CN102227221A - 包含hsp90抑制剂和mtor抑制剂的药物组合 - Google Patents

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Abstract

包含Hsp90抑制剂和mTOR抑制剂的药物组合产品，以及使用所述组合产品来治疗或预防增殖性疾病的方法。

Description

包含HSP90抑制剂和MTOR抑制剂的药物组合
本申请要求于2008年11月28日提交的欧洲专利申请号08170279.7、2008年11月28日提交的欧洲专利申请号08170287.0、2008年11月28日提交的欧洲专利申请号08170246.6、2008年11月28日提交的欧洲专利申请号08170230.0的优先权，这四件申请的内容引入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及包含Hsp90抑制剂和mTOR抑制剂的药物组合物，以及所述组合物用于治疗增殖性疾病的应用，更特别是治疗哺乳动物的雷帕霉素靶点(mTOR)激酶及依赖性疾病的应用。
尽管对于增殖性疾病患者有多种治疗选择，但仍然需要有效和安全的抗增殖药物，以及需要它们在联合治疗中的应用。
现在发现，包含如下所定义的至少一种Hsp90抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂的组合对增殖性疾病具有有益的作用，所述增殖性疾病包括但不限于实体瘤、骨髓瘤、白血病、银屑病、再狭窄、硬皮病(sclerodermitis)和纤维化。
相关技术的描述
热休克蛋白90(Hsp90)被认为是抗癌靶点。Hsp90是一种广泛存在的、高丰度(占总细胞蛋白的1-2％)的基本蛋白质，其作为分子伴侣来确保客户蛋白的构象稳定性、形状和功能。
在应激蛋白质中，Hsp90是独特的，因为它对于大多数多肽的生源来说是不需要的(Nathan等人，1997)。其细胞靶点，也称为客户蛋白，是构象易变的信号传导蛋白，在生长控制、细胞存活和组织发育中起到关键作用(Pratt和Toft，2003)。抑制Hsp90自身的ATP酶活性可打断Hsp90-客户蛋白的相互作用，导致它们通过泛素蛋白酶体途径降解。Hsp90客户蛋白的一个亚组，例如Raf、AKT、磷酸化-AKT、CDK4和EGFR家族(包括ErbB2)是致癌的信号分子，它们密切参与了细胞生长、分化和凋亡，而这些过程在癌细胞中是很重要的。通过Hsp90抑制剂观察到的一种或多种癌蛋白的降解被认为产生了抗肿瘤的效果。
分子伴侣的Hsp90家族由四个成员组成：Hsp90α和Hsp90β，二者定位于细胞液，GRP94在内质网中，TRAP1在线粒体中(Csermely等人，1998)。Hsp90是丰度最高的细胞分子伴侣，占总蛋白的约1％-2％(Jakob和Buchner，1994)。
Hsp90分子伴侣，其在N-末端结构域具有保守的ATP结合位点(Chene，2002)，属于小ATP酶亚家族，已知为DNA促旋酶、Hsp90、组氨酸激酶和MutL(GHKL)亚家族(Dutta和Inouye，2000)。Hsp90的伴侣(折叠)活性依赖于其ATP酶活性，该活性在分离的酶中很弱。但是，已经发现，一旦其与称为辅分子伴侣的蛋白结合，Hsp90的ATP酶活性就得到增强(Kamal等人，2003)。因此，在体内，Hsp90蛋白作为大的机能蛋白复合物的亚基起作用。Hsp90对于真核细胞的存活是必需的，并且在许多肿瘤中过表达。
使用mTOR抑制剂治疗癌细胞可以造成促存活蛋白质，磷酸化-AKT的上调(O’Reilly，2006)。由于磷酸化-AKT是Hsp90客户蛋白，因此与Hsp90抑制剂的联合治疗将预防或减少mTOR抑制剂诱导的磷酸化-AKT的上调，从而导致抗肿瘤效果的增强。
发明概述
在实施方案中，本发明的药物组合物包含，在可药用载体中的组分(a)和(b)，其中组分(a)是式(I)的化合物：
Figure BDA0000064736500000031
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或前药，其中
Ra选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫醇，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，及
(11)取代的或未取代的杂环基；
R选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基，及
(9)取代的或未取代的杂环基；
Rb选自由下述组成的组：
(1)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(2)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(3)取代的或未取代的芳基，
(4)取代的或未取代的杂芳基，及
(5)取代的或未取代的杂环基；且
条件是当Ra为氨基时，则Rb不为苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4-卤代-苯基，和
组分(b)是mTOR抑制剂。
式(I)的化合物可以与在可药用载体中的mTOR抑制剂组合。在治疗增殖性疾病的方法中，可以向需要其的患者共同或分别、同时或先后施用有效量的式(I)的化合物以及mTOR抑制剂。
在本发明优选的实施方案中，提供式(III)的化合物作为第一药物组分与作为第二药物组分的mTOR抑制剂组合：
Figure BDA0000064736500000041
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或前药，其中
其中Ra选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫醇，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，及
(11)取代的或未取代的杂环基；
R4为氢或者取代的或未取代的C1-C6烷基；
R5为氢、烷基、烷氧基、或卤素；
R6、R7、R8及R9各自独立地选自由氢、烷基、烷氧基、卤素、取代的或未取代的芳基，及取代的或未取代的杂芳基组成的组；或者
其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或前药，且条件是当Ra为氨基且R6、R7、R8及R9为氢时，则R5不为氢、烷基、烷氧基、或卤素。
在某些实施方案中，提供式(IIIa)化合物：
Figure BDA0000064736500000051
或其互变异构体、可药用盐、或前药，其中Ra、R4、R5、R6、R7、R8及R9均为如上文对式(III)所定义且条件是当Ra为氨基且R6、R7、R8及R9为氢时，则R5不为氢、烷基、烷氧基、或卤素。
在某些实施方案中，Ra为氢。
在某些实施方案中，Ra为取代的或未取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Ra为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在某些所述实施方案中，Ra为甲基。
在本发明的某些实施方案中，R4选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉代丙基组成的组。在其他实施方案中，R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的组。
在某些实施方案中，R5为氢或氟。在某些方面，R5为氟。
在某些实施方案中，R5为甲基或甲氧基。
在某些实施方案中，R7、R8、R9各自为氢。
在某些实施方案中，R6为被1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成的组的取代基取代的芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，R6选自由取代的芳基及取代的杂芳基组成的组，其中所述芳基及杂芳基选自由下述组成的组：呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、
Figure BDA0000064736500000061
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、异
Figure BDA0000064736500000062
唑基、
Figure BDA0000064736500000063
唑基、噻唑基及噻吩基。在某些方面，上述基团可被1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成的组的取代基取代。
在其他实施方案中，R6选自由下述组成的组：(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异
Figure BDA0000064736500000071
唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。
本发明还涉及Hsp90抑制剂如式(D)的异
Figure BDA0000064736500000081
唑衍生物，及其区域异构体，以及其盐、溶剂化物和水合物，和其前药
Figure BDA0000064736500000082
其中R各自独立地代表任选的取代基，且R3代表羧酰胺基团。
本发明的组合产品包括靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶的活性/功能的化合物。这些化合物被称为“mTOR抑制剂”并且包括但不限于如下物质：靶向/抑制mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体，例如RAD、雷帕霉素(西罗莫司)和其衍生物/类似物例如依维莫司或RAD001。西罗莫司也被称为RAPAMUNE，依维莫司或RAD001也被称为CERTICAN。其它靶向/抑制mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体包括CCI-779、ABT578、SAR543和子囊霉素，其是FK506的乙基类似物。还包括来自Ariad的AP23573和AP23841。
优选的mTOR抑制剂是依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素和雷帕霉素衍生物。
附图简述
图1显示了在依维莫司(RAD001)以及依维莫司(RAD001)和化合物I存在下的BT474乳腺肿瘤细胞中的Akt磷酸化水平。
图2显示了在依维莫司(RAD001)以及依维莫司(RAD001)和化合物I存在下的MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞中的AKT磷酸化水平。
发明详述
提供以下的定义来更好地理解本发明。
“烷基”或“未取代的烷基”是指不含杂原子的饱和烃基团。因此，所述术语包含直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。所述术语还包含直链烷基的支链异构体，包括但不限于下面提供的实例：CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)及其他。因此，术语“烷基”包括伯烷基、仲烷基及叔烷基。优选烷基包括具有1至12个、1至6个、或1至3个碳原子的直链及支链烷基。
“亚烷基”或“未取代的亚烷基”是指上文针对“烷基”所述但具有两个连接点的相同基团。实例性亚烷基包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)及二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。
“链烯基”或“未取代的链烯基”是指具有一个或多个碳碳双键并具有2至约20个碳原子的直链及支链烃基团。优选链烯基包括具有2至12个、或2至6个碳原子的直链及支链的链烯基。
“炔基”或“未取代的炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键并具有2至约20个碳原子的直链及支链烃基团。优选炔基包括具有2至12个、或2至6个碳原子的直链及支链炔基。
“环烷基”或“未取代的环烷基”是指单环或多环烷基取代基。代表性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。优选环烷基具有3至7个碳原子。
“环烯基”或“未取代的环烯基”是指具有至少一个环碳碳双键的单环或多环烷基取代基。优选环烯基具有5至7个碳原子，包括环戊烯基及环己烯基。
“取代的烷基”是指其中一个或多个碳键结或氢键结被诸如(但不限于)下述非氢原子或非碳原子键结替换的上述烷基：卤素原子，例如F、Cl、Br及I；存在于诸如羟基、烷氧基、芳氧基及酯基团等基团中的氧原子；存在于诸如硫醇基团、烷基硫醚和芳基硫醚、砜、磺酰基及亚砜基团等基团中的硫原子；存在于诸如氨基、酰胺基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、N-氧化物、酰亚胺及烯胺等基团中的氮原子。取代的烷基还包括其中一个或多个碳原子或氢原子键结被杂原子(例如，存在于氧代基、羰基、羧基及酯基团中的氧；或存在于诸如亚胺、肟、腙及腈等基团中的氮)高级键结(例如，双键或叁键)取代的基团。取代的烷基进一步包括其中一个或多个碳原子或氢原子键结被芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基键结替换的烷基。优选取代的烷基尤其包括其中一个或多个碳原子键结或氢原子键结被一个或多个氟、氯或溴基团键结替换的烷基。另一优选取代的烷基为三氟甲基及含有三氟甲基的其他烷基。其他优选取代的烷基包括那些其中一个或多个碳原子键结或氢原子键结被氧原子键结替换的烷基，例如所述取代的烷基含有羟基、烷氧基或芳氧基。其他优选取代的烷基包括具有氨基的烷基，或取代的或未取代的烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基。其他优选取代的烷基包括那些其中一个或多个碳原子或氢原子键结被芳基、杂芳基、杂环基或环烷基键结替换的烷基。取代的烷基的实例为：-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2、-CH2C(＝CH2)CH2NH2、-CH2C(＝O)CH2NH2、-CH2S(＝O)2CH3、-CH2OCH2NH2、-CH2CO2H。取代的烷基的取代基的实例为：-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3，OC(＝O)CH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(＝O)OCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2及卤素。
“取代的链烯基”对于未取代的链烯基具有如同取代的烷基对于未取代的烷基一样的相同含义。取代的链烯基包括其中非碳原子或非氢原子连接在以双键连接另一碳原子的碳上的链烯基，及那些其中非碳原子或非氢原子之一连接在不参与与另一碳原子的双键的碳上的链烯基。
“取代的炔基”对于未取代的炔基具有如同取代的烷基对于未取代的烷基一样的相同含义。取代的炔基包括其中非碳原子或非氢原子连接在以叁键连接另一碳原子的碳上的炔基，及那些其中非碳原子或非氢原子连接在不参与与另一碳原子的叁键的碳上的炔基。
“取代的环烷基”对于未取代的环烷基具有如同取代的烷基对于未取代的烷基一样的相同含义。
“取代的环烯基”对于未取代的环烯基具有如同取代的烷基对于未取代的烷基一样的相同含义。
“芳基”或“未取代的芳基”是指不含环杂原子的单环及多环芳族基团。这些基团可含有6至14个碳原子但优选为6个碳原子。用作本发明化合物的取代基的实例性芳基部分包括苯基、萘基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指被如上所述芳基取代的烷基。通常，本发明化合物中所用芳烷基在所述芳烷基的烷基部分中具有1至6个碳原子。本发明化合物中所用适宜芳烷基包括(例如)苄基等。“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指被如上所述杂芳基取代的烷基。通常，本发明化合物中所用杂芳基烷基在所述芳烷基的烷基部分中具有1至6个碳原子。本发明化合物中所用适宜杂芳基烷基包括(例如)吡啶甲基等。
“烷氧基”是指其中R20为C1-C7烷基或取代的烷基的R20O-。在某些实施方案中，R20为C1-C6烷基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
“氨基”在本文中是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指基团-NR60R61，其中R60及R61为独立地选自由下述组成的组：氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基；以及其中R60及R61与其所连接的氮原子连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，条件是R60及R61二者均不为氢。当R60为氢且R61为烷基时，则取代的氨基在本文中经常称作烷基氨基。当R60及R61均为烷基时，则取代的氨基在本文中经常称作二烷基氨基。当提及单取代的氨基时，其意指R60或R61为氢但二者不可同时为氢。当提及二取代的氨基时，其意指R60及R61均不为氢。术语“烷基氨基”在本文中是指其中R60为C1-C7烷基且R60为氢或C1-C7烷基的基团-NR60R61。术语“二烷基氨基”是指其中R60及R61均为C1-C7烷基的基团-NR60R61。术语“芳基氨基”在本文中是指其中R60为C5-C7芳基且R61为氢、C1-C7烷基或C5-C7芳基的基团-NR60R61。术语“芳烷基氨基”在本文中是指其中R60为芳烷基且R61为氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基的基团-NR60R61。
“脒基”是指R40-C(＝N)-NR41-(基团位于“N1”氮原子处)以及R40(NR41)C＝N-(基团位于“N2”氮原子处)，其中R40及R41可为氢、C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基。
“烷氧基烷基”是指基团-alk1-O-alk2，其中alk1为C1-C7烷基且alk2为C1-C7烷基。术语“芳氧基烷基”是指基团-(C1-C7烷基)-O-(C5-C7芳基)。
“烷氧基烷基氨基”在本文中是指基团-NR27-(烷氧基烷基)，其中R27通常为氢、C5-C7芳烷基或C1-C7烷基。
“氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NH2。“取代的氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NR28R29，其中R28为C1-C7烷基且R29为氢或C1-C7烷基。术语“芳基氨基羰基”在本文中是指其中R30为C5-C7芳基且R31为氢、C1-C7烷基或C5-C7芳基的基团-C(O)-NR30R31。“芳烷基氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)NR32R33，其中R32为C5-C7芳烷基且R33为氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。
“氨基磺酰基”在本文中是指基团-S(O)2-NH2。“取代的氨基磺酰基”在本文中是指其中R34为C1-C7烷基且R35为氢或C1-C7烷基的基团-S(O)2-NR34R35。术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”在本文中是指基团-(C5-C7芳基)-S(O)2-NH-芳烷基。
“芳氧基”是指R50O-，其中R50为芳基。
“羰基”是指二价基团-C(O)。“烷基羰基”是指基团-C(O)烷基。“芳基羰基”是指基团-C(O)芳基。类似地，术语“杂芳基羰基”、“芳烷基羰基”及“杂芳烷基羰基”是指其中R分别为杂芳基、芳烷基及杂芳烷基的-C(O)-R。
“羰基氧基”通常是指基团-C(O)-O-。这些基团包括酯、-C(O)-O-R36，其中R36为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基或C5-C7芳烷基。术语“芳基羰基氧基”在本文中是指基团-C(O)-O-(芳基)。术语“芳烷基羰基氧基”在本文中是指基团-C(O)-O-(C5-C7芳烷基)。
“环烷基烷基”是指被如上所述环烷基取代的烷基。通常，环烷基烷基在所述环烷基烷基的烷基部分中具有1至6个碳原子。
“羰基氨基”是指二价基团-NH-C(O)-，其中所述羰基氨基的酰胺氮的氢原子可被C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基取代。羰基氨基包括诸如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R28)及酰胺基-NH-C(O)R28等部分，其中R28为直链或支链C1-C7烷基、C3-C7环烷基、或芳基或C5-C7芳烷基。术语“烷基羰基氨基”是指基团-NH-C(O)-R28’，其中R28’为在其主链结构中具有1至约7个碳原子的烷基。术语“芳基羰基氨基”是指其中R29为C5-C7芳基的基团-NH-C(O)-R29。类似地，术语“芳烷基羰基氨基”是指其中R29为C5-C7芳烷基的羰基氨基。
“胍基”是指衍生自胍，H2N-C(＝NH)-NH2的部分。这些部分包括那些连接在携带甲醛双键的氮原子处的部分(胍的“2”-位，例如，二氨基亚甲基氨基，(H2N)2C＝NH)及那些连接在携带甲醛单键的任一氮原子处的部分(胍的“1”-和/或“3”-位，例如，H2N-C(＝NH)-NH-)。任何氮原子处的氢原子可被适宜取代基(诸如C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基)取代。
“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟及碘基团。术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。“卤代烷基”基团包括-CF3。术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基基团。“卤代烷氧基”基团包括-OCF3及-OCH2CF3。
“羟基”是指基团-OH。
本文所用“杂环基”或“未取代的杂环基团”、“杂环”或“未取代的杂环”及“杂环基”或“未取代的杂环基”、“杂环烷基”或“未取代的杂环烷基”是指含有选自氮、氧或硫的杂原子的任何单环或多环的非芳香族环化合物。实例包括含有选自氮、氧及硫的杂原子的3或4元环或含有1至3个选自由氮、氧或硫组成的组的杂原子的5或6元环；其中所述5元环具有0至1个双键且所述6元环具有0至2个双键；其中所述氮原子及硫原子任选地可被氧化；其中所述氮及硫杂原子任选地可被季胺化；且包括其中任何上述杂环基环与苯环或另一上文独立地定义的5-或6-元杂环基环稠合的任何双环基团，条件是连接点经由杂环基环。
杂环基部分可被例如独立地选自但不限于下述的取代基取代1次或2次：羟基、烷氧基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚氨基(R31N＝，其中R31为烷基或烷氧基)、氨基、烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、聚烷氧基、烷基、环烷基或卤代烷基。
所述杂环基团可在如下所示的各位置处连接，如那些有机化学及医药化学的技术人员结合本文公开内容所理解的那样。
Figure BDA0000064736500000141
其中R为H或如本文所述的杂环基取代基。
“杂芳基”或“未取代的杂芳基”在本文中是指在芳香环中具有1至4个杂原子作为环原子的芳族基团，其余环原子为碳原子。术语“杂芳基”包括其中氮为杂原子的环以及其中至少一个环结构为芳香环的部分饱和及完全饱和的环，例如苯并二氧杂环戊烯基(其具有与苯基稠合的杂环基结构，即，
Figure BDA0000064736500000151
条件是连接点经由杂芳基环。杂芳基可进一步取代且可在各位置处连接，如那些有机化学及医药化学的技术人员结合本文公开内容可理解的那样。代表性取代的和未取代的杂芳基包括(例如)那些发现于在本申请及下文所示实例中所公开化合物中的杂芳基。
Figure BDA0000064736500000152
优选的杂环及杂芳基具有3至14个环原子且包括(例如)：二氮杂
Figure BDA0000064736500000153
基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪、氮杂环丁基、嘧啶基、哒嗪基、
Figure BDA0000064736500000154
唑基、
Figure BDA0000064736500000155
唑烷基、异
Figure BDA0000064736500000156
唑基、异
Figure BDA0000064736500000157
唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、吲唑基及苯并噻吩基。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指被如上所述杂芳基取代的烷基。通常，杂芳基烷基在所述杂芳基烷基的烷基部分中具有1至6个碳原子。
“亚氨基”是指基团＝NH。
“硝基”是指基团NO2。
“磺酰基”在本文中是指基团-SO2-。“烷基磺酰基”是指其中R52为C1-C7烷基的取代的磺酰基结构-SO2R52。本发明化合物中所用烷基磺酰基通常为在其主链结构中具有1至6个原子的烷基磺酰基。因此，本发明化合物中所用典型烷基磺酰基包括(例如)甲基磺酰基(即，其中R52为甲基)、乙基磺酰基(即，其中R52为乙基)、丙基磺酰基(即，其中R52为丙基)等。术语“芳基磺酰基”在本文中是指基团-SO2-芳基。术语“杂环基磺酰基”在本文中是指基团-SO2-杂环基。术语“芳烷基磺酰基”在本文中是指基团-SO2-芳烷基。术语“磺酰胺基”在本文中是指-SO2NH2。术语“磺酰胺基烷基”是指(烷基)SO2NH2-。
“巯基”或“硫醇”是指基团-SH。“烷硫基”是指被烷基(例如，C1-C6烷基)取代的巯基。
“硫代酰胺基”是指基团-C(＝S)NH2。
“任选地取代的”是指氢任选地被单价或二价基团替换。“取代的”是指氢被单价或二价基团替换。除非另有说明，否则适宜取代基团包括(例如)羟基、烷氧基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫醇、磺酰基、硫代酰胺基、脒基、氧代基、肟基、甲氧肟基、胍基、磺酰胺基、羧基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烷基氨基、卤代烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。其他适宜取代基团包括那些对取代的烷基所述的取代基。参照整个本申请所公开化合物，还可发现各适宜取代基团的实例。
所述取代基团自身可被取代。取代基团上的取代基可为羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SR42、硫代酰胺基、-SO3H、-SO2R42或环烷基，其中R42通常为氢、羟基或烷基。
当取代的取代基包含直链基团时，则所述取代可在所述链中发生(例如，2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或在所述链末端发生(例如，2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。取代的取代基可为共价连接碳原子或杂原子的直链、支链或环状排列。
除非另有说明，否则本文未明确界定的取代基的命名可通过依次命名官能团的端基部分以及朝向连接点的毗邻官能团来获得。例如，取代基“烷氧基杂芳基”是指基团(烷氧基)-(杂芳基)-。
本发明的优选式(I)化合物具有小于1000道尔顿，优选小于750道尔顿的总分子量。式(I)化合物通常具有至少150道尔顿的最小分子量。优选的式(I)化合物具有介于150与750道尔顿间的分子量，更优选的实施方案具有介于200与500道尔顿间的分子量。本发明的其他实施方案包括使用介于300与450道尔顿间的分子量的式(I)化合物。在本发明的另一方面，本发明的式(I)化合物具有介于350与400道尔顿间的分子量。
类似地，应当理解上述定义不意味着包含不可能出现的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。所述不可能出现的取代模式为本领域技术人员所熟知。
“羧基-保护基团”是指经一个常用的保护羧酸的酯基团酯化的羰基，所述酯基团可用于在实施涉及化合物的其他官能位点的反应时封闭或保护所述羧酸官能团。此外，羧基保护基团可连接至固相载体，从而使化合物在羧酸根通过水解方法解离以释放相应游离酸之前保持与固相载体连接。代表性羧基-保护基团包括(例如)烷基酯、仲酰胺等。
某些式(I)化合物包含不对称取代的碳原子。所述不对称取代的碳原子可使本发明化合物包括立体异构体(在特定不对称取代的碳原子处呈现立体异构)混合物或单一立体异构体。因此，本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、对映异构体混合物以及对映异构体。本文所用术语“S”及“R”构型为如通过IUPAC 1974“RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY，”(Pure Appl.Chem.45：13 30，1976)所定义。术语α及β用于环状化合物的环定位。参照平面的α侧为其上优选取代基位于较小编号位置之侧。那些位于参照平面对侧的取代基被赋予β描述符。应理解此用法不同于其中“α”意指“低于所述平面”的环状立体母体用法且其表示绝对构型。本文所用术语α及β构型为如“Chemical Abstracts Index Guide，”(附录IV，第203段，1987)所定义。
本文所用术语“可药用盐”是指本发明2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物的无毒酸或碱土金属盐。这些盐可在2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物最终分离及纯化期间就地制备或通过使碱或酸官能团分别与适宜有机或无机酸或碱独立地反应来制备。代表性盐包括但不限于下述：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。而且，碱性含氮基还可用诸如下述试剂季铵化：烷基卤，例如甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基卤化物，如苄基溴和苯乙基溴及其他。由此得到水或油溶性或可分散的产品。
可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸(例如，盐酸、硫酸及磷酸)及有机酸(例如，草酸、马来酸、甲烷磺酸、琥珀酸及柠檬酸)。碱加成盐可在2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物最终分离及纯化期间就地制备，或通过使羧酸部分与适宜碱(例如，可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨、或有机的伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。可药用盐包括但不限于基于碱金属及碱土金属的阳离子盐，例如，钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等以及无毒铵、四级胺及胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用术语“可药用前药”是指本发明化合物的具备如下条件的前药，所述前药在可靠的医学判断范围内适合用于接触人类或低等动物的组织并且不会产生不适的毒性、刺激、变态反应及类似反应，并具有合理的利益/风险比，且对其预期用途而言有效，在可能时还指本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指(例如)通过在血液中水解而在体内迅速转化产生上式的母体化合物的化合物。全面的讨论提供于Higuchi，T.及V.Stella  的“作为新递送系统的前药(Pro-drugs asNovel Delivery Systems)”(A.C.S.Symposium Series 14)及Edward B.Roche编辑的“药物设计的生物可逆性载体(Bioreversible Carriersin Drug Design)”(美国药学协会(American Pharmaceutical Association)，Pergamon Press，1987)中，二者均以引用方式并入本文作为参考。
在实施方案中，本发明的药物组合物包含，在可药用载体中的第一药物组分和第二药物组分。第一组分是式(I)的化合物：
Figure BDA0000064736500000191
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或前药，其中
Ra选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫醇，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，及
(11)取代的或未取代的杂环基；
R选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基，及
(9)取代的或未取代的杂环基；
Rb选自由下述组成的组：
(1)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(2)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(3)取代的或未取代的芳基，
(4)取代的或未取代的杂芳基，及
(5)取代的或未取代的杂环基；且
条件是当Ra为氨基时，则Rb不为苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4-卤代-苯基。
第二组分(b)是mTOR抑制剂。
优选的，第一组分是Hsp90抑制剂。
在具体实施方案中，第一组分是式(Ia)的化合物：
Figure BDA0000064736500000211
或其互变异构体、可药用盐、或前药，其中R、Ra及Rb为如上文对式(I)所定义且条件是当Ra为氨基时，则Rb不为苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4-卤代-苯基。
在式(I)或(Ia)化合物的某些实施方案中，Ra为氢。
在其他实施方案中，Ra为取代的或未取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Ra为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在某些所述实施方案中，Ra为甲基。
在某些实施方案中，Rb为芳基或杂芳基。在某些所述实施方案中，Rb选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、噻唑基及噻吩基组成的组，所述取代基各自可被取代或未取代的。在某些方面，本发明提供其中上述Rb基团是被取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基所取代的化合物。在其他方面，所述Rb基团被卤素取代。在另一些方面，所述Rb基团被氟取代。在又一些方面，所述Rb基团被烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基取代。在某些方面，所述Rb基团被甲基取代。在其他方面，所述Rb基团被甲氧基取代。
在其他实施方案中，Rb选自由取代的芳基、取代的杂环基、取代的杂芳基、取代的C3-C7环烷基及取代的C5-C7环烯基组成的组，其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基及C5-C7环烯基选自由下述组成的组：吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、
Figure BDA0000064736500000212
二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异唑基、
Figure BDA0000064736500000214
唑基、噻唑基、吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基及环戊烯基。在某些方面，上述基团可被1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成的组的取代基取代。
在某些实施方案中，R选自由氢、未取代的烷基及取代的烷基组成的组。在某些所述实施方案中，R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的组。在其他实施方案中，R选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉代丙基组成的组。在又一实施方案中，R为氢。
在另一实施方案中，所述2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物具有式(II)：
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或前药，其中
n为0或1，
其中Ra选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫醇，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，及
(11)取代的或未取代的杂环基；
其中R选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基，及
(9)取代的或未取代的杂环基，
其中，当n为1时，则X为C，每一位置处的Y独立地选自CQ1及N，且Z选自CR2及N，条件是不超过3个Y及Z基团为N，且
其中，当n为0时，则X为C或N，每一位置处的Y独立地选自CQ1、N、NQ2、O及S，条件是不超过4个X及Y基团为N及NQ2，且不超过1个Y基团为S或O；
其中，每一位置处的Q1独立地选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(5)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代的或未取代的芳基，
(9)取代的或未取代的杂芳基，
(10)取代的或未取代的杂环基，
(11)取代的或未取代的氨基，
(12)-OR3或-SR3，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3，或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3、或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN，及
(16)-NO2；
其中，每一位置处的Q2独立地选自由下述组成的组：
(1)氢，
(3)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(4)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(5)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(6)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(7)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(8)取代的或未取代的芳基，
(9)取代的或未取代的杂芳基，及
(10)取代的或未取代的杂环基；
其中R2选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)取代的或未取代的C1-C3烷基，及
(4)-OR3、-SR3或-NHR3；
其中，每一位置处的R3独立地选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基，及
(9)取代的或未取代的杂环基，
条件是当Ra为氨基时，则X、Y、Z及n一起不形成苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
在其他实施方案中，本发明的第一药物组分如式(IIa)所述：
Figure BDA0000064736500000251
或其互变异构体、可药用盐、或前药，其中Ra、R、X、Y、Z及n为如上文对式(II)所定义且条件是当Ra为氨基时，则X、Y、Z及n一起不形成苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4-卤代-苯基。
在某些实施方案中，当n为0时，则X为C且与X临近的Y不为O。
在式(II)或(IIa)化合物的某些实施方案中，Ra为氢。
在其他实施方案中，Ra为取代的或未取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Ra为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在某些所述实施方案中，Ra为甲基。
对于式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物而言，代表性取代的烷基包括芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基及磺酰胺基烷基。
代表性芳基包括苯基。
代表性杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、
Figure BDA0000064736500000252
唑基、噻唑基及噻吩基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自由下述组成的组：取代的和未取代的苯基、取代的和未取代的吡啶基、取代的和未取代的嘧啶基、取代的和未取代的吡嗪基、取代的和未取代的吲哚基、取代的和未取代的噻唑基及取代的和未取代的噻吩基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自由哌啶基、吗啉基、吡咯烷酮基及苄基氨基组成的组。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自由环己基及环戊基组成的组。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自由环己烯基及环戊烯基组成的组。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自由取代的芳基、取代的杂环基、取代的杂芳基、取代的C3-C7环烷基及取代的C5-C7环烯基组成的组，其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基及C5-C7环烯基选自由下述组成的组：吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、
Figure BDA0000064736500000261
二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异
Figure BDA0000064736500000262
唑基、
Figure BDA0000064736500000263
唑基、噻唑基、吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基及环戊烯基。
在某些方面，上述基团可被1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成的组的取代基取代。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个是选自取代的和未取代的吡啶基、取代的和未取代的吡嗪基、取代的和未取代的苯基、取代的和未取代的异喹啉基、取代的和未取代的嘧啶基、取代的和未取代的吡唑基及取代的和未取代的呋喃基。在某些方面，上述基团可被1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成的组的取代基取代。
在其他实施方案中，Q1或Q2中的一个选自由下述组成的组：(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在一个实施方案中，Q1为卤素。
在一个实施方案中，Q1为烷基。在某些方面，Q1为甲基。
在一个实施方案中，R2选自氢及氟。在某些方面，R2为氟。
在一个实施方案中，R2选自烷基。在某些方面，R2为甲基。
在一个实施方案中，R2选自烷氧基。在某些方面，R2为甲氧基。
在一个实施方案中，Q1为OR3。
在一个实施方案中，R3选自由甲基、乙基、异丙基、环戊基及环己基组成的组。
在一个实施方案中，R3选自取代的和未取代的苯基、取代的和未取代的噻唑基、取代的和未取代的吡啶基、取代的和未取代的吡嗪基以及取代的和未取代的嘧啶基。
在一个实施方案中，R3选自由2-氨基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-吗啉基乙基及2-(N-甲基哌嗪基)乙基组成的组。
在某些实施方案中，R选自由氢、未取代的烷基及取代的烷基组成的组。在某些所述实施方案中，R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的组。在其他实施方案中，R选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉代丙基组成的组。
在本发明的另一实施方案中，提供式(III)的化合物作为第一组分，其与作为第二组分的mTOR抑制剂组合：
Figure BDA0000064736500000291
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或前药，其中
其中Ra选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫醇，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，及
(11)取代的或未取代的杂环基；
R4为氢或者取代的或未取代的C1-C6烷基；
R5为氢、烷基、烷氧基、或卤素；
R6、R7、R8及R9各自独立地选自由氢、烷基、烷氧基、卤素、取代的或未取代的芳基，及取代的或未取代的杂芳基组成的组；或者
其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或前药，且条件是当Ra为氨基且R6、R7、R8及R9为氢时，则R5不为氢、烷基、烷氧基、或卤素。
在某些实施方案中，提供式(IIIa)化合物作为第一组分：
Figure BDA0000064736500000301
或其互变异构体、可药用盐、或前药，其中Ra、R4、R5、R6、R7、R8及R9均为如上文对式(III)所定义且条件是当Ra为氨基且R6、R7、R8及R9为氢时，则R5不为氢、烷基、烷氧基、或卤素。
在某些实施方案中，Ra为氢。
在某些实施方案中，Ra为取代的或未取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Ra为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在某些所述实施方案中，Ra为甲基。
在本发明的某些实施方案中，R4选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉代丙基组成的组。在其他实施方案中，R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的组。
在某些实施方案中，R5为氢或氟。在某些方面，R5为氟。
在某些实施方案中，R5为甲基或甲氧基。
在某些实施方案中，R7、R8、R9各自为氢。
在某些实施方案中，R6为被1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成的组的取代基取代的芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，R6选自由取代的芳基及取代的杂芳基组成的组，其中所述芳基及杂芳基选自由下述组成的组：呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、
Figure BDA0000064736500000302
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、异
Figure BDA0000064736500000303
唑基、
Figure BDA0000064736500000304
唑基、噻唑基及噻吩基。在某些方面，上述基团可被1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成的组的取代基取代。
在其他实施方案中，R6选自由下述组成的组：(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异
Figure BDA0000064736500000311
唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。
第一组分和第二组分可以在可药用载体中提供，以形成药物组合物。
在本发明的另一实施方案中，提供式(IV)的化合物作为第一组分：
Figure BDA0000064736500000321
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或前药，其中
R4为氢或者取代的或未取代的C1-C6烷基，
R5为氢或卤素，
R6a选自由卤素、取代的或未取代的芳基及取代的或未取代的杂芳基组成的组。
在某些实施方案中，提供式(IVa)的化合物作为第一组分：
Figure BDA0000064736500000331
或其互变异构体、可药用盐、或前药，其中
R4、R5及R6a均为如上文对式(IV)所定义。
在式(IV)或(IVa)化合物的某些实施方案中，R4选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉代丙基组成的组。在其他实施方案中，R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的组。
在某些实施方案中，R5为氢或氟。在某些方面，R5为氟。
在某些方面，R6a为被1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成的组的取代基取代的芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，R6a选自由取代的芳基及取代的杂芳基组成的组，其中所述芳基及杂芳基选自由下述组成的组：呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、异唑基、
Figure BDA0000064736500000334
唑基、噻唑基及噻吩基。在某些方面，上述基团为被1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成的组的取代基取代。
在某些实施方案中，R6a选自由下述组成的组：(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异
Figure BDA0000064736500000341
唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。
用作本发明组合的第一组分的优选的Hsp90抑制剂化合物包括下述的化合物，及其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或其前药：
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-甲基-7，8-氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，2′-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-2′-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，3′-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，2′-二氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，4′-二氟-2′-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-2′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，2′-二氟-4′-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-4-甲基-7-(5，2′，3′-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(3′-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮。
上述的式(I)的Hsp90抑制剂化合物的实例及其制备方法公开于美国专利申请公开号2007-0123546A1，该文本公开于2007年5月31日，其整体引入本文作为参考。
其它合适的Hsp90抑制剂包括式(D)的异
Figure BDA0000064736500000381
唑衍生物，及其区域异构体，以及其盐、溶剂化物和水合物，和其前药
Figure BDA0000064736500000382
其中R各自独立地代表任选的取代基，且R3代表羧酰胺基团。
优选的，本发明涉及包括式(E)的化合物及其区域异构体、以及其盐、溶剂化物和水合物和其前药的应用：
Figure BDA0000064736500000383
其中R3代表羧酰胺基团(例如乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-)；R9代表-CH2NR10R11或-NR10R11，其中的取代氨基-NR10R11是增溶基团，(例如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基和4-羟基哌啶基)；R8代表任选的取代基，尤其是小的亲脂性基团(例如乙基、异丙基、溴或氯)。
在本发明的5-取代的2，4-二羟基苯基化合物中，羟基基团可以被在体内被裂解从而释放出羟基的基团所保护。该类型的可裂解得到羟基的已知的前药型基团包括烷基羰基氧基如甲基羰基氧基，和烷基氨基羰基氧基如二烷基氨基-或异丙基氨基-羰基氧基。
本发明所涉及的具体化合物包括特别是下述化合物，及其盐、N-氧化物、水合物和溶剂化物，以及其前药：
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000392
唑-3-甲酸乙基酰胺，
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000393
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异
Figure BDA0000064736500000394
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-乙基氨基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000395
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-异
Figure BDA0000064736500000396
唑-3-甲酸乙基酰胺，
4-(4-环己基氨基甲基-苯基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000397
唑-3-甲酸乙基酰胺，
4-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苯基]-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-异
Figure BDA0000064736500000399
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异唑-3-甲酸异丙基酰胺，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异
Figure BDA0000064736500000401
唑-3-甲酸异丙基酰胺，
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异
Figure BDA0000064736500000402
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000403
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000404
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000405
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000407
唑-3-甲酸乙基酰胺，
3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000408
唑-5-甲酸乙基酰胺，
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4，6-二羟基-2′-甲基-联苯-3-基)-异
Figure BDA0000064736500000409
唑-3-甲酸乙基酰胺，
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4′-氟-4，6-二羟基-联苯-3-基)-异
Figure BDA00000647365000004010
唑-3-甲酸乙基酰胺，
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4，6-二羟基-联苯-3-基)-异
Figure BDA00000647365000004011
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(2′-氟-4，6-二羟基-联苯-3-基)-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-异
Figure BDA00000647365000004012
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(4，6-二羟基-联苯-3-基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure BDA00000647365000004013
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(2，4-二羟基-5-苯乙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure BDA00000647365000004014
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000411
唑-3-甲酸异丙基酰胺，
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000412
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异
Figure BDA0000064736500000413
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000414
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000415
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异
Figure BDA0000064736500000416
唑-3-甲酸乙基酰胺，
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000417
唑-3-甲酸乙基酰胺。
式(D)或式(E)范围内的化合物以及它们的制备方法公开于WO04/072051，该文本公开于2004年8月26日，其引入本申请作为参考。优选的化合物是5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异唑-3-甲酸乙基酰胺。
适宜的mTOR抑制剂包括例如：
I.雷帕霉素，一种由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的免疫抑制性内酰胺大环内酯化合物。
II.雷帕霉素衍生物，例如：
a.取代的雷帕霉素，例如40-O-取代的雷帕霉素例如US 5,258,389、WO 94/09010、WO 92/05179、US 5,118,677、US 5,118,678、US 5,100,883、US 5,151,413、US 5,120,842、WO 93/11130、WO 94/02136、WO 94/02485和WO 95/14023公开的那些，所有这些文献均引入本文作为参考；
b.16-O-取代的雷帕霉素，例如WO 94/02136、WO 95/16691和WO 96/41807公开的那些，这些文献的内容引入本文作为参考；
c.32-氢化的雷帕霉素，例如WO 96/41807和US 5256790中记载的那些，这些文献引入本文作为参考。
d.优选的雷帕霉素衍生物是式I’化合物
Figure BDA0000064736500000421
其中
R1是CH3或C3-6炔基，
R2是H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，并且X是＝O、(H，H)或(H，OH)，
条件是当X是＝O且R1是CH3时R2不是H；
或当R2是-CH2-CH2-OH时该化合物的前药，例如其生理学可水解的醚。
式I’化合物公开于例如WO 94/09010、WO 95/16691或WO 96/41807，这些文献引入本文作为参考。它们可按照所公开的方法或与这些文献所述方法类似的方法制备。
优选的mTOR抑制剂化合物是32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素以及更优选的40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，其公开于WO 94/09010的实施例8。
特别优选的式I’的雷帕霉素衍生物是40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)、32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素或TAFA-93。
e.雷帕霉素衍生物还包括所谓的雷帕霉素类似物(rapalogs)，例如WO 98/02441和WO 01/14387中公开的那些，例如AP23573、AP23464或AP23841。
基于所观察到的活性，例如与巨菲蛋白-12(也称为FK-506结合蛋白或FKBP-12)结合，例如如WO 94/09010、WO 95/16691或WO 96/41807所述，雷帕霉素及其衍生物可用作例如免疫抑制剂，例如用于治疗急性同种异体移植排斥。
本发明提供了药物组合产品，其包含：
a)式(E)的化合物
其中
R3选自乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-)；
R8选自乙基、异丙基、溴或氯；且
R9选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；和
b)至少一种mTOR抑制剂。
式(E)的化合物可以是Hsp90抑制剂。
式(E)的化合物可以是5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000432
唑-3-甲酸乙基酰胺。
在另一方面，本发明提供了式(E)的化合物或5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000433
唑-3-甲酸乙基酰胺和至少一种mTOR抑制剂在制备治疗或预防增殖性疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了式(E)的化合物或5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000441
唑-3-甲酸乙基酰胺和至少一种mTOR抑制剂，其用于治疗或预防增殖性疾病。
在另一方面，本发明提供了通过施用式(E)的化合物或5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure BDA0000064736500000442
唑-3-甲酸乙基酰胺和至少一种mTOR抑制剂来治疗或预防增殖性疾病的方法。
本发明所用的mTOR抑制剂可以选自下列：RAD雷帕霉素(西罗莫司)和其衍生物/类似物例如依维莫司或RAD001；CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基类似物)、AP23573、AP23841、AZD08055和OSI027。本发明特别优选的mTOR抑制剂是西罗莫司和/或依维莫司。
III.子囊霉素，其是FK506的乙基类似物。
在上文给出的引用专利文献的各种情况下，涉及化合物的主题引入本申请作为参考。还包括其可药用盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体，以及当存在时上文公开的化合物的相应晶体变型，例如溶剂化物、水合物和多晶型物，其已经被公开。用作本发明组合的活性成分的化合物可以分别按照所引用的文献中所述制备和施用。本发明的范围内还包括两种以上的上述不同活性成分的组合，即，本发明范围内的药物组合产品可以包括3种活性成分或更多。
在实施方案中，用于本发明的mTOR抑制剂可选自RAD雷帕霉素(西罗莫司)和其衍生物/类似物例如依维莫司或RAD001；CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基类似物)、AP23573和AP23841
术语“mTOR激酶依赖性疾病”包括但不限于如下症状：
·器官或组织移植排斥，例如用于治疗接受例如心脏、肺、心肺联合、肝脏、肾、胰腺、皮肤或角膜移植的个体；移植物抗宿主病，例如在骨髓移植后；
·再狭窄
·错构瘤综合征，例如结节性硬化症或考登病
·淋巴管平滑肌增多症
·色素性视网膜炎
·自身免疫疾病，包括脑脊髓炎、胰岛素依赖型糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎和风湿性疾病
·激素抵抗型急性淋巴母细胞白血病
·纤维变性疾病，包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化
·肺动脉高压
·免疫调节
·多发性硬化
·VHL综合征
·Carney综合征
·家族性多发性腺癌
·幼年性息肉病综合征
·Birt-Hogg-Duke综合征
·家族性肥大性心肌病
·伍尔夫-帕金森-怀特综合征
·神经变性疾病例如帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病以及由tau突变引起的痴呆、脊髓小脑共济失调3型、由SOD1突变引起的运动神经元疾病、神经元蜡样脂褐质症/Batten病(小儿神经变性)
·湿性和干性黄斑变性
·肌肉萎缩(肌萎缩、恶病质)和肌病，例如Danon病。
·细菌和病毒感染，包括结核分枝杆菌、A组链球菌属、HSV I型、HIV感染
·神经纤维瘤病，包括1型神经纤维瘤病，
·普-杰二氏综合征。
此外，“mTOR激酶依赖性疾病”还包括癌症以及其它相关的恶性疾病。与病理性mTOR信号级联放大有关的癌症的非限制性例子包括乳腺癌、肾细胞癌、胃肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤和前列腺癌。
可以用本发明的Hsp抑制剂和mTOR抑制剂或另一种药物的组合进行治疗的增殖性疾病的例子是，例如良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、泌尿生殖区肿瘤、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺癌或颈和头部的肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮性质的瘤形成、神经母细胞瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。
具体而言，本发明的组合物特别用于治疗：
(i)乳腺癌；表皮样肿瘤，例如表皮样头部和/或颈部肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖道肿瘤，例如前列腺肿瘤(尤其是激素-抵抗的前列腺肿瘤)；或
(ii)对于其他化疗剂的治疗抵抗的增殖性疾病；或
(iii)由于多药耐药性而对其他化疗剂的治疗抵抗的肿瘤。
在本发明的更广义上，增殖性疾病还可以是过度增殖病症，例如白血病，例如急性髓样白血病，例如慢性髓样白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或用于治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增多症、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，还有其他类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化、血管平滑肌增生，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄，VonHipple-Lindau综合征、多中心的Castleman病和/或银屑病。
本发明的组合产品还可用于预防或治疗由持续的血管生成引发的疾病，例如银屑病；卡波西肉瘤；再狭窄，例如支架诱导的再狭窄；子宫内膜异位；克罗恩病；霍奇金病；白血病；关节炎，例如类风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼病，例如糖尿病视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，例如肾小球肾炎；糖尿病肾病；恶性肾硬化；血栓性微血管综合征；移植排斥和肾小球病；纤维化疾病，例如肝硬化；肾小球系膜细胞增殖性疾病；动脉硬化；神经组织损伤；和抑制用于血管修复的气囊导管治疗后的血管再闭塞，或抑制在插入用于保持血管通畅的机械装置如支架后的血管再闭塞；用作免疫抑制剂，用作无疤痕的伤口愈合的助剂，以及用于治疗老年斑和接触性皮炎。
本发明的组合产品包括用于治疗、预防或抑制特征为细胞增殖和炎症细胞的浸润的疾病，例如炎症、RHA、哮喘、慢性支气管炎、动脉粥样硬化和移植排斥。
当提及肿瘤、肿瘤疾病或癌症时，还涉及在原发器官或组织中和/或任何其他位置中的瘤转移，无论该肿瘤和/或转移灶的位置如何。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的第一药物组分以及mTOR抑制剂在制备治疗或预防增殖性疾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的第一药物组分以及mTOR抑制剂，其用于治疗或预防增殖性疾病。
适宜的临床研究可以是例如在增殖性疾病患者中的开放标记的、剂量递增的研究。所述研究尤其可以证实本发明组合产品中的活性成分的协同作用。对增殖性疾病的有益效果可以直接通过这些研究的结果来确定，这是本领域技术人员已知的。所述研究尤其可以适合于比较使用活性成分的单一疗法以及本发明的组合产品的效果。优选地，将活性剂(a)的剂量逐渐增加直至达到最大耐受剂量，而活性剂(b)以固定剂量给药。或者，可将活性剂(a)以固定剂量给药而将活性剂(b)的剂量逐渐增加。每名患者可以每天或间断性地接受活性剂(a)的给药。在所述研究中的治疗效果可以通过在例如12、18或24周后每6周评估症状评分来确定。
与仅采用本发明的组合产品中使用的药物活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明的药物组合产品不仅可以产生例如在缓解、延迟进展或抑制症状方面的协同治疗效果这样的有益效果，而且还可以产生其它一些出人意料的有益效果，例如副反应减少、生活质量提高或死亡率降低。
另一个益处是本发明组合产品的活性成分的使用剂量可以更低，例如，所需的剂量不仅通常可以更小而且可以以更低的频率使用，这可以降低副反应的发生率或严重程度。这符合所治疗患者的愿望和要求。
本发明的一个目的是提供药物组合产品，例如包含一定量的如上所述的第一组分和第二组分的组合物，其可以是在靶向或预防增殖性疾病中联合治疗有效的。这些第一和第二组分可以以固定组合提供施用，即，以单一的盖仑组合物形式，该组合物可通过本身已知的适合于对哺乳动物(温血动物)、包括人进行胃肠内(例如口服或直肠)和胃肠外给药的方式与一种或多种可药用的载体或稀释剂，尤其是适于胃肠内和胃肠外应用的那些载体或稀释剂一起制备。
或者，所述组合产品是以分开的药物剂量的组合形式提供的第一组分和第二组分，包括在药盒中的组合物或不作为药盒形式销售的药物剂量。
用于分别施用第一组分和第二组分的药物组合物可以通过本身已知的适合于对哺乳动物(温血动物)、包括人进行胃肠内(例如口服或直肠)和胃肠外给药的方式制备。每种用于分别施用的这类组合物包含治疗有效量的至少一种药理学活性的组分，以及一种或多种可药用的载体或稀释剂。
术语药物组分，与术语药物活性剂或活性成分可以同义地使用。
适宜的药物组合物可以含有例如约0.1％至约99.9％，优选约1％至约60％的活性成分。用于通过肠道或胃肠外给药进行联合疗法的药物制剂是例如单位剂量形式的那些，例如糖包衣片剂、片剂、胶囊、栓剂或安瓿剂。这些制剂均以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、糖包衣、溶解或冷冻干燥工艺进行制备，除非另有说明。可以理解，在各个剂量形式的单个剂量中所含的药物组分的单位含量本身并不需要构成有效量，因为所需的有效量可以通过施用多个剂量单位来获得。
在治疗增殖性疾病的方法中，第一组分和第二组分可以共同、先后或分别施用。第一和第二组分可以以一个组合单位剂型或多个分开的单位剂型递送。
具体地讲，本发明的每种药物组分的治疗有效量可以同时或以任何顺序先后给药，并且各成分可以分别或以固定组合的形式给药。例如，本发明的预防或治疗增殖性疾病的方法可以包括以联合治疗有效量、优选以协同有效量，例如以相当于本文所述量的每日或间断剂量同时或以任何顺序依次施用(i)游离或可药用盐形式的第一组分和(ii)游离或可药用盐形式的第二组分。本发明组合产品的单个组合伴侣可以以分开或单一的组合形式在治疗过程中的不同时间分别给药或同时给药。此外，术语给药还包括使用可在体内转化成组合伴侣的所述组合组分的前药。因此，应当理解，本发明包括了所有所述同时或交替治疗的方案，并且术语“给药/施用”应作相应的解释。
本发明组合产品中所用的各个组分的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度而改变。因此，本发明组合产品的给药方案根据各种因素进行选择，包括给药途径以及患者的肾和肝脏功能。普通的临床医生或内科医生可以很容易地确定并指示缓解、对抗或阻止病症进展所需的单一活性成分的有效量。获得有效但又没有毒性范围内的活性成分浓度的最佳处方需要基于靶位点的活性成分生物利用度的动力学的给药方案。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量应根据治疗的宿主及特定施用方式而改变。然而，应了解，用于任何特定患者的特定给药量应根据多种因素而定，所述因素包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、总体健康状况、性别、膳食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合及经受治疗的特定疾病的严重程度。对于给定情形，治疗有效量可通过常规实验容易地确定且其属于普通临床医师的技术和判断范围。
为达到本发明的目的，治疗有效剂量通常指按单次或多次剂量施用于宿主的总日剂量，所述日剂量可为(例如)每日0.001至1000mg/kg体重且更优选为每日1.0至30mg/kg体重。因此，单位剂量组合物可包含所述数量的其多次分剂量的组合以构成每日剂量。
式(I)化合物、mTOR抑制剂和包含这些活性成分的药物组合物可以经口、胃肠外、舌下、通过气雾化作用或吸入喷雾、直肠、或以含有所需的常规无毒可药用载体、佐剂及溶媒的剂量单位制剂形式局部施用。局部施用还可涉及经皮给药，例如经皮贴剂或离子电泳装置的使用。本文所用术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。
可根据熟知技术使用适宜分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为存在于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为溶于1，3-丙二醇的溶液。可采用的可接受溶媒及溶剂尤其为水、林格溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮媒介。为达此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，在注射剂制备中可使用诸如油酸等脂肪酸。
用于直肠给药的栓剂可通过使所述药物与诸如可可油及聚乙二醇等适宜非刺激性赋形剂混合来制备，所述非刺激性赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此，其在直肠中熔化并释放所述药物。
用于口服给药的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种诸如蔗糖、乳糖或淀粉等惰性稀释剂混合。作为正常实践，所述剂型还可包含除惰性稀释剂之外的额外物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。片剂及丸剂可另外用肠溶包衣制备。
适于经口给药的液体剂型可包括含有本领域中常用惰性稀释剂(例如水)的可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。这些组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、环糊精、以及甜味剂、矫味剂和加香剂。
式(I)化合物、mTOR抑制剂和本文所述的药物组合物还可以脂质体形式施用。如本领域所公知，脂质体一般源自磷脂或其他脂类物质。脂质体可通过散布于水性介质中的单-或多层水合液晶体来形成。任何生理上可接受且可代谢的能形成脂质体的无毒脂质均可用。除本发明化合物外，本发明呈脂质体形式的组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂及类似物质。优选脂质为天然及合成磷脂及磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法为本领域所公知。参见(例如)Prescott(编辑)，“Method in Cell Biology，”(第XIV卷，Academic Press，New York，1976，第33页以及参照以下)。
除了与mTOR抑制剂组合以外，本发明的Hsp90化合物还可以与一种或多种其他药学活性剂组合。这些活性剂可以是ACE抑制剂；腺苷激酶抑制剂；佐剂；肾上腺皮质拮抗剂；AKT通路抑制剂；烷化剂；血管生成抑制剂；血管生成抑制类固醇；抗雄激素剂；抗雌激素剂；抗高钙血症剂；抗白血病化合物；抗代谢药；抗增殖的抗体；细胞凋亡诱导剂；AT1受体拮抗剂；极光激酶抑制剂；芳香酶抑制剂；生物学响应调节剂；双膦酸盐；Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；钙调磷酸酶抑制剂；CaM激酶II抑制剂；CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；CDC25磷酸酶抑制剂；CHK激酶抑制剂；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或诱导细胞分化进程的化合物；用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；环加氧酶抑制剂；cRAF激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；半胱氨酸蛋白酶抑制剂；DNA嵌入剂；DNA链断裂剂；E3连接酶抑制剂；EDG结合剂；内分泌激素；法尼基转移酶抑制剂；Flk-1激酶抑制剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；戈那瑞林激动剂；糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；类肝素酶抑制剂；用于治疗恶性血液病的活性剂；组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；含皮质类固醇的植入物；I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；微管结合剂；MAP激酶抑制剂；MDM2抑制剂；MEK抑制剂；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；单克隆抗体；NGFR酪氨酸激酶抑制剂；p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；p56酪氨酸激酶抑制剂；PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；磷酸酶抑制剂；光动力疗法；铂剂；蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；PKC抑制剂和PKC δ激酶抑制剂；多胺合成抑制剂；蛋白体抑制剂；PTP1B抑制剂；包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；类视黄醇；核糖核苷酸还原酶抑制剂；RNA聚合酶II延伸抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；生长抑素受体拮抗剂；甾醇生物合成抑制剂；端粒酶抑制剂；拓扑异构酶抑制剂；肿瘤细胞损伤方法；VEGF或VEGFR单克隆抗体；VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；和RANKL抑制剂。
可以与本发明的Hsp90抑制剂组合的化合物的具体实例是：CIBACEN；贝那普利；艾那普利；卡托普利；依那普利；福辛普利；赖诺普利；莫昔普利；喹那普利；雷米普利；培哚普利；群多普利；5-碘杀结核菌素；甲酰四氢叶酸；左旋咪唑；米托坦；鱼藤素；曲西立滨；苯丁酸氮芥；环磷酰胺；达卡巴嗪；洛莫司汀；丙卡巴肼；塞替派；美法仑；替莫唑胺；卡莫司汀；异环磷酰胺；丝裂霉素；六甲蜜胺；白消安；Machlorethamine盐酸盐；亚硝基脲；链佐星；雌莫司汀；夫马洁林；紫草素；曲尼司特；熊果酸；苏拉明；沙立度胺；阿奈可他；曲安西龙；氢化可的松；11-α-表氢化可的松；去氧可的松；17α-羟基孕酮；皮质酮；去氧皮质酮；睾酮；雌酮；地塞米松；尼鲁米特；比卡鲁胺；托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡鲁胺；氟他胺；枸橼酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬；盐酸雷洛昔芬；硝酸镓(III)水合物；帕米膦酸二钠；阿糖胞苷；次黄嘌呤；6-巯嘌呤(6-MP)；磷酸氟达拉滨；阿糖胞苷；氟达拉滨；Flexuridine；氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；5-氮胞苷；地西他滨；依达曲沙；培美曲塞；贝伐单抗；利妥昔单抗；PRO64553；乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9Cl)；藤黄酸；恩贝酸；三氧化二砷；DIOVAN；Binucleine 2；阿他美坦；依西美坦；福美司坦；氨鲁米特；罗谷亚胺；吡多米特；曲洛司坦；睾内酯；酮康唑；伏氯唑；法倔唑；阿那曲唑；来曲唑；淋巴因子；干扰素γ；依替膦酸；氯屈膦酸；替鲁膦酸；帕米膦酸；阿仑膦酸；伊班膦酸；利塞膦酸；唑来膦酸；土曲霉酸；氯氰菊酯；溴氰菊酯；氰戊菊酯；酪氨酸磷酸化抑制剂8；5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9Cl)；膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基]-(9Cl)；1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫基]-(9Cl)；Debromohymenialdisine；7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，包括{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；BAY 43-9006；(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；伊马替尼；SU101；SU6668；GFB-111；4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物(AEW541)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；BMS354825；米哚妥林；UCN-01；沙芬戈；BAY 43-9006；苔藓抑素1；哌立福辛；伊莫福新；RO 318220；RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；PD184352；QAN697；伊马替尼甲磺酸盐(GLEEVEC)；酪氨酸磷酸化抑制剂或嘧啶基氨基苯甲酰胺及其衍生物；酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556；AG957和Adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯、NSC680410，Adaphostin)；磷酸酶1；磷酸酶2A；PTEN；黑海绵酸；TNP-470；视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚；大豆黄素；异-奥罗莫星；酪氨酸磷酸化抑制剂1；1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸；塞来考昔；罗非考昔；艾托考昔；伐地考昔；5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸，芦米考昔；3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)；N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；Purvalanol B；Roascovitine；靛玉红；Kenpaullone；Purvalanol A；靛玉红-3’-单肟；4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9Cl)；普卡霉素；更生霉素；博来霉素；N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺；FTY720；亮丙立德；醋酸甲地孕酮；酪氨酸磷酸化抑制剂23；酪氨酸磷酸化抑制剂25；酪氨酸磷酸化抑制剂47；酪氨酸磷酸化抑制剂51；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9Cl)；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478；薰草菌素A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-，(αZ)-(9Cl)；酪氨酸磷酸化抑制剂46；a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)-(9cl)；手霉素A；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9Cl)；N-苯甲酰基-星孢素(PKC412)；米哚妥林；SU11248；MLN518；阿巴瑞克；性瑞林；醋酸性瑞林；靛玉红-3’-单肟；PI-88；1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶；白消安；N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐(LBH589)；辛二酰苯胺异羟肟酸；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯和其衍生物；丁酸；Pyroxamide；曲古抑菌素A；Oxamflatin；Apicidin；缩酚酸肽；Depudecin；Trapoxin；Depudecin；HC毒素；苯丁酸钠；辛二酰二异羟肟酸；曲古抑菌素A；17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)；格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl)；格尔德霉素；氟轻松；地塞米松；2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2E)-(9Cl)；羟基-2-萘基甲基膦酸；吡唑蒽酮；表没食子儿茶素没食子酸酯；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；多西他赛；紫杉醇；长春瑞滨；淅皮海绵内酯；秋水仙碱；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B；埃坡霉素A；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9Cl)；反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮；丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-(9Cl)；Bengamide或其衍生物；放线酰胺素；表没食子儿茶素没食子酸酯；马立马司他；普啉司他；美他司他；BMS-279251；BAY 12-9566；TAA211；MMI270B；AAJ996；贝伐单抗；替伊莫单抗；托西莫单抗；碘I 131；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879；苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9Cl)；苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)；虎刺素；酪氨酸磷酸化抑制剂46；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9Cl)；渥曼青霉素；槲皮素二水合物；斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9Cl)；VISUDYNE；卟吩姆钠；卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；沙铂；如ZD0473；斑蝥酸；斑蝥素；L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)-(9Cl)；苄基膦酸；1H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9Cl)；二吲哚基马来酰亚胺IX；鞘氨醇；星孢素；酪氨酸磷酸化抑制剂51；金丝桃素；粗糠柴苦素；DMFO；阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN 341；硼替佐米；万珂(Velcade)；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9Cl)；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；染料木素；PP1；PP2；1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂AG490；2-萘基乙烯基酮；L-744832；DK8G557；R115777；异维甲酸；维甲酸；氟达拉滨；阿糖胞苷；6-硫鸟嘌呤；5-FU；克拉屈滨；6-巯嘌呤；喷托他丁；5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑；2-氨基嘌呤；特比萘定；端粒抑素；拓扑替康；吉马替康；伊立替康；喜树碱；9-硝基喜树碱；PNU-166148；10-羟基喜树碱乙酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸伊立替康；替尼泊苷；盐酸拓扑替康；多柔比星；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；盐酸柔红霉素；多柔比星；表柔比星；伊达比星；奈莫柔比星；洛索蒽醌；替尼泊苷；依托泊苷；米托蒽醌；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；rhuMAb；RHUFab；Macugon；Angiozyme；Avastan；3-(4-二甲基氨基亚苄基)-2-二氢吲哚酮；地舒单抗。
本文所用的术语“ACE抑制剂”包括但不限于CIBACEN、贝那普利、艾那普利(enazepril)(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利和群多普利。
本文所用的术语“腺苷激酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制核酸碱基、核苷、核苷酸及核酸代谢的化合物。腺苷激酶抑制剂的实例包括但不限于5-碘杀结核菌素，其也称为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖基-(9CI)。
本文所用的术语“佐剂”涉及增强5-FU-TS结合的化合物和靶向、减少或抑制碱性磷酸酶的化合物。佐剂的实例包括但不限于甲酰四氢叶酸和左旋咪唑。
本文所用的术语“肾上腺皮质拮抗剂”涉及靶向、减少或抑制肾上腺皮质活性和改变皮质激素的外周代谢从而导致17-羟基皮质激素减少的化合物。肾上腺皮质拮抗剂的实例包括但不限于米托坦。
本文所用的术语“AKT通路抑制剂”涉及靶向、减少或抑制细胞增殖的化合物。Akt也称为蛋白激酶B(PKB)，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它是参与糖尿病的一些信号转导通路的关键酶。细胞中Akt的主要作用是促进生长因子介导的细胞存活和阻断凋亡细胞死亡。AKT通路抑制剂的靶点包括但不限于磷脂酰肌醇3-激酶/AKT。AKT通路抑制剂的实例包括但不限于鱼藤素，其也称为3H-二[1]苯并吡喃并[3，4-b：6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)-(9CI)，和曲西立滨，其也称为1，4，5，6，8-五氮杂苊-3-胺，1，5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基-(9CI)。
本文所用的术语“烷化剂”涉及引起DNA烷化反应并导致DNA分子断裂及双链交联，从而干扰DNA复制和RNA转录的化合物。烷化剂的实例包括但不限于苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、洛莫司汀、丙卡巴肼、塞替派、美法仑、替莫唑胺(TEMODAR)、卡莫司汀、异环磷酰胺、丝裂霉素、六甲蜜胺、白消安、盐酸氮芥、亚硝基脲(BCNU或Gliadel)、链佐星和雌莫司汀。环磷酰胺可以例如以其市售的制剂进行给药，例如商标为CYCLOSTIN的环磷酰胺和商标为HOLOXAN的异环磷酰胺。
本文所用的术语“血管生成抑制剂”涉及靶向、减少或抑制新血管生成的化合物。血管生成抑制剂的靶点包括但不限于蛋氨酸氨肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂氧合酶、环氧合酶和拓扑异构酶。血管生成抑制剂的间接靶点包括但不限于p21、p53、CDK2和胶原合成。血管生成抑制剂的实例包括但不限于夫马洁林，其称为2，4，6，8-癸四烯二酸，单[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基]-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，也称为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，也称为苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-(9CI)；熊果酸；舒拉明和沙利度胺。
本文所用的术语“血管生成抑制类固醇”包括但不限于阻止或抑制血管生成的活性剂，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-表氢化可的松、去氧可的松、17α-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
术语“抗雄激素”，如本文所用，涉及阻断源于肾上腺和睾丸的刺激正常和恶性前列腺组织生长的雄激素的化合物。抗雄激素的实例包括但不限于尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX)，其可以按照例如美国专利号4,636,505中所公开的方法进行配制。
术语“抗雌激素”，如本文所用，涉及拮抗在雌激素受体水平的雌激素效应的化合物。抗雌激素的实例包括但不限于托瑞米芬、来曲唑、睾内酯、阿那曲唑、比卡鲁胺、氟他胺、枸橼酸他莫昔芬、依西美坦、氟维司群、他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以其市售的形式进行给药，例如NOLVADEX，而市售的盐酸雷洛昔芬为EVISTA。氟维司群可以按照例如美国专利号4,659,516所公开的方法制备，市售的商品名为FASLODEX。包含药物活性剂为抗雌激素的本发明组合特别是对雌激素受体阳性肿瘤如乳腺瘤的治疗有益。
术语“抗高钙血症药物”，如本文所用，涉及用于治疗高钙血症的化合物。抗高钙血症药物的实例包括但不限于硝酸镓(III)水合物和帕米膦酸二钠。
本文所用的术语“抗白血病化合物”包括但不限于阿糖胞苷(Ara-C)、嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。
术语“抗代谢药”，如本文所用，涉及抑制或中断DNA合成导致细胞死亡的化合物。抗代谢药的实例包括但不限于6-巯嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、卡培他滨、雷替曲塞、甲氨蝶呤、克拉屈滨、吉西他滨、盐酸吉西他滨、硫鸟嘌呤、羟基脲、DNA脱甲基化剂，例如5-阿扎胞苷和地西他滨；依达曲沙；以及叶酸拮抗物例如但不限于培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售制剂如商标为XELODA的形式进行给药；以及商标为GEMZAR的吉西他滨。
本文所用的术语“抗增殖的抗体”包括但不限于贝伐单抗(AVASTIN)、利妥昔单抗(RITUXAN)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整的抗体形成的多特异性抗体，和抗体片断，只要它们显示所需生物学活性即可。
术语“细胞凋亡诱导剂”，如本文所用，涉及诱导细胞中导致其死亡的正常类型事件的化合物。本发明的细胞凋亡诱导剂可以选择性地诱导X染色体连锁的哺乳动物凋亡抑制蛋白XIAP。本发明的细胞凋亡诱导剂可以下调BCL-xL。细胞凋亡诱导剂的实例包括但不限于乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9CI)；藤黄酸；恩贝酸，也称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基-(9CI)；和三氧化二砷。
本文所用的术语“AT1受体拮抗剂”包括但不限于药物如DIOVAN。
术语“极光激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制从G2/M检查点的所有途径到有丝分裂检查点的细胞周期后期和有丝分裂晚期的化合物。激光激酶抑制剂的实例包括但不限于Binucleine 2，也称为甲脒，N′-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基-(9CI)。
本文所使用的术语“芳香酶抑制剂”是指抑制雌激素产生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于甾类尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦；以及特别是非甾类尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡多米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦以AROMASIN市售；福美司坦以LENTARON市售；法倔唑以AFEMA市售；阿那曲唑以ARIMIDEX市售；来曲唑以FEMARA或FEMAR市售；且氨鲁米特以ORIMETEN市售。本发明的含有作为芳香酶抑制剂的药学活性剂的组合尤其用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所使用的术语“生物学响应调节剂”包括但不限于淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”以商标AREDIA市售的形式施用。“阿仑膦酸”以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制人和鼠B细胞发育的化合物。BTK抑制剂的实例包括但不限于土曲霉酸。
术语“钙神经素抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制T细胞活化途径的化合物。钙神经素抑制剂的作用靶点包括蛋白磷酸酶2B。钙神经素抑制剂的实例包括但不限于氯氰菊酯，也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9CI)；溴氰菊酯，也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(1R，3R)-(9CI)；氰戊菊酯，也称为苯乙酸，4-氯-α-(1-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9CI)；和酪氨酸磷酸化抑制剂8。
术语“CaM激酶II抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶由一类结构相关的酶家族构成，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶和CaM激酶I-IV。CaM激酶II，是研究最深入的一种多功能的酶，在高浓度下发现于神经元突触中，在脑的部分区域中它可以占到高达总蛋白含量的2％。在脊椎动物神经系统中CaM激酶II的活化与记忆和学习过程相关。CaM激酶II抑制剂的作用靶点包括CaM激酶II。CaM激酶II抑制剂的实例包括但不限于5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9CI)。
术语“CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Src-家族蛋白酪氨酸激酶上pTyr残基的去磷酸化调控的化合物，其辅助治疗多种炎性和免疫紊乱。CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基]-(9CI)。
本文所用的术语“CDC25磷酸酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制肿瘤中过表达的细胞周期蛋白依赖性激酶去磷酸作用的化合物。CDC25磷酸酶抑制剂的实例包括1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫基]-(9CI)。
本文所用的术语“CHK激酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制抗细胞凋亡蛋白Bcl-2过表达的化合物。CHK激酶抑制剂的靶点是CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制剂的实例包括但不限于Debromohymenialdisine。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其他的抗血管生成的化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如：
靶向、降低或抑制血管内皮生长因子受体(VEGF)活性的化合物，如靶向、降低或抑制VEGF活性的化合物、尤其是抑制VEGF受体的化合物，例如但不限于7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，包括{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；BAY43-9006；WO 00/09495中公开的异喹啉化合物，例如(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；和
靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物、尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-1R受体的化合物。此类化合物包括但不限于在WO 02/092599中所公开的化合物及其衍生物，4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物(AEW541)；
靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物例如BCR-Abl激酶活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、PD180970、AG957、NSC 680410或PD173955(来自ParkeDavis)；BMS354825；
靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸-苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK成员以及Ras/MAPK家族成员，或PI(3)激酶家族，或PI(3)-激酶-相关激酶家族的成员，和/或周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，且其尤其是在U.S.专利5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；另外的化合物的实例包括，例如UCN-01；沙芬戈；BAY 43-9006；苔藓抑素1；哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如在WO 00/09495中公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(一种P13K抑制剂)；
靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马替尼甲磺酸盐(GLEEVEC)；酪氨酸磷酸化抑制剂或嘧啶基氨基苯甲酰胺及其衍生物。酪氨酸磷酸化抑制剂优选地是低分子量的(Mr＜1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自苯亚甲基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是任何选自以下的化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810、AG 99、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490、酪氨酸磷酸化抑制剂B44、酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555、AG494、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556；AG957和Adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯，NSC 680410，Adaphostin)；
当提及抗体时，其包括完整的单克隆抗体、纳米抗体、多克隆抗体、由至少两个完整的抗体形成的多特异性抗体，以及抗体片断，只要它们显示所需生物学活性即可。
本文所使用的术语“靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的化合物”包括但不限于磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如，黑海绵酸或其衍生物。
术语“其他的抗血管生成化合物”包括但不限于具有对于其活性的另一种机理的化合物，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的机理，例如沙立度胺(THALOMID)和TNP-470。
本文所使用的术语“诱导细胞分化进程的化合物”包括但不限于视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
“用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂”的实例包括但不限于黄豆苷元，也称为4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)-(9CI)；异-奥罗莫星，和酪氨酸磷酸化抑制剂1。
本文所用的术语“环氧合酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂。术语“COX-2抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制cox-2(环氧合酶-2)的化合物。COX-2抑制剂的实例包括但不限于1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9CI)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物，例如塞来昔布(CELEBREX)、罗非昔布(VIOXX)、依托考昔、伐地考昔，或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，芦米考昔和塞来昔布。
本文所用的术语“cRAF激酶抑制剂”，涉及靶向、减少或抑制TNF诱导的E-选择素和血管粘附分子-1上调的化合物。Raf激酶作为细胞外信号-调节激酶在细胞分化、增殖和凋亡中起着重要作用。cRAF激酶抑制剂的靶点包括但不限于RAF1。cRAF激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9CI)。
本文所用的术语“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂”，涉及靶向、减少或抑制在哺乳动物细胞周期调节中起作用的细胞周期蛋白依赖性激酶的化合物。细胞周期进程受到包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)和细胞周期蛋白的活化和后续的失活在内的一系列顺序性事件调节。Cdk是一组通过与其调控性亚单位即细胞周期蛋白结合而形成有活性的异二聚体复合物的丝氨酸/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的实例包括但不限于N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；Purvalanol B，也称为苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)、Roascovitine；靛玉红，也称为2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-亚基)-1，3-二氢-(9CI)、Kenpaullone，也称为吲哚并[3，2-d][1]苯并氮杂
Figure BDA0000064736500000631
-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-(9CI)；Purvalanol A，也称为1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI)；和靛玉红-3’-单肟。
本文所用的术语“半胱氨酸蛋白酶抑制剂”，涉及靶向、减少或抑制在哺乳动物细胞的周转与凋亡中起极其重要作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9CI)。
本文所用的术语“DNA嵌入剂”，涉及与DNA结合并抑制DNA、RNA和蛋白合成的化合物。DNA嵌入剂的实例包括但不限于普卡霉素和更生霉素。
本文所用的术语“DNA链断裂剂”，涉及引起DNA链断裂并导致DNA合成抑制、RNA和蛋白合成抑制的化合物。DNA链断裂剂的实例包括但不限于博来霉素。
术语“E3连接酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制E3连接酶的化合物，所述的E3连接酶抑制泛素链向蛋白质转移，造成蛋白质在蛋白酶体中的降解。E3连接酶抑制剂的实例包括但不限于N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)对氨基苯磺酰胺。
本文所使用的术语“EDG结合剂”包括但不限于调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类，如FTY720。
术语“内分泌激素”，如本文所用，涉及主要作用于脑垂体从而引起抑制男性激素的化合物，其净效应是使睾酮降至去雄水平。在女性中，卵巢雌激素和雄激素的合成都被抑制。内分泌激素的实例包括但不限于亮丙瑞林和醋酸甲地孕酮。
术语“法尼基转移酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Ras蛋白的化合物，该蛋白通常在癌症中被异常活化。法尼基转移酶抑制剂的作用靶点包括但不限于RAS。法尼基转移酶抑制剂的实例包括但不限于a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)-(9CI)；和手霉素A。
术语“Flk-1激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-1激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于KDR。Flk-1激酶抑制剂的实例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9CI)。本文所用的术语“靶向、降低或抑制Flk-3活性的化合物”包括但不限于抑制Flt-3的化合物、蛋白质和抗体，例如N-苯甲酰基-星孢素、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于化合物如阿巴瑞克、性瑞林、醋酸性瑞林。性瑞林在U.S.专利4,100,274中公开且以ZOLADEX市售。阿巴瑞克例如可以依据U.S.专利5,843,901中所公开的那样制备。
术语“糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)的化合物。糖原合酶激酶-3(GSK-3；tau蛋白激酶I)是一种高度保守的、广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与多种细胞过程的信号转导级联反应，其是一种已显示为参与调节不同的细胞功能的蛋白激酶，包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管装配/解装配和细胞凋亡。GSK3抑制剂的实例包括但不限于靛玉红-3’-单肟。
本文所用的术语术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸乙酰肝素降解的化合物。本术语包括但不限于PI-88。
本文所使用的术语“用于治疗恶性血液病的活性剂”包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制退行发育淋巴瘤激酶的化合物。
术语“组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂”，如本文所用，涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。其包括但不限于WO02/22577中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用的盐(LBH589)。它还包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯甲基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；酪酸、pyroxamide、曲古抑菌素A、Oxamflatin、apicidin、缩酚酸肽、depudecin和trapoxin。其它实例包括depudecin；HC毒素，也称为环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰](9CI)；苯丁酸钠；辛二酰二-异羟肟酸；和曲古抑菌素A。
本文所用的术语“含皮质类固醇的植入物”包括但不限于活性剂，例如氟轻松和地塞米松。
术语“I-κB-α激酶抑制剂(IKK)”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制NF-κB的化合物。IKK抑制剂的实例包括但不限于2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2E)-(9CI)。
术语“胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管相关蛋白和S6激酶活性的化合物。胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于羟基-2-萘基甲基膦酸。
术语“c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Jun氨基末端激酶的化合物。Jun N末端激酶(JNK)是一种指向丝氨酸的蛋白激酶，参与c-Jun和ATF2的磷酸化和活化并在代谢、生长、细胞分化和凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于DNMT。JNK激酶抑制剂的实例包括但不限于吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶素没食子酸酯。
本文所用的术语“微管结合剂”是指通过破坏对有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络来起作用的化合物。微管结合剂的实例包括但不限于硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；多西他赛；紫杉醇；长春瑞滨；淅皮海绵内酯；秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL市售；多西他赛以TAXOTERE市售；硫酸长春碱以VINBLASTIN R.P市售；硫酸长春新碱以FARMISTIN市售。还包括紫杉醇的通用形式和紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的通用形式包括但不限于盐酸倍他洛尔。各种剂型的紫杉醇包括但不限于以ABRAXANE市售的白蛋白纳米颗粒紫杉醇；ONXOL、CYTOTAX。淅皮海绵内酯可以如U.S.专利5,010,099所公开获得。还包括U.S.专利6,194,181、WO 98/10121、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选埃坡霉素A和/或B。
术语“促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制促分裂原活化蛋白的化合物。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶是一组响应于多种细胞外刺激而活化并介导从细胞表面到核的信号转导的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。它们调节一些生理学的和病理学的细胞现象，包括炎症、凋亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵袭和瘤转移。MAP激酶抑制剂的实例包括但不限于苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9CI)。
术语“MDM2抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制MDM2和p53肿瘤抑制基因间相互作用的化合物。MDM2抑制剂的实例包括但不限于反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。
术语“MEK抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制MAP激酶即MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制剂的作用靶点包括但不限于ERK。MEK抑制剂的间接靶点包括但不限于细胞周期蛋白D1。MEK抑制剂实例包括但不限于丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-(9CI)。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物是例如Bengamide或其衍生物。
术语“MMP抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制选择性地催化多肽键水解的一类蛋白酶的化合物，此类蛋白酶包括参与促进肿瘤周围组织结构丢失和帮助肿瘤生长、血管生成和转移的MMP-2和MMP-9酶。MMP抑制剂的作用靶点包括但不限于多肽脱甲酰基酶。MMP抑制剂的实例包括但不限于放线酰胺素，也称为丁二酰胺，N4-羟基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI)；表没食子儿茶素没食子酸酯；胶原的素拟肽及非-素拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如异羟肟酸素拟肽抑制剂巴马司他，及其口服-生物可用的类似物马立马司他、普啉司他、美他司他、新伐司他、坦诺司他、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“单克隆抗体”包括但不限于贝伐单抗、替伊莫单抗，及托西莫单抗和碘I 131。贝伐单抗可以以市售形式使用，例如AVASTIN；利妥昔单抗可以以市售形式使用，例如MABTHERA；替伊莫单抗可以以市售形式使用，例如ZEVULIN；且托西莫单抗和碘I 131可以以市售形式使用，例如BEXXAR。
术语“NGFR酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制神经生长因子依赖的p140c-trk酪氨酸磷酸化作用的化合物。NGFR酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。间接靶点抑制RAF1表达。NGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879。
术语“p38MAP激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制p38-MAPK的化合物，p38-MAPK是MAPK家族成员。MAPK家族成员是通过酪氨酸和苏氨酸残基磷酸化而活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。此激酶由于多种细胞应激和炎性刺激而磷酸化和活化，其被认为参与调节重要的细胞反应，例如细胞凋亡和炎症反应。p38MAP激酶抑制剂的实例包括但不限于苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9CI)。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9CI)。
术语“p56酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制p56酪氨酸激酶的化合物，该激酶是一种对T-细胞发育和活化关键的淋巴-特异的src家族酪氨酸激酶。p56酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于Lck。Lck与CD4、CD8的胞内结构域和IL-2受体的β-链有关，并被认为参与TCR-介导的T-细胞活化的早期步骤。p56酪氨酸激酶抑制剂实例包括但不限于虎刺醛，也称为2-蒽醛，9，10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9，10-二氧代-(9CI)，和/或酪氨酸磷酸化抑制剂46。
术语“PDGFR酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向、减少或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，PDGF在调节正常细胞和各种疾病状态如癌、动脉粥样硬化和纤维变性疾病的细胞增殖、趋化和存活中起中心作用。PDGF家族包括二聚化的亚型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)，其通过有区别地与两种受体酪氨酸激酶结合而发挥它们的细胞效应。PDGFR-α和PDGFR-β的分子量分别为约170和180kDa。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9CI)；伊马替尼和易瑞沙。
术语“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制PI 3-激酶的化合物。PI 3-激酶响应于许多激素和生长因子包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子的刺激而表现出活性增加，并涉及有关细胞生长和转化的过程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的作用靶点的实例包括但不限于磷脂酰肌醇3-激酶。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素，也称为3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-，(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；4-(三氟甲基)-5-(2，6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺，2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈和/或槲皮素二水合物。
术语“磷酸酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制磷酸酶的化合物。磷酸酶除去磷酰基并将蛋白质恢复至其最初的去磷酸化状态。由此，磷酸化-去磷酸化循环可视为分子的“开-关”的开关。磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9CI)。
本文所用的术语“光动力疗法”是指使用称为光敏剂的某些化学剂治疗或预防癌症的治疗。光动力疗法的实例包括但不限于用活性剂例如VISUDYNE和卟吩姆钠的治疗。
术语“铂剂”，如本文所用，涉及包含铂并通过形成DNA分子链间和链内交联来抑制DNA合成的化合物。铂剂的实例包括但不限于卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；沙铂和铂剂如ZD0473。卡铂可以例如以其市售的形式如CARBOPLAT进行给药；和以乐沙定形式的奥沙利铂进行给药。
术语“蛋白磷酸酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制蛋白磷酸酶的化合物。术语“PP1或PP2抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶，包括PP1，可被两种称为抑制剂-1(I-1)和抑制剂-2(I-2)的热稳定的蛋白所抑制。它们优选将磷酸化酶激酶的□-亚单位去磷酸。II型磷酸酶可再分为自发活化的(PP2A)、CA2+-依赖的(PP2B)和Mg2+-依赖的(PP2C)磷酸酶类型。PP1和PP2A抑制剂的实例包括但不限于斑蝥酸和/或斑蝥素。术语“酪氨酸磷酸酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是磷酸酶家族中相对较新的加入者。它们从蛋白的磷酸化的酪氨酸残基中除去磷酸基团。PTP显示不同的结构特征并在调节细胞增殖、分化、细胞粘附和运动以及细胞骨架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于碱性磷酸酶(ALP)、类肝素酶、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)-(9CI)；和苄基膦酸。
术语“PKC抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)是一种广泛存在的磷脂-依赖的酶，参与与细胞增殖、分化和凋亡相关的信号转导。PKC抑制剂作用靶点的实例包括但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制剂的实例包括但不限于1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9CI)；双吲哚基马来酰亚胺IX；鞘氨醇，其已知为4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；星状孢子素，其已知为9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂卓-1-酮，2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂51；和金丝桃素，也称为菲并[1，10，9，8-opqra]二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基-，立体异构体(6CI，7CI，8CI，9CI)。
术语“PKCδ激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制PKC的δ同工酶的化合物。δ同工酶是一种常规的PKC同工酶并且是Ca2+-依赖的。PKC δ激酶抑制剂的实例包括但不限于粗糠柴毒素，也称为2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-，(2E)-(9CI)。
术语“多胺合成抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制多胺类精脒的化合物。多胺类的精脒和精胺对细胞增殖非常重要，但还不清楚它们精确的作用机理。肿瘤细胞具有多胺动态平衡的改变，表现为生物合成酶活性的增加和多胺池的升高。多胺合成抑制剂的实例包括但不限于DMFO，也称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HCl。
术语“蛋白体抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制蛋白酶体的化合物。蛋白体抑制剂作用靶点的实例包括但不限于生成O(2)(-)-的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法尼基转移酶、香叶基香叶基转移酶I。蛋白体抑制剂的实例包括但不限于阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN341；硼替佐米；或万珂。
术语“PTP1B抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制PTP1B的化合物，其是蛋白酪氨酸激酶抑制剂。PTP1B抑制剂的实例包括但不限于L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9CI)。
术语“蛋白酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活的调节中起重要作用。它们被分为受体PTK和非受体PTK。受体PTKs包含具有跨膜片段的单个多肽链。该片段的细胞外末端包含高亲和力的配体结合域，而胞质末端包含催化中心和调控序列。酪氨酸激酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR、和/或FLT3。间接靶点的实例包括但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择素。酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；和染料木黄酮。
非受体酪氨酸激酶的成员包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk，和Syk家族。它们位于细胞质及核中。它们具有不同的激酶调控、底物磷酸化和功能。这些激酶的失控也与一些人类疾病有关。
术语“SRC家族酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于PP1，也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI)；和PP2，也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。
术语“Syk酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于四羟反式芪，也称为1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9CI)。
术语“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制剂表现为具有抗凝血、抗过敏和免疫抑制性质的抗白血病药物。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶点包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；和2-萘基乙烯基酮。
本文所用的术语“Ras致癌亚型抑制剂”包括但不限于H-Ras、K-Ras或N-Ras，如在本文所用，是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如法尼基转移酶抑制剂(FTI)，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZARNE STRA)。
术语“类视黄醇”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制类视黄醇依赖的受体的化合物。其实例包括但不限于异维甲酸和维甲酸。
本文所用的术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，所述类似物包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷；6-硫鸟嘌呤；5-FU；克拉屈滨；6-巯嘌呤，尤其与阿糖胞苷组合治疗ALL；和/或喷托他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，如PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。参见Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)。
术语“RNA聚合酶II延伸抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制CHO细胞中胰岛素-刺激的细胞核和细胞质的p70S6激酶；靶向、减少或抑制可能依赖于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II的转录；和靶向、减少或抑制牛卵母细胞中的胚泡破裂的化合物。RNA聚合酶II延伸抑制剂的实例包括但不限于5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于在U.S.专利5,461,076中所公开的化合物。
术语“丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的化合物。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于依赖双链RNA的蛋白激酶(PKR)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的间接作用靶点的实例包括但不限于MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、促红细胞生成素和/或CYP1A1。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于2-氨基嘌呤，也称为1H-嘌呤-2-胺(9CI)。
本文所用的术语“生长抑素受体拮抗剂”包括但不限于靶向、治疗或抑制生长抑素受体的药物，例如奥曲肽和SOM230。
术语“甾醇生物合成抑制剂”，如本文所用，涉及抑制甾醇如胆固醇的生物合成的化合物。甾醇生物合成抑制剂作用靶点的实例包括但不限于鲨烯环氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制剂的实例包括但不限于特比萘芬。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素。
术语“拓扑异构酶抑制剂”，包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂的实例包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和高分子喜树碱偶联物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)、10-羟基喜树碱醋酸盐、依托泊苷、盐酸伊达比星、盐酸伊立替康、替尼泊苷、盐酸托泊替康、多柔比星、盐酸表柔比星、盐酸米托蒽醌和盐酸柔红霉素。伊立替康可以例如以其市售形式如商标为CAMPTOSAR的形式进行给药。托泊替康可以例如以其市售形式如商标为HYCAMTIN的形式进行给药。术语“拓扑异构酶II抑制剂”，如本文所用，包括但不限于蒽环类，例如多柔比星，包括脂质体剂型如CAELYX；柔红霉素，包括脂质体剂型如DAUNOSOME；表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类，米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类，依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷的市售形式为ETOPOPHOS；替尼泊苷为VM 26-BRISTOL；多柔比星为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN；表柔比星为FARMORUBICIN；伊达比星为ZAVEDOS；和米托蒽醌为NOVANTRON。
术语“肿瘤细胞损伤方法”是指如电离辐射的方法。在上下文中提及的术语“电离辐射”是指作为电磁射线如X射线和γ射线或粒子如α、β和γ粒子而发生的电离辐射。在放射疗法(但不限于此)中提供电离辐射，且为本领域所知。参见Hellman，Cancer，第4版，第1卷，Devita等人编，第248-275页(1993)。
本文所用的术语“VEGF或VEGFR单克隆抗体”包括但不限于那些在WO 98/35958中所公开的化合物，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或在WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0769947中所公开的化合物；在Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1卷，第14-21页(1999)中所述的那些，在WO00/37502和WO 94/10202中所述的那些；血管生长抑素，由O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)所描述；内皮生长抑素，由O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)所描述；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体，例如Macugon；FLT-4抑制剂；FLT-3抑制剂；VEGFR-2IgG1抗体；Angiozyme(RPI 4610)；和Avastan。
术语“VEGFR酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少和/或抑制已知的涉及正常和病理条件下血管生成调控的血管生成生长因子和细胞因子的化合物。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及它们相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1，KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在调节血管生成和淋巴管生成过程的多方面起到首要的和必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(4-二甲基氨基亚苄基)-2-吲哚啉酮。
本文所用的术语“RANKL抑制剂”是指靶向、降低或抑制RANK/RANKL通路的化合物。RANK抑制剂在包括骨质疏松、治疗诱导的骨丢失(由糖皮质激素治疗和免疫抑制导致的骨丢失)、风湿性关节炎、骨转移瘤和多发性骨髓瘤的一系列病症中预防由破骨细胞介导的骨丢失。RANKL抑制剂的实例包括但不限于地舒单抗。
以下通过实施例来描述，其仅仅是举例说明的目的。
实施例1
使用两种癌症衍生的细胞系(BT474和MDA-MB-231)。它们是人类乳腺癌细胞系。这些细胞系可从美国典型培养物收藏中心(ATCC)商购。BT474细胞维持在Hybri-Care培养基(ATCC)中，补充了10％v/v胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺。MDB-MB-231细胞培养在RPMI 1640培养基(Animed，Allschwil，瑞士)中，补充了10％v/v胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺。所述培养基都补充了100微克/ml青霉素/链霉素，细胞在37℃、5％CO2下培养。
在分瓶和更换培养基后，来自储备培养物的细胞以3.3x 104细胞/cm2(BT474)和1.2x 104细胞/cm2(MDB-MB-231)的密度接种到细胞板上，在37℃、5％CO2下培养48小时，随后用DMSO溶媒、20nM依维莫司(RAD001)和/或多种浓度的AUY922(化合物1)处理24小时。为了制备细胞裂解物，将培养板用冰冷的含有1mM苯甲磺酰氟(PMSF)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次，并用冰冷的提取缓冲液(50mM Hepes pH 7.4，150mMNaCl，25mM β-甘油磷酸酯，25mM NaF，5mM EGTA，1mM EDTA，15mM PPi，2mM原钒酸钠，10mM钼酸钠，亮抑酶肽(10微克/ml)，抑肽酶(10微克/ml)，1mM DTT和1mM PMSF)洗涤一次。细胞在含有1％NP-40的该缓冲液中提取。提取物匀浆、离心澄清、等分试样并冷冻在-80℃。用BCA蛋白试剂盒(Pierce，Rockford，IL，USA)测定蛋白浓度。
将20微克的细胞提取物在12％的变性十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)上电泳分离，通过蛋白质印迹转移至聚偏氟乙烯滤膜上(在250mA下一小时)，在4℃用以下的一抗进行探查过夜：
抗-磷酸化-Akt(Ser473)(克隆14-05；1∶2000)，来自DAKO(Glostrup，丹麦)，在PBS，0.5％v/v吐温中稀释。
抗-磷酸化-Akt(T308)(目录号9275；1∶1000)，来自Cell SignalingTechnology(Beverly，MA，USA)，在PBS，0.1％v/v吐温中稀释。
抗-Akt(目录号1085-1；1∶5000)，来自Epitomics(Burlingame，CA，USA)，在PBS，0.5％v/v吐温中稀释。
抗-肌动蛋白(目录号MAB1501；1∶20,000)，来自Chemicon(Billerica，MA，USA)，在PBS，0.1％v/v吐温中稀释。
在用适宜的一抗(上述)孵育后，被修饰的蛋白用偶联了辣根过氧化物酶的抗-小鼠或抗-兔免疫球蛋白处理，随后用增强的化学发光来显示(ECLPlus kit)，使用Quantity One软件(Bio-Rad，慕尼黑，德国)进行定量。
实施例2
图1显示了在依维莫司(RAD001)和依维莫司(RAD001)与化合物I((R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮)的存在下，BT474乳腺肿瘤细胞的AKT磷酸化水平。用RAD001进行mTOR抑制，激活了肿瘤细胞中的Akt(O’Reilly等人，2006)。蛋白质印迹分析证明了用20nM RAD001处理的BT-474细胞与未处理的对照相比增加了磷酸化的AKT(P-AKT(S473)和P-AKT(T308))水平。当细胞用50-100nM化合物I((R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮)处理时，AKT磷酸化((P-AKT(S473)和P-AKT(T308))减少。在50-100nM化合物I存在下，加入20nM RAD001不引起AKT磷酸化(P-AKT(S473)和P-AKT(T308))增加。AKT水平受任何治疗的影响都不显著。使用肌动蛋白证明在蛋白质印迹中各行所用的蛋白质载量相同。
实施例3
图2显示了在依维莫司(RAD001)和依维莫司(RAD001)与化合物I((R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮)的存在下，MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞的AKT磷酸化水平。已经证明用RAD001进行mTOR抑制，激活了肿瘤细胞中的Akt(O’Reilly等人，2006)。蛋白质印迹分析证明了用20nM RAD001处理的MDA-MB-231细胞与未处理的对照相比增加了磷酸化的AKT(P-AKT(S473))。当细胞用50-100nM化合物I处理时，AKT磷酸化减少((P-AKT(S473))。在50-100nM化合物I((R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮)存在下，加入20nM RAD001不引起AKT在氨基酸残基T308处的磷酸化增加。在100nM化合物I((R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮)存在下，AKT水平轻微下降，符合AKT是Hsp90的客户蛋白这一事实。使用肌动蛋白证明在蛋白质印迹中各行所用的蛋白质载量相同。

Claims (20)

1.一种药物组合产品，其包含：
(a)式(I)的Hsp90抑制剂化合物：
Figure FDA0000064736490000011
或其可药用盐、或前药，其中
Ra选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫醇，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，及
(11)取代的或未取代的杂环基；
R选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基，及
(9)取代的或未取代的杂环基；
Rb选自由下述组成的组：
(1)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(2)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(3)取代的或未取代的芳基，
(4)取代的或未取代的杂芳基，及
(5)取代的或未取代的杂环基；且
条件是当Ra为氨基时，则Rb不为苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4-卤代-苯基，或
式(E)的化合物
Figure FDA0000064736490000021
其中
R3选自甲基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-、乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-、丙基氨基羰基CH3CH2CH2NHC(＝O)-、或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-；
R8选自甲基、乙基、异丙基、溴或氯；且
R9是-CH2NR10R11或-NR10R11，其中取代的氨基基团-NR10R11是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；
-CH2-，其连接了吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；
或其可药用盐或前药，
和
(b)mTOR抑制剂。
2.根据权利要求1的药物组合产品，其中mTOR抑制剂是依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素、CCI-779、ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、AZD08055或OSI027。
3.根据权利要求1的药物组合产品，其中mTOR抑制剂是式I’的雷帕霉素衍生物
Figure FDA0000064736490000031
其中
R1是CH3或C3-6炔基，
R2是H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，并且X是＝O、(H，H)或(H，OH)，
条件是当X是＝O时R2不是H；且
当R2是-CH2-CH2-OH时R1是CH3。
4.根据权利要求1的药物组合产品，其中Hsp90抑制剂是
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮，
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2′-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，3′-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，4′-二氟-2′-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-4′-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-4-甲基-7-(5，2′，3′-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(3′-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure FDA0000064736490000061
唑-3-甲酸乙基酰胺，
或其可药用盐或前药。
5.一种药物组合产品，其包含：
(a)式(III)的Hsp90抑制剂：
Figure FDA0000064736490000071
或其可药用盐或前药，其中
其中Ra选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫醇，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，及
(11)取代的或未取代的杂环基；
R4为氢或者取代的或未取代的C1-C6烷基；
R5为氢、烷基、烷氧基、或卤素；
R6、R7、R8及R9各自独立地选自由氢、烷基、烷氧基、卤素、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基组成的组；
条件是当Ra为氨基且R6、R7、R8及R9为氢时，则R5不为氢、烷基、烷氧基、或卤素；
或
式(E)的化合物
Figure FDA0000064736490000081
其中
R3选自甲基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-、乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-、丙基氨基羰基CH3CH2CH2NHC(＝O)-、或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-；
R8选自甲基、乙基、异丙基、溴或氯；且
R9是-CH2NR10R11或-NR10R11，其中取代的氨基基团-NR10R11是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；
或其可药用盐或前药，
和
(b)mTOR抑制剂。
6.根据权利要求5的药物组合产品，其包含依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素或雷帕霉素衍生物。
7.一种药物组合产品，其包含：
(a)Hsp90抑制剂，其为
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮，
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2′-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，3′-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，4′-二氟-2′-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-4′-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-4-甲基-7-(5，2′，3′-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(3′-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure FDA0000064736490000111
唑-3-甲酸乙基酰胺，
或其可药用盐或前药；和
(b)mTOR抑制剂，其为依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素、CCI-779、ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、AZD08055或OSI027。
8.治疗增殖性疾病的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的第一药物组分和第二药物组分，其中第一药物组分是式(III)的Hsp90抑制剂化合物：
Figure FDA0000064736490000121
或其可药用盐或前药，其中
其中Ra选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫醇，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，及
(11)取代的或未取代的杂环基；
R4为氢或者取代的或未取代的C1-C6烷基；
R5为氢、烷基、烷氧基、或卤素；
R6、R7、R8及R9各自独立地选自由氢、烷基、烷氧基、卤素、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基组成的组；
条件是当Ra为氨基且R6、R7、R8及R9为氢时，则R5不为氢、烷基、烷氧基、或卤素；
或
式(E)的化合物
Figure FDA0000064736490000131
其中
R3选自甲基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-、乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-、丙基氨基羰基CH3CH2CH2NHC(＝O)-、或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-；
R8选自甲基、乙基、异丙基、溴或氯；且
R9是-CH2NR10R11或-NR10R11，其中取代的氨基基团-NR10R11是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；
或其可药用盐或前药，
且其中第二药物组分是mTOR抑制剂。
9.权利要求8的方法，其中mTOR抑制剂为依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素、CCI-779、ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、AZD08055或OSI027。
10.权利要求9的方法，其中式(III)的化合物是
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮，
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2′-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，3′-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，4′-二氟-2′-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-4′-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-4-甲基-7-(5，2′，3′-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(3′-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异唑-3-甲酸乙基酰胺，
或其可药用盐或前药。
11.权利要求8的方法，其中mTOR抑制剂为依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素、CCI-779、ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、AZD08055或OSI027。
12.权利要求10的方法，其包括施用式I’的雷帕霉素衍生物
Figure FDA0000064736490000171
其中
R1是CH3或C3-6炔基，
X是＝O、(H，H)或(H，OH)，
R2是H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，且
条件是当X是＝O时R2不是H；且
当R2是-CH2-CH2-OH时R1是CH3。
13.根据权利要求8的方法，其中治疗所述增殖性疾病是治疗肿瘤、骨髓瘤、白血病、血管生成、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。
14.根据权利要求8的方法，其中式(III)的化合物和mTOR抑制剂作为单一药物组合物共同给药。
15.根据权利要求8的方法，其中式(III)的化合物和mTOR抑制剂作为分开的组合物给药。
16.根据权利要求8的方法，其中式(III)的化合物和mTOR抑制剂先后给药。
17.治疗增殖性疾病的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的Hsp90抑制剂和mTOR抑制剂，用于增殖性疾病的治疗性治疗。
18.药盒，其包括：
(a)第一药物组合物，其包含了在第一可药用载体中的式(I)的Hsp90抑制剂化合物：
Figure FDA0000064736490000181
或其可药用盐或前药，其中
Ra选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫醇，
(6)C1-C6烷硫基，
(7)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或取代的氨基，
(9)取代的或未取代的芳基，
(10)取代的或未取代的杂芳基，及
(11)取代的或未取代的杂环基；
R选自由下述组成的组：
(1)氢，
(2)取代的或未取代的C1-C6烷基，
(3)取代的或未取代的C2-C6链烯基，
(4)取代的或未取代的C2-C6炔基，
(5)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(6)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(7)取代的或未取代的芳基，
(8)取代的或未取代的杂芳基，及
(9)取代的或未取代的杂环基；
Rb选自由下述组成的组：
(1)取代的或未取代的C3-C7环烷基，
(2)取代的或未取代的C5-C7环烯基，
(3)取代的或未取代的芳基，
(4)取代的或未取代的杂芳基，及
(5)取代的或未取代的杂环基；且
条件是当Ra为氨基时，则Rb不为苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4-卤代-苯基，或
式(E)的化合物
Figure FDA0000064736490000191
其中
R3选自甲基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-、乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-、丙基氨基羰基CH3CH2CH2NHC(＝O)-、或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-；
R8选自甲基、乙基、异丙基、溴或氯；且
R9是-CH2NR10R11或-NR10R11，其中取代的氨基基团-NR10R11是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；
或其可药用盐或前药，
和
(b)在第二可药用载体中的mTOR抑制剂。
19.根据权利要求18的药盒，其中Hsp90抑制剂是
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮，
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2′-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，3′-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，4′-二氟-2′-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2′-二氟-4′-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-4-甲基-7-(5，2′，3′-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(3′-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异
Figure FDA0000064736490000231
唑-3-甲酸乙基酰胺，
或其可药用盐或前药；且
mTOR抑制剂为依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素、CCI-779、ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、AZD08055或OSI027。
20.一种组合产品，包括：
(a)Hsp90抑制剂化合物；和
(b)一种或多种选自下述的药学活性剂：
i.ACE抑制剂；
ii.腺苷激酶抑制剂；
iii.佐剂；
iv.肾上腺皮质拮抗剂；
v.AKT通路抑制剂；
vi.烷化剂；
vii.血管生成抑制剂；
viii.血管生成抑制类固醇；
ix.抗雄激素剂；
x.抗雌激素剂；
xi.抗高钙血症剂；
xii.抗白血病化合物；
xiii.抗代谢药；
xiv.抗增殖的抗体；
xv.细胞凋亡诱导剂；
xvi.AT1受体拮抗剂；
xvii.极光激酶抑制剂；
xviii.芳香酶抑制剂；
xix.生物学响应调节剂；
xx.双膦酸盐；
xxi.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；
xxii.钙调磷酸酶抑制剂；
xxiii.CaM激酶II抑制剂；
xxiv.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；
xxv.CDC25磷酸酶抑制剂；
xxvi.CHK激酶抑制剂；
xxvii.靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或诱导细胞分化进程的化合物；
xxviii.用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；
xxix.环加氧酶抑制剂；
xxx.cRAF激酶抑制剂；
xxxi.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；
xxxii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；
xxxiii.DNA嵌入剂；
xxxiv.DNA链断裂剂；
xxxv.E3连接酶抑制剂；
xxxvi.EDG结合剂；
xxxvii.内分泌激素；
xxxviii.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；
xxxix.法尼基转移酶抑制剂；
xl.Flk-1激酶抑制剂；
xli.靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；
xlii.戈那瑞林激动剂；
xliii.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
xliv.类肝素酶抑制剂；
xlv.用于治疗恶性血液病的活性剂；
xlvi.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；
xlvii.含皮质类固醇的植入物；
xlviii.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；
xlix.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；
l.c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；
li.微管结合剂；
lii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；
liii.MDM2抑制剂；
liv.MEK抑制剂；
lv.甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；
lvi.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；
lvii.单克隆抗体；
lviii.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；
lix.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；
lx.p56酪氨酸激酶抑制剂；
lxi.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；
lxii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；
lxiii.磷酸酶抑制剂；
lxiv.光动力疗法；
lxv.铂剂；
lxvi.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；
lxvii.PKC抑制剂和PKC δ激酶抑制剂；
lxviii.多胺合成抑制剂；
lxix.蛋白体抑制剂；
lxx.PTP1B抑制剂；
lxxi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；
lxxii.Ras致癌亚型抑制剂；
lxxiii.类视黄醇；
lxxiv.核糖核苷酸还原酶抑制剂；
lxxv.RNA聚合酶II延伸抑制剂；
lxxvi.S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；
lxxvii.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；
lxxviii.生长抑素受体拮抗剂；
lxxix.甾醇生物合成抑制剂；
lxxx.端粒酶抑制剂；
lxxxi.拓扑异构酶抑制剂；
lxxxii.肿瘤细胞损伤方法；
lxxxiii.VEGF或VEGFR单克隆抗体；
lxxxiv.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；
lxxxv.RANKL抑制剂；
以及其混合物；
用于同时、共同、分别或先后地使用来治疗增殖性疾病。
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