KR101749353B1 - Ｈｓｐ90 억제제 및 ｍｔｏｒ 억제제를 포함하는 제약 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Hsp90 억제제 및 mTOR 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 상기 조합물을 사용하여 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＳＰ90 억제제 및 ＭＴＯＲ 억제제를 포함하는 제약 조합물{PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING A HSP90 INHIBITOR AND A MTOR INHIBITOR}
본 출원은 전문이 본원에 참조로 포함되는 2008년 11월 28일자로 출원된 유럽 출원 번호 08170279.7, 2008년 11월 28일자로 출원된 유럽 출원 번호 08170287.0, 2008년 11월 28일자로 출원된 유럽 출원 번호 08170246.6 및 2008년 11월 28일자로 출원된 유럽 출원 번호 08170230.0을 우선권으로 주장한다.
<발명의 분야>
본 발명은 Hsp90 억제제 및 mTOR 억제제를 포함하는 제약 조성물, 및 증식성 질환, 보다 구체적으로는 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) 키나제 의존성 질환의 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
증식성 질환 환자에 대한 여러 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이며 안전한 항-증식성 작용제, 및 조합 요법에서의 그의 사용이 요구되고 있다.
하기 정의된 바와 같은 1종 이상의 Hsp90 억제제 화합물 및 1종 이상의 mTOR 억제제를 포함하는 조합물이, 이들로 한정되지는 않지만, 고형 종양, 골수종, 백혈병, 건선, 재협착, 경피성 피부염 및 섬유증을 비롯한 증식성 장애에 유익한 효과를 갖는다는 것이 본 발명에 와서야 밝혀졌다.
열 쇼크 단백질 90 (Hsp90)은 항암 표적으로서 인식된다. Hsp90은 클라이언트 단백질(client protein)의 형태 안정성, 형상 및 기능을 보장하기 위한 분자 샤페론으로서 기능하는, 편재성이며 매우 풍부한 (전체 세포 단백질의 1-2％) 필수 단백질이다.
스트레스 단백질 중에서, Hsp90은 독특한데, 대부분의 폴리펩티드의 생물발생에 필요하지 않기 때문이다 (문헌 [Nathan et al., 1997]). 클라이언트 단백질로도 불리는 그의 세포 표적은 성장 조절, 세포 생존 및 조직 발생에서 중요한 역할을 담당하는 형태적으로 불안정한 신호 전달자(signal transducer)이다 (문헌 [Pratt and Toft, 2003]). Hsp90의 그의 고유 ATPase 활성의 억제는 Hsp90-클라이언트 단백질 상호작용을 중단시켜, 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통한 그의 분해를 유발한다. Hsp90 클라이언트 단백질의 아류, 예컨대 Raf, AKT, 포스포-AKT, CDK4, 및 ErbB2를 비롯한 EGFR 계는 세포 성장, 분화 및 아팝토시스에 결정적으로 관여하는 발암성 신호전달 분자이며, 이러한 과정은 암 세포에서 중요하다. 하나 또는 다수의 종양단백질의 분해가 Hsp90 억제제로 관찰되는 항-종양 효과를 생성하는 것으로 여겨진다.
샤페론의 Hsp90 족은 4개의 구성원으로 이루어져 있다: Hsp90α 및 Hsp90β (둘 모두 시토졸에 위치함), GRP94 (소포체에 위치함), 및 TRAP1 (미토콘드리아에 위치함) (문헌 [Csermely et al., 1998]). Hsp90은 전체 단백질의 약 1％ 내지 2％를 차지하는 가장 풍부한 세포 샤폐론이다 (문헌 [Jakob and Buchner, 1994]).
Hsp90 샤페론 (그의 N-말단 도메인에 보존된 ATP-결합 부위를 가짐) (문헌 [Chene, 2002])은 DNA 자이레이스, Hsp90, 히스티딘 키나제 및 MutL (GHKL) 하위 족으로도 알려진 소형 ATPase 하위 족에 속한다 (문헌 [Dutta and Inouye, 2000]). Hsp90의 샤페론화 (접힘(folding)) 활성은 단리된 효소에 대해 약한 그의 ATPase 활성에 의존한다. 그러나, Hsp90의 ATPase 활성은 보조-샤페론으로도 알려진 단백질과의 결합 시에 증진되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Kamal et al., 2003]). 따라서, 생체내에서, Hsp90 단백질은 거대한 동적 단백질 복합체의 서브유닛으로서 작동한다. Hsp90은 진핵 세포 생존에 필수적이며, 여러 종양에서 과발현된다.
mTOR 억제제를 이용한 암 세포의 치료는 전-생존(pro-survival) 단백질 포스포-AKT의 상향 조절을 유발할 수 있다 (문헌 [O'Reilly, 2006]). 포스포-AKT는 Hsp90 클라이언트 단백질이므로, Hsp90 억제제와의 공동-치료는 mTOR 억제제가 포스포-AKT의 상향 조절을 유도하는 것을 방지하거나 감소시켜 항-종양 효과를 증가시킬 것이다.
<발명의 개요>
실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 중에 하기 성분 (a) 및 (b)를 포함하며, 여기서 성분 (a)는 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이고, 성분 (b)는 mTOR 억제제이다.
<화학식 I>
Figure 112011048632032-pct00001
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는
(1) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(5) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다.
화학식 I에 따른 화합물은 제약상 허용되는 담체 중에서 mTOR 억제제와 합할 수 있다. 증식성 질환의 치료 방법에서, 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 mTOR 억제제와 조합하여, 함께 또는 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 필요한 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제2 약제 성분으로서의 mTOR 억제제와 조합된 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제1 약제 성분으로서 제공된다.
<화학식 III>
Figure 112011048632032-pct00002
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로이고;
각각의 R6, R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단, Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIIa>
Figure 112011048632032-pct00003
식 중, Ra, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 앞서 화학식 III에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, R4는 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 수소 또는 플루오로이다. 몇몇 측면에서, R5는 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 메틸 또는 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, R7, R8 및 R9는 각각 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
다른 실시양태에서, R6은 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 Hsp90 억제제, 예컨대 하기 화학식 D의 이속사졸 유도체, 및 그의 위치이성질체, 및 그의 염, 용매화물 및 수화물, 및 그의 전구약물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 D>
Figure 112011048632032-pct00004
식 중, 각각의 R은 독립적으로 임의의 치환기를 나타내고, R3은 카르복스아미드 기를 나타낸다.
본 발명의 조합물은 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적으로 하거나, 저하시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함한다. 이러한 화합물을 "mTOR 억제제"라 지칭할 것이며, 이들로 한정되지는 않지만, mTOR 키나제 계의 구성원을 표적화/억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 RAD, 라파마이신 (시롤리무스) 및 그의 유도체/유사체, 예컨대 에베롤리무스 또는 RAD001이 포함된다. 시롤리무스는 또한 명칭 라파뮨(RAPAMUNE)으로도 알려져 있으며, 에베롤리무스 또는 RAD001은 명칭 세르티칸(CERTICAN)으로도 알려져 있다. mTOR 키나제 계의 구성원을 표적화/억제하는 다른 화합물, 단백질 또는 항체로는 CCI-779, ABT578, SAR543 및 아스코마이신 (FK506의 에틸 유사체임)을 들 수 있다. 또한, 아리아드(Ariad)로부터의 AP23573 및 AP23841을 들 수 있다.
바람직한 mTOR 억제제는 에베롤리무스, 라파마이신, 아스코마이신 및 라파마이신 유도체이다.
도 1은 BT474 유방 종양 세포에서 에베롤리무스 (RAD001) 및 화합물 I과 조합한 에베롤리무스 (RAD001)의 존재 하의 Akt 인산화 수준을 나타낸다.
도 2는 MDA-MB-231 유방 종양 세포에서 에베롤리무스 (RAD001) 및 화합물 I과 조합한 에베롤리무스 (RAD001)의 존재 하의 Akt 인산화 수준을 나타낸다.
하기 정의는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위해 제공한다.
"알킬" 또는"치환되지 않은 알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 포화 히드로카르빌기를 의미한다. 따라서, 상기 어구에는 직쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함된다. 또한, 상기 어구에는 -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등을 비제한적으로 포함하는 (이는 예로서 제공됨), 직쇄 알킬기의 분지쇄 이성질체가 포함된다. 따라서, 어구 "알킬기"에는 1차 알킬기, 2차 알킬기 및 3차 알킬기가 포함된다. 바람직한 알킬기에는 1개 내지 12개, 1개 내지 6개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기가 포함된다.
"알킬렌" 또는 "치환되지 않은 알킬렌"은 "알킬"에 대하여 상기 언급된 것과 동일하지만 2개의 부착 점을 갖는 잔기를 의미한다. 예시적인 알킬렌기에는 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 디메틸프로필렌 (-CH2C(CH3)2CH2-)이 포함된다.
"알케닐" 또는 "치환되지 않은 알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 및 2개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 바람직한 알케닐기에는 2개 내지 12개, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐기가 포함된다.
"알키닐" 또는 "치환되지 않은 알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 2개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐기에는 2개 내지 12개, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기가 포함된다.
"시클로알킬" 또는 "치환되지 않은 시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 치환체를 의미한다. 대표적인 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 바람직한 시클로알킬기는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다.
"시클로알케닐" 또는 "치환되지 않은 시클로알케닐"은 1개 이상의 고리 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 치환체를 의미한다. 바람직한 시클로알케닐기는 5개 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 포함된다.
"치환된 알킬"은 1개 이상의 탄소 또는 수소에의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자, 예컨대 할로겐 원자, 예컨대 F, Cl, Br 및 I; 히드록실기, 알콕시기, 아릴옥시기 및 에스테르기와 같은 기 내의 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 술파이드, 술폰, 술포닐 및 술폭시드기와 같은 기 내의 황 원자; 아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, N-옥시드, 이미드 및 엔아민과 같은 기 내의 질소 원자 (이로 제한되지는 않음)에의 결합으로 대체된, 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 의미한다. 또한, 치환된 알킬기에는 하나 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 헤테로원자, 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르기에서의 산소; 또는 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기에서의 질소에의 보다 높은 차수의 결합 (예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)으로 대체된 기가 포함된다. 추가적으로, 치환된 알킬기에는 하나 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기에의 결합으로 대체된 알킬기가 포함된다. 바람직한 치환된 알킬기에는, 그 중에서도 특히, 1개 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 하나 이상의 플루오로, 클로로 또는 브로모기에의 결합으로 대체된 알킬기가 포함된다. 또 다른 바람직한 치환된 알킬기는 트리플루오로메틸기, 및 트리플루오로메틸기를 함유하는 다른 알킬기이다. 다른 바람직한 치환된 알킬기에는 1개 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 산소 원자에의 결합으로 대체된 것이 포함되어, 치환된 알킬기는 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시기를 함유한다. 다른 바람직한 치환된 알킬기에는 아미노, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노를 갖는 알킬기가 포함된다. 또 다른 바람직한 치환된 알킬기에는 1개 이상의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬기에의 결합으로 대체된 것이 포함된다. 치환된 알킬의 예는 다음과 같다: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CH2CO2H. 치환된 알킬의 치환체의 예는 다음과 같다: -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO-2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2 및 할로.
"치환된 알케닐"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 알케닐기와 관련하여 갖는다. 치환된 알케닐기에는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 이중 결합된 탄소에 결합된 알케닐기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나가 또 다른 탄소에의 이중 결합에 포함되지 않는 탄소에 결합된 것이 포함된다.
"치환된 알키닐"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 알키닐기와 관련하여 갖는다. 치환된 알키닐기에는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 삼중 결합된 탄소에 결합된 알키닐기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에의 삼중 결합에 포함되지 않는 탄소에 결합된 것이 포함된다.
"치환된 시클로알킬"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 시클로알킬기와 관련하여 갖는다.
"치환된 시클로알케닐"은, 치환된 알킬기가 치환되지 않은 알킬기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 치환되지 않은 시클로알케닐기와 관련하여 갖는다.
"아릴" 또는 "치환되지 않은 아릴"은 고리 헤테로원자를 함유하지 않는 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족기를 의미한다. 이러한 기는 6개 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있으나, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물에서 치환체로서 이용되는 예시적인 아릴 잔기에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 상기 정의된 것과 같은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 화합물에서 이용되는 아르알킬기는 아르알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서 이용되는 적합한 아르알킬기에는 예를 들어 벤질 등이 포함된다. "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 화합물에서 이용되는 헤테로아릴알킬기는 아르알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서 이용되는 적합한 헤테로아릴기에는 예를 들어 피콜릴 등이 포함된다.
"알콕시"는 R20O-를 의미하며, 여기서 R20은 C1-C7 알킬 또는 치환된 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R20은 C1-C6 알킬이다. 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다.
"아미노"는 본원에서 -NH2기를 의미한다.
"치환된 아미노"는 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60 및 R61은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R60 및 R61은 이에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하되, 단 R60 및 R61은 둘 다 수소인 것은 아니다. R60이 수소이고, R61이 알킬인 경우에, 치환된 아미노기는 때때로 본원에서 알킬아미노로 지칭된다. R60 및 R61이 알킬인 경우에, 치환된 아미노기는 때때로 본원에서 디알킬아미노로 지칭된다. 일치환된 아미노를 언급하는 경우에, 이는 R60 및 R61 중 하나가 수소이되, 둘 다 수소인 것은 아님을 의미한다. 이치환된 아미노를 언급하는 경우에, R60 및 R61 둘 다 수소가 아니라는 것을 의미한다. 용어 "알킬아미노"는 본원에서 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60은 C1-C7 알킬이고, R61은 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "디알킬아미노"는 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60 및 R61은 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60은 C5-C7 아릴이고, R61은 수소, C1-C7 알킬 또는 C5-C7 아릴이다. 용어 "아르알킬아미노"는 본원에서 -NR60R61기를 의미하며, 여기서 R60은 아르알킬이고, R61은 수소, C1-C7 알킬, C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다.
"아미디노"는 잔기 R40-C(=N)-NR41- (라디칼은 "N1" 질소에 있음) 및 R40(NR41)C=N- (라디칼은 "N2" 질소에 있음)을 의미하며, 여기서 R40 및 R41은 수소, C1-C7 알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬일 수 있다.
"알콕시알킬"은 -alk1-O-alk2기를 의미하며, 여기서 alk1은 C1-C7 알킬이고, alk2는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴옥시알킬"은 -(C1-C7 알킬)-O-(C5-C7 아릴)기를 의미한다.
"알콕시알킬아미노"는 본원에서 -NR27-(알콕시알킬)기를 의미하며, 여기서 R27은 통상적으로 수소, C5-C7 아르알킬 또는 C1-C7 알킬이다.
"아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NH2기를 의미한다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NR28R29기를 의미하며, 여기서 R28은 C1-C7 알킬이고, R29는 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NR30R31기를 의미하며, 여기서 R30은 C5-C7 아릴이고, R31은 수소, C1-C7 알킬 또는 C5-C7 아릴이다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NR32R33기를 의미하며, 여기서 R32는 C5-C7 아르알킬이고, R33은 수소, C1-C7 알킬, C5-C7 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다.
"아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NH2기를 의미한다. "치환된 아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NR34R35기를 의미하며, 여기서 R34는 C1-C7 알킬이고, R35는 수소 또는 C1-C7 알킬이다. 용어 "아르알킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 -(C5-C7 아릴)-S(O)2-NH-아르알킬기를 의미한다.
"아릴옥시"는 R50O-를 의미하며, 여기서 R50은 아릴이다.
"카르보닐"는 -C(O)- 2가 기를 의미한다. "알킬카르보닐"은 -C(O)알킬기를 의미한다. "아릴카르보닐"은 -C(O)아릴기를 의미한다. 유사하게는, 용어 "헤테로아릴카르보닐", "아르알킬카르보닐" 및 "헤테로아르알킬카르보닐"은 -C(O)-R을 의미하며, 여기서 R은 각각 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬이다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 -C(O)-O-기를 의미한다. 이러한 기에는 에스테르, -C(O)-O-R36이 포함되며, 여기서 R36은 C1-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다. 용어 "아릴카르보닐옥시"는 본원에서 -C(O)-O-(아릴)기를 의미한다. 용어 "아르알킬카르보닐옥시"는 본원에서 -C(O)-O-(C5-C7 아르알킬)기를 의미한다.
"시클로알킬알킬"은 상기 정의된 것과 같은 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 시클로알킬알킬기는 시클로알킬알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"카르보닐아미노"는 -NH-C(O)- 2가 기를 의미하며, 여기서 카르보닐아미노기의 아미드 질소의 수소 원자는 C1-C7 알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬기로 대체될 수 있다. 카르보닐아미노기에는 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R28) 및 아미도 -NH-C(O)-R28과 같은 잔기가 포함되며, 여기서 R28은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 아릴 또는 C5-C7 아르알킬이다. 용어 "알킬카르보닐아미노"는 -NH-C(O)-R28'기를 의미하며, 여기서 R28'는 그의 골격 구조에 1개 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 용어 "아릴카르보닐아미노"는 -NH-C(O)-R29기를 의미하며, 여기서 R29는 C5-C7 아릴이다. 유사하게는, 용어 "아르알킬카르보닐아미노"는 카르보닐아미노를 의미하며, 여기서 R29는 C5-C7 아르알킬이다.
"구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘 (H2N-C(=NH)-NH2)으로부터 유래된 잔기를 의미한다. 이러한 잔기에는 형식적인 이중 결합을 갖는 질소 원자에 결합되는 것 (구아니딘의 "2"-위치, 예를 들어 디아미노메틸렌아미노, (H2N)2C=NH-), 및 형식적인 단일 결합을 갖는 질소 원자 중 하나에 결합되는 것 (구아니딘의 "1-" 및/또는 "3"-위치, 예를 들어 H2N-C(=NH)-NH-)이 포함된다. 질소 중 어느 하나에서의 수소 원자는 적합한 치환체, 예컨대 C1-C7 알킬, 아릴 또는 C5-C7 아르알킬로 대체될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도기를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. "할로알킬"기에는 -CF3이 포함된다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 의미한다. "할로알콕시"기에는 -OCF3 및 -OCH2CF3이 포함된다.
"히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH기를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클릭" 또는 "치환되지 않은 헤테로시클릭기", "헤테로사이클" 또는 "치환되지 않은 헤테로사이클", 및 "헤테로시클릴" 또는 "치환되지 않은 헤테로시클릴", "헤테로시클로알킬" 또는 "치환되지 않은 헤테로시클로알킬기"는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 화합물을 의미한다. 예에는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 또는 4원 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리가 포함되며; 여기서 상기 5원 고리는 0개 또는 1개의 이중 결합을 가지며, 6원 고리는 0개 내지 2개의 이중 결합을 갖고; 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 상기 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리 또는 독립적으로 상기 정의된 또 다른 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리와 융합하되, 단 부착 점은 헤테로시클릭 고리를 통해서인 임의의 비시클릭기가 포함된다.
헤테로시클릭 잔기는 예를 들어 히드록시, 알콕시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (R31N=, 여기서 R31은 알킬 또는 알콕시기임), 아미노, 알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 (이로 제한되지는 않음) 다양한 치환체로 일치환 또는 이치환될 수 있다.
헤테로시클릭기는 하기 나타내는 것과 같이 여러 위치에 부착될 수 있으며, 이는 본원의 개시내용과 관련하여 유기 및 의약 화학 업자들에게 명백할 것이다.
Figure 112011048632032-pct00005
식 중, R은 H, 또는 본원에 기재된 것과 같은 헤테로시클릭 치환체이다.
"헤테로아릴" 또는 "치환되지 않은 헤테로아릴"은 본원에서 방향족 고리에서의 고리 원자로서 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, 고리 원자의 나머지는 탄소 원자인 방향족 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"에는 질소가 헤테로원자인 고리, 및 또한 하나 이상의 시클릭 구조가 방향족인 부분적으로 및 완전히 포화된 고리, 예를 들어 벤조디옥소졸로 (이는 페닐기에 융합된 헤테로시클릭 구조를 가짐, 즉
Figure 112011048632032-pct00006
)가 포함되지만, 단 부착 점은 헤테로아릴 고리를 통해서이다. 헤테로아릴기는 추가로 치환될 수 있으며, 여러 위치에 부착될 수 있고, 이는 본원의 개시내용과 관련하여 유기 및 의약 화학 업자들에게 명백할 것이다. 대표적인 치환된 및 치환되지 않은 헤테로아릴기에는 예를 들어 하기 나타내는 본 출원 및 실시예에 개시된 화합물에서 발견되는 것들이 포함된다.
Figure 112011048632032-pct00007
바람직한 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 3개 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 예를 들어 디아자피닐, 피로일, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프트피리디닐, 인다졸릴 및 벤조티에닐이 포함된다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 통상적으로, 헤테로아릴알킬기는 헤테로아릴알킬기의 알킬 부분 내에 혼입된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"이미노"는 =NH기를 의미한다.
"니트로"는 NO2기를 의미한다.
"술포닐"은 본원에서 -SO2-기를 의미한다. "알킬술포닐"은 구조 -SO2R52-의 치환된 술포닐을 의미하며, 여기서 R52는 C1-C7 알킬이다. 본 발명의 화합물에서 이용되는 알킬술포닐기는 통상적으로 그의 골격 구조에서 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 이용되는 통상적인 알킬술포닐기에는 예를 들어 메틸술포닐 (즉, R52가 메틸인 경우), 에틸술포닐 (즉, R52가 에틸인 경우), 프로필술포닐 (즉, R52가 프로필인 경우) 등이 포함된다. 용어 "아릴술포닐"은 본원에서 -SO2-아릴기를 의미한다. 용어 "헤테로시클릴술포닐"은 본원에서 -SO2-헤테로시클릴기를 의미한다. 용어 "아르알킬술포닐"은 본원에서 -SO2-아르알킬기를 의미한다. 용어 "술폰아미도"는 본원에서 -SO2NH2를 의미한다. 용어 "술폰아미도알킬"은 (알킬)SO2NH2-를 의미한다.
"티오" 또는 "티올"은 -SH기를 의미한다. "알킬티오" 또는 "알킬티올"은 예를 들어 C1-C6 알킬기와 같은 알킬기로 치환된 티오기를 의미한다.
"티오아미도"는 -C(=S)NH2기를 의미한다.
"임의로 치환된"은 수소의 1가 또는 2가 라디칼로의 임의의 대체를 의미한다. "치환된"은 수소의 1가 또는 2가 라디칼로의 대체를 의미한다. 달리 언급되지 않는다면, 적합한 치환 기에는 예를 들어 히드록실, 알콕시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 옥소, 옥스아미디노, 메톡스아미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬-카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등이 포함된다. 다른 적합한 치환 기에는 치환된 알킬에 대해 언급된 치환체들이 포함된다. 또한, 여러 적합한 치환 기의 예는 본 출원을 통해 개시된 화합물과 관련하여 제공된다.
치환 기는 그 자체로 치환될 수 있다. 치환 기에 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, -SR42, 티오아미도, -SO3H, -SO2R42 또는 시클로알킬일 수 있으며, 여기서 R42는 통상적으로 수소, 히드록실 또는 알킬이다.
치환된 치환체가 직쇄 기를 포함하는 경우에, 치환은 쇄 내에서 일어나거나 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 일어날 수 있다 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등). 치환된 치환체는 공유결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 배열일 수 있다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에서 명시적으로 정의되지 않은 치환체의 명명은 관능기의 말단 부분, 이어서 부착 점으로의 인접 관능기를 명명하여 달성된다. 예를 들어, 치환체 "알콕시헤테로아릴"은 (알콕시)-(헤테로아릴)-기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 화학식 I의 화합물은 1000 달톤 미만, 바람직하게는 750 달톤 미만의 전체 분자량을 갖는다. 통상적으로, 화학식 I의 화합물은 적어도 150 달톤의 최소 분자량을 갖는다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 150 내지 750 달톤의 분자량을 가지며, 보다 바람직한 실시양태에서, 200 내지 500 달톤의 분자량을 갖는다. 본 발명의 다른 실시양태에는, 300 내지 450 달톤의 분자량을 갖는 화학식 I의 화합물의 사용이 포함된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명에서 사용되는 화학식 I의 화합물은 350 내지 400 달톤의 분자량을 갖는다.
유사하게는, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸)을 포함하려고 하지 않는 것으로 이해된다. 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
"카르복시-보호기"는 카르복실산 관능기를 차단 또는 보호하기 위해 이용되는 통상적으로 사용되는 카르복실산 보호 에스테르기 중 하나로 에스테르화되는 카르보닐기를 의미하며, 반면 화합물의 다른 관능기 부위를 수반하는 반응은 수행된다. 추가적으로, 카르복시 보호기는 고체 지지체에 부착될 수 있으며, 이에 의해, 가수분해 방법에 의해 절단되어 상응하는 유리산을 방출할 때까지 카르복실레이트로서 고체 지지체에 계속 연결되어 있다. 대표적인 카르복시-보호기에는 예를 들어 알킬 에스테르, 2급 아미드 등이 포함된다.
소정의 화학식 I에 따른 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 특정 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서의 입체이성질체의 혼합물, 또는 단일 입체이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물을 유발할 수 있다. 결과적으로, 라세미 혼합물, 거울상이성질체 혼합물, 및 또한 본 발명의 화합물의 거울상이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "S" 및 "R" 배열은 문헌 [IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976]에 의해 정의된 것과 같다. 용어 α 및 β는 시클릭 화합물의 고리 위치를 위해 이용된다. 기준면(reference plane)의 α-측은 바람직한 치환체가 보다 작은 수의 위치에 있는 측면이다. 기준면의 반대측에 있는 이러한 치환체는 β로 할당된다. 상기 용법은 시클릭의 입체화학적 모 화합물에 대한 것과는 상이하다는 점을 주목하여야 하며, 여기서 "α"는 "면 아래"를 의미하며 절대 배열을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 α 및 β 배열은 문헌 ["Chemical Abstracts Index Guide," Appendix IV, paragraph 203, 1987]에 의해 정의된 것과 같다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 의미한다. 이러한 염은 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서 제조하거나, 또는 개별적으로 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 염기 또는 산 관능기의 반응에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 이에 의해 얻어진다.
제약상 허용되는 산 부가 염의 형성에 이용할 수 있는 산의 예에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 염기 부가 염은 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서, 또는 개별적으로 제약상 허용되는 금속 양이온의 적합한 염기, 예컨대 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 카르복실산 잔기의 반응에 의해 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염에는 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등에 기초한 양이온, 및 또한 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 비제한적으로 포함하는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하며, 그의 원하는 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 전구약물, 및 또한 가능하다면 본 발명의 화합물의 양쪽이온성 형태를 의미한다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 신속하게 변환되어 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 수득하는 화합물, 예컨대 에스테르를 의미한다. 문헌 [Higuchi, T., and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series 14] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design," in Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987]에서 완전한 논의가 제공되며, 상기 문헌들은 본원에 참조로 포함된다.
실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체에 제1 약제 성분 및 제2 약제 성분을 포함한다. 제1 성분은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 I>
Figure 112011048632032-pct00008
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는
(1) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(5) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다.
제2 성분은 mTOR 억제제이다.
바람직하게는, 제1 성분은 Hsp90 억제제이다.
특정 실시양태에서, 제1 성분은 하기 화학식 Ia에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 Ia>
Figure 112011048632032-pct00009
식 중, R, Ra 및 Rb는 앞서 화학식 I에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노인 경우에, Rb는 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐이 아니다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
다른 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Rb는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 몇몇 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 Rb기가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 치환된 화합물을 제공한다. 다른 측면에서, Rb기는 할로로 치환된다. 또 다른 측면에서, Rb기는 플루오로로 치환된다. 또 다른 측면에서, Rb기는 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 치환된다. 몇몇 측면에서, Rb기는 메틸로 치환된다. 다른 측면에서, Rb기는 메톡시로 치환된다.
다른 실시양태에서, Rb는 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환된 C5-C7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 및 C5-C7 시클로알케닐은 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R은 수소, 치환되지 않은 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸, 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 화합물은 하기 화학식 II를 갖거나, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 II>
Figure 112011048632032-pct00010
식 중,
n은 0 또는 1이고,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n이 1인 경우에, X는 C이고, Y는 각 위치에서 CQ1 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, Z는 CR2 및 N으로부터 선택되되, 단 Y 및 Z기 중 3개 이하는 N이고,
n이 0인 경우에, X는 C 또는 N이고, Y는 각 위치에서 CQ1, N, NQ2, O 및 S로부터 독립적으로 선택되되, 단 X 및 Y기 중 4개 이하는 N 및 NQ2이고, Y기 중 1개 이하는 S 또는 O이고;
Q1은 각 위치에서
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴,
(11) 치환되거나 치환되지 않은 아미노,
(12) -OR3 또는 -SR3,
(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3 또는 -SO2N(R3)2,
(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3 또는 -N(R3)SO2R3,
(15) -CN, 및
(16) -NO2
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q2는 각 위치에서
(1) 수소,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 및
(4) -OR3, -SR3 또는 -NHR3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 각 위치에서
(1) 수소,
(2) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(3) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(4) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(5) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(6) 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알케닐,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(8) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(9) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되,
단, Ra가 아미노인 경우에, X, Y, Z 및 n은 함께 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐기를 형성하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 제1 약제 성분은 하기 화학식 IIa에 따라 기재되거나, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 IIa>
Figure 112011048632032-pct00011
식 중, Ra, R, X, Y, Z 및 n은 앞서 화학식 II에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노인 경우에, X, Y, Z 및 n은 함께 페닐, 4-알킬-페닐, 4-알콕시-페닐 또는 4-할로-페닐기를 형성하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, n이 0인 경우에, X는 C이고, X에 인접한 Y는 O가 아니다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
다른 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물에 대하여, 대표적인 치환된 알킬기에는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 및 술폰아미도알킬기가 포함된다.
대표적인 아릴기에는 페닐기가 포함된다.
대표적인 헤테로아릴기에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐기가 포함된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 치환된 및 치환되지 않은 페닐, 치환된 및 치환되지 않은 피리딜, 치환된 및 치환되지 않은 피리미디닐, 치환된 및 치환되지 않은 피라지닐, 치환된 및 치환되지 않은 인돌릴, 치환된 및 치환되지 않은 티아졸릴, 및 치환된 및 치환되지 않은 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐 및 벤질 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 시클로헥실 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환된 C5-C7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 및 C5-C7 시클로알케닐은 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
한 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 치환된 및 치환되지 않은 피리딜, 치환된 및 치환되지 않은 피라지닐, 치환된 및 치환되지 않은 페닐, 치환된 및 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환된 및 치환되지 않은 피리미디닐, 치환된 및 치환되지 않은 피라졸릴, 및 치환된 및 치환되지 않은 푸라닐로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
다른 실시양태에서, Q1 또는 Q2 중 하나는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Q1은 할로이다.
한 실시양태에서, Q1은 알킬이다. 몇몇 측면에서, Q1은 메틸이다.
한 실시양태에서, R2는 수소 및 플루오로로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, R2는 플루오로이다.
한 실시양태에서, R2는 알킬로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, R2는 메틸이다.
한 실시양태에서, R2는 알콕시로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, R2는 메톡시이다.
한 실시양태에서, Q1은 OR3이다.
한 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 치환된 및 치환되지 않은 페닐, 치환된 및 치환되지 않은 티아졸릴, 치환된 및 치환되지 않은 피리딜, 치환된 및 치환되지 않은 피라지닐, 및 치환된 및 치환되지 않은 피리미디닐로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 2-아미노에틸, 2-피페리디닐에틸, 2-피페라지닐에틸, 2-모르폴리닐에틸 및 2-(N-메틸피페라지닐)에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R은 수소, 치환되지 않은 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 성분으로서의 mTOR 억제제와 조합된, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 III>
Figure 112011048632032-pct00012
식 중,
Ra는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) 티올,
(6) C1-C6 알킬티올,
(7) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(8) 아미노 또는 치환된 아미노,
(9) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
(10) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(11) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로이고;
각각의 R6, R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단, Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 IIIa>
Figure 112011048632032-pct00013
식 중, Ra, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 앞서 화학식 III에 정의된 것과 같되, 단 Ra가 아미노이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 경우에, R5는 수소, 알킬, 알콕시 또는 할로가 아니다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 수소이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, R4는 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 수소 또는 플루오로이다. 몇몇 측면에서, R5는 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 메틸 또는 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, R7, R8 및 R9는 각각 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
다른 실시양태에서, R6은 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1 성분 및 제2 성분은 제약상 허용되는 담체 중에서 제공되어, 제약 조성물을 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112011048632032-pct00014
식 중,
R4는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고,
R5는 수소 또는 할로이고,
R6a는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제1 성분으로서 제공한다.
<화학식 IVa>
Figure 112011048632032-pct00015
식 중, R4, R5 및 R6a는 앞서 화학식 IV에 정의된 것과 같다.
화학식 IV 또는 IVa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4는 수소, 벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 메틸, 3-아미노프로필 및 2-메틸-2-모르폴리노프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 알릴, 3-메틸-부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R5는 수소 또는 플루오로이다. 몇몇 측면에서, R5는 플루오로이다.
몇몇 측면에서, R6a는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R6a는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 측면에서, 상기 언급된 기는 할로, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R6a는 (2-히드록시-에틸아미노)-피라진-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-아세트아미도페닐, 2-아미노카르보닐페닐, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-메톡시-피리미딘-5-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-디플루오로-3-메톡시페닐, 2-에틸-페닐, 2-에톡시-티아졸-4-일, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2-히드록시메틸-3-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 2-이소퀴놀린-4-일, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-티아졸-4-일, 2-메틸-페닐, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일, 2-페녹시페닐, 2-피리딘-3-일, 2-피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 3,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아세트아미도페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-브로모-페닐, 3-클로로-피라진-2-일, 3-시아노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-에톡시-페닐, 3-에틸-4-메틸-페닐, 3-에티닐-페닐, 3-플루오로-6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-피라진-2-일, 3-메탄술폰아미도페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-피라진-2-일, 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일, 3-메틸페닐, 3-메틸-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4,5-디메톡시-피리미딘-2-일, 4-아미노-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-클로로-피리딘-3-일, 4-디플루오로-2-메틸-페닐, 4-에톡시-5-플루오로-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-2-일, 4-에톡시-피리미딘-5-일, 4-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-5-일, 4-메틸-페닐, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-3-일, 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일, 5,6-디메톡시-피라진-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 5-아미노-6-에톡시-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-3-메틸-피라진-2-일, 5-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-클로로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-디메틸아미노-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-플루오로-4-메톡시-피리미딘-2-일, 5-플루오로-6-메톡시-피라진-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-티오펜-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-아세틸-피리딘-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-에톡시-피라진-2-일, 6-에톡시-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-5-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메톡시-5-메틸-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조합물의 제1 성분으로서 사용되는 바람직한 Hsp90 억제제 화합물에는 하기 화합물이 포함된다:
(R)-2-아미노-7-[2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-2-아미노-6-벤질-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-6-[(S)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]-4-메틸-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피라진-2-일)-페닐]-4,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-2'-트리플루오로메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-이소퀴놀린-4-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,3'-디플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(4-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,4'-디플루오로-2'-메틸-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-2'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-6-(3-아미노-프로필)-7-[4-플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리딘-3-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5,2'-디플루오로-4'-메틸-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-4-메틸-7-(5,2',3'-트리플루오로-비페닐-2-일)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(3'-디메틸아미노-5-플루오로-비페닐-2-일)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-[4-플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(5-플루오로-3'-메톡시-비페닐-2-일)-4-메틸-6-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-아미노-7-[4-플루오로-2-(4-메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-아미노-7-(4-플루오로-2-푸란-3-일-페닐)-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온, 및
이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
상기 화학식 I의 Hsp90 억제제 화합물 및 그의 제조 방법의 예는 2007월 5월 31일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 번호 2007-0123546 A1에 개시되어 있으며, 그의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
다른 적합한 Hsp90 억제제로는 하기 화학식 D의 이속사졸 유도체, 및 그의 위치이성질체, 및 그의 염, 용매화물 및 수화물, 및 그의 전구약물을 들 수 있다.
<화학식 D>
Figure 112011048632032-pct00016
식 중, 각각의 R은 독립적으로 임의의 치환기를 나타내고, R3은 카르복스아미드 기를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 E의 화합물, 및 그의 위치이성질체, 및 그의 염, 용매화물 및 수화물, 및 그의 전구약물로 이루어진 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 E>
Figure 112011048632032-pct00017
식 중, R3은 카르복스아미드기 (예컨대, 에틸아미노카르보닐 CH3CH2NHC(=O)- 또는 이소프로필아미노카르보닐 (CH3)2CHNHC(=O)-를 나타내고; R9는 -CH2NR10R11 또는 -NR10R11을 나타내며, 여기서 치환된 아미노기 -NR10R11은 가용화기 (예컨대, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디에틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로펜틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피페리딘-4-일, N-아세틸피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 메틸술포닐아미노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-디옥시드, 4-히드록시에틸피페리디닐 및 4-히드록시피페리디닐)이고; R8은 임의의 치환체, 특히 소형 친유성기 (예컨대, 에틸, 이소프로필, 브로모 또는 클로로)를 나타낸다.
이러한 본 발명의 5-치환된 2,4-디히드록시 페닐 화합물에서, 히드록실기는 신체에서 절단되어 히드록실기를 방출하는 기에 의해 보호될 수 있다. 절단되어 히드록실이 되는 이러한 종류의 알려진 전구약물-유형 기에는 알킬카르보닐옥시기, 예컨대 메틸카르보닐옥시, 및 알킬아미노카르보닐옥시기, 예컨대 디알킬아미노- 또는 이소프로필아미노-카르보닐옥시가 포함된다.
본 발명에서 고려되는 구체적인 화합물에는 특히 하기 화합물, 및 이들의 염, N-옥시드, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 전구약물이 포함된다:
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-에틸아미노메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[4-(이소프로필아미노-메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
4-(4-시클로헥실아미노메틸-페닐)-5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
4-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-페닐]-5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필아미드;
5-(5-tert-부틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-tert-부틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소부틸-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-이소부틸-페닐)-4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-tert-부틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-tert-부틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
3-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-5-카르복실산 에틸아미드;
4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-5-(4,6-디히드록시-2'-메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-5-(4'-플루오로-4,6-디히드록시-비페닐-3-일)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-5-(4,6-디히드록시-비페닐-3-일)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2'-플루오로-4,6-디히드록시-비페닐-3-일)-4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(4,6-디히드록시-비페닐-3-일)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(2,4-디히드록시-5-페네틸-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필아미드;
4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드;
5-(5-클로로-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드.
화학식 D 또는 화학식 E의 범주 내의 화합물, 및 이들의 제조 방법은 2004년 8월 26일자로 공개된 WO 04/072051에 개시되어 있으며, 이는 본 출원에 참조로 포함된다. 바람직한 화합물은 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드이다.
적합한 mTOR 억제제로는, 예를 들어 다음을 들 수 있다.
I. 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성된 면역억제 락탐 마크롤라이드인 라파마이신.
II. 라파마이신 유도체, 예컨대
a. 치환된 라파마이신, 예를 들어 US 5,258,389, WO 94/09010, WO 92/05179, US 5,118,677, US 5,118,678, US 5,100,883, US 5,151,413, US 5,120,842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 및 WO 95/14023 (이들 모두는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 40-O-치환된 라파마이신;
b. WO 94/02136, WO 95/16691 및 WO 96/41807 (이들의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 16-O-치환된 라파마이신;
c. WO 96/41807 및 US 5,256,790 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 32-수소화 라파마이신;
d. 바람직한 라파마이신 유도체는 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 전구약물, 예를 들어 그의 생리학상 가수분해가능한 에테르이다.
<화학식 I'>
Figure 112011048632032-pct00018
(식 중,
R1은 CH3 또는 C3 - 6알키닐이고,
R2는 H 또는 -CH2-CH2-OH, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸-프로파노일 또는 테트라졸릴이고,
X는 =O, (H,H) 또는 (H,OH)이되, 단,
X가 =O인 경우에, R2는 H 이외의 것이고,
R2가 CH2-CH2-OH인 경우에, R1은 CH3임).
화학식 I'의 화합물은, 예를 들어 WO 94/09010, WO 95/16691 또는 WO 96/41807 (본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 이는 상기 참조문헌에 개시된 바와 같이 또는 상기 참조문헌에 기재된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
바람직한 mTOR 억제제 화합물은 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 및 보다 바람직하게는 WO 94/09010의 실시예 8에 개시된 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신이다.
화학식 I'의 특히 바람직한 라파마이신 유도체는 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (또한, CCI779라 칭함), 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (또한 ABT578이라 칭함), 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로 라파마이신 또는 TAFA-93이다.
e. 라파마이신 유도체는 또한, 예를 들어 WO 98/02441 및 WO 01/14387에 개시된 바와 같은, 소위 라파로그(rapalog), 예를 들어 AP23573, AP23464 또는 AP23841을 포함한다.
라파마이신 및 그의 유도체는, 예를 들어 WO 94/09010, WO 95/16691 또는 WO 96/41807에 기재된 바와 같이 관찰된 활성, 예를 들어 마크로필린-12 (FK-506 결합 단백질 또는 FKBP-12로도 알려짐)에 결합하는 활성에 기초하여, 예를 들어 급성 동종이식 거부의 치료에서 예컨대 면역억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은
a) 하기 화학식 E의 화합물; 및
b) 1종 이상의 mTOR 억제제
를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
<화학식 E>
Figure 112011048632032-pct00019
식 중,
R3은 에틸아미노카르보닐 CH3CH2NHC(=O)- 또는 이소프로필아미노카르보닐 (CH3)2CHNHC(=O)-로부터 선택되고;
R8은 에틸, 이소프로필, 브로모 또는 클로로로부터 선택되고;
R9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디에틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로펜틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피페리딘-4-일, N-아세틸피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 메틸술포닐아미노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-디옥시드, 4-히드록시에틸피페리디닐 또는 4-히드록시피페리디닐로부터 선택된다.
화학식 E의 화합물은 Hsp90 억제제일 수 있다.
화학식 E의 화합물은 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 화학식 E의 화합물 또는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드, 및 1종 이상의 mTOR 억제제의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 E의 화합물 또는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드, 및 1종 이상의 mTOR 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 E의 화합물 또는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드, 및 1종 이상의 mTOR 억제제를 투여하여 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 사용된 mTOR 억제제는 RAD 라파마이신 (시롤리무스) 및 그의 유도체/유사체, 예컨대 에베롤리무스 또는 RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, 아스코마이신 (FK506의 에틸 유사체), AP23573, AP23841, AZD08055 및 OSI027로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 mTOR 억제제는 시롤리무스 및/또는 에베롤리무스이다.
III. FK506의 에틸 유사체인 아스코마이신.
각 경우에서, 상기에 특허 출원을 인용한 경우에, 화합물에 관한 사항이 본원에 참조로 포함된다. 유사하게, 그의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 및 또한 존재하는 경우에 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 용매화물, 수화물 및 다형체가 포함된다 (이들은 그 문헌에 개시되어 있음). 본 발명의 조합물에서 활성 성분으로서 사용되는 화합물은 각각 인용 문헌에 기재된 것과 같이 제조 및 투여할 수 있다. 상기 설명한 것과 같은 2종 초과의 개별적인 활성 성분의 조합물 또한 본 발명의 범주 내에 있으며, 즉 본 발명의 범주 내의 제약 조합물은 3종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 본 발명에 따라 사용된 mTOR 억제제는 RAD 라파마이신 (시롤리무스) 및 그의 유도체/유사체, 예컨대 에베롤리무스 또는 RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, 아스코마이신 (FK506의 에틸 유사체), AP23573 및 AP23841로부터 선택될 수 있다.
용어 "mTOR 키나제 의존성 질환"은 하기 증상을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다:
ㆍ 기관 또는 조직 이식 거부, 예를 들어 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식 수용자의 치료에 대한 기관 또는 조직 이식 거부; 이식편-대-숙주 질환, 예컨대 골수 이식 후 이식편-대-숙주 질환;
ㆍ 재협착
ㆍ 과오종 증후군, 예컨대 결절경화증 또는 코우덴(Ccowden) 질환
ㆍ 림프관평활근증
ㆍ 색소성망막염
ㆍ 자가면역 질환, 예컨대 뇌척수염, 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 루푸스, 피부근염, 관절염 및 류마티스성 질환
ㆍ 스테로이드-내성 급성 림프모구성 백혈병
ㆍ 섬유성 질환, 예컨대 피부경화증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 낭성 섬유증
ㆍ 폐고혈압
ㆍ 면역조절
ㆍ 다발성 경화증
ㆍ VHL 증후군
ㆍ 카니(Carney) 복합체
ㆍ 가족성 샘종 폴립증
ㆍ 연소성 폴립 증후군
ㆍ 버트-호그-두베(Birt-Hogg-Dube) 증후군
ㆍ 가족성 비후성 심근병증
ㆍ 울프-파킨슨-화이트(Wolf-Parkinson-White) 증후군
ㆍ 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 tau 돌연변이로 인한 치매, 척수소뇌성 실조증 유형 3, SOD1 돌연변이로 인한 운동성 신경 질환, 신경 세로이드 리포푸스신증/배튼병 (소아 신경퇴행)
ㆍ 습윤 및 건조 황반 변성
ㆍ 근육 쇠약 (위축증, 악액질) 및 근육병증, 예컨대 다논병
ㆍ 박테리아 및 바이러스 감염, 예컨대 결핵균, A군 스트렙토코쿠스, HSV 유형 I, HIV 감염
ㆍ 신경섬유종증, 예컨대 신경섬유종증 유형 1
ㆍ 포이츠-제거스 증후군.
게다가, "mTOR 키나제 의존성 질환"은 암 및 다른 관련 악성종양을 포함한다. 병리학적 mTOR 신호전달 캐스케이드와 관련된 암의 비제한적인 목록으로는 유방암, 신장 세포 암종, 위 종양, 신경내분비 종양, 림프종 및 전립선암을 들 수 있다.
본 발명의 Hsp90 억제제 및 mTOR 또는 또 다른 치료제와의 조합으로 치료될 수 있는 증식성 질환에 대한 예로는, 예를 들어 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위(stomach), 위(gastric) 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선, 비뇨생식기 부위의 암종, 흑색종, 신경아교종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 증식증, 신생물, 상피 특성의 신생물, 신경아세포종, 림프종, 유선 암종, 또는 백혈병이 있다.
특히, 본 발명의 조성물은 하기 질환의 치료에 특히 유용하다:
(i) 유방 종양; 표피양 종양, 예컨대 표피양 두경부 종양 또는 구강 종양; 폐 종양, 예를 들어 소세포 또는 비-소세포 폐 종양; 위장 종양, 예를 들어 결장직장 종양; 또는 비뇨생식기 종양, 예를 들어 전립선 종양 (특히, 호르몬-불응성 전립선 종양); 또는
(ii) 다른 화학요법을 이용한 치료에 불응성인 증식성 질환; 또는
(iii) 다약물 내성으로 인해 다른 화학요법을 이용한 치료에 불응성인 종양.
본 발명의 보다 넓은 의미에서, 증식성 질환은 또한 과증식성 병태, 예컨대 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 예를 들어 만성 림프성 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병, 예를 들어 다발성 골수종, 예를 들어 림프종을 들 수 있고/거나, 골수이형성 증후군, 전신성 비만세포증, 증식증, 섬유증 (특히 폐, 그러나 또한 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 내 평활근 증식, 예컨대 협착 또는 혈관형성술 후 재협착, 폰히펠-린다우 증후군, 다발성 캐슬만병 및/또는 건선의 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명의 조합물은 또한 지속적인 혈관신생에 의해 유발된 질환, 예컨대 건선; 카포시 육종; 재협착, 예를 들어 스텐트-유도된 재협착; 자궁내막증; 크론병; 호지킨병; 백혈병; 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염; 혈관종; 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 당뇨병성 신병증; 악성 신장경화증; 혈전성 미세혈관병증 증후군; 이식 거부 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간경변; 혈관간세포-증식성 질환; 동맥경화증; 신경 조직의 손상을 예방 또는 치료하고; 풍선 카테터 치료 후 혈관 재폐색을 억제하기 위해서, 혈관 보철물에서 또는 혈관 개방 유지를 위한 기계 장치, 예컨대, 스텐트의 삽입 후 면역억제제로서, 흉터 없는 상처 치유의 보조제로서 사용하기 위해서, 및 검버섯 및 접촉성 피부염을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명의 조합물은 세포 증식 및 염증성 세포의 침윤을 특징으로 하는 질환, 예컨대 염증, RHA, 천식, 만성 기관지염, 아테롬성 동맥경화증 및 이식 거부의 치료, 예방 또는 억제 용도를 포함한다
종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 이는 또한 종양 및/또는 전이의 위치에 관계없이 최초의 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이를 대신 또는 부가적으로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, mTOR 억제제와 조합된 본 발명의 제1 약제 성분의 용도를 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, mTOR 억제제와 조합된 본 발명의 제1 약제 성분을 제공한다.
적합한 임상 연구는 예를 들어 증식성 질환을 갖는 환자에서의 비맹검정 용량 증가 연구일 수 있다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승 효과를 입증한다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 당업자들에게 알려진 이들 연구의 결과를 통해 바로 측정할 수 있다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 활성 성분 및 조합물을 사용하는 단일 치료의 효과를 비교하는데 적합할 수 있다. 바람직하게는, 작용제 (a)의 용량은 최대 내약 용량에 도달할 때까지 점증시키고, 작용제 (b)는 고정된 용량으로 투여한다. 다르게는, 작용제 (a)는 고정된 용량으로 투여하며, 작용제 (b)의 용량은 점증시킬 수 있다. 각 환자에 1일 1회 또는 간헐적으로 작용제 (a)를 투여할 수 있다. 치료 효능은 이러한 연구에서 예를 들어 12주, 18주 또는 24주 후에, 6주마다 증상 스코어를 평가하여 측정할 수 있다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에서 사용되는 제약상 활성 성분 중 하나만을 적용하는 단일 치료와의 비교시에, 예를 들어 증상의 완화, 진행 지연 또는 억제에 대한 유익한 효과, 예를 들어 상승적 치료 효과, 뿐만 아니라 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 보다 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환률을 유발할 수 있다.
보다 적은 용량의 본 발명의 조합물의 활성 성분을 사용할 수 있다는 점, 예를 들어 필요한 투여량이 종종 적다는 것 뿐만 아니라 보다 덜 빈번하게 적용될 수 있다는 점이 추가의 이점일 수 있으며, 이는 부작용의 발생 또는 중증도를 줄일 수 있다. 이는 치료되는 환자의 필요 및 요구에 부합한다.
본 발명의 한 목적은 앞서 기재된 것과 같은 소정 양의 제1 성분 및 제2 성분을 포함하는 조성물과 같은 제약 조합물을 제공하기 위한 것이며, 이는 증식성 질환의 표적화 또는 예방에서 공동 치료상 유효할 수 있다. 이러한 제1 및 제2 성분은 고정된 조합물, 즉 단일 생약 조성물로의 투여를 위해 제공될 수 있으며, 이는 특히 소화관내 또는 비경구 적용에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에의 소화관내, 예컨대 경구 또는 직장내, 및 비경구 투여에 적합한 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
다르게는, 상기 조합물은, 키트 또는 키트로서 판매되지 않는 제약 투여형 내 조성물을 비롯하여, 조합물로 제공될 수 있는 개별적인 제약 투여형의 제1 성분 및 제2 성분이다.
제1 성분 및 제2 성분의 개별적인 투여를 위한 제약 조성물은 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에의 소화관내, 예컨대 경구 또는 직장내, 및 비경구 투여에 적합한 것이다. 개별적인 투여를 위한 각각의 이러한 조성물은 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다.
용어 약제 성분은 용어 제약 제제 또는 활성 성분과 동의어로 사용된다.
적합한 제약 조성물은 예를 들어 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유할 수 있다. 소화관내 또는 비경구 투여용의 조합 요법을 위한 제약 제제는 예를 들어 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌제 또는 앰풀과 같은 단위 투여 형태의 제제이다. 달리 언급되지 않는다면, 공지된 방식, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당의정화, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 각각의 투여 형태의 개개 용량에 함유된 약제 성분의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없다는 것을 알 것인데, 필요한 유효량은 복수의 투여 단위의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문이다.
증식성 질환의 치료 방법에서, 제1 성분 및 제2 성분은 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여할 수 있다. 제1 및 제2 성분은 하나의 합쳐진 단위 투여 형태 또는 다수의 개별적인 단위 투여 형태로 전달될 수 있다.
특히, 치료 유효량의 각각의 본 발명의 약제 성분은 동시에 또는 순차적으로, 및 임의의 순서로 투여할 수 있으며, 성분은 개별적으로 투여하거나 또는 고정된 조합물로서 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 성분의 투여, 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 성분의 투여를 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 공동 치료 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 1회 또는 간헐적 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 조합 성분은 치료 과정 동안 상이한 시간에서 개별적으로 투여하거나, 또는 분할 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여할 수 있다. 추가적으로, 용어 "투여하는"은 또한 생체내에서 그 자체로 조합물 파트너로 전환하는 조합물 성분의 전구약물의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 이러한 동시 또는 교차 치료 요법 모두를 포함하는 것으로 이해되며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석된다.
본 발명의 조합물에서 이용되는 각각의 성분의 유효 투여량은 이용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 경중에 따라 변할 수 있다. 따라서, 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라서 본 발명의 조합물의 투여 요법을 선택할 수 있다. 통상의 기술을 가진 임상의 또는 의사는 병태의 진행을 완화시키거나, 대항하거나 또는 정지시키기 위해 요구되는 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 얻는 범위 내의 활성 성분의 농도의 달성에서의 최적 정도는 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용률의 역학에 기초한 요법을 요구한다.
담체 물질과 합쳐져서 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 이용되는 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 요법을 받는 특정 질환의 경중을 비롯한 여러 인자에 따를 것이라는 점이 이해될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 통상적인 실험에 의해 쉽게 결정할 수 있으며, 통상의 임상의의 지식 및 판단 내에 있다.
본 발명의 목적을 위해, 치료 유효 용량은 일반적으로 단일 또는 분할 용량으로 숙주에게 투여되는 전체 1일 용량일 것이며, 예를 들어 1일 당 체중 1 kg 당 0.001 내지 1000 mg, 보다 바람직하게는 1일 당 체중 1 kg 당 1.0 내지 30 mg의 양일 수 있다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 이루기 위해 이와 같은 그의 약수의 양을 함유할 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물, mTOR 억제제, 및 이들 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 통상적인 비독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 원하는 대로 함유하는 투여 단위 제제로 경구, 비경구, 설하, 에어로졸 적용 또는 흡입 분무, 직장내, 또는 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온삼투 장치의 사용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 알려진 것에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-프로판디올 중의 용액일 수 있다. 이용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가적으로, 멸균 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 불휘발성 오일을 이용할 수 있다. 추가적으로, 지방산, 예컨대 올레산을 주사물의 제조에서 사용할 수 있다.
약물의 직장내 투여를 위한 좌약제는 약물을 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (통상의 온도에서는 고체이지만 직장내 온도에서는 액체이며, 이에 따라 직장에서 녹아 약물을 방출함)과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 입제가 포함될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 관행에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용성 코팅물로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 부향제를 포함할 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물, mTOR 억제제 및 본원에 기재된 제약 조성물은 리포좀 형태로 투여할 수 있다. 당업계에 알려져 있는 것과 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 단일막 또는 다중막 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비독성의 생리학적으로 허용되며 대사성인 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성 둘 다)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어 문헌 [Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology," Volume XIV, Academic Press, New York, 1976]의 33페이지 이후를 참조한다.
mTOR 억제제와의 조합 뿐만 아니라, 본 발명의 Hsp90 화합물은 하나 이상의 다른 제약 제제와 조합될 수 있다. 이러한 제제는 ACE 억제제; 아데노신-키나제-억제제; 아주반트; 부신 피질 길항제; AKT 경로 억제제; 알킬화제; 혈관형성 억제제; 혈관신생억제 스테로이드; 항-안드로겐; 항-에스트로겐; 항-고칼슘혈증제; 항-백혈병 화합물; 항-대사물질; 항-증식성 항체; 아팝토시스 유도제; AT1 수용체 길항제; 오로라 키나제 억제제; 아로마타제 억제제; 생물학적 반응 조절제; 비스포스포네이트; 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제; 칼시뉴린 억제제; CaM 키나제 II 억제제; CD45 티로신 포스파타제 억제제; CDC25 포스파타제 억제제; CHK 키나제 억제제; 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적으로 하는/저하시키는 화합물, 추가 항-혈관형성 화합물 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 게니스테인, 올로뮤신 및/또는 티르포스틴을 조절하기 위한 제어제; 시클로옥시게나제 억제제; cRAF 키나제 억제제; 사이클린 의존성 키나제 억제제; 시스테인 프로테아제 억제제; DNA 인터칼레이터; DNA 가닥 파괴제; E3 리가제 억제제; EDG 결합제; 내분비 호르몬; 파르네실트랜스퍼라제 억제제; Flk-1 키나제 억제제; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3) 억제제; 헤파라나제 억제제; 혈액계 악성종양의 치료에서 사용되는 제제; 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 코르티코스테로이드를 함유하는 이식물; I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK); 인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제; c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제; 미세관 결합제; 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제-억제제; MDM2 억제제; MEK 억제제; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제; 모노클로날 항체; NGFR 티로신-키나제-억제제; SAPK2/p38 키나제 억제제를 비롯한 p38 MAP 키나제 억제제; p56 티로신 키나제 억제제; PDGFR 티로신 키나제 억제제; 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제; 포스파타제 억제제; 광역학 요법; 백금 제제; PP1 및 PP2 억제제 및 티로신 포스파타제 억제제를 비롯한 단백질 포스파타제 억제제; PKC 억제제 및 PKC 델타 키나제 억제제; 폴리아민 합성 억제제; 프로테오좀 억제제; PTP1B 억제제; SRC 계 티로신 키나제 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 및 JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제를 비롯한 단백질 티로신 키나제 억제제; Ras 종양유전자 이소형의 억제제; 레티노이드; 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; RNA 폴리머라제 II 연장 억제제; S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제; 세린/트레오닌 키나제 억제제; 소마토스타틴 수용체 길항제; 스테롤 생합성 억제제; 텔로머라제 억제제; 토포이소머라제 억제제; 종양 세포 손상 접근법; VEGF 또는 VEGFR의 모노클로날 항체; VEGFR 티로신 키나제 억제제; 또는 RANKL 억제제일 수 있다.
본 발명의 Hsp90 억제제와 조합할 수 있는 화합물의 구체적인 예는 시바센(CIBACEN); 베나제프릴; 에나제프릴; 캅토프릴; 에날라프릴; 포시노프릴; 리시노프릴; 모엑시프릴; 퀴나프릴; 라미프릴; 페린도프릴; 트란돌라프릴; 5-요오도투베르시딘; 류코보린; 레바미졸; 미토탄; 데구엘린; 트르시리빈; 클로람부실; 시클로포스파미드; 다카르바진; 로무스틴; 프로카르바진; 티오테파; 멜팔란; 테모졸로미드; 카르무스틴; 이포스파미드; 미토마이신; 알트레타민; 부술판; 마클로레타민 히드로클로라이드; 니트로소우레아; 스트렙토조신; 에스트라무스틴; 푸마길린; 시코닌; 트라닐라스트; 우르솔산; 수라민; 탈리도미드; 아네코르타브; 트리암시놀론; 히드로코르티손; 11-α-에피히드로코티솔; 코르텍솔론; 17α-히드록시프로게스테론; 코르티코스테론; 데스옥시코르티코스테론; 테스토스테론; 에스트론; 덱사메타손; 닐루타미드; 비칼루타미드; 토레미펜; 레트로졸; 테스토락톤; 아나스트로졸; 비칼루타미드; 플루타미드; 타목시펜 시트레이트; 엑세메스탄; 풀에스트란트; 타목시펜; 풀베스트란트; 랄록시펜; 랄록시펜 히드로클로라이드; 질산갈륨(III) 수화물; 파미드로네이트 이나트륨; Ara-C; 하이포크산틴; 6-머캅토퓨린 (6-MP); 플루다라빈 포스페이트; 시타라빈; 플루다라빈; 플렉수리딘; 플루오로우라실; 카페시타빈; 랄티트렉세드; 메토트렉세이트; 클라드리빈; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 티오구아닌; 히드록시우레아; 5-아자시티딘; 데시타빈; 에다트렉세이트; 페메트렉세드; 베바시주맙; 리툭시맙; PRO64553; 에탄올, 2-[[3-(2,3-디클로로페녹시)프로필]아미노]-(9Cl); 감보그산; 엠벨린; 삼산화비소; 디오반(DIOVAN); 비누클레인 2; 아타메스탄; 엑세메스탄; 포르메스탄; 아미노글루테티미드; 로글레티미드; 피리도글루테티미드; 트릴로스탄; 테스토락톤; 케토코나졸; 보로졸; 파드로졸; 아나스트로졸; 레트로졸; 림포카인; 인터페론 γ; 에트리돈산; 클로드론산; 틸루드론산; 파미드론산; 알렌드론산; 이반드론산; 리세드론산; 졸레드론산; 테레산; 사이퍼메트린; 델타메트린; 펜발레레이트; 티르포스틴 8; 5-이소퀴놀린술폰산, 4-[(2S)-2-[(5-이소퀴놀리닐술포닐)메틸아미노]-3-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]페닐 에스테르 (9Cl); 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시-(9Cl); 포스폰산, [[2-(4-브로모페녹시)-5-니트로페닐]히드록시메틸]-(9Cl); 1,4-나프탈렌디온, 2,3-비스[(2-히드록시에틸)티오]-(9Cl); 데브로모히메니알디신; {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리니딘피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 포함한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체; BAY 43-9006; (4-tert-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민; 이마티닙; SU101; SU6668; GFB-111; 4-아미노-5-페닐-7-시클로부틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 (AEW541); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; BMS354825; 미도스타우린; UCN-01; 사핀골; BAY 43-9006; 브리오스타틴 1; 페리포신; 일모포신; RO 318220; RO 320432; GO 6976; 아이시스 3521; LY333531/LY379196; PD184352; QAN697; 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)); 티르포스틴 또는 피리미딜아미노벤즈아미드 및 그의 유도체; 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556; AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴); 포스파타제 1; 포스파타제 2A; PTEN; 오카다산; TNP-470; 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리엔올; 다이드제인; 이소-올로뮤신; 티르포스틴 1; 1H-인돌-3-아세트아미드, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-N-(2-페닐에틸)-(9Cl); 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산; 셀레콕시브; 로페콕시브; 에토리콕시브; 발데콕시브; 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브; 3-(3,5-디브로모-4-히드록시벤질리덴)-5-요오도-1,3-디히드로인돌-2-온; 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-(9Cl); N9-이소프로필-올로뮤신; 올로뮤신; 푸르발라놀 B; 로아스코비틴; 인디루빈; 켄파울론; 푸르발라놀 A; 인디루빈-3'-모노옥심; 4-모르폴린카르복스아미드, N-[(1S)-3-플루오로-2-옥소-1-(2-페닐에틸)프로필]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-(9Cl); 플리카마이신; 닥티노마이신; 블레오마이신; N-((3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸)프로피오닐)술파닐아미드; FTY720; 류프롤리드; 메게스트롤 아세테이트; 티르포스틴 23; 티르포스틴 25; 티르포스틴 47; 티르포스틴 51; 티르포스틴 AG 825; 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-페닐-,(2E)-(9Cl); 티르포스틴 Ag 1478; 라벤더스틴 A; 3-피리딘아세토니트릴, α-[(3,5-디클로로페닐)메틸렌]-, (αZ)-(9Cl); 티르포스틴 46; a-히드록시파르네실포스폰산; 부탄산, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-머캅토프로필]아미노]-3-메틸펜틸]옥시]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-(메틸술포닐)-, 1-메틸에틸 에스테르, (2S)-(9Cl); 마누마이신 A; 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-[4-히드록시-3,5-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(3-페닐프로필)-, (2E)-(9Cl); N-벤조일-스타우로스포린 (PKC412); 미도스타우린; SU11248; MLN518; 아바렐릭스; 고세렐린; 고세렐린 아세테이트; 인디루빈-3'-모노옥심; PI-88; 1-b-D-아라비노푸라노실시토신; 비술판; N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염 (LBH589); 수베로일아닐리드 히드록삼산; [4-(2-아미노-페닐카르바모일)-벤질]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 그의 유도체; 부티르산; 피록사미드; 트리코스타틴 A; 옥삼플라틴; 아피시딘; 뎁시펩티드; 데퓨데신; 트라폭신; 데퓨데신; HC 독소; 나트륨 페닐부티레이트; 수베로일 비스-히드록삼산; 트리코스타틴 A; 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG); 겔다나마이신, 17-데메톡시-17-(2-프로페닐아미노)-(9Cl); 겔다나마이신; 플루오시놀론; 덱사메타손; 2-프로펜니트릴, 3-[(4-메틸페닐)술포닐]-, (2E)-(9Cl); 히드록실-2-나프탈레닐메틸포스폰산; 피라졸안트론; 에피갈로카테킨 갈레이트; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 비노렐빈; 도세탁셀; 파클리탁셀; 비노렐빈; 디스코데르몰리드; 콜히친; 에포틸론 유도체; 에포틸론 B; 에포틸론 A; 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시-(9Cl); 트랜스-4-요오도, 4'-보라닐-칼콘; 부탄디니트릴, 비스[아미노[2-(아미노페닐)티오]메틸렌]-(9Cl); 벤가미드 또는 그의 유도체; 악티노닌; 에피갈로카테킨 갈레이트; 마리마스타트; 프리노마스타트; 메타스타트; BMS-279251; BAY 12-9566; TAA211; MMI270B; AAJ996; 베바시주맙; 이브리투모맙 티욱세탄; 토시투모맙; 요오드 I 131; 티르포스틴 AG 879; 페놀, 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-(9Cl); 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-(9Cl); 담나칸탈; 티르포스틴 46; 티르포스틴 AG 1296; 티르포스틴 9; 1,3-부타디엔-1,1,3-트리카르보니트릴, 2-아미노-4-(1H-인돌-5-일)-(9Cl); 워트만닌; 퀘르세틴 이수화물; 칸타리드산; 칸타리딘; L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-,(E)-(9Cl); 비수다인(VISUDYNE); 포르피머 나트륨; 카르보플라틴; 시스플라틴; 옥살리플라틴; 시스플라티늄; 사트라플라틴; 예컨대 ZD0473; 칸타리드산; 칸타리딘; L-P-브로모테트라미졸 옥살레이트; 2(5H)-푸라논, 4-히드록시-5-(히드록시메틸)-3-(1-옥소헥사데실)-, (5R)-(9Cl); 벤질포스폰산; 1H-피롤로-2,5-디온, 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-(9Cl); 비스인돌릴말레이미드 IX; 스핑고신; 스타우로스포린; 티르포스틴 51; 하이퍼리신; 로틀레린; DMFO; 아클라시노마이신 A; 글리오톡신; PS-341; MLN 341; 보르테조밉; 벨케이드; L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-, (E)-(9Cl); 티르포스틴 AG 126; 티르포스틴 Ag 1288; 티르포스틴 Ag 1295; 겔다나마이신; 게니스테인; PP1; PP2; 1,2-벤젠디올, 4-[(1E)-2-(3,5-디히드록시페닐)에테닐]-(9Cl); 티르포스틴 AG 490; 2-나프틸 비닐 케톤; L-744832; DK8G557; R115777; 이소트레티노인; 트레티노인; 플루다라빈; ara-C; 6-티오구아닌; 5-FU; 클라드리빈; 6-머캅토퓨린; 펜토스타틴; 5,6-디클로로-1-베타-D-리보푸라노실벤즈이미다졸; 2-아미노퓨린; 테르비나딘; 텔로메스타틴; 토포테칸; 기마테칸; 이리노테칸; 캄프토테신; 9-니트로캄프토테신; PNU-166148; 10-히드록시캄프토테신 아세테이트 염; 에토포시드; 이다루비신 히드로클로라이드; 이리노테칸 히드로클로라이드; 테니포시드; 토포테칸 히드로클로라이드; 독소루비신; 에피루비신 히드로클로라이드; 미톡산트론 히드로클로라이드; 다우노루비신 히드로클로라이드; 독소루비신; 에피루비신; 이다루비신; 네모루비신; 로속산트론; 테니포시드; 에토포시드; 미톡산트론; 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; rhuMAb; RHUFab; 마쿠곤; 안지오자임 아바스탄; 3-(4-디메틸아미노벤질리데닐)-2-인돌리논; 데노수맙이다.
본원에서 사용된 용어 "ACE 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 시바센, 베나제프릴, 에나제프릴 (로텐신(LOTENSIN)), 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 페린도프릴 및 트란돌라프릴을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아데노신-키나제-억제제"는 뉴클레오베이스, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 핵산 대사를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 아데노신-키나제-억제제의 예로는, 이들로 한정되지 않지만, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 5-요오도-7-β-D-리보푸라노실-(9Cl)이라고도 공지된 5-요오도투베르시딘을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아주반트"는 알칼리 포스파타제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물 뿐만 아니라 5-FU-TS 결합을 증진시키는 화합물에 관한 것이다. 아주반트의 예로는, 이들로 한정되지 않지만, 류코보린 및 레바미졸을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "부신 피질 길항제"는, 부신 피질의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하고, 코르티코스테로이드의 말초 대사를 변화시켜 17-히드록시코르티코스테로이드의 저하를 일으키는 화합물에 관한 것이다. 부신 피질 길항제의 예로는, 이들로 한정되지 않지만, 미토탄을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "AKT 경로 억제제"는 세포 증식을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 키나제 B (PKB)라고도 공지된 세린/트레오닌 키나제인 Akt는 당뇨병에 관련된 여러 신호 도입 경로에서 중요한 효소이다. 세포에서 Akt의 주된 역할은 성장 인자-매개 세포 생존을 촉진하고 아팝토시스 세포 사멸을 차단하는 것이다. AKT 경로 억제제의 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, Pi3K/AKT를 들 수 있다. AKT 경로 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 3H-비스[1]벤조피라노[3,4-b:6',5'-e]피란-7(7aH)-온, 13,13a-디히드로-9,10-디메톡시-3,3-디메틸-, (7aS,13aS)-(9Cl)이라고도 공지된 데구엘린; 및 1,4,5,6,8-펜타아자아세나프틸렌-3-아민, 1,5-디히드로-5-메틸-1-β-D-리보푸라노실-(9Cl)이라고도 공지된 트르시리빈을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬화제"는, DNA의 알킬화를 일으키고 그 결과 DNA 분자의 파괴뿐만 아니라 이중 가닥의 가교를 일으키고, 이에 따라 DNA 복제 및 RNA 전사를 방해하는 화합물에 관한 것이다. 알킬화제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 클로람부실, 시클로포스파미드, 다카르바진, 로무스틴, 프로카르바진, 티오테파, 멜팔란, 테모졸로미드 (테모다르(TEMODAR)), 카르무스틴, 이포스파미드, 미토마이신, 알트레타민, 부술판, 마클로레타민 히드로클로라이드, 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델), 스트렙토조신 및 에스트라무스틴을 들 수 있다. 시클로포스파미드는, 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 형태로, 그리고 이포스파미드는 홀록산(HOLOXAN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "혈관형성 억제제"는 새로운 혈관 생성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 혈관형성 억제제의 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메티오닌 아미노펩티다제-2 (MetAP-2), 대식세포 염증성 단백질-1 (MIP-1알파), CCL5, TGF-베타, 리폭시게나제, 시클로옥시게나제 및 토포이소머라제를 들 수 있다. 혈관형성 억제제의 간접적인 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, p21, p53, CDK2 및 콜라겐 합성을 들 수 있다. 혈관형성 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 2,4,6,8-데카테트라엔디산, 모노[(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2.5]-옥트-6-일]에스테르, (2E,4E,6E,8E)-(9Cl)이라고 공지된 푸마길린; 1,4-나프탈렌디온, 5,8-디히드록시-2-[(1R)-1-히드록시-4-메틸-3-펜테닐]-(9Cl)이라고도 공지된 시코닌; 벤조산, 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-(9Cl)이라고도 공지된 트라닐라스트; 우르솔산; 수라민 및 탈리도미드를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "혈관신생억제 스테로이드"는, 이들로 한정되지는 않지만, 혈관형성을 차단하거나 억제하는 제제, 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "항-안드로겐"은 정상 및 악성 전립선 조직의 성장을 자극하는 부신 및 고환 기원의 안드로겐 작용을 차단하는 화합물에 관한 것이다. 항-안드로겐의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 닐루타미드; 예를 들어 미국 특허 제4,636,505호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "항-에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 항-에스트로겐의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 토레미펜; 레트로졸; 테스토락톤; 아나스트로졸; 비칼루타미드; 플루타미드; 타목시펜 시트레이트; 엑세메스탄; 풀에스트란트; 타목시펜; 풀베스트란트; 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 들 수 있다. 타목시펜은 시판되는 형태 (예를 들어, 놀바덱스(NOLVADEX))로 투여될 수 있고; 랄록시펜 히드로클로라이드는 에비스타(EVISTA)로 시판된다. 풀베스트란트는 미국 특허 제4,659,516호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있고, 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판된다. 항-에스트로겐인 제약 활성제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "항-고칼슘혈증제"는 고칼슘혈증을 치료하는 데 사용되는 화합물에 관한 것이다. 항-고칼슘혈증제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 질산갈륨(III) 수화물; 및 파미드로네이트 이나트륨을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "항-백혈병 화합물"로는, 이들로 한정되지는 않지만, Ara-C, 즉 데옥시시티딘의 2'-α-히드록시 리보스 (아라비노사이드) 유도체인 피리미딘 유사체를 들 수 있다. 또한 하이포크산틴의 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "항-대사물질"은 DNA의 합성을 억제 또는 붕괴시켜 세포 사멸을 일으키는 화합물에 관한 것이다. 항-대사물질의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 6-머캅토퓨린; 시타라빈; 플루다라빈; 플렉수리딘; 플루오로우라실; 카페시타빈; 랄티트렉세드; 메토트렉세이트; 클라드리빈; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 티오구아닌; 히드록시우레아; DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈; 에다트렉세이트; 및 엽산 길항제, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 페메트렉세드를 들 수 있다. 카페시타빈은, 예를 들어 상표명 젤로다(XELODA)로 시판되는 형태로, 그리고 겜시타빈은 상표명 겜자(GEMZAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "항-증식성 항체"는, 이들로 한정되지는 않지만, 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "아팝토시스 유도제"는 세포에서 세포 사멸을 초래하는 일련의 정상적인 사건을 유도하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 아팝토시스 유도제는 아팝토시스 단백질의 X-연관 포유동물 억제제인 XIAP를 선택적으로 유도할 수 있다. 본 발명의 아팝토시스 유도제는 BCL-xL을 하향조절할 수 있다. 아팝토시스 유도제의 예로는, 이들로 한정되지 않지만, 에탄올, 2-[[3-(2,3-디클로로페녹시)프로필]아미노]-(9Cl); 감보그산; 2,5-시클로헥사디엔-1,4-디온, 2,5-디히드록시-3-운데실-(9Cl)이라고도 공지된 엠벨린; 및 삼산화비소를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "AT1 수용체 길항제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 디오반(DIOVAN)과 같은 제제를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "오로라 키나제 억제제"는 G2/M 체크 포인트로부터 유사분열 체크 포인트까지의 세포 주기의 후기 단계 및 후기 유사분열을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 오로라 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메탄이미드아미드, N'-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-시아노-1H-피라졸-5-일]-N,N-디메틸-(9Cl)이라고도 공지된 비누클레인 2를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 각각의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이들로 한정되지는 않지만, 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄; 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함한다. 엑세메스탄은 아로마신(AROMASIN)으로 시판되고; 포르메스탄은 렌타론(LENTARON)으로 시판되고; 파드로졸은 아페마(AFEMA)로 시판되고; 아나스트로졸은 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되고; 레트로졸은 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되고; 아미노글루테티미드는 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판된다. 아로마타제 억제제인 제약 활성제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "비스포스포네이트"는, 이들로 한정되지는 않지만, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다. "에트리돈산"은, 예를 들어 디드로넬(DIDRONEL)로 시판되는 형태로; "클로드론산"은 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 형태로; "틸루드론산"은 스켈리드(SKELID)로 시판되는 형태로; "파미드론산"은 아레디아(AREDIA)로 시판되는 형태로; "알렌드론산"은 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 형태로; "이반드론산"은 본드라나트(BONDRANAT)로 시판되는 형태로; "리세드론산"은 악토넬(ACTONEL)로 시판되는 형태로; "졸레드론산"은 조메타(ZOMETA)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제"는 인간 및 뮤린 B 세포 발생을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. BTK 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 테레산을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "칼시뉴린 억제제"는 T 세포 활성화 경로를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 칼시뉴린 억제제의 표적으로는 단백질 포스파타제 2B를 들 수 있다. 칼시뉴린 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디클로로에테닐)-2,2-디메틸-, 시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르 (9Cl)이라고도 공지된 사이퍼메트린; 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디브로모에테닐)-2,2-디메틸-(S)-시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르, (1R,3R)-(9Cl)이라고도 공지된 델타메트린; 벤젠아세트산, 4-클로로-α-(1-메틸에틸)-, 시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르 (9Cl)이라고도 공지된 펜발레레이트; 및 티르포스틴 8을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "CaM 키나제 II 억제제"는 CaM 키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. CaM 키나제는 포스포릴라제 키나제, 미오신 경쇄 키나제 및 CaM 키나제 I-IV를 포함하는 구조적으로 관련된 효소의 계를 구성한다. 가장 잘 연구된 다기능성 효소 중 하나인 CaM 키나제 II는 뉴런 시냅스에서 고농도로 발견되고, 뇌의 일부 영역에서 총 단백질 함량의 최대 2％를 구성할 수도 있다. CaM 키나제 II의 활성화는 척추동물 신경계에서 기억 및 학습 과정에 연관된다. CaM 키나제 II 억제제의 표적은 CaM 키나제 II를 포함한다. CaM 키나제 II 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 5-이소퀴놀린술폰산, 4-[(2S)-2-[(5-이소퀴놀리닐술포닐)메틸아미노]-3-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]페닐 에스테르 (9Cl); 및 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "CD45 티로신 포스파타제 억제제"는, 다양한 염증성 장애 및 면역 장애의 치료를 보조하는, Src-계 단백질-티로신 키나제 상의 조절성 pTyr 잔기의 탈인산화를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. CD45 티로신 포스파타제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 포스폰산, [[2-(4-브로모페녹시)-5-니트로페닐]히드록시메틸]-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "CDC25 포스파타제 억제제"는 종양에서 과발현된 데포스포릴레이트 사이클린-의존성 키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. CDC25 포스파타제 억제제의 예로는 1,4-나프탈렌디온, 2,3-비스[(2-히드록시에틸)티오]-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "CHK 키나제 억제제"는 항-아팝토시스 단백질 Bcl-2의 과발현을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. CHK 키나제 억제제의 표적은 CHK1 및/또는 CHK2이다. CHK 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 데브로모히메니알디신을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적으로 하는/저하시키는 화합물; 또는 추가 항-혈관형성 화합물"은, 이들로 한정되지는 않지만, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기의 것들을 포함한다:
혈관 내피 성장 인자-수용체 (VEGF)의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 VEGF의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 특히 VEGF 수용체를 억제하는 화합물, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, 예를 들어 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리니딘피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민; BAY 43-9006; 제WO 00/09495호에 개시된 이소퀴놀린 화합물, 예컨대 (4-tert-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민; 및
혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물;
인슐린-유사 성장 인자 수용체 1 (IGF-1R)의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-1R의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 특히 IGF-1R 수용체를 억제하는 화합물. 이러한 화합물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 제WO 02/092599호에 개시된 화합물 및 그의 유도체, 예컨대 4-아미노-5-페닐-7-시클로부틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 (AEW541)을 들 수 있다;
Trk 수용체 티로신 키나제 계의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물;
Axl 수용체 티로신 키나제 계의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물;
c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물;
Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물;
Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물;
C-kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 계의 일부분)의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 계의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
c-Abl 계의 구성원 및 그의 유전자-융합 생성물, 예를 들어 BCR-Abl 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 계 구성원 및 그의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, PD180970, AG957, NSC 680410 또는 PD173955 (파르케데이비스(ParkeDavis)); BMS354825;
단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 계의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 계의 구성원, 또는 PI(3) 키나제 계 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 계의 구성원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 계 (CDK)의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 특히 미국 특허 제5,093,330호에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가 화합물의 예로는, 예를 들어 UCN-01; 사핀골; BAY 43-9006; 브리오스타틴 1; 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소퀴놀린 화합물, 예컨대 제WO 00/09495호에 개시된 것들; FTI; PD184352 또는 QAN697, P13K 억제제를 들 수 있음;
단백질-티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡); 티르포스틴 또는 피리미딜아미노벤즈아미드 및 그의 유도체. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr <1500) 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류의 화합물로부터 선택된 화합물, 더욱 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556; AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임.
항체를 언급할 때, 이는 무손상 모노클로날 항체, 나노바디, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 포함한다.
본원에서 사용된 어구 "단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물"은, 이들로 한정되지는 않지만, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체를 포함한다.
어구 "추가 항-혈관형성 화합물"은, 이들로 한정되지는 않지만, 또 다른 활성 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련되지 않은 활성 메카니즘을 가진 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.
본원에서 사용된 어구 "세포 분화 과정을 유도하는 화합물"은, 이들로 한정되지는 않지만, 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리엔올을 포함한다.
"게니스테인, 올로뮤신 및/또는 티르포스틴을 조절하기 위한 제어제"의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 4H-1-벤조피란-4-온, 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-(9Cl)이라고도 공지된 다이드제인; 이소-올로뮤신 및 티르포스틴 1을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 Cox-2 억제제를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "COX-2 억제제"는 효소 cox-2 (시클로옥시게나제-2)를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. COX-2 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 1H-인돌-3-아세트아미드, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-N-(2-페닐에틸)-(9Cl); 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브; 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브; 및 셀레콕시브를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "cRAF 키나제 억제제"는 TNF에 의해 유도된 E-셀렉틴 및 혈관 유착 분자-1의 상향-조절을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. Raf 키나제는 세포 분화, 증식 및 아팝토시스에서 세포외 신호-조절 키나제로서 중요한 역할을 한다. cRAF 키나제 억제제의 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, RAF1을 들 수 있다. cRAF 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 3-(3,5-디브로모-4-히드록시벤질리덴)-5-요오도-1,3-디히드로인돌-2-온; 및 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "사이클린 의존성 키나제 억제제"는 포유동물 세포 주기의 조절에서 역할을 하는 사이클린 의존성 키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 세포 주기 진행은 사이클린 의존성 키나제 (Cdk) 및 사이클린의 활성화 및 후속적인 불활성화를 포함하는 일련의 순치적인 사건에 의해 조절된다. Cdk는 그의 조절 서브유닛인 사이클린에 결합함으로써 활성 이종이량체 복합체를 형성하는 세린/트레오닌 키나제의 군이다. 사이클린 의존성 키나제 억제제의 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3베타 및 ERK를 들 수 있다. 사이클린 의존성 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, N9-이소프로필-올로뮤신; 올로뮤신; 벤조산, 2-클로로-4-[[2-[[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-6-일]아미노]-(9Cl)이라고도 공지된 푸르발라놀 B; 로아스코비틴; 2H-인돌-2-온, 3-(1,3-디히드로-3-옥소-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-디히드로-(9Cl)이라고도 공지된 인디루빈; 인돌로[3,2-d][1]벤즈아제핀-6(5H)-온, 9-브로모-7,12-디히드로-(9Cl)이라고도 공지된 켄파울론; 1-부탄올, 2-[[6-[(3-클로로페닐)아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-2-일]아미노]-3-메틸-, (2R)-(9Cl)이라고도 공지된 푸르발라놀 A; 및 인디루빈-3'-모노옥심을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시스테인 프로테아제 억제제"는 포유동물 세포 전환 및 아팝토시스에서 중요한 역할을 하는 시스테인 프로테아제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 시스테인 프로테아제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 4-모르폴린카르복스아미드, N-[(1S)-3-플루오로-2-옥소-1-(2-페닐에틸)프로필]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "DNA 인터칼레이터"는 DNA에 결합하고 DNA, RNA 및 단백질 합성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. DNA 인터칼레이터의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 플리카마이신 및 닥티노마이신을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "DNA 가닥 파괴제"는 DNA 가닥 절단을 일으키고 DNA 합성과 RNA 및 단백질 합성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. DNA 가닥 파괴제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 블레오마이신을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "E3 리가제 억제제"는 단백질로의 유비퀴틴 사슬의 이동을 억제하여 프로테아좀에서 이들을 분해시키는 E3 리가제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. E3 리가제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, N-((3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸)프로피오닐)술파닐아미드를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "EDG 결합제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 림프구 재순환을 조정하는 면역억제제의 부류, 예컨대 FTY720을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "내분비 호르몬"은 뇌하수체에 주로 작용함으로써 남성에서 호르몬 억제를 일으키고 그의 순 효과가 테스토스테론을 거세 수준까지 감소시키는 화합물에 관한 것이다. 여성에서는, 난소 에스트로겐 및 안드로겐 합성 양쪽 모두가 억제된다. 내분비 호르몬의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 류프롤리드 및 메게스트롤 아세테이트를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "파르네실트랜스퍼라제 억제제"는 암에서 흔하게 비정상적으로 활성인 Ras 단백질을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 파르네실트랜스퍼라제 억제제의 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, RAS를 들 수 있다. 파르네실트랜스퍼라제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, a-히드록시파르네실포스폰산; 부탄산, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-머캅토프로필]아미노]-3-메틸펜틸]옥시]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-(메틸술포닐)-, 1-메틸에틸 에스테르, (2S)-(9Cl); 및 마누마이신 A를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "Flk-1 키나제 억제제"는 Flk-1 티로신 키나제 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. Flk-1 키나제 억제제의 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, KDR을 들 수 있다. Flk-1 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-[4-히드록시-3,5-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(3-페닐프로필)-, (2E)-(9Cl)을 들 수 있다. 본원에서 사용된 어구 "Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물"은, 이들로 한정되지는 않지만, Flt-3을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 N-벤조일-스타우로스포린, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 고세렐린은 미국 특허 제4,100,274호에 개시되어 있고, 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판된다. 아바렐릭스는, 예를 들어 미국 특허 제5,843,901호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3) 억제제"는 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 고도로 보존되고 어디서나 발현되는 세린/트레오닌 단백질 키나제인 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3; tau 단백질 키나제 I)은 다중 세포 과정의 신호 전달 캐스케이드에 관여하고, 단백질 합성, 세포 증식, 세포 분화, 미세관 조립/분해 및 아팝토시스를 포함한 다양한 다수의 세포 기능을 조절하는 데 관여하는 것으로 밝혀진 단백질 키나제이다. GSK3 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 인디루빈-3'-모노옥심을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이들로 한정되지는 않지만, PI-88를 포함한다.
본원에서 사용된 어구 "혈액계 악성종양의 치료에서 사용되는 제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸라노실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항-증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이들로 한정되지는 않지만, 제WO 02/22577호에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염 (LBH589)을 포함한다. 상기 용어는 또한 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA); [4-(2-아미노-페닐카르바모일)-벤질]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 그의 유도체; 부티르산, 피록사미드, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 뎁시펩티드; 데퓨데신 및 트라폭신을 포함한다. 다른 예로는 데퓨데신; 시클로[L-알라닐-D-알라닐-(αS,2S)-α-아미노-η-옥소옥시란옥타노일-D-프롤릴] (9Cl)이라고도 공지된 HC 독소; 나트륨 페닐부티레이트, 수베로일 비스-히드록삼산; 및 트리코스타틴 A를 들 수 있다.
본원에서 사용된 어구 "코르티코스테로이드를 함유하는 이식물"은, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 제제를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK)"는 NF-카파B를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. IKK 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 2-프로펜니트릴, 3-[(4-메틸페닐)술포닐]-, (2E)-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제"는 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 미세관-관련 단백질 및 S6 키나제의 활성을 조정하는 화합물에 관한 것이다. 인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 히드록실-2-나프탈레닐메틸포스폰산을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제"는 Jun N-말단 키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 세린-지정 단백질 키나제인 Jun N-말단 키나제 (JNK)는 c-Jun 및 ATF2의 인산화 및 활성화에 관여하고, 대사, 성장, 세포 분화 및 아팝토시스에서 중요한 역할을 한다. JNK 키나제 억제제에 대한 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, DNMT를 들 수 있다. JNK 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 피라졸안트론 및/또는 에피갈로카테킨 갈레이트를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "미세관 결합제"는 유사분열 및 간기 세포 기능에 필수적인 미세관 네트워크를 붕괴시킴으로써 작용하는 화합물에 관한 것이다. 미세관 결합제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 비노렐빈; 도세탁셀; 파클리탁셀; 비노렐빈; 디스코데르몰리드; 콜히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체를 들 수 있다. 파클리탁셀은 탁솔(TAXOL)로; 도세탁셀은 탁소테레(TAXOTERE)로; 빈블라스틴 술페이트는 빈블라스틴(VINBLASTIN) R.P.로; 빈크리스틴 술페이트는 파르미스틴(FARMISTIN)으로 시판된다. 또한, 파클리탁셀의 일반 형태 뿐만 아니라 파클리탁셀의 다양한 투여 형태가 포함된다. 파클리탁셀의 일반 형태로는, 이들로 한정되지는 않지만, 베탁솔롤 히드로클로라이드를 들 수 있다. 파클리탁셀의 다양한 투여 형태로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아브락산(ABRAXANE); 온솔(ONXOL), 사이토택스(CYTOTAX)로 시판되는 알부민 나노입자 파클리탁셀을 들 수 있다. 디스코데르몰리드는, 예를 들어 미국 특허 제5,010,099호에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한, 미국 특허 제6,194,181호, 제WO 98/10121호, 제WO 98/25929호, 제WO 98/08849호, 제WO 99/43653호, 제WO 98/22461호 및 제WO 00/31247호에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 특히 에포틸론 A 및/또는 B가 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제-억제제"는 미토겐-활성화 단백질을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제는 다양한 세포외 자극에 대한 반응으로 활성화되고 세포 표면으로부터 핵으로의 신호 도입을 매개하는 단백질 세린/트레오닌 키나제의 군이다. 이들은 염증, 아팝토시스성 세포 사멸, 종양유전자 형질전환, 종양 세포 침습 및 전이를 포함하는 여러 생리학적 및 병리학적 세포 현상을 조절한다. MAP 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "MDM2 억제제"는 MDM2와 p53 종양 억제인자의 상호작용을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. MDM2 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 트랜스-4-요오도, 4'-보라닐-칼콘을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "MEK 억제제"는 MAP 키나제인 MEK의 키나제 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. MEK 억제제의 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, ERK를 들 수 있다. MEK 억제제의 간접적인 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 사이클린 D1을 들 수 있다. MEK 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 부탄디니트릴, 비스[아미노[2-아미노페닐)티오]메틸렌]-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물을 포함한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에서 사용된 용어 "MMP 억제제"는 종양 주위의 조직 구조의 손실을 촉진하고 종양 성장, 혈관형성 및 전이를 용이하게 하는 데 관여하는 효소인 MMP-2 및 MMP-9를 포함한, 폴리펩티드 결합의 가수분해를 선택적으로 촉매하는 프로테아제 효소 부류를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. MMP 억제제의 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 폴리펩티드 데포르밀라제를 들 수 있다. MMP 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 부탄디아미드, N4-히드록시-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-2-펜틸-, (2R)-(9Cl)이라고도 공지된 악티노닌; 에피갈로카테킨 갈레이트; 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제; 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트; 및 그의 경구적으로-생체이용가능한 유사체 마리마스타트, 프리노마스타트, 메타스타트, 네오바스타트, 타노마스타트, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "모노클로날 항체"는, 이들로 한정되지는 않지만, 베바시주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 및 토시투모맙 및 요오드 I 131을 포함한다. 베바시주맙은, 예를 들어 아바스틴으로 시판되는 형태로; 리툭시맙은 맙테라(MABTHERA)로 시판되는 형태로; 이브리투모맙 티욱세탄은 제불린(ZEVULIN)으로 시판되는 형태로; 토시투모맙 및 요오드 I 131은 벡사르(BEXXAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "NGFR 티로신-키나제-억제제"는 신경 성장 인자 의존성 p140c - trk 티로신 인산화를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. NGFR 티로신-키나제-억제제의 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, FLK1, FAK, TrkA 및/또는 TrkC를 들 수 있다. 간접적 표적은 RAF1의 발현을 억제한다. NGFR 티로신-키나제-억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 티르포스틴 AG 879를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "p38 MAP 키나제 억제제"는 MAPK 계 구성원인 p38-MAPK를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. MAPK 계 구성원은 티로신 및 트레오닌 잔기의 인산화에 의해 활성화되는 세린/트레오닌 키나제이다. 이러한 키나제는 많은 세포 스트레스 및 염증성 자극에 의해 인산화되고 활성화되며, 아팝토시스 및 염증 반응과 같은 중요한 세포 반응의 조절에 관여하는 것으로 생각된다. p38 MAP 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 페놀, 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-(9Cl)을 들 수 있다. SAPK2/p38 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "p56 티로신 키나제 억제제"는 T-세포 발생 및 활성화를 위해 중요한 림프양-특이적 src 계 티로신 키나제 효소인 p56 티로신 키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. p56 티로신 키나제 억제제의 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, Lck를 들 수 있다. Lck는 CD4, CD8의 세포질 도메인, 및 IL-2 수용체의 베타 사슬과 연결되고, TCR-매개 T-세포 활성화의 초기 단계에 관여하는 것으로 생각된다. p56 티로신 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 2-안트라센카르복스알데히드, 9,10-디히드로-3-히드록시-1-메톡시-9,10-디옥소-(9Cl)이라고도 공지된 담나칸탈 및/또는 티르포스틴 46을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "PDGFR 티로신 키나제 억제제"는 C-kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 계의 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 계의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물에 관한 것으로, PDGF는 정상 세포에서 뿐만 아니라 암, 아테롬성 동맥경화증 및 섬유성 질환과 같은 다양한 질환 상태에서 세포 증식, 화학주성 및 생존을 조절하는 데 주된 역할을 한다. PDGF 계는 이량체 이소형 (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC 및 PDGF-DD)으로 구성되고, 이것은 2개의 수용체 티로신 키나제에 차등적으로 결합함으로써 그들의 세포 효과를 발휘한다. PDGFR-α 및 PDGFR-β는 각각 약 170 kDa 및 180 kDa의 분자량을 갖는다. PDGFR 티로신 키나제 억제제의 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, PDGFR, FLT3 및/또는 c-KIT를 들 수 있다. PDGFR 티로신 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 티르포스틴 AG 1296; 티르포스틴 9; 1,3-부타디엔-1,1,3-트리카르보니트릴, 2-아미노-4-(1H-인돌-5-일)-(9Cl); 이마티닙 및 이레사(IRESSA)를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제"는 PI 3-키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. PI 3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판-유래 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 표피 성장 인자, 콜로니-자극 인자 및 간세포 성장 인자를 포함한 다수의 호르몬 및 성장 인자 자극에 반응하여 증가하는 것으로 나타났으며, 세포 성장 및 형질전환과 관련된 과정에 연루되었다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, Pi3K를 들 수 있다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 3H-푸로[4,3,2-de]인데노[4,5-h]-2-벤조피란-3,6,9-트리온, 11-(아세틸옥시)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-옥타히드로-1-(메톡시메틸)-9a,11b-디메틸-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9Cl)이라고도 공지된 워트만닌; 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온, 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)파라단-2-아민, 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및/또는 퀘르세틴 이수화물을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "포스파타제 억제제"는 포스파타제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 포스파타제는 포스포릴기를 제거하여, 단백질을 원래의 탈인산화 상태로 회복시킨다. 따라서, 인산화-탈인산화 주기는 분자 "온-오프" 스위치로서 간주될 수 있다. 포스파타제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 칸타리드산; 칸타리딘; 및 L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-, (E)-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "광역학 요법"은 암을 치료 또는 예방하는 광감작제라고 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 비수다인(VISUDYNE) 및 포르피머 나트륨과 같은 제제를 이용한 치료를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "백금 제제"는, 백금을 함유하고, DNA 분자의 가닥간 및 가닥내 가교를 형성함으로써 DNA 합성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 백금 제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 카르보플라틴; 시스플라틴; 옥살리플라틴; 시스플라티늄; 사트라플라틴 및 백금 제제, 예컨대 ZD0473을 들 수 있다. 카르보플라틴은 예를 들어 시판되는 형태 (예를 들어, 카르보플라트(CARBOPLAT))로 투여될 수 있고; 옥살리플라틴은 엘록사틴(ELOXATIN)으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단백질 포스파타제 억제제"는 단백질 포스파타제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "PP1 또는 PP2 억제제"는 Ser/Thr 단백질 포스파타제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. PP1을 포함하는 유형 I 포스파타제는 억제제-1 (I-1) 및 억제제-2 (I-2)라고 공지된 2개의 열-안정성 단백질에 의해 억제될 수 있다. 이들은 포스포릴라제 키나제의 β-서브유닛을 우선적으로 탈인산화시킨다. 유형 II 포스파타제는 자발적 활성 (PP2A), Ca2 +-의존성 (PP2B) 및 Mg2+-의존성 (PP2C) 부류의 포스파타제로 세분된다. PP1 및 PP2A 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 칸타리드산 및/또는 칸타리딘을 들 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "티로신 포스파타제 억제제"는 티로신 포스파타제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 티로신 포스파타제 (PTP)는 포스파타제 계에 비교적 최근에 추가되었다. PTP는 단백질의 인산화된 티로신 잔기로부터 포스페이트 기를 제거한다. PTP는 다양한 구조적 특징을 나타내고, 세포 증식, 분화, 세포 유착 및 이동성, 및 세포골격 기능을 조절함에 있어 중요한 역할을 한다. 티로신 포스파타제 억제제의 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 알칼리 포스파타제 (ALP), 헤파라나제, PTPase 및/또는 전립선 산 포스파타제를 들 수 있다. 티로신 포스파타제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, L-P-브로모테트라미졸 옥살레이트; 2(5H)-푸라논, 4-히드록시-5-(히드록시메틸)-3-(1-옥소헥사데실)-, (5R)-(9Cl); 및 벤질포스폰산을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "PKC 억제제"는 단백질 키나제 C 뿐만 아니라 그의 이소자임을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 어디에나 존재하는 인지질-의존성 효소인 단백질 키나제 C (PKC)는 세포 증식, 분화 및 아팝토시스와 관련된 신호 도입에 관여한다. PKC 억제제의 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, MAPK 및/또는 NF-카파B를 들 수 있다. PKC 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 1H-피롤로-2,5-디온, 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-(9Cl); 비스인돌릴말레이미드 IX; 4-옥타데센-1,3-디올, 2-아미노-, (2S,3R,4E)-(9Cl)이라고도 공지된 스핑고신; 9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-1-온, 2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-11-(메틸아미노)-, (9S,10R,11R,13R)-(9Cl)이라고도 공지된 스타우로스포린; 티르포스틴 51; 및 페난트로[1,10,9,8-오프크라]페릴렌-7,14-디온, 1,3,4,6,8,13-헥사히드록시-10,11-디메틸-, 입체이성질체 (6Cl,7Cl,8Cl,9Cl)이라고도 공지된 하이퍼리신을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "PKC 델타 키나제 억제제"는 PKC의 델타 이소자임을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 델타 이소자임은 통상적인 PKC 이소자임이고 Ca2 +-의존성이다. PKC 델타 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 2-프로펜-1-온, 1-[6-[(3-아세틸-2,4,6-트리히드록시-5-메틸페닐)메틸]-5,7-디히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-일]-3-페닐, (2E)-(9Cl)이라고도 공지된 로틀레린(Rottlerin)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "폴리아민 합성 억제제"는 폴리아민 스퍼미딘을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 폴리아민 스퍼미딘 및 스퍼민은, 그들의 정확한 작용 메카니즘이 불분명하긴 하지만, 세포 증식을 위해 매우 중요하다. 종양 세포는 생합성 효소의 증가된 활성 및 상승된 폴리아민 풀에 의해 영향을 받는 변경된 폴리아민 항상성을 갖는다. 폴리아민 합성 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, (-)-2-디플루오로메틸오르니틴이라고도 공지된 DMFO; N1,N12-디에틸스퍼민 4HCl을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "프로테오좀 억제제"는 프로테오좀을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 프로테오좀 억제제의 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, O(2)(-)-생성 NADPH 옥시다제, NF-카파B 및/또는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐게라닐트랜스퍼라제 I을 들 수 있다. 프로테오좀 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아클라시노마이신 A; 글리오톡신; PS-341; MLN 341; 보르테조밉; 또는 벨케이드를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "PTP1B 억제제"는 단백질 티로신 키나제 억제제인 PTP1B를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. PTP1B 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-, (E)-(9Cl)을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단백질 티로신 키나제 억제제"는 단백질 티로신 키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 티로신 키나제 (PTK)는 세포 증식, 분화, 대사, 이동 및 생존의 조절에서 주요한 역할을 한다. 이들은 수용체 PTK 및 비-수용체 PTK로 분류된다. 수용체 PTK는 막횡단 단편을 가진 단일 폴리펩티드 사슬을 함유한다. 이러한 단편의 세포외 말단은 높은 친화성의 리간드-결합 도메인을 함유하는 한편, 세포질 말단은 촉매 코어 및 조절 서열을 포함한다. 티로신 키나제 억제제의 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, ERK1, ERK2, 브루톤 티로신 키나제 (Btk), JAK2, ERK ½, PDGFR 및/또는 FLT3을 들 수 있다. 간접적 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, TNF알파, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 및/또는 E-셀렉틴을 들 수 있다. 티로신 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 티르포스틴 AG 126; 티르포스틴 Ag 1288; 티르포스틴 Ag 1295; 겔다나마이신; 및 게니스테인을 들 수 있다.
비-수용체 티로신 키나제는 Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk 및 Syk 계의 구성원을 포함한다. 이는 세포질 뿐만 아니라 핵에 위치한다. 이는 뚜렷한 키나제 조절, 기질 인산화 및 기능을 나타낸다. 이러한 키나제의 탈조절은 또한 여러 인간 질환에 관련된다.
본원에서 사용된 용어 "SRC 계 티로신 키나제 억제제"는 SRC를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. SRC 계 티로신 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 1-(1,1-디메틸에틸)-3-(1-나프탈레닐)-(9Cl)이라고도 공지된 PP1; 및 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3-(4-클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)-(9Cl)이라고도 공지된 PP2를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "Syk 티로신 키나제 억제제"는 Syk를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. Syk 티로신 키나제 억제제의 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, Syk, STAT3 및/또는 STAT5를 들 수 있다. Syk 티로신 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 1,2-벤젠디올, 4-[(1E)-2-(3,5-디히드록시페닐)에테닐]-(9Cl)이라고도 공지된 피세아타놀을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "야누스(Janus) (JAK-2 및/또는 JAK-3) 티로신 키나제 억제제"는 야누스 티로신 키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 야누스 티로신 키나제 억제제는 항-트롬빈, 항-알레르기 및 면역억제 특성을 가진 항-백혈병제를 나타낸다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, JAK2, JAK3, STAT3을 들 수 있다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 간접적 표적으로는, 이들로 한정되지는 않지만, CDK2를 들 수 있다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 티르포스틴 AG 490; 및 2-나프틸 비닐 케톤을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "Ras 종양유전자 이소형의 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras를 포함하고, 본원에서 사용된 상기 용어는 Ras의 종양유전자 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI), 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(ZARNESTRA))를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "레티노이드"는 레티노이드 의존성 수용체를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 그 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 이소트레티노인 및 트레티노인을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 플루다라빈 및/또는 ara-C; 6-티오구아닌; 5-FU; 클라드리빈; 6-머캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 조합됨); 및/또는 펜토스타틴 (이들로 한정되지는 않음)을 포함한다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다. 문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]을 참조한다.
본원에서 사용된 용어 "RNA 폴리머라제 II 연장 억제제"는, CHO 세포에서 인슐린-자극성 핵 및 세포질 p70S6 키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하고; 카제인 키나제 II에 의존성일 수 있는 RNA 폴리머라제 II 전사를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하고; 소 접합자낭에서 배포 파괴를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. RNA 폴리머라제 II 연장 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 5,6-디클로로-1-베타-D-리보푸라노실벤즈이미다졸을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 미국 특허 제5,461,076호에 개시된 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "세린/트레오닌 키나제 억제제"는 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, dsRNA-의존성 단백질 키나제 (PKR)를 들 수 있다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 간접적 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, MCP-1, NF-카파B, elF2알파, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, 에리트로포이에틴 및/또는 CYP1A1을 들 수 있다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 1H-퓨린-2-아민(9Cl)이라고도 공지된 2-아미노퓨린을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "소마토스타틴 수용체 길항제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하거나 치료하거나 억제하는 제제, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "스테롤 생합성 억제제"는 콜레스테롤과 같은 스테롤의 생합성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 스테롤 생합성 억제제에 대한 표적의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 스쿠알렌 에폭시다제 및 CYP2D6을 들 수 있다. 스테롤 생합성 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 테르비나딘을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물을 포함한다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
용어 "토포이소머라제 억제제"는 토포이소머라제 I 억제제 및 토포이소머라제 II 억제제를 포함한다. 토포이소머라제 I 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (제WO 99/17804호에서 화합물 A1); 10-히드록시캄프토테신 아세테이트 염; 에토포시드; 이다루비신 히드로클로라이드; 이리노테칸 히드로클로라이드; 테니포시드; 토포테칸 히드로클로라이드; 독소루비신; 에피루비신 히드로클로라이드; 미톡산트론 히드로클로라이드; 및 다우노루비신 히드로클로라이드를 들 수 있다. 이리노테칸은, 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는, 이들로 한정되지는 않지만, 안트라사이클린, 예컨대 리포좀 제형을 포함한 독소루비신, 예를 들어 카에릭스(CAELYX), 리포좀 제형을 포함한 다우노루비신, 예를 들어 다우노좀(DAUNOSOME), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신; 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다. 에토포시드는 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되고; 테니포시드는 VM 26-브리스톨(BRISTOL)로 시판되고; 독소루비신은 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 시판되고; 에피루비신은 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되고; 이다루비신은 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되고; 미톡산트론은 노반트론(NOVANTRON)으로 시판된다.
어구 "종양 세포 손상 접근법"은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기에서 언급된 용어 "이온화 방사선"은 전자기선, 예컨대 X-선 및 감마선; 또는 입자, 예컨대 알파, 베타 및 감마 입자로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법에서 제공되지만 이에 제한되지 않고, 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Cancer, 4th Edition, Vol. 1, Devita et al., Eds., pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에서 사용된 어구 "VEGF 또는 VEGFR의 모노클로날 항체"는, 이들로 한정되지는 않지만, 제WO 98/35958호에 개시된 화합물, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 제WO 00/09495호, 제WO 00/27820호, 제WO 00/59509호, 제WO 98/11223호, 제WO 00/27819호 및 제EP 0 769 947호에 개시된 화합물; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)]; 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)], 제WO 00/37502호 및 제WO 94/10202호에 기재된 화합물; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab; VEGF 앱타머, 예를 들어 마쿠곤; FLT-4 억제제; FLT-3 억제제; VEGFR-2 IgG1 항체; 안지오자임 (RPI 4610); 및 아바스탄을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "VEGFR 티로신 키나제 억제제"는 정상 및 병리학적 혈관형성의 조정에 연루된 공지의 혈관형성 성장 인자 및 사이토카인을 표적으로 하고/거나 저하시키고/거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. VEGF 계 (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) 및 그의 상응하는 수용체 티로신 키나제 [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) 및 VEGFR-3 (Flt-4)]는 혈관형성 및 림프관형성 과정의 여러 면을 조절함에 있어 탁월하고 필수적인 역할을 한다. VEGFR 티로신 키나제 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 3-(4-디메틸아미노벤질리데닐)-2-인돌리논을 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "RANKL 억제제"는 RANK/RANKL 경로를 표적으로 하거나, 저하시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. RANK 억제제는 골다공증을 포함한 광범위한 병태에서의 파골세포-매개 골 손실, 치료-유도 골 손실 (글루코코르티코이드 치료 및 면역억제로 인한 골 손실), 류마티스성 관절염, 골 전이 및 다발성 골수종을 예방한다. RANKL 억제제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 데노수맙을 들 수 있다.
다음은 단지 예로서 기재된다.
실시예 1
2종의 암 유도 세포주 (BT474 및 MDA-MB-231)를 이용하였다. 이들은 인간 유방 암종 세포주이다. 상기 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC)로부터 시판된다. BT474 세포를 10％ v/v 소 태아 혈청 및 2 mM L-글루타민이 보충된 하이브리-케어(Hybri-Care) 배지 (ATCC)에서 유지시켰다. MDB-MB-231 세포를 10％ v/v 소 태아 혈청 및 2 mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지 (아니메드(Animed, 스위스 알쉬빌 소재))에서 성장시켰다. 상기 배지를 100 ㎍/ml 페니실린/스트렙토마이신으로 보충하고, 세포를 5％ CO2 중의 37℃에서 유지시켰다.
분열 및 배지 교체 후, 스톡 배양물로부터의 세포를 3.3 x 104 세포/cm2 (BT474) 및 1.2 x 104 세포/cm2 (MDB-MB-231)의 밀도로 세포 플레이트에 시딩하고, 48시간 동안 37℃ 및 5％ CO2에서 인큐베이션한 후, DMSO 비히클, 20 nM 에베롤리무스 (RAD001) 및/또는 다양한 농도의 AUY922 (화합물 1)로 24시간 동안 처리하였다. 세포 용해물을 제조하기 위해서, 배양 플레이트를 1 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF)를 함유한 빙냉 인산 완충 염수 (PBS)로 1회 세척하고, 빙냉 추출 완충액 (50 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl, 25 mM 베타-글리세로포스페이트, 25 mM NaF, 5 mM EGTA, 1 mM EDTA, 15 mM PPi, 2 mM 나트륨 오르토바나데이트, 10 mM 나트륨 몰리브데이트, 류펩틴 (10 ㎍/ml), 아프로티닌 (10 ㎍/ml), 1 mM DTT 및 1 mM PMSF)로 1회 세척하였다. 세포를 1％ NP-40을 함유한 동일한 완충액에서 추출하였다. 추출물을 균질화하고, 원심분리로 투명하게 하고, 분취하여 -80℃에서 동결시켰다. BCA 단백질 검정 (피어스(Pierce, 미국 일리노이주 락포드 소재))을 이용하여 단백질 농도를 측정하였다.
20 ㎍의 세포 추출물을 12％ 변성 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 (SDS-PAGE) 상에서 전기영동으로 분리하고, 습윤-블로팅 (250 mA에서 1시간)으로 폴리비닐리덴 디플루오라이드 필터로 옮기고, 다음의 1차 항체를 이용하여 4℃에서 밤새 탐침하였다:
DAKO (덴마크 글로스트럽 소재)로부터 얻어 PBS, 0.5 ％ v/v 트윈(Tween)에서 희석한 항-포스포-Akt (Ser473) (클론 14-05; 1:2000).
셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signalling Technology, 미국 매사추세츠주 베벌리 소재)로부터 얻어 PBS, 0.1 ％ v/v 트윈에서 희석한 항-포스포-Akt (T308) (cat # 9275; 1:1000).
에피토믹스(Epitomics, 미국 캘리포니아주 벌링게임 소재)로부터 얻어 PBS, 0.5 ％ v/v 트윈에서 희석한 항-Akt (cat # 1085-1; 1:5000).
케미콘(Chemicon, 미국 매사추세츠주 빌러리카 소재)으로부터 얻어 PBS, 0.1 ％ v/v 트윈에서 희석한 항-액틴 (cat # MAB1501; 1:20,000).
적절한 (상기) 1차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 양고추냉이 퍼옥시다제-접합된 항-마우스 또는 항-토끼 이뮤노글로불린, 및 이어서 증진된 화학발광 (ECL 플러스 키트(ECL Plus kit))을 이용하여 데코레이팅된(decorated) 단백질을 나타내고, 퀀티티 원 소프트웨어(Quantity One Software) (바이오-라드(Bio-Rad, 독일 뮌헨 소재))를 이용하여 정량화하였다.
실시예 2
도 1은 BT474 유방 종양 세포에서 에베롤리무스 (RAD001) 및 화합물 I ((R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온)과 조합한 에베롤리무스 (RAD001)의 존재 하의 AKT 인산화 수준을 나타낸다. RAD001을 이용한 mTOR 억제는 종양 세포에서 Akt를 활성화시킨다 (문헌 [O'Reilly et al., 2006]). 웨스턴 블롯 분석은, 20 nM RAD001로 처리된 BT-474 세포에서 비-처리된 대조군에 비해 인산화된 AKT (P-AKT(S473) 및 P-AKT(T308))의 증가된 수준이 관찰된다는 것을 입증하였다. 세포를 50-100 nM 화합물 I ((R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온)로 처리한 경우, AKT 인산화 ((P-AKT(S473) 및 P-AKT(T308))는 감소하였다. 50-100 nM 화합물 I의 존재 하에, 20 nM RAD001의 첨가는 AKT 인산화 (P-AKT(S473) 및 P-AKT(T308))를 증가시키지 않았다. AKT 수준은 임의의 처리에 의해 유의하게 영향을 받지 않았다. 액틴을 사용하여 웨스턴 블롯에서 각 레인 상의 동일한 단백질 부하를 입증하였다.
실시예 3
도 2는 MDA-MB-231 유방 종양 세포에서 에베롤리무스 (RAD001) 및 화합물 I ((R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온)과 조합한 에베롤리무스 (RAD001)의 존재 하의 AKT 인산화 수준을 나타낸다. RAD001을 이용한 mTOR 억제는 종양 세포에서 Akt를 활성화하는 것으로 입증된 바 있다 (문헌 [O'Reilly et al., 2006]). 웨스턴 블롯 분석은, 20 nM RAD001로 처리된 MDA-MB-231 세포에서 비-처리된 대조군에 비해 인산화된 AKT (P-AKT(S473))의 증가된 수준이 관찰된다는 것을 입증하였다. 세포를 50-100 nM 화합물 I로 처리한 경우, AKT 인산화 (P-AKT(S473))는 감소하였다. 50-100 nM 화합물 I ((R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온)의 존재 하에, 20 nM RAD001의 첨가는 아미노산 잔기 T308에서 AKT의 인산화를 증가시키지 않았다. AKT 수준은 100 nM 화합물 I ((R)-2-아미노-7-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-4-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온)의 존재 하에 다소 감소하였고, 이는 AKT가 Hsp90에 대한 클라이언트 단백질이라는 사실과 일치한다. 액틴을 사용하여 웨스턴 블롯에서 각 레인 상의 동일한 단백질 부하를 입증하였다.

Claims (20)

  1. 삭제
  2. 유효량의 제1 약제 성분 및 제2 약제 성분을 포함하고, 제1 약제 성분은 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 Hsp90 억제제이고, 제2 약제 성분은 에베롤리무스인 mTOR 억제제인, 증식성 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 증식성 질환이 종양, 골수종, 백혈병, 혈관신생, 건선, 재협착, 경피성 피부염 또는 섬유증인 제약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, Hsp90 억제제 및 mTOR 억제제가 단일 제약 조성물로서 함께 투여되는 것인 제약 조성물.
  5. 제2항에 있어서, Hsp90 억제제 및 mTOR 억제제가 개별 조성물로서 투여되는 것인 제약 조성물.
  6. 제2항에 있어서, Hsp90 억제제 및 mTOR 억제제가 순차적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  7. (a) 제1의 제약상 허용되는 담체 중의 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 Hsp90 억제제를 포함하는 제1 제약 조성물, 및
    (b) 제2의 제약상 허용되는 담체 중의 에베롤리무스인 mTOR 억제제
    를 포함하는, 증식성 질환의 치료를 위한 키트.
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