ES2905399T3 - Derivados heterocíclicos de seis miembros y composición farmacéutica que los comprende - Google Patents

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Satoru Tanaka
Tomoyuki Ogawa
Hiroyuki Kai
Yuki Ogata
Keiichiro Hirai
Noriyuki Kurose
Yasuhiko Fujii
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado de **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados heterocíclicos de seis miembros y composición farmacéutica que los comprende
Campo de la Invención
La invención se refiere a un compuesto útil para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con el receptor P2X7 y a una composición farmacéutica que lo contiene.
Antecedentes de la Invención
Se sabe que el trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés) sirve como fuente de energía en las células y como un sustrato de fosforilación, así como un mensajero extracelular. Se sabe que el ATP se libera de una célula mediante diversas estimulaciones como la lesión celular, la inflamación, el estímulo nociceptivo, el nivel reducido de oxígeno en la sangre, y también se sabe que se libera junto con otro mensajero desde una terminal nerviosa sensorial primaria. (Documento no de patente 1). El ATP liberado de este modo media varias transducciones de señales extracelulares a través de un receptor de ATP.
El receptor de ATP se clasifica en la familia P2X ionotrópica y la familia P2Y acoplada a proteína G. Para la familia P2X, se han reportado siete subtipos, y un miembro de esta familia forma una estructura homo-trimérica o una estructura hetero-trimérica junto con otro miembro de este subtipo y funciona como un canal de cationes no específico. El receptor P2X7, un canal catiónico no selectivo, pertenece a la familia P2X y forma una estructura homo-trimérica. La activación de P2X7 por ATP extracelular permite el paso de cationes a través de la membrana plasmática. La estimulación de ATP prolongada o repetida conduce a la formación de poros del hemicanal de pannexina, e induce la activación celular después de la liberación de moléculas pequeñas como ATP. (Documento no de patente 2). Se reporta que la activación de P2X7 está implicada en inflamación, inmunidad y dolor por la maduración y la secreción de citocinas proinflamatorias tales como la interleucina-1 beta y la interleucina-18. (Documento no de patente 3). Por lo tanto, se sabe que el receptor P2X7 está implicado en dolor, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedades inmunológicas y enfermedades inflamatorias. (Documentos no de patente 7-8 y Documento de patente 1).
P2X7 se distribuye en macrófagos, mastocitos, microglías y astrocitos. Se sabe que la interrupción del gen del receptor P2X7 elimina el dolor inflamatorio y neuropático crónico. (Documento no de patente 4). Se informa que la mutación P451L del gen P2X7 de ratón tiene una formación de poros deteriorada y muestra menos sensibilidad mecánica de ratones como modelo de dolor neuropático. (Documento no de patente 5). Además, se ha reportado una asociación entre la intensidad de dolor inferior en pacientes con dolor crónico y el alelo hipofuncional de P2X7, lo que sugiere que el antagonista de P2X7 es útil en el tratamiento de dolor crónico, tal como artritis reumatoide, artrosis y dolor neuropático.
Además, se ha informado que P2X7 puede estar involucrado en la esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, derrame cerebral, enfermedad de Alzheimer y depresión (Documento no de patente 6), lo que sugiere que el antagonista de P2X7 es útil en el tratamiento de estas enfermedades del sistema nervioso central.
Compuestos que tienen un efecto analgésico se describen en los Documentos de patente 2-5 y 8-11. Sin embargo, los compuestos tienen estructuras químicas diferentes de las de los compuestos de la presente invención, y no hay descripción o sugerencia acerca de una actividad antagonista para el receptor P2X7.
Compuestos que tienen estructuras químicas similares a los compuestos de la presente invención y que tienen una actividad analgésica se describen en los documentos de patente 6, 7 y 12-15. Sin embargo, no hay descripción ni sugerencia acerca de una actividad antagonista para el receptor P2X7.
Compuestos que tienen una actividad antagonista para el receptor P2X7 se describen en el Documento de patente 16. Sin embargo, los compuestos tienen estructuras químicas diferentes de las de los compuestos de la presente invención.
Referencias de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1 - Publicación internacional WO 2012/036193A
Documento de patente 2 - Publicación internacional WO 2014/200078A
Documento de patente 3 - Publicación internacional WO 2013/089212A
Documento de patente 4 - Publicación internacional WO 2012/020749A
Documento de patente 5 - Publicación internacional WO 2010/092966A
Documento de patente 6 - Publicación internacional WO 2013/118855A
Documento de patente 7 - Publicación internacional WO 2012/020742A
Documento de patente 8 - Publicación de E.U.A. No. 2011/0319418A
Documento de patente 9 - Publicación internacional WO 2006/104715A
Documento de patente 10 - Publicación internacional WO 2006/104713A
Documento de patente 11 - Publicación internacional WO 2006/102112A
Documento de Patente 12 - Publicación de E.U.A. No. 2011/0319400A
Documento de patente 13 - Publicación internacional WO 2009/058653A
Documento de patente 14 - Publicación internacional WO 2007/079214A
Documento de patente 15 - Publicación internacional WO 2007/079163A
Documento de patente 16 - Publicación internacional WO 2015/099107A
Documentos no de patente
Documento no de patente 1 - Burnstock G., Mol Pain. 2009. 5. 69
Documento no de patente 2 - Baroja-Mazo A et al., Biochim Biophis Acta. 2013. 1828. 79-93
Documento no de patente 3 - MacKenzie A et al., Immunity. 2001. 15. 825-835
Documento no de patente 4 - Chessell IP et al., Pain. 2005. 114. 386-396
Documento no de patente 5 - Sorge RE et al., Nature Med. 2012. 18. 595-599
Documento no de patente 6 - Skaper SD et al., FASEB J. 2010. 24. 337-345
Documento no de patente 7 - Takenouchi T et al., Arch Immunol Ther Exp (Warsz). Abril de 2010; 58 (2): 91 -6 Documento no de patente 8 - Friedle SA et al., Recent Pat CNS Drug Discov. Enero de 2010; 5 (1): 35-45 Documento no de patente 9 - Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53 (22), 7918-7931
El documento KR 2012/0089074 se refiere a una composición que contiene compuestos derivados de uracilo y su uso para prevenir o tratar dolor neuropático, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades degenerativas.
Breve Descripción de la Invención
Problemas que debe resolver la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que tengan una actividad antagonista para el receptor P2X7 y una composición farmacéutica que tenga una actividad antagonista para el receptor P2X7. Medios para resolver el problema
La presente invención se refiere a los siguientes (1) a (4):
(1)
El compuesto en donde
el compuesto es
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(2)
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(3)
La composición farmacéutica de acuerdo con el anterior (2) que tiene una actividad antagonista para el receptor P2X7. (4)
El compuesto de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con el receptor P2X7.
Efecto de la invención
Los compuestos de la presente invención tienen una actividad antagonista para el receptor P2X7, y son útiles como un agente terapéutico y/o preventivo para enfermedades o afecciones asociadas con el receptor P2X7.
Descripción Detallada de la Invención
Los términos usados en esta descripción se explican a continuación. Cada término, a menos que se indique lo contrario, tiene el mismo significado cuando se usa solo o junto con otros términos.
El término "consiste en" significa tener solo un componente.
El término "comprende" significa que un elemento que no se describe no se excluye sin limitaciones para un componente.
Uno o más átomos de hidrógeno, carbono y/u otros en los compuestos de la presente invención pueden reemplazarse por isótopos de hidrógeno, carbono y/u otros átomos, respectivamente. Los ejemplos de isótopos incluyen hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I y 36Cl respectivamente. Los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos reemplazados con estos isótopos. Los compuestos reemplazados con los isótopos anteriores son útiles como medicamentos e incluyen todos los compuestos radiomarcados del compuesto de la presente invención. La presente invención abarca un "método de radiomarcado" en la fabricación de los "compuestos marcados radiactivamente", y los "compuestos marcados radiactivamente" son útiles para los estudios sobre la farmacocinética del fármaco metabolizado, los estudios sobre el ensayo de unión y/o las herramientas de diagnóstico.
Un compuesto radiomarcado de los compuestos de la presente invención se puede preparar usando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto marcado con tritio de la presente invención puede prepararse introduciendo un tritio en un compuesto de la presente invención, a través de una reacción de deshalogenación catalítica usando un tritio. Este método comprende reaccionar con un precursor apropiadamente halogenado del compuesto de la presente invención con gas tritio en presencia de un catalizador apropiado, tal como Pd/C, y en presencia o ausencia de una base. El otro método apropiado para preparar un compuesto marcado con tritio se puede hacer referencia a "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Parte A), Capítulo 6 (1987)". Un compuesto marcado con 14C se puede preparar usando una materia prima que tenga 14C.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sales de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio o similares), metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio, bario o similares), magnesio, metal de transición (por ejemplo, zinc, hierro o similares), amoniaco, bases orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, piridina, picolina, quinolina o similares) o aminoácidos, o sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico o similares) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido ascórbico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico o similares). Especialmente, se incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido metansulfónico y similares. Estas sales pueden formarse por los métodos habituales.
Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos o similares) y/o polimorfos de cristales. La presente invención abarca los diversos solvatos y polimorfos de cristales. Los "solvatos" pueden ser aquellos en los que cualquier cantidad de moléculas de solvente (por ejemplo, moléculas de agua o similares) se coordinan con los compuestos de la presente invención. Cuando los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables se dejan reposar en la atmósfera, los compuestos pueden absorber agua, dando como resultado la unión de agua adsorbida o la formación de hidratos. La recristalización de los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables puede producir polimorfos de cristales.
Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formar profármacos. Los profármacos son derivados de los compuestos de la presente invención que tienen grupos degradables química o metabólicamente, y compuestos que se convierten en los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas in vivo. Los profármacos incluyen compuestos que se convierten en los compuestos de la presente invención mediante oxidación enzimática, reducción, hidrólisis o similares en condiciones fisiológicas in vivo, compuestos que se convierten en los compuestos de la presente invención mediante hidrólisis por ácido gástrico, etc., y similares. Los métodos para seleccionar y preparar derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs, Elsevier, Ámsterdam, 1985". Los profármacos mismos pueden tener alguna actividad.
Los compuestos de la presente invención tienen una actividad antagonista para el receptor P2X7 y, por lo tanto, son útiles como un agente terapéutico y/o preventivo para enfermedades asociadas con el receptor P2X7. Como las enfermedades asociadas con el receptor P2X7, se ejemplifican dolor, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades inmunes y enfermedades inflamatorias y similares, preferiblemente dolor, (Documento no de patente 7-8 y Documento de patente 1 etc.).
Como dolor, se ejemplifican dolor asociado con zoster, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dolor talámico, dolor de cáncer, dolor postoperatorio, dolor menstrual, dolor de parto, dolor de pecho, dolor abdominal, dolor cólico, dolor de espalda lumbar, dolor de cabeza, migraña, ciática, dolor muscular, dolor orofacial, dolor de muelas, glossagra, dolor en el hombro, dolor nociceptivo, dolor asociado con diferenciación, dolor psicogénico y similares;
dolor asociado a enfermedad como la neuropatía por atrapamiento, síndrome del canal carpiano, diabetes, síndrome de Guillain-Barre, síndrome de dolor miofascial, síndrome de fibromialgia, síndrome de dolor regional complejo, causalgia, enfermedad de Hansen, lesión de la médula espinal, derrame cerebral, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, endometriosis, hernia de disco intervertebral, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilosis deformans cervical, estenosis del conducto raquídeo, síndrome de salida torácica, síndrome de lesión del plexo braquial traumático, síndrome de hombro-mano, lesión por latigazo cervical, colelitiasis, pancreatitis, cistitis, uretritis, cálculos calculosis urinaria, prostatitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, fractura ósea, osteoporosis, gota, síndrome de cauda equina, espondilitis anquilosante, espasmo doloroso, síndrome ABC, enfermedad de la piel, arteriosclerosis obliterante, enfermedad de Buerger, fenómeno de Raynaud, gangrena, artrosis temporomandibular, trastorno somatomorfo, trastorno de somatización, depresión y similares;
dolor asociado con tratamiento farmacológico y dolor asociado con radioterapia.
Además, se pueden esperar efectos para la tolerancia a los opioides.
Como enfermedades del sistema nervioso central, se ejemplifican enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, corea de Huntington, depresión, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastorno del sueño, trastorno del espectro autista, epilepsia, derrame cerebral, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, esclerosis lateral amiotrófica, dependencia de opiáceos, dependencia de cocaína, dependencia de nicotina y similares.
Preferiblemente, como enfermedades del sistema nervioso central, se ejemplifican enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, enfermedad de Parkinson, depresión, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno del sueño, trastorno del espectro autista, epilepsia, derrame cerebral, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, esclerosis lateral amiotrófica, opiáceos dependencia, dependencia de cocaína, dependencia de nicotina y similares.
Como enfermedades inmunes y enfermedades inflamatorias, se ejemplifican artritis reumatoide, osteoartritis, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema pulmonar, shock séptico, hepatitis, fibrosis hepática, cirrosis hepática, colecistitis, glomerulonefritis, síndrome nefrótico, pancreatitis, cistitis, uretritis, prostatitis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, conjuntivitis, uveítis, crecimiento y metástasis de células malignas (cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer uterino, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, etc.), leucemia, meningitis, quemaduras, glositis, gingivitis, enfermedad periodontal, esofagitis y similares. Es posible que el rechazo asociado con el aloinjerto o la transfusión de sangre esté involucrado en el receptor P2X7. Como otras enfermedades asociadas con el receptor P2X7, se ejemplifican enfermedades circulatorias tales como aterosclerosis, cardiopatía isquémica, diabetes y similares, enfermedades óseas tales como osteoporosis, enfermedad ósea de Paget, osteonecrosis, artrosis temporomandibular y similares, y enfermedades urológicas tales como vejiga hiperactiva, incontinencia urinaria de esfuerzo, prostatomegalia y similares.
Preferiblemente, como enfermedades inmunes y enfermedades inflamatorias, se ejemplifican artritis reumatoide, artritis, osteoartritis, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cistitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y similares.
Procedimientos sintéticos para el compuesto de la presente invención
Por ejemplo, los compuestos representados por la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse por los procedimientos generales descritos a continuación. Los materiales de partida y los reactivos de reacción usados en la síntesis están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica usando los compuestos comercialmente disponibles. Los métodos de extracción, purificación y similares pueden llevarse a cabo usando el método habitual para los experimentos de química orgánica.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar haciendo referencia a los métodos conocidos en la técnica.
En todas las siguientes etapas, cuando se posee un sustituyente que interfiere con la reacción, por ejemplo, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carbonilo, carboxi, el sustituyente está protegido por el método como el descrito anteriormente en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons) y el grupo protector puede ser eliminado en un paso deseable.
Durante todas las siguientes etapas, el orden de las etapas que se llevarán a cabo puede cambiarse apropiadamente. En cada etapa, se puede aislar un intermedio y luego usarlo en la siguiente etapa.
En esta descripción, los significados de cada abreviatura son los siguientes:
DIEA: N,N-diisopropiletilamina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: sulfóxido de dimetilo
DPPA: difenilfosforil azida
IPE: éter diisopropílico
NBS: N-bromosuccinimida
NMP: N-metilpirrolidona
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOAt: 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol
PdCb(dppf): dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II)
Xantphos: 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno.
Esquema de reacción A
Figure imgf000008_0001
en donde G1, G2 y G3 son cada uno independientemente un grupo saliente tal como halógeno, alquilsulfanilo sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, o alquilsulfonilo sustituido o no sustituido; y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Etapa 1
Un compuesto (A-2) se puede sintetizar mediante la reacción de un compuesto (A-1) con una solución acuosa básica. Como base, por ejemplo, se ejemplifican hidróxido de metal (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), carbonato metálico (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.) y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (A-1).
Como solvente de reacción, se ejemplifican éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, DMSO, NMP, agua y un solvente mixto de los mismos y similares.
La temperatura de reacción es de 0°C a 40°C, preferiblemente de 0°C a 20°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 16 horas.
El compuesto deseado obtenido (A-2) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (A-4) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (A-2) con un compuesto (A-3) en presencia de una base en el solvente apropiado.
En esta reacción, se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares del compuesto (A-3), preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (A-2).
Como la base, por ejemplo, se ejemplifican hidróxido de metal (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de tripotasio, etc.), hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de litio, etc.), carbonato de metal (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), alcóxido metálico (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.), alquilos metálicos (por ejemplo, butillitio, etc.), piridina, trietilamina, DIEA y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por equivalente del compuesto (A-2).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), DMF, DMSO, NMP, acetonitrilo, piridina, agua y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0 a 200°C, bajo irradiación de microondas según sea necesario, preferiblemente de 0 a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (A-4) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 3
Un compuesto (Ia) puede sintetizarse mediante la reacción del compuesto (A-4) con un compuesto (A-5) en presencia de un catalizador de paladio y una base o un ácido sin ningún solvente o en el solvente apropiado según sea necesario. En esta reacción, se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares del compuesto (A-5), preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (A-4).
Como la base, por ejemplo, se ejemplifican hidróxido de metal (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de tripotasio, etc.), hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de litio, etc.), carbonato de metal (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), alcóxido metálico (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.), alquilos metálicos (por ejemplo, butillitio, etc.), piridina, trietilamina, DIEA y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por equivalente del compuesto (A-4).
Como el ácido, por ejemplo, se ejemplifican ácido acético, ácido propiónico y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por equivalente del compuesto (A-4).
Como el catalizador de paladio, se ejemplifican acetato de paladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio, PdCl2(dppf)CH2Cl2 y similares. Se pueden usar 0.001 a 0.5 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (A-4).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los alcoholes (por ejemplo, terc-butanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), DMF, DMSO, NMP, acetonitrilo, piridina, agua y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0 a 200°C, bajo irradiación de microondas según sea necesario, preferiblemente de 0 a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (Ia) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción B
Figure imgf000010_0001
en donde G1 y G3 son los mismos que en el esquema de reacción A, y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Etapa 1
Un compuesto (B-2) se puede sintetizar mediante la reacción de un compuesto (B-1) con el compuesto (A-3) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 2 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (B-2) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (Ip) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (B-2) con el compuesto (A-5) según los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 3 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (Ip) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción C
Figure imgf000010_0002
0
R3— (CR2cR2d)m X ZA Z2=
A-5 i A
R3— (CR2cR2d)m— X ^ N ^ O
(CR2aR2b)n
1
R1
(iy)
en donde G1 y G3 son los mismos que en el esquema de reacción A, y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Etapa 1
Un compuesto (C-2) se puede sintetizar mediante la reacción de un compuesto (C-1) con el compuesto (A-3) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 2 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (C-2) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (Iy) puede sintetizarse mediante la reacción del compuesto (C-2) con el compuesto (A-5) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 3 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (Iy) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción D
Figure imgf000011_0001
A-1 D-2
o 'PG' O
z ' ^ z " ZA Z, 11^
(CR2cR2d)m-----X . 'A '. 73a
N ' R3 (CR2cR2d)m-----X. 'A 3a
R3 'N
H
D-3 D-4
Figure imgf000011_0002
en donde PG1 es un grupo protector apropiado de un grupo hidroxi;
G1 y G3 son los mismos que el esquema de reacción A, y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1). Etapa 1
Un compuesto (D-2) se puede sintetizar mediante la reacción de un compuesto (A-1) con un compuesto (D-1) en presencia de una base en el solvente apropiado.
En esta reacción, se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares del compuesto (D-1), preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (A-1).
Como la base que puede usarse, por ejemplo, se ejemplifican hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de litio, etc.), carbonato de metal (por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), alcóxido de metal (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.), alquilo de metal (por ejemplo, butillitio, etc.). Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 1.5 equivalentes molares por equivalente del compuesto (A-1).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los alcoholes (por ejemplo, terc-butanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, DMSO, NMP, un solvente mixto de los mismos y similares.
Como la temperatura de reacción, se ejemplifican de -20°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 30°C.
Como el tiempo de reacción, se ejemplifican de 0.1 a 80 horas, preferiblemente de 1 a 16 horas.
El compuesto deseado obtenido (D-2) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (D-3) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (D-2) con el compuesto (A-5) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 3 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (D-3) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 3
Un compuesto (D-4) se puede sintetizar mediante la desprotección del compuesto (D-3) en presencia de un ácido o un ácido de Lewis o una base en el solvente apropiado.
Como el ácido, se ejemplifican ácido clorhídrico-acetato de etilo, ácido clorhídrico-metanol, ácido clorhídrico-dioxano, ácido bromhídrico-ácido acético, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético y similares. Como ácido de Lewis, se ejemplifican yoduro de trimetilsililo, BBr3, AlCh, BF3^(Et2O) y similares. Como base, se ejemplifican fluoruro de tetrabutil amonio, fluoruro de hidrógeno-piridina y similares. Se pueden usar 0.01 o más equivalentes molares, preferiblemente de 0.5 a 10.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (D-3). Como el solvente de reacción, se ejemplifican los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), DMF, DMSO, NMP, acetonitrilo, DMA, piridina, agua y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0 a 200°C, bajo irradiación de microondas según sea necesario, preferiblemente de 0 a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (D-4) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 4
Un compuesto (Ia) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (D-4) con el compuesto (A-3) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 2 del esquema de reacción B.
El compuesto deseado obtenido (Ia) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción E
Figure imgf000013_0001
en donde RA y RB son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido, o se toman juntos para formar un heterociclo no aromático sustituido o no sustituido;
Hal es halógeno;
PG1 es un grupo protector apropiado de un grupo hidroxi;
G1 y G3 son los mismos que el esquema de reacción A, y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1). Etapa 1
Un compuesto (E-3) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (E-1) con ácido borónico o éster de boronato (E-2) en presencia de un catalizador metálico y una base en el solvente apropiado.
En esta reacción, se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares de ácido borónico o éster borónico (E-2), preferiblemente de 1.0 a 5.0 equivalente molares por equivalente del compuesto (E-1).
Como el catalizador de metal, se ejemplifican acetato de paladio (II), bis(dibencilidenacetona)paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, bis(trifenilfosfina)paladio (II) dicloruro, bis(tri-terc-butilfosfina)paladio, PdCl2(dppf)^CH2Cl2 y similares. Se pueden usar de 0.001 a 1.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (E-1).
Como base, se ejemplifican hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio, tercbutóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, fosfato de sodio, fosfato ácido de sodio, fosfato de potasio, fosfato ácido de potasio y similares. Se pueden usar 1.0 a 10.0 equivalentes molares por equivalente de compuesto (E-1).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, DMA, NMP, DMSO, agua y un solvente mixto de los mismos y similares. La temperatura de reacción es de 20 a 250°C, bajo irradiación de microondas según sea necesario, preferiblemente de 0 a 200°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 48 horas, preferiblemente de 0.5 a 12 horas.
El compuesto deseado obtenido (E-3) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (E-4) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (E-3) con el compuesto (A-5) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 2 del esquema de reacción D.
El compuesto deseado obtenido (E-4) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 3
Un compuesto (E-5) se puede sintetizar mediante la desprotección del grupo protector del grupo hidroxi del compuesto (E-4) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 3 del esquema de reacción D.
El compuesto deseado obtenido (E-5) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 4
Un compuesto (Ia-1) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (E-5) con el compuesto (A-3) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 2 del esquema de reacción B.
El compuesto deseado obtenido (Ia-1) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción F
Figure imgf000014_0001
en donde cada símbolo es el mismo que el anterior (1).
Etapa 1
Un compuesto (F-2) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (F-1) con 2,2,2,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo en presencia de un agente oxidante.
Como agente oxidante, por ejemplo, se ejemplifican hipoclorito de sodio, diacetato de yodobenceno y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por equivalente del compuesto (F-1).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), acetonitrilo, agua y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0 a 100°C, preferiblemente de 0 a 60°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (F-2) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (F-4) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (F-2) con un compuesto (F-3) en presencia de una base en el solvente apropiado.
En esta reacción, se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares del compuesto (F-3), preferiblemente de 1.0 a 5.0 equivalentes molares por equivalente de compuesto (F-2).
Como base, por ejemplo, se ejemplifican hidróxido de metal (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de tripotasio, etc.), hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de litio, etc.), carbonato de metal (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), alcóxido metálico (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.), alquilos metálicos (por ejemplo, butillitio, etc.), piridina, trietilamina, DIEA y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (F-2).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los alcoholes (por ejemplo, terc-butanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), DMF, DMSO, NMP, acetonitrilo, piridina, agua y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0 a 200°C, bajo irradiación de microondas según sea necesario, preferiblemente de 0 a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (F-4) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 3
Un compuesto (F-5) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (F-4) con yodo en una solución de DMSO. La temperatura de reacción es de -10°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (F-5) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 4
Un compuesto (Ia-2) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (F-5) con el compuesto (A-5) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 3 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (Ia-2) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción G
H
R3----(CR2cR2d)m X ' R3 — (CR2cR2d)m— X NH2
A-5 Y NH
G-1
Figure imgf000016_0001
O 5a
N ^ > ^ - R 5a'
R3----(CR2cR2d)m----- X ^ 1 N ^ L O
(CR2aR2b)n
R I1
(ly-1)
en donde RD y RE son cada uno alquilo independientemente sustituido o no sustituido; G3 es el mismo que el esquema de reacción A, y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Etapa 1
Un compuesto (G-1) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (A-5) con clorhidrato de 1 -amidinopirazol. En esta reacción, se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares del clorhidrato de 1-amidinopirazol, preferiblemente de 1.0 a 5.0 equivalentes molares por equivalente del compuesto (A-5).
Como base, por ejemplo, se ejemplifican hidróxido de metal (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de tripotasio, etc.), hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de litio, etc.), carbonato de metal (por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), alcóxido metálico (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.), alquilo metálico (por ejemplo, butillitio, etc.), piridina, trietilamina, DIEA y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (A-5).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), DMF, DMSO, NMP, acetonitrilo, DMA y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0 a 200°C, bajo irradiación de microondas según sea necesario, preferiblemente de 0 a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (G-1) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (G-3) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (G-1) con un compuesto (G-2) en presencia de una base en el solvente apropiado.
En esta reacción, se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares del compuesto (G-2), preferiblemente de 1.0 a 5.0 equivalentes molares por equivalente del compuesto (G-1).
Como la base, por ejemplo, se ejemplifican hidróxido de metal (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de tripotasio, etc.), hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de litio, etc.), carbonato de metal (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), alcóxido metálico (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.), alquilos metálicos (por ejemplo, butil litio, etc.), trietilamina, DIEA, DBU y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por equivalente del compuesto (G-1).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los alcoholes (por ejemplo, terc-butanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, NMP, acetonitrilo, DMA y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0 a 200°C, bajo irradiación de microondas según sea necesario, preferiblemente de 0 a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (G-3) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 3
Un compuesto (Iy-1) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (G-3) y un compuesto (A-3) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 2 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (Iy-1) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Los métodos de síntesis de los esquemas de reacción H a N que se muestran a continuación pueden usarse no solo en la síntesis de un compuesto representado por la fórmula (Ia) sino también en la síntesis de compuestos representados por la fórmula (Ip) y la fórmula (Iy).
Esquema de reacción H
Figure imgf000017_0001
(lcc-3)
en donde PG2 es un grupo protector apropiado de un grupo hidroxi;
G1 y G4 son cada uno independientemente un grupo saliente tal como halógeno, alquilsulfanilo sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, o alquilsulfonilo sustituido o no sustituido;
R5aa es un átomo de hidrógeno, un átomo de hidrógeno, un sustituyente seleccionado entre el grupo sustituyente B, o similar; y
los demás símbolos son los mismos que el anterior (1).
Etapa 1
Un compuesto (H-2) se puede sintetizar mediante la desprotección del grupo protector del grupo hidroxi del compuesto (H-1) obtenido mediante el esquema de reacción A de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 3 del esquema de reacción D.
El compuesto deseado obtenido (H-2) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (H-4) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (H-2) y un compuesto (H-3) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 2 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (H-4) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 3
Un compuesto representado por un compuesto (Ia-3) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (H-4) y un compuesto (A-5) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 3 del esquema de reacción A. El compuesto deseado obtenido (Ia-3) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción I
Figure imgf000018_0001
en donde R5ab es alquilo sustituido o no sustituido; y
los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Un compuesto (Ia-5) se puede sintetizar por reducción usando el compuesto (Ia-4) obtenido mediante el esquema de reacción A en el solvente apropiado.
Como el agente reductor, se ejemplifican borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio. Se pueden usar 1 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por equivalente de compuesto (Ia-4).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), diclorometano, agua y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de -10 a 100°C, preferiblemente de 0 a 100°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (Ia-5) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción J
Figure imgf000019_0001
en donde R5ab es alquilo sustituido o no sustituido;
R5ac y 5ad son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo aromático sustituido o no sustituido, carbociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o similares; y
Los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Etapa 1
Un compuesto (Ia-6) se puede sintetizar mediante hidrólisis usando el compuesto (Ia-4) obtenido mediante el esquema de reacción A en presencia de un ácido o una base.
Como el ácido, se ejemplifican ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético y similares.
Como base, se ejemplifican hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, fosfato de sodio, fosfato ácido de sodio, fosfato de potasio, fosfato ácido de potasio, fluoruro de tetrabutilamonio y similares.
Se pueden usar 1 o más equivalentes molares, preferiblemente 5 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (Ia-4).
Como solvente de reacción, se ejemplifican los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, DMSO, NMP, acetonitrilo, DMA, agua y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación. La temperatura de reacción es de -10 a 200°C, preferiblemente de 0 a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (Ia-6) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (Ia-7) se puede sintetizar mediante la condensación del compuesto (Ia-6) con el compuesto (J-1) en el solvente apropiado.
Como el agente de condensación, se ejemplifican agentes de condensación tales como 1-hidroxibenzotriazol, HOAt, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, HATU y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio y bases tales como trietilamina y diisopropiletilamina, y similares. Se pueden usar 1 o más equivalentes molares, preferiblemente 1 a 5 equivalentes molares por equivalente de compuesto (Ia-6).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, NMP, acetonitrilo, DMA y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de -10 a 200°C, preferiblemente de 0 a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (Ia-7) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción K
Figure imgf000020_0001
en donde Hal es halógeno;
RA y RB son los mismos que en el esquema de reacción E, y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Un compuesto (Ia-9) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (Ia-8) obtenido mediante el esquema de reacción A con un ácido borónico o un éster de ácido borónico (E-2) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en el esquema de reacción E.
El compuesto deseado obtenido (Ia-9) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción L
Figure imgf000020_0002
en donde R5ae es alquilo sustituido o no sustituido, y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1). Un compuesto (Ia-11) se puede sintetizar mediante la hidrólisis del compuesto (Ia-10) obtenido mediante el esquema de reacción A de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 1 del esquema de reacción J. El compuesto deseado obtenido (Ia-11) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción M
Figure imgf000021_0001
en donde R5ac y 5ad son los mismos que en el esquema de reacción J, y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Un compuesto (Ia-12) se puede sintetizar por la condensación del compuesto (Ia-10) obtenido por el esquema de reacción K con el compuesto (J-1) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 2 del esquema de reacción J.
El compuesto deseado obtenido (Ia-12) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción N
Figure imgf000021_0002
en donde R5af es alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo aromático sustituido o no sustituido, o heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Un compuesto (Ia-13) puede sintetizarse mediante la reacción del compuesto (Ia-11) obtenido mediante el esquema de reacción K con un alcohol (N-1) en presencia de DPPA en el solvente apropiado.
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, DMSO, NMP, acetonitrilo, DMA y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de -10 a 200°C, preferiblemente de 0 a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (Ia-13) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
En la síntesis del compuesto de la presente invención, C=O se puede convertir apropiadamente en C=S en una etapa deseable con base en el método de síntesis del esquema de reacción O que se muestra a continuación.
Esquema de reacción O
Figure imgf000022_0001
(la) (la')
en donde cada símbolo es el mismo que el anterior (1).
Un compuesto (la') puede sintetizarse mediante la reacción del compuesto (la) obtenido mediante el esquema de reacción A con 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro en el solvente apropiado.
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), acetonitrilo y aimilres. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de -10 a 110°C, preferiblemente de 0 a 80°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (Ia') se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción P
en donde R5ag es alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo aromático sustituido o no sustituido, o heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, G1 y G3 son los mismos que en el esquema de reacción A, y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Etapa 1
Un compuesto (P-2) se puede sintetizar mediante la reacción de un compuesto (P-1) con un cloruro de ácido en presencia de una base en el solvente apropiado.
Como el cloruro de ácido, por ejemplo, se ejemplifican cloruro de fosforilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (P-1).
Como la base, por ejemplo, se ejemplifican piridina, trietilamina, DIEA y similares.
Como el solvente de reacción, se ejemplifican hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.) y un solvente mixto de los mismos y similares. La temperatura de reacción es de 0°C a 100°C, preferiblemente de 0°C a 20°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 48 horas, preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
El compuesto deseado obtenido (P-2) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (P-4) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (P-2) con un compuesto (P-3) en el solvente apropiado.
En esta reacción, se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares del compuesto (P-3), preferiblemente 1.0 a 3.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (P-2).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, terc-butanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, NMP, acetonitrilo, DMA y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0 a 100°C, preferiblemente de 0 a 40°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 a 48 horas, preferiblemente de 1 hora a 8 horas.
El compuesto deseado obtenido (P-4) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 3
Un compuesto (P-5) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (P-4) con una solución acuosa básica de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 1 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (P-5) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 4
Un compuesto (P-6) puede sintetizarse mediante la reacción del compuesto (P-5) con el compuesto (A-3) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 2 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (P-6) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 5
Un compuesto (Ia-14) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (P-6) con el compuesto (A-5) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 3 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (Ia-14) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Esquema de reacción Q
Figure imgf000024_0001
en donde RF es alquilo sustituido o no sustituido; y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Etapa 1
Un compuesto (Q-3) se puede sintetizar mediante la reacción de un compuesto (Q-1) con un compuesto (Q-2) en presencia de un ácido en el solvente apropiado.
En esta reacción, se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares del compuesto (Q-2), preferiblemente 1.0 a 2.0 equivalentes molares por equivalente del compuesto (Q-1).
Como el ácido, por ejemplo, se ejemplifican ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y similares. Se pueden usar 0.05 o más equivalentes molares, preferiblemente 0.1 a 2.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (Q-1).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, terc-butanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, NMP, acetonitrilo, DMA y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0°C a 100°C, preferiblemente de 0°C a 20°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 48 horas, preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
El compuesto deseado obtenido (Q-3) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 2
Un compuesto (Q-4) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (Q-3) con isotiocianato de trimetilsililo en el solvente apropiado o sin ningún solvente.
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, terc-butanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, NMP, acetonitrilo, DMA y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0°C a 200°C, preferiblemente de 40°C a 150°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 48 horas, preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
El compuesto deseado obtenido (Q-4) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 3
Un compuesto (Q-5) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (Q-4) con yoduro de metilo en presencia de una base en el solvente apropiado.
Como la base, por ejemplo, se ejemplifican hidróxido de metal (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de tripotasio, etc.), hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de litio, etc.), carbonato de metal (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), alcóxido metálico (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.), alquilos metálicos (por ejemplo, butillitio, etc.), piridina, trietilamina, DIEA y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (Q-4).
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, NMP, acetonitrilo, DMA y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0°C a 100°C, preferiblemente de 0°C a 40°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 48 horas, preferiblemente de 1 hora a 8 horas.
El compuesto deseado obtenido (Q-5) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Etapa 4
Un compuesto (Ia-15) se puede sintetizar mediante la reacción del compuesto (Q-5) con el compuesto (A-5) de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la etapa 3 del esquema de reacción A.
El compuesto deseado obtenido (Ia-15) se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
En la síntesis del compuesto de la presente invención, C=S se puede convertir apropiadamente en C=N(RY) en una etapa deseable sobre la base del método de síntesis del método R que se muestra a continuación.
Esquema de reacción R
Figure imgf000025_0001
(la') (la")
en donde Y1a es C=N(RY), y los demás símbolos son los mismos que en el anterior (1).
Un compuesto (Ia") puede sintetizarse mediante la reacción del compuesto (Ia') obtenido mediante el método Q con un compuesto (R-1) en presencia de un ácido o una base en el solvente apropiado.
En esta reacción, se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares del compuesto (R-1), preferiblemente de 1.0 a 5.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (la').
Como el ácido, por ejemplo, se ejemplifican ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y similares. Se pueden usar 0.05 o más equivalentes molares, preferiblemente 0.1 a 2.0 equivalentes molares por un equivalente del compuesto (Ia ').
Como la base, por ejemplo, se ejemplifican piridina, trietilamina, DIEA y similares. Se pueden usar 1.0 o más equivalentes molares, preferiblemente 1.0 a 20.0 equivalentes molares por equivalente de compuesto (Ia ').
Como el solvente de reacción, se ejemplifican los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, terc-butanol, isopropanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano, etc.), éteres por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, etc.), DMF, NMP, acetonitrilo, DMA y similares. El solvente de reacción puede usarse solo o en combinación.
La temperatura de reacción es de 0 a 150°C, preferiblemente de 0 a 80°C.
El tiempo de reacción es de 0.1 a 72 horas, preferiblemente de 0.5 horas a 18 horas.
El compuesto deseado obtenido (Ia'') se puede purificar según sea necesario mediante los métodos que se usan habitualmente (por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
Se puede producir una forma ópticamente activa del compuesto de la presente invención usando un material de partida ópticamente activo, sintetizando un intermedio ópticamente activo mediante síntesis asimétrica en una etapa apropiada, o resolviendo ópticamente intermedios racémicos o productos finales en una etapa apropiada. El enfoque para la resolución óptica incluye un método para resolver isómeros ópticos usando una columna ópticamente activa, resolución óptica cinética usando reacción enzimática o similares, cristalización y resolución de diastereómeros mediante formación de sal usando un ácido quiral o una base quiral, cristalización preferencial y similares.
El compuesto preferido de la presente invención no solo tiene una actividad antagonista para el receptor P2X7, sino que también es útil como medicamento y tiene algunas o todas las siguientes características superiores:
a) La actividad inhibidora de las enzimas CYP (por ejemplo, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y similares) es débil.
b) El compuesto demuestra una buena farmacocinética, como una alta biodisponibilidad, aclaramiento moderado y similares.
c) El compuesto tiene una alta estabilidad metabólica.
d) El compuesto no tiene un efecto inhibidor irreversible contra las enzimas CYP (por ejemplo, CYP3A4) cuando la concentración se encuentra dentro del rango descrito en la presente descripción como las condiciones de medición. e) El compuesto no tiene mutagenicidad.
f) El compuesto está asociado con un bajo riesgo cardiovascular.
g) El compuesto tiene una alta solubilidad.
h) El compuesto tiene una alta selectividad para el receptor P2X7 (por ejemplo, alta selectividad en los otros receptores de la familia P2X).
i) El compuesto tiene una alta distribución cerebral.
Una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral. Los métodos para la administración parenteral incluyen administración dérmica, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, por inhalación, transnasal, oftálmica, del oído interno o vaginal y similares.
En el caso de administración oral, cualquier forma que se use habitualmente, tal como formulaciones sólidas orales (por ejemplo, tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, píldoras, películas o similares), formulaciones líquidas orales (por ejemplo, suspensión, emulsión, elixir, jarabe, limonada, alcohol, agua aromática, extracto, decocción, tintura o similares) y similares pueden prepararse según el método habitual y administrarse. Las tabletas pueden ser tabletas recubiertas con azúcar, tabletas recubiertas con película, tabletas con recubrimiento entérico, tabletas de liberación sostenida, tabletas trocisco, tabletas sublinguales, tabletas bucales, tabletas masticables o tabletas dispersoras oralmente. Los polvos y los gránulos pueden ser jarabes secos. Las cápsulas pueden ser cápsulas blandas, microcápsulas o cápsulas de liberación prolongada.
En caso de administración parenteral, cualquier forma que se use habitualmente, como inyecciones, goteos, preparaciones externas (por ejemplo, gotas oftálmicas, gotas nasales, gotas para los oídos, aerosoles, inhalaciones, loción, infusión, linimento, enjuague bucal, enema, ungüento, yeso, gelatina, crema, parche, cataplasma, polvo externo, supositorio o similares) y similares se pueden administrar preferiblemente. Las inyecciones pueden ser emulsiones cuyo tipo es O/W, W/O, O/W/O, W/O/W o similar.
La composición farmacéutica puede fabricarse mezclando una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención con diversos aditivos farmacéuticos adecuados para la formulación, tales como excipientes, aglutinantes, agentes humectantes, desintegrantes, lubricantes, diluyentes y similares. Además, la composición farmacéutica puede ser para pacientes pediátricos, pacientes geriátricos, casos graves u operaciones, cambiando apropiadamente la cantidad efectiva del compuesto de la presente invención, la formulación y/o diversos aditivos farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas pediátricas se administran preferiblemente a pacientes menores de 12 o 15 años. Además, las composiciones farmacéuticas pediátricas se pueden administrar a pacientes menores de 27 días después del nacimiento, de 28 a 23 meses después del nacimiento, de 2 a 11 años, de 12 a 16 años o de 18 años. Las composiciones farmacéuticas geriátricas se administran preferiblemente a pacientes que tienen 65 años o más. Aunque la dosificación de una composición farmacéutica de la presente invención debe determinarse teniendo en cuenta la edad y el peso corporal del paciente, el tipo y grado de enfermedades, la ruta de administración y similares, una dosificación oral usual es de 0.05 a 100 y preferiblemente de 0.1 a 10 mg/kg/día. Para la administración parenteral, aunque la dosificación varía mucho con las vías de administración, una dosificación usual es de 0.005 a 10 y preferiblemente de 0.01 a 1 mg/kg/día. La dosis puede administrarse en una o varias divisiones por día.
La presente invención se describirá con más detalle con referencia a, pero no se limita a, los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Referencia y Ejemplos de Prueba.
El análisis de RMN de cada ejemplo se llevó a cabo a 400 MHz usando DMSO-d6 o CDCh.
"RT" en las tablas significa el tiempo de retención en LC/MS: cromatografía en columna líquida/análisis de masa y estos se miden bajo las siguientes condiciones:
Condición 1
Columna: Shim-pack XR-ODS (2.2pm, i.d. 50x3.0mm) (Shimadzu)
Velocidad de flujo: 1.6 mL/min.
Longitud de onda de detección UV: 254nm
Fases móviles: A es 0.1% de solución de ácido fórmico, y B es 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo solvente.
Gradiente: se llevó a cabo un gradiente lineal de 10% a 100% de solvente B durante 3 minutos, y se mantuvo el 100% de solvente B durante 0.5 minutos.
Condición 2
Columna: ACQUITY UPLC (marca registrada BEH C18 (1.7pm i.d. 2.1x50mm) (Waters)
Velocidad de flujo: 0.8 mL/min.
Longitud de onda de detección UV: 254nm
Fases móviles: A es 10 mmol/L de solución de carbonato de amonio, y B es acetonitrilo.
Gradiente: se llevó a cabo un gradiente lineal de 5% a 100% de solvente B durante 3.5 minutos, y se mantuvo el 100% de solvente B durante 0.5 minutos.
Condición 3
Columna: ACQUITY UPLC (marca comercial registrada) BEH C18 (1.7pm i.d. 2.1x50mm) (Waters)
Velocidad de flujo: 0.8 mL/min.
Longitud de onda de detección UV: 254nm
Fases móviles: A es 0.1% de solución de ácido fórmico, y B es 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo solvente.
Gradiente: se llevó a cabo un gradiente lineal de 5% a 100% de solvente B durante 3.5 minutos, y se mantuvo el 100% de solvente B durante 0.5 minutos.
En las fórmulas estructurales de los compuestos descritos en los Ejemplos, el siguiente patrón de unión significa un doble enlace y representa que se desconoce la información estereoscópica en la conformación de E-Z. Un compuesto que tiene el enlace representado por el siguiente patrón de unión es solo una forma E, solo una forma Z, o una mezcla de una forma E y una forma Z.
Ejemplo 5
Síntesis del compuesto I-0005
Figure imgf000028_0001
Etapa 1
El compuesto 5 (5 g, 31.1 mmol) se disolvió en diclorometano (50 mL). Se añadió DIEA (8.2 mL, 46.7 mmol) a la solución. La mezcla se agitó hasta que se disolvió. Luego, se añadió bromuro de 3-cloro-4-fluorobencilo (5.03 mL, 37.4 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de dejar la mezcla en reposo durante la noche, los sólidos precipitados se filtraron y se secaron para dar el compuesto 13 (3.0 g, rendimiento 32%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 3.70 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.46 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.84 (1H, s).
Etapa 2
El compuesto 13 (250 mg, 0.83 mmol) se disolvió en dioxano (4 mL). Se añadió el compuesto 14 (191 mg, 1.07 mmol) a la solución. La mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 20 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para dar el compuesto I-0005 (194 mg, rendimiento 53%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1.95 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.60 (s, 5H), 5.20 (s, 2H), 7.37 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
Ejemplo 6
Síntesis del compuesto I-0006
Figure imgf000029_0001
El compuesto 13 (100 mg, 0.330 mmol) se disolvió en dioxano (2.0 mL). Se añadió 4-cloro-2,5-dimetilanilina (103 mg, 0.660 mmol) a la solución. La mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 130°C durante 10 minutos. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice en fase inversa (agua-acetonitrilo) para dar el compuesto I-0006 (61.6 mg, rendimiento 44%) como un polvo blanco.
LC-MS (Condición 3): RT = 2.07, 422 M+H+
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1.79 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.17 (2H, sa), 6.95-7.55 (6H, m), 8.38 (1H, s).
Ejemplo 35
Síntesis del compuesto I-1281
Figure imgf000029_0002
Etapa 1
El compuesto 64 (231 mg, 1.61 mmol) se disolvió en diclorometano (2.31 mL). Se añadió a la solución el compuesto 65 (0.255 mL, 1.94 mmol) y DIEA (0.423 mL, 2.42 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se solidificó con acetato de etilo para dar el compuesto 66 (104 mg, rendimiento 22%).
RMN-1H (DMSO-ds) 5: 2.60 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H).
Etapa 2
El compuesto 66 (830 mg, 2.75 mmol) se disolvió en ácido acético (6.64 mL). Se añadió 4,5-dimetoxi-2-metilanilina (2.30 g, 13.7 mmol) a la solución. La mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se solidificó con acetato de etilo para dar el compuesto I-1281 (450 mg, rendimiento 40%).
RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos sintéticos generales y los procedimientos descritos en los Ejemplos. Sus fórmulas químicas estructurales y sus propiedades físicas (datos de LC/MS o espectro de RMN) se muestran a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Los ejemplos de pruebas biológicas para los compuestos de la presente Invención se describen a continuación.
Ejemplo de prueba 1 - Evaluación de una actividad inhibidora del receptor P2X7 humano
Se usó una línea celular que expresaba de forma estable (célula 1321N1 transfectada con el gen del receptor P2X7 humano (número de registro GenBank NM_002562.5 que incluye T606C y G952A SNP)). Las células se sembraron en una placa de microtitulación de 384 pocillos a una concentración de 8000 células/pocillo y se cultivaron en el medio (10% de suero fetal bovino, HEPES 25 mM, penicilina al 1% y estreptomicina en DMEM) durante un día a 37°C bajo 5% de atmósfera de dióxido de carbono. Después de reemplazar con 20 pL del amortiguador HBSS (HEPES 20 mM, D-glucosa 55.6 mM, 1x HBSS (-), pH 7.4-7.5), se añadieron 15 pL de solución Yo-Pro 17.3 pM en el amortiguador HBSS. La placa se colocó en un sistema de selección celular de alto rendimiento FLIPR TETRA (Molecular Devices, LLC) y se añadieron 15 pL de solución de BzATP 130 pM en el amortiguador HBSS. Se inició la medición de la intensidad de fluorescencia mediante FLIPR TETRA. Después de ocho minutos, se dispensaron 15 pL de soluciones de DMSO que contenían diferentes concentraciones del compuesto de la presente invención preparadas por dilución con el amortiguador HBSS a cada pocilio a través del dispensador automático incorporado, y se continuó la medición de la intensidad de fluorescencia durante 20 minutos. La intensidad de fluorescencia máxima sin el compuesto de la presente invención se calcula como 0% de inhibición y la intensidad de fluorescencia máxima cuando se añade el compuesto de referencia se calcula como 100% de inhibición. Los valores cambiantes de intensidad de fluorescencia por el compuesto de la presente invención se calcularon por diferencia entre la intensidad de fluorescencia máxima y mínima durante 20 minutos. Las relaciones de inhibición (%) se calcularon a partir de la siguiente ecuación:
Relación de inhibición:
valores canillantes por un compuesto de la presente invención - valores cambiantes por compuesto de referencia [■ valores cambiantes sin un compuesto de la presente invención - valores camibiantes por compuesto de referencia
x 100(%}
La IC50 se calculó usando una aproximación logística.
La actividad antagonista para el receptor P2X7 humano de los compuestos de la presente invención y los compuestos de la presente divulgación se muestra en la siguiente tabla.
Tabla 243
Figure imgf000035_0001
Ejemplo de prueba 2 - Evaluación de la actividad inhibidora del receptor P2X7 en rata
Se usa una línea celular que expresa de forma estable (célula 1321N1 transfectada con el gen del receptor P2X7 de rata (número de registro GenBank NM_019256.1 que incluye C586T y SNP C652A)). Las células se siembran en una placa de microtitulación de 384 pocillos a una concentración de 10000 células/pocillo y se cultivan en el medio (10% de suero fetal bovino, ClutaMax-1 2 mM, penicilina al 1% y estreptomicina en DMEM) durante un día a 37°C bajo 5% de atmósfera de dióxido de carbono. Después de reemplazar con 20 pL del amortiguador HBSS (HEPES 20 mM, D-glucosa 55.6 mM, 1x HBSS (+), pH 7.4), se añadieron 15 pl de solución Yo - Pro de 17.3 pM en el amortiguador HBSS. La placa se colocó en un sistema de selección celular de alto rendimiento FLIPR TETRA (Molecullar Devices, LLC.) y se añadieron 15 pL de solución BzATP 1083 pM en el amortiguador HBSS. Se inició la medición de la intensidad de fluorescencia mediante FLIPR TETRA. Ocho minutos después, se dispensaron 15 pL de soluciones de DMSO que contenían diferentes concentraciones del compuesto de la presente invención preparadas por dilución con el amortiguador HBSS a cada pocillo a través del dispensador automático incorporado, y se continúa la medición de la intensidad de fluorescencia durante 20 minutos. La intensidad de fluorescencia máxima sin el compuesto de la presente invención se calcula como 0% de inhibición y la intensidad de fluorescencia máxima cuando se añade el compuesto de referencia se calcula como 100% de inhibición. Los cambios de los valores de la intensidad de fluorescencia por el compuesto de la presente invención se calculan por diferencia entre la intensidad de fluorescencia máxima y mínima durante 20 minutos. Las relaciones de inhibición (%) se calculan a partir de la siguiente ecuación: Relación de inhibición:
valorescambiantesporuncompuestodelapresenteinvención-valorescambiantesporcompuestodereferencia valorescambiantessinuncompuestodelapresenteinvención-valorescambiantesporcompuestodereferencia x 100(%}
La IC50 se calcula usando la aproximación logística.
Ejemplo de prueba 3-1: efecto analgésico en un modelo Seltzer
Preparación del modelo de ligadura parcial del nervio ciático en ratas
Las ratas se anestesian usando anestesia por inhalación de isoflurano/O2. Después de la inducción de la anestesia, se rasuró el muslo izquierdo. Se realizó una incisión en la piel justo debajo del hueso de la cadera. El músculo fue disecado bruscamente para exponer el nervio ciático. Aproximadamente la mitad (1/2) del grosor del nervio ciático está fuertemente ligado con un hilo de nylon y la herida es cerrada. El muslo derecho se usó como un control operado en falso. El muslo derecho se sometió a un procedimiento idéntico con la extremidad posterior izquierda, sin embargo, el nervio ciático no fue manipulado o ligado.
Evaluación (1)
Dos semanas después de la ligadura del nervio, el efecto sobre la alodinia mecánica se evaluó usando una serie de filamentos de von Frey. Para la habituación, las ratas se colocaron en una jaula de plástico sobre un fondo de malla de alambre. Se aplicaron filamentos de Von Frey (0.4 a 26 g) a la superficie plantar de las patas traseras de rata desde el lado de la malla de alambre, y se usó el valor de la presión del filamento a la que se retiró la pata como umbral de dolor. La medición de la sensibilidad mecánica de las patas traseras derecha e izquierda se realizó para obtener una sensibilidad mecánica previa a la dosis. Ratas que mostraban el cambio de umbral de 0.6 a 2 g (en el lado ligado al nervio) y de 8 a 15 g (en el lado operado simulado) se usaron en los experimentos. El día anterior al experimento, las ratas se evaluaron con una serie de filamentos de von Frey para familiarizarlos con el procedimiento de prueba. Los compuestos de la presente invención se administran al animal adoptado. Los compuestos de la presente invención se homogeneizaron con mortero y mano de mortero y se suspendieron o diluyeron en Metilcelulosa al 0.5% para preparar 0.03 - 100 mg/2 mL/kg de suspensión y se administraron por vía oral a ratas usando una jeringa unida con una sonda. Las sensibilidades mecánicas posteriores a la dosis de las patas traseras derecha e izquierda se midieron aproximadamente de 1 a 7 horas después de la administración del fármaco. El porcentaje de inversión de alodinia mecánica para cada rata se calculó usando la siguiente fórmula. Se compararon los efectos analgésicos de los compuestos.
Logio (Sensibilidad mecánicapostdosis en lado ligado de nervio)
- Logio (Sensibilidad mecánica predosis en lado ligado de nervio) %Reversión = 100 x ------------------------------------------------------------------Logio (Sensibilidad mecánicapredosis en lado operado enfalso)
- Logio (Sensibilidad mecánicapredosis en lado ligado de nervio)
Los efectos analgésicos de los compuestos de la presente invención a las 3 horas después de la administración oral de 3 mg/kg en la evaluación (1) anterior se muestran a continuación como % de inversión.
Compuesto I-0005: inversión del 45%
Compuesto I-0006: reversión del 49%
Compuesto I-0354: reversión del 51%
Compuesto I-0372: inversión del 64%
Compuesto I-1040: reversión del 49%
Compuesto I-1295: reversión del 51%
Compuesto I-1296: reversión del 59%
Los efectos analgésicos de los compuestos de la presente invención a las 5 horas después de la administración oral de 3 mg/kg en la evaluación (1) anterior se muestran a continuación como % de inversión.
Compuesto I-0365: reversión del 55%
Compuesto I-0702: reversión del 58%
Compuesto I-0842: reversión del 69%
Compuesto I-0910: inversión del 45%
Compuesto I-1041: reversión del 48%
Compuesto I-1050: reversión del 46%
Compuesto I-1066: inversión del 63%
Compuesto I-1108: reversión del 42%
Compuesto I-1232: reversión del 55%
Compuesto I-1261: reversión del 54%
Compuesto I-1281: reversión del 48%
Compuesto I-1297: reversión del 49%
Los efectos analgésicos de los compuestos de la presente invención a las 7 horas después de la administración oral de 3 mg/kg en la evaluación (1) anterior se muestran a continuación como % de inversión.
Compuesto I-0707: reversión del 53%
Evaluación (2)
La hiperalgesia mecánica se evalúa usando un medidor de analgesia (Randall Selitto). Dos semanas después de la ligadura del nervio, la prueba de presión de la pata se realiza usando un medidor de analgesia (la presión del estímulo aumentó 16 g por segundo) para obtener los umbrales de extracción de la pata (PWT). Las mediciones se realizan en ambos lados de la pata trasera y para obtener una PWT antes de la dosis. Las ratas que muestran el cambio de umbral de 60 a 90 g (en el lado ligado al nervio) y de 100 a 175 g (en el lado operado simulado) se usan en los experimentos. El día antes del experimento, las ratas tienen sus patas traseras puestas en el aparato para familiarizarlas con el procedimiento de prueba. El compuesto de la presente invención se administra al animal adoptado. El compuesto de la presente invención se homogeneiza con mortero y mano de mortero y se suspende o diluye en Metilcelulosa al 0.5% para preparar 0.03 - 100 mg/2 mL/kg de suspensión y se administra por vía oral a la rata usando una jeringa unida con una sonda. La PWT posterior a la dosis de las patas traseras derecha e izquierda se mide aproximadamente de 1 a 5 horas después de la administración del fármaco. El porcentaje de reversión de la hiperalgesia mecánica para cada rata se calcula usando la siguiente fórmula. Se comparan los efectos analgésicos de los compuestos.
PWTpostdosis enlado de nervio ligado - PWTpredosis en lado de nervio ligado
%Reversión = 100 x
PWT predosis en lado operado en falso - PWT predosis en lado de nervio ligado
Ejemplo de prueba 3-2: Efecto analgésico en un modelo de compresión del nervio de la cola de caballo Preparación del modelo animal
Con el fin de preparar modelos animales, se realiza una incisión en las partes lumbares de la espalda de las ratas bajo anestesia para exponer las vértebras lumbares cuarta, quinta y sexta. Se realiza una incisión en las articulaciones vertebrales lumbares 4-5 y 5-6. El caucho de silicio se inserta en los canales vertebrales lumbares cuarto y sexto de las heridas de las articulaciones vertebrales, y se inserta de manera permanente. Las heridas son cerradas.
Con el fin de operar animales en simulación, las ratas son operadas por los procedimientos anteriores excepto por la inserción y la permanencia de caucho de silicio.
Evaluación del efecto analgésico
Dos semanas después de la operación, el efecto sobre la alodinia mecánica se evalúa usando una serie de filamentos de von Frey. Para la habituación, las ratas se colocan en una jaula de plástico sobre un fondo de malla de alambre. Se aplicaron filamentos de Von Frey (0.4 a 26 g) a la superficie plantar de las patas traseras de rata desde el lado de la malla de alambre, y se usó el valor de la presión del filamento a la que se retiró la pata como umbral de dolor. La medición de la sensibilidad mecánica de las patas traseras derecha e izquierda se realiza para obtener sensibilidad mecánica previa a la dosis. La sensibilidad mecánica de ambas patas traseras se evalúa para obtener sensibilidad mecánica previa a la dosis en los modelos animales que muestran el cambio de umbral de 0.4 a 1 g y un umbral de dolor más alto. Las ratas que muestran el cambio de umbral de 8 a 15 g (en el grupo operado de manera simulada) se usan en los experimentos. El día antes del experimento, las ratas se evalúan con una serie de filamentos de von Frey para familiarizarlos con el procedimiento de prueba. El animal adoptado se administra con los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se homogeneizan con mortero y mano de mortero y se suspenden o diluyen en Metilcelulosa al 0.5% para preparar 0.03 - 100 mg/2 mL/kg de suspensión y se administran por vía oral a ratas usando una jeringa unida con una sonda. Las sensibilidades mecánicas posteriores a la dosis de las patas traseras derecha e izquierda se miden aproximadamente de 1 a 5 horas después de la administración del fármaco. El porcentaje de inversión de alodinia mecánica para cada rata se calcula utilizando la siguiente fórmula. Se comparan los efectos analgésicos de los compuestos.
Ejemplo de prueba 3-3: efecto analgésico en un modelo de EAE
Preparación del modelo de encefalomielitis autoinmune experimental de rata
Las ratas (ratas Lewis, hembra) se anestesiaron usando isoflurano. Las espaldas en las bases de la cola son afeitadas. Se prepara 1 g/l de una emulsión que contiene CFA (adyuvante de Freund completo) y la solución salina de MBP (proteína básica de mielina) mezclada a 1:1, y se administra por vía subcutánea a 100 uL/animal a las espaldas en las bases de rata para inmunización. Esto se usa como un grupo operado. Se prepara una emulsión con CFA usando solución salina libre de MBP, y se realiza un tratamiento similar. Esto se usa como un grupo operado simulado.
Evaluación
Tres semanas después de la inmunización, el efecto sobre la alodinia mecánica se evalúa usando una serie de filamentos de von Frey. Para la habituación, las ratas se colocan en una jaula de plástico sobre un fondo de malla de alambre. Se aplicaron filamentos Von Frey (0.4 a 26 g) a la superficie plantar de las patas traseras de rata desde el lado de la malla de alambre, y se usó el valor de la presión del filamento a la que se retiró la pata como umbral de dolor. La sensibilidad mecánica de ambas patas traseras se evalúa para obtener sensibilidad mecánica previa a la dosis en los modelos animales que muestran el cambio de umbral de 4 g o menos y un umbral de dolor más alto de 0.6 a 2 g. Las ratas que muestran el cambio de umbral de 6 a 15 g (en el grupo operado de manera simulada) se usan en los experimentos. El día antes del experimento, las ratas se evalúan con una serie de filamentos de von Frey para familiarizarlos con el procedimiento de prueba. Los compuestos de la presente invención se administran al animal adoptado. Los compuestos de la presente invención se homogeneizan con mortero y mano de mortero y se suspenden o diluyen en Metilcelulosa al 0.5% para preparar 0.03 - 100 mg/2 mL/kg de suspensión y se administran por vía oral a ratas usando una jeringa unida con una sonda. Las sensibilidades mecánicas posteriores a la dosis de las patas traseras se miden aproximadamente de 1 a 5 horas después de la administración del fármaco. El porcentaje de inversión de alodinia mecánica para cada rata se calcula utilizando la siguiente fórmula. Se comparan los efectos analgésicos de los compuestos.
% De reversión = Log10 (Sensibilidad mecánica posterior a la dosis en el grupo operado) - Log10 (Sensibilidad mecánica previa a la dosis en el grupo operado)/Log10 (Sensibilidad mecánica previa a la dosis en el grupo simulado) - Log10 (Sensibilidad mecánica previa a la dosis en el grupo operado)
La actividad antagonista para el receptor P2X7 de los compuestos de la presente invención también puede evaluarse usando el método descrito en British Journal of Pharmacology (2013) 170624-640.
Ejemplo de prueba 4: prueba de inhibición de CYP
Usando microsomas hepáticos humanos agrupados disponibles en el mercado, se evalúa un grado inhibidor de cada cantidad de producción de metabolitos por el compuesto de la presente invención como reacciones marcadoras de cinco isoformas principales de CYP humanas (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4), O-desetilación de 7-etoxirresorfina (CYP1A2), metil-hidroxilación de tolbutamida (CYP2C9), 4'-hidroxilación de mefenitoína (CYP2C19), O-desmetilación de dextrometorfano (CYP2D6) e hidroxilación de terfenadina.
Las condiciones de reacción son las siguientes: sustrato, 0.5 pmol/L de etoxiresorfina (CYP1A2), 100 pmol/L de tolbutamida (CYP2C9), 50 pmol/L de S-meftenitoína (CYP2C19), 5 pmol/L de dextrometorfano (CYP2D6), 1 pmol/L terfenadina (CYP3A4); tiempo de reacción, 15 minutos; temperatura de reacción, 37°C; enzima, microsomas de hígado humano agrupados 0.2 mg de proteína/mL; concentración del compuesto de la presente invención, 1.0, 5.0, 10, 20 pmol/L (cuatro puntos).
Cada uno de los cinco de entre sustratos, microsomas hepáticos humanos, o el compuesto de la presente invención en amortiguador Hepes 50 mmol/L se añaden a una placa de 96 pocillos en la composición como se describió anteriormente, y se agrega NADPH, como cofactor para iniciar el metabolismo reacciones. Después de la incubación a 37°C durante 15 minutos, se agrega una solución de metanol/acetonitrilo = 1/1 (V/V) para detener la reacción. Después de la centrifugación a 3000 rpm durante 15 minutos, la resorufina (metabolito CYP1A2) en el sobrenadante se cuantifica mediante un contador fluorescente multimarcador o LC/MS/MS e hidroxitolbutamida (metabolito CYP2C9), 4'-hidroximetofentoína (metabolito CYP2C19), dextrometorfano (metabolito CYP2D6), y metabolito de alcohol de terfenadina (metabolito CYP3A4) se cuantifican por LC/MS/MS.
La muestra que añade DMSO como solvente a un sistema de reacción en lugar de una solución que disuelve un compuesto de la presente invención se adopta como control (100%). La actividad restante (%) se calcula a cada concentración del compuesto de la presente invención en comparación con el control, y la IC50 se calcula por presunción inversa mediante un modelo logístico usando una concentración y una tasa de inhibición.
Ejemplo de prueba 5-1: prueba de MBI fluorescente de CYP3A4
La prueba de MBI fluorescente de CYP3A4 es una prueba del potencial de inhibición basado en el mecanismo de investigación (MBI) en CYP3A4 mediante el aumento del grado de inhibición de la reacción metabólica causada por el compuesto de la presente invención. La prueba se realiza usando la enzima CYP3A4 expresada en Escherichia coli, como una reacción marcadora en la que 7-benciloxitrifluorometilcumarina (7-BFC) se desbencila para producir un metabolito, 7-hidroxitrifluorometilcumarina (HFC) que emite luz fluorescente por la enzima CYP3A4.
Las condiciones de reacción son las siguientes: sustrato, 5.6 gmol/L de 7-BFC; tiempo de pre-reacción, 0 ó 30 minutos; tiempo de reacción del sustrato, 15 minutos; temperatura de reacción, 25°C (temperatura ambiente); contenido de CYP3A4 (expresado en Escherichia coli), a una reacción previa de 62.5 pmol/mL, a una reacción de 6.25 pmol/mL (a una dilución de 10 veces); concentraciones del compuesto de la presente invención, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 gmol/L (seis puntos).
Se añaden una enzima y una solución del compuesto de la presente invención en amortiguador K-Pi (pH 7.4) como una solución de pre-reacción a una placa de 96 pocillos en la composición de la pre-reacción como se describió anteriormente. Una parte de la solución previa a la reacción se transfiere a otra placa de 96 pocillos, y se diluye 1/10 con un sustrato que contiene amortiguador K-Pi. Se agrega NADPH como cofactor para iniciar una reacción como una marca de marcador (sin preincubación). Después de un tiempo predeterminado de reacción, se agrega acetonitrilo/0.5 mol/L de Tris (trishidroxiaminometano) = 4/1 (V/V) para detener la reacción. Además, NADPH se agrega a una solución de pre-reacción restante para iniciar una pre-reacción (con preincubación). Después de un tiempo predeterminado de una pre-reacción, una parte se transfiere a otra placa, y se diluye 1/10 con un amortiguador K-Pi que contiene un sustrato para iniciar una reacción como una reacción marcadora. Después de un tiempo predeterminado de reacción, se agrega acetonitrilo/0.5 mol/L de Tris (trishidroxiaminometano) = 4/1 (V/V) para detener la reacción. Para la placa en la que se ha llevado a cabo cada reacción del marcador, se mide un valor fluorescente de 7-HFC que es un metabolito con un lector de placa fluorescente. (Ex = 420 nm, Em = 535 nm).
La muestra que agrega DMSO como un solvente al sistema de reacción en lugar de una disolución que disuelve el compuesto de la presente invención se adopta como control (100%). La actividad restante (%) se calcula a cada concentración del compuesto de la presente invención en comparación con un control. La IC50 se calcula por presunción inversa mediante un modelo logístico que usa una concentración y una tasa de inhibición. Si la diferencia entre los valores de IC50 con o sin preincubación es de 5 gmol/L o más, esto se define como (+). Si la diferencia es de 3 gmol/L o menos, esto se define como (-).
Ejemplo de prueba 5-2: Prueba de CYP3A4(MDZ)MBI
La prueba CYP3A4(MDZ)MBI es una prueba de la investigación del potencial de MBI en CYP3A4 mediante el aumento del grado de inhibición de una reacción metabólica causada por el compuesto de la presente invención. La inhibición de CYP3A4 se evalúa usando microsomas hepáticos humanos agrupados mediante reacción de 1 -hidroxilación de midazolam (MDZ) como reacción marcadora.
Las condiciones de reacción son las siguientes: sustrato, 10 gmol/L de MDZ; tiempo de pre-reacción, 0 ó 30 minutos; tiempo de reacción del sustrato, 2 minutos; temperatura de reacción, 37°C; contenido de proteína de microsomas hepáticos humanos agrupados, en un tiempo de pre-reacción de 0.5 mg/mL, en un tiempo de reacción de 0.05 pmg/mL (a una dilución de 10 veces); concentraciones del compuesto de la presente invención, 1. 5. 10. 20 gmol/L (cuatro puntos).
Se añaden microsomas de hígado humano agrupados y una solución del compuesto de la presente invención en amortiguador K-Pi (pH 7.4) como una solución previa a la reacción a una placa de 96 pocillos en la composición de la pre-reacción. Una parte de la solución previa a la reacción se transfiere a otra placa de 96 pocillos, y se diluye 1/10 con amortiguador K-Pi que contiene un sustrato. Se agrega NADPH como co-factor para iniciar una reacción como una reacción de marcador (sin preincubación). Después de un tiempo predeterminado de reacción, se agrega solución de metanol/acetonitrilo = 1/1 (V/V) para detener la reacción. Además, NADPH se agrega a una solución de pre­ reacción restante para iniciar una pre-reacción (con preincubación). Después de un tiempo predeterminado de una pre-reacción, una parte se transfiere a otra placa de 96 pocillos, y se diluye 1/10 con amortiguador K-Pi que contiene un sustrato para iniciar una reacción como una reacción de marcador. Después de un tiempo predeterminado de reacción, se agrega solución de metanol/acetonitrilo = 1/1 (V/V) para detener la reacción. Después de centrifugar a 3000 rpm durante 15 minutos, el 1-hidroximidazolam en el sobrenadante se cuantifica mediante LC/MS/MS.
La muestra que añade DMSO a un sistema de reacción en lugar de una solución que disuelve el compuesto de la presente invención se adopta como control (100%). La actividad restante (%) se calcula a cada concentración del compuesto de la presente invención en comparación con el control, y el valor de IC se calcula por presunción inversa mediante un modelo logístico usando una concentración y una velocidad de inhibición. El valor IC desplazado se calcula como "IC de preincubación a 0 min/IC de preincubación a los 30 min". Cuando un IC desplazado es 1.5 o más, esto se define como positivo. Cuando un IC desplazado es 1.0 o menos, esto se define como negativo.
Ejemplo de prueba 6: prueba BA
Materiales y métodos para experimentos para evaluar la absorción oral
(1) Animales: se usan los ratones o las ratas
(2) Condiciones de reproducción: a los ratones o ratas se les permite tomar libremente alimentos sólidos y agua del grifo esterilizada.
(3) Dosis y agrupamiento: administrado por vía oral o intravenosa a una dosis predeterminada; la agrupación es la siguiente (la dosis depende del compuesto)
Administración oral: 1 ~ 30 mg/kg (n = 2 ~ 3)
Administración intravenosa: 0.5 ~ 10 mg/kg (n = 2 ~ 3)
(4) Preparación de la solución de dosificación: para administración oral, en una solución o en un estado de suspensión; para administración intravenosa, en un estado solubilizado
(5) Método de administración: en administración oral, administración forzada en el ventrículo con sonda oral; en administración intravenosa, administrar desde la vena caudal con una jeringa con aguja
(6) Elementos de evaluación: la sangre se recolecta con el tiempo, y la concentración plasmática del fármaco se mide mediante LC/MS/MS
(7) Análisis estadístico: con respecto a la transición de la concentración en plasma del compuesto de la presente invención, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) se calcula mediante el programa no lineal de mínimos cuadrados WinNonlin (nombre comercial registrado), y la biodisponibilidad (BA) se calcula a partir de las AUC del grupo de administración oral y el grupo de administración intravenosa.
Ejemplo de prueba 7: prueba de Ames de fluctuación
Se evalúa la mutagenicidad del compuesto de la presente invención.
Se inoculan 20 pL de Salmonella typhimurium congelada (cepa TA98, cepa TA100) en 10 mL de un medio nutriente líquido (caldo nutriente Oxoid al 2.5% No. 2), y se incuba a 37°C durante 10 horas bajo agitación. Los 7.70 mL de medio de cultivo TA98 se centrifugan (2000 x g, 10 minutos) y TA98 se suspende en 7.70 mL de amortiguador Micro F (K2HPO4 : 3.5 g/L, KH2 PO4 : 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, citrato trisódico deshidratado: 0.25 g/L, MgSO4^7H2O: 0.1 g/L) después de eliminar el medio de cultivo. La suspensión de TA98 se mezcla con 120 mL de medio de exposición (amortiguador Micro F que contiene biotina: 8 pg/mL, histidina: 0.2 pg/mL, glucosa: 8 mg/mL). Los 3.42 ml de medio de cultivo TA100 se mezclan con 130 mL de medio de exposición. Cada 12 pL de solución de DMSO del compuesto de la presente invención (dilución en varias etapas desde la dosis máxima de 50 mg/mL a razón de 2 a 3 veces), DMSO como control negativo y 50 pg/mL de solución en DMSO de 1-óxido de 4-nitroquinolina para la cepa TA98 y 0.25 pg/mL de solución en DMSO de 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida para la cepa TA100 en la prueba sin activación metabólica, 40 pg/mL de solución en DMSO de 2-aminoantraceno para la cepa TA98 y 20 pg/mL de solución en DMSO de 2-aminoantraceno para la cepa TA100 en la prueba con activación metabólica como control positivo, y 588 pL de la suspensión bacteriana de prueba (498 pL y 90 pL de Mezcla S9 en el caso del prueba de activación metabólica) se mezclan, y esto se incuba a 37°C durante 90 minutos bajo agitación. A 460 pL de la mezcla se mezcla con 2300 pL de medio indicador (amortiguador Micro F que contiene 8 pg/mL de biotina, 0.2 pg/mL de histidina, 8 mg/mL de glucosa, 37.5 pg/mL de bromocresol púrpura), cada 50 pL se dispensa a microplacas de 48 pocillos/dosis, y esto se incuba a 37°C durante 3 días. Dado que los pocillos que contienen la bacteria que ganó capacidad de crecimiento por mutación puntual en el gen de la enzima sintetizadora de aminoácidos (histidina) cambian de púrpura a amarillo debido a un cambio de pH, se cuenta el número de pocillos amarillos en 48 pocillos por dosis y se compara con el grupo de control negativo. (-) y (+) significa negativo y positivo en mutagenicidad, respectivamente.
Ejemplo de prueba 8: prueba de hERG
Con el fin de evaluar el riesgo de una prolongación del intervalo QT del electrocardiograma del compuesto de la presente invención, los efectos del compuesto de la presente invención sobre la corriente de K+ rectificadora retardada (IKr), que desempeña un papel importante en el proceso de repolarización ventricular se estudian usando células CHO que expresan el canal del gen relacionado con eter-a-go-go humano (hERG).
Después de que una célula se mantiene a un potencial de membrana de -80 mV mediante el método de abrazadera de parche de célula completa usando un sistema de pinzamiento de parche automático (QPatch; Sophion Bioscience A/S) y se obtiene un potencial de fuga de -50 mV, kr inducido por despolarización a 20 mV durante 2 segundos y, además, se registra la estimulación del pulso de repolarización a -50 mV durante 2 segundos. Después de estabilizar la corriente generada, solución extracelular (NaCI: 145 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCb: 2 mmol/L, MgCÍ2 : 1 mmol/L, glucosa: 10 mmol/L, HEPES (4-(ácido 2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico): 10 mmol/L, pH = 7.4), en el que se disolvió el compuesto de la presente invención a una concentración objetivo en la solución extracelular, se aplica a la célula a temperatura ambiente durante 10 minutos. A partir del registro del ÍKr, se mide un valor absoluto de la corriente máxima de la cola en función del valor actual en el potencial de membrana en reposo mediante el software de análisis (Falster Patch, Sophion Bioscience A/S). Además, se calcula el % de inhibición de la corriente máxima de la cola para el compuesto de la presente invención en relación con la corriente máxima de la cola después de la aplicación del vehículo (solución de sulfóxido de dimetilo al 0.1%) para evaluar la influencia del compuesto de la presente invención en ÍKr.
Ejemplo de prueba 9: prueba de solubilidad
La solubilidad del compuesto de la presente invención se determina en condiciones de adición de DMSO al 1%. Se prepara una solución 10 mmol/L del compuesto con DMSO. Se añaden respectivamente 2 pL de la solución del compuesto de la presente invención a 198 pL de fluido JP-1 o fluido JP-2, o se añaden 6 pL de la solución del compuesto de la presente invención, respectivamente, a 594 pL de JP -1 líquido o JP-2 líquido. La mezcla se deja en reposo durante 16 horas a 25°C (condición 1) o agitando a temperatura ambiente durante 1 hora (condición 2), y la mezcla se filtra al vacío. El filtrado se diluye 10 o 100 veces con metanol/agua = 1/1 (v/v) o acetonitrilo/metanol/agua = 1/1/2 (v/v/v), y la concentración del compuesto en el filtrado se mide con LC/MS o extracción en fase sólida (SPE)/MS mediante el método de calibración absoluta.
La composición del fluido JP-1 es la siguiente.
Se agrega agua a 2.0 g de cloruro de sodio y 7.0 mL de ácido clorhídrico para alcanzar 1000 mL.
La composición del fluido JP-2 es la siguiente.
Composición 1. Se añaden aproximadamente 200 mL de solución de prueba de hidróxido de sodio 0.2 mol/L a 200 mL de solución de prueba de dihidrogenofosfato de potasio 0.2 mol/L para ajustar el pH a 6.8, seguidos de la adición de 600 mL de agua.
Composición 2. 3.40 g de dihidrogenofosfato de potasio y 3.55 g de hidrogenofosfato de disodio anhidro se disuelven en agua para alcanzar 1000 mL.
Composición 3. Se agrega 1 volumen de agua a 1 volumen de la solución en la cual se disuelven en agua 3.40 g de dihidrogenofosfato de potasio y 3.55 g de hidrogenofosfato de disodio anhidro para alcanzar 1000 mL.
Ejemplo de prueba 10: prueba de estabilidad del metabolismo
Usando microsomas hepáticos humanos agrupados disponibles comercialmente, el compuesto de la presente invención se hace reaccionar durante un tiempo constante, se calcula una velocidad restante comparando una muestra reaccionada y una muestra sin reaccionar, por lo tanto, se evalúa un grado de metabolismo en el hígado.
Se realiza una reacción (reacción oxidativa) a 37°C durante 0 minutos o 30 minutos en presencia de 1 mmol/L de NADPH en 0.2 mL de un amortiguador (50 mmol/L de Tris-HCl pH 7.4, 150 mmol/L de cloruro de potasio, 10 mmol/L de cloruro de magnesio) que contiene 0.5 mg de proteína/mL de microsomas hepáticos humanos. Después de la reacción, se añaden 50 pL de la solución de reacción a 100 pL de metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v), se mezclan y se centrifugan a 3000 rpm durante 15 minutos. El compuesto de la presente invención en el sobrenadante se cuantifica mediante LC/MS/MS o extracción en fase sólida (SPE)/MS, y una cantidad restante del compuesto de la presente invención después de calcular la reacción, dejando una cantidad compuesta en Tiempo de reacción de 0 minutos para ser 100%.
Ejemplo de prueba 11: prueba de solubilidad en polvo
La cantidad apropiada del compuesto de la presente invención se coloca en recipientes adecuados. Se agregan independientemente a cada recipiente, 200 pL de líquido JP-1 (se agrega agua a 2.0 g de cloruro de sodio y 7.0 mL de ácido clorhídrico para alcanzar 1000 mL), 200 pL de líquido JP-2 (se agrega 1 volumen de agua a 1 volumen de la solución que 3.40 g de dihidrogenofosfato de potasio y 3.55 g de hidrogenofosfato de disodio anhidro se disuelven en agua para alcanzar 1000 mL) o 20 mmol/L de fluido de taurocolato de sodio (TCA)/JP-2 (el fluido JP-2 se agrega a 1.08 g de TCA para llegar a 100 mL). Cuando la cantidad total se disuelve después de añadir el reactivo de prueba, el compuesto de la presente invención se agrega apropiadamente. Después de sellar y agitar a 37°C durante 1 hora, la solución se filtra y se añaden 100 pL de metanol a 100 pL de cada filtrado para diluir el doble. La tasa de dilución se cambia según sea necesario. Después de comprobar que no hay burbujas y precipitar, el contenedor se sella y se agita. El compuesto de la presente invención se mide utilizando HPLC mediante el método de curva de calibración absoluta.
Ejemplo de prueba 12: prueba de distribución cerebral
El compuesto de acuerdo con la presente invención se administra por vía intravenosa a una dosis de 0.5 mg/mL/kg a ratas. Después de 30 minutos, las ratas se matan por exsanguinación a través de la toma de sangre entera de la vena cava inferior bajo anestesia con isoflurano.
Luego, se extirpa el cerebro y se prepara un homogenado de 20 a 25% con agua destilada.
La sangre obtenida se centrifuga y luego se obtiene el plasma. Luego, el plasma de control y el cerebro de control se agregan a la muestra de cerebro y a la muestra de plasma, respectivamente, a 1: 1. y cada muestra se analiza usando LC/MS/MS. La relación de área medida (cerebro/plasma) obtenida se usa como valor de Kp cerebral.
Ejemplo de prueba 13: prueba de substrato de P-gp
El compuesto de acuerdo con la presente invención se agrega a un lado de Transwell (marca registrada, CORNING) donde células que expresan MDR1 humanas o células progenitoras han sido cultivadas en monocapa. Las células se hacen reaccionar por un tiempo constante. Los coeficientes de permeabilidad de la membrana desde el lado apical hacia el lado basolateral (A ^ B) y desde el lado basolateral hacia el lado apical (B ^ A) se calculan para las células que expresan MDR1 o las células progenitoras, y la relación de flujo de salida (ER relación entre los coeficientes de permeabilidad de la membrana de los valores B ^ A y A ^ B) de las células que expresan MDR1 y las células originales. Los valores de la relación de flujo de salida (ER) de las células que expresan MDR1 y las células originales se comparan para confirmar si el compuesto de la presente invención sería o no un sustrato de P-gp.
Ejemplo de prueba 14: prueba de sustrato de P-gp en ratón mdrla (-/-) B6
Animal usado
Ratones mdr1a (-/-) B6 (ratones con gen suprimido) o C57BL/6J ratones (ratones silvestres)
Método
1. Los ratones pueden tomar libremente alimentos sólidos y agua del grifo esterilizada.
2. El compuesto de la presente invención se administra a 3 animales en cada punto en el tiempo. Se toman muestras de sangre y cerebro en un punto predeterminado en el tiempo (por ejemplo, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas o 24 horas) después de la administración. La sangre (0.3 - 0.7 mL) se recolecta con una jeringa que contiene anticoagulantes (EDTA y heparina). Las muestras de sangre y cerebro se enfrían inmediatamente en hielo.
3. La muestra de sangre se centrifuga (1780 x g, 10 minutos) para la eliminación de las células para obtener plasma. Luego, la muestra de plasma se transfiere a un tubo y se almacena a -70°C.
4. La muestra de cerebro se homogeneiza a un peso de tejido: proporción en peso de agua destilada = 1:3, se transfiere a un tubo y se almacena a -70°C.
5. Las muestras de plasma y cerebro se desproteinizan y se analizan mediante LC/MS/MS. En la medición se usa una curva de calibración preparada a partir de plasma en blanco o cerebro en blanco. Se usa una muestra para el control de calidad para confirmar la veracidad y exactitud de la medición.
6. Las concentraciones (ng/mL y ng/g) en el plasma y el cerebro se analizan mediante un método apropiado para determinar los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo, el programa de software de análisis farmacocinético WinNonlin (marca registrada).
Análisis
Kp; relación de concentración de cerebro/sangre
Relación Kp = valor kP de ratón con gen suprimido (KO)/valor Kp de ratón silvestre (Wild)
Relación KO/Wild de AUC de cerebro/AUC de plasma
= {AUC de cerebro/AUC de plasma (KO)}/{AUC de cerebro/AUC de plasma (Wild)}
Ejemplo de formulación
Los siguientes ejemplos de formulación se ejemplifican y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo de formulación
Ejemplo de formulación 1: tabletas
Se mezclan los compuestos de la presente invención, lactosa y estearato cálcico. La mezcla se tritura, se granula y se seca para dar un tamaño adecuado de gránulos. A continuación, se agrega estearato de calcio a los gránulos, y la mezcla se comprime y se moldea para dar tabletas.
Ejemplo de Formulación 2: Cápsulas
Los compuestos de la presente invención, lactosa y estearato de calcio se mezclan uniformemente para obtener medicamentos en polvo en forma de polvos o gránulos finos. Los medicamentos en polvo se llenan en envases de cápsulas para dar cápsulas.
Ejemplo de Formulación 3: Gránulos
Los compuestos de la presente invención, lactosa y estearato de calcio se mezclan uniformemente y la mezcla se comprime y se moldea. Luego, se tritura, se granula y se tamiza para dar tamaños adecuados de gránulos.
Ejemplo de formulación 4: tabletas de dispersión oral
Los compuestos de la presente invención y la celulosa cristalina se mezclan, granulan y se preparan tabletas para dar tabletas de dispersión oral.
Ejemplo de formulación 5: jarabes secos
Los compuestos de la presente invención y lactosa se mezclan, trituran, granulan y tamizan para dar tamaños adecuados de jarabes secos.
Ejemplo de Formulación 6: Inyecciones
Los compuestos de la presente invención y amortiguador fosfato se mezclan para dar inyecciones.
Ejemplo de Formulación 7: Infusiones
Los compuestos de la presente invención y amortiguador de fosfato se mezclan para dar infusiones.
Ejemplo de formulación 8: inhalaciones
El compuesto de la presente invención y lactosa se mezclan y trituran finamente para dar inhalaciones.
Ejemplo de formulación 9: ungüentos
Los compuestos de la presente invención y vaselina se mezclan para dar ungüentos.
Ejemplo de formulación 10: parches
Los compuestos de la presente invención y base tal como yeso adhesivo o similar se mezclan para proporcionar parches.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Los compuestos de la presente invención tienen una actividad antagonista para el receptor P2X7 y se consideran útiles como un agente terapéutico y/o preventivo para enfermedades o estados asociados con el receptor P2X7.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es:
Figure imgf000046_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es:
Figure imgf000046_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es:
Figure imgf000046_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es:
Figure imgf000046_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque tiene una actividad antagonista para el receptor P2X7.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con el receptor P2X7.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3957627B1 (en) * 2015-04-24 2024-06-19 Shionogi & Co., Ltd 6-membered heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising same
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WO2017204316A1 (ja) * 2016-05-27 2017-11-30 塩野義製薬株式会社 ５－オキソ－１，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物
WO2018074390A1 (ja) 2016-10-17 2018-04-26 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2018074565A1 (ja) * 2016-10-21 2018-04-26 塩野義製薬株式会社 含窒素６員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2020132820A1 (zh) * 2018-12-24 2020-07-02 广东莱佛士制药技术有限公司 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法
CN113666914B (zh) * 2021-09-27 2022-06-07 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN113735838B (zh) * 2021-09-27 2022-07-08 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN113620888B (zh) * 2021-09-27 2023-06-06 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN113801097B (zh) * 2021-09-27 2022-11-22 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN116514783A (zh) 2022-11-21 2023-08-01 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3826846A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Goedecke Ag Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
ES2203988T3 (es) * 1997-11-06 2004-04-16 Smithkline Beecham Plc Compuestos de pirimidinona y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
CA2483627A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
EP1581507A1 (en) 2002-12-31 2005-10-05 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
ES2396565T3 (es) 2003-05-12 2013-02-22 Pah Usa 15 Llc Inhibidores benzamida del receptor P2X7
MXPA06015273A (es) 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en
MXPA06014023A (es) 2004-06-29 2007-02-08 Warner Lambert Co Terapias combinadas que utilizan inhibidores de benzamida del receptor p2x7.
CN1980902A (zh) * 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法
US20060211739A1 (en) 2005-02-08 2006-09-21 Arturo Perez-Medrano Use of selective P2X7 receptor antagonists
EP1868609A2 (en) 2005-03-24 2007-12-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor
AU2006229791A1 (en) 2005-03-24 2006-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidindione derivatives as prokineticin 2 receptor antagonists
WO2006104715A1 (en) 2005-03-24 2006-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Prokineticin 1 receptor antagonists
CN101495464B (zh) 2005-12-29 2014-03-05 詹森药业有限公司 激肽原1受体拮抗剂
AR058407A1 (es) 2005-12-29 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de proquineticina 2
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2096923B1 (en) 2006-11-27 2014-01-22 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
JP2010523668A (ja) 2007-04-10 2010-07-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｐ２ｘ７拮抗薬としてのヘテロアリールアミド類似体
PE20090418A1 (es) 2007-06-21 2009-04-18 Schering Corp Derivados de guanina policiclicos y sus metodos de uso
JP2011502154A (ja) 2007-10-30 2011-01-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アミノヘテロアリールを含むプロキネチシン１受容体拮抗物質連邦政府支援研究又は開発に関する陳述下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
MX2010004705A (es) 2007-10-31 2010-05-27 Nissan Chemical Ind Ltd Derivados de piridazinona y uso de los mismos como inhibidores del receptor p2x7.
SG172382A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Hoffmann La Roche Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
SG172785A1 (en) 2008-12-23 2011-08-29 Hoffmann La Roche Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
SG172336A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Hoffmann La Roche Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
JP5405592B2 (ja) 2008-12-23 2014-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド
MX2011008362A (es) 2009-02-13 2011-08-24 Shionogi & Co Derivado novedoso de triazina y composicion farmaceutica que comprende el mismo.
WO2010123102A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 Yuasa Isao コラーゲン産生促進剤、光老化防止剤、保湿機能改善剤および皮膚用剤組成物
JP2012131708A (ja) 2009-04-28 2012-07-12 Nissan Chem Ind Ltd ４位置換ピリダジノン化合物及びｐ２ｘ７受容体阻害剤
JP5654001B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐ２Ｘ７調節因子としての５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン誘導体
GB0907515D0 (en) 2009-04-30 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2261211A1 (en) 2009-05-20 2010-12-15 Université de Lille 2 Droit et Santé 1,4-dihydropyridine derivatives and their uses
WO2011012592A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyrimidone amides as p2x7 modulators
US8871760B2 (en) 2009-09-21 2014-10-28 Roche Palo Alto Llc [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators
CN102725274A (zh) 2009-10-16 2012-10-10 Rib-X制药公司 抗微生物化合物和其制备和使用方法
US20120316176A1 (en) 2009-12-22 2012-12-13 Deen Tulshian DERIVATIVES OF 7,8-DIHYDRO-1H-IMIDAZO[2,1-b] PURIN-4(5H)-ONE and METHODS OF USE THEREOF
BR112012021652A2 (pt) 2010-03-04 2016-06-21 Merck Sharp & Dohme composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
WO2012006004A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain
WO2012006003A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain
JP6075621B2 (ja) 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CA2807947C (en) * 2010-08-10 2018-06-19 Shionogi & Co., Ltd. Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity
JP2013249256A (ja) 2010-09-15 2013-12-12 Astellas Pharma Inc 脂肪性肝疾患治療薬
KR101732732B1 (ko) * 2011-02-01 2017-05-08 광주과학기술원 신규한 우라실 유도체 및 이의 용도
WO2013089212A1 (ja) 2011-12-15 2013-06-20 塩野義製薬株式会社 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US9550763B2 (en) 2012-02-09 2017-01-24 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic ring and carbocyclic derivative
CN104619699A (zh) * 2012-08-06 2015-05-13 萨维拉制药有限公司 二羟基嘧啶碳酸衍生物以及它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
US9040534B2 (en) 2013-03-14 2015-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
WO2014154896A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-5,6,7,8-TETRAHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
US9988373B2 (en) 2013-12-26 2018-06-05 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing six-membered cyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
MX2017001103A (es) 2014-07-31 2017-04-27 Merck Patent Gmbh Derivados de indolizina que son aplicables a enfermedades neurodegenerativas.
CA2960972C (en) 2014-09-12 2023-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
JPWO2016084922A1 (ja) 2014-11-28 2017-09-07 塩野義製薬株式会社 １，２，４−トリアジン誘導体およびその医薬組成物
JPWO2016088838A1 (ja) 2014-12-04 2017-09-14 塩野義製薬株式会社 プリン誘導体およびその医薬組成物
EP3957627B1 (en) * 2015-04-24 2024-06-19 Shionogi & Co., Ltd 6-membered heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising same
SG11201804348SA (en) 2015-12-15 2018-06-28 Shionogi & Co Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug
WO2017204316A1 (ja) 2016-05-27 2017-11-30 塩野義製薬株式会社 ５－オキソ－１，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物
WO2017204318A1 (ja) 2016-05-27 2017-11-30 塩野義製薬株式会社 １，２，４－トリアジン誘導体
WO2017209265A1 (ja) 2016-06-03 2017-12-07 塩野義製薬株式会社 二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2017209267A1 (ja) 2016-06-03 2017-12-07 塩野義製薬株式会社 プリン誘導体
WO2018074390A1 (ja) 2016-10-17 2018-04-26 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2018074565A1 (ja) 2016-10-21 2018-04-26 塩野義製薬株式会社 含窒素６員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

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