KR20220108070A - 신규 오로라 키나아제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220108070A
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유리 시에
후씽 판
리후이 취앤
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위겐 바이오메더슨 테크널러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 일종의 신규한 피리딘 화합물 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 제조 방법, 및 항종양 약물의 제조에서 오로라 키나아제 억제제로서의 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 오로라 키나아제 억제제 및 이의 용도
본 출원은 2019년 12월 3일에 출원된 중국 특허 출원 CN 201911256773.5호의 이점을 주장하며, 그의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 의약화학 분야에 관한 것으로, 특히 오로라 키나아제에 대한 억제 효과가 있는 일련의 화합물, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
오로라 키나아제는 중심체 복제, 양극 방추 형성, 염색체 재배열 및 염색체 체크포인트(checkpoint) 모니터링과 같은 중요한 유사분열 사건에서 중요한 역할을 하는 트레오닌/세린 단백질 키나아제이다(Cancer Metastasis Rev., 2003, 22, 451). 현재, 인간 세포에는 구조적 및 기능적으로 관련성이 높은 3가지 오로라 키나아제 아형, 즉 오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C가 있는 것으로 알려져 있다. 오로라-A는 유사분열 전단계에서는 중심체 주변, 중기에서는 방추 근처의 미세소관, 후기 및 말기에서는 극성 미세소관에 위치한다. 이는 주로 중심체 복제 및 분리, 양극성 방추 응집, 유사분열 진입 및 퇴장, 중심체 성숙 및 방추 조립을 담당한다(Nat. Rev. Cancer, 2005, 5, 42). 오로라-B는 유사분열 초기에는 염색체의 중심체 영역에 위치하고 후기에는 중심체에서 미세소관으로 이동한다. 오로라-B는 중심체 기능, 염색체 배열 및 분리, 방추 체크포인트 및 세포질분열을 조절한다(Mol. Cancer Ther., 2009, 8, 2046-2056). 오로라-C는 고환에서 높은 수준으로 발현되고 수컷 동물에서 특별한 역할을 할 수 있다(Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99 (24): 15440-15445).
오로라-A를 암호화하는 유전자는 유방암, 결장암, 난소암 및 갑상선암과 같은 많은 종양에서 일반적으로 증폭되는 영역인 20q13.2에 위치한다. 세포에서 오로라-A의 과발현은 세포가 중심체 증폭, 이수성, 염색체 불안정성 및 텔로미어의 연장과 같은 다양한 암세포 특성을 나타내도록 한다(J. Cell Sci., 2007, 120, 2987). 오로라-A의 과발현 또는 TPX-2와의 동시발현(co-expression)은 염색체 불안정성을 유발한다. 또한, 오로라-A는 중요한 종양 억제 인자 및 p53과 같은 전아폽토시스 단백질(pro-apoptotic protein)의 기능을 방해하기도 하는데, Ser215 부위와 Ser315 부위에서 오로라-A에 의한 p53의 인산화는 각각 p53의 정상적인 기능을 방해하고 그의 분해를 유발한다.
오로라-B는 17p13.1에 위치하고, 오로라-A와 달리, 뇌신경교종을 제외한 많은 암에서 이러한 부위가 크게 증폭되지 않는다(J. Clin. Pathol., 2007, 60(2): 218-221). 그러나, 오로라-B의 mRNA 및 단백질은 대장암, 구강암 및 비소세포폐암과 같은 많은 종양과 같은 빠르게 증식하는 세포에서 과발현된다. 따라서, 종양 세포는 다양한 방식으로 오로라 계열 단백질의 발현을 상향 조절한다. 염색체 패신저 단백질 복합체(CPC)는 유사분열을 조절하는 중요한 복합체이며, 오로라-B는 그의 핵심 구성원이다. 오로라-B 인산화의 주요 기질로는 INCENP, CENP-A, Survivin 등이 있다. 오로라-B는 이의 기질을 인산화하여 유사분열을 조절한다. 유사 분열 외에도, 오로라-B 과발현은 종양 유전자인 ras의 신호 전달 경로를 강화한다.
오로라 키나아제의 독특한 약리 작용 기전과 악성 종양과의 관계로 인해 오로라 키나아제는 항종양 약물 연구의 중요한 표적이 되고, 오로라 키나아제 억제제도 개발 전망이 좋은 새로운 항종양 약물로 간주되고 있다. LY-3295668은 피리딘의 주요 고리를 포함하는 오로라-A 키나아제 억제제(WO2016077161호)이고 현재 임상 1상 에 있다. LY-3295668의 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00001
.
그러나, LY-3295668 및 기타 오로라-A 키나아제 억제제는 불충분한 오로라 키나아제 활성, 불량한 경구 흡수 특성 및 제한된 생체내 항종양 활성과 같은 몇 가지 단점이 있다. 따라서 기존의 오로라 키나아제 억제제의 문제점을 감안할 때, 시험관내 및 생체내 활성이 더 높은 새로운 오로라 억제제를 찾는 것은 큰 의미가 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 구조를 갖는 신규한 일련의 오로라 키나아제 억제제 또는 이의 광학 이성질체, 결정 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00002
화학식 (1)에서,
"*"는 키랄 중심을 나타내고;
L은 CH2 또는 CO이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
R3는 C2-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 할로알킬, -(C1-C3)알킬-OH, -(C1-C3)알킬-(C1-C3)알콕시, -(C1-C3)알킬-CN 또는 -(C1-C3)알킬-NR5R6(여기서, R5 및 R6는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 R5 및 R6는 N 원자와 함께 4 내지 7원(membered) 헤테로시클로알킬을 형성함)이고;
R4 는 H 또는 F이고;
W는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고, 여기서의 R7은 H, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서
Figure pct00005
는
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서 R3는 하기의 기이다: Et, n-Pr, i-Pr,
Figure pct00010
CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2OMe, CH2OEt, CH2CN,
Figure pct00011
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 1에서 W는 하기의 기이다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
.
다양한 구체예에서, 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 구조들 중 하나를 갖는다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하고 본 명세서에 개시된 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 결정형태 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공함에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 오로라 관련 질환 치료용 약물, 특히 항종양 약물의 제조에서 상기 기재된 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 결정형태 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 사용을 제공함에 있다.
화합물의 합성
이하, 화학식 (1)의 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명하나, 이러한 구체적인 방법이 본 발명을 한정하는 것은 전혀 아니다.
상기 기재된 화학식 (1)의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법과 함께 표준 합성 기법 또는 잘 알려진 기법을 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 본원에 언급된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 다양할 수 있다. 하기 표 1의 화합물의 합성을 위한 출발 물질은 합성을 통해 또는 예를 들어 Aldrich Chemical Co.사(Milwaukee, WI) 또는 Sigma Chemical Co.사(St. Louis, MO)와 같으나 이에 이에 제한되지 않는 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 다음문헌[March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 및 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., (Wiley 1999)]에 기재된 것들을 포함한 공지된 기법 및 출발 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에 제공된 화학식에 상이한 기를 도입하기 위한 적합한 시약 및 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화학식 1의 화합물은 잘 알려진 방법에 따라 제조된다. 그러나, 반응물, 용매, 염기, 사용된 화합물의 양, 반응의 온도 및 반응에 필요한 시간 등과 같은 공정 조건은 하기 설명에 제한되지 않는다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 다양한 합성 방법 또는 공지된 방법과 선택적으로 조합하여 편리하게 제조될 수 있으며, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명은 또한 하기 방법 A, 방법 B 또는 방법 C에 의해 제조되는 화학식 1의 화합물의 방법을 제공한다:
방법 A는 하기 단계를 포함한다: 우선, 화합물 A은 촉매의 존재하에 수소화에 의해 화합물 B로 환원되고, 화합물 B 및 단편 S1은 알칼리 조건하에서 화합물 C를 생성하고, 화합물 C는 알칼리 조건하에서 단편 S2와 접촉하여 화합물 D를 생성하고, 화합물 D는 금속 팔라듐 촉매 및 리간드 존재하에 알칼리 조건에서 단편 S3와 반응하여 화합물 E를 생성하고, 화합물 E는 산성 또는 알칼리성 조건에서 에스테르 가수분해 반응하여 목적 화합물(1a)을 얻는다.
Figure pct00022
상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, L 및 W는 위에서 정의한 바와 같고, X는 I, Br, Cl, OTf, 또는 OH 등이다.
방법 B는 하기의 단계를 포함한다: 우선, 화합물 B는 적절한 조건 하에 Boc 보호되어 화합물 F를 얻고, 화합물 F는 알칼리 조건 하에서 단편 S2와 반응하여 화합물 G를 얻고, 화합물 G는 금속 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 단편 S3와 반응하여 화합물 H를 생성하고, 화합물 H는 산성 조건하에서 Boc 탈보호되어 화합물 I을 얻고, 화합물 I은 알칼리 조건에서 단편 S1과 반응하여 화합물 J를 생성하고, 화합물 J는 산성 또는 알칼리 조건 하에서 에스테르 가수분해 반응을 받아서 목적 화합물(1b)을 얻는다.
Figure pct00023
상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, L 및 W은 위에서 정의한 바와 같고, X는 I, Br, Cl, OTf, 또는 OH 등이다.
방법 C는 하기의 단계를 포함한다: 우선, 화합물 G를 산성 조건 하에 Boc 탈보호하여 화합물 K를 얻고, 화합물 K를 단편 S1과 축합하여 화합물 L을 얻고, 화합물 L을 금속 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재하에 단편 S3과 반응시켜서 화합물 M을 생성하고, 화합물 M을 산성 또는 알칼리성 조건하에서 에스테르 가수분해 반응시켜 목적 화합물(1c)을 얻는다.
Figure pct00024
상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, L 및 W은 위에서 정의한 바와 같고, X는 I, Br, Cl, OTf, 또는 OH 등이다.
추가의 형태의 화합물
첨부된 특허청구범위를 포함하는 본 특허 명세서에서, 전술한 치환기는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"할로겐"(또는 할로)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 기(group) 명칭 앞의 용어 "할로"는 기가 부분적으로 또는 완전히 할로겐화, 즉 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl로 임의의 조합으로 치환됨을 나타낸다. "C1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. "C2-3 알킬"은 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. "C1-3 할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 C1-3알킬이 하나 이상의 할로겐 원자 치환기를 함유함을 의미한다. "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리형기를 의미한다. "C1-3 알콕시"는 산소를 통해 모 부분(parent moiety)에 결합된 C1-3 알킬-O- 기를 의미한다. -(C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-(C1-C3)알콕시, -(C1-C3)알킬-CN 및 -(C1-C3)알킬-NR5R6은, 위에서 정의한 C1-C3 알킬을 OH, (C1-C3)알콕시, CN 및 NR5R6 기와 각각 연결함으로써 형성되고 (C1-C3)알킬 기를 통해 모 부분에 결합된 기를 의미한다. "4 내지 7원 헤테로시클로알킬"은 4 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 비방향족 포화 고리형 기를 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 약물 투여를 위해 유기체에 유의한 자극을 일으키지 않거나 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 염을 말하며, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우에는 카르복실기의 염기부가염 및 산부가염일 수 있고, 아미노기 또는 염기성 복소환기(heterocyclic)를 갖는 경우에는 아미노기 또는 염기성 복소환기의 산부가염일 수 있다.
염기 부가 염의 예로는 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 메글루민염, 아르기닌염, 라이신염 등과 같은 유기 아민염을 들 수 있다.
산부가염의 예로는 염산염, 황산염, 질산염 및 인산염과 같은 무기산염; 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 옥살산염 및 아스코르브산염과 같은 유기산염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트 등을 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 용매 첨가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체(polymorph)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고 물 및 에탄올과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 결정화하는 동안 선택적으로 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 용매가 에탄올인 경우 알코올산염이 형성된다. 화학식 1의 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 방법에 따라 편리하게 제조 또는 형성된다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 수화물은 물/유기 용매의 혼합 용매에서 재결정화함으로써 편리하게 제조되며, 여기서 사용되는 유기 용매는 디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본원에 언급된 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
다른 특정 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 비정질, 분쇄 및 나노입자 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 형태로 제조된다. 또한, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 형태를 포함하며, 다형체일 수도 있다. 다형체는 화합물의 동일한 원소의 다른 격자 배열을 포함한다. 다형체들은 일반적으로 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도가 서로 다르다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도와 같은 다양한 요인으로 인해 단결정 형태가 우세할 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 (1)의 화합물은 하나 이상의 입체중심(stereocenter)을 가지며, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 화합물 및 단일 부분입체이성질체의 형태로 발생한다. 존재할 수 있는 비대칭 중심은 분자의 다양한 치환기의 특성에 따라 다르다. 이들 비대칭 중심 각각은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 모든 가능한 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 순수한 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
치료적 용도
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 일반적으로 오로라 키나아제를 억제하는데 사용될 수 있고, 따라서 오로라 키나아제 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오로라 키나아제-매개 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 개시된 화합물로 치료될 수 있는 암으로는 혈액 악성종양(백혈병, 림프종, 다발성 골수종을 포함하는 골수종, 골수이형성 증후군 및 골수증식성 증후군), 고형 종양(전립선, 유방, 폐, 결장, 췌장, 신장, 난소 및 연조직 암종, 골육종 및 간질 종양) 등이 있으나 이에 제한되지는 않는다.
투여 경로
본원에 개시된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안전하고 유효한 양의 범위로 포함하고 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 다양한 제제로 제조될 수 있으며, 이때 "안전하고 유효한 양"은 화합물의 양이 심각한 부작용을 일으키지 않고 상태를 유의하게 개선하기에 충분하다는 것을 의미한다. 화합물의 안전하고 효과적인 양은 치료 대상의 연령, 상태, 치료 과정 및 기타 특정 상태에 따라 결정된다.
"약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체"는 사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 이상의 양립성 고체 또는 액체 충전제 또는 겔 물질을 의미한다. "양립성"은 조성물의 성분들이 화합물의 약학적 효능을 상당히 감소시키지 않으면서 본 명세서에 개시된 화합물과 혼합 및 서로 혼합될 수 있음을 의미한다. 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 부분의 예로는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 에틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트), 젤라틴, 활석, 고체 활택제(예: 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트), 황산칼슘, 식물성 기름(예: 대두유, 참기름, 땅콩유 또는 올리브유), 폴리올(예: 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 만니톨 또는 소르비톨), 유화제(예: Tween®), 습윤제(예: 라우릴 황산나트륨), 착색제, 향미제, 안정제, 항산화제, 방부제, 무발열수)pyrogen-free water) 등이 있다.
본 명세서에 개시된 화합물이 투여되는 경우, 이는 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체) 또는 다음 성분과 혼합된다: (a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (b) 히드록시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당 및 아카시아와 같은 결합제; (c) 글리세롤과 같은 보습제; (d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (e) 파라핀과 같은 용액 지연제; (f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜 및 라우릴 황산나트륨, 또는 이들의 혼합물과 같은 활택제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용 코팅 및 당업계에 널리 공지된 기타 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 포함할 수 있으며, 이러한 조성물의 활성 화합물 또는 화합물은 소화관의 특정 부분에서 지연 방출될 수 있다. 사용할 수 있는 임베딩(embedding) 성분의 예는 고분자 물질 및 왁스 기반 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 상기 언급된 부형제와 함께 마이크로캡슐 형태로 존재할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 있다. 활성 화합물 외에도, 액체 투여 형태는 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에도, 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에도, 현탁제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메틸레이트 및 한천, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재용해하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태로는 연고, 분말, 패치, 스프레이 및 흡입제가 있다. 유효 성분은 생리학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 멸균 조건하에서 혼합된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 단독으로 또는 다른 약학적으로 허용되는 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
약학적 조성물이 사용되는 경우, 본 명세서에 개시된 화합물의 안전하고 유효한 양은 치료될 포유동물(예: 인간)에게 투여되며, 여기서 투여량은 약학적으로 유효한 투여량이다. 체중이 60 kg인 사람의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 1-1000 mg, 바람직하게는 10 내지 500 mg이다. 특정 투여량을 결정할 때, 투여 경로, 환자의 건강 상태 등과 같은 요인도 고려될 것이며, 이는 숙련된 의사에게 잘 알려져 있다.
본 발명에서 언급된 상기 특징 또는 실시예에서 언급된 특징은 임의로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 구성 형태로 사용될 수 있으며, 본 명세서에 개시된 다양한 특징은 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 임의의 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 예일 뿐이다.
상기 기재된 화합물, 방법 및 약제학적 조성물의 다양한 특정 측면, 특징 및 이점은 본 발명을 명확하게 하는 하기 설명에 상세히 기재되어 있다. 아래의 상세한 설명 및 실시예는 단지 참조를 위한 특정 구체예를 설명한다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 설명을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대하여 다양한 변경 또는 수정을 할 수 있으며, 이러한 균등물도 본원에 정의된 본 발명의 범위에 속한다.
모든 실시예에서는, 온도계를 보정하지 않은 X-4 융점 장치를 사용하여 융점을 측정했다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Mercury 400 핵자기 공명 분광기로 기록되었으며 화학적 이동은 δ(ppm)로 표시된다. 분리용 실리카겔은 별도의 기재가 없는 한 200 내지 300 mesh 실리카겔이었고, 용리액의 비율은 부피비로 표시하였다.
하기 약어가 본 발명에서 사용된다: ACN은 아세토니트릴을 나타내고; Ar은 아르곤을 나타내고; (Boc)2O는 디-3차-부틸 디카보네이트를 나타내고; CDCl3는 중수소화 클로로포름을 나타내고; CD3OD는 중수소화 메탄올을 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; Diox 또는 Dioxane은 1,4-다이옥산을 나타내고; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 나타내고; DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸 설폭사이드를 나타내고; EA는 에틸 아세테이트를 나타내고; h는 시간을 나타내고; K2CO3는 탄산칼륨을 나타내고; KI는 요오드화칼륨을 나타내고; K3PO4는 인산칼륨을 나타내고; LC-MS는 액체 질량 분석을 의미하고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 나타내고; LiOH는 수산화리튬을 나타내고; mL는 밀리리터를 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; min은 분을 나타내고; MS는 질량 스펙트럼을 나타내고; NMR은 핵 자기 공명을 나타내고; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 나타내고; PE는 석유 에테르를 나타내고; PtO2는 이산화백금을 나타내고; THF는 테트라히드로푸란을 나타내고; Xantphos는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
실시예 1. 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산(화합물 1)의 합성
Figure pct00025
메틸 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (1-A):
메틸 2-트리플루오로메틸피리딘-4-카르복실레이트(5g, 24.374mmol), HOAc(100mL) 및 PtO2(0.5g)를 500mL 일구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 H2로 3회 퍼징하고 60℃로 가온하고, 플라스크를 수소 백에 연결한 상태에서 1 내지 3일 동안 격렬하게 교반하였다. LC-MS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응계를 실온으로 냉각시키고 규조토 보조 여과(diatomite assisted filtration)하고, 그 여액을 농축시켰다. 잔류물을 EA(100mL)에 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 용액(50mL)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 액체 분리를 수행하고, 수성상을 EA(25 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 그 여액을 농축하여 밝은 갈색 오일 형태의 생성물을 얻었다(4.8 g, 93% 수율). ESI-MS m/z: 212.0 [M+H]+.
메틸 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (1-B):
1-A (4.8g, 22.729mmol), 2-플루오로-3-클로로벤질 브로마이드(5.59g, 25.0mmol), K2CO3(9.41g, 68.2mmol), KI(200mg) 및 ACN(100mL)을 250mL 일구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 환류 가온하고 Ar 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의해 검출되는 바와 같이 반응의 완료 후, EA(50mL)/얼음(100mL)을 반응계에 첨가하였다. 생성된 반응계를 교반하고, 액체 분리를 수행하고, 수성상을 EA(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 0/20 내지 1/20)로 정제하여 무색 오일 형태의 생성물을 얻었다(4.3 g, 53.5% 수율). ESI-MS m/z: 354.0 [M+H]+.
메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (1-C):
1-B(4.3g, 12.156mmol) 및 무수 THF(86mL)를 250mL 3구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 Ar 분위기하에 -60℃로 냉각시켰다. LDA(9.1mL, THF중 2M, 18.2mmol)를 천천히 적가하고, 적가하는 동안 온도를 -45℃ 미만으로 유지하였다. 적가가 완료된 후, 혼합 용액을 -50±10℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(20mL)에 용해된 6-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘(3.923g, 14.587mmol)의 용액을 -60±10℃에서 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응계를 -60±10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 서서히 상온으로 승온하여 1시간 동안 반응시켰다. TLC(EA/PE = 1/10) 및 LC-MS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 염화암모늄 용액(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EA(50mL × 2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(50mL×2)으로 세척하고 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 1/20에서 1/10)로 정제하여 연갈색 액체 형태의 생성물을 얻었다(5.12g, 수율 77.9%). ESI-MS m/z: 541.1/543.1 [M+H]+.
메틸 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메트-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (1-D):
1-C(2g, 3.697mmol), 2-아미노티아졸(444mg, 4.44mmol), 무수 K3PO4(1.96g, 9.243mmol), 크산트포스(214mg, 0.37mmol) 및 다이옥산(50mL)을 250mL 일구 플라스크에 첨가하였다. Ar으로 퍼지한 후, Pd2(dba)3(174mg, 0.19mmol)을 첨가하고, 반응계를 Ar 분위기에서 환류 가온하고 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응계를 실온으로 냉각시키고 여과하고, 그 여액을 건조상태까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 40/1)로 정제하여 갈색 오일 형태의 생성물을 얻었다(1.62g, 78.1% 수율). ESI-MS m/z: 561.1 [M+H]+.
1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 (1):
1-D(1.62g, 2.888mmol), 물(32 mL) 및 진한 HCl(32 mL)을 100 mL 일구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 105℃에서 20시간 동안 환류시켰다. LC/MS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에 건조상태까지 농축시키고, 잔류물을 ACN(30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 슬러리화하고 흡인 여과하고, 필터 케이크를 ACN(5 mL × 2)으로 세척하고 건조하여 회백색 고체 형태의 생성물을 얻었다(622 mg, 39.4% 수율).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (td, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.4, 1.9 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m,1H),4.47 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 40.5, 13.7 Hz, 2H), 3.51-3.33 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 15.1, 9.1 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.95 (d, J= 14.7 Hz, 1H); ESI-MS m/z: 547.1 [M+H]+.
키랄 분리에 의해 화합물 1의 4 개의 상이한 광학 이성질체를 얻을 수 있으며 그의 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00026
실시예 2 내지 28. 화합물 2 내지 28의 합성:
상이한 출발 물질들을 사용하여 실시예 1과 유사한 합성 방법에 따라 목적 화합물 2 내지 28을 얻었다.
화합물 화합물 구조 명칭 [M+H] +
2
Figure pct00027
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-프로필피페리딘-4-카르복실산 521.2
3
Figure pct00028
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-이소프로필피페리딘-4-카르복실산 521.2
4
Figure pct00029
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-시클로프로필-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 519.1
5
Figure pct00030
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-에틸-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 507.1
6
Figure pct00031
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(메톡시메틸)피페리딘-4-카르복실산 523.1
7
Figure pct00032
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-(에톡시메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 537.2
8
Figure pct00033
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-(시아노메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 518.1
9
Figure pct00034
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-((디메틸아미노)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 536.2
10
Figure pct00035
 2-(아제티딘-1-일메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 548.2
11
Figure pct00036
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 511.1
12
Figure pct00037
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-(디플루오로메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 529.1
13
Figure pct00038
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(5-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 561.1
14
Figure pct00039
 4-((6-((1H-피라졸-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 530.1
15
Figure pct00040
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 544.2
16
Figure pct00041
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-에틸-4-((3-플루오로-6-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 521.2
17
Figure pct00042
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-에틸-4-((3-플루오로-6-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 521.2
18
Figure pct00043
 4-((6-((1H-피라졸-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-에틸피페리딘-4-카르복실산 490.2
19
Figure pct00044
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-에틸-4-((3-플루오로-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸) 피페리딘-4-카르복실산 504.2
20
Figure pct00045
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-에틸-4-((6-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘 -4-카르복실산 518.2
21
Figure pct00046
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-에틸-4-((6-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘 -4-카르복실산 532.2
22
Figure pct00047
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((6-((5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-에틸피페리딘-4-카르복실산 530.2
23
Figure pct00048
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(5-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(메톡시메틸)피페리딘-4-카르복실산산 537.1
24
Figure pct00049
 4-((6-((1H-피라졸-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-(메톡시메틸)피페리딘-4-카르복실산 506.2
25
Figure pct00050
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-( 메톡시메틸)피페리딘-4-카르복실산 520.2
26
Figure pct00051
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 529.1
27
Figure pct00052
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((6-(5-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 543.1
28
Figure pct00053
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘- 4-카르복실산 526.2
실시예 29. 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-에틸-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 29)의 합성
Figure pct00054
메틸 2-히드록시메틸피리딘-4-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여, 중간체인 2-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-7-옥사-2-아자비시클로[3.3.1]노닐-6-온 (29-D)을 실시예 1의 합성 방법에 의해 얻었다.
1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-에틸-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (29):
29-D(25 mg, 0.051 mmol), THF(2 mL) 및 H2O(1 mL)를 10 mL 1구 플라스크에 첨가한 다음, LiOH·H2O(10.7 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS로 검출한 바와 같이 반응 종료 후, 혼합 용액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(18 mg, 수율 69.3%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J =4.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.47 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 11.4 Hz, 1H),4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.11-1.85 (m, 2H); ESI-MS m/z: 509.0 [M+H]+.
실시예 30. 1-(2,3-디플루오로벤질)-2-에틸-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산(화합물 30)의 합성
Figure pct00055
1-(3차-부틸)4-메틸-2-에틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (30-A):
메틸 2-에틸피페리딘-4-카르복실레이트(8.94g, 52.24mmol), DIPEA(20.3g, 156.72mmol), DMAP(638mg, 5.224mmol) 및 ACN(100mL)을 250mL 일구 플라스크에 첨가하고, ACN(30mL)에 용해된 Boc2O(14.82g, 67.92mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응계를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS로 검출한 바와 같이 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE = 1/20 에서 1/10)로 정제하여 무색 액체 형태의 생성물을 얻었다(13.5 g, 95% 수율). ESI-MS m/z: 272.0 [M+H]+.
1-(3차-부틸)4-메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-에틸피페리딘-1,4-디카르복실산 (30-B):
30-A(10.5g, 38.9mmol) 및 무수 THF(200mL)를 500mL 3구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 Ar 분위기 하에서 -60℃로 냉각시켰다. LDA(29.2mL, THF 중 2M, 58.4mmol)를 천천히 적가하고, 적가하는 동안 온도를 -50℃ 미만으로 유지하였다. 적가가 완료된 후, 혼합 용액을 -60±10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(50mL)에 용해된 6-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘(12.55g, 46.68mmol)의 용액을 -60±10℃에서 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응계를 -60±10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 서서히 상온으로 승온하여 1시간 동안 반응시켰다. TLC(EA/PE = 1/5) 및 LC-MS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 염화암모늄 용액(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EA(100mL × 2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 염화나트륨 용액(100mL×2)으로 세척하고 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 1/20에서 1/10)로 정제하여 노란색 액체 형태의 생성물을 얻었다(12.87g, 72% 수율). ESI-MS m/z: 459.0/461.0 [M+H]+.
1-(3차-부틸)4-메틸-2-에틸-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (30-C):
30-B(6.2g, 13.5mmol), 2-아미노티아졸(1.35g, 13.5mmol), 무수 인산칼륨(7.2g, 34.0mmol), 크산트포스(780mg, 1.35mmol) 및 디옥산(100mL)을 250mL 일구 플라스크에 첨가하였다. Ar으로 퍼지한 후, Pd2(dba)3(617mg, 0.675mmol)를 첨가하고, 반응계를 Ar 분위기에서 환류 가온하고 5시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 검출한 바와 같이 반응 종료 후, 반응계를 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/0 에서 40/1)로 정제하여 갈색 고체를 얻었다(5.23g, 81% 수율). ESI-MS m/z: 479.2 [M+H]+.
메틸 2-에틸-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카브-옥실레이트 디히드로클로라이드 (30-D):
30-C(5g, 10.46mmol), DCM(20mL) 및 HCl/디옥산(26mL, 4M, 104mmol)을 100mL 일구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 실온에서 20시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 EA(30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고 무수 Na2SO4로 건조하여 황색 고체 형태의 생성물을 얻었다(4.8g, 100% 수율). ESI-MS m/z: 379.2 [M+H]+.
메틸 1-(2,3-디플루오로벤질)-2-에틸-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)-메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (30-E ):
30-D(413mg, 0.92mmol), 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠(226mg, 1.1mmol), K2CO3(632mg, 4.58mmol), KI(20mg) 및 ACN(10mL)을 100mL 일구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 실온에서 약 2시간 동안 반응시켰다. LC-MS에 의해 검출된 바와 같이 반응의 완료 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 고체를 침전시켰다. 혼합물을 흡인 여과하고, 필터 케이크를 물(20 mL × 2)로 세척하였다. 혼합물을 PE(50 mL)로 슬러리화한 다음, 흡입 여과하였다. 필터 케이크를 PE(20 mL × 2)로 세척하고 공기 건조하여 생성물을 얻었다(295 mg, 64% 수율).ESI-MS m/z: 505.1 [M+H]+.
1-(2,3-디플루오로벤질)-2-에틸-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (30):
30-E(295mg, 0.585mmol), 물(5mL) 및 진한 HCl(5mL)을 100mL 일구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 105℃에서 20시간 동안 환류시켰다. LC/MS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에 건조상태까지 농축시키고, 잔류물을 ACN(30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 슬러리화하고 흡인여과하고, 필터 케이크를 ACN(5mL×2)으로 세척하고 공기중에서 건조하여 밝은 노란색 분말 형태의 생성물을 얻었다(118mg, 41% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ:11.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 2H), 4.75 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.96-2.73 (m, 2H), 2.41 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.92-1.56 (m, 4H), 0.91 (dt, J = 10.8 7.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 491.1 [M+H]+.
실시예 31 내지 34. 화합물 31 내지 34의 합성:
상이한 출발 물질들을 사용하여 실시예 30과 유사한 합성 방법에 따라 목적 화합물 31 내지 34를 얻었다.
화합물 화합물 구조 명칭 [M+H] +
31
Figure pct00056
 2-에틸-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)이리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 541.2
32
Figure pct00057
 2-에틸-1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 487.2
33
Figure pct00058
 2-에틸-1-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 503.2
34
Figure pct00059
 2-에틸-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 557.2
실시예 35. 1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 35)의 합성
Figure pct00060
1-(3차-부틸)4-메틸 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (35-A):
메틸 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실레이트(2.11g, 10mmol), DIPEA(3.87g, 30mmol), DMAP(244mg, 24mmol) 및 CAN(50mL)을 250mL 1구 플라스크에첨가하고, ACN(30mL)에 용해된 Boc2O(3.27g, 15mmol)의 용액을 실온에서 적가했다. 적가가 완료된 후, 반응계를 환류 가온하고 3시간 동안 교반하였다. LC-MS로 검출한 바와 같이 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(EA/PE = 1/20 에서 1/10)로 정제하여 무색 액체 형태의 생성물을 얻었다(2.3g, 74% 수율). ESI-MS m/z: 312.0 [M+H]+.
1-(3차-부틸)4-메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1,4-디카르복실산 (35-B):
35-A(2.2g, 7.07mmol) 및 무수 THF(50mL)를 250mL 3구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 Ar 분위기 하에 -60℃로 냉각시켰다. LDA(5.3mL, THF 중 2M, 10.6mmol)를 천천히 적가하고, 적가 동안 온도를 -50℃ 미만으로 유지하였다. 적가가 완료된 후, 혼합 용액을 -60±10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(50mL)에 용해된 6-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘(2.09g, 7.777mmol)의 용액을 -60±10℃에서 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응계를 -60±10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 서서히 상온으로 승온하여 1시간 동안 반응시켰다. TLC(EA/PE = 1/5) 및 LC-MS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 염화암모늄 용액(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EA(100mL × 2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 염화나트륨 용액(100mL×2)으로 세척하고 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 1/20에서 1/10)로 정제하여 황색 액체 형태의 생성물을 얻었다(2.58g, 73% 수율). ESI-MS m/z: 499.0/501.0 [M+H]+.
메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카브-옥실레이트 디하이드로클로라이드 (35-C):
35-B(2.5g, 5.01mmol), DCM(25mL) 및 HCl/디옥산(12.5mL, 4M, 50mmol)을 100mL 일구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 실온에서 20시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 EA(10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고 무수 Na2SO4로 건조하여 황색 고체 형태의 생성물을 얻었다(1.68g, 71% 수율). ESI-MS m/z: 399.0/401.0 [M+H]+.
메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (35-D):
35-C(1.68 g, 3.56 mmol), DMF(30mL), DIPEA(2.3g, 17.8mmol), EDCI(1.023g, 5.34mmol), HOBt(721mmol, 5.34mmol) 및 3-클로로-2-플루오로벤조산(746mg, 4.27mmol)을 100mL 1구 플라스크에 첨가하고, 반응계를 Ar 분위기 하에서 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, EA(50mL) 및 H2O(50mL)를 반응계에 첨가하였다. 얻어진 반응계를 교반하고, 액체 분리를 수행하였다. 유기상을 건조상태까지 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 1/20 내지 1/10)로 정제하여 생성물을 얻었다(1.4g, 71% 수율). ESI-MS m/z: 555.0/557.0 [M+H]+.
메틸 1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)-메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (35-E):
35-D(200mg, 0.36mmol), 2-아미노티아졸(36mg, 0.36mmol), 무수 K2CO3(124g, 0.9mmol), 크산트포스(42mg, 0.072mmol) 및 디옥산(10mL)을 250mL 일구 플라스크에 첨가하였다. Ar으로 퍼지한 후, Pd2(dba)3(33mg, 0.036mmol)을 첨가하고, 반응계를 Ar 분위기에서 환류 가온하고 5시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 검출한 바와 같이 반응 종료 후, 반응계를 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/0에서 40/1)로 정제하여 갈색 고체를 얻었다(126mg, 61% 수율). ESI-MS m/z: 575.1 [M+H]+.
1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산(35):
35-E(120mg, 0.208mmol), THF(5mL), 물(2mL) 및 LiOH·H2O(88mg, 2.1mmol)를 100mL 일구 플라스크에 첨가한 다음, 반응계를 Ar 분위기에서 50℃로 가온하고 약 5시간 동안 반응시켰다. LC/MS로 검출한 바와 같이 반응 종료 후, 반응 용액을 pH 4 내지 5로 조정하고 감압하에 농축한 후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말 형태의 생성물을 얻었다(28 mg, 24% 수율).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.41 (dt, J = 12.0, 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H); ESI-MS m/z: 561.1 [M+H]+.
실시예 36 및 37. 화합물 36 및 37의 합성:
상이한 출발 물질들을 사용하여 실시예 35와 유사한 합성 방법에 따라 목적 화합물 36 및 37을 얻었다.
화합물 화합물 구조 명칭 [M+H] +
36
Figure pct00061
 1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((3-플루오로-6-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 575.1
37
Figure pct00062
 1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((3-플루오로-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복실산 558.1
실시예 38. 오로라 키나아제에 대한 억제 활성의 분석
오로라 키나아제 활성에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 활성의 시험관내 분석을 캘리퍼 이동성 이동(Caliper Mobility Shift) 방법을 사용하여 수행하였다. 화합물을 각각 10μM로부터 구배 희석하여 총 10개의 농도를 얻었다. 효소 및 키나아제 반응 용액(20mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Triton X-100)을 혼합한 후, 구배 희석된 화합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 화합물과 효소가 잘 결합되도록 하였다. 그 다음, FAM 표지된 폴리펩타이드를 기질로 첨가하여 25℃에서 키나아제 반응을 수행하고, 일정 시간 경과 후, 정지 용액을 첨가하였다. 캘리퍼를 이용하여 전환율을 판독하고 억제율로 환산하였고, IC50 값을 계산하였는데, 음성대조군으로 약제가 없는 공용매(blank solvent)를 사용하고 양성대조군으로 LY-3295668을 사용하였다. 상기 화합물에 대한 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 39. H69 세포에 대한 항-증식 활성의 분석
대수 성장기의 종양 세포(인간 소세포 폐암 H69 세포)를 384-웰 배양 플레이트에 웰당 4×103개 세포로 파종하고, 각 웰에 50 μL의 배지를 첨가하고, 그 혼합물을 37℃/5% CO2 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 세포가 벽에 부착된 후, 적절한 농도의 시험 화합물 및 양성대조 약물을 각각 첨가하여 농도가 다른 5개의 시료를 준비하였다. 블랭크 그룹을 음성 대조군으로 하고, 얻어지는 혼합물을 인큐베이터에서 72시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 각 웰에 50 μL의 CTL plus를 첨가하고, 세포 내 ATP 함량을 측정하여 세포 수를 평가하였다. IC50 값은 GRAPHPAD로 피팅(fitting)하여 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
오로라 키나아제에 대한 본 명세서에 개시된 일부 화합물들의 활성 및 H69 세포에 대한 이들 화합물의 항증식 활성
화합물 오로라, IC50 (nM) H69, IC50 (μM)
A B
1 0.53 148 0.011
5 0.82 140 0.033
6 0.57 78 0.049
7 0.74 286 0.052
11 2.4 128 0.019
13 0.64 113 0.59
15 0.62 1488 0.77
19 3.1 >3000 0.219
23 0.57 2468 0.058
25 0.78 >3000 0.098
29 1.3 90 0.024
LY-3295668 1.7 2259 0.063
상기 데이터로부터, 본 명세서에 개시된 화합물은 대조군 약물 LY-3295668보다 오로라 키나아제에 대한 활성 및 항세포 증식 활성이 더 높고, R3 기가 Me로부터 비교적 큰 기로 변화되거나 CF3와 같은 강한 전자끄는기로 치환되고/되거나. W이
Figure pct00063
인 경우, 화학식 1의 화합물은 오로라-A 키나아제에 대한 매우 높은 활성을 가지며 Aurora-B 키나아제에 대한 활성 및 H1975 세포에 대한 항증식 활성을 크게 향상시킨다는 것을 알 수 있다.
실시예 40. 마우스에서 항종양 활성의 평가
인간 폐암 H69 세포를 37℃/5% CO2 인큐베이터에서 10% 소태아혈청을 포함하는 1640 배지에서 통상적으로 배양한 후, 세포가 원하는 양에 도달할 때 계대배양하고 수집하였다. 1×107개 H69 세포를 각 누드 마우스의 오른쪽 등쪽에 주입하고, 종양이 150 mm3로 성장한 후 투여를 위해 동물을 무작위로 그룹화하였다. 그 그룹들은 다음과 같았다: 1) 용매 대조군, 8 마리 마우스; 2) 각각 8 마리 마우스의 LY-3295668 군, 화합물 1 군, 화합물 5 군 및 화합물 6 군. 용매 대조군의 마우스에는 0.5% CMC-Na를 1일 2회 위내 투여하고, LY-3295668 군, 화합물 1 군, 화합물 5 군 및 화합물 6 군의 마우스에는 0.5% CMC-Na에 용해된 화합물의 현탁액을 1일 2회위내 투여하였다. 매주 화요일과 목요일에 마우스의 종양 부피 및 체중을 측정하고, 투여 21일째에 누드 마우스를 희생시켰다. 시험 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
누드 마우스에서 인간 비-소세포 폐 선암종 NCI-H69의 이식편 종양에 대한 화합물의 실험적 치료 효과
화합물 투여량 (mg/kg) 투여 방법 항종양 효과
1 20 1일 2회 21일간 29% 수축
5 20 1일 2회 21일간 9% 수축
6 20 1일 2회 21일간 30% 수축
LY-3295668 20 1일 2회 21일간 15% 수축
상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 6은 양성 대조군 LY-3295668과 비교하여 생체 내 항종양 활성이 유의하게 증가하였으며, 이는 R3 기가 Me로부터 CF3 또는-CH2OMe와 같은 적절한 크기의 기로 변화되고/되거나 W가
Figure pct00064
인 경우, 화학식 1의 화합물의 생체 내 항종양 활성이 크게 증가하였음을 나타낸다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 결정 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00065

    화학식 (1)에서,
    "*"는 키랄 중심을 나타내고;
    L은 CH2 또는 CO이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
    R3는 C2-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 할로알킬, -(C1-C3)알킬-OH, -(C1-C3)알킬-(C1-C3)알콕시, -(C1-C3)알킬-CN 또는 -(C1-C3)알킬-NR5R6(여기서, R5 및 R6는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 R5 및 R6는 N 원자와 함께 4 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성함)이고;
    R4는 H 또는 F이고;
    W는
    Figure pct00066
    또는
    Figure pct00067
    이고, 여기서의 R7은 H, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (1)에서
    Figure pct00068
    는
    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071
    또는
    Figure pct00072
    인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (1)에서 R3는 Et, n-Pr, i-Pr,
    Figure pct00073
    CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, CH2OMe, CH2OEt, CH2CN,
    Figure pct00074
    Figure pct00075
    또는
    Figure pct00076
    인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서 W는
    Figure pct00077

    Figure pct00078
    Figure pct00079
    또는
    Figure pct00080
    인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092


    또는
    Figure pct00093
    .
    이거나, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 결정형태 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 유효 성분으로 포함하는 오로라 키나아제 억제제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 결정형태 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 유효 성분으로 포함하고, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 결정형태 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 항종양 약물의 제조에서 오로라 키나아제 억제제로서의 사용.
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