JP2023505239A - 新規オーロラキナーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents

新規オーロラキナーゼ阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一種の新規なピリジン化合物並びにその調製方法および用途に関するものである。具体的には、本発明は、式（１）の化合物およびその調製方法、ならびに、式（１）の化合物およびその薬学的に許容される塩の抗腫瘍薬剤の調製におけるオーロラキナーゼ阻害剤としての適用に関するものである。【化１】TIFF2023505239000039.tif36168

Description

本出願は、２０１９年１２月３日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１９１１２５６７７３．５の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、医薬化学の分野に関し、特に、オーロラキナーゼに対する阻害効果を有する一連の化合物、並びにその調製方法および使用に関するものである。
発明の背景
オーロラキナーゼはスレオニン／セリンプロテインキナーゼであり、中心体複製、双極紡錘体形成、染色体再配列、染色体チェックポイントモニタリングなどの重要な有糸分裂イベントに重要な役割を果たす（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．，２００３，２２，４５１）。現在、ヒトの細胞には、構造的にも機能的にも関連性の高い３つのオーロラキナーゼサブタイプ、すなわちオーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣが存在することが知られています。オーロラＡは、有糸分裂前期の中心体周辺、中期の紡錘体近傍の微小管、後期と終期の極性微小管に存在する。主に、中心体の複製と分離、双極紡錘体の集合、有糸分裂の開始と終了、中心体の成熟、紡錘体の集合に関与している（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００５，５，４２）。オーロラＢは、有糸分裂の初期には染色体のセントロメア領域に存在し、分裂中期にはセントロメアから微小管に移動する。オーロラＢは、セントロメア機能、染色体の整列と分離、紡錘体チェックポイント、細胞質分裂を制御している（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００９，８，２０４６－２０５６）。オーロラＣは精巣で高いレべルで発現しており、オス動物において特別な役割を担っていると考えられる（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００２，９９（２４）：１５４４０－１５４４５）。
オーロラＡをコードする遺伝子は、乳がん、結腸がん、卵巣がん、甲状腺がんなど、多くの腫瘍で一般に増幅されている領域、２０ｑ１３．２に局在しています。オーロラＡが細胞内で過剰発現すると、細胞は中心体の増幅、異数性、染色体不安定性、テロメアの伸長など、様々ながん細胞の特徴を示すようになる（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，２００７，１２０，２９８７）。オーロラＡの過剰発現やＴＰＸー２との共発現は、染色体不安定性を誘発する。さらに、オーロラＡは、ｐ５３などの重要な腫瘍抑制因子やアポトーシス促進タンパク質の機能を干渉する。オーロラＡによるＳｅｒ２１５位とＳｅｒ３１５位でのｐ５３のリン酸化は、それぞれｐ５３の正常機能を干渉し、その分解を引き起こす。
オーロラＢは１７p１３．１に存在し、オーロラＡとは異なり、この領域は脳神経膠腫以外の多くの癌で有意に増幅されない（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００７，６０（２）：２１８－２２１）。しかし、オーロラＢのｍＲＮＡやタンパク質は、多くの腫瘍、例えば結腸がん、口腔がん、非小細胞肺がんなど、急速に増殖する細胞で過剰に発現している。このように、腫瘍細胞は様々な方法でオーロラファミリータンパク質の発現をアップレギュレートさせる。染色体パッセンジャー蛋白質複合体（ＣＰＣ）は、有糸分裂を制御する重要な複合体で、オーロラＢはその中心メンバーである。オーロラＢのリン酸化基質には、主にＩＮＣＥＮＰ、ＣＥＮＰ－Ａ、サバイビンなどがある。オーロラＢは基質をリン酸化することにより、有糸分裂を制御している。また、オーロラＢの過剰発現は、有糸分裂に加え、癌遺伝子ｒａｓのシグナル伝達経路を亢進させる。
オーロラキナーゼは、そのユニークな薬理作用機構と悪性腫瘍との関係から、抗腫瘍薬剤の研究において重要な標的となっており、オーロラキナーゼ阻害剤もまた、新規抗腫瘍薬剤として開発の見通しが立っている。ＬＹ－３２９５６６８は、ピリジンを主環とするオーロラＡキナーゼ阻害剤で（ＷＯ２０１６０７７１６１）、現在、臨床試験の第１相が進行中である。ＬＹ－３２９５６６８は、以下の構造式で表されます。
Figure 2023505239000002
国際公開第２０１６／０７７１６１号
Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．，２００３，２２，４５１ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００５，５，４２ Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００９，８，２０４６－２０５６ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００２，９９ （２４）：１５４４０－１５４４５ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，２００７，１２０，２９８７ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００７，６０（２）：２１８－２２１
しかし、ＬＹ－３２９５６６８をはじめとするオーロラＡキナーゼ阻害剤は、オーロラキナーゼ活性が不十分、経口吸収性が悪い、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性に限界があるなどの欠点がある。したがって、既存のオーロラキナーゼ阻害剤の問題点に鑑み、より高いｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ活性を有する新規なオーロラ阻害剤を見出すことは大きな意義がある。
発明の概要
本発明は、式（１）で示される構造を有する新規な一連のオーロラキナーゼ阻害剤、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩またはエステルを提供する。
Figure 2023505239000003
 ここで、式（１）において、
「＊」は、キラル中心を示し、
ＬはＣＨ２、または、ＣＯであり、
Ｒ１と２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ３ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ２～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－ＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－ＣＮまたは－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－ＮＲ５Ｒ６、ここで、Ｒ５とＲ６は、独立して、ＨもしくはＣ１～Ｃ３アルキルであり、または、Ｒ５とＲ６は、Ｎ原子と共に４～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｗは、
Figure 2023505239000004
 であり、
ここで、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
別の好ましい実施形態では、前記式（１）において、
Figure 2023505239000005
 は、
Figure 2023505239000006
 である。
別の好ましい実施形態では、前記式（１）において、Ｒ３は、以下の基、
Ｅｔ、ｎ－Ｐr、ｉ－Ｐr、
Figure 2023505239000007
 ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、
Figure 2023505239000008
 である。
別の好ましい実施形態では、前記式（１）において、Ｗは、以下の基、
Figure 2023505239000009
 である。
様々な実施形態において、本発明の代表的な化合物は、以下の構造のうちの１つを有する。
Figure 2023505239000010
Figure 2023505239000011
本発明の別の目的は、薬学的に許容される賦形剤または担体と、有効成分として本明細書に開示される式（１）の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩またはエステルとを含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、オーロラ関連疾患を治療するための薬剤、特に抗腫瘍薬剤の調製における、上記の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩またはエステルの用途を提供することである。
化合物の合成
一般式（１）の化合物を調製する方法は以下に詳細に記載されるが、これらの具体的な方法は本発明に対する如何なる限定も構成しない。
上記した式（１）の化合物は、標準的な合成技術または周知の技術を本明細書に記載の方法と組み合わせて用いて合成することができる。さらに、本明細書に記載の溶媒、温度、および他の反応条件は異なっていてもよい。表１の化合物の合成のための出発物質は、合成され得るか、商業的供給源、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）またはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．） などから入手され得るが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ 1９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈＥｄ．，Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００、２００1）、およびＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ 1９９９）に見出されるものを含む、周知の技術および出発物質を用いて合成することができる。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供される式に異なる基を導入するための適切な試薬および条件を使用することによって変化させることができる。
一態様において、本明細書に記載された式（１）の化合物は、周知の方法にしたがって調製される。ただし、反応物、溶媒、塩基、化合物の使用量、反応温度、反応に要する時間等の条件は、以下の説明に限定されるものではない。また、本明細書に開示された化合物は、本明細書に記載の各種合成法または周知の方法と任意に組み合わせて簡便に調製することができ、かかる組み合わせは、本発明が属する分野の当業者によって容易に決定することができる。また、他の態様において、本発明は、式（１）の化合物を、以下の方法Ａ、方法Ｂまたは方法Ｃによって調製する方法を提供する。
方法Ａは、以下の工程、まず、化合物Ａを触媒の存在下で水素化還元して化合物Ｂとする工程、前記化合物ＢとフラグメントＳ１がアルカリ条件下で化合物Ｃを生成する工程、前記化合物ＣをフラグメントＳ２とアルカリ条件下で直接接触させ、化合物Ｄを生成する工程と、前記化合物Ｄが、アルカリ性条件下で、金属パラジウム触媒および配位子の存在下で、フラグメントＳ３と反応して化合物Ｅを生成する工程、前記化合物Ｅを酸性またはアルカリ性条件下でエステル加水分解反応させることにより目的化合物（１ａ）を得る工程を、含む。
Figure 2023505239000012
上記反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＷは、上記定義の通りであり、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ、ＯＨ等である。
方法Ｂは、以下の工程、まず、化合物Ｂを適切な条件下でＢｏｃ保護し、化合物Ｆを得る、前記化合物Ｆはアルカリ条件下でフラグメントＳ２と反応し、化合物Ｇを得る、前記化合物Ｇは金属パラジウム触媒と配位子の存在下でフラグメントＳ３と反応し、化合物Ｈを生成する。前記化合物Ｈを酸性条件下でＢｏｃ脱保護して化合物Ｉを得、前記化合物ＩとフラグメントＳ１をアルカリ性条件下で反応させて化合物Ｊを生成し、前記化合物Ｊを酸性またはアルカリ性条件下でエステル加水分解反応させて目的化合物（１ｂ）を得る。
Figure 2023505239000013
上記反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＷは上記定義の通りであり、ＸはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ、ＯＨ等である。
方法Ｃは、まず、化合物Ｇを酸性条件下でＢｏｃ脱保護して化合物Ｋを得る工程、前記化合物ＫをフラグメントＳ１と縮合させて化合物Ｌを得る工程、前記化合物Ｌを金属パラジウム触媒と配位子の存在下でフラグメントＳ３と反応させて化合物Ｍを生成する工程、前記化合物Ｍを酸性またはアルカリ性条件でエステル加水分解反応させて標的化合物（１ｃ）を得る工程、を含む。
Figure 2023505239000014
上記反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＷは上記定義の通りであり、ＸはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ、ＯＨ等である。
化合物のさらなる形態
添付の特許請求の範囲を含む本明細書において、前記の置換基は以下の意味を有する。
「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。基名の前の「ハロ」という用語は、その基が部分的または完全にハロゲン化されていること、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはIによって任意の組み合わせで置換されていること、好ましくはＦまたはＣｌによって置換されていることを指す。「Ｃ１～３アルキル」は、１～３個の炭素原子を含む直鎖または分岐のアルキル基を指す。「Ｃ２～３アルキル」は、２～３個の炭素原子を含む直鎖または分岐のアルキル基を指す。「Ｃ１～３ハロアルキル」は、上記で定義されたＣ１～３アルキルが１つ以上のハロゲン原子置換基を含むことを意味する。「Ｃ３～６シクロアルキル」とは、３～６個の炭素原子を含む非芳香族環式基を意味する。「Ｃ１～３アルコキシ」は、酸素を介して親成分に結合したＣ１～３アルキル－Ｏ－基を意味する。－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－ＣＮおよび－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－ＮＲ５Ｒ６は、それぞれ上記定義のＣ１～Ｃ３アルキルをＯＨ、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ＣＮおよびＮＲ５Ｒ６基と連結し、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基を介して親成分に結合させたことによって生成した基を指す。「４～７員ヘテロシクロアルキル」は、４～７個の環原子を含む非芳香族飽和環式基を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬物投与のために生体に大きな刺激を与えず、化合物の生物活性および特性を消失しない化合物の形態を指す。本発明の化合物の塩とは、有機化学の分野で従来から用いられている塩を指し、例えば、カルボキシル基を有する場合には、カルボキシル基の塩基付加塩、アミノ基または塩基性複素環式基を有する場合には、アミノ基の酸付加塩または塩基性複素環式基を挙げることができる。
塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ´－ジベンジルエチレンジアミン塩、メグルミン塩、アルギニン塩、リジン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩およびアスコルビン酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等を挙げることができる。
薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化の際に選択的に形成される。水和物は溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは溶媒がエタノールの場合に形成される。式（１）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法にしたがって好都合に調製または形成される。例えば、式（１）の化合物の水和物は、水／有機溶媒の混合溶媒中での再結晶によって好都合に調製され、ここで使用される有機溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノールまたはメタノールを含むが、これらに限定されるものではない。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方の形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的上、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
他の具体的な実施形態では、式（１）の化合物は、非晶質、粉砕、およびナノ粒子形態を含むがこれらに限定されるものではない、異なる形態で調製される。さらに、式（１）の化合物は、結晶形態を含み、また、多形であってもよい。多形は、化合物の同じ元素の異なる格子配置を含む。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性、電気特性、安定性、溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度などの様々な要因により、単結晶形が優位となり得る。
別の態様では、式（１）の化合物は１または複数の立体中心を有し、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物および単一ジアステレオマーの形態で生じる。存在し得る不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に依存する。これらの不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生成し、全ての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が本発明の範囲内である。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体の形態を含むことを意味する。
治療用途
本明細書に記載の化合物または組成物は、一般に、オーロラキナーゼを阻害するために使用することができ、したがって、オーロラキナーゼ活性に関連する１または複数の障害を治療するために使用することができる。したがって、特定の実施形態では、本発明は、オーロラキナーゼ媒介性障害を治療するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与する工程を含む。
本明細書に開示された化合物で治療できる癌としては、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群などの骨髄腫）、固形腫瘍（前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌などの軟部組織癌、骨肉腫、間質性腫瘍など）等があるが、これらに限定されるものではない。
投与経路
本明細書に開示された化合物およびその薬学的に許容される塩は、安全かつ有効な量の範囲の本明細書に開示された化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む種々の調製物に調製され得、ここで「安全かつ有効な量」とは、化合物の量が、重篤な副作用を引き起こすことなく状態を有意に改善するに十分であることを意味する。化合物の安全かつ有効な量は、治療される対象の年齢、状態、治療の経過、および他の特定の状態にしたがって決定される。
「薬学的に許容される賦形剤または担体」とは、ヒトでの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有さなければならない、１または複数の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の成分が、化合物の薬効を著しく低下させることなく、本明細書に開示される化合物と相互混合することが可能であることを意味する。薬学的に許容される賦形剤または担体成分の例は、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウムまたは酢酸セルロース）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油またはオリーブ油）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトールまたはソルビトール）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリーの水等である。
本明細書に開示された化合物を投与する場合、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、または局所的に投与され得る。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤が含まれる。これらの固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または以下の成分、（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または増量剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシヤ等の結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（Ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（Ｈ）カオリンなどの吸着剤、および、（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、または、これらの混合物などと、混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
錠剤、糖丸剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの固形剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティングやシェルなど、当該技術分野で周知の他の材料を用いて調製することが可能である。それらは乳白剤を含んでもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物は、消化管の特定の部分で遅延して放出されることができる。使用できる埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックス系物質が挙げられる。必要に応じて、活性化合物は、上記の賦形剤の１つまたは複数と共にマイクロカプセルの形態とすることもできる。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルなどが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油またはこれら物質の混合物などを含んでもよい。
このような不活性な希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含んでもよい。
活性化合物に加えて、懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メチル化アルミニウムおよび寒天などの懸濁剤、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
非経口注射用組成物には、生理学的に許容される滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射用溶液または分散液に再溶解するための滅菌粉末を含めることができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物が含まれる。
本明細書に開示された化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、散剤、パッチ、スプレー、吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体、および必要に応じて必要とされる防腐剤、緩衝剤または噴霧剤と混合される。
本明細書に開示された化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与することができる。
本発明の医薬組成物を使用する場合、本明細書に開示された化合物の安全かつ有効な量を治療対象となる哺乳動物（ヒトなど）に適用されるが、その際の投与量は薬学的に有効な投与量である。体重６０ｋｇのヒトの場合、１日の投与量は、通常１～１０００ｍｇ、好ましくは１０～５００ｍｇである。なお、具体的な投与量の決定にあたっては、投与経路、患者の健康状態等も考慮されるが、これらは当業者には周知である。
本発明で挙げた上記特徴や実施例で挙げた特徴は、任意に組み合わせることができる。本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組成物の形態で使用することができ、本明細書に開示された様々な特徴は、同一、同等または類似の目的を提供する任意の代替的な特徴と置き換えることができる。したがって、特に明示しない限り、開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的な例に過ぎない。
上記の化合物、方法および医薬組成物の様々な特定の局面、特徴および利点は、以下の説明で詳細に述べられ、これにより本発明が明らかになる。以下の詳細な説明および実施例は、参考のために特定の実施形態を記述していることを理解されたい。本発明の説明を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更または修正を加えることができ、そのような同等物も、本明細書で定義される本発明の範囲内に入る。
全ての実施例において、融点はＸ－４融点装置を用い、温度計は未較正で測定した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００核磁気共鳴装置で記録し、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で表した。特定されない場合、分離のためのシリカゲルは２００～３００メッシュシリカゲルとし、溶離液比率は体積比とした。
本発明では、以下の略語が使用される。ＡＣＮはアセトニトリルを表し、Ａｒはアルゴンを表し、（Ｂｏｃ）２Ｏはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを表し、ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムを表し、ＣＤ３ＯＤは重水素化メタノールを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、Ｄｉｏｘまたはジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）は１，４－ジオキサンを表し、ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジンを表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥＡは酢酸エチルを表し、ｈは時間を表し、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを表し、ＫＩはヨウ化カリウムを表し、Ｋ３ＰＯ４はリン酸カリウムを表し、ＬＣ－ＭＳは液体質量分析を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し、ＬｉＯＨは水酸化リチウムを表し、ｍＬはミリリットルを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ｍｉｎは分を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、ＮＭＲは核磁気共鳴を表し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＰｔＯ２は二酸化白金を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィーノ）－９，９－ジメチルキサンテンを表す。
発明の詳細な説明
実施例１．１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（化合物１）の合成
Figure 2023505239000015
メチル２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１－Ａ）
メチル２－トリフルオロメチルピリジン－４－カルボキシレート（５ｇ、２４．３７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＰｔＯ２（０．５ｇ）を５００ｍＬ一つ口フラスコに加え、反応系にＨ２を３回パージし、６０℃に温め、フラスコを水素バッグに接続しながら１～３日間強力に攪拌した。ＬＣ－ＭＳで検出して反応を完了した後、反応系を室温まで冷却し、珪藻土補助濾過を行い、濾液を濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を室温でゆっくりと加えた。この混合物を攪拌し、液分離を行い、水相をＥＡ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を薄茶色油形状で得た（４．８ｇ、収率９３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１２．０〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
メチル１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１－Ｂ）
１－Ａ（４．８ｇ、２２．７２９ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－３－クロロベンジルブロミド（５．５９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．４１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２００ｍｇ）およびＡＣＮ（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの一つ口フラスコに加え、反応系を還流して温め、Ａｒ雰囲気下で２０時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、ＥＡ（５０ｍＬ）／氷（１００ｍＬ）を反応系に加えた。得られた反応系を撹拌し、液分離を行い、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０／２０～１／２０）で精製し、生成物を無色油形状で得た（４．３ｇ、収率５３．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１－Ｃ）
１－Ｂ（４．３ｇ、１２．１５６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（８６ｍＬ）を２５０ｍＬ三つ口フラスコに加え、Ａｒ雰囲気下で反応系を－６０℃に冷却した。ＬＤＡ（９．１ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、１８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加え、滴下中、温度を－４５℃以下に維持した。滴下終了後、混合溶液を－５０℃±１０℃で２時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン（３．９２３ｇ、１４．５８７ｍｍｏｌ）の溶液を－６０±１０℃で滴下して加えた。滴下終了後、得られた反応系を－６０±１０℃で１時間撹拌した後、ゆっくりと室温に温め、１時間反応させた。ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）とＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０～１／１０）で精製して、生成物を薄茶色液体形状で得た（５．１２ｇ、収率７７．９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５４１．１／５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１－Ｄ）
１－Ｃ（２ｇ、３．６９７ｍｍｏｌ）、２－アミノチアゾール（４４４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、無水Ｋ３ＰＯ４（１．９６ｇ、９．２４３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５０ｍＬ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加えた。Ａｒでパージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒ雰囲気下で反応系を還流して温め、１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、反応系を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１→４０／１）で精製し、生成物を茶色油形状で得た（１．６２ｇ、収率７８．１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（１）。
１－Ｄ（１．６２ｇ、２．８８８ｍｍｏｌ）、水（３２ｍＬ）および濃塩酸（３２ｍＬ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、反応系を１０５℃で２０時間還流した。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＡＣＮ（３０ｍＬ）に加えた。混合物を室温でスラリー化した後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをＡＣＮ（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して生成物をオフホワイト固体形状で得た（６２２ｍｇ、収率３９．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．１３．８Ｈｚ），４．４７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），８．９－１６（１Ｈ），８．９－１６（１Ｈ），８．９－１６（１Ｈ）８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４０．５，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．１），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラル分離により、化合物１の４つの光学異性体を得ることができ、その構造式は以下の通りである。
Figure 2023505239000016
実施例２～２８．化合物２～２８の合成
異なる出発原料を用いた実施例１と同様の合成方法に従い、目的化合物２～２８が得られた。
Figure 2023505239000017
Figure 2023505239000018
Figure 2023505239000019
Figure 2023505239000020
実施例２９．１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－２－エチル－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸（化合物２９）の合成
Figure 2023505239000021
メチル２－ヒドロキシメチルピリジン－４－カルボキシレートを出発物質として、実施例１の合成法により、中間体２－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザビシクロ［３．３．１］ノニル－６－オン（２９－Ｄ）が得られた。
１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－２－エチル－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸（２９）
２９－Ｄ（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を１０ｍＬ一つ口フラスコに加え、次に室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応系を撹拌した。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、混合溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（１８ｍｇ、収率６９．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ=４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ=４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ=８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ，２Ｈ，２Ｈ）８５－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）６２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０．１－（２，３－ジフルオロベンジル）－２－エチル－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸（化合物３０）の合成
Figure 2023505239000022
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル－２－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（３０－Ａ）
メチル２－エチルピペリジン－４－カルボキシレート（８．９４ｇ、５２．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０．３ｇ、１５６．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６３８ｍｇ、５．２２４ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加え、ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１４．８２ｇ、６７．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下して加えた。滴下終了後、反応系を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０から１／１０）で精製して、生成物を無色液体形状で得た（１３．５ｇ、収率９５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－エチルピペリジン－１，４－ジカルボン酸（３０－Ｂ）
３０－Ａ（１０．５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を５００ｍＬ三つ口フラスコに加え、Ａｒ雰囲気下で反応系を－６０℃に冷却した。ＬＤＡ（２９．２ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、５８．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加え、滴下中、温度を－５０℃以下に維持した。滴下終了後、混合溶液を－６０℃±１０℃で１．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン（１２．５５ｇ、４６．６８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０±１０℃で滴下して加えた。滴下終了後、得られた反応系を－６０±１０℃で１時間撹拌した後、ゆっくりと室温に温め、１時間反応させた。ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）およびＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０～１／１０）で精製して、生成物を黄色液体形状で得た（１２．８７ｇ、収率７２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５９．０／４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル－２－エチル－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（３０－Ｃ）
３０－Ｂ（６．２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、２－アミノチアゾール（１．３５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（７．２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加えた。Ａｒでパージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、反応系をＡｒ雰囲気下で還流して温め、５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／０～４０／１）で精製して、茶色の固体を得た（５．２３ｇ、収率８１％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－エチル－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート二塩酸塩（３０－Ｄ）
３０－Ｃ（５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ／ジオキサン（２６ｍＬ、４Ｍ、１０４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、反応系を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、反応溶液を濃縮し、残渣をＥＡ（３０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、無水Ｎa２ＳＯ４で乾燥し、生成物を黄色固体形状で得た（４．８ｇ、収率１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル１－（２，３－ジフルオロベンジル）－２－エチル－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（３０－Ｅ）
３０－Ｄ（４１３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－２，３－ジフルオロベンゼン（２２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０ｍｇ）およびＡＣＮ（１０ｍＬ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、反応系を室温で約２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、水（１００ｍＬ）を加え、固形物を沈殿させた。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。この混合物にＰＥ（５０ｍＬ）を加えてスラリー化した後、吸引濾過を行った。濾過ケーキをＰＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、風乾して生成物を得た（２９５ｍｇ、収率６４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（２，３－ジフルオロベンジル）－２－エチル－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸（３０）
３０－Ｅ（２９５ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、反応系を１０５℃で２０時間還流した。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＡＣＮ（３０ｍＬ）に加えた。混合物を室温でスラリー化し、吸引濾過を行い、濾過ケーキをＡＣＮ（５ｍＬ×２）で洗浄し、風乾して、生成物を淡黄色粉末形状で得た（１１８ｍｇ、収率４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．３１（s，１Ｈ），９．１５（s，１Ｈ），７．８５－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．０（１），７．５－６．５（２），７．５－７．５（１），７．７－７．５（１Ｈ），７．６－７．５（１Ｈ），７．６－７．６（１Ｈ），７．６－７．６（１Ｈ）１０（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．５６（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．８ ７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１～３４化合物３１～３４の合成
出発原料を変えて実施例３０と同様の合成方法に従い、目的化合物３１～３４を得た。
Figure 2023505239000023
実施例３５．１－（３－クロロ－２－フルオロベンゾイル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（化合物３５）の合成
Figure 2023505239000024
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（３５－Ａ）
メチル２－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－４－カルボキシレート（２．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（５０ｍＬ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加え、次にＡＣＮ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（３．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。滴下終了後、反応系を還流して温め、３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０～１／１０）で精製して、生成物を無色液体形状で得た（２．３ｇ、収率７４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボン酸（３５－Ｂ）
３５－Ａ（２．２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を２５０ｍＬ三つ口フラスコに加え、反応系をＡｒ雰囲気下で－６０℃に冷却した。ＬＤＡ（５．３ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、１０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加え、滴下中、温度を－５０℃以下に維持した。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン（２．０９ｇ、７．７７７ｍｍｏｌ）の溶液を－６０±１０℃で滴下して加えた。滴下終了後、得られた反応系を－６０±１０℃で１時間撹拌した後、ゆっくりと室温に温め、１時間反応させた。ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）およびＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＥＡ１００ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０～１／１０）で精製して、生成物を黄色液体形状で得た（２．５８ｇ、収率７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．０／５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート二塩酸塩（３５－Ｃ）
３５－Ｂ（２．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＨＣｌ／ジオキサン（１２．５ｍＬ、４Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、反応系を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、反応溶液を濃縮し、残渣をＥＡ（１０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、生成物を黄色固体形状で得た（１．６８ｇ、収率７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９９．０／４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－クロロ－２－フルオロベンゾイル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（３５－Ｄ）
３５－Ｃ（１．６８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣI（１．０２３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７２１ｍｍｏｌ、５．３４ｍｍｏｌ）および３－クロロ－２－フルオロ安息香酸（７４６ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、Ａｒ雰囲気下で反応系を５０℃で２０時間の撹拌した。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、ＥＡ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応系に加えた。得られた反応系を攪拌し、液分離を行った。有機相を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０～１／１０）で精製し、生成物を得た（１．４ｇ、収率７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５５５．０／５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル１－（３－クロロ－２－フルオロベンゾイル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（３５－Ｅ）
３５－Ｄ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２－アミノチアゾール（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加えた。Ａｒでパージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒ雰囲気下で、反応系を還流して温め、５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／０～４０／１）で精製して、茶色固体を得た（１２６ｍｇ、収率６１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３－クロロ－２－フルオロベンゾイル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（３５）
３５－Ｅ（１２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、Ａｒ雰囲気下で、反応系を５０℃に温め約５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳでの検出による反応の完了後、反応溶液をpＨ＝４～５に調整し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を淡黄色粉末形状で得た（２８ｍｇ、収率２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．３，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６および３７．化合物３６および３７の合成
異なる出発原料を用いて実施例３５と同様の合成方法に従い、目的化合物３６および３７を得た。
Figure 2023505239000025
実施例３８．オーロラキナーゼに対する阻害活性のアッセイ
本明細書に開示された化合物のオーロラキナーゼ活性に対する阻害活性のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、キャリパーモビリティシフト法を用いて実施された。化合物をそれぞれ１０μＭからの勾配希釈に供し、合計１０濃度を得た。酵素とキナーゼ反応溶液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、pＨ７．５、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）を混合した後、勾配希釈した化合物を加えた。混合物を室温で１０分間インキュベートし、化合物と酵素をよく結合させた。その後、基質としてＦＡＭ標識ポリペプチドを加え、２５℃でキナーゼ反応を行い、一定時間後、停止液を加えた。キャリパーを用いて変換率を読み取り、阻害率に換算し、IＣ５０値を算出した。なお、陰性対照として薬物を含まないブランク溶媒を、陽性対照としてＬＹ－３２９５６６８を使用した。上記化合物の結果を表４に示す。
実施例３９．Ｈ６９細胞に対する抗増殖活性のアッセイ
対数増殖期の腫瘍細胞（ヒト小細胞肺がんＨ６９細胞）を３８４ウェル培養プレートに４×１０３細胞／ウェルで播種し、各ウェルに５０μＬの培地を加え、混合物を３７℃／５％ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養した。細胞が壁に付着した後、適切な濃度の試験化合物および陽性対照薬剤をそれぞれ加え、濃度の異なる５種類の試料を調製した。陰性対照群としてブランク群をとり、得られた混合物をインキュベーターで７２時間培養した。その後、各ウェルにＣＴＬ ｐｌｕｓを５０μＬずつ加え、細胞内のＡＴＰ量を測定することにより、細胞数を評価した。ＧＲＡＰＨＰＡＤで近似してＩＣ５０値を算出し、その結果を表４に示す。
Figure 2023505239000026
上記データから、本明細書に開示された化合物は、対照薬剤であるＬＹ－３２９５６６８よりも高いオーロラキナーゼに対する活性および抗細胞増殖活性を有し、式（１）の化合物は、Ｒ３基をＭｅから比較的大きな基へ変更するかＣＦ３などの強い電子吸引基で置換された場合、および／または、Ｗが、
Figure 2023505239000027
 である場合に、オーロラＡキナーゼに対する極めて高い活性と、オーロラＢキナーゼに対する活性およびＨ１９７５細胞に対する抗増殖活性を大幅に改善する。
実施例４０．マウスにおける抗腫瘍活性の評価
ヒト肺がんＨ６９細胞は、１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培地で３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターで従来通り培養し、細胞が所望の量に達した時点で継代して回収した。１×１０７のＨ６９細胞を各ヌードマウスの右背部に注射し、腫瘍が１５０ｍｍ３に成長した後、動物をランダムにグループ分けして投与した。グループは以下の通りである。１）溶媒対照群：８匹、２）ＬＹ－３２９５６６８群、化合物１群、化合物５群、化合物６群：各８匹。溶媒対照群のマウスには０．５％ＣＭＣ－Ｎａを１日２回胃内投与し、ＬＹ－３２９５６６８群、化合物１群、化合物５群、化合物６群のマウスには０．５％ＣＭＣ－Ｎａに懸濁した化合物を１日２回胃内投与した。毎週火曜日と木曜日に、マウスの腫瘍体積と体重を測定し、投与２１日目にヌードマウスを犠牲にした。試験結果を下記表５に示す。
Figure 2023505239000028
上記した表５から理解できるように、化合物１および化合物６は、陽性対照であるＬＹ－３２９５６６８と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が大幅に増加している。このことは、式（１）の化合物は、Ｒ３基をＭｅから適切な大きさの基、例えばＣＦ３または－ＣＨ２ＯＭｅに変更した場合、および／または、Ｗが
Figure 2023505239000029
 である場合に、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が著しく増加することを示す。

Claims (8)

  1. 式（１）の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩またはエステル。
    Figure 2023505239000030
     ここで、式（１）において、
    「＊」は、キラル中心を示し、
    Ｌは、ＣＨ２、または、ＣＯであり、
    Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシであり、
    Ｒ３は、Ｃ２～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－ＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－ＣＮまたは－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５とＲ６は、独立してＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、もしくは、Ｒ５とＲ６は、Ｎ原子と共に４～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
    Ｗは、
    Figure 2023505239000031
     であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、式（１）の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩またはエステル。
  2. 前記式（１）において、
    Figure 2023505239000032
     は、
    Figure 2023505239000033
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記式（１）において、
    Ｒ３は、Ｅｔ、n－Ｐr、ｉ－Ｐr
    Figure 2023505239000034
     ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、
    Figure 2023505239000035
     である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記式（１）において、
    Ｗは、
    Figure 2023505239000036
     である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記化合物は、
    Figure 2023505239000037
    Figure 2023505239000038
    である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬学的に許容される塩またはエステル。
  6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩またはエステルを有効成分として含むオーロラキナーゼ阻害剤。
  7. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩またはエステルを有効成分として含み、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  8. 抗腫瘍薬剤の調製における、オーロラキナーゼ阻害剤としての、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その光学異性体、結晶形、薬学的に許容される塩またはエステルの使用。
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