TW201938168A - 預防或治療癌症之包含pi3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物 - Google Patents

預防或治療癌症之包含pi3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種於預防或治療癌症之包含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物，相較於使用作為PI3激酶抑制劑之式1化合物或免疫檢查點抑制劑之單一療法的情況，根據本發明之組成物具有優異的預防或治療癌症活性。因此，本發明組成物可應用於預防、治療或改善癌症。

Description

預防或治療癌症之包含PI3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物
本申請案主張2018年1月10日所申請之韓國專利申請案KR 10-2018-0003401的優先權，以其整體內容併入本文。
本發明係關於一種預防或治療癌症之包含PI3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物。
免疫療法代表一種新穎的腫瘤療法，由於最近在免疫學領域的進步，該腫瘤療法是在更為了解人體免疫系統上而開發的，因此藉由使用病患己身免疫系統，該免疫療法具有長期獲得抗腫瘤免疫與副作用較少的優點。
免疫療法的目標是產生腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，其允許藉由識別腫瘤細胞或腫瘤抗原來消除腫瘤細胞。換言之，將腫瘤抗原肽加載至主要組織相容性複合物(major histocompatibility complexe，MHC)上，然後藉由腫瘤細胞本身或抗原呈現細胞呈現至T淋巴球的方式，使T淋巴球被活化以誘導分化成CTL並增加CTL。
然而，人體中大多數腫瘤趨向於避免個體的免疫監控，因此難以治療，其中造成此種困難的原因如下：1)腫瘤抗原為自體抗原的一部分，其中大多數存在於胎兒時期或在正常細胞中表現，或由於誘導免疫程度非常低而未能被識別為抗原；2)經腫瘤細胞引起的MHC表現較差或腫瘤抗原在腫瘤細胞內並未被完全處理，因此根本不能呈現；3)大多數腫瘤細胞可能不表現抗原呈現所必需的共同刺激分子；及4)此種腫瘤細胞可以藉由腫瘤分泌的抑制細胞介質來避免免疫監視。
另一方面，磷脂酸肌醇3-激酶(PI3激酶；PI3K)為一種脂質激酶，其磷酸化脂質分子而不是蛋白質，且在細胞存活、信號傳導、細胞膜運輸控制等等之中扮演重要角色。若此種控制發生問題，則會發生癌症、炎症疾病、自身免疫疾病等。
癌症由能夠單獨或綜合作用以引發或促進癌症發生的各種致病因子所造成，因此對全世界性的健康構成威脅。故，重要的是研發出一種更有效的方法，特別是合併方法，以增強癌症預防和治療。
因此，本發明人嘗試各種研究以提供用於預防或治療癌症的新穎醫藥組成物，其可將使用合併PI3激酶抑制劑之免疫療法的免疫治療劑產生最大的優點。

先前技術參考文獻
專利文獻
國際專利公開案WO 2016/204429
發明所欲解決之問題
本發明之目的在提供一種預防或治療癌症之包含PI3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物。
本發明之另一目的為提供預防或治療癌症之包含PI3激酶抑制劑的醫藥組成物，其與有效量的免疫檢查點製劑合併投予。
本發明另一目的為提供一種用於預防或治療癌症之組合療法的醫藥組成物，其包含PI3激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
本發明另一目的為提供一種預防或治療癌症的方法，其包含將含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑的組成物投予至所需個體的步驟。
最後，本發明另一個目的為提供包含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑之醫藥組成物於製備用於預防或治療癌症的藥物中的用途。

解決問題之技術手段
為了解決上述問題，本發明人研發出一種用於預防或治療癌症之包含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物，並確定該用於預防或治療癌症之醫藥組成物組合PI3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑，由於此種組合產生的協同作用，因此顯示出預防和治療癌症的顯著活性。
在下文中，將更詳細地描述本發明。

用於預防或治療癌症之醫藥組成物
本發明提供一種用於預防或治療癌症之醫藥組成物，其含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑。
由於藉由組合PI3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑的此種組合所產生的協同作用，本發明之醫藥組成物顯示出預防和治療癌症的顯著活性。
在本發明一實施的具體實施例中，使用作為PI3激酶抑制劑的化合物為下式1所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類：




[式1]

其中
R1 為氫；或具有1至5個碳原子之線性或分支烷基，
R2 為苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基經至少一個取代基取代或未經取代，該取代基係選自由鹵素基團及具有1至5個碳原子之線性或分支烷基所組成之群組；且
R3 及R4 各自獨立為氫；或鹵素基團。
如本文所使用，在官能基「x個碳原子」的表示中，x意指碳原子數，x至y個碳原子表示具有至少x個且至多y個碳原子的官能基。
如本文所使用，術語「烷基」意指線性飽和烴基或支鏈飽和烴基，其中該烷基為具有1至5個碳原子之線性或分支烷基，且包括例如甲基、乙基、丙基、異丁基、戊基等。
如本文所使用，術語「經取代基取代」意指氫原子被非氫原子之取代基取代，其中必須滿足其價數要求，且必須由此種取代產生化學安定性化合物。此外，除非明確描述為「未取代的」，否則所有官能基應解釋為可為經取代或未取代的。
如本文所使用，術語「鹵素」表示鹵素基團的元素，包括例如F、Cl、Br或I。
在另一實施的具體實施例中，由上式1所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類可為下式2所代表之化合物，其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類：
[式2]

在上述式2中，R1 至R4 如上述式1中相同之定義。
在本發明一實施的具體實施例中，該R1 為具有1至5個碳原子線性或分支烷基。
在本發明另一實施的具體實施例中，該R1 為甲基。
在本發明一實施的具體實施例中，R2 為苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基經至少一個取代基取代或未經取代，該取代基係選自由鹵素基團及具有1至5個碳原子之線性或分支烷基所組成之群組。
在本發明一實施的具體實施例中，該R2 為苯基。
在本發明另一實施的具體實施例中，R3 為氫；或鹵素基團。
在本發明另一實施的具體實施例中，R3 為鹵素基團。
在一實施的具體實施例中，該R3 為氯。
在本發明其他實施的具體實施例中，R4 為氫；或鹵素基團。
在本發明其他實施的具體實施例中，R4 為鹵素基團。
在本發明另一實施的具體實施例中，該R4 為氯。
在本發明中，由上述式1所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類為4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類。更明確而言，由上述式1所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類為(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮且由下式3所代表。
[式3]
在本發明中，該上述式1所代表之化合物可藉由國際專利公開案WO 2016/204429中所揭示的方法製備，但不以此為限。
在本發明中，如本文所使用，術語「醫藥可接受」意指當生理上接受並投予人類時，其通常並不引起胃腸道失調、過敏反應，例如暈眩或類似反應，且術語「鹽」意指藉由醫藥可接受游離酸形成的酸加成鹽，而醫藥可接受鹽意指一種習用於醫藥工業的鹽。例如，由鈣、鉀、鈉、鎂等所製備的無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸等所製備的無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡醣醛酸、天門冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸等製備之有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸等製備的磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備的胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶等製備的胺鹽等等，但本發明中所指的鹽類型並不限於所列出的那些鹽。
根據本發明，該式1所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類可以選擇性地抑制選自PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ及PI3Kγ的PI3激酶。
如本文所使用，術語「免疫檢查點抑制劑」係指用於任何核酸或蛋白質的信號轉導，其阻止免疫系統中任何成分的抑制，例如MHC類別呈現(MHC class presentation)、T細胞呈現及/或分化、B細胞呈現及/或分化、以及細胞介質、趨化因子或免疫細胞增殖及/或分化，其中此類免疫檢查點抑制劑可藉由在具有高免疫抑制能力的癌症中阻斷用於阻止免疫應答進展的免疫檢查點來治療癌症，因此抑制癌症免於免疫逃脫。
本發明之免疫檢查點抑制劑已被廣泛用於抗癌症策略中作為一種新型腫瘤治療劑，其係由於最近在免疫學領域的進步而獲得對人體免疫系統的更多理解而開發的。對於以該免疫檢查點抑制劑顯示的抗癌症效果已經受到許多關注，作為一種代表性機制的有藉由CTLA-4的T淋巴球抑制機制及用於抑制預活化T淋巴球的PD-1/PD-L1機制。然而，有報導指出，目前的免疫檢查點抑制劑具有治療效率低、效果不明顯等限制性。
然而，相較於單獨投予PI3激酶抑制劑的情況，用於預防或治療癌症的本發明醫藥組成物在作為其他治療機制的癌症藥劑的PI3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑的組合療法中有助於預防或治療癌症，這是由於此種組合所產生的協同作用。
在本發明一實施的具體實施例中，免疫檢查點抑制劑可為抗體、融合蛋白、適體或免疫檢查點蛋白-共軛物片段。
舉例而言，該免疫檢查點抑制劑為抗免疫檢查點蛋白抗體或其抗原結合片段。在某些實例中，該免疫檢查點抑制劑選自抗-CTLA4抗體、其衍生物或其抗原結合片段；抗-PD-L1抗體、其衍生物或其抗原結合片段；及抗-PD-1抗體、其衍生物或其抗原結合片段。舉例而言，該免疫檢查點抑制劑可選自伊匹木單抗(ipilimumab)、其衍生物或其抗原結合片段；阿特朱單抗(atezolizumab)、其衍生物或其抗原結合片段；納武單抗(nivolumab)、其衍生物或其抗原結合片段；及匹博利組單抗(pembrolizumab)、其衍生物或其抗原結合片段，其中可使用任何免疫檢查點抑制劑而無限制，只要其為可使用作為免疫檢查點制製劑的抗體或其之其它形式即可。
該免疫檢查點抑制劑可指出以來自PI3激酶抑制劑以外的其他治療之組合療法的癌症預防或治療效果。
在本發明的一個實施例中，較佳為該免疫檢查點抑制劑係選自抗CTLA4抗體、抗-PD-1抗體及抗-PD-L1抗體中的至少一種。該抗體可例如藉由從習知抗體製造商等購買，或者根據製備抗體的已知方法製備。
在本發明另一實施的具體實施例中，該PI3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑之比例可為1:1 ~ 50:1，但不以此為限。
由於藉由將該作為PI3激酶抑制劑的式1所代表之化合物與免疫檢查點抑制劑組合而得到的協同作用，本發明之醫藥組成物顯示出預防和治療癌症的顯著活性。
在本發明的具體實施例中，確認在該PI3激酶抑制劑的組合療法情況下，增強了癌症細胞凋亡的效果，亦即，該式1所代表之化合物及抗-PD-1抗體與其之單一療法相比(圖1和圖2)，本發明的醫藥組成物可值得使用於預防或治療癌症。
如本文所使用，術語「癌症」意指在細胞正常分裂、分化或死亡的調節功能中醫學上發生問題的所有情況，之後細胞異常地經歷過度增生以滲入周圍組織或器官，致使形成細胞團以破壞或改變現有結構。癌症大致分為存在於原發部位的原發性癌症及從原發部位擴散到人體的其他部位的轉移性癌症。
該癌症可為人體內的各種癌症，而例如匹博利組單抗、納武單抗、阿特朱單抗、伊匹木單抗等免疫檢查點抑制劑可被使用作為其之免疫抗癌症劑。再者，關於該癌症，例如有婦科腫瘤、內分泌系統癌症、中樞神經系統腫瘤、輸尿管癌症等。根據本發明所預防、改善或治療的疾病被解釋為所有包含於本文中者，只要其等在醫學上屬於癌症類別。具體而言，該疾病在不特別限制於特定疾病名稱下包括肺癌、非小細胞肺癌(NSCL)、細支氣管肺泡細胞肺癌、胃癌、胃腸癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼部黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、喉癌、小腸腫瘤、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌症、多發性骨髓瘤、慢性或急性白血病、兒童期實體腫瘤、淋巴瘤、膀胱癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、脊髓腫瘤、橋腦神經膠細胞瘤或腦垂體腺瘤，但不以此為限。更具體而言，在本發明中，癌症可為淋巴瘤，例如，該淋巴瘤可為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)，愛潑斯坦-巴爾相關淋巴瘤(Epstein-Barr related lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤及瀰漫性大B細胞淋巴瘤，但不以此為限。
如本文所使用，術語「預防」意指遲延發生疾病、失調或症狀。若疾病、失調或症狀的發生遲延一段預期時間，則可認為預防是完成的。
如本文所使用，術語「治療」意指部分或完全減少、改善、緩解、抑制或延遲某種疾病、失調及/或症狀的發生，及降低其嚴重程度或減少至少一種症狀或其病徵的發生。
在本發明另一實施的具體實施例中，本發明醫藥組成物可根據本領域熟悉技術者容易操作的方法，藉由使用醫藥可接受的載劑調配成製劑，其中本發明可將組成物製備成單位劑型或藉由插入多劑量容器中製備組成物。
如本文所使用，術語「載劑」意指一種促進化合物添加到細胞或組織中的化合物，術語「醫藥可接受」意指當生理上接受並投予人類時，其通常並不引起胃腸道失調、過敏反應，例如暈眩或類似反應。
該醫藥可接受載劑可為習知用於調配製劑者，包括但不限於乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油等。本發明醫藥組成物除了上述成分外，可進一步含有潤滑劑、保濕劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑等。
在本發明中，該醫藥組成物中所含的添加劑含量並無特別限制，可在調配製劑中慣用的含量範圍內適當調節。
在本發明一實施例中，本發明組成物可根據用於各種使用目的的習知方法調配成口服劑型，例如液體、懸浮劑、粉末、顆粒、錠劑、膠囊、丸劑、萃取物、乳劑、糖漿、噴霧劑等，及各種形式，例如無菌注射溶液的注射劑等，其中該組成物可經由各種途徑口服投予或腸胃道外投予，包括靜脈內、腹膜內、皮下、皮內、肌肉內、脊椎、鞘內或直腸內局部投予、注射等。
如本文所使用，術語「液體」意指以液體藥品狀態服用的藥物，其中藥物溶解於水或有機溶劑中。與懸浮劑或固體製劑相比，該液體在從腸道至全身循環系統的藥物吸收方面具有更有效的優點，且該液體除藥物藥品外亦可含有額外的溶質，並可進一步含有用於賦予顏色、氣味、甜味或安定性的添加劑。
如本文所使用，術語「懸浮劑」意指可提供含藻酸鹽之組成物所需的溶解度及/或分散度的任何藥劑，即，可提供實質上透明的水性藥劑而不下沉和結塊。
如本文所使用，術語「粉末」意指一種在乾燥狀態下的細碎的藥物、化學物質或其混合物。
如本文所使用，術語「顆粒」係指用於醫藥目的的藥物藥品混合物製成顆粒形式，且其落於可通過平均4.76至20 mm篩網的範圍。該顆粒通常根據所需的顆粒尺寸，藉由潤濕粉末或粉末混合物並將所產生之塊狀物通過具有適當篩目尺寸的篩網或造粒機來生產。如同粉末，顆粒也是此種藥物接觸舌頭的廣泛區域的顆粒狀態。因此，若具有苦味的藥物以顆粒形式使用，則這種藥物可能引起病患者，特別是兒童或老年人和體弱者的不適。
如本文所使用，術語「錠劑」意指藉由將藥物藥品的粉末相壓縮成小圓盤形狀而容易服用者。錠劑可包括平錠劑、薄膜塗層錠劑、糖衣錠劑、多層錠劑、含錠劑之錠劑、核心錠劑、口腔崩解錠劑、咀嚼錠劑、發泡錠劑、可分散錠劑、分散錠劑、溶解錠劑等。
如本文所使用，術語「膠囊」意指將藥物藥品以液相、懸浮相、水相、粉末相、顆粒相、微量錠劑、小丸等形式充填至膠囊中，或模塑並封裝在膠囊基體中。
如本文所使用，術語「丸劑」包含之意義為一種小而圓的固體給藥型式，其含有與黏合劑及其他賦形劑混合的複合顆粒。
如本文所使用，術語「萃取物」意指一種半固體或固體製劑，其之製備係藉由適當的淋洗劑從草藥或動物生藥中淋洗出醫藥成分；冷凝從中蒸發的溶劑至預定濃度；並以添加賦形劑調節主要成分的含量，若對這些含量有任何調整。
如本文所使用，術語「糖漿」意指一種藉由糖或糖替代品增稠的溶液混合物。在本發明中，該糖漿是其中具有令人不悅之味道(例如苦味)的藥物藥品製成液體藥品以便於服用的糖漿。特別是，該糖漿為兒童服用的合適劑型。在本發明中，該醣漿除含有純水及萃取物外，可含有蔗糖，或可含有用於賦予甜味和黏度的蔗糖的替代品，以及抗生素防腐劑、調味劑、著色劑等，但不以此為限。作為可以包含於此類糖漿中之甜味劑的實例，有白糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、阿斯巴甜、甜菊糖、果糖、乳糖、蔗糖素(sucralose)、糖精、薄荷醇等，但不以此為限。
如本文所使用，術語「注射劑」是指一種無菌製劑，其以常用之藥品溶液或懸浮液或溶解後使用之藥品於活體皮內或穿過皮膚或黏膜施用。特別是，注射劑的投予路徑可由任何投予類型獲得，皮下注射或肌肉內注射，且根據各種藥理活性物質的性質選擇給藥類型。
在本發明一實施例中，本發明醫藥組成物可用於經口投予。如本文所使用，術語「經口投予」意指將準備使其消化的活性物質投予至胃腸道以吸收。關於用於該經口投予之製劑的非限制性實例有錠劑、喉錠、菱形錠、水溶性懸浮液、油懸浮液、調製粉末、顆粒、乳液、硬膠囊、軟膠囊、糖漿、酏劑等。為了調配本發明醫藥組成物成為用於經口投予之製劑，亦可使用黏合劑，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、支鏈澱粉、纖維素、明膠等；賦形劑，例如磷酸二鈣等；崩解劑，例如玉米澱粉、甘藷澱粉等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、聚乙二醇等；或類似物，且亦可使用甜味劑、調味劑、糖漿等。再者，在膠囊的情況下，除了上述物質之外，亦可使用液體載劑，例如脂肪油等。
如本文所使用，術語「賦形劑」意指一種非治療劑的某種物質，其中此種物質被使用作為遞送治療劑的載劑或介質，或被添加至醫藥組成物中。因此，賦形劑改善處理及儲存性質，或允許並促進組成物以單位劑量的含量形成。
在本發明一實施例中，本發明醫藥組成物可用於腸胃道外投予。如本文所使用，術語「腸胃道外投予」意指此類組成物以靜脈內、腹膜內、皮下、皮內、肌肉內、脊柱、鞘內或直腸內方式局部投予或注射。該腸胃道外投予是藉由注射栓劑基質、皮下注射劑、靜脈注射劑、肌肉內注射劑或胸腔注射劑的方式進行。此時，為了將此類組成物調配成腸胃道外投予之製劑，可將該組成物藉由在水中與安定劑或緩沖劑混合以製成溶液或懸浮液，然後可製備成安瓿或小瓶之單位給藥形式。
根據病患的狀態、體重、年齡、性別、健康狀況、飲食/體質特異性、製劑性質、疾病程度、組成物的投予時間、投予方法、投予期間或間隔、排泄率及藥物型式，本發明之醫藥組成物的較佳劑量可在其之範圍內變化，但可由本領域熟悉技術者適當選擇。例如，組成物可在約0.1至10,000 mg/kg的範圍內，但不以此為限，且可每天投予一次或分成數次投予。
在本發明另一實施的具體實施例中，本發明醫藥組成物可含有兩種型式的分離藥劑，或由一種藥劑組成，但不以此為限。
在本發明一實施例中，根據用於各使用目的的習知方法，本發明組成物可調配成口服劑型，例如液體、懸浮劑、粉末、顆粒、錠劑、膠囊、丸劑、萃取物、乳劑、糖漿、噴霧劑等，及各種形式，例如無菌注射溶液之注射劑等，其中該組成物可經由各種路徑口服投予或腸胃道外投予，包括靜脈內、腹膜內、皮下、皮內、肌肉內、脊柱、鞘內或直腸內方式局部投予或注射等，其中其之劑量可依據病患的狀態、體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投予時間、投予方法、投予期間或間隔、排泄率及體質特異性、製劑性質、疾病嚴重程度等在一範圍內變化。
在本發明一實施的具體實施例中。該PI3激酶抑制劑可口服或腸胃道外投予，較佳為口服投予，該經口投予與上述相同。
在本發明一實施的具體實施例中，該免疫檢查點抑制劑可口服或腸胃道外投予，較佳為腸胃道外投予，該腸胃道外投予與上述相同。

用於預防或治療癌症之醫藥組成物
本發明提供一種用於預防或治療癌症的醫藥組成物，包含PI3激酶抑制劑，其與有效量的免疫檢查點抑制劑一併投予。
在本發明一實施例中，該免疫檢查點抑制劑可與PI3激酶抑制劑同時投予，或各藥劑和抑制劑可個別投予，且該有效劑量可依據調配醫藥組成物成為製劑之法、投予方法、投予時間及/或投予路徑而變化，其中本領域熟悉技術者可易於確定並開出用於靶向治療的有效劑量。
在本發明用於預防或治療癌症之醫藥組成物中，使用作為PI3激酶抑制劑之化合物可為該醫藥組成物之下式1所代表的化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類，特別是該由下式2所代表之化合物或該由下式3所代表之化合物，且該免疫檢查點抑制劑可如上述施用。


用於預防或治療癌症之組合療法的 醫藥組成物
本發明提供一種用於預防或治療癌症之組合療法的醫藥組成物，包含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑。
在本發明用於預防或治療癌症之組合療法的醫藥組成物中，使用作為PI3激酶抑制劑之化合物可為該醫藥組成物之該式1所代表的化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類，特別是該由下式2所代表之化合物或該由下式3所代表之化合物，且該免疫檢查點抑制劑可如上述施用。

預防或治療癌症之方法
本發明提供一種預防或治療癌症之方法，包含將含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑的組成物投予至所需個體的步驟。
如本文所使用，術語「個體」意指哺乳動物，例如人類、猴、牛、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠等，尤其包括人類。該預防或治療癌症之方法包括給予治療有效量。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指有效於預防或治療癌症之本發明PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑的量。
在本發明預防或治療方法中，該PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑可以任何順序依序投予或同時投予。在本發明預防或治療方法中，若PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑同時投予時，其二者可被調配成一製劑並投予，或可被個別調配成含有PI3激酶抑制劑之一製劑及含有免疫檢查點抑制劑之另一製劑，以致於其等可同時投予。
本發明的預防或治療方法不僅包括在其症狀表現之前處理疾病本身，亦包括藉由投予PI3激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑來抑制或避免這些症狀。在管控疾病中，某種活性成分的預防或治療劑量可依據疾病或症狀的性質和嚴重程度及投予活性成分的路徑而變化，其劑量和頻率可依據個體病患的年齡、體重和反應而變化。本領域熟悉技術者當然考慮這些因素而可易於選擇適當的劑量和用法。再者，本發明的預防或治療方法可進一步包括投予有助於治療該疾病之治療有效量的額外活性劑伴隨PI3激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑，其中該額外活性劑可與PI3激酶抑制和免疫檢查點抑制劑一起達到協同作用或加成作用。
在本發明用於預防或治療癌症之方法中，使用作為PI3激酶抑制劑之化合物可為該醫藥組成物之該式1所代表的化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類，特別是該由下式2所代表之化合物或該由下式3所代表之化合物，且該免疫檢查點抑制劑可如上述施用。

用於製造預防或治療癌症之藥物的用途
本發明提供一種含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑之醫藥組成物於製備用於預防或治療癌症之藥物的用途。
在本發明另一實施的具體實施例中，用於製備本發明藥物的PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑可與可接受之載劑等組合並進一步包含其他藥劑。
在根據本發明用於製備預防或治療癌症之藥物的用途中，使用作為PI3激酶抑制劑之化合物可與上述式1所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類相同，特別是該由下式2所代表之化合物或該由下式3所代表之化合物，且該免疫檢查點抑制劑可如上述施用。
根據本發明，若無相互矛盾，組成物中提及的事項、治療方法和用途為相同應用。

對照先前技術之功效
相較於單獨投予PI3激酶抑制劑的情況，在PI3激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑的組合療法中，本發明組成物具有預防或治療癌症之優異活性。因此，本發明之醫藥組成物可有效地應用於預防、治療或改善癌症。
在下文中，將更詳細描述本發明的配置及效果。根據以下僅用於說明之實施例可更佳理解本發明，但不應被解釋為對本發明之限制。
實施例 1. 製備 (S)-4-((1-(4,8- 二氯 -1- 側氧基 -2- 苯基 -1,2- 二氫異喹啉 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -5(8H)- 酮
由下式3所代表之化合物，即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮係藉由國際未審查專利申請公開案WO2016/204429中所述相同法製備。
[式3]


實施例 2. 活體內試驗
藉由使用0.25％胰蛋白酶收集使用4T1小鼠來源的乳腺癌細胞。關於試驗動物，Balb-c/cAnNCrljOri 6週齡雌性小鼠由Orient Bio(Charles river，Japan)供應，然後適應兩週，然後捐獻給試驗。小鼠使用於試驗，同時維持在溫度為23.0±1.0℃、相對濕度為50.0±5.0％、照明週期為12小時，可自由獲取實驗室小鼠飼料和飲用水的環境中。再者，將根據上述實施例1之式1，(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮作為PI3激酶抑制劑使用。
藉由在PBS中將細胞計數至5×104 /100 μL，然後藉由使用1 mL注射器皮下(SC)移植至Balb/c小鼠的腹部區域。移植後，對每組小鼠進行如下給藥：媒劑 (PBS) + IgG 同型 10 mg/kg組；抗-PD-1 10 mg/kg組；式1之PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮) 50 mg/kg組；式1之PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮) 50 mg/kg組；及式1之PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮) 50 mg/kg + 抗-PD-1 10 mg/kg組。
在細胞移植前12小時及前1小時及此後7小時直到給藥結束，每日藉由50 mg/kg(DMSO：PEG 400：水= 1：5：4)口服投予式1之PI3激酶抑制劑，即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，且抗-PD-1及同型(IgG 2A，BioXcell)從移植後一天開始以10 mg/kg(鹽水)腹膜內給藥，間隔為3天，直至結束給藥。
從給藥之始日後腫瘤大小可被測量的時間點起，每週測量三次腫瘤重量和大小直至結束日，且藉由使用游標卡尺依序計算腫瘤體積之長軸和短軸至小數點後兩位。以下述公式1作為計算式。

[公式1]

圖1為顯示根據PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)與抗-PD-1的單一或組合療法於4T1小鼠來源之乳腺癌細胞中的腫瘤細胞體積圖。
下文中，該圖1中之(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮以「PI3K抑制劑」代表。
參照上述圖1，可確定的是在PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)與抗-PD-1之組合療法的情況下，比個別投予PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)及抗-PD-1的情況下，觀察到統計學上顯著之腫瘤體積。
再者，在單獨給予抗-PD-1的情況下，確定的是在投予後27天所發生的反彈現像(rebound phenomenon)在PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)與免疫檢查點抑制劑(抗-PD-1)的組合治療組別中被抑制。
在下表1中，圖1的數據以數值表示。


[表1]
如上表1所示，分別相較於對照組，可看出式1的PI3激酶抑制劑組的腫瘤抑制率為45.0％；抗-PD-1組的腫瘤抑制率為37.2％；且式1的PI3激酶抑制劑和抗-PD-1的組合治療組為58.9％。
根據上述實驗結果，可確定的是PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)與免疫檢查點抑制劑(抗-PD-1)的組合療法具有顯著優異的抗癌症效果，同時在癌症治療上具有協同作用。
因此，根據本發明醫的藥組成物可用地應用於預防或改善癌症，且根據本發明的治療方法可有效地應用於癌症的預防或治療。
實施例 3. 活體內試驗
藉由使用0.25％胰蛋白酶收集使用CT26小鼠來源的結腸癌細胞。關於試驗動物，Balb-c/cAnNCrljOri 6週齡雌性小鼠由Orient Bio(Charles river，Japan)供應，然後適應兩週，然後捐獻給試驗。小鼠使用於試驗，同時維持在溫度為23.0±1.0℃、相對濕度為50.0±5.0％、照明週期為12小時，可自由獲取實驗室小鼠飼料和飲用水的環境中。再者，將根據上述實施例1之式1，(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮作為PI3激酶抑制劑使用。
藉由在PBS中將細胞計數至5×105 /100 μL，然後藉由使用1 mL注射器皮下(SC)移植至小鼠的腹部區域。移植後，對每組小鼠進行如下給藥：媒劑 (PBS) + IgG 同型 10 mg/kg組；抗-PD-1 10 mg/kg組；式1之PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮) 50 mg/kg組；式1之PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮) 50 mg/kg組；及式1之PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮) 50 mg/kg + 抗-PD-1 10 mg/kg組。
在細胞移植前12小時及前1小時及此後7小時直到給藥結束，每日藉由50 mg/kg(DMSO：PEG 400：水= 1：5：4)口服投予式1之PI3激酶抑制劑，即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，且抗-PD-1及同型(IgG 2A，BioXcell)從移植後一天開始以10 mg/kg(鹽水)腹膜內給藥，間隔為3天，直至結束給藥。
從給藥之始日後腫瘤大小可被測量的時間點起，每週測量三次腫瘤重量和大小直至結束日，且藉由上述公式1，使用游標卡尺依序計算腫瘤體積之長軸和短軸至小數點後兩位。
圖2為顯示根據PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)及抗-PD-1的單一或組合療法於CT26小鼠來源之結腸癌細胞中的腫瘤細胞體積圖。
下文中，該圖2中之(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮以「PI3K抑制劑」代表。
參照上述圖2，可確定的是在PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)與免疫檢查點抑制劑(抗-PD-1)之組合療法的情況下，比單獨投予免疫檢查點抑制劑(抗-PD-1)的情況下，觀察到統計學上顯著之腫瘤體積。
在下表2中，圖2的數據以數值表示。
[表2]
如上表2所示，分別相較於對照組，可看出式1的PI3激酶抑制劑組的腫瘤抑制率為54.4%；抗-PD-1組的腫瘤抑制率為43.4%；且式1的PI3激酶抑制劑和抗-PD-1的組合治療組為70.9%。
根據上述實驗結果，可確定的是PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)與免疫檢查點抑制劑(抗-PD-1)的組合療法具有顯著優異的抗癌症效果，同時在癌症治療上具有協同作用。因此，根據本發明的醫藥組成物可有用於應用至預防或改善癌症，且根據本發明的治療方法可有效地應用於癌症的預防或治療。

產業可利用性
本發明係關於一種用於預防或治療癌症之包含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物，其中相較於使用作為PI3激酶抑制劑之式1化合物或免疫檢查點抑制劑之單一療法的情況，該根據本發明之組成物具有優異的預防或治療癌症活性。因此，本發明組成物可應用於預防、治療或改善癌症。
無
［圖1］為顯示根據PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)與免疫檢查點抑制劑(抗-PD-1)的單一或組合療法於4T1小鼠來源之乳腺癌細胞中的腫瘤細胞體積圖。
［圖2］為顯示根據PI3激酶抑制劑(即(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)及免疫檢查點抑制劑(抗-PD-1)的單一或組合療法於CT26小鼠來源之結腸癌細胞中的腫瘤細胞體積圖。

Claims (19)

  1. 一種用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其包含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該PI3激酶抑制劑為下式1所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類： [式1] 其中 R1 為氫；或具有1至5個碳原子之線性或分支烷基， R2 為苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基經至少一個取代基取代或未經取代，該取代基係選自由鹵素基團及具有1至5個碳原子之線性或分支烷基所組成之群組，且 R3 及R4 各自獨立為氫；或鹵素基團。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該上述式1所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類為下式2所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類： [式2] 其中 R1 為氫；或具有1至5個碳原子之線性或分支烷基， R2 為苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基經至少一個取代基取代或未經取代，該取代基係選自由鹵素基團及具有1至5個碳原子之線性或分支烷基所組成之群組，且 R3 及R4 各自獨立為氫；或鹵素基團。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該R3 為氫；或鹵素基團。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該R4 為氫；或鹵素基團。
  6. 如申請專利範圍第2項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該上述式1所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類為4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類。
  7. 如申請專利範圍第2項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該上述式1所代表之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽類為(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮或其醫藥上可接受之鹽類。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該免疫檢查點抑制劑為選自由抗體、融合蛋白、適體及免疫檢查點蛋白-共軛物片段所組成群組中之至少一種。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該免疫檢查點抑制劑為選自由抗-CTLA4抗體、其衍生物或其抗原結合片段；抗-PD-L1抗體、其衍生物或其抗原結合片段；及抗-PD-1抗體、其衍生物或其抗原結合片段所組成群組中之至少一種。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該免疫檢查點抑制劑為抗-PD-1抗體。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該PI3激酶抑制劑係經口投予。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該免疫檢查點抑制劑係經腸胃道外投予。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該組成物為選自由液體、懸浮劑、粉末、顆粒、錠劑、膠囊、丸劑、萃取物、乳劑、糖漿、噴霧劑或注射劑所組成群組中之一種。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該癌症為選自由肺癌、非小細胞肺癌（NSCL）、細支氣管肺泡細胞肺癌、胃癌、胃腸癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼部黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、喉癌、小腸腫瘤、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌症、多發性骨髓瘤、慢性或急性白血病、兒童期實體腫瘤、淋巴瘤、膀胱癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、脊髓腫瘤、橋腦神經膠細胞瘤或腦垂體腺瘤所組成群組中之一種。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其中該癌症為淋巴瘤。
  16. 一種用於預防或治療癌症之包含PI3激酶抑制劑的醫藥組成物，其中該組成物與有效量之免疫檢查點抑制劑合併投予。
  17. 一種用於預防或治療癌症之組合療法的醫藥組成物，其包含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑。
  18. 一種預防或治療癌症之方法，其包含將含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑之組成物投與至所需個體之步驟。
  19. 一種含PI3激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物於製造用於預防或治療癌症之藥物的用途。
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