ES2575398T3 - 4-Metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B - Google Patents

4-Metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B Download PDF

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Abstract

Compuestos de Fórmula I,**Fórmula** donde, R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano; R2 es fenilo, que está sustituido por halógeno; R3 es tiazolilo, tienilo, imidazolilo, isoxazolilo o piridinilo; que está no sustituido o sustituido por halógeno o alquilo C1- 6; X es oxígeno o -NR7; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; alquilo C1-6 y trifluoroalquilo C1-6; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o cuando X es -NR7, uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se y - NR7, forman un anillo de pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo, cuyo anillo está no sustituido o sustituido por flúor; M es alcoxicarbonilo C1-6, carboxi, dialquilamino C1-6 alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, 2-tiazolilaminocarbonilo, hidroxi-CyH2y-, ,**Fórmula** o**Fórmula** R7 es alquilo C1-6 o trifluoroalquilo C1-6; y es 1-6; o las sales farmacéuticamente aceptables, o sus isómeros tautómeros.

Description

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R3 es
X es -NCH3 o
imagen7
10 R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
15 o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forma ciclopropilo;
M es carboxi.
Otra realización de la presente invención es (viii) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable 20 o sus isómeros tautómeros, donde
R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano;
R2 es fenilo que está sustituido una vez por halógeno;
25 R3 es 2-tiazolilo, o 2-piridinilo, que está sustituido una vez por halógeno; o 2-imidazolilo, que está sustituido una vez por alquilo C1-6;
X es -NR7;
30 uno de R4 y R5 es hidrógeno, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman juntos un morfolinilo;
M es alcoxicarbonilo C1-6, carboxi o hidroxi-CyH2y-; 35 y es 1-6.
Otra realización de la presente invención es (ix) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o sus isómeros tautómeros, donde
40 R1 es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o ciano; R2 es
imagen8
45 R3es
8
imagen9
uno de R4 y R5 es hidrógeno, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman
M es metoxicarbonilo, carboxi o hidroximetilo-.
Otra realización de la presente invención es (x) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o 10 sus isómeros tautómeros, donde
R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano; R2 es fenilo que está sustituido una vez por halógeno; R3 es 2-tiazolilo, que está no sustituido o sustituido una vez por alquilo C1-6 o halógeno; o 2-tienilo o 2-piridinilo,
15 que está sustituido una vez por halógeno; o 2-imidazolilo, que está sustituido una vez por alquilo C1-6; o 3isoxazolilo, que está no sustituido o sustituido una vez por alquilo C1-6; X es -NR7; uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman juntos un pirrolidinilo o piperidinilo, que está sustituido por flúor;
20 M es alcoxicarbonilo C1-6, carboxi, dialquilamino C1-6 alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo
y es 1-6;
25 Otra realización de la presente invención es (xi) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o sus isómeros tautómeros, donde
R1 es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o ciano; 30 R2es
imagen10
R3 es
9
imagen11
imagen12
R2 es
5 R3 es
imagen13
X es -NCH3;
10 R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forma ciclopropilo;
R6 es hidrógeno.
Otra realización más de la presente invención es (xviii) un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente 15 aceptable o sus isómeros tautómeros, donde
R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano;
R2 es fenilo que está sustituido por halógeno;
R3 es 2-tiazolilo, o 2-piridinilo, que está sustituido por halógeno; 20 X es -NR7;
uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman
juntos un morfolinilo;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-6.
25 Otra realización de la presente invención es (xix) un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable
o sus isómeros tautómeros, donde
R1 es metoxicarbonilo o ciano; 30 R2es
imagen14
R3 es
imagen15
uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman
imagen16
40 R6 es hidrógeno o metilo.
Otra realización adicional de la presente invención es (xx) un compuesto de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable o sus isómeros tautómeros, donde
45 R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano; R2 es fenilo que está sustituido por halógeno;
12
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Tabla 2: Datos de RMN y MS de compuestos concretos
Ejemplo Nº
Datos de RMN 1H PM
1
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 7,95 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,714,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). MS: calculado 462 (MH+), esp 462 (MH+).
2
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 7,94 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 4,85-4,78 (m, 2H), 4,40-4,37 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). MS: calculado 488 (MH+), esp 488 (MH+).
3
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 8,12 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,15 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,30 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,52-1,51 (m, 2H), 1,38-1,37 (m, 2H). MS: calculado 459 (MH+), esp 459 (MH+).
4
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) δ 8,10 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 4,32-4,31 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H), 3,99-3,72 (m, 3H), 3,51-3,49 (m, 4H), 3,02 (m, 1H), 2,11 (d, 3H). MS: calculado 475 (MH+), esp 475 (MH+).
5
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,03 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,053,87 (m, 4H), 3,78-3,71 (m, 5H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 1,99 (s, 3H). MS: calculado 489 (MH+),
6
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,03 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,354,21 (m, 2H), 4,17-4,05 (m, 2H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 4H), 2,97-2,89 (m, 1H), 1,99 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 475 esp (MH+) 475.
7
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,07 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,31 (s, 2H), 4,17-4,05 (m, 2H), 3,96-3,84 (m, 3H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,09 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 475 esp (MH+) 475.
8
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,07 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,28 (dd, 2H, J1 = 33,4 Hz, J2 = 16,4 Hz), 4,17-4,05 (m, 2H), 3,96-3,84 (m, 3H), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,09 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 475 esp (MH+) 475.
9
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,60 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,53-8,50 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 4,11-4,01 (m, 3H), 3,99-3,97 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,59-3,56 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 1H), 2,892,80 (m, 1H), 2,05 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 487 esp (MH+) 487.
10
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,60 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,55-8,53 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 4,17-4,08 (m, 3H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,60-3,58 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 1H), 2,892,80 (m, 1H), 2,06 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 487 esp (MH+) 487.
11
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) δ 8,15-8,15 (m, 2H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,16-3,90 (m, 3H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,51 (d, 3H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,63-2,61 (m, 1H), 2,15 (d, 3H). MS: calculado 495 (MH+), esp 495 (MH+).
12
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) δ 7,96 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 4,00-3,95 (m, 3H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,20-3,18 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,95 (s, 3H). MS: calculado 495 (MH+), esp 495 (MH+).
13
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,21 (s, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 2H), 4,16 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,02 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 3,93 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,72-3,61 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,17 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 495 esp (MH+) 495.
14
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,11 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,74-3,61 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 1H), 2,652,49 (m, 1H), 2,08 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 513,1, esp (MH+) 513,1
35
Ejemplo Nº
Datos de RMN 1H PM
15
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,17 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,37-7,25 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 2H), 4,10-4,06 (m, 2H), 3,96-3,94 (m, 1H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,08 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 507, esp (MH+) 507
16
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,06 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 4,39-4,28 (m, 2H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,58-3,50 (m, 4H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,05 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 493 esp (MH+) 493.
17
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,80 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,43-8,40 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 4,16-3,94 (m, 3H), 3,84-3,83 (m, 3H), 3,61-3,55 (m, 4H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 3H). MS: calculado (MH+) 521 esp (MH+) 521.
18
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,77 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,46-8,42 (m, 1H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 2H), 4,16 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,98 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,60-3,56 (m, 4H), 3,28-3,15 (m, 1H), 2,93-1,79 (m, 1H), 2,58-44 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 507 esp (MH+) 507.
19
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 7,87 (s, 1 H), 7,47 -7,51 (m, 2 H), 7,01 -7,06 (m, 2 H), 3,92 -4,30 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 3,40 (m, 2H), 2,35 -2,90 (m, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 1,85 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
20
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8,02 -8,18 (m, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 2 H), 7,08 -7,20 (m, 2 H), 3,88 -4,14 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 2,75 2,90 (m, 2 H), 2,41 -2,57 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
21
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,98 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,14 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,923,74 (m, 3H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,18-3,08 (m, 1H), 2,81-2,69 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 1H), 1,89 (s, 3H). MS: calculado (M++H) 462, esp (M++H) 462.
22
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,03 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 4,16-4,01 (m, 4H), 3,96-3,82 (m, 3H), 3,43-3,37 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 1,92 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 460 esp (MH+) 460.
23
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,98 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 3,92-3,74 (m, 3H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,18-3,08 (m, 1H), 2,81-2,69 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 1,86 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 480 esp (MH+) 480.
24
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 3,26 Hz, 1 H), 7,37 (ddd, J = 12,17, 7,78, 1,88 Hz, 1 H), 7,28 (br. s., 1 H), 7,17 -7,26 (m, 1 H), 3,85 -4,06 (m, 4 H) 3,69 (t, J = 8,16 Hz, 1 H) 3,48 -3.61 (m, 1 H) 2,99 -3.18 (m, 1 H) 2,61 -2.78 (m, 1 H) 2,39 -2.58 (m, 1 H), 1,89 (s, 3 H) 1,04 (t, J = 7,03 Hz, 3 H), MS: calculado (MH+) 527 esp (MH+) 527.
25
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,25 (s, 2 H), 7,58 -7,75 (m, 2 H), 7,19 (t, J = 8,66 Hz, 2 H), 3,93 -4,19 (m, 2 H), 3,75 (d, J = 1,25 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,35-3,46 (m, 1 H), 2,88 -3,10 (m, 1 H), 1,85 -2,41 (m, 7 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
26
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,97 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,66, 5,40 Hz, 2 H), 7,04 (t, J = 8,78 Hz, 2 H), 3,72 -3,87 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,25 -3,31 (m, 1 H), 3,14 (d, J = 12,05 Hz, 1 H), 2,47 -2,60 (m, 1 H), 1,97 -2,41 (m, 4 H), 1,89 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
27
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,53 (dd, J = 8,66, 5,40 Hz, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 6,98 -7,11 (m, 3 H), 3,77 -3,96 (m, 5 H), 3,51 -3,65 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,01 (td, J = 15,12, 11,42 Hz, 1 H), 2,64 (cd, J = 12,84, 8,16 Hz, 1 H), 2,32 -2,50 (m, 1 H), 1,84 -2,00 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 492 esp (MH+) 492.
36
Ejemplo Nº
Datos de RMN 1H PM
28
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 3,26 Hz, 1 H), 7,36 (ddd, J = 12,30, 7,78, 2,26 Hz, 1 H), 7,27 (br. s., 1 H), 7,21 (dd, J = 10,29, 8,28 Hz, 1 H), 3,80 -4,02 (m, 4 H), 3,44 -3,58 (m, 2 H), 2,87 (td, J = 15,56, 11,04 Hz, 1 H), 2,54 2,73 (m, 1 H), 2,35 -2,52 (m, 1 H), 1,89 (s, 3 H), 1,03 (t, J = 7,03 Hz, 3 H), MS: calculado (MH+) 527 esp (MH+) 527.
29
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,10 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 7,99 8,06 (m, 1 H), 7,52 -7,63 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 7,22 -7,38 (m, 1 H), 5,36 (t, J = 4,64 Hz, 1 H), 4,30 -4,54 (m, 2 H), 4,09 -4,22 (m, 3 H), 3,86 -4,06 (m, 4 H), 3,55 -3,73 (m, 1 H), 1,98 -2,15 (m, 3 H), 0,92 (t, J = 6,78 Hz, 3 H), MS: calculado (MH+) 507 esp (MH+) 507.
30
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,52 (dd, J = 8,66, 5,40 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 6,98 -7,11 (m, 3 H), 3,72 -4,06 (m, 10 H), 3,48 (s, 3 H), 3,12 -3,23 (m, 1 H), 2,61 (ddd, J = 11,54, 8,16, 3,14 Hz, 1 H), 1,93 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 472 esp (MH+) 472.
31
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,47 -7,59 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,01 -7,12 (m, 2 H), 4,12 (d, J = 14,56 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 9,79, 6,02 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 14,31 Hz, 1 H), 3,53 (d, J = 10,54 Hz, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 3,12 (br. s., 1 H), 2,71 -2,90 (m, 1 H), 2,50 -2,67 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 1,98 -2,07 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
32
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,49 -7,61 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,05 -7,13 (m, 2 H), 4,14 (d, J = 14,31 Hz, 1 H), 3,92 (dd, J = 9,66, 6,15 Hz, 1 H), 3,49 -3,58 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,18 -3,33 (m, 1 H), 2,81 (dd, J = 14,68, 9,66 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J = 12,30, 6,02 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
33
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,71 (s, 1 H), 7,41 -7,58 (m, 2 H), 7,00 -7,17 (m, 2 H), 4,12 -4,21 (m, 1 H), 3,93 -4,03 (m, 1 H), 3,70 -3,78 (m, 1 H), 3,54 (s, 4 H), 3,15 -3,30 (m, 1 H), 2,75 -2,90 (m, 1 H), 2,52 -2,69 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 529 esp (MH+) 529.
34
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,93 -8,01 (m, 1 H), 7,79 -7,89 (m, 1 H), 7,55 -7,67 (m, 2 H), 7,06 -7,17 (m, 2 H), 5,45 -5,58 (m, 1 H), 5,31 -5,45 (m, 1 H), 3,81 -4,12 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 2,70 2,94 (m, 2 H), 2,31 -2,55 (m, 2 H), 1,96 -2,10 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 477 esp (MH+) 477.
35
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,80 -8,87 (m, 1 H), 7,48 -7,59 (m, 2 H), 7,10 (s, 3 H), 3,77 -4,10 (m, 3 H), 3,48 -3,62 (m, 1 H), 3,46 (d, J = 4,27 Hz, 3 H), 3,00 -3,23 (m, 1 H), 2,70 -2,87 (m, 1 H), 2,42 -2,64 (m, 1 H), 1,98 (d, J = 3,51 Hz, 3 H), MS: calculado (MH+) 479 esp (MH+) 479.
36
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,14 -8,17 (m, 1 H), 8,10 -8,13 (m, 1 H), 7,58 -7,65 (m, 2 H), 7,11 -7,19 (m, 2 H), 3,99 -4,06 (m, 2 H), 3,52 (s, 4 H), 3,35 -3,38 (m, 1 H), 2,75 -2,89 (m, 1 H), 2,41 2,56 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
37
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,62 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 5,40, 8,66 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 8,28 Hz, 1H), 3,39 -3,58 (m, 7H), 3,05 (d, J = 11,54 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 7,91, 13,18 Hz, 1H), 2,48 -2,58 (m, 4H). MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
38
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 7,62 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2 H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,59 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 14,3 Hz, 2 H), 3,75 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,41 3,62 (m, 6 H), 3,06 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,61 (dd, J = 16,1, 7,5 Hz, 1 H), 2,26 -2,45 (m, 1 H), MS: calculado (MH+) 512 esp (MH+) 512.
39
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 2 H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,29 -5,52 (m, 1 H), 4,62 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,08 -4,27 (m, 2 H), 3,44 -3,69 (m, 5 H), 2,54 -2,97 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 477 esp (MH+) 477.
40
RMN 1H (MeOD-d4, 400MHz), 7,51 (dd, J = 8,2, 5,4 Hz, 2 H), 7,06 (c, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,72 -3,96 (m, 2 H), 3,40 -3,63 (m, 6 H), 2,82 -3,12 (m, 2 H), 2,57 -2,76 (m, 1 H), 2,35 -2,52 ppm (m, 5 H), MS: calculado (MH+) 493 esp (MH+) 493.
37
Ejemplo Nº
Datos de RMN 1H PM
41
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,53 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,86 (1H, m), 3,57 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,50 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,20 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,54 (1H, m), 1,97 (3H, s). MS: calculado (MH+) 512 esp (MH+) 512.
42
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,52 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,91 (m, 1H), 3,64 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,47 (m, 1H), 3,45 (3H, s), 3,10 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,98 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 512 esp (MH+) 512.
43
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,70 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,00 (m, 3H), 4,07 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,72 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,543,34 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,01 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 512 esp (MH+) 512.
44
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz)7,95 (d, J = 3,26 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 3,26 Hz, 1 H), 7,44 -7,54 (m, 2 H), 7,05 (t, J = 8,78 Hz, 2 H), 3,90 -4,09 (m, 2H), 3,63 (s, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 1,91 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 501 esp (MH+) 501.
45
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,23 (d, J = 0,75 Hz, 2 H), 7,61 7,70 (m, 2 H) 7,19 (t, J = 8,66 Hz, 2 H), 4,06 -4,16 (m, 1 H), 4,02 (t, J = 8,03 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,59 (d, J = 10,79 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,12 -3,28 (m, 1 H), 2,72 2,89 (m, 1 H), 2,43 -2,61 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
46
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,94 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,49 (br. s., 2 H), 7,05 (t, J = 8,78 Hz, 2 H), 4,33 (t, J = 5,65 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,42 -3,56 (m, 5 H), 2,66 -2,82 (m, 4 H), 2,33 (s, 6 H), 1,90 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 566 esp (MH+) 566.
47
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (br. s., 1 H) 7,69 -7.84 (m, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,28, 5,52 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J = 8,03, 5,52 Hz, 1 H) 6,99 -7,17 (m, 2 H) 3,39 -3.88 (m, 6 H) 2,91 -3.30 (m, 2 H) 2,62 -2.86 (m, 1 H) 2,22 -2.53 (m, 1 H) 1,81 -2.02 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 494 esp (MH+) 494.
48
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,13 -8,00 (m, 1 H) 7,98 -7.82 (m, 1 H) 7,59 (br. s., 2 H), 7,13 (s, 2 H) 3,96 -3.82 (m, 1 H) 3,80 -3,64 (m, 2 H) 3,62 -3.44 (m, 4 H) 3,24 -3.07 (m, 1 H) 2,84 -2.66 (m, 1 H) 2,49 -2.26 (m, 1 H), 2,02 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 494 esp (MH+) 494,1.
49
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,10-7,98 (m, 1 H) 7,94 -7.76 (m, 1 H) 7,62 -7.43 (m, 2 H), 7,10 (s, 2 H), 4,27 (s, 1 H), 3,95 (s, 1 H) 3,76 -3,53 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,09 (s, 4 H), 3,00 (s, 3 H) 2,91 2.75 (m, 1 H) 2,43 -2.21 (m, 1 H), 1,97 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 522 esp (MH+) 522,0.
50
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,05 -7,89 (m, 1 H) 7,87 -7.69 (m, 1 H) 7,66 -7.33 (m, 2 H) 7,07 (br. s., 2 H) 3,92 -3.59 (m, 3 H) 3,57 -3.39 (m, 4 H) 3,27 -2.95 (m, 1 H) 2,90 -2.58 (m, 4 H) 2,39 2,23 (m, 1 H) 2,02 -1.77 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 508 esp (MH+) 508,2.
51
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,14 -8,03 (m, 1 H) 8,00 -7,91 (m, 1 H) 7,65 -7.51 (m, 2 H), 7,11 (s, 2 H) 4,03 -3.81 (m, 3 H), 3,63 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3 H) 3,28 -3.10 (m, 1 H) 291 -2.73 (m, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 2,49 (qd, J = 14,01, 7,15 Hz, 1 H), 2,06 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 572 esp (MH+) 572,2.
52
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,00-7,84 (m, 1 H) 7,82 -7.62 (m, 1 H) 7,60 -7,29 (m, 3 H) 7,13 (br. s., 1 H) 7,03 (br. s., 2 H) 4,10 3.76 (m, 3 H) 3,72 -3,55 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H) 3,25 -3.08 (m, 1 H) 2,95 -2.73 (m, 1 H) 2,63 -2.35 (m, 1 H) 1,97 -1.64 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 577 esp (MH+) 577,3.
53
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,86 -8,06 (m, 2 H) 7,63 (dd, J = 8,53, 5,27 Hz, 2 H) 7,13 (t, J = 8,16 Hz, 2 H) 4,41 -4.73 (m, 2 H) 4,02 -4,24 (m,2 H) 3,87 -3,98 (m, 3 H) 3,72-3,65 (m, 2 H) 3,35 3.55 (m, 5 H), 2,09 (d, J = 4,52 Hz, 3 H), MS: calculado (MH+) 461 esp (MH+) 461.
54
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,81 -7,91 (m, 1 H), 7,38 -7,66 (m, 3 H), 7,03 (br. s., 2 H), 4,10 -4,28 (m, 1 H), 3,88 -4,09 (m, 1 H), 3,45 -3,59 (m, 3 H), 3,29 -3,45 (m, 1 H), 3,23 (t, J = 8,41 Hz, 1 H), 2,87 -3,09 (m, 1 H), 2,41 (dd, J = 14,31, 7,28 Hz, 1 H), 2,19 (s, 1 H), 1,86 -2,00 (m, 3 H), 1,18 -1,33 (m, 6 H), MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
38
Ejemplo Nº
Datos de RMN 1H PM
55
RMN1Н (CDCl3), 400 MHz), 7,86 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,98 (s, 3H). MS: calculado (MH+) 481 esp (MH+) 481.
56
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,57-2,45 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,63-1,49 (m, 3H). MS: calculado (MH+) 509 esp (MH+) 509.
57
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,97 (br. s., 1 H) 7,83 -7.68 (m, 1 H) 7,44 (br. s., 2 H) 7,03 (br. s., 2 H) 4,55 -4.37 (m, 1 H), 3,97 (d, J = 3,26 Hz, 2 H) 3,67 -3.53 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H) 3,27 -3,13 (m, 1 H) 2,96 -2.66 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,84 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 533 esp (MH+) 533,2.
58
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 8,02 -7,92 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 3,01 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J = 8,53, 5,27 Hz, 2 H) 7,05 (t, J = 8,66 Hz, 2 H) 4,50 (t, J = 8,28 Hz, 1 H) 3,72 -3,57 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H) 3,24 -3.08 (m, 2 H), 2,80 (td, J = 15,75, 7,15 Hz, 2 H), 1,85 (s, 3 H), MS: calculado (MH+) 519 esp (MH+) 519,1.
59
RMN 1H (MeOD-d4, 400 MHz), 7,95 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 3,26 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J = 8,66, 5,40 Hz, 2 H) 7,04 (t, J = 8,78 Hz, 2 H) 4,53 (t, J = 7,91 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 3,60 (d, J = 10,79 Hz, 1 H) 3,50 -3,39 (m, 3 H) 3,26 (br. s., 1 H) 2,99 2,85 (m, 1 H) 2,78 -2.64 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H) 1,90 -1.81 (m, 3 H), MS: calculado (MH+) 533 esp (MH+) 533,2.
Los compuestos más particulares de fórmula I incluyen los siguientes:
Ácido 4-[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-35 carboxílico;
Ácido 4-[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-(S)-3carboxílico;
10 Ácido (S)-4-[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-(S)-3carboxílico;
Ácido (S)-4-[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-(R)-3carboxílico;
15 Ácido 4-[6-(4-fluoro-fenil)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metoxicarbonil-6-metil-3,6-dihidro-piririmidin-4-ilmetil]morfolina-(R)-3-carboxílico;
Ácido 4-[6-(4-fluoro-fenil)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metoxicarbonil-6-metil-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina20 (S)-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido 6-(2-(S)-carboxi-4,4-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4dihidro-pirimidina-5-carboxílico;
25 Éster metílico del ácido 6-(2-(R)-carboxi-4,4-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4dihidro-pirimidina-5-carboxílico;
Éster metílico del ácido (S)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico;
30 Éster metílico del ácido (S)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico;
Ácido 4-[6-(3,4-difluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-335 carboxílico;
39
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Claims (7)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    R3 es
    imagen7
    imagen8
    uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman
    10
    imagen9
    R6 es hidrógeno o metilo.
  2. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde
    15 R1 es alcoxicarbonilo C1-2 o ciano; R2 es fenilo que está sustituido por halógeno; R3 es 2-tiazolilo que está no sustituido o sustituido por alquilo C1-6 o 2-piridinilo, que está sustituido por halógeno; X es -NR7;
    20 uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman juntos un pirrolidinilo que está sustituido por flúor; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6.
  3. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12, 13 y 16, donde
    25 R1 es metoxicarbonilo o ciano; R2 es
    o
    30 R3es
    o
    imagen10
    X es -NR7; uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro uno con el átomo de carbono al cual se une y -NR7 forman 35
    imagen11
    73
    imagen12
    tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico Éster metílico del ácido (S)-6-((S)-4,4-difluoro-2metanosulfonilaminocarbonil-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5carboxílico Éster metílico del ácido (S)-6-[(S)-4,4-difluoro-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluoro-fenil)4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico; Éster metílico del ácido 4-(4-fluoro-fenil)-6-((R)-3-hidroximetil
    5 morfolin-4-ilmetil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico Éster metílico del ácido (S)-6-[(S)-4,4difluoro-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5carboxílico; Éster metílico del ácido (S)-6-((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico; Éster metílico del ácido (S)-6-[4,4-difluoro-2-(3-hidroxi-propil)pirrolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico Éster metílico del ácido
    10 (S)-6-[(S)-4,4-difluoro-2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4dihidro-pirimidina-5-carboxílico; Éster metílico del ácido (S)-6-[(S)-4,4-Difluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetil]4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carbóxílico; y éster metílico del ácido (S)-6-[(S)-4,4difluoro-2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina5-carboxílico.
    15
  4. 19. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que comprende la reacción de
    (a) un compuesto de fórmula (A)
    imagen13
    en presencia de un ácido;
    donde R1 a R5, M y X se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
  5. 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso como una sustancia 25 terapéuticamente activa.
  6. 21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador terapéuticamente inerte.
    30 22. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B.
  7. 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el tratamiento o la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B.
    75
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