ES2714705T3 - Inhibidor de PDE4 novedoso - Google Patents

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ES2714705T3
ES2714705T3 ES14823220T ES14823220T ES2714705T3 ES 2714705 T3 ES2714705 T3 ES 2714705T3 ES 14823220 T ES14823220 T ES 14823220T ES 14823220 T ES14823220 T ES 14823220T ES 2714705 T3 ES2714705 T3 ES 2714705T3
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methylpiperazin
benzoxazole
benzoxazol
methylpiperazine
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Chika Kikuchi
Yuji Tabata
Takeru Yamakawa
Takashi MATSUHIRA
Naoko Watanabe
Natsuki KUBOTA
Kaori Kaneda
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Abstract

Compuesto, que es un compuesto de fórmula (1a) o una sal farmacológicamente aceptable de mismo:**Fórmula** en la que R1-R4 se seleccionan cada uno independientemente de (i) H, halógeno, hidroxilo, ciano, di-(alquil C1-6)amino, mono y di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, y (ii) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 mono o policíclico, aralquilo C7-11 mono o policíclico, heterociclilo de 4 a 10 miembros mono o bicíclico que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilamino C3-7, alquiloxilo C1-15 6, cicloalquiloxilo C3-7, ariloxilo C6-10 mono o policíclico, aralquiloxilo C7-11 mono o policíclico, heterocicliloxilo de 4 a 10 miembros mono o bicíclico que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6 e hidroxiaminocarbonilo; cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, aminocarbonilo, oxo, nitro, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y arilo C6-10; y R2-R4 pueden ser adicionalmente carboxilo, o alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente tal como se definió anteriormente; y R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6, con la condición de que (i) se excluye que R1-R4 sean todos H y (ii) se excluye que R5 y R6 sean ambos H.

Description

DESCRIPCION
Inhibidor de PDE4 novedoso
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un inhibidor de PDE4.
Tecnica anterior
La fosfodiesterasa (PDE) es una enzima que desempena un papel importante en el proceso de degradacion e inactivacion de nucleotidos dclicos (cAMP o cGMP), que son segundos mensajeros importantes. La PDE que degrada cAMP se clasifica en algunas isozimas, entre las cuales el tipo 4 PDE (PDE4) es una enzima de degradacion de cAMP primaria presente en muchas celulas inflamatorias en inmunocitos (vease el documento no de patente 1).
Se sabe que los inhibidores de PDE4 son utiles en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias en las que esta implicado TNF-a o similares, debido a la supresion de la produccion o liberacion de diversas citocinas, tales como TNF-a , que desempena un papel importante en cascadas de inflamacion (vease el documento no de patente 1). Ademas, se ha notificado que los inhibidores de PDE4 muestran efectos no solo sobre la inflamacion en el aparato respiratorio sino tambien inflamacion en la piel y, adicionalmente, se ha notificado que tambien muestran efectos sobre enfermedades mentales (vease el documento no de patente 1).
Hasta ahora se ha usado teofilina conocida como inhibidor de PDE en el tratamiento de asma (vease el documento no de patente 2). En los ultimos anos, se ha aprobado roflumilast, que es un potente inhibidor de PDE4 y se ha usado como farmaco terapeutico para enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) en Europa y en los Estados U nidos (vease el documento no de patente 3) y, adicionalmente, tambien se ha sugerido la eficacia para neumoma intersticial (fibrosis pulmonar idiopatica, etc.) en modelos de animales (vease el documento no de patente 4). Ademas, se ha notificado que apremilast, que es un inhibidor de PDE, es eficaz para artritis psoriasica y psoriasis vulgar en ensayos clmicos (vease el documento no de patente 5). Ademas, se han llevado a cabo ensayos clmicos de inhibidores de PDE4 para diversas enfermedades inflamatorias (enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, reumatismo, dermatitis atopica y sarcoidosis) y, adicionalmente, tambien se han indicado sus posibilidades para lupus eritematoso sistemico en ensayos no clmicos (veanse los documentos no de patente 1 y 6). Ademas, entre los inhibidores de PDE4, hay muchos compuestos que tienen efectos centrales, y tambien ha habido informes sobre los efectos sobre la depresion, enfermedad de Parkinson, trastornos de la memoria y el aprendizaje y enfermedad de Alzheimer (veanse los documentos no de patente 1 y 6). Los ejemplos de enfermedades sobre las que es probable que los inhibidores de PDE4 muestren efectos tal como se describio anteriormente incluyen asma, EPOC, neumoma intersticial, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, reumatismo, dermatitis atopica, artritis psoriasica, psoriasis vulgar, sarcoidosis, lupus eritematoso sistemico, depresion, trastornos de la memoria y el aprendizaje, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
Ademas, aunque la actividad contra serotonina 5-HT3 de un compuesto que tiene una estructura similar a la de un derivado de benzoxazol, que es el principio activo de la presente invencion, se describe, por ejemplo, en los documentos de patente 1 y 2, no hay ninguna descripción sobre tener actividad inhibidora de PDE4. Los documentos WO 01/58896 y WO2009/050242 divulgan inhibidores de PDE4 con un resto benzoxazol.
Lista de referencias
Bibliografia de patente
Documento de patente 1: JP 6-345744 A
Documento de patente 2: JP 10-29987 A
Bibliografia no de patente
Documento no de patente 1: Dyke H. J. y Montana J. G, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 1-13, 2002 Documento no de patente 2: Spina D, British Journal of Pharmacology, 155, 308-315, 2008
Documento no de patente 3: Klaus F. R., British Journal of Pharmacology, 163, 53-67, 2011
Documento no de patente 4: Cortijo J et al., British Journal of Pharmacology, 156, 534-544, 2009
Documento no de patente 5: Amadeu G y Richard S. R., Expert Opin. Ther. Patents, agosto de 2013, vol. 23, n.° 8, 997-1016.
Documento no de patente 6: Kumar N. et al. BMC Medicine, 11, 96, 2013
Sumario de la invencion
Problema tecnico
Sin embargo, estos inhibidores de PDE4 tambien incluyen muchos compuestos que tienen emetogenicidad, y tambien se han notificado efectos secundarios dependientes de la concentracion tales como vomitos y nauseas. Por tanto, se han demandado inhibidores de PDE4 que puedan evitar estos efectos secundarios y se considera que tales farmacos pueden servir como excelentes agentes preventivos o terapeuticos para enfermedades inflamatorias (enfermedades respiratorias y enfermedades de la piel) y enfermedades del sistema nervioso central.
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un compuesto que tenga excelente actividad inhibidora de PDE4 y sea util como farmaco farmaceutico.
Solucion al problema
El presente inventor ha llevado a cabo estudios diligentes para alcanzar el objetivo y por consiguiente ha completado la presente invencion descubriendo que un derivado de benzoxazol que tiene un anillo de piperazina, o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, tiene excelente actividad inhibidora de PDE4.
Espedficamente, la presente invencion proporciona lo siguiente:
[1] Un compuesto, que es un compuesto de formula (1a) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en la que
R1-R4 se seleccionan cada uno independientemente de
(i) H, halogeno, hidroxilo, ciano, di-(alquil C1-6)amino, mono y di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, y
(ii) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 mono o polid clico, aralquilo C7-11 mono o polid clico heterociclilo de 4 a 10 miembros mono o bid clico que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilamino C3-7, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7, ariloxilo C6-10 mono o polid clico, aralquiloxilo C7-11 mono o polid clico, heterocicliloxilo de 4 a 10 miembros mono o bid clico que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6 e hidroxiaminocarbonilo;
cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halogeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1.6, alquiloxilo C1-6, aminocarbonilo, oxo, nitro, alquiltio C1.6, alquilsulfonilo C1.6 y arilo C6-10;
y R2 *-R4 pueden ser adicionalmente carboxilo, o alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente tal como se definio anteriormente; y
R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 con la condicion de que (i) se excluye que R1-R4 sean todos H y (ii) se excluye que R5 y R6 sean ambos H.
[2] Un compuesto, que es un compuesto de formula (1a) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento:
Figure imgf000004_0001
en la que
R1-R4 se seleccionan cada uno independientemente de
(i) H, halogeno, hidroxilo, ciano, di-(alquil Ci-6)amino, mono y di-(alquil Ci-6)aminocarbonilo, y
(ii) alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, arilo C6-10 mono o polidclico, aralquilo C7-11 mono o polidclico, heterociclilo de 4 a 10 miembros mono o bicíclico que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilamino C3-7, alquiloxilo C1.6, cicloalquiloxilo C3-7, ariloxilo C6-10 mono o polidclico, aralquiloxilo C7-11 mono o policfclico, heterocicliloxilo de 4 a 10 miembros mono o bicíclico que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1.6 e hidroxiaminocarbonilo;
cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halogeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1.6, alquiloxilo C1.6, aminocarbonilo, oxo, nitro, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1.6 y arilo C6-10;
y R2-R4 pueden ser adicionalmente carboxilo, o alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente tal como se definio anteriormente; y
R5 es H o alquilo C1-6 y R6 es alquilo C1-6, o R5 es alquilo C1.6 y R6 es H o alquilo C1-6.
[3] Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto definido en [1] como principio activo.
[4] El compuesto para su uso tal como se define en [2] o la composicion farmaceutica definida en [3], en el que el compuesto es eficaz en un metodo de tratamiento de una enfermedad provocada por PDE4, seleccionandose la enfermedad de asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), neumoma intersticial, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, reumatismo, dermatitis atopica, artritis psoriasica, psoriasis vulgar, sarcoidosis, lupus eritematoso sistemico, depresion, trastornos de la memoria y el aprendizaje, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
Realizaciones preferidas de la invencion son tal como se definen en las reivindicaciones dependientes adjuntas y/o en la siguiente descripción detallada.
Efectos ventajosos de la invencion
El compuesto representado por la formula (1) o la sal farmacologicamente aceptable de la presente invencion tiene un excelente efecto inhibidor de PDE4 y es util en el tratamiento o la prevencion de diversas enfermedades provocadas por PDE4. Los ejemplos de las enfermedades provocadas por PDE4 incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), neumoma intersticial, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, reumatismo, dermatitis atopica, artritis psoriasica, psoriasis vulgar, sarcoidosis, lupus eritematoso sistemico, depresion, trastornos de la memoria y el aprendizaje, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
Descripcion de realizaciones
A continuacion en el presente documento se describiran espedficamente los terminos usados en la presente memoria descriptiva.
En la presente memoria descriptiva, el atomo de halogeno se refiere a F, Cl, Br o I.
En la presente memoria descriptiva, alquilo C1-6 se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isoamilo y n-hexilo y se prefieren metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, grupo n-butilo o isobutilo.
En la presente memoria descriptiva, cicloalquilo C3-7 se refiere a un grupo alquilo dclico que tiene 3-7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo y se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En la presente memoria descriptiva, arilo Ca-io monodclico o polic^clico se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monodclico o polic^clico que tiene 6-10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo y se prefiere fenilo.
En la presente memoria descriptiva, aralquilo C7-11 monodclico o polidclico se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo de hidrocarburo aromático monodclico o polidclico que tiene 7-11 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen bencilo y naftilmetilo y se prefiere bencilo.
En la presente memoria descriptiva, heterodclico de 4 a 10 miembros monodclico o bicíclico se refiere a un anillo heterodclico de 4 a 10 miembros monodclico o bicíclico que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre. Los ejemplos incluyen grupo tetrahidrofuranilo, pirrolidilo, piperidilo, oxazolidinilo, morfolinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridilo, pirimidilo, aziridinilo, tetrazolilo, quinolilo e isoquinolilo y se prefiere pirrolidilo, morfolinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo o pirimidilo. En la presente memoria descriptiva, di-(alquil C1-a)amino se refiere a un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C1-a mencionados anteriormente. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino y metiletilamino y se prefieren dimetilamino o dietilamino.
En la presente memoria descriptiva, cicloalquilamino C3.7 se refiere a un grupo amino sustituido con cicloalquilo C3.7 mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino y se prefiere ciclopentilamino.
En la presente memoria descriptiva, alquiloxilo C1-a se refiere a un grupo compuesto por un atomo de oxfgeno sustituido con alquilo C1-a mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, e isobutoxilo y se prefieren metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, o isopropoxilo.
En la presente memoria descriptiva, cicloalquiloxilo C3-7 se refiere a un grupo compuesto por un atomo de oxfgeno sustituido con cicloalquilo C3-7 mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo y ciclohexiloxilo y se prefieren ciclopentiloxilo o ciclohexiloxilo.
En la presente memoria descriptiva, ariloxilo Ca-10 monodclico o polidclico se refiere a un grupo compuesto por un atomo de oxfgeno sustituido con el grupo arilo Ca-10 monodclico o polidclico mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen feniloxilo y naftiloxilo y se prefiere feniloxilo.
En la presente memoria descriptiva, aralquiloxilo C7-11 monodclico o polidclico se refiere a un grupo compuesto por un atomo de oxfgeno sustituido con aralquilo C7-11 monodclico o polidclico mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen benciloxilo y naftilmetiloxilo y se prefiere benciloxilo.
En la presente memoria descriptiva, heterocicliloxilo de 4 a 10 miembros monodclico o bicíclico se refiere a un grupo compuesto por un atomo de oxfgeno sustituido con el grupo heterodclico de 4 a 10 miembros monodclico o bicíclico mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen tiazoliloxilo y oxazoliloxilo y se prefiere tiazoliloxilo.
En la presente memoria descriptiva, alquiltio C1-a se refiere a un grupo compuesto por un atomo de azufre sustituido con alquilo C1-a mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio e isopropiltio y se prefiere metiltio.
En la presente memoria descriptiva, alquilsulfonilo C1-a se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con alquilo C1-a mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo y se prefiere un metilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, alquilcarbonilo C1-a se refiere a un grupo carbonilo sustituido con alquilo C1-a mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen acetilo, n-etilcarbonilo, propilcarbonilo y butilcarbonilo y se prefiere acetilo.
En la presente memoria descriptiva, mono-(alquil C1-a) aminocarbonilo se refiere a un grupo aminocarbonilo sustituido con un alquilo C1-a mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo y propilaminocarbonilo y se prefieren metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, di-(alquil C1-a) aminocarbonilo se refiere a un grupo aminocarbonilo sustituido con dos alquilos C1-a mencionados anteriormente. Los ejemplos incluyen dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo y dipropilaminocarbonilo y se prefieren dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, alquiloxicarbonilo C1-a se refiere a un grupo carbonilo sustituido con alquiloxilo C1-6 mencionado anteriormente. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo y se prefiere etoxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, hidroxiaminocarbonilo se refiere a un grupo carbonilo sustituido con amino sustituido con hidroxilo.
En la presente memoria descriptiva, un sustituyente para el termino “opcionalmente sustituido” puede ser cualquier sustituyente siempre que sea un grupo que puede sustituir en cada grupo, y cada grupo puede tener uno o mas sustituyentes. Los ejemplos del grupo que puede sustituir en cada grupo incluyen un atomo de halogeno, ciano, hidroxilo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, aminocarbonilo, oxo, nitro, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y arilo C6-10. El hidroxi-alquilo C1-6 se refiere, por ejemplo, a alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y es, por ejemplo, hidroximetilo. Ademas, los ejemplos de alquilo C1-6 sustituido con un atomo de fluor incluyen trifluorometilo y trifluoroetilo, y los ejemplos de alquiloxilo C1-6 sustituido con un atomo de fluor incluyen trifluorometoxilo.
Una realización de la presente invencion es un compuesto representado por la formula (1) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
En la formula (1), el grupo representado por R1 es hidrógeno, halogeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 monodclico o polidclico opcionalmente sustituido, grupo heterodclico de 5 a 7 miembros monodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C1.6 opcionalmente sustituido o alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido y es preferiblemente hidrógeno, fluor, yodo, ciano, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, metoxilo, trifluorometoxilo, metiltio o metilsulfonilo, mas preferiblemente hidrógeno, fluor, yodo, ciano, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, metoxilo, trifluorometoxilo, metiltio o metilsulfonilo.
En la formula (1), el grupo representado por R2 es hidrógeno, halogeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico de 5 a 7 miembros monodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre y es preferiblemente hidrógeno, fluor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, pirrolidilo otienilo, mas preferiblemente hidrógeno, fluor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo otienilo. En la formula (1), el grupo representado por R3 es hidrógeno, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido y es preferiblemente hidrógeno, fluor, yodo, hidroxilo, ciano, metilo, trifluorometilo o metoxilo, mas preferiblemente hidrógeno, fluor, ciano o metilo.
En la formula (1), el grupo representado por R4 es hidrógeno, halogeno, carboxilo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 monodclico o polidclico opcionalmente sustituido, aralquilo C7-11 monodclico o polidclico opcionalmente sustituido, un grupo heterodclico de 5 a 7 miembros monodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, di-(alquil C1-6)amino, cicloalquilamino C3-7 opcionalmente sustituido, alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxilo C3-7 opcionalmente sustituido, ariloxilo C6-10 monodclico o polidclico opcionalmente sustituido, heterocicliloxilo de 5 a 7 miembros monodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y un azufre, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, mono-(alquil C1-6)aminocarbonilo, di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido o hidroxiaminocarbonilo opcionalmente sustituido y es preferiblemente hidrógeno, bromo, carboxilo, ciano, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, hidroximetilo, ciclohexilmetilo, metoximetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, hidroximetilfenilo, fluorofenilo, bencilo, naftilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidilo, oxopirrolidilo, piperidilo, oxazolidinilo, grupo oxooxazolidinilo, morfolinilo, tienilo, fluorotienilo, clorotienilo, furanilo, metilfuranilo, pirazolilo, metilpirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, clorotiazolilo, cianotiazolilo, metiltiazolilo, hidroximetiltiazolilo, carbamoiltiazolilo, nitrotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, triazolilo, piridilo, cloropiridilo, fluoropiridilo, cianopiridilo, metilpiridilo, pirimidilo, aziridinilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dimetilamino, dietilamino, ciclopentilamino, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, trifluorometoxilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopropiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, feniloxilo, tiazoliloxilo, metilsulfonilo, acetilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, etoxicarbonilo o hidroxiaminocarbonilo, mas preferiblemente hidrógeno, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, metoximetilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, hidroximetilfenilo, fluorofenilo, pirrolidilo, morfolinilo, tienilo, fluorotienilo, clorotienilo, furanilo, pirazolilo, metilpirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, clorotiazolilo, cianotiazolilo, metiltiazolilo, hidroximetiltiazolilo, carbamoiltiazolilo, nitrotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, cloropiridilo, fluoropiridilo, cianopiridilo, metilpiridilo, pirimidilo, dimetilamino, dietilamino, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, metilsulfonilo o etoxicarbonilo. En la formula (1), los grupos representados por R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 y son preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo, mas preferiblemente hidrógeno o metilo. En la formula (1), los grupos representados por R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6 y son hidrógeno o metilo.
Segun una realización preferida de la presente invencion, el compuesto representado por la formula (1) o la sal farmacologicamente aceptable del mismo puede ser un compuesto representado por la formula (1a) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:
Figure imgf000007_0001
En este caso, en la formula (1a), R1 , R2 , R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de hidrógeno, halogeno, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 monodclico o polidclico opcionalmente sustituido, aralquilo C7-11 monodclico o policfclico opcionalmente sustituido, grupo heterodclico de 4 a 10 miembros monodclico o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de ox^geno, nitrogeno y azufre, di-(alquil C1-6)amino, cicloalquilamino C3-7 opcionalmente sustituido, alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxilo C3-7 opcionalmente sustituido, ariloxilo C6-10 monodclico o policfclico opcionalmente sustituido, aralquiloxilo C7-11 monodclico o polidclico opcionalmente sustituido, heterocicliloxilo de 4 a 10 miembros monodclico o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, mono-(alquil C1.
6 )aminocarbonilo, di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido e hidroxiaminocarbonilo opcionalmente sustituido, y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6. Sin embargo, se excluyen el caso en el que R1 es carboxilo, el caso en el que R1 , R2 , R3 y R4 son hidrógeno al mismo tiempo y el caso en el que R5 y R6 son hidrógeno al mismo tiempo.
Ademas, el compuesto representado por la formula (1) o la sal farmacologicamente aceptable del mismo puede ser un compuesto representado por la formula (1b) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:
Figure imgf000007_0002
En este caso, en la formula (1b), R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de hidrógeno, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, carboxilo, ciano, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, trifluorometilo, hidroximetilo, ciclohexilmetilo, metoximetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, hidroximetilfenilo, fluorofenilo, bencilo, naftilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidilo, oxopirrolidilo, piperidilo, oxazolidinilo, oxooxazolidinilo, morfolinilo, tienilo, fluorotienilo, clorotienilo, furanilo, metilfuranilo, pirazolilo, metilpirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, clorotiazolilo, cianotiazolilo, metiltiazolilo, hidroximetiltiazolilo, carbamoiltiazolilo, nitrotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, triazolilo, piridilo, cloropiridilo, fluoropiridilo, cianopiridilo, metilpiridilo, pirimidilo, aziridinilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dimetilamino, dietilamino, ciclopentilamino, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, trifluorometoxilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopropiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, feniloxilo, tiazoliloxilo, metiltio, metilsulfonilo, acetilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, etoxicarbonilo e hidroxiaminocarbonilo, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo, y R7 y R8 son hidrógeno al mismo tiempo. Sin embargo, se excluyen el caso en el que R1 es carboxilo, el caso en el que R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno al mismo tiempo y el caso en el que R5 y R6 son hidrógeno al mismo tiempo.
Ademas, el compuesto representado por la formula (1) o la sal farmacologicamente aceptable del mismo puede ser un compuesto representado por la formula (1c) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:
Figure imgf000008_0001
En este caso, en la formula (1c), R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de hidrógeno, fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, metoximetilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, hidroximetilfenilo, fluorofenilo, pirrolidilo, morfolinilo, tienilo, fluorotienilo, clorotienilo, furanilo, pirazolilo, metilpirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, clorotiazolilo, cianotiazolilo, metiltiazolilo, hidroximetiltiazolilo, carbamoiltiazolilo, nitrotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, cloropiridilo, fluoropiridilo, cianopiridilo, metilpiridilo, pirimidilo, dimetilamino, dietilamino, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, trifluorometoxilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, metiltio, metilsulfonilo y etoxicarbonilo, y R5 y R6 son cada uno un hidrógeno o metilo. Sin embargo, se excluyen el caso en el que R1 es carboxilo, el caso en el que R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno al mismo tiempo y el caso en el que R5 y R6 son hidrógeno al mismo tiempo.
Ademas, en la formula (1c), es preferible que R2 deba ser un grupo seleccionado de hidrógeno, halogeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y grupo heterodclico de 5 a 7 miembros monodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, y R5 y R6 deban ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6.
Ademas, en la formula (1c), es mas preferible que R2 deba ser un grupo seleccionado de hidrógeno, fluor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, pirrolidilo y tienilo, y R5 y R6 deban ser cada uno independientemente un grupo seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo.
Ademas, en la formula (1c) es adicionalmente preferible que R2 deba ser un grupo seleccionado de fluor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo y tienilo, y R5 y R6 deban ser cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
Particularmente, el compuesto representado por la formula (1) o la sal farmacologicamente aceptable del mismo puede ser un compuesto representado por la formula (1d) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:
Figure imgf000008_0002
En este caso, en la formula (1d), R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, halogeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 monod clico o polid clico opcionalmente sustituido, grupo heterod clico de 5 a 7 miembros monod clico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido y alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, R2 es un grupo seleccionado de hidrógeno, halogeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y grupo heterod clico de 5 a 7 miembros monod clico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, R3 es un grupo seleccionado de hidrógeno, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido, R4 es un grupo seleccionado de hidrógeno, halogeno, carboxilo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 monodclico o polic^clico opcionalmente sustituido, aralquilo C7-11 monodclico o polidclico opcionalmente sustituido, grupo heterodclico de 5 a 7 miembros monodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de ox^geno, nitrogeno y azufre, di-(alquil C1-6)amino, cicloalquilamino C3-7 opcionalmente sustituido, alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxilo C3-7 opcionalmente sustituido, ariloxilo C6-10 monodclico o polidclico opcionalmente sustituido, heterocicliloxilo de 5 a 7 miembros monodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, mono-(alquil C1-6)aminocarbonilo, di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido e hidroxiaminocarbonilo opcionalmente sustituido, y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o grupo alquilo C1-6, con la condicion de que se excluye el caso en el que R5 y R6 son hidrógeno al mismo tiempo.
En la formula (1d), es preferible que R1 deba ser un grupo seleccionado de hidrógeno, fluor, yodo, ciano, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, metoxilo, trifluorometoxilo, metiltio y metilsulfonilo, R2 deba ser un grupo seleccionado de hidrógeno, fluor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, pirrolidilo y tienilo, R3 deba ser un grupo seleccionado de hidrógeno, fluor, yodo, hidroxilo, ciano, metilo, trifluorometilo y metoxilo, R4 deba ser un grupo seleccionado de hidrógeno, bromo, carboxilo, ciano, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, hidroximetilo, ciclohexilmetilo, metoximetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, hidroximetilfenilo, fluorofenilo, bencilo, naftilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidilo, oxopirrolidilo, piperidilo, oxazolidinilo, oxooxazolidinilo, morfolinilo, tienilo, fluorotienilo, clorotienilo, furanilo, metilfuranilo, pirazolilo, metilpirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, clorotiazolilo, cianotiazolilo, metiltiazolilo, hidroximetiltiazolilo, carbamoiltiazolilo, nitrotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, triazolilo, piridilo, cloropiridilo, fluoropiridilo, cianopiridilo, metilpiridilo, pirimidilo, aziridinilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dimetilamino, dietilamino, ciclopentilamino, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, trifluorometoxilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopropiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, feniloxilo, tiazoliloxilo, metilsulfonilo, acetilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, etoxicarbonilo e hidroxiaminocarbonilo, y R5 y R6 deban ser cada uno independientemente un grupo seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo.
Ademas, en la formula (1d), es mas preferible que R1 deba ser un grupo seleccionado de hidrógeno, fluor, yodo, ciano, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, metoxilo, trifluorometoxilo, metiltio y metilsulfonilo, R2 deba ser un grupo seleccionado de hidrógeno, fluor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo y tienilo, R3 deba ser un grupo seleccionado de hidrógeno, fluor, ciano y metilo, R4 deba ser un grupo seleccionado de hidrógeno, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, metoximetilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, hidroximetilfenilo, fluorofenilo, pirrolidilo, grupo morfolinilo, tienilo, fluorotienilo, clorotienilo, furanilo, pirazolilo, metilpirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, clorotiazolilo, cianotiazolilo, metiltiazolilo, hidroximetiltiazolilo, carbamoiltiazolilo, nitrotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, cloropiridilo, fluoropiridilo, cianopiridilo, metilpiridilo, pirimidilo, dimetilamino, dietilamino, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, metilsulfonilo y etoxicarbonilo, y R5 y R6 deban ser cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
Los ejemplos del compuesto representado por la formula (1) incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos, aunque no se pretende limitar la presente invencion a estos ejemplos espedficos:
(S)-5-cloro-7-isopropil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-acetil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
meso-5-cloro-2-(2,6-cis-dimetilpiperazin-1-il)-7-metilbenzoxazol,
(S)-5-fluoro-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-bromo-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-isopropoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-etil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-etoxicarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-etil-2-(2-isopropilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-etil-2-(2-isobutilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-2-(2-n-butilpiperazin-1-il)-5-cloro-7-etilbenzoxazol,
(S)-5-doro-7-etN-2-(2-etilpiperazin-1-N)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-hidroximetil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-3-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(furan-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-fenilbenzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(pirrolidin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(morfolin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piperidin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-dietilamino-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-dimetilamino-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-ciclopropil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(ciclopentiloxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-etoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-n-propoxibenzoxazol,
(S)-5-cloro-7-ciclopentil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-7-n-butil-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-4-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-5-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(5-metilfuran-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-3-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-4-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-ciclohexil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(1H-1,2,4-tnazoM-N)benzoxazol, (S)-5-doro-7-isobutN-2-(2-metNpiperazin-1-N)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-hidroximetilfenil)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-(1H-imidazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(d d ohexNmetN)-2-(2-iTietNpiperazin-1-N)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(cidohexiloxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(cidopropilmetoxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(isotiazol-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(5-hidroximetiltiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(pirimidrn-2-N)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(5-dorotiofen-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(5-doropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(4-doropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(6-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-doro-7-(3-fluoropindrn-2-N)-2-(2-metNpiperazin-1-N)benzoxazol, (S)-5-doro-7-(5-cianotiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(5-metiltiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(2-dorotiofen-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(5-carbamoiltiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-doro-7-(3-danopiridin-2-N)-2-(2-metNpiperazin-1-N)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(5-fluorotiofen-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(3-metilpiridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-metiltiazol-4-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-fenoxibenzoxazol,
(S)-5-doro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(2-oxo-pirroNdin-1-N)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-oxo-oxazolidin-3-il)benzoxazol, (S)-5-doro-7-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-doro-7-(5-dorotiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-7-bencil-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-7-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-iloxi)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-Tetilpiperazin-1-il)-7-(5-nitrotiazol-2-il)benzoxazol, (S)-5-doro-7-(3-metoxipiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
5-cloro-2-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(4-fluorofenil)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-4,5-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-4,5-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-4,5-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-6-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-6-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-6-fluoro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(1H-pirazoM-N)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-n-propilbenzoxazol,
(S)-5-cloro-7-dimetilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-dietilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-hidroxiaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-carboxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-metilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-etilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(metoximetil)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(isoxazol-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-(isoxazol-5-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-7-bromo-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol, (S)-5-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-doro-4,6-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-4,6-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-4,5,6-trifluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-4,5,6-trifluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-4,5,6-trifluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol,
(S)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol,
(S)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol,
(S)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol,
(S)-5-cloro-4-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-4-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-4-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol, (S)-5-doro-4-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-4-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-4-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol,
(S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-doro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-6-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-6-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-6-dano-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(tiazol-2-N)benzoxazol,
(S)-5-cloro-4-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-6-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(metilsulfonil)benzoxazol,
(S)-5-doro-4-yodo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-6-yodo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-fenil-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-4-cidopropil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(metiltio)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(metilsulfonil)-7-(piridin-2-il)benzoxazol, (S)-6-bromo-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-doro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol,
(R)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (R)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (R) -5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S) -5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-6-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-cloro-6-metoxi-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-6-hidroxi-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-4-bromo-6-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-6-cloro-4-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(R) -6-doro-4-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S) -6-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol,
(S)-5-bromo-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-ciano-7-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-6,7-dimetoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-5-cloro-6-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-7-metil-5-(pirrolidin-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(S)-7-metil-5-(tiofen-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(R)-5-doro-7-etil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
(R) -5-doro-2-(3-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S) -5-cloro-2-(3-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (R)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (R)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, y
(R)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol.
El compuesto representado por la formula (1) de la presente realización puede producirse mediante diversos metodos, pero puede producirse mediante un metodo t^pico mostrado a continuacion.
Figure imgf000015_0001
Se hace reaccionar un compuesto representado por la formula (2) [en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los mismos significados que aquellos en la formula (1), incluyendo tambien formas preferibles, y X es un grupo saliente tal como halogeno, tiol, p-toluenosulfoniloxilo, grupo trifluorometanosulfoniloxilo o fenoxilo] con una diamina dclica representada por la formula (3) [en la que R5, R6, R7 y R8 tienen los mismos significados que aquellos en la formula (1), incluyendo tambien formas preferibles, e Y es un grupo protector para el grupo amino] a 1-50 equivalentes con respecto al numero molar del compuesto representado por la formula (2) para obtener un compuesto representado por la formula (4) [en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los mismos significados que aquellos en la formula (1), incluyendo tambien formas preferibles, e Y tiene el mismo significado que en la formula (3)], y posteriormente puede retirarse Y, que es un grupo protector, mediante un metodo adecuado para asf obtener el compuesto representado por la formula (1). Por ejemplo, puede usarse un grupo ferc-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo descritos en “Protective Groups in Organic Synthesis” de T. W. Greene ((John Wiley and Sons, Inc.), 1991) como grupo protector para el grupo amino.
Puede usarse diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dietil eter, dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o similares como disolvente usado en el metodo de produccion. La temperatura de reaccion es de -50 °C a 200 °C, preferiblemente 0 °C -150 °C, y el tiempo de reaccion esta en el intervalo de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 20 horas. Con el proposito de fomentar la reaccion o con el proposito de llevar a cabo la reaccion en condiciones leves, puede anadirse un aditivo (por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina) al metodo de produccion.
El compuesto representado por la formula (4) producido mediante este metodo puede derivatizarse para dar otro compuesto que se encuentra dentro del alcance de la presente invencion sometiendo cada sustituyente (R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8) a conversion de grupo funcional. Los ejemplos incluyen la introduccion de un grupo funcional mediante diversas reacciones de acoplamiento o similares usando un catalizador de metal. Los ejemplos tfpicos de las reacciones de acoplamiento incluyen acoplamiento de Kumada-Tamao-Corriu, acoplamiento de Migita-Kosugi-Stille, acoplamiento de Suzuki-Miyaura, acoplamiento de Negishi y acoplamiento de Buchwald-Hartwig.
El compuesto representado por la formula (1) de la presente realización puede existir en forma de una sal de adicion de acido ademas de la forma de una base libre. Los ejemplos de la sal de adicion de acido incluyen: sales de hidracidos halogenados tales como acido fluorhidrico, acido clorhndrico, acido bromhndrico y acido yodhfdrico; sales de acidos inorganicos tales como acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido perclorico y acido carbonico; sales de acidos carboxflicos organicos tales como acido acetico, acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico, acido hidroxiacetico, acido lactico, acido citrico, acido tartarico, acido oxalico, acido benzoico, acido mandelico, acido butmco, acido maleico, acido propionico, acido formico y acido malico; sales de aminoacidos acidos tales como acido aspartico y acido glutamico; sales de acidos alquilsulfonicos tales como acido metanosulfonico; y sales de acidos arilsulfonicos tales como acido p-toluenosulfonico.
Dado que el compuesto representado por la formula (1) de la presente realización puede tener uno o dos o mas átomos de carbono asimetricos según el tipo de un sustituyente, formas opticamente activas y diastereomeros basados en los uno o dos o mas átomos de carbono asimetricos, mezclas arbitrarias de los mismos, racematos y similares estan todos incluidos en el alcance de la presente invencion. Ademas, tambien se incluyen hidratos o disolventes correspondientes en el compuesto representado por la formula (1) de la presente invencion o la sal farmacologicamente aceptable del mismo. Los ejemplos de los solvatos incluyen solvatos de isopropanol.
El compuesto representado por la formula (1) de la presente realización puede usarse como inhibidor de PDE4.
Una realización alternativa de la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula (1) o la sal farmacologicamente aceptable del mismo como principio activo. La composicion farmaceutica de la presente realización permite cualquiera de vfas de administracion oral y parenteral y puede administrate a un humano o a un animal no humano. Por tanto, la composicion farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula (1) de la presente realización o la sal farmacologicamente aceptable del mismo como principio activo se prepara para dar una forma de dosificacion apropiada según una via de administracion.
Los ejemplos de la composicion farmaceutica incluyen espedficamente: formulaciones orales tales como comprimidos, pastillas, capsulas, granulos, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones y jarabes; y formulaciones parenterales tales como inyecciones, inhalantes, formulaciones para administraciones rectales, supositorios, lociones, pulverizaciones, pomadas, cremas y parches.
Estas diversas formulaciones pueden fabricarse mediante metodos convencionales usando un excipiente, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un colorante y similares habitualmente usados en el campo farmaceutico. El contenido del compuesto representado por la formula (1) o la sal farmacologicamente aceptable del mismo en la composicion farmaceutica de la presente realización difiere dependiendo de su forma de dosificacion y es habitualmente del 0,01-50 % en masa, preferiblemente del 0,05-20 % en masa, con respecto a la masa total de la composicion farmaceutica en cuanto a una forma libre. La forma de dosificacion se determina de manera apropiada segun cada caso individual teniendo en consideracion la edad, peso corporal y sexo de un paciente, diferencia en cuanto a la enfermedad, el grado de smtomas, etc., y es habitualmente de 0,1-1000 mg, preferiblemente 1-300 mg, al dfa en un adulto, que se administran una vez al dfa o en varias porciones divididas al dfa.
Ejemplos
A continuacion se describira la presente invencion en mas detalle con referencia a ejemplos, sin embargo, la presente invencion no se limita a esos ejemplos. Se describiran como ejemplos de referencia metodos de produccion de compuestos de materiales de partida usados en los ejemplos.
A continuacion en el presente documento, las abreviaturas usadas en los ejemplos y ejemplos de referencia tienen el siguiente significado.
APCI: ionizacion qmmica a presion atmosferica
9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
ESI: ionizacion por electropulverizacion
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol
Me4t-butylXphos: 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropilbifenilo
MIDA: acido A/-metiliminodiacetico
EM: espectro de masas
n: normal
RockPhos: 2-(di-terc-butilfosfino)-3-metoxi-6-metil-2'-4'-6'-triisopropiM,1'-bifenilo
terc: terciario
RuPhos: 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo
(S)-Tol BINAP: (S)-(-)-2,2’-bis(di-para-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
THF: tetrahidrofurano
XantPhos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
WSCI: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Ejemplo de referencia 1
5-Cloro-7-isopropil-2-mercaptobenzoxazol
(a) 4-Cloro-2-isopropilfenol
Se disolvieron 2-isopropilfenol (1,36 g), 2-aminopiridina (75 mg, 0,08 equivalentes) y cloruro de sulfurilo (803 |i l, 1,0 equivalente) en tolueno (20 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 65 °C durante 23 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo, se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener un producto en bruto. Se purifico el producto en bruto obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, acetato de etilo:hexano = 1:15) para obtener 1,29 g del compuesto del tttulo.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,27 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,14-3,21 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(b) 4-Cloro-2-isopropil-6-nitrofenol
Se disolvio 4-cloro-2-isopropilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 1(a) (1,29 g) en acido acetico (4,8 ml) y se anadio una disolucion preparada por separado de acido mtrico (una disolucion mixta de acido mtrico al 70 % (477 |i l) y acido acetico (1,2 ml)) gota a gota al mismo con enfriamiento con hielo. Tras completarse la adicion gota a gota, se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas, despues se anadio agua a la misma y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una disolucion acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener un producto en bruto. Se purifico el producto en bruto obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, acetato de etilo:hexano = 1:15) para obtener 882 mg del compuesto del tttulo.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,38-3,45 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,97 (1H, s).
(c) 2-Amino-4-cloro-6-isopropilfenol
Se disolvio 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 1(b) (881 mg) en acido acetico (8,8 ml) y etanol (8,8 ml), se anadio platino al 5 % sobre sulfuro de carbono (264 mg) al mismo y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente en una atmosfera de hidrógeno durante 30 minutos. Se separo la materia insoluble mediante filtracion y despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener 745 mg del compuesto del tttulo.
1 H-RMN (400 MHz, CDCh ) 8 : 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,03-3,10 (1H, m), 6,63-6,65 (2H, m).
(d) 5-Cloro-7-isopropil-2-mercaptobenzoxazol
Se disolvio 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 1(c) (745 mg) en etanol (13,4 ml), se anadieron disulfuro de carbono (6,7 ml) e hidróxido de potasio (120 mg) al mismo y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 60 °C durante 2 horas. Se elimino el disolvente mediante destilacion de la mezcla de reaccion a presion reducida y despues se anadio agua al residuo y se acidifico adicionalmente con acido clorlmdrico 5 N. Se separo el precipitado mediante filtracion y se seco para obtener 937 mg del compuesto del tftulo.
1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 : 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,28-3,35 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2 Hz).
EM (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 2
5-Cloro-7-metoxi-2-mercaptobenzoxazol
(a) 4-Cloro-2-metoxi-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 4-cloro-2-metoxifenol en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 2-Amino-4-cloro-6-metoxifenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-cloro-2-metoxi-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 2(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 3,84 (3H, s), 6,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(c) 5-Cloro-7-metoxi-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-4-cloro-6-metoxifenol obtenido en el ejemplo de referencia 2(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol. EM (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 3
7-Acetil-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol
(a) 3'-Amino-5'-cloro-2'-hidroxiacetofenona
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitroacetofenona en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 2,59 (3H, s), 4,02-4,04 (2H, s.a.), 6,83 (1H, s), 7,08 (1H, s), 12,41 (1H, s).
(b) 7-Acetil-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 3'-amino-5'-cloro-2'-hidroxiacetofenona obtenida en el ejemplo de referencia 3(a) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,75 (3H, s), 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 4
5-Fluoro-7-metil-2-mercaptobenzoxazol
(a) 4-Fluoro-2-metil-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 4-fluoro-2-metilfenol en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 2-Amino-4-fluoro-6-metilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-fluoro-2-metil-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 4(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 : 2,16 (3H, s), 6,16-6,20 (1H, m), 6,31 (1H, dd, J = 2,4, 10,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 142 (M+H)+.
(c) 5-Fluoro-7-metil-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-4-fluoro-6-metilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 4(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,42 (3H, s), 6,78-6,86 (2H, m).
EM (ESI) m/z: 184 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 5
5-Bromo-7-metil-2-mercaptobenzoxazol
(a) 4-Bromo-2-metil-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 4-bromo-2-metilfenol en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 2-Amino-4-bromo-6-metilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-bromo-2-metil-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 5(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,15 (3H, s), 6,57 (1H, s), 6,71 (1H, s).
(c) 5-Bromo-7-metil-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-4-bromo-6-metilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 5(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 2,36 (3H, s), 7,21 (1H, s), 7,31 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 6
5-Cloro-7-isopropoxi-2-mercaptobenzoxazol
(a) 4-Cloro-2-isopropoxifenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(a) excepto porque se uso 2-isopropoxifenol en lugar de 2-isopropilfenol.
(b) 4-Cloro-2-isopropoxi-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 4-cloro-2-isopropoxifenol obtenido en el ejemplo de referencia 6(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(c) 2-Amino-4-cloro-6-isopropoxifenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-cloro-2-isopropoxi-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 6(b) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol. (d) 5-Cloro-7-isopropoxi-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-4-cloro-6-isopropoxifenol obtenido en el ejemplo de referencia 6(c) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,31 (6H, d, J = 2 Hz), 4,85 (1H, m), 6,84 (1H, s), 7,03 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 242 (M-H)'.
Ejemplo de referencia 7
5-Cloro-7-etil-2-mercaptobenzoxazol
(a) 4-Cloro-2-etilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(a) excepto porque se uso 2-etilfenol en lugar de 2-isopropilfenol.
(b) 4-Cloro-2-etil-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 4-cloro-2-etilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 7(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(c) 2-Amino-4-cloro-6-etilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-cloro-2-etil-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 7(b) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(d) 5-Cloro-7-etil-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-4-cloro-6-etilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 7(c) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-etilfenol.
Ejemplo de referencia 8
5-Cloro-7-ciano-2-mercaptobenzoxazol
(a) 4-Cloro-2-ciano-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 2-Amino-4-cloro-6-cianofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-cloro-2-ciano-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 8(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol. (c) 5-Cloro-7-ciano-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-4-cloro-6-cianofenol obtenido en el ejemplo de referencia 8(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol. EM (ESI) m/z: 209 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 9
7-Bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol
(a) 2-Bromo-4-cloro-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 2-bromo-4-clorofenol en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 2-Amino-6-bromo-4-clorofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 8(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol. (c) 7-Bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-4-clorofenol obtenido en el ejemplo de referencia 8(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol. EM (ESI) m/z: 262 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 10
7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-4-(trifluorometil)benzoxazol
(a) 6-Bromo-4-cloro-2-nitro-3-(trifluorometil)fenol
(b) 2-Bromo-4-cloro-6-nitro-3-(trifluorometil)fenol
Se disolvio 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol (5,0 g) en acido acetico (50 ml), despues se anadio bromo (1,54 ml, 1,2 equivalentes) al mismo y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 7 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo y cloroformo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener un producto en bruto. Se purifico el producto en bruto obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo) para obtener 1,88 g de una mezcla de 2-bromo-4-cloro-5-(trifluorometil)fenol y 2-bromo-4-cloro-3-(trifluorometil)fenol. Se disolvio la mezcla obtenida (826 mg) en acido acetico (3,0 ml), despues se anadio acido nftrico al 70 % (380 |il) a la misma con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla resultante durante 1 hora en este estado. Despues de eso, se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se anadio agua a la misma y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua y una solucion salina saturada de manera secuencial y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo) para obtener 323 mg del compuesto del tftulo (a) y 142 mg del compuesto del tftulo (b).
(c) 2-Am ino-6-bromo-4-cloro-3-(trifluorometil)fenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 6-bromo-4-cloro-2-nitro-3-(trifluorometil)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 10(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(d) 7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-4-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-4-cloro-6-(trifluorometil)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 10(c) en lugar de 2-amino-4-cloro-6- isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 330 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 11
7- Bromo-5-cloro-2-mercapto-6-(trifluorometil)benzoxazol
(a) 6-Amino-2-bromo-4-cloro-3-(trifluorometil)fenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-6-nitro-3-(trifluorometil)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 10(b) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(d) 7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-6-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 6-amino-2-bromo-4-cloro-3-(trifluorometil)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 11(a) en lugar de 2-amino-4-cloro-6- isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 330 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 12
7- Bromo-5-cloro-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) 2-Bromo-4-cloro-5-(trifluorom etoxi)fen ol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(a) excepto porque se uso 2-bromo-5-(trifluorometoxi)fenol en lugar de 2-isopropilfenol.
(b) 6-Bromo-4-cloro-2-nitro-3-(trifluorometoxi)fenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-5-(trifluorometoxi)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 12(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol. (c) 2-Amino-6-bromo-4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 6-bromo-4-cloro-2-nitro-3-(trifluorometoxi)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 12(b) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(d) 7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 12(c) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-etilfenol.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 7,84 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 346 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 13
7-Bromo-4,5-difluoro-2-mercaptobenzoxazol
(a) 6-Bromo-3,4-difluoro-2-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 2-bromo-4,5-difluorofenol en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 2-Amino-6-bromo-3,4-difluorofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso toda la cantidad de 6-bromo-3,4-difluoro-2-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 13(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 7-Bromo-4,5-difluoro-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-3,4-difluorofenol obtenido en el ejemplo de referencia 13(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-etilfenol. EM (ESI) m/z: 264 (M-H)".
Ejemplo de referencia 14
7-Bromo-5-cloro-6-fluoro-2-mercaptobenzoxazol
(a) 2-Bromo-4-cloro-3-fluorofen ol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(a) excepto porque se uso 2-bromo-3-fluorofenol en lugar de 2-isopropilfenol.
(b) 2-Bromo-4-cloro-3-fluoro-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-3-fluorofenol obtenido en el ejemplo de referencia 14(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(c) 6-Amino-2-bromo-4-cloro-3-fluorofen ol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-3-fluoro-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 14(b) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(d) 7-Bromo-5-cloro-6-fluoro-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 14(d) excepto porque se uso 6-amino-2-bromo-4-cloro-3-fluorofenol obtenido en el ejemplo de referencia 14(c) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-etilfenol.
EM (ESI) m/z: 280 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 15
5-Cloro-2-mercapto-7-n-prop ilbenzoxazol
(a) 4-Cloro-2-nitro-6-n-propilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 4-cloro-2-n-propilfenol en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 2-Amino-4-cloro-6-n-propilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-cloro-2-nitro-6-n-propilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 15(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 5-Cloro-2-mercapto-7-n-propilbenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-4-cloro-6-n-propilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 15(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol. EM (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 16
7-Bromo-5-fluoro-2-mercaptobenzoxazol
(a) 2-Bromo-4-fluoro-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 2-bromo-4-fluorofenol en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 2-Amino-6-bromo-4-fluorofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-fluoro-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 16(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol. (c) 7-Bromo-5-fluoro-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-4-fluorofenol obtenido en el ejemplo de referencia 16(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol. EM (ESI) m/z: 246 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 17
7-Bromo-5-ciano-2-mercaptobenzoxazol
(a) 3-Bromo-4-hidroxi-5-nitrobenzonitrilo
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 3-bromo-4-hidroxibenzonitrilo en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 3-Amino-5-bromo-4-hidroxibenzonitrilo
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 3-bromo-4-hidroxi-5-nitrobenzonitrilo obtenido en el ejemplo de referencia 17(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 7-Bromo-5-ciano-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 3-amino-5-bromo-4-hidroxibenzonitrilo obtenido en el ejemplo de referencia 17(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 253 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 18
7-Bromo-2-mercapto-5-metilbenzoxazol
(a) 2-Bromo-4-metil-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 2-bromo-4-metilfenol en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 2-Amino-6-bromo-4-metilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-metil-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 18(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 7-Bromo-2-mercapto-5-metilbenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-4-metilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 18(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol. EM (ESI) m/z: 242 (M-H)".
Ejemplo de referencia 19
7-Bromo-5-fluoro-2-mercapto-4-(trifluorometil)benzoxazol y 7-bromo-5-fluoro-2-mercapto-6-(trifluorometil)benzoxazol (mezcla)
(a) 6-Bromo-4-fluoro-2-nitro-3-(trifluorometil)fenol y 2-bromo-4-fluoro-6-nitro-3-(trifluorometil)fenol (mezcla)
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos de referencia 10(a) y 10(b) como una mezcla excepto porque se uso 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenol en lugar de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol.
(b) 2-Amino-6-bromo-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenol y 6-amino-2-bromo-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenol (mezcla) Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) como una mezcla excepto porque se uso una mezcla de 6-bromo-4-fluoro-2-nitro-3-(trifluorometil)fenol y 2-bromo-4-fluoro-6-nitro-3-(trifluorometil)fenol obtenida en el ejemplo de referencia 19(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 7-Bromo-5-fluoro-2-mercapto-4-(trifluorometil)benzoxazol y 7-bromo-5-fluoro-2-mercapto-6-(trifluorometil)benzoxazol (mezcla)
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso una mezcla de 2-amino-6-bromo-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenol y 6-amino-2-bromo-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenol obtenida en el ejemplo de referencia 19(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 314 (M-H)".
Ejemplo de referencia 20
7-Bromo-5-cloro-4,6-difluoro-2-mercaptobenzoxazol
(a) 2-Bromo-4-cloro-3,5-difluoro-6-nitrofen ol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos de referencia 10(a) y 10(b) excepto porque se uso 4-cloro-3,5-difluorofenol en lugar de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol.
(b) 2-Amino-6-bromo-4-cloro-3,5-difluorofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-3,5-difluoro-6-fenol obtenido en el ejemplo de referencia 20(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 7-Bromo-5-cloro-4,6-difluoro-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-4-cloro-3,5-difluorofenol obtenido en el ejemplo de referencia 20(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 298 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 21
7-Bromo-4,5,6-trifluoro-2-mercaptobenzoxazol
(a) 2-Bromo-3,4,5-trifluoro-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos de referencia 10(a) y 10(b) excepto porque se uso 3,4,5-trifluorofenol en lugar de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol.
(b) 2-Amino-6-bromo-3,4,5-trifluorofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-3,4,5-trifluoro-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 21(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 7-Bromo-4,5,6-trifluoro-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-3,4,5-trifluorofenol obtenido en el ejemplo de referencia 21(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 282 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 22
7-Bromo-2-mercapto-5-(trifluorometil)benzoxazol
(a) 2-Bromo-6-nitro-4-(trifluorometil)fenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 2-bromo-4-metilfenol en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 2-Amino-6-bromo-4-(trifluorometil)fenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-6-nitro-4-(trifluorometil)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 22(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 7-Bromo-2-mercapto-5-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-4-(trifluorometil)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 22(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 296 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 23
7-Bromo-5-cloro-4-fluoro-2-mercaptobenzoxazol
(a) 2-Bromo-4-cloro-5-fluorofen ol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(a) excepto porque se uso 2-bromo-5-fluorofenol en lugar de 2-isopropilfenol.
(b) 2-Bromo-4-cloro-5-fluoro-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-5-fluorofenol obtenido en el ejemplo de referencia 23(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(c) 6-Amino-2-bromo-4-cloro-5-fluorofen ol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-5-fluoro-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 23(b) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(d) 7-Bromo-5-cloro-4-fluoro-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 6-amino-2-bromo-4-cloro-3-fluorofenol obtenido en el ejemplo de referencia 23(c) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-etilfenol.
EM (ESI) m/z: 280 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 24
7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-4-metilbenzoxazol
(a) 2-Bromo-4-cloro-5-metilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(a) excepto porque se uso 2-bromo-5-metilfenol en lugar de 2-isopropilfenol.
(b) 2-Bromo-4-cloro-5-metil-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-5-metilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 24(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol y porque se uso cloroformo en lugar de acido acetico.
(c) 6-Amino-2-bromo-4-cloro-5-metilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-5-metil-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 24(b) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(d) 7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-4-metilbenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 6-amino-2-bromo-4-cloro-5-metilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 24(c) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-etilfenol.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 2,36 (3H, s), 7,42 (1H, s), 10,06 (1H, s.a.).
EM (ESI) m/z: 276 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 25
7-Bromo-5-fluoro-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) 6-Bromo-4-fluoro-2-nitro-3-(trifluorometoxi)fenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos de referencia 10(a) y 10(b) excepto porque se uso 4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenol en lugar de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol.
(b) 2-Amino-6-bromo-4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 6-bromo-4-fluoro-2-nitro-3-(trifluorometoxi)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 25(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 7-Bromo-5-fluoro-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 25(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 330 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 26
7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-6-metilbenzoxazol
(a) 2-Bromo-4-cloro-3-metilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(a) excepto porque se uso 2-bromo-3-metilfenol en lugar de 2-isopropilfenol.
(b) 2-Bromo-4-cloro-3-metil-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-5-metilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 26(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol y porque se uso cloroformo en lugar de acido acetico.
(c) 6-Amino-2-bromo-4-cloro-3-metilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-3-metil-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 26(b) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(d) 7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-6-metilbenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 6-amino-2-bromo-4-cloro-5-metilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 26(c) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-etilfenol.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 2,55 (3H, s), 7,17 (1H, s), 10,24 (1H, s.a.).
EM (ESI) m/z: 276 (M-H)‘.
Ejemplo de referencia 27
7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-6-metoxibenzoxazol
(a) 2-Bromo-4-cloro-5-metoxifenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(a) excepto porque se uso 2-bromo-5-metoxifenol en lugar de 2-isopropilfenol.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 3,83 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,43 (1H, s).
(b) 2-Bromo-4-cloro-3-metoxi-6-nitrofenol
Se disolvio 2-bromo-4-cloro-5-metoxifenol (2,15 g) obtenido en el ejemplo de referencia 27(a) en acetato de etilo (21,5 ml) y se anadio acido nftrico al 70% (1,15 ml) gota a gota al mismo con enfriamiento con hielo. Tras completarse la adicion gota a gota, se anadio acido sulfurico concentrado (0,3 ml) mientras se agitaba la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agito adicionalmente la mezcla de reaccion durante 22 horas. Se anadio acetato de etilo a la mezcla de reaccion, se lavo la fase organica de manera secuencial con una disolucion acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener un producto en bruto. Se purifico este producto en bruto mediante cromatografta en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, acetato de etilo:hexano = 1:8) para obtener 1,21 g del compuesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 4,01 (3H, s), 8,22 (1H, s), 11,25 (1H, s).
(c) 6-Amino-2-bromo-4-cloro-3-metoxifenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-3-metoxi-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 27(b) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(d) 7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-6-metoxibenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 6-amino-2-bromo-4-cloro-3-metoxifenol obtenido en el ejemplo de referencia 27(c) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-etilfenol.
1H-RMN (500 MHz, CDCh) 8: 3,92 (3H, s), 7,16 (1H, s).
EM (EI) m/z: 293 (M+).
Ejemplo de referencia 28
7-Bromo-5-cloro-4-ciano-2-mercaptobenzoxazol y 7-bromo-5-cloro-6-ciano-2-mercaptobenzoxazol (mezcla) (a) 4-Bromo-6-cloro-3-hidroxi-2-nitrobenzonitrilo y 2-bromo-6-cloro-3-hidroxi-4-nitrobenzonitrilo (mezcla)
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos de referencia 10(a) y 10(b) como una mezcla excepto porque se uso 2-cloro-5-hidroxibenzonitrilo en lugar de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol.
(b) 2-Amino-4-bromo-6-cloro-3-hidroxibenzonitrilo y 4-amino-2-bromo-6-cloro-3-hidroxibenzonitrilo (mezcla) Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) como una mezcla excepto porque se uso una mezcla de 4-bromo-6-cloro-3-hidroxi-2-nitrobenzonitrilo y 2-bromo-6-cloro-3-hidroxi-4-nitrobenzonitrilo obtenida en el ejemplo de referencia 28(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 7-Bromo-5-cloro-4-ciano-2-mercaptobenzoxazol y 7-bromo-5-cloro-6-ciano-2-mercaptobenzoxazol (mezcla) Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso una mezcla de 2-amino-4-bromo-6-cloro-3-hidroxibenzonitrilo y 4-amino-2-bromo-6-cloro-3-hidroxibenzonitrilo obtenida en el ejemplo de referencia 28(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 287 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 29
7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-6-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) 6-Bromo-4-cloro-2-nitro-5-(trifluorometoxi)fenol
En el ejemplo de referencia 12(b), se obtuvo el compuesto del tftulo como subproducto al mismo tiempo en que se obtuvo 6-bromo-4-cloro-2-nitro-3-(trifluorometoxi)fenol.
(b) 2-Amino-6-bromo-4-cloro-5-(trifluorometoxi)fenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 6-bromo-4-cloro-2-nitro-5-(trifluorometoxi)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 29(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 7-Bromo-5-cloro-2-mercapto-6-(trifluorometoxi)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-6-bromo-4-cloro-5-(trifluorometoxi)fenol obtenido en el ejemplo de referencia 29(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-etilfenol.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 7,54 (1H, s).
Ejemplo de referencia 30
5-Cloro-6-metoxi-7-metil-2-mercaptobenzoxazol
(a) 1 -Cloro-2,4-dimetoxi-3-metilbenceno
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(a) excepto porque se uso 1,3-dimetoxi-2-metilbenceno en lugar de 2-isopropilfenol.
(b) 1-Cloro-2,4-dimetoxi-3-metil-5-nitrobenceno
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 1-cloro-2,4-dimetoxi-3-metilbenceno obtenido en el ejemplo de referencia 30(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol. (c) 4-Cloro-3-metoxi-2-metil-6-nitrofenol
Se disolvio 1-cloro-2,4-dimetoxi-3-metil-5-nitrobenceno obtenido en el ejemplo de referencia 30(b) (1,77 g) en diclorometano (20 ml), se anadio tribromuro de boro (una disolucion 1 M en diclorometano, 9,5 ml) al mismo a -78 °C y despues se agito la mezcla resultante durante 70 minutos en este estado. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con diclorometano. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio, se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (disolvente de revelado, n-hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener 1,25 g del compuesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 2,28 (3H, s), 3,90 (3H, s), 8,06 (1H, s), 10,97 (1H, s).
(d) 6-Amino-4-cloro-3-metoxi-2-metilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-cloro-3-metoxi-2-metil-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 30(c) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6 nitrofenol.
(e) 5-Cloro-6-metoxi-7-metil-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 6-amino-4-cloro-3-metoxi-2-metilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 30(d) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 2,34 (3H, s), 3,76 (3H, s), 7,19 (1H, s).
Ejemplo de referencia 31
4- Bromo-6-cloro-2-mercaptobenzoxazol
(a) 2-Amino-3-bromo-5-clorofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 30(c) excepto porque se uso 2-bromo-4-cloro-6-metoxianilina en lugar de 1-cloro-2,4-dimetoxi-3-metil-5-nitrobenceno y porque se realizo la reaccion a temperatura ambiente.
(b) 4-Bromo-6-cloro-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-3-bromo-5-clorofenol obtenido en el ejemplo de referencia 31(a) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol. EM (ESI) m/z: 262 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 32
5- Bromo-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-4-bromofenol en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 7,39-7,48 (3H, m).
EM (ESI) m/z: 230 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 33
5-Ciano-7-metoxi-2-mercaptobenzoxazol
(a) 4-Hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzonitrilo
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 3-Amino-4-hidroxi-5-metoxibenzonitrilo
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzonitrilo obtenido en el ejemplo de referencia 33(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(c) 5-Ciano-7-metoxi-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 3-amino-4-hidroxi-5-metoxibenzonitrilo obtenido en el ejemplo de referencia 33(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 3,97 (3H, s), 7,34 (1H, s), 7,48 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 34
5-Cloro-6,7-dimetoxi-2-mercaptobenzoxazol
(a) 4-Cloro-2,3-dimetoxi-6-nitrofenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(b) excepto porque se uso 4-cloro-2,3-dimetoxifenol en lugar de 4-cloro-2-isopropilfenol.
(b) 6-Amino-4-cloro-2,3-dim etoxifen ol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-cloro-2,3-dimetoxi-6-nitrofenol obtenido en el ejemplo de referencia 34(a) en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol. (c) 5-Cloro-6,7-dimetoxi-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 6-amino-4-cloro-2,3-dimetoxifenol obtenido en el ejemplo de referencia 34(b) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 35
5-Cloro-6-metil-2-mercaptobenzoxazol
(a) 2-Amino-4-cloro-5-metilfenol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(c) excepto porque se uso 4-cloro-5-metil-2-nitrofenol en lugar de 4-cloro-2-isopropil-6-nitrofenol.
(b) 5-Cloro-6-metil-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-4-cloro-5-metilfenol obtenido en el ejemplo de referencia 35(a) en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol. EM (ESI) m/z: 198 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 36
5-Cloro-6-metoxi-2-mercaptobenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo de referencia 1(d) excepto porque se uso 2-amino-4-cloro-5-metoxifenol en lugar de 2-amino-4-cloro-6-isopropilfenol.
EM (ESI) m/z: 214 (M-H)-.
Ejemplo 1
(S)-5-Cloro-7-isopropil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se disolvieron 5-cloro-7-isopropil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 1 (203 mg) y (S)-1-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina (357 mg, 2,0 equivalentes) en xileno (2,0 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 140 °C durante la noche. Se llevo a cabo CCF (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 3:1) para verificar que el material de partida habfa desaparecido, despues se anadio acido clorhftdrico 1 N para acidificar debilmente la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se anadio una disolucion 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano al extracto y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente, se llevo a cabo CCF (disolvente de revelado, acetato de etilo:metanol = 10:1) para verificar que se habfa producido el producto objetivo, despues se anadio agua al mismo y se extrajo el producto de la fase organica. Se anadio una disolucion acuosa 5 N de hidróxido de sodio a la fase acuosa para su neutralizacion, despues se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener 181 mg del compuesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,32 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 3,01-3,11 (2H, m), 3,14-3,21 (1H, m), 3,37 (1H, dt, J = 3,6, 12,8 Hz), 3,95-3,98 (1H, m), 4,35-4,40 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
Ejemplo 2
(S)-5-Cloro-7-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se disolvieron 5-cloro-7-metoxi-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 2 (80 mg) y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina (149 mg, 2,0 equivalentes) en xileno (1,6 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 140 °C durante la noche. Se llevo a cabo CCF (disolvente de revelado, diclorometano) para verificar que el material de partida ha^a desaparecido, despues se anadio acido clortftdrico 1 N para acidificar debilmente la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se anadio una disolucion 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano al extracto, se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente y se llevo a cabo CCF (disolvente de revelado, diclorometano:metanol = 5:1) para verificar que se habfa producido el producto objetivo, despues se anadio agua al mismo y se extrajo el producto de la fase organica. Se anadio una disolucion acuosa 5 N de hidróxido de sodio a la fase acuosa para su neutralizacion, despues se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante CCF preparativa (disolvente de revelado, acetato de etilo:metanol = 5:1) para obtener23 mg del compuesto del tftulo.
1 H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 : 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,83-2,92 (2H, m), 3,05-3,11 (2H, m), 3,38 (1H, dt, J = 3,2, 12,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,96-4,00 (1H, m), 4,39-4,43 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
Ejemplo 3
(S)-7-Acetil-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 7-acetil-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 3 y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,72 (3H, s), 2,86-2,95 (2H, m), 3,08-3,14 (2H, m), 3,43 (1H, dt, J = 3,6, 124 Hz), 3,98-4,01 (1H, m), 4,39-4,43 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
Ejemplo 4
meso-5-Cloro-2-(2,6-c/s-dimetilpiperazin-1-il)-7-metilbenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-7-metil-2-mercaptobenzoxazol y (3S,5R)-1-terc-butoxicarbonil-3,5-dimetilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 :1,44 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,38 (3H, s), 2,91-3,06 (4H, m), 4,24-4,32 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 5
(S)-5-Fluoro-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-fluoro-7-metil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 4 y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 : 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,38 (3H, s), 2,83-2,92 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,36 (1H, dt, J = 3,6, 12,4 Hz), 3,95-3,99 (1H, m), 4,38-4,41 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 10,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz).
EM (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
Ejemplo 6
(S)-5-Bromo-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-bromo-7-metil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 5 y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCh ) 8 : 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,37 (3H, s), 2,89-2,92 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,32-3,40 (1H, m), 3,95-3,99 (1H, m), 4,39-4,42 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
Ejemplo 7
(S)-5-Cloro-7-isopropoxi-2-(2-metNpiperazin-1-N)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-7-isopropoxi-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 6 y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,38-1,40 (9H, m), 2,84-2,92 (2H, m), 3,07-3,10 (2H, m), 3,33-3,39 (1H, m), 3,96-3,99 (1H, m), 4,38-4,41 (1H, m), 4,65-4,70 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
Ejemplo 8
(S)-5-Cloro-7-etil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-7-etil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 7 y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,91 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,39 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
Ejemplo 9
(S)-5-Cloro-7-etoxicarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-7-etoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 :1,42 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,84-2,93 (2H, m), 3,07-3,11 (2H, m), 3,37-3,45 (1H, m), 4,00-4,04 (1H, m), 4,39-4,45 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
Ejemplo 10
(S)-5-Cloro-7-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-7-ciano-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 8 y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 : 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,83-2,96 (2H, m), 3,04-3,15 (2H, m), 3,38-3,46 (1H, m), 3,99­ 4,06 (1H, m), 4,38-4,46 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2 Hz).
EM (ESI) m/z: 277 (M+H)+.
Ejemplo 11
(S)-5-Cloro-7-etil-2-(2-isopropilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-7-etil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 7 y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-isopropilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 : 0,90 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,44-2,54 (1H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,00-3,07 (1H, m), 3,18-3,34 (2H, m), 3,77-3,83 (1H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2 Hz).
EM (ESI) m/z: 308 (M+H)+.
Ejemplo 12
(S)-5-Cloro-7-etil-2-(2-isobutilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-7-etil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 7 y (S)-1-ferc-butoxicarbonil-3-isobutilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,50 (6H, m), 1,57 (2H, m), 1,67-1,76 (2H, m), 2,72-2,84 (2H, m), 2,85-3,15 (2H, m), 3,29-3,38 (1H, m), 4,02-4,28 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2 Hz). EM (ESI) m/z: 322 (M+H)+.
Ejemplo 13
(S)-2-(2-n-Butilpiperazin-1-il)-5-cloro-7-etilbenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-7-etil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 7 y (S)-1-ferc-butoxicarbonil-3-n-butilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,40 (7H, m), 1,74-1,94 (2H, m), 2,71-2,79 (2H, m), 2,82­ 2,91 (1H, m), 2,96-3,08 (3H, m), 3,30-3,38 (1H, m), 4,00-4,06 (1H, m), 4,17-4,24 (1H, m), 6,81 (1H, d, J = 2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2 Hz).
EM (ESI) m/z: 322 (M+H)+.
Ejemplo 14
(S)-5-Cloro-7-etil-2-(2-etilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-7-etil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 7 y (S)-1-ferc-butoxicarbonil-3-etilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 0,95 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,78-1,97 (2H, m), 2,72-2,80 (2H, m), 2,83-2,91 (1H, m), 3,00-3,09 (3H, m), 3,28-3,36 (1H, m), 4,00-4,06 (1H, m), 4,10-4,16 (1H, m), 6,81 (1H, d, J = 2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2 Hz).
EM (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
Ejemplo 15
(S)-5-Cloro-7-hidroximetil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-etoxicarbonilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron 5-cloro-7-etoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol (1,03 g) y (S)-1-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina (1,60 g, 2,0 equivalentes) en xileno (10 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 140 °C durante la noche. Se llevo a cabo CCF (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 4:1) para verificar el producto, despues se anadio acido clortftdrico 1 N al mismo para acidificar debilmente la mezcla de reaccion y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 7:3) para obtener 1,16 g del compuesto del tftulo.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-carboxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-etoxicarbonilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 15(a) (370 mg) en 1,4-dioxano (9 ml), se anadio una disolucion acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1,74 ml) con enfriamiento con hielo y despues se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, se lavo la mezcla resultante con dietil eter, despues se anadio una disolucion acuosa al 1 % de acido cftrico a la fase acuosa para su neutralizacion. Se extrajo el producto de la fase acuosa con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener 342 mg del compuesto del tftulo.
(c) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(hidroximetil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-carboxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 15(b) (40 mg) en THF (1 ml), se anadio borano (una disolucion 1 M en THF, 0,2 ml) a la misma con enfriamiento con hielo y despues se agito la mezcla resultante durante 2 horas en este estado. Se calento la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y despues se agito adicionalmente durante 4 horas, despues se anadieron cloruro de amonio (53 mg) y agua a la misma y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante CCF preparativa (disolvente de revelado, cloroformo:metanol = 9:1) para obtener 30 mg del compuesto del tftulo.
(d) (S)-5-Cloro-7-hidroximetil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se disolvio (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(hidroximetil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 15(c) (29 mg) en diclorometano (0,8 ml), despues se anadio acido trifluoroacetico (0,4 ml) a la misma y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una disolucion acuosa al 5 % de hidrógenocarbonato de sodio a la mezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo, despues se lavo la fase organica con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatografta en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo:metanol = 9:1) para obtener 12 mg del compuesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,83-2,92 (2H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,34-3,41 (1H, m), 3,95­ 3,99 (1H, m), 4,37-4,24 (1H, m), 4,84 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
Ejemplo 16
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-3-il)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 9 (500 mg) y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina (757 mg, 2,0 equivalentes) en xileno (5 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 140 °C durante la noche. Se llevo a cabo CCF (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 2:1) para verificar el producto, despues se anadio acido clorhftdrico 1 N al mismo para acidificar debilmente la mezcla de reaccion y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatografta en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener 613 mg del compuesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 (9H, s), 2,27-2,30 (1H, m), 3,18-3,21 (1H, m), 3,42 (1H, dt, J = 3,6, 12,8 Hz), 3,80-3,82 (1H, m), 4,01-4,05 (1H, m), 4,22-4,25 (1H, m), 4,45-4,48 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 430 (M+H)+.
(b) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (120 mg), carbonato de potasio (85 mg, 2,2 equivalentes) y acido 3-tiofenoboronico (43 mg, 1,2 equivalentes) en tolueno (1,6 ml) y etanol (0,4 ml), se agito la mezcla resultante en una atmosfera de argon durante 15 minutos, despues se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (16 mg, 0,05 equivalentes) a la misma y se calento la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatografta en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 74 mg del compuesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 2,94-3,10 (1H, s.a.), 3,19-3,28 (1H, s.a.), 3,42­ 3,47 (1H, m), 4,01-4,05 (2H, m), 4,23-4,25 (1H, s.a.), 4,48-4,50 (1H, s.a.), 7,24-7,27 (2H, m), 7,44-7,46 (1H, m), 7,53­ 7,55 (1H, m), 7,75-7,76 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
(c) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-3-il)benzoxazol
Se disolvio (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(b) (74 mg) en diclorometano (1,4 ml) y acido trifluoroacetico (0,7 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimino el disolvente de reaccion mediante destilacion a presion reducida, despues se anadio acetato de etilo a la misma y se lavo la mezcla resultante con una disolucion acuosa de hidrógenocarbonato de sodio. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener 45 mg del compuesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-2,97 (2H, m), 3,10-3,16 (2H, m), 3,44 (1H, dt, J = 3,6, 12,8 Hz), 4,00-4,03 (1H, m), 4,43-4,45 (1H, m), 7,23-7,27 (2H, m), 7,43-7,45 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
Ejemplo 17
(S)-5-Cloro-7-(furan—3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(furan-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(b) excepto porque se uso acido 3-furilboronico en lugar de acido 3-tiofenoboronico.
(b) (S)-5-Cloro-7-(furan-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-(5-cloro-7-(furan-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 17(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,87-2,97 (2H, m), 3,09-3,16 (2H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 3,98­ 4,02 (1H, m), 4,41-4,44 (1H, m), 6,83 (1H, dd, J = 0,7, 1,7 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,97-7,98 (m, 1H).
EM (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
Ejemplo 18
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(b) excepto porque se uso acido 2-tiofenoboronico en lugar de acido 3-tiofenoboronico.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-(5-cloro-7-(tiofen-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 18(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,31 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,65-2,66 (1H, m), 2,77-2,85 (2H, m), 2,95-2,98 (1H, m), 3,26-3,37 (1H, m), 3,83-3,87 (1H, m), 4,26 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,0, 5,1 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 1,2, 3,9 Hz).
EM (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
Ejemplo 19
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-fenilbenzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-fenilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(b) excepto porque se uso acido fenilboronico en lugar de acido 3-tiofenoboronico.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-fenilbenzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-(5-cloro-7-fenilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 19(a) en lugar de (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8 : 1,41 (3H, d, J = 6 , 8 Hz), 2,83-2,92 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,34-3,42 (1H, m), 3,94­ 3,98 (1H, m), 4,36-4,42 (1H, m), 7 ,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43-7,38 (1H, m), 7 ,51-7 ,47 (2H, m), 7 ,73 -7 ,75 (2H, m).
EM (ESI) m/z: 328 (M+H)+.
Ejemplo 20
(S)-5-Cloro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(pirroNdin-1-N)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(pirrolidin-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), carbonato de cesio (64 mg, 1,4 equivalentes), (S)-Tol BINAP (7 mg, 0,075 equivalentes) y pirrolidina (18 |il, 1,5 equivalentes) en tolueno (1,0 ml), se agito la m ezcla resultante en una atmosfera de argon durante 15 minutos, d e sp u e s se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (6,5 mg, 0,05 equivalentes) a la misma y se agito la m ezcla resultante en un bano de aceite a 80 °C durante 21 horas. S e anadio a g u a a la m ezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. S e s e c o la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, d e sp u e s se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener 40 mg del compuesto del tftulo.
EM (ESI) m/z: 421 (M+H)+.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(pirrolidin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque s e uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(pirrolidin-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 20(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1 ,37 (3H, d, J = 6 , 8 Hz), 1,98-2,01 (4H, m), 2,83-2,91 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,30­ 3,37 (1H, m), 3,49-3,52 (4H, m), 3,87-3,91 (1H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 6,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
Ejemplo 21
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-4-il)-7-(morfolin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(morfolin-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com p uesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 20(a) excepto porque se uso morfolina en lugar de pirrolidina.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(morfolin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-(5-cloro-7-(morfolin-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 21(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,39 (3H, d, J = 6 , 8 Hz), 2,83-2,92 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,26 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,33-3,40 (1H, m), 3,87-3,88 (1H, m), 3,90 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,32-4,35 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1 ,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
Ejemplo 22
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piperidin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piperidin-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com p uesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 20(a) excepto porque se uso piperidina en lugar de pirrolidina.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piperidin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-(5-cloro-7-(piperidin-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 22(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,61-1,65 (2H, m), 1,73-1,78 (4H, m), 2,83-2,91 (2H, m), 3,06­ 3,10 (2H, m), 3,22 (4H, t, J = 5,6 Hz), 3,32-3,39 (1H, m), 3,89-3,93 (1H, m), 4,32-4,38 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
Ejemplo 23
(S)-5-Cloro-7-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(furan-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), carbonato de potasio (43 mg, 2,2 equivalentes), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,1 mg, 0,05 equivalentes) y ester de MlDA del acido 2-furilboronico (47 mg, 1,5 equivalentes) en tolueno (1,6 ml) y etanol (0,4 ml), se anadio agua (50 |i l) a lo mismo y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 80 °C durante 2 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 17:3) para obtener 33 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-(5-cloro-7-(furan-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 23(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,87-2,95 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,99­ 4,03 (1H, m), 4,40-4,46 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J = 1,7, 3,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 0,7, 1,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
Ejemplo 24
(S)-5-Cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(ciclopentilamino)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 20(a) excepto porque se uso ciclopentilamina en lugar de pirrolidina.
EM (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
(b) (S)-5-Cloro-7-(ciclopentilamino)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-(5-cloro-7-(ciclopentilamino)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 24(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,51-1,53 (2H, m), 1,64-1,70 (2H, m), 1,75-1,77 (2H, m), 2,05­ 2,09 (2H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 3,05-3,09 (2H, m), 3,31-3,38 (1H, m), 3,91-3,95 (2H, m), 4,35-4,37 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
Ejemplo 25
(S)-5-Cloro-7-dietilamino-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(dietilamino)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 20(a) excepto porque se uso dietilamina en lugar de pirrolidina.
(b) (S)-5-Cloro-7-dietilamino-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-(5-cloro-7-(dietilamino)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 25(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,19 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,02-3,09 (1H, m), 3,14-3,17 (1H, m), 3,24-3,28 (1H, m), 3,42-3,47 (5H, m), 3,55-3,63 (1H, m), 4,06-4,10 (1H, m), 4,52-4,58 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 323 (M+H)+.
Ejemplo 26
(S)-5-Cloro-7-dimetilamino-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(dimetilamino)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 20(a) excepto porque se uso dimetilamina en lugar de pirrolidina.
EM (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
(b) (S)-5-Cloro-7-dimetilamino-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(dimetilamino)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 26(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,38 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83-2,91 (2H, m), 3,00 (6H, s), 3,06-3,10 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,90-3,94 (1H, m), 4,33-4,36 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
Ejemplo 27
(S)-5-Cloro-7-ciclopropil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-ciclopropilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), fosfato de tripotasio (103 mg, 3,5 equivalentes), triciclohexilfosfina (3,9 mg, 0,1 equivalentes), acetato de paladio (II) (1,6 mg, 0,05 equivalentes) y acido ciclopropilboronico (16 mg, 1,3 equivalentes) en tolueno (1,0 ml), se anadio agua a lo mismo (50 |i l) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 80 °C durante 15 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 34 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-ciclopropil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-ciclopropilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 27(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 0,86-0,91 (2H, m), 1,00-1,05 (2H, m), 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,02-2,09 (1H, m), 2,84­ 2,92 (2H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,33-3,40 (1H, m), 3,94-3,98 (1H, m), 4,35-4,41 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
Ejemplo 28
(S)-5-Cloro-7-(ciclopentiloxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(ciclopentiloxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), carbonato de cesio (68 mg, 1,5 equivalentes), R ockPhos (3,9 mg, 0,06 equivalentes), cloruro de alilpaladio (II) ( d ^ e r o ) (2,6 mg, 0,05 equivalentes) y alcohol ciclopentilico (25 |il, 2,0 equivalentes) en trietilamina (1,0 ml) y s e agito la m ezcla resultante en un bano de aceite a de 60 °C a 90 °C durante 18 horas. S e anadio a g u a a la m ezcla de reaccion y s e extrajo el producto con acetato de etilo. S e s e c o la fa s e organica sobre sulfato de sodio anhidro, d e s p u e s s e elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico aproximadamente el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 3:2) para obtener 10,4 mg del com puesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-(ciclopentiloxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvieron 2,2 mg del com p uesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(ciclopentiloxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 28(a) (10,4 mg) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,64-1,92 (8H, m), 2,85-2,94 (2H, m), 3,07-3,13 (2H, m), 3,34­ 3,40 (1H, m), 3,97-4,00 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,89-4,91 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 1 ,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,0 Hz). EM (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
Ejemplo 29
(S)-5-Cloro-7-etoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-etoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com p uesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 28(a) excepto porque se uso etanol en lugar de alcohol ciclopentflico.
(b) (S)-5-Cloro-7-etoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-etoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 29(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1 ,47 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,82-2,90 (2H, m), 3,05-3,09 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4 ,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,37-4,43 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1 ,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
Ejemplo 30
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-n-propoxibenzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-n-propoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 28(a) excepto porque s e uso 1-propanol en lugar de alcohol ciclopentflico.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-n-propoxibenzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-n-propoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 30(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, C D C h ) 8: 1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1 ,81-1 ,90 (2H, m), 2,83-2,91 (2H, m), 3,05-3,09 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,37-4,43 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 1 ,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
Ejemplo 31
(S)-5-Cloro-7-ciclopentil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-ciclopentilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), tris-ferc-butilfosfina (una disolucion 1M en tolueno, 14 |i l, 0,1 equivalentes), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (6,4 mg, 0,05 equivalentes) y bromuro de ciclopentil-cinc (una disolucion 0,5 M en tolueno, 560 |i l, 2,0 equivalentes) en tolueno (0,5 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 50 °C durante 17,5 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 17:3) para obtener 28 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-ciclopentil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-ciclopentilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 31(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,39 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,67-1,85 (6H, m), 2,07-2,13 (2H, m), 2,84-2,92 (2H, m), 3,07­ 3,11 (2H, m), 3,18-3,23 (1H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,93-3,96 (1H, m), 4,35-4,38 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
Ejemplo 32
(S)-7-n-Butil-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-n-butil-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 31(a) excepto porque se uso bromuro de n-butilcinc (una disolucion 0,5 M en THF) en lugar de bromuro de ciclopentil-cinc (una disolucion 0,5 M en tolueno).
(b) (S)-7-n-Butil-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-n-butil-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 32(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34-1,38 (2H, m), 1,41 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,63-1,70 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,87-2,96 (2H, m), 3,10-3,15 (2H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 3,97-4,00 (1H, m), 4,38-4,44 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 308 (M+H)+.
Ejemplo 33
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), pirazol (19 mg, 2,0 equivalentes), yoduro de cobre (I) (27 mg, 1,0 equivalente) y carbonato de cesio (137 mg, 3,0 equivalentes) en DMF (1,0 ml) y se realizo la reaccion usando un reactor de microondas a 150 °C durante 2 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 10:3) para obtener 38 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-pirazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 33(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,08-3,14 (2H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 3 ,97­ 4,01 (1H, m), 4,38-4,44 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 0,7, 1 ,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7 ,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 0,5, 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z:318 (M+H)+.
Ejemplo 34
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(oxazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,1 mg, 0,05 equivalentes) y 2-(tributilestanil)oxazol (44 |il, 1 ,5 equivalentes) en DMF (1,0 ml) y s e agito la m ezcla resultante en una atmosfera de argon en un bano de aceite a 90 °C durante 3 horas. S e anadio a gu a a la m ezcla de reaccion y s e extrajo el producto con acetato de etilo. S e s e co la fa s e organica sobre sulfato de m agnesio anhidro, d e sp u e s s e elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 7:3) para obtener 30,1 mg del com puesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(oxazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 34(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 4,06­ 4,09 (1H, m), 4,46-4,52 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 0,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
Ejemplo 35
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 35(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, C D C h ) 8: 1,45 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-2,97 (2H, m), 3 ,11 -3 ,15 (2H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 4,05­ 4,08 (1H, m), 4,45-4,50 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7 ,97 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
Ejemplo 36
(S)-5-Cloro-7-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-imidazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una m anera similar al e jemplo 33(a) excepto porque se uso imidazol en lugar de pirazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-imidazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 36(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 1,31 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,77-2,97 (3H, m), 3,24-3,27 (2H, m), 3,79-3,86 (1H, m), 4,26 (1H, m), 7,17 (1H, s), 7,30-7,34 (1H, m), 7,44-7,47 (1H, m), 7,87-7,88 (1H, m), 8,36 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
Ejemplo 37
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-4-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-4-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso 4-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-4-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-4-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 37(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-2,96 (2H, m), 3,10-3,14 (2H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 4,00­ 4,04 (1H, m), 4,41-4,48 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
Ejemplo 38
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-5-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-5-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso 5-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-5-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-5-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 38(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,96 (2H, m), 3,09-3,14 (2H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 4,00­ 4,04 (1H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1H, s), 8,86 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
Ejemplo 39
(S)-5-Cloro-7-(5-metilfuran-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-metilfuran-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (16,2 mg, 0,1 equivalentes) y ester pinacolico del acido 5-metil-2-furilboronico (65 |i l, 2,25 equivalentes) en DMF (1,0 ml) y se agito la mezcla resultante en una atmosfera de argon en un bano de aceite a 90 °C durante 4,5 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 51,0 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-(5-metilfuran-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-metilfuran-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 39(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,41 (3H, s), 2,86-2,95 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 3,98-4,01 (1H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 6,13-6,14 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
Ejemplo 40
(S)-5-Cloro-7-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(4-metil-1H-pirazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 33(a) excepto porque se uso 4-metilpirazol en lugar de pirazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(4-metil-1H-pirazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 40(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,20 (3H, s), 2,87-2,96 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 3,97-4,01 (1H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, s), 7,90 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
Ejemplo 41
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso 2-(tributilestanil)piridina en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 41(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,98­ 4,02 (1H, m), 4,40-4,46 (1H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80-7,84 (2H, m), 7,97-7,99 (1H, m), 7,74-8,76 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
Ejemplo 42
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-3-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), ester de MIDA del acido 3-piridilboronico (49 mg, 1,5 equivalentes), yoduro de cobre (I) (13,3 mg, 0,5 equivalentes), carbonato de potasio (39 mg, 2,0 equivalentes), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (16 mg, 0,1 equivalentes) y alcohol isopropflico (300 |i l) en DMF (1,2 ml) y se agito la mezcla resultante en una atmosfera de argon en un bano de aceite a 100 °C durante 22 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 29,5 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-3-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 42(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,92-3,06 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,47-3,55 (1H, m), 4,05­ 4,08 (1H, m), 4,49-4,55 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 4,9, 8,1 Hz), 8,00 (1H, dt, J = 2,4, 7,8 Hz), 8,65 (1H, dd, J = 1,7, 4,9 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
Ejemplo 43
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-4-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-4-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 42(a) excepto porque se uso ester de MIDA del acido 4-piridilboronico en lugar de ester de MIDA del acido 3-piridilboronico.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-4-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-4-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 43(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-2,99 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 3,98­ 4,02 (1H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (2H, d, J = 6,1 Hz), 8,73 (2H, d, J =6,1 Hz).
EM (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
Ejemplo 44
(S)-5-Cloro-7-ciclohexil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-ciclohexilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvieron 58,9 mg del compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 31(a) excepto porque se uso bromuro de ciclohexil-cinc (una disolucion 0,5 M en THF) en lugar de bromuro de ciclopentil-cinc (una disolucion 0,5 M en tolueno).
(b) (S)-5-Cloro-7-ciclohexil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvieron 4,0 mg del compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-ciclohexilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 44(a) (58,9 mg) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,23-1,92 (10H, m), 2,75-2,82 (1H, m), 2,85-2,93 (2H, m), 3,07-3,12 (2H, m), 3,33-3,40 (1H, m), 3,94-3,97 (1H, m), 4,37-4,39 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
Ejemplo 45
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-terc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), fosfato de tripotasio (59 mg, 2,0 equivalentes), Me4t-butylXPhos (8,1 mg, 0,12 equivalentes), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (6,4 mg, 0,05 equivalentes) y 1,2,3-triazol (12 |i l, 1,5 equivalentes) en tolueno (1,0 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 120 °C durante 5,5 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de s l^ice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 7:3) para obtener 33 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 45(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 4,04­ 4,08 (1H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (2H, s).
EM (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
Ejemplo 46
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 45(a) excepto porque se uso 1,2,4-triazol en lugar de 1,2,3-triazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 46(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,86-2,96 (2H, m), 3,08-3,15 (2H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,97­ 4,00 (1H, m), 4,38-4,44 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, s), 8,83 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
Ejemplo 47
(S)-5-Cloro-7-isobutil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-isobutilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 31(a) excepto porque se uso bromuro de isobutilcinc (una disolucion 0,5 M en THF) en lugar de bromuro de ciclopentil-cinc (una disolucion 0,5 M en tolueno).
(b) (S)-5-Cloro-7-isobutil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-isobutilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 47(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 0,94 (6H, dd, J = 3,7, 6,6 Hz), 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,95-2,06 (1H, m), 2,59 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,84-2,92 (2H, m), 3,07-3,11 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,93-3,96 (1H, m), 4,34-4,39 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 308 (M+H)+.
Ejemplo 48
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-hidroximetilfenil)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-hidroximetilfenil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(b) excepto porque se uso acido ohidroximetilfenilboronico en lugar de acido 3-tiofenoboronico.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-hidroximetilfenil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-hidroximetilfenil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 48(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,42 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-3,01 (2H, m), 3,11-3,20 (2H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,96­ 3,99 (1H, m), 4,42-4,45 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,32-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,46-7,50 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
Ejemplo 49
(S)-5-Cloro-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvio W-metilimidazol (44 |i l, 1,0 mmol) en dietil eter (1,0 ml), despues se enfrio la mezcla resultante hasta -78 °C y se anadio n-butil-litio (una disolucion 2,77 M en hexano, 542 |i l, 1,5 mmol) a la misma y se agito la mezcla resultante durante 1 hora en este estado. Se anadio cloruro de tributielstanilo (405 |i l, 1,5 mmol) a la mezcla de reaccion, se aumento gradualmente la temperatura de la mezcla de reaccion y se agito adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se retiro el precipitado del sistema de reaccion, despues se elimino el disolvente mediante destilacion de la mezcla de reaccion a presion reducida, se disolvio el residuo en DMF (1,0 ml), se anadieron (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg, 0,14 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (16,2 mg, 0,014 mmol) a la misma y se agito la mezcla resultante en una atmosfera de argon en un bano de aceite a 120 °C durante 14 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 54,3 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 49(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,83-2,94 (2H, m), 3,06-3,13 (2H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,94-3,98 (1H, m), 4,37-4,43 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
Ejemplo 50
(S)-5-Cloro-7-(1H-imidazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina Se disolvieron (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (860 mg, 2,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (762 mg, 1,5 equivalentes), acetato de potasio (589 mg, 3,0 equivalentes) y aducto de diclorometano y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (163 mg, 0,01 equivalentes) en 1,4-dioxano (10 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 90 °C durante 2 horas. Se elimino el disolvente mediante destilacion de la mezcla de reaccion a presion reducida, se anadio una pequena cantidad de acetato de etilo al residuo, se retiro la materia insoluble y despues se purifico el resultante mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 17:3) para obtener 927 mg del compuesto del tftulo.
EM (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
(b) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-imidazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 50(a) (48 mg, 0,1 mmol), 2-bromo-1H-imidazol (29 mg, 2,0 equivalentes), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (11,6 mg, 0,1 equivalentes) y carbonato de potasio (55 mg, 4,0 equivalentes) en 1,4-dioxano (800 |il) y agua (200 |il) y se agito la mezcla resultante en una atmosfera de argon en un bano de aceite a 110 °C durante 4 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo y se lavo la fase organica con una solucion salina saturada. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante CCF preparativa (disolvente de revelado, metanol:cloroformo = 1:19) para obtener 21,3 mg del compuesto del tftulo. (c) (S)-5-Cloro-7-(1H-imidazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-imidazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 50(b) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 1,31 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,64-2,70 (1H, m), 2,79-2,90 (2H, m), 2,97-3,00 (1H, m), 3,24-3,28 (1H, m), 3,99-4,02 (1H, m), 4,39 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 12,28 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
Ejemplo 51
(S)-5-Cloro-7-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(ciclohexilmetil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se anadio metilenciclohexano (60 |il, 0,5 mmol) a 9-BBN (una disolucion 0,5 M en THF, 2,0 ml, 1,0 mmol) y se agito la mezcla resultante a 80 °C usando un dispositivo de microondas durante 1 hora. Se anadio una disolucion acuosa 5 N de hidróxido de sodio (0,2 ml, 1,0 mmol) a la mezcla de reaccion, despues se anadieron (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg, 0,14 mmol), aducto de diclorometano y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (11,4 mg, 0,01 equivalentes) y carbonato de potasio (58 mg, 0,42 mmol) a la misma y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se elimino el disolvente mediante destilacion de la mezcla de reaccion a presion reducida y se purifico el residuo mediante CCF preparativa (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 4:1).
(b) (S)-5-Cloro-7-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-benzoxazol
Se disolvio (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(ciclohexilmetil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 51(a) (toda la cantidad) en cloroformo (0,6 ml) y acido trifluoroacetico (0,3 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se elimino el disolvente de reaccion mediante destilacion a presion reducida, despues se anadio acetato de etilo a lo mismo y se lavo la mezcla resultante de manera secuencial con una disolucion acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y una solucion salina saturada. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatografta en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, metanol:cloroformo = 2:98) para obtener 2,7 mg del compuesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 0,95-1,02 (2H, m), 1,09-1,23 (2H, m), 1,50 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,61-1,69 (4H, m), 1,87­ 2,00 (3H, m), 2,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,02-3,09 (1H, m), 3,14-3,28 (2H, m), 3,34-3,38 (1H, m), 3,55-3,63 (1H, m), 4,11-4,16 (1H, m), 4,58-4,61 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 348 (M+H)+.
Ejemplo 52
(S)-5-Cloro-7-(ciclohexiloxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-hidroxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 28(a) excepto porque se uso agua en lugar de alcohol ciclopenftlico.
(b) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(ciclohexiloxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-hidroxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 52(a) (49 mg, 0,14 mmol), bromuro de cetiltrimetil-amonio (5,1 mg, 0,1 equivalentes), bromociclohexano (34 |i l, 2.0 equivalentes) e hidróxido de potasio (24 mg, 3,0 equivalentes) en 1,4-dioxano (0,5 ml), se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 100 °C durante 14 horas, despues se anadio mas bromuro de cetiltrimetil-amonio (20 mg, 0,4 equivalentes), bromociclohexano (51 |i l, 3,0 equivalentes) e hidróxido de potasio (24 mg, 3.0 equivalentes) y se agito la mezcla resultante de manera continua durante 2 horas. Se anadio una solucion salina saturada a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 17:3) para obtener 17,7 mg del compuesto del tftulo.
(c) (S)-5-Cloro-7-(ciclohexiloxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(ciclohexiloxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 52(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,33-1,35 (4H, m), 1,39 (3H, d, J =6,8 Hz), 1,54-1,59 (2H, m), 1,82-1,84 (2H, m), 2,01­ 2,05 (2H, m), 2,83-2,91 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,94-3,98 (1H, m), 4,40-4,34 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 350 (M+H)+.
Ejemplo 53
(S)-5-Cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 52(b) excepto porque se uso bromometilciclopropano en lugar de bromociclohexano.
(b) (S)-5-Cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 53(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 0,40-0,36 (2H, m), 0,65-0,69 (2H, m), 1,26-1,36 (1H, m), 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,82­ 2,90 (2H, m), 3,05-3,09 (2H, m), 3,32-3,40 (1H, m), 3,95 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,96-4,00 (1H, m), 4,39-4,42 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 322 (M+H)+.
Ejemplo 54
(S)-5-Cloro-7-(isotiazol-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(isotiazol-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 3-bromoisotiazol en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(isotiazol-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(isotiazol-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 54(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-2,96 (2H, m), 3,10-3,15 (2H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 4,01­ 4,04 (1H, m), 4,42-4,48 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,80 (1H, d, J = 4,9 Hz).
EM (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
Ejemplo 55
(S)-5-Cloro-7-(5-hidroximetiltiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-hidroximetiltiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 2-bromotiazol-5-metanol en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(5-hidroximetiltiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-hidroximetiltiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 55(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,66-2,73 (1H, m), 2,82-2,92 (2H, m), 3,00-3,03 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,87-3,90 (1H, m), 4,29-4,31 (1H, m), 4,78 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,71 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
Ejemplo 56
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(pirimidin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(pirimidin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso 2-(tributilestanil)pirimidina en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(pirimidin-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(pirimidin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 56(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,41 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,93 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 4,05­ 4,08 (1H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 7,26 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,88 (2H, d, J = 4,9 Hz).
EM (ESI) m/z: 330 (M+H)+.
Ejemplo 57
(S)-5-Cloro-7-(5-clorotiofen-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-clorotiofen-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(b) excepto porque se uso acido 5-cloro-2-tiofenoboronico en lugar de acido 3-tiofenoboronico.
(b) (S)-5-Cloro-7-(5-clorotiofen-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-clorotiofen-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 57(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,91-3,02 (2H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 3,44-3,52 (1H, m), 4,04­ 4,07 (1H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,9 Hz).
EM (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
Ejemplo 58
(S)-5-Cloro-7-(5-cloropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-cloropiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso 5-cloro-2-(tributilestanil)piridina en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(5-cloropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-cloropiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 58(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,87-2,95 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,39-3,47 (1H, m), 3,98­ 4,00 (1H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,78-7,81 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,69 (1H, d, J =2,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)+.
Ejemplo 59
(S)-5-Cloro-7-(4-cloropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(4-cloropiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso 4-cloro-2-(tributilestanil)piridina en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(4-cloropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(4-cloropiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 59(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,88-2,96 (2H, m), 3,10-3,15 (2H, m), 3,42-3,47 (1H, m), 3,97­ 4,00 (1H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 7,30 (1H, dd, J = 2,0, 5,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)+.
Ejemplo 60
(S)-5-Cloro-7-(6-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(6-fluoropiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso 6-fluoro-2-(tributilestanil)piridina en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(6-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(6-fluoropiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 60(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,87-2,96 (2H, m), 3,10-3,14 (2H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,99­ 4,02 (1H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 6,92-6,95 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89-7,95 (2H, m).
EM (ESI) m/z: 347 (M+H)+.
Ejemplo 61
(S)-5-Cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso 3-fluoro-2-(tributilestanil)piridina en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 61(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,83-2,91 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,33-3,40 (1H, m), 3,93­ 3,96 (1H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 7,36-7,40 (3H, m), 7,53-7,58 (1H, m), 8,57-8,59 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 347 (M+H)+.
Ejemplo 62
(S)-5-Cloro-7-(5-cianotiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-cianotiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 2-bromo-5-cianotiazol en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(5-cianotiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-cianotiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 62(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,67-2,72 (1H, m), 2,88-2,92 (2H, m), 3,02-3,05 (1H, m), 3,37-3,40 (1H, m), 3,94-3,97 (1H, m), 4,37 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,88 (1H, s). EM (ESI) m/z: 360 (M+H)+.
Ejemplo 63
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(5-metiltiazol-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-metiltiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 2-bromo-5-metiltiazol en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(5-metiltiazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-metiltiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 63(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,89-2,99 (2H, m), 3,12-3,18 (2H, m), 3,43-3,50 (1H, m), 4,05-4,08 (1H, m), 4,45-4,52 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,60 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
Ejemplo 64
(S)-5-Cloro-7-(2-clorotiofen-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-clorotiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(b) excepto porque se uso acido 2-cloro-3-tiofenoboronico en lugar de acido 3-tiofenoboronico.
(b) (S)-5-Cloro-7-(2-clorotiofen-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-ferc butoxicarbonil-4-(5-doro-7-(2-clorotiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 64(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8 : 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,82-2,91 (2H, m), 3,05-3,09 (2H, m), 3,32-3,40 (1H, m), 3,93­ 3,96 (1H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
Ejemplo 65
(S)-5-Cloro-7-(5-carbamoiltiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-carbamoiltiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 2-bromo-5-carbamoiltiazol en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(5-carbamoiltiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-carbamoiltiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 65(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,68-2,74 (1H, m), 2,84-2,94 (2H, m), 3,03-3,05 (1H, m), 3,37-3,40 (1H, m), 3,88-3,94 (1H, m), 4,29-4,35 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,79 (1H, s.a.), 8,29 (1H, s.a.), 8,55 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 378 (M+H)+.
Ejemplo 66
(S)-5-Cloro-7-(3-cianopiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(3-cianopiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 2-bromo-3-cianopiridina en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(3-cianopiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(3-cianopiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 66(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,42 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,84-2,90 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,95­ 3,99 (1H, m), 4,37-4,43 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 4,9, 8,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,95 (1H, d, J = 4,9 Hz).
EM (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
Ejemplo 67
(S)-5-Cloro-7-(5-fluorotiofen-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-fluorotiofen-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (48 mg), carbonato de potasio (69 mg, 5,0 equivalentes), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (12 mg, 0,1 equivalentes) y 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)tiofeno (46 mg, 2,0 equivalentes) en 1,4-dioxano (0,8 ml) y agua (0,2 ml) y se agito la mezcla resultante en una atmosfera de argon en un bano de aceite a 100 °C durante 4 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 17:3) para obtener 21,8 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-(5-fluorotiofen-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-fluorotiofen-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 67(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,96 (2H, m), 3,09-3,14 (2H, m), 3,38-3,46 (1H, m), 3,98­ 4,02 (1H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,0, 4,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,17 (1H, t, J = 3,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
Ejemplo 68
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(3-metilpiridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(3-metilpiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso bromuro de 3-metil-2-piridil-cinc en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(3-metilpiridin-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(3-metilpiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 68(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,79-2,88 (2H, m), 3,02-3,06 (2H, m), 3,29-3,36 (1H, m), 3,86-3,89 (1H, m), 4,29-4,35 (1H, m), 7,11 (1H, d, J =2,0 Hz), 7,26-7,28 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 4,9 Hz).
EM (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
Ejemplo 69
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-metiltiazol-4-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-metiltiazol-4-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 4-bromo-2-metiltiazol en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-metiltiazol-4-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-metiltiazol-4-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 69(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,80 (3H, s), 2,88-2,96 (2H, m), 3,10-3,14 (2H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 3,99-4,02 (1H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,81 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
Ejemplo 70
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-fenoxibenzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-fenoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), fosfato de tripotasio (59 mg, 2,0 equivalentes), Me4t-butylXPhos (4,8 mg, 0,01 equivalentes), acetato de paladio (II) (3,1 mg, 0,1 equivalentes) y fenol (20 mg, 1,5 equivalentes) en tolueno (1,0 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 110 °C durante 2 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 17:3) para obtener 19 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-fenoxibenzoxazol
Se obtuvieron 7,9 mg del compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-fenoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 70(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,79-2,88 (2H, m), 3,02-3,06 (2H, m), 3,29-3,36 (2H, m), 3,88­ 3,92 (1H, m), 4,27-4,33 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,06-7,09 (3H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 7,35-7,39 (2H, m). EM (ESI) m/z: 344 (M+H)+.
Ejemplo 71
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), carbonato de cesio (91 mg, 2,0 equivalentes), XantPhos (12,1 mg, 0,15 equivalentes), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (12,8 mg, 0,1 equivalentes) y 2-pirrolidona (54 |i l, 5,0 equivalentes) en DMF (1,0 ml) y se agito la mezcla resultante en una atmosfera de argon en un bano de aceite a 120 °C durante 16,5 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatografta en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 48,7 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(pirrolidin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 71(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,21-2,28 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,83-2,91 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,33-3,40 (1H, m), 3,90-3,98 (3H, m), 4,32-4,38 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
Ejemplo 72
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-oxo-oxazolidin-3-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-oxo-oxazolidin-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 71(a) excepto porque se uso 2-oxazolidinona en lugar de 2-pirrolidona.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-oxo-oxazolidin-3-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-oxo-oxazolidin-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 72(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,83-2,92 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,34-3,41 (1H, m), 3,91­ 3,94 (1H, m), 4,19-4,23 (2H, m), 4,32-4,38 (1H, m), 4,55 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J =2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
Ejemplo 73
(S)-5-Cloro-7-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-fluoropiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 2-bromo-5-fluoropiridina en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-fluoropiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 73(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,97­ 4,01 (1H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, dt, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 4,4, 8,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,9 Hz).
EM (ESI) m/z: 347 (M+H)+.
Ejemplo 74
(S)-5-Cloro-7-(5-clorotiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-clorotiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 2-bromo-5-clorotiazol en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(5-clorotiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-clorotiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 74(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-2,98 (2H, m), 3,10-3,17 (2H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 4,02­ 4,06 (1H, m), 4,43-4,49 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,73 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
Ejemplo 75
(S)-7-Bencil-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bencil-5-cloro-benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (60 mg), carbonato de sodio (30 mg, 2,0 equivalentes), RuPhos (6,5 mg, 0,1 equivalentes), acetato de paladio (II) (11,6 mg, 0,05 equivalentes) y acido bencil-trifluoroboronico de potasio (5,6 mg, 2,0 equivalentes) en etanol (1,0 ml) y se agito la mezcla resultante en una atmosfera de argon en un bano de aceite a 85 °C durante 4,5 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 17:3) para obtener 41,4 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-7-Bencil-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvieron 5,5 mg del compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bencil-5-cloro-benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 75(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,81-2,91 (2H, m), 3,04-3,08 (2H, m), 3,29-3,36 (1H, m), 3,89­ 3,93 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,29-4,35 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,20-7,31 (5H, m). EM (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
Ejemplo 76
(S)-5-Cloro-7-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 4-bromo-5-hidroximetiltiazol en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-7-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(c) excepto porque s e uso toda la cantidad de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 76(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,39 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,81-2,90 (2H, m), 3,04-3,08 (2H, m), 3,32-3,40 (1H, m), 3 ,91­ 3,93 (1H, m), 4,32-4,39 (1H, m), 4,93 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,87 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
Ejemplo 77
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-iloxi)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 70(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-hidroxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 28(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina y porque se uso 2-bromotiazol en lugar de fenol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-iloxi)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-iloxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 77(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,80-2,89 (2H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 3,30-3,37 (1H, m), 3,89­ 3,92 (1H, m), 4,29-4,35 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7 ,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,9 Hz).
EM (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
Ejemplo 78
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(5-nitrotiazol-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-nitrotiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 50(b) excepto porque se uso 2-bromo-5-nitrotiazol en lugar de 2-bromo-1H-imidazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(5-nitrotiazol-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(c) excepto porque s e uso toda la cantidad de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(5-nitrotiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 78(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, C D C h ) 8: 1,48 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,90-3,01 (2H, m), 3,12-3,21 (2H, m), 3,46-3,53 (1H, m), 4,05­ 4,07 (1H, m), 4,46-4,51 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,66 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 380 (M+H)+.
Ejemplo 79
(S)-5-Cloro-7-(3-metoxipiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(3-metoxipiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com p uesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso 2-(tributilestanil)-3-metoxipiridina en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-doro-7-(3-metoxipiridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 79(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,41 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,97 (2H, m), 3,08-3,15 (2H, m), 3,38-3,44 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,96-3,99 (1H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 7,30-7,31 (1H, m), 7,33-7,35 (3H, m), 8,33-8,35 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)+.
Ejemplo 80
5-Cloro-2-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-7-(tetrahidrofurano-2-il)benzoxazol
(a) (3S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tetrahidrofurano-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (430 mg) y magnesio (26,7 mg, 1,1 equivalentes) en THF (2,0 ml) y se agito la mezcla resultante en una atmosfera de argon en un bano de aceite a 40 °C durante 1 hora. Se aumento la temperatura de la mezcla resultante hasta 60 °C, se anadio una pequena cantidad de yodo y bromuro de cinc (157 mg, 0,6 equivalentes) a la misma, se agito la mezcla resultante, despues se anadio 2-(fenilsulfonil)tetrahidrofurano y se agito adicionalmente la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 19,1 mg del compuesto del tftulo.
(b) 5-Cloro-2-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-7-(tetrahidrofurano-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (3S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tetrahidrofurano-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 80(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,39 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,90-2,09 (3H, m), 2,36-2,43 (1H, m), 2,84-2,92 (2H, m), 3,06­ 3,10 (2H, m), 3,33-3,40 (1H, m), 3,93-4,00 (2H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 5,11-5,15 (1H, m), 7,02­ 7,03 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 322 (M+H)+.
Ejemplo 81
(S)-5-Cloro-7-(4-fluorofenil)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(4-fluorofenil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (86 mg), carbonato de potasio (55,3 mg, 2,0 equivalentes) y 2,4,6-tris(4-fluorofenil)boroxina (73 mg, 1,0 equivalente) en THF (1,6 ml) y etanol (0,4 ml), se agito la mezcla resultante en una atmosfera de argon durante 15 minutos, despues se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23 mg, 0,1 equivalentes) a la misma y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 90 °C durante 14,5 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 17:3) para obtener 94,6 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-(4-fluorofenil)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvieron 63,4 mg del compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso toda la cantidad de la (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(4-fluorofenil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 81(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,41 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83-2,93 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,35-3,42 (1H, m), 3,93­ 3,97 (1H, m), 4,35-4,41 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (2H, dd, J = 5,4, 9,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 346 (M+H)+.
Ejemplo 82
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-4-(trifluorometil)benzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 10 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 41(a) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 82(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 82(b) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,86-2,96 (2H, m), 3,09-3,14 (2H, m), 3,42-3,50 (1H, m), 4,06­ 4,10 (1H, m), 4,46-4,52 (1H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,83-7,87 (1H, m), 7,94 (1H, s), 7,99-8,01 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
Ejemplo 83
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 45(a) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 82(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina y porque se uso pirazol en lugar de 1,2,3-triazol.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 83(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,45 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,86-2,96 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 4,05­ 4,09 (1H, m), 4,46-4,49 (1H, m), 6,57 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 386 (M+H)+.
Ejemplo 84
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-terc butoxicarbonil-4-(5-doro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 84(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8 : 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,88-2,97 (2H, m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,45-3,52 (1H, m), 4,13-4,16 (1H, m), 4,51-4,57 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
Ejemplo 85
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-doro-6-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-6-(trifluorometil)benzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 11 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-doro-7-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 41(a) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 85(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso toda la cantidad de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 85(b) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,74-2,86 (2H, m), 2,98-3,02 (2H, m), 3,25-3,32 (1H, m), 3,75­ 3,78 (1H, m), 4,22-4,30 (1H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,78-7,82 (1H, m), 8,71-8,72 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
Ejemplo 86
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 12 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 41(a) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 86(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 86(b) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,87-2,95 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 4,03­ 4,07 (1H, m), 4,44-4,50 (1H, m), 7,29-7,32 (1H, m), 7,81-7,85 (1H, m), 7,93 (1H, s), 7,95-7,97 (1H, m), 8,74-8,76 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 413 (M+H)+.
Ejemplo 87
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-doro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 86(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 87(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,97 (2H, m), 3 ,10-3 ,15 (2H, m), 3,43-3,50 (1H, m), 4,09­ 4 ,12 (1H, m), 4,49-4,55 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,94 (1H, s), 7 ,97 (1H, d, J = 3,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
Ejemplo 88
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trftluorometoxi)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trftluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 83(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-doro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 86(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trftluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trftluorometoxi)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trftluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 88(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,87-2,96 (2H, m), 3,08-3,14 (2H, m), 3,41-3,49 (1H, m), 4,02­ 4,05 (1H, m), 4,43-4,49 (1H, m), 6,54 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7 ,71 (1H, s), 7 ,77 (1H, d, J = 1 ,7 H z ) , 8,16 (1H, d, J = 2 ,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
Ejemplo 89
(S)-4,5-Difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-4,5-difluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-4,5-difluoro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 13 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(4,5-difluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 41(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-4,5-difluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 89(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-4,5-Difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(4,5-difluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 89(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (500 MHz, CDCh) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,87-2,95 (2H, m), 3,09-3,14 (2H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 4,02­ 4,06 (1H, m), 4,47-4,49 (1H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 7,4, 12,6 Hz), 7,79-7,83 (1H, m), 7,94-7,96 (1H, m), 8,72-8,74 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
Ejemplo 90
(S)-4,5-Difluoro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(tiazol-2-N)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(4,5-difluoro-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-4,5-difluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 89(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(b) (S)-4,5-Difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(4,5-difluoro-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 90(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8: 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,89-2,96 (2H, m), 3 ,10-3 ,15 (2H, m), 3,44-3,49 (1H, m), 4,08­ 4 ,11 (1H, m), 4 ,51-4 ,53 (1H, m), 7 ,47 (1H, dd, J = 3,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,2, 12,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 3,2 Hz). EM (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
Ejemplo 91
(S)-4,5-Difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(4,5-difluoro-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 83(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-4,5-difluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 89(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(b) (S)-4,5-Difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(4,5-difluoro-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 91(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,08-3,14 (2H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 4,00­ 4,03 (1H, m), 4,45-4,47 (1H, m), 6,52 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 6,6, 12,1 Hz), 7 ,75 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
Ejemplo 92
(S)-5-Cloro-6-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com p uesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-6-fluoro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 14 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-6-fluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 41(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 92(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-6-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-6-fluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 92(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8 : 1,36 (3H, d, J = 6 , 8 Hz), 2,80-2,89 (2H, m), 3,04-3,08 (2H, m), 3,31-3,38 (1H, m), 3,87­ 3,90 (1H, m), 4 ,31-4 ,37 (1H, m), 7 ,33-7 ,37 (2H, m), 7,66-7,69 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J = 2,0, 7,8 Hz), 8,78-8,80 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 347 (M+H)+.
Ejemplo 93
(S)-5-Cloro-6-fluoro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(tiazol-2-N)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-6-fluoro-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 92(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(b) (S)-5-Cloro-6-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-6-fluoro-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 93(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,42 (3H, d, J = 6 , 8 Hz), 2,86-2,94 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 4 ,01­ 4,05 (1H, m), 4 ,41-4,47 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7 ,57 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 2,0, 3,4 Hz). EM (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
Ejemplo 94
(S)-5-Cloro-6-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-6-fluoro-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 83(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 92(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(b) (S)-5-Cloro-6-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-6-fluoro-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 94(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,38 (3H, d, J = 6 , 8 Hz), 2,81-2,90 (2H, m), 3,04-3,08 (2H, m), 3,33-3,40 (1H, m), 3,90­ 3,94 (1H, m), 4,33-4,39 (1H, m), 6,54 (1H, t, J = 2 ,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
Ejemplo 95
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-n-propilbenzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 excepto porque se uso 5-cloro-2-mercapto-7-propilbenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 15 en lugar de 5-cloro-7-metoxi-2-mercaptobenzoxazol.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6 , 8 Hz), 1 ,67-1 ,76 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,84­ 2,92 (2H, m), 3,07-3,11 (2H, m), 3,33-3,40 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,39 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7 ,15 (1H, d, J = 2 ,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
Ejemplo 96
(S)-5-Cloro-7-dimetilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-dimetilaminocarbonilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-carboxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 15(b) (59 mg) en DMF (1,5 ml), se anadieron WSCI (43 mg) y HOBT (30 mg) a la misma, se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos, despues se anadio dimetilamina (una disolucion 2 M en THF, 0,275 ml) y se agito la mezcla resultante durante 1,5 horas en este estado. Se anadio agua, se extrajo el producto con acetato de etilo, se lavo la fase organica con una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante CCF preparativa (disolvente de revelado, cloroformo:metanol = 9:1) para obtener 66 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-dimetilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-dimetilaminocarbonilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 96(a) (65 mg) en diclorometano (1,5 ml), despues se anadio acido trifluoroacetico (0,75 ml) a la misma y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una disolucion acuosa al 5 % de hidrógenocarbonato de sodio a la mezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo, despues se lavo la fase organica con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo:metanol = 9:1) para obtener 36 mg del compuesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,82-2,91 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,04-3,10 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,33-3,40 (1H, m), 3,94-3,97 (1H, m), 4,35-4,41 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 323 (M+H)+.
Ejemplo 97
(S)-5-Cloro-7-dietilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 96 excepto porque se uso dietilamina en lugar de dimetilamina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,81-2,91 (2H, m), 3,04-3,09 (2H, m), 3,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,30-3,39 (1H, m), 3,60 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,92-3,95 (1H, m), 4,33­ 4,39 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
Ejemplo 98
(S)-5-Cloro-7-hidroxiaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 96 excepto porque se usaron trietilamina y clorhidrato de hidroxiamina en lugar de dimetilamina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,31 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,66-2,73 (1H, m), 2,84-2,93 (2H, m), 3,01-3,03 (1H, m), 3,25-3,39 (1H, m), 3,88-3,92 (1H, m), 4,32 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,32 (1H, s.a.), 11,08 (1H, s.a.).
EM (ESI) m/z: 311 (M+H)+.
Ejemplo 99
(S)-5-Cloro-7-carboxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-carboxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 15(b) (40 mg) en diclorometano (1,0 ml), despues se anadio acido trifluoroacetico (0,5 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acetona a la mezcla de reaccion, se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se lavo el residuo con hexano para obtener el compuesto del tftulo como una sal de trifluoroacetato.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,39 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,51 (1H, m), 3,19-3,12 (1H, m), 3,38-3,40 (2H, m), 3,52­ 3,59 (1H, m), 4,11-4,14 (1H, m), 4,58-4,60 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
Ejemplo 100
(S)-5-Cloro-7-metilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 96 excepto porque se uso metilamina en lugar de dimetilamina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,09 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,11-3,15 (2H, m), 3.40- 3,47 (1H, m), 3,91-3,95 (1H, m), 4,35-4,41 (1H, m), 6,61 (1H, bs), 7,39 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,63 (1H, d, J =2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 309 (M+H)+.
Ejemplo 101
(S)-5-Cloro-7-etilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 96 excepto porque se uso etilamina en lugar de dimetilamina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,87-2,96 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3.41- 3,48 (1H, m), 3,53-3,60 (2H, m), 3,90-3,94 (1H, m), 4,33-4,39 (1H, m), 6,59 (1H, s.a.), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 323 (M+H)+.
Ejemplo 102
(S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-fluoro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 16 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-fluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 34(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 102(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina y porque se uso 2-(tributilestanil)piridina en lugar de 2-(tributilestanil)oxazol.
(c) (S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-fluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 102(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,87-2,96 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,38-3,49 (1H, m), 3,98­ 4,04 (1H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 7,07-7,11 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 2,6, 11,0 Hz), 7,82 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,98-8,02 (1H, m), 8,73-8,76 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 313 (M+H)+.
Ejemplo 103
(S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102 excepto porque se uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,45 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,88-2,98 (2H, m), 3,10-3,17 (2H, m), 3,41-3,49 (1H, m), 4,04­ 4,10 (1H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
Ejemplo 104
(S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102 excepto porque se uso 2-(tributilestanil)oxazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
EM (ESI) m/z: 303 (M+H)+.
Ejemplo 105
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-ciano benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 15(a) excepto porque se uso 5-cloro-7-ciano-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 8 en lugar de 5-cloro-7-etoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-hidroxicarbamidoil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-ciano benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 105(a) (363 mg) en etanol (7,3 ml), se anadieron clorhidrato de hidroxiamina (80 mg) y diisopropiletilamina (0,26 ml) a la misma y se agito la m ezcla resultante en un bano de aceite a 85 °C durante 3,5 horas. S e anadio agua, se extrajo el producto con acetato de etilo, s e lavo la fa s e organica con una solucion salina saturada y d e sp u e s s e s e c o sobre sulfato de m agnesio, d e sp u e s s e elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y s e purifico el residuo mediante cromatografta en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener 372 mg del com puesto del tftulo.
(c) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoxazol
S e disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-hidroxicarbamidoil)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 105(b) (370 mg) en ortoformiato de trimetilo (3,7 ml), s e anadio complejo de trifluoruro de boro-etil eter (cantidad catalftica) y se agito la m ezcla resultante en un bano de aceite a 55 °C durante 1 hora. S e elimino el disolvente de reaccion mediante destilacion a presion reducida, d e sp u e s se anadieron cloroformo (6 ml) y acido trifluoroacetico (2 ml) y se agito la m ezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. S e anadio una disolucion a cu o s a 1 N de hidróxido de sodio a la m ezcla de reaccion, se extrajo el producto con cloroformo, d e s p u e s s e lavo la fa s e organica con una solucion salina saturada y se s e c o sobre sulfato de magnesio, d e sp u e s se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y s e purifico el residuo mediante cromatografta en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo:metanol = 10:1) para obtener 117 mg del com puesto del tftulo.
EM (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
Ejemplo 106
(S)-5-Cloro-7-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-hidroxietil)aminocarbonil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 96(a) excepto porque se uso 2-hidroxietilamina en lugar de dimetilamina.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(2-hidroxietil)aminocarbonil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 106(a) (0,5 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml), s e anadio la m ezcla resultante a una disolucion de trifenilfosfina (203 mg) y DDQ (175 mg) disueltos en 1,4-dioxano (2,5 ml) y se agito la m ezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. S e anadio una disolucion a cu o s a 1 N de hidróxido de sodio a la m ezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo y d e sp u e s s e lavo la fase organica con una solucion salina saturada y se s e c o sobre sulfato de m agnesio anhidro, d e sp u e s se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y s e purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo:metanol = 200:1) para obtener 76 mg del com puesto del tftulo.
(c) (S)-5-Cloro-7-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-doro-7-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 106(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
EM (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
Ejemplo 107
(S)-5-Cloro-7-(metoximetil)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-metoximetilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvio (S)-5-cloro-7-hidroximetil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol obtenido en el ejemplo 15(c) (166 mg) en THF (2,2 ml), se anadio hidruro de sodio (contenido del 60 %, 21 mg) al mismo, se agito la mezcla resultante a temperature ambiente durante 30 minutos, despues se anadio yoduro de metilo (270 |il) a la misma y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1,5horas en este estado. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo, se lavo la fase organica con una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 7:3) para obtener 91,5 mg del compuesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-7-metoximetil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-metoximetilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 107(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,39 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83-2,92 (2H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,33-3,40 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,95-3,99 (1H, m), 4,36-4,42 (1H, m), 4,56-4,63 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,2 Hz). EM (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
Ejemplo 108
(S)-5-Cloro-7-(isoxazol-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-acetil-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 15(a) excepto porque se uso 7-acetil-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 3 en lugar de 5-cloro-7-etoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(3-(dimetilamino)acriloil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-acetil-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 108(a) (394 mg) en 1,4-dioxano (5 ml), se anadio un reactivo de Bredereck (250 |il) a la misma y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 120 °C durante 2,5 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo:metanol = 96:4) para obtener 388 mg del compuesto del tftulo.
(c) (S)-5-Cloro-7-(isoxazol-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(3-(dimetilamino)acriloil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 108(b) (314 mg), clorhidrato de hidroxiamina (97 mg) y piridina (113 |il) en etanol (10 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 80 °C durante 20 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida, se disolvio el residuo obtenido en acetato de etilo y se lavo de manera secuencial con agua y una solucion salina saturada, despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo: metanol = 96:4) para obtener 73 mg de un producto en bruto. Se disolvio el producto obtenido en cloroformo (1,8 ml), se anadio acido trifluoroacetico (0,9 ml) al mismo y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida, se disolvio el residuo obtenido en acetato de etilo, se lavo de manera secuencial con agua y una solucion salina saturada, despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo:metanol = 96:4) para obtener 29,6 mg del com puesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,08-3,14 (2H, m), 3,39-3,47 (1H, m), 4,00­ 4,03 (1H, m), 4,41-4,46 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1 ,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
Ejemplo 109
(S)-5-Cloro-7-(isoxazol-5-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(3-(dimetilamino)acriloil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 108(b) (74 mg) y clorhidrato de hidroxiamina (23 mg) en etanol (3,0 ml) y se agito la m ezcla resultante en un bano de aceite a 80 °C durante 20 horas. S e concentro la m ezcla de reaccion a presion reducida, se disolvio el residuo obtenido en acetato de etilo, se lavo de m anera secuencial con a gua y una solucion salina saturada, d e sp u e s se s e c o sobre sulfato de sodio anhidro, se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo:metanol = 96:4) para obtener 53,9 mg de un producto en bruto. S e disolvio el producto obtenido en cloroformo (1,3 ml), s e anadio acido trifluoroacetico (0,65 ml) y s e agito la m ezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. S e concentro la m ezcla de reaccion a presion reducida, se disolvio el residuo obtenido en acetato de etilo, se lavo de m anera secuencial con a gua y una solucion salina saturada, d e sp u e s se s e c o sobre sulfato de sodio anhidro, se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, cloroformo:metanol = 96:4) para obtener 3 1 ,4 mg del com puesto del tftulo.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,87-2,96 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 4,00­ 4,04 (1H, m), 4 ,41-4,47 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1 ,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
Ejemplo 110
(S)-7-Bromo-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 9 en lugar de 5-cloro-7-metoxi-2-mercaptobenzoxazol. 1H-RMN (400 MHz, C D 3OD) 8: 1,40 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,85 (1H, dt, J = 3,6, 12,8 Hz), 2,94 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 4,0, 12,8 Hz), 3 ,10-3,12 (1H, m), 3,41 (1H, dt, J = 3,6, 12,8 Hz), 3,94-3,97 (1H, m), 4,35-4,37 (1H, m), 7,19-7 ,20 (2H, m).
EM (ESI) m/z: 330 (M+H)+.
Ejemplo 111
(S)-5-Ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-ciano benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque s e uso 7-bromo-5-ciano-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 17 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol. (b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-ciano-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-ciano benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 111 ( a ) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-ciano-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 111(b ) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8 : 1,45 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-2,96 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 3,42-3,52 (1H, m), 4,01­ 4,06 (1H, m), 4,43-4,49 (1H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,83-7,87 (1H, m), 7,95-8,00 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,76-8,78 (1H, m).
EM (APCI) m/z: 320 (M+H)+.
Ejemplo 112
(S)-5-Ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 111 excepto porque se uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
EM (ESI) m/z: 326 (M+H)+.
Ejemplo 113
(S)-5-Ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 111 excepto porque se uso 2-(tributilestanil)oxazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,87-3,00 (2H, m), 3,08-3,19 (2H, m), 3,44-3,53 (1H, m), 4,08­ 4,17 (1H, m), 4,48-4,55 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 0,73 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,73 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
Ejemplo 114
(S)-5-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-metil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 18 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol. (b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-metil-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 114(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-metil-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 114(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
EM (APCI) m/z: 309 (M+H)+.
Ejemplo 115
(S)-5-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 114 excepto porque se uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
EM (APCI) m/z: 315 (M+H)+.
Ejemplo 116
(S)-5-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 114 excepto porque se uso 2-(tributilestanil)oxazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
EM (ESI) m/z: 299 (M+H)+.
Ejemplo 117
(S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluoro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso una m ezcla de 7-bromo-5-fluoro-2-mercapto-4-(trifluorometil)benzoxazol y 7-bromo-5-fluoro-2-mercapto-6-(trifluorometil)benzoxazol obtenida en el ejemplo de referencia 19 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-fluoro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluoro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 117(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-fluoro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 117(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,96 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 4,07­ 4 ,11 (1H, m), 4,47-4,52 (1H, m), 7,34 (1H, ddd, J = 1,0, 4,9, 7,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 12 ,7 Hz), 7,85 (1H, dt, J = 2,0, 7,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 1,0, 8,1 Hz), 8,76-8,78 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
Ejemplo 118
(S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 114 excepto porque s e uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-2,98 (2H, m), 3 ,11-3 ,16 (2H, m), 3,45-3,53 (1H, m), 4 ,13 ­ 4 ,17 (1H, m), 4,52-4,58 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 12,5 Hz), 8,01(d, 1H, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
Ejemplo 119
(S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
S e obtuvo el co m p uesto del tftulo de una m anera similar a los ejem plos 83(a) y 83(b) excep to porque s e uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluoro-4-(trftluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 117 (a ) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, C D C h ) 8: 1,45 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,96 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,43-3,50 (1H, m), 4,06­ 4,10 (1H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 6 ,57 (1H, dd, J = 2,0, 2 ,7 Hz), 7 ,47 (1H, d, J = 12 ,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,25(dd, 1H, J = 0,5, 2,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 370 (M+H)+.
Ejemplo 120
(S)-5-Cloro-4,6-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4,6-difluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-4,6-difluoro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 20 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-4,6-difluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4,6-difluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 120(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-4,6-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-4,6-difluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 120(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,86-2,94 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 4,02­ 4,06 (1H, m), 4,43-4,49 (1H, m), 7,33-7,36 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, dt, J = 2,0, 7,8 Hz), 8,76-8,78 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
Ejemplo 121
(S)-5-Cloro-4,6-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 120 excepto porque s e uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,08-3,14 (2H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 4,02­ 4,06 (1H, m), 4,43-4,49 (1H, m), 7 ,57 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,04(d, 1H, J = 3,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
Ejemplo 122
(S)-4,5,6-Trifluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-4,5,6-trifluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-4,5,6-trifluoro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 21 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(4,5,6-trifluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-4,5,6-trifluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 122(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-4,5,6-Trifluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(4,5,6-trifluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 122(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, C D C h ) 8: 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,79-2,94 (2H, m), 3 ,01-3 ,12 (2H, m), 3 ,31-3,45 (1H, m), 3,89­ 3,99 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 7,35 (1H, ddd, J = 7,6, 4,9, 1,1 Hz), 7 ,61-7 ,70 (1H, m), 7,80-7,88 (1H, m), 8,75-8,81 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
Ejemplo 123
(S)-4,5,6-Trifluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 122 excepto porque s e uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8 : 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,84-2,99 (2H, m), 3,04-3,16 (2H, m), 3,38-3,53 (1H, m), 4,01­ 4,10 (1H, m), 4,40-4,54 (1H, m), 7,53-7,59 (1H, m), 8,02-8,08 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
Ejemplo 124
(S)-4,5,6-Trifluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos 83(a) y 83(b) excepto porque se uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-4,5,6-trifluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 122(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,79-2,94 (2H, m), 3,01-3,15 (2H, m), 3,32-3,44 (1H, m), 3,89­ 4,00 (1H, m), 4,34-4,46 (1H, m), 6,51-6,57 (1H, m), 7,80-7,87 (2H, m).
EM (ESI) m/z: 338 (M+H)+.
Ejemplo 125
(S)-2-(2-Metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-2-mercapto-5-trifluorometilbenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 22 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 125(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-2-(2-Metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 125(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)+.
Ejemplo 126
(S)-2-(2-Metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 125 excepto porque se uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
EM (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
Ejemplo 127
(S)-2-(2-Metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 114 excepto porque se uso 2-(tributilestanil)oxazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
EM (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
Ejemplo 128
(S)-5-Cloro-4-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 23 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-4-fluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 128(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-4-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-4-fluoro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 128(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (500 MHz, CDCls) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,87-2,95 (2H, m), 3,09-3,14 (2H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 4,02­ 4,05 (1H, m), 4,45-4,50 (1H, m), 7,27-7,29 (1H, m), 7,81 (1H, dt, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,92-7,96 (1H, m), 8,72-8,74 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 347 (M+H)+.
Ejemplo 129
(S)-5-Cloro-4-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 128 excepto porque se uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8: 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,89-2,96 (2H, m), 3,11-3,15 (2H, m), 3,44-3,50 (1H, m), 4,08­ 4,11 (1H, m), 4,51-4,52 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 3,3 Hz).
EM (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
Ejemplo 130
(S)-5-Cloro-4-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos 83(a) y 83(b) excepto porque se uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 128(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (500 MHz, CDCh) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,08-3,14 (2H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 4,00­ 4,03 (1H, m), 4,43-4,48 (1H, m), 6,52-6,53 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,10 (1H, d, J =2,5 Hz).
EM (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
Ejemplo 131
(S)-5-Cloro-4-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-4-metilbenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 24 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-4-metil-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 131(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-4-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-doro-4-metil-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 131(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,42 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,54 (3H, s), 2,84-2,98 (2H, m), 3,06-3,18 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,96-4,07 (1H, m), 4,39-4,51 (1H, m), 7 ,21-7 ,30 (1H, m), 7 ,79 (1H, td, J = 1,9, 7,8 Hz), 7,87 (1H, s), 7,96 (1H, dt, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,69-8,76 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
Ejemplo 132
(S)-5-Cloro-4-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 131 excepto porque s e uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,53 (3H, s), 2,85-3,01 (2H, m), 3 ,11 -3 ,15 (2H, m), 3,44 (1H, m), 4,02-4,13 (1H, m), 4,43-4,57 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7 ,87 (1H, s), 7,93 (d, 1H, J = 3,3 Hz).
EM (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
Ejemplo 133
(S)-5-Cloro-4-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el co m p uesto del tftulo de una m anera similar a los ejem plos 83(a) y 83(b) excep to porque s e uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 131(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, C D C h ) 8: 1,42 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,50 (3H, s), 2,83-2,98 (2H, m), 3,06-3,17 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,94-4,06 (1H, m), 4,37-4,49 (1H, m), 6,46-6,54 (1H, m), 7,63 (1H, s), 7 ,75 (1H, d, J = 1 ,4 H z) , 8,14 (1H, d, J = 2 ,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
Ejemplo 134
(S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque s e uso 7-bromo-5-fluoro-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 25 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-fluoro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 134(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-fluoro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 134(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, C D C h ) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,84-2,98 (2H, m), 3 ,05-3,17 (2H, m), 3,44 (1H, dt, J = 3,5, 12,6 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 2 , 0 , 13,0 Hz), 4,40-4,54 (1H, m), 7,30 (1H, ddd, J = 1,1, 4,8, 7,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,82 (1H, dt, J = 1,9, 7,8 Hz), 7,98 (1H, td, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,70-8,79 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
Ejemplo 135
(S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 134 excepto porque s e uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,85-3,00 (2H, m), 3,06-3,20 (2H, m), 3,46 (1H, dt, J = 3,6, 12.6 Hz), 4 ,11 (1H, td, J = 1,8, 11 ,4 Hz), 4,44-4,59 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 11 ,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 3,3 Hz).
EM (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
Ejemplo 136
(S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
S e obtuvo el co m p uesto del tftulo de una m anera similar a los ejem plos 83(a) y 83(b) excep to porque s e uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 134(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,82-3,00 (2H, m), 3 ,05-3,17 (2H, m), 3,44 (1H, dt, J = 3,5, 12.7 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 2,0, 13,0 Hz), 4,38-4,54 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 1,8, 2,5 Hz), 7 ,47 (1H, d, J = 11 ,9 Hz), 7 ,77 (1H, d, J = 1 ,7 Hz), 8 ,17 (1H, d, J = 2,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 386 (M+H)+.
Ejemplo 137
(S)-5-Cloro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com p uesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-6-metilbenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 26 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-6-metil-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 137(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-6-metil-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 137(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, C D C h ) 8: 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,77-2,86 (2H, m), 3,01-3,05 (2H, m), 3,25-3,32 (1H, m), 3,79-3,82 (1H, m), 4,24-4,30 (1H, m), 7,32-7,46 (3H, m), 7,82 (1H, dt, J = 1,7, 7,8 Hz), 8,77 (1H, d, J = 4,9 Hz).
EM (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
Ejemplo 138
(S)-5-Cloro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 137 excepto porque s e uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,54 (s, 3H), 2,81-2,90 (2H, m), 3,04-3,08 (2H, m), 3,31-3,38 (1H, m), 3,88-3,92 (1H, m), 4,304,36 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 3,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
Ejemplo 139
(S)-5-Cloro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos 83(a) y 83(b) excepto porque se uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 137(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,77-2,87 (2H, m), 3,01-3,05 (2H, m), 3,27-3,34 (1H, m), 3,81-3,85 (1H, m), 4,26-4,32 (1H, m), 6,52 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,41 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
Ejemplo 140
(S)-5-Cloro-6-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-metoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-6-metoxibenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 27 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-6-metoxi-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 102(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-metoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 140(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-6-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-6-metoxi-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 140(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,34 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,78-2,87 (2H, m), 2,96-3,06 (2H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,84-3,88 (1H, m), 4,39-4,23 (1H, m), 7,33 (1H, ddd, J = 1,2, 4,9, 7,5 Hz), 7,37 (1H, s), 7,71 (1H, dt, J = 1,0, 7,9 Hz), 7,82 (1H, m), 8,77 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)+.
Ejemplo 141
(S)-5-Cloro-6-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 140 excepto porque se uso 2-(tributilestanil)tiazol en lugar de 2-(tributilestanil)piridina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,85-2,92 (2H, m), 3,08-3,12 (2H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,02-4,06 (1H, m), 4,42-4,47 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 3,3 Hz).
EM (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
Ejemplo 142
(S)-5-Cloro-6-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-ciano benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso una mezcla de 7-bromo-5-cloro-6-ciano-2-mercaptobenzoxazol y 7-bromo-5-cloro-4-ciano-2-mercaptobenzoxazol obtenida en el ejemplo de referencia 28 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-6-ciano-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (S)-1-ferc butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-ciano benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 142(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-6-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-6-ciano-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 142(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8: 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,97 (2H, m), 3,08-3,15 (2H, m), 3,43-3,50 (1H, m), 4,04­ 4,06 (1H, m), 4,44-4,49 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 360 (M+H)+.
Ejemplo 143
(S)-5-Cloro-4-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-ciano benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso una mezcla de 7-bromo-5-cloro-6-ciano-2-mercaptobenzoxazol y 7-bromo-5-cloro-4-ciano-2-mercaptobenzoxazol obtenida en el ejemplo de referencia 28 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-4-ciano-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-ciano benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 143(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-4-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-4-ciano-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 143(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,48 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-2,99 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 3,47-3,55 (1H, m), 4,14­ 4,18 (1H, m), 4,55-4,61 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 360 (M+H)+.
Ejemplo 144
(S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-6-(trifluorometil)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-fluoro-6-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso una mezcla de 7-bromo-5-fluoro-6-trifluorometil-2-mercaptobenzoxazol y 7-bromo-5-fluoro-4-trifluorometil-2-mercaptobenzoxazol obtenida en el ejemplo de referencia 19 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-fluoro-6-trifluorometil-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 144(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-6-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-fluoro-6-trifluorometil-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 144(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,77-2,89 (2H, m), 3,00-3,06 (2H, m), 3,29-3,37 (1H, m), 3,83­ 3,86 (1H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 3,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
Ejemplo 145
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(metilsulfonil)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(metilsulfonil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e disolvieron yoduro de cobre (I) (38 mg), L-prolina (46 mg) e hidróxido de sodio (16 mg) en D M S O (1,0 ml) y se agito la m ezcla resultante en un bano de aceite a 100 °C durante 5 minutes. S e anadieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (86 mg) y metanosulfinato de sodio (41 mg) a la m ezcla de reaccion y se realizo la reaccion usando un reactor de microondas a 140 °C durante 2 horas. S e anadio a gu a a la m ezcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. S e lavo la fase organica con una solucion salina saturada y se s e c o sobre sulfato de sodio anhidro y d e sp u e s se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y s e purifico el residuo mediante cromatografta en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 2:3) para obtener 50 mg del com puesto del tftulo.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(metilsulfonil)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(metilsulfonil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 145(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,82-2,97 (2H, m), 3,06-3,13 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,36-3,49 (1H, m), 3,95-4,06 (1H, m), 4,36-4,48 (1H, m), 7 ,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 330 (M+H)+.
Ejemplo 146
(S)-5-Cloro-4-yodo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 41(a) (108 mg), W-yodosuccinimida (56 mg) y acetonitrilo (2,0 ml) en acido trifluoroacetico (11 ml) y s e agito la m ezcla resultante en un bano de aceite a 70 °C durante 7 horas. S e anadio a gua a la m ezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo y d e sp u e s se s e c o sobre sulfato de sodio anhidro y se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida. S e disolvio el residuo obtenido en cloroformo (2 ml), se anadio acido trifluoroacetico (1 ml) al mismo y se agito la m ezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. S e anadio una disolucion a c u o s a de hidrogenocarbonato de sodio saturado a la m ezcla de reaccion, s e extrajo el producto con una disolucion mixta de cloroformo y metanol y d e sp u e s se s e c o sobre sulfato de sodio anhidro, se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante HPLC fraccional (para acetonitrilo:agua = d e sd e 1:3 hasta 3:1) para obtener 11 mg del com puesto del tftulo.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,87-2,95 (2H, m), 3 ,10-3,13 (2H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 4,06­ 4,09 (1H, m), 4,47-4,49 (1H, m), 7,28-7,31 (1H, m), 7,79-7,83 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,00 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 4,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 455 (M+H)+.
Ejemplo 147
(S)-5-Cloro-6-yodo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
De una manera similar al ejemplo 146, se hicieron reaccionar todos los reactivos y los disolventes en una cantidad de 3 v e c e s y, co m o resultado, se obtuvieron 104 mg del com puesto del tftulo, e s decir, un isomero de posicion del com puesto obtenido en el ejemplo 146.
1H-RMN (400 MHz, C D C h ) 8: 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,71-2,88 (2H, m), 2,95-3,06 (2H, m), 3 ,21-3,34 (1H, m), 3,78 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 13,0 Hz), 4,20-4,32 (1H, m), 7,38 (1H, ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz), 7,42-7,46 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,80-7,89 (1H, m), 8,74-8,79 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 455 (M+H)+.
Ejemplo 148
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-fenil-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-4-yodo-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e disolvieron (S)-5-cloro-4-yodo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol obtenido en el ejemplo 146 (103 mg), dicarbonato de di-ferc-butilo (42,6 mg) e hidrogenocarbonato de sodio (21,8 mg) en a g u a (2 ml) y 1,4-dioxano (2 ml) y s e agito la m ezcla resultante a temperature ambiente durante 14 horas. S e anadio a g u a a la mezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo, d e sp u e s se lavo la fase organica con una solucion salina saturada y s e s e c o sobre sulfato de sodio anhidro y d e sp u e s s e elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener 51 mg del com puesto del tftulo com o un producto en bruto.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-4-fenil-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 27(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-4-yodo-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 148(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina y porque se uso acido fenilboronico en lugar de acido ciclopropilboronico.
(c) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-fenil-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-4-fenil-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 148(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,81-2,97 (2H, m), 3,04-3,15 (2H, m), 3,32-3,47 (1H, m), 3,95­ 4,07 (1H, m), 4,36-4,48 (1H, m), 7,29 (1H, ddd, J =7,5, 4,8, 1,1 Hz), 7,36-7,43 (1H, m), 7,44-7,52 (2H, m), 7,59-7,66 (2H, m), 7,79-7,87 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,02 (1H, m), 8,72-8,80 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 405 (M+H)+.
Ejemplo 149
(S)-5-Cloro-4-ciclopropil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-4-ciclopropil-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 27(b) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-4-yodo-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 148(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-ciclopropil-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-4-ciclopropil-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 149(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1 ,00-1,11 (2H, m), 1 ,47-1,60 (5H, m), 2,23-2,38 (1H, m), 3,04-3,18 (1H, m), 3,20-3,38 (2H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 3,62-3,77 (1H, m), 4 ,15-4 ,27 (1H, m), 4,60-4,74 (1H, m), 7,23-7,31 (1H, m), 7,75-7,83 (1H, m), 7,84-7,91 (2H, m), 8,70-8,78 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
Ejemplo 150
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(metiltio)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(metiltio)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el e jemplo 16(a) (430 mg) en THF (1,0 ml), s e anadio una disolucion de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-magnesiocloruro de litio (1,0 M, disolucion en THF/tolueno, 1,2 ml) a la misma, se agito la m ezcla resultante a -55 °C durante 2 horas, d e s p u e s se anadio S-metanotiosulfonato de metilo ( 113 |il) a la misma y se agito adicionalmente la m ezcla resultante a -20 °C durante 2 horas. S e anadio una disolucion a c u o s a saturada de cloruro de amonio a la m ezcla de reaccion, s e extrajo el producto con acetato de etilo y d e sp u e s s e s e c o sobre sulfato de sodio anhidro y s e elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida. S e purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 371 mg del compuesto del tftulo com o un producto en bruto.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(metiltio)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el co m p uesto del tftulo de una m anera similar a los ejem plos 41(a) y 41(b) excep to porque s e uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(metiltio)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 150(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,72 (3H, s), 2,83-2,99 (2H, m), 3,03-3,19 (2H, m), 3,43 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J = 13,0, 2,0 Hz), 4,42-4,54 (1H, m), 7,26-7,28 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,96 (1H, m), 8 ,71-8,77 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 375 (M+H)+.
Ejemplo 151
(S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(metilsulfonil)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(metilsulfonil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el e jemplo 16(a) (430 mg) en THF (1,0 ml), s e anadio una disolucion de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-magnesiocloruro de litio (1,0 M, disolucion en THF/tolueno, 1,2 ml) a la misma y s e agito la m ezcla resultante a -55 °C durante 2 horas, d e sp u e s se anadio S-metanotiosulfato de metilo ( 113 |il) a la misma y se agito adicionalmente la mezcla resultante a -20 °C durante 2 horas. S e anadio una disolucion a c u o s a saturada de cloruro de amonio a la m ezcla de reaccion, s e extrajo el producto con acetato de etilo y d e sp u e s s e s e c o sobre sulfato de sodio anhidro y s e elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida. S e disolvieron el residuo obtenido y acido m-cloroperbenzoico (15 5 mg) en cloroformo (1,0 ml) y se agito la m ezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. S e anadio a gu a a la m ezcla de reaccion, se extrajo el producto con cloroformo y d e sp u e s se s e c o sobre sulfato de sodio anhidro y se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida. S e purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener 97,4 mg del com puesto del tftulo com o un producto en bruto.
(b) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(metilsulfonil)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el co m p uesto del tftulo de una m anera similar a los ejem plos 41(a) y 41(b) excep to porque s e uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(metilsulfonil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 151(a ) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8: 1 ,53 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (1H, td, J = 3,8, 12,5 Hz), 3 ,18 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,24­ 3,33 (1H, m), 3 ,37 (1H, J = 11 ,0 H), 3,49 (3H, s), 3,63-3,74 (1H, m), 4,25 (1H, dd, J = 2,1, 13 ,7 Hz), 4,64-4,74 (1H, m), 7,36 (1H, ddd, J = 1,1, 4,9, 7,6 Hz), 7,87 (1H, dt, J = 1,9, 7 ,7 Hz), 7,93 (1H, s), 7,95-7,99 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
Ejemplo 152
(S)-6-Bromo-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(6-bromo-5-cloro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e disolvieron (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 41(a) (53,5 mg) y W-bromosuccinimida (22 mg) en acetonitrilo (1,0 ml) y se agito la m ezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. S e anadio a gua a la m ezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo y d e sp u e s se s e c o sobre sulfato de sodio anhidro y se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener 65,7 mg del com puesto del tftulo como un producto en bruto.
(b) (S)-6-Bromo-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(6-bromo-5-cloro-7-(piridin-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 152(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, C D C h ) 8: 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,76-2,86 (2H, m), 3,00-3,04 (2H, m), 3,25-3,33 (1H, m), 3,78­ 3,82 (1H, m), 4,28-4,29 (1H, m), 7,36-7,39 (1H, m), 7 ,47 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,82-7,86 (1H, m), 8,77 (1H, d, J = 4,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
Ejemplo 153
(S)-5-Cloro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-hidroxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvio (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a) (430 mg) en THF (1,0 ml), se anadio una disolucion de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio-cloruro de litio (1,0 M, disolucion en THF/tolueno, 1,2 ml) a la misma y se agito la mezcla resultante a -55 °C durante 2 horas y despues se agito adicionalmente en una atmosfera de aire a -20 °C durante 2 horas. Se anadio una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reaccion, se extrajo el producto con acetato de etilo y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida. Se disolvieron el residuo obtenido y acido m-cloroperbenzoico (155 mg) en cloroformo (1,0 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, se extrajo el producto con cloroformo y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener 57 mg del compuesto del tftulo como un producto en bruto.
(b) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-metoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 107(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-hidroxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 153(a) en lugar de (S)-5-cloro-7-hidroximetil-2-(2-metilpiperazin-1-il) benzoxazol.
(c) (S)-5-Cloro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos 41(a) y 41(b) excepto porque se uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-metoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 153(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,42 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,93-2,96 (2H, m), 3,12-3,15 (2H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,31 (3H, s), 4,45 (1H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,92 (1H, m), 8,68-8,75 (1H, m). EM (ESI) m/z: 359 (M+H)+.
Ejemplo 154
(S)-5-Cloro-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 excepto porque se uso 5-cloro-7-metil-2-mercaptobenzoxazol en lugar de 5-cloro-7-metoxi-2-mercaptobenzoxazol.
EM (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
Ejemplo 155
(S)-5-Cloro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
(a) (S)-1-ferc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-4-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-metoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 153(b) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a). (b) (S)-5-Cloro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-fercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-4-metoxi-7-(tiazol-2-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 155(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,86-2,99 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 3,47-3,55 (1H, m), 4,00­ 4,12 (1H, m), 4,34 (3H, s), 4,40-4,55 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,89 (1H, s), 7,91 (d, 1H, J = 3,3 Hz).
EM (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
Ejemplo 156
(S)-5-Cloro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos 83(a) y 83(b) excepto porque se uso (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-metoxibenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 153(b) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,86-2,99 (2H, m), 3,08-3,17 (2H, m), 3,38-3,47 (1H, m), 3,97­ 4,04 (1H, m), 4,24 (3H, s), 4,39-4,48 (1H, m), 6,50 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,59 (1H, s), 7,74 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 348 (M+H)+.
Ejemplo 157
(R)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) (R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 12 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 9 y porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
(b) (R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 41(a) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 157(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (R)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 157(b) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,43 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,09-3,14 (2H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 4,03­ 4,06 (1H, m), 4,44-4,50 (1H, m), 7,29-7,32 (1H, m), 7,81-7,85 (1H, m), 7,93 (1H, s), 7,95-7,97 (1H, m), 8,74-8,76 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 413 (M+H)+.
Ejemplo 158
(R)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) (R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 157(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a).
(b) (R)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 158(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,85-3,02 (2H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 3,43-3,50 (1H, m), 4,09­ 4,12 (1H, m), 4,45-4,60 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,94 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI)m/z: 419 (M+H)+.
Ejemplo 159
(R) -5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) (R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 83(a) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 157(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(b) (R)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 159(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,08-3,14 (2H, m), 3,41-3,49 (1H, m), 4,01­ 4,05 (1H, m), 4,42-4,48 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 1,9, 2,5 Hz), 7,71 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,15 (1H, d, J =2,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
Ejemplo 160
(S) -5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-6-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-6-(trifluorometoxi)benzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 29 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 9.
(b) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-6-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-6-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 160(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a).
(c) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-6-(trifluorometoxi)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-6-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 160(b) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,82-2,92 (2H, m), 3,05-3,11 (2H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 3,95­ 3,96 (1H, m), 4,38-4,41 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
Ejemplo 161
(S)-5-Cloro-6-metoxi-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-6-metoxi-7-metil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 30 y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,42 (3H, d, J = 6,8Hz), 2,37 (3H, s), 2,91 (1H, dt, J = 3,6, 12,4 Hz), 3,00 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 4,4, 12,4 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12 Hz), 3,43 (1H, dt, J = 3,6, 12,8 Hz), 3,71 (3H, s), 3,99-4,03 (1H, m), 4,43-4,46 (1H, m), 7,19 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
Ejemplo 162
(S)-5-Cloro-6-hidroxi-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e disolvio (S)-5-Cloro-6-metoxi-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol obtenido en el ejemplo 161 (216 mg) en diclorometano (8 ml), se anadio tribromuro de boro (una disolucion 1 M en diclorometano, 2,9 ml) al mismo a temperature ambiente y d e sp u e s se agito la m ezcla resultante durante 3 horas en este estado. S e anadio una disolucion a c u o s a de hidrogenocarbonato de sodio a la m e zcla de reaccion y se extrajo el producto con acetato de etilo. S e elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida para obtener 130 mg del com puesto del tftulo.
1 H-RMN (400 MHz, C D 3 OD) 8 : 1 ,36 (3H, d, J = 6,8H z), 2,31 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 4, 12,4 Hz), 2,90 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 4, 13,2 Hz), 3,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,38-3,40 (1H, m), 3,85-3,88 (1H, m), 4,26-4,30 (1H, m), 7,03 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
Ejemplo 163
(S)-4-Bromo-6-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 2 a partir de 4-bromo-6-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 31 y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
EM (ESI) m/z: 330 (M+H)+.
Ejemplo 164
(S)-6-Cloro-4-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(4-bromo-6-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com p uesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 4-bromo-6-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 31 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol. (b) (S)-6-Cloro-4-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el co m p uesto del tftulo de una m anera similar a los ejem plos 23(a) y 23(b) excep to porque s e uso (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-bromo-6-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 164(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a).
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,41 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 3,08-3,13 (2H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 4,03­ 4,07 (1H, m), 4 ,41-4,47 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,0, 3,4 Hz), 7 ,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1 ,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
Ejemplo 165
(R) -6-Cloro-4-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(4-bromo-6-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com p uesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 4-bromo-6-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 31 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 9 y porque s e uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
(b) (R)-6-Cloro-4-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el co m p uesto del tftulo de una m anera similar a los ejem plos 23(a) y 23(b) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-bromo-6-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 165(a) en lugar de (S) -1-terc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,41 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 3,08-3,13 (2H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 4,03­ 4,07 (1H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,0, 3,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
Ejemplo 166
(S)-6-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos 33(a) y 33(b) excepto porque se uso (S)-1-ferc-butoxicarbonil-4-(4-bromo-6-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 164(a) en lugar de (S)-1-ferc-butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,91-3,03 (2H, m), 3,14-3,22 (2H, m), 3,44-3,51 (1H, m), 4,08­ 4,11 (1H, m), 4,48-4,54 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J = 1,7, 2,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,99 (1H, d, J = 2,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
Ejemplo 167
(S)-5-Bromo-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 4-bromo-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 32 y (S)-1-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,39 (3H, d, J = 6,8Hz), 2,83-2,93 (2H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,36 (1H, dt, J= 3,6, 12.4 Hz), 3,95-3,98 (1H, m), 4,47-4,40 (1H, m), 7,08-7,11 (2H, m), 7,45 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
Ejemplo 168
(S)-5-Ciano-7-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-ciano-6-metoxi-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 33 y (S)-1-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh ) 8: 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,83-2,93 (2H, m), 3,06-3,12 (2H, m), 3,39 (1H, dt, J = 3,6, 12.4 Hz), 3,98 (3H, s), 4,00-4,02 (1H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,28 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 273 (M+H)+.
Ejemplo 169
(S)-5-Cloro-6,7-dimetoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-6,7-dimetoxi-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 34 y (S)-1-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 1,42 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,92 (1H, dt, J = 4, 12,8 Hz), 3,03 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 4,4, 12,8 Hz), 3,22 (1H, d, J =12,4 Hz), 3,45 (1H, dt, J = 4, 12,8 Hz), 3,86 (3H, s), 3,98-4,02 (1H, m), 4,15 (3H, s), 4,42-4,45 (1H, m), 7,04 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 312 (M+H)+.
Ejemplo 170
(S)-5-Cloro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-6-metil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 35 y (S)-1-ferc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
EM (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
Ejemplo 171
(S)-5-Cloro-6-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-6-metoxi-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 36 y (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
EM (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
Ejemplo 172
(S)-7-Metil-5-(pirrolidin-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-bromo-7-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
S e obtuvo el com p uesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 5-bromo-7-metil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 5 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol. (b) (S)-7-Metil-5-(pirrolidin-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el co m p uesto del tftulo de una m anera similar a los ejem plos 20(a) y 20(b) excep to porque s e uso (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-bromo-7-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 172(a) en lugar de (S)-1-terc-Butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a).
EM (ESI) m/z: 301 (M+H)+.
Ejemplo 173
(S)-7-Metil-5-(tiofen-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar a los ejemplos 16(b) y 16(c) excepto porque se uso (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-bromo-7-metilbenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 172(a) en lugar de (S)-1-terc-Butoxicarbonil-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a).
EM (ESI) m/z: 314 (M+H)+.
Ejemplo 174
(R)-5-Cloro-7-etil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 2 a partir de 5-cloro-7-etil-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 7 y (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,30 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1 ,57 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2 ,77 (2H, q, J = 7 ,7 Hz), 3,02-3,11 (1H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,39-3,47 (1H, m), 3,62-3,71 (1H, m), 4 ,15-4,22 (1H, m), 4,62-4,70 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 2 ,0 Hz), 7 ,19 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
Ejemplo 176
(R)-5-Cloro-2-(3-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) (R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-2-metilpiperazina
S e obtuvo el com p uesto del tftulo de una m anera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 12 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 9 y porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-2-metilpiperazina en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
(b) (R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-2-metilpiperazina
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-2-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 176(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a).
(c) (R)-5-Cloro-2-(3-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
S e obtuvo el com puesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (R)-1-terc- butoxicarbonil-4-(5-doro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-2-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 176(b) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 : 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,83-2,92 (1H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 3,12-3,20 (1H, m), 3,26 (1H, dt, J = 3,3, 12,3 Hz), 4,18-4,32 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,94 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
Ejemplo 177
(S)-5-Cloro-2-(3-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-2-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-4-(trifluorometoxi)benzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 12 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 9 y porque se uso (S)-1-terc-butoxicarbonil-2-metilpiperazina en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina.
(b) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-2-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 35(a) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-2-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 177(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 16(a).
(c) (S)-5-Cloro-2-(3-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol-2-il)-2-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 177(b) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,83-2,92 (1H, m), 2,92-3,06 (2H, m), 3,12-3,19 (1H, m), 3,26 (1H, dt, J = 3,3, 12,3 Hz), 4,18-4,33 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,94 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
Ejemplo 178
(R)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
(a) (R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(a) excepto porque se uso 7-bromo-5-cloro-2-mercapto-4-(trifluorometil)benzoxazol obtenido en el ejemplo de referencia 10 en lugar de 7-bromo-5-cloro-2-mercaptobenzoxazol y porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilpiperazina en lugar de (S)-1-tercbutoxicarbonil-3-metilpiperazina.
(b) (R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 41(a) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 178(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
(c) (S)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 178(b) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1 H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 1,44 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,86-2,95 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,42-3,50 (1H, m), 4,06­ 4,10 (1H, m), 4,46-4,51 (1H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,83-7,87 (1H, m), 7,94 (1H, s), 7,99-8,01 (1H, m), 8,76-8,78 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
Ejemplo 179
(R)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
(a) (S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se disolvieron (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 178(a) (100 mg, 0,2 mmol), bromuro de 2-tiazolil-cinc (0,8 ml, 2,0 equivalentes, una disolucion 0,5 M en THF), aducto de diclorometano y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (16 mg, 0,1 equivalentes) en tolueno (1,4 ml) y se agito la mezcla resultante en un bano de aceite a 85 °C durante 2,5 horas. Se anadio acetato de etilo a la mezcla de reaccion y se lavo la mezcla resultante con una disolucion acuosa de cloruro de amonio y una solucion salina saturada. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, despues se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de revelado, hexano:acetato de etilo = 7:3) para obtener 85 mg del compuesto del tftulo.
EM (ESI) m/z: 503 (M+H)+.
(b) (R)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 179(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,88-2,97 (2H, m), 3,10-3,16 (2H, m), 3,45-3,52 (1H, m), 4,13­ 4,16 (1H, m), 4,51-4,57 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,95 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 3,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
Ejemplo 180
(R)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
(a) (R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 45(a) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-cloro-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 178(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-bromo-5-clorobenzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina y porque se uso pirazol en lugar de 1,2,3-triazol.
(b) (R)-5-Cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol
Se obtuvo el compuesto del tftulo de una manera similar al ejemplo 16(c) excepto porque se uso (R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina obtenida en el ejemplo 180(a) en lugar de (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-7-(tiofen-3-il)benzoxazol-2-il)-3-metilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1,45 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,86-2,96 (2H, m), 3,08-3,15 (2H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 4,05­ 4,09 (1H, m), 4,44-4,50 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 1,8, 2,4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,22 (1H, d, J =2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 386 (M+H)+
En la siguiente descripción, la tabla 1 y la tabla 2 ilustran los compuestos de los ejemplos de referencia, y de la tabla 3 a la tabla 11 ilustran los compuestos de los ejemplos.
[Tabla 1]
Figure imgf000088_0001
[Tabla 2]
Figure imgf000089_0001
[Tabla 3]
Figure imgf000090_0001
[Tabla 4]
Figure imgf000091_0001
[Tabla 5]
Figure imgf000092_0001
[Tabla 6]
Figure imgf000093_0001
[Tabla 7]
Ej [Tabla 8]
Figure imgf000095_0001
[Tabla 9]
Figure imgf000096_0001
[Tabla 10]
Figure imgf000097_0001
[Tabla 11]
Figure imgf000098_0001
Ejemplo de prueba 1, evaluacion de la inhibicion de PDE4
S e midio la actividad inhibidora de PDE4 usando un e n sa yo de proximidad de centelleo (SPA ) de la siguiente manera: uno en el que un com puesto de muestra disuelto en dimetilsulfóxido se diluyo 10 v e c e s con una disolucion de tampon para reaccion que contem a Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, M gC h 8,3 mM, ED TA 1 ,7 mM y albumina de suero bovino (BSA) 0,3 mg/ml s e anadio a 10 |il/pocillo a una placa de e n sa yo de 96 pocillos. A dem as, se anadio PDE4 diluido 750 v e c e s con una disolucion de tampon para reaccion a 50 |il/pocillo, d e sp u e s s e anadio sal de trietilamonio de [2,8-3H]-adenosina-3',5'-fosfato dclico diluida 1000 v e c e s con una disolucion de tampon para reaccion a 40 |il/pocillo y s e dejo reposar la placa a temperature ambiente durante 120 minutos. D e sp u es de eso, s e anadio una suspension de perlas de Y S i- S P A de union a ARN que con tem a Z n S O 4 200 mM a 50 ^l/pocillo y se dejo reposar la placa a temperatura ambiente durante 15 minutos para adsorber el producto de reaccion enzimatica sobre las perlas. D e sp u es de eso, se midio la radiactividad con un contador de centelleo de lfquidos para placas de 96 pocillos. Cuando se uso uno suplementado solo con una disolucion de tampon para reaccion sin anadir la preparacion enzimatica com o blanco y se uso uno suplem entado con la preparacion enzimatica pero suplementado solo con dimetilsulfóxido en lugar de la disolucion de muestra com o control, se calculo la ta s a de inhibicion del com puesto de prueba con respecto al control segun la siguiente expresion de calculo:
T a s a de inhibicion (%) = {1 - (Valor numerico de la adicion de ca d a muestra - Valor de blanco) / (Valor de control -Valor de blanco)} * 100
Los resultados de medir la tasa de inhibicion de PDE4 del com puesto de prueba a 1 |iM mediante el metodo mencionado anteriormente s e muestran en las tablas 12 a 14.
[Tabla 12]
Figure imgf000099_0002
[Tabla 13]
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0002
[Tabla 14]
Figure imgf000100_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Com puesto, que e s un com puesto de formula (1a) o una sal farmacologicamente aceptable de mismo:
    Figure imgf000101_0001
    en la que
    R 1-R4 s e seleccionan ca d a uno independientemente de
    (i) H, halogeno, hidroxilo, ciano, di-(alquil Ci-6)amino, mono y di-(alquil Ci-6)aminocarbonilo, y
    (ii) alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3.7 , arilo C 6-10 mono o polic^clico, aralquilo C 7 -11 mono o polic^clico, heterociclilo de 4 a 10 miembros mono o bicíclico que contiene 1-4 heteroátomos se lecc io nado s de O, N y S, cicloalquilamino C 3-7 , alquiloxilo C 1.6 , cicloalquiloxilo C 3-7 , ariloxilo C 6-10 mono o polidclico, aralquiloxilo C 7 -11 mono o polidclico, heterocicliloxilo de 4 a 10 miembros mono o bidclico que contiene 1-4 heteroátomos se leccionados de O, N y S, alquiltio C 1 -6 , alquilsulfonilo C 1 -6 , alquilcarbonilo C 1-6 e hidroxiaminocarbonilo;
    ca d a uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halogeno, ciano, hidroxilo, alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3-6 , hidroxi-alquilo C 1.6 , alquiloxilo C 1.6 , aminocarbonilo, oxo, nitro, alquiltio C 1 -6 , alquilsulfonilo C 1.6 y arilo C 6-10 ;
    y R2-R4 pueden ser adicionalmente carboxilo, o alquiloxicarbonilo C 1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente tal com o s e definio anteriormente; y
    R5 y R6 son ca d a uno independientemente H o alquilo C 1 -6 , con la condicion de que (i) s e excluye que R 1-R4 sea n todos H y (ii) se excluye que R5 y R6 sea n am bos H.
    C o m p uesto segun re laivindicación 1, en el que R2 se se lecciona de H, halogeno, ciano, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 7 miembros m onodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos se leccionados de O, N y S.
    C o m p uesto segun re laivindicación 1, en el que
    R 1 se se lecc io na de (i) H, halogeno, ciano; y (ii) alquilo C 1 -6 , grupo cicloalquilo C 3-7 , grupo arilo C 6-10 m onodclico o policrclico, heterociclilo de 5 a 7 miembros m onodclico que contiene 1-4 heteroátomos se lecc io nado s de O, N y S, alquiloxilo C 1 -6 , alquiltio C 1-6 y alquilsulfonilo C 1 -6 , cada uno opcionalmente sustituido,
    R2 se se lecciona de H, halogeno, ciano, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 7 miembros m onodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos se leccionados de O, N y S, R3 se se lecc io na de H, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido y alquiloxilo C 1-6 opcionalmente sustituido, y
    R4 se selecciona de (i) H, halogeno, carboxilo, ciano, di-(alquil C 1 -6 )amino, mono y di-(alquil C 1.
    6)aminocarbonilo; y (ii) alquilo C 1.6 , cicloalquilo C 3-7 , arilo C 6-10 mono o policfclico, aralquilo C 7 -11 mono o polidclico, heterociclilo de 5 a 7 miembros m onodclico que contiene 1-4 heteroátomos se lecc io n a d o s de O, N y S, cicloalquilamino C 3-7 , alquiloxilo C 1 -6 , cicloalquiloxilo C 3-7 , ariloxilo C 6-10 mono o policfclico, heterocicliloxilo de 5 a 7 miembros m on od clico que contiene 1-4 heteroátomos se lecc io n a d o s de O, N y S, alquilsulfonilo C 1 -6 , alquilcarbonilo C 1 -6 , alquiloxicarbonilo C 1-6 e hidroxiaminocarbonilo; ca d a uno opcionalmente sustituido.
    C o m p uesto segun re laivindicación 1, que se selecciona de los siguientes com puestos y sales farmacologicamente a cep tables de los mismos:
    (S)-5-cloro-7-isopropil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-7-acetN-2-(2-metNpiperazin-1-N)benzoxazol,
    meso-5-cloro-2-(2,6-cis-dimetilpiperazin-1-il)-7-metilbenzoxazol, (S)-5-fluoro-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-bromo-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-isopropoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-etil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-etoxicarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-etil-2-(2-isopropilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-etil-2-(2-isobutilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-2-(2-n-butilpiperazin-1-il)-5-cloro-7-etilbenzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-etil-2-(2-etilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-hidroximetil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-3-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(furan-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-fenilbenzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(pirrolidin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(morfolin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piperidin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-7-(ciclopentilamino)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-dietilamino-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-dimetilamino-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-doro-7-ddopropN-2-(2-metNpiperazin-1-N)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(cidopentiloxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-etoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-n-propoxibenzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-cidopentil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-7-n-butil-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(1H-pirazoM-N)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(tiazol-2-N)benzoxazol,
    (S)-5-doro-7-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(tiazol-4-N)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-5-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(5-metilfuran-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-7-(4-metil-1H-pirazoM-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-3-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-4-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-ciclohexil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2H-1,2,3-tnazol-2-il)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-1,2,4-tnazol-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-isobutil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-hidroximetilfenil)benzoxazol, (S)-5-doro-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-doro-7-(1H-imidazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(ciclohexiloxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(isotiazol-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(5-hidroximetiltiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(pirimidin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(5-clorotiofen-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(5-cloropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(4-cloropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(6-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-(5-cianotiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(5-metiltiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(2-clorotiofen-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(5-carbamoiltiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-(3-cianopiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-(5-fluorotiofen-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(3-metilpiridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-metiltiazol-4-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-fenoxibenzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-7-(5-clorotiazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-7-bencil-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-7-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-iloxi)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(5-nitrotiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-7-(3-metoxipiridin-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    5-cloro-2-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-7-(tetrahidrofurano-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(4-fluorofenil)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-4,5-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-4,5-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-4,5-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-6-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-n-propilbenzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-dimetilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-dietilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-hidroxiaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-carboxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-metilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-etilaminocarbonil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-7-(metoximetil)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(isoxazol-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-(isoxazol-5-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-7-bromo-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-doro-4,6-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol, (S)-5-cloro-4,6-difluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol, (S)-4,5,6-trifluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-4,5,6-trifluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-4,5,6-tnfluoro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(1H-pirazoM-N)benzoxazol,
    (S)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol,
    (S)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol,
    (S)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(oxazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-4-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-4-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-4-fluoro-2-(2-metNpiperazin-1-N)-7-(1H-pirazoM-N)benzoxazol, (S)-5-doro-4-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-4-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-4-metN-2-(2-irietNpiperazin-1-N)-7-(1H-pirazoM-N)benzoxazol, (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-doro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-4-ciano-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-6-(trifluorometil)benzoxazol, (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(metilsulfonil)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-4-yodo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6-yodo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-fenil-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-4-ciclopropil-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(metiltio)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(metilsulfonil)-7-(piridin-2-il)benzoxazol, (S)-6-bromo-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)benzoxazol,
    (S)-5-doro-4-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol,
    (R)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (R)-5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (R) -5-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazoM-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S) -5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-6-(trifluorometoxi)benzoxazol, (S)-5-cloro-6-metoxi-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6-hidroxi-7-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-4-bromo-6-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-6-cloro-4-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (R) -6-doro-4-(furan-2-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S) -6-doro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-(1H-pirazol-1-il)benzoxazol, (S)-5-bromo-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-ciano-7-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6,7-dimetoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6-metil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-5-cloro-6-metoxi-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-7-metil-5-(pirrolidin-1-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (S)-7-metil-5-(tiofen-3-il)-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (R)-5-cloro-7-etil-2-(2-metilpiperazin-1-il)benzoxazol,
    (R) -5-cloro-2-(3-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol,
    (S) -5-cloro-2-(3-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzoxazol,
    (R)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol,
    (R)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol, y
    (R)-5-cloro-2-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)benzoxazol.
    Com puesto, que e s un com puesto de formula (1a) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso com o medicamento:
    Figure imgf000107_0001
    en la que
    R 1-R4 s e seleccionan ca d a uno independientemente de
    (i) H, halogeno, hidroxilo, ciano, di-(alquil Ci-6)amino, mono y di-(alquil Ci-6)aminocarbonilo, y
    (ii) alquilo Ci-6, cicloalquilo C 3.7 , arilo C 6-10 mono o polidclico, aralquilo C 7 -11 mono o polidclico, heterociclilo de 4 a 10 miembros mono o bicíclico que contiene 1-4 heteroátomos se lecc io nado s de O, N y S, cicloalquilamino C 3-7 , alquiloxilo C 1 -6 , cicloalquiloxilo C 3-7 , ariloxilo C 6-10 mono o polidclico, aralquiloxilo C 7 -11 mono o polidclico, heterocicliloxilo de 4 a 10 miembros mono o bicíclico que contiene 1-4 heteroátomos se leccionados de O, N y S, alquiltio C 1 -6 , alquilsulfonilo C 1 -6 , alquilcarbonilo C 1-6 e hidroxiaminocarbonilo;
    ca d a uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halogeno, ciano, hidroxilo, alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3-6 , hidroxi-alquilo C 1.6 , alquiloxilo C 1.6 , aminocarbonilo, oxo, nitro, alquiltio C 1.6 , alquilsulfonilo C 1-6 y arilo C 6-10 ;
    y R2-R4 pueden ser adicionalmente carboxilo; o alquiloxicarbonilo C 1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente tal com o s e definio anteriormente; y
    R5 e s H o alquilo C 1-6 y R6 e s alquilo C 1.6 , o R5 e s alquilo C 1.6 y R6 e s H o alquilo C 1 -6.
    C o m p uesto para su uso segun re laivindicación 5, en el que en la formula (1a) R2 se se lecciona de H, halogeno, ciano, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido y un heterociclilo de 5 a 7 miembros monodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos se leccionados de O, N y S.
    7. C o m p uesto para su uso segun re laivindicación 5, en el que en la formula (1a)
    R 1 se se lecc io na de (i) H, halogeno, ciano; y (ii) alquilo C 1 -6 , grupo cicloalquilo C 3-7 , grupo arilo C 6-10 m onodclico o polic^clico, heterociclilo de 5 a 7 miembros m onodclico que contiene 1-4 heteroátomos se lecc io nado s de O, N y S, alquiloxilo C 1 -6 , alquiltio C 1-6 y alquilsulfonilo C 1 -6 , cada uno opcionalmente sustituido,
    R2 se se lecciona de H, halogeno, ciano, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 a 7 miembros m onodclico opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos se leccionados de O, N y S, R3 se se lecc io na de H, halogeno, hidroxilo, ciano, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido y alquiloxilo C 1-6 opcionalmente sustituido, y
    R4 se selecciona de (i) H, halogeno, carboxilo, ciano, di-(alquil C 1 -6 )amino, mono y di-(alquil C 1 -6)aminocarbonilo; y (ii) alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3-7 , arilo C 6-10 mono o policfclico, aralquilo C 7 -11 mono o polidclico, heterociclilo de 5 a 7 miembros m onodclico que contiene 1-4 heteroátomos se lecc io n a d o s de O, N y S, cicloalquilamino C 3-7 , alquiloxilo C 1 -6 , cicloalquiloxilo C 3-7 , ariloxilo C 6-10 mono o policfclico, heterocicliloxilo de 5 a 7 miembros m on od clico que contiene 1-4 heteroátomos se lecc io n a d o s de O, N y S, alquilsulfonilo C 1 -6 , alquilcarbonilo C 1 -6 , alquiloxicarbonilo C 1-6 e hidroxiaminocarbonilo; ca d a uno opcionalmente sustituido.
    8. C o m p uesto parara su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que el medicamento comprende a d e m a s un excipiente.
    9. C o m p uesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o com puesto para su uso seg u n cualquiera de las reivindicaciones 5-8 para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad provocada por PDE4, se lecc io nan do se la enfermedad de asm a, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), neum om a intersticial, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, reumatismo, dermatitis atopica, artritis psoriasica, psoriasis vulgar, sarcoidosis, lupus eritematoso sistemico, depresion, trastornos de la memoria y el aprendizaje, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
    10. Composicion farmaceutica que comprende el com puesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 como principio activo.
    11. Composicion farmaceutica segun re laivindicación 10, que comprende a d e m a s un excipiente.
    12. Composicion farmaceutica segun re laivindicación 10 u 11 para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad provocada por PDE4, se lecc io nan do se la enfermedad de asm a, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), neum om a intersticial, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, reumatismo, dermatitis atopica, artritis psoriasica, psoriasis vulgar, sarcoidosis, lupus eritematoso sistemico, depresion, trastornos de la memoria y el aprendizaje, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
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