KR20220062053A - 신규 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 제조 방법, 약학적 조성물과 응용 - Google Patents

신규 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 제조 방법, 약학적 조성물과 응용 Download PDF

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하이윈 바이
더량 리
안란 치엔
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Abstract

본 발명은 신규 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 제조 방법, 약학적 조성물과 응용을 제공하고, 구체적으로, 본 발명은 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, 각 그룹의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다. 상기 식 I로 표시되는 화합물은 PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
Figure pct00289

I

Description

신규 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 제조 방법, 약학적 조성물과 응용
본 발명은 소분자 약물 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는 소분자 화합물을 제공한다.
면역 체계는 각종 암, 바이러스로 인한 질환 등 많은 질환을 제어하고 근본적으로 치료하는데 매우 중요한 역할을 한다. 그러나 암세포는 종종 일부 경로를 통해 면역 체계를 회피하거나 억제하여 빠르게 증식할 수 있다. 그 중 한 가지 방식은 면역 세포에서 발현되는 활성화 및 억제 분자를 변경하는 것이다. PD-1과 같은 면역 체크포인트의 억제를 차단하는 것이 암세포를 억제하는 매우 효과적인 방법인 것으로 입증되었다.
PD-1은 CD279라고도 알려진 프로그램된 세포 사멸 단백질-1(Programmed cell death protein-1)이다. 이는 주로 활성화된 T 세포 및 B 세포에서 발현되며, 그 기능은 면역 체계의 정상적인 항상성 기전인 세포 활성화를 억제하는 것인데, 과도한 T/B 세포 활성화는 자가면역 질환을 유발할 수 있기 때문에 PD-1은 인체의 보호벽이다. PD-1은 268개의 아미노산으로 구성된 I형 막관통 당단백질로서, 그 구조는 주로 외부 면역글로불린 가변 영역, 소수성 막관통 영역 및 세포내 영역을 포함한다. 세포내 영역은 각각 면역 수용체 티로신 억제 모티프와 면역 수용체 티로신 전환 모티프에 위치한 2개의 인산화 부위를 포함하며, 이는 PD-1이 T 세포 수용체 매개 신호를 역조절할 수 있음을 증명하기도 한다. PD-1은 서로 다르게 발현되는 PD-L1과 PD-L2의 두 가지 리간드를 가지고 있다. PD-L1은 다양한 종양 세포에서 상향 조절되어 T 세포의 PD-1에 결합하여 T 세포 증식 및 활성화를 억제하고 T 세포를 불활성화 상태로 만들어 최종적으로 면역 탈출을 유도한다.
PD-1/PD-L1은 역 면역 조절 역할을 한다. PD-1이 PD-L1에 결합한 후, T 세포의 면역 수용체 티로신 전환 모티브 도메인의 티로신 폴리인산화를 일으킬 수 있고, 인산화된 티로신은 포스파타제 단백질 티로시나제 2 및 단백질 티로시나제 1에 결합할 수 있다. 이로써 세포외 신호 조절 키나제의 활성화를 저해할 수 있을 뿐만 아니라, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 및 세린-트레오닌 단백질 키나제(Akt)의 활성화를 차단할 수 있음으로써, T 림프구 증식 및 관련 시토카인의 분비를 억제한다. PD-1/PD-L1 신호는 T 세포 활성화 및 증식을 억제하는 동시에 시토카인 인터류킨 2, 인터페론 γ 및 IL-10의 분비를 유도할 수 있다. 이 밖에, PD-1/PD-L1 신호는 B 세포에 대해서도 유사한 면역 기능을 가지고 있는데, PD-1이 B 세포 항원 수용체에 결합한 후, PD-1의 세포질 영역이 단백질 티로시나제 2 결합 부위를 포함하는 티로시나제와 작용하여 B 세포의 활성화를 저해한다.
PD-1/PD-L1을 기반으로 하는 면역 요법은 많은 주목을 받는 차세대 면역 요법이다. 최근 몇 년 동안 일련의 놀라운 연구 결과에 따르면, PD-1/PD-L1 억제제가 다양한 종양에 대해 강력한 항종양 활성을 갖는다는 것이 입증되었다. 현재 출시된 PD-1/PD-L1 항체 조절제에는 BMS의 니놀루맙(Ninolumab), 머크(Merck)의 람브롤리주맙(Lambrolizumab), 로슈(Roche)의 아테졸리주맙(Atezolizumab)이 있다. 이 이외에도 큐어텍(Cure Tech)의 피딜리주맙(Pidilizumab), GSK의 AMP-224, 아스트라제네카(AstraZeneca)의 MEDI-4736 등 많은 PD-1/PD-L1 항체 조절제가 개발 중이다
종양 면역 요법은 표적 요법 후 암 치료의 차세대 혁신으로 간주된다. 그러나 현재 출시 및 개발 중인 PD-1 단클론항체는 주사로만 투여할 수 있고, 경구 투여가 불가능하며, 체내에서 불안정하고, 단백질 분해효소에 의해 쉽게 분해되며, 면역 교차 반응이 쉽게 일어나고, 정제가 비교적 어려우며 생산이 비용이 높은 등 단점이 있다. PD-1/PD-L1 상호작용의 소분자 조절제는 종양 면역 요법에 더 나은 선택이다.
당업계에서 시규 PD-1/PD-L1 상호작용의 소분자 조절제의 개발이 시급하다.
본 발명의 목적은 신규 PD-1/PD-L1 상호작용의 소분자 조절제를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에서, 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00001
I
여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m, p, q 및 t, v, u는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되며;
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N, O, S, SO, SO2, C(R)2, CHR, NR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 N, CH, C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, X3, X4, X5, X7, X8, X9의 탄소 원자에서의 수소(존재할 경우)는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있고;
Figure pct00002
,
Figure pct00003
는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌, 또는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원(바람직하게는 5-7원) 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴렌, 치환 또는 비치환된 5-12원 C3-C12(바람직하게는 C5-C12) 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure pct00004
는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 5-12원 C3-C12(바람직하게는 C5-C12) 시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로시클릴은 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖고;
L1은 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 -NHC(O)NH-,
Figure pct00005
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00006
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00007
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure pct00009
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, -CN, 트리플루오로메틸, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, 설폰아미도, 니트로, 히드록실, 할로겐, -S-R8, -S(O)-R8, -S(O)2-R8, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실(이 곳의 두 치환기를 보류하는 것으로 권장함), NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며; 치환 또는 비치환된
Figure pct00010
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00011
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
(이 곳의 구조식을 수정하시오)변경,
Figure pct00018
에서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-10원 고리를 형성하고, 상기 치환기는 히드록실, 카르복실, 메르캅토, 아미노, F, C을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 여기서, Rb, Rc 및 Rd의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있거나; 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-; -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된
Figure pct00019
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00020
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00021
, 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각 L1a는 각각 독립적으로 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
L2a는 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
L3a는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 아릴, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg, -ORg, -N(Rg)2-CO2Rg, -CON(Rg)2, -CONHCORg, NRg-CO-N(Rg)2, -NRg-SO2-N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6이며;
s는 각각 0, 1, 2이고;
Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 4-10(바람직하게는 5-10)원 헤테로시클릴을 형성하며;
상기 Rf는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 시아노, -C(＝O)-NRdRe, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특별히 설명되지 않는 한, 상기 "치환"은, 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I를 포함), -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 옥소(=O), -CN, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아민기, 카르복실, -NHAc,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
및 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 C6-C10 아릴, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹으로 이루어진 하나 또는 다수(예를 들어, 2개, 3개, 4개 등)의 치환기로 치환됨을 의미하며; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 옥시, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 각 식에서, 임의의 상기 헤테로 원자는 B, P, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, A 및 L1이 모두 없을 경우, B는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원(바람직하게는 5-7원) 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 5-12원 C3-C12(바람직하게는 C5-C12) 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I로 표시되는 화합물은 하기 식으로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00026
.
다른 바람직한 예에서, 본 발명은 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00027
I
여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m, p, q 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N, O, S, SO, SO2, C(R)2, NR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6 는 각각 독립적으로 N, CH, C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure pct00028
,
Figure pct00029
는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌, 또는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원(바람직하게는 5-7원) 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴렌, 치환 또는 비치환된 5-12원 C5-C12 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00030
는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 5-12원 C5-C12 시클릴릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로시클릴은 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 가지며;
L1은 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 -NHC(O)NH-,
Figure pct00031
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00032
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00033
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, -CN, 트리플루오로메틸, 설폰아미도, 니트로, 히드록실, 할로겐, -S-R8, -S(O)-R8, -S(O)2-R8, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된
Figure pct00035
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00036
, 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-, -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된
Figure pct00037
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00038
, 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 L1a는 각각 독립적으로 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이며;
L2a는 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3a는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 아릴, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg로 이루어진 군으로부터 선택되며;
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
s는 각각 0, 1, 2이며;
Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로시클릴을 형성하고;
상기 Rf는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 헤테로아릴, 시아노, -C(＝O)-NRdRe, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
특별히 설명되지 않는 한, 상기 "치환"은, 할로겐(-F, Cl, Br을 포함하지만 이에 한정되지 않음), -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 옥소, -CN, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아민기, 카르복실, -NHAc, 및 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 C6-C10 아릴, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹으로 이루어진 하나 또는 다수(예를 들어, 2개, 3개, 4개 등)의 치환기로 치환됨을 의미하며; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 각 식에서, 임의의 상기 헤테로 원자는 B, P, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00039
,
Figure pct00040
는 각각 독립적으로
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
로 이루어진 군으로부터 선택된 고리로 형성된 2가 그룹이되, 상기 고리의 결합 형성 위치는 N 또는 C일 수 있다(고리에서의 치환기는 미도시).
다른 바람직한 예에서, 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 메틸, -F, Cl, Br, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, 히드록실, 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00059
,
Figure pct00060
의 결합 형성 위치는 o, p, m 위치일 수 있다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00061
,
Figure pct00062
의 하나의 결합 형성 위치에서, N 또는 C와 연결된 하나의 H는 결합에 의해 치환된다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00063
－
Figure pct00064
는 하기와 같이 표시된 구조이다.
Figure pct00065
.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00066
는 하기 식으로 표시되는 구조를 갖고,
Figure pct00067
여기서,
X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 N, CR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된
Figure pct00068
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00069
, 치환 또는 비치환된
Figure pct00070
, 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-,-C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00071
는 식
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
로 표시되는 구조를 갖고, 여기서, 상기 고리의 결합 형성 위치는 N 또는 C일 수 있다(고리에서의 치환기는 미도시).
다른 바람직한 예에서, 상기 R6은 R1이거나; 또는
Figure pct00090
이며; 여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 고리
Figure pct00091
는 하기 식 IV로 표시되는 치환기를 갖고,
Figure pct00092
IV
여기서, w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이며;
상기 각 L4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, -S-, -O-, NRf, -S(O)-, -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이되, 각 L4가 함께 형성한 구조가 화학적으로 안정적인 전제 조건 하에 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있고;
Figure pct00093
는 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, B, P, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기
Figure pct00094
는 치환 또는 비치환된 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 4-10원 락탐이되, 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 4-10원 시클릭 아미드기의 고리를 형성하는 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며;
각 R7은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -ORg, -N(Rg)2, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg, -CO2Rg, -CON(Rg)2, CONHCORg, NRg-CO-N(Rg)2, -NRg-SO2-N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rf 및 Rg의 정의는 상술한 바와 같고, 여기서, Rf 및 Rg의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 적어도 하나의 R4는 NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고; 상기 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께 치환 또는 비치환된 3-10원 시클로알킬, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성한다. 다른 바람직한 예에서, 여기서의 상기 치환기는 카르복실, 히드록실,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
이고; R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬이며, 바람직하게는, R10은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필 및 1-메틸시클로프로필이고, 여기서, Rd, Re 및 R10의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있다.
다른 바람직한 예에서, 상기 고리
Figure pct00099
는 하기 식 IV로 표시되는 치환기를 갖고,
Figure pct00100
IV
여기서, 상기 각 L4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, -S-, -O-, -NRa-, -NRf, -S(O)-, -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌인데, 전제 조건은 각 L4가 함께 형성한 구조가 화학적으로 안정적인 것이고;
Figure pct00101
는 치환 또는 비치환된 C5-C10 시클로알킬, B, P, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기
Figure pct00102
는 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴이고;
각 R7은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -ORg, -N(Rg)2, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg, -CO2Rg, -CON(Rg)2, CONHCORg, NRg-CO-N(Rg)2, -NRg-SO2-N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 적어도 하나의 R4는 NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고; 상기 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께 치환 또는 비치환된 3-10원 시클로알킬, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성한다. 다른 바람직한 예에서, 여기서의 상기 치환기는 카르복실, 히드록실,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
이고; R10은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬이며, 바람직하게는, R10은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필 및 1-메틸시클로프로필이고, 여기서, Rd, Re 및 R10의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I로 표시되는 화합물은 하기 식으로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00107
.
다른 바람직한 예에서, 적어도 하나의 상기 R4는 NRdRe로부터 선택되고; 상기 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, -C0-8-C(O)NR8R9, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로시클릴을 형성하며; 바람직하게는, 상기 치환기는 카르복실이다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00108
는,
Figure pct00109
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물 하기 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
본 발명의 제2 양태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 합성 방안 1, 합성 방안 2 또는 합성 방안 3으로 표시되는 단계로부터 선택된 단계를 포함하되,
합성 방안 1:
Figure pct00140
(a) 중간체 II 및 III를 원료로 사용하고, 팔라듐 촉매의 촉매 작용에 의한 Sonogashira 커플링 반응을 통해 목적 생성물 I-1을 얻고;
바람직하게는, 중간체 II-2의 제조 방법은 다음과 같되,
Figure pct00141
(a) II-1을 원료로 사용하고, 루이스산의 촉매 작용 하에 할로겐화 반응을 일으켜 중간체 II-2를 얻으며;
바람직하게는, 중간체 III의 제조 방법은 다음과 같되,
Figure pct00142
(a) 화합물 III-1 및 III-2를 원료로 사용하고, 팔라듐 촉매 및 리간드의 조건 하에, 커플링 반응(예를 들어, Suzuki, Buchwald 등)을 일으켜 중간체 III-3을 얻고;
(b) III-3을 원료로 사용하고, 적합한 시약을 사용하여 실릴 보호기를 제거하여 중간체 III를 얻으며;
합성 방안 2:
Figure pct00143
(a) 화합물 II-1을 원료로 사용하고, 질화제(예를 들어, 진한 황산/NaNO3, 진한 황산/발연 질산 등)와 반응시켜 중간체 IV-1을 형성하고;
(b) IV-1을 원료로 사용하고, 환원 조건(Pd-C/H2; 아연 분말/염화암모늄; 철 분말/아세트산 등) 하에 환원 반응을 일으켜 중간체 IV-2를 형성하며;
(c) IV-2 및 IV-3을 원료로 사용하고, 염기성 조건 하에 친화성 치환 반응을 일으켜 아미드 중간체를 얻은 후, 적합한 탈수 시약(예를 들어, PPh3/DDQ)에서 고리화 반응을 일으켜 중간체 IV-4를 얻고;
(d) IV-4 및 IV-5를 원료로 사용하고, 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응을 일으켜 중간체 I-2를 형성하며;
합성 방안 3:
Figure pct00144
(a) V-1 및 V-2를 원료로 사용하고, 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응을 일으켜 중간체 V-3을 형성하고;
(d) IV-4 및 적합한 붕소 소스(예를 들어, B2Pin2)를 원료로 사용하고, 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응을 일으켜 중간체 V-4를 형성하며;
(d) V-4 및 IV-4를 원료로 사용하고, 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응을 일으켜 목적 생성물 I-3을 형성하고;
상기 X1 - X12, R1 - R9, t, m, n의 정의는 상술한 바와 같다.
본 발명의 제3 양태에서, (1) 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및 (2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 양태에서, PD-1/PD-L1의 활성 또는 발현량과 관련된 질환(HBV, HCV, 고형종양, 혈액 종양 등)을 예방 및/또는 치료하는 약학적 조성물을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5 양태에서, PD-1/PD-L1 조절제를 제공하되, 상기 조절제는 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학적 조성물은 암, 감염성 질환, 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하는 데 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암은 췌장암, 방광암, 결직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 흑색종, 신경내분비암, 중추신경계 종양, 뇌암, 골암, 연조직육종, 비소세포폐암, 소세포폐암 또는 결장암, 피부암, 폐암, 요로계 종양, 혈액 종양, 신경교종, 소화계 종양, 생식계 종양, 림프종, 신경계 종양, 뇌종양, 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 다발성 골수종(NHL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종, 발데스트롬 거대글로불린혈증(WM), T 세포 림프종, B 세포 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 감염성 질환은 세균 감염, 바이러스 감염으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 자가면역 질환은 장기 특이적 자가면역 질환, 전신성 자가면역 질환으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 장기 특이적 자가면역 질환은 만성 림프구성 갑상선염, 갑상선 기능 항진증, 인슐린 의존성 당뇨병, 중증 근무력증, 궤양성 대장염, 만성 위축성 위염을 동반한 악성 빈혈, 폐출혈성 신증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 다발성 경화증, 급성 특발성 다발 신경염을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 전신성 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 전신 혈관염, 경피증, 천포창, 피부근염, 혼합 결합 조직 질환, 자가면역 용혈성 빈혈을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학적 조성물은 또한 만성 B형 간염(CHB) 환자의 T 세포 기능을 개선하는 데 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 억제제는 니볼루맙, 펨브로리주맙, 아테졸리주맙, 또는 이필리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제 중 1종 이상을 더 포함한다.
본 발명의 제6 양태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 PD-L1 단백질을 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 체내 PD-1/PD-L1 상호작용 조절 방법을 제공한다.
본 발명자는 광범위하고 심층적인 연구 끝에 우수한 조절 효과를 갖는 PD-1/PD-L1 상호작용 조절제를 발견하였다. 이를 바탕으로 발명자는 본 발명을 완성하였다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 예를 들어, C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등과 같은 1 ~ 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 포함한다. 예를 들어, C2-C6 알케닐은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 또는 유사한 그룹과 같은 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 포함한다. 예를 들어, C2-C6 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 또는 유사한 그룹과 같은 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3-C10 시클로알킬"은 3 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다. 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 유사한 그룹과 같은 단일 고리일 수 있다. 이는 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태와 같은 이중 고리 형태일 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C8 알킬아민기"는 C1-C8 알킬로 치환된 아민기를 의미하고, 메틸아민기, 에틸아민기, 프로필아민기, 이소프로필아민기, 부틸아민기, 이소부틸아민기, tert-부틸아민기, 디메틸아민기, 디에틸아민기, 디프로필아민기, 디이소프로필아민기, 디부틸아민기, 디이소부틸아민기, 디-tert-부틸아민기 등과 같은 일치환 또는 이치환된 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C8 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등과 같은 1 ~ 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 3-10원 헤테로시클로알킬"은 3 ~ 10개의 원자를 갖되 그 중 1 ~ 3개의 원자가 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 포화 또는 부분 포화 환상 그룹을 의미한다. 이는 단일 고리일 수 있고, 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태와 같은 이중 고리 형태일 수도 있다. 구체적인 구현예로 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐 등일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C6-C10 아릴"은 페닐 또는 나프틸 등 유사한 그룹과 같은 6 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴"은 5 ~ 10개의 원자를 갖되 그 중 1 ~ 3개의 원자가 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 환상 방향족 그룹을 의미한다. 이는 단일 고리일 수 있고, 축합 고리 형태일 수도 있다. 구체적인 구현예로 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)-트리아졸릴 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 등일 수 있다.
본 발명에 따른 그룹은 "치환 또는 비치환된" 것으로, 특별히 설명되지 않는 한 본 발명의 그룹은 모두 할로겐, 니트릴, 니트로, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬-아민기, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C2-C6 알케닐, 할로겐화 C2-C6 알키닐, 할로겐화 C1-C6 알콕시, 알릴, 벤질, C6-C12 아릴, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐, 페녹시카르보닐, C2-C6 알키닐-카르보닐, C2-C6 알케닐-카르보닐, C3-C6 시클로알킬-카르보닐, C1-C6 알킬-술포닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 F, Cl, Br, 및 I를 의미한다. 보다 바람직하게는, 할로겐 또는 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로부터 선택된다. "할로겐화"는 F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된 원자로 치환됨을 의미한다.
특별히 설명되지 않는 한, 본 발명에 기재된 구조식은 모든 이성질체 형태(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체))를 포함하도록 의도되는데, 예를 들어, 비대칭 중심의 R, S 배열, 이중 결합을 갖는 (Z), (E) 이성질체 등이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 개별 입체 화학 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
특별히 설명되지 않는 한, 본 발명에 기재된 구조식은 모든 가능한 중수소화 유도체(즉, 분자 내 하나 이상의 수소 원자가 D로 치환됨)를 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "호변 이성질체"는 상이한 에너지를 갖는 구조적 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 초과하여 상호 전환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(즉, 프로토트로피(prototropy))는 1H-인다졸 및 2H-인다졸과 같은 양성자 이동에 의한 호변을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자 재조합에 의한 호변을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 화합물이 용매 분자와 배위하여 특정 비율로 형성된 복합체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은 본 발명에 따른 화합물이 물과 배위하여 형성된 복합체를 의미한다.
활성 성분
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "본 발명에 따른 화합물"은 식 I로 표시되는 화합물을 의미하고, 또한 식 I로 표시되는 화합물의 다양한 결정형 형태, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 더 포함한다.
바람직한 본 발명에 따른 화합물은 1-360(각 화합물의 다양한 R 배열 및/또는 S 배열의 입체 이성질체, 및/또는 E-/Z-의 시스-트랜스 이성질체를 포함)을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산, 유기산, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공할 수 있는 유기 염기와 결합되어 형성된 염 및 암모늄염을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산으로부터 선택되고; 상기 유기산은 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 2-O-β-D-글루코피라노실-L-아스코르브산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산 또는 젖산으로부터 선택되며; 상기 알칼리 금속 이온은 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온으로부터 선택되고; 상기 알칼리 토금속 이온은 칼슘 이온, 마그네슘 이온으로부터 선택되며; 상기 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공할 수 있는 유기 염기는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민으로부터 선택된다.
본 발명의 보호 범위 내의 모든 이러한 염은 모두 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기 일반식 I로 표시되는 화합물 및 이의 용매화물 및 이의 염의 제조 과정에서 상이한 결정 조건 하에 다결정 또는 공결정이 발생할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 출발 원료 및 중간체는 용이하게 얻을 수 있고, 각 단계의 반응은 문헌에 보고된 방법 또는 당업자가 유기 합성에서의 통상적인 방법으로 쉽게 합성할 수 있는 방법에 따라 진행될 수 있다. 일반식 I로 표시되는 화합물은 용매화물 또는 비용매화물 형태로 존재할 수 있고, 상이한 용매를 이용하여 결정화하면 상이한 용매화물을 얻을 수 있다.
약학적 조성물 및 투여 방법
본 발명에 따른 화합물은 우수한 PD-1/PD-L1 상호작용의 조절 활성을 갖고 있으므로, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 다양한 결정형, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명에 따른 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은 PD-1/PD-L1 상호작용 관련 질환(예를 들어, 암, 감염성 질환, 자가면역 질환)을 예방 및/또는 치료(안정화, 완화 또는 치유)하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 안전하고 유효한 양 범위 내의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서, "안전하고 유효한 양"은 심각한 부작용을 일으키지 않고 병세를 유의하게 개선하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 용량 당 1 ~ 2000 mg의 본 발명에 따른 화합물을 함유하고, 보다 바람직하게는, 용량 당 10 ~ 200 mg의 본 발명에 따른 화합물을 함유한다. 바람직하게는, "1회 용량"은 하나의 캡슐 또는 정제이다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 의미한다. "상용성"은 조성물 중의 각 성분과 본 발명에 따른 화합물 및 이들 사이가 혼합되어 화합물의 약효를 크게 떨어뜨리지 않는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예로는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 소듐카복시메틸 셀룰로오스, 소듐에틸 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 스테아린산마그네슘), 황산칼슘, 식물유(예를 들어, 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(예를 들어, 프로필렌글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예를 들어, 트윈ㄾ), 습윤제(예를 들어, 소듐라우릴설페이트), 착색제, 향미제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 투여 방식은 달리 한정되지 않고, 대표적인 투여 방식은 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용의 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 일반적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되거나, 또는 (a) 전분, 락토오스, 수크로스, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충진제 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 아가, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 복합 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕괴제; (e) 파라핀과 같은 지연제; (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세탄올 및 모노스테아르산글리세릴과 같은 습윤제; (h) 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐라우릴설페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제 등 성분과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 버퍼를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 장용 코팅 및 당업계에서 공지된 다른 재료와 같은 코팅 및 쉘 재료를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 이러한 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 특정 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 포매 성분의 구현예는 폴리머 물질 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 상기 부형제 중 하나 이상과 마이크로캡슐 형태를 형성할 수도 있다.
경구 투여용의 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 물 또는 다른 용매와 같은 당업계에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제; 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드 및 오일일 수 있고, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수배아기름, 올리브유, 피마자오일 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등과 같은 가용화제 및 유화제를 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 이외에, 현탁액은 에톡실화 이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌소르비톨 및 소르비탄에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄메톡시드 및 아가 또는 이러한 물질의 혼합물 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용의 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재용해하는 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물(예를 들어, 다른 항종양 약물)과 조합하여 투여될 수 있다.
조합하여 투여되는 경우, 상기 약학적 조성물은 또한 1종 또는 여러 가지(2종, 3종, 4종 또는 그 이상)의 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물을 포함한다. 상기 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물 중 1종 또는 여러 가지(2종, 3종, 4종 또는 그 이상)은 PD-1/PD-L1 상호작용 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
약학적 조성물을 사용하는 경우, 안전 유효량의 본 발명에 따른 화합물은 치료가 필요한 포유 동물(예를 들어, 사람)에게 적용되고, 여기서 투여 시 용량은 약학적으로 인식되는 효과적인 투여량이며, 체중이 60 kg인 사람의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 1 ~ 2000 mg이고, 바람직하게는 20 ~ 500 mg이다. 물론, 구체적인 용량은 투여 경로 및 환자의 건강 상태와 같은 요소를 고려해야 하는데, 이러한 것은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내에 있다.
본 발명은 주로 하기와 같은 장점을 포함한다.
(1) 본 발명에 따른 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용에 대해 높은 조절 활성을 갖고, PD-L1 단백질과 강한 결합능력을 가지며, IFNγ에 대한 PD-L1의 억제를 제거하는 능력을 갖는다.
(2) 본 발명에 따른 화합물은 용해성이 우수하고, 정상 세포에 대한 독성이 매우 낮으므로, 큰 용량 범위 내에서 치료 대상에 적용될 수 있다.
(3) 본 발명에 따른 화합물은 선행기술의 화합물과 비교하여 용해성이 우수하므로 약제성이 우수하고, 본 발명에 따른 화합물은 기존의 화합물에 비해 체내 실험에서 우수한 생체이용률을 나타내며, 이 밖에, 본 발명에 따른 화합물은 기존의 화합물에 비해 약학적으로 허용 가능한 염으로 용이하게 제조될 수 있으므로, 추가 제제화를 용이하게 한다.
(4) 체내 약효 연구는 본 발명에 따른 화합물이 종양 부피 및 중량 측면에서 피하 종양의 성장을 유의하게 억제할 수 있고, 마우스의 혈액 및 비장에서 각 림프구 수를 유의하게 증가시킬 수 있음을 보여준다.
이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 제시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반적인 조건을 따르거나, 또는 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율 및 부는 중량 백분율 및 중량부이다.
이하 실시예에서 사용되는 실험 재료 및 시약은 특별히 달리 명시되지 않는 한 상업적으로 얻을 수 있다.
범용 재료 및 시험 방법:
실시예에서 언급된 기기 및 원료에 대한 설명은 하기와 같다.
양성자 핵자기 공명(Proton nuclear magnetic resonance) 스펙트럼은 Bruker AV-400(400 MHz) 핵자기 공명기로 분석하여 얻었다.
화학적 이동은 내부 표준으로 테트라메틸실란을 사용하여 기록되며 단위는 ppm(CDCl3: δ 7.26 ppm)으로 표시된다. 기록된 데이터 정보는 다음과 같다. 화학적 이동 및 이들의 분할 및 결합 상수(s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, br: 넓은 피크, m: 다중선).
다른 요구가 없는 한, 질량 스펙트럼 데이터는 Finnigan LCQ Advantage의 LC/MS를 사용하여 분석되며 모든 반응은 건조한 아르곤 가스의 보호 하에 무수 무산소 조건에서 진행된다. 고체 금속 유기 화합물은 아르곤 가스 보호 하에 건조 오븐에서 보관된다.
테트라히드로푸란과 에틸에테르는 증류에 의해 얻어지되, 증류 시 여기에 금속 나트륨과 벤조페논이 첨가된다. 디클로로메탄, 펜탄 및 헥산을 수소화칼슘으로 처리한다.
본 발명에서 언급된 특수 원료 및 중간체는 톈진 창썬 제약 회사(Tianjin Changsen Pharmaceutical Co., Ltd.) 등에서 맞춤형으로 제공하며, 다른 모든 화학 시약은 상하이 화학 시약 회사, Aldrich사, Acros사 등 시약 공급업체에서 구매할 수 있다. 합성 과정에서 반응에 필요한 중간체 또는 생성물이 다음 시험에 충분하지 않은 경우 충분한 수에 도달할 때까지 합성을 여러 번 반복한다.
특별히 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 언급된 원료 및 시약은 상업적으로 입수 가능하거나 맞춤형 가공으로부터 구입할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 상기 일련의 화합물은 라세미 또는 단일 거울상 이성질체 형태일 수 있다. 본 발명에서 제조된 화합물은 순도가 95%보다 높은 헤테로시클릭 화합물이며, 최종 각 생성물의 구조적 특징은 각각 MS 및/또는 수소 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR) 분석에 의해 결정된다. 아래 실시예를 통해 본 발명의 다양한 화합물 및 중간체의 합성을 설명한다.
실시예 1 화합물 001의 합성
단계 1-1:
Figure pct00145
1.3 g의 1-1을 200 mL의 DCM-3M H2SO4(1:1)에 용해시키고, 아이스배스 하에, 5 ℃에서 0.71 g의 질산나트륨을 반응 시스템에 첨가하고, 질소 가스로 보호하며, 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC 포인트 보드는 1-1이 소실된 것으로 나타나고, LCMS 분석을 통해 생성물이 생성됨을 알았다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 600 mg의 생성물 1-2을 얻었다. MS-APCI: 208 [M+H]+ and 1-3 300 mg, MS-APCI: 208 [M+H]+.
단계 1-2:
Figure pct00146
4.5 g의 화합물 1-2를 200 mL의 DCM(500 mL의 1구 플라스크에서)에 용해시키고, 6.3 g의 NIS를 첨가하며, 아르곤 가스로 보호하였다. 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC 포인트 보드로 1-2 반응의 완료를 검출하였다. 반응액에 100 mL의 2 M의 HCl을 첨가하고, 분액하며, 건조시켰다. 회전 건조시키고, 칼럼에 통과시켜(Hep-DCM 1:1, then DCM) 정제하여 6 g의 담황색 고체의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 334 [M+H]+.
단계 1-3:
Figure pct00147
50 mL의 3구 플라스크에 945 mg의 화합물 1-4, 636 mg의 화합물 1-5, 25 mg의 CuI 및 25 mg의 Pd(PPh3)2Cl2를 첨가하고, 아르곤 가스로 보호하며, 20 mL의 DMF 및 1.2 mL의 DIPEA를 첨가하고, 55 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC 포인트 보드로 원료의 소실을 검출하였다. 반응액을 300 mL의 얼음물에 첨가하고, 300 mL의 아세트산에틸로 2회 추출하며, 2 M의 NaOH로 1회 세척하고, 건조시키며, 회전 건조시켰다. 칼럼에 통과시켜(DCM-MeOH 10:1) 정제하여 220 mg의 담황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 654 [M+H]+.
단계 1-4:
Figure pct00148
215 mg의 화합물 1-6, 248 mg의 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 염산염(methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride), 125 mg의 Na(CN)BH3 을 10 mL의 THF에 용해시키고, 아르곤 가스로 보호하며, 167 mg의 트리에틸아민을 첨가하고, 70 ℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응액을 100 mL의 얼음물에 첨가하고, 100 mL의 EA로 2회 추출하며, 건조시켰다. 칼럼에 통과시켜(DCM-MeOH 100, 50:1, 10:1, 5:1) 정제하여 53 mg의 담황색 고체 1-7을 얻었다. MS-APCI: 753 [M+H]+.
단계 1-5:
Figure pct00149
53 mg의 원료 1-7을 5 mL의 MeOH에 용해시키고, 2 mL의 2 M의 NaOH를 첨가하며, 26 ℃에서 5 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 40 ℃에서 회전 건조시키고, 잔류 고체에 50 mL의 물을 첨가하며, 2 M의 HCl로 PH 값을 7로 조절하고, 고체를 여과하며, 물로 세척하고, THF로 세척하며, 건조시키며, 추가 제조 및 정제하여 5 mg의 황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 739 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.25(m, 3H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52(m, 1H), 4.75(brs, 1H), 4.20(brs, 1H), 3.84-3.74(m, 2H), 3.37-2.83(m, 3H), 2.66-2.28(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.18-2.06(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.96-1.58(m, 5H), 1.43(m, 1H).
단계 1-6:
Figure pct00150
아미노 원료 1-9(30 g)를 400 mL의 아세토니트릴-Water(1:1)에 용해시키고, 질소 가스로 보호하며, 시스템이 투명해지면, 아이스배스 하에, 0 ~ 5 ℃의 내부 온도에서 p-톨루엔술폰산 수화물(901 g)을 첨가하고, 10분 동안 교반하며, 시스템이 분홍색으로 혼탁해지면, 0 ~ 5 ℃의 내부 온도에서 NaNO2 수용액(22 g, 45 mL)을 적가하였다. 30분 동안 반응시키고, 시스템이 투명해지면, 빛을 피해 0 ~ 5 ℃에서 요오드화칼륨 수용액(67 g, 60 mL)을 적가하며, 실온까지 자연적으로 승온시켜 반응시키고, TLC로 추적하며, 후처리에서, 아이스배스 하에 포화 아황산염을 첨가하며 -칭하고, HEP로 추출하며, 포화 식염수로 1회 세척하고, 샘플을 교반하며, 칼럼에 통과시키고, HEP로 생성물을 헹구며, 농축하여 46.9 g의 황갈색 액체를 얻되, 수율은 98.1 %이다. MS-APCI: 296 [M+H]+.
단계 1-7:
Figure pct00151
요오드 원료 1-10(1 g), CuI(0.03 g), Pd(Ph3P)2Cl2(0.12 g)를 50 mL의 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 가스로 3회 교체하며, 무수 DMF(20 mL)를 첨가하고, 시스템이 적갈색으로 투명해지면, 트리에틸아민(1.7 g)을 첨가하고, 시스템이 황갈색으로 투명해지면, 질소 가스로 3회 교체하며, 빛을 피해 알킨 원료 1-11(0.52 g)을 첨가하고, 실온에서 반응시키며, TLC로 추적하고, 후처리에서, 아이스배스 하에 포화 염화암모늄을 첨가하여 -칭하고, MTBE로 2회 추출하며, 포화 식염수로 5회 세척하고, 샘플을 교반하며, 칼럼에 통과시키고, HEP로 생성물을 헹구며, 농축하여 1.03 g의 황갈색 액체를 얻되, 수율은 95 %이다. MS-APCI: 309 [M+H]+.
단계 1-8:
Figure pct00152
브롬 원료 1-12(1.1 g), 붕산염 원료 1-14(1 g, WO2018119286), Pd(dppf)Cl2(0.12 g) 및 탄산나트륨(0.62 g)을 50 mL의 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 가스로 3회 교체하며, 1,4-디옥산(8 mL) 및 2 mL의 물을 첨가하고, 90 ℃에서 반응시키며, TLC로 추적하고, 후처리에서, 아이스배스 하에 포화 염화암모늄을 첨가하여 -칭하고, MTBE로 2회 추출하며, 포화 식염수로 5회 세척하고, 샘플을 교반하며, 칼럼에 통과시키고(HEP-DCM 100, 50:1, 10:1, 5:1), 생성물을 헹구며, 농축하여 0.5 g의 황색 고체를 얻되, 수율은 41 %이다. MS-APCI: 563 [M+H]+
단계 1-10:
Figure pct00153
알킨 원료 1-15(1.1 g)를 THF(15 mL)에 첨가하고, 질소 가스로 3회 교체하며, 1 mL 의 1 M의 TBAF를 첨가하고, 실온에서 반응시키며, TLC로 추적하고, 후처리에서, THF를 회전 건조시키며, 5 mL의 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하며, 포화 식염수로 2회 세척하고, 샘플을 교반하며, 칼럼에 통과시키고(DCM-MeOH 100, 50:1, 10:1, 5:1), 생성물을 헹구며, 농축하여 1.0 g의 황색 고체를 얻되, 수율은 83 %이다. MS-APCI: 449 [M+H]+.
실시예 2 화합물 002의 합성
Figure pct00154
단계 2-1:
1-1(1.1g), 탄산수소나트륨(0.57 g)을 100 mL의 3구 플라스크에 첨가하고, 메탄올(25 mL) 및 물(5 mL)을 첨가하며 용해시키며, 아이스배스 하에 5 ℃까지 냉각시켰다. NIS(1.52 g)를 천천히 첨가하고, 첨가 완료 후 자연적으로 승온시키며, 밤새 반응시켰다. TLC로 원료 반응의 완료를 검출하였다. 메탄올을 회전 건조시키고, 1 M의 염산을 첨가하여 pH<3으로 조절하여 대량의 백색 고체를 석출시켰다. 여과하고, 필터 케이크 고체를 0.5 M의 염산(100 mL)에 첨가하여 30분 동안 교반하고, 다시 여과하며,얻은 필터 케이크 고체를 EA로 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 0.7 g의 담황색/백색 고체의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 289 [M+H]+
단계 2-2:
100 mL의 2구 플라스크에서, 2-1(1.5 g)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, Zn(CN)2(1.3 g), Pd(PPh3)4(1.2 g)를 첨가하며, N2로 보호하고, 105 ℃에서 1시간 동안 반응시키며, TLC 포인트 보드로 원료 반응의 완료를 검출하였다. 냉각 후 반응액에 EA/HEP를 첨가하여 희석하고, 여과하였다. 여과액을 포화 NaCl로 세척하고, EA로 추출하였다. 칼럼에 통과시켜 정제하여 0.9 g의 황색 고체의 순수한 생성물을 얻었다. MS-APCI: 188 [M+H]+
단계 2-3:
25 mL의 2구 플라스크에서, 2-2(1.5 g)를 DCM(20 mL)에 현탁하고, 실온에서 NIS(2.0 g)를 첨가하며, 10분 동안 반응시키고, TLC 포인트 보드로 원료의 소실을 검출하였다. 반응액에 포화 NaHCO3을 첨가하고, 수상을 pH=2로 조절하며, DCM으로 3회 추출하고, DCM층을 10 %의 Na2S2O3으로 세척하며, 건조시키고, 회전 건조시켜 1.9 g의 갈색 고체의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 314 [M+H]+
단계 2-4:
15 mL의 반응 튜브에서, 2-3(1.6 g), 2-4(1.3g, WO2018195321), Pd(PPh3)2Cl2(350 mg), CuI(50 mg), DIPEA(3 g, 6.5 mmol)를 DMF(8 mL)에 용해시키고, N2로 보호하며, 85 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 원료의 소실을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물/DCM을 첨가하여 추출하였다. 건조시키고, 회전 건조시켰다. 잔류물을 EA/HEP(20 mL, 1:1)로 슬러리화하였다. 얻은 고체를 칼럼에 통과시켜 정제하고, 순수한 DCM으로 용출하여 800 mg의 황색 고체의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 355 [M+H]+
단계 2-5:
15 mL의 반응 튜브에서, 2-5(150 mg), 1-7(135 mg), NaBH3CN(39 mg), TEA(83 mg)를 THF(5 mL) 에 첨가하고, 70 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC로 1-6의 소실을 검출하였다. 반응액을 회전 건조시키고, 물을 첨가하고 EA로 추출하였다. EA를 건조시키고, 회전 건조시키며, 칼럼에 통과시켜 정제하여 황색 고체의 순수한 생성물 1-8(120 mg)을 얻었다. MS-APCI: 454 [M+H]+
단계 2-6:
화합물 2-6(100 mg), 1-14(100 mg, WO2018119286), Pd(dppf)Cl2/DCM(16.7 mg), Na2CO3(57.2 mg)을 반응 플라스크에 첨가하고, N2로 탈기하여 보호하며, 3 mL의 디옥산/0.6 ml의 물을 반응 플라스크에 주입하고, 90 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC 포인트 보드로 반응의 완료를 검출하였다. 반응액에 2 ml의 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. EA를 건조시키고, 회전 건조시키며, 칼럼에 통과시켜 정제하여 80 mg의 황색 고체의 생성물을 얻었다. MS-APCI: 733 [M+H]+
단계 2-7:
2-7(80 mg)을 2 mL의 THF에 첨가하고, 2 mL의 물을 첨가하며, LiOH(7.8 mg)를 가열하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응의 완료를 검출하였다. 반응액을 40 ℃에서 회전 건조시키고, 2 M의 HCl을 첨가하여 PH 값을 7로 조절하며, 고체를 여과하고, 물로 세척하며, 건조시키고, 추가 제조 및 정제하여 50 mg의 황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 719 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30(s, 1H), 8.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.81(dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.16(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.90(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69(s, 1H), 4.20(s, 1H), 3.88 - 3.71(m, 2H), 3.50 - 3.39(m, 11H), 3.19 - 2.79(m, 3H), 2.76 - 2.58(m, 2H), 2.40 - 2.28(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.00(dq, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 1.87(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.71(s, 1H), 1.57(t, J = 13.0 Hz, 2H).
실시예 3 화합물 003의 합성
Figure pct00155
단계 3-1:
화합물 3-1(40 g, 230.7 mmol), 3-2(58.5 g, 230.7 mmol, WO2012031004), Pd(dppf)Cl2/DCM(10.2 g, 0.05 eq), Na2CO3(53 g, 2 eq)을 디옥산/H2O(300 mL,5:1)에 순차적으로 첨가하고, 3회 탈기하며, N2로 보호하고, 80 ℃에서 1시간 동안 반응시키며, TLC는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응액을 여과하고, 여과액을 회전 건조시켰다. EA를 첨가하여 용해시키고, EA에 500 mL의 포화 식염수를 첨가하였다. 분액하였다. EA층을 건조시키고, 회전 건조시켰다. 얻은 고체를 EA/HEP(200 mL, 1:3)로 슬러리화하며, 여과하여 40 g이 황색 고체를 얻었다.
단계 3-2:
3-3(66 g, 249 mmol)을 500 mL의 THF에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시키며, 나트륨 메톡시드 용액(50 mL, 5N in MeOH)을 적가하였다. 적가 완료 후 0 ℃에서 30분 동안 반응시켰다. 0 ℃에서, 반응액에 4 N의 HCl/MeOH를 적가하여 pH=7로 조절하였다. THF를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 1 L의 DCM으로 용해시키고, 2 L의 물을 첨가하여 세척하며, 분액하였다. DCM층을 건조시켰다. 회전 건조시켰다. 얻은 고체를 EA/HEP(200 mL, 1:3)로 슬러리화하며, 여과하여 60 g의 황색 고체를 얻었다.
단계 3-3:
3 L의 반응 플라스크에서 기계적 교반하고, CuBr(45.4 g, 316.5 mmol)을 HBr(500 mL)에 첨가하며, 0 ℃까지 냉각시켜 사용을 위해 준비하였다. 그 다음 화합물 3-4(55 g, 211 mmol)을 HBr(500 mL)에 현탁하고, 0 ℃까지 냉각시키며, NaNO2(17.5 g, 253 mmol)(50 ml의 물에 용해시킴) 수용액을 적가하였다. 갈객 연기가 발생하였다. 적가 완료 후, 30분 동안 교반하였다. 화합물 3-4의 HBr 용액을 CuBr의 HBr 용액에 한 번에 붓고, 반응액은 검정색으로 변하고, 대량의 기포가 생성하였다. 계속하여 1시간 동안 교반한 후, TLC로 SM1의 소실을 모니터링하고, 생성물 반점이 생성하였다. 반응액에 2 L의 물을 첨가한 다음, 2 L의 EtOAc를 첨가하고, 교반하며, 고체를 용해시키고, 분액하였다. EA층을 건조시키고, 회전 건조시키며, 칼럼에 통과시켜 정제하여(EA:DCM:HEP=1:1:4) 45 g의 황색 고체의 생성물을 얻었다.
단계 3-4:
화합물 3-5(15 g)를 HCl/MeOH(250 mL, 4N)에 현탁시키고(밀폐된 반응 플라스크), 60 ℃에서 가열하여 밤새 반응시켰다. 반응액이 투명해졌다. TLC로 5 반응의 완료를 검출하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 황색 고체를 석출시켰다. 반응액을 회전 건조시키고, 잔류 고체에 포화 탄산수소나트륨(300 mL)을 첨가하며, EA(200 mL ㅧ 3)를 첨가하여 추출하였다. EA층을 건조시키고, 회전 건조시켰다. 얻은 고체를 EA/HEP(240 mL, 1:5)로 슬러리화하였다. 여과하고, 필터 케이크 고체를 회전 건조시켜 12 g의 황색 고체의 생성물을 얻었다.
단계 3-5:
화합물 3-6(31 g, 86.7 mmol)을 무수 THF(300 mL)에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시키며, LiBH4(2.1 g, 95.4 mmol)를 여러 회 나누어 첨가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응의 완료를 검출하였다. 반응액을 여과하였다. 필터 케이크를 DCM으로 헹구었다. 여과액을 회전 건조시켰다. 얻은 고체에 300 ml의 물을 첨가하고, EA(200 mL ㅧ 3)로 추출하였다. EA층을 건조시키고, 회전 건조시키며, 얻은 고체를 EA/HEP(240 mL, 1:5)로 슬러리화하였다. 여과하고, 필터 케이크 고체회전 건조시켜 24 g의 황색 고체를 얻었다.
단계 3-6:
화합물 3-7(32 g, 97.5 mmol)을 디옥산(500 mL)에 용해시키고, MnO2(51 g, 585.4 mmol)를 첨가하며, N2로 탈기하여 보호하고, 95 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응의 완료를 검출하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 회전 건조시켰다. 얻은 고체를 EA/HEP(180 mL, 1:5)로 슬러리화하였다. 여과하고, 필터 케이크 고체를 회전 건조시켜 24 g의 황색 고체의 생성물을 얻었다.
단계 3-7:
화합물 3-8(22 g, 67.5 mmol), R-3-히드록시피롤리딘 염산염(16.6 g, 135 mmol), TEA(20.5 g, 202.5 mmol)를 DCM(300 mL)에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후 NaBH(OAc)3(21.5 g, 101.25 mmol)을 첨가하며, 계속하여 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응의 완료를 검출하였다. 후처리에서, 반응액에 물(300 mL)을 첨가하고, 분액하며, DCM층을 포화 식염수로 세척하였다. 분액하고, DCM을 건조시키며, 회전 건조시키고, 칼럼에 통과시켜 정제하여(DCM:MeOH=40:1) 15.3 g의 갈색 오일상 물질의 생성물을 얻었다.
단계 3-8:
화합물 3-9(2.0 g, 5 mmol), Bpin2(6.37 g, 25.1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(352 mg, 0.5 mmol), KOAc(984.6 mg, 10 mmol)를 디옥산(40 mL)에 첨가하고,3회 탈기하며, N2로 보호하고, 90 ℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 여과하였다. 여과액을 회전 건조시켰다. 30 mL의 DCM을 첨가하여 용해시킨 후 50 g의 실리카겔을 첨가하여 샘플을 교반하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하되, 용출 구배: EA=100 %(500 mL)이고, EA:MeOH=40:1(2050 mL)이다. 900 mg의 갈색 오일상 물질의 생성물을 얻었다.
단계 3-9:
원료 3-11(51 g, 0.34 mol)을 500 ml의 메탄올에 용해시키고, 300 ml의 물을 첨가하며, 탄산수소나트륨(28.9 g, 0.34 mmol)을 첨가하고, 약 0 ℃에서 NIS의 메탄올 용액을 첨가하며, 첨가 완료 후 밤새 반응시켰다. 후처리에서, 농축 건조시키고 500 ml의 물을 첨가하며, 3 M의 염산으로 PH를 3로 조절하고, 고체를 여과하며, 아세트산에틸/에탄올로 슬러리화하고, 여과하고 건조시켜 146 g의 회색 고체를 얻었다.
단계 3-10:
원료 3-12(61 g, 230 mmol), ZnCN2(27 g, 230 mmol), Pd(PPh3)4(12.8 g, 11 mmol)를 1000 mL의 3구 플라스크에서 혼합하고, 1000 mL의 DMF를 첨가하며, N2로 3회 교체하고, 90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 포인트 보드는 소량의 원료가 남은 것으로 나타나고, LCMS는 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다.
단계 3-11:
25 mL의 2구 플라스크에서, 3-13(15 g)을 DCM(20 mL)에 현탁하고, 실온에서 NIS(20 g)를 첨가하며, 10분 동안 반응시키고, TLC 포인트 보드로 원료의 소실을 검출하였다. 반응액에 포화 NaHCO3을 첨가하고, 수상을 pH=2로 조절하며, DCM으로 3회 추출하고, DCM층을 10 %의 Na2S2O3으로 세척하며, 건조시키고, 회전 건조시켜 19 g의 갈색 고체의 생성물을 얻었다.
단계 3-12:
15 mL의 반응 튜브에서, 3-14(16 g), 2-4(1.3g, WO2018195321), Pd(PPh3)2Cl2(3.5 g), CuI(500 mg), DIPEA(30 g, 65 mmol)를 DMF(100 mL)에 용해시키고, N2로 보호하며, 85 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 원료의 소실을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물/DCM을 첨가하여 추출하였다. 건조시키고, 회전 건조시켰다. 잔류물을 EA/HEP(20 mL, 1:1)로 슬러리화하였다. 얻은 고체를 칼럼에 통과시켜 정제하여, 순수한 DCM으로 용출하여, 8 g의 황색 고체를 얻었다.
단계 3-13:
15 mL의 반응 튜브에서, 3-15(150 mg), 3-16(135 mg), NaBH3CN(39 mg), TEA(83 mg)를 THF(5 mL)에 첨가하고, 70 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC로 1-6의 소실을 검출하였다. 반응액을 회전 건조시키고, 물을 첨가하고 EA로 추출하였다. EA를 건조시키고, 회전 건조시키며, 칼럼에 통과시켜 정제하여 100 mg의 황색 고체를 얻었다.
단계 3-14:
화합물 3-17(200 mg) 및 3-10(180 mg)을 원료로 사용하고, 단계 2-6의 합성 방법에 따라, 120 mg의 황색 고체의 생성물을 얻었다.
단계 3-15:
화합물 3-18(120 mg)을 원료로 사용하고, 단계 2-7의 합성 방법에 따라, 40 mg의 황색 고체의 생성물을 얻었다. MS(APCI): 684. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32(s, 1H), 7.87(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.27(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.29(t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65(d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.29(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15(s, 1H), 3.99(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.71(d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.79(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.60(m, 4H), 2.40(dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 2.30(q, J = 1.9 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.96(d, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 4 화합물 004의 합성
Figure pct00156
단계 4-1:
250 ml의 1구 플라스크에 아세트산 무수물(75 ml), 진한 질산(5 ml)을 첨가하고, 원료 3-13(5.0 g, 28.9 mmol)을 여러 회 나누어 첨가하며, 워터배스 하에 교반하고, 20분 후, 침전물이 형성되면, TLC 포인트 보드로 반응의 완료를 모니터링하고, 침전물을 여과하며, 흡인 건조시키고, 슬러리화하며, 당겨 건조시켜 4.5 g의 백색 고체를 얻었다.
단계 4-2:
500 ml의 1구 플라스크에 THF(200 ml), 원료 4-1(5.0 g, 23 mmol) 및 TFA(0.2 mL)를 첨가하고, Pt/C, H2로 3회 교체하며, 실온에서 교반하고, 1시간 동안 반응시킨 후, TLC 포인트 보드로 원료 반응의 완료를 모니터링하고, Pt/C를 여과하며, 여과액을 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 4-3:
상기 여과액 4-2(10.0 g, 45.8 mmol)의 THF 용액에 180 mmol의 Et3N을 첨가하고, 3-6(10.74 g, 46 mmol, Organic Letters, 2019, 21, 5971-5976)을 15 ml의 DCM으로 용해시켜 첨천히 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 대량의 혼탁물이 생성되면, 고체를 여과하며, 아세트산에틸로 슬러리화하고 정제하여 18 g의 회백색 고체를 얻었다.
단계 4-4:
실온에서 PPh3(9.7 g, 37 mmol)을 톨루엔에 용해시키고, DDQ(8.4 g, 37 mmol)를 천천히 첨가하여 균일하게 교반하며, 이때 시스템이 혼탁해지면, 원료 4-4(7.1 g, 18.5 mmol)를 첨가하고, 110 ℃에서 1시간 동안 반응시키며, TLC 포인트 보드로 모니터링하고, 생성물은 주로 투명한 액체를 부어내어 농축 건조시키며, EA로 슬러리화하여 3.7 g의 백색 고체를 얻었다.
단계 4-5:
화합물 4-5(1 g, 2.72 mmol) 및 3-16(902 mg, 5.45 mmol)을 원료로 사용하고, 단계 3-13의 합성 방법에 따라, 0.8 g의 백색 고체를 제조하였다.
단계 4-6:
화합물 4-6(200 mg, 0.416 mmol) 및 1-14(230 mg, 0.5 mmol, WO2018119286)를 원료로 사용하고, 단계 2-6의 합성 방법에 따라, 180 mg의 백색 고체를 제조하였다.
단계 4-7:
화합물 4-7(120 mg)을 원료로 사용하고, 단계 2-7의 합성 방법에 따라, 38 mg의 황색 고체의 생성물을 얻었다. MS(APCI): 720. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30(s, 1H), 8.83(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.89(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.26(m, 1H), 4.24 - 4.14(m, 1H), 3.78(q, J = 13.7 Hz, 2H), 3.24 - 3.15(m, 2H), 3.08 - 2.99(m, 2H), 2.93 - 2.76(m, 2H), 2.76 - 2.64(m, 2H), 2.63 - 2.54(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.35(dd, J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.16(m, 2H),2.10 - 2.05(m, 3H), 2.00(dt, J = 13.5, 7.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.87(m, 2H), 1.59 - 1.50(m, 1H).
실시예 5 화합물 005의 합성
Figure pct00157
단계 5-1:
화합물 4-2(10 g, 45.8 mmol) 및 5-1(11.6 g, 45.8 mmol, WO2017059135)을 원료로 사용하고, 단계 4-3의 합성 방법에 따라, 15 g의 회백색 고체를 얻었다.
단계 5-2:
화합물 5-2(2 g)를 원료로 사용하고, 단계 4-4의 합성 방법에 따라, 1.1 g의 회백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 387 [M+H]+
단계 5-3:
화합물 5-3(1 g, 2.58 mmol) 및 화합물 3-16(0.85 g, 5.16 mmol)을 원료로 사용하고, 단계 3-13의 합성 방법에 따라, 0.9 g의 회백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 500 [M+H]+
단계 5-4:
화합물 5-4(200 mg) 및 5-5(200 mg, WO2018119286)를 원료로 사용하고, 단계 2-6의 합성 방법에 따라, 210 mg의 백색 고체를 제조하였다.
단계 5-5:
화합물 5-6(120 mg)을 원료로 사용하고, 단계 2-7의 합성 방법에 따라, 51 mg의 황색 고체의 생성물을 얻었다. MS(APCI): 760. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89(s, 1H), 9.15(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 8.28 - 8.15(m, 2H), 8.07(d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.49(m, 2H), 7.34(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.09(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31(s, 1H), 4.73(s, 2H), 4.35(dt, J = 20.7, 5.9 Hz, 2H), 4.20(s, 1H), 3.93(s, 1H), 3.89 - 3.72(m, 2H), 2.87(dd, J = 17.0, 9.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.55(m, 2H) , 2.40 - 2.29(m, 2H), 2.16 - 1.85(m, 4H), 1.56(s, 2H), 1.22(s, 4H), 0.84(t, J = 6.8 Hz, 1H).
실시예 6 화합물 006의 합성
Figure pct00158
단계 6-1:
화합물 4-5(10 g, 0.0272 mol) 및 6-1(9.3 g, 0.0544 mol, WO2018136935)을 원료로 사용하고, 단계 3-13의 합성 방법에 따라, 8 g의 백색 고체를 제조하였다.
단계 6-2:
화합물 6-2(8 g)에 대해 키랄 칼럼을 이용한 분할을 수행하여 화합물 6-3(3.5 g)을 얻었다.
단계 6-3:
화합물 6-3(3.5 g)을 TFA(10 mL)에 용해킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 회전 건조시키고, 톨루엔으로 1회 공비시켰다. 잔류액에 포화 탄산수소나트륨 용액 및 진한 염산을 첨가하여 PH를 2-3으로 조절하고, 대량의 고체가 생성되면, 여과하며, 건조시켜 2 g의 담갈색 고체를 얻었다.
단계 6-3:
화합물 6-4(200 mg, 0.416 mmol) 및 1-14(230 mg, 0.5 mmol, WO2018119286)를 원료로 사용하고, 단계 2-6의 합성 방법에 따라, 32 mg의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 720. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.47(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.15(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.18(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32(d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.22(tt, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.81(q, J = 13.7 Hz, 3H), 3.07(q, J = 9.3, 8.0 Hz, 3H), 2.89(s, 2H), 2.83(d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.74(dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 2H), 2.63(dq, J = 15.1, 7.5 Hz, 3H), 2.46(s, 3H), 2.37(dd, J = 9.7, 3.6 Hz, 2H), 2.24(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09(s, 3H), 2.01(dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 1.92(d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.57(d, J = 3.7 Hz, 2H)
실시예 7 화합물 007의 합성
Figure pct00159
단계 6-2:
화합물 6-2(8 g)에 대해 키랄 칼럼을 이용한 분할을 수행하여 화합물 7-1(4 g)을 얻었다.
단계 6-3:
화합물 7-1(4 g)을 TFA(10 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 회전 건조시키고, 톨루엔으로 1회 공비시켰다. 잔류액에 포화 탄산수소나트륨 용액 및 진한 염산을 첨가하여 PH를 2-3으로 조절하고, 대량의 고체가 생성되면, 여과하며, 건조시켜 3.2 g의 담갈색 고체를 얻었다.
단계 6-3:
화합물 7-2(200 mg, 0.416 mmol) 및 1-14(230 mg, 0.5 mmol, WO2018119286)를 원료로 사용하고, 단계 2-6의 합성 방법에 따라, 30 mg의 백색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 720. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32(s, 1H), 8.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.15(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.55(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21(dt, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.81(q, J = 13.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.01(m, 3H), 2.89(p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79(s, 1H), 2.75(d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.72(dd, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 2.62(dt, J = 12.3, 7.5 Hz, 4H), 2.46(s, 3H), 2.37(dd, J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 2.22(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08(s, 2H), 2.00(dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 2H), 1.94(dd, J = 8.9, 6.0 Hz, 2H), 1.57(qd, J = 8.2, 3.8 Hz, 2H).
실시예 8 화합물 008의 합성
Figure pct00160
단계 8-1:
화합물 8-1(1.9 g, 6.41 mmol, WO2016207226), 8-2(1.1 g, 6.41 mmol, WO2018006795), 탄산나트륨(1.36 g, 12.82 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(222 mg, 0.19 mmol)을 디옥산/H2O(4:1, 25 mL)가 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 보호하며, 오일 배스 하에 80 ℃에서 3시간 동안 교반하고, LC-MS로 반응을 검출하였다. 원료가 약 10 %가 남은 후, 반응을 냉각시키고, 여과하며, 회전 건조시키고, DCM/H2O로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(순수한 PE 칼럼에 통과시킴)를 통해 650 mg의 담황색 고체를 얻었다. ESI(APCI): 306 [M+H]+.
단계 8-2:
화합물 8-3(200 mg, 0.653 mmol), R-3-히드록시피롤리딘 염산염(121 mg, 0.98 mmol) 및 트리에틸아민(0.09 mL, 0.653 mmol)을 DCM(10 mL)이 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응액에 NaBH(OAc)3(415 mg, 1.96 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, TLC로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하여 -칭하고, 간수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 200 mg의 오일상 물질을 얻었다. ESI(APCI): 377 [M+H]+.
단계 8-3:
화합물 8-5(1 g, 2.72 mmol), B2Pin2(1.04 g, 4.08 mmol), KOAc(668 mg, 6.81 mmol), X-phos(258 mg, 0.544 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(221 mg, 0.272 mmol)를 DMAc(20 mL)가 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 보호하며, 오일 배스 하에 90 ℃에서 3.5시간 동안 교반하고, LC-MS로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 회전 건조시키고, DCM/H2O로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 1 g의 황색 고체를 얻었다. ESI(APCI): 415 [M+H]+.
단계 8-4:
화합물 8-4(200 mg, 0.53 mmol), 8-6(240 mg, 0.58 mmol), 탄산나트륨(168 mg, 1.59 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(44 mg)를 디옥산/H2O(4:1, 5 mL)가 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 오일 배스 하에 100 ℃에서 3시간 동안 교반하고, LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 여과하고, 용매를 회전 건조시키고, DCM/H2O로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 120 mg의 오일상 물질을 얻었다. ESI(APCI): 585 [M+H]+.
단계 8-5:
화합물 8-7(120 mg, 0.205 mmol), 3-16(51 mg, 0.308 mmol), 트리에틸아민(0.03 mL, 0.205 mmol) 및 NaBH3CN(126 mg, 0.616 mmol)을 THF(5 mL)가 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 오일 배스 하에 70 ℃에서 밤새 교반하며, LC-MS로 반응을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 물을 첨가하여 -칭하며, 용매를 회전 건조시키고, DCM/H2O로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 70 mg의 오일상 물질을 얻었다. ESI(APCI): 698 [M+H]+.
단계 8-6:
화합물 8-8(70 mg, 0.1 mmol) 및 LiOH(5 mg, 0.2 mmol)를 THF/MeOH/H2O(2:1:1, 4 mL)가 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, TFA를 첨가하여 PH를 중성으로 조절하고, 역상 컬럼으로 10 mg의 백색 고체를 제조하였다. ESI(APCI): 684 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.40(m, 2H), 7.36(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.68(br, 1H), 4.40 - 4.26(m, 1H), 4.22 - 4.15(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.67 - 3.48(m, 2H), 3.28 - 3.14(m, 2H), 3.09 - 2.98(m, 1H), 2.93 - 2.74(m, 4H), 2.74 - 2.51(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.44 - 2.34(m, 3H), 2.25 - 2.17(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.00 - 1.85(m, 3H), 1.58 - 1.51(m, 1H).
실시예 9 화합물 009의 합성
Figure pct00161
단계 9-1:
화합물 6-2(1 g)를 TFA(5 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 회전 건조시키고, 톨루엔으로 1회 공비시켰다. 잔류액에 포화 탄산수소나트륨 용액 및 진한 염산을 첨가하여 PH를 2-3으로 조절하고, 대량의 고체가 생성되면, 여과하며, 건조시켜 0.5 g의 담갈색 고체를 얻었다.
단계 9-2:
화합물 9-1(0.5 g, 1.07 mmol), 시클로프로필술폰아미드(260 mg, 2.14 mmol), DMAP(261 mg, 2.14 mmol) 및 EDCI(410 mg, 2.14 mmol)를 DCM(15 mL)이 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, TLC로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 포화 식염수 및 0.5 M의 묽은 염산 수용액으로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 0.3 g의 담황색 고체를 얻었다.
단계 9-3:
화합물 9-2(200 mg) 및 1-14(240 mg)를 원료로 사용하고, 단계 8-4의 합성 방법에 따라, 60 mg의 담황색 고체를 제조하였다. ESI(APCI): 823 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30(s, 1H), 8.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 - 8.09(m, 1H), 8.04(t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.53(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.91(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.23(tt, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.84(m, 2H), 3.30 - 3.17(m, 3H), 3.06(dt, J = 16.6, 6.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.75(m, 5H), 2.74 - 2.54(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.31 - 2.19(m, 3H),2.07(s, 3H), 2.05 - 1.85(m, 4H), 1.64 - 1.55(m, 1H).
실시예 10 화합물 010의 합성(222)
Figure pct00162
단계 10-1:
004(30 mg, 0.0471 mmol), NH4HCO3(7 mg, 0.0834 mmol) 및 Boc2O(18 mg, 0.0834 mmol)를 THF/피리딘(Pyridine)(6:1, 3.5 mL)이 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, LC-MS로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, TFA를 첨가하여 PH를 7-8로 조절한 다음, 역상 컬럼으로 10 mg의 담황색 고체를 제조하였다. ESI(APCI): 719 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.32(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.47(m, 2H), 7.43(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.94(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.40 - 5.26(m, 1H), 4.57 - 4.32(m, 2H), 3.20 - 2.89(m, 7H), 2.46(s, 3H), 2.31 - 2.21(m, 1H), 2.19 - 2.08(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.01 - 1.89(m, 2H), 1.85 - 1.75(m, 1H).
실시예 11 화합물 011의 합성
Figure pct00163
단계 11-1:
화합물 5-3(5 g, 12.9 mmol), S-tert-부틸술핀아미드(4.69 g, 38.7 mmol) 및 테트라에틸티타네이트(11.77 g, 51.60 mmol)를 톨루엔(50 mL)에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 보호하며, 70 ℃까지 승온시켜 가열하고 밤새 교반하며, TLC로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시켜 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 11-2:
상기 반응액을 -70 ℃까지 냉각시킨 다음, 여기에 THF(20 mL) 및 NaBH4(3.9 g, 103.2 mmol)를 첨가하고, 보온하고 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 실온까지 천천히 승온시키고 1시간 동안 교반하였다, TLC로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 그 다음 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 5 g의 흑회색 고체를 얻었다.
단계 11-3:
화합물 11-2(1 g, 2.03 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고, 아이스배스 하에 교반하였다. 그 다음 용액에 염화수소의 디옥산 용액(3 M, 1 mL)을 첨가하고, 첨가 완료 후 실온까지 승온시키고 1시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, 여과하고, 아세트산에틸로 고체를 헹구고, 건조시켜 788 mg의 흑회색 고체를 얻었다.
단계 11-4:
화합물 11-3(300 mg, 0.77 mmol), 탄산칼륨(213 mg)을 DMF(5 mL)에 첨가한 후, 반응액에 메틸 3-브로모프로피오네이트(129 mg)를 첨가한 다음, 1시간 간격으로 메틸 3-브로모프로피오네이트(129 mg)를 총 3회 첨가하고, 생성물이 더 이상 증가되지 않을 때까지 LC-MS로 반응을 검출하였다. DCM 및 물로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 100 mg의 생성물 및 원료의 혼합물을 얻었다.
단계 11-5:
상기 혼합물을 THF(30 mL)에 용해시킨 다음, Boc2O(413 mg)를 첨가하였다. 질소 가스로 보호하고, 60 ℃까지 승온시켜 가열하고 교반하였다. TLC로 반응을 검출하고, 이전 단계의 원료 및 생성물의 Boc는 TLC에서 분리될 수 있다. 그 다음 DCM/H2O로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 20 mg의 회색 고체의 목적 생성물을 얻었다.
단계 11-6:
화합물 11-5(20 mg, 0.035 mmol) 및 5-5(15 mg)를 원료로 사용하고, 단계 8-4의 합성 방법에 따라, 20 mg의 담황색 고체를 제조하였다.
단계 11-7:
15 mL의 Schlenk 튜브에 11-6(93 mg), DCM(2 mL)을 첨가하고, HCl-디옥산(0.4 mL)을 적가하며, N2 보호 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다(황색 혼탁물). LC-MS로 반응의 완료를 검출하였다. 직접 오일 펌프를 당겨 건조시켜 83 mg의 황색 고체를 얻었다.
단계 11-8:
화합물 11-7(83 mg)을 원료로 사용하고, 단계 8-6의 합성 방법에 따라, 34 mg의 담황색 고체를 제조하였다. ESI(APCI): 734 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88(s, 1H), 9.12 - 9.00(m, 2H), 8.53(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.31 - 8.19(m, 2H), 7.73(q, J = 7.0, 6.4 Hz, 2H), 7.56(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.00(s, 1H), 4.61(s, 1H), 4.43(d, J = 27.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.14(m, 2H), 2.71 - 2.58(m, 3H), 2.39(dd, J = 9.4, 4.3 Hz, 0H), 2.07 - 1.75(m, 2H).
실시예 12 화합물 012의 합성
Figure pct00164
단계 12-1:
화합물 11-3(1 g, 2.35 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(975 mg, 7.06 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(393 mg, 2.35 mmol)를 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 가열하고 교반하며, LC-MS로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, DCM/H2O로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 600 mg의 회갈색 고체를 얻었다.
단계 12-2:
화합물 12-1(200 mg) 및 5-5(280 mg)를 원료로 사용하고, 단계 8-4의 합성 방법에 따라, 52 mg의 담황색 고체를 제조하였다.
단계 12-3:
화합물 11-7(52 mg)를 원료로 사용하고, 단계 8-6의 합성 방법에 따라, 21 mg의 담황색 고체를 제조하였다. ESI(APCI): 720 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89(s, 1H), 9.12 - 8.98(m, 2H), 8.54(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.29 - 8.17(m, 2H), 7.79 - 7.68(m, 2H), 7.56(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.01(dd, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 4.62(s, 1H), 3.96(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29(s, 2H), 2.69 - 2.52(m, 1H), 2.47(s, 2H), 1.90(d, J = 55.7 Hz, 2H).
실시예 13 화합물 013의 합성
Figure pct00165
단계 13-1:
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 12-1(150 mg, 0.3159 mmol), MeI(54 mg, 0.3791 mmol), K2CO3(87 mg,0.6318 mmol), THF(30mL)를 첨가하고, N2 보호 하에 실온에서 밤새 교반하고 반응시키며(짙은 황색 투명물), LC-MS로 반응을 검출하였다. 반응이 완료된 후, THF를 회전 건조시키고, DCM(20 mL ㅧ 2)으로 추출하며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 76 mg의 회색 고체를 얻었다.
단계 13-2:
화합물 13-1(50 mg) 및 5-5(52 mg)를 원료로 사용하고, 단계 8-4의 합성 방법에 따라, 70 mg의 담황색 고체를 제조하였다.
단계 13-3:
화합물 13-2(62 mg)를 원료로 사용하고, 단계 8-6의 합성 방법에 따라, 20.5 mg의 담황색 고체를 제조하였다. ESI(APCI): 734 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89(s, 1H), 9.19 - 8.92(m, 2H), 8.54(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.33 - 8.12(m, 2H), 7.88 - 7.63(m, 2H), 7.56(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 5.12(s, 1H), 4.64(d, J = 17.9 Hz, 2H), 4.43(d, J = 26.4 Hz, 1H), 3.28(s, 2H), 3.25 - 3.15(m, 2H), 2.68(s, 2H), 2.08 - 1.90(m, 2H), 1.83(s, 2H).
실시예 14 화합물 014의 합성
Figure pct00166
단계 14-1:
화합물 14-1(5 g, 0.0231 mol, WO2019148036), 비닐붕소산피나콜시클릭에스테르(7.7 mL, 0.0463 mmol), 인산칼륨(14.7 g, 0.0693 mol), Pd(OAc)2(0.52 g, 0.0023 mol) 및 SPhos(1.89 g, 0.0046 mol)를 1,4-디옥산/H2O(4:1, 50 mL)가 담긴 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 보호하며, 오일 배스 하에 85 ℃에서 밤새 교반하고, TLC로 반응을 검출하였다. 원료의 소실이 검출된 후, 반응액을 회전 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 2.4 g의 담황색 고체를 얻었다.
단계 14-2:
화합물 14-2(1.4 g, 9 mmol)를 트리에틸 오르토포르메이트(20 mL)에 현탁하고, 오일 배스 하에 145 ℃에서 6시간 동안 환류하며, TLC로 반응을 검출하였다. 원료의 소실이 검출된 후, 반응액을 냉각시키고, n-헵탄을 첨가하여 10분 동안 교반하면서 세척하고, 여과하며, 위의 조작을 2회 반복하고, 여과하며, 건조시켜 1.35 g의 담황색 고체를 얻었다.
단계 14-3:
화합물 14-3(1.25 g, 7.22 mmol) 및 DIPEA(1.4 g, 10.83 mmol)를 톨루엔(75 mL)에 첨가하고, 100 ℃까지 승온시키고 교반한 다음, 옥시염화인(1.1 g, 7.22 mmol)을 첨가하며, 반응액을 오일 배스 하에 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, TLC로 반응을 검출하였다. 원료의 소실이 검출된 후, 반응액을 얼음(50 g)에 천천히 붓고 20분 동안 교반하며, 여과하고, 분액하며, 간수로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전 건조시켜 820 mg의 회녹색 고체를 얻었다.
단계 14-4:
화합물 14-4(820 mg, 4.44 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린(908 mg, 4.88 mmol) 및 TsOH.H2O(844 mg, 4.44 mmol)를 이소프로판올(20 mL)에 첨가하고, 85 ℃까지 승온시키고 밤새 환류하며 교반하고, TLC로 반응을 검출하였다. 원료의 소실이 검출된 후, 용매를 회전 건조시키고, DCM/H2O로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 600 mg의 황색 고체를 얻었다.
단계 14-5:
화합물 14-5(600 mg, 1.76 mmol), NMO(412 mg, 3.52 mmol), K2OsO4.2H2O(65 mg, 0.176 mmol) 및 NaIO4(2.63 g, 12.31 mmol)를 THF/H2O(10 mL/ 5 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 검출하였다. 원료의 소실이 검출된 후, 여과하며, 아세트산에틸로 고체를 헹구었다. 여과액을 취하여 10 %의 티오황산나트륨 및 간수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 600 mg의 담황색 오일상 물질을 얻어 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 14-6:
화합물 14-6(600 mg, 1.75 mmol), (R)-3-히드록시피롤 염산염(949 mg) 및 DIPEA(678 mg, 5.24 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH(OAc)3(741 mg, 3.5 mmol)을 상기 반응액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 원료의 소실이 검출된 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 적가하여 반응을 -칭하고, 아세트산에틸/물로 추출하며, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 350 mg의 담황색 고체를 얻었다.
단계 14-7:
화합물 14-7(350 mg)을 원료로 사용하고, 단계 8-3의 합성 방법에 따라, 300 mg의 담황색 고체를 얻었다.
단계 14-8:
화합물 14-8(200 mg) 및 7-2(180 mg)를 원료로 사용하고, 단계 8-4의 합성 방법에 따라, 300 mg의 담황색 고체를 얻었다. MS(APCI): 721 [M+H]+
실시예 15 화합물 015의 합성
Figure pct00167
단계 15-1:
화합물 15-1(200 mg)을 원료로 사용하고, 단계 8-3의 합성 방법에 따라, 150 mg의 담황색 고체를 얻었다.
단계 15-2:
화합물 15-1(100 mg, WO2019191707) 및 7-2(120 mg)를 원료로 사용하고, 단계 8-4의 합성 방법에 따라, 21 mg의 담황색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 736 [M+H]+.
실시예 16 화합물 016의 합성
Figure pct00168
단계 16-1:
화합물 16-1(200 mg)을 원료로 사용하고, 단계 8-3의 합성 방법에 따라, 100 mg의 담황색 고체를 얻었다.
단계 16-2:
화합물 16-1(50 mg, WO2019191707) 및 7-2(56 mg)를 원료로 사용하고, 단계 8-4의 합성 방법에 따라, 25 mg의 담황색 고체를 제조하였다. MS(APCI): 771 [M+H]+.
화합물 001 ~ 016의 합성 방법에 따라, 상응한 원료 및 시약으로 하기 표의 화합물을 합성하였다.
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
실시예 280 화합물 280의 합성
Figure pct00172
단계 280-1:
화합물 1-3(2.4 g)을 원료로 사용하고, 단계 1-2의 합성 방법에 따라, 3.1 g의 담황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 334 [M+H]+.
단계 280-2:
화합물 280-1(500 mg)을 원료로 사용하고, 단계 1-3의 합성 방법에 따라, 200 mg의 담황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 654 [M+H]+.
단계 280-3:
화합물 280-2(200 mg)를 원료로 사용하고, 단계 1-4의 합성 방법에 따라, 60 mg의 담황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 753 [M+H]+.
단계 280-4:
화합물 280-3(60 mg)을 원료로 사용하고, 단계 1-5의 합성 방법에 따라, 16 mg의 담황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 654 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.25(m, 3H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52(m, 1H), 4.49-4.39(m, 3H), 3.37-2.83(m, 3H), 2.66-2.28(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.18-2.06(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.96-1.58(m, 5H), 1.43(m, 1H).
실시예 281 화합물 280의 합성
Figure pct00173
단계 281-1:
화합물 3-12(5 g)를 원료로 사용하고, 단계 4-1의 합성 방법에 따라, 3 g의 담황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 320 [M+H]+.
단계 281-2:
화합물 280-1(1 g)을 원료로 사용하고, 단계 1-3의 합성 방법에 따라, 400 mg의 담황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 640 [M+H]+.
단계 281-3:
화합물 280-2(400 mg)를 원료로 사용하고, 단계 1-4의 합성 방법에 따라, 10 mg의 담황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 739 [M+H]+.
단계 281-4:
화합물 280-3(100 mg)을 원료로 사용하고, 단계 1-5의 합성 방법에 따라, 36 mg의 담황색 고체를 얻었다. MS-APCI: 725 [M+H]
생물학적 시험
실시예 A: PD-1/PD-L1 균질 시간 분해 형광(HTRF) 결합 측정
20 μL의 최종 부피로 표준 블랙 384웰 폴리스티렌 플레이트에서 측정하였다. 먼저, 억제제를 DMSO로 연속 희석하여 플레이트의 웰에 첨가한 다음 다른 반응 성분을 첨가하였다. 측정에서 DMSO의 최종 농도는 1 %이다. 25 ℃에서 0.05 %의 Tween-20 및 0.1 %의 BSA를 함유하는 PBS 완충액(pH 7.4)에서 측정하였다. C-말단에 His 태그가 있는 재조합 인간 PD-L1 단백질(19-238)은 AcroBiosystems사(PD1-H5229)에서 구입하였다. C-말단에 Fc 태그가 있는 재조합 인간 PD-1 단백질(25-167)도 AcroBiosystems사(PD1-H5257)에서 구입하였다. PD-L1 및 PD-1 단백질을 측정 완충액에 희석한 다음 0.1 μl의 용액을 추출하여 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 원심분리하고 단백질을 억제제와 함께 40분 동안 사전 배양하였다. 배양 후, 유로퓸 차단 표지된 항-인간 IgG(PerkinElmer-AD0212) Fc-특이적 및 항-His SureLightㄾ-알로피코시아닌(APC, PerkinElmer-AD0059H) 접합 항체를 포함하는 0.1 μl의 HTRF 검출 완충액을 첨가하였다. 원심분리 후, 웰 플레이트를 25 ℃에서 60분 동안 배양하였다. PHERAstar FS 플레이트 리더에서 데이터(665 nm/620 nm 비율)를 읽었다. 측정된 최종 농도는 ~3 nM PD1, 10 nM PD-L1, 1 nM 유로퓸 항-인간 IgG 및 20 nM 항-His-알로피코시아닌이었다. GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 활성 데이터를 피팅하여 억제제의 IC50 값을 얻었다.
실시예에서 예를 들어 설명한 화합물의 IC50 값은 IC50: +: ≤10 nM; ++: 10 nM ~ 100 nM; +++: >100 nM으로 표현된다.
실시예 A에서 설명된 PD-1/PD-L1 균질 시간 분해 형광(HTRF) 결합 측정을 통해 얻은 실시예의 화합물의 데이터는 시험된 본 발명에 따른 화합물의 IC50이 대부분 10 nm보다 작고, 일부 화합물(약 25 %)이 심지어 1 nM보다 작은 경우, 일부 바람직한 화합물의 활성 시험 데이터는 표 1에 제공된 바와 같음을 보여준다.
Figure pct00174
본 발명에 관한 모든 문헌은 각 문헌이 단독으로 참조로서 인용된 것처럼 모두 참조로서 본 발명에 인용된다. 또한, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 후 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있고 이러한 등가적인 형태는 마찬가지로 본 발명에 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위에 속하는 것으로 이해해야 한다.

Claims (15)

  1. 하기 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00175

    I
    상기 식 I에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    m, p, q 및 t, v, u는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되며;
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N, O, S, SO, SO2, C(R)2, CHR, 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6은 각각 독립적으로 N, CH, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X3, X4, 및 X5의 탄소 원자에서의 수소(존재할 경우)는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있고;
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌, 또는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원(바람직하게는 5-7원) 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴렌, 및 치환 또는 비치환된 5-12원 C3-C12(바람직하게는 C5-C12) 시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Figure pct00178
    는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 및 치환 또는 비치환된 5-12원 C3-C12(바람직하게는 C5-C12) 시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로시클릴은 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖고;
    L1은 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 -NHC(O)NH-,
    Figure pct00179
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00180
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00181
    , 및 치환 또는 비치환된
    Figure pct00182
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Figure pct00183
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, -CN, 트리플루오로메틸, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, 설폰아미도, 니트로, 히드록실, 할로겐, -S-R8, -S(O)-R8, -S(O)2-R8, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 및 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 및 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며; 치환 또는 비치환된
    Figure pct00184
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00185
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    , 및
    Figure pct00191
    에서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 및 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 인접한 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-10원 락탐을 형성하고, 상기 치환기는 히드록실, 카르복실, 메르캅토, 아미노, F, Cl을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, Rb, Rc 및 Rd의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있거나; 또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-; -C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, 또는 -C0-8-C(O)NR8R9이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된
    Figure pct00192
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00193
    , 치환 및 비치환된
    Figure pct00194
    , 및 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각 L1a는 각각 독립적으로 화학 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐렌, -S-, -O-, 치환 또는 비치환된 -NH-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
    L2a는 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴렌, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 및 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    L3a는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 아릴, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg, -ORg, -N(Rg)2-CO2Rg, -CON(Rg)2, -CONHCORg, NRg-CO-N(Rg)2, 및 -NRg-SO2-N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    s는 각각 0, 1, 또는 2이고;
    Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rd 및 Re는 함께, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 4-10(바람직하게는 5-10)원 헤테로시클릴을 형성하며;
    상기 Rf는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴, 시아노, -C(＝O)-NRdRe, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 및 -C(＝O)- 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    특별히 설명되지 않는 한, 상기 "치환"은, 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I를 포함), -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 옥소(=O), -CN, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아민기, 카르복실, -NHAc,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    ,
    Figure pct00198
    ; 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로겐화 C6-C10 아릴; N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴; 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹으로 이루어진 하나 또는 다수(예를 들어, 2개, 3개, 4개 등)의 치환기로 치환됨을 의미하며; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 옥시, 시아노, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 각 식에서, 임의의 상기 헤테로 원자는 B, P, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    는 각각 독립적으로
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    , 및
    Figure pct00218
    로 이루어진 군으로부터 선택된 고리로 형성된 2가 그룹이되, 상기 고리의 결합 형성 위치는 N 또는 C일 수 있고; 보다 바람직하게는, 상기
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    는 각각 독립적으로
    Figure pct00221
    인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure pct00222
    는 하기 식으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00223

    상기 식에서,
    X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 N, 및 CR로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 옥소(즉 =O), =NRf, -CN, 히드록실, NRdRe(예를 들어, 아미노), 치환 또는 비치환된 C1-C6 아민기, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌), 카르복실, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된
    Figure pct00224
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00225
    , 치환 또는 비치환된
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    또는 -(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-,-C0-8-O-R8, -C0-8-C(O)OR8, -C0-8-OC(O)OR8, -C0-8-NR8R9, -C0-8-N(R8)C(O)R9, 및 -C0-8-C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure pct00228
    는 식
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    , 및
    Figure pct00246
    로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖되, 상기 고리의 결합 형성 위치는 N 또는 C일 수 있는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00247
    는 하기 식 IV로 표시되는 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00248

    IV
    상기 식 IV에서,
    w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    상기 각 L4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, -S-, -O-, NRf, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이며, 각 L4가 함께 형성한 구조가 화학적으로 안정적인 전제 조건 하에 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있고;
    Figure pct00249
    는 치환 또는 비치환된 C3-C10(바람직하게는 C5-C10) 시클로알킬; 및 B, P, N, S 및 O로부터 선택된 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기
    Figure pct00250
    는 치환 또는 비치환된 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 4-10원 락탐이되, 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 및 치환 또는 비치환된 4-10원 시클릭 아미드기의 고리를 형성하는 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있고;
    각 R7은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CN, 히드록실, 아미노, 카르복실, -ORg, -N(Rg)2, -CO-NH-SO2-Rg, -NH-SO2-Rg, -SO2-NH-CO-Rg, -CO2Rg, -CON(Rg)2, CONHCORg, NRg-CO-N(Rg)2, 및 -NRg-SO2-N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rf 및 Rg의 정의는 상술한 바와 같고, Rf 및 Rg의 탄소 원자에서의 수소는 모두 각각 독립적으로 중수소로 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure pct00251
    는,
    Figure pct00252
    로 이루어진 군으로부터 선택된 구조인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는. 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257

    Figure pct00258

    Figure pct00259

    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265

    Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283
    .
  8. 하기 합성 방안 1, 합성 방안 2 또는 합성 방안 3으로 표시되는 단계로부터 선택된 단계를 포함하는, 제1항에 따른 식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    합성 방안 1:
    Figure pct00284

    [(a) 중간체 II 및 III를 원료로 사용하여, 팔라듐 촉매의 촉매 작용에 의한 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응을 수행하여 목적 생성물 I-1을 얻고;
    이때 바람직하게는, 중간체 II-2의 제조 방법은 하기 반응식
    Figure pct00285

    과 같이, (a) II-1을 원료로 사용하여, 루이스산의 촉매 작용 하에 할로겐화 반응을 수행하여 중간체 II-2를 얻으며;
    바람직하게는, 중간체 III의 제조 방법은 하기 반응식
    Figure pct00286

    과 같이,
    (a) 화합물 III-1 및 III-2를 원료로 사용하여, 팔라듐 촉매 및 리간드의 조건 하에, 커플링 반응(예를 들어, 스즈키(Suzuki), 부흐발트(Buchwald) 등)을 수행하여 중간체 III-3을 얻고;
    (b) III-3을 원료로 사용하고 적합한 시약을 사용하여 실릴 보호기를 제거하여 중간체 III를 얻는 것임];
    합성 방안 2:
    Figure pct00287

    [(a) 화합물 II-1을 원료로 사용하여, 질화제(예를 들어, 진한 황산/NaNO3, 진한 황산/발연 질산 등)와 반응시켜 중간체 IV-1을 형성하고;
    (b) IV-1을 원료로 사용하여, 환원 조건(Pd-C/H2; 아연 분말/염화암모늄; 철 분말/아세트산 등) 하에 환원 반응을 수행하여 중간체 IV-2를 형성하며;
    (c) IV-2 및 IV-3을 원료로 사용하여, 염기성 조건 하에 친화성 치환 반응을 일으켜 아미드 중간체를 얻은 후, 적합한 탈수 시약(예를 들어, PPh3/DDQ)에서 고리화 반응을 수행하여 중간체 IV-4를 얻고;
    (d) IV-4 및 IV-5를 원료로 사용하여, 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응을 수행하여 중간체 I-2를 형성하는 것임];
    합성 방안 3:
    Figure pct00288

    [(a) V-1 및 V-2를 원료로 사용하여, 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응을 수행하여 중간체 V-3을 형성하고;
    (d) IV-4 및 적합한 붕소 소스(예를 들어, B2Pin2)를 원료로 사용하여, 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응을 수행하여 중간체 V-4를 형성하며;
    (d) V-4 및 IV-4를 원료로 사용하고, 촉매 및 리간드의 조건 하에 커플링 반응을 일으켜 목적 생성물 I-3을 형성하는 것임];
    상기 각 식에서, X1-X12, R1-R9, t, m, 및 n의 정의는 상술한 바와 같다.
  9. (1) 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    (2) 약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. PD-1/PD-L1의 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 약학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 제9항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 암, 감염성 질환, 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 방광암, 결직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 흑색종, 신경내분비암, 중추신경계 종양, 뇌암, 골암, 연조직육종, 비소세포폐암, 소세포폐암 또는 결장암, 피부암, 폐암, 요로계 종양, 혈액 종양, 신경교종, 소화계 종양, 생식계 종양, 림프종, 신경계 종양, 뇌종양, 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 감염성 질환은 세균 감염, 및 바이러스 감염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 자가면역 질환은 장기-특이적(organ-specific) 자가면역 질환, 및 전신성 자가면역 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 니볼루맙, 펨브로리주맙, 아테졸리주맙, 및 이필리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제 중 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 용도.
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