ES2575398T3 - 4-Metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B - Google Patents

4-Metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B Download PDF

Info

Publication number
ES2575398T3
ES2575398T3 ES13712263.6T ES13712263T ES2575398T3 ES 2575398 T3 ES2575398 T3 ES 2575398T3 ES 13712263 T ES13712263 T ES 13712263T ES 2575398 T3 ES2575398 T3 ES 2575398T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
phenyl
dihydro
thiazol
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13712263.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Lei Guo
Xianfeng Lin
Haixia Liu
Zongxing Qiu
Hong Shen
Guozhi Tang
Guolong Wu
Weixing Zhang
Wei Zhu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2575398T3 publication Critical patent/ES2575398T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de Fórmula I,**Fórmula** donde, R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano; R2 es fenilo, que está sustituido por halógeno; R3 es tiazolilo, tienilo, imidazolilo, isoxazolilo o piridinilo; que está no sustituido o sustituido por halógeno o alquilo C1- 6; X es oxígeno o -NR7; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-6 y trifluoroalquilo C1-6; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o cuando X es -NR7, uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se y - NR7, forman un anillo de pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo, cuyo anillo está no sustituido o sustituido por flúor; M es alcoxicarbonilo C1-6, carboxi, dialquilamino C1-6 alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, 2-tiazolilaminocarbonilo, hidroxi-CyH2y-, ,**Fórmula** o**Fórmula** R7 es alquilo C1-6 o trifluoroalquilo C1-6; y es 1-6; o las sales farmacéuticamente aceptables, o sus isómeros tautómeros.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
R3 es
X es -NCH3 o
imagen7
10 R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
15 o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forma ciclopropilo;
M es carboxi.
Otra realización de la presente invención es (viii) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable 20 o sus isómeros tautómeros, donde
R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano;
R2 es fenilo que está sustituido una vez por halógeno;
25 R3 es 2-tiazolilo, o 2-piridinilo, que está sustituido una vez por halógeno; o 2-imidazolilo, que está sustituido una vez por alquilo C1-6;
X es -NR7;
30 uno de R4 y R5 es hidrógeno, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman juntos un morfolinilo;
M es alcoxicarbonilo C1-6, carboxi o hidroxi-CyH2y-; 35 y es 1-6.
Otra realización de la presente invención es (ix) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o sus isómeros tautómeros, donde
40 R1 es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o ciano; R2 es
imagen8
45 R3es
8
imagen9
uno de R4 y R5 es hidrógeno, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman
M es metoxicarbonilo, carboxi o hidroximetilo-.
Otra realización de la presente invención es (x) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o 10 sus isómeros tautómeros, donde
R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano; R2 es fenilo que está sustituido una vez por halógeno; R3 es 2-tiazolilo, que está no sustituido o sustituido una vez por alquilo C1-6 o halógeno; o 2-tienilo o 2-piridinilo,
15 que está sustituido una vez por halógeno; o 2-imidazolilo, que está sustituido una vez por alquilo C1-6; o 3isoxazolilo, que está no sustituido o sustituido una vez por alquilo C1-6; X es -NR7; uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman juntos un pirrolidinilo o piperidinilo, que está sustituido por flúor;
20 M es alcoxicarbonilo C1-6, carboxi, dialquilamino C1-6 alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo
y es 1-6;
25 Otra realización de la presente invención es (xi) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o sus isómeros tautómeros, donde
R1 es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o ciano; 30 R2es
imagen10
R3 es
9
imagen11
imagen12
R2 es
5 R3 es
imagen13
X es -NCH3;
10 R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forma ciclopropilo;
R6 es hidrógeno.
Otra realización más de la presente invención es (xviii) un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente 15 aceptable o sus isómeros tautómeros, donde
R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano;
R2 es fenilo que está sustituido por halógeno;
R3 es 2-tiazolilo, o 2-piridinilo, que está sustituido por halógeno; 20 X es -NR7;
uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman
juntos un morfolinilo;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-6.
25 Otra realización de la presente invención es (xix) un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable
o sus isómeros tautómeros, donde
R1 es metoxicarbonilo o ciano; 30 R2es
imagen14
R3 es
imagen15
uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman
imagen16
40 R6 es hidrógeno o metilo.
Otra realización adicional de la presente invención es (xx) un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable o sus isómeros tautómeros, donde
45 R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano; R2 es fenilo que está sustituido por halógeno;
12
imagen17
imagen18
14
imagen19
imagen20
imagen21
17
imagen22
18
imagen23
19
imagen24
20
imagen25
imagen26
imagen27
23
imagen28
24
imagen29
25
imagen30
imagen31
imagen32
28
imagen33
29
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
Tabla 2: Datos de RMN y MS de compuestos concretos
Ejemplo Nº
Datos de RMN 1H PM
1
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 7,95 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,714,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). MS: calculado 462 (MH+), esp 462 (MH+).
2
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 7,94 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 4,85-4,78 (m, 2H), 4,40-4,37 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). MS: calculado 488 (MH+), esp 488 (MH+).
3
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 8,12 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,15 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,30 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,52-1,51 (m, 2H), 1,38-1,37 (m, 2H). MS: calculado 459 (MH+), esp 459 (MH+).
4
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) δ 8,10 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 4,32-4,31 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H), 3,99-3,72 (m, 3H), 3,51-3,49 (m, 4H), 3,02 (m, 1H), 2,11 (d, 3H). MS: calculado 475 (MH+), esp 475 (MH+).
5
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,03 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,053,87 (m, 4H), 3,78-3,71 (m, 5H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 1,99 (s, 3H). MS: calculado 489 (MH+),
6
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,03 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,354,21 (m, 2H), 4,17-4,05 (m, 2H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 4H), 2,97-2,89 (m, 1H), 1,99 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 475 esp (MH+) 475.
7
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,07 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,31 (s, 2H), 4,17-4,05 (m, 2H), 3,96-3,84 (m, 3H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,09 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 475 esp (MH+) 475.
8
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,07 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,28 (dd, 2H, J1 = 33,4 Hz, J2 = 16,4 Hz), 4,17-4,05 (m, 2H), 3,96-3,84 (m, 3H), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,09 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 475 esp (MH+) 475.
9
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,60 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,53-8,50 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 4,11-4,01 (m, 3H), 3,99-3,97 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,59-3,56 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 1H), 2,892,80 (m, 1H), 2,05 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 487 esp (MH+) 487.
10
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,60 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,55-8,53 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 4,17-4,08 (m, 3H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,60-3,58 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 1H), 2,892,80 (m, 1H), 2,06 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 487 esp (MH+) 487.
11
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) δ 8,15-8,15 (m, 2H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,16-3,90 (m, 3H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,51 (d, 3H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,63-2,61 (m, 1H), 2,15 (d, 3H). MS: calculado 495 (MH+), esp 495 (MH+).
12
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) δ 7,96 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 4,00-3,95 (m, 3H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,20-3,18 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,95 (s, 3H). MS: calculado 495 (MH+), esp 495 (MH+).
13
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,21 (s, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 2H), 4,16 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,02 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 3,93 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,72-3,61 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,17 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 495 esp (MH+) 495.
14
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,11 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,74-3,61 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 1H), 2,652,49 (m, 1H), 2,08 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 513,1, esp (MH+) 513,1
35
Ejemplo Nº
Datos de RMN 1H PM
15
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,17 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,37-7,25 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 2H), 4,10-4,06 (m, 2H), 3,96-3,94 (m, 1H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,08 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 507, esp (MH+) 507
16
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,06 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 4,39-4,28 (m, 2H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,58-3,50 (m, 4H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,05 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 493 esp (MH+) 493.
17
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,80 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,43-8,40 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 4,16-3,94 (m, 3H), 3,84-3,83 (m, 3H), 3,61-3,55 (m, 4H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 3H). MS: calculado (MH+) 521 esp (MH+) 521.
18
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,77 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,46-8,42 (m, 1H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 2H), 4,16 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,98 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,60-3,56 (m, 4H), 3,28-3,15 (m, 1H), 2,93-1,79 (m, 1H), 2,58-44 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 507 esp (MH+) 507.
19
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 7,87 (s, 1 H), 7,47 -7,51 (m, 2 H), 7,01 -7,06 (m, 2 H), 3,92 -4,30 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 3,40 (m, 2H), 2,35 -2,90 (m, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 1,85 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
20
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8,02 -8,18 (m, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 2 H), 7,08 -7,20 (m, 2 H), 3,88 -4,14 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 2,75 2,90 (m, 2 H), 2,41 -2,57 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
21
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,98 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,14 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,923,74 (m, 3H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,18-3,08 (m, 1H), 2,81-2,69 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 1H), 1,89 (s, 3H). MS: calculado (M++H) 462, esp (M++H) 462.
22
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,03 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 4,16-4,01 (m, 4H), 3,96-3,82 (m, 3H), 3,43-3,37 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 1,92 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 460 esp (MH+) 460.
23
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,98 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 3,92-3,74 (m, 3H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,18-3,08 (m, 1H), 2,81-2,69 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 1,86 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 480 esp (MH+) 480.
24
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 3,26 Hz, 1 H), 7,37 (ddd, J = 12,17, 7,78, 1,88 Hz, 1 H), 7,28 (br. s., 1 H), 7,17 -7,26 (m, 1 H), 3,85 -4,06 (m, 4 H) 3,69 (t, J = 8,16 Hz, 1 H) 3,48 -3.61 (m, 1 H) 2,99 -3.18 (m, 1 H) 2,61 -2.78 (m, 1 H) 2,39 -2.58 (m, 1 H), 1,89 (s, 3 H) 1,04 (t, J = 7,03 Hz, 3 H), MS: calculado (MH+) 527 esp (MH+) 527.
25
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,25 (s, 2 H), 7,58 -7,75 (m, 2 H), 7,19 (t, J = 8,66 Hz, 2 H), 3,93 -4,19 (m, 2 H), 3,75 (d, J = 1,25 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,35-3,46 (m, 1 H), 2,88 -3,10 (m, 1 H), 1,85 -2,41 (m, 7 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
26
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,97 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,66, 5,40 Hz, 2 H), 7,04 (t, J = 8,78 Hz, 2 H), 3,72 -3,87 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,25 -3,31 (m, 1 H), 3,14 (d, J = 12,05 Hz, 1 H), 2,47 -2,60 (m, 1 H), 1,97 -2,41 (m, 4 H), 1,89 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
27
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,53 (dd, J = 8,66, 5,40 Hz, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 6,98 -7,11 (m, 3 H), 3,77 -3,96 (m, 5 H), 3,51 -3,65 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,01 (td, J = 15,12, 11,42 Hz, 1 H), 2,64 (cd, J = 12,84, 8,16 Hz, 1 H), 2,32 -2,50 (m, 1 H), 1,84 -2,00 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 492 esp (MH+) 492.
36
Ejemplo Nº
Datos de RMN 1H PM
28
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 3,26 Hz, 1 H), 7,36 (ddd, J = 12,30, 7,78, 2,26 Hz, 1 H), 7,27 (br. s., 1 H), 7,21 (dd, J = 10,29, 8,28 Hz, 1 H), 3,80 -4,02 (m, 4 H), 3,44 -3,58 (m, 2 H), 2,87 (td, J = 15,56, 11,04 Hz, 1 H), 2,54 2,73 (m, 1 H), 2,35 -2,52 (m, 1 H), 1,89 (s, 3 H), 1,03 (t, J = 7,03 Hz, 3 H), MS: calculado (MH+) 527 esp (MH+) 527.
29
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,10 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 7,99 8,06 (m, 1 H), 7,52 -7,63 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 7,22 -7,38 (m, 1 H), 5,36 (t, J = 4,64 Hz, 1 H), 4,30 -4,54 (m, 2 H), 4,09 -4,22 (m, 3 H), 3,86 -4,06 (m, 4 H), 3,55 -3,73 (m, 1 H), 1,98 -2,15 (m, 3 H), 0,92 (t, J = 6,78 Hz, 3 H), MS: calculado (MH+) 507 esp (MH+) 507.
30
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,52 (dd, J = 8,66, 5,40 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 6,98 -7,11 (m, 3 H), 3,72 -4,06 (m, 10 H), 3,48 (s, 3 H), 3,12 -3,23 (m, 1 H), 2,61 (ddd, J = 11,54, 8,16, 3,14 Hz, 1 H), 1,93 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 472 esp (MH+) 472.
31
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,47 -7,59 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,01 -7,12 (m, 2 H), 4,12 (d, J = 14,56 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 9,79, 6,02 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 14,31 Hz, 1 H), 3,53 (d, J = 10,54 Hz, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 3,12 (br. s., 1 H), 2,71 -2,90 (m, 1 H), 2,50 -2,67 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 1,98 -2,07 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
32
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,49 -7,61 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,05 -7,13 (m, 2 H), 4,14 (d, J = 14,31 Hz, 1 H), 3,92 (dd, J = 9,66, 6,15 Hz, 1 H), 3,49 -3,58 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,18 -3,33 (m, 1 H), 2,81 (dd, J = 14,68, 9,66 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J = 12,30, 6,02 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
33
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,71 (s, 1 H), 7,41 -7,58 (m, 2 H), 7,00 -7,17 (m, 2 H), 4,12 -4,21 (m, 1 H), 3,93 -4,03 (m, 1 H), 3,70 -3,78 (m, 1 H), 3,54 (s, 4 H), 3,15 -3,30 (m, 1 H), 2,75 -2,90 (m, 1 H), 2,52 -2,69 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 529 esp (MH+) 529.
34
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,93 -8,01 (m, 1 H), 7,79 -7,89 (m, 1 H), 7,55 -7,67 (m, 2 H), 7,06 -7,17 (m, 2 H), 5,45 -5,58 (m, 1 H), 5,31 -5,45 (m, 1 H), 3,81 -4,12 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 2,70 2,94 (m, 2 H), 2,31 -2,55 (m, 2 H), 1,96 -2,10 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 477 esp (MH+) 477.
35
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,80 -8,87 (m, 1 H), 7,48 -7,59 (m, 2 H), 7,10 (s, 3 H), 3,77 -4,10 (m, 3 H), 3,48 -3,62 (m, 1 H), 3,46 (d, J = 4,27 Hz, 3 H), 3,00 -3,23 (m, 1 H), 2,70 -2,87 (m, 1 H), 2,42 -2,64 (m, 1 H), 1,98 (d, J = 3,51 Hz, 3 H), MS: calculado (MH+) 479 esp (MH+) 479.
36
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,14 -8,17 (m, 1 H), 8,10 -8,13 (m, 1 H), 7,58 -7,65 (m, 2 H), 7,11 -7,19 (m, 2 H), 3,99 -4,06 (m, 2 H), 3,52 (s, 4 H), 3,35 -3,38 (m, 1 H), 2,75 -2,89 (m, 1 H), 2,41 2,56 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
37
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,62 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 5,40, 8,66 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 8,28 Hz, 1H), 3,39 -3,58 (m, 7H), 3,05 (d, J = 11,54 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 7,91, 13,18 Hz, 1H), 2,48 -2,58 (m, 4H). MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
38
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 7,62 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2 H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,59 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 14,3 Hz, 2 H), 3,75 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,41 3,62 (m, 6 H), 3,06 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,61 (dd, J = 16,1, 7,5 Hz, 1 H), 2,26 -2,45 (m, 1 H), MS: calculado (MH+) 512 esp (MH+) 512.
39
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 2 H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,29 -5,52 (m, 1 H), 4,62 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,08 -4,27 (m, 2 H), 3,44 -3,69 (m, 5 H), 2,54 -2,97 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 477 esp (MH+) 477.
40
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 7,51 (dd, J = 8,2, 5,4 Hz, 2 H), 7,06 (c, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,72 -3,96 (m, 2 H), 3,40 -3,63 (m, 6 H), 2,82 -3,12 (m, 2 H), 2,57 -2,76 (m, 1 H), 2,35 -2,52 ppm (m, 5 H), MS: calculado (MH+) 493 esp (MH+) 493.
37
Ejemplo Nº
Datos de RMN 1H PM
41
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,53 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,86 (1H, m), 3,57 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,50 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,20 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,54 (1H, m), 1,97 (3H, s). MS: calculado (MH+) 512 esp (MH+) 512.
42
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,52 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,91 (m, 1H), 3,64 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,47 (m, 1H), 3,45 (3H, s), 3,10 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,98 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 512 esp (MH+) 512.
43
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,70 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,00 (m, 3H), 4,07 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,72 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,543,34 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,01 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 512 esp (MH+) 512.
44
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz)7,95 (d, J = 3,26 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 3,26 Hz, 1 H), 7,44 -7,54 (m, 2 H), 7,05 (t, J = 8,78 Hz, 2 H), 3,90 -4,09 (m, 2H), 3,63 (s, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 1,91 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 501 esp (MH+) 501.
45
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,23 (d, J = 0,75 Hz, 2 H), 7,61 7,70 (m, 2 H) 7,19 (t, J = 8,66 Hz, 2 H), 4,06 -4,16 (m, 1 H), 4,02 (t, J = 8,03 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,59 (d, J = 10,79 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,12 -3,28 (m, 1 H), 2,72 2,89 (m, 1 H), 2,43 -2,61 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
46
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,94 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,49 (br. s., 2 H), 7,05 (t, J = 8,78 Hz, 2 H), 4,33 (t, J = 5,65 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,42 -3,56 (m, 5 H), 2,66 -2,82 (m, 4 H), 2,33 (s, 6 H), 1,90 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 566 esp (MH+) 566.
47
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (br. s., 1 H) 7,69 -7.84 (m, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,28, 5,52 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J = 8,03, 5,52 Hz, 1 H) 6,99 -7,17 (m, 2 H) 3,39 -3.88 (m, 6 H) 2,91 -3.30 (m, 2 H) 2,62 -2.86 (m, 1 H) 2,22 -2.53 (m, 1 H) 1,81 -2.02 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 494 esp (MH+) 494.
48
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,13 -8,00 (m, 1 H) 7,98 -7.82 (m, 1 H) 7,59 (br. s., 2 H), 7,13 (s, 2 H) 3,96 -3.82 (m, 1 H) 3,80 -3,64 (m, 2 H) 3,62 -3.44 (m, 4 H) 3,24 -3.07 (m, 1 H) 2,84 -2.66 (m, 1 H) 2,49 -2.26 (m, 1 H), 2,02 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 494 esp (MH+) 494,1.
49
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,10-7,98 (m, 1 H) 7,94 -7.76 (m, 1 H) 7,62 -7.43 (m, 2 H), 7,10 (s, 2 H), 4,27 (s, 1 H), 3,95 (s, 1 H) 3,76 -3,53 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,09 (s, 4 H), 3,00 (s, 3 H) 2,91 2.75 (m, 1 H) 2,43 -2.21 (m, 1 H), 1,97 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 522 esp (MH+) 522,0.
50
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,05 -7,89 (m, 1 H) 7,87 -7.69 (m, 1 H) 7,66 -7.33 (m, 2 H) 7,07 (br. s., 2 H) 3,92 -3.59 (m, 3 H) 3,57 -3.39 (m, 4 H) 3,27 -2.95 (m, 1 H) 2,90 -2.58 (m, 4 H) 2,39 2,23 (m, 1 H) 2,02 -1.77 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 508 esp (MH+) 508,2.
51
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,14 -8,03 (m, 1 H) 8,00 -7,91 (m, 1 H) 7,65 -7.51 (m, 2 H), 7,11 (s, 2 H) 4,03 -3.81 (m, 3 H), 3,63 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3 H) 3,28 -3.10 (m, 1 H) 291 -2.73 (m, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 2,49 (qd, J = 14,01, 7,15 Hz, 1 H), 2,06 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 572 esp (MH+) 572,2.
52
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,00-7,84 (m, 1 H) 7,82 -7.62 (m, 1 H) 7,60 -7,29 (m, 3 H) 7,13 (br. s., 1 H) 7,03 (br. s., 2 H) 4,10 3.76 (m, 3 H) 3,72 -3,55 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H) 3,25 -3.08 (m, 1 H) 2,95 -2.73 (m, 1 H) 2,63 -2.35 (m, 1 H) 1,97 -1.64 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 577 esp (MH+) 577,3.
53
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,86 -8,06 (m, 2 H) 7,63 (dd, J = 8,53, 5,27 Hz, 2 H) 7,13 (t, J = 8,16 Hz, 2 H) 4,41 -4.73 (m, 2 H) 4,02 -4,24 (m,2 H) 3,87 -3,98 (m, 3 H) 3,72-3,65 (m, 2 H) 3,35 3.55 (m, 5 H), 2,09 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), MS: calculado (MH+) 461 esp (MH+) 461.
54
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,81 -7,91 (m, 1 H), 7,38 -7,66 (m, 3 H), 7,03 (br. s., 2 H), 4,10 -4,28 (m, 1 H), 3,88 -4,09 (m, 1 H), 3,45 -3,59 (m, 3 H), 3,29 -3,45 (m, 1 H), 3,23 (t, J = 8,41 Hz, 1 H), 2,87 -3,09 (m, 1 H), 2,41 (dd, J = 14,31, 7,28 Hz, 1 H), 2,19 (s, 1 H), 1,86 -2,00 (m, 3 H), 1,18 -1,33 (m, 6 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
38
Ejemplo Nº
Datos de RMN 1H PM
55
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,86 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,98 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 481 esp (MH+) 481.
56
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,57-2,45 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,63-1,49 (m, 3H). MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
57
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,97 (br. s., 1 H) 7,83 -7.68 (m, 1 H) 7,44 (br. s., 2 H) 7,03 (br. s., 2 H) 4,55 -4.37 (m, 1 H), 3,97 (d, J = 3,26 Hz, 2 H) 3,67 -3.53 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H) 3,27 -3,13 (m, 1 H) 2,96 -2.66 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,84 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 533 esp (MH+) 533,2.
58
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,02 -7,92 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 3,01 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J = 8,53, 5,27 Hz, 2 H) 7,05 (t, J = 8,66 Hz, 2 H) 4,50 (t, J = 8,28 Hz, 1 H) 3,72 -3,57 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H) 3,24 -3.08 (m, 2 H), 2,80 (td, J = 15,75, 7,15 Hz, 2 H), 1,85 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 519 esp (MH+) 519,1.
59
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 3,26 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J = 8,66, 5,40 Hz, 2 H) 7,04 (t, J = 8,78 Hz, 2 H) 4,53 (t, J = 7,91 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 3,60 (d, J = 10,79 Hz, 1 H) 3,50 -3,39 (m, 3 H) 3,26 (br. s., 1 H) 2,99 2,85 (m, 1 H) 2,78 -2.64 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H) 1,90 -1.81 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 533 esp (MH+) 533,2.
Los compuestos más particulares de fórmula I incluyen los siguientes:
Ácido 4-[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-35 carboxílico;
Ácido 4-[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-(S)-3carboxílico;
10 Ácido (S)-4-[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-(S)-3carboxílico;
Ácido (S)-4-[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-(R)-3carboxílico;
15 Ácido 4-[6-(4-fluoro-fenil)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metoxicarbonil-6-metil-3,6-dihidro-piririmidin-4-ilmetil]morfolina-(R)-3-carboxílico;
Ácido 4-[6-(4-fluoro-fenil)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metoxicarbonil-6-metil-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina20 (S)-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido 6-(2-(S)-carboxi-4,4-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4dihidro-pirimidina-5-carboxílico;
25 Éster metílico del ácido 6-(2-(R)-carboxi-4,4-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4dihidro-pirimidina-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido (S)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico;
30 Éster metílico del ácido (S)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico;
Ácido 4-[6-(3,4-difluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-335 carboxílico;
39
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65

Claims (7)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    R3 es
    imagen7
    imagen8
    uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman
    10
    imagen9
    R6 es hidrógeno o metilo.
  2. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde
    15 R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano; R2 es fenilo que está sustituido por halógeno; R3 es 2-tiazolilo que está no sustituido o sustituido por alquilo C1-6 o 2-piridinilo, que está sustituido por halógeno; X es -NR7;
    20 uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman juntos un pirrolidinilo que está sustituido por flúor; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6.
  3. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12, 13 y 16, donde
    25 R1 es metoxicarbonilo o ciano; R2 es
    o
    30 R3es
    o
    imagen10
    X es -NR7; uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman 35
    imagen11
    73
    imagen12
    tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico Éster metílico del ácido (S)-6-((S)-4,4-difluoro-2metanosulfonilaminocarbonil-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5carboxílico Éster metílico del ácido (S)-6-[(S)-4,4-difluoro-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluoro-fenil)4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico; Éster metílico del ácido 4-(4-fluoro-fenil)-6-((R)-3-hidroximetil
    5 morfolin-4-ilmetil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico Éster metílico del ácido (S)-6-[(S)-4,4difluoro-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5carboxílico; Éster metílico del ácido (S)-6-((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico; Éster metílico del ácido (S)-6-[4,4-difluoro-2-(3-hidroxi-propil)pirrolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico Éster metílico del ácido
    10 (S)-6-[(S)-4,4-difluoro-2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4dihidro-pirimidina-5-carboxílico; Éster metílico del ácido (S)-6-[(S)-4,4-Difluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetil]4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carbóxílico; y éster metílico del ácido (S)-6-[(S)-4,4difluoro-2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina5-carboxílico.
    15
  4. 19. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que comprende la reacción de
    (a) un compuesto de fórmula (A)
    imagen13
    en presencia de un ácido;
    donde R1 a R5, M y X se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
  5. 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso como una sustancia 25 terapéuticamente activa.
  6. 21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador terapéuticamente inerte.
    30 22. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B.
  7. 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el tratamiento o la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B.
    75
ES13712263.6T 2012-03-31 2013-03-26 4-Metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B Active ES2575398T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/CN2012/073388 2012-03-31
CN2012073388 2012-03-31
WOPCT/CN2013/071575 2013-02-08
CN2013071575 2013-02-08
PCT/EP2013/056371 WO2013144129A1 (en) 2012-03-31 2013-03-26 Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2575398T3 true ES2575398T3 (es) 2016-06-28

Family

ID=47997522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13712263.6T Active ES2575398T3 (es) 2012-03-31 2013-03-26 4-Metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP2831060B1 (es)
JP (1) JP6141402B2 (es)
KR (1) KR20140143160A (es)
CN (1) CN104144924B (es)
CA (1) CA2865259A1 (es)
ES (1) ES2575398T3 (es)
MX (1) MX2014011749A (es)
RU (1) RU2014142598A (es)
WO (1) WO2013144129A1 (es)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2794565B1 (en) 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
AR089671A1 (es) * 2012-01-06 2014-09-10 Janssen R & D Ireland 1,4-dihidropirimidinas 4,4-disustituidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CA2881057C (en) 2012-08-28 2020-10-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CA2881322A1 (en) * 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP6466348B2 (ja) 2013-02-28 2019-02-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
HUE033542T2 (en) 2013-04-03 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Their use as medicaments for the treatment of N-phenylcarboxamide derivatives and hepatitis B
TW202126620A (zh) 2013-05-17 2021-07-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療ｂ型肝炎藥物的用途
HUE040446T2 (hu) 2013-05-17 2019-03-28 Janssen Sciences Ireland Uc Szulfamoiltiofenamid-származékok és gyógyszerként történõ alkalmazásuk hepatitis B kezelésére
WO2015011281A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Janssen R&D Ireland Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
CA2920415A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
CN104650070B (zh) * 2013-11-25 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
KR102284944B1 (ko) * 2013-11-27 2021-08-03 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 유도체 및 이의 중간산물의 제조 방법
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JP6553059B2 (ja) 2014-02-05 2019-07-31 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｈｂｖ感染の治療のための併用療法
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017011552A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2017136403A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
KR102398439B1 (ko) 2016-03-07 2022-05-16 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 B형 간염 항바이러스제
WO2017181141A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Novira Therapeutics, Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
DE102016209045B4 (de) 2016-05-24 2022-05-25 Adidas Ag Verfahren und vorrichtung zum automatischen herstellen von schuhsohlen, sohlen und schuhe
ES2969239T3 (es) 2016-05-27 2024-05-17 Gilead Sciences Inc Combinación de ledipasvir y sofosbuvir para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B en humanos
EP3468561A4 (en) 2016-06-10 2019-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2018039131A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Protiva Biotherapeutics, Inc. Anti-pd-1 antibodies, or fragments thereof, for treating hepatitis b
EP3503894A1 (en) 2016-08-24 2019-07-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy of an hbv capsid assembly inhibitor and a nucleos(t)ide analogue
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
SI3507276T1 (sl) 2016-09-02 2022-01-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine modulatorja toličnih receptorjev
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CA3034185A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
JP7113009B2 (ja) 2016-11-07 2022-08-04 アービュタス バイオファーマ コーポレイション 置換ピリジノン含有三環式化合物およびそれを使用する方法
US11166954B2 (en) 2016-11-18 2021-11-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof
JP7139568B2 (ja) * 2016-11-18 2022-09-21 シチュアン ケルン－バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジヒドロピリミジン化合物並びにその調製方法及び使用
DE102016223980B4 (de) 2016-12-01 2022-09-22 Adidas Ag Verfahren zur Herstellung eines Kunststoffformteils
AU2017379901B2 (en) 2016-12-21 2024-02-15 Arbutus Biopharma Corporation Methods for ameliorating infusion reactions
TWI714820B (zh) 2017-01-31 2021-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
MA49014A (fr) 2017-03-21 2020-02-05 Arbutus Biopharma Corp Dihydroindène-4-carboxamides substitués, leurs analogues et procédés d'utilisation correspondant
DE102017205830B4 (de) 2017-04-05 2020-09-24 Adidas Ag Verfahren für die Nachbehandlung einer Vielzahl einzelner expandierter Partikel für die Herstellung mindestens eines Teils eines gegossenen Sportartikels, Sportartikel und Sportschuh
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
EP3645516A4 (en) 2017-06-27 2021-07-07 Janssen Pharmaceutica NV HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATMENT OF HEPATITIS B INFECTIONS
SG11202001685TA (en) 2017-08-28 2020-03-30 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
SG11202003320SA (en) * 2017-10-18 2020-05-28 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine
US10723733B2 (en) 2017-12-06 2020-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2019113173A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
SG11202007097QA (en) 2018-03-14 2020-08-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Capsid assembly modulator dosing regimen
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
WO2020001592A1 (zh) * 2018-06-28 2020-01-02 河南天晟泰丰医药科技有限公司 二氢嘧啶衍生物及其用途
PE20210642A1 (es) 2018-07-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores de pd-1/pd-l1
TWI869058B (zh) 2018-07-27 2025-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
TW202024093A (zh) 2018-09-21 2020-07-01 美商安塔製藥公司 作為抗病毒劑之官能化雜環
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
EP4371987B9 (en) 2018-10-31 2025-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
EP3883570A4 (en) 2018-11-21 2022-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. FUNCTIONALIZED HETEROCYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
AU2020223865A1 (en) 2019-02-22 2021-07-15 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN113574063B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 3’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2020247561A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
US11472808B2 (en) 2019-06-04 2022-10-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents
CN114245807B (zh) 2019-06-25 2025-05-02 吉利德科学公司 Flt3l-fc融合蛋白和使用方法
WO2021007488A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
TW202122392A (zh) * 2019-07-31 2021-06-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 二氫嘧啶衍生物及其於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發的疾病之用途
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
HRP20241379T1 (hr) 2019-09-30 2024-12-20 Gilead Sciences, Inc. Cjepiva za hbv i postupci za liječenje hbv
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
EP4077473A4 (en) 2019-12-20 2024-05-01 Arbutus Biopharma Corporation SYNTHETIC PROCESSES AND INTERMEDIATE PRODUCTS
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
KR102987126B1 (ko) 2020-03-20 2026-07-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
LT4192474T (lt) 2020-08-07 2025-11-25 Fosfonamidų nukleotidų analogų provaistai ir jų farmacinis panaudojimas
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
US20240269142A1 (en) 2021-05-13 2024-08-15 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
JP7651018B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
MX2023014762A (es) 2021-06-23 2024-01-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
US20250345390A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
TW202608468A (zh) 2024-05-13 2026-03-01 美商基利科學股份有限公司 組合療法
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9702564D0 (sv) * 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds
DE19817262A1 (de) * 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue 2-heterocyclisch substituierte Dihydropyrimidine
WO2001064755A2 (de) * 2000-02-28 2001-09-07 Bayer Aktiengesellschaft Isoxazole gegen virale erkrankungen
DE10012823A1 (de) * 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10012824A1 (de) * 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
WO2006033995A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Valeant Research And Development Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity
CN101104617B (zh) * 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101575318B (zh) * 2009-06-25 2012-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途
US9487534B2 (en) * 2011-08-02 2016-11-08 Scripps Research Institute, A Not-For-Profit Public Benefit Corporation Of California Modulators of virus assembly as antiviral agents
AR089671A1 (es) * 2012-01-06 2014-09-10 Janssen R & D Ireland 1,4-dihidropirimidinas 4,4-disustituidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b

Also Published As

Publication number Publication date
CN104144924B (zh) 2016-02-24
EP2831060A1 (en) 2015-02-04
HK1203944A1 (zh) 2015-11-06
MX2014011749A (es) 2015-01-22
WO2013144129A1 (en) 2013-10-03
JP2015511614A (ja) 2015-04-20
CA2865259A1 (en) 2013-10-03
CN104144924A (zh) 2014-11-12
EP2831060B1 (en) 2016-05-04
JP6141402B2 (ja) 2017-06-07
KR20140143160A (ko) 2014-12-15
RU2014142598A (ru) 2016-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12030871B2 (en) Pyran dervatives as CYP11A1 (cytochrome P450 monooxygenase 11A1) inhibitors
AU2018226485B2 (en) Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
KR101799007B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP6499282B2 (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体
US20130267517A1 (en) Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
ES2714705T3 (es) Inhibidor de PDE4 novedoso
AU2019200228B2 (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of RORyt
RU2014142598A (ru) Новые 4-метилдигидропиримидины для лечения и профилактики инфекции вируса гепатита в
AU2016323293A1 (en) Hepatitis B core protein modulators
AU2016231832A1 (en) Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
BRPI0113146B1 (pt) "derivados de prolina e composição farmacêutica que os compreende".
EP3022202A1 (en) Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
AU2015339091A1 (en) Amide substituted thiazoles as modulators of RORyT
EP4081509A1 (en) Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia
EP4423090A2 (en) Antagonists of gpr39 protein
WO2024191736A1 (en) Substituted piperidine compounds as renin inhibitors
KR20220116823A (ko) 신규한 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물