 TGFβ-유도된 신호전달의 길항작용을 제시하는 그래프의 세트이다. 각각의 TGFβ 이소형을 별개로 시험하였다. 3회의 실험의 결과가 제시되어 있다. 2회의 실험 (도 18A-18C 및 18D-18F)은 실온에서 수행하였다. 1회의 실험 (도 18G-18I)은 37℃에서 수행하였다. TGFβ-유도된 신호전달 활성 (A549-비멘틴-RFP 세포에서의 RFP 발현과 상관됨)을 항체의 부재 하에서의 수준에 비한 RFP의 MFI로서 플롯팅한다.
도 19A-19D는 항-CD73 항체의 내재화 및 CD73의 항체-매개된 내재화를 제시하는 그래프의 세트이다. 그래프는 CD73-발현 세포를 항-CD73 항체 (BA025), 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질 (BA037), 이소타입 대조군 항체와 함께, 또는 항체 없이 (각각의 경우 세포독성제 DM1로 접합된 2차 항체와 함께) 인큐베이션함으로써 항체 내재화를 측정하는 세포독성 검정의 결과를 제시한다. 항체 내재화의 수준은 형광 강도 (RLU로 측정됨)의 소실에 의해 지시되는 세포 사멸에 의해 측정된다. 데이터를 항체 농도에 대한 CD73-발현 세포의 RLU로서 플롯팅한다. 2회의 실험으로부터의 데이터가 제시되어 있다.
도 20A 및 20B는 각각의 경우 CD73을 발현하는 CHO 세포의 존재 하에서, NFAT-루시페라제 리포터 구축물을 함유하고, FcγRIIA (H131) (도 20A) 또는 Jurkat FcγRIIIA (V158) (도 20B) 중 어느 하나를 발현하는 Jurkat 세포 상의 FcγR 수용체를 활성화시키는 항-CD73 항체 (BA025), 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질 (BA037), 이소타입 대조군 항체, 이소타입-TGFβ 트랩, 및 Fc-적격 항-CD73의 능력을 제시하는 그래프의 세트이다. FcγR 수용체 활성화를 항체의 부재 하에서의 수준에 비한 발광 수준 (RLU로 측정됨)으로서 플롯팅한다.
도 21은 BA035에 의한 전이의 억제를 제시하는 그래프이다. 그래프는 EMT6 종양 세포로 정맥내로 이식되고, BA012, BA035 또는 이소타입 대조군 항체로 처리된 각각의 마우스의 폐에서의 종양 결절의 수를 제시한다.
도 22는 BA012, BA035, 또는 이소타입 대조군에 의한 종양 성장의 억제를 제시하는 그래프이다. 그래프는 LLC 종양 세포로 이식되고, 지시된 항체로 처리된 5-7마리 마우스/군으로부터의 평균 계산된 종양 부피를 제시한다.
도 23은 BA012, BA035, 또는 이소타입 대조군에 의한 종양 성장의 억제를 제시하는 그래프이다. 그래프는 디트로이트562(Detroit562) 종양 세포로 피하로 이식되고, 지시된 항체로 처리된 8-10마리 마우스/군의 평균 계산된 종양 부피를 제시한다.
도 24A-24D는 단독으로 또는 항-PD-1 항체 또는 독소루비신 중 어느 하나와 조합으로 투여된 BA012, BA035, 또는 이소타입 대조군에 의한 종양 성장의 억제를 제시하는 그래프의 세트이다. 그래프는 EMT6 종양 세포로 피하로 이식되고, 지시된 항체로 처리된 6-9마리 마우스/군의 계산된 종양 부피를 제시한다. 도 24A는 조합 처리를 받지 않은 마우스로부터의 데이터를 제시한다. 도 24B는 지시된 항체에 추가적으로 항-PD-1을 받은 마우스로부터의 데이터를 제시한다. 도 24C 및 24D는 지시된 항체에 추가적으로 독소루비신을 받은 마우스로부터의 데이터를 제시한다. 도 24D에서의 그래프는 이소타입 대조군 데이터가 제거되었고, x-축이 상이한 처리군으로부터의 보다 나은 별개의 데이터로 재플롯팅된 것을 제외하고는 도 24C에서의 그래프와 동일한 데이터를 제시한다.
도 25는 에토포시드와 조합으로 BA012, BA035, 또는 이소타입 대조군에 의한, 또는 에토포시드 단독에 의한 종양 성장의 억제를 제시하는 그래프이다. 그래프는 CT26 종양 세포로 피하로 이식되고, 지시된 항체로 처리된 5-8마리 마우스/군의 평균 계산된 종양 부피를 제시한다.
5. 상세한 설명
본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간 CD73, 시노몰구스 CD73, 또는 마우스 CD73)에 특이적으로 결합하고, CD73 기능, 예를 들어, 아데노신으로의 AMP 전환을 촉진시키는 효소 활성을 길항작용하는 항체를 제공한다. 또한, 이들 항체를 포함하는 제약 조성물, 이들 항체를 코딩하는 핵산, 이들 항체를 제조하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포, 및 이들 항체를 사용하여 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 본원에 개시된 항체는 종양 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는데 특히 유용하며, 따라서, 대상체에서 암을 치료하는데 유용하다. 본원에 기재된 "단리된 항체"의 모든 예는 추가적으로, 단리될 수 있지만, 그럴 필요는 없는 항체로서 고려된다. 본원에 기재된 "단리된 폴리뉴클레오티드"의 모든 예는 추가적으로, 단리될 수 있지만, 그럴 필요는 없는 폴리뉴클레오티드로서 고려된다. 본원에 기재된 "항체"의 모든 예는 추가적으로, 단리될 수 있지만, 그럴 필요는 없는 항체로서 고려된다. 본원에 기재된 "폴리뉴클레오티드"의 모든 예는 추가적으로, 단리될 수 있지만, 그럴 필요는 없는 폴리뉴클레오티드로서 고려된다.
5.1 정의
수치 값 또는 수치 범위를 수식하기 위해 사용되는 경우, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약" 및 "대략"은 값 또는 범위 위로 5% 내지 10% (예를 들어, 위로 5% 내지 10%까지) 및 아래로 5% 내지 10% (예를 들어, 아래로 5% 내지 10%까지)의 편차가 나열된 값 또는 범위의 의도된 의미 내에 남아 있음을 지시한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CD73" (또한 엑토-5'-뉴클레오티다제, 엑토-5'-NT, 5'-NT, 및 NT5E로 공지됨)은 인간에서 NT5E 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 CD73"은 인간 NT5E 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 NT5E 유전자)에 의해 코딩되는 CD73 단백질 또는 이러한 단백질의 세포외 도메인을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 CD73 단백질은 진뱅크(GenBank)™ 수탁 번호 NP_002517.1, NP_001191742.1, AAH65937, 및 EAW48635에 의해 제공된다. 이 정의 및 본원의 다른 단백질의 정의에 대해, 통상의 기술자는 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 예를 들어, 그의 신호 펩티드가 제거된 그의 성숙한 형태일 수 있음을 인식할 것이다. 미성숙한 인간 CD73 단백질의 예시적인 아미노산 서열은 서열식별번호: 99, 100, 129, 및 130으로서 제공된다. 성숙한 인간 CD73 단백질의 예시적인 아미노산 서열은 서열식별번호: 99의 아미노산 잔기 Trp27-Gln574 및 서열식별번호: 100의 아미노산 잔기 Trp27-Gln524로서 제공된다. 성숙한 인간 CD73 단백질의 세포외 도메인의 예시적인 아미노산 서열은 서열식별번호: 99의 아미노산 잔기 Trp27-Lys547 및 서열식별번호: 100의 Trp27-Lys497로서 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "형질전환 성장 인자 베타" 및 "TGFβ"는 인간에서 TGFB1, TGFB2, 및 TGFB3 유전자에 의해 코딩되는 TGFβ 패밀리 단백질 중 임의의 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 TGFβ1"은 인간 TGFB1 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 TGFB1 유전자)에 의해 코딩되는 TGFβ1 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 TGFβ1 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_000651.3에 의해 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 TGFβ2"는 인간 TGFB2 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 TGFB2 유전자)에 의해 코딩되는 TGFβ2 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 TGFβ2 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_001129071.1 및 NP_003229.1에 의해 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 TGFβ3"은 인간 TGFB3 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 TGFB3 유전자)에 의해 코딩되는 TGFβ3 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 TGFβ3 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_003230.1, NP_001316868.1, 및 NP_001316867.1에 의해 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "형질전환 성장 인자 베타 수용체" 및 "TGFβ 수용체"는 인간에서 TGFBR1, TGFBR2, 및 TGFBR3 유전자에 의해 코딩되는 TGFβ 수용체 패밀리 단백질 중 임의의 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 TGFβR1"은 인간 TGFBR1 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 TGFBR1 유전자)에 의해 코딩되는 TGFβR1 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 TGFβR1 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_004603.1, NP_001124388.1, 및 NP_001293139.1에 의해 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 TGFβ2"는 인간 TGFB2 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 TGFB2 유전자)에 의해 코딩되는 TGFβ2 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 TGFβ2 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_001129071.1 및 NP_003229.1에 의해 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 TGFβ3"은 인간 TGFB3 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 TGFB3 유전자)에 의해 코딩되는 TGFβ3 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 TGFβ3 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_003230.1, NP_001316868.1, 및 NP_001316867.1에 의해 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈관 내피 성장 인자" 및 "VEGF"는 인간에서 VEGFA, VEGFB, VEGFC, 및 VEGFD 유전자에 의해 코딩되는 VEGF 패밀리 단백질 중 임의의 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 VEGF-A"는 인간 VEGFA 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 VEGFA 유전자)에 의해 코딩되는 VEGF-A 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 VEGF-A 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_001020537.2, NP_001020538.2, NP_001020539.2, NP_001020540.2, NP_001020541.2, NP_001028928.1, NP_001165093.1, NP_001165094.1, NP_001165095.1, NP_001165096.1, NP_001165097.1, NP_001165098.1, NP_001165099.1, NP_001165100.1, NP_001165101.1, NP_001191313.1, NP_001191314.1, NP_001273973.1, NP_001303939.1, 및 NP_003367.4에 의해 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 VEGF-B"는 인간 VEGFB 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 VEGFB 유전자)에 의해 코딩되는 VEGF-B 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 VEGF-B 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_001230662.1 및 NP_003368.1에 의해 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 VEGF-C"는 인간 VEGFC 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 VEGFC 유전자)에 의해 코딩되는 VEGF-C 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 VEGF-C 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_005420.1에 의해 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 VEGF-D"는 인간 VEGFD 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 VEGFD 유전자)에 의해 코딩되는 VEGF-D 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 VEGF-D 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_004460.1에 의해 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈관 내피 성장 인자 수용체" 및 "VEGFR"은 인간에서 FLT1 (또한 VEGFR1로 공지됨), KDR (또한 VEGFR2로 공지됨), 및 FLT4 (또한 VEGFR3으로 공지됨) 유전자에 의해 코딩되는 VEGF 수용체 패밀리 단백질 중 임의의 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 VEGFR1"은 인간 FLT1 유전자 (예를 들어, 야생형 FLT1 유전자)에 의해 코딩되는 VEGFR1 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 VEGFR1 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_002010.2, NP_001153392.1, NP_001153502.1, 및 NP_001153503.1에 의해 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 VEGFR2"는 인간 KDR 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 KDR 유전자)에 의해 코딩되는 VEGFR2 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 VEGFR2 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_002244.1에 의해 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 VEGFR3"은 인간 FLT4 유전자 (예를 들어, 야생형 인간 FLT4 유전자)에 의해 코딩되는 VEGFR3 단백질을 지칭한다. 예시적인 야생형 인간 VEGFR3 단백질은 진뱅크™ 수탁 번호 NP_891555.2, NP_002011.2, 및 NP_001341918.1에 의해 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체" 및 "항체들"은 전장 항체, 전장 항체의 항원-결합 단편, 및 항체 CDR, VH 영역, 및/또는 VL 영역을 포함하는 분자를 포함한다. 항체의 예로는 제한 없이, 모노클로날 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체 (이중특이적 항체를 포함함), 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 이뮤노글로불린, 합성 항체, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 분자를 포함하는 사량체성 항체, 항체 경쇄 단량체, 항체 중쇄 단량체, 항체 경쇄 이량체, 항체 중쇄 이량체, 항체 경쇄- 항체 중쇄 쌍, 인트라바디, 이종접합체 항체, 항체-약물 접합체, 단일 도메인 항체, 1가 항체, 단일 쇄 항체 또는 단일-쇄 Fv (scFv), 낙타화 항체, 아피바디, Fab 단편, F(ab')2 단편, 디술피드-연결된 Fv (sdFv), 항-이디오타입 (항-Id) 항체 (예를 들어, 항-항-Id 항체를 포함함), 및 상기 중 임의의 것의 항원-결합 단편, 및 상기 중 임의의 것을 포함하는 접합체 또는 융합 단백질을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 폴리클로날 항체 집단을 지칭한다. 항체는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY), 임의의 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 또는 IgA2), 또는 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG2a 또는 IgG2b)의 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 IgG 항체, 또는 그의 부류 (예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG4) 또는 하위부류이다. 구체적인 실시양태에서, 항체는 인간화 모노클로날 항체이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 항체는 인간 모노클로날 항체이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체는 CD73 이외의 분자에 특이적으로 결합하는 리간드 결합 모이어티 (예를 들어, TGFβ 또는 VEGF에 특이적으로 결합하는 리간드 결합 모이어티, 예를 들어, TGFβ 수용체 또는 VEGF 수용체의 1개 이상의 엑토도메인을 포함하는 리간드 결합 모이어티)에 연결된 전장 항체 (예를 들어, CD73에 특이적으로 결합하는 전장 항체), 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "VH 영역" 및 "VL 영역"은 각각 FR (프레임워크 영역) 1, 2, 3 및 4 및 CDR (상보성 결정 영역) 1, 2 및 3을 포함하는 단일 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 지칭한다 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest (NIH Publication No. 91-3242, Bethesda)] 참조).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역"은 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견되는 비인접한 항원 결합 부위를 의미한다. 이들 특정한 영역은 문헌 [Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977)] 및 [Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991)]에 의해, 문헌 [Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]에 의해, 및 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)]에 의해 기재되었으며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함되고, 여기서 정의는 서로에 대해 비교되는 경우 아미노산 잔기의 중첩 또는 하위세트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "CDR"은 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)] 및 [Martin A. "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and Duebel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)]에 의해 정의된 바와 같은 CDR이다. 특정 실시양태에서, 용어 "CDR"은 문헌 [Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977)] 및 [Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991)]에 의해 정의된 바와 같은 CDR이다. 특정 실시양태에서, 항체의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR은 상이한 관례를 사용하여 정의된다. 특정 실시양태에서, 중쇄 CDR 및/또는 경쇄 CDR은 항체의 구조적 분석을 수행하고, 표적 분자 (예를 들어, 인간 및/또는 시노몰구스 CD73)의 에피토프 영역과 접촉할 것으로 예측되는 가변 영역(들)에서의 잔기를 확인함으로써 정의된다. CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 중쇄 CDR을 나타내고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 경쇄 CDR을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프레임워크 (FR) 아미노산 잔기"는 항체 가변 영역의 프레임워크 영역에서의 아미노산을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "프레임워크 영역" 또는 "FR 영역"은 가변 영역의 일부이지만, CDR의 일부가 아닌 아미노산 잔기를 포함한다 (예를 들어, CDR의 카바트 (Kabat) 또는 맥칼룸 (MacCallum) 정의를 사용하여).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "가변 영역" 및 "가변 도메인"은 상호교환가능하게 사용되며, 관련 기술분야에서 통상적이다. 가변 영역은 전형적으로 항체 중에서 서열에 있어서 광범위하게 상이하고, 그의 특정한 항원에 대한 특정한 항체의 결합 및 특이성에 사용되는, 항체의 부분, 일반적으로, 경쇄 또는 중쇄의 부분, 전형적으로 성숙한 중쇄에서의 약 아미노-말단 110 내지 120개의 아미노산 또는 110 내지 125개의 아미노산 및 성숙한 경쇄에서의 약 90 내지 115개의 아미노산을 지칭한다. 서열에 있어서의 가변성은 상보성 결정 영역 (CDR)으로 지칭되는 영역에 집중되는 반면, 가변 도메인에서의 보다 고도로 보존된 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 지칭된다. 임의의 특정한 메카니즘 또는 이론에 의해 구애되기를 원하지는 않지만, 경쇄 및 중쇄의 CDR은 주로 항원과의 항체의 상호작용 및 특이성을 담당한다고 믿어진다. 특정 실시양태에서, 가변 영역은 인간 가변 영역이다. 특정 실시양태에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 인간 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 가변 영역은 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) 가변 영역이다. 특정 실시양태에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다.
용어 "VL" 및 "VL 도메인"은 항체의 경쇄 가변 영역을 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "VH" 및 "VH 도메인"은 항체의 중쇄 가변 영역을 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "불변 영역" 및 "불변 도메인"은 상호교환가능하며, 관련 기술분야에서 통상적이다. 불변 영역은 항원에의 항체의 결합에 직접적으로 관여하지 않지만, 다양한 이펙터 기능, 예컨대 Fc 수용체 (예를 들어, Fc 감마 수용체)와의 상호작용을 나타낼 수 있는 항체 부분, 예를 들어, 경쇄 및/또는 중쇄의 카르복실 말단 부분이다. 이뮤노글로불린 분자의 불변 영역은 일반적으로 이뮤노글로불린 가변 도메인에 비해 보다 보존된 아미노산 서열을 갖는다.
항체에 관하여 사용되는 경우 본원에 사용된 바와 같은 용어 "중쇄"는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 알파 (α), 델타 (δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ), 및 뮤 (μ)를 지칭할 수 있으며, 이는 IgG의 하위부류, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 비롯한, 각각 항체의 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM 부류를 발생시킨다.
항체에 관하여 사용되는 경우 본원에 사용된 바와 같은 용어 "경쇄"는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 카파 (κ) 또는 람다 (λ)를 지칭할 수 있다. 경쇄 아미노산 서열은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 구체적인 실시양태에서, 경쇄는 인간 경쇄이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "EU 넘버링 시스템"은 이들의 각각이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969)] 및 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health and Human Services, 5th edition, 1991]에 기재된 바와 같이, 항체의 불변 영역에 대한 EU 넘버링 관례를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "결합 모이어티"는 표적 분자 또는 복합체에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 모이어티를 지칭한다. 결합 모이어티는 소분자, 펩티드, 변형된 펩티드 (예를 들어, 비-천연 아미노산 잔기를 갖는 펩티드, 및/또는 봉합된 펩티드), 폴리펩티드, 단백질, 항체, 항체 단편, scFv, Fc-함유 폴리펩티드, 융합 항체, 리간드, 압타머, 핵산, 그의 변이체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 결합 모이어티는 천연 단백질 또는 그의 변이체의 도메인을 포함하며, 여기서 천연 단백질은 도메인을 통해 표적 분자 또는 복합체에 결합한다. 예를 들어, 용어 "TGFβ-결합 모이어티"는 TGFβ 패밀리의 1종 이상의 단백질 (예를 들어, TGFβ1, TGFβ2, 또는 TGFβ3)에 특이적으로 결합하는 모이어티를 지칭하고, 특정 실시양태에서 TGFβ 수용체 (예를 들어, TGFβR1, TGFβR2, 또는 TGFβR3)의 세포외 도메인을 포함할 수 있다. 용어 "VEGF-결합 모이어티"는 VEGF 족의 1종 이상의 단백질 (예를 들어, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, 또는 VEGF-D)에 특이적으로 결합하는 모이어티를 지칭하고, 특정 실시양태에서 VEGF 수용체 (예를 들어, VEGFR1, VEGFR2, 또는 VEGFR3)의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자 (예를 들어, 항체) 및 그의 결합 상대 (예를 들어, 항원)의 단일 결합 부위 사이의 비-공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 지시되지 않는다면, 본원에 사용된 바와 같은 "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 그의 상대 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)로 나타내어질 수 있다. 친화도는 평형 해리 상수 (KD), 및 평형 회합 상수 (KA)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 다수의 방식으로 측정되고/거나 표현될 수 있다. KD는 koff/kon의 몫으로부터 계산되는 반면, KA는 kon/koff의 몫으로부터 계산된다. kon은 예를 들어, 항원에 대한 항체의 회합 속도 상수를 지칭하고, koff는 에를 들어, 항원에 대한 항체의 해리 속도 상수를 지칭한다. kon 및 koff는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기법, 예컨대 비아코어(BIAcore)® 또는 KinExA에 의해 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 " 보다 낮은 친화도"는 보다 큰 KD를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "최대 결합"은 표면 플라스몬 공명 결합 검정 (예를 들어, 본원의 섹션 6.5.2에 기재된 표면 플라스몬 공명 결합 검정)에서 항체 (예를 들어, 항-CD73 항체)에의 주어진 농도에서의 항원 (예를 들어, CD73 단백질)의 결합에 대해 관찰된 최대 신호 (공명 단위 (RU)로 표현됨)를 지칭한다.
결합 친화도의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은, 제1 항원에 대한 시험 항체의 결합 친화도는, 제1 항원에 대한 시험 항체의 결합 친화도가 예를 들어, 본원에 개시된 결합 친화도 검정에 의해 평가 시, 예를 들어, 주어진 실험에서, 또는 다수의 실험으로부터의 평균 값을 사용하여, 제2 항원에 대한 시험 항체의 결합 친화도에 비해 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소되는 경우, 제2 항원에 대한 시험 항체의 결합 친화도에 비해 "실질적으로 감소된다". 최대 결합의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은, 시험 항체 및 제1 항원 사이의 결합은, 시험 항체 및 제1 항원 사이의 최대 결합이 예를 들어, 본원에 개시된 결합 검정에 의해 평가 시, 예를 들어, 주어진 실험에서, 또는 다수의 실험으로부터의 평균 값을 사용하여, 시험 항체 및 제2 항원 사이의 최대 결합에 비해 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소되는 경우, 시험 항체 및 제2 항원 사이의 최대 결합에 비해 "실질적으로 감소된다."
본원에 사용된 바와 같은 용어 "특이적으로 결합하다", "특이적으로 인식하다", "면역특이적으로 결합하다", 및 "면역특이적으로 인식하다"는 항체의 맥락에서 유사한 용어이며, 이러한 결합이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 항원 (예를 들어, 에피토프 또는 면역 복합체)에 결합하는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 예를 들어, 면역검정, 비아코어®, KinExA 3000 기기 (사피딘 인스트루먼츠(Sapidyne Instruments), 미국 아이다호주 보이스), 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 검정에 의해 결정된 바와 같이 일반적으로 보다 낮은 친화도로 다른 펩티드 또는 폴리펩티드에 결합할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 분자가 또 다른 항원에 비-특이적으로 결합하는 경우의 KA보다 적어도 2 로그 (예를 들어, 10의 인수), 2.5 로그, 3 로그, 4 로그 이상인 KA로 항원에 결합한다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 바와 같은 항체가 (예를 들어, 항체 분자의 상이한 영역을 통해) 1개 초과의 항원에 특이적으로 결합할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체는 CD73 및 TGFβ에 특이적으로 결합하거나, CD73 및 VEGF에 특이적으로 결합할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이뮤노글로불린 쇄"는 항체 VH 또는 VL을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 폴리펩티드를 지칭한다. 이뮤노글로불린 쇄는 예를 들어, VH, VL, 전장 항체 중쇄, 전장 항체 경쇄, 또는 상기 중 임의의 것의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에 연결된"은 2개의 분자 또는 모이어티 사이의 공유 또는 비공유 결합을 지칭한다. 통상의 기술자는 제1 분자 또는 모이어티가 제2 분자 또는 모이어티에 연결되는 경우, 연결은 직접적일 필요는 없지만, 대신, 개재하는 분자 또는 모이어티를 통해서일 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 전장 항체의 중쇄 가변 영역이 리간드-결합 모이어티에 연결되는 경우, 리간드-결합 모이어티는 중쇄 가변 영역에 직접적으로 결합하기 보다는, (예를 들어, 펩티드 결합을 통해) 전장 항체의 불변 영역 (예를 들어, 중쇄 불변 영역)에 결합할 수 있다.
또 다른 구체적인 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 유사한 결합 조건 하에서 다른 단백질과 교차 반응하지 않는다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, CD73에 특이적으로 결합하는 분자는 다른 비-CD73 단백질과 교차 반응하지 않는다. 구체적인 실시양태에서, 또 다른 비관련된 항원에 대해서보다 더 높은 친화도로 CD73 (예를 들어, 인간 CD73)에 결합하는 항체가 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 방사성면역검정, 표면 플라스몬 공명, 또는 동역학 배제 검정에 의해 측정 시, 또 다른 비관련된 항원에 대해서보다 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 친화도로 CD73 (예를 들어, 인간 CD73)에 결합하는 항체가 본원에서 제공된다. 구체적인 실시양태에서, 비관련된 비-CD73 단백질에의 본원에 기재된 항-CD73 항체의 결합의 정도는 예를 들어, 방사성면역검정에 의해 측정 시, CD73 단백질에의 항체의 결합의 10%, 15%, 또는 20% 미만이다.
본원에 사용된 바와 같은 "에피토프"는 관련 기술분야에서의 용어이며, 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 국재화된 영역을 지칭한다. 에피토프는 예를 들어, 폴리펩티드의 인접한 아미노산일 수 있거나 (선형 또는 인접한 에피토프), 에피토프는 예를 들어, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들의 2개 이상의 비-인접한 영역으로부터 함께 올 수 있다 (형태적, 비-선형, 불연속적, 또는 비-인접한 에피토프). 특정 실시양태에서, 항체가 결합하는 에피토프는 예를 들어, NMR 분광학, X-선 회절 결정학 연구, ELISA 검정, 질량 분광법 (예를 들어, 액체 크로마토그래피 전기분사 질량 분광법)과 결합된 수소/중수소 교환, 어레이-기반 올리고-펩티드 스캐닝 검정 (예를 들어, 불연속적 또는 형태적 에피토프를 맵핑하는 CLIPS (Chemical Linkage of Peptides onto Scaffolds: 스캐폴드 상으로의 펩티드의 화학적 연결)를 사용하여 펩티드를 구속함), 및/또는 돌연변이유발 맵핑 (예를 들어, 부위-지정 돌연변이유발 맵핑)에 의해 결정될 수 있다. X-선 결정학을 위해, 결정화는 관련 기술분야에서 공지된 방법 중 임의의 것을 사용하여 달성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Giege R et al., (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350]; [McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23]; [Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274]; [McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303], 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 항체:항원 결정은 널리 공지된 X-선 회절 기법을 사용하여 연구될 수 있고, 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 X-PLOR (예일 유니버시티 (Yale University), 1992, 몰레큘라 시뮬레이션즈, 인크. (Molecular Simulations, Inc.)에 의해 배포됨; 예를 들어, 문헌 [Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.,]; U.S. 2004/0014194 참조), 및 BUSTER (Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW; Roversi P et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)을 사용하여 개량될 수 있으며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 돌연변이유발 맵핑 연구는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 기법을 비롯한 돌연변이유발 기법의 설명에 대해서는, 예를 들어, 문헌 [Champe M et al., (1995) J Biol Chem 270: 1388-1394] 및 [Cunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085]을 참조하며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. CLIPS (스캐폴드 상으로의 펩티드의 화학적 연결)는 복합체 단백질 도메인의 기능적 모방체로서 거동하는 구조적으로 구속된 배위의 1개 이상의 펩티드를 제시하는 기술이다. 예를 들어, 미국 공개 번호 US 2008/0139407 A1 및 US 2007/099240 A1, 및 미국 특허 번호 7,972,993을 참조하며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 구체적인 실시양태에서, 항체의 에피토프는 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 연구를 사용하여 결정된다. 구체적인 실시양태에서, 항체의 에피토프는 질량 분광법과 결합된 수소/중수소 교환을 사용하여 결정된다. 구체적인 실시양태에서, 항체의 에피토프는 펩스캔 테라퓨틱스(Pepscan Therapeutics)로부터의 CLIPS 에피토프 맵핑 기술을 사용하여 결정된다. 구체적인 실시양태에서, 항체의 에피토프는 단백질 돌연변이유발에 의해, 예를 들어, 또 다른 종으로부터의 그의 오르토로그의 부분을 갖는 항원의 스위치 돌연변이체를 생성한 후, 스위치 돌연변이체를 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 FACS-기반 세포 결합 검정에 의해) 항체 결합의 소실에 대해 시험함으로써 결정된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 인간 CD73의 영역 "내에 위치한 에피토프"는 특정된 영역의 아미노산 잔기 중 1개 이상을 포함하는 에피토프를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 에피토프는 특정된 영역 내에 위치한 아미노산 잔기의 각각의 하나를 포함한다. 특정 실시양태에서, 에피토프는 특정된 영역 내에 위치한 아미노산 잔기의 각각의 하나로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 특정된 영역 외부의 인간 CD73의 1개 이상의 추가의 아미노산 잔기는 특정된 영역 내에 위치한 에피토프와 함께 항체에 결합한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "T 세포 수용체" 및 "TCR"은 상호교환가능하게 사용되며, 전장 이종이량체성 αβ 또는 γδ TCR, 전장 TCR의 항원-결합 단편, 및 TCR CDR 또는 가변 영역을 포함하는 분자를 지칭한다. TCR의 예로는 전장 TCR, 전장 TCR의 항원-결합 단편, 막횡단 및 세포질 영역을 결여한 가용성 TCR, 유연성 링커에 의해 부착된 TCR의 가변 영역을 함유하는 단일-쇄 TCR, 조작된 디술피드 결합에 의해 연결된 TCR 쇄, 단일특이적 TCR, 다중-특이적 TCR (이중특이적 TCR을 포함함), TCR 융합물, 인간 TCR, 인간화 TCR, 키메라 TCR, 재조합적으로 생산된 TCR, 및 합성 TCR을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 야생형 TCR 및 유전적으로 조작된 TCR (예를 들어, 제1 종의 TCR로부터의 제1 부분 및 제2 종의 TCR로부터의 제2 부분을 포함하는 키메라 TCR 쇄를 포함하는 키메라 TCR)을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "주조직적합성 복합체" 및 "MHC"는 상호교환가능하게 사용되며, MHC 부류 I 분자 및/또는 MHC 부류 II 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "펩티드-MHC 복합체"는 MHC의 관련 기술분야에 인식된 펩티드 결합 포켓에서 결합된 펩티드를 갖는 MHC 분자 (MHC 부류 I 또는 MHC 부류 II)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 본원에 기재된 치료적 또는 예방적 조치를 지칭한다. "치료"의 방법은 질환 또는 장애 또는 재발하는 질환 또는 장애를 예방하거나, 치유하거나, 지연시키거나, 그의 중증도를 감소시키거나, 그의 1종 이상의 증상을 개선시키기 위해, 또는 이러한 치료의 부재 하에서 예상되는 것 초과로 대상체의 생존을 연장시키기 위해, 질환 또는 장애를 갖거나, 이러한 질환 또는 장애를 가질 성향이 있는 대상체에의 항체의 투여를 채용한다.
대상체에의 요법의 투여의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 바람직한 예방적 또는 치료적 효과를 달성하는 요법의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
2개의 서열 (예를 들어, 아미노산 서열 또는 핵산 서열) 사이의 "퍼센트 동일성"의 결정은 수학적 알고리듬을 사용하여 달성될 수 있다. 2개의 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리듬의 구체적인 비-제한적 예는 문헌 [Karlin S & Altschul SF (1993) PNAS 90: 5873-5877]에서와 같이 변형된 문헌 [Karlin S & Altschul SF (1990) PNAS 87: 2264-2268]의 알고리듬이며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 알고리듬은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Altschul SF et al., (1990) J Mol Biol 215: 403]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 내로 포함된다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본원에 기재된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻기 위해 예를 들어, 점수=100, 단어길이=12에 대해, NBLAST 뉴클레오티드 프로그램 파라미터 세트로 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본원에 기재된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻기 위해 예를 들어, 점수 50, 단어길이=3에 대해 XBLAST 프로그램 파라미터 세트로 수행될 수 있다. 비교 목적을 위한 갭화된 정렬을 얻기 위해, Gapped BLAST는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Altschul SF et al., (1997) Nuc Acids Res 25: 3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. 대안적으로, PSI BLAST는 분자 사이의 먼 관계를 검출하는 반복적 검색을 수행하는데 사용될 수 있다 (동일 문헌). BLAST, Gapped BLAST, 및 PSI Blast 프로그램을 이용하는 경우, 각각의 프로그램의 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST의) 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다 (예를 들어, 월드와이드 웹, ncbi.nlm.nih.gov 상의 미국 국립 생명공학 정보 센터 (National Center for Biotechnology Information) (NCBI) 참조). 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리듬의 또 다른 구체적인 비-제한적 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11-17]의 알고리듬이다. 이러한 알고리듬은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램 (버전 2.0)에 포함된다. 아미노산 서열을 비교하기 위해 ALIGN 프로그램을 이용하는 경우, PAM120 가중치 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티가 사용될 수 있다.
2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 갭을 허용하거나 허용하지 않고, 상기 기재된 것들과 유사한 기법을 사용하여 결정될 수 있다. 퍼센트 동일성을 계산하는데 있어서, 전형적으로 단지 정확한 매치가 카운팅된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지질 나노입자"는 약 10 내지 약 1000 나노미터의 평균 직경을 갖고, 친지질성 분자를 가용화할 수 있는 고체 지질 코어 매트릭스를 포함하는 1개 이상의 구형 나노입자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 지질 코어는 계면활성제 (예를 들어, 유화제)에 의해 안정화되며, 이들의 조합을 비롯한, 트리글리세리드 (예를 들어, 트리스테아린), 디글리세리드 (예를 들어, 글리세롤 베헤네이트), 모노글리세리드 (예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트), 지방산 (예를 들어, 스테아르산), 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤), 및 왁스 (예를 들어, 세틸 팔미테이트) 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 지질 나노입자는 예를 들어, 문헌 [Petrilli et al., Curr Pharm Biotechnol. 15:847-55, 2014]; 및 미국 특허 번호 6,217,912; 6,881,421; 7,402,573; 7,404,969; 7,550,441; 7,727,969; 8,003,621; 8,691,750; 8,871,509; 9,017,726; 9,173,853; 9,220,779; 9,227,917; 및 9,278,130에 기재되어 있으며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
5.2 항-CD73 항체
한 측면에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간 CD73, 시노몰구스 CD73, 또는 마우스 CD73)에 특이적으로 결합하고, CD73 기능을 길항작용하는 항체를 제공한다. 예시적인 항체의 아미노산 서열은 본원에서 표 1에 제시된다.
표 1. 예시적인 항-CD73 항체의 아미노산 서열.
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표 2. 예시적인 항-CD73 항체의 중쇄 CDR 서열
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표 2에서 VH CDR은 카바트에 따라 결정된다.
표 3. 예시적인 항-CD73 항체의 경쇄 CDR 서열
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표 3에서 VL CDR은 카바트에 따라 결정된다.
표 4. 예시적인 항-CD73 항체의 VH, VL, 전장 중쇄, 및 전장 경쇄 서열*
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*이 표에서, 리간드 결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체의 폴리펩티드는 그것이 전장 중쇄를 포함하는 경우 전장 중쇄로 지칭된다.
표 5. CD73 및 패밀리 구성원의 예시적인 서열.
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표 6. 링커, 리간드 결합 모이어티, 및 리간드 결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체의 예시적인 서열*
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*이 표에서, 리간드 결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체의 폴리펩티드는 그것이 전장 중쇄를 포함하는 경우 전장 중쇄로 지칭된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 표 1에 제시된 VH 도메인의 CDR 중 1개, 2개, 또는 모든 3개를 포함하는 VH 도메인을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체는 표 1에 제시된 VH 도메인의 CDRH1을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 표 1에 제시된 VH 도메인의 CDRH2를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 표 1에 제시된 VH 도메인의 CDRH3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 표 1에 제시된 VL 도메인의 CDR 중 1개, 2개, 또는 모든 3개를 포함하는 VL 도메인을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체는 표 1에 제시된 VL 도메인의 CDRL1을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 표 1에 제시된 VL 도메인의 CDRL2를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 항체는 표 1에 제시된 VL 도메인의 CDRL3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체의 CDR은 이들의 각각이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977)] 및 [Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest (1991)]에 따라 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체의 경쇄 CDR은 카바트에 따라 결정되고, 항체의 중쇄 CDR은 맥칼룸 (상기 문헌)에 따라 결정된다. 특정 실시양태에서, 중쇄 CDR 및/또는 경쇄 CDR은 항체의 구조적 분석을 수행하고, 표적 분자 (예를 들어, 인간 및/또는 시노몰구스 CD73)의 에피토프 영역과 접촉할 것으로 예측되는 가변 영역(들)에서의 잔기를 확인함으로써 정의된다.
특정 실시양태에서, 항체의 CDR은 이뮤노글로불린 구조적 루프의 위치를 지칭하는 코티아 (Chothia) 넘버링 방식에 따라 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917]; [Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948]; [Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817]; [Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82]; 및 미국 특허 번호 7,709,226 참조, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 전형적으로, 카바트 넘버링 관례를 사용하는 경우, 코티아 CDRH1 루프는 중쇄 아미노산 26 내지 32, 33, 또는 34에 존재하고, 코티아 CDRH2 루프는 중쇄 아미노산 52 내지 56에 존재하고, 코티아 CDRH3 루프는 중쇄 아미노산 95 내지 102에 존재하는 반면, 코티아 CDRL1 루프는 경쇄 아미노산 24 내지 34에 존재하고, 코티아 CDRL2 루프는 경쇄 아미노산 50 내지 56에 존재하고, 코티아 CDRL3 루프는 경쇄 아미노산 89 내지 97에 존재한다. 코티아 CDRH1 루프의 말단은 카바트 넘버링 관례를 사용하여 넘버링되는 경우 루프의 길이에 따라 H32 및 H34 사이에서 다양하다 (이는 카바트 넘버링 방식은 H35A 및 H35B에 삽입을 두기 때문이며; 35A도 35B도 존재하지 않는 경우, 루프는 32에서 종료하고; 단지 35A가 존재하는 경우, 루프는 33에서 종료하고; 35A 및 35B 둘 다 존재하는 경우, 루프는 34에서 종료함).
특정 실시양태에서, 항체의 CDR은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [MacCallum RM et al., (1996) J Mol Biol 262: 732-745]에 따라 결정될 수 있다. 또한, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Martin A. "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and Duebel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 표 1에 개시된 VH의 코티아 VH CDR을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 표 1에 개시된 VL의 코티아 VL CDR을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 표 1에 개시된 항체의 코티아 VH CDR 및 코티아 VL CDR을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 항체는 코티아 및 카바트 CDR이 동일한 아미노산 서열을 갖는 것인 1개 이상의 CDR을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, 카바트 CDR 및 코티아 CDR의 조합을 포함하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 항체의 CDR은 이들의 각각이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Lefranc M-P, (1999) The Immunologist 7: 132-136] 및 [Lefranc M-P et al., (1999) Nucleic Acids Res 27: 209-212]에 기재된 바와 같은 IMGT 넘버링 시스템에 따라 결정될 수 있다. IMGT 넘버링 방식에 따르면, CDRH1은 위치 26 내지 35에 있고, CDRH2는 위치 51 내지 57에 있고, CDRH3은 위치 93 내지 102에 있고, CDRL1은 위치 27 내지 32에 있고, CDRL2는 위치 50 내지 52에 있고, CDRL3은 위치 89 내지 97에 있다. IMGT 유니크 넘버링은 또한 문헌 [Lefranc M-P et al., (2009) Nucleic Acids Res 37: D1006-D1012] 및 IMGT 데이터베이스에서와 같이 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, 예를 들어, [Lefranc M-P (1999) 상기 문헌] 및 [Lefranc M-P et al., (1999) 상기 문헌] 또는 [Lefranc M-P et al., (2009) 상기 문헌]에 기재된 바와 같이, IMGT 넘버링 시스템에 의해 결정된 바와 같은 본원에서 표 1에 개시된 항체의 CDR을 포함하는 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 항체의 CDR은 카바트 CDR 및 코티아 구조적 루프 사이의 절충을 나타내며, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어 (옥스포드 몰레큘라 그룹, 인크.(Oxford Molecular Group, Inc.))에 의해 사용되는, AbM 초가변 영역을 지칭하는 AbM 넘버링 방식에 따라 결정될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, AbM 넘버링 방식에 의해 결정된 바와 같은 본원에서 표 1에 개시된 항체의 CDR을 포함하는 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 항체의 CDR은 AHo 넘버링 시스템 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Honegger and Plueckthun, A., J. Mol. Biol. 309:657-670 (2001)]에 기재된 바와 같음)에 따라 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, AHo 넘버링 방식에 의해 결정된 바와 같은 본원에서 표 1에 개시된 항체의 CDR을 포함하는 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 서열식별번호: 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30에 제시된 VH 도메인의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 33, 34, 35, 37, 38, 39, 또는 40에 제시된 VL 도메인의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 각각의 CDR이 CDR의 맥칼룸 정의, 카바트 정의, 코티아 정의, IMGT 넘버링 시스템, AbM 정의, 구조적 분석, 또는 이들의 조합에 따라 정의되고, 구조적 분석이 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)의 에피토프 영역과 접촉할 것으로 예측되는 가변 영역(들)에서의 잔기를 확인하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 VH 도메인의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 VL 도메인의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하고, VH 도메인 및 VL 도메인이 각각 서열식별번호: 19 및 33; 20 및 34; 21 및 35; 23 및 37; 24 및 37; 25 및 37; 26 및 37; 27 및 37; 28 및 37; 29 및 37; 30 및 37; 23 및 38; 24 및 38; 25 및 38; 26 및 38; 27 및 38; 28 및 38; 23 및 39; 또는 23 및 40에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 CDR이 CDR의 맥칼룸 정의, 카바트 정의, 코티아 정의, IMGT 넘버링 시스템, AbM 정의, 구조적 분석, 또는 이들의 조합에 따라 정의되고, 구조적 분석이 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)의 에피토프 영역과 접촉할 것으로 예측되는 가변 영역(들)에서의 잔기를 확인하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, 카바트 정의에 의해 정의된 CDR 및 항체의 구조적 분석에 의해 정의된 CDR의 조합을 포함하며, 여기서 구조적 분석이 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)의 에피토프 영역과 접촉할 것으로 예측되는 가변 영역(들)에서의 잔기를 확인하는 것인 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 카바트, IMGT (예를 들어, IMGT 유니크), AHo 또는 코티아 항체 넘버링 방식 중 하나 이상에 의해 정의된 바와 같은 본원에 개시된 BA025 항체에 존재하는 6개의 CDR을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체는 BA025 항체에 존재하는 CDR 중 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개를 포함한다. BA025 항체의 카바트, IMGT 유니크, Aho, 및 코티아 CDR은 본원에서 표 1에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 카바트, IMGT (예를 들어, IMGT 유니크), AHo 또는 코티아 항체 넘버링 방식 중 하나 이상에 의해 정의된 바와 같은 본원에 개시된 BA020 항체에 존재하는 6개의 CDR을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체는 BA020 항체에 존재하는 CDR 중 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개를 포함한다. BA020 항체의 카바트, IMGT 유니크, Aho, 및 코티아 CDR은 본원에서 표 1에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서,
(a) CDRH1은 X1X2WX3X4 (서열식별번호: 13) (여기서
X1은 S 또는 N이고;
X2는 S 또는 Y이고;
X3은 I 또는 M이고;
X4는 N 또는 H임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(b) CDRH2는 X1IYPRX2X3DTNYX4X5KFKX6 (서열식별번호: 14) (여기서
X1은 R 또는 T이고;
X2는 N, A, 또는 S이고;
X3은 G 또는 S이고;
X4는 N, A, 또는 S이고;
X5는 G 또는 Q이고;
X6은 D 또는 G임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(c) CDRH3은 LLDYSMDY (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(d) CDRL1은 RASQDISX1X2LN (서열식별번호: 16) (여기서
X1은 N 또는 I이고;
X2는 Y 또는 S임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(e) CDRL2는 YTSRLHS (서열식별번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(f) CDRL3은 QQGNTLPXT (서열식별번호: 17) (여기서
X는 L 또는 W임)
의 아미노산 서열을 포함하는 것인
단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서,
(a) CDRH1은 SSWIN (서열식별번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(b) CDRH2는 RIYPRX1GDTNYX2GKFKD (서열식별번호: 15) (여기서
X1은 N, A, 또는 S이고;
X2는 N, A, 또는 S임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(c) CDRH3은 LLDYSMDY (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(d) CDRL1은 RASQDISX1X2LN (서열식별번호: 16) (여기서
X1은 N 또는 I이고;
X2는 Y 또는 S임)
의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(e) CDRL2는 YTSRLHS (서열식별번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(f) CDRL3은 QQGNTLPLT (서열식별번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 것인
단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 각각 서열식별번호: 1, 3, 및 7에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 각각 서열식별번호: 2, 4, 및 7에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 각각 서열식별번호: 2, 5, 및 7에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 각각 서열식별번호: 2, 6, 및 7에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 각각 서열식별번호: 8, 10, 및 11에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 각각 서열식별번호: 9, 10, 및 12에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 각각 서열식별번호: 8, 10, 및 12에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역이 각각 서열식별번호: 1, 3, 7, 8, 10, 및 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역이 각각 서열식별번호: 2, 4, 7, 8, 10, 및 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역이 각각 서열식별번호: 2, 4, 7, 8, 10, 및 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역이 각각 서열식별번호: 2, 4, 7, 9, 10, 및 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역이 각각 서열식별번호: 2, 5, 7, 8, 10, 및 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역이 각각 서열식별번호: 2, 6, 7, 8, 10, 및 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역이 각각 서열식별번호: 2, 5, 7, 9, 10, 및 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체가 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역이 각각 서열식별번호: 2, 6, 7, 9, 10, 및 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 19-21 및 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 19-21 및 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 41 또는 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 33-35 및 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 33-35 및 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 41 또는 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 19-21 및 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 33-35 및 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 19-21 및 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 33-35 및 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 각각 서열식별번호: 19 및 33; 20 및 34; 21 및 35; 23 및 37; 24 및 37; 25 및 37; 26 및 37; 27 및 37; 28 및 37; 29 및 37; 30 및 37; 23 및 38; 24 및 38; 25 및 38; 26 및 38; 27 및 38; 28 및 38; 23 및 39; 또는 23 및 40에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 뮤린 IgHV1S12 배선 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 뮤린 IgHV1S12 배선 서열은 서열식별번호: 18에 제시된다. 프레임워크 1, 프레임워크 2, 프레임워크 3, CDRH1, 및 CDRH2로부터 선택된 1개 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중 2, 3, 4 또는 5개)은 뮤린 IgHV1S12 배선 서열로부터 유래될 수 있다. 한 실시양태에서, 프레임워크 1, 프레임워크 2, 프레임워크 3, CDRH1, 및 CDRH2는 모두 뮤린 IgHV1S12 배선 서열로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 뮤린 IgKV10-96 배선 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 뮤린 IgKV10-96 배선 서열은 서열식별번호: 32에 제시된다. 프레임워크 1, 프레임워크 2, 프레임워크 3, CDRL1, 및 CDRL2로부터 선택된 1개 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중 2, 3, 4 또는 5개)은 IgKV10-96의 뮤린 배선 서열로부터 유래될 수 있다. 한 실시양태에서, 프레임워크 1, 프레임워크 2, 프레임워크 3, CDRL1, 및 CDRL2는 모두 IgKV10-96의 뮤린 배선 서열로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 11 또는 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 뮤린 IgHV1S12 배선 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 18)로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 뮤린 IgKV10-96 배선 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 32)로부터 유래된 뮤린 배선 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 11 또는 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 IgHV5-51 배선 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 인간 IgHV5-51배선 서열은 인간 IgHV5-51*02 배선 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함함)이다. 프레임워크 1, 프레임워크 2, 프레임워크 3, CDRH1, 및 CDRH2로부터 선택된 1개 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중 2, 3, 4 또는 5개)은 인간 IgHV5-51 배선 서열로부터 유래될 수 있다. 한 실시양태에서, 프레임워크 1, 프레임워크 2, 프레임워크 3, CDRH1, 및 CDRH2는 모두 인간 IgHV5-51 배선 서열로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 IGKV1-33 배선 서열 (예를 들어, IGKV1-33*01, 예를 들어, 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함함)로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 프레임워크 1, 프레임워크 2, 프레임워크 3, CDRL1, 및 CDRL2로부터 선택된 1개 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중 2, 3, 4 또는 5개)은 IGKV1-33 (예를 들어, IGKV1-33*01, 예를 들어, 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함함)으로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 배선 서열로부터 유래될 수 있다. 한 실시양태에서, 프레임워크 1, 프레임워크 2, 프레임워크 3, CDRL1, 및 CDRL2는 모두 인간 IGKV1-33 배선 서열 (예를 들어, IGKV1-33*01, 예를 들어, 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함함)로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 IgHV5-51 배선 서열 (예를 들어, 인간 IgHV5-51*02 배선 서열, 예를 들어, 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함함)로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 인간 IGKV1-33 배선 서열 (예를 들어, IGKV1-33*01, 예를 들어, 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함함)로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 각각 서열식별번호: 19 및 33; 20 및 34; 21 및 35; 23 및 37; 24 및 37; 25 및 37; 26 및 37; 27 및 37; 28 및 37; 29 및 37; 30 및 37; 23 및 38; 24 및 38; 25 및 38; 26 및 38; 27 및 38; 28 및 38; 23 및 39; 또는 23 및 40에 제시된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체를 비롯한, 본원에 개시된 항-CD73 항체 중 임의의 것과 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 각각 서열식별번호: 24 및 37에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 각각 서열식별번호: 27 및 37에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 각각 서열식별번호: 19 및 33; 20 및 34; 21 및 35; 23 및 37; 24 및 37; 25 및 37; 26 및 37; 27 및 37; 28 및 37; 29 및 37; 30 및 37; 23 및 38; 24 및 38; 25 및 38; 26 및 38; 27 및 38; 28 및 38; 23 및 39; 또는 23 및 40에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일하거나 중첩하는 CD73의 에피토프 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73의 에피토프)에 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 각각 서열식별번호: 24 및 37에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일하거나 중첩하는 CD73의 에피토프 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73의 에피토프)에 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 각각 서열식별번호: 27 및 37에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일하거나 중첩하는 CD73의 에피토프 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73의 에피토프)에 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체의 에피토프는 예를 들어, NMR 분광학, 표면 플라스몬 공명 (비아코어®), X-선 회절 결정학 연구, ELISA 검정, 질량 분광법 (예를 들어, 액체 크로마토그래피 전기분사 질량 분광법)과 결합된 수소/중수소 교환, 어레이-기반 올리고-펩티드 스캐닝 검정, 및/또는 돌연변이유발 맵핑 (예를 들어, 부위-지정 돌연변이유발 맵핑)에 의해 결정될 수 있다. X-선 결정학을 위해, 결정화는 관련 기술분야에서 공지된 방법 중 임의의 것을 사용하여 달성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Giege R et al., (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350]; [McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23]; [Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274]; [McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303], 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 항체:항원 결정은 널리 공지된 X-선 회절 기법을 사용하여 연구될 수 있으며, 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 X-PLOR (예일 유니버시티, 1992, 몰레큘라 시뮬레이션즈, 인크.에 의해 배포됨; 예를 들어, 문헌 [Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.]; 미국 특허 출원 번호 2004/0014194 참조), 및 BUSTER (Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW; Roversi P et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 사용하여 개량될 수 있다. 돌연변이유발 맵핑 연구는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 기법을 비롯한 돌연변이유발 기법의 설명에 대해서는, 예를 들어, [Champe M et al., (1995) 상기 문헌] 및 [Cunningham BC & Wells JA (1989) 상기 문헌]을 참조한다. 구체적인 실시양태에서, 항체의 에피토프는 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 연구를 사용하여 결정된다. 또한, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)의 동일하거나 중첩하는 에피토프를 인식하거나 그에 결합하는 항체는 통상적인 기법, 예컨대 면역검정을 사용하여, 예를 들어, 표적 항원에의 또 다른 항체의 결합을 차단하는 하나의 항체의 능력을 보임으로써, 즉, 경쟁적 결합 검정을 사용하여 확인될 수 있다. 경쟁 결합 검정은 또한 2개의 항체가 에피토프에 대한 유사한 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다. 경쟁적 결합은 시험 하의 이뮤노글로불린이 공통 항원, 예컨대 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에의 참조 항체의 특이적 결합을 억제하는 검정에서 결정될 수 있다. 다수의 유형의 경쟁적 결합 검정, 예를 들어 고체 상 직접 또는 간접 방사성면역검정 (RIA), 고체 상 직접 또는 간접 효소 면역검정 (EIA), 샌드위치 경쟁 검정 (문헌 [Stahli C et al., (1983) Methods Enzymol 9: 242-253] 참조); 고체 상 직접 비오틴-아비딘 EIA (문헌 [Kirkland TN et al., (1986) J Immunol 137: 3614-9] 참조); 고체 상 직접 표지된 검정, 고체 상 직접 표지된 샌드위치 검정 (문헌 [Harlow E & Lane D, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press] 참조); I-125 표지를 사용한 고체 상 직접 표지 RIA (문헌 [Morel GA et al., (1988) Mol Immunol 25(1): 7-15] 참조); 고체 상 직접 비오틴-아비딘 EIA (문헌 [Cheung RC et al., (1990) Virology 176: 546-52] 참조); 및 직접 표지된 RIA (문헌 [Moldenhauer G et al., (1990) Scand J Immunol 32: 77-82] 참조)은 공지되어 있으며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 전형적으로, 이러한 검정은 이들 중 어느 하나, 비표지된 시험 이뮤노글로불린 및 표지된 참조 이뮤노글로불린을 갖는 고체 표면 또는 세포에 결합된 정제된 항원 (예를 들어, CD73, 예컨대 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)의 사용을 포함한다. 경쟁적 억제는 시험 이뮤노글로불린의 존재 하에서의 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 통상적으로 시험 이뮤노글로불린은 과량으로 존재한다. 통상적으로, 경쟁 항체가 과량으로 존재하는 경우, 이는 공통 항원에의 참조 항체의 특이적 결합을 적어도 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75% 또는 그 초과만큼 억제할 것이다. 경쟁 결합 검정은 표지된 항원 또는 표지된 항체 중 어느 하나를 사용하여 다수의 상이한 형식으로 구성될 수 있다. 이 검정의 통상적인 버전에서, 항원은 96-웰 플레이트 상에 고정화된다. 그 후, 항원에의 표지된 항체의 결합을 차단하는 비표지된 항체의 능력은 방사성 또는 효소 표지를 사용하여 측정된다. 추가의 상세사항에 대해서는, 예를 들어, 문헌 [Wagener C et al., (1983) J Immunol 130: 2308-2315]; [Wagener C et al., (1984) J Immunol Methods 68: 269-274]; [Kuroki M et al., (1990) Cancer Res 50: 4872-4879]; [Kuroki M et al., (1992) Immunol Invest 21: 523-538]; [Kuroki M et al., (1992) Hybridoma 11: 391-407] 및 [Antibodies: A Laboratory Manual, Ed Harlow E & Lane D editors supra, pp. 386-389]을 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
임의의 이뮤노글로불린 (Ig) 불변 영역은 본원에 개시된 항체에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, Ig 영역은 인간 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 또는 IgY 이뮤노글로불린 분자, 이뮤노글로불린 분자의 임의의 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2), 또는 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG2a 및 IgG2b)이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 또는 58의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 89 또는 93의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 1개, 2개 이상의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)는 항체의 1종 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 항원-의존성 세포성 세포독성을 변경시키기 위해, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된, 본원에 기재된 항체의 Fc 영역 (예를 들어, CH2 도메인 (인간 IgG1의 잔기 231-340) 및/또는 CH3 도메인 (인간 IgG1의 잔기 341 내지 447) 및/또는 힌지 영역 내로 도입된다.
특정 실시양태에서, 1개, 2개 이상의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)는 힌지 영역에서의 시스테인 잔기의 수가 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,677,425에 기재된 바와 같이 변경되도록 (예를 들어, 증가되거나 감소되도록) Fc 영역 (CH1 도메인)의 힌지 영역 내로 도입된다. CH1 도메인의 힌지 영역에서의 시스테인 잔기의 수는 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 어셈블리를 용이하게 하거나, 항체의 안정성을 변경시키기 (예를 들어, 증가시키거나 감소시키기) 위해 변경될 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 1개, 2개 이상의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 치환, 삽입 또는 결실)는 생체내에서 항체의 반감기를 변경시키기 (예를 들어, 감소시키거나 증가시키기) 위해 IgG 불변 도메인, 또는 그의 FcRn-결합 단편 (바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편) 내로 도입된다. 생체내에서 항체의 반감기를 변경시킬 (예를 들어, 감소시키거나 증가시킬) 돌연변이의 예에 대해서는, 예를 들어, 국제 공개 번호 WO 02/060919; WO 98/23289; 및 WO 97/34631; 및 미국 특허 번호 5,869,046, 6,121,022, 6,277,375 및 6,165,745를 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 1개, 2개 이상의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 치환, 삽입, 또는 결실)는 생체내에서 항체의 반감기를 감소시키기 위해 IgG 불변 도메인, 또는 그의 FcRn-결합 단편 (바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편) 내로 도입된다. 다른 실시양태에서, 1개, 2개 이상의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 치환, 삽입 또는 결실)는 생체내에서 항체의 반감기를 증가시키기 위해 IgG 불변 도메인, 또는 그의 FcRn-결합 단편 (바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편) 내로 도입된다. 구체적인 실시양태에서, 항체는 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 제2 불변 (CH2) 도메인 (인간 IgG1의 잔기 231 내지 340) 및/또는 제3 불변 (CH3) 도메인 (인간 IgG1의 잔기 341 내지 447)에 1개 이상의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 치환)를 가질 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 IgG1의 불변 영역은 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된, 위치 252에 메티오닌 (M)의 티로신 (Y)으로의 치환, 위치 254에 세린 (S)의 트레오닌 (T)으로의 치환, 및 위치 256에 트레오닌 (T)의 글루탐산 (E)으로의 치환을 포함한다. 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 7,658,921를 참조한다. "YTE 돌연변이체"로 지칭되는 이 유형의 돌연변이체 IgG는 동일한 항체의 야생형 버전에 비해 4배 증가된 반감기를 나타내는 것으로 제시되어 있다 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Dall'Acqua WF et al., (2006) J Biol Chem 281: 23514-24] 참조). 특정 실시양태에서, 항체는 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 위치 251-257, 285-290, 308-314, 385-389, 및 428-436에 아미노산 잔기의 1개, 2개, 3개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG 불변 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 1개, 2개 이상의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)는 이펙터 세포의 표면 상의 Fc 수용체 (예를 들어, 활성화된 Fc 수용체)에 대한 항체의 친화도를 증가시키거나 감소시키기 위해, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된, 본원에 기재된 항체의 Fc 영역 (예를 들어, CH2 도메인 (인간 IgG1의 잔기 231-340) 및/또는 CH3 도메인 (인간 IgG1의 잔기 341-447) 및/또는 힌지 영역 내로 도입된다. Fc 수용체에 대한 항체의 친화도를 감소시키거나 증가시키는 항체의 Fc 영역에서의 돌연변이 및 이러한 돌연변이를 Fc 수용체 또는 그의 단편 내로 도입하는 기법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. Fc 수용체에 대한 항체의 친화도를 변경시키도록 이루어질 수 있는 항체의 Fc 수용체에서의 돌연변이의 예는 예를 들어, 문헌 [Smith P et al., (2012) PNAS 109: 6181-6186], 미국 특허 번호 6,737,056, 및 국제 공개 번호 WO 02/060919; WO 98/23289; 및 WO 97/34631에 기재되어 있으며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 항체는 야생형 중쇄 불변 영역의 변이체인 중쇄 불변 영역을 포함하고, 여기서 변이체 중쇄 불변 영역은 야생형 중쇄 불변 영역이 FcγRIIB에 결합하는 것보다 더 높은 친화도로 FcγRIIB에 결합한다. 특정 실시양태에서, 변이체 중쇄 불변 영역은 변이체 인간 중쇄 불변 영역, 예를 들어, 변이체 인간 IgG1, 변이체 인간 IgG2, 또는 변이체 인간 IgG4 중쇄 불변 영역이다. 특정 실시양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 넘버링 시스템에 따른 하기 아미노산 돌연변이 중 1개 이상을 포함한다: G236D, P238D, S239D, S267E, L328F, 및 L328E. 특정 실시양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 넘버링 시스템에 따른 S267E 및 L328F; P238D 및 L328E; P238D, 및 E233D, G237D, H268D, P271G, 및 A330R로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환; P238D, E233D, G237D, H268D, P271G, 및 A330R; G236D 및 S267E; S239D 및 S267E; V262E, S267E, 및 L328F; 및 V264E, S267E, 및 L328F로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 돌연변이의 세트를 포함한다. 특정 실시양태에서, FcyRIIB는 대식세포, 단핵구, B 세포, 수지상 세포, 내피 세포, 및 활성화된 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 세포 상에 발현된다.
추가의 실시양태에서, 1개, 2개 이상의 아미노산 치환은 항체의 이펙터 기능(들)을 변경시키기 위해 IgG 불변 도메인 Fc 영역 내로 도입된다. 예를 들어, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 239, 243, 267, 292, 297, 300, 318, 320, 322, 328, 330, 332, 및 396으로부터 선택된 1개 이상의 아미노산은 항체가 이펙터 리간드에 대한 변경된 친화도를 갖지만, 모 항체의 항원-결합 능력을 보유하도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경되는 이펙터 리간드는 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 더 상세히 기재되어 있으며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 불변 영역 도메인의 결실 또는 불활성화 (점 돌연변이 또는 다른 수단을 통해)는 순환 항체의 Fc 수용체 결합을 감소시킴으로써 종양 국재화를 증가시킬 수 있다. 불변 도메인을 결실시키거나 불활성화시키고, 그에 의해 종양 국재화를 증가시키는 돌연변이의 설명에 대해서는, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,585,097 및 8,591,886을 참조하며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 1개 이상의 아미노산 치환은 Fc 수용체 결합을 감소시킬 수 있는, Fc 영역 상의 잠재적 글리코실화 부위를 제거하기 위해 본원에 기재된 항체의 Fc 영역 내로 도입될 수 있다 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Shields RL et al., (2001) J Biol Chem 276: 6591-604] 참조). 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 불변 영역에서의 하기 돌연변이 중 하나 이상이 이루어질 수 있다: EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 N297A 치환; N297Q 치환; L234A 치환; L234F 치환; L235A 치환; L235F 치환; L235V 치환; L237A 치환; S239D 치환; E233P 치환; L234V 치환; L235A 치환; C236 결실; P238A 치환; S239D 치환; F243L 치환; D265A 치환; S267E 치환; L328F 치환; R292P 치환; Y300L 치환; A327Q 치환; P329A 치환; A332L 치환; I332E 치환; 또는 P396L 치환.
특정 실시양태에서, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 D265A, P329A, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이는 본원에 기재된 항체의 불변 영역에서 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 L235A, L237A, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이는 본원에 기재된 항체의 불변 영역에서 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이는 본원에 기재된 항체의 불변 영역에서 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 S239D, I332E, 임의로 A330L 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이는 본원에 기재된 항체의 불변 영역에서 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 L235V, F243L, R292P, Y300L, P396L, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이는 본원에 기재된 항체의 불변 영역에서 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이는 본원에 기재된 항체의 불변 영역에서 이루어질 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 N297Q 또는 N297A 아미노산 치환을 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 D265A, P329A, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 L234A, L235A, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 L234F, L235F, N297A, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234, L235, 및 D265에 상응하는 위치에서의 본원에 기재된 항체의 불변 영역에서의 아미노산 잔기는 각각 L, L, 및 D가 아니다. 이 접근법은 국제 공개 번호 WO 14/108483에 상세히 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정한 실시양태에서, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234, L235, 및 D265에 상응하는 아미노산은 각각 F, E, 및 A; 또는 A, A, 및 A이다.
특정 실시양태에서, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된, 본원에 기재된 항체의 불변 영역에서의 아미노산 잔기 329, 331, 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산은 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소되거나 없어진 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이 접근법은 미국 특허 번호 6,194,551 (이두소기(Idusogie) 등)에 더 상세히 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된, 본원에 기재된 항체의 CH2 도메인의 N-말단 영역에서의 아미노산 위치 231 내지 238 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 변경되어, 그에 의해 보체를 고정시키는 항체의 능력을 변경시킨다. 이 접근법은 국제 공개 번호 WO 94/29351에 더 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 Fc 영역은 하기 위치에서 1개 이상의 아미노산을 돌연변이시킴 (예를 들어, 아미노산 치환을 도입함)으로써 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하는 항체의 능력을 증가시키고/거나, Fcγ 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 변형된다: EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438, 또는 439. 이 접근법은 국제 공개 번호 WO 00/42072에 더 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 IgG1의 변형된 불변 도메인을 포함하고, 여기서 변형은 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하는 항체의 능력을 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 0.1, 1, 또는 10 μg/ml의 항체는 본원에 기재된 및/또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 평가 시, 1, 2, 또는 3시간 내에 CD73-발현 세포의 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60%의 세포 사멸을 유도할 수 있다. 특정 실시양태에서, IgG1의 변형된 불변 도메인은 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 S239D 및 I332E 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, IgG1의 변형된 불변 도메인은 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 S239D, A330L, 및 I332E 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, IgG1의 변형된 불변 도메인은 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 L235V, F243L, R292P, Y300L, 및 P396L 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 이펙터 T 세포 및 Treg에서 세포 사멸을 유도할 수 있고, 여기서 세포 사멸을 겪는 Treg의 백분율은 세포 사멸을 겪는 이펙터 T 세포의 백분율보다 적어도 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 또는 5배 더 높다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 IgG4 항체의 불변 영역을 포함하고, EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 중쇄의 아미노산 잔기 228에서의 세린은 프롤린에 대해 치환된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 불변 영역 돌연변이 또는 변형 중 임의의 것은 2개의 중쇄 불변 영역을 갖는 본원에 기재된 항체의 하나 또는 둘 다의 중쇄 불변 영역 내로 도입될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 63-88로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 63에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 64에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 65에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 67에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 68에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 69에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 71에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 72에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 75에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 77에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 78에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 79에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 81에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 82에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 83에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 84에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 87에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 88에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 92-98로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 92에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 93에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 94에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 95에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 96에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 98에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 63-88로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 92-98로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 81의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
임의의 항체 형식은 본원에 개시된 항체에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 단일 쇄 항체 또는 단일-쇄 Fv (scFv)이다. 특정 실시양태에서, 항체는 Fc 영역과 융합된 scFv (scFv-Fc)이다. 특정 실시양태에서, 항체는 Fab 단편이다. 특정 실시양태에서, 항체는 F(ab')2 단편이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항체에 접합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 제2 항체에 공유 접합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 제2 항체에 비-공유 접합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 제2 항체에 가교된다. 특정 실시양태에서, 제2 항원은 종양-연관된 항원 (예를 들어, 종양에서 과발현된 폴리펩티드, 종양바이러스로부터 유래된 폴리펩티드, 종양에 특이적인 번역후 변형을 포함하는 폴리펩티드, 종양에서 특이적으로 돌연변이된 폴리펩티드)이다. 특정 실시양태에서, 종양-연관된 항원은 EGFR (예를 들어, 인간 EGFR)이며, 임의로 여기서 제2 항체는 세툭시맙이다. 특정 실시양태에서, 종양-연관된 항원은 Her2 (예를 들어, 인간 Her2)이며, 임의로 여기서 제2 항체는 트라스투주맙이다. 특정 실시양태에서, 종양-연관된 항원은 CD20 (예를 들어, 인간 CD20)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 세포독성제, 세포증식억제제, 독소, 방사성핵종, 또는 검출가능한 표지에 접합된다. 특정 실시양태에서, 세포독성제는 그와 접촉하여 세포의 사멸 또는 파괴를 유도할 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포증식억제제는 그와 접촉하여 세포의 증식을 방지하거나 실질적으로 감소시키고/거나 활성 또는 기능을 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포독성제 또는 세포증식억제제는 화학요법제이다. 특정 실시양태에서, 방사성핵종은 동위원소 3H, 14C, 32P, 35S, 36Cl, 51Cr, 57Co, 58Co, 59Fe, 67Cu, 90Y, 99Tc, 111In, 117Lu, 121I, 124I, 125I, 131I, 198Au, 211At, 213Bi, 225Ac 및 186Re로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 검출가능한 표지는 형광 모이어티 또는 클릭 화학 핸들을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, 길항제로서 기능하는 (예를 들어, CD73 활성을 감소시키거나 또는 억제하는) 단리된 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 활성을 본원에 기재된 및/또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 평가 시, 임의의 항체 없는 또는 비관련된 항체 (예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하지 않는 항체)로의 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 활성에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 감소시키거나 또는 억제하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 활성을 본원에 기재된 및/또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 평가 시, 임의의 항체 없는 또는 비관련된 항체 (예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간 CD73)에 특이적으로 결합하지 않는 항체)로의 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 활성에 비해 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배 이상 감소시키거나 또는 억제하는 단리된 항체를 제공한다. CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 활성의 비-제한적 예로는 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 신호전달; 그의 결합 상대 및/또는 기질 (예를 들어, AMP 또는 그의 유사체 또는 변이체)에의 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 결합; 그의 기질 (예를 들어, AMP 또는 그의 유사체 또는 변이체) 중 적어도 1종의 전환을 촉매하는 CD73, 종양 성장 및 전이의 용이화, 및 다른 공지된 기능 (예를 들어, 문헌 [Gao et al. (2014) BioMed Res. Int. Article ID 460654] 참조)을 들 수 있다. 구체적인 실시양태에서, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 활성의 감소는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 평가된다.
구체적인 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 효소 활성 (예를 들어, 아데노신으로의 AMP 전환을 촉매하는 것)을 본원에 기재된 (하기 실시예 참조) 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 평가 시, 임의의 항체 없는 또는 비관련된 항체 (예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하지 않는 항체)로의 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 효소 활성에 비해 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 감소시키거나 또는 억제하는 단리된 항체를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 효소 활성 (예를 들어, 아데노신으로의 AMP 전환을 촉매하는 것)을 본원에 기재된 (하기 실시예 참조) 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 평가 시, 임의의 항체 없는 또는 비관련된 항체 (예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하지 않는 항체)로의 CD73 (예를 들어, 인간 CD73) 효소 활성에 비해 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배만큼 감소시키거나 또는 억제하는 단리된 항체를 제공한다.
구체적인 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, 암 진행 (예를 들어, 본원에 개시된 암 유형의 미세환경에서의 세포의 증식 및/또는 전이)을 본원에 기재된 (하기 실시예 참조) 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 평가 시, 임의의 항체 없는 또는 비관련된 항체 (예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하지 않는 항체)로의 암 진행에 비해 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%만큼 감소시키는 단리된 항체를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하고, 암 진행 (예를 들어, 본원에 개시된 암 유형의 미세환경에서의 세포의 증식 및/또는 전이)을 본원에 기재된 (하기 실시예 참조) 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 평가 시, 임의의 항체 없는 또는 비관련된 항체 (예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하지 않는 항체)로의 암 진행에 비해 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배 이상만큼 감소시키는 단리된 항체를 제공한다.
5.3 리간드 결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체
한 측면에서, 본 개시내용은 CD73 (예를 들어, 인간 CD73, 시노몰구스 CD73, 또는 마우스 CD73)에 특이적으로 결합하고, 리간드 결합 모이어티 (예를 들어, TGFβ-결합 모이어티 또는 VEGF-결합 모이어티)를 포함하는 항체를 제공한다.
리간드 결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 임의의 항-CD73 항체의 이뮤노글로불린 쇄를 포함할 수 있다. 예시적인 항-CD73 항체는 본 명세서의 섹션 5.2에 개시되어 있다. 추가의 예시적인 항-CD73 항체는 WO2016055609A1, WO2016075099A1, WO2016081748A2, WO2016131950A1, WO2017064043A1, WO2017100670A1, WO2017118613A1, WO2017152085A1, 및 US9388249B2에 개시되어 있으며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 섹션 5.2에 개시된 바와 같은 항-CD73 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 섹션 5.2에 개시된 바와 같은 항-CD73 항체의 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
리간드 결합 모이어티는 N- 또는 C-말단 아미노산 잔기를 비롯한 항-CD73 항체의 이뮤노글로불린 쇄의 임의의 부분에 연결될 수 있다. 리간드 결합 모이어티는 직접적으로 또는 링커 (예를 들어, 펩티드 링커)를 통해 이뮤노글로불린 쇄에 (공유 또는 비-공유) 연결될 수 있다. 공유 연결은 화학적 연결 또는 유전적 연결 (즉, 융합 단백질을 형성하는)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 이뮤노글로불린 쇄의 C-말단 아미노산 잔기에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 링커 없이 (예를 들어, 펩티드 결합을 통해) 이뮤노글로불린 쇄의 C-말단 아미노산 잔기에 연결된다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 링커를 통해 이뮤노글로불린 쇄의 C-말단 아미노산 잔기에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 특정 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 화학식 (G4S)n을 가지며, 상기 식에서 n은 정수이다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 펩티드 결합을 통해 이뮤노글로불린 쇄에 연결된다.
특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 항-CD73 항체의 VH에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 리간드 결합 모이어티는 N- 또는 C-말단 아미노산 잔기를 비롯한 VH의 임의의 부분에 (예를 들어, 공유) 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 VH의 C-말단 아미노산 잔기에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 링커 없이 (예를 들어, 펩티드 결합을 통해) VH의 C-말단 아미노산 잔기에 연결된다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 링커를 통해 VH의 C-말단 아미노산 잔기에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 특정 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 펩티드 결합을 통해 VH에 연결된다.
특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 항-CD73 항체의 VL에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 리간드 결합 모이어티는 N- 또는 C-말단 아미노산 잔기를 비롯한 VL의 임의의 부분에 (예를 들어, 공유) 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 VL의 C-말단 아미노산 잔기에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 링커 없이 (예를 들어, 펩티드 결합을 통해) VL의 C-말단 아미노산 잔기에 연결된다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 링커를 통해 VL의 C-말단 아미노산 잔기에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 특정 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 펩티드 결합을 통해 VL에 연결된다.
특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 항-CD73 항체의 중쇄 불변 영역에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 리간드 결합 모이어티는 중쇄 불변 영역의 임의의 부분에 (예를 들어, 공유) 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 중쇄 불변 영역의 C-말단 아미노산 잔기에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 링커 없이 (예를 들어, 펩티드 결합을 통해) 중쇄 불변 영역의 C-말단 아미노산 잔기에 연결된다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 링커를 통해 중쇄 불변 영역의 C-말단 아미노산 잔기에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 특정 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 펩티드 결합을 통해 중쇄 불변 영역에 연결된다.
특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 항-CD73 항체의 경쇄 불변 영역에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 리간드 결합 모이어티는 경쇄 불변 영역의 임의의 부분에 (예를 들어, 공유) 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 경쇄 불변 영역의 C-말단 아미노산 잔기에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 링커 없이 (예를 들어, 펩티드 결합을 통해) 경쇄 불변 영역의 C-말단 아미노산 잔기에 연결된다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 링커를 통해 경쇄 불변 영역의 C-말단 아미노산 잔기에 (예를 들어, 공유) 연결된다. 특정 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 서열식별번호: 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 펩티드 결합을 통해 경쇄 불변 영역에 연결된다.
리간드 결합 모이어티는 표적 분자 또는 복합체에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 임의의 모이어티일 수 있다. 특정 실시양태에서, 리간드 결합 모이어티는 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드 또는 폴리펩티드는 펩티드 결합을 통해 항-CD73 항체의 이뮤노글로불린 쇄에 연결된다. 특정 실시양태에서, 펩티드 또는 폴리펩티드는 펩티드 링커를 통해 항-CD73 항체의 이뮤노글로불린 쇄에 연결되고, 여기서 펩티드 또는 폴리펩티드는 펩티드 결합을 통해 펩티드 링커에 연결된다. 특정 실시양태에서, 펩티드 또는 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 잔기는 펩티드 결합을 통해 이뮤노글로불린 쇄의 C-말단 아미노산 잔기 또는 펩티드 링커에 연결된다.
특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 (a) 이뮤노글로불린 쇄, (b) 리간드 결합 모이어티, 및 임의로 (c) 본원에 개시된 바와 같은 펩티드 링커를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 N-말단에서 C-말단으로 이뮤노글로불린 쇄 및 결합 모이어티를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 N-말단에서 C-말단으로 이뮤노글로불린 쇄, 펩티드 링커, 및 결합 모이어티를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 (a) 이뮤노글로불린 쇄, (b) 리간드 결합 모이어티, 및 임의로 (c) 본원에 개시된 바와 같은 펩티드 링커를 포함하는 폴리펩티드로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 N-말단에서 C-말단으로 이뮤노글로불린 쇄 및 결합 모이어티를 포함하는 폴리펩티드로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 N-말단에서 C-말단으로 이뮤노글로불린 쇄, 펩티드 링커, 및 결합 모이어티를 포함하는 폴리펩티드로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 이뮤노글로불린 쇄는 전장 중쇄이다. 특정 실시양태에서, 이뮤노글로불린 쇄는 전장 경쇄이다.
특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 TGFβ 신호전달 경로를 길항작용하고/거나 억제할 수 있는 결합 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 TGFβ를 길항작용하고/거나 억제할 수 있는 결합 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 TGFβ-결합 모이어티를 포함한다. TGFβ-결합 모이어티는 TGFβ의 1종 이상의 패밀리 구성원 또는 이소형에 특이적으로 결합하는 임의의 모이어티일 수 있다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 TGFβ1 (예를 들어, 인간 TGFβ1)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 TGFβ2 (예를 들어, 인간 TGFβ2)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 TGFβ3 (예를 들어, 인간 TGFβ3)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 TGFβ1 (예를 들어, 인간 TGFβ1), TGFβ2 (예를 들어, 인간 TGFβ2), 및 TGFβ3 (예를 들어, 인간 TGFβ3) 중 적어도 2종에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 TGFβ1 (예를 들어, 인간 TGFβ1) 및 TGFβ3 (예를 들어, 인간 TGFβ3)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 TGFβ1 (예를 들어, 인간 TGFβ1), TGFβ2 (예를 들어, 인간 TGFβ2), 및 TGFβ3 (예를 들어, 인간 TGFβ3)에 특이적으로 결합한다. 통상의 기술자는 TGFβ의 하나의 패밀리 구성원 또는 이소형에 특이적으로 결합하는 TGFβ-결합 모이어티가 유사하거나 보다 높은 친화도를 갖는 TGFβ의 1종 이상의 다른 패밀리 구성원 또는 이소형에 결합할 수 있음을 인식할 것이다. 예시적인 TGFβ-결합 모이어티는 문헌 [De Crescenzo et al. (2008) Transforming Growth Factor-β in Cancer Therapy, Volume II, Cancer Drug Discovery and Development, Humana Press]; [Zwaagstra et al. (2012) Mol Cancer Ther. 11(7):1477-87]; [Ravi et al. (2018) Nat. Commun. 9:741]; EP0975771B1, US7786261B2, US8993524B2, 및 US20150225483A1에 개시되어 있으며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 TGFβ1 (예를 들어, 인간 TGFβ1), TGFβ2 (예를 들어, 인간 TGFβ2), 및/또는 TGFβ3 (예를 들어, 인간 TGFβ3)에 결합하는 단백질, 또는 유사하거나 개선된 TGFβ 결합 친화도를 갖는 그의 변이체의 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 도메인은 TGFβ 수용체 (예를 들어, 인간 TGFβ 수용체)의 세포외 도메인이다. 특정 실시양태에서, 도메인은 TGFβ 수용체 (예를 들어, 인간 TGFβ 수용체)의 TGFβ-결합 도메인이다. 특정 실시양태에서, TGFβ 수용체는 TGFβR1 (예를 들어, 인간 TGFβR1), TGFβR2 (예를 들어, 인간 TGFβR2), 및 TGFβR3 (예를 들어, 인간 TGFβR3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109, 110, 111, 또는 112에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109, 110, 111, 또는 112에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109, 110, 111, 또는 112에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 서열식별번호: 109, 110, 111, 또는 112에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 서열식별번호: 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 또는 121에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 서열식별번호: 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 또는 121에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 서열식별번호: 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 또는 121에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 서열식별번호: 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 또는 121에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 서열식별번호: 97, 92, 또는 128에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 제1 및 제2 폴리펩티드는 각각 서열식별번호: 113 및 92, 114 및 97, 115 및 97, 116 및 97, 117 및 97, 118 및 97, 119 및 97, 120 및 97, 또는 121 및 97에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 및 제2 폴리펩티드는 각각 서열식별번호: 113 및 92, 114 및 97, 115 및 97, 116 및 97, 117 및 97, 118 및 97, 119 및 97, 120 및 97, 또는 121 및 97에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 각각 제1 폴리펩티드의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드, 및 각각 제2 폴리펩티드의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 제1 폴리펩티드의 2개의 카피 및 제2 폴리펩티드의 2개의 카피를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 제1 폴리펩티드의 2개의 카피 및 제2 폴리펩티드의 2개의 카피로 이루어진다.
특정 실시양태에서, TGFβ-결합 모이어티는 TGFβ1 (예를 들어, 인간 TGFβ1), TGFβ2 (예를 들어, 인간 TGFβ2), 및/또는 TGFβ3 (예를 들어, 인간 TGFβ3)에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 예시적인 항-TGFβ 항체는 프레솔루미맙 및 메텔리무맙을 포함하고, US6492497B1, US7151169B2, US7723486B2에 기재되어 있으며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 VEGF 신호전달 경로를 길항작용하고/거나 억제할 수 있는 결합 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 VEGF를 길항작용하고/거나 억제할 수 있는 결합 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 VEGF-결합 모이어티를 포함한다. VEGF-결합 모이어티는 VEGF의 1종 이상의 패밀리 구성원 또는 이소형에 특이적으로 결합하는 임의의 모이어티일 수 있다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-A (예를 들어, 인간 VEGF-A)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-B (예를 들어, 인간 VEGF-B)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-C (예를 들어, 인간 VEGF-C)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-D (예를 들어, 인간 VEGF-D)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-A (예를 들어, 인간 VEGF-A), VEGF-B (예를 들어, 인간 VEGF-B), VEGF-C (예를 들어, 인간 VEGF-C), 및 VEGF-D (예를 들어, 인간 VEGF-D) 중 적어도 2종에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-A (예를 들어, 인간 VEGF-A) 및 VEGF-B (예를 들어, 인간 VEGF-B)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-C (예를 들어, 인간 VEGF-C) 및 VEGF-D (예를 들어, 인간 VEGF-D)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-A (예를 들어, 인간 VEGF-A), VEGF-B (예를 들어, 인간 VEGF-B), VEGF-C (예를 들어, 인간 VEGF-C), 및 VEGF-D (예를 들어, 인간 VEGF-D) 중 적어도 3종에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-A (예를 들어, 인간 VEGF-A), VEGF-B (예를 들어, 인간 VEGF-B), VEGF-C (예를 들어, 인간 VEGF-C), 및 VEGF-D (예를 들어, 인간 VEGF-D)에 특이적으로 결합한다. 통상의 기술자는 VEGF의 하나의 패밀리 구성원 또는 이소형에 특이적으로 결합하는 VEGF-결합 모이어티가 유사하거나 보다 높은 친화도로 VEGF의 1종 이상의 다른 패밀리 구성원 또는 이소형에 결합할 수 있음을 인식할 것이다. 예시적인 VEGF-결합 모이어티는 아플리베르셉트를 포함하고, 문헌 [Holash et al. (2002) PNAS 99 (17): 11393-98]; US7306799B2, US7608261B2; 및 US7531173B2에 개시되어 있으며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-A (예를 들어, 인간 VEGF-A), VEGF-B (예를 들어, 인간 VEGF-B), VEGF-C (예를 들어, 인간 VEGF-C), 및/또는 VEGF-D (예를 들어, 인간 VEGF-D)에 결합하는 단백질, 또는 유사하거나 개선된 VEGF 결합 친화도를 갖는 그의 변이체의 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 도메인은 VEGF 수용체 (예를 들어, 인간 VEGF 수용체)의 세포외 도메인이다. 특정 실시양태에서, 도메인은 VEGF 수용체 (예를 들어, 인간 VEGF 수용체)의 VEGF-결합 도메인이다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 도메인은 VEGF 수용체 (예를 들어, 인간 VEGF 수용체)의 이뮤노글로불린-유사 도메인 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개를 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 도메인은 VEGF 수용체 (예를 들어, 인간 VEGF 수용체)의 이뮤노글로불린-유사 도메인 중 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 도메인은 VEGF 수용체 (예를 들어, 인간 VEGF 수용체)의 이뮤노글로불린-유사 도메인 중 많아야 2, 3, 4, 5, 또는 6개를 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF 수용체는 VEGFR1 (예를 들어, 인간 VEGFR1), VEGFR2 (예를 들어, 인간 VEGFR2), 및 VEGFR3 (예를 들어, 인간 VEGFR3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGFR1 (예를 들어, 인간 VEGFR1)의 세포외 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 서열식별번호: 122에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGFR2 (예를 들어, 인간 VEGFR2)의 세포외 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGFR3 (예를 들어, 인간 VEGFR3)의 세포외 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 서열식별번호: 123, 124, 125, 126, 또는 127에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 서열식별번호: 123, 124, 125, 126, 또는 127에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 서열식별번호: 123, 124, 125, 126, 또는 127에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 서열식별번호: 123, 124, 125, 126, 또는 127에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 서열식별번호: 97, 92, 또는 128에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티를 포함하는 항-CD73 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 제1 및 제2 폴리펩티드는 각각 서열식별번호: 123 및 92, 124 및 128, 125 및 128, 126 및 97, 또는 127 및 97에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 및 제2 폴리펩티드는 각각 서열식별번호: 123 및 92, 124 및 128, 125 및 128, 126 및 97, 또는 127 및 97에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 각각 제1 폴리펩티드의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드, 및 각각 제2 폴리펩티드의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 제1 폴리펩티드의 2개의 카피 및 제2 폴리펩티드의 2개의 카피를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 제1 폴리펩티드의 2개의 카피 및 제2 폴리펩티드의 2개의 카피로 이루어진다.
특정 실시양태에서, VEGF-결합 모이어티는 VEGF-A (예를 들어, 인간 VEGF-A), VEGF-B (예를 들어, 인간 VEGF-B), VEGF-C (예를 들어, 인간 VEGF-C), 및/또는 VEGF-D (예를 들어, 인간 VEGF-D)에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 예시적인 항-VEGF 항체는 베바시주맙 및 라니비주맙을 포함하고, WO1998045331A2 및 WO1998045332A2에 기재되어 있으며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
5.4 제약 조성물
생리학상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA] 참조) 중 바람직한 정도의 순도를 갖는 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제는 채용되는 투여량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이며, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 중 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체, 및 임의로 1종 이상의 추가의 예방제 또는 치료제를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본원에 기재된 항체, 및 임의로 1종 이상의 추가의 예방제 또는 치료제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 제약 조성물에 포함되는 유일한 활성 성분이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 활성을 감소시키거나 또는 억제하고, 상태, 예컨대 암 또는 감염성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 항-CD73 항체를 포함하는 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암 또는 감염성 질환의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
비경구 제제에 사용되는 제약상 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장성제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 유화제, 봉쇄제 또는 킬레이트화제 및 다른 제약상 허용되는 물질을 포함한다. 수성 비히클의 예로는 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사를 들 수 있다. 비수성 비경구 비히클은 식물성 기원의 고정 오일, 면실 오일, 옥수수 오일, 참깨 오일 및 땅콩 오일을 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항미생물제는 페놀 또는 크레솔, 수은, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 다중-용량 용기에 패키징된 비경구 제제에 첨가될 수 있다. 등장성제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 중황산나트륨을 포함한다. 국부 마취제는 프로카인 히드로클로라이드를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80 (트윈® 80)을 포함한다. 금속 이온의 봉쇄제 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다. 제약 담체는 또한 수혼화성 비히클을 위한 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
제약 조성물은 대상체에의 임의의 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 투여 경로의 구체적인 예로는 비내, 경구, 폐, 경피, 진피내, 및 비경구를 들 수 있다. 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 중 어느 하나를 특징으로 하는 비경구 투여는 또한 본원에서 고려된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 주사제, 용액 및 에멀젼은 또한 1종 이상의 부형제를 함유한다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 바람직할 경우, 투여되는 제약 조성물은 또한 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제, 및 예를 들어, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린과 같은 다른 작용제를 함유할 수 있다.
항체의 비경구 투여를 위한 제제는 주사를 위해 준비된 멸균 용액, 피하 정제를 비롯한 사용 직전에 용매와 배합되도록 준비된 멸균 건조 가용성 산물, 예컨대 동결건조된 분말, 주사를 위해 준비된 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 배합되도록 준비된 멸균 건조 불용성 산물 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성 중 어느 하나일 수 있다.
정맥내로 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리 염수 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다.
항체 단백질을 포함하는 국소 혼합물은 국부 및 전신 투여를 위해 기재된 바와 같이 제조된다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있으며, 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포제, 에어로졸, 관류제, 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여에 적합한 임의의 다른 제형으로서 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 예컨대 흡입에 의해 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제형화될 수 있다 (예를 들어, 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 기재하고, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 4,044,126, 4,414,209 및 4,364,923 참조). 호흡관에의 투여를 위한 이들 제형은 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대 락토스와 조합으로, 네불라이저용 에어로졸 또는 용액의 형태, 또는 흡입을 위한 미세 분말로서일 수 있다. 이러한 경우, 제형의 입자는 한 실시양태에서, 50 마이크로미터 미만, 한 실시양태에서 10 마이크로미터 미만의 직경을 가질 것이다.
본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 국부 또는 국소 적용을 위해, 예컨대 피부 및 점막에의 국소 적용을 위해, 예컨대 눈에서, 눈에의 적용을 위해 겔, 크림, 및 로션의 형태로, 또는 수조내 또는 척주내 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달을 위해 및 또한 눈 또는 점막에의 투여를 위해, 또는 흡입 요법을 위해 고려된다. 단독으로 또는 다른 제약상 허용되는 부형제와 조합으로 항체의 비내 용액은 또한 투여될 수 있다.
이온영동 및 전기영동 장치를 비롯한 경피 패치는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 항체를 투여하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 패치는 미국 특허 번호 6,267,983, 6,261,595, 6,256,533, 6,167,301, 6,024,975, 6,010715, 5,985,317, 5,983,134, 5,948,433, 및 5,860,957에 개시되어 있으며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체를 포함하는 제약 조성물은 용액, 에멀젼 및 다른 혼합물로서 투여를 위해 재구성될 수 있는 동결건조된 분말이다. 이는 또한 고체 또는 겔로서 재구성되고 제형화될 수 있다. 동결건조된 분말은 본원에 기재된 항체, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 분말은 멸균성이다. 용매는 분말로부터 제조된, 안정성을 개선시키는 부형제 또는 분말 또는 재구성된 용액의 다른 약리학적 성분을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 소르비톨, 프룩토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매는 또한 한 실시양태에서, 약 중성 pH의 완충제, 예컨대 시트레이트, 인산나트륨 또는 인산칼륨 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 이러한 완충제를 함유할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 조건 하에서의 용액의 후속 멸균 여과, 이어서 동결건조는 바람직한 제형을 제공한다. 한 실시양태에서, 생성된 용액은 동결건조를 위해 바이알 내로 배분될 것이다. 각각의 바이알은 화합물의 단일 투여량 또는 다중 투여량을 함유할 것이다. 동결건조된 분말은 적절한 조건 하에서, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 저장될 수 있다. 주사용수로의 이 동결건조된 분말의 재구성은 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위해, 동결건조된 분말은 멸균수 또는 다른 적합한 담체에 첨가된다. 정확한 양은 선택된 화합물에 의존한다. 이러한 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 및 본원에서 제공된 다른 조성물은 또한 치료되는 대상체의 신체의 특정한 조직, 수용체, 또는 다른 영역에 표적화되도록 제형화될 수 있다. 많은 이러한 표적화 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 모든 이러한 표적화 방법은 본 조성물에 사용하기 위해 본원에서 고려된다. 표적화 방법의 비-제한적 예에 대해서는, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 및 5,709,874를 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 종양에 표적화된다.
생체내 투여를 위해 사용되는 조성물은 멸균성일 수 있다. 이는 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
5.5 사용 방법 및 용도
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체를 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. TGFβ, VEGF, 및/또는 아데노신과 관련된 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 기능 및/또는 신호전달의 감소로부터 유익을 얻을 대상체에서의 임의의 질환 또는 장애는 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스 또는 시노몰구스 CD73) 항체를 사용하여 치료될 수 있다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 면역요법, 예컨대 체크포인트 표적화제 (예를 들어, 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-PD-L1 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 길항제 항-PD-1 항체, 길항제 항-TIM-3 항체, 길항제 항-LAG-3 항체, 길항제 항-CEACAM1 항체, 효능제 항-GITR 항체, 길항제 항-TIGIT 항체, 길항제 항-VISTA 항체, 효능제 항-CD137 항체, 또는 효능제 항-OX40 항체), TCR T 세포 요법, 또는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 요법 (예를 들어, CD19 CAR T 세포 요법)에 저항성이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 면역요법, 예컨대 체크포인트 표적화제 (예를 들어, 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-PD-L1 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 길항제 항-PD-1 항체, 길항제 항-TIM-3 항체, 길항제 항-LAG-3 항체, 길항제 항-CEACAM1 항체, 효능제 항-GITR 항체, 길항제 항-TIGIT 항체, 길항제 항-VISTA 항체, 효능제 항-CD137 항체, 또는 효능제 항-OX40 항체), TCR T 세포 요법, 또는 CAR T 세포 요법으로의 치료 후에 재발성이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 화학요법 (예를 들어, 백금-기반 요법 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴), 티로신 키나제 (예를 들어, VEGFR, Raf) 억제제 (예를 들어, 소라페닙), DNA 손상-유도제 (예를 들어, 겜시타빈), 메틸화억제제 (예를 들어, 아자시티딘), 및/또는 다수의 화학요법의 조합 (예를 들어, 백금 더블릿 또는 FOLFOX 레지멘 (예를 들어, FOLFIRINOX 또는 mFOLFOX6)))에 저항성이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 화학요법 (예를 들어, 백금-기반 요법 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴), 티로신 키나제 (예를 들어, VEGFR, Raf) 억제제 (예를 들어, 소라페닙), DNA 손상-유도제 (예를 들어, 겜시타빈), 메틸화억제제 (예를 들어, 아자시티딘), 및/또는 다수의 화학요법의 조합 (예를 들어, 백금 더블릿 또는 FOLFOX 레지멘 (예를 들어, FOLFIRINOX 또는 mFOLFOX6)))으로의 치료 후에 재발성이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 항혈관신생 요법 (예를 들어, 베바시주맙)에 저항성이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 항혈관신생 요법 (예를 들어, 베바시주맙)으로의 치료 후에 재발성이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 측정가능한 질환이다.
본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간 CD73) 항체는 종양에 대한 면역계 내성을 억제하는데 특히 유용하며, 따라서 암을 갖는 대상체를 위한 면역요법으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체, 또는 제약 조성물로 치료될 수 있는 암은 제한 없이, 고형 종양, 혈액암 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종, 예를 들어, 다발성 골수종), 및 전이성 병변을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 고형 종양의 예로는 악성종양, 예를 들어, 육종, 섬유모세포 육종, 및 암종, 예를 들어, 다양한 기관계의 선암종, 예컨대 폐, 유방, 난소, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 항문, 생식기 및 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광 세포, 전립선), 인두, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 교질 세포), 두경부, 피부 (예를 들어, 흑색종), 및 췌장에 영향을 미치는 것들, 뿐만 아니라 악성종양을 포함하는 선암종, 예컨대 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 소장의 암 및 식도의 암을 들 수 있다. 암은 초기, 중기, 후기 단계에서의 것 또는 전이성 암일 수 있다. 특정 실시양태에서, 암은 면역요법, 예컨대 체크포인트 표적화제 (예를 들어, 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-PD-L1 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 또는 길항제 항-PD-1 항체)에 저항성이다. 특정 실시양태에서, 암은 면역요법, 예컨대 체크포인트 표적화제 (예를 들어, 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-PD-L1 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 길항제 항-PD-1 항체, 길항제 항-TIM-3 항체, 길항제 항-LAG-3 항체, 길항제 항-CEACAM1 항체, 효능제 항-GITR 항체, 길항제 항-TIGIT 항체, 길항제 항-VISTA 항체, 효능제 항-CD137 항체, 또는 효능제 항-OX40 항체)로의 치료 후에 재발성이다.
한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 폐 선암종 또는 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종)), 흑색종 (예를 들어, 진행된 흑색종), 신암 (예를 들어, 신세포 암종), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 전립선암 (예를 들어, 거세-저항성 전립선암), 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 또는 Her2/neu 중 1종, 2종 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어, 삼중 음성 유방암), 난소암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 교모세포종 (GBM), 수막종, 자궁내막암, 위암, 부신암, 항문암, 위식도암 (예를 들어, 식도 편평 세포 암종), 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 상피암, 복막암, 또는 림프증식성 질환 (예를 들어, 이식후 림프증식성 질환)으로부터 선택된다. 구체적인 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다.
한 실시양태에서, 암은 혈액암, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 또는 골수종이다. 한 실시양태에서, 암은 백혈병, 예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, 비-B 세포 ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 또는 모발상 세포 백혈병이다. 한 실시양태에서, 암은 림프종, 예를 들어, B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종, 배 중심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 재발성 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종, 재발성 여포성 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 결절외 변연부 림프종, 또는 미세 잔존 질환이다. 한 실시양태에서 암은 골수종, 예를 들어, 다발성 골수종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 암종 (예를 들어, 진행된 또는 전이성 암종), 흑색종 또는 폐 암종, 예를 들어, 비소세포 폐 암종으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어, 폐 선암종, 비소세포 폐암, 또는 소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어, 진행된 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 다른 요법에 반응하지 않는 진행된 또는 절제불가능한 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖는 흑색종이다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 제약 조성물은 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 없이 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)로의 치료 후에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 바이러스 감염, 예를 들어, 만성 바이러스성 간염을 갖는 또는 갖지 않는 간암종, 예를 들어, 진행된 간암종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 전립선암, 예를 들어, 진행된 전립선암이다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 암은 골수종, 예를 들어, 다발성 골수종이다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 암은 신암, 예를 들어, 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 전이성 RCC, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 신장 유두상 세포 암종)이다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 신암, 유방암, 결장직장암, 백혈병, 또는 암의 전이성 병변으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 제약 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 감염 (예를 들어, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 원충 감염, 또는 기생충 감염)을 예방하고/거나 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 방법에 따라 예방되고/거나 치료되는 감염은 본원에서 확인된 감염제에 의해 유발될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 조성물은 대상체에게 투여되는 유일한 작용제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 조성물은 감염성 질환의 치료를 위한 항-감염성 개입 (예를 들어, 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제, 또는 항기생충제)과 조합으로 사용된다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 임의로 항체 또는 제약 조성물이 대상체에게 투여되는 유일한 활성제이거나, 항체 또는 제약 조성물이 항-감염성 개입과 조합으로 사용되는 것인 감염성 질환을 예방하고/거나 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 항체 및/또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 제약 조성물에 의해 치료되고/거나 예방될 수 있는 감염성 질환은 박테리아, 기생충, 진균, 원충, 및 바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 감염제에 의해 유발된다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 제약 조성물에 의해 치료되고/거나 예방되는 감염성 질환은 바이러스에 의해 유발된다. 본원에 기재된 방법에 따라 예방되고/거나 치료될 수 있는 바이러스성 질환 또는 바이러스 감염은 A형 간염, B형 간염, C형 간염, 인플루엔자 (예를 들어, 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B), 수두, 아데노바이러스, 단순 포진 유형 I (HSV-I), 단순 포진 유형 II (HSV-II), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 유두종 바이러스, 파포바 바이러스, 시토메갈로바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 한타바이러스, 콕사키 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오 바이러스, 천연두, 엡스타인 바 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-I), 인간 면역결핍 바이러스 유형 II (HIV-II), 및 바이러스성 질환, 예컨대 바이러스성 수막염, 뇌염, 뎅기 또는 천연두의 작용제에 의해 유발되는 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예방되고/거나 치료될 수 있는 박테리아 감염은 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 스타필로코쿠스 비리단스(Staphylococcus viridans), 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 유발되는 감염을 포함한다. 본원에 기재된 방법에 따라 예방되고/거나 치료될 수 있는 박테리아 (예를 들어, 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 아우레우스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 프로테우스 불가리스, 스타필로코쿠스 비리단스, 및 슈도모나스 아에루기노사)에 유발되는 박테리아성 질환은 미코박테리아 리케치아(Mycobacteria rickettsia), 미코플라스마(Mycoplasma), 네이세리아(Neisseria), 에스. 뉴모니아(S. pneumonia), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) (라임병), 바실루스 안트라시스(Bacillus antracis) (탄저병), 파상풍, 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 미코박테리움, 백일해, 콜레라, 흑사병, 디프테리아, 클라미디아, 에스. 아우레우스(S. aureus) 및 레지오넬라를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 방법에 따라 예방되고/거나 치료될 수 있는 원충에 의해 유발되는 원충성 질환 또는 원충 감염은 리슈만편모충증, 콕시디아증, 파동편모충증, 주혈흡충증 또는 말라리아를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 방법에 따라 예방되고/거나 치료될 수 있는 기생충에 의해 유발되는 기생충성 질환 또는 기생충 감염은 클라미디아 및 리케치아를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 방법에 따라 예방되고/거나 치료될 수 있는 진균성 질환 또는 진균 감염은 칸디다(Candida) 감염, 접합균증, 칸디다 유방염, 잠재성 트리코스포로니스혈증을 갖는 진행 파종성 트리코스포로니스증, 파종성 칸디다증, 폐 파라콕시디오이드진균증, 폐 아스페르길루스증, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii) 폐렴, 크립토코쿠스 수막염, 콕시디오이드 수막뇌염 및 뇌척수 혈관염, 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger) 감염, 푸사리움 케라티티스(Fusarium keratitis), 부비동 진균증, 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 심내막염, 정강 연골이형성증증, 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) 질염, 구인두 칸디다증, X-연관 만성 육아종 질환, 발 백선증, 피부 칸디다증, 진균성 태반염, 파종성 트리코스포로니스증, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 진균성 각막염, 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 감염, 진균성 복막염, 쿠르불라리아 게니쿨라타(Curvularia geniculata) 감염, 스타필로코쿠스 안구내염, 스포로트릭스증, 및 백선증에 의해 유발되는 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 제약 조성물은 단독요법으로서 대상체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, 이들 방법은 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 화학요법제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 메틸화억제제 (예를 들어, 아자시티딘)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 DNA 손상-유도제 (예를 들어, 겜시타빈)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 백금-기반 요법 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 또는 옥살리플라틴)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 티로신 키나제 (예를 들어, VEGFR, Raf) 억제제 (예를 들어, 소라페닙)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 다수의 화학요법의 조합 (예를 들어, 백금 더블릿 또는 FOLFOX 레지멘 (예를 들어, FOLFIRINOX 또는 mFOLFOX6))을 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 항혈관신생 요법 (예를 들어, 베바시주맙)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 항체-약물 접합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 방사선요법제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역원성 세포 사멸 (예를 들어, 종양 세포 사멸)을 유발할 수 있다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 체크포인트 표적화제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 표적화제는 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-PD-L1 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 길항제 항-PD-1 항체, 길항제 항-TIM-3 항체, 길항제 항-LAG-3 항체, 길항제 항-TIGIT 항체, 길항제 항-VISTA 항체, 길항제 항-CD96 항체, 길항제 항-CEACAM1 항체, 효능제 항-CD137 항체, 효능제 항-GITR 항체, 및 효능제 항-OX40 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 표적화제는 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-PD-L1 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 및 길항제 항-PD-1 항체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 제약 조성물은 체크포인트 표적화제와 상승작용한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 방법이 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 본 발명의 방법에 사용하기 위한 본 발명의 항체 및/또는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 (a) 본 발명의 항체 및/또는 제약 조성물 및 (b) 추가의 치료제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 (a) 본 발명의 항체 및/또는 제약 조성물, 및 (b) 추가의 치료제에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 (a) 본 발명의 항체 및/또는 제약 조성물 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물, 키트 또는 부품의 키트에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 화학요법제, 방사선요법제, 또는 체크포인트 표적화제이다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 개시된 방법에 사용된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발된 BMS-936558 또는 MDX1106으로도 공지된 니볼루맙이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 머크 앤 캄파니(Merck & Co)에 의해 개발된 람브롤리주맙 또는 MK-3475로도 공지된 펨브롤리주맙이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 큐어테크(CureTech)에 의해 개발된 CT-011로도 공지된 피딜리주맙이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 메드이뮨(Medimmune)에 의해 개발된 AMP-514로도 공지된 MEDI0680이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 노바티스 파마슈티칼스(Novartis Pharmaceuticals)에 의해 개발된 PDR001이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 리제네론 파마슈티칼스(Regeneron Pharmaceuticals)에 의해 개발된 REGN2810이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 화이자(Pfizer)에 의해 개발된 PF-06801591이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 베이진(BeiGene)에 의해 개발된 BGB-A317이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 아납티스바이오(AnaptysBio) 및 테사로(Tesaro)에 의해 개발된 TSR-042이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항서(Hengrui)에 의해 개발된 SHR-1210이다.
본원에 개시된 치료 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체의 추가의 비-제한적 예는 하기 특허 및 특허 출원에 개시되어 있으며, 이들의 모두는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 미국 특허 번호 6,808,710; 미국 특허 번호 7,332,582; 미국 특허 번호 7,488,802; 미국 특허 번호 8,008,449; 미국 특허 번호 8,114,845; 미국 특허 번호 8,168,757; 미국 특허 번호 8,354,509; 미국 특허 번호 8,686,119; 미국 특허 번호 8,735,553; 미국 특허 번호 8,747,847; 미국 특허 번호 8,779,105; 미국 특허 번호 8,927,697; 미국 특허 번호 8,993,731; 미국 특허 번호 9,102,727; 미국 특허 번호 9,205,148; 미국 공개 번호 US 2013/0202623 A1; 미국 공개 번호 US 2013/0291136 A1; 미국 공개 번호 US 2014/0044738 A1; 미국 공개 번호 US 2014/0356363 A1; 미국 공개 번호 US 2016/0075783 A1; 및 PCT 공개 번호 WO 2013/033091 A1; PCT 공개 번호 WO 2015/036394 A1; PCT 공개 번호 WO 2014/179664 A2; PCT 공개 번호 WO 2014/209804 A1; PCT 공개 번호 WO 2014/206107 A1; PCT 공개 번호 WO 2015/058573 A1; PCT 공개 번호 WO 2015/085847 A1; PCT 공개 번호 WO 2015/200119 A1; PCT 공개 번호 WO 2016/015685 A1; 및 PCT 공개 번호 WO 2016/020856 A1.
특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 방법에 사용된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 제넨테크(Genentech)에 의해 개발된 아테졸리주맙이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아스트라제네카(AstraZeneca), 셀진(Celgene) 및 메드이뮨에 의해 개발된 두르발루맙이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 머크 세로노(Merck Serono) 및 화이자에 의해 개발된 MSB0010718C로도 공지된 아벨루맙이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 브리스톨-마이어스 스큅에 의해 개발된 MDX-1105이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 앰플이뮨(Amplimmune) 및 GSK에 의해 개발된 AMP-224이다.
본원에 개시된 치료 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체의 비-제한적 예는 하기 특허 및 특허 출원에 개시되어 있으며, 이들의 모두는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 미국 특허 번호 7,943,743; 미국 특허 번호 8,168,179; 미국 특허 번호 8,217,149; 미국 특허 번호 8,552,154; 미국 특허 번호 8,779,108; 미국 특허 번호 8,981,063; 미국 특허 번호 9,175,082; 미국 공개 번호 US 2010/0203056 A1; 미국 공개 번호 US 2003/0232323 A1; 미국 공개 번호 US 2013/0323249 A1; 미국 공개 번호 US 2014/0341917 A1; 미국 공개 번호 US 2014/0044738 A1; 미국 공개 번호 US 2015/0203580 A1; 미국 공개 번호 US 2015/0225483 A1; 미국 공개 번호 US 2015/0346208 A1; 미국 공개 번호 US 2015/0355184 A1; 및 PCT 공개 번호 WO 2014/100079 A1; PCT 공개 번호 WO 2014/022758 A1; PCT 공개 번호 WO 2014/055897 A2; PCT 공개 번호 WO 2015/061668 A1; PCT 공개 번호 WO 2015/109124 A1; PCT 공개 번호 WO 2015/195163 A1; PCT 공개 번호 WO 2016/000619 A1; 및 PCT 공개 번호 WO 2016/030350 A1.
특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 본원에 개시된 방법에 사용된다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 브리스톨-마이어스 스큅에 의해 개발된 이필리무맙이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 면역조정 효소(들), 예컨대 IDO (인돌아민-(2,3)-디옥시게나제) 및/또는 TDO (트립토판 2,3-디옥시게나제)를 표적화하는 화합물과 조합으로 대상체에게 투여된다. 따라서, 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조정 효소(들), 예컨대 인돌아민-(2,3)-디옥시게나제 (IDO)의 억제제를 표적화하는 화합물이다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 에파카도스타트 (인사이트 코포레이션(Incyte Corp); 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2010/005958 참조), F001287 (플렉서스 바이오사이언시스(Flexus Biosciences)/브리스톨-마이어스 스큅), 인독시모드 (뉴링크 제네틱스(NewLink Genetics)), 및 NLG919 (뉴링크 제네틱스)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 에파카도스타트이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 F001287이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 인독시모드이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 NLG919이다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간 CD73) 항체는 암을 치료하기 위해 IDO 억제제와 조합으로 대상체에게 투여된다. 암을 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 IDO 억제제는 제약 조성물의 고체 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 또는 캡슐로 존재하고, 여기서 제약 조성물은 IDO 억제제 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 및 본원에 기재된 바와 같은 IDO 억제제는 별개의 투여 형태로서 별개로, 순차적으로 또는 공동으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 비경구로 투여되고, IDO 억제제는 경구로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 억제제는 에파카도스타트 (인사이트 코포레이션), F001287 (플렉서스 바이오사이언시스/브리스톨-마이어스 스큅), 인독시모드 (뉴링크 제네틱스), 및 NLG919 (뉴링크 제네틱스)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 에파카도스타트는 PCT 공개 번호 WO 2010/005958에 기재되었으며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 억제제는 에파카도스타트이다. 또 다른 실시양태에서, 억제제는 F001287이다. 또 다른 실시양태에서, 억제제는 인독시모드이다. 또 다른 실시양태에서, 억제제는 NLG919이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 백신과 조합으로 대상체에게 투여된다. 백신은 예를 들어, 펩티드 백신, DNA 백신, 또는 RNA 백신일 수 있다. 특정 실시양태에서, 백신은 열 충격 단백질-기반 종양 백신 또는 열 충격 단백질-기반 병원체 백신이다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 열 충격 단백질-기반 종양-백신과 조합으로 대상체에게 투여된다. 열 충격 단백질 (HSP)은 모든 종에 걸쳐 편재적으로 발견되는 고도로 보존된 단백질의 패밀리이다. 그들의 발현은 열 충격, 또는 독소, 산화적 스트레스 또는 글루코스 박탈을 비롯한 다른 형태의 스트레스의 결과로서 훨씬 더 높은 수준으로 강력하게 유도될 수 있다. 5가지 패밀리는 분자량에 따라 분류되었다: HSP-110, -90, -70, -60 및 -28. HSP는 항원 제시 세포 (APC), 예컨대 대식세포 및 수지상 세포 (DC)에서의 교차-제시 경로를 통해 면역원성 펩티드를 전달하여, T 세포 활성화를 발생시킨다. HSP는 종양-특이적 면역을 유도할 수 있는 종양-연관된 항원성 펩티드 형성 복합체의 샤페론 운반체로서 기능한다. 죽어가는 종양 세포로부터의 방출 시, HSP-항원 복합체는 항원-제시 세포 (APC)에 의해 흡수되고, 여기서 항원은 MHC 부류 I 및 부류 II 분자에 결합하는 펩티드로 프로세싱되어 항종양 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 활성화를 발생시킨다. 종양 제제로부터 유래된 HSP 복합체에 의해 유발된 면역은 각각의 대상체의 암에 의해 발현되는 고유한 항원성 펩티드 레퍼토리에 대해 특이적으로 지정된다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 예를 들어 암의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 (a) 본 발명의 항체 및/또는 제약 조성물 및 (b) 백신에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 본 발명의 항체 및/또는 제약 조성물 및 (b) 백신을 포함하는 제약 조성물, 키트 또는 부품의 키트에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 백신은 열 충격 단백질-기반 종양 백신이다. 한 실시양태에서, 백신은 열 충격 단백질-기반 병원체 백신이다. 특정 실시양태에서, 백신은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2016/183486에 기재된 바와 같다.
열 충격 단백질 펩티드 복합체 (HSPPC)는 항원성 펩티드와 비-공유 복합체화된 열 충격 단백질로 이루어진 단백질 펩티드 복합체이다. HSPPC는 선천 및 적응 면역 반응 둘 다를 유발한다. 구체적인 실시양태에서, 항원성 펩티드(들)는 치료되는 암에 대한 항원성을 나타낸다. HSPPC는 막 수용체 (주로 CD91)를 통해 또는 톨-유사 수용체에 결합함으로써 APC에 의해 효율적으로 점령된다. HSPPC 내재화는 케모카인 및 시토카인 생산과 함께 APC의 기능적 성숙을 초래하여 자연 살해 세포 (NK), 단핵구 및 Th1 및 Th-2-매개된 면역 반응의 활성화를 발생시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 사용되는 HSPPC는 항원성 펩티드와 복합체화된 스트레스 단백질의 hsp60, hsp70, 또는 hsp90 패밀리로부터의 1종 이상의 열 충격 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, HSPPC는 hsc70, hsp70, hsp90, hsp110, grp170, gp96, 칼레티쿨린, 또는 이들의 2종 이상의 조합을 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 열 충격 단백질 펩티드 복합체 (HSPPC)는 재조합 항원성 펩티드와 복합체화된 재조합 열 충격 단백질 (예를 들어, hsp70 또는 hsc70) 또는 그의 펩티드-결합 도메인을 포함한다. 재조합 열 충격 단백질은 재조합 DNA 기술에 의해, 예를 들어, 이들의 각각이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Dworniczak and Mirault, Nucleic Acids Res. 15:5181-5197 (1987)] 및 진뱅크 수탁 번호 P11142 및/또는 Y00371에 기재된 바와 같은 인간 hsc70 서열을 사용하여 생산될 수 있다. 특정 실시양태에서, Hsp70 서열은 문헌 [Hunt and Morimoto Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (19), 6455-6459 (1985)] 및 진뱅크 수탁 번호 P0DMV8 및/또는 M11717에 기재된 바와 같으며, 이들이 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 항원성 펩티드는 또한 관련 기술분야에 공지된 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항원성 펩티드는 변형된 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 변형된 아미노산은 번역후 변형을 포함한다. 특정 실시양태에서, 변형된 아미노산은 번역후 변형의 모방체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 변형된 아미노산은 측쇄 히드록실 또는 아민 상에서 인산화된 Tyr, Ser, Thr, Arg, Lys, 또는 His이다. 특정 실시양태에서, 변형된 아미노산은 측쇄 히드록실 또는 아민 상에서 인산화된 Tyr, Ser, Thr, Arg, Lys, 또는 His 아미노산의 모방체이다.
구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 암을 치료하기 위해 열 충격 단백질 펩티드 복합체 (HSPPC), 예를 들어, 열 충격 단백질 펩티드 복합체-96 (HSPPC-96)과 조합으로 대상체에게 투여된다. HSPPC-96은 항원성 펩티드에 복합체화된 96 kDa 열 충격 단백질 (Hsp), gp96을 포함한다. HSPPC-96은 대상체의 종양으로부터 제조된 암 면역요법이며, 암의 항원성 "지문"을 함유한다. 특정 실시양태에서, 이 지문은 단지 그 특정한 대상체의 특이적 암 세포에 존재하는 고유한 항원을 함유하며, 백신의 주사는 특이적 암 지문을 갖는 임의의 세포를 인식하고 공격하는 대상체의 면역계를 자극하는 것으로 의도된다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 및/또는 암의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 열 충격 단백질 펩티드 복합체 (HSPPC)와 조합으로의 본 발명의 항체 및/또는 제약 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, HSPPC, 예를 들어, HSPPC-96은 대상체의 종양 조직으로부터 생산된다. 구체적인 실시양태에서, HSPPC (예를 들어, HSPPC-96)는 치료되는 암 또는 그의 전이의 유형의 종양으로부터 생산된다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, HSPPC (예를 들어, HSPPC-96)는 치료되는 대상체에 대해 자가조직성이다. 특정 실시양태에서, 종양 조직은 비-괴사성 종양 조직이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1 그램 (예를 들어, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 또는 적어도 10 그램)의 비-괴사성 종양 조직은 백신 레지멘을 생산하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 외과적 절제 후, 비-괴사성 종양 조직은 백신 제제에 사용하기 전에 동결된다. 특정 실시양태에서, HSPPC, 예를 들어, HSPPC-96은 정제 기법에 의해 종양 조직으로부터 단리되고, 여과되고, 주사가능한 백신을 위해 제조된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 HSPPC, 예를 들어, HSPCC-96의 6-12회의 용량이 투여된다. 이러한 실시양태에서, HSPPC, 예를 들어, HSPPC-96 용량은 최초 4회의 용량에 대해 매주, 및 그 후 2-8회의 추가의 용량에 대해 격주로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따라 사용될 수 있는 HSPPC의 추가의 예는 하기 특허 및 특허 출원에 개시되어 있으며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 미국 특허 번호 6,391,306, 6,383,492, 6,403,095, 6,410,026, 6,436,404, 6,447,780, 6,447,781 및 6,610,659. HSPPC의 예로는 제한 없이 프로파지(Prophage)™, 오토신박스(AutoSynVax)™, 및 포스포신박스(PhosphoSynVax)™를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 아주반트와 조합으로 대상체에게 투여된다. 다양한 아주반트는 치료 맥락에 따라 사용될 수 있다. 적절한 아주반트의 비-제한적 예로는 완전 프로인트 아주반트 (CFA), 불완전 프로인트 아주반트 (IFA), 몬타나이드 ISA (불완전 셉픽(Seppic) 아주반트), 리비(Ribi) 아주반트 시스템 (RAS), 타이터 맥스(Titer Max), 무라밀 펩티드, 신텍스 아주반트 제형 (SAF), 백반 (수산화알루미늄 및/또는 인산알루미늄), 알루미늄 염 아주반트, 게르부(Gerbu)® 아주반트, 니트로셀룰로스 흡수된 항원, 캡슐화되거나 포착된 항원, 3 데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A (3 D-MPL), 면역자극성 올리고뉴클레오티드, 톨-유사 수용체 (TLR) 리간드, 만난-결합 렉틴 (MBL) 리간드, STING 효능제, 면역-자극 복합체, 예컨대 사포닌, 퀼(Quil) A, QS-21, QS-7, 이스코매트릭스(ISCOMATRIX), 및 기타를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 아주반트는 CpG 올리고뉴클레오티드 및 이중 가닥 RNA 분자, 예컨대 폴리(A) 및 폴리(U)를 포함한다. 상기 아주반트의 조합은 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,645,495; 7,029,678; 및 7,858,589를 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 본원에 사용되는 아주반트는 QS-21 스티뮬론(STIMULON)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 TCR을 포함하는 추가의 치료제와 조합으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 가용성 TCR이다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 TCR을 발현하는 세포이다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 및/또는 암의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 TCR을 포함하는 추가의 치료제와 조합으로의 본 발명의 항체 및/또는 제약 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포와 조합으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 세포는 T 세포이다. 예시적인 CAR T-세포 요법은 문헌 [Pettitt et al. (2017) Molecular Therapy 26(2):342-53]에 제공되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, CAR T 세포 요법은 CD19 CAR T 세포 요법 (예를 들어, 예스카르타(YESCARTA)™ 및 킴리아(KYMRIAH)™)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 CD19+ 암 (예를 들어, CD19+ 혈액 악성종양)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 이러한 CD19+ 암은 CAR T 세포 요법 단독에 저항성이다. 특정 실시양태에서, CAR T 세포 요법에 대한 반응 속도가 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 이하, 또는 그 미만인 종양 또는 임상적 적응증을 갖는 대상체는 단독으로 또는 CAR T 세포 요법과 조합으로 본원에 개시된 항체 및/또는 제약 조성물로의 치료를 위해 선택된다. 특정 실시양태에서, 미만성 거대 B-세포 림프종, 달리 특정되지 않는다면 (DLBCL-nos), 원발성 종격 거대 B 세포 림프종, 고 등급 B 세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL을 갖는 대상체는 단독으로 또는 CD19 CAR T 세포 요법 (예를 들어, 예스카르타™)과 조합으로 본원에 개시된 항체 및/또는 제약 조성물로의 치료를 위해 선택된다. 특정 실시양태에서, B 세포 전구체 ALL을 갖는 대상체는 단독으로 또는 CD19 CAR T 세포 요법 (예를 들어, 킴리아™)과 조합으로 본원에 개시된 항체 및/또는 제약 조성물로의 치료를 위해 선택된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 주입된 CAR T 세포 요법의 적당한 확장을 나타내는 것에도 불구하고 부적당한 반응을 가졌다.
구체적인 실시양태에서, CD19+ 암은 CD19+ 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, CD19+ 혈액 악성종양은 비-B-세포 전구체 ALL (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 외투 세포 림프종)이다. 특정 실시양태에서, CD19+ 암은 사전 치료 (예를 들어, 모노클로날 항-CD20 항체 요법 또는 안트라시클린 함유 화학요법 레지멘)로의 치료에 저항성이거나 그 후에 재발성이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 CD19 CAR T 세포 요법 (예를 들어, 예스카르타™ 또는 킴리아™)의 적어도 1회의 주입에 대해 부적당한 반응을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 측정가능한 질환을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 TCR 모방 항체와 조합으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, TCR 모방 항체는 펩티드-MHC 복합체에 특이적으로 결합하는 항체이다. TCR 모방 항체의 비-제한적 예에 대해서는, 예를 들어, 미국 특허 번호 9,074,000 및 미국 공개 번호 US 2009/0304679 A1 및 US 2014/0134191 A1을 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 이중특이적 T-세포 연관체 (BiTE) (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO2005061547A2에 기재된 바와 같음) 및/또는 이중-친화도 재-표적화 항체 (DART) (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO2012162067A2에 기재된 바와 같음)와 조합으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, BiTE 및/또는 DART는 종양-연관된 항원 (예를 들어, 종양에서 과발현된 폴리펩티드, 종양바이러스로부터 유래된 폴리펩티드, 종양에 특이적인 번역후 변형을 포함하는 폴리펩티드, 종양에서 특이적으로 돌연변이된 폴리펩티드) 및 이펙터 세포 상의 분자 (예를 들어, CD3 또는 CD16)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 종양-연관된 항원은 EGFR (예를 들어, 인간 EGFR)이며, 임의로 여기서 BiTE 및/또는 DART는 세툭시맙의 VH 및 VL 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 종양-연관된 항원은 Her2 (예를 들어, 인간 Her2)이며, 임의로 여기서 BiTE 및/또는 DART는 트라스투주맙의 VH 및 VL 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 종양-연관된 항원은 CD20 (예를 들어, 인간 CD20)이다.
항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 및 추가의 치료제 (예를 들어, 화학요법제, 방사선요법제, 체크포인트 표적화제, IDO 억제제, 백신, 아주반트, 가용성 TCR, TCR을 발현하는 세포, 키메라 항원 수용체를 발현하는 세포, 및/또는 TCR 모방 항체)는 별개의 투여 형태로서 별개로, 순차적으로 또는 공동으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 비경구로 투여되고, IDO 억제제는 경구로 투여된다.
본원에 기재된 항체 또는 제약 조성물은 다양한 경로에 의해 대상체에게 전달될 수 있다. 이들은 비경구, 비내, 기관내, 경구, 진피내, 국부, 근육내, 복강내, 경피, 정맥내, 종양내, 결막, 동맥내, 및 피하 경로를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 흡입기 또는 네불라이저, 및 스프레이로서 사용하기 위한 에어로졸화제를 갖는 제형의 사용에 의한 폐 투여는 또한 채용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 제약 조성물은 피하로 또는 정맥내로 전달된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 제약 조성물은 동맥내로 전달된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 제약 조성물은 종양내로 전달된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 제약 조성물은 종양 배수 림프절 내로 전달된다.
상태의 치료 및/또는 예방에 유효할 항체 또는 조성물의 양은 질환의 성질에 의존할 것이며, 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다.
조성물에 채용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 그에 의해 유발되는 감염 또는 질환의 심각성에 의존할 것이며, 실시자의 판단 및 각각의 대상체의 상황에 따라 결정되어야 한다. 예를 들어, 유효 용량은 또한 투여의 수단, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태 (연령, 체중 및 건강을 포함함), 환자가 인간인지 동물인지 여부, 투여되는 다른 의약, 또는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지 여부에 따라 다양할 수 있다. 통상적으로, 환자는 인간이지만, 트랜스제닉 포유동물을 비롯한 비-인간 포유동물은 또한 치료될 수 있다. 치료 투여량은 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 최적으로 적정된다.
본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 또한 면역검정, 예컨대 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA), 면역침전, 또는 웨스턴 블롯팅을 비롯한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 고전적인 면역조직학적 방법을 사용하여 생물학적 샘플에서 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 단백질 수준을 검정하는데 사용될 수 있다. 적합한 항체 검정 표지는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 효소 표지, 예컨대, 글루코스 옥시다제; 방사성동위원소, 예컨대 아이오딘 (125I, 121I), 탄소 (14C), 황 (35S), 삼중수소 (3H), 인듐 (121In), 및 테크네튬 (99Tc); 발광 표지, 예컨대 루미놀; 및 형광 표지, 예컨대 플루오레세인 및 로다민, 및 비오틴을 포함한다. 이러한 표지는 본원에 기재된 항체를 표지하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체를 인식하는 제2 항체는 표지되고, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 단백질 수준을 검출하기 위해 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체와 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플에서의 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 단백질의 시험관내 검출을 위한 본 발명의 항체의 용도에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 임의로 항-CD73 항체가 방사성핵종 또는 검출가능한 표지에 접합되고/거나, 본원에 기재된 표지를 운반하고/거나, 면역조직학적 방법이 사용되는 것인 시험관내에서 생물학적 샘플에서 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 단백질 수준을 검정하고/거나 검출하기 위한 본 발명의 항-CD73 항체의 용도에 관한 것이다.
CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 단백질의 발현 수준에 대해 검정하는 것은 직접적으로 (예를 들어, 절대 단백질 수준을 결정하거나 추정함으로써) 또는 상대적으로 (예를 들어, 제2 생물학적 샘플에서의 질환 연관된 단백질 수준과 비교함으로써) 제1 생물학적 샘플에서의 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 단백질의 수준을 정성적으로 또는 정량적으로 측정하거나 추정하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 제1 생물학적 샘플에서의 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 폴리펩티드 발현 수준은 측정되거나 추정되고, 표준 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 단백질 수준과 비교될 수 있으며, 표준은 예를 들어, 장애를 갖지 않는 개체로부터 얻어진 제2 생물학적 샘플로부터 취해지거나, 장애를 갖지 않는 개체의 집단으로부터의 수준을 평균함으로써 결정된다. 관련 기술분야에서 인식될 것인 바와 같이, "표준" CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 폴리펩티드 수준이 공지되면, 이는 비교를 위한 표준으로서 반복적으로 사용될 수 있다. 따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 면역조직학적 방법에 의해 생물학적 샘플에서 CD73 단백질의, 예를 들어 인간 CD73 단백질의 수준을 정성적으로 또는 정량적으로 측정하거나 추정하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 CD73 단백질 수준, 예를 들어 인간 CD73 단백질 수준을 검정하고/거나 검출하는 시험관내 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"은 잠재적으로 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)을 발현하는 대상체, 세포주, 조직, 또는 세포의 다른 공급원으로부터 얻어진 임의의 생물학적 샘플을 지칭한다. 동물 (예를 들어, 인간 또는 시노몰구스 원숭이)로부터 조직 생검 및 체액을 얻는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 생물학적 샘플은 말초 단핵 혈액 세포를 포함한다.
본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 통상의 기술자에게 널리 공지되고 표준인 및 본 설명에 기초한 시험관내 및 생체내 적용을 비롯한 예측, 진단, 모니터링 및 스크리닝 적용에 사용될 수 있다. 면역계 상태 및/또는 면역 반응의 시험관내 사정 및 평가를 위한 예측, 진단, 모니터링 및 스크리닝 검정 및 키트는 면역계-기능이상을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 것으로 공지된 것들을 비롯한 또는 예상되거나 바람직한 면역계 반응, 항원 반응 또는 백신 반응에 관하여 환자 샘플을 평가하기 위해 예측하고, 진단하고, 모니터링하는데 이용될 수 있다. 면역계 상태 및/또는 면역 반응의 사정 및 평가는 또한 상이한 작용제 또는 항체 대비, 약물의 임상 시험을 위한 또는 이들의 조합을 비롯한 특정한 화학요법제, 방사선요법제, 또는 항체의 투여를 위한 환자의 적합성을 결정하는데 유용하다. 이 유형의 예측 및 진단 모니터링 및 사정은 유방암에서 HER2 단백질에 대한 항체를 이용하여 이미 실시 중이며 (헤르셉트테스트(HercepTest)™, 다코(Dako)), 여기서 검정은 또한 헤르셉틴(Herceptin)®을 사용한 항체 요법에 대해 환자를 평가하는데 사용된다. 생체내 적용은 지정된 세포 요법 및 면역계 조정 및 면역 반응의 방사성 영상화를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 진단제로서 사용하기 위한 본 발명의 항-CD73 항체 및/또는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 면역계-기능이상을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 및/또는 예상되거나 바람직한 면역계 반응, 항원 반응 또는 백신 반응에 관하여 대상체의 예측, 진단 및/또는 모니터링을 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명의 항-CD73 항체 및/또는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 시험관내에서 대상체의 생물학적 샘플에서 인간 CD73 단백질 수준을 검정하고/거나 검출함으로써 면역계-기능이상을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 및/또는 예상되거나 바람직한 면역계 반응, 항원 반응 또는 백신 반응에 관하여 대상체의 예측, 진단 및/또는 모니터링을 위한 본 발명의 항-CD73 항체의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 생검 샘플의 면역조직화학에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 방법은 시험관내 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)의 수준, 또는 그들의 막 표면 상에 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)을 함유하는 세포의 수준을 검출하는데 사용될 수 있으며, 그의 수준은 그 후 특정 질환 증상과 연관될 수 있다. 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 검출가능한 또는 기능적 표지를 운반할 수 있고/거나, 방사성핵종 또는 검출가능한 표지에 접합될 수 있다. 형광 표지가 사용되는 경우, 현재 이용가능한 현미경검사법 및 형광-활성화된 세포 분류기 분석 (FACS) 또는 관련 기술분야에 공지된 둘 다의 방법 절차의 조합은 특이적 결합 구성원을 확인하고 정량하는데 이용될 수 있다. 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 형광 표지를 운반할 수 있거나, 그에 접합될 수 있다. 예시적인 형광 표지로는 예를 들어, 반응성 및 접합된 프로브, 예를 들어, 아미노쿠마린(Aminocoumarin), 플루오레세인(Fluorescein) 및 텍사스 레드(Texas red), 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료, Cy 염료 및 다이라이트(DyLight) 염료를 들 수 있다. 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 방사성 표지 또는 방사성핵종, 예컨대 동위원소 3H, 14C, 32P, 35S, 36Cl, 51Cr, 57Co, 58Co, 59Fe, 67Cu, 90Y, 99Tc, 111In, 117Lu, 121I, 124I, 125I, 131I, 198Au, 211At, 213Bi, 225Ac 및 186Re를 운반할 수 있거나, 그에 접합될 수 있다. 방사성 표지가 사용되는 경우, 관련 기술분야에 공지된 현재 이용가능한 카운팅 절차는 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에의 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체의 특이적 결합을 확인하고 정량하는데 이용될 수 있다. 표지가 효소인 예에서, 검출은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 현재 이용되는 비색, 분광광도적, 형광분광광도적, 전류측정적 또는 가스정량적 기법 중 임의의 것에 의해 달성될 수 있다. 이는 샘플 또는 대조군 샘플을 항체 및 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 사이의 복합체의 형성을 허용하는 조건 하에서 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체와 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 항체 및 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 사이에 형성된 임의의 복합체는 샘플 및 대조군에서 검출되고 비교된다. CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 대한 본원에 기재된 항체의 특이적 결합의 관점에서, 항체는 세포의 표면 상의 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 발현을 특이적으로 검출하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 항체는 또한 면역친화도 정제를 통해 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)을 정제하는데 사용될 수 있다. 또한, 예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 또는 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)/ CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 리간드 복합체의 존재의 정도의 정량적 분석을 위한 시험 키트, 키트, 또는 부품의 키트의 형태로 제조될 수 있는 검정 시스템이 본원에 포함된다. 시스템, 시험 키트, 키트 또는 부품의 키트는 표지된 성분, 예를 들어, 표지된 항체, 및 1종 이상의 추가의 면역화학적 시약을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 및 제약 조성물은 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 항섬유화제, 면역치료제, 치료 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디(Duobodies)®, 바이트(Bites)®, XmAb®, TandAb ®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체 (ADC), 방사선요법제, 항신생물제, 항증식제, 종양용해성 바이러스, 유전자 변형제 또는 편집제 (예컨대 CRISPR/ Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제, TALEN), CAR (키메라 항원 수용체) T-세포 면역치료제, 조작된 T 세포 수용체 (TCR-T), 또는 이들의 임의의 조합 중 1종 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 이들 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩티드, 또는 폴리뉴클레오티드의 형태일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 출원은 요법, 예를 들어, CD73 억제 및/또는 TGFβ 신호전달 억제에 반응성인 질환, 장애, 또는 상태를 치료하기 위한 방법에서 본원에 기재된 화합물 및 동시, 별개, 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 추가의 치료제를 포함하는 제품을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 및 제약 조성물은 임의로 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 억제제)와 조합으로, DDR2 억제제 (예를 들어, 다사티닙)와 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
표적
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 및 제약 조성물은 추가의 치료제 중 1종 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 1종 이상의 치료제는 유전자, 리간드, 수용체, 단백질, 인자, 예컨대: 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 유전자 (ABL, 예컨대 ABL1), 아세틸-CoA 카르복실라제 (예컨대 ACC1/2), 활성화된 CDC 키나제 (ACK, 예컨대 ACK1), 아데노신 데아미나제, 아데노신 수용체 (예컨대 A2B, A2a, A3), 아데닐레이트 시클라제, ADP 리보실 시클라제-1, 부신피질자극 호르몬 수용체 (ACTH), 아에롤리신, AKT1 유전자, Alk-5 단백질 키나제, 알칼리성 포스파타제, 알파 1 아드레날린수용체, 알파 2 아드레날린수용체, 알파-케토글루타레이트 데히드로게나제 (KGDH), 아미노펩티다제 N, AMP 활성화된 단백질 키나제, 역형성 림프종 키나제 (ALK, 예컨대 ALK1), 안드로겐 수용체, 안지오포이에틴 (예컨대 리간드-1, 리간드-2), 안지오텐시노겐 (AGT) 유전자, 뮤린 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 1 (AKT) 단백질 키나제 (예컨대 AKT1, AKT2, AKT3), 아포지질단백질 A-I (APOA1) 유전자, 아폽토시스 유도 인자, 아폽토시스 단백질 (예컨대 1, 2), 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK, 예컨대 ASK1), 아르기나제 (I), 아르기닌 데이미나제, 아로마타제, 아스테로이드 동족체 1 (ASTE1) 유전자, 모세관확장 실조 및 Rad 3 관련된 (ATR) 세린/트레오닌 단백질 키나제, 오로라 단백질 키나제 (예컨대 1, 2), Axl 티로신 키나제 수용체, 바쿨로바이러스 IAP 반복부 함유 5 (BIRC5) 유전자, 바시긴, B-세포 림프종 2 (BCL2) 유전자, Bcl2 결합 성분 3, Bcl2 단백질, BCL2L11 유전자, BCR (절단점 클러스터 영역) 단백질 및 유전자, 베타 아드레날린수용체, 베타-카테닌, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 항원 CD20, B-림프구 세포 부착 분자, B-림프구 자극제 리간드, 골 형태형성 단백질-10 리간드, 골 형태형성 단백질-9 리간드 조정제, 브라큐리 단백질, 브라디키닌 수용체, B-Raf 원종양유전자 (BRAF), Brc-Abl 티로신 키나제, 브로모도메인 및 외부 도메인 (BET) 브로모도메인 함유 단백질 (예컨대 BRD2, BRD3, BRD4), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 칼모듈린, 칼모듈린-의존성 단백질 키나제 (CaMK, 예컨대 CAMKII), 암 고환 항원 2, 암 고환 항원 NY-ESO-1, 암/고환 항원 1B (CTAG1) 유전자, 칸나비노이드 수용체 (예컨대 CB1, CB2), 카르보닉 안히드라제, 카세인 키나제 (CK, 예컨대 CKI, CKII), 카스파제 (예컨대 카스파제-3, 카스파제-7, 카스파제-9), 카스파제 8 아폽토시스-관련된 시스테인 펩티다제 CASP8-FADD-유사 조절제, 카스파제 동원 도메인 단백질-15, 카텝신 G, CCR5 유전자, CDK-활성화 키나제 (CAK), 체크포인트 키나제 (예컨대 CHK1,CHK2), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 (예컨대 CCR2, CCR4, CCR5, CCR8), 케모카인 (C-X-C 모티프) 수용체 (예컨대 CXCR4, CXCR1 및 CXCR2), 케모카인 CC21 리간드, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체, 융모막 고나도트로핀, c-Kit (티로신-단백질 키나제 Kit 또는 CD117), 클라우딘 (예컨대 6, 18), 분화의 클러스터 (CD), 예컨대 CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, CD40 리간드 수용체, CD40 리간드, CD40LG 유전자, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e, CD70 유전자, CD74, CD79, CD79b, CD79B 유전자, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, CD276 항원; 클러스테린 (CLU) 유전자, 클러스테린, c-Met (간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)), 보체 C3, 결합 조직 성장 인자, COP9 시그날로솜 서브유닛 5, CSF-1 (콜로니-자극 인자 1 수용체), CSF2 유전자, CTLA-4 (세포독성 T-림프구 단백질 4) 수용체, 시클린 D1, 시클린 G1, 시클린-의존성 키나제 (CDK, 예컨대 CDK1, CDK1B, CDK2-9), 시클로옥시게나제 (예컨대 1, 2), CYP2B1 유전자, 시스테인 팔미토일트랜스퍼라제 포르쿠핀, 시토크롬 P450 11B2, 시토크롬 P450 17, 시토크롬 P450 17A1, 시토크롬 P450 2D6, 시토크롬 P450 3A4, 시토크롬 P450 리덕타제, 시토카인 신호전달-1, 시토카인 신호전달-3, 세포질 이소시트레이트 데히드로게나제, 시토신 데아미나제, 시토신 DNA 메틸트랜스퍼라제, 세포독성 T-림프구 단백질-4, DDR2 유전자, 델타-유사 단백질 리간드 (예컨대 3, 4), 데옥시리보뉴클레아제, 딕콥프-1 리간드, 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR), 디히드로피리미딘 데히드로게나제, 디펩티딜 펩티다제 IV, 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR, 예컨대 DDR1), DNA 결합 단백질 (예컨대 HU-베타), DNA 의존성 단백질 키나제, DNA 기라제, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 폴리머라제 (예컨대 알파), DNA 프리마제, dUTP 피로포스파타제, L-도파크롬 타우토머라제, 극피동물 미세관 유사 단백질 4, EGFR 티로신 키나제 수용체, 엘라스타제, 신장 인자 1 알파 2, 신장 인자 2, 엔도글린, 엔도뉴클레아제, 엔도플라스민, 엔도시알린, 엔도스타틴, 엔도텔린 (예컨대 ET-A, ET-B), 제스트 인핸서 동족체 2 (EZH2), 에프린 (EPH) 티로신 키나제 (예컨대 Epha3, Ephb4), 에프린 B2 리간드, 표피 성장 인자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자, 에피겐, 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), Erb-b2 (v-erb-b2 조류 적혈모구성 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 2) 티로신 키나제 수용체, Erb-b3 티로신 키나제 수용체, Erb-b4 티로신 키나제 수용체, E-셀렉틴, 에스트라디올 17 베타 데히드로게나제, 에스트로겐 수용체 (예컨대 알파, 베타), 에스트로겐 관련된 수용체, 진핵생물 번역 개시 인자 5A (EIF5A) 유전자, 엑스포르틴 1, 세포외 신호 관련된 키나제 (예컨대 1, 2), 세포외 신호-조절된 키나제 (ERK), 인자 (예컨대 Xa, VIIa), 파르네소이드 x 수용체 (FXR), Fas 리간드, 지방산 신타제 (FASN), 페리틴, FGF-2 리간드, FGF-5 리간드, 섬유모세포 성장 인자 (FGF, 예컨대 FGF1, FGF2, FGF4), 피브로넥틴, Fms-관련된 티로신 키나제 3 (Flt3), Fms-유사 티로신 키나제-3 리간드 (FLT3L), 초점 부착 키나제 (FAK, 예컨대 FAK2), 폴레이트 히드롤라제 전립선-특이적 막 항원 1 (FOLH1), 폴레이트 수용체 (예컨대 알파), 폴레이트, 폴레이트 트랜스포터 1, FYN 티로신 키나제, 쌍형성한 염기성 아미노산 절단 효소 (FURIN), 베타-글루쿠로니다제, 갈락토실트랜스퍼라제, 갈렉틴-3, 강글리오시드 GD2, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련된 단백질 GITR 수용체, 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 글루타미나제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P, 글리코겐 신타제 키나제 (GSK, 예컨대 3-베타), 글리피칸 3 (GPC3), 고나도트로핀-방출 호르몬 (GNRH), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 수용체, 과립구-콜로니 자극 인자 (GCSF) 리간드, 성장 인자 수용체-결합된 단백질 2 (GRB2), Grp78 (78 kDa 글루코스-조절된 단백질) 칼슘 결합 단백질, 분자 샤페론 groEL2 유전자, 헴 옥시게나제 1 (HO1), 열 충격 단백질 (예컨대 27, 70, 90 알파, 베타), 열 충격 단백질 유전자, 열 안정성 장독소 수용체, 헤지호그 단백질, 헤파라나제, 간세포 성장 인자, HERV-H LTR 회합 단백질 2, 헥소스 키나제, 히스타민 H2 수용체, 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (DOT1L), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC, 예컨대 1, 2, 3, 6, 10, 11), 히스톤 H1, 히스톤 H3, HLA 부류 I 항원 (A-2 알파), HLA 부류 II 항원, 호메오박스 단백질 NANOG, HSPB1 유전자, 인간 백혈구 항원 (HLA), 인간 유두종바이러스 (예컨대 E6, E7) 단백질, 히알루론산, 히알루로니다제, 저산소증 유도성 인자-1 알파 (HIF1α), 각인된 모체적으로 발현된 전사체 (H19) 유전자, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1 (MAP4K1), 티로신-단백질 키나제 HCK, I-카파-B 키나제 (IKK, 예컨대 IKKbe), IL-1 알파, IL-1 베타, IL-12, IL-12 유전자, IL-15, IL-17, IL-2 유전자, IL-2 수용체 알파 서브유닛, IL-2, IL-3 수용체, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, 이뮤노글로불린 (예컨대 G, G1, G2, K, M), 이뮤노글로불린 Fc 수용체, 이뮤노글로불린 감마 Fc 수용체 (예컨대 I, III, IIIA), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO, 예컨대 IDO1), 인돌아민 피롤 2,3-디옥시게나제 1 억제제, 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 (예컨대 1, 2), 인테그린 알파-4/베타-1, 인테그린 알파-4/베타-7, 인테그린 알파-5/베타-1, 인테그린 알파-V/베타-3, 인테그린 알파-V/베타-5, 인테그린 알파-V/베타-6, 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1), 인터페론 (예컨대 알파, 알파 2, 베타, 감마), 흑색종 2에 결여된 인터페론 유도성 단백질 (AIM2), 인터페론 유형 I 수용체, 인터류킨 1 리간드, 인터류킨 13 수용체 알파 2, 인터류킨 2 리간드, 인터류킨-1 수용체-연관된 키나제 4 (IRAK4), 인터류킨-2, 인터류킨-29 리간드, 이소시트레이트 데히드로게나제 (예컨대 IDH1, IDH2), 야누스 키나제 (JAK, 예컨대 JAK1, JAK2), Jun N 말단 키나제, 칼리크레인-관련된 펩티다제 3 (KLK3) 유전자, 킬러 세포 Ig 유사 수용체, 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 키네신-유사 단백질 KIF11, 커스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체 (KRAS) 유전자, 키스펩틴 (KiSS-1) 수용체, KIT 유전자, v-kit 하디-주커만 4 고양이 육종 바이러스 종양유전자 동족체 (KIT) 티로신 키나제, 락토페린, 라노스테롤-14 데메틸라제, LDL 수용체 관련된 단백질-1, 류코트리엔 A4 히드롤라제, 리스테리올리신, L-셀렉틴, 황체형성 호르몬 수용체, 리아제, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG-3), 림프구 항원 75, 림프구 기능 항원-3 수용체, 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK), 림포탁틴, Lyn (Lck/Yes 노벨) 티로신 키나제, 리신 데메틸라제 (예컨대 KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), 리소포스파티데이트-1 수용체, 리소솜-연관된 막 단백질 패밀리 (LAMP) 유전자, 리실 옥시다제 동족체 2, 리실 옥시다제 단백질 (LOX), 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL, 예컨대 LOXL2), 조혈 전구체 키나제 1 (HPK1), 간세포 성장 인자 수용체 (MET) 유전자, 대식세포 콜로니-자극 인자 (MCSF) 리간드, 대식세포 이동 억제 인자, MAGEC1 유전자, MAGEC2 유전자, 주요 볼트 단백질, MAPK-활성화된 단백질 키나제 (예컨대 MK2), Mas-관련된 G-단백질 커플링된 수용체, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP, 예컨대 MMP2, MMP9), Mcl-1 분화 단백질, Mdm2 p53-결합 단백질, Mdm4 단백질, 멜란-A (MART-1) 흑색종 항원, 멜라닌세포 단백질 Pmel 17, 멜라닌세포 자극 호르몬 리간드, 흑색종 항원 패밀리 A3 (MAGEA3) 유전자, 흑색종 연관된 항원 (예컨대 1, 2,3,6), 막 구리 아민 옥시다제, 메소텔린, MET 티로신 키나제, 대사형 글루타메이트 수용체 1, 메탈로리덕타제 STEAP1 (전립선의 6 막횡단 상피 항원 1), 메타스틴, 메티오닌 아미노펩티다제-2, 메틸트랜스퍼라제, 미토콘드리아 3 케토아실 CoA 티올라제, 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK), 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MEK, 예컨대 MEK1, MEK2), mTOR (라파마이신의 기계적 표적 (세린/트레오닌 키나제), mTOR 복합체 (예컨대 1,2), 뮤신 (예컨대 1, 5A, 16), mut T 동족체 (MTH, 예컨대 MTH1), Myc 원종양유전자 단백질, 골수 세포 백혈병 1 (MCL1) 유전자, 미리스토일화 알라닌-풍부 단백질 키나제 C 기질 (MARCKS) 단백질, NAD ADP 리보실트랜스퍼라제, 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C, 신경 세포 부착 분자 1, 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체, 뉴로키닌 수용체, 뉴로필린 2, NF 카파 B 활성화 단백질, NIMA-관련된 키나제 9 (NEK9), 산화질소 신타제, NK 세포 수용체, NK3 수용체, NKG2 A B 활성화 NK 수용체, 노르아드레날린 트랜스포터, Notch (예컨대 Notch-2 수용체, Notch-3 수용체, Notch-4 수용체), 핵 적혈구 2-관련된 인자 2, 핵 인자 (NF) 카파 B, 뉴클레올린, 뉴클레오포스민, 뉴클레오포스민-역형성 림프종 키나제 (NPM-ALK), 2 옥소글루타레이트 데히드로게나제, 2,5-올리고아데닐레이트 신테타제, O-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제, 오피오이드 수용체 (예컨대 델타), 오르니틴 데카르복실라제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제, 고아 핵 호르몬 수용체 NR4A1, 오스테오칼신, 파골세포 분화 인자, 오스테오폰틴, OX-40 (종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 TNFRSF4, 또는 CD134) 수용체, P3 단백질, p38 키나제, p38 MAP 키나제, p53 종양 억제자 단백질, 부갑상선 호르몬 리간드, 퍼옥시솜 증식체-활성화된 수용체 (PPAR, 예컨대 알파, 델타, 감마), P-당단백질 (예컨대 1), 포스파타제 및 텐신 동족체 (PTEN), 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K 예컨대 알파, 델타, 감마), 포스포릴라제 키나제 (PK), PKN3 유전자, 태반 성장 인자, 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF, 예컨대 알파, 베타), 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF, 예컨대 알파, 베타), 다면발현성 약물 저항성 트랜스포터, 플렉신 B1, PLK1 유전자, 폴로-유사 키나제 (PLK), 폴로-유사 키나제 1, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP, 예컨대 PARP1, 2 및 3), 흑색종에서 우선적으로 발현된 항원 (PRAME) 유전자, 프레닐-결합 단백질 (PrPB), 가능성 전사 인자 PML, 프로게스테론 수용체, 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PD-1), 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1 억제제 (PD-L1), 프로사포신 (PSAP) 유전자, 프로스타노이드 수용체 (EP4), 전립선 특이적 항원, 전립선산 포스파타제, 프로테아솜, 단백질 E7, 단백질 파르네실트랜스퍼라제, 단백질 키나제 (PK, 예컨대 A, B, C), 단백질 티로신 키나제, 단백질 티로신 포스파타제 베타, 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제 (PIM, 예컨대 PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-셀렉틴, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 퓨린성 수용체 P2X 리간드 게이팅된 이온 채널 7 (P2X7), 피루베이트 데히드로게나제 (PDH), 피루베이트 데히드로게나제 키나제, 피루베이트 키나제 (PYK), 5-알파-리덕타제, Raf 단백질 키나제 (예컨대 1, B), RAF1 유전자, Ras 유전자, Ras GTP아제, RET 유전자, Ret 티로신 키나제 수용체, 망막모세포종 연관된 단백질, 레티노산 수용체 (예컨대 감마), 레티노이드 X 수용체, Rheb (뇌에 풍부한 Ras 동족체) GTP아제, Rho (Ras 동족체) 연관된 단백질 키나제 2, 리보뉴클레아제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 (예컨대 M2 서브유닛), 리보솜 단백질 S6 키나제, RNA 폴리머라제 (예컨대 I, II), Ron (Recepteur d'Origine Nantais) 티로신 키나제, ROS1 (ROS 원종양유전자 1, 수용체 티로신 키나제 )유전자, Ros1 티로신 키나제, Runt-관련된 전사 인자 3, 감마-세크레타제, S100 칼슘 결합 단백질 A9, 사르코 내형질 칼슘 ATPase, 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래된 활성화제 (SMAC) 단백질, 분비된 프리즐드 관련된 단백질-2, 세마포린-4D, 세린 프로테아제, 세린/트레오닌 키나제 (STK), 세린/트레오닌-단백질 키나제 (TBK, 예컨대 TBK1), 신호 전달 및 전사 (STAT, 예컨대 STAT-1, STAT-3, STAT-5), 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM) 패밀리 구성원 7, 전립선의 6-막횡단 상피 항원 (STEAP) 유전자, SL 시토카인 리간드, 스무든드 (SMO) 수용체, 아이오드화나트륨 코트랜스포터, 인산나트륨 코트랜스포터 2B, 소마토스타틴 수용체 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5), 소닉 헤지호그 단백질, 선 오브 세븐리스 (SOS), 특이적 단백질 1 (Sp1) 전사 인자, 스핑고미엘린 신타제, 스핑고신 키나제 (예컨대 1, 2), 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1, 비장 티로신 키나제 (SYK), SRC 유전자, Src 티로신 키나제, STAT3 유전자, 스테로이드 술파타제, 인터페론 유전자의 자극제 (STING) 수용체, 인터페론 유전자의 자극제 단백질, 기질 세포-유래된 인자 1 리간드, SUMO (소형 유비퀴틴-유사 변형제), 초산화물 디스뮤타제, 수르비빈 단백질, 시냅신 3, 신데칸-1, 시누클레인 알파, T 세포 표면 당단백질 CD28, 탱크-결합 키나제 (TBK), TATA 박스-결합 단백질-연관된 인자 RNA 폴리머라제 I 서브유닛 B (TAF1B) 유전자, T-세포 CD3 당단백질 제타 쇄, T-세포 분화 항원 CD6, T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM-3), T-세포 표면 당단백질 CD8, Tec 단백질 티로신 키나제, Tek 티로신 키나제 수용체, 텔로머라제, 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (TERT) 유전자, 테나신, TGF 베타 2 리간드, 트롬보포이에틴 수용체, 티미딘 키나제, 티미딘 포스포릴라제, 티미딜레이트 신타제, 티모신 (예컨대 알파 1), 갑상선 호르몬 수용체, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 조직 인자, TNF 관련된 아폽토시스 유도 리간드, TNFR1 연관된 사멸 도메인 단백질, TNF-관련된 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL) 수용체, TNFSF11 유전자, TNFSF9 유전자, 톨-유사 수용체 (TLR, 예컨대 1-13), 토포이소머라제 (예컨대 I, II, III), 전사 인자, 트랜스퍼라제, 트랜스페린, 형질전환 성장 인자 (TGF, 예컨대 베타) 키나제, 형질전환 성장 인자 TGF-β 수용체 키나제, 트랜스글루타미나제, 전위 연관된 단백질, 막횡단 당단백질 NMB, Trop-2 칼슘 신호 전달제, 영양모세포 당단백질 (TPBG) 유전자, 영양모세포 당단백질, 트로포미오신 수용체 키나제 (Trk) 수용체 (예컨대 TrkA, TrkB, TrkC), 트립토판 5-히드록실라제, 튜불린, 종양 괴사 인자 (TNF, 예컨대 알파, 베타), 종양 괴사 인자 13C 수용체, 종양 진행 좌위 2 (TPL2), 종양 단백질 53 (TP53) 유전자, 종양 억제제 후보 2 (TUSC2) 유전자, 종양 특이적 신항원, 티로시나제, 티로신 히드록실라제, 티로신 키나제 (TK), 티로신 키나제 수용체, 이뮤노글로불린-유사 및 EGF-유사 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE) 수용체, 티로신 단백질 키나제 ABL1 억제제, 유비퀴틴, 유비퀴틴 카르복실 히드롤라제 이소자임 L5, 유비퀴틴 티오에스테라제-14, 유비퀴틴-접합 효소 E2I (UBE2I, UBC9), 우레아제, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제, 우테로글로빈, 바닐로이드 VR1, 혈관 세포 부착 단백질 1, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA), VEGF-1 수용체, VEGF-2 수용체, VEGF-3 수용체, VEGF-A, VEGF-B, 비멘틴, 비타민 D3 수용체, 원종양유전자 티로신-단백질 키나제 Mer, Yes, Wee-1 단백질 키나제, 윌름스 종양 항원 1, 윌름스 종양 단백질, 아폽토시스의 X-연관 억제제 단백질, 아연 핑거 단백질 전사 인자 또는 이들의 임의의 조합의 억제제, 효능제, 길항제, 리간드, 조정제, 자극제, 차단제, 활성화제 또는 억제자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
작용의 메카니즘
본원에 기재된 항체 및 제약 조성물은 추가의 치료제 중 1종 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 치료제는 그들의 작용의 메카니즘에 의해, 예를 들어, 하기 군으로 범주화될 수 있다:
- 항대사제/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 플록수리딘, 카페시타빈, 시타라빈, CPX-351 (리포솜성 시타라빈, 다우노루비신), 및 TAS-118;
- 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 (예컨대 프랄라트렉세이트), 및 관련된 억제제;
- 항증식제/항유사분열제, 예컨대 천연 산물, 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미세관 교란제, 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론, 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®), 및 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드);
- DNA 손상제, 예컨대 악티노마이신, 암사크린, 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®), 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 머클로레타민, 미토마이신 C, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 에토포시드, 및 트리에틸렌티오포스포르아미드;
- DNA-메틸화억제제, 예컨대 구아데시타빈 (SGI-110), ASTX727;
- 항생제, 예컨대 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신);
- 효소, 예컨대 L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고, 그들 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 고갈시키는 L-아스파라기나제;
- 항혈소판제;
- DNAi 올리고뉴클레오티드 표적화 Bcl-2, 예컨대 PNT2258;
- 잠재성 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 활성화시키거나 재활성화시키는 작용제, 예컨대 파노비노스타트 및 로미뎁신;
- 아스파라기나제 자극제, 예컨대 크리산타스파제 (에르위나제(Erwinase)®) 및 GRASPA (ERY-001, ERY-ASP), 칼라스파르가제 페골;
- pan-Trk, ROS1 및 ALK 억제제, 예컨대 엔트렉티닙, TPX-0005;
- 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제, 예컨대 알렉티닙, 세리티닙;
- 항증식/항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 시클로포스파미드 및 유사체 (멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 니트로소우레아 (카르무스틴) 및 유사체, 스트렙토조신, 및 트리아젠 (다카르바진);
- 항증식/항유사분열 항대사제, 예컨대 엽산 유사체 (메토트렉세이트);
- 백금 배위 착물 (시스플라틴, 옥실로플라티님, 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 및 아미노글루테티미드;
- 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 및 닐루타미드), 및 아로마타제 억제제 (레트로졸 및 아나스트로졸);
- 항응고제, 예컨대 헤파린, 합성 헤파린 염, 및 트롬빈의 다른 억제제;
- 피브린용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 및 클로피도그렐;
- 항이동제;
- 항분비제 (브레펠딘);
- 면역억제제, 예컨대 타크롤리무스, 시롤리무스, 아자티오프린, 및 미코페놀레이트;
- 성장 인자 억제제, 및 혈관 내피 성장 인자 억제제;
- 섬유모세포 성장 인자 억제제, 예컨대 FPA14;
- 항-VEGFR 항체, 예컨대 IMC-3C5, GNR-011, 타니비루맙;
- 항-VEGF/DDL4 항체, 예컨대 ABT-165;
- 항-카드헤린 항체, 예컨대 HKT-288;
- 항-CD70 항체, 예컨대 AMG-172; 항- 류신-풍부 반복부 함유 15 (LRRC15) 항체, 예컨대 ABBV-085. ARGX-110;
- 안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여제;
- 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대 AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100 (프렉시게베르센), IONIS-STAT3-2.5Rx;
- DNA 간섭 올리고뉴클레오티드, 예컨대 PNT2258, AZD-9150;
- 항-ANG-2 항체, 예컨대 MEDI3617, 및 LY3127804;
- 항-ANG-1/ANG-2 항체, 예컨대 AMG-780;
- 항-MET/EGFR 항체, 예컨대 LY3164530;
- 항-EGFR 항체, 예컨대 ABT-414, AMG-595, 네시투무맙, ABBV-221, 데파툭시주맙 마포도틴 (ABT-414), 토무조툭시맙, ABT-806, 벡티빅스, 모도툭시맙, RM-1929;
- 항-CSF1R 항체, 예컨대 에막투주맙, LY3022855, AMG-820, FPA-008 (카비랄리주맙);
- 항-CD40 항체, 예컨대 RG7876, SEA-CD40, APX-005M, ABBV-428;
- 항-엔도글린 항체, 예컨대 TRC105 (카로툭시맙);
- 항-CD45 항체, 예컨대 131I-BC8 (로맙-B);
- 항-HER3 항체, 예컨대 LJM716, GSK2849330;
- 항-HER2 항체, 예컨대 마르게툭시맙, MEDI4276, BAT-8001;
- 항-HLA-DR 항체, 예컨대 IMMU-114;
- 항-IL-3 항체, 예컨대 JNJ-56022473;
- 항-OX40 항체, 예컨대 MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (타볼릭시주맙), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368;
- 항-EphA3 항체, 예컨대 KB-004;
- 항-CD20 항체, 예컨대 오비누투주맙, IGN-002;
- 항-CD20/CD3 항체, 예컨대 RG7828;
- 항-CD37 항체, 예컨대 AGS67E, 오틀레르투주맙 (TRU-016);
- 항-ENPP3 항체, 예컨대 AGS-16C3F;
- 항-FGFR-3 항체, 예컨대 LY3076226, B-701;
- 항-FGFR-2 항체, 예컨대 GAL-F2;
- 항-C5 항체, 예컨대 ALXN-1210;
- 항-CD27 항체, 예컨대 바를릴루맙 (CDX-1127);
- 항-TROP-2 항체, 예컨대 IMMU-132
- 항-NKG2a 항체, 예컨대 모날리주맙;
- 항-VISTA 항체, 예컨대 HMBD-002;
- 항-PVRIG 항체, 예컨대 COM-701;
- 항-EpCAM 항체, 예컨대 VB4-845;
- 항-BCMA 항체, 예컨대 GSK-2857916
- 항-CEA 항체, 예컨대 RG-7813;
- 항- 분화의 클러스터 3 (CD3) 항체, 예컨대 MGD015;
- 항-폴레이트 수용체 알파 항체, 예컨대 IMGN853;
- epha2 억제제, 예컨대 MM-310;
- 항 LAG-3 항체, 예컨대 렐라틀리맙 (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767;
- raf 키나제/VEGFR 억제제, 예컨대 RAF-265;
- 폴리콤 단백질 (EED) 억제제, 예컨대 MAK683;
- 항-섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)/IL-2R 항체, 예컨대 RG7461;
- 항-섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)/TRAIL-R2 항체, 예컨대 RG7386;
- 항-푸코실-GM1 항체, 예컨대 BMS-986012;
- p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 랄리메티닙;
- PRMT1 억제제, 예컨대 MS203;
- 스핑고신 키나제 2 (SK2) 억제제, 예컨대 오파가닙;
- FLT3-ITD 억제제, 예컨대 BCI-332;
- FLT3-ITD/Mer 티로신 키나제 억제제, 예컨대 MRX-2843;
- 핵 적혈구 2-관련된 인자 2 자극제, 예컨대 오마벨록솔론 (RTA-408);
- 트로포미오신 수용체 키나제 (TRK) 억제제, 예컨대 LOXO-195, ONO-7579;
- 항-ICOS 항체, 예컨대 JTX-2011, GSK3359609;
- 항-DR5 (TRAIL2) 항체, 예컨대 DS-8273;
- 항-GD2 항체, 예컨대 APN-301;
- 항-인터류킨-17 (IL-17) 항체, 예컨대 CJM-112;
- 항-카르보닉 안히드라제 IX 항체, 예컨대 TX-250;
- 항-CD38-아테뉴킨, 예컨대 TAK573;
- 항-뮤신 1 항체, 예컨대 가티포투주맙;
- 항-FTL3 항체, 예컨대 플리신(Flysyn), ASP-1235;
- 항-FLT3/CD3 BiTE 항체, 예컨대 AMG-427;
- 뮤신 1 억제제, 예컨대 GO-203-2C;
- MARCKS 단백질 억제제, 예컨대 BIO-11006;
- 폴레이트 길항제, 예컨대 아르폴리틱소린;
- 갈렉틴-3 억제제, 예컨대 GR-MD-02;
- 인산화된 P68 억제제, 예컨대 RX-5902;
- CD95/TNF 조정제, 예컨대 오프라네르겐 오바데노벡;
- PI3K/Akt/mTOR 억제제, 예컨대 ABTL-0812;
- pan-PIM 키나제 억제제, 예컨대 INCB-053914;
- PIM/FLT3 키나제 억제제, 예컨대 MEN-1703 (SEL-24);
- IL-12 유전자 자극제, 예컨대 EGEN-001, 타보키노겐 텔세플라스미드;
- 열 충격 단백질 HSP90 억제제, 예컨대 TAS-116, PEN-866;
- VEGF/HGF 길항제, 예컨대 MP-0250;
- SYK 티로신 키나제/FLT3 티로신 키나제 억제제, 예컨대 TAK-659 (미바보티닙);
- SYK 티로신 키나제/ JAK 티로신 키나제 억제제, 예컨대 ASN-002;
- JAK3/JAK1/TBK1 키나제 억제제, 예컨대 CS-12912;
- FLT3 티로신 키나제, 예컨대 FF-10101, HM-43239, SKI-G-801;
- FMS-유사 티로신 키나제-3 리간드 (FLT3L), 예컨대 CDX-301;
- EGFR/FLT3/ABL 티로신 키나제 억제제, 예컨대 SKLB-1028;
- FLT3/MEK1 억제제, 예컨대 E-6201;
- IL-24 길항제, 예컨대 AD-IL24;
- RIG-I 효능제, 예컨대 RGT-100;
- 아에롤리신 자극제, 예컨대 톱살리신;
- P-당단백질 1 억제제, 예컨대 HM-30181A;
- CSF-1 길항제, 예컨대 ARRY-382, BLZ-945;
- CCR8 억제제, 예컨대 I-309, SB-649701, HG-1013, RAP-310;
- 항-메소텔린 항체, 예컨대 SEL-403;
- 티미딘 키나제 자극제, 예컨대 아글라티마겐 베사데노벡;
- 폴로-유사 키나제 1 억제제, 예컨대 PCM-075;
- TLR-7 효능제, 예컨대 TMX-101 (이미퀴모드);
- NEDD8 억제제, 예컨대 페보네디스타트 (MLN-4924), TAS-4464; 다면발현성 경로 조정제, 예컨대 아바도미드 (CC-122);
- FoxM1 억제제, 예컨대 티오스트렙톤;
- 항-MUC1 항체, 예컨대 Mab-AR-20.5;
- 항-CD38 항체, 예컨대 이사툭시맙, MOR-202;
- UBA1 억제제, 예컨대 TAK-243;
- Src 티로신 키나제 억제제, 예컨대 VAL-201;
- VDAC/HK 억제제, 예컨대 VDA-1102;
- BRAF/PI3K 억제제, 예컨대 ASN-003;
- Elf4a 억제제, 예컨대 로히니닙, eFT226;
- TP53 유전자 자극제, 예컨대 ad-p53;
- PD-L1/EGFR 억제제, 예컨대 GNS-1480 (라제르티닙);
- PD-1/CTLA-4 억제제, 예컨대 PF-06936308;
- 레티노산 수용체 알파 (RARα) 억제제, 예컨대 SY-1425;
- SIRT3 억제제, 예컨대 YC8-02;
- 기질 세포-유래된 인자 1 리간드 억제제, 예컨대 올랍테세드 페골 (NOX-A12);
- IL-4 수용체 조정제, 예컨대 MDNA-55;
- 아르기나제-I 자극제, 예컨대 페그질아르기나제;
- 토포이소머라제 I 억제제/ 저산소증 유도성 인자-1 알파 억제제, 예컨대 PEG-SN38 (피르테칸 페골);
- 저산소증 유도성 인자-1 알파 억제제, 예컨대 PT-2977, PT-2385;
- CD122 효능제, 예컨대 NKTR-214;
- p53 종양 억제자 단백질 자극제, 예컨대 케베트린;
- Mdm4/Mdm2 p53-결합 단백질 억제제, 예컨대 ALRN-6924;
- 키네신 방추 단백질 (KSP) 억제제, 예컨대 필라네십 (ARRY-520);
- CD80-fc 융합 단백질 억제제, 예컨대 FPT-155;
- 메민 및 혼합 계통 백혈병 (MLL) 억제제, 예컨대 KO-539;
- 간 x 수용체 효능제, 예컨대 RGX-104;
- IL-10 효능제, 예컨대 AM-0010;
- EGFR/ErbB-2 억제제, 예컨대 바를리티닙;
- VEGFR/PDGFR 억제제, 예컨대 보롤라닙;
- IRAK4 억제제, 예컨대 CA-4948;
- 항-TLR-2 항체, 예컨대 OPN-305;
- 칼모듈린 조정제, 예컨대 CBP-501;
- 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 렐라코릴란트 (CORT-125134);
- 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래된 활성화제 (SMAC) 단백질 억제제, 예컨대 BI-891065;
- 락토페린 조정제, 예컨대 LTX-315;
- Kit 티로신 키나제/PDGF 수용체 알파 길항제, 예컨대 DCC-2618;
- KIT 억제제, 예컨대 PLX-9486;
- 엑스포르틴 1 억제제, 예컨대 엘타넥소르;
- EGFR/ErbB2/Ephb4 억제제, 예컨대 테세바티닙;
- 항-CD33 항체, 예컨대 IMGN-779;
- 항-KMA 항체, 예컨대 MDX-1097;
- 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453;
- 항-CD55 항체, 예컨대 PAT-SC1;
- 항-PSMA 항체, 예컨대 ATL-101;
- 항-CD100 항체, 예컨대 VX-15;
- 항-EPHA3 항체, 예컨대 피바투주맙;
- 항-Erbb 항체, 예컨대 CDX-3379, HLX-02, 세리반투맙;
- 항-APRIL 항체, 예컨대 BION-1301;
- 항-Tigit 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058;
- CHST15 유전자 억제제, 예컨대 STNM-01;
- RAS 억제제, 예컨대 NEO-100;
- 소마토스타틴 수용체 길항제, 예컨대 OPS-201;
- CEBPA 유전자 자극제, 예컨대 MTL-501;
- DKK3 유전자 조정제, 예컨대 MTG-201;
- p70s6k 억제제, 예컨대 MSC2363318A;
- 메티오닌 아미노펩티다제 2 (MetAP2) 억제제, 예컨대 M8891, APL-1202;
- 아르기닌 N-메틸트랜스퍼라제 5 억제제, 예컨대 GSK-3326595;
- 항-프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (항-PD-1) 항체, 예컨대 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, BMS-936558, MDX-1106), 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®, MK-3477, SCH-900475, 람브롤리주맙, CAS 등록 번호 1374853-91-4), 피딜리주맙, PF-06801591, BGB-A317 (티스렐리주맙), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, REGN-2810 (세미플리맙), JS-001 (토리팔리맙), JNJ-63723283, 게놀림주맙 (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210 (캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, AK-105, PD1-PIK, BAT-1306, 및 항-프로그래밍된 사멸-리간드 1 (항-PD-L1) 항체, 예컨대 BMS-936559, 아테졸리주맙 (MPDL3280A), 두르발루맙 (MEDI-4736), 아벨루맙, CK-301,(MSB0010718C), MEDI-0680, CX-072, CBT-502, PDR-001 (스파르탈리주맙), TSR-042 (도스타를리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308 (신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015 (IMC-001), BCD-135, FAZ-053, 및 MDX1105-01;
- PD-L1/VISTA 길항제, 예컨대 CA-170;
- PD-1/PD-L1 억제제, 예컨대 GS-4416, INCB086550, GS-4224;
- 항-PD-L1/TGFβ 항체, 예컨대 M-7824;
- 항-트랜스페린 항체, 예컨대 CX-2029;
- 항-IL-8 (인터류킨-8) 항체, 예컨대 휴맥스-인플람(HuMax-Inflam);
- ATM (모세관확장 실조) 억제제, 예컨대 AZD0156;
- CHK1 억제제, 예컨대 GDC-0575, LY2606368 (프렉사세르팁), SRA737, RG7741 (CHK1/2),;
- CXCR4 길항제, 예컨대 BL-8040, LY2510924, 부릭사포르 (TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO;
- EXH2 억제제, 예컨대 GSK2816126; HER2 억제제, 예컨대 네라티닙, 투카티닙 (ONT-380);
- KDM1 억제제, 예컨대 ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552;
- CXCR2 길항제, 예컨대 AZD-5069;
- GM-CSF 항체, 예컨대 렌질루맙;
- DNA 의존성 단백질 키나제 억제제, 예컨대 MSC2490484A (네디세르팁), VX-984, AsiDNA (DT-01);
- 단백질 키나제 C (PKC) 억제제, 예컨대 LXS-196, 소트라스타우린;
- 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제 (SERD), 예컨대 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex)®), RG6046, RG6047, 엘라세스트란트 (RAD-1901) 및 AZD9496;
- 선택적 에스트로겐 수용체 공유 길항제 (SERCAs), 예컨대 H3B-6545;
- 선택적 안드로겐 수용체 조정제 (SARM), 예컨대 GTX-024, 다롤루타미드;
- 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타) 키나제 길항제, 예컨대 갈루니세르팁;
- 항-형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타) 항체, 예컨대 LY3022859, NIS793, XOMA 089;
- 이중특이적 항체, 예컨대 MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/cMET), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) 반시주맙 (안지오포이에틴/VEGF), PF-06671008 (카드헤린/CD3), AFM-13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), 플로테투주맙 (CD123/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), MCLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/헴), AMG-757 (DLL3-CD3), MGD-013 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA-4), KN-046 (PD-1/CTLA-4), MEDI-5752 (CTLA-4/PD-1), RO-7121661 (PD-1/TIM-3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA-4), AK-104 (CTLA-4/PD-1), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), 및 MGD-009 (CD3/B7H3);
- 돌연변이체 선택적 EGFR 억제제, 예컨대 PF-06747775, EGF816 (나자르티닙), ASP8273, ACEA-0010, BI-1482694;
- 항-GITR (글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체-관련된 단백질) 항체, 예컨대 MEDI1873, FPA-154, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323;
- 항-델타-유사 단백질 리간드 3 (DDL3) 항체, 예컨대 로발피투주맙 테시린;
- 항-클러스테린 항체, 예컨대 AB-16B5;
- 항-에프린-A4 (EFNA4) 항체, 예컨대 PF-06647263;
- 항-RANKL 항체, 예컨대 데노수맙;
- 항- 메소텔린 항체, 예컨대 BMS-986148, 항-MSLN-MMAE;
- 항-인산나트륨 코트랜스포터 2B (NaP2B) 항체, 예컨대 리파스투주맙
- 항-c-Met 항체, 예컨대 ABBV-399;
- 아데노신 A2A 수용체 길항제, 예컨대 CPI-444, AZD-4635, 프렐라데난트, PBF-509;
- 알파-케토글루타레이트 데히드로게나제 (KGDH) 억제제, 예컨대 CPI-613;
- XPO1 억제제, 예컨대 셀리넥소르 (KPT-330);
- 이소시트레이트 데히드로게나제 2 (IDH2) 억제제, 예컨대 에나시데닙 (AG-221);
- IDH1 억제제, 예컨대 AG-120, 및 AG-881 (IDH1 및 IDH2), IDH-305, BAY-1436032;
- 인터류킨-3 수용체 (IL-3R) 조정제, 예컨대 SL-401;
- 아르기닌 데이미나제 자극제, 예컨대 페그아르기미나제 (ADI-PEG-20);
- 항체-약물 접합체, 예컨대 MLN0264 (항-GCC, 구아닐릴 시클라제 C), T-DM1 (트라스투주맙 엠탄신, 카드시클라), 밀라투주맙-독소루비신 (hCD74-DOX), 브렌툭시맙 베도틴, DCDT2980S, 폴라투주맙 베도틴, SGN-CD70A, SGN-CD19A, 이노투주맙 오조가미신, 로르보투주맙 머탄신, SAR3419, 이삭투주맙 고비테칸, 엔포르투맙 베도틴 (ASG-22ME), ASG-15ME, DS-8201 ((트라스투주맙 데룩스테칸), 225Ac-린투주맙, U3-1402, 177Lu-테트락세탄-테툴로마, 티소투맙 베도틴, 아네투맙 라브탄신, CX-2009, SAR-566658, W-0101, 폴라투주맙 베도틴, ABBV-085;
- 클라우딘-18 억제제, 예컨대 클라우딕시맙;
- β-카테닌 억제제, 예컨대 CWP-291;
- 항-CD73 항체, 예컨대 MEDI-9447 (올레클루맙), CPX-006, IPH-53, BMS-986179, NZV-930;
- CD73 억제제, 예컨대 AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425, CB-708;
- CD39/CD73 억제제, 예컨대 PBF-1662;
- 케모카인 수용체 2 (CCR) 억제제, 예컨대 PF-04136309, CCX-872, BMS-813160 (CCR2/CCR5)
- 티미딜레이트 신타제 억제제, 예컨대 ONX-0801;
- ALK/ROS1 억제제, 예컨대 로를라티닙;
- 탄키라제 억제제, 예컨대 G007-LK;
- Mdm2 p53-결합 단백질 억제제, 예컨대 CMG-097, HDM-201;
- c-PIM 억제제, 예컨대 PIM447;
- BRAF 억제제, 예컨대 다브라페닙, 베무라페닙, 엔코라페닙 (LGX818), PLX8394;
- 스핑고신 키나제-2 (SK2) 억제제, 예컨대 옐리바(Yeliva)® (ABC294640);
- 세포 주기 억제제, 예컨대 셀루메티닙 (MEK1/2), 및 사파시타빈;
- AKT 억제제, 예컨대 MK-2206, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, AZD5363, 및 ARQ-092, 카피바세르팁, 트리시리빈;
- 항-CTLA-4 (세포독성 T-림프구 단백질-4) 억제제, 예컨대 트레멜리무맙, BMS-986218;
- c-MET 억제제, 예컨대 AMG-337, 사볼리티닙, 티반티닙 (ARQ-197), 카프마티닙, 및 테포티닙, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618 (OMO-1), 메레스티닙, HQP-8361;
- c-Met/VEGFR 억제제, 예컨대 BMS-817378, TAS-115;
- c-Met/RON 억제제, 예컨대 BMS-777607;
- c-Met/VEGF2/AXL/RON/Mer/FLT3 억제제, 예컨대 CT-053 (닌게티닙);
- c-Kit/VEGFR2/PDGFR/VEGFR3/FLT1/FLT3 억제제, 예컨대 SHR-1020 (파미티닙 L-말레이트);
- BRAF/EGFR 억제제, 예컨대 BGB-283;
- bcr/abl 억제제, 예컨대 레바스티닙, 아시미닙;
- MNK1/MNK2 억제제, 예컨대 eFT-508;
- mTOR 억제제/시토크롬 P450 3A4 자극제, 예컨대 TYME-88
- 리신-특이적 데메틸라제-1 (LSD1) 억제제, 예컨대 CC-90011;
- Pan-RAF 억제제, 예컨대 LY3009120, LXH254, TAK-580;
- Raf/MEK 억제제, 예컨대 RG7304;
- CSF1R/KIT 및 FLT3 억제제, 예컨대 펙시다르티닙 (PLX3397);
- 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙;
- E 셀렉틴 길항제, 예컨대 GMI-1271;
- 분화 유도제, 예컨대 트레티노인;
- 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 예컨대 오시메르티닙 (AZD-9291);
- 토포이소머라제 억제제, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398 (리포솜성 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150, 알독소루비신, AR-67, 마벨레르티닙, AST-2818, 아비티닙 (ACEA-0010), 이로풀벤 (MGI-114);
- 코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론;
- 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제;
- 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 DFP-10917;
- Axl 억제제, 예컨대 BGB-324 (벰센티닙), SLC-0211;
- BET 억제제, 예컨대 INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762 (몰리브레십), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, 미베브레십, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, GS-5829;
- PARP 억제제, 예컨대 올라파립, 루카파립, 벨리파립, 탈라조파립, ABT-767, BGB-290;
- 프로테아솜 억제제, 예컨대 익사조밉, 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)®), 마리조밉;
- 글루타미나제 억제제, 예컨대 CB-839;
- 백신, 예컨대 펩티드 백신 TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, 넬리페피무트-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, 갈린페피무트-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131; 박테리아 벡터 백신, 예컨대 CRS-207/GVAX, 악살리모겐 필롤리스박 (ADXS11-001); 아데노바이러스 벡터 백신, 예컨대 나도파라겐 피라데노벡; 자가 Gp96 백신; 수지상 세포 백신, 예컨대 CVactm, 스타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01TM, 로카풀덴셀-T (AGS-003), DCVAC, CVactm, 스타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01TM, ADXS31-142; 종양용해성 백신, 예컨대, 탈리모겐 라허파렙벡, 펙사스티모겐 데바시렙벡, GL-ONC1, MG1-MA3, 파르보바이러스 H-1, 프로스타탁(ProstAtak), 에나데노투시레브, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); 치료 백신, 예컨대 CVAC-301, CMP-001, PF-06753512,, VBI-1901, TG-4010, 프로스카박스(ProscaVax)™; 종양 세포 백신, 예컨대 비길(Vigil)® (IND-14205), 온코퀘스트-L 백신; 살아있는 약독화된, 재조합, 혈청형 1 폴리오바이러스 백신, 예컨대 PVS-RIPO; 아다글록사드 시몰레닌; MEDI-0457; DPV-001 종양-유래된, 오토파고솜 풍부화된 암 백신; RNA 백신, 예컨대, CV-9209, LV-305; DNA 백신, 예컨대 MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; p53, 예컨대 MVA-p53을 발현하는 변형된 우두 바이러스 앙카라 백신; DPX-수르비박; 브리아박스(BriaVax)™; GI-6301; GI-6207; GI-4000;
- 항-DLL4 (델타 유사 리간드 4) 항체, 예컨대 뎀시주맙;
- STAT-3 억제제, 예컨대 나파부카신 (BBI-608);
- ATPase p97 억제제, 예컨대 CB-5083;
- 스무든드 (SMO) 수용체 억제제, 예컨대 오돔조(Odomzo)® (소니데깁, 이전에 LDE-225), LEQ506, 비스모데깁 (GDC-0449), BMS-833923, 글라스데깁 (PF-04449913), LY2940680, 및 이트라코나졸;
- 인터페론 알파 리간드 조정제, 예컨대 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a 바이오시밀러 (바이오게노믹스(Biogenomics)), 로페그인터페론 알파-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN 알파-2b), 멀티페론(Multiferon) (알파네이티브(Alfanative), 비라겐(Viragen)), 인터페론 알파 1b, 로페론(Roferon)-A (칸페론(Canferon), Ro-25-3036), 인터페론 알파-2a 후속 생물제제 (바이오시두스(Biosidus)) (인뮤탁(Inmutag), 인터 2A), 인터페론 알파-2b 후속 생물제제 (바이오시두스 - 비오페론(Bioferon), 시토페론(Citopheron), 가나파르(Ganapar), 베이징 카윈 테크놀로지(Beijing Kawin Technology) - 카페론(Kaferon)), 알파페론(Alfaferone), 페길화된 인터페론 알파-1b, 페그인터페론 알파-2b 후속 생물제제 (아메가(Amega)), 재조합 인간 인터페론 알파-1b, 재조합 인간 인터페론 알파-2a, 재조합 인간 인터페론 알파-2b, 벨투주맙-IFN 알파 2b 접합체, 디나박스(Dynavax) (SD-101), 및 인터페론 알파-n1 (휴모페론(Humoferon), SM-10500, 수미페론(Sumiferon));
- 인터페론 감마 리간드 조정제, 예컨대 인터페론 감마 (OH-6000, 오감마(Ogamma) 100);
- IL-6 수용체 조정제, 예컨대 토실리주맙, 실툭시맙, AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101);
- 텔로머라제 조정제, 예컨대, 터토모티드 (GV-1001, HR-2802, 리아박스(Riavax)) 및 이메텔스타트 (GRN-163, JNJ-63935937);
- DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 테모졸로미드 (CCRG-81045), 데시타빈, 구아데시타빈 (S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001, 및 아자시티딘;
- DNA 기라제 억제제, 예컨대 픽산트론 및 소부족산;
- Bcl-2 패밀리 단백질 억제제, 예컨대 ABT-263, 베네토클락스 (ABT-199), ABT-737, 및 AT-101;
- Notch 억제제, 예컨대 LY3039478 (크레니가세스타트), 타렉스투맙 (항-Notch2/3), BMS-906024;
- 항-미오스타틴 억제제, 예컨대 란도그로주맙;
- 히알루로니다제 자극제, 예컨대 PEGPH-20;
- Wnt 경로 억제제, 예컨대 SM-04755, PRI-724, WNT-974;
- 감마-세크레타제 억제제, 예컨대 PF-03084014, MK-0752, RO-4929097;
- Grb-2 (성장 인자 수용체 결합된 단백질-2) 억제제, 예컨대 BP1001;
- TRAIL 경로-유도 화합물, 예컨대 ONC201, ABBV-621;
- 초점 부착 키나제 억제제, 예컨대 VS-4718, 데팍티닙, GSK2256098;
- 헤지호그 억제제, 예컨대 사리데깁, 소니데깁 (LDE225), 글라스데깁 및 비스모데깁;
- 오로라 키나제 억제제, 예컨대 알리세르팁 (MLN-8237), 및 AZD-2811, AMG-900, 바라세르팁, ENMD-2076;
- HSPB1 조정제 (열 충격 단백질 27, HSP27), 예컨대 브리부딘, 아파토르센;
- ATR 억제제, 예컨대 BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970 (버조세르팁) 및 VX-970;
- mTOR 억제제, 예컨대 사파니세르팁 및 비스투세르팁 (AZD2014), ME-344;
- mTOR/PI3K 억제제, 예컨대 게다톨리십, GSK2141795, 오미팔리십, RG6114;
- Hsp90 억제제, 예컨대 AUY922, 오날레스핍 (AT13387), SNX-2112, SNX5422;
- 뮤린 더블 미닛 (mdm2) 종양유전자 억제제, 예컨대 DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201, 및 이다사누틀린 (RG7388);
- CD137 효능제, 예컨대 우렐루맙, 우토밀루맙 (PF-05082566);
- STING 효능제, 예컨대 ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291;
- FGFR 억제제, 예컨대 FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455, 데비오-1347;
- 지방산 신타제 (FASN) 억제제, 예컨대 TVB-2640;
- 항-KIR 모노클로날 항체, 예컨대 리릴루맙 (IPH-2102), IPH-4102;
- 항원 CD19 억제제, 예컨대 MOR208, MEDI-551, AFM-11, 이네빌리주맙;
- CD44 결합제, 예컨대 A6;
- 단백질 포스파타제 2A (PP2A) 억제제, 예컨대 LB-100;
- CYP17 억제제, 예컨대 세비테로넬 (VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920, 아비라테론 아세테이트;
- RXR 효능제, 예컨대 IRX4204;
- 헤지호그/평활화 (hh/Smo) 길항제, 예컨대 탈라데깁, 파티데깁;
- 보체 C3 조정제, 예컨대 임프림(Imprime) PGG;
- IL-15 효능제, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15;
- EZH2 (제스트 인핸서 동족체 2) 억제제, 예컨대 타제메토스타트, CPI-1205, GSK-2816126;
- 종양용해성 바이러스, 예컨대 펠라레오렙, CG-0070, MV-NIS 요법, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, 타사데노투레브 (DNX-2401), 보시마겐 아미레트로렙벡, RP-1, CVA21, 셀리비르(Celyvir), LOAd-703, OBP-301;
- DOT1L (히스톤 메틸트랜스퍼라제) 억제제, 예컨대 피노메토스타트 (EPZ-5676);
- 독소, 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 아데닐레이트 시클라제 독소, 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제;
- DNA 플라스미드, 예컨대 BC-819
- PLK 1, 2, 및 3의 PLK 억제제, 예컨대 볼라세르팁 (PLK1);
- WEE1 억제제, 예컨대 AZD-1775 (아다보세르팁);
- Rho 키나제 (ROCK) 억제제, 예컨대 AT13148, KD025;
- ERK 억제제, 예컨대 GDC-0994, LY3214996, MK-8353;
- IAP 억제제, 예컨대 ASTX660, 데비오-1143, 비리나판트, APG-1387, LCL-161;
- RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 루르비넥테딘 (PM-1183), CX-5461;
- 튜불린 억제제, 예컨대 PM-184, BAL-101553 (리사반불린), 및 OXI-4503, 플루오라파신 (AC-0001), 플리나불린;
- 톨-유사 수용체 4 (TL4) 효능제, 예컨대 G100, GSK1795091, 및 PEPA-10;
- 신장 인자 1 알파 2 억제제, 예컨대 플리티뎁신;
- CD95 억제제, 예컨대 APG-101, APO-010, 아수네르셉트;
- WT1 억제제, 예컨대 DSP-7888;
- 스플라이싱 인자 3B 서브유닛1 (SF3B1) 억제제, 예컨대 H3B-8800
- PDGFR 알파/KIT 돌연변이체-특이적 억제제, 예컨대 BLU-285;
- 레티노이드 Z 수용체 감마 (RORγ) 효능제, 예컨대 LYC-55716;
- 골수 세포 백혈병 서열 1 (MCL1) 아폽토시스 조절제의 억제제, 예컨대 AMG-176, AMG-397, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037; 및 WO2016033486, WO2017147410 및 WO2018183418에 기재된 것들을 비롯한 테트라히드로나프탈렌 유도체.
- 단백질 티로신 포스파타제, 비-수용체 유형 11 (PTPN11 또는 SHP2)의 억제제, 예컨대 TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, RMC-4630; SHP2 억제제의 예로는 WO-2018172984 및 WO-2017211303에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다;
- 조혈 전구체 키나제 1 (HPK1) 억제제; 조혈 전구체 키나제 1 (HPK1) 억제제의 예로는 WO-2018183956, WO-2018183964, WO-2018167147, WO-2018183964, WO-2016205942, WO-2018049214, WO-2018049200, WO-2018049191, WO-2018102366, WO-2018049152 및 WO-2016090300에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다;
- 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 억제제: ASK 억제제는 ASK1 억제제를 포함한다. ASK1 억제제의 예로는 WO 2011/008709 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)) 및 WO 2013/112741 (길리아드 사이언시스)에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
- 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제: BTK 억제제의 예로는 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙 (ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, 이브루티닙, M-2951 (에보브루티닙), M7583, 티라브루티닙 (ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙 (CC-292), TAK-020, 베카브루티닙, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, TAS-5315를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
- 분화의 클러스터 47 (CD47) 억제제: CD47 억제제의 예로는 항-CD47 mAb (Vx-1004), 항-인간 CD47 mAb (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, 인간화 항-CD47 항체 (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938, 및 TTI-621을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
- 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제: CDK 억제제는 CDK 1, 2, 3, 4, 6,7 및 9의 억제제, 예컨대 아베마시클립, 알보시딥 (HMR-1275, 플라보피리돌), AT-7519, 디나시클립, 이브란스, FLX-925, LEE001, 팔보시클립, 리보시클립, 리고세르팁, 셀리넥소르, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, 밀시클립, 트릴라시클립, 및 TG-02를 포함한다.
- 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR) 억제제: DDR 억제제는 DDR1 및/또는 DDR2의 억제제를 포함한다. DDR 억제제의 예로는 WO 2014/047624 (길리아드 사이언시스), US 2009-0142345 (다케다 파마슈티칼(Takeda Pharmaceutical)), US 2011-0287011 (온콤드 파마슈티칼스(Oncomed Pharmaceuticals)), WO 2013/027802 (추가이 파마슈티칼(Chugai Pharmaceutical)), 및 WO 2013/034933 (임페리얼 이노베이션스(Imperial Innovations))에 개시된 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
- 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제: HDAC 억제제의 예로는 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907 (피메피노스타트), 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, SHP-141, 발프로산 (VAL-001), 보리노스타트, 티노스타무스틴, 레메티노스타트, 엔티노스타트를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
- 인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제 (IDO1) 억제제: IDO1 억제제의 예로는 BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919-기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체 (SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205, 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
- 야누스 키나제 (JAK) 억제제: JAK 억제제는 JAK1, JAK2, 및/또는 JAK3을 억제한다. JAK 억제제의 예로는 AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙 (GLPG0634), 간도티닙 (LY2784544), INCB039110 (이타시티닙), 레스타우르티닙, 모멜로티닙 (CYT0387), NS-018, 파크리티닙 (SB1518), 페피시티닙 (ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙 (이전에 타소시티닙), INCB052793, 및 XL019를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
- 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL) 억제제: LOXL 억제제는 LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, 및/또는 LOXL5의 억제제를 포함한다. LOXL 억제제의 예로는 WO 2009/017833 (아레스토 바이오사이언시스(Arresto Biosciences))에 기재된 항체를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. LOXL2 억제제의 예로는 WO 2009/017833 (아레스토 바이오사이언시스), WO 2009/035791 (아레스토 바이오사이언시스), 및 WO 2011/097513 (길리아드 바이올로직스(Gilead Biologics))에 기재된 항체를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
- 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제: MMP 억제제는 MMP1 내지 10의 억제제를 포함한다. MMP9 억제제의 예로는 마리마스타트 (BB-2516), 시페마스타트 (Ro 32-3555), GS-5745 (안데칼릭시맙) 및 WO 2012/027721 (길리아드 바이올로직스)에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
- 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MEK) 억제제: MEK 억제제는 안트로퀴노놀, 비니메티닙, 코비메티닙 (GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙 (AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙 (GSK1120212), 우프로세르팁 + 트라메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, LTT462, AS703988, CC-90003, 레파메티닙을 포함한다.
- 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제: PI3K 억제제는 PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα, 및/또는 pan-PI3K의 억제제를 포함한다. PI3K 억제제의 예로는 ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, 부파를리십 (BKM120), BYL719 (알펠리십), CH5132799, 코판리십 (BAY 80-6946), 두벨리십, GDC-0032, GDC-0077, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, 이델랄리십 (지델리그(Zydelig)®), INCB50465, IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, 리고세르팁, RP5090, RP6530, SRX3177, 타셀리십, TG100115, TGR-1202 (움브랄리십), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, 워르트만닌, ZSTK474, 및 WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (길리아드 칼리스토가 (Gilead Calistoga)), WO 2013/116562 (길리아드 칼리스토가), WO 2014/100765 (길리아드 칼리스토가), WO 2014/100767 (길리아드 칼리스토가), 및 WO 2014/201409 (길리아드 사이언시스)에 기재된 화합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
- 티로신-키나제 억제제 (TKI): TKI는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF), 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 대한 수용체를 표적화할 수 있다. TKI의 예로는 아파티닙, ARQ-087 (데라잔티닙), asp5878, AZD3759, AZD4547, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 다코미티닙, 다사티닙, 도비티닙, E-6201, 에르다피티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙 (ASP-2215), FP-1039, HM61713, 이코티닙, 이마티닙, KX2-391 (Src), 라파티닙, 레스타우르티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 닌테다닙, ODM-203, 오시메르티닙 (AZD-9291), 포나티닙, 포지오티닙, 퀴자르티닙, 라도티닙, 로실레티닙, 술파티닙 (HMPL-012), 수니티닙, 파미티닙 L-말레이트, (MAC-4), 티보아닙, TH-4000, 및 MEDI-575 (항-PDGFR 항체)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. TKI는 또한 비장 티로신 키나제 (SYK)를 표적화할 수 있다. SYK 억제제의 예로는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, BAY-61-3606, 세르둘라티닙 (PRT-062607), 엔토스플레티닙, 포스타마티닙 (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 타마티닙 (R406), 및 US 8450321 (길리아드 코넥티컷(Gilead Connecticut))에 기재된 것들 및 U.S. 2015/0175616에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
톨-유사 수용체 (TLR) 조정제
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 TLR 조정제이다. TLR 조정제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13의 조정제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 TLR 효능제와 조합된다. TLR 효능제의 예로는 제한 없이: 베사톨리모드 (GS-9620), 레피톨리모드, 틸소톨리모드, 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드, AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, 텔라톨리모드를 들 수 있다. 추가의 예로는 미국 특허 번호 8,367,670에 기재된 화합물 및 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0289229에 기재된 화합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 TLR7 효능제, 예컨대 베사톨리모드와 조합될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 TLR8 효능제와 조합될 수 있다.
TLR3 조정제의 예로는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손(RIBOXXON)®, 아폭심(Apoxxim), 리복심(RIBOXXIM)®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, 및 ND-1.1을 들 수 있다. TLR7 조정제의 예로는 GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱(Limtop), TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, 및 US20100143301 (길리아드 사이언시스), US20110098248 (길리아드 사이언시스), 및 US20090047249 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 들 수 있다. TLR8 조정제의 예로는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, 및 US20140045849 (얀센(Janssen)), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파마(Array Biopharma)), US20080306050 (어레이 바이오파마), US20100029585 (벤트릭스 파마(Ventirx Pharma)), US20110092485 (벤트릭스 파마), US20110118235 (벤트릭스 파마), US20120082658 (벤트릭스 파마), US20120219615 (벤트릭스 파마), US20140066432 (벤트릭스 파마), US20140088085 (벤트릭스 파마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스(Novira Therapeutics)), 및 US20130251673 (노비라 테라퓨틱스)에 개시된 화합물을 들 수 있다. TLR9 조정제의 예로는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드 (MGN-1703), 리테니모드, 및 CYT-003-QbG10을 들 수 있다.
TLR8 억제제의 예로는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, 및 VTX-763을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
TLR9 억제제의 예로는 AST-008, IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601, 및 PUL-042를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
화학요법제
화학요법제의 예로는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산®); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판, 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조데파, 카르보쿠온, 메투레데파, 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌, 특히 불라타신 및 불라타시논; 합성 유사체 토포테칸을 비롯한 캄프토테신; 브리오스타틴, 칼리스타틴; 그의 아도젤레신, 카르젤레신, 및 비젤레신 합성 유사체를 비롯한 CC-1065; 크립토피신, 특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8; 돌라스타틴; 합성 유사체 KW-2189 및 CBI-TMI를 비롯한 듀오카르마이신; 엘류테로빈; 5-아자시티딘; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 글루포스파미드, 에보포스파미드, 벤다무스틴, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마II 및 칼리케아미신 파이I1), 디네미신 A를 비롯한 디네미신, 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트, 에스페라미신, 네오카르지노스타틴 크로모포르 및 관련된 색단백질 엔디인 항생제 크로모모포르, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르니노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 및 데옥시독소루비신을 포함함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항대사제, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 및 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 및 테스토락톤; 항아드레날린제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 및 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 방사선요법제, 예컨대 라듐-223; 트리코테센, 특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A, 및 안구이딘; 탁소이드 또는 탁산, 예컨대 파클리탁셀 (탁솔®), 아브락산, 도세탁셀 (탁소테레®), 카바지탁셀, BIND-014, 테세탁셀; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴, NC-6004 나노플라틴; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 다당류-K (PSK); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라벡테딘, 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 클로람부실; 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DFMO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; NUC-1031; a FOLFOX (5-플루오로우라실, 류코보린, 옥살리플라틴) 레지멘 (예를 들어, FOLFOX-4, FOLFOX-6, 변형된 FOLFOX-6 (mFOLFOX-6), FOLFOX-7), FOLFIRI (플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸); 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산, 또는 유도체를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
항호르몬제
항에스트로겐 및 SERM의 예로는 예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)TM을 포함함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤(FARESTON)®)을 들 수 있다.
효소 아로마타제의 억제제는 부신에서 에스트로겐 생산을 조절한다. 예로는 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(MEGACE)®), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(RIVISOR)®), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(ARIMIDEX)®)을 들 수 있다.
항안드로겐의 예로는 아팔루타미드, 아비라테론, 엔잘루타미드, 플루타미드, 갈레테론, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 고세렐린, ODM-201, APC-100, ODM-204를 들 수 있다.
프로게스테론 수용체 길항제의 예로는 오나프리스톤을 들 수 있다.
항혈관신생제
항혈관신생제는 레티노산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴(ANGIOSTATIN)®, 엔도스타틴®, 레고라페닙, 네쿠파라닙, 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골-유래된 억제제, 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 술페이트 (클루페인), 술페이트화 키틴 유도체 (대게 껍질로부터 제조됨), 술페이트화 다당류 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 프롤린 유사체를 비롯한 매트릭스 대사의 조정제, 예컨대 l-아제티딘-2-카르복실산 (LACA), 시스히드록시프롤린, d,I-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, α,α'-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 메탈로프로테이나제-3의 닭 억제제 (ChIMP-3), 키모스타틴, 베타-시클로덱스트린 테트라데카술페이트, 에포네마이신, 푸마길린, 금 나트륨 티오말레이트, d-페니실라민, 베타-1-안티콜라게나제-혈청, 알파-2-안티플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 디나트륨, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 디나트륨 또는 "CCA", 탈리도미드, 혈관신생억제성 스테로이드, 카르복시 아미노이미다졸, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 BB-94, S100A9의 억제제, 예컨대 타스퀴니모드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 항혈관신생제는 항체, 바람직하게는 이들 혈관신생 성장 인자: 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF, 및 Ang-1/Ang-2에 대한 모노클로날 항체를 포함한다.
항섬유화제
항섬유화제는 베타-아미노프로프리오니트릴 (BAPN)과 같은 화합물, 뿐만 아니라 리실 옥시다제의 억제제 및 콜라겐의 비정상적 침착과 연관된 질환 및 상태의 치료에서의 그들의 용도에 관한 US 4965288 및 다양한 병리학적 섬유성 상태의 치료를 위한 LOX를 억제하는 화합물에 관한 US 4997854에 개시된 화합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 추가의 예시적인 억제제는 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민과 같은 화합물에 관한 US 4943593, 2-(1-나프틸옥시메밀)-3-플루오로알릴아민에 관한 US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, US 5252608, 및 US 2004-0248871에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 항섬유화제는 또한 리실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐 기와 반응하는 1차 아민, 및 보다 특히 카르보닐과의 결합 후에, 공명에 의해 안정화되는 산물을 생산하는 것들, 예컨대 하기 1차 아민을 포함한다: 에틸렌디아민, 히드라진, 페닐히드라진, 및 그들의 유도체; 세미카르바지드 및 우레아 유도체; 아미노니트릴, 예컨대 BAPN 또는 2-니트로에틸아민; 불포화 또는 포화 할로아민, 예컨대 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민, 및 p-할로벤질아민; 및 셀레노호모시스테인 락톤.
다른 항섬유화제는 세포를 침투하거나 침투하지 않는 구리 킬레이트화제이다. 예시적인 화합물로는 리실 옥시다제에 의한 리실 및 히드록시리실 잔기의 산화적 탈아미노화로부터 기원하는 알데히드 유도체를 차단하는 간접적 억제제를 들 수 있다. 예로는 티올아민, 특히 D-페니실라민, 및 그의 유사체, 예컨대 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 나트륨-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)디티오)부탄 술푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 술파네이트, 및 나트륨-4-메르캅토부탄술피네이트 트리히드레이트를 들 수 있다.
면역치료제
면역치료제는 환자를 치료하는데 적합한 치료 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치료 항체의 일부 예로는 아바고보맙, ABP-980, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, CC49, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 데투모맙, 디누툭시맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 에미베투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘부타무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®, MDX-010, BMS-734016, 및 MDX-101), 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 목세투모맙, 나프투모맙, 나르나투맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, OBI-833, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파수도톡스, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라무시루맙 (사이람자(Cyramza)®), 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사말리주맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 솔리토맙, 심투주맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 및 3F8을 들 수 있다.
예시된 치료 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐-111, 이트륨-90, 또는 아이오딘-131로 추가로 표지되거나, 이와 조합될 수 있다.
암 유전자 요법 및 세포 요법
암 유전자 요법 및 세포 요법은 돌연변이되거나 변경된 유전자를 대체하기 위한 암 세포 내로의 정상 유전자의 삽입; 돌연변이된 유전자를 침묵시키는 유전적 변형; 암 세포에 대한 면역 반응을 향상시키기 위한 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하거나, 암 세포를 살해하기 위한 환자 자신의 면역계를 활성화시키거나 (T 세포 또는 자연 살해 세포), 암 세포를 발견하고 살해하도록 디자인된 면역 세포의 주입을 비롯한 암 세포를 직접적으로 살해하는 유전적 접근법; 암에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경시키기 위한 세포 활성을 변형시키는 유전적 접근법을 포함한다.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 귀소 엔도뉴클레아제 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
CAR-T 세포 요법 및 TCR-T 세포 요법
키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단, 여기서 CAR은 종양 항원-결합 도메인을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. TCR-T 세포는 종양 세포의 표면 상에 존재하는 종양 유래된 펩티드를 표적화하도록 조작된다. 세포는 자가 또는 동종이형일 수 있다.
일부 실시양태에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 도메인은 1차 신호전달 도메인, 공동자극성 도메인, 또는 1차 신호전달 도메인 및 공동자극성 도메인 둘 다를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, 공통 FcR 감마 (FCERIG), FcR 베타 (Fc 엡실론 Rlb), CD79a, CD79b, Fc감마 RIIa, DAP10, 및 DAP12로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 공동자극성 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관된 항원-1 (LFA-I), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD 1 ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CD 1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (택타일), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, 및 NKG2D로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 단백질의 기능적 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD1 la, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R u, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (택타일 (Tactile)), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D, 및 NKG2C로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질의 막횡단 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 종양 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (또한 CD2 하위세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319, 및 19A24로 지칭됨); C-유형 렉틴-유사 분자-1 (CLL-1 또는 CLECLI); CD33; 표피 성장 인자 수용체 변이체 III (EGFRvlll); 강글리오시드 G2 (GD2); 강글리오시드 GD3 (aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); TNF 수용체 패밀리 구성원 B 세포 성숙 (BCMA); Tn 항원 ((Tn Ag) 또는 (GaINAcu-Ser/Thr)); 전립선-특이적 막 항원 (PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1 (RORI); Fms-유사, 티로신 키나제 3 (FLT3); 종양-연관된 당단백질 72 (TAG72); CD38; CD44v6; 암배아 항원 (CEA); 상피 세포 부착 분자 (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2 (IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파 (IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2); 루이스(Y)항원; CD24; 혈소판-유래된 성장 인자 수용체 베타 (PDGFR-베타); 단계-특이적 배아 항원-4 (SSEA-4); CD20; 델타 유사 3 (DLL3); 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제, ERBB2 (Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 연관된 (MUC1); 표피 성장 인자 수용체 (EGFR); 신경 세포 부착 분자 (NCAM); 프로스타제; 전립선산 포스파타제 (PAP); 신장 인자 2 돌연변이된 (ELF2M); 에프린 B2; 섬유모세포 활성화 단백질 알파 (FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-I 수용체); 카르보닉 안히드라제 IX (CAIX); 프로테아솜 (프로솜, 마크로페인) 서브유닛, 베타 유형, 9 (LMP2); 당단백질 100 (gp100); 절단점 클러스터 영역 (BCR) 및 아벨슨 뮤린백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질 (bcr-abl); 티로시나제; 에프린 유형-A 수용체 2(EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자 (sLe); 강글리오시드 GM3 (aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제 5 (TGS5); 고분자량-흑색종 연관된 항원 (HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드 (OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1 (TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련된 (TEM7R); 전립선의 6 막횡단 상피 항원 I (STEAP1); 클라우딘 6 (CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체 (TSHR); G 단백질-커플링된 수용체 부류 C 군 5, 구성원 D (GPRCSD); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61 (CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제 (ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1 (PLAC1); 글로보H 글리코세라마이드의 육당류 부분 (글로보H); 유선 분화 항원 (NY-BR-1); 우로플라킨 2 (UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1 (HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3 (ADRB3); 판넥신 3 (PANX3); G 단백질-커플링된 수용체 20 (GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 좌위 K 9 (LY6K); 후각 수용체 51E2 (ORS IE2); TCR 감마 교대 리딩 프레임 단백질 (TARP); 윌름스 종양 단백질 (WT1); 암/고환 항원 1 (NY-ESO-1); 암/고환 항원 2 (LAGE-la); 흑색종 연관된 항원 1 (MAGE-A1); 염색체 12p 상에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6 (ETV6-AML); 정자 단백질 17 (SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A (XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2 (Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1 (MADCT-1); 흑색종 암 고환 항원-2 (MAD-CT-2); Fos-관련된 항원 1; 종양 단백질 p53, (p53); p53 돌연변이체; 프로스테인; 수르비빈; 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1 (PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T 세포에 의해 인식되는 흑색종 항원 1 (멜란A 또는 MARTI); 래트 육종 (Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT); 육종 전위 절단점; 아폽토시스의 흑색종 억제제 (ML-IAP); ERG (막횡단 프로테아제, 세린 2 (TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코스아미닐-트랜스퍼라제 V (NA17); 쌍형성한 박스 단백질 Pax-3 (PAX3); 안드로겐 수용체; 시클린 B1; v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래된 동족체 (MYCN); Ras 동족체 패밀리 구성원 C (RhoC); 티로시나제-관련된 단백질 2 (TRP-2); 시토크롬 P450 1B1(CYP IBI); CCCTC-결합 인자 (아연 핑거 단백질)-유사 (BORIS 또는 각인된 부위의 조절제의 형제), T 세포에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원 3 (SART3); 쌍형성한 박스 단백질 Pax-5 (PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32 (OY-TES I); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK); A 키나제 앵커 단백질 4 (AKAP-4); 활막 육종, X 절단점 2 (SSX2); 진행된 당화 최종산물에 대한 수용체 (RAGE-I); 신장 유비퀴토스 1 (RUI); 신장 유비퀴토스 2 (RU2); 레구마인; 인간 유두종 바이러스 E6 (HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7 (HPV E7); 장 카르복실 에스테라제; 열 충격 단백질 70-2 돌연변이된 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-연관된 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIRI); IgA 수용체의 Fc 단편 (FCAR 또는 CD89); 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2 (LILRA2); CD300 분자-유사 패밀리 구성원 f (CD300LF); C-유형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A (CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2 (BST2); EGF-유사 분자 함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2 (EMR2); 림프구 항원 75 (LY75); 글리피칸-3 (GPC3); Fc 수용체-유사 5 (FCRL5); 및 이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 (IGLL1)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 종양 항원은 CD150, 5T4, ActRIIA, B7, BMCA, CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, ED-B 피브로넥틴, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, GD2, GD3, 조합으로 HER1-HER2, 조합으로 HER2- HER3, HERV-K, HIV-1 외피 당단백질 gp120, HIV-1 외피 당단백질 gp41, HLA-DR, HM1.24, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11R알파, IL-13R-알파2, IL-2, IL-22R-알파, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, L1-세포 부착 분자, 루이스 Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, NKG2C 리간드, NKG2D 리간드, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-Rl (DR4), TRAIL-R2 (DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, G-단백질 커플링된 수용체, 알파페토단백질 (AFP), 혈관신생 인자, 외인성 인지체 결합 분자 (ExoCBM), 종양유전자 산물, 항-폴레이트 수용체, c-Met, 암배아 항원 (CEA), 시클린 (D 1), 에프린B2, 상피 종양 항원, 에스트로겐 수용체, 태아 아세틸콜린 e 수용체, 폴레이트 결합 단백질, gp100, B형 간염 표면 항원, 카파 쇄, 카파 경쇄, kdr, 람다 쇄, 리빈, 흑색종-연관된 항원, 메소텔린, 마우스 더블 미닛 2 동족체 (MDM2), 뮤신 16 (MUC16), 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 괴사 항원, 종양태아 항원, ROR2, 프로게스테론 수용체, 전립선 특이적 항원, tEGFR, 테나신, P2-마이크로글로불린, Fc 수용체-유사 5 (FcRL5)로부터 선택된다.
세포 요법의 비제한적 예는 알겐판투셀-L, 시풀류셀-T, (BPX-501) 리보겐레클류셀 US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, 활성화된 동종이형 자연 살해 세포 CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100, LFU-835 조혈 줄기 세포, 이밀레클류셀-T, 발타류셀-T, PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, 프로헤마 (ProHema), FT-1050-처리된 골수 줄기 세포 요법, CD4CARNK-92 세포, 크리오스팀(CryoStim), 알로스팀(AlloStim), 렌티바이러스 형질도입된 huCART-메소 세포, CART-22 세포, EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T 세포, 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502,CMD-601,CMD-602, CSG-005이다.
특정 실시양태에서, 세포 요법은 알파-페토단백질, 예컨대 ET-1402, 및 AFP-TCR; 탄저병 독소 수용체 1, 예컨대 항-TEM8 CAR T-세포 요법; B 세포 성숙 항원 (BCMA), 예컨대 bb-2121, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, UCART-BCMA, ET-140, P-BCMA-101, 및 AUTO-2 (APRIL-CAR); 항-CLL-1 항체, 예컨대 KITE-796; 항-PD-L1-CAR 탱크 세포 요법, 예컨대 KD-045; B7 동족체 6, 예컨대 CAR-NKp30 및 CAR-B7H6; B-림프구 항원 CD19, 예컨대 TBI-1501, CTL-119 huCART-19 T 세포, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), 악시카브타겐 실로류셀 (KTE-C19), US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, T 티사겐레클류셀-T (CTL019), WO2012079000, WO2017049166, CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 T 세포, CD19/4-1BBL 기갑 CAR T 세포 요법, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, CD19CAR-28-제타 T 세포, PCAR-019, 매치카르트(MatchCART), DSCAR-01, 및 IM19 CAR-T; B-림프구 항원 CD20, 예컨대 ACTR707+리툭시맙; B-림프구 항원 CD22, 예컨대 JCAR-018 (WO2016090190 참조); NY-ESO-1, 예컨대 GSK-3377794 및 TBI-1301; 카르보닉 안히드라제, 예컨대 DC-Ad-GMCAIX; 카스파제 9 자살 유전자, 예컨대 카스파CIDe DLI 및 BPX-501; CCR5, 예컨대 SB-728; CDw123, 예컨대 MB-102 및 UCART-123; CD20m 예컨대 CBM-C20.1; CD22 예컨대 UCART-22; CD4, 예컨대 ICG-122; CD30, 예컨대 CART30 (CBM-C30.1; CD33, 예컨대 CIK-CAR.CD33; CD38, 예컨대 T-007, UCART-38; CD40 리간드, 예컨대 BPX-201; CEACAM 단백질 5 조정제, 예컨대 MG7-CART; 클라우딘 6, 예컨대 CSG-002; EBV, 예컨대 CMD-003; MUC16, 예컨대 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포; 엔도뉴클레아제, 예컨대 PGN-514 및 PGN-201; 엡스타인-바르 바이러스 특이적 T-림프구, 예컨대 TT-10; 강글리오시드 (GD2), 예컨대 4SCAR-GD2; 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 예컨대 CIK-CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFßRDN, P-PSMA-101; 헤모글로빈, 예컨대 PGN-236; 간세포 성장 인자 수용체, 예컨대 항-cMet RNA CAR T; 인간 유두종바이러스 E7 단백질, 예컨대 KITE-439; 이뮤노글로불린 감마 Fc 수용체 III, 예컨대 ACTR087; IL-12, 예컨대 DC-RTS-IL-12; IL-12 효능제/뮤신 16, 예컨대 JCAR-020; IL-13 알파 2, 예컨대 MB-101; K-Ras GTP아제, 예컨대 항-KRAS G12V mTCR 세포 요법; 신경 세포 부착 분자 L1 L1CAM (CD171), 예컨대 JCAR-023; 잠재성 막 단백질 1/잠재성 막 단백질 2, 예컨대 Ad5f35-LMPd1-2-형질도입된 자가 수지상 세포; 흑색종 연관된 항원 10, 예컨대 MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR; 흑색종 연관된 항원 3/ 흑색종 연관된 항원 6 (MAGE A3/A6) 예컨대 KITE-718; 메소텔린, 예컨대 CSG-MESO, TC-210; NKG2D, 예컨대 NKR-2; Ntrkr1 티로신 키나제 수용체, 예컨대 JCAR-024; PRAME, 예컨대 BPX-701; gp100 항원, 예컨대 IMCgp100; 윌름스 종양 단백질, 예컨대 JTCR-016 및 WT1-CTL을 표적화하는 작용제를 포함한다.
암의 유형
일부 실시양태에서, 암은 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 다발성 골수종 (MM), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), B-세포 ALL, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성증 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 또는 변연대 림프종 (MZL)이다. 한 실시양태에서, 암은 미세 잔존 질환 (MRD)이다. 추가의 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 및 난치성 iNHL로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 일부 실시양태에서, 암은 난치성 iNHL이다. 한 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 다른 실시양태에서, 암은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.
특정 실시양태에서, 암은 췌장암; 방광암; 결장직장암; 전이성 유방암을 비롯한 유방암; 안드로겐-의존성 및 안드로겐-독립성 전립선암을 비롯한 전립선암; 예를 들어, 전이성 신세포 암종을 비롯한 신장암 또는 신암; 간세포암; 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)을 비롯한 폐암, 기관지폐포 암종 (BAC), 및 폐의 선암종; 예를 들어, 진행 상피 또는 원발성 복막암을 비롯한 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종을 비롯한 두경부암; 흑색종; 전이성 신경내분비 종양을 비롯한 신경내분비암; 예를 들어, 교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종을 비롯한 뇌 종양; 골암; 및 연부 조직 육종, 간 암종, 직장암, 음경 암종, 외음부암, 갑상선암, 타액선 암종, 자궁내막 또는 자궁 암종, 간암, 간세포암, 간암, 위장암을 비롯한 위암, 복막의 암, 폐의 편평 암종, 위식도암, 담관암, 담낭암, 결장직장/충수암, 편평 세포암 (예를 들어, 상피 편평 세포암)으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양이다.
제공되는 치료의 방법 중 임의의 것은 다양한 단계에서의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 예로서, 암 단계는 초기, 진행된, 국부 진행된, 완화, 난치성, 완화 후 재발성 및 진행을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
대상체
제공된 치료의 방법 중 임의의 것은 암을 갖는 것으로 진단되었거나 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 대상체는 예를 들어, 인간을 비롯한 포유동물을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암 또는 과다증식성 질환과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암의 초기 단계에 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 암의 진행된 단계에 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 진단되었거나 진단되지 않은 암 또는 과다증식성 질환을 발달시킬 위험이 있거나, 유전적으로 또는 다르게는 성향을 갖는 (예를 들어, 위험 인자) 인간일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "위험이 있는" 대상체는 암을 발달시킬 위험이 있는 대상체이다. 대상체는 검출가능한 질환을 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있으며, 본원에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 나타내었을 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 위험이 있는 대상체는 본원에 기재된 암의 발달과 상관되는 측정가능한 파라미터인 하나 이상의 소위 위험 인자를 가질 수 있다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 대상체는 이들 위험 인자(들)를 갖지 않는 개체보다 암을 발달시킬 더 높은 개연성을 갖는다. 이들 위험 인자는 예를 들어, 연령, 성별, 인종, 식이, 이전의 질환의 내력, 전구 질환의 존재, 유전적 (예를 들어, 유전) 고려사항, 및 환경적 노출을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암에 대한 위험이 있는 대상체는 예를 들어, 질환을 경험한 친척을 갖는 것들, 및 그의 위험이 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정되는 것들을 포함한다.
또한, 대상체는 1종 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술, 또는 이들의 조합을 겪고 있는 인간일 수 있다. 따라서, 1종 이상의 키나제 억제제는 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술 또는 이들의 조합의 투여 전에, 동안, 또는 후에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 (i) 적어도 1종의 화학요법 치료에 실질적으로 난치성이거나, (ii) 화학요법으로의 치료 후에 재발중이거나, (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종, 적어도 3종, 또는 적어도 4종의 화학요법 치료 (표준 또는 실험적 화학요법을 포함함)에 난치성이다.
림프종 또는 백혈병 조합 요법
일부 화학요법은 림프종 또는 백혈병을 치료하는데 적합하다. 이들 작용제는 알데스류킨, 알보시딥, 아미포스틴 트리히드레이트, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항-흉선세포 글로불린, 삼산화비소, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 베타 알레틴, BMS-345541, 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®), 보르테조밉 (벨케이드®, PS-341), 브리오스타틴 1, 부술판, 캄파트-1H, 카르보플라틴, 카르필조밉 (키프롤리스®), 카르무스틴, 카스포푼긴 아세테이트, CC-5103, 클로람부실, CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 쿠르쿠민, CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, DT-PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 독소루비신, 시클로포스파미드, 및 에토포시드), 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포시드, 에베롤리무스 (RAD001), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 및 미톡산트론), FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 및 리툭시맙), 펜레티니드, 필그라스팀, 플라보피리돌, 플루다라빈, FR (플루다라빈 및 리툭시맙), 겔다나마이신 (17 AAG), 하이퍼CVAD (과다분획화된 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 및 시타라빈), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 및 에토포시드), 이포스파미드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 인터페론 알파-2b, 익사베필론, 레날리도미드 (레블리미드(REVLIMID)®, CC-5013), 림포카인-활성화된 킬러 세포, MCP (미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 미코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오바토클락스 (GX15-070), 오블리머센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, Omr-IgG-am (WNIG, 옴릭스(Omrix)), 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립 (PD0332991), 페그필그라스팀, 페길화 리포솜성 독소루비신 히드로클로라이드, 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, R-CHOP (리툭시맙 및 CHOP), R-CVP (리툭시맙 및 CVP), R-FCM (리툭시맙 및 FCM), R-ICE (리툭시맙 및 ICE), 및 R MCP (리툭시맙 및 MCP), R-로스코비틴 (셀리시클립, CYC202), 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 술폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스 (CCl-779), 탈리도미드, 치료 동종이형 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 빈크리스틴, 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, SAHA (수베라닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드, 및 히드록삼산), 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®), 베네토클락스 (ABT-199)를 포함한다.
한 변형된 접근법은 방사성면역요법이며, 여기서 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐-111, 이트륨-90, 및 아이오딘-131과 조합된다. 조합 요법의 예로는 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(ZEVALIN)®), 및 CHOP와 함께 벡사르(BEXXAR)®를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 요법은 줄기 세포 이식 또는 치료로 보충되거나 그와 조합될 수 있다. 치료 절차는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지체로의 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기법, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제성 동종이형 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
비-호지킨 림프종 조합 요법
비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 B 세포 기원의 것들의 치료는 모노클로날 항체를 사용하는 것, 표준 화학요법 접근법 (예를 들어, CHOP, CVP, FCM, MCP 등), 방사성면역요법, 및 이들의 조합, 특히 화학요법과 항체 요법의 통합을 포함한다.
NHL/B-세포 암의 치료를 위한 비접합된 모노클로날 항체의 예로는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TNF-관련된 아폽토시스-유도 리간드 (항-TRAIL), 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74를 들 수 있다.
NHL/B-세포 암의 치료에 사용되는 실험적 항체 작용제의 예로는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙을 들 수 있다.
NHL/B-세포 암에 대한 화학요법의 표준 레지멘의 예로는 CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP, R-FCM, R-CVP, 및 R MCP를 들 수 있다.
NHL/B-세포 암에 대한 방사성면역요법의 예로는 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린®) 및 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®)을 들 수 있다.
외투 세포 림프종 조합 요법
외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 치료적 치료는 조합 화학요법, 예컨대 CHOP, 하이퍼CVAD, 및 FCM을 포함한다. 이들 레지멘은 또한 모노클로날 항체 리툭시맙으로 보충되어 조합 요법 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R, 및 R-FCM을 형성할 수 있다. 상기 언급된 요법 중 임의의 것은 MCL을 치료하기 위해 줄기 세포 이식 또는 ICE와 조합될 수 있다.
MCL을 치료하는 대안적 접근법은 면역요법이다. 한 가지 면역요법은 리툭시맙과 같은 모노클로날 항체를 사용한다. 또 다른 것은 암 백신, 예컨대 GTOP-99를 사용하며, 이는 개별적 환자의 종양의 유전적 구성에 의존한다.
MCL을 치료하기 위한 변형된 접근법은 방사성면역요법이며, 여기서 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린®)과 조합된다. 또 다른 예에서, 벡사르®는 CHOP와 순차적 치료에 사용된다.
MCL을 치료하는 다른 접근법은 고-용량 화학요법과 결합된 자가 줄기 세포 이식, 프로테아솜 억제제, 예컨대 보르테조밉 (벨케이드® 또는 PS-341)을 투여하는 것, 또는 특히 리툭시맙과 조합으로 항혈관신생제, 예컨대 탈리도미드를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 치료 접근법은 Bcl-2 단백질의 분해를 발생시키고, 화학요법에 대한 암 세포 민감성을 증가시키는 약물, 예컨대 오블리머센을 다른 화학요법제와 조합으로 투여하는 것이다.
추가의 치료 접근법은 세포 성장의 억제 및 심지어 세포 사멸을 발생시킬 수 있는 mTOR 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 비-제한적 예는 시롤리무스, 템시롤리무스 (토리셀®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309 (비미랄리십), 복스탈리십, GSK-2126458, 및 리툭산(RITUXAN)®, 벨케이드®, 또는 다른 화학요법제와 조합으로 템시롤리무스이다.
MCL에 대한 다른 최근의 요법이 개시되었다. 이러한 예로는 플라보피리돌, 팔보시클립 (PD0332991), R-로스코비틴 (셀리시실립, CYC202), 스티릴 술폰, 오바토클락스 (GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL 사멸 수용체 DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL)®, CCl-779), 에베롤리무스 (RAD001), BMS-345541, 쿠르쿠민, SAHA, 탈리도미드, 레날리도미드 (레블리미드®, CC-5013), 및 겔다나마이신 (17 AAG)을 들 수 있다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 조합 요법
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)을 치료하는데 사용되는 치료제는 알데스류킨, 알렘투주맙, 알보시딥, 아미포스틴 트리히드레이트, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항-흉선세포 글로불린, 삼산화비소, 자가 인간 종양-유래된 HSPPC-96, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 베타 알레틴, 보르테조밉 (벨케이드®), 브리오스타틴 1, 부술판, 캄파트-1H, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카스포푼긴 아세테이트, CC-5103, 시스플라틴, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 히드로클로라이드, DT-PACE, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 에토포시드, 에베롤리무스, 펜레티니드, 필그라스팀, 플루다라빈, 이포스파미드, 인듐-111 모노클로날 항체 MN-14, 아이오딘-131 토시투모맙, 이리노테칸 히드로클로라이드, 익사베필론, 림포카인-활성화된 킬러 세포, 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모노클로날 항체 CD19 (예컨대 티사겐레클류셀-T, CART-19, CTL-019), 모노클로날 항체 CD20, 모텍사핀 가돌리늄, 미코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리머센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페그필그라스팀, 페길화 리포솜성 독소루비신 히드로클로라이드, 펜토스타틴, 페리포신, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트 (비아그라(VIAGRA)®), 심바스타틴, 시롤리무스, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 탈리도미드, 치료 동종이형 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 토시투모맙, 벨투주맙, 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 보리노스타트, WT1 126-134 펩티드 백신, WT-1 유사체 펩티드 백신, 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄, 이트륨-90 인간화 에프라투주맙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
WM을 치료하는데 사용되는 치료 절차의 예로는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지체로의 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기법, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제성 동종이형 조혈 줄기 세포 이식을 들 수 있다.
미만성 거대 B-세포 림프종 조합 요법
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는데 사용되는 치료제는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, WM에 대해 열거된 작용제 중 많은 것, 및 이들의 임의의 조합, 예컨대 ICE 및 R ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 조합 요법
만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는데 사용되는 치료제의 예로는 클로람부실, 시클로포스파미드, 플루다라빈, 펜토스타틴, 클라드리빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙, WM에 대해 열거된 작용제 중 많은 것, 및 하기 통상적인 조합 레지멘을 비롯한 조합 화학요법 및 화학면역요법을 들 수 있다: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR, 및 FR.
골수섬유증 조합 요법
골수섬유증 억제제는 헤지호그 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 및 티로신 키나제 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤지호그 억제제의 비-제한적 예는 사리데깁 및 비스모데깁이다.
HDAC 억제제의 예로는 프라시노스타트 및 파노비노스타트를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
티로신 키나제 억제제의 비-제한적 예는 레스타우르티닙, 보수티닙, 이마티닙, 길테리티닙, 라도티닙, 및 카보잔티닙이다.
과다증식성 장애 조합 요법
겜시타빈, nab-파클리탁셀, 및 겜시타빈/nab-파클리탁셀은 과다증식성 장애를 치료하기 위해 CD73 억제제 및/또는 TGFβ 억제제와 함께 사용될 수 있다.
방광암 조합 요법
방광암을 치료하는데 사용되는 치료제는 아테졸리주맙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 플루오로우라실 (5-FU), 겜시타빈, 이포스파미드, 인터페론 알파-2b, 메토트렉세이트, 미토마이신, nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 티오테파, 빈블라스틴, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
유방암 조합 요법
유방암을 치료하는데 사용되는 치료제는 알부민-결합된 파클리탁셀, 아나스트로졸, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 겜시타빈, 익사베필론, 라파티닙, 레트로졸, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 파클리탁셀, 페길화 리포솜성 독소루비신, 페르투주맙, 타목시펜, 토레미펜, 트라스투주맙, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
삼중 음성 유방암 조합 요법
삼중 음성 유방암을 치료하는데 사용되는 치료제는 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 플루오로우라실, 파클리탁셀, 및 이들의 조합을 포함한다.
결장직장암 조합 요법
결장직장암을 치료하는데 사용되는 치료제는 베바시주맙, 카페시타빈, 세툭시맙, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파니투무맙, ziv-아플리베르셉트, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
거세-저항성 전립선암 조합 요법
거세-저항성 전립선암을 치료하는데 사용되는 치료제는 아비라테론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 엔잘루타미드, 프레드니손, 시풀류셀-T, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
식도 및 식도위 연접부 암 조합 요법
식도 및 식도위 연접부 암을 치료하는데 사용되는 치료제는 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
위암 조합 요법
위암을 치료하는데 사용되는 치료제는 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 미토마이신, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
두경부암 조합 요법
두경부암을 치료하는데 사용되는 치료제는 아파티닙, 블레오마이신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 도세탁셀, 플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
간담도암 조합 요법
간담도암을 치료하는데 사용되는 치료제는 카페시타빈, 시스플라틴, 플루오로피리미딘, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 옥살리플라틴, 소라페닙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
간세포성 암종 조합 요법
간세포성 암종을 치료하는데 사용되는 치료제는 카페시타빈, 독소루비신, 겜시타빈, 소라페닙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
비소세포 폐암 조합 요법
비소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는데 사용되는 치료제는 아파티닙, 알부민-결합된 파클리탁셀, 알렉티닙, 베바시주맙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 크리조티닙, 다브라페닙, 도세탁셀, 에를로티닙, 에토포시드, 겜시타빈, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 라무시루맙, 트라메티닙, 트라스투주맙, 반데타닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
소세포 폐암 조합 요법
소세포 폐암 (SCLC)을 치료하는데 사용되는 치료제는 벤다무스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 겜시타빈, 이필리무맙, 이리노테칸, 니볼루맙, 파클리탁셀, 테모졸로미드, 토포테칸, 빈크리스틴, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
흑색종 조합 요법
흑색종 암을 치료하는데 사용되는 치료제는 알부민 결합된 파클리탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 코비메티닙, 다브라페닙, 다카르바진, IL-2, 이마티닙, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 니트로소우레아, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 필리무맙, 테모졸로미드, 트라메티닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
난소암 조합 요법
난소암을 치료하는데 사용되는 치료제는 5-플루오로우라실, 알부민 결합된 파클리탁셀, 알트레타민, 아나스트로졸, 베바시주맙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 엑세메스탄, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 레트로졸, 류프롤리드 아세테이트, 리포솜성 독소루비신, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파조파닙, 페메트렉세드, 타목시펜, 토포테칸, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
췌장암 조합 요법
췌장암을 치료하는데 사용되는 치료제는 5-플루오로우르실, 알부민-결합된 파클리탁셀, 카페시타빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 에를로티닙, 플루오로피리미딘, 겜시타빈, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
신세포 암종 조합 요법
신세포 암종을 치료하는데 사용되는 치료제는 악시티닙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 에를로티닙, 에베롤리무스, 렌바티닙, 니볼루맙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
5.6 폴리뉴클레오티드, 벡터 및 항-CD73 항체를 생산하는 방법
또 다른 측면에서, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항원에 특이적으로 결합하는 본원에 기재된 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및 벡터, 예를 들어, 숙주 세포 (예를 들어, 이. 콜라이(E. coli) 및 포유동물 세포)에서의 재조합 발현을 위한 이러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 본원에서 제공된다. 본원에서 제공된 항체 중 임의의 것의 폴리펩티드 (예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄)를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 뿐만 아니라 이러한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터, 예를 들어, 숙주 세포, 예를 들어, 포유동물 세포에서의 그들의 효율적인 발현을 위한 발현 벡터가 본원에서 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 "단리된" 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 분자는 핵산 분자의 천연 공급원에 (예를 들어, 마우스 또는 인간에) 존재하는 다른 핵산 분자로부터 분리된 것이다. 더욱이, "단리된" 핵산 분자, 예컨대 cDNA 분자는 재조합 기법에 의해 생산되는 경우 다른 세포성 물질, 또는 배양 배지가 실질적으로 없거나, 화학적으로 합성되는 경우 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 언어 "실질적으로 없는"은 다른 물질, 예를 들어, 세포성 물질, 배양 배지, 다른 핵산 분자, 화학적 전구체 및/또는 다른 화학물질의 약 15%, 10%, 5%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.1% 미만 (특히 약 10% 미만)을 갖는 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 분자의 제제를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항체를 코딩하는 핵산 분자(들)는 단리되거나 정제된다.
특정한 측면에서, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 폴리펩티드에 특이적으로 결합하고, 본원에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 항체, 뿐만 아니라 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 폴리펩티드에의 결합에 대해 이러한 항체와 경쟁하거나 (예를 들어, 용량-의존적 방식으로), 이러한 항체의 그것과 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 본원에서 제공된다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 항체의 폴리펩티드 (예를 들어, 경쇄 또는 중쇄)를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 본원에서 제공된다. 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 항체의 VL FR 및 CDR을 포함하는 경쇄 (예를 들어, 표 1 참조)를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 본원에 기재된 항체의 VH FR 및 CDR을 포함하는 중쇄 (예를 들어, 표 1 참조)를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또한, 예를 들어, 코돈/RNA 최적화, 이종 신호 서열로의 대체, 및 mRNA 불안정성 요소의 제거에 의해 최적화된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본원에서 제공된다. 코돈 변화를 도입하고/거나 mRNA에서 억제 영역을 제거함으로써 재조합 발현을 위해 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, 임의로 리간드 결합 모이어티에 연결된 경쇄, 중쇄, VH 도메인, 또는 VL 도메인)을 코딩하는 최적화된 핵산을 생성하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 5,965,726; 6,174,666; 6,291,664; 6,414,132; 및 6,794,498에 기재된 최적화 방법을 개조함으로써 수행될 수 있으며, 따라서, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, RNA 내의 잠재적 스플라이스 부위 및 불안정성 요소 (예를 들어, A/T 또는 A/U 풍부 요소)는 재조합 발현을 위한 RNA의 안정성을 증가시키는 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산을 변경시키지 않고 돌연변이될 수 있다. 변경은 예를 들어, 동일한 아미노산에 대한 대안적 코돈을 사용한 유전 암호의 축퇴성을 이용한다. 특정 실시양태에서, 보존적 돌연변이를 코딩하는 1개 이상의 코돈, 예를 들어, 원래 아미노산과 유사한 화학 구조 및 특성 및/또는 기능을 갖는 유사한 아미노산을 변경하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 방법은 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 단편의 발현을 최적화되지 않은 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체의 발현에 비해 적어도 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배 이상 증가시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, VL 도메인 및/또는 VH 도메인)을 코딩하는 최적화된 폴리뉴클레오티드 서열은 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, VL 도메인 및/또는 VH 도메인)을 코딩하는 비최적화된 폴리뉴클레오티드 서열의 안티센스 (예를 들어, 상보적) 폴리뉴클레오티드에 혼성화할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 단편을 코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열은 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 비최적화된 폴리뉴클레오티드 서열의 안티센스 폴리뉴클레오티드에 높은 엄격성 조건 하에서 혼성화한다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열은 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 비최적화된 뉴클레오티드 서열의 안티센스 폴리뉴클레오티드에 높은 엄격성, 중간 또는 보다 낮은 엄격성 혼성화 조건 하에서 혼성화한다. 혼성화 조건에 관한 정보는 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2005/0048549 (예를 들어, 단락 72-73)에 기재되었으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 얻어지고, 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열이 결정될 수 있다. 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 및 이들 항체의 변형된 버전을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있으며, 즉, 특정한 아미노산을 코딩하는 것으로 공지된 뉴클레오티드 코돈은 항체를 코딩하는 핵산을 생성하는 방식으로 어셈블리된다. 항체를 코딩하는 이러한 폴리뉴클레오티드는 화학적으로 합성된 올리고뉴클레오티드로부터 어셈블리될 수 있으며 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Kutmeier G et al., (1994), BioTechniques 17: 242-6]에 기재된 바와 같이), 이는 간략하게 항체를 코딩하는 서열의 부분을 함유하는 중첩하는 올리고뉴클레오티드의 합성, 그들 올리고뉴클레오티드의 어닐링 및 라이게이션, 및 그 후 PCR에 의한 라이게이션된 올리고뉴클레오티드의 증폭을 포함한다.
대안적으로, 본원에 기재된 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법 (예를 들어, PCR 및 다른 분자 클로닝 방법)을 사용하여 적합한 공급원 (예를 들어, 하이브리도마)으로부터의 핵산으로부터 생성될 수 있다. 예를 들어, 공지된 서열의 3' 및 5' 말단에 혼성화가능한 합성 프라이머를 사용한 PCR 증폭은 관심의 항체를 생산하는 하이브리도마 세포로부터 얻어진 게놈 DNA를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 PCR 증폭 방법은 항체의 경쇄 및/또는 중쇄를 코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 얻는데 사용될 수 있다. 이러한 PCR 증폭 방법은 항체의 가변 경쇄 영역 및/또는 가변 중쇄 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 얻는데 사용될 수 있다. 증폭된 핵산은 숙주 세포에서의 발현을 위해 및 예를 들어, 키메라 및 인간화 항체를 생성하기 위한 추가의 클로닝을 위해 벡터 내로 클로닝될 수 있다.
특정한 항체를 코딩하는 핵산을 함유하는 클론이 이용가능하지 않지만, 항체 분지의 서열이 공지되어 있는 경우, 이뮤노글로불린을 코딩하는 핵산은 화학적으로 합성되거나, 서열의 3' 및 5' 말단에 혼성화가능한 합성 프라이머를 사용한 PCR 증폭에 의해, 또는 항체를 코딩하는 cDNA 라이브러리로부터 예를 들어, cDNA 클론을 확인하기 위한 특정한 유전자 서열에 대해 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용한 클로닝에 의해, 적합한 공급원 (예를 들어, 항체 cDNA 라이브러리 또는 그로부터 생성된 cDNA 라이브러리, 또는 항체를 발현하는 임의의 조직 또는 세포, 예컨대 본원에 기재된 항체를 발현하도록 선택된 하이브리도마 세포로부터 단리된 핵산, 바람직하게는 폴리 A+ RNA)으로부터 얻어질 수 있다. 그 후, PCR에 의해 생성된 증폭된 핵산은 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법을 사용하여 복제가능한 클로닝 벡터 내로 클로닝될 수 있다.
본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체를 코딩하는 DNA는 통상적인 절차를 사용하여 (예를 들어, 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써) 용이하게 단리되고 시퀀싱될 수 있다. 하이브리도마 세포는 이러한 DNA의 공급원으로서 기능할 수 있다. 단리되면, DNA는 발현 벡터 내로 정치될 수 있고, 이를 그 후 그렇지 않다면 이뮤노글로불린 단백질을 생산하지 않는 숙주 세포, 예컨대 이. 콜라이 세포, 시미안 COS 세포, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 (예를 들어, CHO GS 시스템™ (론자(Lonza))으로부터의 CHO 세포), 또는 골수종 세포 내로 형질감염시켜, 재조합 숙주 세포에서 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체의 합성을 얻는다.
전체 항체를 생성하기 위해, VH 또는 VL 뉴클레오티드 서열, 제한 부위, 및 제한 부위를 보호하는 플랭킹 서열을 포함하는 PCR 프라이머를 사용하여 scFv 클론에서 VH 또는 VL 서열을 증폭시킬 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 클로닝 기법을 이용하여, PCR 증폭된 VH 도메인은 중쇄 불변 영역, 예를 들어, 인간 감마 1 또는 인간 감마 4 불변 영역을 발현하는 벡터 내로 클로닝될 수 있고, PCR 증폭된 VL 도메인은 경쇄 불변 영역, 예를 들어, 인간 카파 또는 람다 불변 영역을 발현하는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 특정 실시양태에서, VH 또는 VL 도메인을 발현하기 위한 벡터는 EF-1α 프로모터, 분비 신호, 가변 영역을 위한 클로닝 부위, 불변 도메인, 및 선택 마커, 예컨대 네오마이신을 포함한다. VH 및 VL 도메인은 또한 필요한 불변 영역을 발현하는 하나의 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 그 후, 중쇄 전환 벡터 및 경쇄 전환 벡터는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기법을 사용하여 세포주 내로 공동-형질감염되어 전장 항체, 예를 들어, IgG를 발현하는 안정한 또는 일시적 세포주를 생성한다.
DNA는 또한 예를 들어, 뮤린 서열 대신 인간 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 대한 코딩 서열을 치환함으로써, 또는 이뮤노글로불린 코딩 서열에 비-이뮤노글로불린 폴리펩티드에 대한 코딩 서열의 전부 또는 일부를 공유 연결함으로써 변형될 수 있다.
또한, 높은 엄격성, 중간 또는 보다 낮은 엄격성 혼성화 조건 하에서 본원에 기재된 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 높은 엄격성, 중간 또는 보다 낮은 엄격성 혼성화 조건 하에서 본원에서 제공된 VH 도메인 및/또는 VL 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화한다.
혼성화 조건은 관련 기술분야에 기재되었으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 엄격한 조건 하에서의 혼성화는 약 45℃에서 6x 염화나트륨/시트르산나트륨 (SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 혼성화, 이어서 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서 1회 이상의 세척을 포함할 수 있고; 매우 엄격한 조건 하에서의 혼성화는 약 45℃에서 6xSSC에서 필터-결합된 핵산에의 혼성화, 이어서 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서 1회 이상의 세척을 포함할 수 있다. 다른 엄격한 혼성화 조건 하에서의 혼성화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 기재되었고, 예를 들어, 문헌 [Ausubel FM et al., eds., (1989) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., New York at pages 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 측면에서, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 본원에 기재된 항체를 (예를 들어, 재조합적으로) 발현하는 세포 (예를 들어, 숙주 세포) 및 관련된 폴리뉴클레오티드 및 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 숙주 세포에서, 바람직하게는 포유동물 세포 (예를 들어, CHO 세포)에서 재조합 발현을 위해 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 (예를 들어, 발현 벡터)가 본원에서 제공된다. 또한, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 (예를 들어, 인간 또는 인간화 항체)를 재조합적으로 발현하기 위한 이러한 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본원에서 제공된다. 특정한 측면에서, 숙주 세포로부터 이러한 항체를 발현하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 항체를 생산하는 방법이 본원에서 제공된다.
CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 임의로 본원에 기재된 리간드 결합 모이어티를 포함하는 전장 항체, 항체의 중쇄 및/또는 경쇄, 또는 단일 쇄 항체)의 재조합 발현은 일반적으로 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터의 구축을 포함한다. 본원에 기재된 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 항체의 폴리펩티드 (예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄), 또는 그의 단편 (예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역)이 얻어지면, 항체의 생산을 위한 벡터는 관련 기술분야에 널리 공지된 기법을 사용한 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다. 따라서, 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, 경쇄 또는 중쇄) 코딩 뉴클레오티드 서열을 함유하는 폴리뉴클레오티드를 발현함으로써 단백질을 제조하는 방법이 본원에 기재된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법은 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, 경쇄 또는 중쇄) 코딩 서열 및 적절한 전사 및 번역 제어 신호를 함유하는 발현 벡터를 구축하는데 사용될 수 있다. 이들 방법은 예를 들어, 시험관내 재조합 DNA 기법, 합성 기법, 및 생체내 유전적 재조합을 포함한다. 또한, 프로모터에 작동적으로 연결된, 본원에 기재된 항체, 항체의 폴리펩티드 (예를 들어, 중쇄 또는 경쇄), 항체 또는 그의 단편의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 또는 중쇄 또는 경쇄 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 복제가능한 벡터가 제공된다. 이러한 벡터는 예를 들어, 항체 분자의 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있으며 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 번호 WO 86/05807 및 WO 89/01036; 및 미국 특허 번호 5,122,464 참조), 항체의 가변 영역은 전체 폴리펩티드 (예를 들어, 전체 중쇄 또는 전체 경쇄), 또는 전체 중쇄 및 경쇄 둘 다의 발현을 위해 이러한 벡터 내로 클로닝될 수 있다.
발현 벡터는 통상적인 기법에 의해 세포 (예를 들어, 숙주 세포)에 전달될 수 있으며, 생성된 세포는 그 후 통상적인 기법에 의해 배양되어 본원에 기재된 항체 또는 그의 단편을 생산할 수 있다. 따라서, 숙주 세포에서의 이러한 서열의 발현을 위한 프로모터에 작동적으로 연결된, 본원에 기재된 항체 또는 그의 단편, 또는 그의 중쇄 또는 경쇄, 또는 그의 단편, 또는 본원에 기재된 단일 쇄 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 숙주 세포가 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 이중-쇄 항체의 발현을 위해, 개별적으로 중쇄 및 경쇄 둘 다를 코딩하는 벡터는 하기 상세화된 바와 같이 전체 이뮤노글로불린 분자의 발현을 위해 숙주 세포에서 공동-발현될 수 있다. 특정 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 기재된 항체, 또는 그의 단편의 중쇄 및 경쇄 둘 다를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 함유한다. 구체적인 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 기재된 항체, 또는 그의 단편의 중쇄 또는 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터, 및 본원에 기재된 항체, 또는 그의 단편의 경쇄 또는 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터를 함유한다. 다른 실시양태에서, 제1 숙주 세포는 본원에 기재된 항체, 또는 그의 단편의 중쇄 또는 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터를 포함하고, 제2 숙주 세포는 본원에 기재된 항체의 경쇄 또는 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 제1 세포에 의해 발현된 중쇄/중쇄 가변 영역은 제2 세포의 경쇄/경쇄 가변 영역과 회합되어 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체를 형성하였다. 특정 실시양태에서, 이러한 제1 숙주 세포 및 이러한 제2 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포의 집단이 본원에서 제공된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체의 경쇄/경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터, 및 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체의 중쇄/중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터를 포함하는 벡터의 집단이 본원에서 제공된다.
다양한 숙주-발현 벡터 시스템은 본원에 기재된 항체를 발현하는데 이용될 수 있다 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,807,715 참조). 이러한 숙주-발현 시스템은 관심의 코딩 서열이 생산되고, 이어서 정제될 수 있는 비히클을 나타낼 뿐만 아니라, 적절한 뉴클레오티드 코딩 서열로 형질전환되거나 형질감염되는 경우, 계내에서 본원에 기재된 항체 분자를 발현할 수 있는 세포를 나타낸다. 이들은 예를 들어 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 미생물, 예컨대 박테리아 (예를 들어, 이. 콜라이 및 비. 서브틸리스(B. subtilis)); 예를 들어, 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모 (예를 들어, 사카로미세스 피키아(Saccharomyces Pichia)); 예를 들어, 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 바쿨로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 예를 들어, 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나, 예를 들어, 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터 (예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템 (예를 들어, 녹조류, 예컨대 클라미도모나스 레인하르드티이(Chlamydomonas reinhardtii)); 또는 예를 들어, 포유동물 세포의 게놈으로부터 (예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터 (예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터; 우두 바이러스 7.5K 프로모터) 유래된 프로모터를 함유하는 재조합 발현 구축물을 갖는 포유동물 세포 시스템 (예를 들어, COS (예를 들어, COS1 또는 COS), CHO, BHK, MDCK, HEK-293, NS0, PER.C6, VERO, CRL7O3O, HsS78Bst, HeLa, 및 NIH 3T3, HEK-293T, HepG2, SP210, R1.1, B-W, L-M, BSC1, BSC40, YB/20 및 BMT10 세포)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항체를 발현하기 위한 세포는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 예를 들어 CHO GS 시스템™ (론자)으로부터의 CHO 세포이다. 특정 실시양태에서, CHO 세포에 의해 생산되는 항체의 폴리펩티드 (예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄)는 피로글루타메이트에 의해 대체된 N-말단 글루타민 또는 글루타메이트 잔기를 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체를 발현하기 위한 세포는 인간 세포, 예를 들어, 인간 세포주이다. 구체적인 실시양태에서, 포유동물 발현 벡터는 p옵티벡(pOptiVEC)™ 또는 pcDNA3.3이다. 특정한 실시양태에서, 특히 전체 재조합 항체의 발현을 위한 박테리아 세포, 예컨대 에스케리키아 콜라이, 또는 진핵생물 세포 (예를 들어, 포유동물 세포)는 재조합 항체의 발현에 사용된다. 예를 들어, 벡터, 예컨대 인간 시토메갈로바이러스로부터의 주요 중간 초기 유전자 프로모터 요소와 함께 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포는 항체를 위한 효과적인 발현 시스템이다 (문헌 [Foecking MK & Hofstetter H (1986) Gene 45: 101-5]; 및 [Cockett MI et al., (1990) Biotechnology 8(7): 662-7], 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 CHO 세포 또는 NS0 세포에 의해 생산된다. 구체적인 실시양태에서, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 본원에 기재된 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 발현은 구성적 프로모터, 유도성 프로모터 또는 조직 특이적 프로모터에 의해 조절된다.
박테리아 시스템에서, 다수의 발현 벡터는 유리하게는 발현되는 항체에 대해 의도되는 용도에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 항체의 제약 조성물의 생성을 위해 다량의 이러한 항체가 생산되어야 하는 경우, 용이하게 정제되는 높은 수준의 융합 단백질 산물의 발현을 지정하는 벡터가 바람직할 수 있다. 이러한 벡터는 항체 코딩 서열이 융합 단백질이 생산되도록 lac Z 코딩 영역과 인 프레임으로 벡터 내로 개별적으로 라이게이션될 수 있는 이. 콜라이 발현 벡터 pUR278 (Ruether U & Mueller-Hill B (1983) EMBO J 2: 1791-1794); pIN 벡터 (Inouye S & Inouye M (1985) Nuc Acids Res 13: 3101-3109; Van Heeke G & Schuster SM (1989) J Biol Chem 24: 5503-5509) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 상기 문헌의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, pGEX 벡터는 또한 외래 폴리펩티드를 글루타티온 5-트랜스퍼라제 (GST)와의 융합 단백질로서 발현하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 융합 단백질은 가용성이며, 매트릭스 글루타티온 아가로스 비드에의 흡착 및 결합, 이어서 유리 글루타티온의 존재 하에서의 용리에 의해 용해된 세포로부터 용이하게 정제될 수 있다. pGEX 벡터는 클로닝된 표적 유전자 산물이 GST 모이어티로부터 방출될 수 있도록 트롬빈 또는 인자 Xa 프로테아제 절단 부위를 포함하도록 디자인된다.
곤충 시스템에서, 예를 들어, 아우토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) 핵 다면체형성 바이러스 (AcNPV)는 외래 유전자를 발현하는 벡터로서 사용될 수 있다. 바이러스는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포에서 성장한다. 항체 코딩 서열은 바이러스의 비-필수 영역 (예를 들어 폴리헤드린 유전자) 내로 개별적으로 클로닝되고, AcNPV 프로모터 (예를 들어 폴리헤드린 프로모터)의 제어 하에 놓일 수 있다.
포유동물 숙주 세포에서, 다수의 바이러스-기반 발현 시스템이 이용될 수 있다. 아데노바이러스가 발현 벡터로서 사용되는 경우, 관심의 항체 코딩 서열은 아데노바이러스 전사/번역 제어 복합체, 예를 들어, 후기 프로모터 및 3부 리더 서열에 라이게이션될 수 있다. 이 키메라 유전자는 그 후 시험관내 또는 생체내 재조합에 의해 아데노바이러스 게놈에 삽입될 수 있다. 바이러스 게놈의 비-필수 영역 (예를 들어, 영역 El 또는 E3)에서의 삽입은 감염된 숙주에서 생존가능하고 항체를 발현할 수 있는 재조합 바이러스를 발생시킬 것이다 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Logan J & Shenk T (1984) PNAS 81(12): 3655-9] 참조). 특이적 개시 신호는 또한 삽입된 항체 코딩 서열의 효율적인 번역에 요구될 수 있다. 이들 신호는 ATG 개시 코돈 및 인접한 서열을 포함한다. 더욱이, 개시 코돈은 전체 삽입물의 번역을 보장하기 위해 바람직한 코딩 서열의 리딩 프레임과 같은 위상이어야 한다. 이들 외인성 번역 제어 신호 및 개시 코돈은 천연 및 합성 둘 다의 다양한 기원의 것일 수 있다. 발현의 효율은 적절한 전사 인핸서 요소, 전사 종결자 등의 포함에 의해 향상될 수 있다 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Bitter G et al., (1987) Methods Enzymol. 153:516-544] 참조).
또한, 삽입된 서열의 발현을 조정하거나, 유전자 산물을 바람직한 특이적 방식으로 변형시키고 프로세싱하는 숙주 세포 균주가 선택될 수 있다. 단백질 산물의 이러한 변형 (예를 들어, 글리코실화) 및 프로세싱 (예를 들어, 절단)은 단백질의 기능에 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 단백질 및 유전자 산물의 번역후 프로세싱 및 변형을 위한 특징적이고 특이적인 메카니즘을 갖는다. 적절한 세포주 또는 숙주 시스템은 발현되는 외래 단백질의 정확한 변형 및 프로세싱을 보장하기 위해 선택될 수 있다. 이 목적으로, 1차 전사체의 적절한 프로세싱, 유전자 산물의 글리코실화, 및 인산화를 위한 세포 기구를 갖는 진핵생물 숙주 세포가 사용될 수 있다. 이러한 포유동물 숙주 세포는 CHO, VERO, BHK, Hela, MDCK, HEK-293, NIH 3T3, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT2O 및 T47D, NS0 (임의의 이뮤노글로불린 쇄를 내인적으로 생산하지 않는 뮤린 골수종 세포주), CRL7O3O, COS (예를 들어, COS1 또는 COS), PER.C6, VERO, HsS78Bst, HEK-293T, HepG2, SP210, R1.1, B-W, L-M, BSC1, BSC40, YB/20, BMT10 및 HsS78Bst 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체는 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포에서 생산된다.
구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 감소된 푸코스 함량을 갖거나, 푸코스 함량을 갖지 않는다. 이러한 항체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기법을 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 항체는 푸코실화되는 능력이 결핍되거나 결여된 세포에서 발현될 수 있다. 구체적인 예에서, α1,6-푸코실트랜스퍼라제의 둘 다의 대립유전자의 넉아웃을 갖는 세포주는 감소된 푸코스 함량을 갖는 항체를 생산하는데 사용될 수 있다. 포텔리전트(Potelligent)® 시스템 (론자)은 감소된 푸코스 함량을 갖는 항체를 생산하는데 사용될 수 있는 이러한 시스템의 예이다.
재조합 단백질의 장기, 고-수율 생산을 위해, 안정한 발현 세포가 생성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체를 안정하게 발현하는 세포주는 조작될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 본원에서 제공된 세포는 회합하여 본원에 기재된 항체를 형성하는 경쇄/경쇄 가변 영역 및 중쇄/중쇄 가변 영역을 안정하게 발현하며, 임의로 여기서 경쇄/경쇄 가변 영역 및 중쇄/중쇄 가변 영역 중 적어도 하나는 리간드 결합 모이어티에 연결된다.
특정 측면에서, 바이러스 복제 원점을 함유하는 발현 벡터를 사용하기 보다는, 숙주 세포는 적절한 발현 제어 요소 (예를 들어, 프로모터, 인핸서, 서열, 전사 종결자, 폴리아데닐화 부위 등), 및 선택가능한 마커에 의해 제어된 DNA로 형질전환될 수 있다. 외래 DNA/폴리뉴클레오티드의 도입 후, 조작된 세포는 풍부화된 배지에서 1-2일 동안 성장될 수 있고, 그 후 선택적 배지로 전환된다. 재조합 플라스미드에서 선택가능한 마커는 선택에 대한 저항성을 부여하며, 세포가 플라스미드를 그들의 염색체 내로 안정하게 통합하고, 성장하여 초점을 형성하도록 하며, 이는 다시 클로닝되고, 세포주로 확장될 수 있다. 이 방법은 유리하게는 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체 또는 그의 단편을 발현하는 세포주를 조작하는데 사용될 수 있다. 이러한 조작된 세포주는 항체 분자와 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 조성물의 스크리닝 및 평가에 특히 유용할 수 있다.
각각 tk-, hgprt- 또는 aprt-세포에서의 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제 (Wigler M et al., (1977) 세포 11(1): 223-32), 히포크산틴구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 (Szybalska EH & Szybalski W (1962) PNAS 48(12): 2026-2034) 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제 (Lowy I et al., (1980) Cell 22(3): 817-23) 유전자를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 선택 시스템이 사용될 수 있으며, 상기 문헌의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 항대사제 저항성은 하기 유전자에 대한 선택의 기초로서 사용될 수 있다: 메토트렉세이트에 대한 저항성을 부여하는 dhfr (Wigler M et al., (1980) PNAS 77(6): 3567-70; O'Hare K et al., (1981) PNAS 78: 1527-31); 미코페놀산에 대한 저항성을 부여하는 gpt (Mulligan RC & Berg P (1981) PNAS 78(4): 2072-6); 아미노글리코시드 G-418에 대한 저항성을 부여하는 neo (Wu GY & Wu CH (1991) Biotherapy 3: 87-95; Tolstoshev P (1993) Ann Rev Pharmacol Toxicol 32: 573-596; Mulligan RC (1993) Science 260: 926-932; 및 Morgan RA & Anderson WF (1993) Ann Rev Biochem 62: 191-217; Nabel GJ & Felgner PL (1993) Trends Biotechnol 11(5): 211-5); 및 히그로마이신에 대한 저항성을 부여하는 hygro (Santerre RF et al., (1984) Gene 30(1-3): 147-56), 상기 문헌의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 재조합 DNA 기술의 관련 기술분야에 통상적으로 공지된 방법은 바람직한 재조합 클론을 선택하는데 통상적으로 적용될 수 있으며, 이러한 방법은 예를 들어, 문헌 [Ausubel FM et al., (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993)]; [Kriegler M, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)]에; 및 문헌 [Chapters 12 and 13, Dracopoli NC et al., (eds.), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994)]; [Colbere-Garapin F et al., (1981) J Mol Biol 150: 1-14]에 기재되어 있으며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
항체의 발현 수준은 벡터 증폭에 의해 증가될 수 있다 (검토를 위해서는, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Bebbington CR & Hentschel CCG, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3 (Academic Press, New York, 1987)] 참조). 항체를 발현하는 벡터 시스템에서의 마커가 증폭가능한 경우, 숙주 세포의 배양물에 존재하는 억제제의 수준의 증가는 마커 유전자의 카피의 수를 증가시킬 것이다. 증폭된 영역은 항체 유전자와 연관되기 때문에, 항체의 생산은 또한 증가할 것이다 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Crouse GF et al., (1983) Mol Cell Biol 3: 257-66]).
숙주 세포는 본원에 기재된 2개 이상의 발현 벡터, 즉, 중쇄 유래된 폴리펩티드를 코딩하는 제1 벡터 및 경쇄 유래된 폴리펩티드를 코딩하는 제2 벡터로 공동-형질감염될 수 있다. 2개의 벡터는 중쇄 및 경쇄 유래된 폴리펩티드의 동등한 발현을 가능하게 하는 동일한 선택가능한 마커를 함유할 수 있다. 숙주 세포는 상이한 양의 2개 이상의 발현 벡터로 공동-형질감염될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 제1 발현 벡터 및 제2 발현 벡터의 하기 비 중 어느 하나로 형질감염될 수 있다: 약 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:12, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 또는 1:50.
대안적으로, 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 둘 다를 코딩하고, 이를 발현할 수 있는 단일 벡터가 사용될 수 있다. 이러한 상황에서, 경쇄는 과량의 독성 유리 중쇄를 회피하기 위해 중쇄 앞에 위치되어야 한다 (문헌 [Proudfoot NJ (1986) Nature 322: 562-565]; 및 [Koehler G (1980) PNAS 77: 2197-2199], 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 중쇄 및 경쇄에 대한 코딩 서열은 cDNA 또는 게놈 DNA를 포함할 수 있다. 발현 벡터는 단일시스트론성 또는 다중시스트론성일 수 있다. 다중시스트론성 핵산 구축물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 유전자/뉴클레오티드 서열, 또는 2-5개, 5-10개, 또는 10-20개 범위의 유전자/뉴클레오티드 서열을 코딩할 수 있다. 예를 들어, 이중시스트론성 핵산 구축물은 하기 순서로 프로모터, 제1 유전자 (예를 들어, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 리간드 결합 모이어티에 연결된 항체의 중쇄), 및 제2 유전자 (예를 들어, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 리간드 결합 모이어티에 연결된 항체의 경쇄)을 포함할 수 있다. 이러한 발현 벡터에서, 둘 다의 유전자의 전사는 프로모터에 의해 유도될 수 있는 반면, 제1 유전자로부터의 mRNA의 번역은 캡-의존적 스캐닝 메카니즘에 의해서일 수 있고, 제2 유전자로부터의 mRNA의 번역은 캡-독립적 메카니즘에 의해, 예를 들어, IRES에 의해서일 수 있다.
본원에 기재된 항체가 재조합 발현에 의해 생산되면, 이는 이뮤노글로불린 분자의 정제를 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피 (예를 들어, 이온 교환, 친화도, 특히 단백질 A 후의 특이적 항원에 대한 친화도에 의해, 및 사이징 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등 용해도에 의해, 또는 단백질의 정제를 위한 임의의 다른 표준 기법에 의해 정제될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 항체는 정제를 용이하게 하는 본원에 기재되거나 다르게는 관련 기술분야에 공지된 이종 폴리펩티드 서열에 융합될 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 단리되거나 정제된다. 일반적으로, 단리된 항체는 단리된 항체와 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 것이다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 제제는 세포성 물질 및/또는 화학적 전구체가 실질적으로 없다. 언어 "세포성 물질이 실질적으로 없는"은 항체가 그것이 단리되거나 재조합적으로 생산되는 세포의 세포성 성분으로부터 분리된 항체의 제제를 포함한다. 따라서, 세포성 물질이 실질적으로 없는 항체는 약 30%, 20%, 10%, 5%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.1% (건조 중량으로) 미만의 이종 단백질 (또한 본원에서 "오염 단백질"로 지칭됨) 및/또는 항체의 변이체, 예를 들어, 항체의 상이한 번역후 변형된 형태 또는 항체의 다른 상이한 버전 (예를 들어, 항체 단편)을 갖는 항체의 제제를 포함한다. 항체가 재조합적으로 생산되는 경우, 이는 또한 일반적으로 배양 배지가 실질적으로 없으며, 즉, 배양 배지는 단백질 제제의 부피의 약 20%, 10%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.1% 미만을 나타낸다. 항체가 화학적 합성에 의해 생산되는 경우, 이는 일반적으로 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없으며, 즉, 이는 단백질의 합성에 관여하는 화학적 전구체 또는 다른 화학물질로부터 분리된다. 따라서, 항체의 이러한 제제는 약 30%, 20%, 10%, 또는 5% (건조 중량으로) 미만의 관심의 항체 이외의 화학적 전구체 또는 화합물을 갖는다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 단리되거나 정제된다.
CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편은 항체의 합성을 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 화학적 합성에 의해 또는 재조합 발현 기법에 의해 생산될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 달리 지시되지 않는다면 분자 생물학, 미생물학, 유전적 분석, 재조합 DNA, 유기 화학, 생화학, PCR, 올리고뉴클레오티드 합성 및 변형, 핵산 혼성화, 및 관련 기술분야의 기술 내의 관련된 분야에서의 통상적인 기법을 채용한다. 이들 기법은 예를 들어, 본원에 인용된 참고문헌에 기재되어 있으며, 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Maniatis T et al., (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]; [Sambrook J et al., (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press]; [Sambrook J et al., (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY]; [Ausubel FM et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates)]; [Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates) Gait (ed.) (1984) Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press]; [Eckstein (ed.) (1991) Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press]; [Birren B et al., (eds.) (1999) Genome Analysis: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]을 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 창생을 포함하는 임의의 수단에 의해, 예를 들어, DNA 서열의 합성, 유전적 조작을 통해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 항체 (예를 들어, 재조합 항체)이다. 특정 실시양태에서, 이러한 항체는 생체내에서 동물 또는 포유동물 (예를 들어, 인간)의 항체 배선 레퍼토리 내에 천연적으로 존재하지 않는 서열 (예를 들어, DNA 서열 또는 아미노산 서열)을 포함한다.
한 측면에서, 본원에 기재된 세포 또는 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 항체를 생산하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 시험관내에서 수행된다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 세포 또는 숙주 세포 (예를 들어, 본원에 기재된 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포 또는 숙주 세포)를 사용하여 항체를 발현하는 (예를 들어, 재조합적으로 발현하는) 것을 포함하는, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 항체를 생산하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정한 실시양태에서, 세포는 단리된 세포이다. 특정한 실시양태에서, 외인성 폴리뉴클레오티드는 세포 내로 도입되었다. 특정한 실시양태에서, 방법은 세포 또는 숙주 세포로부터 얻어진 항체를 정제하는 단계를 추가로 포함한다.
폴리클로날 항체를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Chapter 11 in: Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel FM et al., eds., John Wiley and Sons, New York] 참조).
모노클로날 항체는 하이브리도마의 사용, 재조합, 및 파지 제시 기술, 또는 이들의 조합을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 폭넓게 다양한 기법을 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 공지되고, 예를 들어, 이들의 각각이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Harlow E & Lane D, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)]; [Hammerling GJ et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563 681 (Elsevier, N.Y., 1981)]에 교시된 것들을 비롯한 하이브리도마 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노클로날 항체"는 하이브리도마 기술을 통해 생산된 항체에 제한되지 않는다. 예를 들어, 모노클로날 항체는 본원에 기재된 항체 또는 그의 단편의 폴리펩티드, 예를 들어, 이러한 항체의 경쇄 및/또는 중쇄를 외인적으로 발현하는 숙주 세포로부터 재조합적으로 생산될 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같은 "모노클로날 항체"는 단일 세포 (예를 들어, 재조합 항체를 생산하는 하이브리도마 또는 숙주 세포)에 의해 생산되는 항체이고, 여기서 항체는 예를 들어, ELISA 또는 관련 기술분야에 공지되거나 본원에서 제공된 실시예에서의 다른 항원-결합 또는 경쟁적 결합 검정에 의해 결정 시, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합한다. 특정한 실시양태에서, 모노클로날 항체는 키메라 항체 또는 인간화 항체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 1가 항체 또는 다가 (예를 들어, 2가) 항체이다. 특정한 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일특이적 또는 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체)이다. 본원에 기재된 모노클로날 항체는 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Kohler G & Milstein C (1975) Nature 256: 495]에 기재된 바와 같은 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 예를 들어, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 기법을 사용하여 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 클론성 세포주의 및 그에 의해 발현된 모노클로날 항체의 제조를 위한 다른 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, [Chapter 11 in: Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel FM et al., 상기 문헌] 참조).
본원에 사용된 바와 같이, 항체는, 항체가 적어도 2개의 (예를 들어, 2개 이상의) 1가 결합 도메인을 포함하는 경우, 다가적으로 (예를 들어, 2가적으로) 항원에 결합하며, 각각의 1가 결합 도메인은 항원 상의 에피토프에 결합할 수 있다. 각각의 1가 결합 도메인은 항원 상의 동일하거나 상이한 에피토프에 결합할 수 있다.
하이브리도마 기술을 사용하여 특이적 항체를 생산하고 그에 대해 스크리닝하는 방법은 통상적이며, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물, 예컨대 양, 염소, 토끼, 래트, 햄스터 또는 마카크 원숭이는 면역화에 사용되는 단백질 (예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73))에 특이적으로 결합할 항체를 생산하거나 생산할 수 있는 림프구를 유발하도록 면역화된다. 대안적으로, 림프구는 시험관내에서 면역화될 수 있다. 그 후, 림프구를 적합한 융합제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Goding JW (Ed), Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)]). 추가적으로, RIMMS (반복적 면역화 다중 부위) 기법은 동물을 면역화하는데 사용될 수 있다 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Kilpatrick KE et al., (1997) Hybridoma 16:381-9]).
특정 실시양태에서, 마우스 (또는 다른 동물, 예컨대 래트, 원숭이, 당나귀, 돼지, 양, 햄스터, 또는 개)는 항원 (예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73))으로 면역화될 수 있으며, 면역 반응이 검출되면, 예를 들어, 항원에 대해 특이적인 항체가 마우스 혈청에서 검출되면, 마우스 비장을 수확하고, 비장세포를 단리한다. 그 후, 비장세포를 널리 공지된 기법에 의해 임의의 적합한 골수종 세포, 예를 들어, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC®) (미국 버지니아주 마나사스)으로부터 이용가능한 세포주 SP20으로부터의 세포에 융합시켜 하이브리도마를 형성한다. 하이브리도마를 선택하고, 제한된 희석에 의해 클로닝한다. 특정 실시양태에서, 면역화된 마우스의 림프절을 수확하고, NS0 골수종 세포와 융합시킨다.
이렇게 제조된 하이브리도마 세포를 바람직하게는 비융합된 모 골수종 세포의 성장 또는 생존을 억제하는 1종 이상의 물질을 함유하는 적합한 배양 배지에서 시딩하고 성장시킨다. 예를 들어, 모 골수종 세포가 효소 히포크산틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제 (HGPRT 또는 HPRT)를 결여한 경우, 하이브리도마를 위한 배양 배지는 전형적으로 히포크산틴, 아미노프테린, 및 티미딘을 포함할 것이며 (HAT 배지), 이 물질은 HGPRT-결핍성 세포의 성장을 방지한다.
구체적인 실시양태는 효율적으로 융합하고, 선택적 항체-생산 세포에 의한 항체의 안정한 고-수준 생산을 지지하고, 배지, 예컨대 HAT 배지에 민감성인 골수종 세포를 채용한다. 이들 골수종 세포주 중에 뮤린 골수종 주, 예컨대 NS0 세포주 또는 미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 소크 인스티튜트 셀 디스트리뷰션 센터(Salk Institute Cell Distribution Center)로부터 이용가능한 MOPC-21 및 MPC-11 마우스 종양으로부터 유래된 것들, 및 미국 메릴랜드주 록빌에 소재하는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 이용가능한 SP-2 또는 X63-Ag8.653 세포가 있다. 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주는 또한 인간 모노클로날 항체의 생산에 대해 기재되었다 (문헌 [Kozbor D (1984) J Immunol 133: 3001-5]; [Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)], 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
하이브리도마 세포가 성장하고 있는 배양 배지는 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 대해 지정된 모노클로날 항체의 생산에 대해 검정된다. 하이브리도마 세포에 의해 생산된 모노클로날 항체의 결합 특이성은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 면역침전에 의해 또는 시험관내 결합 검정, 예컨대 방사성면역검정 (RIA) 또는 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 결정된다.
바람직한 특이성, 친화도, 및/또는 활성의 항체를 생산하는 하이브리도마 세포가 확인된 후, 클론은 제한 희석 절차에 의해 서브클로닝되고, 표준 방법에 의해 성장될 수 있다 (Goding JW (Ed), Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 상기 문헌). 이 목적을 위한 적합한 배양 배지는 예를 들어, D-MEM 또는 RPMI 1640 배지를 포함한다. 또한, 하이브리도마 세포는 동물에서의 복수 종양으로서 생체내에서 성장될 수 있다.
서브클론에 의해 분비된 모노클로날 항체는 적합하게는 통상적인 이뮤노글로불린 정제 절차, 예컨대, 예를 들어, 단백질 A-세파로스, 수산화인회석 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 또는 친화도 크로마토그래피에 의해 배양 배지, 복수액, 또는 혈청으로부터 분리된다.
본원에 기재된 항체는 예를 들어, 특이적 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)을 인식하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 기법에 의해 생성될 수 있는 항체 단편을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 Fab 및 F(ab')2 단편은 효소, 예컨대 파파인 (Fab 단편을 생산하기 위해) 또는 펩신 (F(ab')2 단편을 생산하기 위해)을 사용한 이뮤노글로불린 분자의 단백질분해적 절단에 의해 생산될 수 있다. Fab 단편은 항체의 2개의 동일한 아암 중 하나에 상응하며, 중쇄의 VH 및 CH1 도메인과 쌍형성한 완전한 경쇄를 함유한다. F(ab')2 단편은 힌지 영역에서 디술피드 결합에 의해 연결된 항체 분자의 2개의 항원-결합 아암을 함유한다.
또한, 본원에 기재된 항체는 또한 관련 기술분야에 공지된 다양한 파지 제시 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 파지 제시 방법에서, 기능적 항체 도메인은 그들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 운반하는 파지 입자의 표면 상에 제시된다. 특히, VH 및 VL 도메인을 코딩하는 DNA 서열은 동물 cDNA 라이브러리 (예를 들어, 질환에 걸린 조직의 인간 또는 뮤린 cDNA 라이브러리)로부터 증폭된다. VH 및 VL 도메인을 코딩하는 DNA는 PCR에 의해 scFv 링커와 함께 재조합되고, 파지미드 벡터 내로 클로닝된다. 벡터는 이. 콜라이에서 전기천공되고, 이. 콜라이는 헬퍼 파지로 감염된다. 이들 방법에 사용되는 파지는 전형적으로 fd 및 M13을 비롯한 필라멘트성 파지이며, VH 및 VL 도메인은 통상적으로 파지 유전자 III 또는 유전자 VIII 중 어느 하나에 재조합적으로 융합된다. 특정한 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 발현하는 파지는 예를 들어, 표지된 항원 또는 고체 표면 또는 비드에 결합되거나 포획된 항원을 사용하여, 항원으로 선택되거나 확인될 수 있다. 본원에 기재된 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 파지 제시 방법의 예로는 문헌 [Brinkman U et al., (1995) J Immunol Methods 182: 41-50]; [Ames RS et al., (1995) J Immunol Methods 184: 177-186]; [Kettleborough CA et al., (1994) Eur J Immunol 24: 952-958]; [Persic L et al., (1997) Gene 187: 9-18]; [Burton DR & Barbas CF (1994) Advan Immunol 57: 191-280]; PCT 출원 제PCT/GB91/001134; 국제 공개 번호 WO 90/02809, WO 91/10737, WO 92/01047, WO 92/18619, WO 93/1 1236, WO 95/15982, WO 95/20401, 및 제WO 97/13844; 및 미국 특허 번호 5,698,426, 5,223,409, 5,403,484, 5,580,717, 5,427,908, 5,750,753, 5,821,047, 5,571,698, 5,427,908, 5,516,637, 5,780,225, 5,658,727, 5,733,743 및 5,969,108에 개시된 것들을 들 수 있으며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
또한, 본원에 기재된 항체는 또한 단독으로 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 파지 제시 기술과 조합으로 특이적 면역화 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, DNA 면역화는 최근 백신접종을 위한 효율적인 전략으로서 보고되었다. 문헌 [Bolhassani and Yazdi (2009) Avicenna J Med Biotechnol. 1:71-88], [Liu et al. (2016) Emerg Microbes Infect. 5:e33], 및 [van der Woning et al. (2016) MAbs. 8:1126-1135]을 참조하며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 관심의 단백질을 코딩하는 DNA로 동물을 면역화하는 것은 단백질 자체를 사용한 전통적인 동물 면역화와 유사한 방법을 사용하여 수행될 수 있으며, 유사한 초기 면역화 및 부스팅 단계를 포함할 수 있다. DNA 면역화 후, 하이브리도마 세포가 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 핵산 분자 (예를 들어, RNA)는 면역화된 동물의 조직 (예를 들어, 비장)으로부터 단리되어 항체 패닝 및 스크리닝을 위한 파지 제시 라이브러리를 생성할 수 있다.
상기 참고문헌에 기재된 바와 같이, 파지 선택 후, 파지로부터의 항체 코딩 영역은 단리되고, 인간 항체, 또는 임의의 다른 바람직한 항원 결합 단편을 비롯한 전체 항체를 생성하는데 사용되고, 하기 기재된 바와 같이 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모, 및 박테리아를 비롯한 임의의 바람직한 숙주에서 발현될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 PCT 공개 번호 WO 92/22324; 문헌 [Mullinax RL et al., (1992) BioTechniques 12(6): 864-9]; [Sawai H et al., (1995) Am J Reprod Immunol 34: 26-34]; 및 [Better M et al., (1988) Science 240: 1041-1043]에 개시된 것들을 사용한 항체 단편, 예컨대 Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편을 재조합적으로 생산하는 기법은 또한 채용될 수 있으며, 상기 문헌의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 전체 항체를 생성하기 위해, VH 또는 VL 뉴클레오티드 서열, 제한 부위, 및 제한 부위를 보호하기 위한 플랭킹 서열을 포함하는 PCR 프라이머는 주형, 예를 들어, scFv 클론으로부터 VH 또는 VL 서열을 증폭시키는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 클로닝 기법을 이용하여, PCR 증폭된 VH 도메인은 VH 불변 영역을 발현하는 벡터 내로 클로닝될 수 있고, PCR 증폭된 VL 도메인은 VL 불변 영역, 예를 들어, 인간 카파 또는 람다 불변 영역을 발현하는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. VH 및 VL 도메인은 또한 필요한 불변 영역을 발현하는 하나의 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 그 후, 중쇄 전환 벡터 및 경쇄 전환 벡터는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기법을 사용하여, 세포주 내로 공동-형질감염되어 전장 항체, 예를 들어, IgG를 발현하는 안정한 또는 일시적 세포주를 생성한다.
키메라 항체는 항체의 상이한 부분이 상이한 이뮤노글로불린 분자로부터 유래된 분자이다. 예를 들어, 키메라 항체는 인간 항체의 불변 영역에 융합된 마우스 또는 래트 모노클로날 항체의 가변 영역을 함유할 수 있다. 키메라 항체를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Morrison SL (1985) Science 229: 1202-7]; [Oi VT & Morrison SL (1986) BioTechniques 4: 214-221]; [Gillies SD et al., (1989) J Immunol Methods 125: 191-202]; 및 미국 특허 번호 5,807,715, 4,816,567, 4,816,397, 및 6,331,415를 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
인간화 항체는 미리 결정된 항원에 결합할 수 있으며, 실질적으로 인간 이뮤노글로불린의 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역 및 실질적으로 비-인간 이뮤노글로불린 (예를 들어, 뮤린 이뮤노글로불린)의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 인간화 항체는 또한 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 부분, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 그것을 포함한다. 항체는 또한 중쇄의 CH1, 힌지, CH2, CH3, 및 CH4 영역을 포함할 수 있다. 인간화 항체는 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE를 비롯한 임의의 부류의 이뮤노글로불린, 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 비롯한 임의의 이소타입으로부터 선택될 수 있다. 인간화 항체는 CDR-그라프팅 (유럽 특허 번호 EP 239400; 국제 공개 번호 WO 91/09967; 및 미국 특허 번호 5,225,539, 5,530,101, 및 5,585,089), 베니어링 또는 재표면화 (유럽 특허 번호 EP 592106 및 EP 519596; 문헌 [Padlan EA (1991) Mol Immunol 28(4/5): 489-498]; [Studnicka GM et al., (1994) Prot Engineering 7(6): 805-814]; 및 [Roguska MA et al., (1994) PNAS 91: 969-973]), 쇄 셔플링 (미국 특허 번호 5,565,332), 및 예를 들어, 미국 특허 번호 6,407,213, 미국 특허 번호 5,766,886, 국제 공개 번호 WO 93/17105; 문헌 [Tan P et al., (2002) J Immunol 169: 1119-25]; [Caldas C et al., (2000) Protein Eng. 13(5): 353-60]; [Morea V et al., (2000) Methods 20(3): 267-79]; [Baca M et al., (1997) J Biol Chem 272(16): 10678-84]; [Roguska MA et al., (1996) Protein Eng 9(10): 895 904]; [Couto JR et al., (1995) Cancer Res. 55 (23 Supp): 5973s-5977s]; [Couto JR et al., (1995) Cancer Res 55(8): 1717-22]; [Sandhu JS (1994) Gene 150(2): 409-10] 및 [Pedersen JT et al., (1994) J Mol Biol 235(3): 959-73]에 개시된 기법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 다양한 기법을 사용하여 생산될 수 있으며, 상기 문헌의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 미국 출원 공개 번호 US 2005/0042664 A1 (2005년 2월 24일)를 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다중특이적 (예를 들어, 이중특이적 항체)을 제조하는 방법은 기재되었고, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,951,917; 7,183,076; 8,227,577; 5,837,242; 5,989,830; 5,869,620; 6,132,992 및 8,586,713을 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
단일 도메인 항체, 예를 들어, 경쇄를 결여한 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 문헌 [Riechmann L & Muyldermans S (1999) J Immunol 231: 25-38]; [Nuttall SD et al., (2000) Curr Pharm Biotechnol 1(3): 253-263]; [Muyldermans S, (2001) J Biotechnol 74(4): 277-302]; 미국 특허 번호 6,005,079; 및 국제 공개 번호 WO 94/04678, WO 94/25591 및 제WO 01/44301을 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
또한, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 다시 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기법을 사용하여 항원을 "모방하는" 항-이디오타입 항체를 생성하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Greenspan NS & Bona CA (1989) FASEB J 7(5): 437-444]; 및 [Nissinoff A (1991) J Immunol 147(8): 2429-2438]을 참조하며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항체와 동일한 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)의 에피토프에 결합하는 본원에 기재된 항체는 인간 항체이다. 특정한 실시양태에서, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 결합하는 것으로부터 본원에 기재된 항체 중 어느 하나를 (예를 들어, 용량-의존적 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 본원에 기재된 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 기능적 내인성 이뮤노글로불린을 발현할 수 없지만, 인간 이뮤노글로불린 유전자를 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스가 사용될 수 있다. 특히, 인간 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린 유전자 복합체는 마우스 배아 줄기 세포 내로 무작위로 또는 상동성 재조합에 의해 도입될 수 있다. 대안적으로, 인간 가변 영역, 불변 영역, 및 다양성 영역은 인간 중쇄 및 경쇄 유전자에 추가로 마우스 배아 줄기 세포 내로 도입될 수 있다. 마우스 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린 유전자는 상동성 재조합에 의한 인간 이뮤노글로불린 좌의위 도입과 별개로 또는 동시에 비-기능적이 될 수 있다. 특히, JH 영역의 동형접합성 결실은 내인성 항체 생산을 방지한다. 변형된 배아 줄기 세포는 확장되고, 포배 내로 미세주사되어 키메라 마우스를 생산한다. 그 후, 키메라 마우스를 교배시켜 인간 항체를 발현하는 동형접합성 자손을 생산한다. 트랜스제닉 마우스는 선택된 항원, 예를 들어 항원 (예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73))의 전부 또는 일부로 통상적인 방식으로 면역화된다. 항원에 대해 지정된 모노클로날 항체는 통상적인 하이브리도마 기술을 사용하여 면역화된 트랜스제닉 마우스로부터 얻어질 수 있다. 트랜스제닉 마우스에 의해 가져진 인간 이뮤노글로불린 트랜스진은 B 세포 분화 동안 재배열하고, 이어서 부류 스위칭 및 체세포 돌연변이를 겪는다. 따라서, 이러한 기법을 사용하여, 치료상 유용한 IgG, IgA, IgM 및 IgE 항체를 생산할 수 있다. 인간 항체를 생산하기 위한 이 기술의 개관에 대해서는, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Lonberg N & Huszar D (1995) Int Rev Immunol 13:65-93]을 참조한다. 인간 항체 및 인간 모노클로날 항체를 생산하기 위한 이 기술 및 이러한 항체를 제조하기 위한 프로토콜의 상세한 논의에 대해서는, 예를 들어, 국제 공개 번호 WO 98/24893, WO 96/34096호 및 제WO 96/33735; 및 미국 특허 번호 5,413,923, 5,625,126, 5,633,425, 5,569,825, 5,661,016, 5,545,806, 5,814,318 및 5,939,598을 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 인간 항체를 생산할 수 있는 마우스의 예로는 제노마우스(Xenomouse)™ (앱제닉스, 인크.(Abgenix, Inc.); 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,184), HuAb-마우스™ (메데렉스, 인크.(Mederex, Inc.)/젠 팜(Gen Pharm); 미국 특허 번호 5,545,806 및 5,569,825), 트랜스 크로모 마우스(Trans Chromo Mouse)™ (기린(Kirin)) 및 KM 마우스™ (메다렉스(Medarex)/기린)를 들 수 있으며, 상기 문헌의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)에 특이적으로 결합하는 인간 항체는 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 항체 라이브러리를 사용하여 상기 기재된 파지 제시 방법을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 만들어질 수 있다. 또한, 미국 특허 번호 4,444,887, 4,716,111, 및 5,885,793; 및 국제 공개 번호 WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735, 및 WO 91/10741을 참조하며, 이들의 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 인간 항체는 마우스-인간 하이브리도마를 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)로 형질전환된 인간 말초 혈액 림프구는 마우스 골수종 세포와 융합되어 인간 모노클로날 항체를 분비하는 마우스-인간 하이브리도마를 생산할 수 있으며, 이들 마우스-인간 하이브리도마는 표적 항원 (예를 들어, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73))에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체를 분비하는 것을 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다. 이러한 방법은 관련 기술분야에 공지되고, 기재되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Shinmoto H et al., (2004) Cytotechnology 46: 19-23]; [Naganawa Y et al., (2005) Human Antibodies 14: 27-31]를 참조하며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
5.7 키트
또한, 본원에 기재된 1종 이상의 항체, 또는 그의 제약 조성물 또는 접합체를 포함하는 키트가 제공된다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물의 성분 중 1종 이상, 예컨대 본원에서 제공된 1종 이상의 항체로 충전된 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트가 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 제약 조성물 및 예방제 또는 치료제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 함유한다. 특정 실시양태에서, 키트는 T 세포 미토겐, 예컨대, 예를 들어, 피토헤마글루티닌 (PHA) 및/또는 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA), 또는 TCR 복합체 자극 항체, 예컨대 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체를 함유할 수 있다. 임의로, 공지가 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영하는, 제약 또는 생물학적 산물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 공지가 이러한 용기(들)와 결합될 수 있다.
또한, 상기 방법에 사용될 수 있는 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 1개 이상의 용기에 본원에 기재된 항체, 바람직하게는 정제된 항체를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 대조군으로서 실질적으로 단리된 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항원을 함유한다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항원과 반응하지 않는 대조군 항체를 추가로 포함한다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항원에의 항체의 결합을 검출하기 위한 1개 이상의 요소를 함유한다 (예를 들어, 항체는 검출가능한 기질, 예컨대 형광 화합물, 효소적 기질, 방사성 화합물 또는 발광 화합물에 접합될 수 있거나, 제1 항체를 인식하는 제2 항체는 검출가능한 기질에 접합될 수 있음). 구체적인 실시양태에서, 본원에서 제공된 키트는 재조합적으로 생산되거나 화학적으로 합성된 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항원을 포함할 수 있다. 키트에 제공된 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항원은 또한 고체 지지체에 부착될 수 있다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 기재된 키트의 검출 수단은 CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항원이 부착되는 고체 지지체를 포함한다. 이러한 키트는 또한 비-부착된 리포터-표지된 항-인간 항체 또는 항-마우스/래트 항체를 포함할 수 있다. 이 실시양태에서, CD73 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73) 항원에의 항체의 결합은 상기 리포터-표지된 항체의 결합에 의해 검출될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 CD73 항원 (예를 들어, 인간, 마우스, 또는 시노몰구스 CD73)을 시험관내에서 검정하고/거나 검출하기 위한 본 발명의 키트의 용도에 관한 것이다.
6. 실시예
이 섹션 (즉, 섹션 6)에서의 실시예는 예시로 제공되며, 제한으로 제공되지 않는다.
6.1 실시예 1: 항-CD73 항체의 특징규명
이 실시예는 CD73 (예를 들어, 인간 CD73, 시노몰구스 CD73, 또는 마우스 CD73)에 결합하는 항체의 생성 및 특징규명을 기재한다. 특히, 이 실시예는 인간 CD73에 특이적으로 결합하고, 인간 CD73의 효소 활성을 억제하고, 결합 시 인간 CD73 내재화를 매개하는 뮤린 및 키메라 항체를 기재한다.
6.1.1 항-CD73 항체의 생성
항-CD73 항체를, 마우스를 재조합 인간 CD73 단백질 또는 인간 CD73을 코딩하는 DNA 중 어느 하나로 면역화하고, 면역화된 마우스의 비장 B 세포로부터의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산 서열 (예를 들어, RNA 또는 상보적 DNA 서열)을 증폭시키고, 이들 서열을 벡터 내로 어셈블리하여 등록상표 파지 제시 라이브러리를 형성하고, 인간 CD73 (NCBI 참조 서열: AAH65937, 서열식별번호: 129, 알앤디 시스템스(R&D Systems), 5795EN)에 대한 결합 친화성을 갖는 항체를 생산하는 파지 클론을 선택함으로써 확인하였다. BA010, BA011, 및 BA012로 표시된 3가지 선택된 항체를 추가로 특징규명하였다. BA010, BA011, 및 BA012의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 19 및 33; 20 및 34; 및 21 및 35에 제시된다. 불변 영역을 이들 가변 영역에 융합시켜 본원에 기재된 항체를 형성하였다. 예를 들어, 뮤린 항체 BA012는 Igκ 경쇄 (서열식별번호: 92) 및 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 N297A 치환을 갖는 IgG2a 중쇄 (서열식별번호: 64)를 포함한다.
키메라 항체를, BA010, BA011, 및 BA012의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 N297A 치환을 갖는 인간 IgG1 중쇄의 불변 영역, 및 인간 Igκ 경쇄의 불변 영역에 각각 그라프팅함으로써 생산하였다. BA010, BA011, 및 BA012로부터 기원한 생성된 키메라 항체는 그들의 중쇄 및 경쇄에 대해 각각 서열식별번호: 65 및 94, 67 및 95, 및 70 및 96에 제시된 바와 같은 BA013, BA014, 및 BA015로 표시된다. 유사하게, 다른 키메라 항체를, BA012의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 다양한 인간 불변 영역에 그라프팅함으로써 생산하였다. 예를 들어, 서열식별번호: 71 (중쇄) 및 96 (경쇄)에 제시된 바와 같은 BA016은 인간 IgG2 불변 도메인을 포함한다. 서열식별번호: 73 (중쇄) 및 96 (경쇄)에 제시된 바와 같은 BA017은 인간 IgG1-A330S-P331S/IgG2 하이브리드 불변 도메인을 포함한다. 서열식별번호: 75 (중쇄) 및 96 (경쇄)에 제시된 바와 같은 BA018은 인간 IgG1-N297A/IgG2 하이브리드 불변 도메인을 포함한다.
6.1.2 재조합 CD73에의 항-CD73 항체의 결합
표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하여 비아코어® T200 시스템 (지이 헬스케어(GE Healthcare))을 사용하여 재조합 CD73에 대한 BA013, BA014, 및 BA015의 친화도를 결정하였다. 구체적으로, 전개 완충제 (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 및 0.05% 계면활성제 P20)에 희석된 2 μg/ml의 항체를 약 80 공명 단위 (RU)에 도달하는 10 μl/분의 유속으로 15초 주사를 사용하여 시리즈 S 센서 칩 프로테인 A(Series S Sensor Chip Protein A) (지이 헬스케어 리미티드, 카탈로그 #29-1275-56) 상에 포획하였다. 약 0.14 내지 33 nM의 농도로 전개 완충제에 희석된 6xHis-태그와 융합된 재조합 인간, 시노몰구스, 또는 마우스 CD73 단백질 (각각 알앤디 시스템스, 5795EN; 시노 바이올로지칼(Sino Biological), 90192-C08H; 및 알앤디 시스템스, 4488EN)을 5-분 회합 단계 및 20-분 해리 단계로 30 μl/분의 유속으로 칩 표면 상으로 유동시켰다. 센서 칩을 10 mM 글리신, pH 1.5의 30-초 주사로 사이클 사이에 재생시켰다. 센서그램을 평가하고, 비아이밸류에이션(BiaEvaluation) 3.1 소프트웨어의 전반적 데이터 분석을 사용하여 단순 랭뮤어(Langmuir) 1:1 상호작용 모델에 적합화하였다. 데이터 품질을 편차를 육안으로 검사하고, 곡선 적합화에 의해, 및 Rmax, Chi2, 및 Tc의 파라미터를 평가함으로써 확인하였다. 결합 동역학 (Ka, Kd 및 KD)을 센서그램 분석으로부터 결정하였으며, 이는 표 7 및 8에 제시되어 있다. 참조 항체 1 ("RA001") 및 참조 항체 2 ("RA002")로 명명된 2가지 참조 항-CD73 항체를 비교를 위해 사용하였다.
표 7. 항-CD73 항체에 대한 SPR-기반 친화도 측정
Figure pct00039
표 8. BA015 및 참조 항-CD73 항체 사이의 친화도 비교
Figure pct00040
6.1.3 CD73-발현 세포에의 항-CD73 항체의 결합
막-회합된 CD73에 대한 항-CD73 항체 BA013, BA014, 및 BA015의 친화도를, 전장 인간, 시노몰구스, 또는 마우스 CD73을 이소성으로 발현하는 세포에의 그들의 결합을 평가함으로써 결정하였다. 간략하게, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 마우스, 시노몰구스, 또는 인간 CD73 코딩 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터로 CMV 프로모터의 제어 하에서 형질도입하고, 안정한 CHO-CD73 세포를 항생제 선택에 의해 생성하였다. CD73의 발현을 양성 대조군 항체를 사용하여 유동 세포계측법에 의해 확인하였다. 안정한 CHO-CD73 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 10% 열-불활성화된 FBS로 보충된 RPMI 배지에서 현탁 배양에서 성장시켰다. 결합 분석을 위해, 안정한 CHO-CD73 세포를 FACS 완충제 (PBS, 2 mM EDTA, 0.5% BSA, pH 7.2)에 희석된 0.005 내지 10 μg/ml의 시험 또는 이소타입 대조군 항체의 8-포인트 용량 적정물과 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Igλ 경쇄를 갖는 RA001을 비교를 위해 사용하였다. 세포를 FACS 완충제에서 2회 세척하고, FITC-접합된 마우스 항-인간 카파 검출 항체 (BA013, BA014, 및 BA015에 대해; 라이프 테크놀로지스(Life Technologies), HP6062, FACS 완충제에 1:100 희석) 또는 FITC-접합된 염소-항-인간 람다 검출 항체 (참조 항체 1에 대해; 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 644139, FACS 완충제에 1:100 희석)와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 2회 세척하고, LSR포르테사(LSRFortessa)™ 유동 세포계측기 (비디 바이오사이언시스)를 사용하여 분석하였다. FACS 데이터를 FACS DIVA 및 WEHI 위젤(Weasel) 소프트웨어를 사용하여 분석하고, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 1에 제시된 바와 같이, BA013, BA014, BA015, 및 RA001은 각각 마우스, 시노몰구스, 및 인간 CD73에의 용량-의존적 결합을 나타내었다.
6.1.4 항-CD73 항체에 의한 CD73 효소 활성의 억제
CD73의 효소 활성을 억제하는 항-CD73 항체의 능력을 인간 CD73을 이소성으로 발현하는 살아있는 세포 상에서 평가하였다. 간략하게, Jurkat 세포 또는 CHO 세포를 인간 CD73 코딩 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터로 EF1a 프로모터의 제어 하에서 형질도입하였다. 안정한 세포주를 형광 활성화된 세포 분류 (FACS ARIA 퓨전(Fusion))에 의해 생성하고, CD73의 발현을 양성 대조군 항-CD73 항체 RA001을 사용하여 유동 세포계측법에 의해 확인하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 10% 열-불활성화된 FBS로 보충된 RPMI 배지에서 현탁 배양에서 성장시켰다. 효소 활성 분석을 위해, CHO 또는 Jurkat 세포를 웰 당 5x104개 세포의 밀도로 평저 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 0.005 내지 10 μg/ml의 항-CD73 항체 또는 이소타입 대조군 항체의 8-포인트 용량 적정물을 세포에 첨가하여 50 μl/웰의 최종 부피에 도달하였다. 1-시간 인큐베이션 후, 25 μl의 300 μM 아데노신 모노포스페이트 (AMP)를 각각의 웰에 첨가하여 37℃ 및 5% CO2에서 20분 동안 CD73에 의해 AMP를 가수분해하였다. 그 후, 세포를 펠릿화하고, 대략 75 μl의 상청액을 백색 평저 조직 배양 플레이트에서 25 μl의 12 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP)와 혼합하였다. 100 μl의 재구성된 셀타이터 글로(CellTiter Glo)® (프로메가(Promega))를 그 후 바로 각각의 웰에 첨가하고, 발광을 5분 후에 엔비전(Envision) 기기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 기록하였다.
발광 수준은 각각의 샘플에서의 CD73 활성과 상관되는데, 이는 AMP가 루시페라제 반응을 억제하고, CD73에 의한 AMP의 가수분해는 억제를 완화시키기 때문이다. 따라서, 도 2A에 제시된 바와 같이, BA013, BA014, BA015, 및 RA001은 각각 Jurkat 세포 상에 발현된 CD73의 효소 활성을 억제하였다. 도 2A에서의 항-CD73 항체에 대한 계산된 곡선하 면적 (AUC) 값을 표 9에 제시한다. BA015에 의한 유사한 억제가 CD73-발현 CHO 세포를 사용하여 관찰되었다 (도 2B).
표 9. 도 2A에서의 항-CD73 항체에 대한 AUC 값
Figure pct00041
6.1.5 CD73 결합 시 항-CD73 항체의 내재화
세포 내로의 항-CD73 항체의 내재화를 세포 독성 검정을 사용하여 분석하고, CD73의 항체-매개된 내재화를 살아있는-세포 영상화 방법을 사용하여 평가하였다.
세포 독성 검정은 항체-약물 접합체 αHFc-NC-MMAE (비-절단가능한 링커를 갖는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)에 접합된 항-인간 IgG Fc 항체, 모라덱 엘엘씨(Moradec LLC))를 채용하였으며, 이는 내재화 시 세포질 내로의 세포독성 페이로드 MMAE를 수송할 수 있다. 간략하게, 섹션 6.1.4에 기재된 바와 같은 인간 CD73을 이소성으로 발현하는 Jurkat 세포주를 웰 당 2x104개의 밀도로 백색 평저 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 항체와 동일한 농도로 αHFc-NC-MMAE와 함께 0.005 내지 10 μg/ml의 항-CD73 항체 또는 이소타입 대조군 항체의 8-포인트 용량 적정물을 세포에 첨가하여 100 μl/웰의 최종 부피에 도달하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 72-시간 인큐베이션 후, 90 μl의 재구성된 셀타이터 글로® (프로메가)를 각각의 웰에 첨가하고, 세포 생존력을 나타내는 발광을 5분 후에 엔비전 기기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 기록하였다.
도 3A에 제시된 바와 같이, αHFc-NC-MMAE와 함께 BA015, RA001, 또는 RA002와의 인큐베이션은 CD73-발현 Jurkat 세포의 세포 사멸을 용량-의존적 방식으로 유발하였다. 도 3A에서의 항-CD73 항체에 대한 계산된 AUC 값을 표 10에 제시한다. 이 결과는 BA015, RA001, 및 RA002가 CD73 결합 시 내재화되었음을 시사하였다.
표 10. 도 3A에서의 항-CD73 항체에 대한 AUC 값
Figure pct00042
살아있는 세포의 공초점 형광 현미경검사법에 의한 영상화는 CD73의 내재화를 밝혀내었다. 구체적으로, 섹션 6.1.4에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 생성된, 할로태그®-CD73 융합 단백질을 이소성으로 발현하는 Jurkat 세포를 먼저 1 μM 셀트레이스 파 레드 세포 증식 염료 (라이프 테크놀로지스)와 함께 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하여 세포체를 표지하였다. 그 후, 세포를 PBS에서 세척하고, 막-불투과성 할로태그® 알렉사 플루오르™ 488 리간드 (프로메가, 1 μM)로 15분 동안 37℃ 및 5% CO2에서 염색하여 세포 표면 상의 할로태그®-CD73 융합 단백질을 표지하였다. 표지된 세포를 384-웰 현미경검사법 플레이트에 웰 당 15,000개 세포의 밀도로 새로운 배양 배지에 재현탁시키고, 10 μg/ml의 항-CD73 항체 또는 이소타입 대조군 항체와 함께 인큐베이션하였다. 라이브 영상을 37℃ 및 5% CO2에서 이미지엑스프레스 마이크로 공초점 하이-컨텐트 현미경 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 사용하여 수집하고, 영상을 Cy5 채널 (셀트레이스 파 레드 세포 증식 염료) 및 FITC 채널 (할로태그® 알렉사 플루오르™ 488)에서 6시간의 과정에 걸쳐 매 시간 획득하였다. 전체적으로, 각각의 시점에서의 각각의 조건에 대해, 평균 648개 세포 (±87개 세포, 표준 편차)의 분석을 발생시키는 4개의 영상 (40x 배율)을 획득하였다. 내재화된 CD73의 양을 정량화하기 위한 영상 분석을 메타엑스프레스(MetaXpress) 분석 소프트웨어 (몰레큘라 디바이시스)를 사용하여 수행하였다.
도 3B (대표적인 영상) 및 3C (영상화 데이터의 정량화)에 제시된 바와 같이, BA015 및 RA001은 시토졸에서의 알렉사 플루오르™ 488의 형광에 의해 입증된 바와 같이 각각 급속한 CD73 내재화를 촉진시켰다.
6.2 실시예 2: 인간화 항-CD73 항체의 생성 및 특징규명
이 실시예는 CD73 (예를 들어, 인간 CD73, 시노몰구스 CD73, 및 마우스 CD73)에 특이적으로 결합하는 인간화 항체의 생성 및 특징규명을 기재한다.
6.2.1 인간화 항-CD73 항체의 생성
BA012의 인간화 변이체를, BA012의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 인간 항체 프레임워크 영역 내로 그라프팅함으로써 생성하였다. 예시적인 인간화 변이체인 BA019는 서열식별번호: 77의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 변이체는 인간 프레임워크 영역에서, 중쇄 가변 영역 (VH)에 아미노산 치환 G24A/R98S, 및/또는 경쇄 가변 영역 (VL)에 F71Y를 포함하였다. 또한, 변이체는 CDR에 아미노산 치환, 예컨대 CDRH2에 N55S/N61S 또는 N55A/N61A, 및 CDRL1에 N31I/Y32S를 포함하였다. 인간화 항체 BA019-BA034의 서열을 표 1-4에 개시한다. 특히, BA020으로 표시된 인간화 항-CD73 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. BA025로 표시된 또 다른 인간화 항-CD73 항체는 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
6.2.2 재조합 CD73에의 인간화 및 키메라 항-CD73 항체의 결합
인간 또는 시노몰구스 CD73에 대한 일부 인간화 항-CD73 항체 (BA019-BA022 및 BA024-BA030)의 친화도를 섹션 6.1.2에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 SPR에 의해 결정하였다. BA012, RA001, 및 RA002를 대조군으로서 사용하였다. 결합 곡선으로부터 결정된 결합 동역학 (Ka, Kd 및 KD)은 표 11에 제시되어 있다.
표 11. SPR에 의해 측정된 바와 같은 CD73에 대한 항-CD73 항체의 친화도
Figure pct00043
유사하게, 키메라 (뮤린 가변 도메인 + 인간 불변 도메인) 항체 BA016 및 BA018에 대한 결합 동역학은 표 12에 제시되어 있다. 구체적으로, RA001 및 RA002에 대한 상이한 Fc 변이체, 뿐만 아니라 뮤린 항체 BA012를 비교를 위해 사용하였다.
표 12. 상이한 Fc 영역을 갖는 항-CD73 항체 사이의 친화도 비교
Figure pct00044
NB: 결합 없음
6.2.3 CD73-발현 세포에의 인간화 항-CD73 항체의 결합
막-회합된 CD73에 대한 인간화 항-CD73 항체의 친화도를 결정하였다. 구체적으로, 전장 인간 또는 시노몰구스 CD73을 이소성으로 발현하는 CHO 세포를 생성하고, 세포에의 항체의 결합을 실시예 6.1.3에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 조사하였다. BA015, RA001, 및 RA002를 또한 비교를 위해 조사하였다.
도 4A-4P 및 5A-5P에 제시된 바와 같이, 각각의 시험된 인간화 항체, BA019-BA030, 뿐만 아니라 키메라 항체 BA015 및 2가지 참조 항체는 시노몰구스 CD73 (도 4A-4P) 및 인간 CD73 (도 5A-5P)에의 용량-의존적 결합을 나타내었지만, 이소타입 대조군은 그렇지 않았다. 도 4B-4P 및 도 5B-5P에서의 항-CD73 항체에 대한 계산된 AUC 값을 각각 표 13 및 표 14에 제시한다.
표 13. 도 4B-4P에서의 항-CD73 항체에 대한 AUC 값
Figure pct00045
표 14. 도 5B-5P에서의 항-CD73 항체에 대한 AUC 값
Figure pct00046
6.2.4 항-CD73 항체에 의한 CD73 효소 활성의 억제
CD73의 효소 활성을 억제하는 인간화 항-CD73 항체의 능력을 실시예 6.1.4에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 평가하였다. BA015, RA001, 및 RA002를 또한 비교를 위해 조사하였다.
도 6A-6P에 제시된 바와 같이, 각각의 시험된 인간화 항체, BA019-BA030, 뿐만 아니라 키메라 항체 BA015 및 2가지 참조 항체는 Jurkat 세포 상에 발현된 CD73의 효소 활성을 억제하였지만, 이소타입 대조군은 그렇지 않았다. 도 6B-6P에서의 항-CD73 항체에 대한 계산된 AUC 값을 표 15에 제시한다.
표 15. 도 6B-6P에서의 항-CD73 항체에 대한 AUC 값
Figure pct00047
추가적으로, CD73 효소 활성을 억제하는 인간화 항체의 능력을 생화학적 검정을 사용하여 평가하였다. 구체적으로, 6xHis-태그와 융합된 재조합 인간 CD73 (알앤디 시스템스, 5795EN)을 검정 완충제 (25 mM 트리스(Tris), pH 7.5, 5 mM MgCl2, 및 0.005% 트윈-20)에서 4℃에서 밤새 백색 니켈-코팅된 96-웰 플레이트에 가교시켰다. 웰을 부드럽게 2회 세척하고, 0.005 내지 10 μg/ml의 항-CD73 항체 또는 이소타입 대조군 항체의 8-포인트 용량 적정물을 50 μl/웰의 최종 부피로 첨가하였다. 샘플을 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 50 μl의 200 μM AMP 및 6 μM ATP를 각각의 웰에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 20-분 인큐베이션 후, 100 μl의 재구성된 셀타이터 글로® (프로메가)를 각각의 웰에 첨가하고, 발광을 5분 후에 엔비전 기기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 기록하였다. BA015, RA001, 및 RA002를 또한 비교를 위해 조사하였다.
상기 기재된 세포-기반 검정과 유사하게, 이 생화학적 검정에서, 발광 수준은 각각의 샘플에서 CD73 활성과 상관되는데, 이는 AMP가 루시페라제 반응을 억제하고, CD73에 의한 AMP의 가수분해가 억제를 완화시키기 때문이다. 따라서, 도 7A-7P에 제시된 바와 같이, 각각의 시험된 인간화 항체, BA019-BA030, 뿐만 아니라 키메라 항체 BA015 및 2가지 참조 항-CD73 항체는 재조합 CD73의 효소 활성을 억제하였지만, 이소타입 대조군은 그렇지 않았다. 도 7B-7P에서의 항-CD73 항체에 대한 계산된 AUC 값을 표 16에 제시한다.
표 16. 도 7B-7P에서의 항-CD73 항체에 대한 AUC 값
Figure pct00048
6.2.5 항-CD73 항체 매개 CD73 내재화
세포 내로의 인간화 항-CD73 항체의 내재화를 섹션 6.1.5에 기재된 바와 같은 세포 독성 검정을 사용하여 분석하였다.
도 8A-8M에 제시된 바와 같이, αHFc-NC-MMAE와 함께 각각의 BA019-BA027 및 BA030과의 인큐베이션은 CD73-발현 Jurkat 세포의 세포 사멸을 용량-의존적 방식으로 유발하였다. 이 결과는 CD73 결합 시 이들 항-CD73 항체의 용량-의존적 내재화를 시사하였다.
6.3 실시예 3: 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질의 생성 및 특징규명
이 실시예는 CD73-결합 부분 및 TGFβ-결합 부분 ("TGFβ 트랩")을 포함하는 항체의 생성 및 특징규명을 기재한다. 이들 항체는 또한 이 실시예 및 실시예 4에서 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질로 지칭된다.
6.3.1 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질의 생성
예시적인 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질은 N-말단에서 C-말단으로 본원에 기재된 항-CD73 항체의 중쇄, 펩티드 링커, 및 TGFβR2의 세포외 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 항-CD73 항체의 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 예시적인 펩티드 링커, "TGFβ 트랩" 부분, 및 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질의 서열은 표 6에 개시되어 있다.
특히, BA035로 표시된 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질은 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. BA036으로 표시된 또 다른 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질은 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. BA037로 표시된 제3 예시적인 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질은 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. BA035 및 BA037을 이 실시예 및 실시예 4에서 조사하였다. 하기 실험에서, 2가지 추가의 항체를 비교를 위해 사용하였다: (i) BA035의 항-CD73 부분과 동일한 서열을 갖는 항-CD73 항체인 BA012를 BA035의 CD73-결합 부분의 활성을 나타내는데 사용하였고; (ii) 펩티드 링커 및 TGFβR2의 세포외 도메인을 포함하는 이소타입 대조군 항체인 이소타입-TGFβ 트랩을 BA035 및 BA037의 TGFβ-결합 부분의 활성을 나타내는데 사용하였다. 펩티드 링커 또는 TGFβR2의 세포외 도메인을 갖지 않는 이소타입 대조군 항체는 기준선을 나타내는데 사용하였다. BA035 및 상응하는 이소타입 대조군은 중쇄 불변 영역에 N297A 치환을 갖는 마우스 IgG2a 형식이었다. BA037 및 상응하는 대조군은 N297A 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 형식의 인간화 항체였다.
6.3.2 CD73에의 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질의 결합
재조합 CD73에 대한 BA037의 결합 친화도를 비아코어® T200 시스템 (지이 헬스케어)을 사용하여 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 결정하였다. BA037 (인간 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질), BA025 (BA037의 항-CD73 부분과 동일한 서열을 갖는 항-CD73 항체), 또는 이소타입-TGFβ 트랩을 칩-고정화된 마우스 항-인간 IgG (지이 헬스케어, 인간 항체 포획 키트, BR100839)를 사용하여 CM5 센서 칩 (지이 헬스케어, 시리즈 센서 칩 CM5, 29-1496-03) 상에 포획하였다. 구체적으로, 전개 완충제 (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 및 0.05% 계면활성제 P20)에 희석된 항체를 동역학 분석에 최적인 포획 수준 (BA025에 대해 약 55 RU 및 BA037 및 이소타입-TGFβ 트랩에 대해 약 60 RU)에 도달하기 위해 10 μl/분의 유속으로 30-초 주사를 사용하여 포획하였다. 최적 포획 수준에 도달하기 위한 항체의 농도를 각각의 실험에 대해 별개로 결정하였다. 약 0.098 내지 100 nM의 농도로 전개 완충제에 희석된 재조합 인간, 시노몰구스, 또는 마우스 CD73 단백질 (각각 알앤디 시스템스, 5795EN; 시노 바이올로지칼, 90192-C08H; 및 시노 바이올로지칼, 50231-M08H)을 3-분 회합 단계 및 20-분 해리 단계로 100 μl/분의 유속으로 칩 표면에 적용하였다. 센서 칩을 3M MgCl2의 2회의 30-초 주사를 갖는 사이클 사이에 재생하였다. 동역학 파라미터를 비아코어® T200 평가 소프트웨어 v3.0 (지이 헬스케어)을 사용하여 랭뮤어 1:1 결합 모델을 사용하여 결정하였다. 분석은 항체의 각각의 Fab 아암이 1개의 이량체성 CD73 분자와 상호작용하였음을 가정하였다. 데이터 품질을 편차를 육안으로 검사하고, 곡선 적합화함으로써, 및 U-값, Rmax, Chi2, 및 Tc의 파라미터를 평가함으로써 확인하였다. 결합 동역학 (Ka, Kd 및 KD)을 센서그램 분석으로부터 결정하였으며, 이는 표 17에 제시되어 있다. 값은 3회의 실험의 기하 평균이다. BA037 또는 BA025 중 어느 하나에의 측정가능한 결합은 마우스 CD73에 대해 관찰되지 않았다. 이소타입-TGFβ 트랩에의 측정가능한 결합은 CD73에 대해 관찰되지 않았다.
표 17. CD73에의 BA025 및 BA037 결합에 대한 SPR-기반 친화도 측정
Figure pct00049
6.3.3 TGFβ에의 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질의 결합
재조합 TGFβ에 대한 BA037의 결합 친화도를 비아코어® T200 시스템 (지이 헬스케어)을 사용하여 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 결정하였다. BA037, BA025, 또는 이소타입-TGFβ 트랩을 칩-고정화된 마우스 항-인간 IgG (지이 헬스케어, 인간 항체 포획 키트, BR100839)를 사용하여 CM5 센서 칩 (지이 헬스케어, 시리즈 센서 칩 CM5, 29-1496-03) 상에 포획하였다. 구체적으로, 전개 완충제 (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 및 0.05% 계면활성제 P20)에 희석된 항체를 동역학 분석에 최적인 포획 수준 (BA025에 대해 약 110 RU 및 BA037 및 이소타입-TGFβ 트랩에 대해 약 120 RU)에 도달하기 위해 10 μl/분의 유속으로 30-초 주사를 사용하여 포획하였다. 최적 포획 수준에 도달하기 위한 항체의 농도를 각각의 실험에 대해 별개로 결정하였다. 재조합 인간 TGFβ1, TGFβ2, 또는 TGFβ3 단백질 (각각 페프로테크(Peprotech), AF-100-21C; 페프로테크, 100-35B; 페프로테크, AF-100-36E)을 이 실시예에 사용하였다. 각각의 TGFβ를 0.0312 내지 32 nM의 농도로 전개 완충제에 희석하고, 3-분 회합 단계 및 20-분 해리 단계로 100 μl/분의 유속으로 칩 표면 상으로 유동시켰다. 센서 칩을 3M MgCl2의 2회의 30-초 주사를 갖는 사이클 사이에 재생시켰다. 동역학 파라미터를 비아코어® T200 평가 소프트웨어 v3.0 (지이 헬스케어)을 사용하여 랭뮤어 1:1 결합 모델을 사용하여 결정하였다. 데이터 품질을 편차를 육안으로 검사하고, 곡선 적합화에 의해, 및 U-값, Rmax, Chi2, 및 Tc의 파라미터를 평가함으로써 확인하였다. 결합 동역학 (Ka, Kd 및 KD)을 센서그램 분석으로부터 결정하였으며, 이는 표 18에 제시되어 있다. 값은 3회의 실험의 기하 평균이다.
표 18. TGFβ에의 BA037 및 BA025 결합에 대한 SPR-기반 친화도 측정
Figure pct00050
6.3.4 CD73-발현 세포에의 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질의 결합
막-회합된 CD73에 대한 BA035의 친화도를 평가하였다. 구체적으로, CHO 세포를 전장 마우스 CD73 코딩 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터로 CMV 프로모터의 제어 하에서 형질도입하고, 안정한 CHO-muCD73 세포를 항생제 선택에 의해 생성하였다. 마우스 CD73의 발현을 양성 대조군 항체를 사용하여 유동 세포계측법에 의해 확인하였다. 안정한 CHO-muCD73 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 10% 열-불활성화된 FBS로 보충된 RPMI 배지에서 현탁 배양에서 성장시켰다. 결합 분석을 위해, 안정한 CHO-muCD73 세포를 4℃에서 30분 동안 FACS 완충제 (PBS, 2 mM EDTA, 0.5% BSA, pH 7.2)에 희석된 0.005 내지 10 μg/ml의 BA035, BA012, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체의 8-포인트 용량 적정물과 함께 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 완충제에서 2회 세척하고, 4℃에서 30분 동안 FITC-접합된 마우스 항-인간 카파 검출 항체 (라이프 테크놀로지스, HP6062, FACS 완충제에 1:100 희석)와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 2회 세척하고, LSR포르테사™ 유동 세포계측기 (비디 바이오사이언시스)를 사용하여 분석하였다. FACS 데이터를 FACS DIVA 및 WEHI 위젤 소프트웨어를 사용하여 분석하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 9A에 제시된 바와 같이, BA035는 CD73에 결합하는 그의 능력을 보유하였으며, 이는 TGFβ 트랩과의 융합이 항-CD73 항체의 CD73-결합 능력을 파기하지 않았음을 시사한다.
CD73에 대한 BA035의 결합 친화도를 TGFβ의 존재 하에서 추가로 평가하였다. 구체적으로, 0.002 내지 40 μg/ml의 재조합 인간 TGFβ1 (페프로테크)의 10-포인트 용량 적정물을 10 μg/ml의 BA035, BA012, 또는 이소타입 대조군 항체와 함께 안정한 CHO-muCD73 세포에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 30-분 인큐베이션 후, 세포를 FACS 완충제에서 2회 세척하고, 4℃에서 30분 동안 FITC-접합된 마우스 항-인간 카파 검출 항체 (라이프 테크놀로지스, HP6062, FACS 완충제에 1:100 희석)와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 2회 세척하고, LSR포르테사™ 유동 세포계측기 (비디 바이오사이언시스)를 사용하여 분석하였다. FACS 데이터를 FACS DIVA 및 WEHI 위젤 소프트웨어를 사용하여 분석하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 9B에 제시된 바와 같이, BA035는 TGFβ1의 존재 하에서 CD73에 결합하는 그의 능력을 보유하였다.
별개의 실험에서, 1차 인간, 시노몰구스 원숭이, 또는 마우스 CD8+ T 세포로부터의 막-회합된 CD73에 대한 BA037의 친화도를 분석하였다 (마우스 세포에 대해, 마우스 CD73의 발현을 양성 대조군 항체를 사용하여 유동 세포계측법에 의해 확인하였음). 구체적으로, 동결보존된 PBMC 및 비장세포를 RPMI-1640 배지에서 해동시켰다. 결합 분석을 위해, PBMC 또는 비장세포를 4℃에서 30분 동안 검정 완충제 (PBS, 0.5% BSA, 1:100 트루스테인(Trustain) FcX™)에 희석된 0.004 내지 666 nM의 각각 PE에 접합된 BA037, BA025, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체의 12-포인트 용량 적정물과 함께 인큐베이션하였다. 세포를 또한 좀비(Zombie) NIR™, 형광 표지된 항-CD3, 및 형광 표지된 항-CD8로 염색하여 생존가능한 CD8+ T 세포를 확인하였다. 그 후, 세포를 2회 세척하고, LSR포르테사™ 유동 세포계측기 (비디 바이오사이언시스)를 사용하여 분석하였다. FACS 데이터를 WEASEL 소프트웨어를 사용하여 분석하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다. 도 13A 및 13B는 이 실험으로부터 얻어진 인간 및 시노몰구스 원숭이 T 세포 결합 데이터를 제시한다.
도 13A 및 13B에 제시된 바와 같이, BA037은 인간 및 시노몰구스 원숭이 CD8+ T 세포에의 용량-의존적 결합을 입증하였으며, 이는 BA025 (BA037의 항-CD73 성분)에 대해 관찰된 것과 폭넓게 유사하였다. 인간 및 시노몰구스 원숭이 CD8+ T 세포에 대한 BA037 결합 곡선은 각각 2.57 및 9.67 nM의 평균 세포 EC50 값으로 서로에게 필적하였다. 대조적으로, 이소타입 대조군 항체 (TGFβRII 트랩 융합물을 갖거나 갖지 않음)로는 결합이 관찰되지 않았다. 마우스 CD8+ T 세포에의 BA037의 결합은 관찰되지 않았다 (데이터는 제시되지 않는다).
6.3.5 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질에 의한 CD73 효소 활성의 억제
CD73 효소 활성을 억제하는 BA035의 능력을 생화학적 검정을 사용하여 평가하였다. 구체적으로, 6xHis-태그와 융합된 0.3 μg/ml의 재조합 인간, 시노몰구스, 또는 마우스 CD73 단백질 (각각 알앤디 시스템스, 5795EN; 시노 바이올로지칼, 90192-C08H; 또는 알앤디 시스템스, 4488EN)을 백색 조직-배양 처리된 플레이트에서 50 μl/웰의 최종 부피에 도달하기 위해 검정 완충제 (25 mM 트리스 pH 7.5, 5 mM MgCl2, 및 0.005% 트윈-20)에서 0.005 내지 10 μg/ml의 BA035, BA012, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체의 8-포인트 용량 적정물과 혼합하였다. 샘플을 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하고, 50 μl의 200 μM AMP 및 6 μM ATP를 각각의 웰에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 20-분 인큐베이션 후, 100 μl의 재구성된 셀타이터 글로® (프로메가)를 각각의 웰에 첨가하고, 발광을 5분 후에 엔비전 기기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 기록하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 9C 및 9D에 제시된 바와 같이, BA035는 CD73 활성을 억제하는 그의 능력을 보유하였으며, 이는 TGFβ 트랩과의 융합이 항-CD73 항체의 CD73-억제 기능을 파기하지 않았음을 시사한다.
CD73 활성을 억제하는 BA035의 능력을 TGFβ의 존재 하에서 추가로 평가하였다. 구체적으로, 40 μg/ml의 재조합 인간 TGFβ1 (페프로테크)을 50 μl의 최종 부피 (최종 TGFβ1 농도가 20 μg/ml임)에 도달하기 위해 0.3 μg/ml의 재조합 마우스 CD73 단백질, 및 0.009 내지 6.6 μg/ml의 BA035, BA012, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체의 8-포인트 용량 적정물과 혼합하였다. 샘플을 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하고, 50 μl의 200 μM AMP 및 6 μM ATP를 각각의 웰에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 20-분 인큐베이션 후, 100 μl의 재구성된 셀타이터 글로® (프로메가)를 각각의 웰에 첨가하고, 발광을 5분 후에 엔비전 기기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 기록하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 9E에 제시된 바와 같이, BA035는 TGFβ1의 존재 하에서 CD73 활성을 억제하는 그의 능력을 보유하였다.
별개의 실험에서, 플레이트-결합된 CD73 효소 활성을 억제하는 BA037의 능력을 또한 평가하였다. 구체적으로, 6xHis-태그와 융합된 50 μL의 300 ng/ml 재조합 인간, 시노몰구스, 또는 마우스 CD73 단백질 (각각 알앤디 시스템스, 5795EN; 시노 바이올로지칼, 90192-C08H; 또는 시노 바이올로지칼, 50231-M08H)을 37℃에서 2시간 동안 Ni-코팅된 백색 평저 96-웰 플레이트의 각각의 웰에서 인큐베이션하였다. 2회 세척한 후, 50 μL/웰의 BA037, BA025, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체를 각각의 웰에 첨가하였다. 인간 및 시노몰구스 원숭이 CD73에 대해, 검정 완충제 중 항체의 0.001 내지 20 nM의 10-포인트 농도 곡선을 사용하였다. 마우스 CD73에 대해, 검정 완충제 중 항체의 0.01 내지 20 nM의 8-포인트 농도 곡선을 사용하였다. 샘플을 37℃ 및 5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하고, 50 μL의 200 μM AMP 및 6 μM ATP를 각각의 웰에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 20-분 인큐베이션 후, 100 μl의 재구성된 셀타이터 글로® (프로메가)를 각각의 웰에 첨가하고, 발광을 5분 후에 엔비전 기기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 기록하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
가용성 CD73 효소 활성을 억제하는 BA037의 능력을 생화학적 검정을 사용하여 평가하였다. 구체적으로, 6xHis-태그와 융합된 0.3 μg/ml의 재조합 인간, 시노몰구스, 또는 마우스 CD73 단백질 (각각 알앤디 시스템스, 5795EN; 시노 바이올로지칼, 90192-C08H; 또는 시노 바이올로지칼, 50231-M08H)을 백색 조직-배양 처리된 플레이트에서 50 μl/웰의 최종 부피에 도달하기 위해 검정 완충제 (25 mM 트리스 pH 7.5, 5 mM MgCl2)에서 0.005 내지 100 nM의 BA037, BA025, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체의 11-포인트 용량 적정물과 혼합하였다. 샘플을 37℃ 및 5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하고, 50 μl의 200 μM AMP 및 6 μM ATP를 각각의 웰에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 20-분 인큐베이션 후, 100 μl의 재구성된 셀타이터 글로® (프로메가)를 각각의 웰에 첨가하고, 발광을 5분 후에 엔비전 기기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 기록하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
세포-발현된 CD73 효소 활성을 억제하는 BA037의 능력을 또한 평가하였다. 인간 CD73을 발현하는 Jurkat 세포 (또는 CD73을 발현하지 않는 대조군 세포)를 이 실험에 사용하였다. 세포를 1 x 106개 세포/mL의 농도로 평저 투명 96-웰 세포 배양 플레이트에 50 μL/웰의 부피에서 플레이팅하였다. 그 후, 50 μL/웰의 BA037, BA025, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체를 검정 완충제 중 항체의 0.001 내지 20 nM의 10-포인트 농도 곡선에서 각각의 웰에 첨가하였다. 샘플을 37℃ 및 5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하고, 50 μL의 200 μM AMP 및 6 μM ATP를 각각의 웰에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 20-분 인큐베이션 후, 100 μl의 재구성된 셀타이터 글로® (프로메가)를 각각의 웰에 첨가하고, 발광을 5분 후에 엔비전 기기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 기록하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 14A, 14B, 15A 및 15B에 제시된 바와 같이, BA037은 각각 0.518 nM 및 0.707 nM의 평균 IC50 값으로, 플레이트-결합된 형식의 인간 및 시노몰구스 원숭이 재조합 CD73 둘 다의 효소 활성의 용량-의존적 억제를 입증하였다. BA025는 유사하게 종에 걸쳐 CD73 효소 활성을 억제한 반면, 이소타입 대조군 항체 및 이소타입-TGFβ 트랩 융합 단백질은 그렇지 않았으며, 그에 의해 BA037에 의해 실행된 억제는 전적으로 분자의 항-CD73 부분에 기인하였음을 확인시켜 주었다. 예상된 바와 같이, BA037은 마우스 CD73에 대한 그의 낮은 친화도 때문에 마우스 재조합 CD73의 효소 활성을 차단하지 않았다 (데이터는 제시되지 않는다). 대조적으로, 항-마우스 CD73 항체 (클론 TY/11.8)는 재조합 마우스 CD73 활성을 용량-의존적 방식으로 억제하였다 (데이터는 제시되지 않는다).
도 14C, 14D, 15C 및 15D에 제시된 바와 같이, BA037은 각각 0.99nM 및 0.623nM의 평균 IC50 값으로, 가용성 형태의 인간 및 시노몰구스 원숭이 재조합 CD73 둘 다의 효소 활성의 용량-의존적 억제를 입증하였다.
도 16A 및 16B에 제시된 바와 같이, BA037은 또한 0.235nM의 평균 IC50 값으로, 인간 CD73을 과발현하도록 조작된 Jurkat 세포에 의해 생산된 인간 CD73의 효소 활성을 억제하였다.
6.3.6 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질에 의한 TGFβ 신호전달 및 중간엽 항원 발현의 중화
TGFβ-유도된 신호전달을 손상시키는 BA035의 능력을 이소성으로 발현된 리포터 시스템 및 내인성 리포터 시스템을 사용하여 평가하였다.
이소성으로 발현된 리포터는 상업적 HEK293 세포주 (비피에스 바이오사이언시스(BPS Biosciences))에서 SMAD 결합 요소 (SBE)의 제어 하에서 루시페라제 코딩 서열을 포함하는 벡터였다. 간략하게, HEK293 세포를 벡터로 형질감염시킴으로써, HEK293-SMAD 리포터 세포를 생성하였다. HEK293-SMAD 리포터 세포를 3.5x104개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 37℃ 및 5% CO2에서 백색 평저 조직 배양 플레이트에서 100 μl의 성장 배지 (10% FBS로 보충된 MEM)에서 밤새 배양하였다. 성장 배지를 검정 배지 (0.5% FBS로 보충된 MEM 배지)로 대체하고, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 4.5시간 동안 배양하였다. 0.009 내지 20 μg/ml의 BA035, BA012, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체의 8-포인트 용량 적정물을 20 ng/ml의 재조합 인간 TGFβ (페프로테크)와 함께 세포에 첨가하고, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. TGFβ-유도된 루시페라제 활성을 검출하기 위해, 100 μl의 재구성된 바이오-글로(Bio-Glo)™ (프로메가)를 각각의 웰에 첨가하고, 발광을 5분 후에 엔비전 기기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 기록하였다.
도 10A에 제시된 바와 같이, BA035 및 이소타입-TGFβ 트랩 둘 다는 HEK293-SMAD 리포터 세포에서 TGFβ-유도된 루시페라제 발현의 용량-의존적 억제를 나타내었지만, BA012는 그렇지 않았다.
별개의 실험에서, 0.0003 내지 20 nM의 BA037, BA025, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체의 11-포인트 용량 적정을 TGFβ1, TGFβ2, 및 TGFβ3 이소형에 대해 별개로 수행하였다. 그렇지 않다면 동일한 프로토콜을 상기와 같이 사용하였다. 도 17A-17C에 제시된 바와 같이, BA037 및 이소타입-TGFβ 트랩 둘 다는 HEK293-SMAD 리포터 세포에서 β1 및 β3 이소형에 대한 (그러나 β2 이소형은 그렇지 않음) TGFβ-유도된 루시페라제 발현의 용량-의존적 억제를 나타내었지만, BA025는 그렇지 않았다.
종양 세포주에서 상피에서 중간엽으로의 전이 (EMT)에 대한 이들 분자의 효과를 결정하기 위해, 적색 형광 단백질 (RFP) 코딩 서열을 폐 암종 A549 세포 (ATCC® CCL-185EMT™)의 게놈에서 비멘틴 유전자의 내인성 오픈 리딩 프레임의 3' 말단에서 삽입하였다. 이 A549-비멘틴-RFP 세포 리포터 시스템은 비멘틴 단백질의 C-말단에 융합된 RFP로부터의 형광을 측정함으로써, EMT의 마커인 비멘틴의 TGFβ-유도된 발현의 검출을 허용하였다. 간략하게, A549-비멘틴-RFP 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 10% 열-불활성화된 FBS로 보충된 F-12K 배지에서 현탁 배양에서 성장시키고, 2.5 ng/ml TGFβ1의 존재 또는 부재 하에서 48시간 동안 10 μg/ml BA035, BA012, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 완충제 (PBS, 2 mM EDTA, 0.5% BSA, pH 7.2)에서 2회 세척하고, LSR포르테사™ 유동 세포계측기 (비디 바이오사이언시스)를 사용하여 분석하였다. FACS 데이터를 FACS DIVA 및 WEHI 위젤 소프트웨어를 사용하여 분석하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 10B에 제시된 바와 같이, BA035 및 이소타입-TGFβ 트랩은 비멘틴 발현 수준의 TGFβ1-유도된 상향조절을 억제하였지만, BA012 또는 이소타입 대조군은 그렇지 않았다.
실험의 별개의 세트에서, 0.0028 내지 165 nM의 BA037, BA025, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 이소타입 대조군 항체의 11-포인트 용량 적정을 TGFβ1, TGFβ2, 및 TGFβ3 이소형에 대해 별개로 수행하였다. A549-비멘틴-RFP 세포를 상기 기재된 바와 같이 성장시키고 제조하였다. TGFβ를 실온에서 20분 동안 (도 18A-18F) 또는 37℃에서 30분 동안 (도 18G-18I) 항체와 함께 예비인큐베이션하였다. 그 후, 항체 및 TGFβ를 세포에 첨가하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 세척하고, BD FACS칸토(FACSCanto) II™ 유동 세포계측기를 사용하여 유동 세포계측법에 의해 분석하였다. FACS 데이터를 FACS DIVA 소프트웨어를 사용하여 분석하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다. 도 18A-18I에 제시된 바와 같이, BA037 및 이소타입-TGFβ 트랩은 비멘틴 발현 수준의 TGFβ1- 및 TGFβ3-유도된 상향조절을 억제하였지만, BA025 또는 이소타입 대조군은 그렇지 않았다.
6.3.7 CD73 결합 시 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질의 내재화
CD73을 발현하는 세포 내로의 항-CD73-TGFβ 트랩, BA037, 또는 대조군 항체의 내재화를 세포 독성 검정을 사용하여 분석하였다. 세포 독성 검정은 내재화 시 세포독성 페이로드 DM1을 세포질 내로 수송할 수 있는 항체-약물 접합체 αHFc-NC-DM1 (비-절단가능한 링커를 갖는 메이탄시노이드 DM1 (DM1)에 접합된 항-인간 IgG Fc 항체, 모라덱 엘엘씨)을 채용하였다. 간략하게, 섹션 6.1.4에 기재된 바와 같은 인간 CD73을 이소성으로 발현하는 Jurkat 세포주를 웰 당 1x104개의 밀도로 백색 평저 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 항체와 동일한 농도로 αHFc-NC-DM1과 함께, 0.03 내지 20 nM의 항-CD73 항체 또는 이소타입 대조군 항체의 7-포인트 용량 적정물을 100 μl/웰의 최종 부피에 도달하기 위해 세포에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 72-시간 인큐베이션 후, 100 μl의 재구성된 셀타이터 글로® (프로메가)를 각각의 웰에 첨가하였다. 5분 후에, 세포 생존력을 나타내는 발광을 엔비전 기기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 기록하였다.
도 19A 및 19B에 제시된 바와 같이, αHFc-NC-DM1과 함께 BA025 또는 BA037과의 인큐베이션은 CD73-발현 Jurkat 세포의 세포 사멸을 용량-의존적 방식으로 유발하였다. 도 19C 및 19D에 제시된 바와 같이, αHFc-NC-DM1이 없는 대조군 실험은 세포 사멸을 발생시키지 않았다. 이 결과는 BA037에서 TGFβ 시토카인 트랩 모이어티의 존재가 그의 CD73-매개된 내재화에 영향을 미치지 않았음을 나타내었다.
6.3.8 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질은 FcγR을 활성화시키지 않는다
항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질 (BA037) 또는 대조군 항체에 의한 고-친화도 동종이형 FcγRIIA (H131) 또는 FcγRIIIA (V158)의 활성화를 NFAT 프로모터에 의해 유래된 하류 루시페라제 2 (luc2) 리포터 유전자와 함께 FcγRIIA (H131) 또는 FcγRIIIA (V158) 중 어느 하나를 발현하도록 조작된 Jurkat 리포터 세포주를 사용하여, CD73을 발현하는 세포의 존재 하에서 측정하였다. 간략하게, CD73을 발현하는 CHO 세포 (CHO-CD73, 2.4 x 106개 세포/mL로) 25 μL를 96-웰, 평저, 백색 검정 플레이트의 웰 내로 분배하여 웰 당 6.0 x 104개 세포를 발생시켰다. BA037, BA025, Fc-적격 항-CD73, 이소타입-TGFβ 트랩 또는 이소타입 대조군 항체의 10-포인트 용량 적정물 (0.0005 내지 10 nM)을 세포에 첨가하였다. 다음으로, 25μL의 Jurkat FcγRIIA (H131) 또는 Jurkat FcγRIIIA (V158) 리포터 세포 현탁액 (6 x 106개 세포/mL로, 1.5 x 105개 세포/웰을 발생시킴) 중 어느 하나를 웰에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 20-시간 인큐베이션 후, 75 μL의 재구성된 셀타이터 글로® (프로메가)를 각각의 웰에 첨가하고, 세포 생존력을 나타내는 발광을 5분 후에 엔비전 기기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 기록하였다.
이들 실험에서, BA037 및 BA025는 표적 결속 시 고 친화도 FcγRIIA (H131) 또는 FcγRIIIA (V158) 신호전달의 주목할 만한 활성화를 나타내지 않았다 (도 20A 및 20B, 어두운 원 및 정사각형). 대조적으로, Fc-적격 항-CD73 항체 (인간 IgG1λ)는 왕성한 리포터 유전자 활성화를 유도하였다 (도 20A 및 20B, 어두운 마름모). 이들 결과는 연관된 Fc-매개된 이펙터 세포 활성을 결여한 BA037과 일치한다.
6.4 실시예 4: 항-CD73 항체의 생체내 활성
이 실시예는 종양 성장 및 전이의 다양한 모델에서 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질을 비롯한 항-CD73 항체의 항종양 활성을 기재한다.
6.4.1 항-CD73 항체는 종양 성장 및 전이를 손상시킨다
항-CD73 항체의 항종양 기능을 결장암 및 종양 전이의 동물 모델에서 시험하였다.
결장암 모델에서, 6-8주령 암컷 Balb/c 마우스를 제0일에 피하로 5x104개 CT26 종양 세포로 주사하고, 제5일, 제9일, 및 제14일에 200 μg의 BA012, RA001의 가변 도메인 및 N297A 돌연변이를 포함하는 뮤린 IgG2a 불변 도메인을 포함하는 항체 (RA001-IgG2a-N207A로 표시됨), 또는 이소타입 대조군 항체로 복강내로 처리하였다. 종양 성장을 디지털 캘리퍼스로 격주로 모니터링하였다. 종양 부피를 부피 = 높이 x 폭 x 폭 x 0.52의 식을 사용하여 계산하였다.
도 11A에 제시된 바와 같이, BA012는 RA001의 키메라 변이체보다 더 강력하게 종양 성장을 억제하였다.
종양 전이 모델에서, 6-8주령 암컷 Balb/c 마우스를 높은 수준의 내인성 CD73을 발현한 2x104개 EMT6 유방 암종 세포로 제0일에 정맥내로 주사하였다. 200 μg의 BA012 또는 이소타입 대조군 항체를 동일한 날 (제0일)에 및 제3일에 복강내로 투여하였다. 마우스를 제14일에 안락사시키고, 폐에서의 전이성 결절을, 조직을 PBS에서 세척하고, 4% 인디아(India) 잉크를 사용하여 대비를 위해 염색하고, 실온에서 페케테(Fekete) 용액 (에탄올, 포름알데히드, 및 아세트산의 수용액)을 사용하여 고정시킴으로써 평가하였다. 백색 전이성 결절을 수동으로 카운팅하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 11B에 제시된 바와 같이, BA012는 이소타입 대조군에 비해 폐 내로의 EMT6 종양 세포의 침습을 억제하였으며, 이는 항-CD73 항체가 종양 전이를 억제하였음을 시사한다.
병행 실험에서, 6-8주령 암컷 Balb/c 마우스를 2x104개 EMT6 유방 암종 세포로 제0일에 정맥내로 주사하였다. 400 μg의 BA012, 400 μg 이소타입 대조군 항체 또는 492 μg (BA012 및 이소타입 대조군과 등몰)의 BA035를 동일한 날 (제0일)에 및 제3일에 복강내로 투여하였다. 마우스를 제14일에 안락사시키고, 폐에서의 전이성 결절을, 조직을 PBS에서 세척하고, 4% 인디아 잉크를 사용하여 대비를 위해 염색하고, 실온에서 페케테 용액 (에탄올, 포름알데히드, 및 아세트산의 수용액)을 사용하여 고정시킴으로써 평가하였다. 백색 전이성 결절을 수동으로 카운팅하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 21에 제시된 바와 같이, BA035는 BA012 및 이소타입 대조군에 비해 폐 내로의 EMT6 종양 세포의 침습을 억제하였으며, 이는 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질이 종양 전이를 억제할 수 있음을 입증한다.
6.4.2 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질은 종양 억제에 있어서 CD73 길항작용 및 TGFβ 중화 사이의 상승작용을 나타낸다
항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질의 기능을 종양 성장의 2가지 동물 모델에서 시험하였다.
제1 모델에서, 6-8주령 암컷 C57BL/6 마우스를 2x105개 HPV16-E6/7+ c-Ha-ras+ TC1 마우스 폐암 세포로 제0일에 피하로 주사하였다. 종양-함유 마우스를 제5일에 무작위화하고, 제5일, 제8일 및 제11일에 200 μg의 BA012 또는 이소타입 대조군 항체, 또는 246 μg의 BA035 또는 이소타입-TGFβ 트랩으로 복강내로 처리하였다. 종양 성장을 디지털 캘리퍼를 사용하여 격주로 모니터링하였다. 종양 부피를 부피 = 높이 x 폭 x 폭 x 0.52의 식을 사용하여 계산하고, 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 12A에 제시된 바와 같이, BA035는 종양 성장을 억제하였지만, BA012 또는 이소타입-TGFβ 트랩 단독은 그렇지 않았다.
LLC 루이스 폐암의 제2 모델에서, 야생형 암컷 C57BL/6 마우스를 0.5 x 106개 LLC 종양 세포 (ATCC 번호 CRL-1642)로 이식하였다. 종양이 75-100 mm3에 도달하였을 때 투여를 시작하였으며, 이는 제4일에 발생하였다. 마우스를 제4일, 제7일, 및 제11일에 200 μg 이소타입 대조군 항체, 246 μg의 BA035, 200 μg의 BA012, 또는 246 μg의 이소타입-TGFβ 트랩으로 투여하였다. 종양 성장을 디지털 캘리퍼스를 사용하여 격주로 모니터링하였다. 종양 부피를 부피 = 높이 x 폭 x 폭 x 0.52의 식을 사용하여 계산하고, 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 22에 제시된 바와 같이, BA035는 종양 성장을 억제하는데 있어서 BA012 또는 이소타입-TGFβ 트랩 융합 단백질 단독보다 더 유효하였다.
제3 모델에서, TGFβ 억제에 민감한 것으로 공지된 디트로이트562 마우스 이종이식 모델을 채용하였다 (문헌 [Koopman et al., Cancer Res. 68, 561-569 (2008)] 참조). 구체적으로, 디트로이트562 종양 세포를 6-8주령 암컷 누드 (Foxn1 nu ) 마우스에게 피하로 투여하였다 (1x106개 세포/마우스). 종양-함유 마우스 (n=8-10마리 마우스/군)를 종양 이식 후 제8일, 제11일, 및 제15일에 246 μg의 BA035, 200 μg의 BA012, 246 μg의 이소타입-TGFβ 트랩, 200 μg의 BA012 및 246 μg의 이소타입-TGFβ 트랩의 조합, 또는 200 μg의 이소타입 대조군으로 복강내로 (i.p.) 처리하였다. 종양 성장을 디지털 캘리퍼스를 사용하여 격주로 모니터링하였다. 종양 부피를 부피 = 높이 x 폭 x 폭 x 0.52의 식을 사용하여 계산하고, 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 23에 제시된 바와 같이, TGFβ 트랩 모이어티를 포함하는 모든 처리는 이 모델에서 유효하였다.
제4 모델에서, 6-8주령 암컷 Balb/c 마우스를 4x105개 EMT6 종양 세포로 제0일에 피하로 주사하였다. 종양-함유 마우스를 무작위화하고, 제5일, 제8일, 및 제11일에 246 μg의 BA035, 200 μg의 BA012, 246 μg의 이소타입-TGFβ 트랩, 200 μg의 BA012 및 246 μg의 이소타입-TGFβ 트랩의 조합, 또는 200 μg의 이소타입 대조군 항체로 복강내로 처리하였다. 종양 성장을 디지털 캘리퍼스를 사용하여 격주로 모니터링하였다. 종양 부피를 부피 = 높이 x 폭 x 폭 x 0.52의 식을 사용하여 계산하고, 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 플롯팅하였다.
도 12B에 제시된 바와 같이, 이소타입 대조군 항체를 제외한 항체 처리의 각각은 종양 성장을 억제하였다. BA035는 BA012 및 이소타입-TGFβ 트랩의 조합에 비해 더 강한 항종양 활성을 나타내었으며, 이는 2가지 활성이 단일 복합체에 의해 제공되는 경우 CD73 길항작용 및 TGFβ 중화 사이의 상승작용을 지시한다.
6.4.3 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질은 다른 암 치료와 효과적으로 조합한다
다른 암 치료의 효능을 향상시키는 항-CD73-TGFβ 트랩 융합 단백질의 능력을 종양 성장의 2가지 동물 모델에서 시험하였다.
상기 기재된 EMT6 모델을 사용하여, 마우스의 군을 BA012, 이소타입 대조군, BA035, 이소타입-TGFβ 트랩, 또는 BA012 플러스 이소타입-TGFβ 트랩으로 처리하였다. 항체를 제7일, 제10일, 제14일 및 제17일에 투여하였다. 그 후, 마우스를 독소루비신 또는 항-PD-1 항체 중 어느 하나로 처리하였다. 대조군은 조합 치료를 받지 않았다. 독소루비신을 제7일 및 제14일에 주사 당 400 μg으로 정맥내로 투여하였다. 항-PD-1 항체 (클론 RMP1-14, 바이오엑스셀(BioXcell))를 다른 항체와 동일한 시점에서 주사 당 200 μg으로 투여하였다.
도 24A-24D에 제시된 바와 같이, 모든 처리는 이소타입 대조군에 비해 종양 성장을 억제하는데 있어서 일부 효과를 입증하였다. 특히, BA035와 항-PD-1 항체의 조합은 도 24B에 제시된 바와 같이, 항-PD-1 항체와 BA012 또는 이소타입-TGFβ 트랩 중 어는 하나의 조합보다 종양 성장을 억제하는데 있어서 더 유효하였다. 유사하게, 도 24C 및 24D에 제시된 바와 같이, BA035와 독소루비신의 조합은 독소루비신과 BA012 또는 이소타입-TGFβ 트랩 중 어느 하나의 조합보다 종양 성장을 억제하는데 있어서 더 유효하였다.
결장암 모델에서, 6-8주령 암컷 Balb/cJ 마우스를 5x104개 CT26 종양 세포로 제0일에 피하로 주사하였다. 종양이 75-100 mm3의 평균 크기에 도달하면, 마우스를 CT26 세포의 주사 후 제13일, 제17일, 및 제20일에 200 μg BA012, 200 μg의 이소타입 대조군 항체, 246 μg의 이소타입-TGFβ 트랩, 246 μg BA035, 또는 200 μg BA012 플러스 200 μg의 이소타입-TGFβ 트랩으로 복강내로 처리하였다. 마우스를 또한 제12일 및 제19일에 800 μg의 에토포시드로 복강내로 주사하였다. 종양 성장을 디지털 캘리퍼스를 사용하여 매주 2회 모니터링하였다. 종양 부피를 부피 = 높이 x 폭 x 폭 x 0.52의 식을 사용하여 계산하였다. 마우스를 종양이 1000 mm3에 도달하면 안락사시켰다.
도 25에 제시된 바와 같이, BA035 및 에토포시드의 조합은 에토포시드 단독, 에토포시드 및 BA012의 조합, 또는 에토포시드 및 이소타입 대조군 중 어느 하나의 조합보다 종양 성장을 억제하는데 있어서 더 유효하였다. 융합 단백질 BA035는 또한 에토포시드와 조합으로 BA012 및 이소타입-TGFβ 트랩의 조합보다 에토포시드와 조합으로 더 유효하였다.
6.5 실시예 5: 에피토프 맵핑
이 실시예는 BA037에 의해 결합된 CD73의 부분을 기재한다.
6.5.1 HDX에 의한 에피토프 맵핑
BA037의 Fab 단편 (BA037-Fab)과의 인간 CD73의 상호작용을 HDX 질량 분광법에 의해 연구하였다. 이들 데이터를 사용하여 인간 CD73 상의 BA037-Fab에 의해 결합된 에피토프 영역을 확인하였다. BA037-Fab와의 CD73의 상호작용을 하기 방법을 사용하여 평가하였다.
항-인간 CD73 Fab와의 CD73 상호작용
20 μL 재조합 인간 CD73 (8 μg; 알앤디 시스템스, 카탈로그 번호 5795-EN) 또는 20 μL 재조합 인간 CD73 및 BA037-Fab 혼합물 (8 μg:24 μg)을 110 μL 산화중수소 표지 완충제 (50mM 인산나트륨, 100mM 염화나트륨, pD 7.4)와 함께 20℃에서 0초, 10초, 60초, 600초, 또는 3600초 동안 인큐베이션하였다. 수소/중수소 교환을, 130 μL의 4 M 구아니딘 히드로클로라이드, 0.85 M TCEP 완충제 (최종 pH 2.5)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3분 동안 인큐베이션함으로써 켄칭하였다. 이어서, 켄칭된 샘플을 하기 기재된 바와 같이 컬럼 펩신/프로테아제 XIII 소화 및 LC-MS 분석으로 처리하였다. 질량 스펙트럼을 MS 단독 모드에서 기록하였다.
펩신/프로테아제 XIII 소화 및 LC-MS
각각의 CD73 또는 CD73:BA037-Fab 혼합물을 인-하우스 패킹된 펩신/프로테아제 XIII (w/w, 1:1) 컬럼을 사용하여 온-컬럼 펩신/프로테아제 XIII 소화로 처리하고, 생성된 펩티드를 Q 익스액티브(Q Exactive)™ 하이브리드 콰드로플-오비트랩 매스 스펙트로미터(Hybrid Quadrupole-Orbitrap Mass Spectrometer) (써모(Thermo))에 결합된 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC로 구성된 UPLC-MS 시스템을 사용하여 분석하였다. 펩티드를 용매 A (물 중 0.2% 포름산) 중 2-30% 용매 B (아세토니트릴 중 0.2% 포름산)로부터의 16.5분 구배로 50 mm x 1 mm C8 컬럼 상에서 분리하였다. 펩티드 확인을, 인간 CD73 서열에 대한 MS/MS 데이터를 마스코트(Mascot)로 조사함으로써 수행하였다. 전구체 및 산물 이온에 대한 질량 내성은 각각 7 ppm 및 0.02 Da이었다.
HDX 데이터 분석
원 MS 데이터를 H/D 교환 MS 데이터의 분석을 위해 HDX 워크벤치(WorkBench) 소프트웨어를 사용하여 가공하였다. 중수소 수준을 중수소화된 펩티드 및 그의 천연 형태 (t0) 사이의 평균 질량 차이를 사용하여 계산하였다. 중수소 혼입의 계산을 위해, 주어진 펩티드에 대한 질량 스펙트럼을 추출된 이온 크로마토그램 피크에 걸쳐 합하고, 가중 평균 m/z를 계산하였다. 가중 평균 질량에 대한 천연 펩티드의 질량으로부터의 질량 증가 (0분)는 중수소 혼입의 수준에 상응한다.
항-인간 CD73 Fab의 에피토프 결합
에피토프에 기여하는 잔기를 BA037-Fab가 CD73에 결합된 경우에 중수소 교환으로부터의 보호에 의해 확인하였다. 이 단락에서의 모든 잔기는 서열식별번호: 99에 따라 넘버링된다. 잔기 144-170 (IKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEV, 서열식별번호: 90)으로 이루어진 한 영역은 인간 CD73이 BA037-Fab에 결합된 경우에 강한 중수소 보호를 경험하였다. 따라서, 이 영역은 CD73 상의 BA037의 에피토프 또는 그의 부분에 상응한다. 잔기 195-213 (DEITALQPEVDKLKTLNVN, 서열식별번호: 91)으로 이루어진 또 다른 영역은 또한 인간 CD73이 BA037-Fab에 결합된 경우에 강한 중수소 보호를 경험하였다. 따라서, 이 영역은 또한 CD73 상의 BA037의 에피토프 또는 그의 부분에 상응한다. 둘 다의 영역 (서열식별번호: 129의 잔기 144-170 및 195-213)은 또한 집합적으로 CD73 상의 BA037의 에피토프 또는 그의 부분으로 간주될 수 있다.
6.5.2 CD73의 돌연변이에 의한 에피토프 맵핑
인간 및 마우스 CD73에의 BA037 및 RA001의 결합을 표 19 및 표 20에 기재된 바와 같이 일련의 CD73 돌연변이체를 사용하여 추가로 연구하였다. CD73 잔기를 인간 및 마우스 CD73 서열 사이의 차이에 기초하여 또는 인간 CD73 결정 구조 (PDB 참조 번호 4H2F)의 고려사항에 기초하여 돌연변이유발을 위해 선택하였다.
재조합 CD73 단백질에의 BA037 및 참조 항-CD73 항체, RA001의 친화도를 비아코어® T200 시스템 (지이 헬스케어)을 사용하여 SPR에 의해 결정하였다. BA037, RA001, 또는 이소타입 대조군-TGFβ 트랩 융합 단백질을 칩-고정화된 마우스 항-인간 IgG (지이 헬스케어, 인간 항체 포획 키트, BR100839)를 사용하여 CM5 센서 칩 (지이 헬스케어, 시리즈 센서 칩 CM5, 29-1496-03) 상에 포획하였다. 구체적으로, 전개 완충제 (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 및 0.05% 계면활성제 P20)에 희석된 항체를 동역학 분석에 최적인 포획 수준에 도달하기 위해 10 μl/분의 유속을 사용하여 포획하였다. 최적 포획 수준에 도달하기 위한 항체의 농도를 1.5 μg/ml로 고정시켰다. 이 실시예에서 사용된 재조합 CD73은 인 하우스로 생산되었다. 인간 야생형 CD73에이 결합은 내부 CD73 및 상업적 재조합 CD73 (시노 바이올로지칼 카탈로그 번호 10904-H08H)에 대해 유사하였다 (데이터는 제시되지 않는다). CD73을 계열 희석하고, 각각의 돌연변이체를 2-분 회합 단계 및 10-분 해리 단계로 50 μl/분의 유속으로 칩 표면 상으로 유동시켰다. 센서 칩을 3M MgCl2의 90-초 주사를 갖는 사이클 사이에 재생시켰다. 동역학 파라미터를 비아코어® T200 평가 소프트웨어 v3.0 (지이 헬스케어)을 사용하여 랭뮤어 1:1 결합 모델을 사용하여 결정하였다.
BA037 및 RA001의 최대 결합에 대한 CD73 돌연변이의 효과는 표 19에 제시되어 있다. 최대 결합을 60nM에서 측정하였다. Y161A는 4중 인간에서 마우스로의 돌연변이 (Y158F, Y161S, P165S, D168G)가 그러한 것과 같이, BA037 결합의 부분적 소실을 나타내었다. 동일한 4개의 잔기가 알라닌으로 돌연변이된 경우 (Y158A, Y161A, P165A, D168A), 추가의 BA037 결합이 소실되었다. 대조적으로, RA001은 시험된 모든 CD73 돌연변이체에 유사한 수준으로 결합하였다.
이전의 관찰과 일치하게, BA037에 대해 야생형 마우스 CD73에의 유의한 결합은 관찰되지 않았다. 그러나, 마우스 CD73에서의 잔기 163, 167, 및 170의 상응하는 인간 잔기로의 돌연변이 (즉, 마우스에서 인간으로의 돌연변이 S163Y, S167P, G170D)는 BA037 결합의 복원 (표 19에 나타난 바와 같음) 또는 결합 친화도의 부분적 복원 (표 20에 제시된 바와 같음)을 발생시켰다. 더욱이, 마우스 CD73에서의 잔기 109, 111, 154, 160, 163, 167, 170, 200, 298, 및 299의 상응하는 인간 잔기로의 돌연변이 (즉, 마우스에서 인간으로의 돌연변이 I109A, G111R, H154S, F160Y, S163Y, S167P, G170D, S200T, D298E, K299R)는 결합 (표 19에 제시된 바와 같음) 및 결합 친화도 (표 20에 제시된 바와 같음) 둘 다의 복원을 발생시켰다. RA001은 인간 CD73과 유사한 수준으로 마우스 CD73에 결합하였다.
표 19. 최대 BA037 및 RA001 결합에 대한 CD73 돌연변이의 효과
Figure pct00051
+: 인간 야생형 CD73에의 최대 결합에 비해 적어도 70%
+/-: 인간 야생형 CD73에의 최대 결합에 비해 70% 미만 및 적어도 20%
-: 인간 야생형 CD73에의 최대 결합에 비해 20% 미만
BA037 및 RA001 결합의 KA (결합 친화도)에 대한 상기 CD73 돌연변이의 효과는 표 20에 제시되어 있다. 이 실험에서, 야생형 인간 CD73에의 BA037 및 RA001 결합에 대한 KA 값은 각각 7.35x109 M-1 및 3.21x109 M-1인 것으로 결정되었다.
표 20. BA037 및 RA001 결합의 K A 에 대한 CD73 돌연변이의 효과
Figure pct00052
+: 인간 야생형 CD73에 대한 친화도에 비해 4배 이하 더 낮은 친화도
+/-: 인간 야생형 CD73에 대한 친화도에 비해 4배 내지 10배 더 낮은 친화도
-: 인간 야생형 CD73에 대한 친화도에 비해 적어도 10배 더 낮은 친화도
표 19 및 20에 제시된 바와 같이, 잔기 Y158, Y161, P165, 및/또는 D168 중 1개 이상의 돌연변이는 인간 CD73에 대한 BA037의 최대 결합 및 친화도를 감소시켰다. BA037은 잔기 T198, S269 또는 K274의 단일 돌연변이에 대해 민감하지 않았다. RA001의 결합은 시험된 임의의 돌연변이에 의해 영향을 받지 않았다. 이들 결과는 BA037이 잔기 Y158, Y161, P165, 및/또는 D168을 포함하는 에피토프 (또는 에피토프들)를 통해 인간 CD73에 결합함을 지시한다. 이들 결과는 또한 BA037의 에피토프가 참조 항체 RA001의 에피토프와 상이함을 지시한다.
본 발명은 범위에 있어서 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 의해 제한되지 않는다. 사실, 기재된 것들 외에도 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명 및 첨부된 도면으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 해당되는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 참고문헌 (예를 들어, 간행물 또는 특허 또는 특허 출원)은 각각의 개별적 참고문헌 (예를 들어, 간행물 또는 특허 또는 특허 출원)이 구체적으로 및 개별적으로 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함되는 것으로 지시된 것처럼 동일한 정도로 그 전문이 및 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
다른 실시양태는 하기 청구범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> AGENUS INC. <120> ANTI-CD73 ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF <130> 610542: AGBW-125PC <140> <141> <150> 62/640,850 <151> 2018-03-09 <160> 158 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Asn Tyr Trp Met His 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Ser Ser Trp Ile Asn 1 5 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Thr Ile Tyr Pro Arg Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Arg Ile Tyr Pro Arg Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 5 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Claims (205)

  1. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 상보성 결정 영역 (CDR) CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서
    (a) CDRH1은 X1X2WX3X4 (서열식별번호: 13) (여기서
    X1은 S 또는 N이고;
    X2는 S 또는 Y이고;
    X3은 I 또는 M이고;
    X4는 N 또는 H임)
    의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
    (b) CDRH2는 X1IYPRX2X3DTNYX4X5KFKX6 (서열식별번호: 14) (여기서
    X1은 R 또는 T이고;
    X2는 N, A, 또는 S이고;
    X3은 G 또는 S이고;
    X4는 N, A, 또는 S이고;
    X5는 G 또는 Q이고;
    X6은 D 또는 G임)
    의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
    (c) CDRH3은 LLDYSMDY (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
    (d) CDRL1은 RASQDISX1X2LN (서열식별번호: 16) (여기서
    X1은 N 또는 I이고;
    X2는 Y 또는 S임)
    의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
    (e) CDRL2는 YTSRLHS (서열식별번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
    (f) CDRL3은 QQGNTLPXT (서열식별번호: 17) (여기서
    X는 L 또는 W임)
    의 아미노산 서열을 포함하는 것인
    단리된 항체.
  2. 제1항에 있어서, CDRH1이 서열식별번호: 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CDRH2가 서열식별번호: 3-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CDRL1이 서열식별번호: 8 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CDRL3이 서열식별번호: 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) CDRH1이 SSWIN (서열식별번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
    (b) CDRH2가 RIYPRX1GDTNYX2GKFKD (서열식별번호: 15) (여기서
    X1은 N, A, 또는 S이고;
    X2는 N, A, 또는 S임)
    의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
    (c) CDRL1이 RASQDISX1X2LN (서열식별번호: 16) (여기서
    X1은 N 또는 I이고;
    X2는 Y 또는 S임)
    의 아미노산 서열을 포함하고/거나;
    (d) CDRL3이 QQGNTLPLT (서열식별번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 것인
    단리된 항체.
  7. 제6항에 있어서, CDRH2가 서열식별번호: 4-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, CDRL1이 서열식별번호: 8 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3이 각각 서열식별번호: 2, 4, 및 7; 2, 5, 및 7; 1, 3, 및 7; 또는 2, 6, 및 7에 제시된 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3이 각각 서열식별번호: 8, 10, 및 12; 9, 10, 및 12; 또는 8, 10, 및 11에 제시된 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3이 각각 서열식별번호: 2, 4, 7, 8, 10, 및 12; 2, 5, 7, 8, 10, 및 12; 1, 3, 7, 8, 10, 및 11; 2, 4, 7, 8, 10, 및 11; 2, 4, 7, 9, 10, 및 12; 2, 6, 7, 8, 10, 및 12; 2, 5, 7, 9, 10, 및 12; 또는 2, 6, 7, 9, 10, 및 12에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  12. 제11항에 있어서, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3이 각각 서열식별번호: 2, 4, 7, 8, 10, 및 12; 또는 2, 5, 7, 8, 10, 및 12에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  13. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, CDR CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 CDRH3은 LLDYSMDY (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고/거나; CDRL3은 QQGNTLPLT (서열식별번호: 12) 또는 QQGNTLPWT (서열식별번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 19-21 및 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  16. 제15항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열식별번호: 19-21 및 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  18. 제17항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열식별번호: 23-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  19. 제18항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열식별번호: 24 또는 27의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 인간 배선 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 41 또는 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 33-35 및 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  23. 제22항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열식별번호: 33-35 및 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  25. 제24항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열식별번호: 37-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  26. 제25항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 36에 제시된 바와 같은 인간 배선 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열식별번호: 24 및 37; 27 및 37; 19 및 33; 20 및 34; 21 및 35; 23 및 37; 23 및 38; 24 및 38; 25 및 37; 26 및 37; 28 및 37; 25 및 38; 26 및 38; 27 및 38; 28 및 38; 29 및 37; 30 및 37; 23 및 39; 또는 23 및 40에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  29. 제28항에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열식별번호: 24 및 37; 또는 27 및 37에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  31. 제30항에 있어서, 중쇄 불변 영역이 IgG1인 단리된 항체.
  32. 제31항에 있어서, IgG1의 아미노산 서열이 EU 넘버링 시스템에 따라 넘버링된 N297A 돌연변이를 포함하는 것인 단리된 항체.
  33. 제32항에 있어서, 중쇄 불변 영역이 서열식별번호: 50, 49, 46, 45, 55, 또는 56의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 63-88로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 단리된 항체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 Igκ 및 Igλ로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  36. 제35항에 있어서, 경쇄 불변 영역이 Igκ인 단리된 항체.
  37. 제36항에 있어서, 경쇄 불변 영역이 서열식별번호: 93 또는 89의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 92 및 94-98로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 단리된 항체.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 표 4의 임의의 행에 제시된 아미노산 서열, 바람직하게는 각각 서열식별번호: 79 및 97; 85 및 97; 77 및 97; 80 및 97; 86 및 97; 64 및 92; 70 및 96; 또는 78 및 97로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 단리된 항체.
  40. 제15항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 19, 20, 및 65-68 중 어느 하나에서의 X가 글루타민인 단리된 항체.
  41. 제15항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 21, 23-30, 63, 64, 69-88 중 어느 하나에서의 X가 글루타메이트인 단리된 항체.
  42. 제15항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 19-21, 23-30, 및 63-88 중 어느 하나에서의 X가 피로글루타메이트인 단리된 항체.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 항체와 동일한 인간 CD73의 에피토프에 결합하는 단리된 항체.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간화 항체인 단리된 항체.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 CD73에 대해 길항작용성인 단리된 항체.
  46. 제45항에 있어서, 항체가 인간 CD73의 활성을 비활성화시키거나, 감소시키거나, 억제하는 것인 단리된 항체.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 항체가 아데노신 모노포스페이트를 아데노신으로 전환시키는 인간 CD73의 능력을 약화시키는 것인 단리된 항체.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 CD73을 발현하는 세포에 결합 시 내재화되는 것인 단리된 항체.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티를 추가로 포함하는 단리된 항체.
  50. 제49항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 중쇄 가변 영역에 연결된 것인 단리된 항체.
  51. 제50항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 펩티드 링커를 통해 중쇄 가변 영역에 연결된 것인 단리된 항체.
  52. 제30항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 불변 영역에 연결된 TGFβ-결합 모이어티를 추가로 포함하는 단리된 항체.
  53. 제52항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된 것인 단리된 항체.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티의 N-말단 잔기가 펩티드 링커를 통해 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된 것인 단리된 항체.
  55. 제51항 또는 제54항에 있어서, 펩티드 링커가 서열식별번호: 103-108로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  56. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 인간 TGFβ에 특이적으로 결합하는 것인 단리된 항체.
  57. 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 인간 TGFβ 수용체의 세포외 도메인을 포함하는 것인 단리된 항체.
  58. 제57항에 있어서, 인간 TGFβ 수용체가 인간 TGFβR1, TGFβR2, 및 TGFβR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항체.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 인간 TGFβ 수용체가 인간 TGFβR2인 단리된 항체.
  60. 제49항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  61. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체.
  62. 제49항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  63. 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체.
  64. 제49항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 113-121로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 114 또는 115의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 단리된 항체.
  65. 제49항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 113-121로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 및 서열식별번호: 92 또는 97의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 것인 단리된 항체.
  66. 제49항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 각각 서열식별번호: 113-121로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드 및 각각 서열식별번호: 92 또는 97의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함하는 것인 단리된 항체.
  67. 제49항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 각각 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드 및 각각 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함하는 것인 단리된 항체.
  68. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 단리된 항체.
  69. 제68항에 있어서, 항체가 인간 CD73에 대해 길항작용성인 단리된 항체.
  70. 제69항에 있어서, 항체가 인간 CD73의 활성을 비활성화시키거나, 감소시키거나, 억제하는 것인 단리된 항체.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 항체가 아데노신 모노포스페이트를 아데노신으로 전환시키는 인간 CD73의 능력을 약화시키는 것인 단리된 항체.
  72. 제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가, TGFβ에 결합된 경우에, 인간 CD73에 대해 길항작용성인 단리된 항체.
  73. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 인간 TGFβ에 특이적으로 결합하는 것인 단리된 항체.
  74. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 인간 TGFβ 수용체의 세포외 도메인을 포함하는 것인 단리된 항체.
  75. 제68항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 TGFβ 수용체가 인간 TGFβR1, TGFβR2, 및 TGFβR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항체.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 인간 TGFβ 수용체가 인간 TGFβR2인 단리된 항체.
  77. 제68항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  78. 제68항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체.
  79. 제68항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  80. 제68항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, TGFβ-결합 모이어티가 서열식별번호: 109-112로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 바람직하게는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체.
  81. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티를 추가로 포함하는 단리된 항체.
  82. 제81항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 중쇄 가변 영역에 연결된 것인 단리된 항체.
  83. 제82항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 펩티드 링커를 통해 중쇄 가변 영역에 연결된 것인 단리된 항체.
  84. 제30항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 불변 영역에 연결된 VEGF-결합 모이어티를 추가로 포함하는 단리된 항체.
  85. 제84항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된 것인 단리된 항체.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, VEGF-결합 모이어티의 N-말단 잔기가 펩티드 링커를 통해 중쇄 불변 영역의 C-말단 잔기에 연결된 것인 단리된 항체.
  87. 제83항 또는 제86항에 있어서, 펩티드 링커가 서열식별번호: 103-108로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  88. 제81항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 것인 단리된 항체.
  89. 제81항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 인간 VEGF 수용체의 세포외 도메인을 포함하는 것인 단리된 항체.
  90. 제81항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 VEGF 수용체가 인간 VEGFR1, VEGFR2, 및 VEGFR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항체.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 인간 VEGF 수용체가 인간 VEGFR1인 단리된 항체.
  92. 제81항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  93. 제81항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체.
  94. 제81항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  95. 제81항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체.
  96. 제81항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 123-127로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩티드를 포함하는 단리된 항체.
  97. 제81항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 123-127로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 및 서열식별번호: 92, 128, 및 97로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 것인 단리된 항체.
  98. 제81항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 123-127로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드 및 서열식별번호: 92, 128, 및 97로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함하는 것인 단리된 항체.
  99. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, VEGF-결합 모이어티를 포함하는 단리된 항체.
  100. 제99항에 있어서, 항체가 인간 CD73에 대해 길항작용성인 단리된 항체.
  101. 제100항에 있어서, 항체가 인간 CD73의 활성을 비활성화시키거나, 감소시키거나, 억제하는 것인 단리된 항체.
  102. 제100항에 있어서, 항체가 아데노신 모노포스페이트를 아데노신으로 전환시키는 인간 CD73의 능력을 약화시키는 것인 단리된 항체.
  103. 제99항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가, VEGF에 결합된 경우에, 인간 CD73에 대해 길항작용성인 단리된 항체.
  104. 제99항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 것인 단리된 항체.
  105. 제99항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 인간 VEGF 수용체의 세포외 도메인을 포함하는 것인 단리된 항체.
  106. 제99항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 VEGF 수용체가 인간 VEGFR1, VEGFR2, 및 VEGFR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항체.
  107. 제105항 또는 제106항에 있어서, 인간 VEGF 수용체가 인간 VEGFR1인 단리된 항체.
  108. 제99항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  109. 제99항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체.
  110. 제99항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  111. 제99항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-결합 모이어티가 서열식별번호: 122에 제시된 바와 같은 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체.
  112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 접합된 세포독성제, 세포증식억제제, 독소, 방사성핵종, 또는 검출가능한 표지를 추가로 포함하는 단리된 항체.
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 CD73의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합하며, 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열에서의 적어도 1개의 잔기에 결합하는 것인 단리된 항체.
  115. 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 Y158, Y161, P165, 또는 D168로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 CD73의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하는 것인 단리된 항체.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y158에 결합하는 것인 단리된 항체.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y161에 결합하는 것인 단리된 항체.
  121. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 P165에 결합하는 것인 단리된 항체.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 D168에 결합하는 것인 단리된 항체.
  125. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  126. 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  127. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  128. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고, 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는 것인 단리된 항체.
  129. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고, 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는 것인 단리된 항체.
  130. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 인간 CD73의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합하며, 영역의 아미노산 서열은 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단리된 항체.
  131. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 90 및/또는 91의 아미노산 서열에서의 적어도 1개의 잔기에 결합하는 것인 단리된 항체.
  132. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 Y158, Y161, P165, 또는 D168로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 CD73의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하는 것인 단리된 항체.
  133. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  134. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  135. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y158에 결합하는 것인 단리된 항체.
  136. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  137. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 Y161에 결합하는 것인 단리된 항체.
  138. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  139. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 P165에 결합하는 것인 단리된 항체.
  140. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  141. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열에 따라 넘버링된 인간 CD73의 아미노산 잔기 D168에 결합하는 것인 단리된 항체.
  142. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  143. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  144. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되는 것인 단리된 항체.
  145. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고, 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는 것인 단리된 항체.
  146. 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 여기서 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되고, 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도가 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에 대한 항체의 결합 친화도에 비해 실질적으로 감소되지 않는 것인 단리된 항체.
  147. CD73-결합 모이어티 및 TGFβ-결합 모이어티를 포함하는 화합물 또는 분자.
  148. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항의 항체의 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
  149. 제148항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 cDNA 또는 mRNA를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  150. 제148항 또는 제149항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  151. 제150항에 있어서, 벡터가 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터인 벡터.
  152. 제148항 또는 제149항의 폴리뉴클레오티드, 또는 제150항 또는 제151항의 벡터를 포함하는 재조합 숙주 세포.
  153. 제148항 또는 제149항의 폴리뉴클레오티드, 또는 제150항 또는 제151항의 벡터를 포함하는 지질 나노입자.
  154. 제1항 내지 제146항 및 제148항 내지 제153항 중 어느 한 항의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 또는 지질 나노입자 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  155. 제152항의 숙주 세포를 폴리뉴클레오티드가 발현되고 항체가 생산되도록 하는 적합한 조건 하에서 배양하는 것을 포함하는, 항체를 생산하는 방법.
  156. 제1항 내지 제146항, 제148항 내지 제151항, 제153항, 및 제154항 중 어느 한 항의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  157. 제1항 내지 제146항, 제148항 내지 제151항, 제153항, 및 제154항 중 어느 한 항의 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 전이를 억제하는 방법.
  158. 제156항 또는 제157항에 있어서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 정맥내로, 종양내로, 피하로, 진피내로, 근육내로, 방광내로, 두개내로, 강내로 또는 뇌실내로 투여되는 것인 방법.
  159. 제156항 또는 제157항에 있어서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 종양내로 투여되는 것인 방법.
  160. 제156항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  161. 제156항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물, 및 1종 이상의 추가의 치료제가 동일한 스케줄에 따라 공동-투여되는 (예를 들어, 동일한 시간 간격으로 공동-투여되는) 것인 방법.
  162. 제156항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물, 및 1종 이상의 추가의 치료제가 상이한 스케줄에 따라 공동-투여되는 (예를 들어, 상이한 시간 간격으로 공동-투여되는) 것인 방법.
  163. 제156항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 fms 관련된 티로신 키나제 3 (FLT3; CD135) 수용체, 톨-유사 수용체 (TLR) 또는 인터페론 유전자의 자극제 (STING) 수용체의 활성화제 또는 효능제를 포함하는 1종 이상의 추가의 치료제와 공동-투여되는 것인 방법.
  164. 제163항에 있어서, TLR 효능제 또는 활성화제가 TLR2 효능제, TLR3 효능제, TLR7 효능제, TLR8 효능제 및 TLR9 효능제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  165. 제163항에 있어서, STING 수용체 효능제 또는 활성화제가 ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (DMXAA), 시클릭-GAMP (cGAMP) 및 시클릭-디-AMP로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  166. 제156항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 단백질 티로신 포스파타제, 비-수용체 유형 11 (PTPN11 또는 SHP2), 골수 세포 백혈병 서열 1 (MCL1) 아폽토시스 조절제; 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1 (MAP4K1) (또한 조혈 전구체 키나제 1 (HPK1)로 지칭됨); 디아실글리세롤 키나제 알파 (DGKA, DAGK, DAGK1 또는 DGK-알파); 5'-뉴클레오티다제 엑토 (NT5E 또는 CD73); 형질전환 성장 인자 베타 1 (TGFB1 또는 TGFβ); 헴 옥시게나제 1 (HMOX1, HO-1 또는 HO1); 혈관 내피 성장 인자 A (VEGFA 또는 VEGF); erb-b2 수용체 티로신 키나제 2 (ERBB2 HER2, HER2/neu 또는 CD340); 표피 성장 인자 수용체 (EGFR, ERBB, ERBB1 또는 HER1); ALK 수용체 티로신 키나제 (ALK, CD246); 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 1 (PARP1 또는 PARP); 시클린 의존성 키나제 4 (CDK4); 시클린 의존성 키나제 6 (CDK6); C-C 모티프 케모카인 수용체 8 (CCR8, CDw198); CD274 분자 (CD274, PDL1 또는 PD-L1); 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PDCD1, PD1 또는 PD-1); 및/또는 세포독성 T-림프구 연관된 단백질 4 (CTLA4, CTLA-4, CD152)의 억제제 또는 길항제를 포함하는 1종 이상의 추가의 치료제와 공동-투여되는 것인 방법.
  167. 제166항에 있어서, 억제제가 항원 결합 분자, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 것인 방법.
  168. 제166항에 있어서, 억제제가 유기 소분자를 포함하는 것인 방법.
  169. 제166항에 있어서, MCL1의 억제제가 AMG-176, AMG-397, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A 1210477, UMI-77, 및 JKY-5-037로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  170. 제166항에 있어서, PTPN11 또는 SHP2의 억제제가 TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068 및 RMC-4630으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  171. 제160항에 있어서, 추가의 치료제가 화학요법제, 항신생물제, 방사선요법제, 또는 체크포인트 표적화제인 방법.
  172. 제160항에 있어서, 1종 이상의 항신생물제 또는 화학요법제가 뉴클레오시드 유사체 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈), 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀), 백금 배위 착물 (시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 디시클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴), 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 억제제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 페메트렉세드), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398 (리포솜성 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150, 알독소루비신, AR-67, 마벨레르티닙, AST-2818, 아비티닙 (ACEA-0010), 이로풀벤 (MGI-114)), 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드 (예를 들어, 시클로포스파미드, 클로르메틴, 우라무스틴 또는 우라실 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 벤다무스틴, 테모졸로미드, 카르무스틴), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판)), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  173. 제160항에 있어서, 체크포인트 표적화제가 길항제 항-PD-1 항체, 길항제 항-PD-L1 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-TIM-3 항체, 길항제 항-LAG-3 항체, 길항제 항-CEACAM1 항체, 효능제 항-GITR 항체, 길항제 항-TIGIT 항체, 길항제 항-VISTA 항체, 효능제 항-CD137 항체, 및 효능제 항-OX40 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  174. 제173항에 있어서, 추가의 치료제가 항-PD-1 항체이며, 임의로 여기서 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙인 방법.
  175. 제160항에 있어서, 추가의 치료제가 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 억제제인 방법.
  176. 제175항에 있어서, 억제제가 에파카도스타트, F001287, 인독시모드, 및 NLG919로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  177. 제176항에 있어서, 억제제가 에파카도스타트인 방법.
  178. 제160항에 있어서, 추가의 치료제가 백신인 방법.
  179. 제178항에 있어서, 백신이 항원성 펩티드와 복합체화된 열 충격 단백질을 포함하는 열 충격 단백질 펩티드 복합체 (HSPPC)를 포함하는 것인 방법.
  180. 제179항에 있어서, 열 충격 단백질이 hsc70이고, 종양-연관된 항원성 펩티드와 복합체화된 것인 방법.
  181. 제179항에 있어서, 열 충격 단백질이 gp96이고, 종양-연관된 항원성 펩티드와 복합체화되며, 여기서 HSPPC는 대상체로부터 얻어진 종양으로부터 유래된 것인 방법.
  182. 제160항에 있어서, 추가의 치료제가 에토포시드 또는 독소루비신인 방법.
  183. 제156항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 FOLFOX 레지멘, FOLFOXIRI 레지멘 또는 FOLFIRINOX 레지멘과 공동-투여되는 것인 방법.
  184. 제156항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물이 면역요법, 면역자극 요법, 세포 요법 또는 유전자 요법과 공동-투여되는 것인 방법.
  185. 제156항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양, 혈액암, 및 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  186. 제185항에 있어서, 고형 종양이 육종, 섬유모세포 육종, 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  187. 제185항에 있어서, 혈액암이 백혈병, 림프종, 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  188. 제156항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 흑색종, 신암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 항문암, 위식도암, 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 상피암, 복막암, 림프증식성 질환, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 모발상 세포 백혈병, B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종, 배 중심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 재발성 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종, 재발성 여포성 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 및 결절외 변연부 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  189. 제156항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 상피 종양 (예를 들어, 암종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 편평 상피내 신생물), 선 종양 (예를 들어, 선암종, 선종, 선근종), 중간엽 또는 연부 조직 종양 (예를 들어, 육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 섬유육종, 피부섬유육종, 신경섬유육종, 섬유성 조직구종, 혈관육종, 혈관점액종, 평활근종, 연골종, 연골육종, 폐포 연부 육종, 상피양 혈관내피종, 스피츠 종양, 활막 육종), 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  190. 제156항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 골 (예를 들어, 사기질종, 동맥류성 골낭, 혈관육종, 연골모세포종, 연골종, 연골점액양 섬유종, 연골육종, 척삭종, 역분화 연골육종, 내연골종, 상피양 혈관내피종, 골의 섬유성 이형성증, 골의 거대 세포 종양, 혈관종 및 관련된 병변, 골모세포종, 골연골종, 골육종, 유골 골종, 골종, 골막 연골종, 데스모이드 종양, 유잉 육종); 구순 및 구강 (예를 들어, 치원성 사기질모세포종, 구강 백반증, 구강 편평 세포 암종, 원발성 구강 점막 흑색종); 타액선 (예를 들어, 다형성 타액선 선종, 타액선 선양 낭성 암종, 타액선 점막표피양 암종, 타액선 와르틴 종양); 식도 (예를 들어, 바렛 식도, 이형성증 및 선암종); 위장관, 예컨대 위 (예를 들어, 위 선암종, 원발성 위 림프종, 위장 기질 종양 (GIST), 전이성 침착물, 위 카르시노이드, 위 육종, 신경내분비 암종, 위 원발성 편평 세포 암종, 위 선극세포종), 장 및 평활근 (예를 들어, 정맥내 평활근종증), 결장 (예를 들어, 결장직장 선암종), 직장, 항문; 췌장 (예를 들어, 장액성 신생물, 예컨대 미세낭 또는 거대낭 장액성 낭선종, 고형 장액성 낭선종, 폰 히펠-린다우 (VHL)-연관된 장액성 낭성 신생물, 장액성 낭선암종, 점액성 낭성 신생물 (MCN), 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 관내 종양세포성 유두상 신생물 (IOPN), 관내 관 신생물, 낭성 선방 신생물, 예컨대 선방 세포 낭선종, 선방 세포 낭선암종, 췌장 선암종, 침습성 췌장관 선암종, 예컨대 관 선암종, 선편평상피 암종, 콜로이드 암종, 수질성 암종, 간양 암종, 인환 세포 암종, 미분화 암종, 파골세포-유사 거대 세포를 갖는 미분화 암종, 선방 세포 암종, 신경내분비 신생물, 신경내분비 미세선종, 신경내분비 종양 (NET), 신경내분비 암종 (NEC), 예컨대 소세포 또는 대세포 NEC, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 세로토닌-생산 NET, 소마토스타틴종, VIP종, 고형-가유두상 신생물 (SPN), 췌장모세포종); 담낭 (예를 들어 담낭 및 간외 담관의 암종, 간내 담관암종); 신경-내분비 (예를 들어, 부신 피질 암종, 카르시노이드 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 선종); 갑상선 (예를 들어, 역형성 (미분화) 암종, 수질성 암종, 종양세포성 종양, 유두상 암종, 선암종); 간 (예를 들어, 선종, 복합 간세포 및 담관암종, 섬유층판성 암종, 간모세포종, 간세포성 암종, 중간엽, 내포성 기질 상피 종양, 미분화 암종, 간세포성 암종, 간내 담관암종, 담관 낭선암종, 상피양 혈관내피종, 혈관육종, 배아성 육종, 횡문근육종, 단발성 섬유성 종양, 기형종, 난황낭 종양, 암육종, 횡문근양 종양); 신장 (예를 들어, ALK-재배열 신세포 암종, 혐색소성 신세포 암종, 투명 세포 신세포 암종, 투명 세포 육종, 후신 선종, 후신 선섬유종, 점액성 관 및 방추 세포 암종, 신종, 신모세포종 (윌름스 종양), 유두상 선종, 유두상 신세포 암종, 신장 종양세포종, 신세포 암종, 숙시네이트 데히드로게나제-결핍성 신세포 암종, 집합관 암종); 유방 (예를 들어, 침습성 관 암종, 예컨대 제한 없이, 선방 세포 암종, 선양 낭성 암종, 아포크린 암종, 사상 암종, 글리코겐-풍부/투명 세포, 염증성 암종, 지질-풍부 암종, 수질성 암종, 화생 암종, 미세유두상 암종, 점액성 암종, 신경내분비 암종, 종양세포성 암종, 유두상 암종, 피지선 암종, 분비성 유방 암종, 관 암종, 소엽성 암종, 예컨대 제한 없이, 다형성 암종, 인환 세포 암종, 복막 (예를 들어, 중피종, 원발성 복막암)); 여성 생식 기관 조직, 예컨대 난소 (예를 들어, 융모막암종, 상피 종양, 배세포 종양, 성삭-기질 종양), 난관 (예를 들어, 장액성 선암종, 점액성 선암종, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 미분화 암종, 뮐러관 종양, 선육종, 평활근육종, 기형종, 배세포 종양, 융모막암종, 영양막 종양), 자궁 (예를 들어, 자궁경부의 암종, 자궁내막 폴립, 자궁내막 증식증, 상피내 암종 (EIC), 자궁내막 암종 (예를 들어, 자궁내막양 암종, 장액성 암종, 투명 세포 암종, 점액성 암종, 편평 세포 암종, 이행성 암종, 소세포 암종, 미분화 암종, 중간엽 신생물), 평활근종 (예를 들어, 자궁내막 기질 결절, 평활근육종, 자궁내막 기질 육종 (ESS), 중간엽 종양), 혼합 상피 및 중간엽 종양 (예를 들어, 선섬유종, 암섬유종, 선육종, 암육종 (악성 혼합 중배엽 육종 - MMMT)), 자궁내막 기질 종양, 자궁내막 악성 뮐러관 혼합 종양, 임신성 영양막 종양 (부분 포상 기태, 완전 포상 기태, 침습성 포상 기태, 태반 부위 종양)), 외음부, 질; 남성 생식 기관 조직, 예컨대 전립선, 고환 (예를 들어, 배세포 종양, 정모세포성 정상피종), 음경; 방광 (예를 들어, 편평 세포 암종, 요로상피 암종, 방광 요로상피 암종); 뇌, (예를 들어, 교종 (예를 들어, 성상세포종, 예컨대 비-침윤, 저-등급, 역형성, 교모세포종; 핍지교종, 상의세포종), 수막종, 신경절교종, 슈반세포종 (신경초종), 두개인두종, 척삭종, 비-호지킨 림프종, 뇌하수체 종양; 눈 (예를 들어, 망막종, 망막모세포종, 안구 흑색종, 후방 포도막 흑색종, 홍채 과오종); 두경부 (예를 들어, 비인두 암종, 내림프낭 종양 (ELST), 표피양 암종, 후두암, 예컨대 편평 세포 암종 (SCC) (예를 들어, 성문 암종, 성문상 암종, 성문하 암종, 범성문 암종), 상피내 암종, 사마귀양, 방추 세포 및 기저양 SCC, 미분화 암종, 후두 선암종, 선양 낭성 암종, 신경내분비 암종, 후두 육종), 두경부 부신경절종 (예를 들어, 경동맥 소체, 경동맥고실, 미주신경); 흉선 (예를 들어, 흉선종); 심장 (예를 들어, 심장 점액종); 폐 (예를 들어, 소세포 암종 (SCLC), 비소세포 폐 암종 (NSCLC), 예컨대 편평 세포 암종 (SCC), 선암종 및 대세포 암종, 카르시노이드 (정형 또는 비정형), 암육종, 폐 모세포종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종, 흉막폐 모세포종); 림프 (예를 들어, 림프종, 예컨대 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)-연관된 림프증식성 질환, 예컨대 B 세포 림프종 및 T 세포 림프종 (예를 들어, 버킷 림프종, 거대 B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종, 무통성 B-세포 림프종, 저 등급 B 세포 림프종, 피브린-연관된 미만성 거대 세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 형질모구성 림프종; 결절외 NK/T 세포 림프종, 코 유형; 말초 T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종; 여포성 T 세포 림프종; 전신성 T 세포 림프종), 림프혈관평활근종증); 중추 신경계 (CNS) (예를 들어, 교종, 예컨대 성상세포 종양 (예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 모양점액양 성상세포종, 상의하 거대 세포 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 미만성 성상세포종, 원섬유성 성상세포종, 팽대세포성 성상세포종, 원형질성 성상세포종, 역형성 성상세포종, 교모세포종 (예를 들어, 거대 세포 교모세포종, 신경교육종, 다형성 교모세포종) 및 대뇌 신경교종증), 핍지교세포 종양 (예를 들어, 핍지교종, 역형성 핍지교종), 핍지교성상세포 종양 (예를 들어, 핍지교성상세포종, 역형성 핍지교성상세포종), 상의 종양 (예를 들어, 상의하세포종, 점액유두상 상의세포종, 상의세포종 (예를 들어, 세포성, 유두상, 투명 세포, 띠뇌실막세포성), 역형성 상의세포종), 시각 신경 교종, 및 비-교종 (예를 들어, 맥락총 종양, 신경세포성 및 혼합 신경세포성-교세포 종양, 송과체 영역 종양, 배아성 종양, 수모세포종, 수막 종양, 원발성 CNS 림프종, 배세포 종양, 뇌하수체 선종, 두개 및 척추주위 신경 종양, 성상 영역 종양), 신경섬유종, 수막종, 말초 신경초 종양, 말초 신경모세포성 종양 (예컨대 제한 없이 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종), 삼염색체 19 상의세포종); 신경내분비 조직 (예를 들어, 부신경절계, 예컨대 부신 수질 (크롬친화세포종) 및 부신외 부신경절 ((부신외) 부신경절종); 피부 (예를 들어, 투명 세포 한선종, 피부 양성 섬유성 조직구종, 원주종, 한선종, 흑색종 (예컨대 피부 흑색종, 점막 흑색종), 모기질종, 스피츠 종양); 및 연부 조직 (예를 들어, 공격성 혈관점액종, 폐포 횡문근육종, 폐포 연부 육종, 혈관섬유종, 유혈관종 섬유성 조직구종, 활막 육종, 2상 활막 육종, 투명 세포 육종, 융기성 피부섬유육종, 데스모이드-유형 섬유종증, 소원형 세포 종양, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 탄력섬유종, 배아성 횡문근육종, 유잉 종양/원시 신경외배엽 종양 (PNET), 골외성 점액양 연골육종, 골외성 골육종, 척추주위 육종, 염증성 근섬유모세포 종양, 지방모세포종, 지방종, 연골양 지방종, 지방육종 / 악성 지방종성 종양, 지방육종, 점액양 지방육종, 섬유점액양 육종, 림프혈관평활근종, 악성 근상피종, 연부의 악성 흑색종, 근상피 암종, 근상피종, 점액염증성 섬유모세포 육종, 미분화 육종, 혈관주위세포종, 횡문근육종, 비-횡문근육종 연부 조직 육종 (NRSTS), 연부 조직 평활근육종, 미분화 육종, 고분화성 지방육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 조직 또는 기관에서의 또는 그로부터 발생하는 고형 종양인 방법.
  191. 제156항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종, 위암, 삼중-음성 유방암 (TNBC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 직장 선암종, 결장직장암, 신세포 암종, 난소암, 전립선암, 구강 편평 세포 암종 (SCC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 요로상피 방광암, 교모세포종 (GBM), 수막종, 부신암, 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  192. 제1항 내지 제146항, 제148항 내지 제151항, 제153항 및 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
  193. 제192항에 있어서, 암이 고형 종양, 혈액암, 및 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
  194. 제192항에 있어서, 고형 종양이 육종, 섬유모세포 육종, 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
  195. 제192항에 있어서, 혈액암이 백혈병, 림프종, 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
  196. 제192항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 흑색종, 신암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 항문암, 위식도암, 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 상피암, 복막암, 림프증식성 질환, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 모발상 세포 백혈병, B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종, 배 중심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 재발성 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종, 재발성 여포성 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 및 결절외 변연부 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 사용하기 위한 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
  197. 제192항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종, 위암, 삼중-음성 유방암 (TNBC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 직장 선암종, 결장직장암, 신세포 암종, 난소암, 전립선암, 구강 편평 세포 암종 (SCC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 요로상피 방광암, 교모세포종 (GBM), 수막종, 부신암, 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
  198. 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제146항, 제148항 내지 제151항, 제153항, 및 제154항 중 어느 한 항의 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 용도.
  199. 제198항에 있어서, 암이 고형 종양, 혈액암, 및 전이성 병변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  200. 제199항에 있어서, 고형 종양이 육종, 섬유모세포 육종, 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  201. 제199항에 있어서, 혈액암이 백혈병, 림프종, 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  202. 제198항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 흑색종, 신암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 항문암, 위식도암, 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 상피암, 복막암, 림프증식성 질환, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 모발상 세포 백혈병, B 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종, 배 중심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 재발성 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종, 재발성 여포성 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 및 결절외 변연부 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  203. 제198항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종, 위암, 삼중-음성 유방암 (TNBC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 직장 선암종, 결장직장암, 신세포 암종, 난소암, 전립선암, 구강 편평 세포 암종 (SCC), 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 요로상피 방광암, 교모세포종 (GBM), 수막종, 부신암, 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  204. 제1항 내지 제146항, 제148항 내지 제151항, 제153항, 및 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 제156항 내지 제191항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물.
  205. 제156항 내지 제191항 중 어느 한 항의 방법에서의 제1항 내지 제146항, 제148항 내지 제151항, 제153항, 및 제154항 중 어느 한 항의 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 지질 나노입자, 또는 제약 조성물의 용도.
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