MX2011005667A - Combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor de hsp90 y un inhibidor de mtor. - Google Patents

Combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor de hsp90 y un inhibidor de mtor.

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Abstract

Una combinación farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de Hsp90 y un inhibidor de mTOR, y métodos para utilizar la combinación con el fin de tratar o prevenir trastornos proliferativos.

Description

COMBINACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HSP90 Y UN INHIBIDOR DE mTOR Esta solicitud reivindica prioridad de las Solicitudes de Patente Europea Números 08170279.7, presentada el 28 de Noviembre de 2008, 08170287.0, presentada el 28 de Noviembre de 2008, 08170246.6, presentada el 28 de Noviembre de 2008, 08170230.0, presentada el 28 de Noviembre de 2008, incorporándose el contenido de las cuatro solicitudes como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de Hsp90 y un inhibidor de mTOR, y a los usos de esta composición para el tratamiento de las enfermedades proliferativas, más específicamente de la cinasa objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR), y de las enfermedades dependientes.
A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para los pacientes de enfermedades proliferativas, sigue existiendo una necesidad de agentes anti-proliferativos efectivos y seguros y una necesidad de su uso en la terapia de combinación.
Ahora se ha encontrado que una combinación que comprende cuando menos un compuesto inhibidor de Hsp90 y cuando menos un inhibidor de mTOR, cómo se define más adelante, tiene un efecto benéfico sobre los trastornos proliferativos, incluyendo, sin limitación, tumores sólidos, mielomas, leucemias, soriasis, restenosis, esclerodermitis y fibrosis.
Descripción de la Técnica Relacionada La proteína de choque por calor 90 (Hsp90) es reconocida como un objetivo contra el cáncer. Hsp90 es una proteína esencial ubicuita altamente abundante (del 1 al 2 por ciento de la proteína celular total), la cual funciona como una chaperona molecular para asegurar la estabilidad conformacional, la forma, y la función de las proteínas clientes.
Entre las proteínas de estrés, la Hsp90 es exclusiva debido a que no se requiere para la biogénesis de la mayoría de los polipéptidos (Nathan y colaboradores, 1997). Sus objetivos celulares, también denominados como las proteínas clientes, son transductores de señales conformacionalmente lábiles que tienen una función crítica en el control del crecimiento, la sobrevivencia celular, y el desarrollo del tejido (Pratt y Toft, 2003). La inhibición de su actividad intrínseca de ATPasa de la Hsp90 altera la interacción de Hsp90-proteína cliente dando como resultado su degradación por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Un subconjunto de proteínas clientes de Hsp90, tales como Raf, AKT, fosfo-AKT, CDK4, y la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo ErbB2, son moléculas de señalización oncogénica críticamente involucradas en los procesos de crecimiento, diferenciación y apoptosis celular, los cuales son importantes en las células de cáncer. Se cree que la degradación de una o múltiples oncoproteínas produce los efectos anti-tumorales observados con los inhibidores de Hsp90.
La familia de chaperonas Hsp90 está comprendida de cuatro miembros: Hsp90a y Hsp90R, ambas localizadas en el citosol, GRP94 en el retículo endoplásmico, y TRAP1 en la mitocondria (Csermely y colaboradores, 1998). Hsp90 es la chaperona celular más abundante, que constituye de aproximadamente el 1 por ciento al 2 por ciento de la proteína total (Jakob y Buchner, 1994).
Las chaperonas Hsp90, las cuales poseen un sitio de enlace de ATP conservado en su dominio N-terminal (Chene, 2002) que pertenece a una sub-familia de ATPasa pequeña conocida como la Girasa de ADN, Hsp90, Cinasa de Histidina, y la sub-familia MutL (GHKL) (Dutta e Inouye, 2000). La actividad de chaperona (pliegue) de la Hsp90 depende de su actividad de ATPasa, la cual es débil para la enzima aislada. Sin embargo, se ha demostrado que la actividad de ATPasa de la Hsp90 se mejora después de su asociación con las proteínas conocidas como co-chaperonas (Kamal y colaboradores, 2003). Por consiguiente, in vivo, las proteínas Hsp90 funcionan como subunidades de los complejos dinámicos grandes de las proteínas. La Hsp90 es esencial para la sobrevivencia celular eucariótica y se sobre-expresa en muchos tumores.
El tratamiento de las células de cáncer con un inhibidor de mTOR puede provocar la sobre-regulación de la proteína prosobrevivencia fosfo-AKT (O'Reilly, 2006). Debido a que la fosfo-AKT es una proteína cliente de Hsp90, el co-tratamiento con un inhibidor de Hsp90 prevendría o disminuiría la sobre-regulación de fosfo-AKT inducida por el inhibidor de mTOR, dando lugar a un aumento del efecto anti-tumoral.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En las modalidades, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, los componentes (a) y (b), en donde el componente (a) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido insustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido insustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces Rb no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo, y el componente (b) es un inhibidor de mTOR.
El compuesto de acuerdo con la fórmula (I) se puede combinar con el inhibidor de mTOR en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un método para el tratamiento de las enfermedades proliferativas, se puede administrar una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) a un paciente que lo necesite, en combinación con un inhibidor de mTOR, juntos o por separado, al mismo tiempo, o en secuencia.
En las modalidades preferidas de la invención, los compuestos de la fórmula (III) se proporcionan como el primer componente farmacéutico, en combinación con un inhibidor de mTOR como el segundo componente farmacéutico: (III) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, y con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno.
En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula (Illa): (Illa) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde Ra, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente para la fórmula (III), y con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno.
En algunas modalidades, Ra es hidrógeno.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, Ra es metilo.
En algunas modalidades de la invención, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1-(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobuti lo .
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno o flúor. En algunos aspectos, R5 es flúor.
En algunas modalidades, Rs es metilo, o metoxilo.
En algunas modalidades, R7, RB, y R9 son cada uno hidrógeno.
En algunas modalidades, R6 es arilo o heteroarilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En algunas modalidades R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, en donde este arilo y heteroarilo se seleccionan a partir del grupo que consiste en furanilo, pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En otras modalidades, R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 2-acetamido-fenilo, 2-amino- carbonil-fenilo, 2-am¡no-pir¡m¡din-5-ilo, 2-cloro-4-metoxi-pirim ¡din-Silo, 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-difluoro-3-metoxi-fenilo, 2-etil-fenilo, 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2- idroxi-metil-fenilo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-pirimidin-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-piridin-3-ilo, 2-pirimidin-5-ilo, 2- trifluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-acetamido-fenilo, 3-amino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3- ciano-fenilo, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-etil-4-metil-fenilo, 3-etinil-fenilo, 3-fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3-fluoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-ilo, 3-metil-fenilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifl uoro-metoxi-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metil-fenilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 4-difluoro-2-metil-fenilo, 4-etoxi-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-eti I- 1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4- metox¡-p¡r¡mid¡n-5-ilo, 4-metil-fenilo, 4-met¡l-piridin-2-ilo, 4-metil-p¡ ridi n -3-i lo , 4-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-¡lo, 5,6-dimetoxi-piraz¡n-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5-amino-6-etoxi-piraz¡n-2-¡lo, 5-amino-6-metox¡-3-metil-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metox¡-p¡ridin-2-ilo, 5-cloro-4-metox¡-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-6-metox¡-p¡razin-2-ilo, 5-dimet¡l-am¡no-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 5-fluoro-4-metox¡-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-p¡razin-2-¡lo, 5-fluoro-p¡r¡din-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-t¡ofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-p¡r¡m¡d¡n-2-ilo, 6-acetil-piridin-2-ilo, 6-cloro-piraz¡n-2-ilo, 6-etoxi-piraz¡n-2-ilo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-met¡l-amino-pirazin-2-¡lo, 6-metoxi-5-metil-piraz¡n-2-ilo, 6-metoxi-p¡razin-2-ilo, 6-metoxi-pir¡din-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metil-p¡rid¡n-2-ilo, 5-amino-6-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)-pirazin-2-¡lo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.
La presente invención también se refiere al uso de inhibidores de Hsp90, tales como los derivados de isoxazol de la fórmula (D), y los regioisómeros de los mismos, y sus sales, solvatos e hidratos, y pro-fármacos de los mismos: (D) en donde cada R representa independientemente un sustituyente opcional, y R3 representa un grupo carboxamida.
Las combinaciones de la presente invención incluyen los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben el actividad/función de la cinasa de serina/treonina mTOR. Estos compuestos serán referidos como "inhibidores de mTOR" e incluyen, pero no se limitan a, los compuestos, proteínas o anticuerpos que dirigen/inhiben a los miembros de la familia de cinasa mTOR, por ejemplo, RAD, rapamicina (sirolimus), y derivados/análogos de los mismos, tales como everolimus o RAD001. El sirolimus también se conoce por el nombre de RAPAMUNE, y el everolimus o RAD001 por el nombre de CERTICAN. Otros compuestos, proteínas o anticuerpos que dirigen/inhiben a los miembros de la familia de cinasa mTOR incluyen CCI-779, ABT578, SAR543, y ascomicina que es un análogo etílico de FK506. También se incluyen los AP23573 y AP23841 de Ariad.
Los inhibidores de mTOR preferidos son everolimus, rapamicina, ascomicina, y derivados de rapamicina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los niveles de fosforilación de Akt en la presencia de everolimus (RAD001), y de everolimus (RAD001) en combinación con el compuesto I en las células tumorales de mama BT474.
La Figura 2 muestra los niveles de fosforilación de Akt en la presencia de everolimus (RAD001), y de everolimus (RAD001) en combinación con el compuesto I en las células tumorales de mama MDA-MB-231.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes definiciones se proporcionan para entender mejor la invención.
"Alquilo" o "alquilo insustituido" se refiere a los grupos hidrocarbilo saturados que no contienen heteroatomos. Por consiguiente, la frase incluye los grupos alquilo de cadena recta, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, exilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. La frase también incluye los isómeros de cadena ramificada de los grupos alquilo de cadena recta, incluyendo, pero no limitándose a, los siguientes, los cuales se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, ¦CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH (CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, - C H 2C H 2C H ( C H 3) ( C H2C H 3) -CH2CH CH(CH2CH3) , -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH (CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), y otros. Por consiguiente, la frase "grupos alquilo" incluye los grupos alquilo primarios, los grupos alquilo secundarios, y los grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen los grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 12, de 1 a 6, o de 1 a 3 átomos de carbono.
"Alquileno" o "alquileno insustituido" se refiere a los mismos residuos que se observan anteriormente para "alquilo," pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos alquileno de ejemplo incluyen etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) , y dimetil-propileno (-CH2C(CH3)2CH2-).
"Alquenilo" o 'alquenilo insustituido" se refiere a los radicales de hidrocarbilo de cadena recta y ramificada que tienen uno o más dobles enlaces de carbono-carbono y de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos incluyen los grupos alquenilo de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 12, o de 2 a 6 átomos de carbono.
"Alquinilo" o "alquinilo insustituido" se refiere a los radicales de hidrocarbilo de cadena recta y de cadena ramificada que tienen uno o más triples enlaces de carbono-carbono y de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos incluyen los grupos alquinilo de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 12, o de 2 a 6 átomos de carbono.
"Cicloalquilo" o "cicloalquilo insustituido" se refiere a un sustituyente de alquilo mono- o poli-cíclico. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen ciclopropilo, ciclobuti lo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclo-octilo. Los grupos cicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 átomos de carbono.
"Cicloalquenilo" o "cicloalquenilo insustituido" se refiere a un sustituyente de alquilo mono- o poli-cíclico que tiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono del anillo. Los grupos cicloalquenilo preferidos tienen de 5 a 7 átomos de carbono, e incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, en donde uno o más enlaces con carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a átomos que no son de hidrógeno o que no son de carbono, tales como, pero no limitándose a, un átomo de halógeno, tal como F, Cl, Br, y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxilo, grupos ariloxilo, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, sulfuro de alquilo y arilo, sulfona, sulfonilo, y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como amino, amido, alquil-amino, aril-amino, alquil-aril-amino, diaril-amino, N-óxidos, imidas, y enaminas. Los grupos alquilo sustituido también incluyen los grupos en donde uno o más enlaces a átomos de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace de orden más alto (por ejemplo, un doble o triple enlace) a un heteroátomo tal como oxígeno en los grupos oxo, carbonilo, carboxilo, y éster; o nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos. Los grupos alquilo sustituido incluyen además los grupos alquilo, en donde uno o más enlaces con átomos de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo. Los grupos alquilo sustituido preferidos incluyen, entre otros, los grupos alquilo, en donde uno o más enlaces a un átomo de carbono o de hidrógeno es/son reemplazado/s por uno o más enlaces a un grupo flúor, cloro, o bromo. Otro grupo alquilo sustituido preferido es el grupo trifluoro- metilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluoro-metilo. Otros grupos alquilo sustituido preferidos incluyen aquéllos en donde uno o más enlaces a un átomo de carbono o de hidrógeno son reemplazados por un enlace a un átomo de oxígeno, de tal manera que el grupo alquilo sustituido contiene un grupo hidroxilo, alcoxilo, o ariloxilo. Otros grupos alquilo sustituido preferidos incluyen los grupos alquilo que tienen un amino, o un alquil-amino sustituido o ¡nsustituido, aril-amino, heterociclil-amino. Todavía otros grupos alquilo sustituido preferidos incluyen aquéllos en donde uno o más enlaces con átomos de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalquilo. Los ejemplos de alquilo sustituido son: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NI-I(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=0) CH2NH2, -CH2S(=0)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CH2C02H. Los ejemplos de los sustituyentes de alquilo sustituido son: -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, OC(=0)CH3, -OC(=0)NH2, -OC(=0)N(CH3)2, -CN, -N02, -C(=0)CH3, -C02H, -C02CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHS02CH3, -NHCOCH3, -NHC( = 0)0CH3, -NHSO-2CH3, -S02CH3, -S02NH2, y halógeno.
"Alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquenilo ¡nsustituido que tienen los grupos alquilo sustituido con respecto a los grupos alquilo sustituido. Un grupo alquenilo sustituido incluye los grupos alquenilo en donde un átomo que no es de carbono o que no es de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono doblemente enlazado a otro átomo de carbono, y aquéllos en donde uno de los átomos que no son de carbono o que no son de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono no involucrado en un doble enlace con otro átomo de carbono.
"Alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquinilo insustituido que los grupos alquilo sustituido tienen con respecto a los grupos alquilo sustituido. Un grupo alquinilo sustituido incluye los grupos alquinilo en donde un átomo que no es de carbono o que no es de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono triplemente enlazado a otro átomo de carbono, y aquéllos en donde un átomo que no es de carbono o que no es de hidrógeno se enlaza a un átomo de carbono no involucrado en un triple enlace con otro átomo de carbono.
"Cicloalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos cicloalquilo insustituido que los grupos alquilo sustituido tienen con respecto a los grupos alquilo sustituido.
"Cicloalquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos cicloalquenilo insustituido que los grupos alquilo sustituido tienen con respecto a los grupos alquilo sustituido.
"Arilo" o "arilo insustituido" se refiere a los grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos que no contienen heteroátomos del anillo. Estos grupos pueden contener de 6 a 14 átomos de carbono, pero de preferencia 6. Las fracciones de arilo de ejemplo empleadas como sustituyentes en los compuestos de la presente invención incluyen fenilo, naftilo, y similares.
"Aralquilo" o "aril-alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos aralquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo aralquilo. Los grupos aralquilo empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, y similares. "Heteroaril-alquilo" o "hetero-aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos heteroaril-alquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo aralquilo. Los grupos heteroaril-alquilo adecuados empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, picolilo, y similares.
"Alcoxilo" se refiere a R20O-, en donde R20 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo sustituido. En algunas modalidades, R20 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, terbutoxilo, trifluoro-metoxilo, y similares.
"Amino" se refiere en la presente al grupo -NH2.
"Amino sustituido" se refiere al grupo -NR60R61, en donde R60 y R61 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -S02-alquilo, -S02-alquilo sustituido, y en donde R y R se unen, junto con el nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, en el entendido de que R60 y R61 no son ambos hidrógeno. Cuando R60 es hidrógeno y R61 es alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces referido en la presente como alquil-amino. Cuando R60 y R61 son alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces referido en la presente como dialquil-amino. Cuando se hace referencia a un mono-amino sustituido, esto significa que cualquiera de R60 y R61 es hidrógeno, pero no ambos. Cuando se hace referencia a un diamino sustituido, esto significa que cualquiera de R60 y R6 es hidrógeno. El término "alquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NR60R61, en donde R60 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R60 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "dialquil-amino" se refiere al grupo -NR60R61, en donde R60 y R61 son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "aril-amino" se refiere en la presente al grupo -NR60R61, en donde R60 es arilo de 5 a 7 átomos de carbono, y R61 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. El término "aralquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NR60R61, en donde R60 es aralquilo y R61 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
"Amidino" se refiere a las fracciones R40-C( = N)-NR41- (estando el radical en el nitrógeno "N1"), y R 0(NR41)C=N- (estando el radical en el nitrógeno "N2"), en donde R40 y R41 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
"Alcoxi-alquilo" se refiere al grupo -alk!-O-alkz, en donde alki es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alk2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "ariloxi-alquilo" se refiere al grupo -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-0-(arilo de 5 a 7 átomos de carbono).
"Alcoxi-alquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NR27-(alcoxi-alquilo), en donde R27 es típicamente hidrógeno, aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
"Amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(O)-NH2. "Amino-carbonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NR28R29, en donde R28 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R29 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "aril-amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(O)-NR30R31, en dónde R30 es arilo de 5 a 7 átomos de carbono, y R31 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. "Aralquil-amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NR3 R33, en donde R32 es aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono y R33 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
"Amino-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NH2. "Amino-sulfonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NR R35, en donde R3" es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "aralquil-amino-sulfonil-arilo" se refiere en la presente al grupo -(arilo de 5 a 7 átomos de carbono)-S(0)2-NH-aralquilo.
"Ariloxilo" se refiere a R50O-, en donde R50 es arilo.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-. "Alquil-carbonilo" se refiere al grupo -C(0)-alquilo. "Aril-carbonilo" se refiere al grupo -C(0)-arilo. De una manera similar, el término "heteroaril-carbonilo", "aralquil-carbonilo", y "hetero-aralquil-carbonilo" se refiere a -C(0)-R, en donde R es respectivamente heteroarilo, aralquilo, y hetero-aralquilo.
"Carboniloxilo" se refiere en términos generales al grupo -C(O)-0-. Estos grupos incluyen ésteres, -C(0)-0-R36, en donde R36 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono. El término "aril-carboniloxilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-0-(arilo). El término "aralquil-carboniloxilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-0-(aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono).
"Cicloalquil-alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos cicloalquil-alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo cicloalquil-alquilo.
"Carbonil-amino" se refiere al grupo divalente -NH-C(O)-, en donde el átomo de hidrógeno del nitrógeno de amida del grupo carbonil-amino puede ser reemplazado por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono. Los grupos carbonil-amino incluyen las fracciones tales como ésteres de carbamato (-NH-C(O)-O- 28), y amido -NH-C(0)-R28, en donde R28 es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o arilo o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono. El término "alquil-carbonil-amino" se refiere al grupo -NH-C(0)-R28 , en donde R28' es alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono en su estructura base. El término "aril-carbonil-amino" se refiere al grupo -NH-C(0)-R29, en donde R29 es arilo de 5 a 7 átomos de carbono. De una manera similar, el término "aralquil-carbonil-amino" se refiere a carbonil-amino, en donde R29 es aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
"Guanidino" o "guanidilo" se refiere a las fracciones derivadas a partir de guanidina, H2N-C( = NH)-NH2. Estas fracciones incluyen aquéllas enlazadas en el átomo de nitrógeno que lleva el doble enlace formal (la posición "2" de la guanidina, por ejemplo, diamino-metilen-amino, (H2N)2C=NH-), y aquéllas enlazadas en cualquiera de los átomos de nitrógeno que llevan un solo enlace formal (las posiciones "1" y/o "3" de la guanidina, por ejemplo, H2N-C(=NH)-NH-). Los átomos de hidrógeno en cualquiera de los nitrógenos pueden ser reemplazados con un sustituyente adecuado, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, o aralquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
"Halógeno" o "halo" se refiere a los grupos cloro, bromo, flúor, y yodo. El término "halo-alquilo" se refiere a un radical de alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los grupos "halo-alquilo" incluyen -CF3. El término "halo-alcoxilo" se refiere a un radical de alcoxilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los grupos "halo-alcoxilo" incluyen -OCF3 y -OCH2CF3.
"Hidroxilo" o "Hidroxi" se refiere al grupo -OH.
"Heterocíclico" o "grupo heterocíclico insustituido", "heterociclo" o "heterociclo insustituido" y "heterociclilo" o "heterociclilo insustituido," "hetero-cicloalquilo" o " grupo hetero-cicloalquilo insustituido", como se utilizan en la presente, se refieren a cualesquiera compuestos de anillos no aromáticos monocíclicos o policíclicos que contienen un heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los ejemplos incluyen un anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, o azufre; cuando el anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 dobles enlaces, y el anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces; en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados; en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente cuaternizados; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores se fusiona con un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros independientemente definidos en lo anterior, en el entendido de que el punto de unión es a través del anillo heterocíclico.
Las fracciones heterocíclicas pueden estar, por ejemplo, mono-sustituidas o di-sustituidas con diferentes sustituyentes seleccionados independientemente a partir de, pero no limitándose a, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, oxo (C=0), alquil-imino (R31N = , en donde R31 es un grupo alquilo o alcoxilo), amino, alquil-amino, acil-amino-alquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, poli-alcoxilo, alquilo, cicloalquilo o halo-alquilo.
Los grupos heterocíclicos se pueden unir en diferentes posiciones, como se muestra más adelante, como serán evidentes para aquéllos que tengan experiencia en la técnica química orgánica y medicinal, en conjunto con la divulgación de la presente. en donde R es H o un sustituyente heterocíclico, como se describe en la presente.
"Heteroarilo" o "heteroarilo insustituido" se refiere en la presente a un grupo aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos como átomos del anillo en un anillo aromático, siendo el resto de los átomos del anillo, átomos de carbono. El término "heteroarilo" incluye los anillos en donde el nitrógeno es el heteroátomo, así como los anillos parcialmente y completamente saturados, en donde, cuando menos una estructura cíclica es aromática, tales como, por ejemplo, benzodioxozolo (el cual tiene una estructura heterocíclica fusionada con un grupo entendido de que el punto de unión es a través del anillo de heteroarilo. Los grupos heteroarilo pueden estar adicionalmente sustituidos, y se pueden unir en diferentes posiciones, como será evidente para aquéllos que tengan experiencia en la técnica química orgánica y medicinal, en conjunto con la divulgación de la presente. Los grupos heteroarilo sustituido e insustituido representativos incluyen, por ejemplo, aquéllos que se encuentran en los compuestos que se dan a conocer en esta solicitud y en los Ejemplos mostrados en seguida: Los heterociclos y heteroarilos preferidos tienen de 3 a 14 átomos del anillo e incluyen, por ejemplo: diazapinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftpiridinilo, indazolilo, y benzotienilo.
"Heteroaril-alquilo" o "hetero-aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo como se define anteriormente. Típicamente, los grupos heteroaril-alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo heteroaril-alquilo.
"Imino" se refiere al grupo =NH.
"Nitro" se refiere al grupo N02.
"Sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-. "Alquil-sulfonilo" se refiere a un sulfonilo sustituido de la estructura -S02R5Z-, en donde R52 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquil-sulfonilo empleados en los compuestos- de la presente invención son típicamente los grupos alquil-sulfonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en su estructura base. Por consiguiente, los grupos alquil-sulfonilo típicos empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, metil-sulfonilo (es decir, en donde R52 es metilo), etil-sulfonilo (es decir, en donde R52 es etilo), propil-sulfonilo (es decir, en donde R52 es propilo), y similares. El término "aril-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-arilo. El término "heterociclil-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-heterociclilo. El término "aralquil-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-aralquilo. El término "sulfonamido" se refiere en la presente a -S02NH2. El término "sulfonamido-alquilo" se refiere a (alquil)S02NH2-.
"Tio" o "tiol" se refiere al grupo -SH. "Tioalquilo" o "alquiltiol" se refiere a un grupo tio sustituido con un grupo alquilo, tal como, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Tioamido" se refiere al grupo -C(=S)NH2.
"Opcionalmente sustituido" se refiere al reemplazo opcional de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. "Sustituido" se refiere al reemplazo de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. A menos que se indique de otra manera, los grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, alcoxilo, nitro, amino, ¡mino, ciano, halógeno, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, halo-alquilo, alquil-amino, halo-alquil-amino, alcoxilo, halo-alcoxilo, alcoxi-alquilo, alquil-carbonilo, amino-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, heteroaril-carbonilo, hetero-aralquil-carbonilo, tioalquilo, amino-alquilo, ciano-alquilo, arilo, y similares. Otros grupos de sustitución adecuados incluyen los sustituyentes indicados para alquilo sustituido. Los ejemplos de diferentes grupos de sustitución adecuados también se encuentran con referencia a los compuestos que se dan a conocer a través de toda esta solicitud.
El grupo de sustitución puede estar él mismo sustituido. El grupo sustituido sobre el grupo de sustitución puede ser carboxilo, halógeno, nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, amino-carbonilo, -SR42, tioamido, -S03H, -S02R42, o cicloalquilo, en donde R42 es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo.
Cuando el sustituyente sustituido incluye un grupo de cadena recta, la sustitución puede presentarse ya sea dentro de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxi-propilo, 2-amino-butilo, y similares) o bien en el término de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxi-etilo, 3-ciano-propilo, y similares). Los sustituyentes sustituidos pueden ser configuraciones de cadena recta, ramificada, o cíclica de átomos de carbono o heteroátomos covalentemente enlazados.
A menos que se indique de otra manera, se llega a la nomenclatura de los sustituyentes que no son explícitamente definidos en la presente nombrando la porción terminal de la funcionalidad, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente de "alcoxi-heteroarilo" se refiere al grupo (alcoxi)-(heteroaril)-.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) utilizados en esta invención tienen un peso molecular total menor de 1,000 Dáltones, de preferencia menor de 750 Dáltones. Los compuestos de la fórmula (I) típicamente tienen un peso molecular mínimo de cuando menos 150 Dáltones. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) tienen un peso molecular de entre 150 y 750 Dáltones, y en las modalidades más preferidas, tienen un peso molecular de entre 200 y 500 Dáltones. Otras modalidades de la invención incluyen el uso de los compuestos de la fórmula (I) con un peso molecular de entre 300 y 450 Dáltones. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula (I) utilizados en la invención tienen un peso molecular de entre 350 y 400 Dáltones.
De una manera similar, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución impermisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Estos patrones de sustitución impermisibles son bien conocidos por el experto.
"Grupo protector de carboxilo" se refiere a un grupo carbonilo que se ha esterificado con uno de los grupos protectores de éster de ácido carboxílico comúnmente utilizados empleados para bloquear o proteger la función de ácido carboxílico, mientras que se llevan a cabo las reacciones que involucran otros sitios funcionales del compuesto. En adición, un grupo protector de carboxilo se puede unir a un soporte sólido, en donde el compuesto permanece conectado al soporte sólido como el carboxilato hasta ser disociado mediante los métodos hidrolíticos para liberar el ácido libre correspondiente. Los grupos protectores de carboxilo representativos incluyen, por ejemplo, alquil-ésteres, amidas secundarias, y similares.
Algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) comprenden átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Tales átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden dar como resultado los compuestos de la invención, los cuales comprenden las mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono asimétricamente sustituido particular, o un solo estereoisómero. Como un resultado, se incluyen las mezclas racémicas, las mezclas de enantiomeros, así como los enantiomeros de los compuestos de la invención, en la presente invención. El término configuración "S" y "R", como se utiliza en la presente, es como lo define IUPAC 1974 "fíecommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry" , Puré Appl. Chem. 45: 13-30, 1976. Los términos a y ß se emplean para las posiciones de los anillos de los compuestos cíclicos. El lado-a del plano de referencia es el lado sobre el cual queda el sustituyente preferido en la posición de numeración más baja. A los sustituyentes que queden sobre el lado opuesto del plano de referencia se les asigna el descriptor ß. Se debe observar que este uso difiere de aquél para los estereoprogenitores cíclicos, en donde "a" significa "debajo del plano" y denota la configuración absoluta. El término configuración a y B, como se utiliza en la presente, es como se define en "Chemical Abstracts Index Guide", Apéndice IV, párrafo 203, 1987.
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de metales alcalinotérreos o de ácido no tóxicas de los compuestos de 2-amino-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona de la invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de 2-am¡no-7,8-dihidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, o mediante la reacción por separado de las funciones de base o de ácido con un ácido o base orgánicos o inorgánicos adecuados, respectivamente. Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfor-sulfonato, digluconato, ciclopentan-propionato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, nicotinato, 2-naftalen-sulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluen-sulfonato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y los ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metan-sulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de 2-amino-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, o por separado mediante la reacción de las fracciones de ácido carboxílico con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoníaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y similares, así como los cationes no tóxicos de amonio, de amonio cuaternario, y de amina, incluyendo, pero no limitándose a, amonio, tetrametil-amonio, tetraetil-amonio, metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, trietil-amina, etil-amina, y similares. Otras amina orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen dietil-amina, etilen-diamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, y similares.
El término "pro-fármacos farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, se refiere a los pro-fármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y son efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "pro-fármaco" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto progenitor de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante la hidrólisis en la sangre, tales como un éster de pro-fármaco. Se proporciona una discusión completa en Higuchi, T., y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A. C. S. Symposium Series 14, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", en Edward B. Roche (Editor), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia.
En las modalidades, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un primer componente farmacéutico y un segundo componente farmacéutico en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El primer componente es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): (l) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido; Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces Rb no fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.
El segundo componente es un inhibidor de mTOR.
De preferencia, el primer componente es un inhibidor de Hsp90.
En las modalidades particulares, el primer componente compuesto de acuerdo con la fórmula (la): (la) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde R, Ra, y R son como se definen anteriormente para la fórmula (I), y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces R no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) o (la), Ra es hidrógeno.
En otras modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, Ra es metilo.
En algunas modalidades, Rb es arilo o heteroarllo. En algunas de estas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, tiazolilo, y tienilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
En algunos aspectos, la invención proporciona los compuestos en donde los grupos R anteriormente mencionados, están sustituidos con arilo sustituido o insustituido, o con heteroarilo sustituido o insustituido. En otros aspectos, los grupos Rb están sustituidos con halógeno. En todavía otros aspectos, los grupos R están sustituidos con flúor. En todavía otros aspectos, los grupos R están sustituidos con alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, y halo-alcoxilo. En algunos aspectos, los grupos Rb están sustituidos con metilo. En otros aspectos, los grupos R están sustituidos con metoxilo.
En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido, heterociclilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, en donde el arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, tienilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, y ciclopentenilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seléccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En algunas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo insustituido, y alquilo sustituido. En algunas de estas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1 -(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfol¡no-propilo. En todavía otra modalidad, R es hidrógeno.
En otra modalidad, los compuestos de 2-amino-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona tienen la fórmula (II): (II) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: n es 0 ó 1 , en donde Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido, en donde, cuando n es 1 , X es C, Y se selecciona independientemente en cada posición a partir de CQ1 y N, y Z se selecciona a partir de CR2 y N, con la condición de que no más de 3 grupos Y y Z son N, y en donde, cuando n es 0, X es C o N, Y se selecciona independientemente en cada posición a partir de CQ1, N, NQ2, O, y S, con la condición de que no más de 4 grupos X e Y son N y NQ2, y no más de 1 grupo Y es S u O; en donde Q1 se selecciona independientemente en cada posición a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) arilo sustituido o insustituido, (9) heteroarilo sustituido o insustituido, (10) heterociclilo sustituido o insustituido, (11) amino sustituido o insustituido, (12) -OR3 o -SR3, (13) -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3)2, -S(0)R3, -S02R3, o -SOzN (R3)2- (14) -OC(0)R3, -N(R3)C(0)R3' 0 -N(R3)S02R3, (15) -CN, y (16) -N02; en donde Q2 se selecciona independientemente en cada posición a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) arilo sustituido o insustituido, (9) heteroarilo sustituido o insustituido, y (10) heterociclilo sustituido o insustituido; en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido o insustituido, y (4) -OR3, -SR3, O -NHR3; en donde R3 se selecciona independientemente en cada posición a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido, con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces X, Y, Z, y n no forman juntos un grupo fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.
En otras modalidades, el primer componente farmacéutico de la invención se describe de acuerdo con la fórmula (lia): (lia) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde Ra, R, X, Y, Z, y n se definen anteriormente para la fórmula (II), y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces X, Y, Z, y n no forman juntos un grupo fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo.
En algunas modalidades, cuando n es 0, X es C, e Y adyacente a X no es O.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II) o (lia), Ra es hidrógeno.
En otras modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, Ra es metilo.
Para los compuestos de la fórmula (I), (la), (II), o (lia), los grupos representativos de alquilo sustituido incluyen los grupos aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclil-alquilo, amino-alquilo, alquil-amino-alquilo, dialquil-amino-alquilo, y sulfon- amido-alquilo.
Los grupos representativos de arilo incluyen los grupos fenilo.
Los grupos representativos de heteroarilo incluyen los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo sustituido e insustituido, piridilo sustituido e insustituido, pirimidinilo sustituido e insustituido, pirazinilo sustituido e insustituido, indolilo sustituido e insustituido, tiazolilo sustituido e insustituido, y tienilo sustituido e insustituido.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, y bencil-amino.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en ciclohexilo y ciclopentilo.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en ciclohexenilo y ciclopentenilo.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido, heterociclilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, en donde el arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, ¡ndolilo, oxadiazol, tiadiazol, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, tienilo, ciclo exilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, y ciclopentenilo.
En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En una modalidad, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir de piridilo sustituido e insustituido, pirazinilo sustituido e insustituido, fenilo sustituido e insustituido, isoquinolinilo sustituido e insustituido, pirimidinilo sustituido e insustituido, pirazolilo sustituido e insustituido, y furanilo sustituido e insustituido. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En otras modalidades, uno de Q1 o Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-f enilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 2-acetamido-fenilo, 2-amino-carbonil-fenilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-difluoro-3-metoxi- fenilo, 2-etil-fenilo, 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-fenMo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-metil-fenilo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2- metoxi-pirimidin-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 2-oxo-1 ,2-di idro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-piridin- 3- ilo, 2-pirimidin-5-ilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-acetamido-fenilo, 3-amino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3-ciano-fenilo, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-etil-4-metil-fenilo, 3-etinil-fenilo, 3-fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3-fluoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-ilo, 3-metil-fenilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metil-fenilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 4-difluoro-2-metil-fenilo, 4-etoxi-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4- fluoro-fenilo, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 4-metil-fenilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-metit-piridin-3-ilo, 4-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5-amino-6-etoxi- pirazin-2-ilo, 5-am¡no-6-metoxi-3-metil-p¡razin-2-ilo, 5-am i no-eme toxi-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-metoxi-p¡r¡midin-2-¡lo, 5-cloro-6-metoxi-piraz¡n-2-ilo, 5-dimetil-amino-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxi -fenilo, 5-fluoro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-6-metox¡-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilo, 6-acetil-piridin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-p¡rid¡n-3-ilo, 6-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-ilo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.
En una modalidad, Q1 es halógeno.
En una modalidad, Q1 es alquilo. En algunos aspectos, Q1 es metilo.
En una modalidad, R2 se selecciona a partir de hidrógeno y flúor. En algunos aspectos, R2 es flúor.
En una modalidad, R2 se selecciona a partir de alquilo. En algunos aspectos, R2 es metilo.
En una modalidad, R2 se selecciona a partir de alcoxilo. En algunos aspectos, R2 es metoxilo.
En una modalidad, Q1 es OR3.
En una modalidad, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
En una modalidad, R3 se selecciona a partir de fenilo sustituido e insustituido, tiazolilo sustituido e insustituido, piridilo sustituido e insustituido, pirazinilo sustituido e insustituido, y pirimidinilo sustituido e insustituido.
En una modalidad, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en 2-amino-etilo, 2-piperidinil-etilo, 2-piperazinil-etilo, 2-morfolinil-etilo, y 2-(N-metil-piperazinil)-etilo.
En algunas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo insustituido, y alquilo sustituido. En algunas de estas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1 -(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo.
En otra modalidad de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (III) como el primer componente, en combinación con un inhibidor de HER2 como el segundo componente: o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y ( 1) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, y con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno.
En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula (Illa) como el primer componente: (Illa) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde Ra, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son como se definen anteriormente para la fórmula (III), y con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno.
En algunas modalidades, Ra es hidrógeno.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, Ra es metilo.
En algunas modalidades de la invención, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1-(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno o flúor. En algunos aspectos, R5 es flúor.
En algunas modalidades, R5 es metilo, o metoxilo.
En algunas modalidades, R7, R8, y R9 son cada uno hidrógeno.
En algunas modalidades, R6 es arilo o heteroarilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En algunas modalidades R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, en donde este arilo y heteroarilo se seleccionan a partir del grupo que consiste en furanilo, pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En otras modalidades R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-met¡l-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-d¡metoxi-pirim¡d¡n-5-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 2-acetamido-fenilo, 2-amino-carbonil-fenilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-¡lo, 2-difluoro-3-metoxi-fenilo, 2-etil-fenilo, 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-metil-fenilo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-pirimidin-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-piridin-3-ilo, 2-pirimidin-5-ilo, 2- trifluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3- aceta mi do-fenilo, 3-amino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3- ciano-fenilo, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-eti I -4-meti I-fenilo, 3-etinil-fenilo, 3-fluoro-6-metoxi-p¡ridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3-fluoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-ilo, 3-metil-fenilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilo, 4-cloro-2- fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metil-fenilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 4-difluoro-2-metil-fenilo, 4-etoxi-5-f luoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro- 2- metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 4-metil-fenilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-3-ilo, 4-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5-amino-6-etoxi-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi- 3- metil-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-dimetil-amino-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 5-fluoro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilo, 6-acetil-piridin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-pindin-3-ilo, 6-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-ilo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.
El primer componente y el segundo componente se pueden proporcionar en un vehículo farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica.
En otra modalidad de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (IV) como el primer componente: o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco del mismo, en donde: R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, R5 es hidrógeno o halógeno, Rea se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula (IVa) como el primer componente: (IVa) o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en donde: R4, R5, y R6a son como se definen anteriormente para la fórmula (IV).
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV) o (IVa), R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, 1 -(4-metoxi-fenil)-etilo, metilo, 3-amino-propilo, y 2-metil-2-morfolino-propilo. En otras modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, alilo, 3-metil-butilo, e isobutilo.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno o flúor. En algunos aspectos, R5 es flúor.
En algunos aspectos, R6a es arilo o heteroarilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En algunas modalidades R6a se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo sustituido y heteroarilo sustituido, en donde este arilo y heteroarilo se seleccionan a partir del grupo que consiste en furanilo, pirrolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tiadiazol, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y tienilo. En algunos aspectos, los grupos anteriormente mencionados están sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo, alquilo, amino, alquil-amino, halo-alquilo, y halo-alcoxilo.
En algunas modalidades, R se selecciona a partir del grupo que consiste en (2-hidroxi-etil-amino)-pirazin-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 - metil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-(5-metil-piridin-2-i I ) -f e n i lo , 2,3-difluoro-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 2-acetamido-fenilo, 2-amino-carbonil-fenilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-4-metox¡-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-difluoro-3-metoxi-fenilo, 2-etil-fenilo, 2-etoxi-tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-metil-fenilo, 2-isoquinolin-4-ilo, 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-p¡ridin-3-ilo, 2-metox¡-pirimidin-4-ilo, 2-metoxi-tiazol-4-ilo, 2-metil-fenilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 2-???-1 ,2-di idro-piridin-3-ilo, 2-fenoxi-fenilo, 2-piridin-3-ilo, 2-pirimidin-5-ilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 2-trifluoro-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-acetamido-fenilo, 3-ámino-carbonil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3-ciano-fenilo, 3-dimetil-amino-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-etil-4-metil-fenilo, 3-etinil-fenilo, 3-fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, 3-fluoro-fenilo, 3-fluoro-pirazin-2-ilo, 3-metan-sulfonamido-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-pirazin-5-ilo, 3-metil-feríilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4,5-dimetoxi-pirimidin- 2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metil-fenilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 4-difluoro-2-metil-fenilo, 4-etoxi-5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-5-ilo, 4-metil-fenilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-3-ilo, 4-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5-amino-6-etoxi-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-3-metil-pirazin-2-ilo, 5-amino-6-metoxi-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-dimetil-amino-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 5-fluoro-4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilo, 6-acetil-piridin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-pirazin-2-ilo, 6-etoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-meto i-5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metil-amino-pirazin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-ilo, y 6-trifluoro-metil-piridin-2-ilo.
Los compuestos inhibidores de Hsp90 preferidos utilizados como el primer componente de la combinación de acuerdo con la invención incluyen: (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-p¡r¡midin-5-ona; (S)-2-amino-6-bencil-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4 metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 -(4-metoxi-fenil) etil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metM-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-fen¡l]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-ona; 2-amino-7-[2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,2'-difluoro-bifenil-2-¡l)-4-metil-7,8-d¡hidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5-fluoro-2'-trifluoro-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-isoquinolin-4-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,2'-difluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,4'-difluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H- irido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro- 6H-pir¡do-[4,3-d]-pirimid¡n-5-ona; (R)-2-am¡no-6-(3-amino-propil)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirid¡n-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-piridin-3-M-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-p¡rido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(5,2'-difluoro-4'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro 6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 - meti 1-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8 dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro 6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-4-metil-7-(5,2',3'-trifluoro-bifenil-2-il)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(3'-dimetil-amino-5-fluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil 7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5- ona; 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-p¡r¡mid¡n-5-ona, y los estereoisómeros, tautómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de las mismas.
Los ejemplos de los compuestos inhibidores de Hsp90 anteriores de la fórmula (I), y los métodos para la elaboración de los mismos, se dan a conocer en la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2007-0123546 A1, publicada el 31 de mayo de 2007, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
Otros inhibidores de Hsp90 adecuados incluyen los derivados de isoxazol de la fórmula (D), y los regioisómeros de los mismos, y sus sales, solvatos e hidratos, y pro-fármacos de los mismos: en donde cada R representa independientemente un sustituyente opcional, y R3 representa un grupo carboxamida.
De preferencia, la presente invención se refiere al uso de los compuestos que consisten en aquéllos de la fórmula (E), y los regioisómeros de los mismos, y de sus sales, solvatos e hidratos, y pro-fármacos de los mismos: (E) en donde R3 representa un grupo carboxamido (tal como etil-amino-carbonilo CH3CH2N HC(=0)-, o isopropil-amino-carbonilo (CH3)2CHNHC( = 0)-); R9 representa -CH2NR10R11 o -NR10R11, en donde el grupo amino sustituido -NR10R11 es un grupo solubilizante (tal como morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil-amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil-amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil-piperazinilo, N-metil-piperazinilo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo, y 4-hidroxi-piperidinilo); y Re representa un sustituyente opcional, en especial un grupo lipofílico pequeño (tal como etilo, isopropilo, bromo, o cloro).
En estos compuestos de 2,4-dihidroxi-fenilo 5-sustituido de la invención, los grupos hidroxilo se pueden proteger mediante grupos que se disocian en el cuerpo para liberar los grupos hidroxilo. Los grupos de tipo pro-fármaco conocidos de esta clase que se disocian hasta hidroxilos incluyen los grupos alquil-carboniloxilo, tales como los grupos metil-carboniloxilo y alquil-amino-carboniloxilo, tales como dialquil-amino- o isopropil-amino-carboniloxilo.
Los compuestos específicos a los que se refiere la invención incluyen en particular los siguientes, y sus sales, N-óxidos, hidratos y solvatos, y pro-fármacos de los mismos: etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-piperidin-1 - il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-[4-(4-meti l-pipe razin-1 -il-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-etil-amino-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-[4-(isopropil-amino-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 4-(4-ciclohexil-arnino-metil-fenil)-5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 4-[4-(terbutil-amino-metil)-fenil]-5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-{4-[(2- metoxi-etil-amino)-metil]-fenil}-isoxazol-3-carboxilico; isopropil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4 morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; isopropil-amida del ácido 5-(2,4-di idroxi-5-isopropil-fenil)-4-[4 (4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-terbutil-2,4-d¡hidroxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-terbutil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-piperidin-1 -il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isobutil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-met¡l-fenil)-¡soxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isobutil-fenil)-4-(4-piperidin-1 - il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-terbutil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-terbutil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-isoxazol-3-carbo ílico; etil-amida del ácido 3-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-morfolin 4-il-metil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico; etil-amida del ácido 4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-5-(4,6-dihidroxi-2'-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-5-(4'-fluoro-4,6-dihidroxi-bifenil-3-il)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-5-(4,6-dihidroxi-bifenil-3-il)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2'-fluoro-4,6-d¡hidroxi-bifenil-3-il)-4-(4-pirrolidin-1 - il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(4,6-dihidroxi-bifenil-3-il)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-fenetil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; isopropil-amida del ácido 5-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-piperidin-1 - il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico etil-amida del ácido 4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-5-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-etil-2,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-cloro-2,4-dih idroxi-feni l)-4-(4-dietil-amino-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-isoxazol-3-carboxílico; etil-amida del ácido 5-(5-cloro-2,4-di idroxi-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula (D) o de la fórmula (E), y el proceso para su elaboración se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 04/072051 publicada el 26 de agosto de 2004, la cual se incorpora a la presente solicitud como referencia. Un compuesto preferido es la etil-amida del ácido 5-(2,4- dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
Los inhibidores de mTOR adecuados incluyen, por ejemplo: I. Rapamicina, la cual es una macrolida de lactama inmunosupresora que es producida por Streptomyces hygroscopicus.
II. Derivados de rapamicina, tales como: a. rapamicina sustituida, por ejemplo, una rapamicina 40-O-sustituida por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,258,389, en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/09010 y WO 92/05179, en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 5,118,677, US 5,118,678, US 5,100,883, US 5,151,413, y US 5,120,842, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 y WO 95/14023, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia; b. una rapamicina 16-O-sustituida, tal como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/02136, WO 95/16691 y WO 96/41807, el contenido de las cuales se incorporan a la presente como referencia; c. una rapamicina 32-hidrogenada, tal como se describe en la Publicación Internacional Número WO 96/41807, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,256,790, incorporadas a la presente como referencia. d. Los derivados de rapamicina preferidos son los compuestos de la fórmula I': (G) en donde: R! es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H o -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y X es =0, (H,H) o (H,OH); en el entendido de que R2 es diferente de H cuando o un pro-fármaco de los mismos cuando R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo, un éter fisiológicamente hidrolizable de los mismos.
Los compuestos de la fórmula G se dan a conocer, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Se pueden preparar como se da a conocer o por analogía a los procedimientos descritos en estas referencias Los compuestos inhibidores de mTOR son 32- desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxo-rapam¡cina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-0-(2-hidroxi-et¡l)-rapamicina y, más preferiblemente, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, que se da a conocer como el Ejemplo 8 en la Publicación Internacional Número WO 94/09010.
Los derivados de rapamicina particularmente preferidos de la fórmula I' son 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, 40-[3-h id roxi-2-(hidroxi-metil)-2-met i l-propanoato]- rapamicina (también denominada como CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también denominada como ABT578), 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, o TAFA-93. e. Los derivados de rapamicina también incluyen los denominados como rapálogos, por ejemplo, como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/02441 y WO 01/14387, por ejemplo, AP23573, AP23464, o AP23841.
Se ha encontrado que la rapamicina y los derivados de la misma, con base en la actividad observada, por ejemplo, su enlace con la macrofilina-12 (también conocida como proteína de enlace de FK-506 o FKBP-12), por ejemplo, como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, son útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo, en el tratamiento de rechazo agudo de aloinjerto.
La presente invención proporciona: Una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un compuesto de la fórmula (E): (E) en donde: R3 se selecciona a partir de etil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)- o isopropil-amino-carbonilo (CH3)2CHNHC(=0)-), R8 se selecciona a partir de etilo, isopropilo, bromo, o cloro; y R9 se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil-amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil-amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil-piperazinilo, N-metil-piperazinilo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo o 4-hidroxi-piperidinilo; y b) cuando menos un inhibidor de mTOR El compuesto de la fórmula (E) puede ser un inhibidor de Hsp90.
El compuesto de la fórmula (E) puede ser la etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (E) o la etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-'morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3- carboxílico, y cuando menos un inhibidor de mTOR, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (E) o la etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, y cuando menos un inhibidor de mTOR, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad proliferativa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa mediante la administración de un compuesto de la fórmula (E) o la etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfol¡n-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, y cuando menos un inhibidor de mTOR.
El inhibidor de mTOR utilizado de acuerdo con la presente invención se puede seleccionar a partir de rapamicina RAD (sirolimus), y derivados/análogos de la misma, tales como everolimus o RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506), AP23573, AP23841, AZD08055 y OSI027. Los inhibidores de mTOR particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención son sirolimus y/o everolimus.
III. Ascomicina, que es un análogo etílico de FK506.
En cada caso en donde se dan citas de solicitudes de patente anteriormente, el asunto objeto relacionado con los compuestos se incorpora a la presente solicitud como referencia. De la misma manera están comprendidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los racematos correspondientes, diaestereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, así como las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos anteriormente dados a conocer, en donde estén presentes, por ejemplo, solvatos, hidratos y polimorfos, que se dan a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones de la invención se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. También, dentro del alcance de esta invención, está la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se estipula anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir tres ingredientes activos o más.
En las modalidades, el inhibidor de mTOR utilizado de acuerdo con la presente invención se puede seleccionar a partir de rapamicina RAD (sirolimus), y derivados/análogos de la misma, tales como everolimus o RAD001 ; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506), AP23573 y AP23841.
El término "enfermedades dependientes de cinasa mTOR" incluye, pero no se restringe a, los siguientes síntomas: ? Rechazo de trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo, para el tratamiento de los receptores, por ejemplo, de trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, páncreas, piel o córnea; enfermedad del injerto contra el huésped, tal como en seguida del trasplante de la médula ósea.
Cl Reste'nosis.
? Síndromes de Hamartoma, tales como esclerosis tuberosa o Enfermedad de Cowden.
? Linfangioleiomiomatosis.
? Retinitis pigmentosa.
? Enfermedades autoinmunes, incluyendo encefalomielitis, diabetes mellitus dependiente de insulina, lupus, dermatomiositis, artritis y enfermedades reumáticas.
? Leucemia linfoblástica aguda resistente a esteroides. ? Enfermedades fibróticas, incluyendo esclerodermia, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis quística.
? Hipertensión pulmonar.
? Inmunomodulación.
? Esclerosis múltiple.
? Síndrome de VHL.
? Complejo de Carney.
?G? Poliposis adenomatosa familiar.
? Síndrome de poliposis juvenil.
? Síndrome de Birt-Hogg-Duke.
? Cardiomiopatía hipertrófica familiar.
? Síndrome de Wolf-Parkinson-White.
? Trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson, de Huntington, de Alzheimer, y demencias causadas por mutaciones de tau, ataxia espinocerebelar tipo 3, enfermedad de neuronas motoras causada por mutaciones de SOD1, lipofucinosis ceroide neuronal / enfermedad de Batten (neurodegeneración pediátrica).
? Degeneración macular húmeda y seca.
?. Consunción muscular (atrofia, caquexia) y miopatías, tales como enfermedad de Danon.
? Infecciones bacterianas y virales, incluyendo M. tuberculosis, estreptococos del grupo A, HSV tipo I, infección por VIH.
? Neurofibromatosis, incluyendo Neurofibromatosis tipo 1. ? Síndrome de Peutz-Jeghers.
Adicionalmente, las "enfermedades dependientes de cinasa mTOR" incluyen cánceres y otras malignidades relacionadas. Una lista no limitante de los cánceres asociados con las cascadas de señalización de mTOR patológicas incluye cáncer de mama, carcinoma de células renales, tumores gástricos, tumores neuroendocrinos, linfomas y cáncer de próstata.
Los ejemplos para una enfermedad proliferativa que se puede tratar con una combinación del inhibidor de Hsp90 y de mTOR u otro agente farmacéutico de la presente invención son, por ejemplo, tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, de ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, del área genitourinaria, melanoma, glioma, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colo-rectal, o un tumor de cuello y cabeza, una híper-proliferación epidérmica, soriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, neuroblastoma, linfomas, un carcinoma mamario, o una leucemia.
En particular, las composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de: (i) un tumor de mama; un tumor epidermoide, tal como un tumor epidermoide de cabeza y/o cuello, o un tumor de boca; un tumor de pulmón, por ejemplo, un tumor pulmonar microcelular o no microcelular; un tumor gastrointestinal, por ejemplo, un tumor colo-rectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo, un tumor de próstata (en especial un tumor de próstata refractario a hormonas); o (ii) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que sea refractario al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos debido a resistencia a múltiples fármacos.
En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa puede ser adicionalmente una condición híper-proliferativa, tal como leucemias, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, por ejemplo, leucemia linfática crónica, por ejemplo, leucemia linfática aguda, por ejemplo, mieloma múltiple, por ejemplo, linfomas, y/o para utilizarse en el tratamiento de síndrome mielodisplásico, mastocitosis sistémica, hiperplasias, fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal), angiogénesis, soriasis, ateroesclerosis, proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía, síndrome de von Hippel-Lindau, enfermedad de Castleman multicéntrica y/o soriasis.
La combinación de la presente invención también se puede utilizar para prevenir o tratar las enfermedades que sean desencadenadas por una angiogénesis persistente, tales como soriasis; sarcoma de Kaposi; restenosis, por ejemplo, restenosis inducida por stent (trasplante vascular); endometriosis; enfermedad de Crohn; enfermedad de Hodgkin; leucemia; artritis, tal como artritis reumatoide; hemangioma; angiofibroma; enfermedades de los ojos, tales como retinopatía diabética y glaucoma neovascular; enfermedad renales, tales como glomerulonefritis; nefropatía diabética; nefroesclerosis maligna; síndromes microangiopáticos trombóticos; rechazo de trasplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, tales como cirrosis del hígado; enfermedades proliferativas de las células mesangiales; arterioesclerosis; lesiones del tejido nervioso; y para inhibir la re-oclusión de los vasos después del tratamiento con catéter de globo, para utilizarse en prótesis vasculares, o después de insertar dispositivos mecánicos para mantener abiertos los vasos, tales como, por ejemplo, stents (implantes vasculares), como inmunosupresores, como un auxiliar en el sanado de heridas sin cicatriz, y para el tratamiento de manchas por la edad y dermatitis por contacto.
Las combinaciones de la presente invención incluyen el uso para el tratamiento, prevención o inhibición de las enfermedades caracterizadas por proliferación celular e infiltración de células inflamatorias, tal como inflamación, RHA, asma, bronquitis crónica, arterioesclerosis, y rechazo de trasplante.
Cuando se menciona un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma, o un cáncer, también se implica la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra localización de una manera alternativa o en adición, cualquiera que sea la localización del tumor y/o de la metástasis.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso del primer componente farmacéutico de la presente invención en combinación con un inhibidor de mTOR para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el primer componente farmacéutico de la presente invención en combinación con un inhibidor de mTOR para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad proliferativa.
Los estudios clínicos adecuados pueden ser, por ejemplo, estudios de escala de dosis, de etiqueta abierta, en los pacientes con enfermedades proliferativas. Estos estudios prueban en particular el sinergismo de los ingredientes activos de la combinación de la invención. Los efectos benéficos sobre las enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, los cuales son conocidos como tales por una persona experta en este campo. Estos estudios pueden ser, en particular, adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes activos y una combinación de la invención. De preferencia, la dosis del agente (a) se escala hasta que se alcance la Máxima Dosificación Tolerada, y el agente (b) se administra en una dosis fija. De una manera alternativa, el agente (a) se puede administrar en una dosis fija y la dosis del agente (b) se puede escalar. Cada paciente puede recibir dosis del agente (a) ya sea diariamente, o bien de una forma intermitente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo, después de 12, 18 ó 24 semanas, mediante la evaluación de los puntajes de síntomas cada 6 semanas.
La administración de una combinación farmacéutica de la invención puede dar como resultado no solamente un efecto benéfico, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo, con respecto a aliviar, demorar el progreso de, o inhibir los síntomas, sino también efectos benéficos adicionales sorprendentes, por ejemplo, más pocos efectos secundarios, una mejor calidad de vida o una patología reducida, comparándose con una monoterapia que aplique solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención.
Un beneficio adicional puede ser que se utilice una dosis más baja de los ingredientes activos de la combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no necesiten solamente ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se puedan aplicar con menor frecuencia, lo cual puede disminuir la incidencia o la gravedad de los efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se vayan a tratar.
Es un objetivo de esta invención, proporcionar una combinación farmacéutica, tal como una composición que comprende una cantidad de un primer componente y un segundo componente, como se describe anteriormente, los cuales pueden ser conjuntamente efectivos terapéuticamente para dirigir o prevenir las enfermedades proliferativas. Estos primero y segundo componentes se pueden proporcionar para su administración en una combinación fija, es decir, en una sola composición galénica, la cual se puede preparar de una manera conocida por sí misma, adecuada para su administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo a seres humanos, en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral.
De una manera alternativa, la combinación es un primer componente y un segundo componente que se pueden proporcionar como una combinación que sea de las dosis farmacéuticas separadas que incluyan las composiciones en un kit, o bien como las dosis farmacéuticas no vendidas como un kit.
Las composiciones farmacéuticas para la administración separada del primer componente y el segundo componente se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, y son aquéllas adecuadas para su administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo a seres humanos. Cada composición para la administración separada comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente farmacológicamente activo en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
El término "componente farmacéutico" se utiliza sinónimamente con los términos agente farmacéutico o ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para su administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, o ampolletas. Si no se indica de otra manera, éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o I iof i I i zación . Se apreciará que el contenido unitario de un componente farmacéutico contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
En un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el primer componente y el segundo componente se pueden administrar juntos, en secuencia o por separado. El primero y segundo componentes se pueden suministrar en una forma de dosificación unitaria combinada, o en múltiples formas de dosificación unitaria separadas.
En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes farmacéuticos de la invención de una manera simultánea o en secuencia y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método para prevenir o tratar las enfermedades proliferativas de acuerdo con la invención, puede comprender: (i) la administración del primer componente en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) la administración del segundo componente en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo, en dosificaciones diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes de combinación individuales de la combinación de la invención se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el curso de la terapia, o de una manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Adicionalmente, el término administración también abarca el uso de un pro-fármaco de un componente de combinación que se convierta in vivo hasta el componente de la combinación como tal. Por consiguiente, se debe entender que la presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y el término "administrar" se debe interpretar de conformidad con lo anterior.
La dosificación efectiva de cada uno de los componentes empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, de la gravedad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un clínico o médico de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requeridos para aliviar, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que proporcione eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios objetivo.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad particular que se esté sometiendo a terapia. La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación dada puede ser fácilmente determinada mediante experimentación de rutina y está dentro de la experiencia y juicio del médico ordinario.
Para los propósitos de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva será, en términos generales, una dosis diaria total administrada a un huésped en una sola dosis o en dosis divididas, y puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0.001 a 1,000 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, y más preferiblemente de 1.0 a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener las cantidades de submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), los inhibidores de mTOR, y las composiciones farmacéuticas que comprenden estos ingredientes activos, se pueden administrar oralmente, parenteralmente, sublingualmente, mediante aerosolización o por aspersión de inhalación, rectalmente, o tópicamente, en formulaciones unitarias de dosificación que contengan los portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales, como sea deseado. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis. El término "parenteral", como se utiliza en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal, o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-propanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo los mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y poli-etilenglicoles, los cuales son sólido a las temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal y, por consiguiente, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para su administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con cuando menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para su administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables que contengan los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, ciclodextrinas, y agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), los inhibidores de rnTOR, y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en este campo, los liposomas se derivan en términos generales a partir de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante los cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil-colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la materia. Véase, por ejemplo, Prescott (Editor), "Methods in Cell Biology", Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, 1976, páginas 33 y siguientes.
En adición a combinarse con los inhibidores de mTOR, los compuestos de Hsp90 de la presente invención se pueden combinar con uno o más agentes farmacéuticos diferentes. Estos agentes pueden ser: un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE); un inhibidor de la cinasa de adenosina; un adyuvante; un antagonista de la corteza suprarrenal; un inhibidor de la senda de AKT; un agente alquilante; un inhibidor de angiogénesis; un esferoide angiostático; un anti-andrógeno; un anti-estrógeno; un agente anti-hipercalcemia; un compuesto anti-leucémico; un anti-metabolito; un anticuerpo anti-proliferativo; un inductor de apoptosis; un antagonista del receptor AT1 ; un inhibidor de la cinasa aurora; un inhibidor de aromatasa; un modificador de la respuesta biológica; un bisfosfonato; un inhibidor de la cinasa de tirosina de Bruton (BTK); un inhibidor de calcineurina; un inhibidor de la cinasa CaM II; un inhibidor de la fosfatasa de tirosina CD45; un inhibidor de la fosfatasa CDC25; un inhibidor de la cinasa CHK; un compuesto que dirige/reduce una actividad de cinasa de proteína o de lípido, o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido, un compuesto anti-angiogénico adicional, o un compuesto que induce los procesos de la diferenciación celular; un agente de control para regular genisteína, olomucina, y/o tirfostinas; un inhibidor de ciclo-oxigenasa; un inhibidor de la cinasa cRAF; un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina; un inhibidor de la proteasa de cisteína; un intercalador de ADN; un rompedor de cadena de ADN; un inhibidor de la ligasa E3; un enlazador de EDG; una hormona endocrina; un inhibidor de farnesil-transferasa; un inhibidor de la cinasa Flk-1; un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de Flt-3; un agonista de gonadorelina; un inhibidor de la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); un inhibidor de heparanasa; un agente utilizado en el tratamiento de malignidades hematológicas; un inhibidor de la desacetilasa de histona (HDAC); un implante que contiene corticosteroides; un inhibidor de la cinasa l-kappa B-alfa (IKK); un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora de insulina; un inhibidor de la cinasa de cinasa N-terminal c-Jun (JNK); un agente de enlace de microtubulos un inhibidor de la cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); un inhibidor de MDM2; un inhibidor de MEK; un inhibidor amino-peptidasa de metionina; un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP); un anticuerpo monoclonal; un inhibidor de la cinasa de tirosina NGFR; un inhibidor de la cinasa MAP p38, incluyendo un inhibidor de la cinasa SAPK2/p38; un inhibidor de la cinasa de tirosina p56; un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas; un inhibidor de la cinasa de fosfatidil-inositol-3; un inhibidor de fosfatasa; terapia fotodinámica; un agente de platino; un inhibidor de la fosfata de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2, y un inhibidor de la fosfatasa de tirosina; un inhibidor de la cinasa C de proteína, y un inhibidor de la cinasa delta de la cinasa C de proteína; un inhibidor de la síntesis de poliamina; un inhibidor de proteasoma; un inhibidor de PTP1B; un inhibidor de la cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de la cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de la cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de la cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; un inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras; un retinoide; un inhibidor de la reductasa de ribonucleótido; un inhibidor de elongación de la polimerasa de ARN II; un inhibidor de la descarboxilasa de S-adenosil-metionina; un inhibidor de la cinasa de serina/treonina; un antagonista del receptor de somatostatina; un inhibidor de la biosíntesis de esterol; un inhibidor de telomerasa; un inhibidor de topoisomerasa; planteamientos que dañan las células tumorales; un anticuerpo monoclonal del factor de crecimiento endoteíial vascular (VEGF) o del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR); un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR); o un inhibidor de RANKL.
Los ejemplos específicos de los compuestos que se pueden combinar con un inhibidor de Hsp90 de la presente invención son CIBACEN; benazepril; enazepril; captopril; enalapril; fosinopril; lisinopril; moexipril; quinapril; ramipril; perindopril; trandolapril; 5-lodotubercidina; Leucovorina; Levamisol; Mitotano; Deguelina; Triciribina; Clorambucil; ciclofosfamida; Dacarbazina; Lomustina; Procarbazina; Tiotepa; Melfalano; Temozolomida; Carmustina; Ifosfamida; Mitomicina; Altretamina; Busulfano; clorhidrato de Macloretamina; nitrosourea; estreptozocina; estramustina; Fumagilina; Shikonina; Tranilast; ácido ursólico; suramina; talidomida; anecortave; triamcinolona; hidrocortisona; 11-a-epihidrocotisol; cortexolona; 17a-hidroxi-progesterona; corticosterona; desoxi-corticosterona; testosterona; estrona; dexametasona; Nilutamida; bicalutamida; Toremifeno; Letrozol; Testolactona; Anastrozol; Bicalutamida; Flutamida; Citrato de Tamoxifeno; Exemestano; Fulvestrant; tamoxifeno; fulvestrant; raloxifeno; clorhidrato de raloxifeno; hidrato de nitrato de galio (III); pamidronato-disodio; Ara-C; hipoxantina; 6-mercapto-purina (6-MP); fosfato de fludarabina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluoro-uracilo; Capecitabina; Raltitrexed; etotrexato; Cladribina; Gemcitabina; Clorhidrato de gemcitabina; Tioguanina; Hidroxiurea; 5-azacitidina; decitabina; edatrexato; pemetrexed; bevacizumab; rituximab; PR064553; etanol, 2-[[3-(2,3-dicloro-fenoxi)-propil]-amino]-(9CI); ácido gambógico; Embelina; Trióxido de Arsénico; DIOVAN; Binucleína 2; atamestano; exemestano; formestano; amino-glutetimida; rogletimida; piridoglutetimida; trilostano; testolactona; quetoconazol; vorozol; fadrozol; anastrozol; letrozol; linfocina; interferón-?; ácido etridónico; clodrónico; tiludrónico; pamidrónico; alendrónico; ibandrónico; risedrónico; zoledrónico; ácido terreico; Cipermetrina; Deltametrina; Fenvalerato; Tirfostina 8; ácido 5-isoquinolin-sulfónico, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil-sulfonil)-metil-amino]-3-oxo-3-(4-fenil-1 - piperaz¡n¡l)-propil]-fenil-éster-(9CI) ; bencen-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-(9CI); ácido fosfónico, [[2-(4-bromo-fenoxi)-5-nitro-fenil]hidroxi-metil]-(9CI); 1 ,4-naftaleno-diona, 2,3-bis[(2-hidroxi-etil)-tio]-(9CI); Desbromo-himenialdisina; derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, incluyendo {6- [4- (4-eti I -piperazin-1 - il-metil)-fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-pirim¡din-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina; BAY 43-9006; (4-te rbuti l-f e ni I) -94-p¡ ridin-4-il -metil-isoquinolin-1 -il)-amina; imatinib; SU101; SU6668; GFB-111; derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (AEW541); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; BMS354825; midostaurina; UCN-01; safingol; BAY 43-9006; Briostatina 1; Perifosina; llmofosina; RO 318220; RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; PD184352; QAN697; mesilato de Imatinib (GLEEVEC); tirfostina o pirimidil-amino-benzamida y derivados de la misma; Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556; AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-amino}-benzoico, NSC 680410, adafostina); fosfatasa 1; fosfatasa 2A; PTEN; ácido ocadaico; TNP-470; ácido retinoico, a, ?, ó d-tocoferol, ó a, ?, ó d-tocotrienol; Daidzeína; Iso-Olomucina; Tirfostina 1; 1 H-indol-3-acetamida, 1 -(4-cloro-benzoil)-5-metox¡-2-metil-N-(2-fenil-etil)-(9CI); ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo; celecoxib; rofecoxib; etoricoxib; valdecoxib; ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib; 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-benciliden)-5-yodo-1,3-dihidro-indol-2-ona; benzamida, 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidrox¡-benzoil)-am¡no]-4-metil-fenil]-(9CI); N9-isopropil-Olomoucina; Olomucina; Purvalanol B; Roascovitina; Indirrubina; Quenpaulona; purvalanol A; lndirrubina-3'-mono-oxima; 4-morfolina-carboxamida,N-[(1 S)-3-fluoro-2-oxo-1 - (2-fenil-etil)-propil]-amino]-2-oxo-1 -(fenil-metil)-etil]-(9CI); Plicamicina; Dactinomicina; Bleomicina; N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluoro-metil)-propionil)-sulfanil-amida; FTY720; Leuprolida; acetato de megestrol; Tirfostina 23; Tirfostina 25; Tirfostina 47; Tirfostina 51; Tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-N-fenil-,(2E)-(9CI); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; 3-piridin-acetonitrilo, a-[(3,5-dicloro-fenil)-metileno]-, (aZ)-(9CI); Tirfostina 46; ácido a-hidroxi-farnesil-fosfónico; ácido butanoico, 1 -metil-etil-éster de 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercapto-propil]-amino]-3-metil-pentil]-oxi]-1-oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-(metil-sulfonilo), (2S)- (9cl); Manumicina A; 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis-(1 -metil-etil)-fenil]-N-(3-fenil-propil)-,(2E)-(9CI); N-benzoil-estaurosporina (PKC412); midostaurina; SU11248; MLN518; abarelix; goserelina; acetato de goserelina; indirrubina-3'-mono-oxima; PI-88; 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina; bisulfano; N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-met¡l-1 H-indol-3-¡l)-et¡l]-amino]-met¡l]-fenil]-2E-2-propenam¡da y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (LBH589); ácido hidroxámico de suberoilanilida; piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]-carbámico y derivados del mismo; ácido butírico; piroxamida; tricostatina A; . Oxamflatina; apicidina; Depsipéptido; depudecina; trapoxina; depudecina; Toxina HC; fenil-butirato de sodio; ácido suberoil-bis-hidroxámico; Tricostatina A; 17-alil-amino,17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG); geldanamicina, 17-desmetoxi-17-(2-propenil-amino)-(9CI); Geldanamicina; fluocinolona; dexametasona; 2-propeno-nitrilo, 3-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-, (2E)-(9CI); ácido hidroxi-2-naftalenil-metil-fosfónico; pirazolantrona; galato de epigalo-catequina; Sulfato de vinblastina; Sulfato de vincristina; Vindesina; Vinorelbina; Docetaxel; Paclitaxel; vinorelbina; discodermolidas; colquicina; derivados de epotilona; epotilona B; Epotilona A; bencen-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-(9CI); transa-yodo, 4'-boranil-calcona; butandinitrilo, bis-[amino-[2-amino-fenil)-tio]-metileno]-(9CI); bengamida o un derivado de la misma; Actinonina; galato de epigalo-catequina; marimastato; prinomastato; metastato; BMS-279251 ; BAY 12-9566; TAA211 ; MMI270B; AAJ996; bevacizumab; Ibritumomab tiuxetano; tositumomab; yodo I 131; Tirfostina AG 879; Fenol, 4-[4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-(9CI); benzamida, 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenil]-(9CI); damnacantal; Tirfostina 46; Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1 ,3-butadien-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo,2-amino-4-(1 H-indol-5-il)-(9CI); Wortmannina; Dihidrato de Quercetina; ácido cantarídico; cantaridina; L-leucinamida, N-[4-(2-carboxi-etenil)-benzoil]-glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI); VISUDYNE; porf ímero-sodio; Carboplatina; Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatino; Satraplatina; tal como ZD0473; ácido cantarídico; cantaridina; oxalato de L-P-bromo-tetramisol; 2(5H)-furanona,4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-3-(1 -oxo-hexadecil)-, (5R)-(9CI); ácido bencil-fosfónico; 1 -H-pirrolo-2,5-diona,3-[1 -[3-(dimetil-amino)-propil]-1 H -indol-3-i l]-4-{ 1 H-indol-3-il)- (9CI); Bisindolil-maleimida IX; Esfingosina; estaurosporina; tirfostina 51; Hipericina; Rotlerina; DMFO; aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; LN 341; bortezomib; Velcade; L-leucinamida, N-[4-(2-carboxi-etenil)-benzoil]-glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI); Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; Genisteína; PP1; PP2; 1 ,2-Bencenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidroxi-fenil)-etenil]-(9CI); Tirfostina AG 490; 2-naftil-vinil-cetona; L-744832; DK8G557; R1 5777; Isotretinoína; Tretinoína; fludarabina; ara-C; 6-tioguanina; 5-FU; cladribina; 6-mercapto-purina; pentostatina; 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosil-bencimidazol; 2-amino-purina; terbinadina; telomestatina; topotecano; gimatecano; irinotecano; camptotecina; 9-nitro-camptotecina; PNU-166148; sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; etoposida; clorhidrato de idarrubicina; clorhidrato de irinotecano; teniposida; clorhidrato de topotecano; doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; clorhidrato de mitoxantrona; clorhidrato de daunorrubicina; doxorrubicina; epirrubicina; idarrubicina; nemorrubicina; losoxantrona; teniposida; etoposida; mitoxantrona; 1-(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; rhuMAb; RHUFab; acugon; Angiozima A vas tan; 3-(4-dimetil-amino-bencilidenil)-2-indolinona; denosumab.
El término "inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE)", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, CIBACEN, benazepril, enazepril (LOTENSIN), captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril, perindopril y trandolapril .
El término "un inhibidor de la cinasa de adenosina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe los metabolismos de nucleobases, nucleosidos, nucleótidos, y ácidos nucleicos. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de adenosina incluye, pero no se limita a, 5-yodo-tubercidina, que también se conoce como 5-yodo-7- -D-ribofuranosil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-amina-(9CI).
El término "un adyuvante", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que mejora el enlace de 5-FU-TS, así como un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa alcalina. Los ejemplos de un adyuvante incluyen, pero no se limitan a, Leucovorina y Levamisol.
El término "un antagonista de la corteza suprarrenal", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de la corteza suprarrenal, y cambia el metabolismo periférico de los corticosteroides, dando como resultado una disminución en los 17-hidroxi-corticosteroides. Un ejemplo de un antagonista de la corteza suprarrenal incluye, pero no se limita a, Mitotano.
El término "inhibidor de la senda de AKT", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proliferación celular. AKT, también conocida como cinasa de proteína B (PKB), una cinasa de serina/treonina, es una enzima crítica en varias sendas de transducción de señales involucradas en la diabetes. El papel principal de AKT en la célula es facilitar la sobrevivencia celular mediada por el factor de crecimiento, y bloquear la muerte celular apoptótica. Un objetivo del inhibidor de la senda de AKT incluye, pero no se limita a, PÍ3K/AKT. Los ejemplos de un inhibidor de la senda de AKT incluyen, pero no se limitan a, Deguelina, que también se conoce como 13, 13a-dihidro-9, 10-dimetoxi-3,3-dimetil-3H-bis-[1]-benzopiran-[3,4-b:6',5'-e]-piran-7(7Ha)ona, (7aS,13aS)-(9CI); y Triciribina, que también se conoce como 1,5-dihidro-5-metil-1- -D-ribofuranosil-1,4,5,6,8-penta-aza- acenaftilen-3-amina-(9CI).
El término "un agente alquilante", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que provoca la alquilacion del ADN, y da como resultado rompimientos en las moléculas de ADN, así como reticulación de las cadenas dobles, interfiriendo de esta manera con la réplica del ADN y con la transcripción del ARN. Los ejemplos del agente alquilante incluyen, pero no se limitan a, Clorambucil, ciclofosfamida, Dacarbacina, Lomustina, Procarbacina, Tiotepa, elfalano, Temozolomida (TEMODAR), Carmustina, Ifosfamida, Mitomicina, Altretamina, Busulfano, Clorhidrato de Macloretamina, Nitroso-urea (BCNU o Gliadel), Estreptozocina, y Estramustina. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como ser comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN; y la ifosfamida como HOLOXAN.
El término "un inhibidor de angiogénesis", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la producción de nuevos vasos sanguíneos. Los objetivos de un inhibidor de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, la aminopeptidasa de metionina-2 (MetAP-2), la proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MMP-1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenasa, ciclo-oxigenasa, y topoisomerasa. Los objetivos indirectos de un inhibidor de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, p21, p53, CDK2, y la síntesis de colágeno. Los ejemplos de un inhibidor de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, Fumagilina, que se conoce como mono-[(3R,4S,5S,6R)-5-metoxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- butenil)-oxiran¡l]-1 -oxaespiro-[2.5]-oct-6-il]-éster del ácido 2,4,6,8-decatetraenodioico, (2E,4E,6E,8E)-(9CI); Shikonina, que también se conoce como 5,8-dihidroxi-2-[(1R)-1-hidroxi-4-metil-3-pentenil]-1,4-naftalenodiona-(9CI); Tranilast, que también se conoce como ácido 2-[[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-oxo-2-propenil]-amino]-benzoico-(9CI); ácido ursólico; suramina; y talidomida.
El término "esteroide angiostático", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los agentes que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11 -a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxi-corticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
El término "un anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que bloquea la acción de los andrógenos de origen suprarrenal y testicular, que estimulan el crecimiento del tejido prostático normal y maligno. Los ejemplos de un anti-andrógeno incluyen, pero no se limitan a, Nilutamida; bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505.
El término "un anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. Los ejemplos de un anti-estrógeno incluyen, pero no se limitan a, Toremifeno; Letrozol; Testolactona; Anastrozol; Bicalutamida; Flutamida; Citrato de Tamoxifeno; Exemestano; Fulvestrant; Tamoxifeno; Fulvestrant; Raloxifeno, y Clorhidrato de Raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo NOLVADEX; y el clorhidrato de raloxifeno se comercia como EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516, y se comercia como FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente farmacéuticamente activo que sea un anti-estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo los tumores de mama.
El término "un agente anti-hipercalcemia", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que se utilizan para tratar hipercalcemia. Los ejemplos de un agente anti-hipercalcemia incluyen, pero no se limitan a, hidrato de nitrato de galio (III); y pamidronato disódico.
El término "compuesto anti-leucémico", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, Ara-C, un análogo de pirimidina, que es el derivado de 2'-a-hidroxi-ribosa (arabinosida) de la desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-MP), y fosfato de fludarabina.
El término "un anti-metabolito", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe o interrumpe la síntesis del ADN, dando como resultado la muerte celular. Los ejemplos de un anti-metabolito incluyen, pero no se limitan a, 6-mercapto-purina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluorouracilo; Capecitabina; Raltitrexed; Metotrexato; Cladribina; Gemcitabina; Clorhidrato de Gemcitabina; Tioguanina; Hidroxi-urea; agentes desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina; edatrexato; y antagonistas de ácido fólico, tales como, pero no limitándose a, pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA; y la gemcitabina como GEMZAR.
El término "un anticuerpo anti-proliferativo", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bevacizumab (AVASTIN), rituximab (RITUXAN), PR064553 (anti-CD40), y Anticuerpo 2C4. Los anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.
El término "un inductor de apoptosis", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que induce la serie normal de eventos en una célula, que conduce a su muerte. El inductor de apoptosis de la presente invención puede inducir selectivamente al inhibidor de mamífero X-enlazado de la proteína de apoptosis XIAP. El inductor de apoptosis de la presente invención puede disminuir BCL-xL. Los ejemplos de un inductor de apoptosis incluyen, pero no se limitan a, etanol, 2-[[3-(2,3-dicloro-fenoxi)-propil]-amino]-(9CI); ácido gambógico; Embelina, que también se conoce como 2,5- dihidroxi-3-undecil-2,5-ciclohexad¡eno-1 ,4-diona-(9CI); y Trióxido de Arsénico.
El término "antagonista de los receptores de AT1", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los agentes tales como DIOVAN.
El término "un inhibidor de la cinasa aurora", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las últimas etapas del ciclo celular desde el punto de verificación G2/M todo el camino a través del punto de verificación mitótico y la mitosis tardía. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa aurora incluye, pero no se limita a, Binucleína 2, que también se conoce como N'-[1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-ciano-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-metanimidamida-(9CI).
El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano; y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se comercia como AROMASIN; el formestano como LENTARON; el fadrozol como AFEMA; el anastrozol como ARIMIDEX; el letrozol como FEMARA o FEMAR; y la amino-glutetimida como ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente farmacéuticamente activo que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para los receptores de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.
El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón-?.
El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, DIDRONEL; el "ácido clodrónico" como BONEFOS; el "ácido tiludrónico" como SKELID; el "ácido pamidrónico" como AREDIA; el "ácido alendrónico" como FOSA AX; el "ácido ibandrónico" como BONDRANAT; el "ácido risedrónico" como ACTONEL; y el "ácido zoledrónico" como ZOMETA.
El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina de Bruton (BTK)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe el desarrollo de las células-B humanas y de murino. Un ejemplo de un inhibidor de BTK incluye, pero no se limita a, ácido terreico.
El término "un inhibidor de calcineurina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la senda de activación de las células-T. Un objetivo de un inhibidor de calcineurina incluye la fosfatasa de proteína 2B. Los ejemplos de un inhibidor de calcineurina incluyen, pero no se limitan a, Cipermetrina, que también se conoce como 3-(2,2-dicloro-etenil)-2,2-dimetil-ciano-(3-fenoxi-fenil)-metil-éster del ácido ciclopropan-carboxílico (9CI); Deltametrina, que también se conoce como el 3-(2,2-dibromo-etenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano-(3-fenoxi-fenil)-metil-éster del ácido ciclopropan-carboxílico, (1 R,3R)-(9CI); Fenvalerato, que también se conoce como el 4-cloro-a-(1 -metil-etil)-ciano(3-fenoxi-fenil)-metil-éster del ácido bencen-acético (9CI); y Tirfostina 8.
El término "un inhibidor de la cinasa CaM II", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las cinasas CaM. Las cinasas CaM constituyen una familia de enzimas estructuralmente relacionadas que incluyen cinasa de fosforilasa, cinasa de cadena ligera de miocina, y las cinasas CaM I-IV. La cinasa CaM II, una de las enzimas multifuncionales mejor estudiadas, se encuentra en altas concentraciones en las sinapsis neuronales, y en algunas regiones del cerebro puede constituir hasta el 2 por ciento del contenido de proteína total. La activación de la cinasa CaM II se ha ligado a los procesos de la memoria y el aprendizaje en el sistema nervioso de los vertebrados. Los objetivos de un inhibidor de la cinasa CaM II incluyen la cinasa CaM II. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa CaM II incluyen, pero no se limitan a, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil-sulfonil)-metil-amino]-3-oxo-3-(4-fenil-1 -piperazinil)-propil]-fenil-éster del ácido 5-isoquinolin-sulfónico (9CI); y N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-bencen-sulfonamida-(9CI).
El término "un inhibidor de la fosfatasa de tirosina CD45", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe los residuos reguladores de desfosforilación pTyr sobre las cinasas de proteína tirosina de la familia Src, lo cual ayuda en el tratamiento de una variedad de trastornos inflamatorios e inmunes. Un ejemplo de un inhibidor de la fosfatasa de tirosina CD45 incluye, pero no se limita a, ácido [[2-(4-bromo-fenoxi)-5-nitro-fenil]-hidroxi-metil]-fosfónico-(9CI).
El término "un inhibidor de la fosfatasa CDC25", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las cinasas dependientes de ciclina desfosforiladas sobre-expresadas en los tumores. Un ejemplo de un inhibidor de la fosfatasa CDC25 incluye 2,3-bis-[(2-hidroxi-etil)-tio]-1 ,4-naftalenodiona-(9CI).
El término "un inhibidor de la cinasa CHK", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la sobre-expresión de la proteína anti-apoptótica Bcl-2. Los objetivos del inhibidor de la cinasa CHK son CHK1 y/o CHK2. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa CHK incluye, pero no se limita a, desbromo-himenialdisina.
El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido; o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido; u otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o los inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo: compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de VEGF, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, tales como, pero no limitándose a, los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, incluyendo la {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-pirimidin-4-il]-((R)-1 -fenil-etil) -amina; BAY 43-9006; compuestos de isocolina dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495, tales como la (4-terbutil-fenil)-94-piridin-4-il-metil-isoquinolin-1 -i I) -amina; y compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib, SU101, SU6668, y GFB-111; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1R), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de IGF-1R, en especial los compuestos que inhiben al receptor IGF-1R.
Los compuestos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599 y sus derivados de 4-amino-5-fenil-7-fenil-7-ciclobutil-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (AEW541 ); compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Trk; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras C-kit (parte de la familia del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo imatinib; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, y sus productos de fusión genética, por ejemplo la cinasa BCR-Abl, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib, PD180970, AG957, NSC 680410, ó PD173955 de ParkeDavis; BMS354825; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia de cinasa C de proteína (PKC) y Raf de las cinasas de serina/treonina, miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK, y Ras/MAPK, o de la familia de cinasa Pl(3), o de la familia de cinasa relacionada con cinasa Pl(3), y/o miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01; safingol; BAY 43-9006; Briostatina 1; Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina, tales como los que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; PD184352 ó QAN697, y un inhibidor de P13K; compuestos que reducen, dirigen, o inhiben la actividad de la cinasa de proteína tirosina, tales como mesilato de imatinib (GLEEVEC); tirfostina o pirimidil-amino-benzamida y sus derivados. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mr <1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo, o de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o de quinolina de bisustrato, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810, AG 99, Tirfostina AG 213, Tirfostina AG 1748, Tirfostina AG 490, Tirfostina B44, enantiómero (+) de Tirfostina B44, Tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostina AG 556; AG957 y adafostina adamantil-éster del ácido (4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-aminoj-benzoico, NSC 680410, adafostina); Cuando se hace referencia a anticuerpos, deben incluyen los anticuerpos monoclonales intactos, nanocuerpos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.
La frase "compuesto que dirige, reduce o inhibe la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo.
La frase "otros compuestos anti-angiogénicos" incluye, pero no se limita a, los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de la cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo, talidomida (THALOMID), y TNP-470.
La frase "compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido retinoico, a, ?, ó d-tocoferol, ó a, ?, ó d-tocotrienol.
Los ejemplos de un "agente de control para regular la genisteína, olomucina y/o tirfostinas" incluye, pero no se limita a, Daidzeína, que también se conoce como 7-hidrox¡-3-(4-hidroxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-ona-(9CI) ; Iso-Olomoucina, y Tirfostina 1.
El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, los inhibidores de Cox-2. El término "un inhibidor de COX-2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la enzima cox-2 (ciclo-oxigenasa-2). Los ejemplos de un inhibidor de COX-2 incluyen, pero no se limitan a, 1 -(4-cloro-benzoil)-5-metoxi-2-metil-N-(2-fenil-etil)-1 H-indol-3 -aceta mi da-(9CI); ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib; o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib; y celecoxib.
El término "un inhibidor de la cinasa cRAF", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe el aumento de la E-selectina y de la molécula de adhesión vascular-1, inducido por el factor de necrosis tumoral (TNF). Las cinasas RAF tienen un papel importante como cinasas reguladoras de las señales extracelulares en la diferenciación, proliferación, y apoptosis celular. Un objetivo de un inhibidor de la cinasa cRAF incluye, pero no se limita a, RAF1. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa cRAF incluyen, pero no se limitan a, 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-benciliden)- 5-yodo- ,3-dihidro-indol-2-ona; y 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenil]-benzamida-(9CI).
El término "un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa dependiente de ciclina, que tiene un papel en la regulación del ciclo celular de mamíferos. El progreso del ciclo celular es regulado por una serie de eventos en secuencia que incluyen la activación y la subsiguiente inactivación de las cinasas dependientes de ciclina (Cdks) y de las ciclinas. Las Cdks son un grupo de cinasas de serina/treonina que forman complejos heterodiméricos activos mediante su enlace con sus subunidades reguladoras, las ciclinas. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina incluyen, pero no se limitan a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta y ERK. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina incluyen, pero no se limitan a, N9-isopropil-Olomucina; Olomucina; Purvalanol B, que también se conoce como ácido 2-cloro-4-[[2-[[(1 R)-1 -(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino]-9-(1 -metil-etil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoico-(9CI); Roascovitina; Indirrubina, que también se conoce como 3-(1 ,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-iliden)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona-(9CI); Quenpaulona, que también se conoce como 9-bromo-7,12-dihidro-indolo-[3,2-d][1 ]-benzazepin-6(5H)-ona-(9CI); purvalanol A, que también se conoce como 2-[[6-[(3-cloro-fenil)-amino]-9-(1 - metil-etil)-9H-purin-2-il]-amino]-3-metil-1 -butanol, (2R)-(9CI); e lndirrubina-3'-mono-oxima.
El término "un inhibidor de la proteasa de cisteína", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proteasa de cisteína, que tiene un papel vital en la rotación y apoptosis celular de mamífero. Un ejemplo de un inhibidor de la proteasa de cisteína incluye, pero no se limita a, N-[(1S)-3-fluoro-2-oxo-1 -(2-fenil-etil)-propil]-amino]-2-oxo-1 -(fenil-metil)-etil]-4-morfolin-carboxamida-(9CI) .
El término "un intercalador de ADN", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que se enlaza con el ADN, e inhibe la síntesis de ADN, de ARN, y de proteína. Los ejemplos de un intercalador de ADN incluyen, pero no se limitan a, Plicamicina y Dactinomicina.
El término "un rompedor de cadena de ADN", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que provoca la separación de la cadena de ADN, y da como resultado la inhibición de la síntesis del ADN, la inhibición de la síntesis del ARN y de la proteína. Un ejemplo de un rompedor de cadena de ADN incluye, pero no se limita a, Bleomicina.
El término "un inhibidor de la ligasa E3", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la ligasa E3, la cual inhibe la transferencia de las cadenas de ubiquitina a las proteínas, marcándolas para la degradación en el proteasoma. Un ejemplo de un inhibidor de la ligasa E3 incluye, pero no se limita a, N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluoro-metil)-propion¡l)-sulfanil-amida.
El término "enlazador de EDG", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de los linfocitos, tales como FTY720.
El término "una hormona endocrina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que, actuando principalmente sobre la glándula pituitaria, provoca la supresión de hormonas en los machos, y el efecto neto es una reducción de testosterona hasta los niveles de castración. En las hembras, se inhibe tanto la síntesis de estrógeno como de andrógeno en los ovarios. Un ejemplo de una hormona endocrina incluye, pero no se limita a, leuprolida y acetato de megestrol.
El término "un inhibidor de farnesil-transferasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proteína Ras, que comúnmente es anormalmente activa en el cáncer. Un objetivo de un inhibidor de la farnesil-transferasa incluye, pero no se limita a, Ras. Los ejemplos de un inhibidor de la farnesil-transferasa incluyen, pero no se limitan a, ácido a-hidroxi-farnesil-fosfónico; 1-metil-etil-éster del ácido 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercapto-propil]-amino]-3-metil-pentil]-oxi]-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-(metil-sulfonil)-butanoico-(2S)-(9CI); y Manumicina A.
El término "un inhibidor de la cinasa Flk-1", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de la cinasa de tirosina Flk-1. Un objetivo de un inhibidor de la cinasa Flk-1 incluye, pero no se limita a, KDR. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa Flk-1 incluye, pero no se limita a, 2-ciano-3- [4-hidroxi-3,5-bis-(1-metil-etil)-fenil]-N-(3-fenil-propil)-2-propenamida-(2E)-(9CI).
La frase "compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben Flt-3, por ejemplo N-benzoil-estaurosporina, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248, y MLN518.
El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,100,274, y se comercial como ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,843,901.
El término "un inhibidor de la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3). La cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK-3; cinasa de proteína tau I), una cinasa de proteína serina/treonina altamente conservada y ubicuitamente expresada, está involucrada en las cascadas de transducción de señales de múltiples procesos celulares, la cual es una cinasa de proteína que ha mostrado estar involucrada en la regulación de un conjunto diverso de funciones celulares, incluyendo síntesis de proteínas, proliferación celular, diferenciación celular, ensamble/desensamble de microtúbulos, y apoptosis. Un ejemplo de un inhibidor de GSK3 incluye, pero no se limita a, indirrubicina-3'-mono-oxima.
El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.
La frase "agente utilizado en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, "?-ß-D-arabino-furanosil-citosina (ara-C), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfomá anaplásico.
El término "un inhibidor de la desacetilasa de histona (HDAC)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la desacetilasa de histona, y que posee una actividad anti-proliferativa. Esto incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas (LBH589). Además incluye el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA); el piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]- carbámico y sus derivados; ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, Oxamflatina, apicidina, Depsipéptido; depudecina, y trapoxina. Otros ejemplos incluyen depudecina; Toxina HC, que también se conoce como Ciclo[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino-q-oxo-oxiran-octanoil-D-prolilo] (9CI); fenil-butirato de sodio, ácido bis-hidroxámico de suberoílo, y Tricostatina A.
La frase "un implante que contiene corticosteroides", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, agentes tales como, por ejemplo, fluocinolona y dexametasona.
El término "un inhibidor de la cinasa l-kappa. B-alfa (IKK)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe NF-kappaB. Un ejemplo de un inhibidor de IKK incluye, pero no se limita a, 2-propeno-nitrilo, 3-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-, (2E)-(9CI).
El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora de insulina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que modula las actividades de la cinasa de fosfatidil-inositol-3, la proteína asociada con microtúbulos, y las cinasas S6. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora de insulina incluye, pero no se limita a, el ácido hidroxi-2-naftalenil-metil-fosfónico.
El término "un inhibidor de la cinasa de cinasa N-terminal c-Jun (JNK)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa N-terminal Jun. La cinasa N-terminal Jun (JNK), una cinasa de proteína dirigida por serina, está involucrada en la fosforilación y activación de c-Jun y ATF2, y tiene un papel significativo en el metabolismo, crecimiento, diferenciación celular, y apoptosis. Un objetivo para un inhibidor de la cinasa JNK incluye, pero no se limita a, DNMT. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa JNK incluyen, pero no se limitan a, pirazol-antrona y/o galato de epigalocatequina.
El término "un agente de enlace de microtúbulos", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que actúa mediante la alteración de la red microtubular que es esencial para la función celular mitótica y de interfase. Los ejemplos de un agente de enlace de microtúbulos incluyen, pero no se limitan a, Sulfato de Vinblastina; Vindesina; Vinorelbina; Docetaxel; Paclitaxel; vinorelbina; discodermolidas; colquicina, y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo epotilona B o un derivado de la misma. El paclitaxel se comercia como TAXOL; el docetaxel como TAXOTERE; el sulfato de vinblastina como VINBLASTIN R. P.; y el sulfato de vincristina como FARMISTIN. También se incluyen las formas genéricas de paclitaxel, así como diferentes formas de dosificación de paclitaxel. Las formas genéricas de paclitaxel incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de betaxolol. Diferentes formas de dosificación de paclitaxel incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel en nanopartículas de albúmina comerciado como ABRAXANE; ONXOL; CYTOTAX. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona, los cuales se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,194,181, y en las Publicaciones Internacionales Números 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B.
El término "un inhibidor de la cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proteína activada por mitógeno. Las cinasas de proteína activadas por mitógeno (MAP) son un grupo de cinasas de proteína serina/treonina, que son activadas en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares, y median la transduccion de señales desde la superficie celular hasta el núcleo. Regulan varios fenómenos celulares fisiológicos y patológicos, incluyendo inflamación, muerte celular apoptótica, transformación oncogénica, invasión de células tumorales, y metástasis. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa MAP incluye, pero no se limita a, bencen-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-(9Cl).
El término "un inhibidor de MDM2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la interacción de MDM2 y el supresor de tumor p53. Un ejemplo de un inhibidor de MDM2 incluye, pero no se limita a, trans-4-yodo, 4'-boranil-calcona.
El término "un inhibidor de MEK", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de cinasa de la cinasa MAP, MEK. Un objetivo de un inhibidor de MEK incluye, pero no se limita a, ERK. Un objetivo indirecto de un inhibidor de MEK incluye, pero no se limita a, ciclina D1. Un ejemplo de un inhibidor de MEK incluye, pero no se limita a, butanodinitrilo, bis-[amino-[2-amino-fenil)-tio]-metilen]-(9CI).
El término "inhibidor de aminopeptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo bengamida o un derivado de la misma.
El término "un inhibidor de MMP", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe una clase de enzima de proteasa que cataliza selectivamente la hidrólisis de los enlaces de polipéptidos, incluyendo las enzimas MMP-2 y MMP-9, que están involucradas en la promoción de la pérdida de estructura de tejido alrededor de los tumores, y que facilitan el crecimiento tumoral, la angiogénesis, y la metástasis. Un objetivo de un inhibidor de MMP incluye, pero no se limita a, desformilasa de polipéptido. Los ejemplos de un inhibidor de MMP incluyen, pero no se limitan a, Actinonina, que también se conoce como Butandiamida, N4-hidroxi-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidroxi-metil)-1-pirrolidinil]-carbonil]-2-metil-propil]-2-pentilo-, (2R)-(9CI); galato de epigalocatequina; inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno; derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato denominado como batimastato; y su análogo oralmente biodisponible denominado como marimastato, prinomastato, metastato, Neovastato, Tanomastato, TAA211, M I270B ó AAJ996.
El término "anticuerpos monoclonales", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bevacizumab, Ibritumomab tiuxetano, y tositumomab y yodo I 131. El bevacizumab se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo AVASTIN; el Rituximab como MABTHERA; el Ibritumomab tiuxetano como ZEVULIN; y el tositumomab y yodo I 131 como BEXXAR.
El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina NGFR", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosforilación de tirosina p140c ,rk dependiente del factor de crecimiento nervioso. Los objetivos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento nervioso incluyen, pero no se limitan a, FLK1, FAK, TrkA y/o TrkC. Un objetivo indirecto inhibe la expresión de RAF1. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento nervioso incluye, pero no se limita a, Tirfostina AG 879.
El término "un inhibidor de la cinasa MAP p38", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la p38-MAPK, que es un miembro de la familia MAPK. Un miembro de la familia MAPK es una cinasa de serina/treonina activada por la fosforilación de los residuos de tirosina y treonina. Esta cinasa se fosforila y se activa mediante muchas tensiones celulares y estímulos inflamatorios, que se piensa que están involucrados en la regulación de las respuestas celulares importantes, tales como la apoptosis y las reacciones inflamatorias. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa MAP p38 incluye, pero no se limita a, Fenol, 4-[4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-(9CI). Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa SAPK2/p38 incluye, pero no se limita a, benzamida, 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenil]-(9CI).
El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina p56", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa de tirosina p56, que es una enzima que es una cinasa de tirosina de la familia src específica de linfoides, crítica para el desarrollo y la activación de las células-T. Un objetivo de un inhibidor de la cinasa de tirosina p56 incluye, pero no se limita a, Lck. Lck está asociada con los dominios citoplásmicos de CD4, CD8, y la cadena beta del receptor de IL-2, y se piensa que está involucrada en los primeros pasos de la activación de células-T mediada por TCR. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa de tirosina p56 incluyen, pero no se limitan a, damnacantal, que también se conoce como 2-antraceno-carboxaldehído,9, 1 O-dihidro-3-hidroxi-1-metoxi-9,10-dioo-(9CI), y/o Tirfostina 46.
El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras (parte de la familia de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit; el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) tiene un papel central en la regulación de la proliferación celular, quimiotaxis, y sobrevivencia en las células normales, así como en diferentes estados de enfermedad, tales como cáncer, ateroesclerosis, y enfermedad fibrótica. La familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) está compuesta de las isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, y PDGF-DD), las cuales ejercen sus efectos celulares mediante su enlace diferencial con dos cinasas de tirosina receptoras. PDGFR-a y PDGFR-ß tienen masas moleculares de aproximadamente 170 y 180 kDa, respectivamente. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) incluyen, pero no se limitan a, PDGFR, FLT3, y/o c-KIT. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) incluyen, pero no se limitan a, Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1 ,3-butadieno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo, 2-amino-4-(1 H-indol-5-il)-(9CI) ; Imatinib, e IRESSA.
El término "un inhibidor de la cinasa de fosfatidil-inositol-3", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa PI-3. Se ha demostrado que la actividad de la cinasa PI-3 aumenta en respuesta a un número de estímulos hormonales y de factores de crecimiento, incluyendo insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento epidérmico, factor estimulante de colonias, y factor de crecimiento de hepatocitos, y se ha implicado en los procesos relacionados con el crecimiento y la transformación celular. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de la cinasa de fosfatidil-inositol-3 incluye, pero no se limita a, Pi3K. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa de fosfatidil-inositol-3 incluyen, pero no se limitan a, Wortmannina, que también se conoce como 3H-furo-[4,3,2-de]-indeno-[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11 -(acetiloxi)-1 ,6b, 7, 8, 9a, 10,11 ,11 b-octahidro-1 -(metoxi-metil)-9a, 11 b-dimetilo-, (1S,6bR, 9aS,11 R,11 bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona, 4-(trifluoro-metil)-5-(2,6-dimorfolino-pirimidin-4-il)-piridin-2-amina, 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo, y/o Dihidrato de Quercetina.
El término "un inhibidor de fosfatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa. Las fosfatasas remueven el grupo fosforilo, y restablecen la proteína hasta su estado desfosforilado original. Por consiguiente, el ciclo de fosforilación-desfosforilación se puede considerar como un interruptor molecular de "encendido-apagado". Los ejemplos de un inhibidor de la fosfatasa incluyen, pero no se limitan a, ácido cantarídico; cantaridina; y L-leucinamida, N-[4-(2-carboxi-etenil)-benzoil]-glicil-L-a-glutamilo-,(E)-(9CI).
El término "terapia fotodinámica", como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos conocidos como agentes fotosensibilizantes para tratar o prevenir los cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento con agentes tales como, por ejemplo, VISUDYNE, y porfímero-sodio.
El término "un agente de platino", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que contiene platino y que inhibe la síntesis del ADN mediante la formación de reticulación inter-cadena e ¡ntra-cadena de las moléculas de ADN. Los ejemplos de un agente de platino incluyen, pero no se limitan a, Carboplatina; Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatino; Satraplatina, y agentes de platino, tales como ZD0473. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo CARBOPLAT; y la oxaliplatina como ELOXATIN.
El término "un inhibidor de la fosfatasa de proteína", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa de proteína. El término "un inhibidor de PP1 ó PP2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las fosfatases de proteína Ser/Thr. Las fosfatasas tipo I, que incluyen PP1, pueden ser inhibidas por dos proteínas estables al calor conocidas como lnhibidor-1 (1-1) e lnhibidor-2 (I-2). Éstas desfosforilan preferencialmente la subunidad-ß de la cinasa de fosforilasa. Las fosfatasas tipo II se subdividen en las clases de fosfatasas espontáneamente activas (PP2A), dependientes de CA2+ (PP2B), y dependientes de g2+ (PP2C). Los ejemplos de un inhibidor de PP1 y PP2A incluyen, pero no se limitan a, ácido cantarídico y/o cantaridina. El término "inhibidor de la fosfatasa de tirosina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa de tirosina. Las fosfatasas de proteína tirosina (PTPs) son adiciones relativamente recientes a la familia de fosfatasa. Éstas remueven los grupos fosfato de los residuos de tirosina fosforilados de las proteínas. Las PTPs exhiben diversas características estructurales, y tienen papeles importantes en la regulación de la proliferación celular, diferenciación, adhesión y movilidad celular, y función citoesquelética. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, fosfatasa alcalina (ALP), heparanasa, PTPasa, y/o fosfatasa de ácido prostético. Los ejemplos de un inhibidor de la fosfatasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, oxalato de L-P-bromo-tetramisol; 2(5H)-furanona, 4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-3-(1-oxohe adecil)-, (5R)-(9CI);y ácido bencil-fosfónico.
El término "un inhibidor de la cinasa C de proteína (PCK)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa C de proteína, así como sus isozimas. La cinasa C de proteína (PKC), una enzima ubicuita, dependiente de fosfolípido, está involucrada en la transducción de señales asociada con la proliferación, diferenciación, y apoptosis celular. Los ejemplos de un objetivo de un inhibidor de la cinasa C de proteína incluyen, pero no se limitan a, MAPK y/o NF-kappaB. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa C de proteína incluyen, pero no se limitan a, 1 H-pirrolo-2,5-diona, 3-[1 - [3-(dimetil-amino)-propil]-1 H-indol-3-il]-4- (1 H-indol-3-il)-(9CI); Bisindolil-maleimida IX; Esfingosina, que se conoce como 4-octadeceno-1 ,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)-(9CI); estaurosporina, que se conoce como 9,13-epoxi-1 H,9H-di-indolo-[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm]-pirrolo-[3,4-j][1 ,7]-benzodiazonin-1 -ona, 2,3,10, 11 ,12, 3-hexahidro-10-metox¡-9-met¡l-11 -(metil-amino)-, (9S.10R, 11 R,13R)-(9CI); tirfostina 51; e Hipericina, que también se conoce como fenantro-[1,10,9,8-opqra]-perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13- exahidroxi-10,11-dimetilo-, estereoisómero (6CI,7CI,8CI,9CI).
El término "un inhibidor de cinasa delta de cinasa C de proteína", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las isozimas delta de la cinasa C de proteína. La isozima delta es una isozima de cinasa C de proteína convencional, y es dependiente de C2+. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa delta de cinasa C de proteína incluye, pero no se limita a, Rotlerina, que también se conoce como 2-propen-1 -ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidroxi-5-metil-fenil)-metil]-5,7-dihidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-8-il]-3-fenilo-, (2E)-(9CI).
El término "un inhibidor de la síntesis de poliamina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la espermidina de poliaminas. La espermidina y la espermina de las poliaminas son de vital importancia para la proliferación celular, aunque no está claro su mecanismo de acción preciso. Las células tumorales tienen una homeostasis de poliamina alterada reflejada por una mayor actividad de las enzimas biosintéticas, y reservas de poliamina elevadas. Los ejemplos de un inhibidor de la síntesis de poliamina incluyen, pero no se limitan a, DMFO, que también se conoce como (-)-2-difluoro-metil-ornitina; N1, N 12-dietil-espermina 4HCI.
El término "un inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe el proteasoma. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, la oxidasa de NAPDH generadora de 0(2)(-), NF-kappaB, y/o farnesil-transferasa, geranil-geranil-transferasa I. Los ejemplos de un inhibidor de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; o Velcade.
El término "un inhibidor de PTP1B", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe PTP1B, un inhibidor de la cinasa de proteína tirosina. Un ejemplo de un inhibidor de PTP1B incluye, pero no se limita a, L-leucinamida, N-[4-(2-carboxi-etenil)-benzoil]-glicil-L-a-glutamilo-,(E)-(9CI).
El término "un inhibidor de la cinasa de proteína tirosina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las cinasas de proteína tirosina. Las cinasas de proteína tirosina (PTKs) tienen un papel clave en la regulación de la proliferación, diferenciación, metabolismo, migración, y sobrevivencia celular. Se clasifican como cinasas de proteína tirosina receptoras y cinasas de proteína tirosina no receptoras. Las cinasas de proteína tirosina receptoras contienen una sola cadena de polipéptido con un segmento transmembrana. El extremo extracelular de esta segmento contiene un dominio de enlace de ligando de alta afinidad, mientras que el extremo citoplásmico contiene el núcleo catalítico y las secuencias reguladoras. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de la cinasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, ERK1, ERK2, cinasa de tirosina de Bruton (Btk), JAK2, ERK V?, PDGFR y/o FLT3. Los ejemplos de los objetivos indirectos incluyen, pero no se limitan a, TNF-alfa, NO, PGE2, IRAK, ¡NOS, ICAM-1 y/o E-select¡na. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; y Genisteína.
Las cinasas de tirosina no receptoras incluyen a los miembros de las familias Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk, y Syk. Se localizan en el citoplasma, así como en el núcleo. Exhiben una regulación de cinasa distinta, fosforilación y función de sustrato. La desregulación de estas cinasas también se ha ligado con varias enfermedades humanas.
El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina de la familia SRC", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe SRC. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa de tirosina de la familia SRC incluyen, pero no se limitan a, PP1, que también se conoce como 1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-amina, 1 -(1 , 1 -d i m et il-e ti I ) -3- ( 1 -naftalenil)-(9CI); y PP2, que también se conoce como un 1 H-Pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-amina, 3-(4-cloro-fenil)- 1 -( 1 ,1-dimetil-etil)-(9CI).
El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina Syk", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe Syk. Los ejemplos de los objetivos para un inhibidor de la cinasa de tirosina Syk incluyen, pero no se limitan a, Syk, STAT3 y/o STAT5. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina Syk incluye, pero no se limita a, Piceatanol, que también se conoce como 1 ,2-bencenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidroxi-fenil)-etenil]-(9CI).
El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina Janus (JAK-2 y/o JAK-3)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa de tirosina Janus. Los inhibidores de cinasa de tirosina Janus son agentes antileucémicos con propiedades anti-trombóticas, anti-alérgicas, e inmunosupresoras. Los objetivos de un inhibidor de la cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluyen, pero no se limitan a, JAK2, JAK3, STAT3. Un objetivo indirecto de un inhibidor de la cinasa de tirosina JAK2 y/o JAK3 incluye, pero no se limita a, CDK2. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa de tirosina JAK2 y/o JAK3 incluyen, pero no se limitan a, Tirfostina AG 490; y 2-naftil-vinil-cetona.
El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, y como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo un inhibidor de farnesil-transferasa (FTI), por ejemplo L-744832, DK8G557 ó R115777 (ZARNESTRA).
El término "un retinoide", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben a los receptores dependientes de retinoides. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, Isotretinoína y Tretinoína.
El término "inhibidor de reductasa de ribonucleótido", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, análogos de nucleósido de pirimidina o de purina, incluyendo, pero no limitándose a, fludarabina y/o ara-C; 6-tioguanina; 5-FU; cladribina; 6-mercaptopurina, en especial en combinación con ara-C contra la leucemia linfocítica aguda; y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxi-urea o los derivados de 2-hidroxi-1 H-isoindol-1 ,4-diona, tales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7, ó PL-8. Véase Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 (1994).
El término "un inhibidor de la elongación de la polimerasa de ARN II", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa p70S6 nuclear y citosólica estimulada por insulina en las células CHO; dirige, reduce, o inhibe la transcripción de la polimerasa de ARN II, que puede ser dependiente de la cinasa de caseína II; y dirige, reduce, o inhibe la descomposición de la vesícula germinal en los oocitos bovinos. Un ejemplo de un inhibidor de elongación de la polimerasa de ARN II incluye, pero no se limita a, 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosil-bencimidazol.
El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,461,076.
El término "un inhibidor de la cinasa de serina/treonina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe las cinasas de serina/treonina. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de la cinasa de serina/treonina incluye, pero no se limita a, la cinasa de proteína dependiente del ARNds (PKR). Los ejemplos de los objetivos indirectos de un inhibidor de la cinasa de serina/treonina incluyen, pero no se limitan a, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8.CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, y/o CYP1A1. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de serina/treonina incluye, pero no se limita a, 2-amino-purina, también conocida como 1 H-purin-2-amina(9CI).
El término "antagonista del receptor de somatostatina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los agentes que dirigen, tratan, o inhiben al receptor de somatostatina, tales como octreotida y SOM230.
El término "un inhibidor de la biosíntesis esterol", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de los esteróles, tales como colesterol. Los ejemplos de los objetivos para un inhibidor de la biosíntesis de esterol incluyen, pero no se limitan a, epoxidasa de escualeno, y CYP2D6. Un ejemplo de un inhibidor de la biosíntesis de esterol incluye, pero no se limita a, terbinadina.
El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina.
El término "un inhibidor de topoisomerasa", incluye un inhibidor de topoisomerasa I y un inhibidor de topoisomerasa II. Los ejemplos de un inhibidor de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina, y sus análogos, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina macro-molecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO 99/17804); sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; etoposida; clorhidrato de idarrubicina; clorhidrato de irinotecano; teniposida; clorhidrato de topotecano; doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; clorhidrato de mitoxantrona; y clorhidrato de daunorrubicina. El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTORSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMPTIN. El término "inhibidor de topoisomerasa M", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX, daunorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo DAUNOSOME, epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina; las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona; y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se comercia como ETOPOPHOS; la teniposida como VM 26-BRISTOL; la doxorrubicina como ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN; la epirrubicina como FARMORUBICIN; la idarrubicina como ZAVEDOS; y la mitoxantrona como NOVANTRON.
La frase "planteamientos que dañan las células tumorales", se refiere a los planteamientos, tales como radiación ionizante. El término "radiación ionizante", referido anteriormente y posteriormente en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta ya sea como rayos electromagnéticos, tales como rayos-X y rayos gamma; o partículas, tales como partículas alfa, beta, y gamma. La radiación ionizante se proporciona en, pero no se limita a, terapia de radiación, y es conocida en la técnica. Véase Hellman, Cáncer, 4a Edición, Volumen 1, Devita y colaboradores, Editores, páginas 248-275 (1993).
La frase "un anticuerpo monoclonal del factor de crecimiento endotelial vascular o del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF ó VEGFR)", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo 1-(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo el succinato, o en las Patentes Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21 (1999) en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular, o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo rhuMAb y RHUFab; aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo Macugon; inhibidores de FLT-4; inhibidores de FLT-3; anticuerpo VEGFR-2 IgG 1 ; Angiozima (RPI 4610); y Avastan.
El término "inhibidor de la cinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, y/o inhibe los factores de crecimiento angiogénicos y las citoquinas implicadas en la modulación de la angiogénesis normal y patológica. La familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D), y sus cinasas de tirosina receptoras correspondientes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), y VEGFR-3 (Flt-4)] tienen un papel supremo e indispensable en la regulación de las múltiples facetas de los procesos angiogénicos y linfangiogénicos. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular incluye, pero no se limita a, 3-(4-dimetil-amino-benciliden)-2-indolinona.
El término "inhibidor de RANKL", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la senda RANK/RANKL. Los inhibidores de RANK previenen la pérdida ósea mediada por los osteoclastos en un número de condiciones, incluyendo osteoporosis, pérdida ósea inducida por tratamiento (pérdida ósea debida a tratamiento con glucocorticoides e inmunosupresión), artritis reumatoide, metástasis óseas, y mieloma múltiple. Un ejemplo de un inhibidor de RANKL incluye, pero no se limita a, denosumab.
La siguiente s una descripción a manera de ejemplo solamente.
Ejemplo 1 Se utilizan dos líneas celulares derivadas de cáncer (BT474 y MDA-MB-231 ). Éstas son líneas celulares de carcinoma de mama humano. Las líneas celulares están comercialmente disponibles en la American Type Culture Collection (ATCC). Las células BT474 se mantienen en un medio Hybri-care (ATCC) complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento por volumen/volumen y L-glutamina 2 mM. Las células MDB-MB-231 se cultivan en un medio RPMI 1640 (Animed, Allschwil, Suiza) complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento por volumen/volumen y L-glutamina 2 mM. El medio se complementa con 100 microgramos/mililitro de penicilina/ estreptomicina, y las células se mantienen a 37°C en C02 al 5 por ciento.
Después de la división y del cambio del medio, las células a partir del cultivo de suministro se siembran en una densidad de 3.3 x 104 células/cm2 (BT474) y de 1.2 x 10" células/cm2 (MDB-MB-231 ) en placas de células, y se incuban durante 48 horas a 37°C y con C02 al 5 por ciento antes del tratamiento con el vehículo de sulfóxido de dimetilo, everolimus 20 nM (RAD001) y/o diferentes concentraciones de AUY922 (compuesto 1) durante 24 horas. Para preparar los Usados celulares, las placas de cultivo se lavan una vez con suero regulado con fosfato helado (PBS) que contiene fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM (PMSF), y una vez con regulador de extracción helado (Hepes 50 mM, pH de 7.4, NaCI 150 mM, beta-glicerofosfato 25 mM, NaF 25 mM, EGTA 5 mM, EDTA 1 mM, PPi 15 mM, orto-vanadato de sodio 2 mM, molibdato de sodio 10 mM, leupeptina (10 microgramos/mililitro), aprotinina (10 microgramos/mililitro), DTT 1 mM, y PMSF 1 mM. Las células se extraen en el mismo regulador, que contiene NP-40 al 1 por ciento. Los extractos se homogeneizan, se limpian mediante centrifugación, se dividen en alícuotas, y se congelan a -80°C. La concentración de proteína se determina con el Ensayo de Proteína BCA (Pierce, Rockford, IL, EUA).
Veinte microgramos de extractos celulares se resuelven electroforéticamente en geles desnaturalizantes de dodecil-sulfato de sodio/poliacrilamida al 12 por ciento (SDS-PAGE), y se transfieren a los filtros de difluoruro de polivinilideno mediante transferencia húmeda (1 hora a 250 mA), y se sondean durante la noche a 4°C con los siguientes anticuerpos primarios: Anti-fosfo-Akt (Ser473) (clon 14-05; 1:2000) obtenido en DAKO (Glostrup, Dinamarca) y diluido en suero regulado con fosfato (PBS), Tween al 0.5 por ciento por volumen/volumen.
Anti-fosfo-Akt (T308) (cat # 9275; 1:1000) obtenido en Cell Signaling Technology (Beverly, MA, EUA) y diluido en suero regulado con fosfato (PBS), Tween al 0.1 por ciento por volumen/volumen.
Anti-Akt (cat # 1085-1; 1:5000) obtenido en Epitomics (Burlingame, CA, EUA) y diluido en suero regulado con fosfato (PBS), Tween al 0.5 por ciento por volumen/volumen.
Anti-Actina (cat # MAB1501; 1:20,000) obtenido en Chemicon (Billerica, MA, EUA) y diluido en suero regulado con fosfato (PBS), Tween al 0.1 por ciento por volumen/volumen.
Después de la incubación con el anticuerpo primario apropiado (anterior), se revelan las proteínas desnucleadas utilizando inmunoglobulinas anti-ratón o anti-conejo conjugadas con peroxidasa de radícula roja, seguido por una mejor quimiluminiscencia (kit ECL Plus), y se cuantifican utilizando el software Quantity One (Bio-Rad, Munich, Alemania).
Ejemplo 2 La Figura 1 muestra los niveles de fosforilación de AKT en la presencia de everolimus (RAD001), y everolimus (RAD001) en combinación con el compuesto I ((R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona) en células tumorales de mama BT474. La inhibición de mTOR con RAD001 activa el Akt en las células tumorales (O'Reilly y colaboradores, 2006). El análisis Western blot demuestra que, en las células BT-474 tratadas con RAD001 20 nM, se observa un aumento en los niveles de AKT fosforilado (P-AKT(S473), y P-AKT(T308)) comparándose con un control no tratado. Cuando las células se trataron con 50 a 100 nM del compuesto I ((R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona), disminuyó la fosforilación de AKT ((P-AKT(S473), y P-AKT(T3oe)). En la presencia de 50 a 100 nM del compuesto I, la adición de RAD001 20 nM no provocó un aumento en la fosforilación de AKT (P-AKT(S473), y P-AKT(T308)). Los niveles de AKT no fueron significativamente afectados por cualquiera de los tratamientos. Se utiliza actina para demostrar una carga igual de proteína en cada pista del Western blot.
Ejemplo 3 La Figura 2 muestra los niveles de fosforilación de Akt en la presencia de everolimus (RAD001), y everolimus (RAD001) en combinación con el compuesto I ((R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona) en células tumorales de mama MDA-MB-231. Se ha demostrado que la inhibición de mTOR con RAD001 activa el Akt en las células tumorales (O'Reilly y colaboradores, 2006). El análisis Western blot demuestra que, en las células MDA-MB-231 tratadas con RAD001 20 nM, se observa un aumento de los niveles de AKT fosforilado (P-AKT(S473)) comparándose con un control no tratado. Cuando las células se trataron con 50 a 100 nM del compuesto I, disminuyó la fosforilación de AKT (P-AKT(S473)) · En la presencia de 50 a 100 nM del compuesto I ((R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona), la adición de RAD001 20 nM no provocó un aumento en la fosforilación de AKT en el residuo de aminoácido T308- Los niveles de AKT disminuyeron ligeramente en la presencia del compuesto I 100 nM ((R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona), siendo esto consistente con el hecho de que AKT es una proteína cliente para Hsp90. Se utilizó actina para demostrar una carga igual de proteína en cada pista del Western blot.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación farmacéutica, la cual comprende compuesto inhibidor de Hsp90 de acuerdo con la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido; Rb se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces R no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo; o un compuesto de la fórmula (E): (E) en donde: R3 se selecciona a partir de metil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)-, etil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)-, propil-amino-carbonilo CH3CH2CH2NHC(=0)-, o ¡sopropil-amino-carbonilo (CH3)2CHNHC(=0)-), R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, bromo, o cloro; y R9 es -CH2NR10R11 o -N R1 °R11 , en donde el grupo amino sustituido -NR10R11 es un morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil-amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil-amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil-piperazinilo, N-metil-piperazinilo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo o 4-hidroxi-piperidinilo; un -CH2- que se enlaza con un morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil-amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil-amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil-piperazinilo, N-metil-piperazinilo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo o 4-hidroxi-piperidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo; y (b) un inhibidor de mTOR.
2. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de mTOR es everolimus, rapamicina ascomicina, CCI-779, ABT578, SAR543, AP23573, AP23841, AZD08055 u OSI027.
3. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de mTOR es un derivado de rapamicina de acuerdo con la fórmula G: (G) en donde: RT es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H o -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y X es =0, (?,?) o (H.OH), en el entendido de que: R2 es diferente de H cuando X es =0, y R, es CH3 cuando R2 es -CH2-CH2-OI-l.
4. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Hsp90 es (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (S)-2-amino-6-bencil-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil- 7,8-dih¡dro-pirido-[4,3-d]-p¡rim¡din-5(6/-)-ona; 2-amino-7-[2-(6-metoxi-pirazin-2-M)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-M)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am¡no-7-[2-(2-metoxi-pir¡d¡n-3-¡l)-fen¡l]-4-met¡ 1-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-trifluoro-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-isoquinolin-4-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pinmidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,4'-difluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-4-nrietil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-M)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-6-(3-amino-propil)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-4'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-4-metil-7-(5,2',3'-trifluoro-bifenil-2-il)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfo!in-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(3'-dimetil-amino-5-fluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-f luoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfoMn-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-rnetoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metM-pirimidin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, etil-amida del ácido 5-(2,4-di idroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxíl¡co, o una sal farmacéuticamente aceptable o un pro-fármaco del mismo.
5. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: (a) un inhibidor de Hsp90 de acuerdo con la fórmula (III): (III) o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; o un compuesto de la fórmula (E) (E) en donde: R3 se selecciona a partir de metil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)-, etil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)-, propil-amino-carbonilo CH3CH2CH2NHC(=0)-, o isopropM-amino-carbonilo (CH3)2CHNHC( = 0)-), R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, bromo, o cloro; y R9 es -CH2NR10R11 o -NR10R11 , en donde el grupo amino sustituido -NR10R11 es un morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil-amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil- amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil-piperazinilo, N-metil-piperazinilo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo o 4-hidroxi-piperidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo; y (b) un inhibidor de mTOR.
6. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, la cual comprende everolimus, rapamicina, ascomicina o un derivado de rapamicina.
7. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: (a) un inhibidor de Hsp90 que es: (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (S)-2-amino-6-bencil-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-M)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fen¡l]-4,6-dimetil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-M)-fenil]-4-metil-7,8-d¡h¡dro-pir¡do-[4,3-cT|-p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona> 2-amino-7-[2-(6-metox¡-piraz¡n-2-il)-fen¡l]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-di idro-6H-p¡rido-[4,3-d]-p¡rimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-trifluoro-metoxi-bifenil-2-M)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-isoquinolin-4-il-fenil)-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8- dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirim'idin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,4'-difluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-6-(3-amino-propil)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-4'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am¡no-4-met¡l-7-(5,2',3'-trifluoro-b¡fen¡l-2-¡l)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(3'-dimetil-amino-5-fluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-M-fenil)-4-metil-7,8- dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxi'lico, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos; y (b) un inhibidor de mTOR que es everolimus, rapamicina ascomicina, CCI-779, ABT578, SAR543, AP23573, AP23841, AZD08055 u OSI027.
8. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad efectiva de un primer componente farmacéutico y un segundo componente farmacéutico, en donde el primer componente farmacéutico es un inhibidor de Hsp90 que es un compuesto de acuerdo con la fórmula (III): sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno; cada uno de R6, R7, R8, y R9 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, arilo sustituido o insustituido, y heteroarilo sustituido o insustituido; con la condición de que, cuando Ra es amino y R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, o halógeno, o un compuesto de la fórmula (E): (=) en donde: R3 se selecciona a partir de metil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)-, etil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)-, propil-amino-carbonilo CH3CH2CH2NHC(=0)-, o isopropil-amino-carbonilo (CH3)2CHNHC( = 0)-), R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, bromo, o cloro; y -R9 es CH2NR10R11 o -NR10R11, en donde el grupo amino sustituido -NR10R11 es un morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil-amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil-amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil-piperazinilo, N-metil-piperazinilo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo o 4-hidroxi-piperidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, y en donde el segundo componente farmacéutico es un inhibidor de mTOR.
9. El método de la reivindicación 8, en donde el inhibidor de mTOR es everolimus, rapamicina ascomicina, CCI-779, ABT578, SAR543, AP23573, AP23841, AZD08055 u OSI027.
10. El método de la reivindicación 9, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (III) es: (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (S)-2-amino-6-bencil-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 - (4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-ona, 2-amino-7-[2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metox¡-pirazin-2-il)-fen¡l]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-t4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fen¡l]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-d¡hidro-6H-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-5-ona, 2-amino-7-(5, 2'-difluoro- bife nil-2-il)-4-met ¡1-7, 8-dihid ro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-trifluoro-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-isoquinolin-4-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,4'-difluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8- dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metM-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-6-(3-amino-propil)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona; 2-amino-7-(4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dih'idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-4'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-t4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-4-metil-7-(5,2',3'-trifluoro-bifenil-2-il)-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(3'-dimetil-amino-5-fluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-fluoro-fenil]-4- metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-met¡l-2-morfolin-4-il-prop¡l)-7,8-dihidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pirim¡din-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-p¡r¡din-3-il)-fen¡l]-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-¡l-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxíl¡co, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
11. El método de la reivindicación 8, en donde el inhibidor de mTOR es everolimus, rapamicina ascomicina, CCI-779, ABT578, SAR543, AP23573, AP23841, AZD08055 u OSI027.
12. El método de la reivindicación 10, el cual comprende administrar un derivado de rapamicina de acuerdo con la fórmula : (G) en donde: R¾ es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, X es =0, (H,H) o (?,??), R2 es H o -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y en el entendido de que: R2 es diferente de H cuando X es =0, y R^ es CH3 cuando R2 es -CH2-CH2-OH.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el tratamiento del trastorno proliferativo mencionado es el tratamiento de tumores, mielomas, leucemias, angiogénesis, soriasis, restenosis, esclerodermitis o fibrosis.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (III) y el inhibidor de mTOR se administran juntos como una sola composición farmacéutica.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (III) y el inhibidor de mTOR se administran como composiciones separadas.
N 16. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (III) y el inhibidor de mTOR se administran en secuencia.
17. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad efectiva de un inhibidor de Hsp90 y un inhibidor de mTOR para el tratamiento terapéutico de una enfermedad proliferativa.
18. Un kit, el cual comprende: (a) una primera composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de Hsp90 que es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): (i) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en un primer vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) tiol, 5 (6) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiol, (7) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (8) amino, o amino sustituido, (9) arilo sustituido o insustituido, 10 (10) heteroarilo sustituido o insustituido, y (11) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido 15 o insustituido, (3) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, (4) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o insustituido, 20 (5) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (6) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (7) arilo sustituido o insustituido, 25 (8) heteroarilo sustituido o insustituido, y (9) heterociclilo sustituido o insustituido; R se selecciona a partir del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (2) cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, (3) arilo sustituido o insustituido, (4) heteroarilo sustituido o insustituido, y (5) heterociclilo sustituido o insustituido; y con la condición de que, cuando Ra es amino, entonces Rb no es fenilo, 4-alquil-fenilo, 4-alcoxi-fenilo, o 4-halo-fenilo, o un compuesto de la fórmula (E): (E) en donde: R3 se selecciona a partir de metil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)-, etil-amino-carbonilo CH3CH2NHC(=0)-, propil-amino-carbonilo CH3CH2CH2NHC(=0)-, o isopropil-amino-carbonilo (CH3)2CHNHC(=0)-), R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, bromo, o cloro; y R9 es -CH2NR10R11 o -NR10R11 , en donde el grupo amino sustituido -NR10R11 es un morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etil-amino, isopropil-amino, dietil-amino, ciclohexil-amino, ciclopentil-amino, metoxi-etil-amino, piperidin-4-ilo, N-acetil-piperazinilo, N-metil-piperazinilo, metil-sulfonil-amino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxi-etil-piperidinilo o 4-hidroxi-piperidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, y (b) un inhibidor de mTOR, en un segundo vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un kit de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el inhibidor de Hsp90 es: (R)-2-amino-7-[2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (S)-2-amino-6-bencil-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-6-[(S)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4- metil-7,8-d¡hidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pir¡mid¡n-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4,6-dimet¡l-7,8-d¡hidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirinnid¡n-5-ona, 2-am¡no-7-[4-fluoro-2-(2-fluoro-pir¡din-3-il)-fen¡l]-4,6-dimet¡l-7,8-di ¡dro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5(6H)-ona, 2-amino-7-[2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-d¡ idro-6H-pirido-[4,3-d]-p¡rim¡d¡n-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-4,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-metox¡-p¡rid¡n-3-il)-fen¡l]-4-met¡l-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-trifluoro-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-feni!]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am'ino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-isoquinolin-4-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,3'-difluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pir¡do-[4,3-d]-pirim¡din-5-ona, 2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-am¡no-7-(5,2'-d¡fluoro-3'-metox¡-b¡fen¡l-2-¡l)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,4'-difluoro-2'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenM-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-6-(3-amino-propil)-7-[4-fluoro-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5,2'-difluoro-4'-metil-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 -metil-1 H- irazol-4-M)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-onap 2-amino-7-[4-fluoro-2-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-4-metil-7-(5,2',3'-trifluoro-bifenil-2-il)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(3'-dimetil-amino-5-fluoro-bifenil-2-il)-4-metil-7,8-di idro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-fluoro-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propM)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(5-fluoro-3'-metoxi-bifenil-2-il)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, 2-amino-7-(4-fluoro-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-dihidro-6H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-5-ona, etil-amida del ácido 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos; y el inhibidor de mTOR es everolimus, rapamicina, ascomicina, CCI-779, ABT578, SAR543, AP23573, AP23841, AZD08055 u OSI027.
20. Una combinación de: (a) un compuesto inhibidor de Hsp90; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en: i. un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE); ii. un inhibidor de la cinasa de adenosina; iii. un adyuvante; iv. un antagonista de la corteza suprarrenal; v. un inhibidor de la senda de AKT; vi. un agente alquilante; vii. un inhibidor de angiogénesis; viii. un esteroide angiostático; ix. un anti-andrógeno; x. un anti-estrógeno; xi. un agente contra la hipercalcemia; xii. un compuesto anti-leucémico; xiii. un anti-metabolito; xiv. un anticuerpo anti-proliferativo; xv. un inductor de apoptosis; xvi. un antagonista del receptor AT1; xvii. un inhibidor de la cinasa aurora; xviii. un inhibidor de aromatasa; xix. un modificador de la respuesta biológica; xx. un bisfosfonato; xxi. un inhibidor de la cinasa de tirosina de Bruton (BTK); xxii. un inhibidor de calcineurina; xxiii. un inhibidor de la cinasa CaM II; xxiv. un inhibidor de la fosfatasa de tirosina CD45; xxv. un inhibidor de la fosfatasa CDC25; xxvi. un inhibidor de la cinasa CHK; xxvii. un compuesto que dirige/reduce una actividad de cinasa de proteína o de lípido o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido, un compuesto anti-angiogénico adicional o un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular; xxviii. un agente de control para regular genisteína, olomucina y/o tirfostinas; xxix. un inhibidor de ciclo-oxigenasa; xxx. un inhibidor de la cinasa cRAF; xxxi. un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina; xxxii. un inhibidor de la proteasa de cisteína; xxxiii. un intercalador de ADN; xxxiv. un rompedor de cadena de ADN; xxxv. un inhibidor de la ligasa E3; xxxvi. un enlazador de EDG; xxxvii. una hormona endocrina; xxxviii. compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF); xxxix. un inhibidor de farnesil-transferasa; xl. un inhibidor de la cinasa Flk-1; xli. un compuesto que dirige, reduce o inhibe la actividad de Flt-3; xlii. un agonista de gonadorelina; xliii. un inhibidor de la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); xliv. un inhibidor de heparanasa; xlv. un agente utilizado en el tratamiento de malignidades hematológicas; xlvi. un inhibidor de la desacetilasa de histona (HDAC); xlvü. un implante que contiene corticosteroides; xlviii. un inhibidor de la cinasa l-kappa B-alfa (IKK); xlix. un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora de insulina; I. un inhibidor de la cinasa de cinasa N-terminal c-Jun (JNK); li. un agente de enlace de microtúbulos; 5 lii. un inhibidor de la cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); liii. un inhibidor de MD 2; liv. un inhibidor de MEK; Iv. un inhibidor de amino-peptidasa de metionina; 10 Ivi. un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP); Ivii. un anticuerpo monoclonal; Iviii. un inhibidor de la cinasa de tirosina NGFR; lix. un inhibidor de la cinasa MAP p38, incluyendo 15 un inhibidor de la cinasa SAPK2/p38; Ix. un inhibidor de la cinasa de tirosina p56; Ixi. un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); 20 Ixii. un inhibidor de la cinasa de fosfatidil-inositol- 3; Ixiii. un inhibidor de fosfatasa; Ixiv. terapia fotodinámica; Ixv. un agente de platino; 25 Ixvi. un inhibidor de la fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2, y un inhibidor de la fosfatasa de tirosina; Ixvii. un inhibidor de la cinasa C de proteína (PKC) y un inhibidor de la cinasa delta de la cinasa C de proteína (PKC) ; Ixviii. un inhibidor de la síntesis de poliamina; Ixix. un inhibidor de proteasoma; Ixx. un inhibidor de PTP1 B; Ixxi. un inhibidor de la cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de la cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de la cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de la cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; Ixxii. un inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras; Ixxiii. un retinoide; Ixxiv. un inhibidor de la reductasa de ribonucleótido; Ixxv. un inhibidor de la elongación de la polimerasa de ARN II; Ixxvi. un inhibidor de la descarboxilasa de S- adenosil-metionina; Ixxvii. un inhibidor de la cinasa de serina/treonina; Ixxviii. un antagonista del receptor de somatostatina; Ixxix. un inhibidor de la biosíntesis de esterol; Ixxx. un inhibidor de telomerasa; Ixxxi. un inhibidor de topoisomerasa; Ixxxii. planteamientos que dañan las células tumorales; Ixxxiii. un anticuerpo monoclonal del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR); Ixxxiv. un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR); Ixxxv.un inhibidor de RANKL; y una mezcla de los mismos; para su uso simultáneo, concurrente, separado, o en secuencia, en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
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