UA120346C2 - Амідні сполуки для лікування віл - Google Patents

Амідні сполуки для лікування віл Download PDF

Info

Publication number
UA120346C2
UA120346C2 UAA201508564A UAA201508564A UA120346C2 UA 120346 C2 UA120346 C2 UA 120346C2 UA A201508564 A UAA201508564 A UA A201508564A UA A201508564 A UAA201508564 A UA A201508564A UA 120346 C2 UA120346 C2 UA 120346C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
membered
groups
heterocycle
heteroaryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
UAA201508564A
Other languages
English (en)
Inventor
Гедімінас Брізгіс
Гедиминас Бризгис
Еда Каналес
Эда Каналес
Чіен-ханг Чоу
Чиен-ханг Чоу
Міхаель Граупе
Михаэль ГРАУПЕ
Юньфен Ерік Ху
Юньфэн Эрик Ху
Джон О. Лінк
Джон О. Линк
Ці Лю
Ци Лю
Яфань Лу
Роланд Д. Сайто
Скот Д. Шредер
Джон Р. Сомоза
Уінстон К. Тсі
Уинстон К. Тси
Дженніфер Р. Чжан
Дженнифер Р. Чжан
Скотт Е. Лазервіт
Скотт Э. Лазервит
Рендел Л. Хелкомб
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50382584&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA120346(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк., Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA120346C2 publication Critical patent/UA120346C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Розкриті сполуки формули І I або солі зазначених сполук. Також розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І, способи одержання сполук формули І, проміжні сполуки, придатні для одержання сполук формули І, та терапевтичні способи для лікування вірусної інфекції, викликаної Retroviridae, включаючи інфекцію, викликану вірусом ВІЛ.

Description

в В
Нн ва М з ко 7 уч
А
Ї або солі зазначених сполук. Також розкриті фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І, способи одержання сполук формули І, проміжні сполуки, придатні для одержання сполук формули І, та терапевтичні способи для лікування вірусної інфекції, викликаної
Веїгомігпдає, включаючи інфекцію, викликану вірусом ВІЛ.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє пріоритет на основі попередніх заявок на патенти США з серійними номерами 61/771655, поданої 1 березня 2013 року, та 61/857636, поданої 23 липня 2013 року, зміст яких включено у дану заявку у всій повноті шляхом посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Одноланцюгові плюс-РНК віруси, що складають сімейство Кеїгомігідає (ретровіруси), включають віруси підсімейства Огіпогеїгомііпае та родів АЇІрпагеїгоміги5, Веїагеїгомігив,
Сатагеїгоміги5, ЮОекКагеїгоміги5, Ерзіїопгеїгоміги5, Гепіїмігиє та Зритаміги5, що викликають численні захворювання людини та тварин. Серед представників І епіїміги5, інфекція ВІЛ-1 (вірус імунодефіциту людини-1) у людини приводить до деплеції клітин Т-хелперів та імунної дисфункції викликаючи імунодефіцит та сприйнятливість до інфекцій, спровокованих ослабленням імунітету. Доведено, що лікування інфекцій, викликаних ВІЛ-1, високоактивними антиретровірусними терапіями (підпіу асіїме апіігеїгоміга! (пегаріеєх, НААКТ) ефективно знижує вірусне навантаження та суттєво відкладає прогресування захворювання (Наттег, 5.М., еї аї.;
ЧУАМА 2008, 300: 555-570). Тим не менше, зазначені способи лікування можуть привести до виникнення штамів ВІЛ, стійких до використовуваних у даний час способів лікування (Таїмо, В.,
Іптегпайіопа! Удошигпаї! ої Іптесібив Рівєазе5 2009, 13:552-559; Зтіїй, В. у., єї аїЇ., Зсієпсе 2010, 327:697-701). Отже, існує гостра необхідність у виявленні нових антиретровірусних агентів, активних у відношенні виникаючих варіантів ВІЛ, стійких до лікарських засобів.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У даному винаході запропоновані сполуки та способи лікування інфекції, викликаної ВІЛ (тобто вірусом імунодефіциту людини).
У одному з варіантів реалізації запропонована сполука формули Ша:
З
-ї-аех вВ' й вза М
Ге 1 (в) : и 2 ви Ша, у якій
А! являє собою СН, С-73 або азот;
Ддг являє собою СН або азот;
В' являє собою 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де кожен 6-12--ленний арил, 5-12--ленний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл КЕ!
Ко) необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами, де зазначені 27-групи є однаковими або різними; кожен За та ЕЗе незалежно являє собою Н або (С1-Сз)алкіл; 7 являє собою 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл, де кожен 6-12-ч-ленний арил, 5-14-ч-ленний гетероарил або 3-14-ч-ленний гетероцикл 7 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772 або 25, де 772 та 2'»-групи є однаковими або різними; кожен 2/2 незалежно являє собою (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил, 3-12-членний гетероцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МА В", -58", -Б(О)ВР, -5(0)2ОН, -Б(О)2ВАР, -З(О)2МАЯАЛ, -МАЯчВА", -МА"СОВР, -МА"бОгАР, -МА"СОМАчА", -МА"5(О)2ВР, О-
МА"5(О)2ОВР, -МА" (ОМА АЛ, -Б(О)8", -С(О)О8", -С(О)МАТАЛ та -5Х0)2МА"СОВ, де кожен (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил та 3-12-членний гетероцикл 272 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"2- або 2'9-групами, де зазначені 7272- та 719-групи є однаковими або різними; кожен 72"? незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які є однаковими або різними; кожен 27 незалежно являє собою галоген, -СМ, -ОН, -МН, -С(О)МАЯВ: або (С.1-
Св)гетероалкіл; кожен 273 незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)галогеналкіл; кожен КЕ" незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6-членний моноциклічний гетероарил К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 271г- або 2'9-групами, де зазначені 72772- та 219-групи є однаковими або різними, та де будь-
який (Сі-Св)алкіл К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"є-групами, де зазначені 275- групи є однаковими або різними; кожен ВР' незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил РР' необов'язково заміщений 1, 2, 3,4 або 5 272- або 2'9-групами, де зазначені 272- та 219-групи є однаковими або різними, та де будь- який (Сі-Св)алкіл КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2':-групами, де зазначені 72775- групи є однаковими або різними; кожен КУ та К7 незалежно являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7- членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил КЯ або Кл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"2- або 719-групами, де зазначені 772 та 219-групи є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл Ки! або КИ" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 215- групами, де зазначені 2":-групи є однаковими або різними, або К-т! та 7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, де зазначений 5-, 6- або 7- членний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2/12- або 29-групами, де зазначені 21е- та 779-групи є однаковими або різними; кожен 92 та КК незалежно являє собою Н, (С1і-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, або Вч2 та КК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 являє собою (С2-Св)алкеніл, (Сг-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл, -С(О)АЗ або -С(О)МААЗ, де кожен 6-12- членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12--ленний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с-групами, де зазначені 725- та 72с:-групи є однаковими або різними, та де будь-який (С2-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл 272 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 22:-групами, де зазначені 22:-групи є однаковими або різними; кожен КЗ незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен Кз та ЕЗ незалежно являє собою Н або (С:і-Сдалкіл; кожен 225 незалежно являє собою оксо, (С1-Са)алкіл, (Сі-Са)гетероалкіл або (Сі-
Са)галогеналкіл;
Зо кожен 2722 незалежно являє собою оксо, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЧВ, -
А", -5(0О)8Р, -5(0)2ОН, -5(0)288, -5(О)2МАчЯА, -МАчА", -МА"СОВР, -МА"СбО»ВР, -
МА"СОМАчВА, -МА"(О)2АРе, -МА"З(0)2О ВР, -МА М 5(О)2М АВ, -МО», -Ф(О)08, -ССО)ОВ або -ФЧюуМмнад; кожен КК" незалежно являє собою Н, (Сі-Са)алкіл, (Сі-С4)галогеналкіл або (С- Сагетероалкіл; кожен КР" незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (С1-С4)галогеналкіл або (С1-С4)гетероалкіл; кожен Кт та КК" незалежно являє собою Н, (С1-Са)алкіл, (Сі-С4)галогеналкіл або (С1-
Саі)гетероалкіл; кожен 73 незалежно являє собою (С1-Са)гетероалкіл; кожен 77 незалежно являє собою оксо, (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -
МА, -МА?СОВР», -МА"СО» ВАР», -С(О)А, -С(О)ОВ або -С(О)МАЄА, де будь-який (Сз-
С7)карбоцикл або (Сі-Св)алкіл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 272-групами, де зазначені 27а-групи є однаковими або різними; кожен 77а незалежно являє собою галоген, -СМ або -ОВ6; кожен КЕ", Ве5 ДАе5, Де, та В"є незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен 27 незалежно являє собою галоген, які можуть бути однаковими або різними; та п дорівнює 0, 1, 2 або 3; або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
У одному з варіантів реалізації запропонована сполука формули ІІ: 1 2 в Н Кк ве ий
Гея о
М г
А
ПІ, у якій
А являє собою 6б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить один або два атоми азоту, де зазначений 6б-членний моноциклічний гетероарил заміщений однією 7'-групою по показаному положенню, однією 22-групою, та необов'язково заміщений 1 або 2 73-групами, де зазначені 23-
групи є однаковими або різними;
В' являє собою 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл ЕВ! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, де зазначені 27"-групи є однаковими або різними;
В? являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які є однаковими або різними; кожен За та ЕЗ» незалежно являє собою Н або (С1-Сз)алкіл; 7" являє собою 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-14--ленний гетероарил або 3-14-ч-ленний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772 або 27"», де зазначені 772- та 7»-групи є однаковими або різними; кожен 2/2 незалежно являє собою (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил, 3-12-ч-ленний гетероцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МА В", -58", -Б(О)ВР, -5(0)2ОН, -Б(О)2ВАР, -5(О)2МАЯИАЛ, -МАЯ ВАЛ, -МА"СОВР, -МА"СбОгАРє, -МА"'СОМАЯЧ А", -МА"5(О)2АР, -
МА"(О)2гОВР, -МА"Б(О2МАЯ АЛ, -С(О)8", -Ф(О)ОВ", -С(О)МААЛ та -5(0)2МА"СОВ", де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил та 3-12-членний сгетероцикл 528 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2'х- або 2'9-групами, де зазначені 7272 та 2719-групи є однаковими або різними; кожен 72"? незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які є однаковими або різними; кожен 22 незалежно являє собою галоген, -СМ, -ОН, -МН, -С(О)МАч2А? або (С.1-
Св)гетероалкіл; кожен 274 незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)галогеналкіл; кожен КЕ" незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл або 5-6б6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил В" необов'язково заміщений 1, 2, 3,4 або 5 275- або 72'9-групами, де зазначені 7272 та 219-групи є однаковими або різними, та де будь- який (Сі-Св)алкіл К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2':-групами, де зазначені 72775- групи є однаковими або різними; кожен ВР' незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6-членний моноциклічний гетероарил КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 275- або 2'9-групами, де зазначені 77г та 219-групи є однаковими або різними, та де будь- який (Сі-Св)алкіл ВР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"є-групами, де зазначені 275- групи є однаковими або різними; кожен КУ та К7 незалежно являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7- членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил КУ або КИ" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 272- або 2'9-групами, де зазначені 2/2- та 2'9-групи є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл КЕ" або В" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 25- групами, де зазначені 2/:-групи є однаковими або різними, або Е-!' та КЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, де зазначений 5-, 6- або 7- членний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 71х або 779-групами, де зазначені ие та 219-групи є однаковими або різними; кожен Кг та К? незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, або Ке2 та КК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 являє собою (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл, -С(О)АЗ або -С(О)МАА, де будь-який 6-12- членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12--ленний С-зв'язаний гетероцикл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725- або 72с:-групами, де зазначені 225- та 72с-групи є однаковими або різними, та де будь-який (С2-Св)алкеніл або (Сг-Св)алкініл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами, де зазначені 22--групи є однаковими або різними; кожен КЗ незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен Кз та КЗ незалежно являє собою Н або (С:-Сд)алкіл; кожен 275 незалежно являє собою оксо, (Сі-Са)алкіл, (Сі-Са)гетероалкіл або (Сі-
Са)галогеналкіл; кожен 727с незалежно являє собою оксо, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЯВ, -
ЗА", -5(0)8Р, -550)2ОН, -5(0)2АР, -5(0)2МАчА", -МАяА", -МАСОВР -МА"СО»ВвР, - 60 МА"СОМАчВА, -МА"(О)2АРе, -МА"З(0)2О ВР, -МА М 5(О)2М АВ, -МО», -Ф(О)08, -ССО)ОВ або
-СКюОМАчеА я; кожен КК" незалежно являє собою Н, (Сі-Са)алкіл, (Сі-С4)галогеналкіл або (С-
Саі)гетероалкіл; кожен КР" незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл, (С1-Са)галогеналкіл або (С:і-Са)гетероалкіл; кожен КУ" та КК" незалежно являє собою Н, (С:і-Сд)алкіл, (С1-С4)галогеналкіл або (С1-
Саі)гетероалкіл; кожен 23 незалежно являє собою (С1-С4)гетероалкіл або галоген; кожен 7" незалежно являє собою оксо, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -
МА А», -МА"СОВР», -МАСбО»АР», -С(О)А8, -Б(О)О8" або -С(О)МАА», де будь-який (Сз-
С7карбоцикл або (Сі-Св)алкіл 27 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 27а-групами, де зазначені 27а-групи є однаковими або різними; кожен 77а незалежно являє собою галоген, -СМ або -ОВ"е: та кожен КЕ", Ве5 ДАе5, Де, та В"є незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
У одному з варіантів реалізації запропонована сполука формули
В! в ту ва М вЗь о 1
М й
А
Ї, у якій:
А являє собою 6б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить один або два атоми азоту, де зазначений 6б-членний моноциклічний гетероарил заміщений однією 7'-групою по показаному положенню, однією 22-групою, та необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1 або 2) 273-групами;
В' являє собою 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл Е' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7"-групами;
В? являє собою феніл, 5-членний моноциклічний гетероарил, б-членний моноциклічний гетероарил або (Сз-С7)карбоцикл, де будь-який феніл, 5--ленний моноциклічний гетероарил, 6- членний моноциклічний гетероарил або (Сз-С7)карбоцикл К? необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2:-групами; кожен За та ВЗ» незалежно вибраний з Н, галогену, (С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)галогеналкілу, або вза вибраний з Н, (С:-Сз)алкілу та (С1-Сз)галогеналкілу, та КЗ» вибраний з -ОН та -СМ; 2 вибраний з 6-12-членного арилу, 5-14-ч-ленного гетероарилу та 3-14-членного гетероциклу, де будь-який 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил та 3-14-членний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72 або 25. кожен 772 незалежно вибраний з (Сз-С7)карбоциклу, 6-12-членного арилу, 5-12-членного гетероарилу, 3-12-членного гетероциклу, галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАА, -58, -З(О)ВР', -5(О)2ОН, -5(0)2АР, -5(О)2МАИАЛ, -МАвпА", -МА"СОВР, -МА"СО»ВР, -МА"СОМАЯАЛ, -МА"(О)2АР, -МА"Б(О)2ОВР, -МА"Б(О2»МА А", МО», -С(О)В", -С(О)ОВ, -С(О)МАЧА" та -5Х0)2МА"СОВР', де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 6-12-членний арил, 5-12- членний гетероарил та 3-12-членний гетероцикл 2'а необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 212- або 219-групами; кожен 72"? незалежно вибраний з (С:1-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу та (С2-Св)алкінілу, де будь- який (Сі-Св)алкіл, (Сго-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл 7"? необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7-групами; кожен 77 незалежно вибраний з (Сз-С7)карбоциклу, фенілу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу, 3-7-членного гетероциклу, галогену, -СМ, -ОВ2, -ОС(О)ВРг, -ОС(О)МАВ, -582, -З(О0)АР2, -5(О)2ОН, -5(0)2АР2, -5(0)2МАч2В, -МАаеве?, -МАбОвРе, /-МАСО»Вее, -МмА'СОМАчев, -МА"Б(О)2АРг, -МА"5(О0)2ОВвг, -МА"Б(О2гМАВА, МО», -С(О)В8, -СО)ОВ, -СкюМмАчгв, галогенфенілу, 5-6-ч-ленного галогенгетероарилу, 3-7--ленного галогенгетероциклу та (С1-Св)гетероалкілу; кожен 279 незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу та (Сі-
Св)галогеналкілу;
кожен КК" незалежно вибраний з Н, (С1-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу та фенілу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил та феніл В" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 05) 21- або 2'9-групами, та де будь-який (Сі-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл. В" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 21:-групами; кожен КР' незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (Сг-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу та фенілу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил та феніл КР! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2И1-- або 2'9-групами, та де будь-який (Сі-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл Ре! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2":-групами; кожен Кл та К7" незалежно вибрані з Н, (С1-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу та фенілу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил та феніл В! або КИ" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) 2':- або 2"9-групами, та де будь-який (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл КУ! або ВИ" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2':-групами, або КУ! та КИ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7--ленний гетероцикл, де зазначений 5-, 6- або 7-членний гетероцикл необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2'1с- або 719-групами; кожен КК" незалежно вибраний з Н, (С1-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6-членного моноциклічного гетероарилу, фенілу, галогенфенілу, 5-6--ленного моноциклічного галогенгетероарилу, 3-7-членного галогенгетероциклу, (С1-Св)галогеналкілу та (С1-Св)гетероалкілу; кожен КР? незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (Сг-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6-членного моноциклічного гетероарилу, фенілу, галогенфенілу, 5-6--ленного моноциклічного галогенгетероарилу, 3-7-членного галогенгетероциклу, (С1-Св)галогеналкілу та (С1-Св)гетероалкілу; кожен Кг та КК? незалежно вибрані з Н, (Сі-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6-членного моноциклічного гетероарилу, фенілу, галогенфенілу, 5-6--ленного моноциклічного галогенгетероарилу, 3-7-членного галогенгетероциклу, (С1-Св)галогеналкілу та (С1-Св)гетероалкілу, або Кг та В разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 вибраний з (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, 6-12-членного арилу, 5-12 -членного С- зв'язаного гетероарилу, 3-12-членного С-зв'язаного гетероциклу, -С(О)В"З та -С(О)МАА, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил та 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 225 або 22с-групами, та де будь-який (Сго-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл 727 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) 72:-групами; кожен 272 незалежно вибраний з (Сз-С7)карбоциклу, 6-12-членного арилу, 5-12-членного гетероарилу, 3-12-членного гетероциклу, галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЧВ, -5А, -З(О)АРУ, -5(О)2ОН, -5(0)2АРя, -5(0)МАчАя, -Мваевя, -МА"бОвР 0 -МА"СО»ВРя, -МА"СОМАчА, -МА"Б(О)2АР, -МА"Б(О)2О ВР, -МА М 5(О)2МАч ВА МО», -4(О)8", -Б(О)ОВ та -СЮО)МАчЧВ", де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил та 3- 12-членний гетероцикл 222 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725- або 72-групами; кожен 225 незалежно вибраний з (Сі-Сдалкілу, (С1-Са)гетероалкілу та (С1-Са)галогеналкілу; кожен 27: незалежно вибраний з галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЯВА", -58,
БО -5(0)ВАРУ -5(0)2ОН, -5(0)2АРя, -5(О0)2МАЯА", -МАЯеА", -МА"СОвВР /-МА"СО»ВРе, -МА"СОоМАчНВ, -МА"Б(О)2АРи, -МА"5(0)2О ВР, -МА"5(О)2МАаВ, МО», -С(О)В", -С(О)ОВ та -ФСЧюмМмАаед"; кожен КЗ незалежно вибраний з Н, (С1-Са)алкілу, (Сг-Са)алкенілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-12- членного гетероциклу, 5-12--ленного гетероарилу та 6-12--ленного арилу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-12-членний гетероцикл, 5-12-членний гетероарил та 6-12-членний арил КЗ необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 72с-групами, та де будь-який (Сі-Сл)алкіл, (Со-С4)алкеніл та (Сго-С4)алкініл К"З необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 722-групами; кожен КезЗ та КЗ незалежно вибрані з Н, (С1-Са)алкілу, (Со-Сл)алкенілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3- бо 12--ленного гетероциклу, 5-12-членного гетероарилу та 6-12-членного арилу, де будь-який
(Сз-С7)карбоцикл, 3-12-членний гетероцикл, 5-12-членний гетероарил та 6-12-членний арил КЗ або КЗ необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725- або 22с- групами, та де будь-який (Сі-Са)алкіл та (Со-С4)алкеніл КЗ або КЗ необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 772-групами, або ВЗ та ВАЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл або гетероарил, де зазначений гетероцикл або гетероарил необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 2725- групами; кожен К"" незалежно вибраний з Н, (Сі-Сд)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сч-
С4)галогеналкілу та (С1-С4)гетероалкілу; кожен КР" незалежно вибраний з (С1-Св)алкілу, (Со-Слалкенілу, (Со-Са)алкінілу, (С1-
С4)галогеналкілу та (С1-С4)гетероалкілу; кожен Ка" та К" незалежно вибрані з Н, (С1-Сл)алкілу, (Со-Са)алкенілу, (С2-Са)алкінілу, (Сч1-
С4)галогеналкілу та (С1-С4)гетероалкілу; кожен 23 незалежно вибраний з галогену, (Сі-С4)алкілу, -ОН, -СМ, (С1-Са)гетероалкілу та (С1- С)галогеналкілу; кожен 27 незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу, (Сг-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, галогену, -СМ, -ОВ", -ЮОС(О)ВР», -ОС(О)МАА, -585, -(О)АР», -(02ОН, -Б(О)2АР», -5(0)2МАА, -МАА», -МА?СОВР», -МА"СО»ВАР», -МАСОМАА, -МА?(О)2АР, -МАБ(О)2гОВР», -МА5(О)2МАА, МО», -С(О)В", -С(О)ОВА та -С(О)МАЄА», де будь-який (Сз-С7)карбоцикл 2" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 272 або 275-групами, та де будь-який (С:1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 272-групами; кожен 77а незалежно вибраний з галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)НРЄ, -ОС(О)МАчВ, -51875, -Б(О)НРЄ, -5(0)2ОН, -5(0)2АР6, -5(О)2МАчаЄВе, -МАаЄВе, -МАбСОВРЄ, /-МА"СО» Ве, 25: -МАСОМАЧеВ, -МА"5(О)2АРе, -МА"5(0)2О Веб, -МА"5(О)2МАЧВА Є, МО», -С(О)ВЄ, -(О)ОВ та -С(О)МАд; кожен 7275 незалежно вибраний з (Сі-Сад)алкілу, (Сг-Са)алкенілу, (Сг-Са)алкінілу та (Сі-
С4)галогеналкілу; кожен В" незалежно вибраний з Н, (С1-Са)алкілу, (С1-С4)галогеналкілу, (С1-Са)гетероалкілу,
Коо) (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен КР» незалежно вибраний з (С1-С4)алкілу, (С1-Са4)галогеналкілу, (С1-Са)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен Я» та КЗ незалежно вибраний з Н, (Сі-С4)алкілу, (С1і-С4)галогеналкілу, (С1-
Са4)гетероалкілу, (Сг-Са)алкенілу та (С2-Са)алкінілу; кожен К" незалежно вибраний з Н, (Сі-Сл)алкілу, (С1-С4)галогеналкілу, (С1-Са)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен КР незалежно вибраний з (С1-Са)алкілу, (С1-С4)галогеналкілу, (С1-Са4)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен 6 та Кб незалежно вибраний з Н, (Сі-Са)алкілу, (С1-Са4)галогеналкілу, (Сі- Саі)гетероалкілу, (Сг-С4)алкенілу та (С2-Са)алкінілу; кожен 25 незалежно вибраний з (С1-Св)алкілу, галогену, -СМ та -ОВ", де будь-який (С:і-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений одним або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) атомами галогену; та кожен К"" незалежно вибраний з Н, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)галогеналкілу та (Сз-С7)карбоциклу; або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
У одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій. У іншому варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку, детально описана у даній заявці, включаючи сполуку будь-якої з формул І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Іе, І, їд, ШІ, Ша, ПІБ,
Шс, Ша, Ше, ПШІЖ, Шо, ШИ, ШІ, ПІ) та ШК або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій.
У одному варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль; та додатковий терапевтичний агент, де зазначений додатковий терапевтичний агент являє собою сполуку, яка інгібує протеазу ВІЛ, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітор інтегрази ВІЛ, інгібітор др41, інгібітор СХСОКА, інгібітор др120, інгібітор ССР, інгібітор полімеризації капсиду або інгібітор некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ та їх комбінації. У іншому варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку будь-якої з формул І, Па, ІБ, Іс, бо ІЯ, Те, Є 1д, ШІ, Ша, ШІ, Шс, Ша, Ше, ПІ, Пд, ШИ, Ії, ПІЦ та ПК або її фармацевтично прийнятну сіль; та додатковий терапевтичний агент, де зазначений додатковий терапевтичний агент являє собою сполуку, яка інгібує протеазу ВІЛ, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітор інтегрази ВІЛ, інгібітор ор41, інгібітор СХСН4, інгібітор ар120, інгібітор ССК5, інгібітор полімеризації капсиду або інгібітор некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ та їх комбінації.
У одному варіанті реалізації запропонований спосіб лікування вірусної інфекції, викликаної
Кеїгомігідає (наприклад, вірусної інфекції, викликаної ВІЛ) у ссавця (наприклад, людини), що включає введення сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі зазначеному ссавцю. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає (наприклад, вірусної інфекції, викликаної ВІЛ) у ссавця (наприклад, людини), що включає введення сполуки, детально описаної у даній заявці, включаючи сполуку будь-якої з формул І, Іа, ІБ, Іс, а, Те, Ії, Ід, ПІ, Ша, ПШБ, Шс, Ша, Ше, ШІЖ, Шо, ШИ, ШІ, Шу та ШК або її фармацевтично прийнятну сіль, зазначеному ссавцю. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки, детально описаної у даній заявці.
У одному варіанті реалізації запропонований спосіб інгібування проліферації вірусу ВІЛ, лікування СНІДу або затримки початку розвитку симптомів СНІДу або СНІД-асоційованого комплексу у ссавця (наприклад, людини), що включає введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі зазначеному ссавцю. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб інгібування проліферації вірусу ВІЛ, лікування СНІДу або затримки початку розвитку симптомів СНІДу або СНІД-асоційованого комплексу у ссавця (наприклад, людини), що включає введення сполуки, детально описаної у даній заявці, включаючи сполуку будь-якої з формул І, Іа, ІБ, Іс, а, Те, Ії, Ід, ПІ, Ша, ПШБ, Шс, Ша, Ше, ШІЖ, Шо, ШИ, ШІ, Шу та ШК або її фармацевтично прийнятну сіль, зазначеному ссавцю.
У одному варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у ссавця (наприклад, людини), що включає введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі зазначеному ссавцю. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб
Зо лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у ссавця (наприклад, людини), що включає введення сполуки, детально описаної у даній заявці, включаючи сполуку будь-якої з формул І, Па, ІБ, Іс, Ід,
Іе, ІЄ, Ід, ШІ, Ша, Б, Шс, Ша, Ше, ШІ, Шо, ШИ, ШІ, ПІ) та ПК або її фармацевтично прийнятну сіль, зазначеному ссавцю.
У одному варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у ссавця (наприклад, людини), що включає введення зазначеному ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається зі сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів СОСКУ, інгібіторів полімеризації капсиду та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, а також їх комбінацій. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у ссавця (наприклад, людини), що включає введення зазначеному ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої з формул І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Іе, ІЄ, Ід, ШІ, Ша, ШІ, Шс, Ша, Ше, ШІ, Шо, ШИ,
І, ШІ) та ШК або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів ор41, інгібіторів
СХ, інгібіторів др120, інгібіторів ССК5, інгібіторів полімеризації капсиду та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, а також їх комбінацій. У ще одному варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю додаткового терапевтичного агенту, де зазначений терапевтичний агент являє собою сполуку, яка інгібує протеазу ВІЛ, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітор інтегрази ВІЛ, інгібітор ор41, інгібітор СХСН4, інгібітор ар120, 60 інгібітор ССК5, інгібітор полімеризації капсиду або інгібітор некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ та їх комбінації.
У одному варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у ссавця (наприклад, людини), що включає введення зазначеному ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА4, інгібіторів др120, інгібіторів ССК5, інгібіторів полімеризації капсиду та інгібіторів некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ, а також їх комбінацій. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у ссавця (наприклад, людини), що включає введення зазначеному ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої з формул І, Та, ІБ, Іс, Ід, І, І Ід, ШІ, Ша, ШІ, Пс, Ша, Ше,
МІЖ, Шо, ШІ, ШІ, ПО та ШК або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається зі сполук, які інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів одр41, інгібіторів
СХСН4, інгібіторів одр120, інгібіторів ССК5, інгібіторів полімеризації капсиду та інгібіторів некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ, а також їх комбінацій.
У одному з варіантів реалізації запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікарській терапії (наприклад, для застосування у лікуванні вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає (наприклад, вірусної інфекції, викликаної ВІЛ), або проліферації вірусу ВІЛ або СНІДу, або затримки початку розвитку симптомів СНІДу або СНІД- асоційованого комплексу у ссавця (наприклад, людини)). У іншому варіанті реалізації запропонована сполука, детально описана у даній заявці, включаючи сполуку будь-якої з формул І, Іа, ІБ, Іс, Іа, Іе, Ж Ід, ШІ, Ша, ШІ, Шс, Ша, Пе, ПІ, Шо, ШІй, ШІ, ПІ) та ПК або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування у лікарській терапії (наприклад, для застосування у лікуванні вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає (наприклад, вірусної інфекції,
Зо викликаної ВІЛ), або проліферації вірусу ВІЛ або СНІДу, або затримки початку розвитку симптомів СНІДу або СНІД-асоційованого комплексу у ссавця (наприклад, людини)).
У одному з варіантів реалізації запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає (наприклад, вірусної інфекції, викликаної ВІЛ), або проліферації вірусу ВІЛ або СНІДу, або затримки початку розвитку симптомів СНІДу або СНІД-асоційованого комплексу у ссавця (наприклад, людини). У іншому варіанті реалізації запропонована сполука, детально описана у даній заявці, включаючи сполуку будь-якої з формул І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Іе, Ії, Ід,
І, Ша, ШІ, Шіс, Ша, Ше, ПІ, Шо, ШИ, ШІ, ПІ) та ПК або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування вірусної інфекції, викликаної
Кеїгомігідає (наприклад, вірусної інфекції, викликаної ВІЛ), або проліферації вірусу ВІЛ або
СНІДУ, або затримки початку розвитку симптомів СНІДу або СНІД-асоційованого комплексу у ссавця (наприклад, людини).
У одному з варіантів реалізації запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні проліферації вірусу сімейства Кеїгомігідаеє, вірусу ВІЛ або СНІДу або для застосування у терапевтичному лікуванні затримки початку розвитку симптомів СНІДу або СНІД-асоційованого комплексу. У іншому варіанті реалізації запропонована сполука, детально описана у даній заявці, включаючи сполуку будь-якої з формул І, Па, ІБ, Іс, їа, Те, Ії, Ід, Ш, Ша, ШІ, Шс, Ша, Ше, ШТ,
Шо, ШИ, ШІ, ПІ) та ШК або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні проліферації вірусу сімейства Кеїгомігідає, вірусу ВІЛ або СНІДу або для застосування у терапевтичному лікуванні затримки початку розвитку симптомів СНІДу або СНІД-асоційованого комплексу.
У одному з варіантів реалізації запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає (наприклад, вірусної інфекції, викликаної ВІЛ). У іншому варіанті реалізації запропонована сполука, детально описана у даній заявці, включаючи сполуку будь- якої з формул І, Іа, ІБ, Іс, а, Іе, Є Ід, ШІ, Ша, ШІ, Пс, Ша, Ше, ШІ, Шу, ШИ, ШІ, ПІЦ та ШК або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає (наприклад, вірусної інфекції, викликаної ВІЛ). бо У одному варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для лікування вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає (наприклад, вірусної інфекції, викликаної ВІЛ) у ссавця (наприклад, людини). У іншому варіанті реалізації запропонована сполука, детально описана у даній заявці, включаючи сполуку будь-якої з формул І, Іа, ІБ, Іс, Іа, І, Ж Ід, ПІ, Ша, Б, Ше, Ша,
Ше, ШІ, Шо, ШИ, ПІ, ПІ) та ПК або її фармацевтично прийнятну сіль, для виробництва лікарського засобу для лікування вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає (наприклад, вірусної інфекції, викликаної ВІЛ) у ссавця (наприклад, людини).
У одному варіанті реалізації запропоновані способи та проміжні сполуки, описані у даній заявці, підходящі для одержання сполук формули І або солей зазначених сполук. У іншому варіанті реалізації запропоновані способи та проміжні сполуки, описані у даній заявці, підходящі для одержання сполук будь-якої з формул І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Іе, ІЄ, їд, ПІ, Ша, Б, Шс, Ша, Ше, ПЖ, Шо,
ІА, ШІ, Шу та ПК або солей зазначених сполук.
Інші варіанти реалізації, об'єкти, відмітні ознаки та переваги приведені у наступному детальному описі варіантів реалізації та частково стануть зрозумілі з опису або можуть бути вивчені при реалізації заявленого винаходу. Зазначені задачі та переваги можна реалізувати та забезпечувати за допомогою способів та композицій, конкретним чином відмічених у надрукованому описі та формулі винаходу. Необхідно розуміти, що зазначений вище короткий опис, який слід розглядати як стислий та загальний виклад деяких варіантів реалізації, запропонованих у даній заявці, запропонований винятково для зручності та допомоги читачеві та не обмежує яким-небудь чином обсяг або діапазон еквівалентів, який у відповідності з законодавством визначений формулою винаходу.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Слід розуміти, що наступний опис даного винаходу слід розглядати як приклад заявленого об'єкту винаходу, але не як обмежуюче прикладену формулу винаходу конкретними проілюстрованими варіантами реалізації. Заголовки, використовувані у даному описі, приведені винятково для зручності, та їх не слід розглядати як яким-небудь чином обмежуючі формулу винаходу. Варіанти реалізації, проілюстровані після якого-небудь заголовку, можна поєднувати з варіантами реалізації, проілюстрованими після якого-небудь іншого заголовку.
Визначення
Зо Якщо не зазначено інше, усі технічні та наукові терміни, використані у даному описі, мають те ж значення, як і звичайно, що розуміється середнім спеціалістом у даній галузі. Тире на початку або наприкінці хімічної групи є питанням зручності; хімічні групи можуть бути зображені як такі, що мають або що не мають одного або більше тире, не втрачаючи при цьому своє звичайне значення. Хвиляста лінія, проведена через лінію у структурі, вказує на точку приєднання групи. Пунктирна лінія вказує на необов'язковий зв'язок. Префікс, такий як "Су або (Си-Су) вказує, що наступна група має від и до м атомів вуглецю. Наприклад, "Сі-валкіл" означає, що алкільна група має від 1 до 6 атомів вуглецю.
Якщо не зазначено інше, передбачається, що наступні терміни та фрази, використовувані у даному описі, мають наступні значення:
При використанні у даному описі комерційних назв заявники припускають незалежне включення продукту з комерційною назвою та активного фармацевтичного інгредієнту (інгредієнтів) продукту з комерційною назвою. "Алкіл" являє собою насичений вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом.
Наприклад, алкільна група може містити від 1 до 8 атомів вуглецю (тобто (С.1-Св)алкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто (Сі-Свє алкіл) або від 1 до 4 атомів вуглецю (тобто (Сі-С4алкіл).
Приклади підходящих алкільних груп включають, без обмеження, метил (Ме, -СНвз), етил (ЕЇ, -СНеСН»), 1-пропіл (п-Рг, н-пропіл, -СНаСНеСнН»з), 2-пропіл (І-Рг, ізопропіл, -СН(СНЗз)»г), 1-бутил (п-
Ви, н-бутил, -«СНаСН.СНеСН»), 2-метил-1-пропіл (і-Ви, ізобутил, -СН.СН(СнНзі)г), 2-бутил (5-ВИ, втор-бутил, -«СН(СНз)СНеСнНаз), 2-метил-2-пропіл (І-Ви, трет-бутил, -С(СНвЗз)з), 1-пентил (н-пентил, 0 -СНеСНа.СНоСНеоСН»), 2-пентил. (-СН(СНіз)СН».СНаСН»), З-пентил (-СН(СНеСНЗз)2), 2-метил-2- бутил (ФТ(СнНз)2»СнНеснН »), З-метил-2-бутил (сН(СНз)СН(СН:)»), З-метил-1-бутил (-СНеСНСН(СНЗ)2), 2-метил-1-бутил (-СНаСН(СНз)СНесСнН»), 1-гексил (-ЄНЄСНаСнН.СНСНсН ), 2-гексил. (-СН(СНзі)СНа.СНоСНаСН»), З-гексил. (-СН(СНа.СНзуСНнН.сНесСнН»)), 2-метил-2-пентил (-Ф(СНнз»сСнНсНнеснН З), З-метил-2-пентил (сн(СНнз)Сн(СНз)СнНснН з), 4-метил-2-пентил (-СН(СНзЗІСНСНСН з»), З-метил-З-пентил СФ(СНз)уСНесН З) 2), 2-метил-З-пентил (-
СснН(СН.СНз)СН(СНЗз)г), 0 2,3-диметил-2-бутил о (-С(СНз)»СН(СНз)г), З,З-диметил-2-бутил /(-
СснН(СнНз)с(СнНз)з та октил (-(СНг);СНЗ). "Алкеніл" являє собою вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний 5р2 зв'язок. Наприклад, алкенільна група 60 може містити від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто С2-Св алкеніл) або від 2 до 6 атомів вуглецю
(тобто С2-Сє алкеніл)у. Приклади підходящих алкенільних груп включають, без обмеження, етилен або вініл (-СН-СН»), аліл (-СНаСН-СН») та 5-гексенил (-СН-ЕСНаСНаСНнН.СН-СН»). "Алкініл" являє собою вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний 5р зв'язок. Наприклад, алкінільна група може містити від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг2-Св алкін) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто С2-Св алкінілу. Приклади підходящих алкінільних груп включають, без обмеження, ацетиленову (-СЕСН), пропаргілову (-СНС-СН) та подібні.
Термін "галоген" у даній заявці відноситься до фтору, хлору, брому та йоду.
Термін "галогеналкіл" у даній заявці відноситься до алкілу, який визначений у даній заявці, у якому один або більше атомів водню зазначеного алкілу, кожен незалежно від інших, заміщені галоген-замісником. Наприклад, (С1-Св)галогеналкіл являє собою (С1-Св)алкіл, у якому один або більше атомів водню зазначеного (Сі-Св)алкілу були заміщені галоген-замісником. Приклади галогеналкілів включають, без обмеження, фторметил, фторхлорметил, дифторметил, дифторхлорметил, трифторметил, 1,1,1, трифторетил та пентафторетил.
Термін "гетероалкіл" у даній заявці відноситься до алкілу, який визначений у даній заявці, у якому один або більше атомів вуглецю зазначеного алкілу заміщені О, 5 або МК, (або якщо заміщуваний атом вуглецю є кінцевим атомом з ОН, ЗН або М(КУ)»), де кожен КЯ незалежно являє собою Н або (С:і-Св)алкіл. Наприклад, (Сі-Св)угетероалкіл включає гетероалкіл, що складається з одного-восьми атомів вуглецю та одного або більше гетероатомів (наприклад, 0,
З, МАЯ, ОН, 5Н або М(КУ)2). Таким чином, наприклад, С:і-гетероалкіл охоплює, наприклад, -СНо-
МН». Приклади гетероалкілів включають, без обмеження, метоксиметил, етоксиметил, метокси, 2-гідроксиетил та М, М'-диметилпропіламін.
Термін "арил" у даній заявці відноситься до одиночного ароматичного кільця, що складається тільки з атомів вуглецю, або системи з декількох конденсованих кілець, що складаються тільки з атомів вуглецю, де щонайменше одне з кілець є ароматичним. Наприклад, у конкретних варіантах реалізації арильна група містить від 6 до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 12 атомів вуглецю. Арил включає фенільний радикал. Арил також включає системи з декількох конденсованих кілець (наприклад, системи кілець, що містять 2, З або 4 кільця), що містять від У до 20 атомів вуглецю, у яких щонайменше одне кільце є
Зо ароматичним, та у яких інші кільця можуть бути ароматичними або неароматичними (тобто карбоцикл). Такі системи з декількох конденсованих кілець необов'язково заміщені однією або більше (наприклад, 1, 2 або 3) оксо-групами у будь-якій карбоциклічній частині зазначеної системи з декількох конденсованих кілець. Зазначені кільця зазначеної системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані одне з одним за допомогою конденсованих зв'язків, спіро-зв'язків та місткових зв'язків, коли це дозволяє валентність. Слід розуміти, що місце приєднання системи з декількох конденсованих кілець, визначеної вище, може знаходитися у будь-якому положенні зазначеної системи кілець, включаючи ароматичну або карбоциклічну частину кільця. Також слід розуміти, що коли згадується конкретний "діапазон атомів»-ч-ленний арил (наприклад, 12-членний арил), зазначений діапазон атомів відноситься до загального числа атомів у зазначеному арилі. Наприклад, б-членний арил включає феніл та 10-ч-ленний арил включає нафтил та 1, 2, 3, 4-тетрагідронафтил. Необмежуючі приклади арильних груп включають, без обмеження, феніл, інденіл, нафтил, 1, 2, 3, 4-тетрагідронафтил, антраценіл та подібні.
Термін "гетероарил" у даній заявці відноситься до одиночного ароматичного кільця, яке містить щонайменше один атом кільця, що не є вуглецем, де зазначений атом вибраний з групи, що складається з кисню, азоту та сірки; "гетероарил" також включає системи з декількох конденсованих кілець, які містять щонайменше одне ароматичне кільце, причому зазначені системи з декількох конденсованих кілець описані далі. Таким чином, "гетероарил" включає одиночні ароматичні кільця, що складаються із приблизно 1-6 атомів вуглецю та приблизно 1-4 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з кисню, азоту та сірки. Зазначені атоми сірки та азоту також можуть бути присутніми у окисненій формі, за умови, що кільце є ароматичним.
Приклади систем гетероарильних кілець включають, без обмеження, піридил, піримідиніл, оксазоліл або фурил. "Гетероарил" також включає системи з декількох конденсованих кілець (наприклад, системи кілець, що містять 2, З або 4 кільця), де зазначена гетероарильна група, визначена вище, конденсована з одним або більше кільцями, вибраними з гетероарилів (з утворенням, наприклад, 1,8-нафтиридинілу), гетероциклів (з утворенням, наприклад, 1,2,3,4- тетрагідро-1,8-нафтиридинілу), карбоциклів (з утворенням, наприклад, 5,6,7,8- тетрагідрохінолілу) та арилів (з утворенням, наприклад, індазолілу) з утворенням системи з декількох конденсованих кілець. Таким чином, гетероарил (одиночне ароматичне кільце або бо система з декількох конденсованих кілець) містить приблизно 1-20 атомів вуглецю та приблизно
1-6 гетероатомів усередині гетероарильного кільця. Такі системи з декількох конденсованих кілець можуть бути необов'язково заміщені однією або більше (наприклад, 1, 2, З або 4) оксо- групами у карбоциклічній або гетероциклічній частинах конденсованого кільця. Кільця такої системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані одне з одним за допомогою конденсованих зв'язків, спіро-зв'язків та місткових зв'язків, коли це дозволяє валентність. Слід розуміти, що окремі кільця системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані у будь-якому порядку відносно одне іншого. Також слід розуміти, що місце приєднання системи з декількох конденсованих кілець (визначеної вище для гетероарилу) може знаходитися у будь- якому положенні зазначеної системи з декількох конденсованих кілець, включаючи гетероарильну, гетероциклічну, арильну або карбоциклічну частину системи з декількох конденсованих кілець. Також слід розуміти, що місце приєднання гетероарилу або гетероарильної системи з декількох конденсованих кілець може знаходитися при будь-якому підходящому атомі гетероарилу або гетероарильної системи з декількох конденсованих кілець, включаючи атом вуглецю або гетероатом (наприклад, атом азоту). Також слід розуміти, що коли згадується конкретний "діапазон атомів»- членний гетероарил (наприклад, 14-членний гетероарил), зазначений діапазон атомів відноситься до загального числа атомів у зазначеному гетероарилі та включає атоми вуглецю та гетероатоми. Наприклад, 5--ленний гетероарил включає тіазоліл та 10-членний гетероарил включає хінолініл. Приклади гетероарилів включають, без обмеження, піридил, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, тієніл, індоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, фурил, оксадіазоліл, тіадіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, індазоліл, хіноксаліл, хіназоліл, 5,6,7,8- тетрагідроіїзохінолініл бензофураніл, бензімідазоліл, тіанафтеніл, піроло|2,3-б|Іпіридиніл, хіназолініл-4(ЗН)-он, триазоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1ІН-індазол та ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н- циклопропа|З3,4|циклопента/|1,2-с|піразол.
Термін "С-зв'язаний гетероарил" (вуглець-зв'язаний гетероарил) у даній заявці відноситься до гетероарилу, який зв'язаний через атом вуглецю зазначеного гетероарилу з рештою сполуки формули І! (наприклад, С-зв'язаний гетероарил 72 зв'язаний кільцем А формули І через атом вуглецю зазначеного С-зв'язаного гетероарилу).
Термін "гетероцикліл" або "гетероцикл" у даній заявці відноситься до одиночного
Зо насиченного або частково ненасиченного кільця, яке містить щонайменше один атом кільця, що не є вуглецем, причому зазначений атом вибраний з групи, що складається з кисню, азоту та сірки; зазначений термін також включає системи з декількох конденсованих кілець, що містять щонайменше одне таке насичене або частково ненасичене кільце, причому зазначені системи з декількох конденсованих кілець описані далі. Таким чином, зазначений термін включає одиночні насичені або частково ненасичені кільця (наприклад, 3, 4, 5-, 6- або 7-членні кільця), що складаються із приблизно 1-6 атомів вуглецю та приблизно 1-3 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з кисню, азоту та сірки. Зазначене кільце може бути заміщене однією або більше (наприклад, 1, 2 або 3) оксо-групами, та атоми сірки та азоту також можуть бути у окиснених формах. Приклади гетероциклів включають, без обмеження, азетидиніл, тетрагідрофураніл та піперидиніл. Термін "гетероцикл" також включає системи з декількох конденсованих кілець (наприклад, системи кілець, що містять 2, З або 4 кільця), де одиночне гетероциклічне кільце (визначене вище) може бути конденсоване з однією або більше групами, вибраними з гетероциклів (з утворенням, наприклад, 1, 8-декагідронафтиридинілу), карбоциклів (з утворенням, наприклад, декагідрохінолілу) та арилів, з утворенням системи з декількох конденсованих кілець. Таким чином, гетероцикл (одиночне насичене або одиночне частково ненасичене кільце, або система з декількох конденсованих кілець) містить приблизно 2-20 атомів вуглецю та 1-6 гетероатомів у складі гетероциклічного кільця. Такі системи з декількох конденсованих кілець можуть бути необов'язково заміщені однією або більше (наприклад, 1, 2,
З або 4) оксо-групами у карбоциклічній або гетероциклічній частинах зазначеної системи з декількох конденсованих кілець. Кільця такої системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані одне з іншим за допомогою конденсованих зв'язків, спіро-зв'язків та місткових зв'язків, коли це дозволяє валентність. Слід розуміти, що окремі кільця системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані у будь-якому порядку відносно один іншого. Також слід розуміти, що місце приєднання системи з декількох конденсованих кілець (визначеної вище для гетероциклу) може знаходитися у будь-якому положенні зазначеної системи з декількох конденсованих кілець, включаючи гетероциклічну, арильну або карбоциклічну частину кільця.
Також слід розуміти, що місце приєднання гетероциклу або гетероциклічної системи з декількох конденсованих кілець може знаходитися при будь-якому підходящому атомі гетероциклу або гетероциклічної системи з декількох конденсованих кілець, включаючи атом вуглецю або бо гетероатом (наприклад, атом азоту). Також слід розуміти, що коли згадується конкретний
"діапазон атомів»- членний гетероцикл (наприклад, 14-ч-ленний гетероцикл), зазначений діапазон атомів відноситься до загального числа атомів у зазначеному гетероциклі та включає атоми вуглецю та гетероатоми. Наприклад, З--ленний гетероцикл включає азиридиніл та 10- членний гетероцикл включає 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл. Приклади гетероциклів включають, без обмеження, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, дигідрооксазоліл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл, бензоксазиніл, дигідрооксазоліл, хроманіл, 1,2- дигідропіридиніл, 2,3-дигідробензофураніл, 1,3-бензодіоксоліл, 1,4-бензодіоксаніл, спіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндолініл|-3'-он, ізоїндолініл-1-он, 2-окса-б-азаспірої|3,З|гептаніл, імідазолідин-2-он та піролідин-2-он.
Термін "С-зв'язаний гетероцикл" (вуглець-зв'язаний гетероцикл) у даній заявці відноситься до гетероциклу, який зв'язаний через атом вуглецю зазначеного гетероциклу з рештою частини молекули формули І (наприклад, С-зв'язаний гетероцикл 22 зв'язаний з кільцем А формули через атом вуглецю зазначеного С-зв'язаного гетероциклу).
Термін "карбоцикл" або "карбоцикліл" відноситься до одиночного насиченого (тобто циклоалкіл) або одиночного частково ненасиченого (наприклад, циклоалкеніл, циклоалкадієніл тощо) кільця, що складається тільки з атомів вуглецю, що містить 3-7 атомів вуглецю (т.е., (Сз-
С7)карбоцикл). Термін "карбоцикл" або "карбоцикліл" також включає конденсовані, насичені та частково ненасичені системи з декількох кілець, що складаються тільки з атомів вуглецю (наприклад, системи кілець, що містять 2, З або 4 карбоциклічних кільця). Відповідно, карбоцикл включає поліциклічні карбоцикли, такі як біциклічні карбоцикли (наприклад, біциклічні карбоцикли, що містять приблизно 6-12 атомів вуглецю, такі як біциклоїЇ3,1,0|гексан та біцикло(2,1,1)гексан), та поліциклічні карбоцикли (наприклад, трициклічні та тетрациклічні карбоцикли, що містять до 20 атомів вуглецю). Кільця системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані одне з іншим за допомогою конденсованих зв'язків, спіро-зв'язків та місткових зв'язків, коли це дозволяє валентність. Наприклад, поліциклічні карбоцикли можуть бути з'єднані один з іншим через один атом вуглецю з утворенням спіро-зв'язку (наприклад, спіропентан, спіро|4,5|декан та т.д.), через два суміжні атоми вуглецю з утворенням сполученої сполуки (наприклад, карбоцикли, такі як декагідронафталін, норсабінан, норкаран) або через
Зо два несуміжні атоми вуглецю з утворенням місткової сполуки (наприклад, норборнан, біцикло(2,2,2|октан та т.д.). Зазначений "карбоцикл" або "карбоцикліл" також може бути необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2 або 3) оксо-групами. Необмежуючі приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1- циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-З-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1- циклогекс-2-еніл та 1-циклогекс-3-еніл.
Термін "галогенфеніл" у даній заявці відноситься до фенілу, у якому один або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) атомів водню зазначеного фенілу, кожен незалежно від іншого, заміщені галоген-замісником. Приклади галогенфенілів включають, без обмеження, фторфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 3-бром-4-фторфеніл та пентафторфеніл.
Термін "галогенгетероарил" у даній заявці відноситься до гетероарилу, у якому один або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) атомів водню зазначеного гетероарилу, кожен незалежно від іншого, заміщені галоген-замісником. Приклади галогенгетероарилів включають, без обмеження, 2-фторфурил, 2,3-дихлорпіридиніл та 8-хлор-3-фторхінолініл.
Термін "галогенгетероцикл" у даній заявці відноситься до гетероциклу, у якому один або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) атомів водню зазначеного гетероциклу, кожен незалежно від іншого, заміщені галоген-замісником. Приклади галогенгетероарилів включають, без обмеження, 2-фторпіперидиніл, 2-хлор-3-фторпіперазиніл та З-бромпіролідиніл.
Спеціалісту у даній галузі буде зрозуміло, що замісники та інші фрагменти сполук формули І слід вибирати таким чином, щоб одержати сполуку, яка є досить стабільною для одержання фармацевтично застосовної сполуки, яка у свою чергу може бути складена у прийнятно стабільну фармацевтичну композицію. Сполуки формули І, що мають таку стабільність, розглядаються як такі, що підпадають під обсяг охорони даного винаходу. Подібним чином, спеціалісту у даній галузі буде зрозуміло, що замісники та інші фрагменти сполук, докладно описаних у даній заявці, включаючи сполуку будь-якої з формул І, Па, ІБ, Іс, а, Іе, Ії, Ід, Ш, Ша,
ІБ, Шс, Ша, Ше, ШЖ, Шо, ША, ШІ, ПІ) та ШК або її фармацевтично прийнятну сіль, слід вибирати таким чином, щоб одержати сполуку, яка є досить стабільною для одержання фармацевтично застосовної сполуки, яка у свою чергу може бути складена у прийнятно стабільну фармацевтичну композицію. Сполуки, докладно описані у даній заявці, що мають таку стабільність, розглядаються як такі, що підпадають під обсяг охорони даного винаходу. бо Визначення "приблизно", застосовуване у зв'язку з кількістю, включає заявлене значення та має значення, визначене контекстом (наприклад, включає ступінь похибки, пов'язаний з вимірювання певного кількості). Слово "приблизно" також може бути позначене символом «-» у контексті хімічного вимірювання (наприклад, «- 50 мг або рн -- 7).
Терміни "лікування" або "лікувати" у тих випадках, коли вони відносяться до захворювання або стану, включають запобігання виникнення захворювання або стану, інгібування захворювання або стану, усунення захворювання або стану та/(або полегшення одного або більше симптомів захворювання або стану.
У одному варіанті реалізації "лікування" або "лікувати" включають одне або більше із наступного: а) інгібування захворювання або стану (наприклад, ослаблення одного або більше симптомів, що є наслідком зазначеного захворювання або стану, та/"або зменшення ступеня розвитку зазначеного захворювання або стану); б) уповільнення або припинення розвитку одного або більше симптомів, зв'язаних із захворюванням або станом (наприклад, стабілізація зазначеного захворювання або стану, відстрочення погіршення стану або прогресії захворювання або стану); та в) полегшення стану при захворюванні або стані, наприклад, викликання регресії клінічних симптомів, зменшення інтенсивності захворювання, відстрочення прогресії захворювання, підвищення якості життя та/або продовження життя.
Стереоізомери
У даному описі для стереохімічних визначень та позначень, як правило, керувалися 5. Р.
Раїкег, Ед., Мсдгам-піїЇ Оісіопагу ої Спетіса! Тептв (1984) Медгам/-піїї ВоокК Сотрапу, Мем/ Могк; та Еїеї, Е. та УУіеп, 5., Зегеоспетівігу ої Огдапіс Сотрошпаз (1994) допп У/Ієу б Бопв, Іпс., Мем
УогК.
Термін "хіральний" відноситься до молекул, що мають структуру, яка не збігається з їхнім дзеркальним відбиттям, тоді як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які збігаються з їхнім дзеркальним відбиттям.
Термін "стереоіїзомери" відноситься до сполук, які мають однаковий хімічний склад, але відрізняються розташуванням атомів або груп у просторі.
Термін "діастереомер" відноситься до стереоіїзомеру із двома або більше центрами або осями хіральності, молекули якого не є дзеркальним відбиттям один одного. Діастереомери звичайно мають різні фізичні властивості, наприклад, температури плавлення, температури
Зо кипіння, спектральні характеристики та реакційні здатності. Суміші діастереомерів можна розділяти за допомогою високоефективних аналітичних способів, таких як електрофорез та хроматографія.
Термін "енантіомери" відноситься до двох стереоізомерів сполуки, які є несумісними дзеркальними відбиттями один іншого.
Сполуки, описані у даній заявці, можуть мати хіральні центри, наприклад, хіральні атоми вуглецю. Такі сполуки, таким чином, включають рацемічні суміші всіх стереоізомерів, включаючи енантіомери, діастереомери та атропоізомери. Крім того, сполуки, описані у даній заявці, включають збагачені або розділені оптичні ізомери на будь-якому або всіх асиметричних хіральних атомах. Подібним чином, композиції, описані у даній заявці, також включають рацемічні суміші всіх стереоізомерів, включаючи енантіомери, діастереомери та атропоізомери сполук, описаних у даній заявці. Крім того, сполуки та композиції, описані у даній заявці, включають збагачені або розділені оптичні ізомери на будь-якому або всіх асиметричних хіральних атомах. Інакше кажучи, хіральні центри, очевидні із зображень, запропоновані як хіральні ізомери або рацемічні суміші. Рацемічні та діастереомерні суміші, а також окремі оптичні ізомери, виділені або синтезовані, що по суті не містять своїх енантіомерних або діастереомерних партнерів, входять у обсяг охорони даного винаходу. Рацемічні суміші можна розділяти на їх окремі, по суті оптично чисті ізомери за допомогою широко відомих способів, таких як, наприклад, розділення діастереомерних солей, утворених з оптично активними допоміжними речовинами, наприклад, кислотами або основами, з наступним перетворенням назад у оптично активні речовини. Необхідний оптичний ізомер також може бути синтезований за допомогою стереоспецифічних реакцій, починаючи з підходящого стереоізомеру необхідної вихідної речовини.
У даний винахід включені будь-які або всі стереохімічні форми, включаючи будь-які енантіомерні або діастереомерні форми та геометричні ізомери описаних сполук або їх сумішей. Якщо стереохімія не позначена окремо у хімічній структурі або назві, передбачається, що зазначена структура або назва охоплює всі можливі стереоізомери, у тому числі геометричні ізомери, зображеної сполуки. Також передбачаються композиції, що містять сполуку згідно із даним винаходом, такі як композиція по суті чистої сполуки, що включає конкретну стереохімічну форму, у тому числі конкретний геометричний ізомер, зазначених сполук. 60 Композиції, що містять суміш сполук згідно із даним винаходом у будь-якому співвідношенні,
також охоплені у даному винаході, включаючи суміші двох або більше стереохімічних форм сполуки згідно із даним винаходом у будь-якому співвідношенні, таким чином, що охоплені рацемічні, нерацемічні, енантіомерно збагачені та скалемічні суміші сполуки.
Слід розуміти, що для сполук, описаних у даній заявці, у випадку, коли зв'язок зображений у нестереохімічній манері (наприклад, пласкій), атом, до якого приєднаний зв'язок, включає всі можливі стереохімічні варіанти. Також слід розуміти, що у випадку, коли зв'язок зображений стереохімічним способом (наприклад, жирним, жирним клиноподібним, пунктирним або пунктирним клиноподібним), атом, до якого приєднаний стереохімічний зв'язок, має стереохімію згідно із зображенням, якщо не зазначено інше. Відповідно, у одному варіанті реалізації сполука, описана у даній заявці, більше ніж на 50 95 є одиночним енантіомером. У іншому варіанті реалізації сполука, описана у даній заявці щонайменше на 8095 є одиночним енантіомером. У іншому варіанті реалізації сполука, описана у даній заявці, щонайменше на 90 95 є одиночним енантіомером. У іншому варіанті реалізації сполука, описана у даній заявці, щонайменше на 98 95 є одиночним енантіомером. У іншому варіанті реалізації сполука, описана у даній заявці, щонайменше на 99 95 є одиночним енантіомером. У іншому варіанті реалізації сполука, описана у даній заявці, більше ніж на 50 95 є одиночним діастереомером. У іншому варіанті реалізації сполука, описана у даній заявці щонайменше на 8095 є одиночним діастереомером. У іншому варіанті реалізації сполука, описана у даній заявці, щонайменше на 9095 є одиночним діастереомером. | У іншому варіанті реалізації сполука, описана у даній заявці, щонайменше на 9895 є одиночним діастереомером. У іншому варіанті реалізації сполука, описана у даній заявці, щонайменше на 99 95 є одиночним діастереомером.
Відповідно, у одному варіанті реалізації композиція, описана у даній заявці, більше ніж на 5095 є одиночним енантіомером. У іншому варіанті реалізації композиція, описана у даній заявці щонайменше на 80595 є одиночним енантіомером. У іншому варіанті реалізації композиція, описана у даній заявці, щонайменше на 90 95 є одиночним енантіомером. У іншому варіанті реалізації композиція, описана у даній заявці, щонайменше на 9895 є одиночним енантіомером. У іншому варіанті реалізації композиція, описана у даній заявці, щонайменше на 99956 є одиночним енантіомером. У іншому варіанті реалізації композиція, описана у даній заявці, більше ніж на 5095 є одиночним діастереомером. У іншому варіанті реалізації
Зо композиція, описана у даній заявці, щонайменше на 80 9о є одиночним діастереомером. У іншому варіанті реалізації композиція, описана у даній заявці щонайменше на 9095 є одиночним діастереомером. У іншому варіанті реалізації композиція, описана у даній заявці, щонайменше на 98 95 є одиночним діастереомером. У іншому варіанті реалізації композиція, описана у даній заявці, щонайменше на 99 95 є одиночним діастереомером.
У конкретних варіантах реалізації сполуки, описані у даній заявці, проявляють атропоізомеризм, що є наслідком стеричної перешкоди, що робить вплив на швидкість осьового обертання навколо одинарного зв'язку. У конкретних обставинах отримані конформаційні ізомери спостерігають у вигляді виразних структур із застосуванням способів характеризації, таких як ЯМР та ВЕРХ. У конкретних варіантах реалізації сполуки, описані у даній заявці, існують у формі суміші атропоізомерів. Приклади синтезу, наведені у даному описі, вказують, у яких випадках спостерігали такі суміші атропоіїзомерів. Проте, детектування атропоізомерів залежить від таких факторів, як температура, розчинник, умови очищення та часові рамки спектроскопічної методики. Дані характеризації наведені у даному описі, можуть не відображати стан рівноваги, у залежності від умов очищення, виділення, обробки, застосованих розчинників та температури.
Таутомери
Сполуки, описані у даній заявці, у певних випадках також можуть існувати у формі таутомерних ізомерів. Хоча може бути зображена тільки одна делокалізована резонансна структура, передбачається, що всі такі форми входять у обсяг даного винаходу. Наприклад, ен- амінні таутомери можуть існувати для систем пурину, піримідину, імідазолу, гуанідину, амідину та тетразолу, та всі їх можливі таутомерні форми входять у обсяг даного винаходу. Інший необмежуючий приклад включає кето-енольні таутомери гетероарилів. Такі таутомери проілюстровані Т1/11", Т2/12" та Т3/13". Усі такі таутомерні форми також входять у обсяг даного винаходу.
СЕ - що о хо щ- О -- д он
Ма МН Мам
ТІ1 т т2 ти (о ДИ С /он
Ї т.
НМ. МН М им ї ІЯ с ТЗ"
Захисні групи "Захисна група" відноситься до фрагменту сполуки, який маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки у цілому. Хімічні захисні групи та стратегії захисту або зняття захисту добре відомі у даній галузі. Див., наприклад, "Захисні групи у органічній хімії" (Ргоїесіїме сгоирз5 іп Огдапіс Спетівігу, Тпеодога МУ. Ссгеепе, Уопп Уміеу 5 Бопв,
Іпс., Нью-Йорк, 1991). Захисні групи часто використовують для маскування реакційної здатності конкретних функціональних груп, для сприяння ефективності необхідних хімічних реакцій, наприклад, створенні та руйнуванні хімічних зв'язків у певному та запланованому порядку.
Захист функціональних груп сполуки змінює інші фізичні властивості, крім реакційної здатності функціональної групи, що захищають, такі як полярність, ліпофільність (гідрофобність) та інші властивості, які можуть бути виміряні за допомогою стандартних аналітичних засобів. Хімічно захищені проміжні сполуки можуть самі по собі бути біологічно активними або неактивними.
Солі та гідрати "Фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі сполуки, яка є фармацевтично прийнятною та яка має (або може бути перетворена у форму, яка має) необхідною фармакологічною активністю вихідної сполуки. Фармацевтично прийнятні солі у цілому вважаються безпечними та підходящими для застосування без викликання небажаної токсичності, подразнення, алергійної реакції та подібного, при розумному співвідношенні користь/ризик. Приклади "фармацевтично прийнятних солей" сполук, описаних у даній заявці, включають солі, що є похідними підходящої основи, такої як лужний метал (наприклад, натрій), лужно-земельний метал (наприклад, магній), амоній та МХи (де Х являє собою С:-Ся алкіл).
Фармацевтично прийнятні солі атоми азоту або аміно-групи включають, наприклад, солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, глюкогептонова, глюконова, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, мигдальна, ізетинова, лактобіонова, бурштинова, 2-нафталінсульфонова, масляна, пальмітинова, пропіонова, стеаринова та триметилоцтова кислоти; органічних сульфонових кислот, таких як метнасульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та /-п- толуолсульфонова кислоти; та неорганічних кислот, таких як соляна, бромистоводнева, сірчана,
Зо азотна, фосфорна та сульфамінова кислоти. Фармацевтично прийнятні солі сполуки гідроксигрупи включають аніон зазначеної сполуки у комбінації з підходящим катіоном, таким як
Ма" та МХи (де Х незалежно вибраний з Н або Сі-С.-алкільної групи). Фармацевтично прийнятні солі також включають солі, утворені при заміщенні кислотного протону, що присутній у вихідній сполуці, іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужно-земельного металу або іоном алюмінію; або зв'язування з органічною основою, такою як дієтаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін та подібні. Також у це визначення включені амоній та заміщені або кватернізовані солі амонію. Типові необмежуючі переліки фармацевтично прийнятних солей можуть бути знайдені у виданнях 5.М. Вегде еї аї., У. Ріпапта зЗсі., 66(1), 1-19 (1977) та
Ветіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, В. НепаїісКзоп, єд., 2151 еайоп, І ірріпсоїї,
УМШат»е 8 УМіІКіп5, Філадельфія, Пенсильванія, (2005), на с. 732, Таблиця 38-5, обидва з яких включені у даний опис за допомогою посилання.
Для терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів сполук, описаних у даній заявці, звичайно є фармацевтично прийнятними, тобто вони будуть являти собою солі, що є похідними фізіологічно прийнятної кислоти або основи. Однак солі кислот або основ, що не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, у одержанні або очищенні сполуки формули І або іншої сполуки, описаної у даній заявці. Усі солі, що є похідними, так і, що не є похідними фізіологічно прийнятної солі або основи, входять у обсяг даного винаходу.
Солі металів звичайно отримують шляхом проведення реакції між гідроксидом металу та сполукою, описаною у даній заявці. Прикладами солей металів, отриманих таким чином, є солі, що містять Гі", Ма" та К". Менш розчинна сіль металу може бути осаджена з розчину більш розчинної солі шляхом додавання підходящої сполуки металу.
Крім того, можливо утворення солей шляхом приєднання конкретних органічних та неорганічних кислот, наприклад, НС, НВг, Нг5О04, НЗРОЯ4 або органічних сульфонових кислот, до основних центрів, таких як аміни. Нарешті, слід розуміти, що композиції у даному описі містять сполуки, описані у даній заявці, у їх неіонізованих, а також цвіттеріонних формах, та комбінації зі стехіометричними кількостями води, як у гідратах.
Часто у результаті кристалізацій отримують сольват сполуки згідно із даним винаходом. У даній заявці термін "сольват" відноситься до комплексу, що містить одну або більше молекул сполуки згідно із даним винаходом та одну або більше молекул розчиннику. Розчинником може бути вода, та у цьому випадку сольват може являти собою гідрат. Альтернативно розчинник може являти собою органічний розчинник. Таким чином, сполуки згідно із даним винаходом можуть існувати у формі гідрату, включаючи моногідрат, дигідрат, напівгідрат, півторагідрат, тригідрат, тетрагідрат та подібні, а також у відповідних сольватованих формах. Сполука згідно із даним винаходом може являти собою справжні сольвати, у той час як у інших випадках сполука згідно із даним винаходом може лише затримувати додаткову воду або являти собою суміш води та деякого додаткового розчиннику.
Ізотопи
Спеціалісту у даній галузі зрозуміло, що даний винахід також включає будь-яку заявлену сполуку, яка може бути збагачена на будь-якому або всіх атомах більше ізотопних співвідношень, що зустрічаються у природі, одним або більше ізотопами такими як, без обмеження, дейтерій (гН або ОБ). У якості необмежуючого прикладу, у конкретних варіантах реалізації група -«СНз заміщена -СОз.
Конкретні значення, перераховані нижче для радикалів, замісників та діапазонів у варіантах реалізації даного винаходу, приведені тільки у ілюстративних цілях; вони не виключають інші визначені значення або інші значення у межах певних діапазонів для радикалів та замісників.
Зо Сполуки формули І.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки формули Іа. в! в2 ту вза М вЗь о й г
М
А
Іа, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Іншою конкретною групою сполук формули І є сполуки формули Ір. в! в2 и
М
6) 1
М й
А
ІВ, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Іншою конкретною групою сполук формули І є сполуки формули Іс.
в! в?
Н
М
6) уд іч
А
Іс, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Іншою конкретною групою сполук формули І є сполуки формули Ід.
Е Е в! н зу 6); 1
М 7
А
Іа, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Іншою конкретною групою сполук формули І є сполуки формули Іе.
Е Е в! н зу 6) 1
М 7
А
Іє, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Іншою конкретною групою сполук формули І є сполуки формули Ії.
Е Е в!
М вка з о 7 іч
А
Ії, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Іншою конкретною групою сполук формули І є сполуки формули Ід.
Е Е в! н вчи вВЗь о
І ц
А
Ід, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Конкретні значення, перераховані нижче, являють собою значення для сполук формули Її, а також всіх зв'язаних формул (наприклад, формул Іа, ІБ, Іс, а, Іе, Ії, Ід). Слід розуміти, що два або більше значень можуть бути об'єднані. Таким чином, слід розуміти, що будь-яка змінна для сполук формули І може бути об'єднана з будь-якою іншою змінною для сполук формули Ї, так якщо б кожна та будь-яка комбінація змінних була перерахована конкретно та окремо.
Наприклад, слід розуміти, що будь-яке конкретне значення К', детально описане для сполук формули І, може бути об'єднане з будь-яким іншим конкретним значенням для однією або більше змінних А, 2", Ве, ВЗа або З», так якщо б кожна та будь-яка комбінація змінних була перерахована конкретно та окремо.
Конкретні значення, перераховані для сполук формули І, також можуть бути рівним чином застосовні до сполук формули ПІ та всіх зв'язаних формул (наприклад, формул Ша, ШБ, Шс, Ша,
Ше, ШІ, Шо, ШИ, ПІ, ПІ) та ПК) у відповідних випадках. Наприклад, конкретні значення для кільця
А формули І можуть бути рівним чином застосовані до кільця А формули ЇЇ, за умови, що зазначене кільце А формули ПІ включає у свій обсяг зазначені конкретні значення. Також слід розуміти, що будь-яка комбінація змінних для сполук формули І може бути рівним чином застосована до сполук формули ІІ та всіх зв'язаних формул (наприклад, формул Ша, ШІ, Пс,
Іа, Ше, ПІ, Шд, Шй, ШІ, ШІ), та ШК) у відповідних випадках, як якщо б кожна та будь-яка комбінація змінних була перерахована конкретно та окремо. Наприклад, конкретні значення для кільця А та 2" можуть бути рівним чином застосовані до фрагменту А-27" формули ЇЇ, за умови, що зазначений фрагмент А-7" формули ІІЇ включає зазначене конкретне значення.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких кожен Кг та З» незалежно вибраний з Н, галогену, (С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)галогеналкілу.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких кожен КЗ: та ВЗ» незалежно вибраний
З Н, (С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)галогеналкілу.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких кожен Кг та ВЗ? незалежно вибраний з Н та (С:1-Сз)алкілу.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких кожен 32 та З» незалежно вибраний
Зо З Н, метилу та етилу.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких кожен 32 та Ве? незалежно вибраний з Н та метилу.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких За являє собою Н та 35 являє собою (С1-Сз)алкіл.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких За являє собою Н та З» являє собою метил або етил.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких За являє собою Н та 35 являє собою метил.
Конкретним значенням для КЗа та ЗЬ є Н.
Конкретним значенням для КК: є феніл або 5-членний моноциклічний гетероарил, де будь- який феніл або 5-членний моноциклічний гетероарил К2 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 25-групами.
Конкретним значенням для К2 є феніл або 5-членний моноциклічний гетероарил, де будь- який феніл або 5-ч-ленний моноциклічний гетероарил К2 заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7»-групами.
Конкретним значенням для К? є феніл, необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7»-групами.
Конкретним значенням для КЕ: є феніл, заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2:-групами.
Конкретним значенням для 72 є галоген.
Конкретним значенням для 25 є фтор.
Конкретним значенням для КЗ є 3,5-дифторфеніл.
Конкретним значенням для А є піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, де будь- який піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл А заміщений однією 7'-групою у показаному положенні, однією 27-групою та необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1 або 2) 23-групами.
Конкретним значенням для А є піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, де будь- який піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл А заміщений однією 7'-групою у показаному положенні та однією 22-групою.
Конкретним значенням для А є піридиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 21- групою у показаному положенні, однією 22-групою та необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1 або 2) 23-групами.
Конкретним значенням для А є піридиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 21- групою у показаному положенні та однією 22-групою.
Конкретне значення для А вибране з: чл пкт отим зл т-кк
І в Г зі | т з Ж -ї
ЩЕ КЕ и мат вк Моне
І С Ї з Ж до Ж и нях п З НЯ Же м дає еф лай й ЗВ дк ес сода г ж беж ше З Й
За І Как! де кожен 273а незалежно вибраний з Н та 23.
Конкретне значення для А вибране з: зейтаютьйя шли пат
Ї я | я | я
МЕ р Мт в в тя т 1 М ЇЇ. я А па на пра ад зи ше й" т ува гли НС: я: щ уза жа де кожен 273а незалежно вибраний з Н та 23.
Конкретне значення для А вибране з: вічиючих ие
Ї я Ї я
КУ ой по кт що Ноя же ча рей
ХХ з СІ а ве шк - уза так а Ше ій т де кожен 273а незалежно вибраний з Н та 23.
Конкретним значенням для А є: лллу
У1
Мо 72 й 73а
За 2 ! де кожен 772 незалежно вибраний з Н та 273.
Конкретним значенням для А є:
чжллли
Фі вч Уа де кожен 273а незалежно вибраний з Н та 23.
Конкретним значенням для А є: чллли 7 о
Ал 72 73а де кожен 232 незалежно вибраний з Н та 23.
Конкретним значенням для 252 є Н.
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 5-14-членного гетероарилу та 3-14-членного гетероциклу, де будь-який феніл, 5-14-членний гетероарил та 3-14-ч-ленний гетероцикл 7! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 712 або 27"»-групами.
Конкретне значення для 7! вибране з фенілу, 5-12-членного гетероарилу та 3-12-членного гетероциклу, де будь-який феніл, 5-12-членний гетероарил та 3-12-ч-ленний гетероцикл 7 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 712 або 2"»-групами.
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 5-14-членного гетероарилу та 3-14-членного гетероциклу, де будь-який феніл, 5-14-членний гетероарил та 3-14-ч-ленний гетероцикл 7 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2а-групами.
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 5-12-членного гетероарилу та 3-12-ч-ленного гетероциклу, де будь-який феніл, 5-12-ч-ленний гетероарил та 3-12-ч-ленний гетероцикл 7! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2а-групами.
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероарилу, 8- 10-членного біциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероциклу та 9-12-членного трициклічного гетероциклу, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10 - членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72"2 або 2"»-групами.
Конкретне значення для 7! вибране з фенілу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу, 8- 10-членного біциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероциклу та 9-12-членного трициклічного гетероциклу, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4
Зо або 5) 22-групами.
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероарилу, 8- 10-членного біциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероциклу та 9-12-членного трициклічного гетероциклу, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл містять 1-11 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 772 або 2"»-групами.
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероарилу, 8- 10-членного біциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероциклу та 9-12-членного трициклічного гетероциклу, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл містять 1-11 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил,
8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-ч-ленний трициклічний гетероцикл 2" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 22-групами.
Конкретне значення для 7! вибране з фенілу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу, 8- 10-членного біциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероциклу та 9-12-членного трициклічного гетероциклу, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл містять 4-11 атомів вуглецю та 1-3 гетероатоми у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-ч-ленний трициклічний гетероцикл 2" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 772 або 2"»-групами.
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероарилу, 8- 10-членного біциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероциклу та 9-12-членного трициклічного гетероциклу, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл містять 4-11 атомів вуглецю та 1-3 гетероатома у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) 72-групами.
Конкретне значення для 7" вибране з 8-10-членного біциклічного гетероарилу та 8-10- членного біциклічного гетероциклу, де будь-який з 8-10-членного біциклічного гетероарилу та 8- 10-членного біциклічного гетероциклу 7! необов'язково заміщений однією або більше 72 або 25-групами.
Конкретне значення для 2" вибране з 8-10-членного біциклічного гетероарилу та 8-10- членного біциклічного гетероциклу, де будь-який з 8-10-членного біциклічного гетероарилу та 8- 10-ч-ленного біциклічного гетероциклу 2" необов'язково заміщений однією або більше 7278- групами.
Конкретне значення для 7" вибране з 8-10-членного біциклічного гетероарилу та 8-10- членного біциклічного гетероциклу, де зазначений 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил та 8-10- членний біциклічний гетероцикл містять 3-9 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець,
Зо та де будь-який 8-10-членний біциклічний гетероарил та 8-10-членний біциклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений однією або більше 772 або 2"»-групами.
Конкретне значення для 2" вибране з 8-10-членного біциклічного гетероарилу та 8-10- членного біциклічного гетероциклу, де зазначений 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил та 8-10- членний біциклічний гетероцикл містять 3-9 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8-10-членний біциклічний гетероарил та 8-10-членний біциклічний гетероцикл 2! необов'язково заміщений однією або більше 2"2-групами.
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 1Н-піроло|2,3-б|піридинілу, 1-оксоізоіндолінілу, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінілу, З-оксоспіро|Іциклопропан-1,1"-ізоіндоліні-ілу, 1Н-2-оксо-піридинілу та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолінілу, де будь-який феніл, 1Н-піроло(|2,3-В|піридиніл, 1- оксоізоіндолініл, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолініл, З-оксоспіроЇІциклопропан-1,1"-ізоіндоліні-іл, 1 Н-2- оксо-піридиніл та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 772 або 2"»-групами. Конкретним значенням для 7! є 1Н- індазол-7-іл, де 7" необов'язково заміщений однією або більше 772 або 7"»-групами.
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 1Н-піроло|2,3-б|піридинілу, 1-оксоізоіндолінілу, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінілу, З-оксоспіро|Іциклопропан-1,1"-ізоіндоліні-ілу, 1Н-2-оксо-піридинілу та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолінілу, як показано за допомогою наступних формул; н се : ке: С» ло що 0» 000 КО Союбоє
Ср Мою и МН " ес іч х З ї х 1Н-ніролої2.3-Віпірилиній Я оксв-ЯЯ З охсоспіроіцнюлопропан- ої охооізоінлолінія дигіроназатнь 1.1 ззогнлонініїяї санки кінева Є І щі се же ВН та г поет
С | поль не Ян
Бони - іо ї фен НН-А? оксопірилюніх ЗА діюовюсо-і 334 де будь-який феніл, 1Н-піролоїЇ2,3-В|Іпіридиніл, 1-оксоізоіндолініл, 4-оксо-3,4- дигідрохіназолініл, З-оксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-іл, 1 Н-2-оксо-піридиніл та 2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3,
Сом
М
4 або 5) 212 або 2'»-групами. Конкретним значенням для 7 є Н. Конкретним
Ге) 0)
М М
СІ нм-57УНз нм-37УНз (9) (9)
М м значенням для 7 є СНз або СНз .
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 1Н-піроло|2,3-б|піридинілу, 1-оксоізоіндолінілу,
З-оксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-ілу, піридинілу та хіназолінілу, де будь-який феніл, 1 Н- піроло|2,3-б|піридиніл, 1-оксоізоіндолініл, З-оксоспіроЇ(циклопропан-1,1"-ізоіїндоліні|-іл, піридиніл та хіназолініл 2" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72 або 2'5-групами.
Конкретне значення для 7" вибране з фенілу, 1Н-піроло|2,3-б|піридинілу, 1-оксоізоіндолінілу, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінілу, З-оксоспіро|Іциклопропан-1,1"-ізоіндоліні-ілу, 1Н-2-оксо-піридинілу та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолінілу, де будь-який феніл, 1Н-піроло(|2,3-В|піридиніл, 1- оксоізоіндолініл, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолініл, З-оксоспіроЇІциклопропан-1,1"-ізоіндоліні-іл, 1 Н-2- оксо-піридиніл та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72-групами.
Конкретне значення для 7! вибране з фенілу, 1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридинілу, 1-оксоізоіндолінілу,
З-оксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-ілу, піридинілу та хіназолінілу, де будь-який феніл, 1 Н- піроло|2,3-б|піридиніл, 1-оксоізоіндолініл, З-оксоспіро|(циклопропан-1,1"-ізоіїндолін|-іл, піридиніл та хіназолініл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 218- групами.
Конкретне значення для 7! вибране з фенілу, 1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-ілу, 1-оксоізоіндолін-
Б-ілу, 1-оксоізоіндолін-4-ілу, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-в-ілу, З'-оксоспіроЇ(циклопропан-1,1'- ізоїндолін|-5'-ілу, 1Н-2-оксо-піридин-4-ілу та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-8-ілу, де будь- який феніл, 1Н-піролоЇ2,3-В|Іпіридин-5-іл, 1-оксоізоіндолін-5-іл, 1-оксоізоіндолін-4-іл, 4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-в-іл, З'-оксоспіро(Іциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-5'-іл, 1Н-2-оксо-піридин-4-іл та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-в-іл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72 або 2'"5-групами.
Зо Конкретне значення для 7! вибране з фенілу, 1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-ілу, 1-оксоізоіндолін-
Б-ілу, 1-оксоізоіндолін-4-ілу, З'-оксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-5'-ілу, піридин-4-ілу та хіназолін-8В-ілу, де будь-який феніл, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-5-іл, 1-оксоізоіндолін-5-іл, 1- оксоізоіндолін-4-іл, З'єоксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіїндолін(|-5-іл, піридин-4-іл та хіназолін-в-іл 7 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72 або 2"»-групами.
Конкретне значення для 7! вибране з фенілу, 1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-ілу, 1-оксоізоіндолін-
Б-ілу, 1-оксоізоіндолін-4-ілу, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-в-ілу, З'-оксоспіроЇ(циклопропан-1,1'- ізоіндолін|-5-ілу, 1Н-2-оксо-піридин-4-ілу та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-8-ілу, як показано за допомогою наступних формул; щ
Ж І. ре з Ж А хо ДІ Я. ши Ї Ї "нн и о и он ен
ІН гпіропеї 2.3 -Біірнянн--ія 4 сксв-34- З ексостроі пнклотуютан- 1-окозізондолЕн-б- нигілрохіназожн-Я-ія 13 ввокнлаятні-3-5я їй ян пет. ак т-- С де ОМ | та сив ні й А | и «се став і їн фенія ІН оксопурнлян-Я- і ожсоюанлотн-і- ЗА діоксо-і 234.
Е їх зл тетрагілрохінизолін--і де будь-який феніл, 1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-іл, 1-оксоізоіїндолін-5-іл, 1-оксоізоіндолін-4-іл, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-8-іл, 3З'-оксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіїндолін|-5 -іл, 1нН-2-оксо- піридин-4-іл та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-в-іл 7! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 772 або 72'»-групами. Конкретним значенням для 7!
З сн З сн б нм-877З нм-377 3 (Ф) (6)
Мт м "м
М М М вол . Конкретним значенням для 2! є т СНз або !' СНз .
Конкретне значення для 7! вибране з фенілу, 1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-ілу, 1-оксоізоіндолін-
Б-ілу, 1-оксоізоіндолін-4-ілу, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-в-ілу, З'-оксоспіроЇ(циклопропан-1,1'- ізоїндолін|-5'-ілу, 1Н-2-оксо-піридин-4-ілу та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-8-ілу, де будь- який феніл, 1Н-піролоЇ2,3-В|Іпіридин-5-іл, 1-оксоізоіндолін-5-іл, 1-оксоізоіндолін-4-іл, 4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-в-іл, З'-оксоспіро(Іциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-5'-іл, 1Н-2-оксо-піридин-4-іл та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-в-іл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 772-групами.
Конкретне значення для 7! вибране з фенілу, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілу, 1-оксоізоіндолін-
Б-ілу, 1-оксоізоіндолін-4-ілу, З'-оксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-5'-ілу, піридин-4-ілу та хіназолін-8В-ілу, де будь-який феніл, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-5-іл, 1-оксоізоіндолін-5-іл, 1- оксоізоіндолін-4-іл, З'єоксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіїндолін(|-5-іл, піридин-4-іл та хіназолін-в-іл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2а-групами.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких 7" не заміщений 25.
Конкретне значення для кожного 2/2 незалежно вибране з галогену, -ОВ" та -С(О)МА В.
Конкретне значення для кожного 2/2 незалежно вибране з галогену та -С(О)МА В.
Конкретним значенням для кожного В", ВУ! та ЕК" є Н.
Конкретне значення для кожного 772 незалежно вибране з галогену, -«ОН та -С(О)МН».
Конкретне значення для кожного 772 незалежно вибране з фтору, -ОН та -С(О)МН».
Конкретним значенням для Ка: та Ки є Н.
Конкретне значення для кожного 772 незалежно вибране з галогену та -«МА"5(О)2ВАР!.
Конкретним значенням для кожного 22 є (Сі-Св)алкіл, які можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації кожен 722 незалежно вибраний з галогену та -
МА"5(О)2ВР! та кожен 2"? являє собою (С.1-Св)алкіл, які можуть бути однаковими або різними.
Зо Конкретне значення для 7! вибране з: уелио роо и во; те т що и ть я й ух й к р я с ее г ї й ЕН та що ди ної «4 «МН ч «о «А а х ні їн : К ч ше я К зм
М
Конкретним означенням для 7 є п - Конкретним значенням для 7 є
З сн З сн
С оонм-577 З нм-577 З (в) (е) м м д у лм СН або 770 СНз
Конкретне значення для 722? вибране з (С2-Св)алкінілу, 6-12-ч-ленного арилу, 5-12 -членного
С-зв'язаного гетероарилу, 3-12-членного С-зв'язаного гетероциклу та -С(О)МАА, де будь- який 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил та 3-12--ленний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 775 або 2725-групами, та де будь-який (Сг2-Св)алкініл 27 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 22:-групами.
Конкретне значення для 72 вибране з (С2-Св)алкінілу, 6-12-членного арилу, 5-12 --ленного
С-зв'язаного гетероарилу, 3-12-членного С-зв'язаного гетероциклу та -С(О)МААЗ, де будь- який 6-12-ч-ленний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил та 3-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероцикл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 225- групами, та де будь-який (Сг2-Св)алкініл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72:-групами.
Конкретне значення для 727 вибране з (Сг2-Св)алкінілу, фенілу, 5-6-членного С-зв'язаного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного С-зв'язаного біциклічного гетероарилу, 8-10- членного С-зв'язаного біциклічного гетероциклу та -С(О)МАЯАЗ, де будь-який феніл, 5-6- членний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний С-зв'язаний біциклічний гетероарил та 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 72с-групами, та де будь-який (С2-
Св)алкініл 27 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 225- групами.
Конкретне значення для 727 вибране з (С2-Св)алкінілу, фенілу, 5-6-членного С-зв'язаного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного С-зв'язаного біциклічного гетероарилу, 8-10- членного С-зв'язаного біциклічного гетероциклу та -С(О)МАЯАЗ, де будь-який феніл, 5-6- членний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний С-зв'язаний біциклічний гетероарил та 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 22:-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 22 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 22:-групами.
Конкретне значення для 227 вибране з (Со-Св)алкінілу, фенілу, 5-6--ленного С-зв'язаного
Зо моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного С-зв'язаного біциклічного гетероарилу, 8-10- членного С-зв'язаного біциклічного гетероциклу та -«С(О)МАА, де зазначений 5-6-членний С- зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил та 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл містять1!-9 атомів вуглецю та 1-4 гетероатоми у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил, 8-10-членний та С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 72 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 272с-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 22:-групами.
Конкретне значення для 227 вибране з (Со-Св)алкінілу, фенілу, 5-6--ленного С-зв'язаного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного С-зв'язаного біциклічного гетероарилу, 8-10- членного С-зв'язаного біциклічного гетероциклу та -«С(О)МАА, де зазначений 5-6-членний С- зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил та 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл містять1!-9 атомів вуглецю та 1-4 гетероатоми у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил, 8-10-членний та С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 225- групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 27 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72:-групами.
Конкретне значення для 77 вибране з 4-метилпентинілу, фенілу, піридинілу, 1Н-2- оксопіридинілу, триазолілу, 1-оксоізоіндолінілу, 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридинілу та -С(О)МААЗ, де будь-який феніл, піридиніл, 1Н-2-оксопіридиніл, триазоліл, 1-оксоізоіндолініл та 1Н-піроло|2,3- бІпіридиніл 72 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 22с-групами, та де будь-який 4-метилпентиніл 22 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 22:-групами.
Конкретне значення для 722- вибране з 4-метилпентинілу, фенілу, піридинілу, 1Н-2- оксопіридинілу, триазолілу, 1-оксоізоіндолінілу, 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридинілу та -С(О)МААЗ, де будь-який феніл, піридиніл, 2-оксопіридиніл, триазоліл, 1-оксоізоіндолініл та 1Н-піроло|2,3-
БІпіридиніл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2725- групами, та де будь-який 4-метилпентиніл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72:-групами.
Конкретне значення для 72 вибране з 4-метилпентин-1-ілу, фенілу, піридин-4-ілу, 1Н-2-оксо- піридин-2-ілу, триазол-4-ілу, 1-оксоізоіндолін-б-ілу, 1Н-піроло|2,3-В|піридин-5-ілу та -С(О)МАЯАЗ, де будь-який феніл, піридин-4-іл, 1Н-2-оксо-піридин-2-іл, триазол-4-іл, 1- оксоїзоіндолін-б-іл та 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл 22 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 72:-групами, та де будь-який 4-метилпентин-1-іл 72 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 22:-групами.
Конкретне значення для 22 вибране з 4-метилпентин-1-ілу, фенілу, піридин-4-ілу, 1Н-2-оксо- піридин-2-ілу, триазол-4-ілу, 1-оксоізоіндолін-б-ілу, 1Н-піроло|2,3-В|піридин-5-ілу та -С(О)МАЯЗАЗ, де будь-який феніл, піридин-4-іл, 1Н-2-оксо-піридин-2-іл, триазол-4-іл, 1- оксоізоіндолін-б-іл та 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 77с:-групами, та де будь-який 4-метилпентин-1-іл 72 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72:-групами.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких кожен 22 не заміщений 225,
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких кожен 72 необов'язково заміщений однією або більше 22с:-групами.
Конкретне значення для кожного 22: незалежно вибране з галогену, -ОН им та -«ССО)МАНаВи.
Конкретною групою сполук формули І є сполуки, у яких К"" являє собою Н або метил, та кожен Ка» та К" являє собою Н.
Конкретним значенням для К"" є Н або метил.
Конкретним значенням для кожного КУ" та В" є Н.
Конкретне значення для 727 вибране з:
З а нах в Ж сх р я шик Й Нв НИ тових якій мк ка м Я ой Со м « вн й кон Зк мак ІЧ не щ - а к, ж
АК ку би ре ї ння с их ни ТЕ її я х нія та зе М
Конкретне значення для А-7! вибране з:
Н
Й М МН с ке и у що
НЬМ. 0 ; ля ШИ МН
МН М
М в) с ру с | о з одфс ; но
Зо нН п), | М
Е лм с Фо; ре
МН. 2 (в) М 2 М що | о р нм с (9) с | р "а Ше» жа , Н
Е т МН лим лим м МН ФУ МН (в) 2 ро) зи Же М | І о ху о в
М. 2 , но 2 Ф в)
МН н тля | М у чл чу м 4 о); я Оу Ж М | Ге) й | НМ. 2 " о Хр
Маю НМ. а
Нию /
Н Н лим 2 М лм лом 2 М
Її Й с й 8 Ж
То Ї М | о Ду но , но ; Мем , шй Сссак дк Ка я «А й Л Ї де я. шк ще . ра А ні. Ян та р ін, х ; х 5 Конкретне значення для А-7! вибране з:
СІ
Н о Н
М М її М М (Ф)
М г 8- | М М 397 х -М І Ж тм Ох / / она о 2 та но .
Конкретним значенням для К' є 5-12-членний гетероарил, де будь-який 5-12-членний гетероарил К! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) 277- групами.
Конкретним значенням для К' є 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил К!' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2-групами.
Конкретним значенням для К' є 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил містить 4-10 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або -12--ленний трициклічний гетероарил ЕЕ! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7"-групами.
Конкретним значенням для К' є 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил містить щонайменше одно частково ненасичене кільце, та де будь- який 8-12--ленний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил ЕК! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2"-групами.
Конкретне значення для К' має наступну формулу Па: у т
Па, у якій:
С разом з двома атомами вуглецю кільця В, до якого він приєднаний, утворює 3-7-ч-ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений однією або більше (наприклад 1, 2, 3, 4 або 5) 277-групами; та
В являє собою 5 або б-членний моноциклічний гетероарил, що містить 1, 2 або З атоми азоту, у якому В необов'язково заміщений однією або більше або (наприклад 1, 2, 3, 4 або 5) 27- групами.
Конкретне значення для ЕЕ" має наступну формулу Пр: о рак г зу, і Ві а «М - -
Хх
ПВ, у якій:
С разом з двома атомами вуглецю кільця В, до якого він приєднаний, утворює 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений однією або більше (наприклад 1, 2,
Зо 3, 4 або 5) 2"-групами; та
В являє собою 5 або б-членний моноциклічний гетероарил, що містить 1, 2 або З атоми азоту;
М являє собою С або М;
М являє собою Се, Ме або М;
Х являє собою С272, Мис або М;
У являє собою С2"г, М або відсутній; зв'язки, позначені штрихами, вибрані з простих зв'язків та подвійних зв'язків, причому зв'язки, позначені штрихами, М, МУ, Х та М вибрані таким чином, щоб 5 або б-членний моноциклічний гетероарил В був ароматичним; та кожен 27: незалежно вибраний з Н або 27.
Конкретне значення для К!' має наступну формулу Іс:
Се) й
В
УМ х
Пс, у якій:
С разом з двома атомами вуглецю кільця В, до якого він приєднаний, утворює 3-7-ч-ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений однією або більше (наприклад 1, 2, 3, 4 або 5) 7"-групами; та
В являє собою 5 або б-членний моноциклічний гетероарил, що містить!, 2 або З атоми азоту;
М являє собою С або М;
М/ являє собою С27: або М;
Х являє собою С27с, Ме або М;
У являє собою С2х, М або відсутній; зв'язки, позначені штрихами, вибрані з простих зв'язків та подвійних зв'язків, причому зв'язки, позначені штрихами, М, МУ, Х та М вибрані таким чином, щоб 5 або б-членний моноциклічний гетероарил В був ароматичним; та кожен 27: незалежно вибраний з Н або 27.
Конкретне значення для ЕЕ" має наступну формулу Па: й те
Се / -к 7Ас па, у якій:
С разом з двома атомами вуглецю кільця В, до якого він приєднаний, утворює 3-7-ч-ленний моноциклічний карбоцикл, 5-9-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-9-ч-ленний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-9-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-9- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений однією або більше (наприклад 1, 2, 3, 4 або 5) 277-групами; та кожен 27: незалежно вибраний з Н або 27.
Конкретне значення для кожного 77 незалежно вибране з (Сі-Св)алкілу та галогену, де будь-
Ко) який (Сі-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений одним або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) атомами галогену.
Конкретне значення для кожного 77 незалежно вибране з фтору, трифторметилу та дифторметилу.
Конкретне значення для ВЕ вибране з:
Сг КО снв.
АХ та М
Е у и хх я
Конкретне значення для К"' вибране з: н Сгх ЕЕ енЕ, ие е док та і ші як | х а
Е
Е х Й м
М
Конкретним значенням для К' є ЕЕ яе Конкретним значенням для К' є й Е 4. . Ї й
М
ЕЕ
Конкретним значенням для К' є 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил містить 4-9 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил В' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2"-групами.
Конкретним значенням для К!' є 8-12-членний біциклічний гетероарил, де зазначений 8-12- членний біциклічний гетероарил містить 6-9 атомів вуглецю та 1-3 гетероатоми у системі кілець, та де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил К' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2"-групами.
Конкретним значенням для К' є 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил містить 6-9 атомів вуглецю та 1-3 гетероатоми у системі кілець, та де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил К' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7"-групами.
Конкретне значення для К!' вибране з індолілу та 4,5,6,7-тетрагідроіндазоліла, де будь-який індоліл та 4,5,6,7-тетрагідроїндазоліл К' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 27-групами.
Конкретне значення для К' вибране з індолілу, 4,5,6,7-тетрагідроіндазолілу, ЗБ, 4,4а, 5- тетрагідроциклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|Іпіразолу та 1,4,5,5а, б,ба- гексагідроциклопропа|(д|індазолу, де будь-який індоліл, 4,5,6,7-тетрагідроіндазоліл, ЗБ, 4 ,4а, 5- тетрагідроциклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол та 1,4,5,5а, б,ба- гексагідроциклопропа|дІіндазол ЕЕ! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3,4 або 5) 2"-групами.
Конкретне значення для КЕ! вибране з індол-З-ілу та 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-ілу, де будь-який індол-З-іл та 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл В' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7"-групами.
Конкретне значення для К' вибране з індол-З-ілу, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-ілу, ЗБ,
Зо 4,да, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-1-ілу та 1,4,5,5а, б,ба- гексагідроциклопропа|(д|індазол-1-ілу, де будь-який індол-З-іл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1- іл, ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,А|циклопента(|1,2-с|Іпіразол-1-іл та 1,4,5,5а, 6,ба- гексагідроциклопропа|(д|індазол-1-іл К! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1,2, 3, 4 або 5) 7"-групами.
Конкретне значення для кожного 77 незалежно вибране з (Сі-Св)алкілу та галогену, де будь- який (Сі-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений одним або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) атомами галогену.
Конкретне значення для кожного 77" незалежно вибране з (Сі-Св)алкілу, -СМ та галогену, де будь-який (Сі-Св)алкіл 7" необов'язково заміщений одним або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) атомами галогену.
Конкретне значення для кожного 727 незалежно вибране з фтору, трифторметилу та дифторметилу.
Конкретне значення для кожного 77 незалежно вибране з фтору, трифторметилу, -СМ та дифторметилу.
Конкретне значення для ЕК" вибране з:
Е Ен ЧЕ ят-- с ра 4 рн
Ії З Е. ; А -я- КЕ, і | : ві Фе; та що
Конкретне значення для ВЕ вибране з: че ЕЕ Е жккк в ра і сн, оон Хм ; А ду у | цк ї , ке х ї- М во в М
ЕЕ Е СЯ
«а -Е І і і МО. струн рун мата й ха м. Їм та - М от сим ЕТ
Е в дю й дя
Конкретне значення для К"' вибране з:
М
ЕЕ й її іх -Е АЖ / сджля ЩІ ри ці Хтрн іє | їм | ! Її Щ та ве що се " !
Е
Е їх м
М,
Конкретним значенням для Б'є РЕ Бо - Конкретним значенням для К' є
Е
Е
4. 7 іх м
М
ЕЕ
У одній варіації формули І А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та В' являє собою 5-12-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"- групами, які можуть бути однаковими або різними. У іншій варіації А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та В' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12--ленний трициклічний гетероарил КК! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"- групами. У іншій варіації А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; ЕК! являє собою 8-12-ч-ленний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил
В' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 27-групами; та кожен 77 незалежно являє собою фтор, трифторметил або дифторметил.
У одній варіації формули І А являє собою піридиніл; та К' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил К' необов'язково заміщений 1,2, 3, 4 або 5 7"-групами.
У одній варіації формули І А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та В? являє собою 3,5-дифторфеніл. У іншій варіації А являє собою піридиніл; та КК? являє собою 3,5-дифторфеніл. У іншій варіації А являє собою піримідиніл; та К? являє собою 3,5- дифторфеніл. У іншій варіації А являє собою піразиніл; та К2 являє собою 3,5-дифторфеніл. У іншій варіації А являє собою піридазиніл; та К2 являє собою 3,5-дифторфеніл.
У одній варіації формули І А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл;
Зо та 2! являє собою феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10--ленний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72"2-групами. У іншій варіації А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та 7! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"2-групами. У іншій варіації А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та 7" являє собою 5-6б--ленний моноциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероарил, де будь-який 5-6--ленний моноциклічний гетероарил або 8-10--ленний біциклічний гетероарил 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772-групами. У іншій варіації
А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та 7! являє собою 8-10- членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл, де будь-який 8-10- членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"2-групами.
У одній варіації формули І А являє собою піридиніл; та 7" являє собою феніл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10--ленний біциклічний гетероцикл або 9-12--ленний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10--ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2772-групами. У іншій варіації А являє собою піридиніл; та 7! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2'2-групами. У іншій варіації А являє собою піридиніл; та 7" являє собою 5-6--ленний моноциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероарил, де будь-який 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил або 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами. У іншій варіації А являє собою піридиніл; та й являє собою 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-ч-ленний трициклічний гетероцикл, де будь-який 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-ч-ленний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7'2-групами.
У одній варіації формули І А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та 27 являє собою (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-
Ко) 12-членний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МААЗ, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12- членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 22:-групами. У іншій варіації А являє собою піридиніл; та 22 являє собою (Сг2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАЯАЗ, де будь-який 6-12--ленний арил, 5-12-членний С- зв'язаний гетероарил або 3-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероцикл 7272 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 75 або 72:-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами. У іншій варіації А являє собою піримідиніл; та 77 являє собою (С2-
Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12--ленний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАУВАЗ, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 72? необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 22с-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72с-групами. У іншій варіації А являє собою піразиніл; та 72 являє собою (С2-Св)алкініл, 6-12- членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероцикл або -СЮО)МА-А, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12- членний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 227 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72с:-групами. У іншій варіації А являє собою піридазиніл; та 722 являє собою (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12- членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАВА, де будь-який 6-12-ч-ленний арил, 5-12--ленний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 22с:-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 722:-групами.
У одній варіації формули І А являє собою піридиніл, заміщений однією групою 7", однією групою 722 та ні однією групою 725; та 77 являє собою (С2-Св)алкініл або арил, причому 727 може бути необов'язково заміщений, як показано у формулі І. У іншій варіації А являє собою піридиніл, заміщений однією групою 2!, однією групою 22 та ні однією групою 25; та 72 являє собою (Сг2-Св)алкініл, причому 227 може бути необов'язково заміщений, як показано у формулі І. У конкретній варіації А являє собою піридиніл, заміщений однією групою 2", однією групою 22 у положенні альфа відносно атоми азоту піридинільного кільця, та ні однією групою 23, причому 60 77 являє собою (С2-Св)алкініл, причому 227 може бути необов'язково заміщений, як показано у формулі ПП.
У одній варіації формули | К' являє собою 5-12-ч-ленний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, які можуть бути однаковими або різними; та 7" являє собою феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8- 10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772-групами. У іншій варіації ЕЕ" являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-ч-ленний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил К' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами; та 7" являє собою феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами.
У одній варіації формули І К' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12- членний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-ч-ленний біциклічний гетероарил або 8-12- членний трициклічний гетероарил ЕК! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами; та 7 являє собою 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил або 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл, де будь-який 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2а-групами.
У одній варіації формули | К' являє собою 5-12-членний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами, які можуть бути однаковими або різними; та 722 являє собою (Сг2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАЯАЗ, де будь-який 6-12--ленний арил, 5-12-членний С- зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 727 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с-групами, та де будь-який (Сг2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами. У іншій варіації КЕ! являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або
Зо 8-12-членний трициклічний гетероарил К' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами; та 27 являє собою (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3- 12-ч-ленний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МААЗ, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12- членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12--ленний С-зв'язаний гетероцикл 227 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 22:-групами.
У одній варіації формули І 7" являє собою феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8- 10--ленний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 22-групами; та 77 являє собою (Сг2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАЯАЗ, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний С- зв'язаний гетероарил або 3-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероцикл 7272 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 75 або 72:-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72с-групами.
У одній варіації формули І 7! являє собою біциклічний гетероарил, необов'язково заміщений 1,2, 3, 4 або 5 212-групами; та 72 являє собою (С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72с-групами.
У одній варіації формули І В" являє собою 5-12-ч-ленний гетероарил; 7" являє собою феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-ч-ленний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6- членний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1,2, 3, 4 або 5 7а-групами; та 77 являє собою (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний
С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл або -«С(О)МАА, де будь-який 6- 12-ч-ленний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 725 або 72с-групами, та де будь-який (С2-
Св)алкініл 27 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 22:-групами.
Сполуки формули ПІ. бо У даному описі запропоновані сполуки формули ПП:
1 2
Кк Н Кк ве ре о
М ї
А
М, у яких
А являє собою 6б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить один або два атоми азоту, причому зазначений б-членний моноциклічний гетероарил заміщений однією 7'-групою у показаному положенні, однією 22-групою, та необов'язково заміщений 1 або 2 73-групами, причому зазначені 23-групи є однаковими або різними;
В' являє собою 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл ЕВ!" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, причому зазначені 2"-групи є однаковими або різними;
В2 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які є однаковими або різними; кожен КЗа та ЕЗе незалежно являє собою Н або (С:1-Сз)алкіл; 7" являє собою 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-14-ч-ленний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7272 або 72"», причому зазначені групи 272 та 275 є однаковими або різними; кожен 2/2 незалежно являє собою (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил, 3-12-членний гетероцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР', -ОС(ОМА А, -5А8", -Б(О)ВР, -Б(О)2ОН, -5(О)2ВР", -5(О)2МАЯИВАл, -МАЯВА", -МА"СОВР, -МА"СбОгАР, -МА"'СОМАЯч А", -МА"5(О)2АР, -
МА"5(О)2ОВР, -МА" (ОМА АЛ, -Б(О)8", -С(О)О8", -С(О)МАТАЛ та -5Х0)2МА"СОВ, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил та 3-12-членний сгетероцикл 728 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7" або 219-групами, причому зазначені групи 772 та 2719 є однаковими або різними; кожен 775 незалежно являє собою (Сі-Св)алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які є однаковими або різними; кожен 27 незалежно являє собою галоген, -СМ, -ОН, -МН, -С(О)МАЯВ: або (С.1-
Св)гетероалкіл; кожен 273 незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)галогеналкіл; кожен В" незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6-членний моноциклічний гетероарил К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 21 або 219-групами, причому зазначені групи 7/х та 719 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2:-групами, причому зазначені групи 2": є однаковими або різними; кожен КР незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил РР' необов'язково заміщений 1, 2, 3,4 або 5 271г або 2'9-групами, причому зазначені групи 2772 та 2194 є однаковими або різними, та де будь-який (С:і-Св)алкіл КР! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами, причому зазначені групи 7": є однаковими або різними; кожен КУ та В" незалежно являє собою Н, (Сі1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7- членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил КЯ або Кл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 21 або 219-групами, причому зазначені групи 272 та 219 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл КУ" або 7 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2 5-групами, причому зазначені групи 21 є однаковими або різними, або Кт та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, причому зазначений 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 71 або 2719- групами, причому зазначені групи 2": та 7/9 є однаковими або різними; кожен Кг та КК незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл або Ке2 та КК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 являє собою (С2-Св)алкеніл, (Сг-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл, -С(О)АЗ або -С(О)МАА, де будь-який 6-12-
членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с-групами, причому зазначені групи 2725 та 725 є однаковими або різними, та де будь-який (С2-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл 272 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами, причому зазначені групи 722: є однаковими або різними; кожен КЗ незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен Кз та ЕЗ незалежно являє собою Н або (С:і-Сдалкіл; кожен 225 незалежно являє собою оксо, (С1-Са)алкіл, (Сі-Са)гетероалкіл або (Сі-
Са)галогеналкіл; кожен 727с незалежно являє собою оксо, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЯВ, - 5АМ, -5(0)АР, -5(0)2ОН, -5(0)2АР, -5(О)2МАиА", -МАЯА", -МА"СОВР, -МА"СО»ВАРя, -
МА"СОМАчВА, -МА"(О)2АРе, -МА"З(0)2О ВР, -МА М 5(О)2М АВ, -МО», -Ф(О)08, -ССО)ОВ або -СКюОМАчеА я; кожен КК" незалежно являє собою Н, (Сі-Са)алкіл, (Сі-С4)галогеналкіл або (С-
Саі)гетероалкіл; кожен КР" незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл, (С1-Са)галогеналкіл або (С:і-Са)гетероалкіл; кожен КУ" та КК" незалежно являє собою Н, (С:і-Сд)алкіл, (С1-С4)галогеналкіл або (С1-
Саі)гетероалкіл; кожен 23 незалежно являє собою (С1-С4)гетероалкіл або галоген; кожен 7" незалежно являє собою оксо, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -
МА, -МА?СОВР», -МА"СО» ВАР», -С(О)А, -С(О)ОВ або -С(О)МАЄА, де будь-який (Сз-
С7)карбоцикл або (Сі-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 272-групами, причому зазначені групи 272 є однаковими або різними; кожен 77а незалежно являє собою галоген, -СМ або -ОВ"е: та кожен КЕ", Ве5 ДАе5, Де, та В"є незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
У конкретних варіантах реалізації сполука формули ІІЇ являє собою сполуку формули Ша.
В! в нн ву вь о чай ї
А
Ша або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У конкретних варіантах реалізації сполука формули ІІ являє собою сполуку формули ППБ.
Е Е в! т вза ві о ча ц
А
Ко) ШЬ або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У конкретних варіантах реалізації сполука формули ІІ являє собою сполуку формули Пс.
Е Е в! тії еВ
М ц
А
Ше або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У даному описі запропоновані сполуки формули Па: у -ах в! ХХ да М ді 1 (в) : и 2 вих Ша, у яких
А! являє собою СН, С-73 або азот;
Ддг являє собою СН або азот;
В' являє собою 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл К' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, причому зазначені групи 77 є однаковими або різними; кожен За та ЕЗе незалежно являє собою Н або (С1-Сз)алкіл; 7 являє собою 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл, де будь-який 6-12--ленний арил, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 272 або 72"», причому зазначені групи 272 та 275 є однаковими або різними; кожен 2/2 незалежно являє собою (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил, 3-12-ч-ленний гетероцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МА В", -58", -Б(О)ВР, -5(0)2ОН, -Б(О)2ВАР, -З(О)2МАЯАЛ, -МАЯчВА", -МА"СОВР, -МА"бОгАР, -МА"СОМАчА", -МА"5(О)2ВР, О-
МА"5(О)2ОВР, -МА" (ОМА АЛ, -Б(О)8", -С(О)О8", -С(О)МАТАЛ та -5Х0)2МА"СОВ, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил та 3-12-членний сгетероцикл 728 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7": або 2'9-групами, причому зазначені групи 2: та 219 є однаковими або різними; кожен 72"? незалежно являє собою (С:-Св)алкіл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які є однаковими або різними; кожен 27 незалежно являє собою галоген, -СМ, -ОН, -МН, -С(О)МАЯВ: або (С.1-
Св)гетероалкіл; кожен 274 незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)галогеналкіл; кожен КЕ" незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний
Зо гетероцикл або 5-6-членний моноциклічний гетероарил К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 21 або 219-групами, причому зазначені групи 7/х та 719 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл В" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2':-групами, причому зазначені групи 7": є однаковими або різними; кожен ВР' незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 271г або 2'9-групами, причому зазначені групи 2772 та 2194 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2:-групами, причому зазначені групи 27: є однаковими або різними; кожен КУ та К7 незалежно являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7- членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил КЯ або Кл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 71 або 219-групами, причому зазначені групи 772 та 7719 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл КУ! або К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5
И1--групами, причому зазначені групи 72! є однаковими або різними, або КУ та А" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, причому зазначений 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7": або 279- групами, причому зазначені групи 2/2 та 219 є однаковими або різними; кожен Кг та КК? незалежно являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл або Кг та КК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 являє собою (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл, -С(О)В"З або -С(О)МАА, де будь-який 6-12-
членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с-групами, причому зазначені групи 2725 та 725 є однаковими або різними, та де будь-який (С2-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл 272 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами, причому зазначені групи 722: є однаковими або різними; кожен КЗ незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен Кз та ЕЗ незалежно являє собою Н або (С:і-Сдалкіл; кожен 225 незалежно являє собою оксо, (С1-Са)алкіл, (Сі-Са)гетероалкіл або (Сі-
Са)галогеналкіл; кожен 727с незалежно являє собою оксо, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЯВ, - 5АМ, -5(0)АР, -5(0)2ОН, -5(0)2АР, -5(О)2МАиА", -МАЯА", -МА"СОВР, -МА"СО»ВАРя, -
МА"СОМАчВА, -МА"(О)2АРе, -МА"З(0)2О ВР, -МА М 5(О)2М АВ, -МО», -Ф(О)08, -ССО)ОВ або -СКюОМАчеА я; кожен КК" незалежно являє собою НН, (Сі-Са)алкіл, (Сі-С4)галогеналкіл або (С-
Саі)гетероалкіл; кожен КР" незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл, (С1-Са)галогеналкіл або (С:і-Са)гетероалкіл; кожен КУ" та КК" незалежно являє собою Н, (С:і-Сд)алкіл, (С1-С4)галогеналкіл або (С1-
Саі)гетероалкіл; кожен 73 незалежно являє собою (С1-Са)гетероалкіл; кожен 7" незалежно являє собою оксо, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -
МА, -МА?СОВР», -МА"СО» ВАР», -С(О)А, -С(О)ОВ або -С(О)МАЄА, де будь-який (Сз-
С7)карбоцикл або (Сі-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 272-групами, причому зазначені групи 272 є однаковими або різними; кожен 77а незалежно являє собою галоген, -СМ або -ОВ6; кожен КЕ", Ве5 ДАе5, Де, та В"є незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен 27 незалежно являє собою галоген, які можуть бути однаковими або різними; та п дорівнює 0, 1, 2 або 3; або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
У конкретних варіантах реалізації сполука формули Ша являє собою сполуку формули Ше. кх --кх
В' й ра М
Ге 1 (в) : зх 2 вих Ше
Зо або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
У даному описі запропоновані сполуки формули ШЕ х --ех в! й вза М ді 1 (в) м 7 й ра ТЕ у якій
А! являє собою СН, С-73 або азот; де являє собою СН або азот;
В' являє собою 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл К' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами, причому зазначені групи 77 є однаковими або різними; кожен 32 та Зб незалежно являє собою Н або (С:-Сз)алкіл; 7 являє собою 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл, де будь-який 6-12--ленний арил, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 272 або 72"», причому зазначені групи 272 та 275 є
Зб однаковими або різними; кожен 2/2 незалежно являє собою (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил, 3-12-ч-ленний гетероцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР', -ОС(ОМА А, -5А8", -Б(О)ВР, -Б(О)2ОН, -5(О)2ВР", -ЩО)2МАЯАЛ, -МАвЯАЛ, -МА"СОВР, -МА"СО»ВР, -МА"СОМАч А", -МА"8(О)2ВР, ОС-
МА "5(О)2ОВР, -МА"5(О)2МАИ АЛ, -С(О)А", -С(О)ОВ8", -С(О)МАЯ АЛ та -5(00)2МА" СОР", де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил та 3-12-членний сгетероцикл 528 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 77: або 2'9-групами, причому зазначені групи 2: та 219 є однаковими або різними; кожен 775 незалежно являє собою (Сі-Св)алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які є однаковими або різними; кожен 22 незалежно являє собою галоген, -СМ, -ОН, -МН, -С(О)МАч2А? або (С.1-
Св)гетероалкіл; кожен 274 незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)галогеналкіл; кожен КЕ" незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил В" необов'язково заміщений 1, 2, 3,4 або 5 271г або 2'9-групами, причому зазначені групи 2772 та 2194 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл В" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2':-групами, причому зазначені групи 7": є однаковими або різними; кожен ВР' незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6-членний моноциклічний гетероарил КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 21 або 219-групами, причому зазначені групи 7/х та 719 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2:-групами, причому зазначені групи 2": є однаковими або різними; кожен КУ та В" незалежно являє собою Н, (Сі1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7- членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил КУ або КИ" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2'!х або 2'9-групами, причому зазначені групи 272 та 279 є однаковими
Ко) або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл КУ! або К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 215-групами, причому зазначені групи 7! є однаковими або різними, або КУ та К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, причому зазначений 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 71 або 2719- групами, причому зазначені групи 727 !г та 279 є однаковими або різними; кожен Кг та КК? незалежно являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл або Кг та КК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 являє собою (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл, -С(О)АЗ або -С(О)МАА, де будь-який 6-12- членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 722:-групами, причому зазначені групи 7225 та 725 є однаковими або різними, та де будь-який (С2-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл 22 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами, причому зазначені групи 722: є однаковими або різними; кожен К"З незалежно являє собою Н або (С1і-Са)алкіл; кожен Кз та КЗ незалежно являє собою Н або (С:-Сд)алкіл; кожен 275 незалежно являє собою оксо, (Сі-Са)алкіл, (Сі-Са)гетероалкіл або (Сі-
Са)галогеналкіл; кожен 727с незалежно являє собою оксо, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЯВ, -
ЗА", -5(0)8Р, -550)2ОН, -5(0)2АР, -5(0)2МАчА", -МАяА", -МАСОВР -МА"СО»ВвР, -
МмА"СОМАаВ, -МА"5(О)2АРе, -МА"Б(О)2ОВРУ, -«МА"Б(О)2М АВ, -МО», -Ф(О)8, -ФЩЩО)ОВ" або 00 -С(О)МАсВ; кожен й" незалежно являє собою Н, (Сі-Сд)алкіл, (Сі-Са)галогеналкіл або (С1-
Саі)гетероалкіл; кожен КР" незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл, (С1-Са)галогеналкіл або (С:і-Са)гетероалкіл; кожен КУ" та КК" незалежно являє собою Н, (С:і-Сд)алкіл, (С1-С4)галогеналкіл або (С1-
Сагетероалкіл; кожен 23 незалежно являє собою (С1-Са)гетероалкіл; кожен 27 незалежно являє собою оксо, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -ОВ"», -
МА А», -МА"СОВР», -МАСбО»АР», -С(О)А8, -Б(О)О8" або -С(О)МАА», де будь-який (Сз-
С7)карбоцикл або (Сі-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 272-групами, причому 60 зазначені групи 272 є однаковими або різними;
кожен 77а незалежно являє собою галоген, -СМ або -ОВ6; кожен КЕ", Ве5 ДАе5, Де, та В"є незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен 77 незалежно являє собою галоген, які можуть бути однаковими або різними; та п дорівнює 0, 1, 2 або 3; або фармацевтично прийнятна сіль зазначених сполук.
У конкретних варіантах реалізації сполука формули ШІ являє собою сполуку формули ПО. й --аех в! с ра М ді 1 (в) ач 7 й 7 Ша або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У даному описі запропоновані сполуки формули ПІП: й й Е сс /
М
- у щи о М М о у, УА
Ж 2 -К
ОА ям и, у яких
А! являє собою СН, С-73 або азот;
Ддг являє собою СН або азот;
С разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 3-7-членний моноциклічний карбоцикл або 5-9--ленний біциклічний карбоцикл, де будь-який 3-7-членний моноциклічний карбоцикл або 5-9-ч-ленний біциклічний карбоцикл С необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, причому зазначені групи 7" є однаковими або різними; кожен 7" незалежно являє собою 772, 7"» або Н; кожен 2/2 незалежно являє собою (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил, 3-12-членний гетероцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МА В", -58", -Б(О)ВР, -5(0)2ОН, -Б(О)2ВАР, -З(О)2МАЯАЛ, -МАЯчВА", -МА"СОВР, -МА"бОгАР, -МА"СОМАчА", -МА"5(О)2ВР, О-
МА"5(О)2ОВР, -МА" (ОМА АЛ, -Б(О)8", -С(О)О8", -С(О)МАТАЛ та -5Х0)2МА"СОВ, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил та 3-12-членний сгетероцикл 728 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7" або 219-групами, причому зазначені групи 772 та 2719 є однаковими або різними; кожен 72"? незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які є однаковими або різними; кожен 27 незалежно являє собою галоген, -СМ, -ОН, -МН, -С(О)МАЯВ: або (С.1-
Св)гетероалкіл; кожен 273 незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)галогеналкіл; кожен В" незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6-членний моноциклічний гетероарил К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 21 або 219-групами, причому зазначені групи 7/х та 719 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2:-групами, причому зазначені групи 27: є однаковими або різними; кожен КР незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил РР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"с або 279-групами, причому зазначені групи 27х та 219 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2:-групами, причому зазначені групи 27: є однаковими або різними; кожен КУ та В" незалежно являє собою Н, (Сі1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7- членний гетероцикл або 5-6б6--ленний моноциклічний гетероарил КЯ або К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2'!х або 2'9-групами, причому зазначені групи 272 та 279 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл КУ! або К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 215-групами, причому зазначені групи 7" є однаковими або різними, або КУ та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, причому зазначений 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 71 або 2719- групами, причому зазначені групи 7!х та 7194 є однаковими або різними; кожен Кг та КК? незалежно являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл або Кг та КК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 являє собою (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл, -С(О)АЗ або -С(О)МАА, де будь-який 6-12- членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с:-групами, причому зазначені групи 225 та 725 є однаковими або різними, та де будь-який (С2-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл 272 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами, причому зазначені групи 722: є однаковими або різними; кожен КЗ незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен Кз та КЗ незалежно являє собою Н або (С:-Сд)алкіл; кожен 275 незалежно являє собою оксо, (Сі-Са)алкіл, (Сі-Са)гетероалкіл або (Сі-
Са)галогеналкіл; кожен 727с незалежно являє собою оксо, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЯВ, -
ЗАМ, -5(0)НР, -5(0)2ОН, -5(О)2АРУ, -5(О)2МАиА", -МАЯА", -МА"СОВР, -МА"СО»ВРя, -
МмА"СОМАаВ, -МА"5(О)2АРе, -МА"Б(О)2ОВРУ, -«МА"Б(О)2М АВ, -МО», -Ф(О)8, -ФЩЩО)ОВ" або -ФСЧюмМмАаед"; кожен й" незалежно являє собою Н, (Сі-Сд)алкіл, (Сі-Са)галогеналкіл або (С1-
Саі)гетероалкіл; кожен КР" незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл, (С1-Са)галогеналкіл або (С:і-Са)гетероалкіл; кожен КУ" та КК" незалежно являє собою Н, (С:і-Сд)алкіл, (С1-С4)галогеналкіл або (С1-
Саі)гетероалкіл; 73 незалежно являє собою (С1-Са)гетероалкіл; кожен 27 незалежно являє собою оксо, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -ОВ"», - 0 МАА», -МА?СОВР», -МА"СО» АР», -С(О)8, -С(О)ОА або -С(О)МАА», де будь-який (Сз-
С7)карбоцикл або (С:-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 272-групами, причому зазначені групи 272 є однаковими або різними; кожен 772 незалежно являє собою галоген, -СМ або -ОВЄ; кожен КЕ, Де», Де», До та Ве незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; та 75а являє собою Н або галоген; або фармацевтично прийнятна сіль зазначених сполук.
У конкретних варіантах реалізації сполука формули ШЕ являє собою сполуку формули Пі. / 75 Е саше /
М ше у
ПОС,
Ж У /-М
ОА І або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У даному описі запропоновані сполуки формули ІП):
х 7за Е х Ї у (А /
М
Е я ше 91: о Ї хх і З ДУ
Ж У М--м
РОТА як ТТ у яких
А! являє собою СН, С-73 або азот; де являє собою СН або азот; 7'х являє собою Н або (С.1-Св)алкіл; 2У являє собою -МА"5(О)2АР, -МА"Б(О)2МАИ АЛ, -МАЯ АЛ, -МА"СОВР, -МА"СОМАЯ А або -МА"СО»2Ве!; 2: являє собою Н, галоген, -СМ, -ОВ", (С1-Св)алкіл, причому зазначений (Сі-Св)алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З атомами галогену, які є однаковими або різними; кожен К" незалежно являє собою Н або (С.:-Св)алкіл; кожен КР! незалежно являє собою (С:-Св)алкіл; кожен Кт! та КИ" незалежно являє собою Н або (С:1-Св)алкіл; 73 являє собою (С1-С4)гетероалкіл; 77 являє собою (Сг2-Св)алкініл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами, причому зазначені групи 72 є однаковими або різними; де 777 незалежно являє собою галоген, -ОВ", -МА"СОгвР, -СО)ОВ" або -МАЧ А; кожен К"" незалежно являє собою Н або (С:-Сдалкіл; кожен КР" незалежно являє собою (С:1-Са)алкіл; кожен КУ" та КЕ" незалежно являє собою Н, (С:і-Са)алкіл або (С1-С4)гетероалкіл; 77 являє собою водень, (С:і-Св)алкіл, галоген, -СМ, С(О)В8, -С(О0)ОВ, -С(О)МАВА, -
МАСОВА», -МАЄА або (Сз-С7)карбоцикл, де будь-який (Сз-С7карбоцикл або (С:-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений галогеном або гідроксилом; кожен К"» незалежно являє собою Н або (С1-Са)алкіл; кожен КР» незалежно являє собою Н або (С:-Сд)алкіл; кожен Ко» та Ко незалежно являє собою Н або (С1-Сд)алкіл; та 77а являє собою Н або галоген; або фармацевтично прийнятна сіль зазначених сполук.
У конкретних варіантах реалізації сполука формули І являє собою сполуку формули ПІК. х за Е х Ї у (А /
М
Е я шо 92 о Ї ВХ і у, ХУ
Ж ря М-- М
ОА ШК
Зо або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
Конкретні значення, перераховані нижче, являють собою значення для сполук формули Її, а також всіх зв'язаних формул (наприклад, формул Ша, ШІ, Шс, Ша, Ше, ПІЖ, Шо, ША, ПІ, у та ШК) у відповідних випадках. Наприклад, значення, приведені нижче у відношенні формули І, можуть бути рівним чином застосовані до всіх зв'язаних формул формули І (наприклад, формулам Ша, ШІ, Шс, Па, Ше, ШІ, Шо, ШИ, ПІ, у та ПК), які припускають присутність такої змінної. Таким чином, слід розуміти, що будь-яка змінна для сполук формули Ш може бути об'єднана з будь-якою іншою змінною для сполук формули, як якщо б кожна та будь-яка комбінація змінних була перерахована конкретно та окремо. Наприклад, слід розуміти, що будь-
яке конкретне значення К', детально описане для сполук формули ЇЇ, може бути об'єднане з будь-яким іншим конкретним значенням для однією або більше змінних А, 72", В-, НЗа або КЗ формули І, як якщо б кожна та будь-яка комбінація змінних була перерахована конкретно та окремо.
У конкретних варіантах реалізації формули І А" являє собою СН. У конкретних варіантах реалізації А" являє собою С-73. У конкретних варіантах реалізації А" являє собою азот.
У конкретних варіантах реалізації формули І А? являє собою СН. У конкретних варіантах реалізації А? являє собою азот.
У конкретних варіантах реалізації формули І А" являє собою Сн; та А? являє собою СН. У конкретних варіантах реалізації А' являє собою С-23: та Аг являє собою СН. У конкретних варіантах реалізації А" являє собою азот; та А? являє собою СН.
У конкретних варіантах реалізації формули І, А" являє собою Сн; та Аг? являє собою азот. У конкретних варіантах реалізації А' являє собою С-723; та Аг являє собою азот. У конкретних варіантах реалізації А" являє собою азот; та А? являє собою азот.
У конкретних варіантах реалізації формули І, 7» являє собою Р. У конкретних варіантах реалізації формули І, п дорівнює одному. У конкретних варіантах реалізації п дорівнює двом. У конкретних варіантах реалізації формули ПШ, п дорівнює одному та 77? являє собою БЕ. У конкретних варіантах реалізації п дорівнює двом та кожен 77 являє собою ЕК.
У конкретних варіантах реалізації формули ПІ, 752 являє собою Н. У конкретних варіантах реалізації 272 являє собою РЕ.
У конкретних варіантах реалізації формули ПІ, кожен 7" незалежно являє собою 772 або 75, причому зазначені 772 та 2'»-групи можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації кожен 2» незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, галоген або -МА"5(О)2Ае", які можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації формули І, 2х являє собою Н. У конкретних варіантах реалізації 7х являє собою (С1-Св)алкіл. У конкретних варіантах реалізації 7"х являє собою (С1-
Са4)алкіл. У конкретних варіантах реалізації 7'х являє собою (С:1-Сз)алкіл. У конкретних варіантах реалізації 7х являє собою метил.
У конкретних варіантах реалізації формули Ш, 27У являє собою -МА"5(0О)2ВР', -
МА"5(О)2МАТ А" або -МА Ви. У конкретних варіантах реалізації 2'У являє собою -«МА" 5(О)2ВР! або -МА"5(0)2МАч Ал. У конкретних варіантах реалізації 777 являє собою -МА"5(О)2ВР.. У конкретних варіантах реалізації 27У являє собою -МА"5(0)2МАЯ Ап. У конкретних варіантах реалізації 2"У являє собою -МАЧ В.
У конкретних варіантах реалізації формули ІП, 272 являє собою Н або галоген. У конкретних варіантах реалізації 77 являє собою Н. У конкретних варіантах реалізації 717 являє собою галоген. У конкретних варіантах реалізації 712 являє собою СІ. У конкретних варіантах реалізації 77: являє собою РЕ. У конкретних варіантах реалізації 272 являє собою Ву.
У конкретних варіантах реалізації формули ІШ, 27У являє собою -МА"5(0)2А8Р' або -
МА"5(О)2МА В" та 27: являє собою галоген. У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою -МА"5(О)2АР! та 2!2 являє собою галоген. У конкретних варіантах реалізації 7х являє собою (С1-Сд)алкіл; 27У являє собою -МА"5(О)2ВР' або -«МА"5(О)2МА Ви; та 272 являє собою галоген.
У конкретних варіантах реалізації 7х являє собою (С1-Са)алкіл; 27У являє собою -МА"5(О)2ВР; та 2": являє собою галоген.
У конкретних варіантах реалізації формули І, А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, де будь-який піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 22-групою та необов'язково заміщений 1 або 2 23-групами. У конкретних варіантах реалізації А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, де будь-який піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл заміщений однією 7'-групою у показаному положенні, однією 22-групою та необов'язково заміщений 1 29-групою.
У конкретних варіантах реалізації А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, де будь-який піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл А заміщений однією 27-групою у показаному положенні та однією 722-групою. Згідно з одним аспектом А не заміщений 23-групою.
У конкретних варіантах реалізації А являє собою піридиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 22-групою та необов'язково заміщений 1 або 2 23-групами. У конкретних варіантах реалізації А являє собою піридиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 22-групою та необов'язково заміщений 1 253-групою. бо У конкретних варіантах реалізації А являє собою піридиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні та однією 22-групою. Згідно з одним аспектом 22-група приєднана у положенні альфа до азоту піридинільної групи. Згідно із подальшим аспектом А не заміщений 723-групою.
У конкретних варіантах реалізації А являє собою піримідиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 22-групою та необов'язково заміщений 1 або 2 723-групами. У конкретних варіантах реалізації А являє собою піримідиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 7'-групою у показаному положенні, однією 22-групою та необов'язково заміщений 1 72-групою.
У конкретних варіантах реалізації А являє собою піримідиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні та однією 22-групою. Згідно з одним аспектом А не заміщений 23-групою.
У конкретних варіантах реалізації А являє собою піразиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 22-групою та необов'язково заміщений 1 або 2 23-групами. У конкретних варіантах реалізації А являє собою піразиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 72'-групою у показаному положенні, однією 22-групою та необов'язково заміщений 1 72-групою.
У конкретних варіантах реалізації А являє собою піразиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 2'"-групою у показаному положенні та однією 722-групою. Згідно з одним аспектом А не заміщений 73-групою.
У конкретних варіантах реалізації А являє собою: «Ж я «Ху «Куя ще нев
І; ри що т ж | ТЯ о я
Щи | зи | ву ген Її аба пої Ж . «а - Її.
У конкретних варіантах реалізації А являє собою: чини. жу роя
І ща | їх «і Її й
Мети рення ще г '
А ЇЇ І. | ко - Ак. ше і я-х
У конкретних варіантах реалізації А являє собою: ла с хх 25 І . . І
У конкретних варіантах реалізації А являє собою: ли
М | що
Ж
2
У конкретних варіантах реалізації А являє собою: ли
М | щ хх 75 . 23
Зо У конкретних варіантах реалізації формули І К? являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації К2 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації К2 являє собою феніл, необов'язково заміщений 2 атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації КК? являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 атомом галогену.
У конкретних варіантах реалізації Б? являє собою 3,5-дифторфеніл або 3З-фторфеніл. У конкретних варіантах реалізації К2 являє собою 3,5-дифторфеніл. У конкретних варіантах реалізації К2 являє собою 3-фторфеніл. 78 Е й й» 9 дЖЙВ7О
У конкретних варіантах реалізації група ллля являє собою чпилл ,де 527а являє собою Н або галоген.
У конкретних варіантах реалізації формули І, кожен 23, коли він присутній, незалежно являє собою метокси, диметиламіно або метиламіно. У конкретних варіантах реалізації 29, коли він присутній, являє собою метокси. У конкретних варіантах реалізації 23, коли він присутній, являє собою диметиламіно. У конкретних варіантах реалізації 73, коли він присутній, являє собою метиламіно. У конкретних варіантах реалізації 23, коли він присутній, являє собою галоген. У конкретних варіантах реалізації 23, коли він присутній, являє собою фтор. У конкретних варіантах реалізації 73, коли він присутній, являє собою хлор. У конкретних варіантах реалізації 73, коли він присутній, являє собою бром.
У конкретних варіантах реалізації формули Ш, кожен БЗа та ВЗ» являють собою Н. У конкретних варіантах реалізації ЕЗа являє собою метил та В? являє собою Н.
У конкретних варіантах реалізації формули ПІ, 72 являє собою (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероцикл або -СЮО)МА-А, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12- членний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72с-групами.
У конкретних варіантах реалізації 27 являє собою (Сг2-Св)алкініл, 6-12-ч-ленний арил, 5-12- членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАА, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-ч-ленний С- зв'язаний гетероцикл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 722 --групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 227 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 722:-групами.
У конкретних варіантах реалізації 77 являє собою (С2-Св)алкініл, феніл, 5-6-членний С- зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил, 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл або -С(О)МАВ, де будь-який феніл, 5-6--ленний
С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний С-зв'язаний біциклічний гетероарил або 8- 10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 22 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2725
Ко) або 22-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 225- групами.
У конкретних варіантах реалізації 27 являє собою (Сг2-Св)алкініл, феніл, 5-6--ленний С- зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил, 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл або -С(О)МАВ, де будь-який феніл, 5-6--ленний
С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний С-зв'язаний біциклічний гетероарил або 8- 10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 225- групами, та де будь-який (Сг2-Св)алкініл 727 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами.
У конкретних варіантах реалізації 77 являє собою (С2-Св)алкініл, феніл, 5-6-членний С- зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил, 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл або -С(О)МАА, причому зазначений 5-6-членний
С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний С-зв'язаний біциклічний гетероарил або 8- 10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл містять 1-9 атомів вуглецю та 1-4 гетероатома у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил, 8-10-членний та С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 22 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 22:-групами, та де будь-який (С2-
Св)алкініл 727 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами.
У конкретних варіантах реалізації 77 являє собою (С2-Св)алкініл, феніл, 5-6-членний С- зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил, 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл або -С(О)МАА, причому зазначений 5-6-членний
С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний С-зв'язаний біциклічний гетероарил або 8- 10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероцикл містять 1-9 атомів вуглецю та 1-4 гетероатома у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил, 8-10--ленний або С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 22 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 22:-групами, та де будь-який (Сг2-
Св)алкініл 22 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами.
У конкретних варіантах реалізації формули ПІ, 22 являє собою (С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72с-групами. У конкретних варіантах реалізації 22 являє собою (Со-
Св)алкініл, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 22:-групами. У конкретних варіантах реалізації 77 являє собою (С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений 1, 2 або З 22:-групами. У конкретних варіантах реалізації 77 являє собою (Сг2-Св)алкініл, необов'язково заміщений 1 або 2 225- групами.
У конкретних варіантах реалізації 77 має формулу: 779 або (С1-Су) алкілабо Н і н-Косу алкілабо Н (С,-С4) алкіл або Н де кожна з груп (Сі-Са)алкіл 27, якщо присутній, необов'язково заміщена 1, 2 або 3 225- групами, причому зазначені групи 225 можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації 77 має формулу: ге ни НН алкіл (С,-Су) алкіл де кожна з груп (Сі-Са)алкіл 27, якщо присутній, необов'язково заміщена 1, 2 або 3 225- групами, причому зазначені групи 725 можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації 27 має формулу: он і----юо алкіл (С,У-С,) алкіл де кожна з груп (Сі-Са)алкіл 77 необов'язково заміщена 1, 2 або З 22:-групами, причому зазначені групи 725 можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації формули ПІ 72 заміщений 1, 2, З або 4 75 або 72:-групами, причому зазначені групи 225 та 72с можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації 72 заміщений 1, 2 або З 725 або 72:-групами, причому зазначені групи 225 та 72с можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації 72 заміщений 1 або 2 725 або 72с-групами, причому зазначені групи 225 та 72с можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації 72 заміщений 1 225 або 72с:-групою.
У конкретних варіантах реалізації формули ПІ 22 необов'язково заміщений 1, 2 або З 775 або 22с-групами, причому зазначені групи 225 та 722с можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації 72 заміщений 1 225 або 722с-групою. У конкретних варіантах реалізації 72 заміщений 2 225 або 22с-групами, причому зазначені групи 225 та 72с можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації 72 заміщений З 725 або 272с:-групами,
Зо причому зазначені групи 225 та 72с можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації формули Ш 7272 заміщений 1, 2, З або 4 722:-групами, причому зазначені групи 22с можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації 72 заміщений 1, 2 або 3 22с-групами, причому зазначені групи 222 можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації 22 заміщений 1 або 2 22:-групами, причому зазначені групи 27с можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації 77 заміщений 1 272:-групою.
У конкретних варіантах реалізації формули ПІ 77 необов'язково заміщений 1, 2 або 3 725- групами, причому зазначені групи 7272 можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації 727 заміщений 1 72:-групою. У конкретних варіантах реалізації 77 заміщений 2 725-групами, причому зазначені групи 22г можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації 22 заміщений З 22:-групами, причому зазначені групи 222 можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації кожен 22с незалежно являє собою галоген, -ОВ", МАчА м,
-МА"СОгАРе, -Б(0)ОНА" або -С(О)МАчА". У конкретних варіантах реалізації кожен 22с незалежно являє собою галоген або -ОВ".
У конкретних варіантах реалізації 72, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 225- групами, являє собою (9) (Ф) з Ж Ж
НМ мм Кв о у; «А НК
Е , Н А, мно, нМ-Я НМ МИ АСОМ ро
М. зи шк тра т но | зх Лю -2 в Ме,
Н», Що ї 4 щу " з и , но з 7 Ж но ШИ : но ШИ : з он з Е з
І
ХХ чл з, М ря ; йти но М миле З Й ут Нно 1,6 НО ве - зе м МІ -й -ае м НМ о
М- М - Н "5 дм з М - з / з Е Е з Е Й з з о о з / Ко; з но «ой 5 у5- й --- НО що) ;
Ге) -- 3 - й шов -щшеО о- що з з Що ! з що ! НИ й щи ! з (Фін ан У -ж- 5 - зд -8- -. ИТУ- - шо 7 Нм з з ! з з з он з но НМ :
М щ-йе в, / - 3 -3з або но .
У конкретних варіантах реалізації 727, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 2725- групами, являє собою о (о; з Ж -Х но еру Чу тс -9 пт» с о Мах ж- - НМ хе -С(ОМН», ї Е , , "Мк; , кв, , МН, НМ І. (о) 7 са "ше
Нм або ММ,
У конкретних варіантах реалізації 72, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 2725- групами, являє собою но й :
У конкретних варіантах реалізації 72, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 22с- групами, являє собою ро чех ХО гля ж п но А о но СІ ж Мі нт - | ою -- у;
М вом 7 УК, Яд,
Ж и ; / но но Моз; узи ую Й -3 --- зх - м Й - --м ам; як он з Е з М з М з з / з Е Е з Е Й з з
ХХ чл
М но М - де - юн о) х-- "ж (- в НО ; НО, : 54 У-я- - У---- БР 85. о що з / то з о- що з з з НИ : з он но
Ов пд у--т -еВ-К у. - 3 -3 - її НьМ шк ; ваш як НМ, і он ; л!ПпиИЙО | або но- й
У конкретних варіантах реалізації 72, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 225- групами, являє собою но - 9 шеор - - но р - зош - Ко - Ж-- 7 д- 5- - о щ, ші ік " з он з Е з Е Е з Е Р з о що з но -- - но к- т У-сьно - ов : ШИ о- ;нО з з Що з що НИ й щи ! з он но т он | с щ | , он , -жй або
НМ, не-/ Е
У конкретних варіантах реалізації 272, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 22с- но групами, являє собою 7 шк ї
У конкретних варіантах реалізації формули П В' являє собою 5-12-членний гетероарил, де будь-який 5-12-членний гетероарил ЕК" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами.
У конкретних варіантах реалізації формули ПШ ВК" являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил В' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами.
У конкретних варіантах реалізації К' являє собою 8-12-членний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний трициклічний гетероарил К' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2" -трупами.
У конкретних варіантах реалізації К! являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил містить 4-10 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8-12--ленний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил К! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами.
У конкретних варіантах реалізації ЕЕ! являє собою 8-12-ч-ленний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил містить щонайменше одне частково ненасичене кільце, та де будь-який 8-12--ленний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний
Зо гетероарил К'! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами.
У конкретних варіантах реалізації К' являє собою 8-12-членний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний трициклічний гетероарил містить щонайменше одне частково ненасичене кільце, та де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил ВЕ" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами.
У конкретних варіантах реалізації формули ІП К' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12--ленний трициклічний гетероарил містить 4-9 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12- членний трициклічний гетероарил ВЕ" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами.
У конкретних варіантах реалізації КЕ" являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил містить 6-9 атомів вуглецю та 1-3 гетероатоми у системі кілець, та де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил К' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами.
У конкретних варіантах реалізації К! являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил містить 6-9 атомів вуглецю та 1-3 гетероатома у системі кілець, та де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил К!' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами.
У конкретних варіантах реалізації формули ІІ КЕ! має наступну формулу Па: у т
Па, у якій:
С разом з двома атомами вуглецю кільця В, до яких він приєднаний, утворює 3-7-ч-ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 27-групами, причому зазначені групи 27 є однаковими або різними; та
В являє собою 5 або б-членний моноциклічний гетероарил, що містить 1, 2 або З атоми азоту, причому В необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, причому зазначені групи 77 є однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації формули І Е" має наступну формулу Пр: о рак г зу, і Ві а «М - -
Хх
ПВ, у якій:
С разом з двома атомами вуглецю кільця В, до яких він приєднаний, утворює 3-7-ч-ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 27-групами, причому
Зо зазначені групи 27 є однаковими або різними; та
В являє собою 5 або б-членний моноциклічний гетероарил, що містить 1, 2 або З атоми азоту;
М являє собою С або М;
М являє собою Се, Ме або М;
Х являє собою С272, Мис або М;
У являє собою С2"г, М або відсутній; зв'язки, позначені штрихами, вибрані з простих зв'язків та подвійних зв'язків, причому зв'язки, позначені штрихами, М, МУ, Х та М вибрані таким чином, щоб 5 або б-членний моноциклічний гетероарил В був ароматичним; та кожен 27: незалежно вибраний з Н або 27" причому групи 7" є однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації формули І КЕ! має наступну формулу Іс:
Се) й
В
УМ х
Пс, у якій:
С разом з двома атомами вуглецю кільця В, до яких він приєднаний, утворює 3-7-ч-ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, причому зазначені групи 77 є однаковими або різними; та
В являє собою 5 або б-членний моноциклічний гетероарил, що містить 1, 2 або З атоми азоту;
М являє собою С або М;
М/ являє собою С27: або М;
Х являє собою Се, Мис або М;
У являє собою С2х, М або відсутній; зв'язки, позначені штрихами, вибрані з простих зв'язків та подвійних зв'язків, причому зв'язки, позначені штрихами, М, МУ, Х та М вибрані таким чином, щоб 5 або б-членний моноциклічний гетероарил В був ароматичним; та кожен 27: незалежно вибраний з Н або 27, причому групи 27 є однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації формули І Е" має наступну формулу Па: й те
Се / -к 7Ас па, у якій:
С разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 3-7-членний моноциклічний карбоцикл, 5-9-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-9-ч-ленний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-9-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-9- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 27-групами, причому зазначені групи 27 є однаковими або різними; та кожен 27: незалежно вибраний з Н або 27, причому групи 27 є однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації формули ПІ Е! має наступну формулу: 7
М
Ам
Зо , у якій:
С разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 3-7-членний моноциклічний карбоцикл або 5-9--ленний біциклічний карбоцикл, де будь-який 3-7-членний моноциклічний карбоцикл або 5-9-ч-ленний біциклічний карбоцикл С необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами, причому зазначені групи 7" є однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації формули І Е" має наступну формулу:
й
Що /
М
Е
Е Де
У конкретних варіантах реалізації формули ПІ С разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 5-7-ч-ленний моноциклічний карбоцикл або 5-7--ленний біциклічний карбоцикл, де будь-який 5-7--ленний моноциклічний карбоцикл або 5-7-ч-ленний біциклічний карбоцикл С необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 7"-групами, причому зазначені групи 27 є однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації формули ІІІ кожен 27 незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -МАа5А, -МА"СОВР», -МАСО» АР», -С(О)ОВ або -С(О)МАА, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл або (Сі-Св)алкіл 27 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 418- групами.
У конкретних варіантах реалізації кожен 77 незалежно являє собою (С:-Св)алкіл або галоген, де будь-який (С:і-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації кожен 77 незалежно являє собою (Сі-Сдалкіл або галоген, де будь-який (С:і-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними. У конкретних варіантах реалізації кожен 7" незалежно являє собою (С1-Сз)алкіл або галоген, де будь-який (С:і-Сз)алкіл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації кожен 27 незалежно являє собою фтор, трифторметил або дифторметил.
У конкретних варіантах реалізації формули І ЕК", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 27-групами, являє собою
Е от х
Е о / - зт зв різ Мн о М. ней но ли М р т Х т тп ей ей г
Ще Сх Хм Хм ше; сх сх
М й у А , М да и й чн и па в и пов спи пд с под и М
СМ о я он СІ МН» пе а ли и, з сш вЦо срср ср? сс сь с
М М М. М. М М бе в тв і м ше и и и и
Е
Е Е о І Е ЕЕ Е СЕ он ли СІ ІФ; М СЕЗ о Кк! 2 ї ше Ох іх іх кі ще Сх Фе ек Сл гм
М М х М й М М об КЕ по бо, і ак ке іс
Е КЕ
Кук Ку в Е Н
Н МН т М х Х і; М Е У МН - о оце нсона ово бо
Е т з я з що умо Ки з п з т з 7 з я и з но, пе ной рей
А ' й м СІ | м по, я М, те або т.
У конкретних варіантах реалізації К', необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами, являє собою т Е той та в КОЕ сне дити с де Ї з ї 7 ее й тр х Шон, птн хм ех Щ
Твь и ни З
У конкретних варіантах реалізації ЕК", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, являє собою
Е
Се хан КО сне. доня, вся А р ШИ
Кк Щ» Оу, в
Ту се не Я 5 що
ЕН. пе НН м З ЖК
Кяе Ком БЕ ке
У конкретних варіантах реалізації В", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами,
Е
Е їх м
М, являє собою Е ян . У конкретних варіантах реалізації ВЕ", необов'язково заміщений 1, 2,
Е
Е
Я
7 М м
М
3, 4 або 5 7"-групами, являє собою /- Е бя
У конкретних варіантах реалізації К', необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами,
СЕз їх м
М являє собою. Е РЕ яв . У конкретних варіантах реалізації К', необов'язково заміщений 1, 2,
СЕ»з
Я, я іх м
М
3,4 або 5 7-групами, являє собою /- Е Б
У конкретних варіантах реалізації ЕК", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами,
КЛ сне,
Їм
І являєсобою РО лм,
У конкретних варіантах реалізації Е' являє собою яОу (в) т Х їх Н МН
М М м- М М у о. М / й я з як з й: 33 як з я з ки, я, т, шо з - : СА
МН М о М хі х ее Фі
ОО пк чо по, ж п, лм оабо 7, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами.
У конкретних варіантах реалізації К' являє собою і: ЧИ, з ЩА хі р; збо С ї м -е | ще В необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами.
У конкретних варіантах реалізації формули ІІ кожен 27 незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл або галоген, де будь-який (Сі-Св)алкіл 27 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації кожен 77 незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл, -СМ або галоген, де будь-який (С:1-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації кожен 77 незалежно являє собою фтор, трифторметил або дифторметил.
У конкретних варіантах реалізації кожен 77 незалежно являє собою фтор, трифторметил, -СМ або дифторметил.
У конкретних варіантах реалізації формули ПШ 727 являє собою феніл, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-14-ч-ленний гетероарил або 3- 14-членний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 712 або 2"»-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою феніл, 5-12-ч-ленний гетероарил або 3-12- членний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 712 або 7"»-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою феніл, 5-14-членний гетероарил або 3-14- членний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-14--ленний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою феніл, 5-12-членний гетероарил або 3-12- членний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою феніл, 5-б6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9- 12-ч-ленний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6б--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9- 12--ленний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2712 або 25-
Зо групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9- 12-ч-ленний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6б--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9- 12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою феніл, 5-б6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9- 12-ч-ленного трициклічного гетероциклу, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил, 8-10--ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл містить 1-11 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл. 7 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7272 або 2"»-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9- 12-ч-ленного трициклічного гетероциклу, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил, 8-10--ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл містить 1-11 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 2! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою феніл, 5-б6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9- 12-ч-ленного трициклічного гетероциклу, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил, 8-10--ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл містить 4-11 атомів вуглецю та 1-3 гетероатоми у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл. 7 необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 772 або 2'»-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою феніл, 5-б6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9- 12-ч-ленного трициклічного гетероциклу, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил, 8-10--ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл містить 4-11 атомів вуглецю та 1-3 гетероатоми у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл. 7 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який з 8-10-членного біциклічного гетероарилу або 8-10-членного біциклічного гетероциклу 2" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72 або 25-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який з 8-10-членного біциклічного гетероарилу або 8-10-членного біциклічного гетероциклу 1, 2, 3, 4 або 5 2'2-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл, де зазначений 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл містить 3-9 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8-10--ленний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 712 або 7"»-групами.
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл, де зазначений 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл містить 3-9 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8-10--ленний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами.
У конкретних варіантах реалізації формули ІІ 7" не заміщений 25,
У конкретних варіантах реалізації формули ПШ кожен 772 незалежно являє собою оксо, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -0О-(С1-Св)алкіл, -МАЯиВ", -МА"СОВР, -МА"СО2ВР, -
Коо) МА"СОМАч В", -МА"Б(О)2ВАР, -МА"(О)2МАТА або -С(О)МА В.
У конкретних варіантах реалізації кожен 7272 незалежно являє собою -МА"5(О)2ВР', -
МА"5(О)2МА А або галоген. У конкретних варіантах реалізації кожен незалежно являє собою галоген або -«МА"5(О)2ВАР. У конкретних варіантах реалізації кожен 272 незалежно являє собою галоген або -«МА"5(О)2МА В.
У конкретних варіантах реалізації 7! заміщений 2 212-групами, де кожен 772 незалежно являє собою -МА"5(О)2Ве", -«МА"5(0)2МА ВА" або галоген.
У конкретних варіантах реалізації кожен 7212 незалежно являє собою галоген або -
МА" 5(О)2ВР! та кожен 7"? являє собою (С1-Св)алкіл, які можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації 72 являє собою -МА"5(О)28Р' або -МА"5(О)2МА ВИ. У конкретних варіантах реалізації 72 являє собою галоген. У конкретних варіантах реалізації 712 являє собою -МНЯ ВИ, -МА" СО, -МА"СО»ВР! або -МА" СОМ А.
У конкретних варіантах реалізації 772 являє собою галоген, -ОВ" або -С(О)МА В.
У конкретних варіантах реалізації 22 являє собою галоген або -«С(О)МА В.
У конкретних варіантах реалізації 22 являє собою галоген, -ОН або -С(О)МН».
У конкретних варіантах реалізації 22 являє собою фтор, «ОН або -С(О)МН».
У конкретних варіантах реалізації кожен 75 являє собою (Сі-Св)алкіл, які можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації кожен 79 незалежно являє собою метил або дифторметил.
У конкретних варіантах реалізації формули ПІ 72" являє собою о і
А, Я 7, х це х фут х МН
НМ. ММ. Ук ом. М ще хо, КО пошле е
ХХ М о-М У МН Ма ИМН. МН або Нм. ИМН.
необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 772 або 25,
А-й
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою 2" ,де кожен 2" незалежно являє собою 2772, 75 або Н. У конкретних варіантах реалізації кожен 7/2 незалежно являє собою галоген, -СМ, -ОВ", -МА"5(О)28Р!, -МА"5Б(О)2МАа ВИ, -МАЯВА"И, -МА"СОВеР', -МА"СОоМАВ або -МА"СО»2Ве'; кожен 2"? незалежно являє собою (С.:-Свалкіл), де зазначений (С:-Свалкіл) необов'язково заміщений 1, 2 або З атомами галогену, які є однаковими або різними; та щонайменше один з 7 являє собою 212 або 2785. У конкретних варіантах реалізації щонайменше два з 7" незалежно являють собою 272. У конкретних варіантах реалізації кожен 27/12 незалежно являє собою галоген, -«МА"5(О)2АР! або -«МА"5(О)2МАч ВА.
Уа «А» /; . пОще М-М
У конкретних варіантах реалізації 7! являє собою / ,де кожен 712 незалежно являє собою галоген, -«МА" 5(О)2В8Р! або -МА"5(О)2МА А.
Н лк М. 820 /, й М . щи М-М8 о
У конкретних варіантах реалізації 7 являє собою / , необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 772 або 275,
СІ оф /; . дон М-М
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою / .
У конкретних варіантах реалізації 7", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 218 або ТЬ. групами, являє собою
Е І рі ро м. -М (в) МН х ох а аа ши фонем 7 " й й 0000 Ман о, о, 00007, МН, о,
Е
СІ сі Е о- с СІ «А, -0 то; о ЖХ Мо ХА, 20 но Ме) щі М Е кА, ФІ Н
АВ ро: АХ ов арени А Е Й х у ув
Ум ів) -М о свз У- о У- о Ук о М-к Лем М-й ох
Ї в Е хо сі сі Ї й н Се) ща х мо Мою Ж М. во хі мо Ко Ж М. шо 2 М. во жому М.во ж м. А. -0 хі М. лов ох , л-я ох , Ку ох , лм о'ню Ля о мн км ох , Кох , д , (о) г г СІ - Ж у-чн н сі - ке жк т в ую, бони ую А Мо о зд а а м-к Мох Ж ох ММ мМ з м-М з 7 з сі з 7 М з нм-М о з Її з Мне з
СІ сі сі с! сі сі а Н ро; о о. о А о чо. о 198; о Ж -й Ж ще 2 7 й 7 м // -ч 7 он й у - ме ля о - й -к СЕЗ М РК сі сі сі сі с що сі сі
Нн - хоая «бе е хсілою цю КИ и б
УМ , Ум , м , Ак , А-м о , ро , м (в) , -к о ,
сі а сі сі нН о сі СІ сі
Н о «Ал но в: о Но М «А Ти бул хе уй хе ж Ж М. ох МН к-й 7 7 М-М Йсем МАМ о м-Мй с 7 й но з -М з щ з о--, 7 ї, Її м з Мне з з см
С | 7 ї й н р МН. М Нн МН Нн Нн і фут Кл, х и ат ХА дя Ме ЖИ ун / -М М-к Ук зи М зл Ум о мн; м о Мн, о-М сі ХА ж, 8 но М ще руку о ду, ме У - -- с ак М
Хм ; ум ; ум ; ї ; Ло й Лео т, о, |,
Мн
Но Но Но Но щ 2 нови ха ля, хм ля, ХА дя, М ув; ЯН мо чно Лк 5 Кт 5 я м х їх МО МУ о з их
БУ М-кн, ММ ко, МН», ін з ом ! з о з
Н Е
М - Е о | 7 р о Й М 2 Мн; - | н А (е) саке ж Я ж Зо; С» ж ху МА я Фе; х о 7 й з Е з о з МН з НнМ-М з Мне, о з зиМН або
Мн
Ж о.
У конкретних варіантах реалізації 7", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772 або 275- групами, являє собою
Е м. М (в) МН МН й
ДУ их тр КС а ; Ма иМН ; о, о, Ге) ш- о, МН або
МІ л. о) неурн о .
У конкретних варіантах реалізації 7", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772 або 275- групами, являє собою
Е сі сі Е о- с Е СІ х М. 220 МА ох М о «Ал зо Ах о ДЛ й х Гн дн М осв Кох ач Мох хуя М-М Су ї т з Й о, Й з ик з ек з ММ з 7 М з мМ об з
Е сі сі Бе: сі з; о «А я о то о в о в; о МА Дю зв М шо кс М. осв
АХ -в20 7 о -87О 7 ЗМ ЗВ р: -8729 2 з с д р -й ох | щу ох | -ч в'я ля о нн км ох ИЙ ох ід - о ф ва Охоче ї Й /Фе; (в) 2 (в)
Ж Сула х суч ж У-Мне М х у; во ХХ ню іі зи ж ВИН пив ни со, ЙО нюх 0ИМНО МНь сі ді бог бе с пу Со М нН о Но (о) но о М Ж М ре кине нед ДИ ДИ уч, / / м дя бен ля ту ен мо -к й м п м Ста. М в в. сі сі СІ сі сі що сі а
Но - «Сіль «одне де от у ТИ Мои жд -М ше; ше | кн шо: ни; шх Шл ло сі а сі сі н (ої СІ СІ СІ
Н о но: Но Но но Н но. М-й ря у; М х ; М х ; ря М х о р МН к-к ми а: ля хи: ши: ШИ «ем ї но з -М з 7 з о-, 7 у, 7 з МН з з
СМ
С | 7 Ї й
А МН. Н Нн МН Нн Нн о ую дл р дн коле «лі ХК. мн ум з мМ з Й з а м з М з Й о Мне, Ин й й о-М з й Ї но
СІ ми р: н ща "око ноя, ж є; кє
Ж Мох Мне 75 МН х Мо Но ММ 7 С 3 у; у Й и ув 7 С) м
ХМ , м , Ум , ї , Л-м о Мне. Ум о й, о7, Її,
Мн
Н Чо Чо Чо щі 2 нови ХА ло, ля, ХА л, ух з Фа / М-ї М-М м-М М М но Мн
МО мно ек Кох у 5 у МУ з у - Мох У о ж» хх і Мен, М Мн Мне, С, ом Її, о, н Е
М М Гена Е Е р М.М с М, куль я МАО х ох ух о Фе; «С см з Е з о о, МН», нМ-М з Мне, о з хиМН або
МН х о.
У конкретних варіантах реалізації 7", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772 або 275- групами, являє собою
СІ
9; й о; о й мае: Й АХ
Мб або ИН
У конкретних варіантах реалізації 7", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 22 або 2"5-
СІ
КА х щу о групами,являєсобою (7 . їх їх
М
. пОщ лим Н
У конкретних варіантах реалізації 7" являє собою. /! .
У конкретних варіантах реалізації 72-А-7" являє собою:
СІ
«лідля ля
Нн Н
М мо М М
Ж. -М Щ хо -М ох / / она о шдЕ або НО .
У одному варіанті формули ІП А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та В' являє собою 5-12-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами, які можуть бути однаковими або різними. У іншому варіанті А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та В' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-ч-ленний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил К' необов'язково заміщений 1, 2, 3,4 або 5 2"-групами. У іншому варіанті А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; К' являє собою 8-12--ленний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил ЕК! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами; та кожен 77 незалежно являє собою фтор, трифторметил або дифторметил.
У одному варіанті формули І А являє собою піридиніл; та КЕ" являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил В" необов'язково заміщений 1,2, 3, 4 або 5 7"-групами, які можуть бути однаковими або різними.
У одному варіанті формули ІП А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або
Зо піридазиніл; та К? являє собою 3,5-дифторфеніл. У іншому варіанті А являє собою піридиніл; та
В2 являє собою 3,5-дифторфеніл. У іншому варіанті А являє собою піримідиніл; та К2 являє собою 3,5-дифторфеніл. У іншому варіанті А являє собою піразиніл; та К? являє собою 3,5- дифторфеніл. У іншому варіанті А являє собою піридазиніл; та Кг являє собою 3,5-
дифторфеніл.
У одному варіанті формули ІП А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та 77 являє собою феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12--ленний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-б6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12--ленний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7'2-групами, які можуть бути однаковими або різними. У іншому варіанті А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та 27 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2'а-групами. У іншому варіанті А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та 7! являє собою 5-6- членний моноциклічний гетероарил або 8-10--ленний біциклічний гетероарил, де будь-який 5-6- членний моноциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероарил 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами. У іншому варіанті А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та 7" являє собою 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12- членний трициклічний гетероцикл, де будь-який 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12- членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 7272-групами.
У одному варіанті формули ІП А являє собою піридиніл; та 7! являє собою феніл, 5-6- членний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-ч-ленний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6- членний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1,2, 3, 4 або 5 22-групами, які можуть бути однаковими або різними. У іншому варіанті А являє собою піридиніл; та 2" являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2'2-групами.
У іншому варіанті А являє собою піридиніл; та 7" являє собою 5-6--ленний моноциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероарил, де будь-який 5-6--ленний моноциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероарил 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами. У іншому варіанті А являє собою піридиніл; та 7" являє собою 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-ч-ленний трициклічний гетероцикл, де будь-який 8-10--ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-ч-ленний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений
Ко) 1,2, 3, 4 або 5 772-групами.
У одному варіанті формули ІП А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; та 72 являє собою (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАВА, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 22 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с:-групами, які можуть бути однаковими або різними, та де будь-який (С2-Св)алкініл 22 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 22:-групами, які можуть бути однаковими або різними. У іншому варіанті А являє собою піридиніл; та 22 являє собою (С2-Св)алкініл, 6-12--ленний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12- членний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАЯАЗ, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12- членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 22с:-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами. У іншому варіанті А являє собою піримідиніл; та 72 являє собою (Сг2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАЯАЗ, де будь-який 6-12--ленний арил, 5-12-членний С- зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 75 або 72:-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3,4 або 5 72с:-групами. У іншому варіанті А являє собою піразиніл; та 27 являє собою (Сг2-
Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12--ленний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАУВАЗ, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 22 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 22с-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2725-групами. У іншому варіанті А являє собою піридазиніл; та 77 являє собою (С2-Св)алкініл, 6- 12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАЗА, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3- 12-членний С-зв'язаний гетероцикл 7? необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 775 або 725- групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72с-групами.
У одному варіанті формули ПІ А являє собою піридиніл, заміщений одним фрагментом 7", одним фрагментом 722 та ні одним фрагментом 723; та 77 являє собою (С2-Св)алкініл або арил, причому зазначений 22 може бути необов'язково заміщений, як показано у формулі ІІ. У іншому 60 варіанті А являє собою піридиніл, заміщений одним фрагментом 7", одним фрагментом 22 та ні одним фрагментом 23; та 27 являє собою (С2-Св)алкініл, причому зазначений 27 може бути необов'язково заміщений, як показано у формулі ІШ. У конкретному варіанті А являє собою піридиніл, заміщений одним фрагментом 7", одним фрагментом 77 у положенні альфа по відношенню до атому азоту піридинільного кільця та ні одним фрагментом 723, причому 277 являє собою (С2-Св)алкініл, причому зазначений 22 може бути необов'язково заміщений, як показано у формулі ПП.
У одному варіанті формули ІШ ВК являє собою 5-12-ч-ленний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, які можуть бути однаковими або різними; та 7" являє собою феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8- 10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2'а-групами, які можуть бути однаковими або різними. У іншому варіанті К' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-ч-ленний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил К'! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами; та 7" являє собою феніл, 5- б-членний моноциклічний гетероарил, 8-10--ленний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9-12-ч-ленний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6- членний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений 1,2, 3, 4 або 5 72-групами.
У одному варіанті формули І ЕК! являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8- 12-членний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8- 12-членний трициклічний гетероарил К' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, які можуть бути однаковими або різними; та 7" являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл, де будь-який 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 278- групами, які можуть бути однаковими або різними.
У одному варіанті формули ІШШ К' являє собою 5-12-ч-ленний гетероарил, необов'язково
Ко) заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, які можуть бути однаковими або різними; та 72 являє собою (Сг2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАЯАЗ, де будь-який 6-12--ленний арил, 5-12-членний С- зв'язаний гетероарил або 3-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероцикл 722 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 75 або 72:-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72с-групами, які можуть бути однаковими або різними. У іншому варіанті К' являє собою 8-12-ч-ленний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил К' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами; та 77 являє собою (С2-Св)алкініл, 6-12- членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАА, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12- членний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72:-групами, та де будь-який (Сг-Св)алкініл 727 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 22с:-групами.
У одному варіанті формули ПП 72 являє собою феніл, 5-б6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл або 9- 12-ч-ленний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6б--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл або 9- 12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами, які можуть бути однаковими або різними; та 22 являє собою (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5- 12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАА, де будь-який 6-12-ч-ленний арил, 5-12--ленний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 22с:-групами, які можуть бути однаковими або різними, та де будь-який (С2-Св)алкініл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 722:-групами, які можуть бути однаковими або різними.
У одному варіанті формули ПШ 7' являє собою біциклічний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 212-групами, які можуть бути однаковими або різними; та 22 являє собою (Сг2-Св)алкініл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 22:-групами, які можуть бути однаковими або різними.
У одному варіанті формули І К' являє собою 5-12-членний гетероарил; 2" являє собою феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10- бо членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772-групами, які можуть бути однаковими або різними; та 727 являє собою (Сг2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл або -С(О)МАЯАЗ, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний С- зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 727 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 72с-групами, які можуть бути однаковими або різними, та де будь-який (Се-
Св)алкініл 72 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 72:-групами, які можуть бути однаковими або різними.
У конкретних варіантах реалізації формули
А являє собою 6б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить один або два атоми азоту, де зазначений б-ч-ленний моноциклічний гетероарил заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 22-групою, та необов'язково заміщений 1 або 2 2-групами, які можуть бути однаковими або різними;
А' являє собою 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл Е' необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 7"-групами, які можуть бути однаковими або різними;
В? являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними; кожен За та ЕЗе незалежно являє собою Н або (С1-Сз)алкіл; 7" являє собою 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-ч-ленний арил, 5-14--ленний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772 або 7"», які можуть бути однаковими або різними; кожен 272 незалежно являє собою оксо, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -О-(С1-Св)алкіл, -ОС(О)ВР', -ОС(О)МАНАп, -МАа Ап, -МА"СОВР, -МА"СбО»вВР, -МА"СОМАЯ ВА", -МА"Б(О)2Ве, -МА"Б(О)2гМА ВИ, -С(О)В", -С(О)ОВ" або -«С(О)МА В; кожен 72"? незалежно являє собою (С1-Св)алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними; кожен К" незалежно являє собою Н або (С.:-Св)алкіл; кожен ВР' незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6-членний моноциклічний гетероарил КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 (Сі-Св)алкіл, які можуть бути однаковими або різними, та де будь-який (С:і-Св)алкіл КР! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, гідроксил, -О(С:1-Св)алкіл або - мАг, які можуть бути однаковими або різними; кожен Кл та К" незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл або 3-7--ленний гетероцикл, де будь-який (Сі-Св)алкіл КУ або КК" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену або -СМ, які можуть бути однаковими або різними, або КУ та ВИ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6б- або 7-ч-ленний гетероцикл, де зазначений 5-, 6- або 7-членний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 (С-
Св)алкілами, які можуть бути однаковими або різними; кожен 92 та КК незалежно являє собою Н, (С1і-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, або Вч2 та КК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 являє собою (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл, -С(О)В"З або -С(О)МАА, де будь-який 6-12- членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 725 або 72с-групами, які можуть бути однаковими або різними, та де будь-який (С2-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл 22 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 722:-групами, які можуть бути однаковими або різними; кожен КЗ незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен Кз та ЕЗ незалежно являє собою Н або (С:і-Сдалкіл; кожен 225 незалежно являє собою оксо, (С1-Са)алкіл, (Сі-Са)гетероалкіл або (Сі-
Са)галогеналкіл; кожен 222 незалежно являє собою оксо, галоген, -СМ, -ОН", МАчА, -МА"СОВРЯ, -
МАО» ВР, -МА"5(О)2АРе, -(О)В, -С(О)ОВ або -С(О)МАЧ В; кожен К"" незалежно являє собою Н, (С1і-С4)алкіл або (С1-С4)гетероалкіл; кожен КР" незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл; кожен КУ" та К" незалежно являє собою Н, (С1-Са)алкіл або (С1-С4)гетероалкіл; кожен 73 незалежно являє собою (С1-С4)гетероалкіл або галоген; бо кожен 27 незалежно являє собою оксо, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -ОВ"», -
МА А», -МА"СОВР», -МАСбО»АР», -С(О)А8, -Б(О)О8" або -С(О)МАА», де будь-який (Сз-
С7)карбоцикл або (Сі-Св)алкіл 27 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 272-групами, які можуть бути однаковими або різними; кожен 772 незалежно являє собою галоген, -СМ або -ОВ'Є; та кожен КЕ, Де» Де», Де, та В"Є незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл.
У конкретних варіантах реалізації формули І
А! являє собою СН, С-73 або азот; де являє собою СН або азот;
В' являє собою 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл ЕК" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами, які можуть бути однаковими або різними; кожен КЗа та ЕЗе незалежно являє собою Н або (С:-Сз)алкіл; 7" являє собою 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-ч-ленний арил, 5-14--ленний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772 або 2"», які можуть бути однаковими або різними; кожен 272 незалежно являє собою оксо, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -О-(С1-Св)алкіл, -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЯ ВИ, -«МАЯ АЛ, -МА"СОВР, -МА"СО»вР, -МА"СОМАа ВА, -МА"(О)2В", -МА"Б(О)2гМА ВИ, -С(О)В", -С(О)ОВ" або -«С(О)МА В; кожен 72"? незалежно являє собою (С1-Св)алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними; кожен К" незалежно являє собою Н або (С1-Св)алкіл; кожен КР незалежно являє собою (Сі1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6-членний моноциклічний гетероарил КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 (С1-Св)алкілами, які можуть бути однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл Ке! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, гідроксил, -О(С:1-Св)алкіл або -
МАВ, які можуть бути однаковими або різними; кожен Кл! та В" незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл або 3-7--ленний гетероцикл, де будь-який (Сі-Св)далкіл КУ або ВК" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5
Зо атомами галогену або -СМ, які можуть бути однаковими або різними, або Кл та К"7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, причому зазначений 5-, 6- або 7-членний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 (С-
Св)алкілами, які можуть бути однаковими або різними; кожен Кг та КК? незалежно являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл або Кг та КК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 являє собою (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил, 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл, -С(О)В"З або -С(О)МАА, де будь-який 6-12- членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил або 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725 або 22с-групами, які можуть бути однаковими або різними, та де будь-який (Сг2-Св)алкеніл або (Со-Св)алкініл 727 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 722:-групами, які можуть бути однаковими або різними; кожен КЗ незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен Кз та КЗ незалежно являє собою Н або (С:-Сд)алкіл; кожен 275 незалежно являє собою оксо, (Сі-Са)алкіл, (Сі-Са)гетероалкіл або (Сі-
Са)галогеналкіл; кожен 22с незалежно являє собою оксо, галоген, -СМ, -О8л, Мав, -МА"СОВРЯ, -
МАО» ВР, -МА"5(О)2АРе, -(О)В, -С(О)ОВ або -С(О)МАЧ В; кожен К"" незалежно являє собою Н, (С1і-С4)алкіл або (С1-С4)гетероалкіл; кожен КР" незалежно являє собою (С:-Св)алкіл; кожен КУ" та КЕ" незалежно являє собою Н, (С:і-Са)алкіл або (С1-С4)гетероалкіл; 73 незалежно являє собою (С1-С4)гетероалкіл або галоген; кожен 7" незалежно являє собою оксо, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -
МА, -МА?СОВР», -МА"СО» ВАР», -С(О)А, -С(О)ОВ або -С(О)МАЄА, де будь-який (Сз-
С7)карбоцикл або (Сі-Св)алкіл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"2-групами, які можуть бути однаковими або різними; кожен 77а незалежно являє собою галоген, -СМ або -ОВ"е: та кожен КЕ", Ве5 ДАе5, Де, та В"є незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; кожен 27 незалежно являє собою галоген, які можуть бути однаковими або різними; та п дорівнює 0, 1, 2 або 3. бо У одному варіанті реалізації сполука формули І вибране з:
ось, Е
Кров «Су ба УЕ. сно Е що щ т з ше ШО ж ще сте в Моно зу ХА я
РЕ в м. Й мен. а ; ще А пу умо при ме ши й
В СЕ, Е Е Й й (я ! в: Й
Й т Що Ша й Ї М і й ду що ша
Г Кі | я я і З й я ра шк ж. о оч І нат"
КОЕ СнеЕ,
КЕ сне в КЕ СН й ех яЕ г : и шия ва в / І Е Кк В
ЕЕ К Е кох я в а М, зу | Фе мно ві | щі ЩОооме ч- | диня о м в о а ша ра
КЕ" а у А
КА сне т, в ші ї йо КЕ КЕ ЄНеЕ.
Ям ві у щі ТЕ. таня вико бан ри
Мов в; ше ши
Е . І М. | - | - М ч ко ! | Ще ще
Ж 139; що ж Фо; ЕЕ - дб гр ую с А Со; с | о як
КТ М стани Е ЕІ СН ще
С , гу, Щі и ЯН Е
Ше М й Що ж І Д х се
БОСЕ М м. й хи | ло Ї я й ! іх КЕ - нота Ще М о моде Кор дня ! г ще , Є ши О ден тя са я ! Огуите «І. о О ще с
МЕ НМ. де ; ум
Ма НМ. '
Б .
НМ-я бо н СЕ н СЕз Е Е СНЕ» яп з Е Е 4, є Е Х й Е т Ю х
Сх ее щ
М М М
Нн н Н Н
ЕЕ шо як. М ЕЕ шо ЕЕ шо як. М
Ї Фф о Їй о ня | в я | о ми а хх с МН с
Ше но. но. нм, ' , , мим но св, ость - от 7 ЕЕ Не Її ЧИЯ я
Кн й Б теї й ХЕ Я ті сх у не пом Ж мк ШИК Б да - й в о н ТЕ
КО ши А и щи: я як т МЕ» ї що С Ї ква р М ї щі та 7х «ен еп й
Ай и у . їв Не мне я Кл та фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук.
У конкретних варіантах реалізації сполука являє собою:
Е
Е Е й Н БЕ ЕК 2 Е у Е 7 х и, сх (У ри З
М н / й М Мн ту Ф Ше й (в) Н Ф Н і У. 7 ня | У с М-М ЦІ М-М о / С ох она ГФ) де / або НО . або фармацевтично прийнятну сіль зазначених сполук.
У конкретних варіантах реалізації сполука являє собою:
Е н Е ЕЕ 4, х Е т. Ї М
Нн Мн ше й се
Н о ця Н
М / "570 хо -М Гоїй - 7 " но або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У конкретних варіантах реалізації сполука або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки являє собою: кфя Е но є но уск ов с Е Е 4», є. Е Е по кс хе О
М М
ЕЕ - Щ. - сі що - 5 є оо Фе вв з УК шо Уго 2 о ра А с Мем ох --х / ек 7 он но
Е Е Е н Е КЕ ЕЕ Кк Н ших
Ап) Р. Е Е ру Ї Е і іх іх Ю і;
Нн | Ж фі І М Фі Н | Що
М Н Мн Е у н ге у ЕЕ - а Е -- сі м 8 Ф о Ф о ня М о ме Мо
ІЙ Ме | М М вхо | / з о з Шк ска с М-М ське 2 ро ,/ о ро й Ге) но а м Я но, но їж Е Е
Нн Е Е є Нн ЕЕ Кк
Ап Р. Е Е а, 4 (ФІ Е і іх Х й н | м Фі | м н | м
М Н м Н Е М н
Ге - Е о са й а с
Го) Ф МН о а Ф Нн (о) - Ф н
М 2 М Ї Я М, вно М | у; Мо ру Го) с / -М ох зх А-М М х но ОМ с но но
Е Е х) КЕ Кк нА вк ок Н Е ЕК - іх Е 4, Е ие Е
Н | м Хм Н Їм
М н М М
Е н еЕ н Щі Е Н
Е - Е - сі о СІ о Ф Нн о 2 Ф Ці о ке | Ф о чит) у, е М | у Ко з М-М в М-м их
МН он / й (в они с с о но. Ж с х
Е
Е Е н Е ЕК ноА ж є Н Е ЕК р у, у їх Е ап, Е - хх Е є; | м т, іх | М
Н М ня м н М
Е Нн ій М нн Ре щі
Е - Е - сі М Фе сі веф ї н (о) Ф 4 М. »о -
Гай у, Мне М | и М Ї у М че | -к они и н ро - он М онах о о
ХМ
Е
Н Е Ге а Е. Е і і ваше
М де н Е Кк й, т, х Е ав, Е М н н | ща Н я | Мо ко що
Е Е Нн Е й Н о в їй
М М Е М. сі М» Ге) 7 вн Ф Ї Йов мо М- о а в ек о М Ні о 4 / м в
М | у; х (в) они м ум М те - М онах У (с!
НМ во /
Е. о
Нн Е Е носок о в Н ОН
Су с Е пи Е 4», 4 Е н | м ня м Ї ня ДЛ м
М М М
Е н є н н й - Ян Й а а й - сі (в) Гуд о 8 н (в) (я Н м Заи У о М Ї У» М | у, М хо
Геї с М-М М-М с - он / З ох -д- с Х р /
М но он
Е вк ноу к умов
Ж Е 2» Е те й м няА Зм Н Ї м
Е Нн М н
Ше о і ее : ше в
Ф ГА у н ов о ша У-М шо т дк
М Зх Мо они» ще она и ві й 7 "
Я но
Е н Ек ново Но сі Кк ав, Е
АД, с Е ан, Е т, Х т, й й | М н І м по; н "У
Е Мн Е Мн ЕЕ К
Ще есе тус
Ге) 4 Н о (А Н о чх | з Мне Іхкай | у; М Хе) М | у й ви - М-- -М о они т» нм она и и а дк 7 х но
Е.
Нн ЕЕ Кк но КМ Н Е зи Й Й й Й в ГЗ і т, Ю Ах М н | що н Ї м (С н М
Е Е М Е Н
АЙ диких о (Я Н (9) 8 в) О ми М й М с в) м | Її а М-й ) дк зе. | М- о онах с Мне 2 ,/ о р /
Фн но
ЕЕ
КЕ Е ЕЕ но М н Е Кк еЕ ав, Е. Е ле ГЗ Е
Ь; т т, їх м Фі н ЇМ (я н Ще;
Мн Е Мн й М ши - Е шо сі Е о сі (в) Ф Н (в) Ф о 8 М Гай Мо
Гай у Мне низ ач | уей
М-М - ум -Ж-х З К-М ох они -й- но он он
ЕЕ
Н ЕЕ Кк но М Нн п я ап, Е ап, Е. Е 4, Е о Ї М т с Х їх н М н Ї м Н що
Е Нн е і Е Нн
Е - Е - сі Е о сі ве ХХ у КК у / | ' де Ї Я утв їі дк а м-М - / о зи ИН ох онах М: / й но. он
Е
Е
ЕЕ Й Нн в ЕЕ " щі ших но є; ФІ Е 4», с Е а, є. Е н м ня І м ня фі Е хх н
М М Е - сі
Е Н Є І.
Е М Е М, Ге
Фф Ф о ня Мо (в) ЦІ // хе
Н й о ми | УР веж ра | АВМ й - она М ук о й 7 с он г но
Е
Е в Н Е ЕК
Е Е є н Е Е з, 4 Е т о р»р.е о;
М н | й Е н н Е М н Е М сі ж г Ше вФее в (в Н
М Мо оця Мн. оця М | те
Й 2 | М-й як с Ай-М ох с М-М ро З / НО 4 он дУ 7 с но о /
Кк Е Е н Е Н Е Кк н Ек у с й Е Е « Е ни ДЛ ж н Її м н щу;
М тА М Е н
Е Е - М дм щу а СІ КЕ о "(СХ в СК веФг: з ї й: 7 Й ро ки У о 287 - о тку м С в Мем ох -йд- 4 ш- 7 но но он
Е. н Е Кв ОН є
Ап є Е щі й Е т, іх « Е і; н Ї ща Н Ім Ї Ка
М
Е Н Н Е Н н
Е - дл М Е - сі -- а / о Ф Н с ша ла но шк Уго
М-М в - Е р / ве схо М-м ух о
ХО Я до / но бн но
Е Е
ЕЕ Е Е Е е Е щі в а е Е с4 Е т, х м | І м
Й, н , М
М Мі Е Н н Е н Е
Е Е - Е - сі о СІ с Ге) Фе н о Ф Но о Ма МН» М УМХ о Ма у; М то ще м-й щи / Ва - ча ик її
М - Е но. д-о 7 с Е НО. с но
ЕЕ
Е Е н Е н ве о гра ци Е 4 ФІ, Е з; Ок і 2 Е н Ї М Н | Ж Ю Її Я Фі
М М н Й
ЕЕ М щи: М Мн хе їх нн хе Фф 7 Що - а (в) М ми и оця М о ФІ н я о | М М о ни | / М его - ж» ,/7 змогу й хз Е ще дО он но но
Е Е М щі Кк Н ЕЕ но й Е я А Е 4», 4 Е а, Е н і м ня Хм Н «ФІ м бе К Е Мн М нн - г Е - с ЕЕ - а о К (в) Ф Н Фі н у Й во в ни ша М зо
З о-М ох схо | Ин т / чі | м-й ох но й онах М т /
І но
ЕЕ Е Е
Е.
Е Нн Е
У Ап, й і і ; з / Е а»,
М Нн н | Що 4 Ї м Ф, і
М й І
ЕЕ М Що М Ї
М СІ що К
ГО у пою со
М н ні й іш Мао о М р ій В | // Ех щу М у о онлаи т» Лем т | М-й М вео - м ди и Х я, й х но
Е п, е. Е у Й й у й 7; і в) Її в, Х Й т ші еЕ ГТ н Ї М й у і ; і фе " к Н І м
М Е М і
Ге зе я ве ! ї сі 2 -МК о Фу ч М де й ю м ; ії снах о Л-м т з | М / во р -М о : Я - - но
Е
5- 4 Е н Е м Фі 4» і ва Ї
М нм Фі І х й і й ; г, хх
РЕ М ЕТ в 7
Е М Й ї сі я М в й ї а й сі «и веде ри она - й ль мем Т і й й / о она» / "-02 Ї -и уко м с -М о7 й? 7 у;
Е но
ЕК но є ЕЕ
Ї м ГУ Х -
М а І Х й і н ; г, х й
М Е М й це
Е КМ Її ї сі шк М
Гай 8 КМ о ів З Й с | Ки в- її М й и он -М її і й р ; і она чо нн Х м) Й М ро щ Мен 287 р ЗУ ,/ мох
Е ЕЕ Я р! у Й в ! зв, єе. Е 4 Й й у | "
З г
Ор А АХ Ї і Х що
Е ГТ н | я й у І ї ; Е М ц Нн Ї Що
Е М Й о Ф ц і ве й Ї сі
ІА м Й св-мн, у і? он й ій у щи ї -- / о | де (в) схо мм оо й" ТО
Мн -- но н в ЕЕ й а, у Й
Н М ня Х у і
ЕЕ М Е М й що О
Е Кк у
Іс тр ше й
У у теу» 9 нижні 7 с ; о А Н ж й 7 Ї ; но но. с Ї жк де шУ М; не но (у Е АК й
Ап г ; і є н ЕЕ ЕК оо осо ;
М н Ї З 4 | у; і в н іі І
М І Й М І Ї
М Е М сі Й М (с я | л І ій о
МН з Сун бе і она в 2 жх2 | - к-К Ме | м я р но но. ЯМ ах он
ЕЕ Е Е НО у н ЕЕ Е н Е Ее т» е Е т Ап, хр су 4 Е 4 н Ж Н | в | м
МУ: Е Мн щі Н т Ше ж Й й са са
І В Йо Оце о о ди» Мо зв - ум в | Мк | у, / ч- ду "5 с ра - -М Л
І она н цю! ж / й он М х
ЕЕ Е
Е а й: Е Н ших ан, 4 е Е
ІЗ а Е з н Її (я ХК ЇЇ м Фі | на (Я
Е М н Не С й Е М
Е шо Е су в о сі
Її Ф н Ф о Фф но
В / Ко о дя МН ЇЇ р / ко ри в Ї нт 2 я и й гу онах ох М дн Мк Лу х / х
КЕ Е
Е Е з Е н Е ЕК цу й а, їх Е й Е 4, ( (ФІ Е
Н Ї м (А ня ж Її Н І
Е М Н М Ь Нн
Е Е Н М сі
Фе Ше асо 8 о КМ Ф оця Мо
І З С Мо щи | у -н с Її к М р: - М-М іще) он Ваши о - / щи НМ дез й й гу онах Ге ж он Мем Е н Е
КЕ Е Е н Е Н а е Е з КЕ Е то т е С Е
Ю іх т, М н Ї ми (З н Їм Е ЩІ
Е М Н
Е - Щі - тив Й у щі
Ге) Ф Н о | МН ОО уиль Ф Мо з ї у; руно м с Уо 1, Я, ко - -М я т-Мм т / сс 7 НМ но. Ж / но. 7 он ЕК
Е н Е ної Її Е Е з; ! ( є. Е ав, Е Е С Е Е н М А х й м о н | м /х (А
Й й Е Е ї Н Й Е М н о зх не сі о ми» М (в! | М о Ф Гі / о ха Й ія в Ку Ії ди чі дО / М - М-М ру - ук обу е
С В, но. Я он М но /
ГА Е ЕЕ щі Е й Е а Е Е З ше Е ай і Е
Ю х т. М
ОО кт З кі о
М
Що М ТЕ М Е Мн
Ф о Е - сі о н Ге) Ф н Ф й: -
Т Й рко І утво о ня М о до у чі -моох м Ї те щ с щ ГО З иИММ о ох но он (в) -
КЕ ЕЕ Е щі) Е Н Е ЕК Е ан, є Е Аа, Е ав, 4 є. Е т, т Ех т н Ї з (С н Що; 5 і й (Я
М М М еЕ н Е Е
КЕ М о У Е М Е М сі
СР З З о і (в) (в) Н
Ї З дк С Ї ун т М / М о - М-м о ц М-- з - 7 онажх М ам ка я ні
Он сі "М
Е Е К
Нн ЕЕ ЕВ Н КЕ кв Й у / Е Е 4, 4 Р Е ни А М Ї Н Ї м Фо щу, й еЕ Ь н Е М Нн І й Її ЦІ во Ше 5 ее й
ТС в Ф 8
М Ї у мів о ме Мн, ша: у; М ? м, "ве они ЗИМ о тн с Ї л-к Я ня р й ж 7 кі 7 і х но (
Е
Н ЕЕ ЕЕ Е Ку ав, Е з ій й 7, Її З (Фі зв, є Е а, ,е. Е 7) М н | м ЧІ м (я
ЕЕ н Е М Н М
М сі Е ГУ й н -- фі Я зи Е у сі ї ОВ в й
М Ї у; Мне І Б: с ул Ге) ме Но рах м дкя М-м І Йо
М-- Щ до че я Мі но ММ
Е
Н Е Е КЕ з» е Е Н Е н Е Кк
Н Ї М С Ів Е а, Е
Е Мн н Ї м ня "м
Е М М М
Е Н
Е М бе КМ ї ц с М сі у У жо ви в
І М ра ри | би они М ою дк М р - -М К | і ча
С В) зи ИЙ он М | М / --
Н ЕЕ Ек К й
Ап, Е щі ій у Й ще вчу їс н М ня Д х н І ца (С
ЕЕ М Е х - сі Е - че що ої сі (в) фі о М, М о с М 2 в Е М" лу у | СУ я | до 4
З Мм-М 2 т- й Йо оо шк ї но. Й 7 но є
Е.
Н в я но у
Я ри ау оно н М ня Ям | ща (С
ЕЕ н Е М Н Е н - Р шо зв Й - сі
Ї я | о Ф н утеря руту Гу. . 8-7 Ме з ко м-к Я оя- ух с м / ш-Е2 оо М 7 7 Я ув но Х но нм К но 2 Н ке й хо ру Е з Е Е
Е ех х Ю У су е. ! Зх м- чи Н Ї м т, Її Ме (я
М ши М З ЕЕ Н М -моо но - Ге Ь Н
МА М ша М
Е Н М М (в Н р. ке)
Е | М-К 28 М Ме М ? р. Ин | Го свко дх 2 - М-М йо / 1
Е Е но - г ХМ
Е
Н Е н Е Е 4, є. Е а, е. Е й
Я; ю і Г4 х Й н м н І м ж
Е М нн Мн дк й
Е М Е М Е н с не сі
СС, ї ; Ф о (в) н йо У о в: а Мо Ма М я ом-мО В ради | м-й в ща / / р. / - / -М І
С ї щі й
М
/ он он
ЕЕ КЕ Кк
Н в Ек Н Е н Е дно 4, Е. Е є. Е т їх й «ШЕ іх
Н ЇМ н Ж н | м й М М
Е Нн Е Е н РЕ Н і що - ще М сі
ТО ДСК о Ф Н ша: ак з Мови а М о Ї ко ( м- / з ру - ки / я /ИМ во р. с АМ-М ох с са он С
Е Е К н Е Кк Е Е еЕ Е, н Е 4, 4 (ФІ Е 4 ГУ Е 4, не. Е
Н Ї ці, І н | Ж ф
Е Н Н Е Мн
Е ЕСЕ
Фе во й ше й (о) Н о ФІ Н Ф - (в! Н да у | тов т й я що М-к А, чі М-М ох 35-77 -2 - о ж-х / Мне - М-М ох й й но д- / Ге) що но НМ.
КЕ Е
Н Е ЕК Н ЕЕ Е , н Е ав, Е ап, Е ап, є. Е й іх т, іх ях с У вк (У сх еЕ М н М М
Е Е н Е Н - Е - сі Е - Ге)
Ге! Ф Н о фі н Ф он "У | у; М ч Ї у М, зго о М» у; М с М-М гл с М-М ох Ї 8-7 - - о / МН - М-М ох дк -ш / но / о
Но М й
КЕ ноу
КЕ й
Н в КЕ й Буд й 2 4 Е У й Е н 4 | М неХ ДМ м Ї м Що: 1 вн
Е Мн М н - СІ ї що - сі о г н с о. 2 є н (в) Ф но | Й ра
М Ї у ШК м" у М, йо она Зам ЯМ ох
ЗИМ ох ЩІ м-Мм ой -О дл / / о ще об он р
Е
ЕЕ н Е
Н Е 4 й й е Е
С ( єе Е Ї Що Н Ї м (Я
М
Н | о Н Е У н
Е М Н - СІ еЕ - Ге я: Ф 8 чу О м» Ще) о ди» Ми 0 Н Й Мео Ї Ов
М Ме я в-м В я МИ ах 7 чо - / / ит
Зх - М-М / Я / й Ї он зх М
КЕ Е
Н Е ЕК наш Е Е ро ( Е і у Е Е н 4 Ї М Ї М т Ї Бе ФІ
М М А
Е Е н КМ к й - їх Ф сі ке - сі
Геї н о М о с й
М | 8 у М ч й: Я и "в й у; мо
ЗУ М-М 2 - М Ме й он 7 ох й 7 / й ие ин он ом
Н
Е ЕЕ КЕ й
Е н Е н Е о е Е ав, Е Е а. Е т з Ь; у; (Я н Ї В; (А Н Ї Щі я
Н еЕ н Е шо ці - сі Е -е сі о Ф Н о Ф Н Ф
Зв (в) й (в) (є) Н р, Мо І! І М го М М они Мен ій ра и Ї | І Й вво й й до й / м Го
Мне он
Е н з» ЕЕ в і й С Е 4, й
М і кш ГУ ще ж С буй Ек А т, іх о це фі 1 во Ф І | : «х, | М І Мн "в й ї і І до М | - М 7 Ко у й и 2 ри ши Ге! Ф н й: М - м Мн Й
М -8-2О н Е Ге | й й ав; й Й нм Ф І | С і
М ту - Й і
Н
М і
І сі й й й Ї МН, Й
Й 2 /ф і она о-М ї | і
Й р ж цо р. ум ї й і " й М о
Н Е і Що у й вк не т, М й 4
Н | м Г Х
ЕЕ у і : ! Н Ї м і у (в) й | -х
М М і у ) с М-й зво Й д- емо /ф У і . чн | М рак м А І - -М С /ф і й у-їе н ве юю ши й а 5 т, х й 4 і я А Й ' с е Е і м, - І
М
М і
Е Е М н і ! ге в | ! | сі " М й ч2О о р со ем о Ії й: Кк р с . , р м х (о) -- оо Її у р, АЙ
Я д- й н Е вої Ш а, с й у і т, Е і н Ї що Фі Х ' т,
Е Н н Їм Фі і У
М й х й с ! но /
ІЙ Ї в в І й І сі она з ам / | бе Ї м» М она с я о Ї р Ми но но | йо І щ ап ше ня Л м (Ф І Х - І . ; ; з ( е Е ; і н Ї - Е щі і Й г ше : 8
М Мне І с | ' | с у, ї сі й у м" з М М й - х ід 8-7 Ї Я і 2 що р. з Її не М // Мей
ЕК но. ,/ в 4 т, х Е 4
Що Ф Х й
ЕЕ н й ; я
М і - Ф Е М що ; й М я
М Ї М г і р
М они» к-й М- о | сі
Й ) І Ме Мн 2-Х О ди М ра а о в (в) но. йо Ит ї т
Н Е КЕ й Е
Ор Р. еЕ н Е х і ф у й Й Ф
Н Ї м ій і (я
М н Ї А н 'еЕ Н М нн М сі усе усе 8 о 8 Мо о 8 М ше Мо ч й: уУо низ У ФІ ї, й, чо - М-М 7 р М-М ох Вк ї/ й / / но. м: но. 1 7 о о. он
Е.
НН є Е ав, Те Е н шо М са 4 ан, Е о)
Ї Кх Н т, Ї Я н 7 М нн М М СІ - Я ЕЕ що сі Ф
Ге) Н о МН и: мо вд о ФІ | в - м-М М у; ро - ум її она | Мм-М но. с о шия с
Нн К Е ЕЕ н Е Е
Е ву 4 Е й Е х 7. хіх Од а С
Мн М н М сі ж й ше о й ово о са (в) (Я и бю у
М | р Мне ій | у І - ум вт ко см че М-М но. Ж о -й ду 7 но но в-Н Кк в) Е о 7 Е то сі Е ой ( е еЕ й м н | М
Е Мн Е Мн М сі
Е М. сі Е М, а г А, ду
М М ша у; КМ -0 о ми Су І й - щ Ї й ох І я ра а й 7 но. но но
Е ноу вк но Ек Е мо Е ап, Е ву р) Фі
АХ Їм Хм М н М н М Н бе - БЕ о; сі - сі а вод СК,
М | Мн Кз я т з у Кл : 5-7 - с шо -ї М-М ох - М-М й онах "Р 4 / о но ДЕ 7 Геї о з Е но ук к ши Е С й Р
А Хе З оце а; ФВ ше
КЕ вн м; сі М сі
Е - сі -- (в) С о о - (Я ЦІ (є) Ф Н чих М Ї Йо н й: у; ме с Мн; с М-к Гой М 5-7 но 2 ж-ш / - М її я но.1 2 7 о но або й
У конкретних варіантах реалізації сполука являє собою:
Е н ЕЕ ЕК
КА Е т. Ї М н Мн
ЕЕ -- а (о) Фі ЩЕ 7 | й М его
М-к са хх (о) й 7 " но або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У конкретних варіантах реалізації сполука являє собою:
Е
Е-ЕЕ 4, Е со о
Е й н й - сі 6) Га Ї Ф у; М о
М-М Ж лан но або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У конкретних варіантах реалізації сполука являє собою:
Е
Н вк жк С м;
Е
Е - Ге)
СК,
ІК Ї у М.
За Я-мМох но.
Е або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У конкретних варіантах реалізації сполука являє собою:
Е щі ЕЕ вк « Е
Ї "м н М ц
КЕ - Ге) о М | / М, -0 587 с Мем ох дп / но або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У конкретних варіантах реалізації сполука являє собою: о / н М їз ро сСб- н | що и ре 7 ни М -0 ко | МАМ ох дл / но або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
У конкретних варіантах реалізації сполука являє собою: н К Е
З, е. Е ач: ФІ
М
Е
Е - ) сі "в й: у; М
М-- 48 ду - / Мо и або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
Загальні методики синтезу
Наступні схеми описують способи, підходящі для одержання сполук формули 1. Наступні схеми подібним чином описують способи, підходящі для одержання сполук формули ІП.
Схема 1
! М. во яЯбоє ве рІВАЇ-Н
ВЕ - - - -Хж як. В - ж у Ах НАТИ, ПІРЕА М ТЯ
КК дмед ху
А до (8) ке Ц во 7 в о. чо Ве, де Мах Вид. Веди ЩО мя ВЕ -т202-- 9 де» УВО --- бу М ВІ о ві Ве ; БиБО, г з їй А ії й А А | а , Са, хи Ки Ки
З АА А5 де
Ге:
За і 2 ;Я я те "ошбун ен ек
М. пи у ве Д Кая те ї ї Ве нн МАЗКА НАТО, ВІРА Ах М "А ЧА І і
ХА) ХА) дме ач, ач,
В вн Ж цит па| | ва) М і різні умови ер Ї я ве и - ою - А ГА дії 15
На схемі 1 описаний загальний стереоселективний шлях, використовуваний для одержання сполук формули І. Схему також застосовують для одержання сполук формули ІІІ. Гетероарильні кислоти формули АТ (де Х являє собою диверсифікуєму хімічну групу, таку як МН», ЗН або галоген, які потрібним чином захищені) перетворюють у відповідні альдегіди та потім конденсують з хіральним допоміжною речовиною із забезпеченням стереоселективного додавання нуклеофільного реагенту. На схемі 1 зображено перетворення гетероарильної кислоти А7, що містить дві диверсифікуємі функціональні групи (наприклад, Х та Ві), у відповідний альдегід. За цим слідує конденсація альдегіду АЗ з (5) трет-бутансульфінамідом та додавання реагенту Гріньяра з одержанням суміші А5 та Аб, збагаченої А5. Зазначену суміш розділяють за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням чистих діастереомерів. Видалення допоміжної речовини дозволяє отримати аміни А7 та АВ8, які зв'язують з різними карбоновими кислотами з одержанням гетероарильних сполук формули АЗ9 та А10. Диверсифікацію ААУ та АТО здійснюють за допомогою різних способів, включаючи алкілування, ацилювання, ціанування, ароматичне нуклеофільне заміщення, а також реакції перехресного сполучення з металічними каталізаторами, такі як сполучення Сузукі, сполучення типу Бухвальда-Хартвіга та сполучення Соногашира.
На схемі 2 описаний загальний стереоселективний шлях, використовуваний для одержання сполук формул І та ПІ.
Схема 2 вм і щи ще ЇГоскова в: ПІ І ов Вою ВО В(СЧРТЬ Воє туб он
Мей нн нев ней мен? ов кА | Я А | ві
А Кк в хх ж хх ЧИ ду в и я А ноя дос ни ще Вас
Візні умови мя В ср; Різні умови шен НСвабо ТОК свій в; М - - - М --я ва на нм | он і Кк ше ча о шк
М соло лож м лек А. НАТО ГНРЕА сли ше Я нан на Не
На схемі 2 зображений захист аміну А7 відносно сполуки формули В1. За цим слідує перетворення Вг у відповідну боронову кислоту. Диверсифікацію функціональної групи Х та боронової кислоти досягають за допомогою різних способів, включаючи алкілування, ацилування, ціанування, ароматичне нуклеофільне заміщення, а також реакції перехресного сполучення з металічними каталізаторами, такі як сполучення Сузукі, сполучення типу
Бухвальда-Хартвіга та сполучення Соногашира, з одержанням сполук формул ВЗ та В4. Зняття захисту з наступним утворенням аміду із застосуванням різних карбонових кислот дозволяє отримати сполуки формули І.
Комбінована терапія
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даній заявці, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, підходящих для лікування інфекції, викликаної ВІЛ.
Сполуку, описану у даній заявці (наприклад, сполука будь-якої з формул І! та І! або її фармацевтично прийнятна сіль), можна комбінувати з одним або більше додаткових терапевтичних агентів у будь-якій величині дози зазначеної сполуки (наприклад, від 50 мг до 300 мг сполуки).
У одному варіанті реалізації спосіб лікування або попередження інфекції, викликаної ВІЛ, у людини, що має зазначену інфекцію або має ризик виникнення зазначеної інфекції, причому зазначений спосіб включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
У одному варіанті реалізації даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації щонайменше з одним додатковим терапевтичним агентом, а також фармацевтично прийнятний носій. Наприклад, терапевтичний агент, застосовуваний у комбінації зі сполукою, описаною у даній заявці, може являти собою агент проти ВІЛ.
Зо У одному варіанті реалізації запропонована комбінація фармацевтичних агентів, що містять сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами.
У одному варіанті реалізації запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації щонайменше з одним додатковим терапевтичним агентом, а також фармацевтично прийнятний носій. У одному варіанті реалізації зазначений додатковий терапевтичний агент може являти собою агент проти
ВІЛ. Наприклад, у деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, що складається зі сполук, що інгібують протеазу ВІЛ (інгібіторів протеази ВІЛ), ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази
ВІЛ, інгібіторів некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ (алостеричних інгібіторів), інгібіторів входу (наприклад, інгібіторів ССК5, інгібіторів др41 (тобто інгібіторів злиття) та інгібіторів приєднання
С04), інгібіторів СХСОКА, інгібіторів др120, інгібіторів О6РО та НАДФН-оксидази, інгібіторів полімеризації у капсиді або сполук, що руйнують капсид, таких як запропоновані у заявці на патент США Мо 2013/0165489 (Університет штату Пенсильванія) та УМО2013/006792 (Рпаппакезоишгсев5), посилювачів фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування
ВІЛ та їх комбінацій.
У додаткових варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з одного або більше агентів, таких як: (1) інгібітори протеази ВІЛ, вибрані з групи, що складається з ампренавиру, атазанавиру, фосампренавиру, індинавиру, лопінавиру, ритонавиру, нелфінавиру, саквінавиру, типранавиру, бреканавиру, дарунавиру, ТМО-126, ТМО-114, мозенавиру (ОМР-450), У9Е-2147 (АС1І776), 1- 756423, ВО0334649, КМІ-272, ОРО-681, ОРО-684, УУб640385Х, 0С17, РРІ-100, 0035 та А 1859; (2) ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, вибрані з групи, що складається з каправірину, емівірину, делавіридину, ефавіренцу, невірапіну, (їх) каланоліду
А, етравірину, ЗСМУ5634, ОРС-0О83, ОРОС-961, ОРО-963, МІМ-150, ТМО-120, рилпівірену, ВІК 355
В5, МЕХ 840773, лерсивірину (ШК-453061), КОЕА806, КМО23 та МК-1439; (3) нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, вибрані з групи, що складається з зидовудину, емтрицитабіну, диданозину, ставудину, залцитабіну, ламівудину, абакавиру, амдоксовиру, елвуцитабіну, аловудину, МІМ-210, (-ЕТС, 0-а4ЕС, емтрицитабіну, фосфазиду, фозивудину тидоксилу, априцитибіну (АМХ754), амдоксовиру, КР-1461, (5-9131 (Спієаай зсіепсе5) та фосалвудину тидоксилу (попередня назва НОР 99,0003);
Зо (4) нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, вибрані з групи, що складається з тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату (Сіїєаазсіепсе5), тенофовиру алафенаміду геміфумарату, тенофовиру алафенаміду, 55-7340 (Сйеай бсіепсез), 15-9148 (Сйеад Зсіепсе5), адефовиру, адефовиру дипівоксилу, СМХ-001 (СпПітегіх) або СМХ-157 (Спітегіх); (5) інгібітори інтегрази ВІЛ, вибрані з групи, що складається з куркумину, похідних куркумину, цикорієвої кислоти, похідних цикорієвої кислоти, З3,5-дикофеїлхінної кислоти, похідних 3,5- дикофеїлхінної кислоти, ауринтрикарбонової кислоти, похідних ауринтрикарбонової кислоти, фенетилового ефіру кофеїнової кислоти, похідних фенетилового ефіру кофеїнової кислоти, тирфостину, похідних тирфостину, кверцетину, похідних кверцетину, 5-1360, АВ-177, І -870812 та 1 -870810, ралтегравиру, ВМ5-538158, (с5К3647350, ВМ5-707035, МК-2048, ВА 011, елвітегравиру, долутегравиру та ЗК-744; (6) інгібітори некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ (МСІМІ, або алостеричні інгібітори), включаючи, без обмеження, ВІ-224436, СХО516, СХО5045, СХ14442, сполуки, запропоновані у
МО 2009/062285 (Воепгіпдег ІпдеІНеійт), МО 2010/130034 (ВоенНгіпдег ІпдеІНеїт), УМО 2013/159064 (Сіїєад сіепсе5), МО 2012/145728 (Сіїєай бсієпсевз), МО 2012/003497 (Співай зсіепсе5), УМО 2012/003498 (СіїІєай 5сіепсев5), зміст кожної з яких включено у дану заявку у всій повноті шляхом посилань; (7) інгібітори ор41, вибрані з групи, що складається з енфувіртиду, сифувіртиду, албувіртиду, ЕВООБ6М та ТАІ-1144; (8) інгібітор СХСК4АМО-070; (9) інгібітор входу РОТА; (10) інгібітор дріІ208М5-488043; (11) інгібітор СО6РО та НАДФН-оксидази імунітин; (12) інгібітори ССК»5, вибрані з групи, що складається з аплавіроку, вікривіроку, маравіроку, ценікривоку, РКО-140, ІМСВ15050, РЕ-232798 (Ріїгеї) та ССК5тАБООг; (13) інгібітори приєднання СО4, вибрані з групи, що складається з ібалізумабу (ТМВ-355) та вм5-068 (ВМ5-663068); (14) посилювачі фармакокінетики, вибрані з групи, що складається з кобіцистату, бо ритонавиру та 5РІ-452; та
(15) інші лікарські засоби для лікування ВІЛ, вибрані з групи, що складається з ВА5-100, 5РІ- 452, ВЕР 9, 5Р-ОТА, ТМХ-355, ОЕБб6, 0О0М-93, О0М-112, МОаМ-1, РА-457 (бевіримат), НЕО214,
Уах-410, кКО-247, АМ;7 0026, СУТ 99007А-221 НІМ, ОЕВІО-025, ВАМ 50-4798, МОХО10 (іпілімумаб), РВЗ 119, АГ о 889 та РА-1050040 (РА-040).
У конкретних варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами. У конкретних варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з двома додатковими терапевтичними агентами. У інших варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з трьома додатковими терапевтичними агентами. У додаткових варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з чотирма додатковими терапевтичними агентами. Зазначені два, три, чотири або більше додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою різні терапевтичні агенти, вибрані з одного класу терапевтичних агентів, або вони можуть бути вибрані з різних класів терапевтичних агентів. У конкретному варіанті реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ. У іншому конкретному варіанті реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та сполукою, що інгібує протеазу ВІЛ. У додатковому варіанті реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та сполукою, що інгібує протеазу ВІЛ.
У додатковому варіанті реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та посилювачем фармакокінетики.
У конкретному варіанті реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з тенофовиром, тенофовиру дизопроксилом фумаратом, тенофовиру дизопроксилом геміфумаратом, тенофовиру дизопроксилом, тенофовиру алафенамідом фумаратом, тенофовиру алафенамідом геміфумаратом та тенофовиру
Зо алафенамідом. У іншому конкретному варіанті реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з тенофовиру дизопроксилом фумаратом, тенофовиру дизопроксилом геміфумаратом або тенофовиру алафенамідом. У конкретному варіанті реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з емтрицитабіном, абакавіром або ламівудином.
У конкретному варіанті реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з одним з: тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату або тенофовиру алафенаміду, та одним з: емтрицитабіну, абакавиру або ламівудину. У конкретному варіанті реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з одним з: тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату, тенофовиру алафенаміду фумарату або тенофовиру алафенаміду та одним з: емтрицитабіну або абакавиру.
У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з 5-30 мг тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату або тенофовиру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну. У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; або 10-30 мг тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату або тенофовиру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну. У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з 10 мг тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату або тенофовиру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну.
У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з 25 мг тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату або тенофовиру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну. Сполуку, описану у даній заявці (наприклад, сполука будь-якої з формул І та Ш або її фармацевтично прийнятна сіль), можна об'єднувати з агентами, описаними у даній заявці, у будь-якій величині дози зазначеної сполуки (наприклад, від 50 мг до 300 мг сполуки), так якщо б кожна комбінація дозувань була перерахована конкретно та окремо.
У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично бо прийнятну сіль об'єднують з 200-400 мг тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату, тенофовиру дизопроксилу та 200 мг емтрицитабіну. У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; або 250-400 мг тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату, тенофовиру дизопроксилу та 200 мг емтрицитабіну. У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з 300 мг тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату, тенофовиру дизопроксилу та 200 мг емтрицитабіну. Сполуку, описану у даній заявці (наприклад, сполука будь-якої з формул І та ІІ або її фармацевтично прийнятна сіль), можна об'єднувати з агентами, описаними у даній заявці, у будь-якій величині дози зазначеної сполуки (наприклад, від 50 мг до 300 мг сполуки), як якщо б кожна комбінація дозировок була перерахована конкретно та окремо.
У деяких варіантах реалізації одну або більше сполук, описаних у даній заявці, об'єднують з одним або більше активними терапевтичними агентами у одиничну лікарську форму для одночасного або послідовного введення пацієнту. У конкретних варіантах реалізації запропонована фармацевтична композиція, що містить одну або більше сполук, описаних у даній заявці, об'єднаних з одним або більше активними терапевтичними агентами. У конкретних варіантах реалізації сполуки, описані у даній заявці, об'єднують з одним або більше терапевтично активними агентами у тверду лікарську форму. Комбіновану терапію можна вводити у одночасному або послідовному режимі. При послідовному введенні можливе введення комбінації у два або більше етапів.
У деяких варіантах реалізації одну або більше сполук, описаних у даній заявці, вводять разом з одним або більше активних терапевтичних агентів. Сумісне введення сполуки, описаної у даній заявці, з одним або більше активних терапевтичних агентів в цілому відноситься до такого одночасного або послідовного введення сполуки, описаної у даній заявці, та одного або більше активних терапевтичних агентів, при якому терапевтично ефективні кількості описаної у даній заявці сполуки та одного або більше активних терапевтичних агентів одночасно присутні у тілі пацієнта.
У ще одному варіанті реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування ВІЛ- інфекції, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної
Зо кількості сполуки, описаної у даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, таких як описані вище.
Фармацевтичні склади
Сполуки, описані у даній заявці, формулюють із загальноприйнятими носіями (наприклад, неактивним інгредієнтами або допоміжними речовинами), які вибирають у відповідності із звичайною практикою. Таблетки будуть містити допоміжні речовини, включаючи ковзні речовини, наповнювачі, зв'язувальні речовини та подібні. Водні сполуки готують у стерильній формі, та коли вони призначені не для перорального введення, звичайно вони є ізотонічними.
Усі сполуки можуть необов'язково містити допоміжні речовини, такі як викладені у "Посібнику з фармацевтичних допоміжних речовин" (Напароок ої Рпаппасецшійсаї Ехсірієпів (1986)). Допоміжні речовини включають аскорбінову кислоту та інші антиоксиданти, хелатуючі агенти, такі як ЕДТА, вуглеводні, такі як декстрин, гідроксиалкілцелюлозу, гідроксиалкілметилцелюлозу, стеаринову кислоту та подібні. У одному варіанті реалізації запропонована сполука у твердій лікарській формі, що включає тверду пероральну лікарську форму. рН зазначених складів варіюється від приблизно З до приблизно 11, але звичайно становить від приблизно від 7 до 10.
Незважаючи на те, що можливо введення активних інгредієнтів самих по собі, кращим може бути їхнє надання у формі фармацевтичних сполук (композицій). Зазначені сполуки, для застосування як у тварин, так і у людини, згідно із даним винаходом містять щонайменше один активний інгредієнт, визначений вище, разом з одним або більше прийнятних носіїв та необов'язково інших терапевтичних інгредієнтів. Зазначений носій (носії) повинен бути "прийнятним" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами складу, а також фізіологічної нешкідливості для його одержувача.
Склади включають сполуки, що підходять для вищевикладених шляхів введення. З метою зручності склади можуть бути представлені у одиничній лікарській формі та можуть бути приготовлені будь-яким зі способів, широко відомих у галузі фармації. Способи та склади в цілому приведені у виданні Кетіпдіоп'є Рпаптасецшіса! Зсіепсе5 (Маск Рибіїєпіпд Со., Істон,
Пенсильванія). Подібні способи включають стадію об'єднання активного інгредієнту з неактивними інгредієнтами (наприклад, носієм, фармацевтичними допоміжними речовинами та т.д.), що включає один або більше допоміжних інгредієнтів. У цілому склади отримують шляхом бо рівномірного та ретельного об'єднання активного інгредієнту з рідкими носіями або дрібнодисперсними твердими носіями, або обома одночасно, та наступним формуванням продукту за необхідності.
Описані у даній заявці сполуки, що підходять для перорального введення, можуть бути представлені у формі дискретних одиниць, включаючи, без обмеження, капсули, крохмальні капсули або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнту.
Фармацевтичні сполуки, описані у даній заявці, містять одну або більше сполук, описаних у даній заявці, разом з одним або більше фармацевтично прийнятних носіїв або допоміжних речовин та необов'язково інших терапевтичних агентів. Фармацевтичні сполуки, що містять активний інгредієнт, можуть бути у будь-якій формі, підходящій для передбачуваного способу введення. Для перорального застосування можуть бути приготовлені, наприклад, таблетки, пастилки, таблетки для розсмоктування, водні або масляні суспензії, розчинні порошки або гранули, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані за допомогою будь-якого способу, відомого у даній галузі для виробництва фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити один або більше агентів, включаючи підсолоджувачі, смакові агенти, барвники та консерванти для одержання препарату із приємним смаком. Прийнятними є таблетки, що містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичною фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, підходящою для виробництва таблеток. Зазначені допоміжні речовини можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, лактози моногідрат, кроскармелоза натрію, повідон, фосфат кальцію або натрію; гранулюючі агенти та агенти для поліпшення розпадності таблеток, такі як маїсовий крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, такі як целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, желатин або камедь; та змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть не мати покриття або можуть бути покриті за допомогою відомих способів, включаючи мікроінкапсуляцію для відкладеного розпадання та усмоктування у шлунково-кишковому тракті та забезпечення тим самим пролонгованої дії впродовж більш тривалого періоду. Наприклад, можливе використання такої речовини, що викликає уповільнення, як моностеарат гліцерину або діастеарат гліцерину окремо або з воском.
Кількість активного інгредієнта, яку об'єднують з неактивними інгредієнтами для одержання лікарської форми, буде варіюватися в залежності від реципієнта лікування та конкретного способу введення. Наприклад, у деяких варіантах реалізації лікарська форма для перорального введення людині містить приблизно від 1 до 1000 мг активної речовини, складеної з адекватною та підходящою кількістю речовини-носія (наприклад, неактивного інгредієнту або допоміжної речовини). У деяких варіантах реалізації лікарська форма (наприклад, для перорального введення людині) містить: від 10 мг до 1000 мг або від 50 мг до 1000 мг, або від 100 мг до 1000 мг, або від 200 мг до 1000 мг, або від 300 мг до 1000 мг, або від 10 мг до 800 мг, або від 10 мг до 600 мг, або від 10 мг до 500 мг, або від 10 мг до 400 мг, або від 10 мг до 300 мг, або від 50 мг до 800 мг, або від 100 мг до 600 мг, або від 150 мг до 500 мг, або від 200 мг до 400 мг, або від 50 мг до 500 мг, або від 10 мг до 300 мг, або від 50 мг до 300 мг, або від 10 мг до 200 мг, або від 50 мг до 200 мг, або від 100 мг до 300 мг, або від 100 мг до 200 мг, або від 200 мг до 300 мг активної речовини (наприклад, сполуки будь-якої з формул І або І). У деяких варіантах реалізації лікарська форма для перорального введення людині містить щонайменше будь-яку з 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 або 300 мг та не більше ніж 500 або 800 або 1000 мг активної речовини (наприклад, щонайменше від 50 мг до не більше ніж 500 мг). У деяких варіантах реалізації лікарська форма для перорального введення людині містить щонайменше будь-яку з 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 або 300 мг або не більше ніж 500 або 800 або 1000 мг активної речовини. У деяких варіантах реалізації лікарська форма для перорального введення людині містить щонайменше будь-яку з 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 або 1000 мг активної речовини. Розуміють, що лікарська форма у кількості, запропонованій у даній заявці, може бути введена пацієнту (наприклад, людині, яка цього потребує) у відповідності зі схемою дозування, запропонованою у даній заявці, наприклад, із введенням дози один, два або три рази З на добу. Згідно з одним аспектом схема дозування передбачає введення щонайменше 10 мг та не більше ніж 1000 мг активної речовини (наприклад, сполуки будь-якої з формул І або Ії) щодоби, та, як розуміється, зазначена кількість може бути презентована у будь-який підходящій лікарській формі та кількості (наприклад, 500 мг два рази на добу або 1000 мг один раз у добу нададуть однакову кількість дози - 1000 мг/добу).
Даний винахід охоплює введення дози індивідуумові (наприклад, людині, яка цього потребує) лікарської форми сполуки (наприклад, сполуки будь-якої з формул І або ІІ), що містить бо щонайменше 50 мг та не більше ніж 300 мг сполуки. У конкретних варіантах реалізації речовина-носій становить від приблизно 5 до приблизно 95 95 загального складу композицій (маса: маса).
Слід розуміти, що на додаток до інгредієнтів, окремо згаданих вище, сполуки згідно із даним винаходом можуть містити інші агенти, розповсюджені у даній галузі, що має відношення до типу розглянутої сполуки, наприклад, агенти, підходящі для перорального введення, можуть містити смакові добавки.
У даному винаході додатково запропоновані ветеринарні композиції, що містять щонайменше один активний інгредієнт, визначений вище, з ветеринарним носієм.
Ветеринарні носії являють собою речовини, підходящі для цілей введення композиції згідно із даним винаходом, та можуть являти собою тверді, рідкі або газоподібні речовини, які у іншому є інертними або прийнятними у галузі ветеринарії та сумісними з активним інгредієнтом.
Зазначені ветеринарні композиції можуть бути введені перорально, парентерально або будь- яким іншим необхідним шляхом.
Ефективна доза активного інгредієнту залежить щонайменше від природи стану, що піддається лікуванню, токсичності, того, чи застосовується сполука у профілактичних цілях (менші дозування), способу доставки та фармацевтичного складу, та буде визначена лікарем за допомогою стандартних досліджень зі збільшенням дози.
Шляхи введення
Одну або більше сполук, описаних у даній заявці (що називають у даному описі активними інгредієнтами), вводять будь-яким шляхом, що відповідає стану, що піддають лікуванню.
Підходящі шляхи включають пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи букальний та сублінгвальний), вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, інтрадермальний, інтратекальний та епідуральний) та подібні. Слід розуміти, що кращий шлях може варіюватися в залежності від, наприклад, стану реципієнта. Перевагою сполук, описаних у даній заявці, є те, що вони є перорально біодоступними та можуть бути введені пероральним шляхом.
Схема дозування
Сполука, така як сполука будь-якої з формул І та І, може бути введена індивідуумові у відповідності з ефективною схемою дозування на необхідний період часу або строк, такий як
Зо щонайменше приблизно один місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно
З місяці, щонайменше приблизно 6 місяців або щонайменше приблизно 12 місяців або більше.
У одному варіанті сполуку вводять за щоденною або переривчастою схемою впродовж життя індивідуума.
Дозування або частота дозування сполуки будь-якої з формул І! та ЇЇ може бути змінена впродовж курсу лікування, наприклад, на підставі судження лікаря, здійснює введення сполуки.
Сполука може бути введена індивідуумові (наприклад, людині) у ефективній кількості. Згідно з одним аспектом сполуку вводять один раз на добу. Згідно з одним аспектом сполуку вводять два рази на добу. Згідно з одним аспектом вводять три рази З на добу. Слід розуміти, що сполука може бути введена у будь-якому дозуванні, запропонованому у даній заявці, наприклад, дозуванні, яку забезпечить дозу щонайменше 10 мг/добу та не більше ніж 1000 мг/добу. Розглядається пероральне дозування один раз на добу, наприклад, шляхом введення лікарської форми, яка містить від 50 мг до 300 мг сполуки.
Противірусні властивості сполуки згідно із даним винаходом можуть бути визначені із застосуванням Тесту А, описаного нижче.
Тест А: Противірусний аналіз на клітинах МТ4
Для противірусного аналізу додавали 40 мкл концентрації, необхідної для досягнення кінцевої ефективної однократної тестової концентрації З-кратно серійно розведеної сполуки у культуральному середовищі з 10 96 ФБС додавали у кожну лунку 384-лункового планшету (10 концентрацій) у чотирикратній повторності. Потім клітини МТ-4 змішували з ВІЛ-ШЬ при множинності зараження (Іт.о.ї) 0,003 на 1 годину, після чого відразу ж додавали 35 мкл вірусно- клітинної суміші (2000 клітин) у кожну лунку, що містить 40 мкл розведеної сполуки. Потім планшети інкубували при 37 "С впродовж 5 днів. Через 5 днів інкубації у кожну лунку, що містить клітини МТ-4, додавали 25 мкл дворазово концентрованого реагенту СейПТіег-Сіо"М БРеадепі (Ме у каталозі 57571, Рготеда Віозсіепсе5, Іпс., Медісон, Вісконсин). Лізис клітин проводили шляхом інкубації при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин, після чого зчитували показання хемілюмінесценції. Обчислювали значення ЕС5о як концентрацію сполуки, яка викликала 50 95 ослаблення сигналу люмінесценції, що є критерієм реплікації ВІЛ-1. Відсоток інгібування викликаної вірусом клітинної смерті, обчислений відносно кривої доза-відповідь при концентрації лікарського засобу 2 мкм та 0,2 мкм, показаний нижче у таблиці. бо Тест В: Аналіз цитотоксичності
Цитотоксичність сполуки та відповідні значення ССво визначали із застосуванням того ж протоколу, що описаний для противірусного аналізу (Тест А), за винятком того, що були використані неінфіковані клітини.
Сполуки згідно із даним винаходом демонструють противірусну активність (Тест А), що показане у таблиці нижче. Нижче представлені відповідні значення СсСозо та відсоток інгібування викликаної вірусом клітинної смерті у присутності концентрації лікарського засобу 2 мкм та 0,2
МКМ. нь нини шин шишшшшЕе У Ди
ГО ЯНн1711111111117741111711111111811111171111111г2т3 617 17711111111177311717111111151111111117111111 553120 27711111111921111111711711111117811111117117111111156644ШЩ нини спиш пи и по по НО 1: 298111711771111717171717171795.....77777.Ї...7.7.71717.92 |... 14557...7:/: нин пиши шили: пиши пишу. І 18111101 -1111111111111»531ва ни и о: З Я ПО У До ПО с ТУ У нн шишшнишишии ти пиши ст пи ши Е и о: Тл ПОТ ПО се КУ нин шиншили ни екс пи ннжининши нин шини пиши: хе: пи нини нин ши пиши ши ух. ІМ нини: ни ши пил пол :Т по ПО МБТ нини шиншили пиши тк тури нити о: Я ПОТ по ОО сх СУ В нин: ин ши пи по Тоня ПО ЕЕ С: С: нти ши З по: С По ОО сс х ПО 7717171746 | 77771717171717171789.777777717717171717171787. 17711111 л1049011 оубінгібування при оубінгібування при 507711717777711111117961111111171177771717117195..Б.Б.| 2 ЮющмБМмрур/'/ю736 нини нин шишшшишт нишшш ши ни нин шшшши пиши п Р КУ ДО нини: пн: пиши пи: по ПО ТЯ ПО нини нини ши: ст 7766111171717711111111111719711111171777171717117197 | ..ЮюЮюив956 424 68877777771717777171717171717171717171967777771717771717171717196 | ..ЮюЮюи96380 61711111 11111111 нини нини ши ши сло нини ши ши ши: пиши пили: У ниж нини ж пиши: А ни 1 Я7Е /1777777771717171717179717777777711117Ї7771717171171961 71171711 18047 78 7171111119811111117111111111981111111лаВ 80111171111111111110077777771717777171717117196777717 71171711 8579ШГ 82717777777771717171717991177777771711717771717171717199.777 7 .7.7р7р96984444ШЩ 851111711111111111171961117711171777171717117196 | ...ЮюЮюЮюрюр7850ШщЩ нини нн пиши ши шими ни Ух ни 87171777777171171717117196777711717771717171717195..ЮЙ..БЙЙМ.К|КБ юмииИвво3 24 89711171771111111111795...777777171171Ї7771717171717195..Й.ЙЮЙ.|.ЄЙКБ 7773
ОО 90в171111111971111111711711111171971 11111111 76201 7796 71777777111111111007777777717|7777717111оо7 | 77777711 6998.44.4ШЩГ ши: п ЕТ Я ПО ТТ По ПОЛО То ПО ши т ПО: З Я ПО: С ОЛЯ ПО ЕТ оубінгібування при оубінгібування при п ГЕ З ПО ХО ПОЛО ПОН ХП: м УДО ловЕ /1777777171717171717171796777777171717171171177771717117195..Ю.Й.Й.ЙЮЙ.|.ЮюЮюЮюжмгаоя 7 пи т З п: ЗО ПОЛ НТ ПО ХУ ОО нин нини: пиши ши кл и ЕЕ ПО: т ДЯ ПОЛО ПО Ко: У 8 717711111111196111111171117117771717171171961 11117111 23924 ши Ето о: З Я ПО С: ПОЛЯ ПО У У ЗД 11711198 4611117 77117171 91840 1 12371111111117901111111117117711111190111171171117171117904...4ШщЩ нини»: шни лиш ши: пиши пиши ет по 3180717777711111111785111171717171711711771117111780111111711111111123158Ш 1 ЛЯ1Е /17777777171717171717961777777171717171171177771717117195..Ю.Й.Й.ЙЮЙ.|.ЮКюкж22533 44 пи: НИ В: т ПОТ ПО ПОЛО Ко МУ п ЕТ: В ПНЯ ПОЛО ПО У ДОН ши ТЕТ и ПО: З ПО: С: ПООЯ ПООо еоХ У нини нини пишних пиши нини пиши: пиши ши Дю ві -111111171111111133468000 ниисІишниннининнжнншшшшес: с шишш 717171497177777777717171711786111117171711711771117171171861111111111111111 267280 нинисниннш нин шшши шишшшшшшесу, пи нини ши пиши ши: пиши пили: п нини ши ши ши: поши пише су сУ З доінгібування при доінгібування при 71117163. ..7.юЮюЮюЮюрюлеб67 17111179 17711711 8853.ЙЖ( 11171164 Ї777717171717171717171797.7771717717171717117196 | 4050477 п СЕТ: З ПО «Тео ПОН То ОКХ УЗН ни ГА» ЛИ ПО ПО КО те У по 72 | -111111111111-11ї16 ши "о о: ля ПОТ по КО о: У и Ето по: З По ПО С ЛО КОН ЕЕ СТ 21907 Ї77777171717171717171798177777777117177717171717171798 17711111 13907..ЙЮКСКСС 2192 Ї7777771717171717171798111111111711711171711195..... | юю 28776. ..:И нини шншни ши шили тули нише с: п ши т о: тя ОО 1: ХО ОО КЕ С нин Ти ох З ПО НО ТС УК ОН 112198... 1771717117198 1 111171117164 17711111 23690 нин пи пт я по: З Хо ПО Р Укл по
Представлені вище дані ілюструють середнє значення за часом кожного аналізу для кожної сполуки. Для конкретних сполук аналізи були проведені багаторазово впродовж строку реалізації проекту. Таким чином, дані, наведені у таблицях, включають дані, представлені у пріоритетному документі, а також дані за результатами аналізів, проведених у проміжний період. У наведеній вище таблиці значення за відсотками інгібування приводили до 100 9-ів, де обчислення відсотку інгібування привели б до одержання значення більше 100.
У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 210 95 інгібування при 2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють »30 95 інгібування при 2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють »50 95 інгібування при 2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 270 95 інгібування при 2
МКМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють »75 95 інгібування при 2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 280 95 інгібування при 2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 285 95 інгібування при 2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 290 95 інгібування при 2
МКМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють »95 95 інгібування при 2 мкМ. Слід розуміти, що сполуки, описані у даній заявці, можуть бути об'єднані у групи згідно з їх 95 інгібування, описаним вище.
У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 210 95 інгібування при 0,2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють »30 95 інгібування при 0,2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють »50 95 інгібування при 0,2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 270 95 інгібування при 0,2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 27595 інгібування при 0,2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють »80 95 інгібування при 0,2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 285 95 інгібування при 0,2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 290 95 інгібування при 0,2 мкМ. У одному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним винаходом демонструють 295 95 інгібування при 0,2 мкМ. Слід розуміти, що сполуки, описані у даній заявці, можуть бути об'єднані у групи згідно з їх 95 інгібування, описаним вище.
У одному варіанті сполука має будь-яку формулу, описану у даній заявці, причому зазначена сполука проявляє 85 965-110 95 інгібування викликаної вірусом клітинної смерті при 2 мкм. У одному варіанті сполука має будь-яку формулу, описану у даній заявці, причому зазначена сполука проявляє 85 95-110 95 інгібування викликаної вірусом клітинної смерті при 0,2 мкм. У інших варіантах реалізації сполуки сполука має будь-яку формулу, описану у даній заявці, причому зазначена сполука проявляє 500-110, 60-110, 70-110, 80-110 або 90-110 95 інгібування викликаної вірусом клітинної смерті при 2 мкм або при 0,2 мкм.
Слід розуміти, що 95 інгібування може бути оцінений за допомогою способів, відомих у даній галузі. У конкретному варіанті сполука має будь-яку формулу, описану у даній заявці, причому зазначена сполука проявляє 85 965-110 95 інгібування викликаної вірусом клітинної смерті при 2 мкм або при 0,2 мкм згідно з вимірюваннями за допомогою способу, описаного у розділах "Тест
А" та "Тест В", приведених вище.
Зо Відсоток інгібування також обчислювали для конкретних сполук у порівнянні з раніше опублікованими сполуками (документ МО 2013006738); він представлений нижче. Відсоток інгібування викликаної вірусом клітинної смерті при 2 мкм та 0,2 мкм вимірювали за допомогою способу, описаного у розділах "Тест А" та "Тест В", приведених вище. і шах у
Е 94 г21
О де 8 Мн»
Ц ру о х1
Е і ща у й 84 7
О дич 8 Мн она» Ї -е (в) 28
Е
Бо
Е Й м й фі чу Е ї Ф щ 58 З (е) М 2 на С - Ге)
Е 5о
Н.Н
Кк /ч ее Е св Фі
М-М Н
М Е ту Ф о 91 65
М
І ж Мне х2
Н/Лон є е Е сок Фі
М-Мм Н зуй Е
Ох Ф (в) она ЩІ Мне 18
Спостережувані конкретні фармакологічні відповіді можуть варіюватися згідно з та в залежності від конкретної вибраної активної сполуки та того, чи присутні фармацевтичні носії та/або фармацевтично активні сполуки, а також використовуваного типу складу та способу введення; передбачається, що такі очікувані варіанти або відмінності у результатах узгоджуються із здійсненням даного винаходу.
Приведені у даному документі приклади описують Синтез сполук, запропонованих у даній заявці, а також проміжних сполук, використовуваних для одержання сполук у відповідності з даним винаходом. Слід розуміти, що окремі стадії, описані у даній заявці, можна об'єднувати.
Також слід розуміти, що окремі партії сполуки можна об'єднувати та застосовувати на наступній стадії синтезу.
Приклад 1. они
ЕЕ СН ар й КЕ сне Е о; КЕ СН Е не: .бисМ у в о -- фг у Е Е у анг (в) Вг О див а: Уа
М" І
Ї » нам - Ном -
Вг ів) (в)
БЕ 1ТА 1в
Синтез (5)-5-бром-6-(1-(2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- індазол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)піколінаміду (1А):
Сполуку 5Е (100 мг, 0,15 ммоль) та СисСМ (16 мг, 0,18 ммоль) розчиняли у 0,3 мл ДМФА.
Реакційну суміш нагрівали при 100 еС впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури її розводили водою та екстрагували ЕІАс. Органічну фазу висушували (Маг5Ох), фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою Обернено-фазової
ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом та водою (з 0,195 ТФОК) з одержанням (5)-М-(1-(3-бром-6- ціанопіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7- тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)ацетаміду та титульного продукту (ТА). МС (іт/7) 640,05 МАНІ".
Синтез (5)-6-(1-(2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1- іл)яацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)піколінаміду (18):
Титульну сполуку (18) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Н з Прикладу 4, із застосуванням 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридину та сполуки 1А. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,00 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 8,12 (а, 97,9 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,92 - 7,77 (т, 2Н), 7,56 (а, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,97 - 6,53 (т, ЗН), 6,26 (й, 9-61 Гц, 2Н), 5,53 (т, 1Н), 5,11 (5, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 2,63 - 2,25 (т, 4Н).МС (т/:) 678,08 МАНІ".
Приклад 2.
НО сез Е Е
СИ
«о с
Ре М
МО я
М 5 - Мах, МН на. Ж Ма 2
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-8-іл)/піридин-2-іл)етил)-ацетаміду (2):
Титульну сполуку (2) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Н з Прикладу 4, із застосуванням (4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-8-іл)уборонової кислоти та сполуки 140. "Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8,27 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 6,86 (т, 1Н), 6,61 (т, 2Н), 6,32 (т, 1Н), 6,15 (т, 2Н), 5,21 (т, 1Н), 4,76 (5, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,48 (т, 4Н), 1,62 (а, 9-6,6 Гц, 6Н), 1,33 (т, 1Н), 1,12 (т, 1Н).МС (т/зг) 725,14 (МАНІ.
Приклад 3. м сі-5-СЕ в-В о СВЙ вс Со М Шо, " но й, до у А о
ЗА зв зс н СЕЗ Н СЕЗ 2, КЕ Е зи, іх Е «т ко п М . МН Ге М М у ще; - 5656 5 -- зу фі - о Г.В а о м ;, - но. 4 7 но. д-- 140 зЗс зо
Синтез 3'-оксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-5'-їла трифторметансульфонату (ЗВ):
Суміш сполуки ЗА (1 г, 5,7 ммоль, отримано згідно із способом, представленим у Теїгапейгоп
Ї ецег5 50 (2009) 1267-1269), ДХМ (20 мл) та ЕВБМ (0,9 мл, 6,8 ммоль) охолоджували до 0 С за допомогою водної ванни з льодом. По краплям додавали трифторметансульфонілхлорид (0,91 мл, 8,5 ммоль) за допомогою шприца. Потім суміш перемішували впродовж 1 год. при температурі повітря. Додавали додаткову кількість трифторметансульфонілхлориду (0,8 мл), та суміш перемішували при температурі повітря впродовж ще однієї години. Потім розводили ДХМ (150 мл) та промивали 1,0Н НСЇІ (50 мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (1 х 50 мл) та насиченим водним хлоридом натрію (1 х 50 мл). Органічний шар висушували над Ма5ох, фільтрували через Сеїйе-я) та концентрували під вакуумом з одержанням титульного продукту (38). МС (т/2) 308,29 МАНІ".
Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-3'- ону (3С):
У пробірку для мікрохвильового реактору поміщали ЗВ (200 мг, 0,65 ммоль), біс(пінаколато)ддибор (330 мг, 1,3 ммоль) та ацетат калію (191 мг, 1,95 ммоль), П1,1'-
Бісідифенілфосфіно)фероцені|ідихлорпаладійції) (14 мг, 0,02 ммоль) та 1,4-діоксан (8 мл) Суміш нагрівали до 150 "С впродовж 20 хвилин у Мікрохвильовому Синтезаторі. Після завершення
Зо розчин розчиняли у ЕІЮАсС, та органічний шар промивали водою та насиченим розчином Масі, висушували над М950О454 та концентрували під вакуумом з одержанням титульної сполуки у вигляді темно-коричневої твердої речовини. Половину кількості продукту очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи Е(Ас/гексанами, з одержанням титульного продукту. МС (іт/г2) 286,23 (МАНІ.
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(3'-оксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-5'-іл)упіридин-2-іл/уетил)ацетаміду (30):
У пробірку для мікрохвильового реактору поміщали сполуку 140 (33 мг, 0,05 ммоль), сполуку
ЗС (21 мг, 0,075 ммоль), І ІСІ (6 мг, 0,15 ммоль), К»СОз (21 мг, 0,15 ммоль), Ра(РРНз)2Сі» (З мг) та
Ра(аррі)Сі» (З мг). До суміші додавали 1 мл ДМЕ та 0,2 мл НО. Суміш нагрівали до 165 20 впродовж 12 хвилин у Мікрохвильовому Синтезаторі. Після охолодження та фільтрування через шприцевий фільтр, очищення за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою, елююючи ацетонітрилом та водою (з 0,1 95 ТФОК), отримували титульний продукт. "Н ЯМР (400 МГц, бОрзоОр) б 8,77 (й, У-8,4 Гу, 1Н), 7,55 (а, У-8,0 Гу, 1Н), 7,46 (а, У-8,0 Гу, 1Нн), 7,40 (а, 9-78 Гу, 1Н), 7,32 - 7,16 (т, 2Н), 6,64 (ї, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,24 (а, 9-6,5 Гц, 2Н), 5,39 (Ї, У-7,3 Гц, 1Н), 4,86 (5, 2Н), 3,08 - 2,92 (т, 2Н), 2,58 - 2,31 (т, 2Н), 1,62 (5, 6Н), 1,60-1,33 (т, 5Н), 1,12 (т, 1Н).
МС (пт/) 738,15 (МАНІ.
Приклад 4.
Боян Ж й
ЩО Сьась | ЩІ М І у дхм І Те
А «в що
Я ш-шшЕ
В сіяв Е - вп
Т Т КЕ вщк шк ик С й Ї М с з | й | шН н- Й ж п--- 656 «1 11 щі - 5 -о М вм ЕЙ
Ї Ї - вже ше ША, РР СЬ си я ї ЦІ ні ТОЛЕА я в ЗЕ ї ЗЕ їн сени ей в ее ня І ди ей с щк ке щ и Удт зокож вно ЕН жен Її пк я й - - ше ИЙ чи тА ох ве Моя вро Ми ово ов | рев АК | у
І Ш ше РР Ш ше а
НАТО, РОМ . ЯМЕ
ДМА я ! яп
Синтез (5)-М-((3,5-дибромпіридин-2-іл)уметилен)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4В):
До 3,5-дибромпіколінальдегіду (1,9 г, 7,17 ммоль) у ДХМ (30 мл) додавали (5)-2- метилпропан-2-сульфінамід (870 мг, 7,17 ммоль) та СизОх (2,29 г, 14,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 15 год. Тверді речовини фільтрували через целіт. Розчинники видаляли під вакуумом, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням 2,6 г титульної сполуки. МС (т/2) 368,9 ІМ--НІ".
Синтез (5)-М-((5)-1-(3,5-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (4С): (5)-М-((3,5-дибромпіридин-2-іл)уметилен)-2-метилпропан-2-сульфінамід (2,6 г, 7,1 ммоль) розчиняли у ТГФ (24 мл) та охолоджували до -78 "С. По краплям додавали бромід (3,5- дифторбензил)магнію (34 мл, 0,25 М у ЕСО). Реакційну суміш перемішували при -787С впродовж З год., залишали для нагрівання до 0 "С та гасили. Реакційну суміш розділяли між
ЕАс та вод. МНАСІ. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом.
Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 496,6 (МАНІ.
Синтез (5)-1-(3,5-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етанаміну (40):
До (5)-М-((5)-1-(3,5-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (650 мг), розчиненого у ДХМ (3 мл), додавали 4 н. НСІ у діоксанах (4 мл).
Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. при температурі повітря. Розчинники видаляли під вакуумом, та неочищений потрібний продукт використовували без подальшого очищення.
МС (т/7) 393,0 (М--НІх.
Синтез (5)-трет-бутил-1-(3,5-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етилкарбамату (4Е): (5)-1-(3,5-Дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етанамін (780 мг, 1,84 ммоль) об'єднували з ди-трет-бутилдикарбонатом (400 мг, 1,84 ммоль) та ТЕА (515 мкл, 3,7 ммоль) у
ДХМ (9 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. при температурі повітря з ЕАс та
НгО. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МО (т/2) 492,9 (МАНІ.
Синтез (5)-трет-бутил-1-(3-бром-5-(3-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етилкарбамату (4):
До (5)-трет-бутил-1-(3,5-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етилкарбамату (140 мг, 0,29 ммоль) у ТГФ (18 мл) додавали 2-мутилбут-3-ин-2-ол (42 мкл, 0,43 ммоль), ТЕА (0,9 мл),
РЯА(РРз)2Сі» (30 мг) та Си! (16 мг). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 ч при температурі повітря та потім розділяли між ЕЮАс та НО. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші зі сполукою 4Е, яку використовували на наступній стадії. МС (т/2) 496,7 (МАНІ.
Синтез (5)-М-(1-(3-бром-5-(3-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифтор- феніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)ацетаміду (405):
Зо Суміш (5)-трет-бутил-1-(3-бром-5-(3-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етилкарбамату та (5)-трет-бутил-1-(3,5-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етилкарбамату (105 мг), отриману на попередній стадії, розчиняли у ДХМ (3 мл) та піддавали впливу 4 н. НСІ у діоксанах (4 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год., потім розчинники видаляли під вакуумом. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням 18 мг (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5- бромпіридин-3-іл)-2-мутилбут-З-ин-2-олу (МС (т/2) 395,0 (МАНІ). До (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-5-бромпіридин-3-іл)-2-мутилбут-3-ин-2-олу (18 мг, 0,046 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)оцтову кислоту (15 мг, 0,05 ммоль), ІРггМЕї (17 мкл, 0,1 ммоль) та НАТИи (26 мг, 0,07 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин та потім розділяли між ЕАс та НО. Органічні речовини відділялли, висушували та видаляли під вакуумом. Неочищений продукт використовували напряму у наступній реакції. МС (т/2) 679 ,2|М--НІ".
Синтез // (5)-2-(3--дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)-М-(2- (3,5-дифторфеніл)-1-(5-(З-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)-3-(3-оксоізоіїндолін-5-іл)-піридин-2- іл)етил)ацетаміду (4Н):
До (5)-М-(1-(3-бром-5-(З-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифтор-феніл)етил)- 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іллуацетаміду (16 мг, 0,02 ммоль) у ДМЕ (0,7 мл) додавали 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоіндолін-1-он (7 мг, 0,03 ммоль), РЯ(РРАз)2Сі» (2 мг), ГІСІ (1 мг) та вод. 2М КоСОз (30 мкл). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі до 150 "С впродовж 20 хвилин. Реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-д) б 8,69 (а, 1Н), 7,62 - 7,49 (т, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 6,98 - 6,58 (т, 4Н), 6,26 (9, 2Н), 5,34 (0, 2Н), 5,18 (5, 1Н), 5,05 (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 3,02 (І, 9У-7,5 Гу, ЗН), 2,49 (5, 7Н), 1,56 (5, 5Н). МС (т/з) 732.1| МАНІ".
Приклад 5.
і ВЕ. Ж - 7 й й сне зе «ВЕ мвЕ Ї 5 ВК - ло ВУ я В не : ШИ ши ще ВЕ Ка шк воля снсь Ве 5А 5 Бо
БОБ СН
Ще Боно ШЕ сел щи шо кий - ш ЗНОВ й же 8, ВЕ С вк нат шоМе г ие дюфа врят шк Др ях ще о БЕ
Ов СН яки Е ОБ ОСА. ож їй ОК с я | ве, Е Жде і | Ко солод я ша шо ва Се С вк ТЕ Не Т -Г й ГУ йо що н Т св «я ж БО оди
ЛІ! 1 «ВЕ ра - ї ВІ р І ще вт» масо це ги "пи щі діоксяю, МЕСНОНІЮ М сл Мої о
Синтез 3,6-дибром-2-(дибромметил)піридину (5А):
До розчину 3,б-дибром-2-метилпіридину (5,2 г, 21 ммоль) у ССі. (50 мл) додавали М- бромсукцинімід (7,57 г, 42 ммоль) та 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрил) (0,70 г, 4,3 ммоль). Суміш нагрівали при 80 "С впродовж ночі та охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину видаляли шляхом фільтрації, та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Продукт (5А) отримували після флеш-хроматографії, елююючи 0-10 95 ЕОАс у гексані (7,36 г). МС (т/лг): 409,66 МАНІ"
Синтез 3,6-дибромпіколінальдегіду (58):
Розчин нітрату срібла (7,6 г, 45 ммоль) у воді (24 мл) по краплям додавали до розчину 5А (7,36 г, 18 ммоль) у ЕЮН (90 мл) при нагріванні із зворотним холодильником. Суміш перемішували при 80 "С впродовж 5 годин. Після того, як суміш охолоджували до кімнатної температури, її розводили водою (100 мл), екстрагували ЕЮАс (3 рази), висушували над
Ма?5О», фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт (58, 4,6 г) використовували напряму на наступній стадії. МС (пт/г): 265,96. МАНІ:
Синтез (5, 2)-М-((3,6-дибромпіридин-2-іл)уметилен)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (53):
Титульну сполуку (5С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4В з Прикладу 4, із застосуванням сполуки 58. МС (іт/7) 368,86 (МАНІ:
Синтез (5)-М-((5)-1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (50):
Титульну сполуку (50) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4С з Прикладу 4, із застосуванням сполуки 5С. МС (пт/) 496,99 МАНІ:
Синтез (5)-1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етанаміну гідрохлориду (5Е):
Титульну сполуку (5Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 40 з Прикладу 4, із застосуванням сполуки 50. МС (т/2) 393,29 МАНІ"
Синтез (5)-М-(1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)- 4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)ацетаміду (5Е):
Титульну сполуку (5Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 5Е. МС (т/2) 676,96 МАНІ».
Синтез (5)-5,5'-(6-(1-(2-(3--дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1- іллуацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)піридин-2,5-діїл)біс(2-фторбензамід) (55):
У пробірку для мікрохвильового реактору поміщали сполуку 5Е (100 мг, 0,15 ммоль), (3- карбамоїл-4-фторфеніл)боронову кислоту (81 мг, 0,45 ммоль), ГіСІ (19 мг, 0,45 ммоль), МагСОз (50 мг, 0,6 ммоль) та 5 мг РА(РРАз)2Сі». До суміші додавали 1,4 мл 1,4-діоксану / метанолу / НгО (5/1/1). Суміш нагрівали до 170 "С впродовж 15 хвилин у Мікрохвильовому Синтезаторі. Після охолодження та фільтрування через шприцевий фільтр очищали за допомогою обернено- фазової ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом та водою (з 0,1 96 ТФОК), з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,90 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,74 (ад, 9У-7,2, 24 Гц, 1Н), 8,51 - 8,30 (т, 1Н), 7,91 (9, 9-81 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,23 (аа, 9У-10,7, 8,5 Гц, 1Н), 7,02 - 6,49 (т, 2Н), 6,35 (0, 9-6,2 Гу, 2Н), 5,45 (т, 1Н), 5,16 - 5,02 (т, 2Н), 3,23 - 2,97 (т, 2Н), 2,49 (т, 4Н). МС (т/з) 793,19 МАНІ".
Приклад 6.
КЕ сне Е що
М нн
ЕЕ о
Фф МН (в) 7 ци
І ру Ге)
НМ фі 6
Синтез (5)-М-(1-(3,6-біс(3-оксоізоіндолін-5-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3- (дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)ацетаміду (6):
Титульну сполуку (6) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 50 з Прикладу 5, із застосуванням 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоіндолін-1- ону та сполуки 5Е. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,84 (й, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,49 (а, У-7,9
Гу, 1), 7,98 (й, 9-81 Гу, 2Н), 7,72 (ай, У-23,8, 8,0 Гц, 2Н), 7,60 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,49 (а, У-8,0
Гу, 1ТН), 7,39 (5, 1Н), 6,97 - 6,57 (т, 2Н), 6,33 (т, 2Н), 5,49 (т, 2Н), 5,10 (в, 2Н), 4,57 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 3,24 - 2,95 (т, 2Н), 2,47 (т, 4Н).МС (ітп/2) 781,02 ІМ.-НІ".
Приклад 7. пулище е Е ( Д
М
Н
ЕЕ но А. М о т АК - й | Ве -
ЩОМ
7
Синтез (5)-М-(1-(3,6-біс(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифтор- феніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)ацетаміду (7):
Зо Титульну сполуку (7) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 50 3 Прикладу 5, із застосуванням 6 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піроло(2,3-б|Іпіридину та сполуки 5Е. "Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 9,23-9,17 (т, 2Н), 9,04 (а, 9-81 Гу, 1Н), 8,03 (т, ЗН), 7,75 (й, 9-81 Гц, 1Н), 7,61 (аа, 9У-7,3, 3,5 Гц, 2Н), 6,93 - 6,52 (т, 4Н), 6,34 (9, 9-6,2 Гу, 2Н), 5,45 (т, 1Н), 5,10 (т, 2Н), 3,27 - 3,06 (т, 2Н), 2,48 (т, 4Н).МС (т/2) 751,22
ІМ-ААНІ..
Приклад 8.
КЛ сне / зе Е вче КИНЕ Е КУ енер Е
М о У 4 х їх
Мн о ща | Кк
РЕ М / М Н чу ж ЕЕ їн а ЕЕ шо ем
О о уизуиВи (в) Вг 0 чу
Ф /ф аа
Ве /9 г - р; Ст» -
М Мія
БЕ
8А 8в
Мне: Е о де Ку вне Е х .
В; ан оз ще
Н М
РЕ шо щі
ЕЕ чу" що З Вг ----- й м Фф Мн 2. їз ї- о с Ї - (Ф)
М І
Ма 8А вс
Синтез (5)-М-(1-(5-бром-2"-метокси-(2,4-біпіридині-6-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3- (дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)уацетаміду (8А) та (5)-М-(1- (2,5'-ди(метокси-(2,4"-біпіридин|-6б-іл))-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7- тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)ацетаміду (88):
Титульні сполуки (8А та 88) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 50 з Прикладу 5, із застосуванням 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піридину (2 екв.) та сполуки 5Е.
Синтез // (5)-2-(3--дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)-М-(2- (3,5-дифторфеніл)-1-(2'-метокси-5-(3-оксоізоіндолін-5-іл)-(2,4-біпіридині|-6-іл)-етил)ацетаміду (86):
Титульну сполуку (8С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Н з Прикладу 4, із застосуванням сполуки 8А. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,85 (а, 98,1 Гу, 1Н), 8,33 (й, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,06 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,91 (а, 95,7 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,74 (а, 9-8,0 Гу, 1), 7,61 (а, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 6,91 - 6,44 (т, 2Н), 6,29 (а, 9-6,3 Гу, 2Н), 5,51 (ад, У-14,8, 8,2 Гц, 1Н), 5,18 - 4,98 (т, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,09 (в, ЗН), 3,12 (т, 2Н), 2,49 (т, 4Н).МС (т/2) 757,25 |МАНІ".
Приклад 9.
Ву вне Е КИ ООеНЕхе Е Фо; ра г; (З Е
Ім -- Ї м тк (в) І ца
Мн он М нн У ЕЕ о
ЕЕ їв з РЕ о Ф МН 9)
О и зщиВг О или Вг М й: у, ! - | - - -
Ве ХВ нм но. хх
БЕ 9А ов
Синтез (5)-М-(1-(3-бром-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1- іл)уацетаміду (9А):
Титульну сполуку (9А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Е з Прикладу 4, із застосуванням 2-мутилбут-З-ин-2-олу та сполуки 5Е. МС (ті/г) 681,17 (МАНІ.
Синтез // (5)-2-(3--дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)-М-(2- (3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(3-оксоізоіндолін-5-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (98):
Титульну сполуку (98) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу
Зо сполуки 4Н з Прикладу 4, із застосуванням сполуки 9А. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,63 - 7,53 (т, 2Н), 7,50 - 7,40 (т, 2Н), 7,30 (5, 1Н), 6,95 - 6,56 (т, 2Н), 6,28 (а, 9-6,3 Гц, 2Н), 5,39 (Її, 9-7,4
Гу, 1Н), 5,05 (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 3,13 - 2,91 (т, 2Н), 2,66 - 2,35 (т, 4Н), 1,61 (5, 6Н).МС (т/л)
732,23 МАНІ.
Приклад 10. й КБ ОЖ Св
Коси и г о миша чи
У зд Як ке о
ТУ вч т. Ав С ле ї А
І ВЕ ї ї ВЕ т йо НАЦ, ТЕ й т йо зв Би ДМФА «од Бе
Е ж СЕН. в . ц Ко р й етно Мод
Д н в н Й
Бош шк ин р ше виш Сян
Же ен вою - т ТО ь
РЩРРАзСЬ Ї
ІсСесо «ав -
ДМЕ кі о ді і гін
Синтез (5)-М-(1-(3,5-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)- 44,7, 7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)ацетаміду (10А):
До (5)-1-(3,5-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етанаміну (380 мг, 0,97 ммоль), розчиненого у ДМФА (10 мл), додавали іІРггМЕЇ (350 мкл, 2 ммоль) та 2-(3-(дифторметил)- 44,7, 7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)оцтову кислоту (293 мг, 0,97 ммоль).
Додавали НАТИи (442 мг, 1,16 ммоль), та реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил.
Реакційну суміш розділяли між ЕАс та НгО. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 677,1 (МАНІ.
Синтез (5)-М-(1-(3,5-біс(3-оксоізоіндолін-5-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3- (дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)ацетаміду (108):
До /(5)-М-(1-(3,5-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7- тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)ацетаміду (50 мг, 0,074 ммоль) у ДМЕ (0,8 мл) та
ДМФА (0,2 мл) додавали 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоїндолін-1-он (48 мг, 0,19 ммоль), Ра(РРз)2Сі2 (5 мг), ІСІ (2 мг) та вод. 2М К»СОз (110 мкл). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі до 150 "С впродовж 20 хвилин. Реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням потрібного продукту. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-а) б 9,02 (й, 1Н), 8,11 (а, 1Н), 7,97 (да, 1,7 Гу, 1Нн), 7,89 (а, 1Н), 7,72 (а, 1Н), 7,67 - 7,48 (т, ЗН), 7,42 (0, 1Н), 6,70 - 6,61 (т, 2Н), 6,37 - 6,30 (т, 2Н), 5,44 (І, 1Н), 5,07 (5, 2Н), 4,51 (а, 4Н), 3,18 - 3,01 (т, ЗН), 2,50 (аа, 4Н). МС (т/2) 798,1 (М-АНІ".
Приклад 11.
КЕ сен Е (м
М ц ці
ЕСЕ шо й | М
О учи зх 7 - 11 і
Мах
НИ /
Синтез (5)-М-(1-(3,5-ди(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифтор-феніл)етил)- 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)-ацетаміду (11):
Титульну сполуку отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу 10В з
Прикладу 10, із застосуванням сполуки 10А та 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дз) б 9,10 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,05 - 7,94 (т, 2Н), 7,58 (ад, 2Н), 6,99 - 6,61 (т, 4Н), 6,36 (а, 2Н), 5,47 - 5,27 (т, 2Н),5,15- 5,00 (т, 2Н), 3,24 - 3,01 (т, ЗН), 2,66 - 2,32 (т, 5Н). МС (т/2) 751,1| МАНІ".
Приклад 12.
ЕЕ сне Е що
М н
Е Е о Ф
МН
О мих отих Ї 2 о
НМ. ах 12
Синтез // (5)-2-(3--дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)-М-(2- (3,5-дифторфеніл)-1-(2'-оксо-5-(3-оксоізоіндолін-5-іл)-1"2'-дигідро-(2,4-біпіридин|-6- іл)етил)ацетаміду (12):
У пробірку для мікрохвильового реактору поміщали (5)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7- тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)-М-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(2'-метокси-5-(3- оксоіїзоіндолін-5-іл)-(2,4-біпіридин|-б-іл)етил)ацетамід (8С, 5 мг), НСІ у 1,4-діоксані (4н., 0,3 мл) та етанол (0,3 мл). Суміш нагрівали до 100 «С впродовж 20 хвилин у Мікрохвильовому
Синтезаторі. Після охолодження розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом та водою (з 0,1 95 ТФОК), з одержанням титульного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,88 (т, 1Н), 7,96 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,73 (а, 98,0 Гу, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,53 (т, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,27 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 6,96 - 6,53 (т, 2Н), 6,30 (а, 9-6,2 Гу, 2Н), 5,49 (т, 1Н), 5,09 (5, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,48 (т,
АН). МС (т/з) 742,99 МАНІ".
Приклад 13.
КЕ
СН Е м
РЕ чу дчкН (в) ч з жо
Ооеилхх т
НМ а 13
Синтез // (5)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)-М-(2- (3,5-дифторфеніл)-1-(2,2"-діоксо-1,1",2,2"-тетрагідро-І4,27:5',4"-терпіридин|-6'-іл)у-етил)іацетаміду (13):
Титульну сполуку (13) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 12 з Прикладу 12, із застосуванням сполуки 88. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,95 (а,
Зо уУ7,6 Гу, 1Н), 7,95 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,60 (а, 9-68 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9-72 Гц, 1Н), 7,25 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 6,98 - 6,61 (т, 2Н), 6,45 (а, 9-6,3 Гц, 2Н), 6,33 (а, 9У-6,6 Гц, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 5,51 (т, 1Н), 5,08 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,49 (т, 4Н).МС (т/2) 705,00 (МАНІ.
Приклад 14.
Е є Е Е КЕ (фе і Е, і Е ія по щі Щі пл, БоО Все ши Бост я на шк щи --6-- 2 вени -- -к ж Я ци й Е ШЕ ще А ч48 їж
НОов, но св но св краше ай й с мн и Буяеюояв із Е Й кі Й шб тн М ав ча В Е ес сне он» и: он ьо ні Моди вия а Кк м. К
І: кеФ я 293; -- 5 - - ; -Щ62ИННОШОТуЮНК Ї ж
НАТИ, БВІБА ДМА до з й їх
А чав яв
Синтез (5)-трет-бутил-1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етилкарбамату (14А):
Титульну сполуку отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Е з Прикладу 4, із застосуванням сполуки 5Е.
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-бром-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)карбамату (148):
Титульну сполуку (1488) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Е з Прикладу 4, із застосуванням 2-мутилбут-З-ин-2-олу та (5)-трет-бутил-(1-(3,6- дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)укарбамату. МС (іт/з) 496,90 МАНІ".
Синтез сполуки (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-бромпіридин-2-іл)-2-мутилбут-
З-ин-2-олу з гідрохлоридом 2-мутилбут-3-ин-2-олу (1:1) (14С):
Титульну сполуку (14С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 40 з Прикладу 4, із застосуванням сполуки 14В. МС (п/з) 397,09 МАНІ".
Синтез М-((5)-1-(3-бром-6-(З-гідрокси-З3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-2-(305, 4аНВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|ЇЗ3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іллуацетаміду (140):
Титульну сполуку (140) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 40 з Прикладу 4, із застосуванням 2-((305, 4ан)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)уоцтової кислоти та сполуки 1460.
МС (пт/7) 659,23 МАНІ".
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-оксоізоіндолін-4-іл)упіридин-2-іл)етил)лацетаміду (14Е):
Титульну сполуку (14Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Н з Прикладу 4, із застосуванням 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піроло|2,3-В|Іпіридину та сполуки 140. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) 5 8,92 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,00 (5, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,59 (т, 2Н), 7,48 (й, 97,9 Гц, 1Н), 6,77 - 6,56 (т, 2Н), 6,28 (й, 9-6,3 Гц, 2Н), 5,33 (т, 1Н), 4,87 (5, 2Н), 3,17 - 2,99 (т, 4Н), 2,48 (т, 4Н), 1,6 (5, 6Н), 1,40 (т, 1Н), 1,10 (т, 1Н).Ме (т/2) 697,28 МАНІ.
Приклад 15.
Н СЕ
З з Ее Е
Н т, Ї УМ фі
М
Шев щі М ч 6) - МН ної Ж 15
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-оксоізоіндолін-4-іл)упіридин-2-іл)етил)ацетаміду (15):
Титульну сполуку (155 отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Н з Прикладу 4, із застосуванням 140 та пінаколінового ефіру 2,3-дигідро-1 Н-ізоіїндол- 1-он-4-боронової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,82 (т, 1Н), 7,53 (т, 4Н), 6,78 (т, 1Н), 6,30 (т, 2Н), 5,35 (т, 1Н), 4,683 (т, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 3,16 - 3,04 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 2,48 (т, 2Н), 1,53 (5, 6Н),1,43 (т, 1Н), 1,08 (т, 1Н).МС (т/2) 712,18 МАНІ".
Приклад 16. вого ен, КЕ ємк, 4 а шк. ра Рон -Е вм, ши СОЯ олій ваш ш ше й ше
ЕЕ ша Є Б шк пєоєоєоєовоєовогогосесесесесесесесе фі
КВ мой Нас це Ж
Ж А я ще ТЕ ва
БЕ емв,
ЕК ек в В ШИ й обрив гр ще й жи і Е ЦК Ш й ; є М Ї й нка - бай ан у й А : н Я й м
А і н ! М Ману жБ Е . М ни, ни о и ша ша ї й ІЩЕ: п й
Кри дин В
Я Ля «В, в не и с
Я що | Мей що тва 166
Синтез (5)-М-(1-(3-бром-6-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)-2- (З--дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)-ацетаміду (16А):
Титульну сполуку (16А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Е з Прикладу 4, із застосуванням етинілтриметилсилану та сполуки 5Е. МС (т/з2) 694,59 МАНІ.
Синтез (5)-М-(1-(3-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1- іл)яацетаміду (168):
Титульну сполуку (1688) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Н з Прикладу 4, із застосуванням 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридину та сполуки 16А. МС (т/2) 731,22 |ІМАНІ..
Синтез (5)-М-(1-(3-(1Н-піроло(2,3-б|піридин-5-іл)-6-(1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1- іл)уацетаміду (162):
Сполуку 168 (75 мг, 0,1 ммоль), МаМз (13 мг, 0,2 ммоль) та МНАСІ (5 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у ДМФА (0,5 мл) та перемішували при 100 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили водою, та екстрагували ЕІОАс. Органічну
Зо фазу висушували (Ма»5О4), фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом та водою (з 0,195 ТФОК), з одержанням титульного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 9,01 (а, 9-7,7 Гу, 1Н), 8,54 (5,
1Н), 7,99 (т, ЗН), 7,73 (0, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,97 - 6,55 (т, ЗН), 6,91 (а, 9У-6,3
Гц, 2Н), 5,45 (т, 1Н), 5,11 (5, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,49 (т, 4Н).МС (т/) 702,02 (М-АНІ..
Приклад 17.
Е Е
Нн Е Е руд Е
НА В,
РЕ що «и НМ ЛН - де щ о он 17
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(3-(2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-8-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-етил)іацетаміду (17):
Титульну сполуку отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Е з Прикладу 4, із застосуванням 8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)хіназолін-2, (1 Н,
ЗН)-діону та сполуки 140. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,36 (й, 1Н), 10,12 (а, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 7,98 (а, 1Н), 7,75 - 6,70 (т, 7Н), 6,47-6,57 (т, 2Н), 4,74-4,50 (т, 2Н), 3,01-2,90 (т, 2Н), 2,48-2,60 (т, 2Н), 1,49 (5, 6Н), 1,45 - 1,24 (т, 1Н), 0,96 (т, 1Н). МС (т/г) 741,1 МАНІ".
Приклад 18.
ЕР н ЕЕ я а Е ій їх гом Фі
ГЕ о Е
Го она й: Мне 18
Синтез 5-(2-((5)-1-(2-(305, 4ав)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-ЗЬ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа!|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)луацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-2-фторбензаміду (18):
Титульну сполуку отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Е з Прикладу 4, із застосуванням (3-карбамоїл-4-фторфеніл)боронової кислоти та сполуки 140. 'Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,08 (а, 1Н), 7,79 - 7,14 (т, 8Н), 6,92 (т, 1Н), 6,62 (а, 2Н), 5,12 (т, 1Н), 4,77-4,83 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 2,55 (т, 1Н), 1,51 (5, 6Н), 1,38 (т, 1Н), 0,98 (т, 1Н). МС (т/2) 718,2 |М-АНІ».
Приклад 19.
С вн т щ | - оо : і
Ех натилгідрахнн т й: -е Іф ч (фі ОН Я Її у че ма Фо 19А ре тс о з
З сан се. шила
В ЩІ З ц МЕ ц х ша з в Е а Е. Е
Соню
К гц; Ра сНех іо СІ н в. ї; й 1 ша що й М Мансо з, діоксан бос чи Ф «г на З но о у 4 в 90 Й ВЕ нобук нобл
Е ж «се сам Кк. Е (фі в ни ія ше вт Й М н тТФОК, ДХМ о ТЕАНІ а 0000 в аа - юж5 (ю 2 - Фф НАТИ, гом Фф. мб у ДМФА вт нн
І ТАМ о І ий
ОО да но, ех х ТЕ че
Синтез 7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-аміну (198):
До 3-бром-б-хлор-2-фторбензонітрилу (10 г, 42,7 ммоль) у ЕЮН (100 мл) додавали метилгідразин (9 мл, 171 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин при 110 "С.
Суміш залишали для повільного охолодження впродовж 4 годин, потім тверді речовини відфільтровували та використовували без подальшого очищення з одержанням 7 г титульної сполуки (включаючи невеликі кількості іншого регіоїзомеру). МС (т/2) 262,0 (МАНІ.
Синтез /4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-індазол-3-аміну (190):
До 7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-аміну (З г, 11,5 ммоль) у діоксані (40 мл) та ДМФА (25 мл) додавали біс(пінаколато)диборан (8,8 г, 34,6 ммоль), ацетат калію (3,4 г, 34,6 ммоль) та транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (Ії) (486,35 мг, 0,69 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж З годин при 130 "С. Реакційну суміш охолоджували, розводили ЕІЮАСс, та потім тверді речовини відфільтровували через Целіт (Сеїйе) та силікагель, елююючи ЕОАс.
Суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 1,8 г титульної сполуки. МС (т/2) 308,3 |(М.-НІ".
Синтез М-(4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3- іл)уметансульфонаміду (190):
До 7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-аміну (2,6 г, 8,5 ммоль) у ДХМ (30 мл) додавали М,
М-діїзопропілетиламін (5,9 мл, 33,8 ммоль), потім реакційну суміш охолоджували у льодяній ванні та додавали метансульфонілхлорид (2 мл, 25,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 20 хвилин при 0 "С. Реакційну суміш розводили водою та 2Х екстрагували ДХМ.
Органічний шар висушували над сульфатом натрію та концентрували. Отриману суміш змішували з ЕЮН (30 мл), та додавали 8 мл 10 н. Маон. Потім слідувала РХ/МС, та після завершення (10 хвилин) реакційну суміш розводили водою та гасили концентрованою НСІ до досягнення рН 2. Суміш ЗХ екстрагували ДХМ. Органічний шар висушували над сульфатом натрію та концентрували до початку випадання твердих речовин. Потім суміш охолоджували у льодяній ванні з сольовим розчином впродовж 20 хвилин та фільтрували з одержанням потрібного у вигляді двох частин та використовували без подальшого очищення з одержанням
Зо 2,1 г титульної сполуки. МС (т/2) 386,4 |(М.НІ".
Синтез (5)-трет-бутил-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етилкарбамату (19Е):
До М-(4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-іл)- метансульфонаміду (39 мг, 0,1 ммоль) у діоксані (5 мл) та ДМФА (0,3 мл) додавали сполуку 148 (50 мг, 01 ммоль), 1 нН. бікарбонат натрію (0,9 мл, 0,9 ммоль) та дихлорбіс(трициклогексилфосфін)паладій (І) (1,9 мг, 0,003 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин при 140 "С. Реакційну суміш охолоджували, розводили ЕОАсС та сольовим розчином. Суміш екстрагували 2Х ЕОАс, органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 30 мг титульної сполуки. МС (т/2) 674,7 МАНІ".
Синтез ТФОК солі (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут- 1-
иніл)піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (19БК):
До (5)-трет-бутил-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етилкарбамату (30 мг, 0,04 ммоль) у ДХМ (4 мл) додавали ТФОК (2 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 0,5 години при
КТ. Реакційну суміш концентрували та використовували без подальшого очищення з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 574,4 (МАНІ.
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-5,5-дифтор-3- (дифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (196):
Титульну сполуку (1905) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 40 з Прикладу 4, із застосуванням 2-((3Ь5, 4аН)-5,5-дифтор-3-(дифторметил)-ЗБ, 4.4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-1-іл)уоцтової кислоти та (5)-М-(7-(2-(1- аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)-піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил- 1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду з одержанням 20 мг титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-дя) б 8,69 (ї, 1Н), 7,69 (ад, 1Н), 7,53 (аа, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 7,06 (а, 1Н), 6,88 - 6,52 (т, 2Н), 6,44 - 6,33 (т, 2Н), 5,28 (0, 1Н), 5,02 - 4,92 (т, 1Н), 4,78 - 4,64 (т, 2Н), 3,33 (5, ЗН), 3,24 (й,
ЗН), 3,19 - 3,08 (т, 2Н), 3,05 - 2,92 (т, 2Н), 2,44 (давда, 2Нн), 1,64 (й, 6Н), 1,38 (а, 1Н), 1,02 (5, 1Н).
МС (т/7) 820,8 МАНІ".
Приклад 20. но бук ль ї е Е них щ, фі ше я
Аж
МА оте но. 2 Мах 20
Синтез (5)-М-(1-(3-(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-5,5-дифтор-3- (дифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (20):
Титульну сполуку отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 196 із застосуванням М-(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-індазол-3- іл)уметансульфонаміду та сполуки 148. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 8,69 (ї, 1Н), 7,88-7,80
Коо) (аа, тн), 7,69 (аа, 1н), 7,53 (аа, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 1Н), 6,88 - 6,52 (т, 2Н), 6,38 - 6,27 (т, 2Н), 5,35 (т, 1Н), 5,02 - 4,95 (т, 1Н), 4,80 - 4,65 (т, 2Н), 3,33 (5, ЗН), 3,19 - 3,08 (т, 4Н), 3,05 - 2,92 (т, 2Н), 2,44 (т, 2Н), 1,64 (а, 6Н), 1,38 (т, 1Н), 1,02 (т, 1Н).
МС (т/) 786,1 МАНІ".
Приклад 21. ще гей о
Шк СННЙ о. НАТО ЛБА няно пн ТІЙ ст -Ш6252522Ш2ООШШО М тв 7-77 в зедия щч сь свиня й сен
МА зів
Е Е Е Е дн с - ї- мно вт, ГА Ї. ЯЇ 7оооснюь 5 в вимо"! й ї5 Ге | Ме їй р йо ши ни Не ЕЕ ИН: й кніх есе тво зв
КЕ ОСеНЕ ЕЕ СНЕ дення в й Яні й й ож Кая Е сі "нн шнек, См ОГ ов й БЕ У ОН мак чи а іокі сонна р в'ж Фі Ї -
НС, 1,4 діоксан те м т меси ди і що І кри рас Р(СУвІ»мМансої мое НАТИ, БА ДМФфА ме мацій " сеї чих ві 1,4 діоксан, НО
МЕ ЗЕ
ЕЕ
ЕЕА в Б Ма. те Ж
Н І: о ней тори и ра 4 гу чо -е тгФ, С ї Що | Я г ли щи р: с "М н й с НН Т х БЕ і о ши
ХА р ншеннит ОС ОЮХ
Ї Т и зно РеЯроПООЧЕТЕФ, ТГФ вел вин ер Яви ї І ЩЩ Ї ть нище і Но да шо зе вн
Синтез 5-бром-М-метокси-М-метил-2-(метилтіо)піримідин-4-карбоксаміду (21А):
До суміші 5-бром-2-(метилтіо)піримідин-4-карбонової кислоти (5 г, 20 ммоль), гідрохлориду
М, О-диметилгідроксиламіну (2,9 г, 30 ммоль) та НАТИ (9,1 г, 24 ммоль) у 100 мл СНеСі» при 0 "С додавали М, М-діїізопропілетиламін (17,4 мл, 100 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування при 0 "С впродовж 30 хвилин та потім розводили СНесі». Її промивали водою та половиною сольового розчину. Органічний шар відділяли, висушували над Мд5О5, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 21А. МС (іт/2) 292,16 МАНІ".
Синтез 5-бром-2-(метилтіо)піримідин-4-карбальдегіду (218):
Розчин 5-бром-М-метокси-М-метил-2-(метилтіо)піримідин-4-карбоксаміду (21А, 8,2 г, 28 ммоль) у ТГФ (120 мл) по краплям додавали до суспензії алюмогідриду літію (1,06 г, 28 ммоль) та ТГФ (120 мл) при -78"С. Суміш перемішували впродовж 10 хвилин після завершення додавання. До суміші при 0 "С дуже повільно послідовно додавали НегО (1,06 мл), 15 95 водний розчин Маон (1,06 мл) та НгО (3,18 мл). Отриманий осад фільтрували та промивали ТГФ.
Фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного титульної сполуки. МС (т/з2): 233,14, (МАНІ.
Синтез // (5)-М-(5-бром-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)уметилен)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (210):
Сульфат міді() (безводний, 8,9 г, 56 ммоль) додавали до розчину 5-бром-2- (метилтіо)піримідин-4-карбальдегіду (218, «28 ммоль) та (5)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (3,4 г, 28 ммоль) у СНе2Сіг (100 мл). Суспензію перемішували впродовж З днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували та промивали СНо2Сі»г (3 х 20 мл). Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 21С. МС (пт/2) 337,7 |МАНІ
Синтез (5)-М-((5)-1-(5-бром-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (210):
До розчину (5)-М-(5-бром-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)уметилен)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (21С, 2,97 г. 8,8 ммоль) у ТГФ (18 мл), охолодженого до -78 "С, по краплям
Зо додавали бромід 3,5-дифторбензилмагнію (53 мл, 0,25 М у простому ефірі, 13,3 ммоль). Після перемішування при -78 "С впродовж 10 хвилин до реакційної суміші додавали МНАСІ (насич. вод.) (10 мл) та нагрівали до температури повітря. Екстрагували ЕІОАсС, та органічний шар висушували над Маг5О4(5). Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням 1,44 г титульної сполуки 210 МС (ітп/27) 465,87 МАНІ"
Синтез гідрохлориду (5)-1-(5-бром-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)- етанаміну (21Е):
Сполуку 210 (8 г, 17,23 ммоль) розчиняли у 35 мл метанолу та охолоджували до 0 С. До розчину додавали 4 н. НСІ/1,4-діоксан (10,7 мл). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 20 хвилин та додавали к ней діетиловий ефір. Отриманий осад збирали шляхом вакуумної фільтрації, потім висушували з одержанням титульного продукту 21ЕБ. МС (ті/лг) 362,02 (МАНІ.
Синтез (5)-М-(1-(5-бром-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3- (дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)ацетаміду (21БК):
Суміш 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)оцтової кислоти (604 мг, 2 ммоль), сполуки 21Е (793 мг, 2 ммоль) та НАТИи (912 мг, 2,4 ммоль) у 10 мл
ДМФА охолоджували до 0 "С. До неї по краплям додавали М, М-діїзопропілетиламін (1,05 мл, 6 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування при 0 "С впродовж 10 хвилин, потім повільно виливали її у льодяну воду при перемішуванні. Отриманий осад збирали шляхом вакуумної фільтрації, потім висушували з одержанням титульного продукту 21Е. МС (ті/г) 644,22 |МАНЕІ.
Синтез // (5)-2-(3--дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)-М-(2- (3,5-дифторфеніл)-1-(2-(метилтіо)-5-(3-оксоізоіндолін-5-іл)піримідин-4-іл)етил)-ацетаміду (215):
У пробірку для мікрохвильового реактору поміщали сполуку 21Е (300 мг, 0,47 ммоль), 6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоіїндолін-1-он (181 мг, 0,7 ммоль) та Расіз(Р(Су)з|» (17 мг, 0,023 ммоль). До суміші додавали 10 мл 1,4-діоксану та 1,4 мл водного розчину бікарбонату натрію (1М). Суміш нагрівали до 155 С впродовж 25 хвилин у Мікрохвильовому
Синтезаторі. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між ЕАс та водою. Органічний шар відділяли та промивали сольовим розчином, потім висушували над
Ма5О», фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 2165. МС (т/2) 697,32 МАНІ).
Синтез // (5)-2-(3--дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)-М-(2- (3,5-дифторфеніл)-1-(2-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-(3-оксоізоіїндолін-5-іл)-піримідин-4- іл)етил)ацетаміду (21Н):
До суміші твердого Сиї (3,3 мг, 0,017 ммоль), Ра(арросСіг (7 мг, 0,009 ммоль), 2-мутилбут-3- ин-2-олу (22 мг, 0,26 ммоль) та сполуки 210 (60 мг, 0,086 ммоль) додавали ТГФ (1 мл) та ЕМ (0,06 мл, 0,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 160" впродовж 20 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури її розводили ЕІЮАс. До неї додавали 51і-ТПіої (130 мг, 1,37 ммоль/г), та суміш перемішували при 40 "С впродовж 1 години.
Потім її фільтрували, та фільтрат промивали 1095 водним МНАОН, водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма5О5, фільтрували, концентрували та очищали за
Зо допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки (21Н). "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-а4): б 9,09 (а), 8,54 (5), 7,64 (аа), 7,58 (да), 7,40 (а), 6,78 (9, 6,67 (Ю, 6,43 - 6,20 (т), 5,40 (ад), 4,50 (5), 3,05 (4), 2,50 (144), 1,62 (5). МС (т/г2): 732,99 ІМ.АНІ..
Приклад 22.
ЕЕ Н І Е
Н Е а Е Е 1»; Е Е А ! іх Ф
Косі МН Косі
Е Мн О.В Ге що;
Е М б о у 7 ГО (в) ме Вг ро У
Зв ВМ
РОСІД(Р(СУ)зІ», МАНСО»з 1,4-діоха 1,4-діоксан, 2А й 228
Е Е
Н Е їн, Е. (Ф Е
А х
Е - - « -6 (|Ц-Щ- Я. 6 6: : : : 5 6 65 ї 3» Ф МН (в)
Ра(аррі)Сі», Си, ТЕА, ТНЕ ТЕА, ТГгФ М й: У р 22с
Синтез М-((5)-1-(5-бром-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((365, 4авВ)- 5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2- с|піразол-1-іл)ацетаміду (22А):
Титульну сполуку (22А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 21Е з Прикладу 21, із застосуванням 2-((3Б5, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 да, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|3,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти та сполуки 21. МС (т/г) 62413 М.-АНІ".
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(2-(метилтіо)-5-(3- оксоізоіндолін-5-іл)/піримідин-4-іл)етил)ацетаміду (228):
Титульну сполуку (228) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 210 з Прикладу 21, із застосуванням сполуки 22А та 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)ізоіндолін-1-ону. МС (т/л) 677,05 ІМ.--НІ".
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(2-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-5-(3-оксоізоіндолін-5-іл)/піримідин-4-іл/уетил)ацетаміду (223):
Титульну сполуку (223) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 21Н з Прикладу 21, із застосуванням сполуки 22В та 2-метилбут-3-ин-2-олу. "Н ЯМР (400 МГу, Метанол-а4): б 9,05 (4), 8,53 (5), 7,63 (аа), 7,58 (да), 7,37 (9), 6,75 - 6,55 (т), 6,41 - 6,21 (т), 5,41 (д), 4,85 (5), 4,50 (5), 3,05 (аа), 2,48-2,45 (т), 1,62 (5), 1,938 (а), 1,18 - 0,97 (т, 1Н).
МС (т/2) 713,01 (М-ААНІ".
Приклад 23.
ЕЕ н І Е
Н Е а е Е 2»; Е. Е Е т ! х Ф
Кок дк
ЕОМ н О.В Мне ге що; Е
М Ц зу реш, є о улов о с МН» - А 2 зве о в'СМ РаСІЗ|Р(су)зі», МАНСОз 1,4- 1,4-діоксан, 22А ще 23А і; Е зи, Р Е ни м Ф ко са Н
Р - Е ся ло ДОД кн
Ро(аррі)Сь, Си, ТЕА, Т1ТЕА, ТГФ т В її й 238
Синтез 5-(4-((5)-1-(2-(305, 4ав)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-ЗЬ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)луацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2- (метилтіо)піримідин-5-іл)-2-фторбензаміду (23А):
Титульну сполуку (23А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 2105 з Прикладу 21, із застосуванням сполуки 22А та 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензаміду. МС (т/7) 683,06 (М--НІ".
Синтез 5-(4-((5)-1-(2-(305, 4ав)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-ЗЬ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа!|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)луацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піримідин-5-іл)-2-фторбензаміду (23В):
Титульну сполуку (238) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу
Зо сполуки 21Н з Прикладу 21, із застосуванням сполуки 23А та 2-метилбут-3-ин-2-олу. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а»х): б 9,09 (9, 8,51 (4), 7,46 (аад), 7,27 (ааа), 6,69 (0), 6,40 (п), 5,36 (4), 4,84 (5), 3,10 - 3,01 (т), 2,48-2,45 (т), 1,61 (5), 1,38 (4), 1,07 (949). МС (т/г2) 719,06 (М-ААНІЦ».
Приклад 24.
із (ріпасоіа! біс(пінаколато)дибор
КОАС, РаСІзР(РН)зІ»
ХА Піохапе Діоксан ся є пил ;
Вг хо ха МН хх МН 24А
СЕЗ
СЕЗ Е Су, М й (фі Й й БУ | ща
М Ше: що
Е Н РСІЗ(Р(РН)зі»,
Е - аїохапе, іс діоксан»з є) ма ФІ є) ай 24А ро 5 Блн хх но. У но. 140 248
Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізохінолін-1(2Н)-ону (24А):
До 5-бромізохінолін-1(2Н)-ону (40 мг, 0,18 ммоль) у діоксані (1 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (63 мг, 0,25 ммоль) та РасізГР(РН)з|г (6 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали до 100 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та використовували для наступної реакції. МС (т/2) 272,3 МАНІ».
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)/піридин-2-іл)-етил)ацетаміду (248):
У реакційний флакон, що містить сполуку 24А (0,18 ммоль), додавали сполуку 140 (50 мг, 0,07 ммоль), Расіз(Р(РИН)зі|2 (5 мг, 0,01 ммоль), ГіСІ (11 мг, 0,22 ммоль) та вод. М Мансоз (0,22 мл, 0,22 ммоль). Реакційну суміш герметично герметично закривали та нагрівали у мікрохвильовому реакторі до 160 "С впродовж 20 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розводили ЕТОАс та промивали трьома порціями сольового розчину. Органічні шари висушували над Ма»5О», фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 24В у вигляді суміші атропоізомерів.
МС (т/2) 724,2 |МАНІ. Час утримання ВЕРХ 6,95 хвил. та 7,09 хвил. (2-98 9о ацетонітрил: вода з 0,1 95 трифтороцтової кислоти, 8,5 хвил. градієнт на колонці Рпепотопех Кіпеїех С18).
Приклад 25.
СЕЗ Е Е
4, се о
М
Ек що с М-М но. 7
Синтез М-((5)-1-(3-(З-аміно-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((30Ь5, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3бБ, 4,4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (25):
Титульну сполуку (25) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі 25 способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням 2-((3Б5, 4аВ)-5,5- дифтор-3-(«трифторметил)-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уоцтової кислоти та сполуки 37А. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 9,04-8,52 (т), 7,7-7,61 (т), 7,52 (ад), 7,17 (а), 7,04 (3), 7,00 - 6,90 (т), 6,77 - 6,66 (т), 6,60 (1), 6,48 9 (а), 6,40 - 6,25 (т), 5,32-5,25 (т), 5,11-5,04 (т), 4,80-4,79 (т), 3,22-3,06 (т), 2,96-2,85 (т), 2,52-2,46 (т), 1,64 (5), 1,43 - 1,39
Зо (т), 1,14 - 1,07 (т). МС (т/2) 726,2 (МАНІ.
Приклад 26.
СЕз у ( Е Е 7. | М
М
Е Нн й - с
МН
() че | хх Мне (в) с но. 26
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3р, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-б-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (26):
Титульну сполуку (26) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 24В з Прикладу 24, із застосуванням 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-ону МС (т/2). 714,1 |МАНІ. Час утримання ВЕРХ 6,58 хвил. (2-98 95 ацетонітрил: вода з 0,195 трифтороцтової кислоти, 8,5 хвил. градієнт на колонці
Рпепотопех Кіпеїех С18).
Приклад 27. т ОК : : яитня Кн дифнюгек бен са 7 тідпахнигізрат І ТЙ ОМ | ІЙ щ-нН
ІЙ І - - -Яжх жу -иядм ше шх -- -»е се хи С -Е ша Ву вх
У ; : : В
Ї ВОВКИ й х тА тв то 45 дттоиї
Бісспінаюолато тнє Расірсухе й жо их ен мансо Богу Ко ДЕ ях Б п С кх а
РЖРСУхноСЬ | іш ЖАН діовсан ій 7 Г й вн ТРОК дим - « АщА їж ж 5 - 6-5 56(хД64Ж хви й ку ------ пес ка ке нини хв ! мо оВоякй і о
ЕЕ шн н щ-Е я й ща т т в
Кр шко М рн Пд ном і - м м не Ж. щі г ке тових «ди ко щ н т нт ЕК ков с: Я НАТИ МЕ ї ї С КН зн
В ; Шен й І ан ва
УТЕ зн 2т5
Синтез 3-бром-6-гідразиніл-2-метилпіридину (278):
До 3-бром-б-хлор-2-метилпіридину (1,53 г, 7,41 ммоль) у діоксані (4,5 мл) додавали гідразингідрат (1,8 мл, 37 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 160"С впродовж 55 хвил. Після охолодження до температури повітря реакційну суміш розділяли між ЕІАсС та насиченим водним Масі. Органічні речовини відділяли та випарювали під вакуумом. Продукт використовували напряму на наступній стадії. МС (пт/2) 202,0 МАНІ».
Синтез 6-бром-5-метил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-ону (27С):
З-бром-6-гідразиніл-2-метилпіридин (4,55 г, 22,52 ммоль) розчиняли у ДХЕ (35 мл), до якого додавали трихлорметилхлорформат (2,72 мл, 22,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі повітря впродовж 1 год. Гексани (15 мл) додавали та тверді речовини фільтрували з одержанням потрібного продукту. Елюент зменшували у об'ємі, та відділяли другу партію осаду. Об'єднані тверді речовини використовували без подальшого очищення. МС (тп/727) 228,0
ІМ-АНІ".
Синтез 5-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-(1,2.А|гриазолої|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-ону (270): б-бром-5-метил-(1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (3,62 г, 15,87 ммоль) об'єднували з біс(пінаколато)дибором (6,05 г, 23,81 ммоль), КОАс (3,12 г, 31,75 ммоль) та Расізх(РсСуз)» (0,23 г, 0,32 ммоль) у діоксані (80 мл). Реакційну суміш газували аргоном впродовж 15 хвилин. Потім реакційну суміш нагрівали до 85 градусів С впродовж 15 год. Додавали додаткову кількість
Расіг(РСуз)» (250 мг), та температуру підвищували до 125 градусів С. Нагрівали впродовж 15 год. Після охолодження до температури повітря, реакційну суміш розділяли між ЕЮАс та водою. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом. Осад суспендували у ЕТОАс (50 мл), та отримані тверді речовини фільтрували з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 276,2 МАНІ.
Синтез (5)-трет-бутил-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(5- метил-3-оксо-2,3-дигідро-|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піридин-б-іл)піридин-2-іл)етил)-карбамату (27Е):
У реакційній посудині для мікрохвильового реактору сполуку 148 (66 мг, 0,13 ммоль) та 5- метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (55 мг, 0,2 ммоль) розчиняли у діоксані (2 мл) та піддавали впливу водного 1М Мансоз (0,4 мл) та
Расіх(РСуз)» (10 мг). Суміш нагрівали до 150 "С впродовж 20 хвилин. Після охолодження до температури повітря, реакційну суміш розділяли між ЕОАс та водою. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів.
МС (т/7) 563,8 |МАНІ..
Синтез (5)-6-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)- піридин-3-іл)-5-метил-|1,2,4)триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-ону (27Б):
Титульну сполуку (27Е) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 27Е. МС (т/з)
Зо 4641 |МАНЕГ.
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-|1,2,А)гриазолої|4,3-а|піридин-б-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (275):
Титульну сполуку (270) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 37Е з Прикладу 37, із застосуванням сполуки 27Е та 2- (365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-сІпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ода) б 8,75 (да), 7,44 - 7,54 (т), 6,83 - 6,92 (т), 6,68 -6,80 (т), 6,47 - 6,56 (09), 5,98 (а), 5,16 - 5,24 (т), 403,13 - 3,26 (т), 3,03 - 3,08 (т), 2,45 - 2,51 (т), 2,37 (5), 2,11 (в), 1,36 -1,43 (т), 1,05 - 1,15 (т).
МС (т/2) 728,0 (МАНІ.
Приклад 28.
ЕЕ
Е Е
( щі (У Е
АК я с МН» она 28
Синтез (5)-5-(2-(1-(2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1- іллуацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-З-іл)-2- фторбензаміду (28):
Титульну сполуку (28) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням (3-карбамоїл-4-фторфеніл)боронової кислоти та 2- (З-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,88 (9), 7,55 (а), 7,50 - 7,36 (т), 7,32 (в), 7,23 (да), 6,94 (а), 6,82 (а), 6,72 - 6,62 (т), 6,40 - 6,31 (т), 5,40 - 5,32 (т), 5,22 (5), 5,06 (5), 4,36 - 4,29 (т), 3,75 - 3,57 (т), 3,14 -
2,98 (т), 2,66 - 2,42 (т), 1,62 (5). МС (пт/2) 738,2 |(М'АНІ".
Приклад 29.
МН»
Ьіз (ріпасоїаю) аірогоп біс(пінаколато)дибор
МН» / КодАс, РаСІДР(РН)зі», | м іт Піохапе г ІДіоксан
М осо ве 7 29А
СЕ. ле ( ЗЕ Е що
М
Ек Ки с НМ-М она 298
Синтез 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-індазол-3-аміну (29А):
До 7-бром-1Н-індазол-З-аміну (75 мг, 0,35 ммоль) у діоксані (3 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (126 мг, 0,5 ммоль) та РасігР(РН)зі|2 (12 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали до 100 "С впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та використовували для наступної реакції. МС (пт/2) 260,2 МАНІ".
Синтез М-((5)-1-(3-(З-аміно-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-піридин-2-іл)- 2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((365, 4аНВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-ЗБ0, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|ЇЗ3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іллуацетаміду (298):
Титульну сполуку (29) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 2488 з Прикладу 24, із застосуванням сполуки 29А. МС (т/2) 712,4 МАНІ". Час утримання ВЕРХ 6,02 хвил. (2-98 96 ацетонітрил: вода з 0,1 96 трифтороцтової кислоти, 8,5 хвил. градієнт на колонці Рпепотопех Кіпеїех С18).
Приклад 30.
СЕЗ
Е Е ик У ов "0
М Н Е
(в) ї с Ф (в)
Ж МН онає 30
Синтез 5-(2-((5)-1-(2-((305, 4аН)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З,4|циклопента(|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3- гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-2,3-дифторбензаміду (30):
Титульну сполуку (30) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням 5-бром-2,3-дифторбензаміду та 2-((3Ь5, 4аВ)-5,5- дифтор-3-(«трифторметил)-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,80 (а), 7,71-7,65 (т), 7,60-7,50 (т), 7,49-7,40 (т), 7,25-7,18 (т), 7,17-7,10 (т), 6,79-6,65 (т), 6,43-6,31 (т), 5,33 (т, 1Н), 5,03 (5), 4,33-4,30 (т), 3,20-3,00 (т), 2,59-2,45 (т), 1,65-1,55 (т), 1,49-1,37 (т), 1,15-1,04 (т). МС (п/з) 736,1 (М--НІ».
Приклад 31.
й Е
КЕ Е Е с»
М
ЕСЕ Си
ГО у с М-М но. 7 31
Синтез (5)-М-(1-(3-(З-аміно-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7- тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)ацетаміду (31):
Титульну сполуку (31) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням сполуки 37А та 2- (3З-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,85 (т), 7,87-7,85 (т), 7,70 (а), 7,54-7,46 (а), 7,33 (а), 7,25-7,15 (т), 6,81- 6,71 (т), 6,40-6,32 (т), 5,35-5,24 (т), 5,03-4,98 (т), 3,19 (5), 3,08-2,95 (т), 2,61-2,40 (т), 1,64 (5).
МС (пт/з) 746,2 |МАНІ".
Приклад 32.
КЕ
Е Е
Ду - те мА
Мн о х йо о УА МН» д М-М онах / 32
Синтез М-((5)-1-(3-(3-аміно-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3Б5, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБ, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (32):
Титульну сполуку (32) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням сполуки 37А. "НН
ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,68 (а), 7,89 - 7,79 (т), 7,74 - 7,65 (т), 7,59 - 7,48 (т), 7,29 (4), 7,16 - 7,11 (т), 6,79 - 6,60 (т), 6,39 (а), 6,35 - 6,28 (т), 5,27 - 5,22 (т), 5,06 - 4,95 (т), 4,73 (9), 3,16 (5), 3,13 - 3,03 (т), 3,02 - 2,84 (т), 2,50 - 2,39 (т), 1,64 (5), 1,42 - 1,34 (т), 1,03 (5). МС (т/з) 708,2 |(М.-А-НІ".
Приклад 33. її і ЕЯ ми метил- ха нн о сю МЕН Пдразин --? щі ох ялух тінразки м т ук я й ж
Скрє се омарощвд 00
Ве дк! вкбо!
ЗА ЗІ бі(нінаколатоїдниор щи У
РОСІЖРевМе вени
КОде ПИ ИН - бен
Ловсяв або І
Поза ме я подо Кон ШЕ
Ї Її пастви ЩІ М до" ох діожсви ЗЧаНСО, - ув сн ще МН ех -ї і ж й т " Ні Щ і чав В аз й вити ТЕА, ДМА 0040000 тФоК ЩІ натОЕА ДМА СУТО ТЯ
РОК нм р я нини в К М. І сл -НШНШНШНИВОНШЗУЧЗНЗ ге Ї Її ЩІ н Е МО н КИ т ГГ 1 Щ
Ше шк м ен з
І ЗЗЕ З | ЗЕ
Синтез 7-бром-1-метил-1 Н-індазол-3-аміну (ЗЗА):
У флаконі для мікрохвильового реактору розчин 3-бром-2-фторбензонітрилу (2 г, 10 ммоль) у етанолі (10 мл) піддавали впливу метилгідразину (2,1 мл, 40 ммоль), герметично закривали та нагрівали до 120"С у мікрохвильовому реакторі впродовж 35 хвилин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, та неочищений продукт розводили ЕОАс (30 мл) та промивали водою (30 мл), потім 2М Масі (вод., 30 мл). Органічні речовини висушували Ма»50Оа, фільтрували та концентрували. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (пт/2) 227 1 |МАНІ..
Синтез М-(7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (33В):
До перемішуваного розчину ЗЗА (500 мг, 2,21 ммоль), 4-диметиламінопіридину (13,5 мг, 0,11 ммоль) та М, М-діїзопропілетиламіну (714,6 мг, 5,53 ммоль) у ДХМ (20 мл) по краплям додавали метансульфонілхлорид (532,0 мг, 4,64 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 год. Реакційну суміш промивали водою, висушували
Ма?5О»:, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт розводили ЕЮН (1Омл) та піддавали впливу 8 н. Маон (1,65 мл). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 0,5 год.
Етанол видаляли під вакуумом, рН доводили до -- 2 за допомогою 1,0 НСІ, потім екстрагували
ЕЮАс. Органічні речовини висушували Маг5О.:, фільтрували та концентрували. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (пт/л) 305,9 (МАНІ.
Синтез М-(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-індазол-3-іл)- метансульфонаміду (33):
До сполуки 33В (1,2 г, 3,9 ммоль) у діоксані (15 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (1,9 мг, 5,5 ммоль) та Расіз(Р(РИ)з|г (138 мг, 0,19 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали до 100 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через Целіт (Сеїйе), використовуючи етилацетат для промивання шару. Зібрану органічну фазу концентрували під вакуумом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 352,1 МАНІ".
Зо Синтез (5)-трет-бутил-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1- метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)/піридин-2-іліетил)карбамату (330):
До сполуки 148 (250 мг, 0,5 ммоль) у діоксані (12 мл) додавали М-(1-метил-7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-ілуметансульфонамід (33С, 253 мг, 0,72 ммоль), Расіг(Р(РН)зі? (35 мг, 0,05 ммоль) та вод. 1М Мансоз (1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали у мікрохвильовому реакторі до 150 "С впродовж 20 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розводили ЕІАс та промивали трьома порціями сольового розчину. Органічні шари висушували над Маг50»., фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 Фо
КОДАс у гексанах, з одержанням титульної сполуки 330 у вигляді суміші атропоізомерів.
Синтез (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (ЗЗЕ):
До розчину сполуки 330 (47 мг, 0,07 ммоль) у ДХМ додавали 4М НСІ у діоксані (0,7 мл, 2,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 годин. Після остаточного видалення Вос-захисної групи реакційну суміш концентрували під вакуумом з одержанням титульної сполуки ЗЗЕ у вигляді суміші атропоізомерів.
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)/піридин-2- іл)етил)ацетаміду (З3ЗЕ):
До розчину ЗЗЕ (70 мг) у ДМА (З мл) додавали триетиламін (0,046 мл, 0,32 ммоль) та потім 2-(365, дан)-3-«трифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа!|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)уоцтову кислоту (31 мг, 0,1 ммоль) та НАТИ (46 мг, 0,12 ммоль). Після перемішування впродовж 30 хвилин реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням продукту ЗЗЕ у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 7,83 (аа), 7,72-7,64 (т), 7,50-7,55 (т), 7,32-7,07 (т), 6,78-6,70 (т), 6,52-6,48 (т), 6,33-6,91 (т), 5,35-5,28 (т), 5,05-4,37 (т), 3,56 (5), 3,21-3,09 (т), 3,00-2,90 (т), 2,54-2,40 (т), 1,64 (5), 1,50-1,39 (т), 1,10-0,88 (т). МС (пт/2) 804,1 |МАНІ".
Приклад 34.
Е
Е
Е Е оо
М н - г о мя | МН с М-М но. 7 34
Синтез М-((5)-1-(3-(З-аміно-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-5,5а, б,ба-тетрагідро- циклопропа|дііндазол-1(4Н)-іл)ацетаміду (34):
Титульну сполуку (34) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням сполуки 37А та 2- (З--дифторметил)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|Цд|індазол-1(4Н)-іл)оцтової кислоти (М/О2013006738). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,91 - 7,86 (т), 7,71 (аа), 7,54 (аа), 722-717
Коо) (т), 6,87 - 6,69 (т), 6,66 - 6,56 (т), 6,41 - 6,30 (т), 5,35-5,25 (т), 5,08 - 4,97 (т), 4,90 - 4,71 (т), 4,36 - 4,29 (т), 3,76 - 3,66 (т), 3,65 - 3,57 (т), 3,18 - 3,13 (т), 3,07 (499, 3,01 - 2,90 (т), 2,75 - 2,64 (т), 2,21 - 2,04 (т), 1,76 - 1,61 (т), 1,10-1,03 (т), 1,00 - 0,90 (т), 0,75-0,70 (т), 0,69 - 0,62 (т). МС (т/7) 686,2 (М.АНІ.
Приклад 35. ів: Біийпнсволато шию
М, ГІ Мотя КОД е Кене
НІ нат амЕ 5 в ле В. х-а дива ші
ЗА зв ЗБ
Синтез 6-бром-М-(оксетан-3-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-карбоксаміду (358):
Гідрохлорид 6-бромімідазо|1,2-а|Іпіридин-8-карбонової кислоти (235 мг, 0,85 ммоль) та НАТО (386,16 мг, 1,02 ммоль) об'єднували у ДМФА (4 мл) та піддавали впливу ІРГггМЕЇ (0,37 мл, 2,12 ммоль). Додавали 3-оксетамінгідрохлорид (92,31 мг, 0,85 ммоль), та реакційну суміш перемішували при температурі повітря впродовж 1 год. Додавали воду (2 мл), та у осад випадала тверда речовина. Тверді речовини збирали шляхом фільтрації з одержанням потрібного продукту. МС (тп/72) 296,0 (МАНІ.
Синтез (8-(оксетан-3-ілкарбамоїл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)боронової кислоти (35С):
Титульну сполуку (35С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу 270 з
Прикладу 27, із застосуванням сполуки 35В, причому бороновий ефір гідролізували та виділяли відповідну боронову кислоту. МС (ітп/27) 262,1 (М'АНІ".
Е
Н й Е
РУ Х Ее Е них Щі, г
ЕЕ що М. /М о | М д
М ф ГО 4
ОН 350
Синтез 6-(2-((5)-1-(2-(3655, 4ав)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-ЗЬ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа!|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)луацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-З3-іл)-М-(оксетан-З3-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-карбоксаміду (350):
Титульну сполуку (350) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 270 з Прикладу 27, із застосуванням сполуки 148 та сполуки 350. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-дя) б 9,15 (4), 8,80 (4), 8,27 (4), 8,11 (а), 7,84 - 7,69 (т), 7,65 (аа), 7,53 (да), 6,89 - 6,64 (т), 6,53 - 6,37 (т), 5,34 - 5,13 (т), 4,73 - 4,49 (т), 4,49 - 4,34 (т), 3,96 - 3,58 (т), 3,25 - 3,03 (т), 2,59 - 2,36 (т), 1,51 - 1,29 (т), 1,18 - 0,95 (т). МС (т/2) 796,2 (МАНІ.
Приклад 36.
Бе(нінаколятоїдноср
КОАс
Е Шина ЩЕ
С | р. 7 НО С Ї. й
БЕ й у Ше -дДе й ее
Е бн
ЗА 368
Синтез (4-фтор-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл/боронової кислоти (36В):
У посудині для мікрохвильового реактору 5-бром-4-фтор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин (100 мг, 0,47 ммоль) об'єднували з біс(пінаколато)дибором (177 мг, 0,7 ммоль), КОАс (91 мг, 0,93 ммоль) та Расіх(РСуз)» (34 мг) у діоксані (4,5 мл). Реакційну суміш газували аргоном впродовж 15 хвилин. Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 155 "С впродовж 15 хвилин.
Після охолодження до температури повітря, реакційну суміш розділяли між ЕЮАсС та водою.
Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 181,1 МАНІ".
Е
Н й Е 4", Х РЕ Е ни щу
ЕЕ що Як. Ді
Ї 2 (в) М сх
ФІ: 7 он збо
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(3-(4-фтор-1Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)етил)ацетаміду (36):
Титульну сполуку (36С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 276 з Прикладу 27, із застосуванням сполуки 14В та сполуки 368. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-да) б 8,71 (5), 7,63 (5), 7,53 - 7,42 (т), 6,64 (5), 6,57 (в), 6,32 (5), 3,14 - 2,97 (т), 2,56 - 02,40 (т), 1,62 (5), 1,42 -1,34 (т), 1,16 - 1,04 (т). МС (т/2) 715,1 (МАНІ.
Приклад 37.
Б ЕЕ ж ЕЕ зве п у 1 А не й «Восю?З М Ї КесЯ Баг В г Ї пи ал --8Ш8ШЩЩ (Й Ш8ВШШИШИШИШИ3 Ме у МНЬ вх» І ц Т й Ве РЧР Ух мансо. - к-М « Ж. М ще А Т Ї 14 діоксяно ПО й й як М ее Зм
Ки «ЕЕ ЗІв
Н ек Е
КБ о ЕЕ ян БЕ У.Е ні й | Т в ра Ше / Ен ре й че в т и | ї зн Ї ЩІ неітялюжсти НН, и юю -і4-діоксан " С | й вини ин
МОЗ рт, На -- ж ї ЦІ ІЙ Ле «Я ва путь ви: ШИ НАТЕ, БЕХА, тура зд ме НА
БЕ,
М. й 7 Е. п й я х в К- У В В. я
Раррпсь тва трФф ї в й АХ М Ше р ях ЗЕ
Синтез 1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-аміну (37А):
Титульну сполуку (37А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 398 з Прикладу 39, із застосуванням сполуки ЗЗА. МС (т/2) 274,2 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(5-бром-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-(3,5-дифтор-феніл)- етил)карбамату (37В):
До сполуки 21Е (310 мг, 0,78 ммоль) у дихлорметані (З мл) додавали триетиламін (217 мкл, 1,56 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (170 мг, 0,78 ммоль). Суміш перемішували впродовж однієї години при температурі повітря, потім концентрували під вакуумом.
Осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки (378). МС (іт/) 459,86 (МАНІ.
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(5-(3-аміно-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (37С):
Титульну сполуку (373) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 2105 з Прикладу 21, із застосуванням сполуки 37В та сполуки 37А. МС (т/2) 526,81 (М.АНІ".
Синтез гідрохлориду (5)-7-(4-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(метилтіо)-піримідин-5-іл)- 1-метил-1Н-індазол-3-аміну (3703):
Сполуку 37С (78 мг, 0,15 ммоль) розчиняли у 2 мл 1,4-діоксану та охолоджували до 0 "С. До неї додавали 4н. НОСЇ1/1,4-діоксан (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 7 годин. Розчинник видаляли та висушували з одержанням титульної сполуки 370 у вигляді суміші атропоізомерів. МС (т/2) 427,01 МАНІ".
Синтез (5)-М-(1-(5-(3-аміно-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1- іл)яацетаміду (37Е):
Суміш 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)оцтової кислоти (44 мг, 0,14 ммоль), сполуки 370 (69 мг, 0,15 ммоль) та НАТИ (68 мг, 0,18 ммоль) у 1,5 мл ДМФА охолоджували до 0 С. До неї додавали М, М-діззопропілетиламін (0,1 мл, 0,6 ммоль).
Реакційну суміш залишали для перемішування при 0 "С впродовж 5 хвилин, потім розділяли між
КОДАс та 5 95 водним розчином ГіСІ. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином та концентрували. Осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульного продукту 37Е у вигляді суміші атропоізомерів. МС (пт/л) 710,95 (МАНІ.
Синтез (5)-М-(1-(5-(З-аміно-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-2-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піримідин-4-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7- тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)ацетаміду (37РЕ):
Титульну сполуку (37Е) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 21Н з Прикладу 21, із застосуванням сполуки 37Е та 2-метилбут-3-ин-2-олу. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 9,01 (а), 8,69 (4), 7,88 - 7,78 (т), 7,70 - 7,41 (т), 7,40 - 7,28 (т), 7,10 (а), 6,96 - 6,52 (т), 6,35 (4), 5,41 -5,23 (т), 5,15 - 5,05 (т), 5,04 - 4,91 (т), 3,45-3,47 (т), 3,20 (5), 3,13 - 2,83 (т), 2,62 - 2,35 (т), 1,62 (5). МС (т/лг) 747,03 МАНІ к.
Приклад 38.
Е
Н Е а і е Е ни щ, н
Щі у й а Н
О- (о) ї ки в - шо он 38
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-|1,2,А)гриазолої|4,3-а|піридин-б-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (38):
Титульну сполуку (38) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 270 з Прикладу 27, із застосуванням сполуки 27Е та 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4,4а, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іл)уоцтової кислоти. Час утримання ВЕРХ 6,48 хвил. та 6,58 хвил. відповідно для кожного атропоізомеру (2-98 95 ацетонітрил: вода з 0,195 трифтороцтової кислоти, 8,5 хвил. градієнт на колонці Рпепотопех Кіпеїех С18 4,6 х 100 мм).
МС (пт/з) 710,1 (МАНІ.
Приклад 39.
С ія щу ком м тен ШВИ ЩО: пн ЯЛоксян ДЕ нн
Г Мій - й Й 4 1 та
Я Бе
ЗА зав
Синтез М-(7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензо|дч|ізоксазол-3-іл)метан- сульфонаміду (398):
До сполуки З9А (отриманий за подібним способом зі сполукою З3В з Прикладу 33, із
Зо застосуванням 7-бромбензо|дч|ізоксазол-3-аміну замість 7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-аміну) (87 мг, 0,3 ммоль) у діоксані (3 мл) додавали біс(пінаколато)удибор (107 мг, 0,4 ммоль) та
Расіг(Р(РН)з|2 (21 мг, 0,03 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали до 100 С впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та використовували для наступної реакції. МС (п/з) 260,2 (М.-НІ".
у Оз в Е ще
М
Ек що о ме Ф М о о / "52о она» с -М Ї 39с
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(3-"метилсульфонамідо)бензоїдч|ізоксазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (39С):
Титульну сполуку (392) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗ3Е з Прикладу 33, із застосуванням сполуки 39В та 2-((3Ь5, 4аНВ)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3р, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. МС (т/727) 791,1 |МаАНІ". Час утримання ВЕРХ 7,25 хвил. (2-98 95 ацетонітрил: вода з 0,1 95 трифтороцтової кислоти, 8,5 хвил. градієнт на колонці Рпепотопех Кіпеїех С18).
Приклад 40.
ЕЕ й Е
Е Е що
М н
Е Е - Ф
О дз М - М-к в но ОМС є о 40
Синтез // (5)-2-(3--дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)-М-(2- (3,5-дифторфеніл)-1-(2-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н- індазол-7-іл)піримідин-4-іл)уетил)ацетаміду (40):
Титульну сполуку (40) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 37Е з Прикладу 37, із застосуванням сполуки 37В та
М-(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (сполука 33С). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да): б 8,73 (4), 7,90 (ааа), 7,48-7,40 (т), 7,25 (да), 7,18 (аа), 7,04 - 6,53 (т), 6,44 - 6,25 (т), 5,42-5,38 (т), 5,09 - 4,88 (т), 3,41 (5), 3,19 (5), 3,14-2,90 (т), 2,63 - 2,20 (т), 1,64 (4). МС (т/г2) 824,90 МАНІ"
Приклад 41
Е Е у; Е 2», е Е
М
Є що
О мих З М - Мк о но. ЯМ о 41
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(2-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-5-(1-метил-3--с«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-піримідин-4- іл)етил)ацетаміду (41):
Титульну сполуку (41) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 23В з Прикладу 23, із застосуванням сполуки 22А та
М-(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (3930). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 9,12 - 8,90 (т), 8,73 (да), 7,90 (аа), 7,42 (9), 7,24 (), 7,17 (І), 6,87 - 6,68 (т), 6,61 (У, 6,37 (да), 5,47-5,35 (т), 5,02 (4), 4,85 - 4,46 (т), 3,40 (а), 3,19 (а), 3,12
(ад), 3,07-2,83 (т), 2,62-2,33 (т) 1,64 (0), 1,48-1,31 (т), 1,16-0,95 (т). МС (т/2) 804,85 (М.АНІ-.
Приклад 42.
Е
Е
БИ Е Е що
М
ЕСЕ Ки о Гіса Ф М (9) кх М-м до но. / 42
Синтез // (5)-2-(3--дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)-М-(2- (3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н- індазол-7-іл)/піридин-2-іл)уетил)ацетаміду (42):
Титульну сполуку (42) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗ3Е з Прикладу 33, із застосуванням 2-(3- (дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,80 (а), 7,82 (а), 7,75 - 7,69 (т), 7,59 - 7,51 (т), 7,40-7,20 (т), 7,19-7,05 (т), 6,80 (4), 6,60-6,52 (т), 6,30 (а), 5,08 - 4,97 (т), 4,90 - 4,71 (т), 3,34 (5), 3,25-3,00 (т), 2,90-2,75 (т), 2,76 - 2,64 (т), 2,25 - 2,00 (т, 5Н), 1,64 (5). МС (т/7) 824.2 |МАНІ".
Приклад 43. й Е
Е Е с»
М н о 7 о мя М о хх | м-к до но. 7 43
Синтез 2-(3--дифторметил)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|дІіндазол-1 (4Н)-іл)-М-((5)-2-(3,5- дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1 Н- індазол-7-іл)/піридин-2-іл)уетил)ацетаміду (43):
Титульну сполуку (43) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням сполуки 20С та 2-(3-(дифторметил)-5,5а, б,ба-тетрагідроциклопропа|д|індазол-1 (4Н)-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,80 (4), 7,45 (а), 7,51 (4), 7,25-7,20 (т, 1Н), 6,80-6,52 (т), 6,45 (а), 5,35-5,25 (т), 5,08 - 4,97 (т), 4,90 - 4,71 (т), 3,34 (5), 3,25-3,02 (т), 2,98 - 2,64 (т, ), 2,75-2,35 (т), 2,25 - 2,00 (т), 1,680 - 1,70 (т), 1,64 (а), 1,00 - 0,90 (т), 0,65 - 0,58 (т). МС (т/2) 764,2 МАНІ.
Приклад 44.
Ста СЕ а гЯ й че й ек й С х. а ; Я що -Ей кх чи Ще й: в І) си"кн, ще р ис пра: ЧИ піридин, ДХЕ ме Й о
Ї м 7 й - мА ве ов 25 ча
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(сульфамоїламіно)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (44):
Зо До перемішуваного розчину 25 (31 мг, 0,04 ммоль) та піридину (0,024 мл, 0,03 ммоль) у дихлоретані (0,5 мл) додавали розчин сульфамоїлхлориду (12 мг, 0,1 ммоль) у дихлоретані (70,2 мл). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 1 год. Після охолодження реакційну суміш концентрували під вакуумом, розводили ЕТОАс та промивали водою та потім 1М НС.
Органічний шар висушували над Ма5О», фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 44 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,86 - 6,25 (т, 8Н), 5,38 - 4,97 (т, 1Н), 4,85 - 4,73 (т, 2Н), 3,26 - 3,06 (т, 1Н), 3,04 - 2,90 (т, 2Н), 2,63 - 2,37 (т, 2Н), 1,69 - 1,56 (т, 6Н), 1,52 - 1,32 (т, 1Н), 1,19 - 0,98 (т, 1Н). МС (т/:) 805,1 (МАНІ.
Приклад 45. , о
Фу фталева кислота Фу св, «КА в «ВШ «КА (З ТеЕНТЬ нні тях нМ-к нем З КОН, пдаразннг др: аБА. 58
Е Е
Н вас? є я і. М" ій
Ф | це - с Ї ноя і ! І Са ДИ ел і ! ву -- Я - ж Ум у-лн, Жов мк соль " ( й до Ин РСР): г 45 МеОн о Діоксан,кУсоз вода 5 що М ня р
Фе Фе "М ву » МН ТФОК, ДхМ Г.Й Ї лу МН, нє що Ге 5 ак 5 а
Кі но
Е Ге е Ї а й Е нн КЕ т, З ТЯ
Ей Н щі. бе ня м Е іо Н
Е Е Ко щи ск й 8
З им пн ння Кут»
НАТу, іркомЕ: ДМИФА но. : - М «Бо
Синтез 2-(7-бром-1Н-індазол-З-іл)ізоіндолін-1,3-діону (458):
До 7-бром-1Н-індазол-3-аміну (45А, 1,2 г, 5,5 ммоль) у толуолі (30 мл) додавали фталеву кислоту (990 мг, 6,0 ммоль). Колбу оснащували насадкою Діна-Старка, та реакційну суміш перемішували впродовж 12 годин при 180 "С. Реакційну суміш залишали для охолодження, тверді речовини відфільтровували та використовували без подальшого очищення з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 343,1 (МАНІ.
Синтез 7-бром-1-етил-1Н-індазол-3-аміну (453):
До сполуки 458 (100 мг, 0,3 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали С52СОз (95,2 мг, 0,3 ммоль) та йодетан (0,028 мл, 0,35 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин. її розводили ЕОАс та сольовим розчином, екстрагували 2Х ЕІОАс, органічний шар висушували над сульфатом натрію та концентрували. До неочищеної суміші додавали ЕН (2 мл) та гідразингідрат (1 мл), реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин. Суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 2401 МАНІ.
Синтез 1-етил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-індазол-3-аміну (4503):
До сполуки 45С (80 мг, 0,3 ммоль) у діоксані (5 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (84,6 мг, 0,3 ммоль), ацетат калію (32,7 мг, 0,3 ммоль) та Ра(РСуз)»2Сі» (12,3 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі впродовж 30 хвилин при 150 "С. Реакційну суміш охолоджували, та тверді речовини відфільтровували. Суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки. МС (т/7) 288,2
ІМ-АНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(3-аміно-1-етил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3-метил-бут-1-ин- 1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (45Е):
До сполуки 450 (40 мг, 0,1 ммоль) у діоксані (4 мл) та Мен (0,75 мл) додавали сполуку 148 (69 мг, 0,1 ммоль), 2М К2СОз (0,4 мл), ІСІ (17,7 мг, 0,4 ммоль) та РА(РРПз)2Сі2 (4,9 мг, 0,007 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі впродовж 30 хвилин при 150 "С.
Реакційну суміш охолоджували, розводили ЕТОАс та сольовим розчином, та екстрагували 2Х
ЕЮАс. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів. МС (т/2) 576,0 ІМ.АНІ".
Синтез (5)-4-(5-(3З-аміно-1-етил-1 Н-індазол-7-іл)-6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)- піридин-2-іл)-2-мутилбут-3-ин-2-олу (45БЕ):
Титульну сполуку (45Е) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 45Е. МС (т/2) 476,1 МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(З-аміно-1-етил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((30Ь5, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3бБ, 4,4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (4556):
Титульну сполуку (4505) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 45Е та 2- (365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-сІпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ода) б 8,67 (а), 7,87 - 7,75 (т), 7,71 (а), 7,59 - 7,50 (т), 7,26 - 7,19 (т), 7,18 - 7,12 (т), 7,12 - 7,04 (т),
Коо) 6,76 - 6,63 (т), 6,60 (4), 6,47 - 6,41 (т), 6,27 (9), 5,11 - 5,01 (т), 4,81 (9), 4,72 (9), 3,67 - 3,55 (т), 3,51 - 3,43 (т), 3,39 - 3,24 (т), 3,15 - 3,10 (т), 3,09 - 2,84 (т), 2,56 - 2,40 (т), 1,64 (5), 1,45 - 1,33 (т), 1,931 - 1,25 (т), 1,14 - 1,03 (т), 0,87 (а9.МС (т/) 740,2 (МАНІ.
Приклад 46.
СЕЗ
Е Е суда еще со Ще Н
Е Е ух Ф М,
М о в с Й, ру МН» она 46
Синтез М-((5)-1-(3-(З-аміно-1Н-індазол-5-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)- 2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4анН)-5,5-дифтор-3-«(трифторметил)-ЗБЬ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|ЇЗ3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (46):
Титульну сполуку (46) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-індазол-З-амін та 2-(305, 4ан)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-З35, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З,4|циклопента|1,2-сІпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,99 (а), 7,62 - 7,54 (т),7,51 - 7,40 (т), 7,33 (4), 6,72 - 6,62 (т), 6,29 - 6,22 (т), 5,53 - 5,43 (т, ), 4,92 (а), 3,03 (4), 2,60 - 2,45 (т), 1,63 (5), 1,48 - 1,37 (т), 1,16 - 1,04 (т). МС (т/2) 712,1 |МАНІ".
Приклад 47.
Е Є Е
Е Е
ДІ - го що
Мн
Е є ух
О дет» Ф М о я М-М во онах / у 41 -к
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(1-метил-1 Н-імідазоле-4-сульфонамідо)-1Н-індазол-7- іл)піридин-2-іл)етил)ацетаміду (47):
До розчину /М-((5)-1-(3-(З-аміно-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((30Ь5, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3бБ, 4,4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)яуацетаміду (25, 10 мг, 0,014 ммоль) у дихлорметані (0,2 мл) додавали піридин (6,6 мкл, 0,083 ммоль) та потім 1-метил-1Н- імідазол-4-сульфонілхлорид (3,7 мг, 0,021 ммоль). Після перемішування впродовж 1 години реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульного продукту у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол- аа) б 7,75 (да), 7,71 - 7,63 (т), 7,57 - 7,48 (т), 7,30 (в), 7,14 - 7,03 (т), 6,79 - 6,70 (т), 6,66 - 6,55 (т), 6,38 - 6,26 (т), 5,25 (аа), 4,96 (да), 4,87 - 4,72 (т), 3,67 (5), 3,46 (5), 3,27 (5), 3,25 -3,18 (т), 3,09 - 3,02 (т), 3,00 - 2,87 (т), 2,58 - 2,43 (т), 1,64 (5), 1,64 (5), 1,50 - 1,37 (т), 1,16 - 1,06 (т). МС (т/2) 870,10 (МАНІ.
Приклад 48.
Е Є Е
Е Е
ДІ - і м (Фі х Мн
Е є ух
О мит» Ф М о і М-М Во она / 2 й 48 Мк
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(1-метил-1 Н-піразол-4-сульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)піридин- 2-іл)/етил)ацетаміду (48):
Титульну сполуку (48) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (47) з Прикладу 47, із застосуванням 1-метил-1Н- піразол-4-сульфонілхлориду. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 7,95 (5), 7,77 - 7,66 (т), 7,61 (5), 7,57 - 7,48 (т), 7,24 - 7,18 (т), 7,17 - 7,10 (т), 7,07 (аа), 6,78 - 6,68 (т), 6,63 (а9), 6,60 - 6,50 (т), 6,40 - 6,26 (т), 5,26 (а49), 5,02 (ад), 4,88 - 4,71 (т), 3,83 (5), 3,60 (5), 3,29 (5), 3,27 - 3,21 (т), 3,09 - 3,01 (т), 3,00 - 2,87 (т), 2,58 - 2,39 (т), 1,64 (5), 1,49 - 1,36 (т), 1,16 - 1,04 (т). МС (т/лг) 870,03 (МАНІ.
Приклад 49.
Е Е Е
Е Е ее
Мн
Е є уй
О дет» Ф М о і М-М го онах / гу 49 Мк;
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(1Н-піразол-4-сульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (49):
Титульну сполуку (49) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (47) з Прикладу 47, із застосуванням 1Н-піразол-4- сульфонілхлориду. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-адя) б 8,74 (4), 8,60 (4), 7,91 (5), 7,83 (5), 7,76 - 7,63 (т), 7,57 - 7,47 (т), 7,21 (аа), 7,13 (ад), 7,03 (да), 6,79 - 6,68 (т), 6,61 - 6,50 (т), 6,46 (аа9), 6,38 - 6,25 (т), 5,34 - 5,22 (т), 5,05 - 4,94 (т), 4,87 - 4,78 (т), 3,28 (5), 3,26 - 3,16 (т), 3,15 - 3,07 (т), 3,00 - 2,90 (т), 2,58 - 2,43 (т), 1,64 (5), 1,64 - 1,64 (т), 1,49 -1,37 (т), 1,17 - 1,07 (т).
МС (т/7) 856,03 (МАНІ.
Приклад 50.
Е. є Е
Е Е
Мн
Е Е уй Ф о Н
М М
Ї ц о она -4 М пд в ра
Синтез М-((5)-1-(3-(3-(3-циклопропілуреїдо)-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (50):
До розчину /М-((5)-1-(3-(З-аміно-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((30Ь5, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3бБ, 4,4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)яуацетаміду (25, 10 мг, 0,014 ммоль) та ОІРЕА (3,5 мкл, 0,021 ммоль) у дихлорметані (0,1 мл) додавали трифосген (4,5 мг, 0,015 ммоль). Після перемішування впродовж 1 хвилини додавали циклопропіламін (3,5 мкл, 0,055 ммоль). Після перемішування впродовж 15 хвилин реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульного продукту у вигляді суміші атропоіїзомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д) б 7,87 (т), 7,68 (аа), 7,53 (да), 7,23 (ад), 7,13 (да), 7,02 (аа), 6,77 - 6,68 (т), 6,63 - 6,54 (т), 6,49 (ад), 6,38 - 6,32 (т), 6,32 - 6,25 (т), 5,25 (да), 5,01 (У, 4,79 (У, 5,26 (5), 3,25 - 3,19 (т), 3,14 - 3,04 (т), 3,00 - 2,89 (т), 2,73 - 2,64 (т), 2,56 - 241 (т), 1,64 (5), 1,64 (5), 1,49 - 1,36 (т), 1,17 - 1,04 (т), 0,81 - 0,71 (т), 0,61 - 0,51 (т). МС
Коо) (т/2) 809,12 М-ААНІ».
Приклад 51.
Е Е Е
Е Е зе іх к , о хх у; М ж она» Дом г М-ї 51
Синтез М-(7-(2-((5)-1-(2-(305, 4анй)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа!|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)луацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)-4А-метилпіперазин-1- карбоксаміду (51):
Титульну сполуку (51) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (50) з Прикладу 50, із застосуванням 1- метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 7,79 - 7,66 (т), 7,54 (аа), 7,23 (аа), 7,16 (аа), 7,09 (да), 6,78 - 6,68 (т), 6,66 - 6,57 (т), 6,43 - 6,36 (т), 6,36 - 6,28 (т), 5,29 (аа), 5,02 (ад), 4,85 10. -4,71 (т), 4,39 (5), 3,67 - 3,45 (т), 3,27 - 3,22 (т), 3,14 - 3,06 (т), 3,03 - 2,89 (т), 2,58 - 2,41 (т), 1,65 (5), 1,64 (5), 1,49 -1,36 (т), 1,17 -1,10 (т), 1,10 - 1,04 (т). МС (т/7) 852,11 (МАНІ.
Приклад 52.
Е. Є Е
Е Е
ДУ їв со що
Мн
Е є ий (в) Ф Н
М» Мото
ЩО М оно» ДАМ уд М-- 52
Синтез М-(7-(2-((5)-1-(2-(365, 4ан)-5,5-дифтор-3-(«трифторметил)-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З,4|циклопента(|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-З-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)уморфолін-4-карбоксаміду (52):
Титульну сполуку (52) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (50) з Прикладу 50, із застосуванням морфоліну. "Н
ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) 6 7,77 - 7,66 (т), 7,54 (да), 7,22 (аа), 7,15 (аа), 7,08 (аа), 6,77 - 6,69 (т), 6,66 - 6,60 (т), 6,58 (аа9), 6,42 - 6,36 (т), 6,36 - 6,29 (т), 5,32 (ад), 5,03 (да), 4,85 - 4,79 (т), 4,79 - 4,71 (т), 3,74 (да), 3,61 - 3,53 (т), 3,27 - 3,20 (т), 3,15 - 3,07 (т), 3,02 (5), 3,00 - 2,90 (т), 2,58 - 2,41 (т), 1,65 (5), 1,64 (5), 1,49 -1,35 (т), 1,16 -1,10 (т), 1,10 - 1,04 (т). МС (т/2) 839,13
ІМ-АНІ..
Приклад 53.
Е
Ру
Е Е ру 5 со "А
Мн
Е ЕЕ ух о дит» с М.Н онах / ож 53
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(3-(3-((М- етилсульфамоїл)аміно)-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-
Зо іл)етил)ацетаміду (53):
Титульну сполуку (53) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (44) з Прикладу 44, із застосуванням етилсульфамоїлхлориду. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 8,84 - 8,74 (т), 7,95 - 7,85 (т), 7,69 (аа), 7,54 (аа), 7,23 (аа), 7,15 (да), 7,09 (аа), 6,79 - 6,69 (т), 6,66 - 6,56 (т), 6,39 - 6,34 (т), 6,34 - 626 (т), 5,35 - 5,25 (т), 5,07 - 4,98 (т), 4,86 - 4,71 (т), 3,23 (т), 3,15 - 3,02 (т), 3,00 (5), 2,98 - 2,88 (т), 2,58 - 2,40 (т), 1,65 (5), 1,64 (5), 1,49 - 1,36 (т), 1,12 (9, 1,10 - 1,02 (т). МС (т/г) 833,14 МАНІ.
Приклад 54.
БЕ
Е Е
У, і» м (Фі х Мн
О дич» Мо - М-й "5-о она / НМ 54
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(сульфамоїламіно)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (54):
Титульну сполуку (54) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 44 з Прикладу 44, із застосуванням та 2-((3Ь5, 4аВ)-3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,75 (а), 8,01 - 7,93 (т), 7,72 - 7,63 (т), 7,53 (ад), 7,28 - 7,05 (т), 6,687 - 6,51 (т), 6,34 (т), 5,35-5,25 (т), 5,07 - 4,96 (т), 4,80 - 4,65 (т), 3,33 (5), 3,24 - 2,88 (т), 2,53 - 2,38 (т), 1,64 (а), 1,45 - 1,32 (т), 1,13 - 0,99 (т). МС (т/2) 787,1
ІМ-АНІ".
Приклад 55.
Еш Е.
Ї я що мів ши НИ ї а зи я ОМ жи і Кене ШЕ
НО се І Ї си шосе дов І ши сти Дізкевн: МНС. вала щ й т Є но 55А в
КЕ ее т Е в АК ЕЕ ЕЕ
ОЇ нок АК
Но и Ен о ЕЕ Щі СН що р - ножу НА я во р На -й ой р й
НО яв ях БеТи
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(3-аміно-4-хлор-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (55А):
До сполуки 19С (1,5 г, 4,8 ммоль) у діоксані (100 мл) додавали сполуку 14В (1,6 г, 3,2 ммоль), 1 н. бікарбонат натрію (8,4 мл, 8,4 ммоль) та РасіІх(РсСуз)» (238 мг, 0,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин при 125"С. Реакційну суміш охолоджували, розводили ЕОАс та сольовим розчином. Суміш екстрагували 2Х ЕАс, органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-
Зо хроматографії з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів. МС (т/г2) 596,7
ІМ-АНІ..
Синтез (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(3-аміно-4-хлор-1-метил-1 Н-індазол-7- іл)упіридин-2-іл)-2-мутилбут-3З-ин-2-олу (558):
Титульну сполуку (558) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 55А. МС (т/2) 496,5 МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(3-аміно-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((30Ь5, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3бБ, 4,4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (55С):
Титульну сполуку (55С) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 558 та 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З,4|циклопента(1,2-с|піразол-1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дяа) б 8,83 - 8,69 (т), 7,65 (9), 7,53 (4), 7,13 - 7,06 (т), 7,07 - 6,99 (т), 6,96 (4), 6,81 - 6,71 (т), 6,67 - 6,56 (т), 6,48 - 6,39 (т), 6,41 - 6,30 (т), 5,30 - 5,19 (т), 5,07 - 4,96 (т), 4,83 - 4,71 (т), 3,27 - 3,22 (т), 3,17 (5), 3,10 (5), 3,04 - 2,91 (т), 2,81 (5), 2,61 - 2,39 (т), 1,63 (5), 1,49 -1,37 (т), 1,37 - 1,24 (т), 1,23 - 1,00 (т). МС (т/2) 760,3 |МАНІ".
Приклад 56. ой
Е Соух Е г щі Е ва То ре кум восьтірядня АСМО ТИМ
ЯМ - 6 -Ш-2:8- вх -М о їн черон Ер пре 5 о
БА
(ли 1 що зро ит пі и ; ве м й в, РаСЇ їй і / мае | й фе РНЗЕ ; и ср РАВСО, АСМ Фо. ди М 0 діоксан, КОЛЄ Щ уж ит ду ери од | ен
М. нов й нов и що що
ЗА 558 5
Б р
Її Я Ї ВІ ч48 н й ш-в-в У м ро; о НЕ, Дюксав Ми -К га
І, В ши ни чис: я А ч Ме ре М-й в й с ї З ва ( з он зн-і н м-! 55 / 5ВЕ ! ря Е. РЕ ве шк - М н ТТ 5БА ОО
ПІРЕА, АСМ а 7 Кк В 17 ж гне в: не, Ка.
ЛЯ В зо щи І - в ці - б с зве !
Синтез 2,5-діоксопіролідин-1-іл. 2-(305, 4ан)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетату (56А):
До перемішуваного розчину 2-(3Б05, 4аНВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 44а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента(|1,2-с|Іпіразол-1-іл)уоцтової кислоти (1,00 г, 3,54 ммоль), М-гідроксисукциніміду (0,61 г, 5,32 ммоль) та піридину (0,968 мл, 12,1 ммоль) по краплям додавали при -5 "С тіонілхлорид (0,439 мл, 6,02 ммоль). Після перемішування при -5 С впродовж 20 хвилин додавали 2,0М водного Масі (1О0мл), та продукт екстрагували двома порціями етилацетату (12 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Маг50», фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 5,88 - 5,63 (т, 4Н), 2,77 - 2,55 (т, 2Н), 1,56 - 1,91 (т, 2Н), 1,12 - 0,98 (т, 2Н).
Синтез М-(7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-іл)-4-метилпіперазин-1-сульфонаміду (568):
До перемішуваного розчину 7-бром-1-метил-1 Н-індазол-3-аміну (З3ЗА, 250 мг, 1,11 ммоль) та рАВСО (310 мг, 2,77 ммоль) у ацетонітрилі додавали 4-метилпіперазин-1-сульфонілхлорид НОСІ (650 мг, 2,77 ммоль). Після перемішування при 50 "С впродовж З год., реакційну суміш концентрували, розводили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над Маг505, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (пт/7) 387,97 (МАНІ.
Синтез 4-метил-М-(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3- іл)упіперазин-1-сульфонаміду (562):
Титульну сполуку (56С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (190) з Прикладу 19, із застосуванням М-(7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-іл)-4- метилпіперазин-1-сульфонаміду (568). МС (т/2) 436,18 МАНІ».
Синтез (5)-трет-бутил-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1- метил-3-(4-метилпіперазин-1-сульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл/уетил)-карбамату (560):
Титульну сполуку (560) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (19Е) з Прикладу 19, із застосуванням 4-метил-М-(1- метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-З3-іл)піперазин-1- сульфонаміду (56С).
Синтез (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-
Зо іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)-4-метилпіперазин-1-сульфонаміду (56Е):
Титульну сполуку (56Е) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (14С) з Прикладу 14, із застосуванням (5)-трет-бутил- (2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(4-метилпіперазин-1- сульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)етилиукарбамату (560). Отриманий неочищений продукт підлужували до рН--8 за допомогою 1М водного Мансо» та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували, концентрували під вакуумом та використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(4-метилпіперазин-1-сульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (56БЕ):
До розчину неочищеного /(5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)-4-метилпіперазин-1-сульфонаміду (56Е, 62,9 мг, 0,101 ммоль з передбачуваною 100 95 чистотою) та ОІРЕА (17,5 мкл, 0,101 ммоль) у ацетонітрилі (2 мл) додавали 2,5-діоксопіролідин-1-іл и 2-(305, 4аНВ)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3р, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетат (56А, 38,3 мг, 0,101 ммоль). Після перемішування впродовж 1 год., реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульного продукту у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 8,01 (ад), 7,87 - 7,77 (т), 7,73 - 7,52 (т), 7,28 - 7,15 (т), 6,95 (ад), 6,76 - 6,61 (т), 6,46 - 6,41 (т), 6,19 - 6,11 (т), 5,24 (аа), 5,03 - 4,90 (т), 4,78 (9), 3,91 - 3,67 (т), 3,36 (5), 3,13 (да), 3,00 (5), 2,94 - 2,87 (т), 2,75 (да), 2,70 (5), 2,60 - 2,45 (т), 1,65 (5), 1,64 (5), 1,49 - 1,38 (т), 1,15 - 0,94 (т). МС (т/:) 888,35 МАНІ".
Приклад 57.
Е
Н Е ло ( Е Е них щ, ф
Н
ЩІ й сі
О м» ФІ
Ї - М пн -М но. 7 57
Синтез М-((5)-1-(3-(3-аміно-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Ь5, 4ай)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБЬ, 4, 4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|(|1,2-с|піразол-1-іл)-ацетаміду (57):
Титульну сполуку (57) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 558 та 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента|(1,2-с|піразол-1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,02 (5), 7,54 - 7,37 (т), 7,10 (4), 7,07 - 6,99 (т), 6,75 (4), 6,72 (), 6,67 - 6,56 (т), 6,51 - 6,44 (т), 6,25 - 6,13 (т), 6,02 (а), 5,56 (4), 5,01 (14), 4,75 - 4,69 (т), 3,08 (5), 2,98 - 2,86 (т), 2,80 (5), 2,55- 2,39 (т), 1,71 (5), 1,42 (а), 1,22 - 1,14 (т). МС (т/2) 742,68 МАНІ".
Приклад 58. чив
І вт щі ово дн 7 ромен, С | р
В А -дод'обї В зи ЮШНІ - 6 - - - -я--е Во з; г. ! БІ - ї я Й РЕЖРРПарКЯ» М.
Е Й ДМФА, Діоксзн Кк
ВА ав зас
Е. сш йо
Боє и ВГ
Меса ще. і і От но -о п вна ВИШ - д-- -о кв 1 - Я ЬЄЬтЯ Є т КА РОСІДРСУЗ)» 5ВО ДМФА, Діоксан. МаНСОх вода
Е туя Е у Чо) ли -ї що ту бу в й Кі ше Фе рр о я - І і. ГК сн рай с УМ, з ре І хи:
НО ЗВЕ ря й ї ча тя й ної ВЕ
Е .
Н ше н Р ЖЕ ож в рух
ЯК ою щі Її «б ни 8. ГТУ ХК г вн щі" К й рт й й
НИ я во
НАТО, РОМ, дМмФА М Ки Сом ри Й з не 58
Синтез 7-бром-4-йод-1-метил-1 Н-індазол-3-аміну (588):
Титульну сполуку (5888) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 198 з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 58А. МС (т/2) 352,4 МАНІ».
Синтез 7-бром-1,4-диметил-1Н-індазол-З-аміну (585):
До сполуки 588 (3,0 г, 8,5 ммоль) у діоксані (10 мл) та ДМФА (10 мл) додавали триметилбороксин (4,8 мл, 34,1 ммоль), 2М К»СОз у воді (8,5 мл) та РД(РРПз)2Сі» (600 мг, 0,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 5 годин при 160 "С. Реакційну суміш охолоджували, розводили ЕТОАс та сольовим розчином. Суміш екстрагували 2Х ЕОАСс, органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 240,1 (МАНІ.
Синтез 1,4-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-аміну (580):
Титульну сполуку (580) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19С з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 580. МС (пт/2) 288,2 |МААНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(3-аміно-1,4-диметил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3-метилбут- 1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (58Е):
Титульну сполуку (58Е) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 580. МС (т/2) 576,2 МАНІ.
Синтез (5)-4-(5-(3З-аміно-1,4-диметил-1 Н-індазол-7-іл)-6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)- етил)піридин-2-іл)-2-мутилбут-3-ин-2-олу (58Б):
Титульну сполуку (58Е) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 58Е. МС (т/2) 476,1 МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(З-аміно-1,4-диметил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Ь5, 4ай)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБЬ, 4, 4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (585):
Титульну сполуку (5805) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі
Зо способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 58Е та 2- (365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (Метанол-сдл) б: 8,68 - 8,57 (т), 7,69 - 7,45 (т), 7,06 (а), 6,85 (а), 6,80 (а), 6,76 - 6,66 (т), 6,66 - 6,53 (т), 6,45 (а), 6,38 (9), 6,91 (а), 5,26 (5), 5,08 - 4,98 (т), 4,73 (9), 3,27 - 3,19 (т), 3,16 (5), 3,06 (аа), 2,91 (9), 2,84 (5), 2,74 -2,66 (т), 2,53 - 2,38 (т), 1,64 (0), 1,43 - 1,24 (т), 1,12 - 0,98 (т). МС (т/:2) 722,2 (МАНІ.
Приклад 59.
СЕЗ й Ста
Ї с я і и че У з ні я о н Її весен ва нї
БЕ ЕЕ ж й мансоз діоксан БЕ з нею»
Вос А ж ме ЛІ М Во «М Нам й - ! І - но- 5оА ав
Синтез (К)-трет-бутил-4-((5-бром-6-((5)-1-(2-(305, 4анв)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)піридин-2-іл)етиніл)-2,2-диметилоксазолідин-3-карбоксилату (59А):
Титульну сполуку отримували за способом, подібним з одержанням сполуки 140 у Прикладі 14 образом із застосуванням (К)-трет-бутил-4-етиніл-2,2-диметилоксазолідин-3-карбоксилату замість 2-метилбут-3-ин-2-олу. МС (ітп/2) 799 |М-НІ.
Синтез /-М-((5)-1-(6-(В)-3-аміно-4-гідроксибут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3--«метилсульфонамідо)- 1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (598):
До розчину 59А (110 мг, 0,13 ммоль) у діоксані (3 мл) додавали сполуку 20С (67 мг, 0,19 ммоль), бікарбонат натрію (1М, 0,41 мл) та потім РасСІз(Р(РН)зі? (4,8 мг, 0,06 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали у мікрохвильовому реакторі впродовж 20 хвилин при 150 "С. Після охолодження реакційну суміш спочатку розводили ЕІЮАс та промивали сольовим розчином (2 х 10 мл), висушували над Маг2505, фільтрували та концентрували. Неочищену сполуку очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ. Фракції, які містять продукт, об'єднували та піддавали впливу ТФОК без домішок з одержанням титульної сполуки 598 у вигляді суміші атропоіїзомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,89 - 7,73 (т), 7,69 - 7,60 (т), 7,32- 7,27 (т), 7,25-7,15 (т), 7,10-7,07 (т), 6,80-6,70 (т), 6,69 -6,47 (т), 6,50 (а), 6,40 - 6,28 (т, ), 5,32- 5,25 (т), 5,05 - 4,96 (т), 4,80 - 4,72 (4), 4,52 - 4,44 (т), 4,09 - 3,98 (т), 3,94 - 3,84 (т), 3,21 - 3,08 (т), 3,05 - 2,89 (т), 2,59 - 2,37 (т), 1,46 - 1,35 (т), 1,11 (5), 1,04 (5). МС (т/:) 805,1 (МАНІ.
Приклад 60.
ЕЕ 5 ЕЕ во Шк: М ут де ут. | Е І; зе, Е. : КЕ ни" Й ГА Ах не М Га ме М : шк: їх
ЩІ: в Ще. ВЕСЬ», МанСОв Те що
ЕЕ еф г 1, діоксан, воді | фу дове рт сис ИН ол ще: а Сх
А м бо
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-3-(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)уетил)іацетаміду (60):
У пробірку для мікрохвильового реактору поміщали сполуку 61А (20 мг, 0,026 ммоль), 1- метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-іН-піразол (11 мг, 0,053 ммоль) та
Расіг(РРзі|г (2 мг, 0,003 ммоль). До суміші додавали 0,5 мл 1,4-діоксан та 0,1 мл водного розчину бікарбонату натрію (1М). Суміш нагрівали до 120 "С впродовж 4 хвилин у
Мікрохвильовому Синтезаторі. Після охолодження до кімнатної температури її розділяли між
Зо ЕКОАс та водою. Органічний шар відділяли та промивали сольовим розчином, потім висушували над Мо95О», фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 60 у вигляді суміші атропоїзомерів. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-да) б 8,43 - 8,29 (т), 8,28 - 8,09 (т), 7,91 - 7,72 (т), 7,76 - 7,58 (т), 7,15 - 7,00 (т), 6,82 - 6,68 (т), 6,53 (да), 6,36 - 6,14 (т), 5,39 - 5,18 (т), 5,08 - 4,91 (т), 4,84 (49), 4,02 (а), 3,38 (5), 3,23 - 3,14 (т), 3,14 (5), 3,01 (0), 2,93 (да), 2,63 - 2,30 (т), 1,50 -1,26 (т), 1,17 - 0,79 (т). МС (т/2): 802,16 (МАНІ
Приклад 61.
СЕ;
Е їй Е
С й і о Бех
Щ : КЕ г. Ж кт рек 7 р й док, Шк сист С ц й «зі х й - р. п ші СА н я во т н й Се, ДМА, ЕБМН Ек о Що нех - Й Е вк їн ї Ш О ця До й а
ЯКА дом КА я» гу х м: ЗИ чех я ч 3 й о й і че Зо ше й ; Ї вдь АЛ я Яхо ЩЕ що г І
А «В
Синтез М-((5)-1-(б-хлор-3-(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-2-(305, 4аН)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-ЗБЬ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іллуацетаміду (61А).
Титульну сполуку (61А) отримує "си; "дмФА відності зі способом, описаним для синтезу сполуки 157 з Прикладу 157, із застосуванням /М-(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (33С) замість сполуки 190. МС (т/л) 756,1 (М-ААНІ".
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3- (диметиламіно)проп-1-ін-1-іл)-3-(1-метил-3-(«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (618):
У реакційний флакон, який містить сполуку 61А (20 мг, 0,026 ммоль) у ДМФА (0,2 мл), додавали М, М-диметилпроп-2-ін-1-амін (11 мг, 0,13 ммоль), Расіз(Р(РН)з|г (1,87 мг, 0,003 ммоль) та дієтиламін (0,02 мл, 0,26 ммоль). Реакційну суміш продували газоподібним аргоном впродовж 5 хвилин, потім герметично закривали та нагрівали у мікрохвильовому реакторі до 125 "С впродовж 15 хвилин. Після охолодження реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульного продукту у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР б 8,70 (т), 7,90 - 7,76 (т), 7,70 (а), 7,16 (т), 6,75 (Ю), 6,57 (аа), 6,41 - 6,28 (т), 5,35-5,25 (т), 5,08 - 4,97 (т), 4,82 - 4,68 (т), 4,47 (а), 3,30 - 3,06 (т), 3,05 - 2,88 (т), 2,54 - 2,43 (т), 1,48 - 1,35 (т), 1,15-1,11 (т), 1,09 - 1,00 (т). МС (пт/7) 803,2 МАНІ".
Приклад 62.
СЕз
Е Е
Це їх ов ка
Мн
Е Е ух
О дих» Ф Мо і М-М во оНнах / / 62
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-(15)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-3,4- диметилпент-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (62):
Титульну сполуку (62) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 61 з Прикладу 61, із застосуванням 3,4-диметилпент- 1-ин-З-олу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,73 (т), 7,83-7,79 (т), 7,75-7,70 (т), 7,60-7,54 (т),
Зо 7,217 Л12 (т), 7,05 (3), 6,65 (У, 6,61 (У, 6,52 (), 6,35-6,21 (т), 5,35-5,21 (т), 5,06 - 4,97 (т), 4,85 - 4,70 (т), 3,34 (5), 3,20 - 3,08 (т), 3,01 - 2,88 (т), 2,56 - 2,38 (т), 2,01 - 1,89 (т), 1,60 - 1,54 (4), 1,46 - 1,34 (т), 1,21 - 1,09 (т), 1,08 - 1,03 (т). МС (пт/2) 832,1 |МАНІ».
Приклад 63.
СЕЗ
Е Е и З о м
Мн
Е Е ух о М сі М о
Ї р Мк "520 ве / / но 63
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(4-гідрокси-3,3- диметилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (63):
Титульну сполуку (63) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 61 з Прикладу 61, із застосуванням 2,2-диметилбут-3- ин-1-олу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,65 (4), 7,83 (т), 7,66 (аа), 7,51 (ад), 7,08 (аа), 6,73 (Ю, 6,50 (ау, 6,38 - 6,26 (т), 5,35-5,25 (т), 4,98 (1), 4,85 - 4,71 (т), 3,57 (5), 3,93 (5), 3,15 (4), 3,04 -
2,87 (т), 2,54 - 2,43 (т), 1,36 (5), 1,12 - 1,02 (т). МС (т/:) 818,2 МАНІ.
Приклад 64.
СЕЗ
Е Е ик У ваш с,
Е Е ух о М» Ф М о
Ї р М--й, "о но -- / / 64
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-(15)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-4- метилпент-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (64):
Титульну сполуку (64) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 61 з Прикладу 61, із застосуванням 4-метилпент-1-ин-
З-олу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,74 (4), 8,67 (а), 7,88 - 7,79 (т), 7,75 - 7,66 (т), 7,60 - 7,50 (т), 7,14 - 7,05 (т), 6,78 - 6,68 (т), 6,53 (да), 6,41 - 6,29 (т),5,31-5,25 (т), 5,06 - 4,95 (т), 4,78 (94), 4,45 - 4,38 (т), 3,34 (5), 3,15 (а), 3,03 - 2,88 (т), 2,55 - 2,43 (т), 2,06 - 1,91 (т), 1,39 (д), 1,18 -1,10 (т), 1,07 (4). МС (т/2) 818,1 МАНІ м.
Приклад 65.
Е є Е
Е Е и со м
М нн
Е є ул
О мит» Ф М о мМ-мо57о й, / 65
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(3-(1-метил-3-(1- метил-1Н-імідазол-4-сульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-вінілпіридин-2-іл)етил)ацетаміду (65):
Газували аргоном розчин М-((5)-1-(б-хлор-3-(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((30Ь5, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3бБ, 4,4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)яуацетаміду (61А, 100 мг, 013 ммоль), вінілтрифторборату калію (35, мг, 0,26 ммоль), дихлорметану дихлор-1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (ІІ) (10,8 мг, 0,01 ммоль) та триеєетиламіну (0,06 мл, 0,43 ммоль) у ЕЮН (2,6 мл) впродовж 5 хвилин. Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150 "С впродовж 20 хвилин. Продукт завантажували на силікагель та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з наступним повторним очищенням за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульного продукту у вигляді суміші атропоізомерів. "Н
ЯМР (400 МГу, Метанол-а4) б 7,85 - 7,78 (т), 7,67 - 7,62 (т), 7,55 - 7,48 (т), 7,24 - 7,14 (т), 7,11 - 7,05 (т), 7,04 - 6,94 (т), 6,76 - 6,67 (т), 6,64 - 6,56 (т), 6,56 - 6,34 (т), 6,33 - 6,24 (т),
Коо) 5,67 - 5,58 (т), 5,31 - 5,23 (т), 5,03 - 4,95 (т), 4,86 - 4,75 (т), 3,34 (5), 3,32 - 3,28 (т), 3,24 - 3,09 (т), 3,02 - 2,85 (т), 2,57 - 2,41 (т), 1,41 (т), 1,35- 1,24 (т), 1,17 -1,10 (т), 1,10 - 1,03 (т).
МС (пт/з) 748,15 МАНІ".
Приклад 66.
СЕЗ Е Е и їх
А зі
Е є ух
О дит» М |е) що М-м ко онах / / 66
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-етил-3- гідроксипент-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (66):
Титульну сполуку (66) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 61 з Прикладу 61, із застосуванням 3-етилпент-1-ин-3- олу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,83 (19), 7,74 - 7,65 (т), 7,54 (да), 7,28 - 7,05 (т), 6,78 - 6,67 (т), 6,62 (5), 6,54 (да), 6,35 (да), 5,00 (У, 5,32-5,25 (т), 4,84 - 4,70 (т), 3,34 (5), 3,15 (а), 3,03 - 2,88 (т), 2,55 - 2,42 (т), 1,93 - 1,73 (т), 1,41 (да), 1,16 (14), 1,10 - 1,01 (т). МС (т/2) 8321
ІМ-ААНІ".
Приклад 67. на, 2-е покол-Я
М каталізатору г а. Бе яо. Граббса-ховемда -а ТРАВВЮМО а й й 1. хм кт С те писався
Ман, дмФА МО ше ' но
А вв вс вто й в а поь 3. пнмеа, СрасоОе етнлбромацетат 0
Ман ДВИСО 2. в Мниана ня 007 9.00 сюсоз ДІЙФА зоб Ка ми У ув о
ВтЕ ЕТЕ вв кої
КЕ Б, й ЧК со я у кю Ї Сх М,
Ге ше с нати Я М тнЕмМаєняЯО не зтФокнмо й СівА в ! і ; ФА | І у" і -х Ко і ри я ло
Ку ев М:
М онов ви й, зн и. і н т ЗЕ Т ей
Синтез 1-(алілокси)бут-3-ен-2-олу (678):
Епоксид 67А (3,5 г, 50 ммоль) та аліловий спирт (5,8 г, 100 ммоль) розчиняли у ДМФА (100 мл) у посудині для реакцій під тиском. Після охолодження до 0 "С по порціям додавали Ман (60 9о суспензія у мінеральному маслі, 2,4 г), перемішували впродовж 20 хвилин у атмосфері аргону. Посудину герметично закривали та нагрівали при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С у льодяній ванні, гасили 100 мл 2 н. НСІ. Водний шар тричі екстрагували простим ефіром (3 х 100 мл). Комбіновані ефіри промивали 5 95 ГїСІ та сольовим розчином, висушували над Маг250», фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 67В. "Н
ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 6,00 - 5,74 (т, 2Н), 5,45 - 5,08 (т, 4Н), 4,31 (а, 9-7,0, 3,2, 1,5
Гу, 1Н), 4,02 (а, 95,7, 1,4 Гу, 2Н), 3,49 (да, ю-9,7, 3,4 Гу, 1Н), 3,32 (ай, 9-9,7, 7,9 Гц, 1Н), 2,56 (5, 1Нн).
Синтез 3,6-дигідро-2Н-піран-3-ола (67 С):
Титульну сполуку (67С) отримували згідно з джерелом: Апдем/. Спет. Іпі. Ей. 2005, 44, 5306-5310. Дані "Н ЯМР: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 6,06 - 5,81 (т, 2Н), 4,19 - 3,99 (т, 2Н), 3,98 - 3,89 (т, 1Н), 3,86 - 3,66 (т, 2Н), 2,77 - 2,57 (т, 1Н).
Синтез 2Н-піран-З(6Н)-ону (670):
Титульну сполуку (670) отримували згідно з джерелом: Апдем/. Спепт. ІП. Ба. 2005, 44, 5306-5310.
Синтез 3-оксабіцикло|4,1,О)гептан-5-ону (67Е):
До суспензії Ман (6095 у мінеральному маслі, 0,19 г) у ДМСО (20 мл) додавали йодид триметилсульфонію (1,75 г, 8 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування впродовж хвилин додавали розчин 670 (0,6 г, 6 ммоль) у ДМСО (5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин, реакційну суміш розводили етилацетатом та промивали 5 95 водним розчином ГіСІ. Органічні шари висушували над Маг5О4, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) 6 4,22 - 4,03 (т, 2Н), 3,80 (в, 15 1Н), 3,76 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 1,95 (ааа, У-9,6, 7,5, 4,7 Гу, 1Н), 1,85 - 1,71 (т, 2Н), 1,23 (даа, 9-98, 7,1, 4,4 Гц, 1Н).
Синтез 3-(трифторметил)-5,за, б,ба-тетрагідро-1Н-циклопропа|4,5|пірано|3,2-с|піразолу (67):
Розчин сполуки 67Е (90 мг, 0,8 ммоль) та етилтрифторацетату (0,16 г, 1,2 ммоль) у ефірі охолоджували до -78 "С. ГІНМОЗ5 (0,18 г, 1 ммоль) додавали однією порцією. Отриману суміш перемішували при -78 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш вливали у 1Н водний розчин НОСІ, та водний шар екстрагували ефіром. Органічні шари висушували над Маг5О»4, фільтрували, концентрували під вакуумом з одержанням титульної сполуки, яку використовували без подальшого очищення. МС (т/7) 209,06 МАНІ».
До розчину неочищеної сполуки з попередньої стадії у етанолі (20 мл) додавали концентровану сірчану кислоту (0,5 мл) та гідразину моногідрат (1 мл). Отриману суміш нагрівали при 90 "С впродовж 5 хвилин. Після завершення реакції леткі речовини видаляли під вакуумом з одержанням титульної сполуки, яку використовували на наступній стадії. МС (т/з) 205,18 (МАНІ.
Зо Синтез етил-2-(3-«трифторметил)-5,5а, б,ба-тетрагідро-1Н-циклопропа!|4,5|піраної|3,2- с|піразол-1-іл)ацетату (675):
До розчину сполуки 67Е (100 мг, 0,49 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали брометилацетат (98 мг, 0,59 ммоль) та карбонат цезію (160 мг, 0,5 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж ночі. Після охолодження суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 291,19 МАНІ».
Синтез 2-(3-(трифторметил)-5,5а, 6,ба-тетрагідро-1Н-циклопропа|4,5|піраної|З3,2-с|піразол-1- іл)оцтової кислоти (67Н):
До розчину сполуки 670 (16 мг, 0,055 ммоль) у суміші ТГФ:вода:Меон (1 мл: 0,5 мл: 0,5 мл) додавали твердий моногідрат ГІОН (7 мг, 0,165 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин, реакційну суміш виливали у ЕІОАс, та органічну речовину промивали 2 н. НСІЇ. Органічні шари висушували над Ма»5О»:, фільтрували, концентрували під вакуумом з одержанням титульної сполуки, яку використовували на наступній стадії. МС (т/7) 263,04 МАНІ».
Синтез М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3- (метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)етил)-2-(3-(трифторметил)-5,5а, б,ба- тетрагідро-1Н-циклопропаї|4,5|піраноїЇЗ,2-с|піразол-1-іллуацетаміду (671):
Титульну сполуку (67!) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки Т0А з Прикладу 10, із застосуванням 2-(3- (трифторметил)-5,5а, б,ба-тетрагідро-1 Н-циклопропа!|4,5|піраноїЇ3,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти (67Н) та сполуки ЗЗЕ. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ада) б 7,93 - 7,78 (т), 7,75 - 7,65 (т), 7,61 - 7,45 (т), 7,39 - 6,98 (т), 6,73 (Ід), 6,68 - 6,56 (т), 6,34 (144), 5,43 - 4,93 (т), 4,83 - 4,71 (т), 4,30 - 3,97 (т), 3,22 - 3,00 (т), 3,02 - 2,76 (т), 2,10 - 1,70 (т), 1,16 (дада), 0,86 - 0,64 (т).
МС (пт/) 784,34 МАНІ".
Приклад 68 о а В, і: Й у висок, в г Я ше і ПЕРЕХ, ПИМ , -Е о СН КОвНВИ ЯМА сей о нь Бек вт
ЗА БА ВВ
З ка к. ря
А РеСівРизіх Ше: неон, но, мен СС діоксян, КОД і
НН... ще ві
НМ. ас БО
КЕ. п Е ! КЕ ся я
Бе йк й | нт ї й в нн ї зе М о, ке: Я р
І Ї « і. РеСЬРуюе ї Г он ли | | М діоксан, МЕНСОВ Мам, МО НО Діокесвн
Ж ше вся - я І рі Ї К че й ие 7 в ях - с я р р ія | в жав во ВЕ
Е
НО тен
Гяй еле ЕЕ в мое Її КЕ, Ян з -В й й вові у но
ЕЕ М ся ; "КА в су ши
ХА в НАТИ, ПІРЕА, ЯМА, сш: ей:
ЕКО -8ШШУШУЧуНШНШЦУТНН А "Де й ги й ЩЕ ся Ба
ВЕ 58
Синтез М-(7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-іл)-2,2,2-трифторацетаміду (68А):
До розчину 7-бром-1-метил-1Н-індазол-З-аміну (ЗЗА, 500 мг, 2,21 ммоль) та М, М- діізопропілетиламіну (0,578 мл, 3,32 ммоль) у дихлорметані (5 мл) по краплям додавали при 0 об трифтороцтовий ангідрид (697 мг, 3,32 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш промивали водою. Водний шар піддавали зворотній екстракції дихлорметаном. Об'єднані органічні шари висушували над
Ма?5О», фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,51 (5, 1Н), 7,87 (й, 1Н), 7,60 (й, 1Н), 7,01 (І, 1Н), 4,37 (5, ЗН).
Синтез М-(7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-іл)-2,2,2-трифтор-М-метилацетаміду (688):
До перемішуваного розчину М-(7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-іл)-2,2,2-трифторацетаміду (68А, 100 мг, 0,31 ммоль) у ДМФА (0,6 мл) додавали трет-бутоксид калію (36,6 мг, 0,33 ммоль).
На реакційну суміш впливали ультразвуком, поки розчин не ставав гомогенним, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. До суміші додавали йодметан (29 мкл, 0,47 ммоль). Після перемішування впродовж 1 год., реакційну суміш розводили етилацетатом та промивали водою та потім 0,5М водним Масі. Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Синтез 7-бром-М, 1-диметил-1 Н-індазол-3-аміну (68):
До розчину М-(7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-іл)-2,2,2-трифтор-М-метилацетаміду (688, 104 мг) у метанолі (З мл) додавали 8М Маон (46,6 мкл). Після перемішування впродовж 30 хвилин, розчин концентрували, екстрагували етилацетатом (4 мл) та промивали водою (4 мл) та потім 2М водним МасСі (4 мл). Органічний шар висушували над Ма25О»:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (/27) 240,15 |МАНІ».
Синтез М, 1-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-індазол-3-аміну (680):
Титульну сполуку (680) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19С з Прикладу 19, із застосуванням 7-бром-М, 1-диметил-1Н-індазол-3-аміну (685).
МС (т/7) 288,22 МАНІ".
Синтез ((5)-трет-бутил-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1- метил-3-(метиламіно)-1 Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)уетил)карбамату (68Е):
Титульну сполуку (68Е) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 55А з Прикладу 55, із застосуванням М, 1-диметил-7- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-аміну (680). МС (т/л) 576,06 МАНІ".
Синтез (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(1-метил-3-(метиламіно)-1Н-індазол-7- іл)упіридин-2-іл)-2-мутилбут-3-ин-2-олу (68Б):
Титульну сполуку (68) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 14С з Прикладу 14, із застосуванням ((5)-трет-бутил- (2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(метиламіно)-1 Н- індазол-7-іл)піридин-2-іл/уетил)укарбамату (68Е). МС (ітп/2) 476,13 МАНІ".
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-(метиламіно)-1 Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл/уетил)ацетаміду (682):
Зо Титульну сполуку (6805) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(1- метил-3-(метиламіно)-1 Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-мутилбут-З-ин-2-олу (68Е) та 2-(3Б5, дан)-3-д(дифторметил)-5,5-дифтор-3р, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2- сІпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 7,90 - 7,86 (т), 7,86 - 7,80 (т), 7,71 (аа), 7,55 (да), 7,34 (а), 7,22 - 7,12 (т), 6,84 - 6,77 (т), 6,77 - 6,70 (т), 6,70 - 6,67 (т), 6,66 - 6,62 (т), 6,56 (5), 6,54 (5), 6,47 - 6,41 (т), 6,936 - 6,29 (т), 5,22 (да), 5,05 (У, 4,76 (9), 4,71 (5), 3,30 - 3,22 (т), 3,14 - 3,03 (т), 3,03 - 2,91 (т), 2,85 (в), 2,46 (аа), 1,64 (5), 1,44 -1,33 (т), 1,11 - 0,97 (т). МС (т/2) 722,18 МАНІ.
Приклад 69.
СЕЗ
Е Е ит тов м
Мн
Ше» о й йее У МН» они о-м
Синтез М-((5)-1-(3-(З-амінобензо|ч|ізоксазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин- 2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 да, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (69):
Титульну сполуку (69) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗ3Е з Прикладу 33, із застосуванням трет-бутил-(7- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензо|д|ізоксазол-З-іл)укарбамату та 2-(3р05, 4ав)- 5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2- сІпіразол-1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,80 (аа), 7,69 (а), 7,54 - 7,40 (т), 7,33 (ау, 6,57 (адча), 6,36 - 6,27 (т), 5,91 (У, 4,82 (5), 3,13 - 2,96 (т), 2,52 - 2,43 (т), 1,63 (5), 1,45 0 -1,35 (т), 1,15 - 1,07 (т). МС (т/2) 713,3 |(МаНІ".
Приклад 70.
Е Е щі Е ЕЕ н Е ЕЕ т, х Е бо 7 х й
А м 5 сиМНн АХ || м ФВ й й Н сок й й Н
ЕЕ о сі рАВСО,АСМ Є в сі
СЯ СХ в 7 ня | / МН» ? мя | 1 М. вто
М-М М-М 0952 дк Сх / до сх / о Мне но 57 но 70
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(сульфамоїламіно)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (70):
Сполуку 57 (20 мг, 0,03 ммоль) розчиняли у АСМ (0,5 мл) та охолоджували у льодяній сольовій ванні до -10 "С. Реакційний розчин піддавали впливу ОАВСО (6 мг, 0,05 ммоль), потім розчину сульфамоїлхлориду (5 мг, 0,04 ммоль) у АСМ (0,2 мл) та залишали для нагрівання до температури повітря. Через 1 год. додавали додаткову аліквоту ОАВСО (2 екв.) та сульфамоїлхлориду (1,5 екв.). Через ще 1,5 год. реакційну суміш розводили буфером КНогРО та розділяли між сольовим розчином та ЕЮАс. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом. Осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ада4) б 8,69 (а), 7,68 (аа), 7,53 (да), 7,19 - 7,10 (т), 7,06 (4), 6,87 - 6,52 (т), 6,49 - 6,31 (т), 5,35 - 5,22 (т), 5,05 - 4,94 (т), 4,79 - 4,65 (т), 3,24 (ад), 3,12 (аа), 3,04 - 2,91 (т), 2,45 (даю, 1,64 (4), 1,44 - 1,32 (т), 1,12 - 0,99 (т). МС (т/) 820,9 МАНІ".
Приклад 71.
Е Е н Е ЕЕ н Е ЕЕ 4; Е о, 1е; Е їй С ше зх ; С мне он Мн
ЕЕ - рАВСО,АСМ ОС в
Ф фі Н о І й | 7 МН о М | у М. вто
М-М М-М о2х дЖке З / де Ж. / (в) Мн» но вв но 74
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(3-(1,4-диметил-3- (сульфамоїламіно)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-піридин-2- іл)етил)ацетаміду (71):
Титульну сполуку (71) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу70 з Прикладу 70, із застосуванням сполуки 58.
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-дя) б 8,71 - 8,54 (т), 7,73 - 7,60 (т), 7,57 - 7,45 (т), 7,08 (а), 7,00 - 6,89 (т), 6,89 - 6,77 (т), 6,77 - 6,64 (т), 6,66 - 6,56 (т), 6,54 (5), 6,44 (а), 6,41 - 6,33 (т), 6,33 - 6,25 (т), 5,40 - 5,29 (т), 5,08 - 4,94 (т), 4,75 - 4,67 (т), 3,12 - 2,86 (т), 2,86 - 2,74 (т), 2,54 - 2,35 (т), 1,44 -1,29 (т), 1,12 - 0,98 (т). МС (т/2) 801,0 (МАНІ.
Приклад 72.
СЕ»
Е Е ие хх то Ф
М нн "м Те МН д М онах 72
Зо Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3-
метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1 Н-індазол-4-іл)піридин-2-іл)етил)ацетаміду (72):
Титульну сполуку (72) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1ТН-індазолу та 2-(3055, 4анв)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-35, 4,4а, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-сІпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,74 (а), 8,61 (т), 7,63 (аа), 7,56 - 7,46 (т), 7,39 (ад), 7,32 (аа), 6,99 (а), 6,72 (), 6,56 - 6,45 (т), 6,31 (а), 6,27 - 6,20 (т), 5,44 - 5,34 (т), 5,10 - 4,99 (т), 4,93 - 4,83 (т), 4,76 (5), 3,18 - 3,04 (т), 2,97 - 2,83 (т), 2,58 - 2,42 (т), 1,86 (5), 1,67 - 1,57 (т), 1,48 - 1,33 (т), 1,15 (5), 1,08 (5). МС (пт/2) 697,2
ІМ-АНІ..
Приклад 73.
СЕЗ
Е Е ков СА
Мн
Е Е ух о м чу Ф Ї МН» - жи М она 73
Синтез М-((5)-1-(3-(1-аміноізохінолін-5-іл)-6-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|ЇЗ3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (73):
Титульну сполуку (73) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням 5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізохінолін-1-аміну та 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3р, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,89 (4), 8,76 (а), 8,47 (а), 7,90 - 7,84 (т), 7,81 - 7,73 (т), 7,68 - 7,50 (т), 7,32 (аа), 7,07 (да), 6,81 - 6,69 (т), 6,63 - 6,53 (т), 6,48 (да), 6,95 - 6,25 (т), 6,05 (ад), 5,07 (14), 4,86 - 4,71 (т), 3,25 - 3,09 (т), 3,03 - 2,92 (т), 2,55 - 2,45 (т), 1,65 (5), 1,48 - 1,38 (т), 1,16 - 1,07 (т). МС (т/з) 723,3 (МАНІ.
Приклад 74.
КЕ дов. й. ОТ, я їй. масн а ро ро РЕ Кг месн Ве: ч ІЙ вели МАМО 00-З52З--00 ви . КО -- и А
Що ее! а - Й Е й й хх тАА тав
Біс(пінаколато)ідицор воля пкт
Р НРСУЗІ» х Ов ХА. в Е - кн ке шШн-
Ко
І тс
Синтез М-(7-бром-1-метил-1Н-індазол-З3-іл)-М-(2,2-дифторетил)-2,2,2-трифторацетаміду (74А):
До М-(7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-іл)-2,2,2-трифторацетаміду (150 мг, 0,47 ммоль) у ДХЕ (2 мл) додавали іРггМЕЇ (0,122 мл, 0,7 ммоль) та потім 2,2-дифторетилтрифторметансульфонат (100 мг, 0,47 ммоль). Реакційну суміш перемішували 15 год. при температурі повітря. Реакційну суміш розділяли між ЕІЮАс та водою. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом з одержанням титульної сполуки, яку використовували напряму на наступній стадії. МС (т/7) 387,9 МАНІ.
Синтез 7-бром-М-(2,2-дифторетил)-1-метил-1Н-індазол-З-аміну (748):
М-(7-бром-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)-М-(2,2-дифторетил)-2,2,2-трифторацетамід (0,18 г, 0,47 ммоль) розчиняли у МеОнН (2 мл) та піддавали впливу водного Маон (1М, З мл). Через 10 хвил. реакційну суміш нейтралізували та розділяли між ЕАс та 20 95 водним КНеРО»х. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом з одержанням титульної сполуки, яку використовували напряму на наступній стадії. МС (т/2) 290,1 МАНІ».
Синтез М-(2,2-дифторетил)-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- індазол-3-аміну (740):
Титульну сполуку (74С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу 270 з
Прикладу 27, із застосуванням сполуки 74В. МС (т/2) 338,1 МАНІ».
Ь ук Е 4; Е - Ї М Її 5
М
ЕЕ що
ТС вне де с -М Е она / 740
Синтез М-((5)-1-(3-(3-(2,2-дифторетил)аміно)-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іллуацетаміду (740):
Титульну сполуку (36С) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 275 з Прикладу 27, із застосуванням сполуки 14В та сполуки 74С. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 7,75 (4), 7,67 (да), 7,52 (да), 7,18 (9), 7,04 (), 6,95 (), 6,85 - 6,49 (т), 6,39 - 6,26 (т), 6,26 - 6,20 (т), 6,12 - 6,04 (т), 5,99 - 5,91 (т), 5,32 - 5,22 (т), 5,05 (У, 4,74 (5), 3,79 - 3,56 (т), 3,23 - 3,11 (т), 3,07 (да), 3,00 - 2,89 (т), 2,88 (5), 2,54 - 2,38 (т), 1,64 (5), 1,44 -1,27 (т), 1,13 - 0,94 (т).
МС (пт/з) 772,5 |МАНІ..
Приклад 75. нок Е 2 Е нм (В,
Е М нн
Е - Е 19) М Ї с у; М. ро) є. Ж АМ-М ох он 75
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(3-(4-фтор-1-метил-
З-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (75):
Титульну сполуку (75) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 132С з Прикладу 132, із застосуванням 2-((3БЬ5, 4ав)-
З-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол- 1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,68 (да), 7,72 - 7,65 (т), 7,54 (й), 7,51 (9), 7,21 (да), 6,87 - 6,81 (т), 6,80 - 6,71 (т), 6,69 (5), 6,66 - 6,59 (т), 6,58 (5), 6,55 (5), 6,45 - 6,34 (т), 5,35 - 5,27 (т), 5,03 - 4,96 (т), 4,88 (5), 4,77 (в), 4,72 (0), 3,27 - 3,08 (т), 3,03 - 2,92 (т), 2,56 - 2,37 (т), 1,94 (в), 1,64 (а), 1,44 -1,26 (т), 1,13 - 1,06 (т), 1,05 - 0,98 (т). МС (т/лг) 804,1
ІМ-АНІ..
Приклад 76. ; ще ні Воса
ГУ, чн Ши! ВНИ оо, кнМО високо вич -- Й КО -
НМ мн, мне КН ж нн
ТА тв тс
Бісспінаколатотносю а КОде ше
Пк посіву» ро ДП овес в М -- Е: же з в в тв ТЕБЕ
Синтез 2-(3-бромпіридин-2-іл)-М-метилгідразинкарботіоаміду (76В):
З-Бром-2-гідразинілпіридин (1500 мг, 7,98 ммоль) розчиняли у ДХМ (50 мл) та піддавали впливу метилізоціонату (700 мг, 9,57 ммоль) у ДХМ, додаючи його по краплям. Реакційну суміш нагрівали до 45"С та перемішували впродовж 2 год. Після охолодження до температури повітря, тверді речовини фільтрували з одержанням титульної сполуки. МС (ітп/27) 261,0 |МАНІ".
Синтез 8-бром-М-метил-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-3-аміну (76): 2-(3-Бромпіридин-2-іл)-М-метилгідразинкарботіоамід (1,6 г, 6,1 ммоль) піддавали впливу
ЕОСІ НОЇ (1,76 г, 9 ммоль) у толуолі та нагрівали до 105 "С. Через 1 год. гарячий толуол зливали з осаду. До осаду додавали НгО (50 мл). Суміш ретельно змішували та нагрівали до 100 "С впродовж 15 хвилин. Після охолодження до 0 "С отримані тверді речовини фільтрували з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 227,1 МАНІ".
Синтез трет-бутил-(8-бром-І1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-3-іл)(метил)карбамату (760): 8-бром-М-метил-(/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піридин-3-амін (0,55 г, 2,42 ммоль) розчиняли у ДМФА (10 мл) та піддавали впливу КНМО5 (0,58 г, 2,91 ммоль). Потім додавали ди-трет- бутилдикарбонат (0,79 г, 3,63 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі повітря впродовж 2 днів. Реакційну суміш розділяли між Е(ОАс та водою. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (пт/7) 326,9 МАНІ".
Синтез (3-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-П1,2,4Агриазоло|4,3-а|піридин-8-іл)-боронової кислоти (76Е):
Трет-бутил-(8-бром-(1,2,4А|триазоло|4,3-а|піридин-3-ілууметил)укарбамат (0,46 г, 1,41 ммоль) об'єднували з біс(пінаколато)дибором (0,54 г), КОАс (0,41 г, 0 моль) та Расіх(РсСуз)» (0,05 г) у діоксані та ДМФА. Реакційну суміш газували аргоном впродовж 10 хвилин та потім нагрівали до 140 градусів С впродовж 2 год. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс та водою. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом з одержанням титульної сполуки у вигляді неочищеного продукту, що містить побічні продукти. Зазначену речовину використовували напряму у наступній реакції. МС (п/з) 293,0 (МАНІ. і Е 2 е Е
Е н
Е о | с (о) МН " В ОК д М-М она
ТЕ
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н-
Зо циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(3-(метиламіно)-П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-8-іл)-піридин-2- іл)етил)ацетаміду (76Е):
Титульну сполуку (76Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу 270 з
Прикладу 27, із застосуванням сполуки 148 та сполуки 76Е. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д»я) б 8,88 (9), 8,22 (9), 7,75 (9), 7,56 (9), 7,37 (5), 7,18 (), 6,67 (), 6,70 - 6,59 (т), 6,55 - 6,44 (т), 5,91 - 5,17 (т), 4,69 (а), 3,23 - 3,08 (т), 2,55 - 2,39 (т), 1,63 (5), 1,46 - 1,25 (т), 1,08 - 1,00 (т). МС (т/2) 709,2 (МАНІ.
Приклад 77. й я. Хек - -ї ре ялсВ. Щ ще я пай даний
Є | РЕ звС | ра о С ви МН, --- Ви МН. -2202020020255-- зву, ки Діоксан і-ї вві і: р Ж й
БВ "А тт
Е, Е Е щ ос Е на дн х яв Її Фе теок, ДХМ нд ОВ аДИЯАИИЦІ ОВВВООООВООЛОЛЛЛІОЇВНООИВОООООЧ фр ни че МН - - 5 5 535 5 5 '- -
ДМА, Діоксану МЕНСо; Бодя ЕК й т пе
Е Е пе н Ва й у Ж й уж саше ни ри ан нний -й й щде ще щи я дл
Сн
Мт и, МН. НАТИ й о Ми, й о ру ОМС, ДМФА А ж ТУ" Щі є: жи на
З но т Ж ТЕ
Синтез 3-аміно-7-бром-1-метил-1Н-індазол-4-карбонітрилу (77А):
До сполуки 588 (З г, 8,5 ммоль) у діоксані (32 мл) та ДМФА (32 мл) додавали цинк (6,7 г, 102,3 ммоль) та РЯА(РРАз)2Сі» (600 мг, 0,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 160 "С, та додавали 2пСМ» (500 мг, 4,3 ммоль). Через годину додавали ще аліквоту 7пСМ»2 (500 мг, 4,3 ммоль). Реакційну суміш охолоджували, розводили ЕОАс та сольовим розчином. Суміш екстрагували 2Х ЕІОАс, органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 2511 (МАНІ.
Синтез З-аміно-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-індазол-4- карбонітрилу (778):
Титульну сполуку (778) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19С з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 77А. МС (т/2) 299,3 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(3-аміно-4-ціано-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (77С):
Титульну сполуку (773) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 778. МС (т/2) 587,0 (МАНІ.
Синтез (5)-3-аміно-7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-4-карбонітрилу (7703):
Титульну сполуку (770) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 77С. МС (т/2) 487.2 МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(З-аміно-4-ціано-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Ь5, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБЬ, 4, 4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (77Е):
Титульну сполуку (77Е) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 770 та 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-
Зо циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-о) 6: 7,54 (), 7,52 - 7,45 (т), 7,33 (а), 7,19 (У, 6,85 (), 6,71 - 6,62 (т), 6,49 (9), 6,24 -6,17 (т), 6,15 (4), 5,47 (9), 4,99 - 4,88 (т), 4,78 - 4,68 (т), 3,12 (5), 3,03 - 2,94 (т), 2,92 (5), 2,56 - 2,39 (т), 1,72 (5), 1,42 (д), 1,21 - 1,10 (т) МС (т/з) 733,3 (МАНІ.
Приклад 78.
Е Е
Н Е т / Е Е них щ, Фі
Н
Ге й сі
ГК
М
ІА ки Мо
НО. до га, Го 78
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (78):
Титульну сполуку (78) отримували у вигляді суміші атропоїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 1955 з Прикладу 19, із застосуванням 2-((3Б5, 4ав)- 5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2- сІпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-а) 6: 7,60 - 7,46 (т), 7,32 - 7,24 (т), 7,24 - 7,15 (т), 6,92 (а), 6,71 - 6,62 (т), 6,48 (5), 6,27 - 6,17 (т), 6,08 (4), 5,55 (4), 4,98 (д), 4,79 (9), 4,73 (а), 3,56 (а), 3,40 (0), 3,27 (5), 3,07 - 2,91 (т), 2,66 - 2,40 (т), 1,71 (5), 1,44 (9), 1,28 - 1,15 (т).
МС (т/7) 838,9 МАНІ.
Приклад 79.
СЕЗ
Е Е ие вх х | Ц Фе
Н ше о т те МН д М она 79
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(З-метил-1 Н-індазол-4-іл)/піридин-2-іл)етил)ацетаміду (79):
Титульну сполуку (79) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 20Е з Прикладу 20, із застосуванням (3-карбамоїл-4- хлорфеніл)боронової кислоти та 2-(3Б05, 4анН)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц,
СОзоОр) б 8,75 (а), 8,61 (а), 7,63 (ад), 7,56 - 7,46 (т), 7,39 (аа), 7,32 (аа), 6,99 (а), 6,72 (Ю), 6,56 - 6,45 (т), 6,31 (4), 6,27 - 6,20 (т), 5,39 (09, 5,10 - 4,99 (т), 4,76 (5), 3,18 - 3,04 (т), 2,97 - 2,83 (т), 2,58 - 2,42 (т), 1,86 (5), 1,64 (а), 1,60 (5), 1,48 - 1,33 (т), 1,18 -1,11 (т), 1,11 - 1,03 (т). МС (т/2) 711,7 (МАНІ.
Приклад 80.
СЕЗ
Е Е ин їх ов м
Мн "м с і)
Ж МН» она 80
Синтез 2-хлор-5-(2-((5)-1-(2-((365, 4анй)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-ЗЬ, 4,4а, 5-тетрагідро- 1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іллуацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-
гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)бензаміду (80):
Титульну сполуку (80) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням (3-карбамоїл-4-хлорфеніл)боронової кислоти та 2- (365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-сІпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,86 (9), 7,54 (а), 7,46 (аа), 7,17 (а), 7,07 - 6,99 (т), 6,70 (0), 6,44 - 6,34 (т), 5,35 (да), 4,84 (а), 3,19 - 3,00 (т), 2,57 - 2,42 (т), 1,62 (5), 1,46 - 1,36 (т), 1,15 - 1,06 (т). МС (пт/г) 736,0 МАНІ".
Приклад 81.
КЕ е Е ру їх сх ха
Мн нН (в) с сс КК
М-- р дм он 81
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метиламіно)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут- 1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4анв)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3р, 4 да, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)іацетаміду (81):
Титульну сполуку (81) отримували у вигляді суміші атропоізомерів згідно із способом, описаним у Прикладі 68, із застосуванням 7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-З-аміну (198) замість 7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-аміну (ЗЗА). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да4) б 7,90 - 7,86 (т), 7,86 - 7,80 (т), 7,71 (да), 7,55 (да), 7,34 (а), 722-712 (т), 6,84 - 6,77 (т), 6,77 - 6,70 (т), 6,70 - 6,67 (т), 6,66 - 6,62 (т), 6,56 (5), 6,54 (5), 6,47 - 6,41 (т), 6,96 - 6,29 (т), 5,22 (да), 5,05 (), 4,76 (9), 4,71 (5), 3,30 - 3,22 (т), 3,14 - 3,03 (т), 3,03 - 2,91 (т), 2,85 (5), 2,46 (аа), 1,64 (5), 1,44 -1,33 (т), 1,11 - 0,97 (т). МС (іт/з) 756,14 МАНІ.
Приклад 82.
КЕ й Е
Е Е оо
Мн
ЕЕ шо сі
АЖ
М»
ІА ви Мо
НО. д- и ох 82
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7- тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)ацетаміду (82):
Титульну сполуку (82) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 195 з Прикладу 19, із застосуванням 2-(3- (дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)оцтової кислоти. "НН ЯМР (Хлороформ-а) 6: 7,60 - 7,47 (т), 7,31 - 7,16 (т), 7,02 - 6,80 (т), 6,72 - 6,59 (т), 6,51 - 6,43 (т), 6,27 - 6,12 (т), 5,66 - 5,52 (т), 5,08 - 4,97 (т), 4,94 (а), 3,40 (5), 3,98 (5), 3,28 (), 3,07 (5), 3,01 - 2,89 (т), 2,63 - 2,42 (т), 2,03 (5), 1,71 (5). МС (т/2) 858,8 |МАНІ".
Приклад 83. й Е
Е Е око
Мн шо Ф СІ (в)
М»
ІА ки Мо но. я ох 83
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-5,5а, б,ба- тетрагідроциклопропа|д|індазол-1(4Н)-іл)ацетаміду (83):
Титульну сполуку (83) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 195 з Прикладу 19, із застосуванням 2-(3- (дифторметил)-5,5а, 6б,ба-тетрагідроциклопропа|Цд|індазол-1(4Н)-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-а) 0: 7,55-7,43 (т), 7,38 (а), 7,29 (а), 7,18 (а), 6,96 (ад), 6,86 (4), 6,72 (а), 6,67-6,59 (т), 6,57 (49), 6,29 (9), 6,18 (14), 4,94 (ад), 4,84-4,79 (т), 4,76 (в), 3,39 (4), 3,30 (5), 3,24 (5), 3,07 (9), 3,01-2,89 (т), 2,89-2,74 (т), 2,63-2,47 (т), 2,29-2,08 (т), 1,82-1,62 (т), 1,71 (а), 1,05 (4), 0,96 (Пд), 0,74 (д), 0,65 (4). МС (т/л) 798,9 МАНІ".
Приклад 84.
Е Е
«бе» лк за й о Ко тк, зак є. т. ; і
Со о вечнеоше
Е ше ЕХ : Н , ; вве ре нн ру шен я
В с ця вБмлІФ меле В и ше: ях Ода
Я З М І
Синтез /-М-((5)-1-(3-(4-хлор-3-(2-метоксиацетамідо)-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (84):
У реакційний флакон, який містить сполуку 57 (13 мг, 0,017 ммоль) у ТГФ (0,25 мл) додавали 2-метоксиацетилхлорид (2 мг, 0,019 ммоль) та триетиламін (0,004 мл, 0,026 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання більшої частини 57. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та розчиняли у метанолі, та піддавали впливу декількох крапель 2М Маон впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш потім підкисляли ТФОК та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 84 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,72-8,67 (т), 7,70 (ад), 7,54 (ад), 7,22 - 7,13 (т), 7,08 (9), 6,87 - 6,59 (т), 6,50 - 6,36 (т), 5,32-5,25 (т), 5,02 - 4,94 (т), 4,72 (да), 4,14 (4), 3,56 (5), 3,34 (5), 3,15 (да), 3,05 - 2,93 (т), 2,51 - 2,38 (т), 1,64 (а), 1,45 - 1,91 (т), 1,11-1,05 (т), 1,06 - 0,97 (т). МС (іт/2) 815,2 (МАНІ.
Приклад 85.
БЕ
Е Е
Ко! СЯ
Мн
ЕЕ ух 2) сі (в) ї с ; М о они лм с 85 о,
Синтез // М-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(3055, 4ав)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5-
Зо дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)-3- метоксипропанаміду (85):
Титульну сполуку (85) отримували у вигляді суміші атропоїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням 3- метоксипропаноїлхлориду. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,75-8,65 (т),7,69 (аа), 7,53 (да), 7,21 - 7,12 (т), 7,07 (а), 6,87 - 6,52 (т), 6,47 - 6,35 (т),5,35-5,25 (т), 4,98 (У, 4,79 - 4,63 (т), 3,79 - 3,73 (т), 3,39 (5), 3,14 (аа), 3,05 - 2,93 (т), 2,76 - 2,68 (т), 2,51 - 2,39 (т), 1,64 (а), 1,45 - 1,32 (т), 1,11-1,05 (т), 1,06 - 0,97 (т). МС (т/7) 829,2 |МАНІ.
Приклад 86.
КЕ
Е Е
«сс
К-; сі
Щ Фу
У о они лм Ж 86
Синтез // М-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(3055, 4ав)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3- іл)уциклопропанкарбоксаміду (86):
Титульну сполуку (86) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням циклопропанкарбонілхлориду. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,75-8,52 (т), 7,69 (аа), 7,53 (аа), 7,16 (а), 7,06 (а), 6,87 - 6,52 (т), 6,46 - 6,35 (т), 5,35-5,21 (т), 4,98 (1), 4,79 - 4,63 (т), 3,14 (ад), 3,00 (4), 2,53 - 2,39 (т), 1,90 (в), 1,64 (4), 1,45 - 1,32 (т), 1,06 - 0,96 (т), 0,90 (5). МС (т/2) 811,2
ІМ-АНІ..
Приклад 87.
КЕ
Е Е вище
К-; с
ЕЕ о в ще сі у М о они УМ ке со
М
87
Синтез // М-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(3055, 4ав)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3- іл)ізоксазол-5-карбоксаміду (87):
Титульну сполуку (87) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням ізоксазол-5- карбонілхлориду. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,71 (9, 8,60 (в), 7,72 (да), 7,55 (да), 7,24 - 7,07 (т), 6,687 - 6,61 (т), 6,60 - 6,37 (т), 5,35-5,25 (т), 5,00 ()), 4,79 - 4,64 (т), 3,37 (5), 3,21 - 3,12 (т), 3,08 - 2,95 (т), 2,52 - 2,39 (т), 1,92 (а), 1,64 (49), 1,42-132 (т), 1,08 (5), 1,02 (5). МС (т/зг) 838,1 (МА-НІ".
Приклад 88.
КЕ
Е Е со
Ко; сі ши они М їй он 88
Синтез /-М-((5)-1-(3-(4-хлор-3-(2-гідроксиацетамідо)-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (88):
Титульну сполуку (88) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі
Зо способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням 2-хлор-2- оксоетилацетату. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,74 - 7,66 (т), 7,54 (аа), 7,23 - 7,13 (т), 7,08 (а), 6,87 - 6,58 (т), 6,50 - 6,35 (т), 5,25-5,31 (т), 4,99 (У, 4,76 (4), 4,68 (в), 4,21 (а), 3,34 (5), 3,30 - 3,11 (т), 3,04 - 2,94 (т), 2,51 - 2,38 (т), 1,64 (4), 1,45 - 1,33 (т), 1,11-1,05 (т), 1,06 - 0,97 (т).
МС (т/7) 8021 МАНІ.
Приклад 89.
КЕ
Е Е вені
Ко; ок се ї Н о ви КЕ он 89
Синтез // М-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(3055, 4ав)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)-2- гідрокси-2-метилпропанаміду (89):
Титульну сполуку (89) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням 1-хлор-2-метил-1- оксопропан-2-ілацетату. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,75-8,65 (т), 7,70 (У, 7,54 (да), 7,22 -7,12 (т), 7,07 (а), 6,87 - 6,66 (т), 6,49 - 6,36 (т), 5,30-5,22 (т), 4,99 (), 4,75 (й, ), 4,67 (5), 3,35 (5), 3,28 - 3,12 (т), 3,04 - 2,93 (т), 2,49 - 2,38 (т), 1,64 (а), 1,51 (да), 1,43 - 1,33 (т), 1,08 (5), 1,05 - 0,98 (т). МС (ітп/2) 829,2 МАНІ".
Приклад 90.
Е, тях КЕ І: Р. Же АК
Суши Години носи щі но Расіятсу і
В. ом сив лГФ ту» М а дісксзн, МВНСО» мйт я я же - - - - - - ---С 52
Т Ве у ср я ее КЯ й
ТА Хо
В а о де М
МА в І- вва
І тій зно і а ад Е. ши н | А 4. се дя й 1 чт че ПІРЕА ДМ Но, ве злеоК, лм | 4 в ви одн, ЗІРОК, ДХМ нео
І Кл їй От ре. ; В | ди Ам у ще я чари і І їй й
АК вав з як н йе Е в Ї Щ КЕ, з це ч щи Ї Бл , Я СОН х ка М їж нй ! в ой ож
НАТИ, ПРЕД ДМА ши г як 2 з Ба. А ря Кк: ре. ж ГЯІ і: ша он зар
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-бром-6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-3-метилбут-1-ин-1-
іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (90А):
Титульну сполуку (90А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (1488) з Прикладу 14, із застосуванням трет-бутилдиметил((2-метилбут-3-ин-2- іл)уокси)силану. МС (іт/7) 609,10 (МАНІ.
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(3-аміно-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-З3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)- етил)карбамату (908).
Титульну сполуку (908) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (19Е) з Прикладу 19, із застосуванням (5)-трет-бутил- (1-(3-бром-6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)карбамату (90А) та 4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-аміну (192). МС (т/з) 710,01 (МАНІ.
Синтез (5)-метил-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-З3-ілукарбамату (902):
До розчину (5)-трет-бутил-(1-(3-(3З-аміно-4-хлор-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)-6-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-З3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)укарбамату (908) (20 мг, 0,03 ммоль) та БІРЕА (0,08 мкл, 0,06 ммоль) у дихлорметані (0,5 мл) додавали метилхлорформат (3,27 мкл, 0,04 ммоль). Після перемішування впродовж ночі додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували, екстрагували етилацетатом та підлужували 2М водним К2СОз. Органічний шар промивали 0,5М
Масі та висушували Маг250»5, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт у вигляді суміші атропоізомерів використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (т/2) 554,13 МАНІ.
Синтез метил-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(305, 4ан)-3-дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3- іл)укарбамату (900):
Титульну сполуку (9000) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі
Зо способом, описаним для синтезу сполуки (ЗЗЕ) з Прикладу 33, із застосуванням (5)-метил-(7-(2- (1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-3-іл)-4-хлор-1- метил-1Н-індазол-3-іл/укарбамату (90С) та 2-((365, 4ай)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБ, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-д) б 8,72 (а), 8,66 (а), 7,74 - 7,63 (т), 7,59 - 7,48 (т), 7,20 - 7,14 (т), 7,07 (4), 6,87 - 6,53 (т), 6,46 - 6,33 (т), 5,935 - 5,26 (т), 5,05 - 4,95 (т), 4,80 - 4,64 (т), 3,75 (9), 3,33 (5), 3,28 - 3,07 (т), 2,99 (ад), 2,53 - 2,39 (т), 1,64 (5), 1,50 - 1,28 (т), 1,09 (4), 1,06 - 0,99 (т). МС (т/лг) 800,15 (МАНІ.
Приклад 91.
Е щ-Е т ж в а н щі ще й. щи: вування те чх
ТС лика МСС у, ол І «а Й
Ди - Ай рак. , Е
Ба ва й їх
А а е ви шт он ОХ М. с її то ї | й т н сесоУДМФА моз Бо Кббу Мою, меон
Я хи а ех зв
Р ка АБ в) о, н «| м - С -
Ї К Ще й з нк с
Мвт Кк тФОК, дХМ ЗМ и зе
Ї з -Ї М | ія К -- й Ще че
Ай.
Я я жк пе дн о н в ок
Я ч Я Е
Ж А й родити; чі нн Ї ке Пон гр | ї -ї м що ва Е А ва я тр
НАШ, ЕЯРЕА ДМА ме й - 33 3 3 - че Їж Ж
І що ік ж яЕ
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(4- 5 хлор-1-метил-3-(2,2,2-трифторацетамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)карбамату (91А).
До розчину (5)-трет-бутил-(1-(3-(3З-аміно-4-хлор-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)-6-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-З3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)укарбамату (908) (93 мг, 0,13 ммоль) у дихлорметані (0,5 мл) додавали
ПІРЕА (34,14 мкл, 0,2 ммоль) та потім трифтороцтовий ангідрид (25,5 мкл, 0,18 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 год., продукт екстрагували дихлорметаном та водою. Органічний шар висушували Маг50О», фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (т/72) 806,04 МАНІ».
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(4- хлор-3-(М-етил-2,2,2-трифторацетамідо)-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)карбамату (918).
До розчину (5)-трет-бутил-(1-(6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3- (4-хлор-1-метил-3-(2,2,2-трифторацетамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)карбамату (91А) (20 мг, 0,02 ммоль) у ДМФА (0,5 мл) додавали карбонат цезію (20,2 мг, 0,06 ммоль) та потім діетилсульфат (4,6 мг, 0,03 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі реакційну суміш екстрагували етилацетатом та водою.
Органічний шар висушували Ма»5О»5, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(4- хлор-3-(етиламіно)-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)укарбамату (9160).
До розчину (5)-трет-бутил-(1-(6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-
(4-хлор-3-(М-етил-2,2,2-трифторацетамідо)-1-метил-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)укарбамату (21 мг) (918) у метанолі (0,5 мл) додавали 2М водний К»СОз (0,25мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 год. реакційну суміш концентрували під вакуумом. Суміш екстрагували етилацетатом та водою. Органічний шар висушували Маг5О.:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Синтез (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(4-хлор-3-«етиламіно)-1-метил-1 Н- індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-мутилбут-3-ин-2-олу (9103).
Титульну сполуку (910) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (902) з Прикладу 90, із застосуванням /(5)-трет-бутил-(1-(6-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-З3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(4-хлор-3-(етиламіно)-1-метил-1Н-індазол-7- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (91С). МС (т/з7) 524,55 |МАНІ..
Синтез /-М-((5)-1-(3-(4-хлор-3-(етиламіно)-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут- 1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4анв)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (91Е)
Титульну сполуку (91Е) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (900) з Прикладу 90, із застосуванням (5)-4-(6-(1- аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(4-хлор-3-(етиламіно)-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)- 2-мутилбут-З-ин-2-олу (910). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 7,73 - 7,60 (т), 7,58 - 7,48 (т), 7,12 (а), 7,04 (а), 6,93 (а), 6,85 - 6,79 (т), 6,78 - 6,71 (т), 6,71 - 6,66 (т), 6,67 - 6,58 (т), 6,58 - 6,53 (т), 6,49 - 6,32 (т), 6,32 - 6,28 (т), 5,26 - 5,20 (т), 5,04 (3), 4,80 - 4,67 (т), 4,10 (4), 3,42 - 3,28 (т), 3,27 - 3,17 (т), 3,17 - 3,05 (т), 3,05 - 2,91 (т), 2,82 (5), 2,53 - 2,40 (т), 2,01 (5), 1,64 (5), 1,41 -1,21 (т), 0,96 - 0,82 (т). МС (т/г2) 770,15 (М.АНІЦ».
Приклад 92.
КЕ
Е Е чу о
Мн
ЕЕ ух 7) сі (в) Н
М" М ц Мне р - УМ г
Ген! 92
Синтез | М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-уреїдо-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин- 1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Ь5, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-З3р, 4 4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (92).
До розчину М-((5)-1-(3-(3З-аміно-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-
Зо ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3р5, дан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3р, 4, да, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-1-іллуацетаміду (57) (30 мг, 0,04 ммоль) у оцтовій кислоті (0,4 мл) додавали розчин ціанату калію (3,9 мг, 0,049 ммоль) у воді (0,05 мл). Після перемішування при 50 "С впродовж 2 год. реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульного продукту у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,72 (аа), 7,69 (да), 7,54 (9), 7,22 -710 (т), 7,04 (а), 6,88 - 6,52 (т), 6,47 - 6,32 (т), 5,31 - 5,22 (т), 5,03 - 4,92 (т), 4,76 (5), 4,72 (4), 3,28 (5), 3,18 - 3,10 (т), 3,04 - 2,94 (т), 2,94 (5), 2,53 - 2,40 (т), 1,64 (5), 1,46 - 1,25 (т), 1,12 - 1,05 (т), 1,05 - 0,99 (т). МС (т/2) 785,15 МАНІ.
Приклад 93.
КЕ
Е Е то бе ТО
М нн
ЕЕ ух 2 сі (в) Н
Й В що М, лем р Дом он 93
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-3-(ціанометил)аміно)-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (93).
Титульну сполуку (93) отримували у вигляді суміші атропоїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (9100) з Прикладу 91, із застосуванням бромацетонітрилу замість діетилсульфату під час синтезу сполуки (918). "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-а) б 8,69 (а), 8,63 - 8,55 (т), 7,67 (аа), 7,56 - 7,48 (т), 7,11 (4), 6,99 (а), 6,86 (ад), 6,78 - 6,72 (т), 6,70 (а), 6,67 - 6,60 (т), 6,57 (9), 6,45 - 6,31 (т), 5,35 - 5,28 (т), 5,08 - 5,00 (т), 4,77 (5), 4,73 (5), 4,35 - 4,23 (т), 3,20 (5), 3,12 (да9), 3,05 - 2,92 (т), 2,89 (5), 2,54 - 2,39 (т), 1,64 (в), 1,44 -1,30 (т), 1,12 -1,07 (т), 1,07 - 1,01 (т). МС (пт/2) 828,18 МАНІ».
Приклад 94. н й Е пе Е Е них у; Ф ше Фе
Ге)
Ї 5 во но. лк 94
Синтез М-((5)-1-(3-(3-ацетамідо-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-З-метилбут-1- ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3р5, дан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3р, 4 да, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іл)яацетаміду (94):
Титульну сполуку (94) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням ацетилхлориду. "Н
ЯМР (Хлороформ-а) 6: 7,63 - 7,57 (т), 7,54 - 7,48 (т), 7,25 - 7,22 (т), 6,97 (а), 6,70 (У, 6,70 - 6,63 (т), 6,48 (3), 6,24 (а), 6,19 (а), 6,15 (9), 5,63 - 5,55 (т), 4,99 (ад), 4,76 (49), 4,70 (9), 3,29 (в), 3,09- 2,94 (т), 2,55 - 2,40 (т), 2,30 (0), 1,72 (9), 1,41 (9), 1,21 -1,12 (т). МС (т/2) 784,9 |МААНІ".
Приклад 95.
Н й Е ле Е Е не й; (Я ше ср (в)
Ї 5 Ш-Уео но й С 95
Синтез // М-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(3055, 4ав)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3- іл)упропіонаміду (95):
Титульну сполуку (95) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням пропіонілхлориду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а) 6: 7,62 - 7,43 (т), 7,35 - 7,17 (т), 6,95 (а), 6,71 (), 6,69 - 6,62 (т), 6,53 -
Коо) 6,44 (т), 6,30 -6,16 (т), 6,12 (а), 5,61 - 5,50 (т), 4,96 (49), 4,75 (9), 4,70 (9), 3,28 (5), 3,07 (5), 2,95 (а), 2,56 (да), 2,61 - 2,36 (т), 1,71 (5), 1,41 (49), 1,936 - 1,21 (т), 1,20 - 1,08 (т). МС (т/7) 798,9
ІМ-АНІ".
Приклад 96.
Е
Н Е
До ( Е Е ник щ, Фі
Н
Що шо сі
ГА
М
Я -к -о но. 7 -С 96
Синтез / М-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(305, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1Н-індазол-3- іл)ізобутираміду (96):
Титульну сполуку (96) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням ізобутирилхлориду. "Н ЯМР (Хлороформ-а) 6: 7,59 - 7,52 (т), 7,48 (да), 7,31 - 7,23 (т), 7,22 (в), 6,94 (4), 6,70 (У, 6,69 - 6,61 (т), 6,48 (а), 6,22 (9), 6,18 (а), 6,11 (а), 5,56 (а), 4,96 (д), 4,75 (а), 4,69 (94), 3,28 (5), 3,15 (5), 3,09 (5), 2,96 (а), 2,72 (5), 2,55 - 2,40 (т), 1,71 (5), 1,41 (4), 1,33 (5), 1,21 - 1,13 (т). МС (т/7) 813,1 (МАНІ.
Приклад 97.
Е
Н Е
До ( Ее Е не ца Ф нН
ГАК
Ї 5 мМ
УМ но. й в 97 й
Синтез // М-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(3055, 4ав)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-З-іл)- 2,2-дифторацетаміду (97):
Титульну сполуку (97) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням 2,2- дифтороцтового ангідриду. "Н ЯМР (Хлороформ-а) б: 8,80 (а), 7,63 - 7,55 (т), 7,54 - 7,46 (т), 7,АЗ - 7,30 (т), 7,30 - 7,23 (т), 6,99 (а), 6,71 (3, 6,70 - 6,63 (т), 6,53 - 6,46 (т), 6,25 (9), 6,19 (9), 6,17 - 6,11 (т), 6,04 - 5,95 (т), 5,65 - 5,53 (т), 4,98 (ад), 4,79 - 4,73 (т), 4,69 (49), 3,33 (5), 3,12 (5), 3,07 - 2,94 (т), 2,60 - 2,34 (т), 1,71 (5), 1,41 (9), 1,26 (5), 1,23 - 1,12 (т)Мс (т/2) 820,9 |МАНІ».
Приклад 98. н й Е
До ( Ее Е ня Що Ф
Н
АЖ
М я -о но. сс 7 нд 98 ЕЕ
Синтез // М-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(3055, 4ав)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-З-іл)- 2,2,2-трифторацетаміду (98):
Зо Титульну сполуку (98) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням 2,2,2- трифтороцтового ангідриду. "Н ЯМР (Хлороформ-а) 6: 8,77 - 8,72 (т), 8,69 - 8,63 (т), 7,96 -
7,АЗ (т), 7,91 - 7,19 (т), 7,18 - 7,06 (т), 7,01 - 6,95 (т), 6,71 (У, 6,70 - 6,61 (т), 6,52 - 6,45 (т), 6,24 - 6,16 (т), 6,11 (9), 5,60 - 5,52 (т), 4,93 (ад), 4,75 (а), 4,69 (а), 3,32 (5), 3,10 (5), 3,01 - 2,91 (т), 2,57 - 2,38 (т), 2,23 - 2,02 (т), 1,72 (5), 1,47 - 1,37 (т), 1,25 (5), 1,22 - 1,12 (т). МС (т/з2) 838,8 (МАНІ.
Приклад 99.
Е Е ко ва Е, Е а Мо ва в г ве, аєбиве в, їй
Ех в Е- н ;
І в г й ---ля- І Ї й М й ше о ! | вБМтГ. ЩО ГЦ в
Я дра» о НЬ зт З ка ш- он оои ни ду оч | : іа сх й па я і
Е БЕ заА рнк о о че Ел ва с н т,
ДМА іш
Он же «е кд- ж авн !
Синтез 2-бром-М-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(365, 4ан)-3--дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБ, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3- іл)яацетаміду (99А):
У реакційний флакон, який містить сполуку 57 (32 мг, 0,043 ммоль) у ТГФ (0,25 мл), додавали 2-бромацетилхлорид (7 мг, 0,047 ммоль) та триетиламін (0,009 мл, 0,06 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання більшої частини 57.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом та використовували для наступної реакції. МС (т/2) 8621 МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-3-(2-(диметиламіно)ацетамідо)-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (998):
Неочищену речовину 99А розчиняли у ДМФА (0,1 мл) та піддавали впливу надлишку диметиламіну при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш потім підкисляли
ТФОК та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 998 у вигляді суміші атропоіїзомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,90 - 8,69 (т, 1Н), 7,73 - 7,65 (т, 1Н), 7,59 - 7,49 (т, 1Н), 7,23 - 7,06 (т, 1Н), 6,89 - 6,59 (т, 2Н), 6,53 - 6,29 (т, ЗН), 5,03-4,93 (т, 1Н), 4,80 - 4,68 (т, 2Н), 4,28 (5, 2Н), 3,38 -2,96 (т, 9Н), 2,91-2,73 (т, 2Н), 2,61 - 2,33 (т, 2Н), 1,64 (5, 6Н), 1,43 -1,28 (т, 1Н), 1,15 - 0,98 (т, 1Н). МС (т/2) 829,2 |МАНІ".
Приклад 100.
КЕ
Е Е
У З со мА
Мн о ди» М х- М-к т она / м 100 в)
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(2-(піролідин-1-ілуацетамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-3- (дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-
іллуацетаміду (100):
Титульну сполуку (100) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 998 з Прикладу 99, із застосуванням піролідину. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,87 - 8,69 (т), 7,73-7,68 (т), 7,59-7,49 (т), 7,20 (5,), 7,10 (в), 6,90 - 6,69 (т), 6,45 - 6,32 (т), 5,30-5,25 (т), 5,03-4,98 (т), 4,79 - 4,63 (т), 4,37 (5), 3,82-3,64 (т), 3,35 (5), 3,24 - 3,19 (т), 3,01 (5), 2,51-2,43 (т, 2Н), 2,30-2,13(т), 1,64 (а), 1,42-1,25 (т), 1,10 (5), 1,00 (5). МС (т/2) 854,4 МАНІ".
Приклад 101.
КЕ
Е Е цу У ой шо
М н зи У о она о ИМ Т
НнМ-- 101
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(2-(метиламіно)ацетамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (101):
Титульну сполуку (101) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 998 з Прикладу 99, із застосуванням метиламіну. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОбр) 6 8,85-8,65 (т), 7,79-7,62 (т), 7,60-7,50 (т), 7,21-7,15 (т), 7,13-7,09 (т), 6,91-6,50 (т), 6,45-6,23 (т), 5,32-5,21 (т), 5,00-4,98 (т), 4,82-4,68 (т), 4,20-4,15 (5), 4,14-4,08 (5), 3,35 (5), 3,13 - 3,08 (т), 3,03 - 2,98 (т), 2,81 (5), 2,48-2,43 (т), 1,64 (9), 1,50-1,29 (т), 1,12-1,05 (т), 1,03-0,98 (т). МС (пт/2) 814,2 МАНІ.
Приклад 102.
КЕ
Е Е
«о
У ДИ І у
Е Е ух Фе сі о ч с ; М о онах До М Т нМ-«1 102
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-3-(2-(циклопропіламіно)ацетамідо)-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-3- (дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (102):
Титульну сполуку (102) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 99В з Прикладу 99, із застосуванням циклопропіламіну. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,74 - 8,69 (т), 7,74 - 7,65 (т), 7,59 - 7,49 (т), 7,19 (в), 7,12 (5) 6,91 - 6,53 (т), 6,38 (т),5,35-5,20 (т), 5,01-4,94 (т), 4,79 - 4,64 (т), 4,21 (5), 3,35 (5), 3,03 - 2,98 (т), 2,91 - 2,86 (т), 2,53 - 2,38 (т), 1,64 (5), 1,45 -1,36 (т), 1,11 - 0,70 (т).
МС (т/;) 840,2 |МАНІ".
Приклад 103.
КЕ е Е «с
Мн
ЕЕ М СІ
Су т о у М о до М-М я Ну я Он 103
Синтез (5)-М-(4-хлор-7-(2-((5)-1-(2-(3065, 4ан)-3-дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБ, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетамідо)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)-2- гідроксипропанаміду (103):
Титульну сполуку (103) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 84 з Прикладу 84, із застосуванням (5)-1-хлор-1- оксопропан-2-ілацетату. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,72-8,64 (т), 7,70 (да), 7,54 (аа), 7,22 - 7,12 (т), 7,07 (а), 6,87 - 6,66 (т), 6,50 - 6,36 (т), 5,30-5,25 9 (т), 4,99 (У, 4,75 (49), 4,68 (5), 4,38 - 4,28 (т), 3,33 (5), 3,26 - 3,12 (т)), 3,04 - 2,93 (т), 2,52 - 2,38 (т), 1,64 (а), 1,50 (ад), 1,43 - 1,31 (т), 1,10-1,05 (т), 1,04 - 0,98 (т). МС (т/7) 815,2 |МАНІ.
Приклад 104. ,е Й Е е Е воші
К:
ЕЕ М
ОС в
М» М,
Її м-й С с / 7906
Мне 104
Синтез М-((5)-1-(6-(З-аміно-3З-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-«(метилсульфонамідо)-1 Н- індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((365, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-
З, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (104).
Титульну сполуку (104) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (61) з Прикладу 61, із застосуванням 2-метилбут-3-ин- 2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 8,71 (а), 7,89 - 7,81 (т), 7,78 (О, 7,63 (аа), 7,27 (ав), 7,20 (аа), 7,10 (аа), 6,79 - 6,71 (т), 6,68 - 6,58 (т), 6,52 (ад), 6,40 - 6,27 (т), 5,33 - 5,24 (т), 5,02 (4), 4,80 - 4,68 (т), 3,32 (5), 3,28 - 3,20 (т), 3,18 (5), 3,16 - 3,10 (т), 3,04 - 2,91 (т), 2,58 - 2,40 (т), 1,83 (5), 1,47 - 1,36 (т), 1,15-1,10 (т), 1,08 - 1,02 (т). МС (т/:) 803,13 (МАНІ.
Приклад 105.
Еш я н теме ий сечі. м Я 2 г р СУ щи
К Ї кеш ке н ТТ В в
Ве ви св й я В, т метра
ХК вро я ОТГ 7777 6 щЩ УФ М и - - - - я -к да: де Карен ВИНИ й АХ 2 ГШ
ЖК Ї 8 дісногян» НОМ ВбеОН но вч Є жа м зад
Е вок
Е Е Е Е вжи зи их си ще не її І її Її вим во - КОХ юн зи я МО ВОК. СНИМ, ТРАН, у - ик й їх ле і ь ча ле пе в А ве Ж -ї й нап ВБАДМеА
Я я І мн І, Й Мн
НО дО ве ши я Од як не Шо о Бе ях чо5а А мс
Е но кА отв ну КЕ Ж дія мед й ди щи не нн Я
Мн й : Ен Т к МК. Я осі во МаНСОУІ З діюжсвн КМ о:
Си НН ВХ, тм: ен: а Й мон Не
ЛЯ он ХА Я ! ко ее ІН ше од Шк
МУ чо їх ВЕ
Синтез (5)-трет-бутил-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6'-гідразиніл-б6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)-ІЗ,3'-біпіридин|-2-іл)уетилукарбамату (105А):
У пробірку для мікрохвильового реактору поміщали сполуку 1488 (50 мг, 0,1 ммоль), 2- гідразиніл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин (36 мг, 0,15 ммоль), карбонат калію (42 мг, 0,3 ммоль) та дихлорбіс(трициклогексилфосфін) --паладій(ІІ) (4 мг, 0,005 ммоль). До суміші додавали 1,4-діоксан (2 мл), воду (0,5 мл) та МеонН (0,3 мл). Суміш нагрівали до 150 7 впродовж 10 хвилин у Мікрохвильовому Синтезаторі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розділяли між ЕОАс та водою. Органічний шар відділяли та промивали сольовим розчином, потім висушували над Мд5О»х, фільтрували та концентрували.
Осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 105А.
МС (п/з): 52410 МАНІ";
Синтез Вос-(5)-етил-(6-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин- 1-ілупіридин-3-іл)-П1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-3-іл)укарбамату (1058):
До реакційної суміші сполуки 105А (28 мг, 0,053 ммоль) у 0,5 мл 2-метилтетрагідрофурану додавали етоксикарбонілізотіоціанат (7 мг, 0,053 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 хвилини. Розчинник видаляли під вакуумом. Осад розчиняли у 0,5 мл метиленхлориду та до нього додавали йодид 2-хлор-1- метилпіридинію (12 мг, 0,046 ммоль) та потім триетиламін (0,08 мл, 0,057 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 хвилини. Розчинник видаляли під вакуумом та осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 1058. МС (т/зг): 621,07 (МАНІ.
Синтез (5)-етил-(6-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-3-іл)-1,2,4|триазоло|4,3-а|піридин-3-ілукарбамату (105С):
Сполуку 1058 (14 мг, 0,023 ммоль) розчиняли у 1 мл метиленхлориду, та до нього додавали 0,15 мл ТФОК. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 40 хвилин.
Розчинник видаляли з одержанням титульної сполуки 105С у вигляді солі ТФОК. МС. (т/2): 521,09 (МАНІ.
Синтез етил-(6-(2-((5)-1-(2-(305, 4ав)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, Б5-тетрагідро-
Зо 1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іллуацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-(1,2,А)гриазоло|4,3-а|піридин-3-іл)укарбамату (10503):
Титульну сполуку (1050) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 37Е з Прикладу 37, із застосуванням 2-(3р05, 4аВ)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-оцтової кислоти та сполуки 1056. МС (т/2) 767,18 (МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(З-аміно-І(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-6б-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин- 1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Ь5, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-З3р, 4 4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)уацетаміду (10О5Е):
Сполуку 1050 (15,3 мг, 0,05 ммоль) розчиняли у 2 мл 1,4-діоксана, та до нього додавали 0,5 мл водного розчину 1М бікарбонату натрію. Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі впродовж 1 години при 140 "С. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 105Е. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а»я): б 8,08 (5), 7,81 -7,60 (т), 7,57 - 7,38 (т), 6,77 - 6,70 (т), 6,61 (У, 6,52 - 6,35 (т), 5,36 (І), 4,81 (а), 3,15 (а), 2,59 -2,27 (т), 1,63 (5), 1,48 -1,20 (т), 1,10 - 0,78 (т). МС (т/лг): 695,30 М--НІ".
Приклад 106.
; о -3 вес 1 р М
Вел мични ОН ву ч «во ве А В
ХО зн у
ЕТЦ т "м За оз с і ач опа що | зак тв Р твиї м ; ма СО 7 -й
Сх н ин ШІ "В по ТвоК.сНо,
В нач -т шЯ тштьштшл - хфр- ол з шл«ььял тло шко пу - 5 5 -
КИ 7 сксянь - С : 14 діоксан'нодя моху ї зу МН, ра. до ї-к а ат чо68 - к вес
Е н ук
НО в Е с МИ, ак о
Її те, "че - не де що кл в ; Е І иа сі
ТЕАНІ зр он зу . ся
ЩО Орел МН р. й с ун, нн ІІ й у - р.
Лейн НАТО, ГЯЕА, МВА ди- ім шо п ноя й заво л ЯОбЕ
Синтез 3-бром-6-хлор-2-гідразинілпіридину (1064А):
До суміші 3-бром-6-хлор-2-фторпіридину (6 г, 28,5 ммоль) у 200 мл етанолу додавали 14 мл гідразинмоногідрату. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, 5 та потім видаляли більшу частину розчиннику. Осад збирали шляхом вакуумної фільтрації з одержанням титульної сполуки 106А. МС (т/2): 223,97 ІМ.АНІ..
Синтез етил-(8-бром-5-хлор-(П1,2,4АІгриазолої|4,3-а|Іпіридин-3-іл)укарбамату (1068):
Титульну сполуку (1068) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 1058 з Прикладу 105, із застосуванням сполуки 106А. МС (т/2) 321,01 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(3З-аміно-5-хлор-П1,2,4|)триазоло|4,3-а|піридин-8-іл)-6-(З-гідрокси-
З-метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (106С):
У пробірку для мікрохвильового реактору поміщали сполуку 117В (48 мг, 0,1 ммоль), сполуку 1068 (40 мг, 0,13 ммоль), карбонат натрію (33 мг, 0,03 ммоль) та Расіз(РР:зі|» (8 мг, 0,01 ммоль).
До суміші додавали 2,5 мл 1,4-діоксану та 0,5 мл води. Суміш нагрівали до 170 "С впродовж 20 хвилин у Мікрохвильовому Синтезаторі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розділяли між ЕОАс та водою. Органічний шар відділяли та промивали сольовим розчином, потім висушували над М950О5, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 106С. МС (т/2): 583,01 (МАНІ
Синтез (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(3-аміно-5-хлор-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|піридин-8-іл)піридин-2-іл)-2-мутилбут-3-ин-2-олу (1060):
Титульну сполуку (1060) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 105С з Прикладу 105, із застосуванням сполуки 106С. МС (т/2) 483,28 |М.-НІ".
Синтез М-((5)-1-(3-(3З-аміно-5-хлор-(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піридин-8-іл)-6-(3-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)уацетаміду (106Е):
Титульну сполуку (106Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 37Е з Прикладу 37, із застосуванням 2-(3р05, 4аВ)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3б,
Зо 4 да, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|3,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти та сполуки 1060. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-адя): б 8,79 (4), 7,71 (а), 7,52 (а), 7,04 (а), 6,69 - 6,63 (т), 6,68 (у, 6,59 - 6,36 (т), 5,41 -.5,12 (т), 4,75 - 4,48 (т), 3,25 - 2,97 (т), 2,55 - 2,35 (т), 1,62 (5), 1,38
(а), 1,12 - 0,96 (т). МС (т/2): 729,24 (М.АНІ..
Приклад 107. нН он о «Мн, о7 т ово х
ЕЮН
Вг Вг 107А
Синтез 7-бром-1-метил-1Н-індазол-3-олу (107А):
У реакційний флакон, який містить метил 3-бром-2-фторбензоат (1 г, 4,5 ммоль) у етанолі (5 мл), додавали метилгідразин (0,29 мл, б ммоль). Реакційну суміш герметично герметично закривали та нагрівали до 125 "С впродовж ночі. Після охолодження реакційну суміш піддавали впливу води, та отриману тверду речовину збирали шляхом фільтрації з одержанням титульного продукту 107А. МС (т/2) 229,1 |МА2НІ".
В в у ( Е Е с?
М
У Ки она і: М 1078
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)етил)ацетаміду (1078):
Титульну сполуку (1078) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 117Е з Прикладу 117, із застосуванням сполуки 107А та сполуки 1178. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,61 (9), 7,79 - 7,63 (т), 7,52 (аа), 7,28 - 7,21 (т), 7,12 (У, 7,02 (), 6,76 - 6,67 (т), 6,66 - 6,54 (т), 6,40 (а), 6,34 - 6,27 (т), 5,26 (У, 5,17 - 5,07 (т), 4,83 - 4,74 (т), 3,24 (да), 3,12 - 2,88 (т), 2,75 (5), 2,55 - 2,42 (т), 1,64 (5), 1,45 - 1,35 (т), 1,14 - 1,06 (т). МС (т/2) 7271 (МАНІ.
Приклад 108. о, сі Сім Чую Соню
СМ о мначн, (о М зм ж м
Е їх ОМАР, ОІЕА Й
Вг Вг Вг 108А 1088
Синтез 7-бром-4-хлор-1Н-індазол-3-аміну (108А):
У флаконі для мікрохвильового реактору розчин 3-бром-2-фторбензонітрилу (1 г, 4,26 ммоль) у етанолі (5 мл) піддавали впливу гідразину (0,85 мл, 17 ммоль), герметично закривали та нагрівали до 120 С у мікрохвильовому реакторі впродовж 35 хвилин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, та неочищений продукт розводили ЕІОАс (30 мл) та промивали водою (30 мл), потім 2М Мас! (вод, 30 мл). Органічні речовини висушували Ма»50Оа, фільтрували та концентрували. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з
Зо одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 247,1 (М.АНІ".
Синтез М-(7-бром-4-хлор-1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (1088):
До перемішуваного розчину 108А (161 мг, 0,65 ммоль), 4-диметиламінопіридину (4 мг, 0,03 ммоль) та М, М-діізопропілетиламіну (0,28 мл, 1,6 ммоль) у ДХМ (5 мл) при 0 "С по краплям додавали метансульфонілхлорид (156 мг, 1,3 ммоль). Льодяну ванну прибирали відразу після додавання, та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 год. Реакційну суміш промивали водою, висушували Маг25О»54, фільтрували та концентрували.
Неочищений продукт розводили ЕТОН (10 мл) та піддавали впливу 8 н. Маон (3,3 мл).
Реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 0,5 год. Етанол видаляли під вакуумом, рн доводили до - 2 за допомогою 1,0 НСЇ, потім екстрагували ЕЮАс. Органічні речовини висушували Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Цей продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (пт/7) 325,9 МАНІ».
Б ок пе еЕ Е ст с
М
Є що сі (9) с Ще)
М М
«МЛ вн во она / 108с
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)уацетаміду (1085):
Титульну сполуку (108С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 117Е з Прикладу 117, із застосуванням сполуки 1088 та сполуки 1178. МС (т/7) 807,1
ІЇМАНІ. Час утримання ВЕРХ 6,96 хвил. (2-98 95 ацетонітрил: вода з 0,1 95 трифтороцтової кислоти, 8,5 хвил. градієнт на колонці Рпепотопех Кіпеїєех С18).
Приклад 109.
СЕЗ
Е Е
Ко! тм Ф
У ДИ М у
Е Е ух Ф СІ
О мех» Мо
І ню-юо во она / 109
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (109):
Титульну сполуку (109) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 117Е з Прикладу 117, із застосуванням сполуки 1088, сполуки 117В та 2-((3Ь5, 4аВ)- 5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2- с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. МС (пт/2) 824,2 |МАНІ". Час утримання ВЕРХ 7,16 хвил. (2-98 95 ацетонітрил: вода з 0,1 95 трифтороцтової кислоти, 8,5 хвил. градієнт на колонці Рпепотопех
Кіпеїєх С18).
Приклад 110. а кон, зв а метансульфонілхлорня
Шк - . кр ек й - ко; н діожсан, вола, ДМФА Шк ІТМЕА ДЖХМ, потім МОН
Ве ши) - 7 5" она 00ИИВ8ВШЦЧНЄЧНЧТЧЧТЧЧЧТЧТЧТТЧТЧТНТТТОТООН о й з ев у ТА
В Р, с -Е т
РОСРРНЗа СТ Іо.
Мазсоз, Нас, діоксан Бон. - її ток ДМ
СЕ мікрохвилі, 17022, 15 хвил. Ї | й н І й н Мч чи ще вл їх Х
Бг ї й вно щ | р а о
М я і нав нос сей суми сезН
ЕЕ де Е в | ц й ж
Ще же ва о С -кй | н
Е М - так сни шко ту т | й н но ч С. Но НАТИ, 0ІЕА, дмерА ни о ре. и ко ОН -н і
ОН ши - і! за
Зло Її чив
Синтез 8-бром-5-хлор-І1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-3-аміну (110А):
До розчину сполуки 1068 (2,1 г, 6,6 ммоль) у суміші діоксану (90 мл), води (15 мл) та ДМФА (9 мл), додавали КОН (0,37 г, 6,6 ммоль). Суміш нагрівали при 110 "С впродовж ночі. Після видалення летких речовин під вакуумом осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з силікагелем з одержанням титульної сполуки 110А. МС (т/727) 248,95 МАНІ".
Синтез М-(8-бром-5-хлор-(1,2,4|триазоло|4,3-а|піридин-3-ілуметансульфонаміду (1108):
До розчину сполуки 110А (80 мг, 0,3 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали ОІЕА (0,42 г, З ммоль) та метансульфонілхлорид (0,19 г, 2 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин леткі речовини видаляли під вакуумом. Осад розчиняли у суміші ТГФ (2 мл),
Меон (2 мл) та 2 н. Маон (2 мл) та перемішували впродовж 15 хвилин. Після видалення летких речовин осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки.
МС (пт/) 326,82 (МАНІ.
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(5-хлор-3-(метилсульфонамідо)-І|1,2,А)гриазолої|4,3-а|піридин-8- іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)карбамату (110):
Титульну сполуку (110С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 1170 з Прикладу 117, із застосуванням сполуки 1108 та сполуки 1178. МС (т/2) 661,02
ІМ-АНІ..
Синтез ТФОК солі (5)-ІМ-(8-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут- 1- ин-1-іл)піридин-3-іл)-5-хлор-(П1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-3-іл)уметан-сульфонаміду (1100):
Титульну сполуку (1100) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 110С. МС (т/2) 561,00 (МАНІ.
Синтез //- М-((5)-1-(3-(5-хлор-3-(метилсульфонамідо)-(1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-8-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іллуацетаміду (110Е):
Титульну сполуку (110Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 1100 та 2-(305, 4аВ)-3-(дифторметил)- 5,5-дифтор-30, -4,4а, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової
Зо кислоти. Час утримання ВЕРХ 6,63 хвил. (2-98 95 ацетонітрил: вода з 0,1 96 трифтороцтової кислоти, 8,5 хвил. градієнт на колонці Рпепотопех Кіпеїех С18 4,6 х 100 мм). МС (т/) 807,16
ІМ-АНІ..
Приклад 111.
Е Е
Н Е по е Е т. х
М
Е - / ще "в ха Су-тн, - М-М но. 111
Синтез М-((5)-1-(3-(3-аміно-5-хлор-(1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-8-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (111):
Титульну сполуку (111) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 106Е з Прикладу 106, із застосуванням 2-((3БЬ5, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 да, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|3,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти та сполуки 1060. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад): б 8,83 (4), 7,72 (9), 7,51 (а), 6,98 (а), 6,64 (у, 6,58 - 6,44 (т), 5,41 - 5,18 (т), 4,74 (5), 3,27 - 2,96 (т), 2,67 - 2,18 (т), 1,62 (5), 1,40 (д), 1,17 - 0,99 (т). МС (т/2): 747,30 (МАНІ
Приклад 112.
ІФ) рев т в т Г ЇЇ н ! моя мн, її вк жк ІНШ - панннчаннншшнн -- У да -нн хо я 4 ік. МЕї ло я РКК сСузе
У в ТУ. гої 7 затв щеежм
ВВЕ Я юн, ман над ДМА. Дюксан мансоз вода мч в чий
Я 15 що Н Щі ном і о ї ща С це но ОК ДХМ, ві а
Ом о Моя во щі шк я ех ше пиши ж а а Ше вай ях я
НО ов н К КЕ н КЕ ож в з я Е ве я тТй вн не В "м Ї. Щі
Не Кк АТМ н Т
ГЕО ОСоюн ни ча я і ї Ї Го ная 2027 У утно паї ЯфА я Ля М. « що
НО й шк ря юю
Синтез М-(1,4-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3- іл)уметансульфонаміду (112А):
Титульну сполуку (112А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 190 з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 580. МС (пт/л) 366,1 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(3-(1,4-диметил-3-(метил-сульфонамідо)-1 Н- індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)етил)-карбамату (1128):
Титульну сполуку (1128) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 112А.
МС (т/) 654,4 |МАНІ..
Синтез (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-3-іл)-1,4-диметил-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (1125):
Титульну сполуку (11232) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1128.
МС (пт/з) 554,2 |МАНІ".
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(3-(1,4-диметил-3- (метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)у-піридин-2- іл)етил)ацетаміду (1120):
Титульну сполуку (1120) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 112С та 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-а) 5: 8,16 -
Коо) 8,10 (т), 8,00 (а), 7,76 (9), 7,58 (а), 7,38 (а), 7,06 (аа), 6,86 (аа), 6,67 (7), 6,64 (а), 6,51 - 6,41 (т),
6,38 (а), 6,24 (аа), 6,13 (аа), 5,62 (ад), 5,06 (49), 4,78 (а), 4,69 (5), 3,95 (5), 3,32 (5), 3,29 (5), 3,11 (5), 3,10 - 2,91 (т), 2,87 - 2,78 (т), 2,55 - 2,34 (т), 1,71 (5), 1,45 - 1,34 (т), 1,20 - 1,07 (т) МС (ті/лг) 800,6 (М--НІ".
Приклад 113. а т Не Н о р ЦД уч й бен аб, (ба «ж ДО ча
Ї Й питати С АСМ, МеОН а те зон косо, і, " М,
ВЕ
А ев н во М. в біспннаколатолибор дн І.
КОдс ВаРРНЬСЬ І С и ще
Дісксав -Е б наТе оон с
Синтез (2)-3-бром-2-(1, 2-дихлорвініл)окси)бензальдегіду (113А):
Трихлоретилен (2,68 мл, 30 ммоль) додавали по краплям впродовж періоду 30 хвил. до розчину 3-бром-2-гідроксибензальдегіду (2 г, 9,9 ммоль), суспендованого з К»2СОз (41 г, 30 ммоль) у ДМФА (8 мл), при 60 "С у атмосфері М». Реакційну суміш перемішували впродовж 15 ч, потім охолоджували до кімнатної температури та розділяли між 150 мл етилацетату та 100 мл води. Органічну фазу промивали сольовим розчином 100 мл, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою силікагелю з одержанням титульної сполуки.
Синтез 5-бром-3-хлор-1Н-бензофурої|3,2-с|Іпіразолбензальдегіду (1138):
Бензолсульфонілгідразид (0,57 г, 3,3 ммоль) одноразово додавали до розчину 113А (0,9 г, 3,0 ммоль) у ацетонітрилі (13 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування впродовж 2 год., по краплям додавали водний 2М Маон (3 мл, 6 ммоль) додавали впродовж 10 хвил.
Розчин нагрівали до 50 "С та перемішували впродовж 1 год. Після охолодження до кімнатної температури розчинники видаляли під вакуумом. Осад розділяли між 20 мл ЕІЮАсС та 15 мл
НгО. Органічний шар висушували над Мо95зО», фільтрували, та розчинник видаляли під вакуумом з одержанням титульної сполуки 1138.
Синтез (З-хлор-1Н-бензофтор|З3,2-с|піразол-5-іл/боронової кислоти (1135):
До сполуки 113В (200 мг, 0,73 ммоль) у діоксані (5 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (262 мг, 1 ммоль), ацетат калію (0,144 г, 1 ммоль) та РА(РРАз)2Сі» (26 мг, 0,03 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали до 100 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та використовували для наступної реакції. МС (пт/27) 2371 ІМАНІ..
Е
Е у Е Е - | "М (Ф
М
Ек о
ГА ха
Ті ру с оно М 1130 що
Синтез М-((5)-1-(3-(3-хлор-1Н-бензофурої|3,2-с|піразол-5-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-
Зо іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((30Ь5, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3бБ, 4,4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (1130):
Титульну сполуку (1130) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням сполуки 113С та 2-((3Ь5, 4аН)-3-(дифторметил)- 5,5-дифтор-30, -4,4а, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,88 - 8,60 (т, 1Н), 7,80 (а), 7,70 (а), 7,51 (а), 7,35 (у), 6,44
- 6,17 (т), 5,50 - 5,27 (т), 4,680 - 4,74 (т), 3,12 -2,72 (т), 2,55-2,48 (т), 1,64 (5), 1,45 - 1,35 (т), 1,14 - 1,06 (т). МС (т/з) 772,2 |Ма-НІ".
Приклад 114. о ре; , о зе
Фф й Мемона ФІ 7 Ммв8,нЬВО, ще
Сем ОН Кун, -- - руч
З4аА 7 змив Бе те
Н нос
М нг
Кв СЕ о, ; в І под в 1440 ЛМФА, Дювсано МанНСо вода
КЕ. Е
С У
ОМ ЩІК рей ї ф м тФОоК, ДХМ ни о
Ми я . нн Ї і.
Ї ші кю ме, м С но -й : ри; | і, мн, 7 ЕЕ на - -
Ж як
Н й Р н ій РЕ як , Е. тек Е їй не й (я «ок в Н
І: гроз руда дна ий ШИ й
НАТИ, ІРгоМЕЄ, ДМА | Не МН. но щі і 144с
Синтез 4-метокси-1-метил-1Н-індазол-3-аміну (1148):
Титульну сполуку (1148) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 198 з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 114А. МС (іт/2) 178,1 (МАНІ".
Синтез 7-бром-4-метокси-1-метил-1 Н-індазол-3-аміну (114С):
У колбу поміщали сполуку 1148 (3,7 г, 20,9 ммоль) та Н250О»х (35 мл) та охолоджували до 0 "С у льодяній ванні. Потім додавали МВ5 (1,9 г, 10 ммоль). Реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури та розводили льодяною водою, та фільтрували для видалення твердих речовин. Вихідний розчин підлужували насиченим МанНсСоз та екстрагували 2Х ЕОАс. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки. МС (т/727) 256,2
ІМ-ААНІ..
Синтез 4-метокси-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3- аміну (1140):
Титульну сполуку (1140) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19С з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1140. МС (т/2 304,2 |МАНІ».
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(3З-аміно-4-метокси-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (114Е):
Титульну сполуку (114Е) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1140.
МС (пт/: 592,1 (МАНІ.
Синтез (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(3-аміно-4-метокси-1-метил-1 Н-індазол- 7-іл)упіридин-2-іл)-2-мутилбут-3-ин-2-олу (114):
Титульну сполуку (114Е) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 114Е.
МС (пт/з) 492,2 |МАНІ".
Синтез М-((5)-1-(3-(З-аміно-4-метокси-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-З-метил-бут-1- ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3р5, дан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3р, 4 да, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-ацетаміду (1145):
Титульну сполуку (114055) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 114Е та 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З,4|циклопента(1,2-с|Іпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (Метанол-да) 6: 8,72 - 8,62 (т), 7,66 (ад), 7,51 (аа), 7,19 (а), 6,87 - 6,65 (т), 6,65 - 6,51 (т), 6,44 (4), 6,40 - 6,30 (т), 5,34 - 5,26 (т), 5,11 - 4,99 (т), 4,79 - 4,71 (т), 4,02 (0), 3,28 - 3,22 (т), 3,14 (ад), 3,07 (да), 3,02 - 2,90 (т), 2,83 (5), 2,53 - 2,35 (т), 1,63 (4), 1,38 (4), 1,11 - 0,99 (т). МС (п/з) 738,6 (МАНІ.
Приклад 115. чі (фр: зу н зе з н
Вос-ї "он «Да Н пттароь наго | вос-й ще: мин мо Л т.
Ї. в Не й ши 4 рана -
Ж 1вА чав : 5
Е н ї Е щі Ж яку, Е, щи Е
Я т Ї і; не ен
Е М Р М а рок, сНІсЬ й тк | з
ТВОК.Сп; Ми мн,
НАТО, ОА, ДМФА А і с м
Ес
Синтез (5)-(2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3,3-диметилбут- 1-ин-1-іл)піридин-3-іл)боронової кислоти (115А):
Титульну сполуку (115А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 117В з Прикладу 117, із застосуванням (5)-(6-бром-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)- 2-(3,5-дифторфеніл)етил)піридин-З3-іл)уборонової кислоти (117А) та 3,З-диметилбут-1-ину. МС (т/2): 459,22 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(3З-аміно-5-хлор-(1,2,4А|Ітриазолої|4,3-а|піридин-8-іл)-6-(3,3- диметилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етилукарбамату (1158):
Титульну сполуку (1158) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 106С з Прикладу 106, із застосуванням сполуки 115А та сполуки 1068. МС (т/лг): 581,14
ІМ-АНІ".
Синтез //- М-((5)-1-(3-(3З-аміно-5-хлор-І1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-8-іл)-6-(3,3-диметилбут- 1- ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3р5, дан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3р, 4 да, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)іацетаміду (115С):
Зо Титульну сполуку (1153) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 37Е з Прикладу 37, із застосуванням 2-(3р05, 4аВ)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|3,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти та сполуки 1158. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а): б 8,74 (4), 7,68 (9), 7,45 (4), 7,03 (а), 6,69-6,62 (т), 6,65 (У, 6,59-6,45 (т), 5,36-5,14 (т), 4,69 (5), 3,23-3,05 (т), 2,59-2,22 (т), 1,39 (5), 1,41-1,28 (т), 1,13 - 0,83 (т). МС (т/г2): 727,41 (МАНІ.
Приклад 116.
Е н Е, ж Е,
ВО Е ЩІ в ШЕ н в Е
Кот рили и ЧИ Ши Коб сть в. н Ї я ні" «и а «У
ЕЕ во й Триметнлоюровени й вче ПН є ЕК ту Ко Тк!
І В-8-Ш2--- ВЕ юєт и ль о. ит мМ ждг
ДЕ тн ОВ, миши Мат зо т Що Ребідренуи жо, я ж дя де з ке и р А Як як тА чів
Синтез -М-((5)-1-(3-(3-аміно-5-метил-|1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-8-іл)-6-(3,3-диметилбут- 1- ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3р5, дан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3р, 4 да, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (116А):
У пробірку для мікрохвильового реактору поміщали сполуку 115С (15 мг, 0,02 ммоль), триметилбороксин (9 мкл, 0,06 ммоль), карбонат калію (8,5 мг, 0,06 ммоль) та РасіІз(РРНзі» (1,5 мг, 0,002 ммоль). До суміші додавали 1 мл 1,4-діоксану та 0,1 мл води. Суміш нагрівали до 160 "С впродовж 20 хвилин у Мікрохвильовому Синтезаторі. Після охолодження до кімнатної температури її розділяли між ЕОАс та водою. Органічний шар відділяли та промивали сольовим розчином, потім висушували над М950О5, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 116А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ада) б 8,82 (4), 7,67 (4), 7,47 (4), 6,87 (аа), 6,72-6,65 (т), 6,68 (), 6,58 - 6,45 (т), 5,26-5,11 (т), 4,70 (в), 3,25-3,05 (т), 2,99 (а), 2,58-2,32 (т), 1,39 (в), 1,39-1,37 (т), 1,14-0,88 (т). МС (т/2) 707,30 (МАНІ.
Сполуку 1168 отримували як побічний продукт. МС (т/7): 693,23 ІМ.--НІ".
Приклад 117. о вакея ит Км ме г
Ї Я з ун ЇЇ Ві - он н Т 2. ВІРИ: н Ві М - вег З кв Нас" т он ї
Моди -5222 нобертов нини
ЩІ Я Я РОС РНІ
Вк Бай Вк ей тд: Сай
А тА щи ки КЕ. я о
Ї ві че Росіхервше ТА
Б. г касо "Т.
Но т он Вб с-м пи Бен Т у! й В те Кі я даже. вени . н моз сан 7 ЗК осв
А АЛ - А. І й-й - З
Нд он мя с мДея
У чів ї что
КЕ ср Е
Е щ- т. у- Е ше й ши: шк а й теох її М ї «їн Її ЛЯ о в по вк н ІЙ ши я Пт КОМ я
М ее НАТЬ, РМ Ви и
С в ната я С в сш: в дМФА с в Б; ШИ
І сь Я са она она чо Я й і ТЕ ! яЕтЕ
Синтез (5)-(6-бром-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-піридин-3-
іл)боронової кислоти (117А):
До розчину (5)-трет-бутил-(1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифтор-феніл)-етил)укарбамату (14А) (6,2 г, 12,6 ммоль) у 2-метилтетрагідрофурані (25 мл) по краплям додавали 1М ГІНМО5 у
ТГФ (12,6 мл) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин, реакційну суміш концентрували під вакуумом, розчиняли у толуолі (30 мл), концентрували під вакуумом та повторно розчиняли у 2-МетГФ (25 мл). До отриманого розчину додавали триїзопропілборат (7,11 мл, 37,8 ммоль) при -78 С та потім по краплям додавали 1М н- бутиллітій у гексанах (20 мл) впродовж 15 хвилин. Після перемішування впродовж 5 хвилин, реакційні суміші поступово нагрівали до 0 "С та гасили 4М водним МНАСІ (75мл). Додавали додаткову кількість 2-МеТГФф (25 мл), та органічний шар висушували Ма»5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (п/7) 456,87 МАНІ».
Синтез (5)-(2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-3-іл)/боронової кислоти (1178):
Розчин (5)-(6-бром-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-піридин-3- іл/боронової кислоти (117А) (5,76 г, 12,6 ммоль), 2-метил-3-бутин-2-олу (2,44 мл, 25,2 ммоль) та триетиламін (7,0 мл, 50,4 ммоль) у тетрагідрофурані (21 мл) дегазували аргоном. До суміші додавали Си! (72 мг, 0,38 ммоль) та Расі(РРНз)»2 (2,65 г, 0,38 ммоль), та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та екстрагували етилацетатом та водою. Органічний шар висушували Ма»50Оа, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 460,11 (МАНІ.
Синтез 8-бром-М-(2,2,2-трифторетил)-(1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-3-аміну (117):
Титульну сполуку (117С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу 76С у Прикладі 76, із застосуванням 3-бром-2-гідразинілліридину та 1,1,1-трифтор-2- ізотіоціанатоетану. МС (іт/7) 295,0 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(3- (2,2,2-трифторетил)аміно)-І(1,2,4А)гриазолої|4,3-а|піридин-8-іл)піридин-2-іл)етил)-карбамату (1170):
Зо У флаконі для мікрохвильового реактору (5)-(2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-З-іл)уборонову кислоту (1178, 30 мг, 0,07 ммоль) об'єднували з 8-бром-М-(2,2,2-трифторетил)-/1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-3- аміном (117 С, 19 мг, 0,07 ммоль), Расіх(РРНз)» (2 мг, 5 мол. 95), К»СОз (65 мл 2М водний розчин) та ІСІ (1 мг) у діоксані (1 мл). Реакційну суміш газували аргоном впродовж 5 хвилин. Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 155"С впродовж 15 хвилин. Після охолодження до температури повітря реакційну суміш розділяли між Е(ОАс та водою. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки (1170). МС (т/2) 631,0
ІМ-АНІ".
Синтез (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(3-(2,2,2-трифторетил)аміно)-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-8-іл)піридин-2-іл)-2-мутилбут-3З-ин-2-олу (117Е):
Титульну сполуку (117Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1170.
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(3-(2,2,2-трифторетил)аміно)-(1,2,4А)гриазолої|4,3-а|піридин-8-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (117РЕ):
Титульну сполуку (117Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 37Е з Прикладу 37, із застосуванням сполуки 117Е. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 8,85 (49), 8,34 (9), 7,76 (9), 7,56 (49), 7,38 (5), 7,23 (), 6,67 (), 6,66 - 6,58 (т), 6,51 - 6,45 (т), 5,30 - 5,12 (т), 4,69 (в), 4,33 - 4,18 (т), 3,27 - 3,04 (т), 2,53 - 2,36 (т), 2,00 (а), 1,43 - 1,26 (т), 1,03 (5). МС (т/2) 7771 (МАНІ.
Приклад 118.
Е
Н Е пе Е Е 7 Ї Ме ду :
Е шк се сі (в) МН
МО тв- - М-М ох де (в; 118
Синтез М-((5)-1-(3-(5-хлор-3-(метилсульфонамідо)-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-8-іл)-6-(3,3- диметилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((З3Б5, дан)-3-(дифторметил)- 5,5-дифтор-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)яуацетаміду (118):
Титульну сполуку (118) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 190 з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1150. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 8,67 (а), 7,69 (а), 7,42 (а), 7,09 - 6,97 (т), 6,89 (а), 6,70 (у), 6,63 (У, 6,53 - 6,41 (т), 5,37-5,19 (т), 4,72 (85), 3,22 - 3,00 (т), 3,11 (5), 2,56 - 2,35 (т), 1,39 (5), 1,39 - 1,33 (т), 1,13 - 0,91 (т)... МС (т/2): 805,78 МАНІ».
Приклад 119. р чий и Й
БО Не ї - Бе шо і А но ща но теок
Вас чиий шен «Я с вх тя ще - -рйюсЬ2ия ша СКК в мет зр тут, пра бно я онов Я на Що
Я «В
Ї БА з А ж -Е тя Її ще ше в
К я й ли ре А с
Ї Ї т М он ярня вк І: я ши 5 хе Кшні
Но яв под п І ЧЕ ОД т С Ї НАТИ. іч Її т Щі Ї я «Ко лих «СО де
М АЖ ото МБ жо що вашу нам не и на
Ї нав Ї нас
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(сульфамоїламіно)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (119А):
Титульну сполуку (119А) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу/0 з Прикладу 70, із застосуванням сполуки 55А. МС (т/з2) 675,0 (М-ААНІ".
Синтез 1198:
Титульну сполуку (1198) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 119А. МС (т/г) 575,2 |М-ААНІ".
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(сульфамоїламіно)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (119С):
Титульну сполуку (1192) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 1198 та 2-(3Ь5, «4аН)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 4,4а, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-сІпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ода) б
8,76 (а), 7,68 (аа), 7,53 (аа), 7,14 (д), 7,05 (а), 6,82 - 6,69 (т), 6,69 - 6,57 (т), 6,46 - 6,40 (т), 6,40 - 6,30 (т), 5,33 - 5,21 (т), 5,05 - 4,92 (т), 4,81 - 4,76 (т), 3,52 - 3,43 (т), 3,29 - 3,20 (т), 3,12 (ад), 3,06 - 2,92 (т), 2,60 - 2,40 (т), 1,49 - 1,31 (т), 1,25 (да), 1,17 - 1,03 (т). МС (т/2): 839,8
ІМ-АНІ".
Приклад 120. ко, х, п: ва тван ем нь, ноу н зяб йон Кей ча щи щи ------- С - А г ю (ЯКМмМВ ж Си ад 288. во ВЕ
АЖ Н В в й в, чу І Щ І 04 мас ЕБМДУМ їй / гежеоК і Я мну МеВ шк ІРВІН не - - - - - : - х1ї«- йо х м пн Я -Щ-6-6И2-65662ИВБНННННОООООШОН С Ле Н
Но в вн зе в й нн ново
З ц а я ча
В й
К. то К- г - 2 Е в
Її Ї ни а Б т ле ще що ноя. Її я ще г и пи А З кед В и тки вл дівкскн. Максо» 1 н «ЛА в - ТВОК, ДХМ
Знов вн зак
Е я я т й Же со -я тку их Не ек ї Б вч ра
Ї А ЕЕ ї ї и ти ДІ 4 ух о АН У: ха ; в | : чи Й и в ан
Синтез 5-бром-3-метилімідазо|1,5-а|піридину (120А): 6-(Бромпіридин-2-іл)уметиламін (4,0 г, 214 ммоль) по краплям додавали до оцтового ангідриду (10 мл) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, та до суміші додавали п-толуолсульфонову кислоту (4,07 г, 20,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 140 "С впродовж 25 хвилин. Суміш концентрували під вакуумом, неочищений продукт змішували з водою, рН доводили до «9 за допомогою 1Н водного Ммасн та двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари висушували Маг»5О»х, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (іт/2) 213,06 МАНІ".
Синтез 5-бром-3-метил-1-нітроїмідазо|1,5-а|піридину (1208):
До 5-бром-3-метилімідазо|1,5-а|піридину (120А) (3,0 г, 14,2 ммоль) у оцтовій кислоті (15 мл) по краплям додавали розчин 70 95 НМОз (0,82 мл) та конц. Н25Ох (0,82 мл) у оцтовій кислоті (8 мл). Під час реакції спостерігалось виділення тепла. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 45 хвилин отриманий розчин додавали до суміші льоду та сольового розчину при перемішуванні (150 мл). До охолодженого розчину додавали 8М водний Маон (4,3 мл). Жовтий осад фільтрували та промивали водою. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (т/2) 255,95 МАНІ".
Синтез М-(5-бром-3-метилімідазо|1,5-а|піридин-1-іл)-2,2,2-трифторацетаміду (120С):
До розчину 5-бром-3-метил-1-нітроімідазо|(1,5-а|піридину (1208) (0,30 г, 1,17 ммоль) та ангідриду трифтороцтової кислоти (0,5 мл, 3,51 ммоль) у трифтороцтовій кислоті (4,2 мл) по порціям додавали цинковий пил (0,15 г, 2,34 ммоль). Реакція була сильно екзотермічною. Після завершення реакційну суміш концентрували під вакуумом та екстрагували ЕІЮАс та насиченим водним МанНсСоОз. Органічний шар висушували Ма»5О:, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом та гексанами, з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 322,018 (МАНІ».
Синтез 5-бром-3-метилімідазо|(1,5-а|Іпіридин-1-аміну (12003):
Розчин М-(5-бром-3-метилімідазо(1,5-а|піридин-1-іл)-2,2,2-трифторацетаміду (120) (50 мг, 0,16 ммоль) у 7 н. аміаку у метанолі (1 мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 70 впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Отриману неочищену суміш суспендували у ЕІОАс, концентрували під вакуумом та висушували під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (п/з) 228,12 |Ма-НІ".
Синтез М-(5-бром-3-метилімідазо|1,5-а|Іпіридин-1-іл)уметансульфонаміду (120Е):
До розчину 5-бром-3-метилімідазо(1,5-а|піридин-1-аміну (12003) (35 мг) та триетиламіну (48 мкл, 0,34 ммоль) у дихлорметані (0,5 мл) додавали метансульфонілхлорид (24 мкл, 0,31 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин додавали 2М метиламін у ТГФ (0,250 мл), та реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт розчиняли у 2-пропанолі (2,0 мл), та до суміші додавали 1,0М водний Маон (2,0 мл).
Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1,5 год., реакційну суміш підкисляли
АсСОН (180 мкл), та отриману суміш концентрували під вакуумом. Суміш екстрагували етилацетатом та водою. Органічні шари висушували Маг50О»5, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (т/72) 305,88 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(3- метил-1-(метилсульфонамідо)імідазо|1,5-а|піридин-5-іл)/піридин-2-іл)етил)-карбамату (120БЕ):
Розчин М-(5-бром-3-метилімідазо|1,5-а|піридин-1-ілуметансульфонаміду (120Е) (50 мг, 0,16
Зо ммоль), (5)-(2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-ілупіридин-З-іл)/боронової кислоти (1178) (90,8 мг, 0,20 мкмоль) та дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(І!) (11,5 мг, 0,016 ммоль) у діоксані (1,2 мл) продували аргоном. До суміші додавали 1М водний Маг2СОз (0,4 мл), розчин продували аргоном та нагрівали у мікрохвильовому реакторі впродовж 30 хвилин при 120 "С. До отриманого розчину додавали 5 95 АСОН у сольовому розчині (10 мл) та двічі екстрагували Е(Ас. Органічні шари висушували Маг5О:, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів.
МС (т/7) 639,94 МАНІ".
Синтез (5)-М-(5-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-3-іл)-3-метилімідазо|1,5-а|Іпіридин-1-іл)уметансульфонаміду (1205): (5)-трет-бутил-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(З-метил-1- (метилсульфонамідо)імідазо|1,5-а|Іпіридин-5-іл)піридин-2-іл)уетил)укарбамат (120) (75 мг, 0,12 ммоль) розчиняли у ДХМ (1,0 мл) та ТФОК (0,5 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Отриманий розчин концентрували під вакуумом та екстрагували етилацетатом та насиченим водним МанНСоО»з та потім водою. Органічний шар висушували
Ма»5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт у вигляді суміші атропоізомерів використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (т/2) 540,12
ІМ-АНІ..
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(3-метил-1-(метилсульфонамідо)імідазо|1,5-а|піридин-5-іл)/піридин-2- іл)етил)ацетаміду (120Н):
Титульну сполуку (120Н) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (З3ЗЕ) з Прикладу 33, із застосуванням (5)-М-(5-(2-(1- аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-3- метилімідазо|1,5-а|піридин-1-ілуметансульфонаміду (12005). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 8,88 - 8,81 (т), 8,75 (а), 7,84 (аа), 7,70 - 7,53 (т), 6,90 (да), 6,83 - 6,74 (т), 6,73 - 6,65 (т), 6,58 (ад), 6,54 - 6,46 (т), 5,99 (да), 5,31 - 5,22 (т), 5,01 - 4,92 (т), 4,74 - 4,61 (т), 3,41 - 3,28 (т), 3,24 - 3,12 (т), 3,10 - 2,99 (т), 2,53 - 2,39 (т), 1,687 (5), 1,65 (5), 1,64 (5), 1,43 - 1,33 (т), 1,11 - (510) 1,04 (т), 1,05 - 0,97 (т). МС (т/2) 786,13 (МАНІ.
Приклад 121.
Е чи
Е Е
Ду У
СВ, х Мн "м й М М, /о - 52 д М іо) 2 /ті 121 он
Синтез 2-(365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(3-метил-1-(метилсульфонамідо)імідазо|1,5-а|піридин-5-іл)/піридин-2- іл)етил)ацетаміду (121):
Титульну сполуку (121) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (З3ЗЕ) з Прикладу 33, із застосуванням (5)-М-(5-(2-(1- аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-3- метилімідазо|1,5-а|піридин-1-ілуметансульфонаміду (12005) та 2-(3Б05, 4ан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3р, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 8,97 (4), 8,83 (4), 7,84 (аа), 7,70 (да), 7,65 - 7,52 (т), 6,96 - 6,86 (т), 6,84 - 6,74 (т), 6,70 - 6,62 (т), 6,62 - 6,55 (т), 6,54 - 6,43 (т), 5,99 (ад), 5,32 - 5,22 (т), 5,01 - 4,89 (т), 4,81 - 4,66 (т), 3,51 - 3,36 (т), 3,26 - 3,15 (т), 3,14 - 2,97 (т), 2,55 - 2,43 (т), 1,688 (5), 1,65 (5), 1,64 (5), 1,46 (5), 1,45 - 1,36 (т), 1,13 (5), 1,09 - 1,04 (т). МС (т/зг) 804,15 МАНІ.
Приклад 122.
Е
КЕ м є 4 Е м
М Н ші в сі 19) М і Ф у; М ре; во
М- ші є) она й: И НОМ 122
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(сульфамоїламіно)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7- тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)ацетаміду (122):
Титульну сполуку (122) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 1198 та 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дал) б 8,91 - 8,81 (т), 7,69 (аа), 7,53 (да), 7,22 - 7,12 (т), 7,06 (9), 6,98 - 6,59 (т), 6,50 - 6,32 (т), 5,36 - 5,24 (т), 4,99 (4), 3,34 (5), 3,24 (да), 3,14 (ад), 3,02 (5), 2,97 (ад), 2,66 - 2,38 (т), 1,63 (5). МС (т/2): 859,3 (М-АНІ".
Приклад 123.
Е Е
Е ЕЕ ЕЕ в 4», 4 Е ого 4», 4 Е «м ЗД «м я ч у СІ М я Мн
Е о 2 сі ш- о 2 сі (в) ч- / о-н, РАВСО, АСМ (в) ч- / ; МР
Ж Мм-М ХУ МАМ ші о) она / она / НМ 57 123
Зо Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(М-метилсульфамоїл)аміно)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-
гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (123):
Титульну сполуку (123) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу 70 з Прикладу 70, із застосуванням сполуки 57 та метилсульфамоїлхлориду. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 8,75 - 8,67 (т), 7,68 (а), 7,57 - 7,51 (т), 7,15 (а), 7,06 (а), 6,86 - 6,52 (т), 6,48 - 6,29 (т), 5,933 - 5,23 (т), 4,96 (д), 4,80 - 4,64 (т), 3,21 - 3,05 (т), 3,05 - 2,89 (т), 2,78 (в), 2,72 (5), 2,55 - 2,39 (т), 1,64 (5), 1,48 - 1,28 (т), 1,11 - 0,95 (т). МС (ітп/2) 835,8 (МАНІ.
Приклад 124.
Е
Ру
Е Е
- 5 що
Мн ух с
О мих в М о
І М-к 8вВло дк / / он 124
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(трифторметил)-4,5,6,7- тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)ацетаміду (124):
Титульну сполуку (124) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням (5)-М-(7-(2-(1- аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл)-4-хлор-1- метил-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (19) та 2-(3-«трифторметил)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- індазол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ді) 8,68 (Ю, 7,71 (ад), 7,54 (ад), 7,25 - 7,14 (т), 7,11 (4), 6,80 - 6,73 (т), 6,69 - 6,60 (т), 6,53 (аа), 6,46 - 6,36 (т), 5,29 - 5,22 (т), 5,04 - 4,96 (т), 4,91 - 4,75 (т), 4,72 (9), 4,67 (9), 4,17 (5), 3,58 (5), 3,33 (5), 3,26 (5), 3,23 (5), 3,15 (да), 3,04 (в), 3,02 - 2,94 (т), 2,65 - 2,43 (т), 2,40 - 2,28 (т), 1,85 - 1,69 (т), 1,64 (5), 1,64 (5). МС (т/2) 804,18 М-ААНІЦ».
Приклади 125 та 126. о а и н Вс ден о с -ї- --Я / яти во, Й ман.дьевА Ще ди чи Ши
С --( 0-5 С ДМ (т
Бн - й я ре
БА зав о ! о Мк Я (вільив она! не х за цон, Но. МеоН й ле ши чи Шо ПІРЕКА, НАТО, ДМА
ЯББ--2Б2БН Му (їз - «А : 5-32 :-:6 5:6- 7272 ш- -я їз тс
ОК ний ГА - Б ЩЕ я
В Зм 1 А - тя цех вся Я М сі ій н Щи й ес ще з М І роя «3 Н Й 1 р Ж | н й Ж ХХ в о щ щу 26
Синтез З-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазолу (125А):
Розчин 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-З-олу (0,41 г, 3,0 ммоль) у трихлорфосфаті (1,5 мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі у атмосфері аргону при 225 "С впродовж 15 хвилин.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом та обережно гасили 1,0 н. водним Маон при 0 "С, та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар висушували Маг5О»х, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (іт/2) 157,14 МАНІ".
Синтез 1:5 суміші етил-2-(З-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-2-іллацетату та етил-2-(3- хлор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)ацетату (1258):
До розчину З-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазолу (125А) у ДМФА (1,6 мл) по порціям додавали Ман (60 95 м./ мінеральне масло) (74,9 мг, 1,95 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин по краплям додавали етилбромацетат (0,22 мл, 1,95 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 год. Реакційну суміш гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою. Органічний шар висушували Ма»5О»:, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки у вигляді 1:5 суміші етил-2-(3З-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-2-іл)ацетату та етил-2- (З-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)ацетату (1258). МС (т/2)243,11 МАНІ.
Синтез 1:5 суміші 2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-2-іл)уоцтової кислоти та 2-(3З-хлор- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)оцтової кислоти (125С):
До 1:5 суміші етил-2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-2-іллуацетату та етил-2-(3-хлор- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індазол-1-іллуацетату (1258) (15 мг, 61,8 мкмоль) у метанолі (250 мкл) додавали 2М водний ГІОН (62 мкл). Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 1,5 год.
Суміш концентрували під вакуумом, екстрагували 2-метилтетрагідрофураном (2 мл) та 01 н.
НС (1,3 мл). Органічний шар висушували Маг50», фільтрували та концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (т/з) 215,14 (МАНІ.
Синтези (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-2Н- індазол-2-іляацетаміду (12503 та (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-
Зо індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3- хлор-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)ацетаміду (126).
Титульні сполуки (1250 та 126) отримували у вигляді сумішей атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки ЗЗЕ з Прикладу 33, із застосуванням форми вільної основи (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (19Е) та 1:5 суміші 2-(3- хлор-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-2-іл)уоцтової кислоти та 2-(3З-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- індазол-1-іл)уоцтової кислоти (125С). Регіоїзомери розділяли за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ з одержанням титульних продуктів. (1250): "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 8,56 - 8,45 (т), 7,70 (ад), 7,53 (да), 7,27 - 7,14 (т), 7,10 (а), 6,79 - 6,71 (т), 6,66 - 6,59 (т), 6,53 - 6,47 (т), 6,44 - 6,33 (т), 5,932 - 5,22 (т), 5,05 - 4,92 (т), 4,71 (4), 4,67 (5), 3,36 (5), 3,25 (5), 3,23 (5), 3,21 - 3,16 (т), 3,16 - 3,07 (т), 3,03 (5), 3,01 - 2,90 (т), 2,64 - 2,53 (т), 2,44 - 2,30 (т), 1,76 (да), 1,64 (5), 1,64 (5). МС (т/2) 770,24 МАНІ". (126): "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 7,71 (аа), 7,53 (аа), 7,27 - 7,14 (т), 7,11 (9), 6,82 - 6,7 (т), 6,68 - 6,60 (т), 6,54 (9), 6,47 - 6,34 (т), 5,26 (да), 5,00 (У, 4,60 (5), 4,55 (5), 3,34 (5), 3,26 (5), 3,23 (5), 3,25 - 3,19 (т), 3,17 - 3,10 (т), 3,03 (5), 3,02 - 2,92 (т), 2,47 -2,27 (т), 1,85 - 1,67 (т), 1,64 (5), 1,64 (5). МС (т/2) 770,24 |МАНІ".
Приклад 127.
РЕ
Е Е у М сх "0
М нн
ЕЕ ух сі о М сі М о; і є М-к ко
Нам -Х ' / 127
Синтез М-((5)-1-(6-(З-аміно-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метил- сульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (127):
Титульну сполуку (127) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 142 з Прикладу 142, із застосуванням 2-метилбут-3- ин-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,79 (9, 7,79 (а), 7,76 (4), 7,64 (9), 7,61 (9), 7,22 - 7,15 (т), 7,08 (а), 6,82 - 6,75 (т), 6,70 - 6,63 (т), 6,45 - 6,40 (т), 6,40 - 6,35 (т), 5,30 - 5,21 (т), 5,04 - 4,95 (т), 4,78 (5), 4,75 (4), 3,32 (5), 3,26 (5), 3,23 (5), 3,20 - 3,13 (т), 3,06 - 2,95 (т), 2,94 (5), 2,50 (ааю, 1,82 (5), 1,82 (5), 1,48 - 1,28 (т), 1,14 (да), 1,09 - 1,00 (т). МС (пт/7) 838,3 |МААНІ"».
Приклад 128. : Натьня ; те : ; ето сьо; ЕМ. ДМА шифри М. пр т й чТ28А
ЕЕ н ЕЕ ща й хни ЯН з А не чні у Ж пу я КЕ З ЗВА, щі ть І У Й ; ж- ї ть ще Хли шу - С, ЕСЧНОрИФА, гаки я зе
З "МА у о ще Як НЯ ат - хо ке ге й човв яБТЕ і
Синтез М1,М1-диметил-М2-(2-метилбут-3-ин-2-ілуетан-1,2-діаміну (128А):
Розчин 2-метилбут-3-ин-2-ілацетату (15,96 мг, 126,5 мкмоль), хлорид міді (0,75 мг, 7,59 мкмоль), триетиламін (17,63 мкл, 126,5 мкмоль) та М, М-диметилетилендіамін (20,73 мкл, 189,74 мкмоль) у ДМФА (0,2 мл) газували аргоном. Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 110 7С впродовж 5 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури та використовували для наступної реакції.
Синтез М-((5)-1-(6-(З-аміно-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метил- сульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (1288):
У реакційну суміш додавали сполуку 157Е (20 мг, 25,3 мкмоль) у ДМФА (0,2 мл), Си! (1 мг, 5,06 мкмоль) та РасіІХ(РРз)»2 (3,55 мг, 5,06 мкмоль). Реакційну суміш газували аргоном, та додавали дієтиламін (39 мкл, 379 мкмоль). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі впродовж 15 хвилин при 125 "С. Надлишок амінів видаляли під вакуумом, та продукт очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульного продукту 1288 у вигляді суміші атропоіїзомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,76 (0, 7,76 (а), 7,73 (4), 7,64 (а), 7,61 (а), 7,21 - 7,16 (т), 7,07 (а), 6,82 - 6,74 (т), 6,69 - 6,62 (т), 6,45 - 6,40 (т), 6,37 (да), 5,30 - 5,24 (т), 4,99 (да), 4,78 (5), 4,76 (9), 3,60 - 3,48 (т), 3,32 (5), 3,26 (5), 3,23 (5), 3,18 - 3,11 (т), 3,01 (5), 2,97 (5), 2,58 - 2,42 (т), 1,77 (5), 1,48 -1,37 (т), 1,13 (Ю), 1,10 - 1,03 (т). МС (пт/2) 908,3
ІМ-АНІ".
Приклад 129.
СІ Е Е води
М СІ
"в Б й у; Мо - М-М М но! 7 о 129
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(2,3-дихлор-феніл)ацетаміду (129):
Титульну сполуку (129) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(2,3-
дихлорфеніл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 7,70 (да), 7,53 (аа), 7,44 (аа), 7,39 (да), 7,28 - 7,05 (т), 6,80 - 6,69 (т), 6,68 - 6,61 (т), 6,60 (4), 6,48 - 6,36 (т), 5,35 - 5,20 (т), 5,06 - 4,92 (т), 3,67 (5), 3,62 (в), 3,22 (5), 3,20 - 3,11 (т), 3,07 (5), 3,00 (аа), 1,64 (5). МС (т/з) 762,3 |М-АНІ".
Приклад 130. н й Е зи Е Е т. х
М рем й
Е о С» (в) (в) МН т й у 7 в-- - М-М ох до 9) 130
Синтез 2-(365, дан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3,3-диметилбут- 1-ин-1-іл)-3-(5-метокси-3-(метилсульфонамідо)-І1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-8-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (130):
До сполуки 1150 (15 мг, 0,2 ммоль), розчиненої у 0,5 мл метиленхлориду, додавали триетиламін (37 мкл, 0,2 ммоль) та потім метансульфонілхлорид (8 мкл, 0,1 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розводили метиленхлоридом та водою. Органічний шар відділяли, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Осад розчиняли у 1 мл метанолу, та до нього додавали 0,1 мл 15 95 водного розчину Маон. Суміш перемішували при 40 "С впродовж ночі, потім при 60 "С впродовж 7 годин. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 130. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-сда4) б 7,68 (4), 7,43 (4), 7,22 - 7,11 (т), 6,70 (), 6,63 (У, 6,53 - 6,43 (т), 6,27 (49), 5,28 (У, 4,71 (в), 4,12 (5), 3,26 - 2,89 (т), 3,18 (5), 2,52 - 2,40 (т), 1,40 - 1,31 (т), 1,39 (5), 1,09 - 1,00 (т). МС (т/2): 801,65 (М.-АНІ..
Приклад 131.
Ко Ж чия
Ей са « К оту ща нї г ІЙ а
С, Ще ви ще в я- і о ен: на а ан ше пн дя «о, ж
ГК Росувнн т песідРсу дитя я й ри дя
Ве тА ТЕ що я ея аку зак с ма А от яке 7 тив те моря й ря Е нок де ши ви шо і. зетенсупьфонілктюркщ, Вон
ТЕ а ТЕО ово уДоєрвва В
ЩІ на чи з вн ма і Мах я кі ї КАЛ я ----- ТК нок тут пошані
Ак ща Ж НЕ
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-бром-6-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)карбамату (131А):
Титульну сполуку (131А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Е з Прикладу 4, із застосуванням сполуки 14А та 3,3-диметилбут-1-ину. МС (т/) 494,92 МАНІ.
Синтез //(5)-трет-бутил-(1-(3-(3-аміно-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3,3-диметилбут-1- ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (1318):
Зо Титульну сполуку (1318) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 131А та сполуки 196. МС (т/2) 594,44 МАНІ.
Синтез // (5)-7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-піридин-3- іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-аміну (131С):
Титульну сполуку (1313) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 105С з Прикладу 105, із застосуванням сполуки 1318.
МС (т/2) 494,26 (М-АНІ".
Синтез М-((5)-1-(3-(3-аміно-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(3,3-диметилбут-1-ин-1- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Ь5, 4ай)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБЬ, 4, 4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (1310):
Титульну сполуку 1310 отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 37Е з Прикладу 37, із застосуванням 2-((3р05, 4ай)-3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)оцтової кислоти та сполуки 131С. МС (т/г2) 740,35 (М--НІ».
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(3,3- диметилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((З3Б5, дан)-3-(дифторметил)- 5,5-дифтор-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)яуацетаміду (191Є):
Титульну сполуку (131Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 190 з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1310. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 7,67 - 7,63 (т), 7,49 - 7,44 (т), 7,17 (а), 7,06 (а), 6,90 - 6,47 (т), 6,79 (У, 6,47 - 6,20 (т), 5,33- 5,23 (т), 4,95 (), 4,79 - 4,49 (т), 3,33 (5), 3,24 (9), 3,13 (да), 3,05 - 2,83 (т), 3,00 (5), 2,58 - 2,14 (т), 1,43-1,31 (т), 1,41 (5), 1,13 - 0,93 (т). МС (т/2): 818,15 МАНІ.
Приклад 132. о, мн, Е мн, Чую Е нюх 4 Мв5 сх
Со - -- - - ТМ о--- н т м
М МО 00/ ОМАР, ОЇБА М
Вг Вг 132А 1328
Синтез 7-бром-4-фтор-1-метил-1Н-індазол-3-аміну (132А):
Розчин 4-фтор-1-метил-1Н-індазол-З-аміну (4,3 г, 26 ммоль) у концентрованій сірчаній кислоті (26 мл) охолоджували до 0 "С, потім піддавали впливу М-бромсукциніміду (4,64 г, 26 ммоль) у три порції. Реакційну суміш залишали для повільного досягнення кімнатної температури та перемішували впродовж 15 год. Реакційну суміш обережно гасили водою, фільтрували, та фільтрат нейтралізували. Нейтралізований розчин потім екстрагували етилацетатом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищену сполуку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки.
Коо) МС (т/27) 246 7|МАНЕ.
Синтез М-(7-бром-4-фтор-1-метил-1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (1328В):
Титульну сполуку отримували подібним чином зі сполукою 1088 з Прикладу 108, починаючи зі сполуки 132А. МС (ітп/2) 320,3 |М-НІ.
РЕ в Е 4", стос
М
Ре що Е
ТАЖ в м | / Мо они З МО) 132с
Синтез 2-(3Б5, дан)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-З6, 4 да, б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(3-(4-фтор-1-метил-
З-дс метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (1323):
Титульну сполуку (13232) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 117Е з Прикладу 117, із застосуванням сполуки 1328, сполуки 1178 та 2-(3Ь5, «4аН)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 4,4а, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З,4|циклопента(1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,80 - 8,75 (т), 7,70 (а), 7,65 - 7,59 (т), 7,52 (4), 7,35 - 7,30 (т), 7,22 -7,17 (т), 7,11 - 7,06 (т), 6,75 - 6,70 (т), 6,49 - 6,44 (т), 6,23 - 6,16 (т), 5,52 - 5,47 (т),5,00-4,95 (т), 4,86 (9), 3,26 (), 3,02 - 2,97 (т), 2,52 - 2,47 (т), 1,63 (5), 1,45 - 1,36 (т), 1,33 -1,27 (т), 1,15 - 1,10 (т). МС (т/г2) 8221
ІМ-АНІ..
Приклад 133.
Е н Е г Е Е т | Ме
Дх !
Е - с (в) МН
МОЇ тв- --- М-М ом дк о) 133
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3,3-диметилбут- 1-ин-1-іл)-3-(5-метил-3-(метилсульфонамідо)-І(1,2,4|триазоло|4,3-а|Іпіридин-8-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (133):
Титульну сполуку (133) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 190 з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 116А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да): б 7,66 (а), 7,41 (аа), 7,02 - 6,90 (т), 6,71 (9, 6,63 (7), 6,56 - 6,37 (т), 5,41-5,23 (т), 4,74 (а), 3,23 - 2,75 (т), 3,06 (5), 2,92 (в), 2,46 (даа), 1,45 - 1,32 (т), 1,39 (5), 1,11 - 1,01 (т). МС (т/г): 785,31
ІМ-АНІ".
Приклад 134. н й Е ль Е Е
Я ! йо
Е о с (е) МН
І р х ді па - о7 с дк (е) 134
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3,3-диметилбут- 1-ин-1-іл)-3-(3-(«метилсульфонамідо)-І1,2,4)гтриазолої|4,3-а|піридин-8-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (134):
Титульну сполуку (134) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 190 з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1168. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дяа) б 8,69 (а), 8,04 (аа), 7,71 (а), 7,43 (9), 7,21-7,12 (т), 6,91 (У, 6,70 (7), 6,62 (), 6,50-6,41 (т), 5,41-5,26 (т), 4,74 (в), 3,25 - 3,10 (т), 3,06 (в), 2,55 - 2,36 (т), 1,43-1,21 (т), 1,40 (5), 1,14-0,96 (т). МС (т/2): 771,12 МАНІ".
Приклад 135.
СЕ
Оз в Е Ї и й у т- спо ще винні З Ї 7 пн Ї ЇЇ т-Бутилнігрит и ко ну Її у н ї ван, ЗМО ЖЕ н Ї с
ТЕ х М, с-ще Е й з я пе Ще
Е опи - 75 :
Т Ч І АД н й АХ не о
Моль В о ОЇ вив
Й Я овоово вн АН
ШУ ! ше ше ш й т Мне т-РЕ що ї3вА ва
Синтез М-((5)-1-(5-аміно-3-(4-хлор-1-метил-3--с«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4ан)-5,5-дифтор-
З-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа/|З,4|циклопента|(|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (135А):
Зо Титульна сполука (135А) може бути отримана аналогічно способу, представленому для синтезу сполуки 139А з Прикладу 139, із застосуванням 2-(305, 4ан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3р, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти та сполуки 182Н. МС (т/2): 853,26 МАНІ".
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)у-5-метоксипіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3Ь5, 4ан)-5,5-дифтор-
З-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа/|З,4|циклопента|(|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (1358В):
До розчину сполуки 135А (25 мг, 0,029 ммоль) у МеОнН (1 мл) додавали трет-бутилнітрит (15 мг, 0,15 ммоль). Отриманий розчин нагрівали при 50 "С впродовж 2 год. Леткі речовини видаляли під вакуумом, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д) б 8,73 (аа), 7,69 (ад), 7,53 (аа), 7,34 (а), 7,22 - 710 (т), 7,05 (ад), 6,76 (У, 6,52 - 6,23 (т), 4,82 - 4,67 (т), 3,67 (а), 3,37 (в), 3,24 (0), 3,17 - 3,04 (т), 2,97 (4), 2,49 (5), 1,71 - 1,55 (т), 1,49 - 1,91 (т), 1,07 (5).МС (іт/2) 868,24 МАНІ.
Приклади 136.
Е, пр тя син, В ою ня я в чт М і
Г Ї трет-бутинніІтвит Г ЇЇ Вк чи дії» Шок
Вели М МН» вс 0И0070оввха де н І вк в. РЕСІКРОЯВЬ що КЕ х р й й Ммансоз Мк А й В тан 135А нізксан ж 35 в Кк. в ок: р Е ши Ки і др і пул Е
ГІ и, їх ям кі лай ЖЕ я бут м я я кн вка НО ток Нд Її би дж В - АЖ --- Ов! а В: НАТИ, іРтачЕ! блю ту сви А-Я дМмед Ша: Ля 3 БІ
Синтез 7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індазолу (136А):
Сполуку 198 (150 мг, 0,58 ммоль) розчиняли у Ме-ТГФ та піддавали впливу трет- бутилнітриту (0,21 мл, 1,73 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 757 С впродовж 2 год.
Реакційну суміш розводили ЕОАс та насиченим водним Масі. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки (136А). МС (т/2) 247,0 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-1 Н-індазол-7-іл)-6-етинілпіридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)карбамату (1368):
У флаконі для мікрохвильового реактору, (5)-(2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-З-іл)уборонову кислоту (1178, 35 мг, 0,08 ммоль) об'єднували з 7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індазолом (136А, 19 мг, 0,08 ммоль),
Расігх(РсСуз)» (6 мг) та МансСо»з (228 мкл 1М водного розчину) у діоксані (1 мл). Реакційну суміш газували аргоном впродовж 5 хвилин. Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 155 "С впродовж 15 хвилин. Після охолодження до температури повітря, реакційну суміш розділяли між ЕАс та водою. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під
Зо вакуумом, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки (1368). МС (п/з) 523,2 МАНІ".
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-етинілпіридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-2-(305, 4аВ)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ю, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|ЇЗ3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іллацетаміду (136):
Титульну сполуку (136С) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1368. МС (т/2): 423,1 (М.АНІ".
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-етинілпіридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-2-(305, 4аВ)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ю, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|ЇЗ3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іллацетаміду (1360):
Титульну сполуку (1360) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 136С та 2-(3р5, 4аВ)-3-(дифторметил)- 5,5-дифтор-30, -4,4а, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,89 (а), 8,23 (5), 7,87 (9, 7,66 (аа), 7,43 (а), 7,29 (а), 7,07 - 6,99 (т), 6,98 - 6,96 (т), 6,94 (У, 5,25 - 5,11 (т), 4,90 - 4,62 (т), 3,27 - 2,97 (т), 2,61 - 2,49 (т), 1,44 -1,30 (т), 0,95 - 0,84 (т). МС (т/2): 669,1 М.АНІ".
Приклад 137.
Ше: й и й ще Її н | ЯЕд н рі ше сон Вест т дя в нечивбено по меч С
Її Расіхвсуз І ШЕ;
ОН оси ансоз о здав МИ рн дюжеаЕ че нтв З ї3тА й в в
Е нев й щи ча ; т т сей зуль че рення НЯ Ні;
ЇЇ с ие яті
Ш- Кк ве з нн і
Її КК ов ОМ, и во в теок Нам ше Її | 7 ГІ й -- -- - -- їі ло --Щ - ж - -т вт ж ув хе Я НАТИ, іРтуМВІ М. вк
ВАН дива Он й бно я щи ес й Ї
Т І3ЗтН кис
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-етинілпіридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)карбамату (137А):
У флаконі для мікрохвильового реактору (5)-(2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-З-іл)уборонову кислоту (1178, 35 мг, 0,08 ммоль) об'єднували з 7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індазолом (136А, 19 мг, 0,08 ммоль),
Расіг(РРАЗз)2 (5 мг) та К»2СОз (95 мкл 2М водного розчину) у діоксані (1 мл). Реакційну суміш газували аргоном впродовж 5 хвилин, потім нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1157 впродовж 15 хвилин. Після охолодження до температури повітря, реакційну суміш розділяли між ЕІЮАс та водою. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів. МС (пт/7) 581,0 (МАНІ.
Синтез (5)-4-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7- іл)упіридин-2-іл)-2-мутилбут-3З-ин-2-олу (1378):
Титульну сполуку (13788) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 137А.
МС (т/г2): 4811 (МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Ь5, 4ай)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБЬ, 4, 4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-1-іл)лацетаміду (137):
Титульну сполуку (1373) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 137В та 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-
Зо циклопропа|3,4|циклопента|1,2-сІпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ода) б 8,75 - 8,70 (т), 8,70 - 8,62 (т), 8,10 - 8,05 (т), 7,69 (аа), 7,53 (а49), 7,18 (5), 7,08 (а), 6,89 - 6,52 (т), 6,42 (а), 6,39 - 6,30 (т), 5,31 - 5,20 (т), 5,04 - 4,91 (т), 4,70 (9), 3,48 (), 3,40 (5), 3,19 - 3,07 (т), 3,04 (в), 2,96 (аа), 2,54 - 2,38 (т), 1,64 (а), 1,44 - 1,27 (т), 1,14 - 0,96 (т). МС (т/г2): 7271
ІМ-АНІ..
Приклад 138.
Е н Е ло е Е р х
М
КОС ода. дй но 138
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-1-(3-(3--(дифторметил)-(1,2,4Ігриазолої|4,3- а|піридин-8-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)ацетаміду (138):
Титульну сполуку (138) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 106Е з Прикладу 106, із застосуванням сполуки 117В та 8-бром-5-хлор-3- (дифторметил)-(1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридину. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-сл«) б 8,61 (аа), 7,78 (аа), 7,55 (9), 7,48 (У, 7,46 - 7,37 (т), 7,33 - 7,18 (т), 6,83 - 6,74 (т), 6,67 (У, 6,62 - 6,47 (т), 6,46 10. -6,35 (т), 5,38 - 5,03 (т), 4,75 - 4,57 (т), 3,26 - 3,17 (т), 3,17 - 2,98 (т), 2,44 (да), 1,61 (а), 1,42-1,30 (т), 1,06 - 0,96 (т, 1Н). МС (т/г2): 730,22 МАНІ".
Приклад 139. сен ГО встия
Я с Ждан щи сх Ме пу т Г : туту В. В
Ки первинки ОН и Н ці меоновоа'е ЦИ 1 с ла и Е Ві т зви
ГТ ІЇ ЇХ н У вет Д ЩІ Но хв - и м " но Щі пу - З дн ося А. А вм Ве он. о Й ї ч35А Б
Синтез М-((5)-1-(5-аміно-3-(4-хлор-1-метил-3--с«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (139А):
Титульну сполуку (139А) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 1955 з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 182Н.
МС (п/з): 835,67 МАНІ».
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)у-5-метоксипіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, давн)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (1398):
Титульну сполуку (1398) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 135А з Прикладу 135, із застосуванням сполуки 139А.
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-ад) б 8,62 (9, 7,75 - 7,47 (т), 7,34 (а), 7,21 - 6,96 (т), 6,90 - 6,64 (т), 6,53 - 6,21 (т), 4,78 - 4,60 (т), 3,86 (49), 3,936 (5), 3,24 (а), 3,15 - 3,07 (т), 3,01 - 2,90 (т), 2,61 - 2,35 (т), 1,64 (4), 1,37 (а), 1,28 (9), 1,03 (4).МС (т/7) 850,52 |МАНЕІ.
Приклад 140. доро Одес ре Чин
По ц і ВЕРБА ДХМ г "зате ТАБ стр | ий чан ДЖЕМ це "Оотва ч, х -65-203 а в
М ад хе
І
- з ГІ 2 -
От МОБ ЕЮН пн що ск.
У-фйкю 0 НИЖНЬ НО, АвОН й н Птн де ЩШЕПАМ Ау ремм. сук і Фон т я є і чадо чавЕ дос Оде ст лін Оле » о бок ПИ НК боях я ее М Ве Те -о й в пт Х- 9
Сесоу дме нн ахМ І ух сій
Зк. ге вах на -е о и о о ти
З -ома «Аве мн; Але се з оту 4. ОРРА, пр яд пий рити,
Се я з ню ДМА 7 ша сесу НОГАМ ОЗ те м. а: -- 565(Я -е2- ля мо -еННнНнНнНнН-- Ь Я Мо
Гей а о Толя б « м
Є їй Кк ле Ко стен, за й чан ча нелния : в з вЕх БО, Асдн чит НЕ. Нп ву, ДМ і. он - 5 5 ---- Бра ше х пити , ре с У п он еЕ і їв ей що Е дич з-к там. в я
І них и и н Е З шк ХХ в а жі Кк.
СУЯ РО уч
І ри АК ЇМ а о і ЖЕ нн он М. що
НАТи, ДМА. зу т во --ЯМА. Ї СЯ в св 4 Я ке
Я АЖ ок чи не тащи
Синтез трет-бутил-((18, 25, ЗА, 5Н8)-2-(метоксиметокси)біцикло|3,1,0)гексан-З3-іл)-окси)- диметилсилану (140А):
До розчину (1К, 25, ЗЕ, 5К)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)біциклоїЇ3,1,Ф|гексан-2-олу (10,4 г, 45,6 ммоль, Синтез раніше описаний у УАС5, 2007, 129, 4456-4462), ПІРЕА (31,7 мл, 182,4 ммоль) та ОМАР (556 мг, 4,56 ммоль) у дихлорметані (90 мл) додавали метиловий ефір хлорметилу (14,6 мл, 182,4 ммоль) при 0 "С. Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Отриманий розчин концентрували під вакуумом та двічі екстрагували ЕЮАс та водою. Об'єднані органічні шари висушували над Ма5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 4,09 - 3,99 (т, 1Н), 2,50 - 2,38 (т, 1Н), 2,05 - 1,96 (т, 2Н), 1,84 - 1,76 (т, 1Н), 1,57 (5, 1Н), 1,31 - 1,14 (т, 2Н), 1,06 - 0,99 (т, 1Н),
0,95 - 0,81 (т, ТОН), 0,07 (аа, 6Н).
Синтез (1Е,, 25, ЗЕ, 5К)-2-(метоксиметокси)біцикло|3,1,ОІгексан-З-олу (1408):
До онеочищеного розчину трет-бутил-((18, 25, ЗВ, 5Н8)-2-(метоксиметокси)- біцикло!3,1,О|гексан-З-іл)уокси)удиметилсилану (140А) (12,4 г) у ТГФ (100 мл) додавали 1М фторид тетрабутиламонію у ТГФ (64 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 год. суміш частково концентрували під вакуумом та двічі екстрагували ЕІЮАс та водою. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували Мазох, фільтрували та концентрували під вакуумом. Отриману суміш суспендували у 25 95 ЕОАс та гексанах, тверді речовини фільтрували, та фільтрат очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 5 4,85 - 4,73 (т, 2Н), 4,01 - 3,92 (т, 1Н), 3,687 - 3,74 (т, 1Н), 3,47 - 3,41 (т, ЗН), 2,16 - 2,06 (т, 1Н), 1,73 - 1,61 (т, 1Н), 1,52 - 1,35 (т, 2Н), 0,53 - 0,42 (т, 1Н), 0,19 -0,11 (т, 1Н).
Синтез (1Е, 25, 5К)-2-(метоксиметокси)біциклоїЇ3,1,Ф)гексан-3-ону (140С):
До суміші (1К, 25, ЗЕ, 5К)-2-(метоксиметокси)біциклої|3,1,0|гексан-З-олу (1408) (5,8 г, 36,7 ммоль) та МаНсо:з (4,62 г, 55,1 ммоль) у дихлорметані (75 мл) по порціям додавали перйодинан
Деса-Мартіна (17,1 г, 40,37 ммоль) при -15"С. Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 год. Після завершення реакційну суміш охолоджували до 0 "С, та додавали ТМ водного МансСоОз (150 мл). Розчин перемішували до припинення виділення газу, та органічний шар відділяли. Водний шар двічі піддавали зворотній екстракції дихлорметаном, органічні шари об'єднували, висушували Маг5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Отриману суміш суспендували у 25 95 ЕРрО та гексанах, тверді речовини фільтрували, та фільтрат концентрували під вакуумом та потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц,
Хлороформ-а) б 4,89 - 4,62 (т, 2Н), 3,66 (5, 1Н), 3,45 - 3,35 (т, ЗН), 2,81 - 2,69 (т, 1Н), 2,19 - 2,08 (т, 1Н), 1,73 - 1,54 (т, 2Н), 1,03 - 0,92 (т, 1Н), -0,00 - -0,11 (т, 1Н).
Синтез (365, дак)-етил 5-(метоксиметокси)-3р, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента!|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату (14003:
До розчину (1К, 25, 5К)-2-(метоксиметокси)біцикло!|3,1,0)гексан-З-ону (140С) (4,4 г, 28,2 ммоль) у етанолі (28 мл) додавали розчин 21 95 Маокєї у ЕН (11,0 мл, 29,6 ммоль) при 0 "с.
Зо Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин, додавали діетилоксалат (4,02 мл, 29,6 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 70 "С впродовж 45 хвилин. Після завершення суміш концентрували під вакуумом, розчиняли у оцтовій кислоті (15 мл) та воді (2 мл), та повільно додавали гідразингідрат (2,82 г, 56,4 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 120 "С впродовж 10 хвилин. Суміш концентрували під вакуумом та двічі екстрагували 2-метилтетрагідрофураном та водою. Органічні шари об'єднували та промивали водою. Органічний шар висушували Ма»5О»х, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 252,84 МАНІ".
Синтез (305, 4ак)-етил-5-гідрокси-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2- сІпіразол-З-карбоксилату (140Е):
Розчин (365, дак)-етил-5-(метоксиметокси)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-З-карбоксилату (1400) (1,2 г, 4,76 ммоль) у 1:11
АсСОН'НгО (5 мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 130 С впродовж 10 хвилин.
Отриману суміш концентрували під вакуумом та тричі екстрагували ЕОАс та водою. Об'єднані органічні шари висушували Маг50О0».5, фільтрували, концентрували під вакуумом та частково очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом та гексанами. МС (т/2) 208,98 М-АНІХ.
Синтез (305, 4ак)-етил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5-гідрокси-3р, 4,4а, 5-тетрагідро-2Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату (140БК):
До розчину (305, дак)-етил-5-гідрокси-Зр, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-З-карбоксилату (140Е) (990 мг) у ДМФА (10 мл) додавали карбонат цезію (2,32 г, 7,14 ммоль) та потім трет-бутилбромацетат (0,70 мл, 4,76 ммоль). Після нагрівання реакційній суміші при 45"С впродовж 1 год. отриману суміш екстрагували ЕТОАс ота водою. Органічний шар висушували Ма25О»:, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (т/72) 322,83 МАНІ".
Синтез (305, 4ак)-етил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5-оксо-30, 4,4а, 5-тетрагідро-2Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату (1405):
До розчину (365, 4ак)-етил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5-гідрокси-Зр, 4,4а, 5-тетрагідро- бо 2Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-З-карбоксилату (140Р) (0,27 г, 0,83 ммоль) у ДХМ
(10 мл) додавали перйодинан Деса-Мартіна (0,34 г, 0,91 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж З год., суміш поміщали на силікагель та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (пт/7) 320,74 МАНІ".
Синтез (3055, 4ак)-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5-оксо-30, 4,4а, Б5-тетрагідро-2Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату натрію (140Н):
До розчину (305, 4аВ)-етил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5-оксо-Зр, 4,4а, 5-тетрагідро-2Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату (1400) (0,22 г, 0,69 ммоль) у ТГ/Ф (2 мл) додавали 0,25М водний Маон (1,87 мл). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 1,5 год. Після завершення реакційну суміш концентрували під вакуумом та висушували під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
МС (т/з2) 291,04 |М-НІ.
Синтез трет-бутил-2-((3Б5, дан)-3-аміно-5-оксо-3р, 4,4а, Б-тетрагідро-2Н- циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-2-іл)ацетату (1401):
Титульну сполуку (140І) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (1488) з Прикладу 148, із застосуванням (305, 4ак)-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5- оксо-ЗЬ, 4,4а, 5-тетрагідро-2Н-циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату натрію (140Н). МС (т/7) 263,86 (МАНІ.
Синтез трет-бутил-2-((3Б5, дан)-3-хлор-5-оксо-Зр, 4,4а, Б-тетрагідро-2Н- циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-2-іл)ацетату (140):
Титульну сполуку (1407)) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (149) з Прикладу 149, із застосуванням трет-бутил-2-((305, 4ан)-3-аміно-5-оксо-ЗБЬ, 4.4а,
Б-тетрагідро-2Н-циклопропа|З3,4|циклопента!|1,2-с|піразол-2-іл)яуацетату (140). МС (т/7) 282,73
ІМ-АНІ..
Синтез 2-((305, 4аВ)-3-хлор-4 4а-дигідроспіроЇциклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-б,2'-
П,З|дитіолан|-2(ЗБН)-іл)оцтової кислоти (140К):
До розчину трет-бутил-2-(З3Б5, дан)-з-хлор-5-оксо-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-2Н- циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-2-іллацетату (1403) (19 мг, 0,07 ммоль), 1,2- етандитіолу (11,3 мкл, 0,13 ммоль) та оцтової кислоти (19,2 мкл, 0,34 ммоль) у дихлорметані (400 мкл) додавали діетилефірат трифтористого бору (20,7 мкл, 0,17 ммоль). Після
Зо перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 год. суміш вводили методом сухого вводу у силікагель та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки у вигляді частково очищеного продукту. МС (пт/) 302,93 МАНІ".
Синтез 2-(365, дан)-з-хлор-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, Б-тетрагідро-2Н- циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-2-іл)оцтової кислоти (1401:
До розчину М-йодсукциніміду (27,9 мг, 0,12 ммоль) у дихлорметані (0,10 мл) по краплям додавали 70 905 НЕ у піридині (0,10 мл) при -78 "С. Після перемішування впродовж 15 хвилин додавали суспензію 140К (15 мг, 0,05 ммоль) у дихлорметані (0,10 мл), та реакційну суміш поступово нагрівали до 0 "С впродовж 1 год. Суміш екстрагували 2-метилтетрагідрофураном та водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували Ма»5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Продукт очищали за допомогою препаративної ТШХ при елююванні з одержанням титульної сполуки. МС (іт/2) 249,05 МАНІ".
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4аВ)-3-хлор-5,5-дифтор-ЗБ, 4 да, 5-тетрагідро-2Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-2-іл)ацетаміду (140М):
Титульну сполуку (140М) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки (З3З3Е) з Прикладу 33, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(3055, 4ав)-З-хлор-5,5-дифтор-30, 4,4а, Б-тетрагідро-2Н-циклопропа|З 4|циклопента!|1,2- сІпіразол-2-іл)уоцтової кислоти (14013. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 8,75 (), 7,71 (да), 7,54 (аа), 7,27 - 7,15 (т), 7,10 (а), 6,81 - 6,72 (т), 6,69 - 6,59 (т), 6,50 (а), 6,46 - 6,36 (т), 5,30 - 5,21 (т), 5,05 - 4,95 (т), 4,81 (5), 4,77 (5), 3,35 (5), 3,26 (5), 3,28 - 3,21 (т), 3,23 (5), 3,19 - 3,12 (т), 3,03 (5), 3,04 - 2,97 (т), 2,45 -2,32 (т), 1,94 (в), 1,64 (5), 1,64 (5), 1,42 -1,25 (т), 1,01 - 0,96 (т), 0,96 - 0,92 (т). МС (т/2) 804,14 |(МАНІ".
Приклад 141.
зр но ей тр відхм у ще ь Я и З : Ж чн ! в «и в уте пнюввон У у оо - слуо Її «й Си о , - 000 Рхідерна а чна А зо ної чаїв
Е м я Н че
Й шо я Був «Ж / К у шо не м ша ти я , шо ня арен кр я. он щи й Я в таок, дхм ССС 5. в ф й й Ма НАТІОРЕ МЕК ть ІЙ Я п У-нно
І -х ОА ох я. лЛМеА но я о ва чис Кк зо
Синтез М-(7-бром-4-метокси-1-метил-1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (141А):
Титульну сполуку (141А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 190 з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 114С. МС (т/2) 334 1 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-3-(4- метокси-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)етил)-карбамату (1418):
У флаконі для мікрохвильового реактору сполуку 117В (30 мг, 0,07 ммоль) об'єднували зі сполукою 141А (65 мг, 0,2 ммоль), Расіх(РР:з)» (5 мг, 0,007 ммоль) та Кг2СОз (0,2 мл 2М водного розчину) у діоксані (1,5 мл) та ДМФА (0,1 мл). Реакційну суміш газували азотом впродовж 5 хвилин. Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 120 "С впродовж 15 хвилин.
Після охолодження до температури повітря реакційну суміш розділяли між ЕОАс та сольовим розчином. Органічні речовини відділяли, висушували та видаляли під вакуумом, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів. МС (іт/2) 670,3 МАНІ".
Синтез (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-3-іл)-4-метокси-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (141):
Титульну сполуку (1412) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1418.
МС (т/2) 570,1 (МАНІ.
Синтез 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-(6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-3-(4-метокси-1-метил-3--(«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)етил)ацетаміду (14103:
Титульну сполуку (1410) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 141С та 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента(1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-а) 6: 7,91 - 7,84 (т), 7,64 (да), 7,54 - 7,42 (т), 7,34 - 7,28 (т), 6,70 (у), 6,68 - 6,61 (т), 6,55 - 6,53 (т), 6,52 - 6,44 (т), 6,30 - 6,24 (т), 6,24 - 6,15 (т), 5,74 - 5,66 (т), 5,12 - 5,01 (т), 4,78 (4), 4,71 (4), 4,03
Зо (5), 3,99 (5), 3,39 (4), 9,25 (5), 3,07 (5), 3,06 - 2,91 (т), 2,81 - 2,54 (т), 2,54 - 2,36 (т), 1,71 (5), 1,41 (ад), 1,30 - 1,22 (т), 1,22 - 1,10 (т). МС (т/7) 816,5 (МАНІ.
Приклад 142.
ке й Е Е -Ж ї я екон ее, в Мов й Са, ДМА. ЕОМН а ре:
М : ТІ - - Я (|Я.йМ щЯ .хВБ .-- г І Но
Й: М, В З НО ош-е А в щи во
АВ то ще а
КЕ м ! ! т
ЧА зе
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-«(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-((5)-3- гідроксибут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Ь5, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (142):
У реакційний флакон, який містить сполуку 168А (20 мг, 0,027 ммоль) у ДМФА (1 мл), додавали (5)-бут-З-ин-2-ол (0,012 мл, 0,13 ммоль), Расіг|Р(РН)з|г (1,9 мг, 0,003 ммоль) та діетиламін (0,02 мл, 0,27 ммоль). Реакційну суміш продували газоподібним аргоном впродовж 5 хвилин, потім герметично закривали та нагрівали у мікрохвильовому реакторі до 125" впродовж 20 хвилин. Після охолодження реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 142 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,62 (аа), 7,70 (ач), 7,54 (да), 7,16 (5), 7,07 (а), 6,88 - 6,52 (т), 6,44 - 6,933 (т),5,31-5,23 (т), 5,02 - 4,92 (т), 4,82 - 4,64 (т), 3,93 (5), 3,24 (а), 3,18 - 3,08 (т), 3,04 - 2,91 (т), 2,53 - 2,39 (т), 1,57 (да), 1,42 - 1,32 (т), 1,11 -1,08 (т), 1,07-0,99 (т). МС (т/:) 806,1 МАНІ".
Приклад 143.
Б -Е
Е Е ту їх со "0
Мн
О дих» М о щ Мк до но 7 143
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-((А)-3- гідроксибут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4аН)-3-(дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (143):
Титульну сполуку (143) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 142 з Прикладу 142, із застосуванням (К)-бут-3-ин-2- олу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,63 (аа), 7,70 (аа), 7,54 (да), 7,16 (в), 7,06 (а), 6,88 - 6,52 (т), 6,44 - 6,33 (т),5,30-5,25 (т), 5,02 - 4,92 (т), 4,83 - 4,64 (т), 3,93 (5), 3,24 (4), 3,18 - 3,08 (т), 3,04 - 2,91 (т), 2,50 - 2,39 (т), 1,57 (аа), 1,38 (т), 1,05 (5), 1,03 (5). МС (т/лг) 806,1 МАНІ".
Приклад 144.
КЕ
Е Е ту - тв с
Мн
О смт Мо ще М-й ро не 7 144
Е
Синтез //М-(15)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-с(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(4-фтор-3- гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-3- (дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-
Зо іл)яацетаміду (144):
Титульну сполуку (144) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 142 з Прикладу 142, із застосуванням 1-фтор-2-
метилбут-3-ин-2-олу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,69 (У, 7,71 (ад), 7,56 (аа), 7,17 (в), 7,07 (ад), 6,87 - 6,52 (т), 6,44 - 6,34 (т), 5,33 - 5,23 (т), 5,03 - 4,94 (т), 4,78 - 4,63 (т), 4,50 (4), 4,38 (9), 3,24 (а), 3,19 - 3,08 (т), 3,05 - 2,92 (т), 2,44 (ааа), 1,63 (аа), 1,39 (аа), 1,08 (5), 1,02 (5). МС (т/г) 839,1 (М-ААНІ".
Приклад 145.
СЕ
Свз ЗЕ ей
Е. Е дк ча | і «1 РОСЬТРІРНК ні вес х са, дМФА. ББМН є де ї що - 6565 - - ! ! Н в ї сш ай: й; Ці
РОК ще тя Тут» ситний и і ро Нд но | ш Ї
БЕ ц 145
Синтез М-(15)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідроксипент-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((З3Б5, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (145):
У реакційний флакон, який містить сполуку 157Е (20 мг, 0,025 ммоль) у ДМФА (1 мл), додавали пент-1-ин-3-ол (0,011 г, 0,13 ммоль), РЯД(РРАз)2Сі» (1,7 мг, 0,003 ммоль) та діетиламін (0,02 мл, 0,25 ммоль). Реакційну суміш продували газоподібним аргоном впродовж 5 хвилин, потім герметично закривали та нагрівали у мікрохвильовому реакторі до 125 "С впродовж 20 хвилин. Після охолодження, реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено- фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 145 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,72 (аа), 7,70 (аа), 7,54 (аа), 7,16 (49), 7,06 (9), 6,81 - 6,71 (т), 6,66-6,59 (т), 6,46 - 6,34 (т), 5,35-5,20 (т), 5,03 - 4,93 (т), 4,81 - 4,70 (т), 4,61 - 4,52 (т), 3,34 (5), 9,24 (9), 3,20 - 3,11 (т), 3,05 - 2,93 (т), 2,52 - 2,43 (т), 1,96 - 1,79 (т), 1,41 (а9, 1,13 (194). МС (пт/г) 840,0
ІМ-АНІ..
Приклад 146.
Що ще а о. ОН но ой о, й 1 сі твоя Її 7 не І і х «ох г У в м вч - Мавще | в й Я
Бе М ПЕЕА, НАТО ЦІ й дМФА Бе М жакд чен Й час ї85) -. о В Ж Не ан пінАї-Н м'я 5 Її ЩІ ---- ДІ т - -ь м тре.-тв о т С Ї чаБо 1аБЕ
Киї Б я Е
КЕ. ст -Е ср оо Зддету ай
ІД -й н Ї - Щй
Ї вч; ни ци не ни, - НАТИ, ГЗЕА.
Вір а й е НОЇ, діоксан 7 - 6 :-- - зт -ж -ю -ш т лл ще г - -- щ- З Ей ЕК І
М Я І Що дк Кк щи й. же М зав чавае ЕЕ х ї ан
Е. як як Шк мае бок СК в зей м І. А дек ц ши их Вин но их и: В ще ню | 19 м ме є І АХ КК Мо 4 | З Н Її Й щ моло Жоден
ЩІ сей чик ЇЇ чн ,. Не яо ча
Синтез 3,5-дихлор-М-метокси-М-метилпіразин-2-карбоксаміду (1468):
До розчину 146А (10 г, 51,82 ммоль) та НАТИ (21,67 г, 57 ммоль) у ДМФА (50 мл) додавали
СІЕА (19,86 мл, 114 ммоль). Через 30 хвилин до розчину додавали гідрохлорид М, О- диметилгідроксиаміну (6,09 г, 62,18 ммоль). Суміш перемішували впродовж ночі. Додавали 300 мл води, та тричі екстрагували ЕІАс (100 мл). Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням потрібного продукту. МС (т/2) 236 ІМ-А-НІ..
Синтез З-хлор-М-метокси-М-метил-5-(метилтіо)піразин-2-карбоксаміду (146):
До розчину 1468 (2 г, 8,47 ммоль) у ДМФА (10 мл) додавали 1 екв. метантіолату натрію.
Через 5 годин до суспензії додавали 0,5 екв. метантіолату натрію. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, потім розводили ЕІОАс та промивали МанНсСоОз(вод.) та сольовим розчином. Органічний шар концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії з одержанням титульної сполуки. МС (т/г2) 248 МАНІ".
Синтез 3-хлор-5-(метилтіо)піразин-2-карбальдегіду (1460):
До розчину 146С (750 мг, 3,03 ммоль) у ТГФ при -78 "С повільно додавали ОІВАГ-Н (3,33 мл, 3,33 ммоль) у толуолі. Потім його перемішували впродовж 2 годин при -78 "С. До розчину додавали 4 мл 1 н. НСІ (вод) та нагрівали до 0 "С. Суміш перемішували впродовж 20 хвилин при
ОС, потім двічі екстрагували ЕТОАс. Органічний шар висушували та концентрували, та використовували без подальшого очищення. МС (Іп/2) 189 (М'АНІ".
Синтез (5, 2)-М-(З-хлор-5-(метилтіо)піразин-2-іл)уметилен)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (146Є):
Титульну сполуку (146Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 21С з Прикладу 21, із застосуванням сполуки 1460. МС (т/2) 292 МАНІ".
Синтез (5)-М-((5)-1-(3-хлор-5-(метилтіо)піразин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (146БР):
Титульну сполуку (146Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 1820 з Прикладу 182, із застосуванням сполуки 146Е. МС (т/2) 420 (МАНІ.
Синтез (5)-1-(З-хлор-5-(метилтіо)піразин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етанаміну гідрохлориду (1460):
Зо Титульну сполуку (14605) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 21Е з Прикладу 21, із застосуванням сполуки 146. МС (іт/7) 316 (МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(З-хлор-5-(метилтіо)піразин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4ан)-3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (146Н):
Титульну сполуку (146Н) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 1460 та 2-(305, 4аВ)-3-(дифторметил)- 5,5-дифтор-30, -4,4а, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти. МС (т/2) 562 (МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3,5-біс(1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)піразин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)-2-(305, 4аВ)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ю, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іллуацетаміду (1461):
Титульну сполуку (146І) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 33В та сполуки 146Н. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 9,15 (а), 8,91 (5), 7,93 (О, 7,63 (9), 7,35-7,25 (т), 7,23-7,1 (т), 6,85-6,75 (т), 6,74-6,6 (т), 6,6-6,50 (т), 6,4-6,32 (т), 5,75-5,6 (т), 5,10-5,25 (т), 4,71 (5), 3,65 (5), 3,56 (в), 3,10-3,25 (т), 2,92 (5), 2,60-2,40 (т), 1,45-1,30 (т), 1,1-0,80 (т). МС (т/г2) 928 МАНІ".
Приклад 147.
З г! со Е н в Ж щ
Ж ід Тв ще ча ря о х на їм р пері нт н : ще В маон, нНитте Б М : сі ти 00 я ) | н ; шт г, укл
АЛ і ох р ас рн т чав тс її
Синтез (365, 4ак)-1-(2-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6- (З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)аміно)-2-оксоетил)-5,5- дифтор-Зр, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-З-карбонової кислоти (147):
Розчин 15805 (0,41 г, 0,49 ммоль) у ТГФ (0,5 мл) піддавали впливу 1М Маон (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. Розчин підкисляли до - рН-4 за допомогою АсСОН та екстрагували 2-МетГФ (2 х 5 мл) та водою (5 мл). Органічні речовини висушували Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням продукту 147 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б, 8,69 (4), 7,69 (а), 7,53 (да), 7,19 (а), 7,06 (а), 6,81 - 6,71 (т), 6,63 (У), 6,46 - 6,35 (т), 5,932 - 5,23 (т), 5,03 - 4,93 (т), 4,85 - 4,80 (т), 4,72 (5), 3,36 (5), 3,26 (5), 3,23 (5), 3,22 - 3,09 (т), 3,05 - 2,92 (т), 2,63 - 2,51 (т), 2,50 - 2,39 (т), 1,65 (5), 1,64 (5), 1,49 -1,35 (т), 1,15 - 1,07 (т), 1,08 - 0,97 (т). МС (т/2) 814,1 |МаАНІ».
Приклад 148. н 4 о Е но ж ух к з , зе й і сп Е
ІА 7 Гу не їм Ї В;
НУ -Й м Мішки жде М н у вк ні масноньогте КЕ ХК м жд- є льно і 3 й р м А, Ще; Й Г ' дво дих Ля с детлих ри т звве во лавА нн Мн Е паші й тра не ї Що Кс
ХК вної
ЗОРРАДМФА ООН
-- '«у«С6 2 - -я-ь ь ЕІ й - н ка ни ль ЯЩН
М І й ай як Ше Ко і: но зав
Синтез (365, 4ак)-1-(2-(((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6- (З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)аміно)-2-оксоетил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4 да, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента(1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату натрію (1484А):
До розчину 158055 (0,22 г, 0,26 ммоль) у ТГФ (0,65 мл) додавали 1М Маон (0,65 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. Розчин підкисляли до - рН-4 за допомогою АСОН та екстрагували 2-МетТГФ (2 х 5 мл) та сольовим розчином (5 мл). Органічний шар промивали МансСОз (1Омл). Органічні речовини висушували Маг250О54, фільтрували та концентрували. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (т/2) 8141 (МАНІ.
Синтез 2-(365, дан)-3-аміно-5,5-дифтор-3Б, 4 ,4а, Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-
(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)ацетаміду (1488):
До розчину 148А (110 мг, 0,13 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) додавали дифенілфосфорилазид (28,35 мкл, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 45 хвил. Розчин охолоджували до 0 "С, та по краплям додавали воду (0,75 мл). Отриманий розчин герметично закривали та нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 130 "С впродовж 15 хвилин.
Неочищену речовину піддавали впливу ТФОК (20 мкл) та очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з одержанням продукту 1488 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,72 - 8,59 (т), 7,75 - 7,65 (т), 7,53 (а9), 7,22 - 7,15 (т), 7,09 (а), 6,83 - 6,72 (т), 6,67 - 6,60 (т), 6,46 - 6,33 (т), 5,28 (ад), 4,96 (9, 4,90 - 4,70 (т), 4,69 - 4,52 (т), 3,95 (5), 3,26 (5), 3,25 - 3,22 (т), 3,20 (5), 3,17 - 3,10 (т), 3,04 - 2,91 (т), 2,51 - 2,33 (т), 1,65 (5), 1,47 - 1,31 (т), 1,15 - 1,06 (т), 1,03 (т). МС (пт/2) 785,2 МАНІ.
Приклад 149.
Нн СІ Е
Нн МН» Е ль Е жк о ді В
М; М й М н Ж ЕЕ М
СІ ПС, Сисі» (9) фі Нн о са (А М
М М о | Йов хх м-К ох шт КИ де / х б но 1488 но 149
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4аВ)-3-хлор-5,5-дифтор-ЗБ, 4 да, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (149):
Розчин 1488 (19,1 мг, 0,02 ммоль), подрібненого хлориду літію (5,16 мг, 0,12 ммоль) та мідного хлориду (6,54 мг, 0,05 ммоль) у АСМ (1 мл) піддавали впливу ультразвуку впродовж 5 хвилин. Додавали ізоамілнітрит (6,51 мкл, 0,05 ммоль), та на реакційну суміш впливали ультразвуком впродовж ще 5 хвил., потім перемішували впродовж 45 хвил. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням потрібного продукту 149 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,67 (4), 8,62 (а), 7,69 (аа), 7,53 (аа), 7,19 (в), 7,07 (а), 6,82 - 6,72 (т), 6,68 - 6,58 (т), 6,47 - 6,32 (т), 5,27 (т), 5,03 - 4,92 (т), 4,69 - 4,67 (т), 4,64 (й), 3,34 (в), 3,26 (в), 3,24 (5), 3,18 - 3,08 (т), 3,05 - 2,92 (т), 2,53 - 2,30 (т), 1,64 (5), 1,45-1,27 (т), 1,13 - 1,07 (т), 1,08 - 1,01 (т). МС (т/2) 804,1 МАНІ.
Приклад 150.
Н Е н МН» Е и, Е
Х Ї Я ГГ» й «ОХ Фі
М М
" Мн А ЕЕ М
СІ НоРОЬН, Н»О, АСМ 9) фі Нн ів; Гіса СЯ М
М М о | Й в «М к-к о ра ЗІ С ЯМ де / З но 1488 но 150
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-
Зо метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Ь5, 4аВ)-5,5-дифтор-ЗЬ, 4.4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (150):
До розчину 1488 (10 мг, 0,01 ммоль) у АСМ (0,2 мл) та 50 95 гіпофосфорної кислоти у воді (50 мкл) додавали ізоамілнітрит (3,41 мкл, 0,03 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням титульного продукту 150 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,48 (4), 8,41 (а), 7,74 - 7,63 (т), 7,54 (а), 7,51 (а), 7,34 (5), 7,31 (5), 7,17 (5), 7,07 (а), 6,81 - 6,72 (т), 6,66 - 6,58 (т), 6,45 - 6,33 (т), 5,34 - 5,26 (т), 5,02 - 4,93 (т), 4,74 (9), 4,69 (а), 3,33 (5), 3,26 (5), 3,24 (5), 3,14 - 3,06 (т), 3,03 - 2,91 (т), 2,46 - 2,33 (т), 1,65 (5), 1,39 - 1,28 (т), 1,03 (5), 1,00 - 0,93 (т). МС (т/2) 770,1 (МАНІ.
Приклад 151.
СЕЗ Е Е я У то (З
Мн
О дич М о я ММ дко но! 7 151 но
Синтез М-(15)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3,4- дигідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3р5, дан)-5,5- дифтор-3-(«трифторметил)-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (151):
Титульну сполуку (151) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 145 з Прикладу 145, із застосуванням 2-метилбут-3- ин-1,2-діолу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,78 (а), 7,70 (да), 7,62 - 7,52 (т), 7,16 (в), 7,05 (а), 6,81 - 6,72 (т), 6,65-6,60 (т), 6,44 - 6,30 (т), 5,28 (4), 4,97 (а), 4,84 - 4,70 (т), 3,66 (49), 3,933 (5), 103,24 (а), 3,14 (да), 3,07 - 2,92 (т), 2,86 (5), 2,53 - 2,42 (т), 1,59 (а), 1,47 - 1,36 (т), 1,29 (), 1,19- 1,10 (т), 1,09 - 1,04 (т). МС (т/:2) 854,1 МАНІ".
Приклад 152.
СЕЗ
Е Е ту їх о ФІ
Мн
ЕЕ уй 2) сі
О дз Ме р М-ї "5-2 не 7 / 152
Е
Синтез //М-(15)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-сметилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(4-фтор-3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4анв)-5,5-дифтор-
З-(трифторметил)-Зр, 4 да, бБ-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (152):
Титульну сполуку (152) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 145 з Прикладу 145, із застосуванням 1-фтор-2- метилбут-З-ин-2-олу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,71 (аа), 7,64 - 7,51 (т), 7,22 - 7,12 (т), 7,06 (а), 6,81 - 6,71 (т), 6,68-6,58 (т), 6,44 - 6,33 (т), 5,30-5,21 (т), 4,98 ()), 4,85 - 4,70 (т), 4,50 (9), 4,38 (а), 3,24 (49), 3,20 - 3,11 (т), 3,06 - 2,93 (т), 2,56 - 2,43 (т), 1,62 (5), 1,47 - 1,27 (т), 1,16- 1,10 (т), 1,09-1,04 (5). МС (т/г2) 858,0 МАНІ".
Приклад 153.
СЕЗ
Е Е
Ду М о "0
Мн
О м М о д М-й во дж / / г
Ін (Ф) 153
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3-(2- гідроксиетокси)проп-1-ін-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4аВ)-5,5-дифтор-
З-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (153):
Зо Титульну сполуку (153) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 145 з Прикладу 145, із застосуванням 2-(проп-2-ін-1-
ілокси)етанолу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 8,67 (4), 7,71 (аа), 7,62 - 7,52 (т), 7,17 (а), 7,07 (ад), 6,81 - 6,71 (т), 6,68 - 6,60 (т), 6,45 - 6,34 (т), 5,29 - 5,24 (т), 4,98 (а), 4,84 - 4,70 (т), 4,54 (4), 3,86 - 3,80 (т), 3,80 - 3,66 (т), 3,36 - 3,31 (т), 3,28 - 3,09 (т), 2,98 (9), 2,52 - 2,44 (т), 1,40 (д), 1,16 -1,11 (т), 1,10 - 1,05 (т). МС (п/з) 854,2 МАНІ".
Приклад 154.
СЕЗ
Е Е
Ду їх то Фі
Мн
ЕЕ уй 7) сі
О дих» Мо р МА до но! 7 ї 154
Синтез М-((15)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-4- метокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3Ь5, 4ан)-5,5-дифтор-
З-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1Н-циклопропа/|З,4|циклопента|(|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (154):
Титульну сполуку (154) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 145 з Прикладу 145, із застосуванням 1-метокси-2- метилбут-3-ин-2-олу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,67 (4), 7,71 (аа), 7,62 - 7,52 (т), 7,17 (9), 7,07 (а), 6,81 - 6,71 (т), 6,64 (а), 6,45 - 6,34 (т), 5,26 (5), 4,98 (4), 4,84 - 4,70 (т), 4,62 (5), 4,54 (а), 3,86 - 3,80 (т), 3,80 - 3,66 (т), 3,34 (5), 3,28 - 3,09 (т), 2,98 (9), 2,48 (да), 1,40 (9), 1,14 (т), 1,07 (т).МеС (т/7) 869,1 МАНІ.
Приклад 155. к т те я 2у Ї
С | живе І | й уч : ве Ї біли ни веб МНЕ Месі, бібей. ен ИН я ДМА, Дюкеан я вн тнБА. й а Е саке А Ек. сь са М | 0 я з о
С а - С во -е Го рв в у бує М во дкм Ве ця ти М дев хм : сим дию р ще Кк -М це У-й де чав тяБС яББЕ
Е Е у он що пон мен ал В Бофпінаюттатозннесю у вв Х я
ЛФ вода | їй й чо КОАе Бар - ІЙ доти й ЙО» ДМА, Діоксан Нд» ї55Е їх Й тяБЕ не Е -м нн С ул км. М, Що
Б Ве пн НН: й ро) сю "ж ШЕ й й наго ма що ї ре р С н теок жи ниви ни:
ДиИФА Ліюхезн, вода СА Ж Бо й во зве
Я КУ АЖ Е бик, Е НК. пд вич
ТЯ же їй Е ний 1 щи у х Ж. ж Ж мя М ов, ДМА шин в Ще
ОО ов ве и щи ще и в тБн ва ля
Синтез (Е)-7-бром-1-метил-4-(проп-1-ен-1-іл)-1Н-індазол-3-аміну (155А):
До сполуки 588 (7,4 г, 21,0 ммоль) у діоксані (40 мл) та ДМФА (40 мл) додавали трифтор(проп-1-ен-1-іл)борат калію (3,7 г, 25,2 ммоль), 2М К»СОз у воді (21,0 мл) та
РЯА(РРНз)2Сі» (740,0 мг, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин при 100 "С.
Реакційну суміш охолоджували, розводили ЕАс та сольовим розчином. Суміш екстрагували 2Х ЕОЮАс, органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки. МС (т/727) 266,3
ІМ-АНІ..
Синтез (Е)-Ч-(7-бром-1-метил-4-(проп-1-ен-1-іл)-1 Н-індазол-З3-іл)-М-(метилсульфоніл)- метансульфонаміду (1558):
До сполуки 155А (3,7 г, 13,9 ммоль) у ДХМ (100 мл) додавали М, М-діїзопропілетиламін (9,7 мл, 55,5 ммоль), потім реакційну суміш охолоджували у льодяній ванні та додавали метансульфонілхлорид (3,2 мл, 41,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин при 0 "С. Реакційну суміш розводили водою та екстрагували 2Х ДХМ. Органічний шар висушували над сульфатом натрію та концентрували. Суміш очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 421,9 МАНІ.
Синтез М-(7-бром-4-форміл-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)-М-(метилсульфоніл)-метан- сульфонаміду (1553):
У круглу колбу поміщали сполуку 1558 (2,7 г, 6,4 ммоль) та ДХМ (100 мл). Суміш охолоджували до -78 "С та газували озоном. Після завершення конверсії додавали ДМС для гасіння реакції при перемішуванні впродовж 30 хвилин. До суміші при перемішуванні додавали насичений розчин тіосульфату натрію, та суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури та перемішували впродовж ще 30 хвилин. Шари розділяли, та водний шар знову екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію та концентрували. Осад розчиняли у ДХМ та потім додавали гексан. Суміш фільтрували з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 410,0 (МАНІ.
Синтез М-(7-бром-4-(дифторметил)-1-метил-1Н-індазол-3-іл)-М-(метилсульфоніл)- метансульфонаміду (15503):
Зо У тефлонову колбу поміщали сполуку 155С (650 мг, 1,6 ммоль) та ДХМ (100 мл). Суміш охолоджували до 0 "С, та до неї додавали деоксофтор (0,4 мл, 2,4 ммоль), та потім суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури. Суміш перемішували впродовж 8 годин та перевіряли. Потім додавали ще один еквівалент деоксофтору, та суміш перемішували впродовж ночі. Суміш розводили водою та екстрагували 2Х ДХМ. Органічні шари висушували над сульфатом натрію та концентрували. Осад розчиняли у ДХМ та потім додавали гексан.
Суміш фільтрували з одержанням титульної сполуки. МС (т/г2) 431,9 (М.АНІ".
Синтез М-(7-бром-4-(дифторметил)-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (155Е):
До сполуки 1550 (5,9 г, 13,7 ммоль), ТГФ (50 мл) та МеонН (20 мл) додавали насичений розчин ГІОН (10 мл) та воду (10 мл). Суміш перемішували впродовж 10 хвилин, потім розводили водою та екстрагували 2Х ЕТОАс. Органічні шари висушували над сульфатом натрію та концентрували. Осад розчиняли у ДХМ та потім додавали гексан. Суміш фільтрували з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 354,6 (М.-АНІ..
Синтез М-(4-(дифторметил)-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- індазол-3-іл)уметансульфонаміду (155БЕ):
Титульну сполуку (155Е) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19С з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 155Е. МС (т/2) 402,3 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-(дифторметил)-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7- іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)укарбаматау (1555):
До сполуки 14В (100 мг, 0,2 ммоль) у діоксані (8 мл) та ДМФА (2 мл) додавали 2 н. К2СОз (0,2 мл) та РФД(РРз)2Сі2» (7,1 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 110 "С, потім 155Е (170 мг, 0,4 мл) розчиняли у діоксані (4 мл), та в реакційну суміш повільніше додавали
ДМФА (2 мл) за допомогою шприца. Реакційну суміш охолоджували через 8 годин, розводили
ЕКОДАс та сольовим розчином. Суміш екстрагували 2Х ЕІЮАс, органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів. МС (т/2) 689,8 (М.-НІ".
Синтез (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-3-іл)-4--(дифторметил)-1-метил-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (155Н):
Титульну сполуку (155Н) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1550.
МС (пт/7) 590,1 (МАНІ.
Синтез /-М-((5)-1-(3-(4-(дифторметил)-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (1551):
Титульну сполуку (155І) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 155Н та 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента(1,2-с|піразол-1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-а) б: 7,60 (аа), 7,53 (да), 7,49 - 7,38 (т), 7,30 - 7,19 (т), 7,14 (5), 6,83 - 6,78 (т), 6,70 (), 6,69 - 6,62 (т), 6,34 (а), 6,25 - 6,14 (т), 4,95 (д), 4,75 - 4,69 (т), 3,59 - 3,42 (т), 3,35 (5), 3,01 - 2,88 (т), 2,56 - 02,36 (т), 1,72 (5), 1,46 - 1,37 (т), 1,19 - 1,09 (т). МС (т/:) 836,2 (М--НІ".
Приклад 156. ї а
Зав о00У люте оон ке - і ше ни щ о С -М о н тд ев - ї5Бе ще
Кк Кк сон в 5. «м н теоК, ДМ Шк. й зр вт
НН М 0 нап яени дмех, неси ява ОН на я рак и:
Ж Я5БЕ
Синтез // етил-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилату (1568):
До сполуки 156А (2 г, 10,3 ммоль) у МетТГФ (100 мл) та ДМФА (5 мл) додавали С52СОз (4,0 г, 12,3 ммоль) та трет-бутил-2-бромацетат (2,3 мл, 15,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин. Тверді речовини фільтрували, елюент концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки. МС (іт/727) 309,6
ІМ-АНІ".
Синтез / трет-бутил-2-(3-(1-гідроксициклопропіл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іллуацетату (15602):
До сполуки 1568 (300 мг, 1,0 ммоль) у Мет Ф (20 мл) додавали ізопропоксид титану (ім) (2,9 мл, 9,73 ммоль). До суміші при перемішуванні повільно додавали ЗМ ЕІМОВГг (3,2 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години, потім розводили ЕЇОАс та сольовим розчином. Суміш екстрагували 2Х ЕІОАСс, органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 293,0 (МАНІ.
Синтез //2-(3-(1-гідроксициклопропіл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1-іл)оцтової кислоти (1560):
До сполуки 156С (20 мг, 0,07 ммоль) у ДХМ (2 мл) додавали ТФОК (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 0,5 годин при КТ. Реакційну суміш концентрували та потім розводили 1 н. НСІ та екстрагували 2Х ДХМ. Водний шар ліофілізували з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 2371 МАНІ.
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-(1-гідроксициклопропіл)-4,5,6,7- тетрагідро-1 Н-індазол-1-іл)лацетаміду (156Е):
Титульну сполуку (156ЄЕ) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 1560 та сполуки 19Е. "Н ЯМР (Метанол-аа) 6: 7,76 - 7,68 (т), 7,53 (да), 7,25 - 7,14 (т), 6,64 (1), 6,39 (ад), 5,27 (да), 4,64 (а), 3,28 - 3,21 (т), 3,21 - 3,10 (т), 3,04 (5), 2,98 (й9), 2,67 - 2,55 (т), 2,47 - 2,37 (т), 1,86 - 1,69 (т), 1,64 (в), 1,10 - 0,97 (т). МС (т/2) 792,3 МАНІ.
Приклад 157. ще
Ат НИ Ель дя ОО (в в 4 в ! Дав : о ваСЬТР уві», т Бе і ее А Ж. ТФОК, дам
У М вро : ! І щщ 2. ТЕАА
І ям, діюоксан, мансов м'я Но педа ! Що асо ран 190 157А
Е З Е Е т ск
Е -Е Е о
Е М | МСРВА, ДАМ Е. н РОСЬ о чу в Е - - - - - -к вбуй СІ - - - -е -к ИН з-за Й і 157 іс
ЕЕ н сиди
Е рий пу не - Я к.ї ТЕ МОН, ОН т Ка ва І лк в ЕТ, ТИ я нн ! | НО НАТО, МЕВАДМА
Ода, (Х Мо. вв М ви й С, й вч
Я ов 8 і т вв
Го заня и ї с Кк І 1570 ТЕ
МН
Бе щ- Боб н Б. я Е Е н Е Шк
Пр яви | сл м (я
СУ ДА Ще | рас тноа Є Си н Я в
Мч чуй. | вада ва у
С, о н не: А Мо
М рем о М й ї й чес і Ж а В я : в о ие І; но є | гав / 1576 15ТЕ вк
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (157А): (5)-трет-бутил-(1-(3-бромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етилукарбамат (1,0... г, 242 ммоль), М-(4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3- ілуметансульфонамід (190, 1,12 г, 2,90 ммоль) та Расіг(Р(су)з|. (89,0 мг, 0,121 ммоль) суспендували у 1,4-діоксані (12 мл) та 1,0М водному МаНсСОз (4 мл). Реакційну суміш дегазували аргоном, що бурлить, впродовж 5 хвилин, потім герметично закривали та нагрівали при 150 "С впродовж 15 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розводили водою та екстрагували трьома порціями ЕАс. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О», фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 157А. МС (т/л) 591,72
ІМ-АНІ..
Синтез / (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)-2,2,2-трифторацетаміду (1578):
До /(5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)піридин-2- іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)укарбамату (157А, 3,39 г, 5,73 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 годин. Після остаточного видалення Вос-захисної групи додавали трифтороцтовий ангідрид (2,02 мл, 14,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після завершення, реакційну суміш фільтрували через целіт, концентрували під вакуумом, змішували з ЕОАс та обережно нейтралізували 1М водним
Мансо: до досягнення водним шаром рН 10. Органічний шар збирали, та водний шар ще раз екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О»:, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 1578. МС (т/7) 588,14 МАНІ".
Синтез (5)-3-(4-хлор-1-метил-3--с«метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-2-(2-(3,5- дифторфеніл)-1-(2,2,2-трифторацетамідо)етил)піридину 1-оксиду (157 С):
До розчину (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-піридин-2-
Зо іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2,2,2-трифторацетаміду (1578, 8,0 г, 13,61 ммоль) у ДХМ (70 мл) додавали МСРВА (3,659 г, 16,33 ммоль) 4 порціями впродовж 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Після завершення реакційну суміш гасили ТМ водним Манзоз та насиченим водним МансСоз. Органічний шар збирали, та водний шар ще раз екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари висушували над Ма250О54, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 157. МС (т/7) 604,10 (МАНІ».
Синтез /(5)-М-(1-(б-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин- 2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2,2,2-трифторацетаміду (1570): (5)-3-(4-хлор-1-метил-3--(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1- (2,2,2-трифторацетамідо)етил)піридин 1-оксид (157 С, 1,0 г, 1,66 ммоль) поміщали у РОСІіз (2,32 мл, 24,84 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 115 "С впродовж 2 годин. Після охолодження, реакційну суміш концентрували під вакуумом, поміщали у ДХМ та ретельно перемішували з насиченим водним МансСоз впродовж 1 години. Органічний шар збирали, та водний шар ще раз екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О»4, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 1570. МС (т/2) 622,13 МАНІ».
Синтез // (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-хлорпіридин-3-іл)-4-хлор-1-метил- 1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (157Е):
До розчину (5)-М-(1-(6-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-"«метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-
іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2,2,2-трифторацетаміду (1570, 870 мг, 1,40 ммоль) у
ЕЮН (16 мл) додавали 2М водний ГІОН (7,0 мл, 13,98 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 130 "С впродовж 10 хвилин. Після охолодження реакційну суміш підкисляли 2 н. водною НСІ до досягнення рН 5. Реакційну суміш потім концентрували під вакуумом та поміщали у Е(ОАс. До розчину додавали насичений водний МансСоз до досягнення водним шаром рнН 10. Органічний шар збирали, та водний шар ще раз екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О5, фільтрували, концентрували під вакуумом та використовували без подальшого очищення. МС (пт/7) 526,06 (МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(б-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-піридин- 2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 да, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (157РЕ):
До розчину неочищеного (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-б-хлорпіридин-З-іл)- 4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (157ЄЕ, 400 мг, 0,76 ммоль) у ДМА (б мл) додавали МЕЇз (0,32 мл, 2,28 ммоль), 2-((305, 4аВ)-5,5-дифтор-3-«(трифторметил)-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-1-іл)уоцтову кислоту (160,6 мг, 0,61 ммоль), потім НАТО (173,4 мг, 0,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин, потім додавали додаткову кількість НАТО (86,7 мг, 0,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ще 15 хвилин.
Після завершення реакційну суміш концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 157. МС (пт/:) 790,12
ІМ-АНІ..
Синтез М-((1 5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(4,4-дифтор-
З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((З3Б5, дан)-5,5- дифтор-3-(«трифторметил)-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (1575):
М-((5)-1-(6б-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іллацетамід (157Е, 20 мг, 0,025 ммоль), 1,1-дифтор- 2-мутилбут-3-ин-2-ол (15,2 мг, 0,126 ммоль), РасіІг(РРз)» (1,8 мг, 0,003 ммоль) та Сиї (0,5 мг,
Зо 0,003 ммоль) поміщали у ДМФА (0,25 мл). До реакційної суміші додавали дієтиламін (26 мкл, 0,253 ммоль), та суміш дегазували аргоном, що бурлить, впродовж 5 хвилин, потім герметично закривали та нагрівали при 125 "С впродовж 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 1575 у вигляді суміші атропоїзомерів. "НН ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-дз) б 8,88 - 8,78 (т), 7,74 (да), 7,60 (аа), 7,24 - 7,13 (т), 7,10 - 7,05 (т), 6,77 (У, 6,64 (У, 6,46 - 6,33 (т), 5,82 (), 5,35 - 5,23 (т), 5,00 (4), 4,82 (5), 4,79 (5), 4,76 (5), 3,34 (в), 3,26 (5), 3,23 (5), 3,20 - 3,10 (т), 3,07 - 2,93 (т), 2,58 - 2,37 (т), 1,63 (в), 1,50 - 1,34 (т), 1,18-1,11 (т), 1,10 - 1,01 (т). МС (т/2) 874,07 (МАНІ.
Приклад 158.
Ас Годо гг ДН ж о а ЦИ ж в;
Ед «АХ ве ли ов дхм ; х Е м Себов, ДМФА, ню, АсОн В що; мМ н -й і; ше б. і к 1460 158А ч5865 а о Оу ле й Налтнн а, "ЩІ т ї ВЕЗ'єЬО, АсОН І МІ5, НЕД, ДХМ і М ь і І че ЕЙ М і -е не Не 158 1555 158Е
Н С КЕ о ївЕ н А чи н
Масн,ни діоксан 5-5 ! НАТУ, ДМА у ї р че певна од - -- ССС й а М: не явно
Кіа й сни 159Е нг 18580
Синтез (3Б05, 4ак)-етил-1-(2-метокси-2-оксоетил)-5-(метоксиметокси)-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро- 1Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-З-карбоксилату (158А):
До розчину (365, дак)-етил-5-(метоксиметокси)-36, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату (1400) (3,3 г, 13,1 ммоль) у ДМФА (12 мл) по порціям додавали трет-бутоксид калію (1,61 г, 14,39 ммоль) при 0 "С. До суміші додавали 2-метилтетрагідрофуран (12 мл) та потім по краплям додавали метилбромацетат (1,36 мл, 14,4 ммоль) Після поступового нагрівання до кімнатної температури та перемішування впродовж 1 год., реакційну суміш екстрагували Е(ОАс та водою. Органічний шар промивали водою, висушували Маг5О:, фільтрували та концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (т/л2) 324,96 (МАНІ.
Синтез (305, «4ак)-етил-5-гідрокси-1-(2-метокси-2-оксоетил)-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату (1588):
До розчину (365, 4ак)-етил-1-(2-метокси-2-оксоетил)-5-(метоксиметокси)-30, 4,4а, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента(|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату (1584А) (4,2 г) у оцтовій кислоті (15 мл) додавали воду (30 мл). Після перемішування при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 2 год. реакційну суміш концентрували під вакуумом. Отриману суміш розводили діоксаном (40 мл) та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт розчиняли у дихлорметані (20 мл), висушували Маг5О.:, фільтрували та концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (т/2) 281,02 (МАНІ.
Синтез (305, «4ак)-етил-1-(2-метокси-2-оксоетил)-5-оксо-30, 4,4а, 5Б-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату (1585):
До розчину 1568 (3,63 г, 12,95 ммоль) у ДХМ (30 мл) додавали перйодинан Деса-Мартіна (4,87 г, 12,95 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Реакційну суміш фільтрували через целіт, поміщали на силікагель у твердому вигляді та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки. МС (т/з2) 278,9 (МАНІ.
Синтез (305, дак)-етил-1-(2-метокси-2-оксоетил)-1,36, 4 4а-тетрагідро- спіроЇциклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-5,2-И1,З|дитіолан|-З-карбоксилату (15803):
До розчину 158 (0,69 г, 2,61 ммоль), 1,2-етандитіолу (0,44 мл, 5,22 ммоль), оцтової кислоти (0,75 мл, 13,06 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали діетилефірат трифтористого бору (0,81 мл, 6,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 днів. Реакційну суміш концентрували, поміщали на силікагель у твердому вигляді та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 1580. МС (іт/7) 354,9 МАНІ".
Синтез (3065, «4ак)-етил-5,5-дифтор-1-(2-метокси-2-оксоетил)-30, 4,4а, 5Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-3-карбоксилату (158Е):
До суспензії М-йодсукциніміду, 98 905 (1,35 г, 6,0 ммоль) у ДХМ (5 мл), по краплям додавали 70 956 НЕ у піридині (5 мл) при -78 "С. Після перемішування впродовж 15 хвилин додавали сполуку 1580 (0,85 г, 2,39 ммоль) у ДХМ (5 мл), та реакційну суміш повільно нагрівали до - 307 та перемішували при цій температурі впродовж 1 год. Отриманий розчин обережно виливали на лід, який містить 1,0 н. МансСоОз. Продукт екстрагували етилацетатом, промивали Манзоз, сольовим розчином та водою. Об'єднані органічні шари висушували Маг5О4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 158Е. МС (пт/) 300,9 МАНІ".
Синтез 2-(365, дав)-3-(етоксикарбоніл)-5,5-дифтор-ЗБ, 4,4а, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іл)ацетату натрію (158БЕ):
До розчину 158Е (0,16 г, 532,87 мкмоль) у діоксані (3 мл) по краплям додавали 1М Маон (0,55 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 год. Додавали додаткові 0,500 мл 1М МаонН та перемішували впродовж ще 0,5 год. Реакційну суміш концентрували, розводили ДМА (3 мл) та концентрували досуха. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС (Іп/7) 286,9 МАНІ".
Синтез (305, 4ак)-етил-1-(2-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7- іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)аміно)-2- оксоетил)-5,5-дифтор-3Ю, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-3- карбоксилату (1585):
До розчину 19Е (305,45 мг, 532,1 мкмоль) та сполуки 158Е (164 мг, 532,1 мкмоль) у ДМА (2 мл) додавали НАТИи (212,31 мг, 558,7 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 год. Реакційну суміш розводили 0,1М Масі (10 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (20 мл), висушували
Маг5О., фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 1580 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,77 (4), 8,75 - 8,68 (т), 8,43 (аа), 7,70 (У, 7,57 - 7,А8 (т), 7,22 - 7,15 (т), 7,06 (а), 6,81 - 6,72 (т), 6,68 - 6,59 (т), 6,41 (ад), 5,30 - 5,19 (т), 4,99 (4), 4,82 (9), 4,73 (5), 4,42 - 4,31 (т), 3,36 (5), 3,34 - 3,27 (т), 9,25 (5), 3,22 (5), 3,17 (а9), 3,04 - 2,97 (т), 2,96 (5), 2,63 - 2,39 (т), 1,65 (5), 1,64 (5), 1,49 -1,32 (т), 1,14 -1,07 (т), 1,07 - 0,99 (т).
МС (пт/) 8422 |М--НІ".
Приклад 159.
Ні Е. тв о ни ЧИНИ 45 сн КЕ Хасх ФВ не ім Н м
ІК! Ні !
Й Й / Е М. - й й ф і сисМ, ДМС | і ц : нина СА Є ; о з Ще Яся чи ав ГО во - | ун ох дея Мол 2 но 160 ші 158
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4авВ)-3-ціано-5,5-дифтор-ЗБ, 4 да, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (159):
До розчину 160 (11 мг, 12,2 мкмоль) у ДМСО (0,2 мл) додавали ціанід міді (2,7 мг, 30,7 мкмоль). Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали до 180 "С впродовж 0,5 год.
Реакційну суміш охолоджували до к.т., розводили етилацетатом та промивали водою.
Органічну фазу потім висушували Маг250О54, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням продукту 159 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,87 - 8,78 (т), 7,73 - 7,66 (т), 7,58 - 7,48 (т), 7,18
Коо) (5), 7,07 (а), 6,81 - 6,71 (т), 6,68 - 6,58 (т), 6,48 - 6,32 (т), 5,32 - 5,20 (т), 5,03 - 4,91 (т), 4,80 (9), 3,34 (5), 3,25 (5), 3,24 (5), 3,15 (да), 3,06 - 2,93 (т), 2,63 - 2,47 (т), 1,64 (5), 1,45 (а9), 1,19 - 1,14 (т), 1,11 - 1,06 (т). МС (т/2) 795,1 |МАНІ..
Приклад 160. н | Е, в) МН; е й ой і Шк н М ваші Н
Р Н 4 Макознютеок АК - ді й ше с 2. КІ, АСМ | і ї их я - | в ру Ян ох аа но 1486 но 160
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4аН)-5,5-дифтор-3-йод-Зр, 4 да, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іл)-ацетаміду (160):
До розчину 1488 (75 мг, 95,5мкмоль) у трифтороцтовій кислоті (0,5 мл) та воді (0,2 мл) додавали нітрит натрію (1М у воді, 0,3 мл) та потім перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім піддавали впливу йодиду калію (238 мг, 1,4 ммоль), ацетонітрилу (0,8 мл), та перемішували впродовж ще 1,5 год. Реакційну суміш підлужували ТМ Мансо»з, гасили 1М Манзоз та екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічну фазу потім висушували Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням продукту 160 у вигляді суміші атропоізомерів.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,75 - 7,63 (т), 7,58 - 7,48 (т), 7,18 (5), 7,12 - 7,02 (т), 6,82 - 6,72 (т), 6,68 - 6,58 (т), 6,46 - 6,32 (т), 5,32 - 5,22 (т), 4,96 (), 4,76 - 4,56 (т), 3,34 (5), 3,30 - 3,22 (т), 3,26 (5), 3,25 (5), 3,20 - 3,06 (т), 3,04 - 2,91 (т), 2,51 - 2,35 (т), 2,30 - 2,16 (т), 2,03 |), 1,65 (5), 1,42-1,27 (т), 1,10 - 1,04 (т), 1,04 - 0,99 (т). МС (т/2) 896,0 МАНІ".
Приклад 161.
НН мн Кк ев - о ян М Її Е й і ча ФВ, н ці, ш-і нн і М в ї Н формальдегід Е ї М ; с в; . ке мавнУсМ, На, Лос т І ! щу но Од чий ен очи ЩІ у буйо , ч д-й о що бен -м Ух но. левв но 181
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4аВ)-3-(диметиламіно)-5,5- дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (161):
До розчину 1488 (10 мг, 12,7 мкмоль) у оцтовій кислоті (0,1 мл) та формальдегіду (35 905 у воді, 6,7 мкл, 63,6 мкмоль) додавали ціаноборгідрид натрію (1,7 мг, 26,7 мкмоль) та потім перемішували впродовж 16 год. при к.т. Реакційну суміш розводили АСМ та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням продукту 161 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 7,74 - 7,64 (т), 7,58 - 7,48 (т), 7,16 (а), 7,07 (а), 6,82 - 6,72 (т), 6,68 - 6,56 (т), 6,45 - 6,30 (т), 5,28 (ад), 4,95 (У), 4,51 (а), 4,47 (а), 3,93 (5), 3,26 (5), 3,25 (5), 3,27 -3,18 (т), 3,09 (да), 2,98 (5), 2,92 (5), 2,92 (в), 2,49 - 2,40 (т), 2,40 - 2,28 (т), 1,65 (5), 1,41 - 1,29 (т), 1,09 - 0,98 (т). МС (т/г) 813,2 |МАНІ".
Приклад 162. це ; н я Е вн МН» Е лечу в а 2 й с ГУ Ж є ше
НА щі / ге: НН" , м " тет, у ді сука ве - лм ох ша: СИ - ШЕ си ве й.
На зав не 462
Синтез метил-((ЗЬ5, 4ан)-1-(2-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1 Н-індазол- 7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)аміно)-2- оксоетил)-5,5-дифтор-3Ю, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-3- іл)укарбамату (162):
До розчину 1488 (6 мг, 7,64 мкмоль) у ДХМ (0,1 мл) додавали піридин (3,08 мкл, 38,21
Зо мкмоль) та потім метилхлорформат (0,7 мг, 7,18 мкмоль), потім перемішували впродовж 30 хвилин при к.т. Реакційну суміш концентрували, та продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням продукту 162 у вигляді суміші атропоіїзомерів. "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) 6 7,72 - 7,65 (т), 7,54 (а), 7,51 (а), 7,17 (в), 7,06 (а), 6,81 - 6,73 (т), 6,67 - 6,59 (т), 6,44 - 6,33 (т), 5,27 (аа), 4,96 (У, 4,59 (а), 4,54 (4), 3,76 (5), 3,75 (5), 3,34 (5), 3,26 (в), 3,23 (5), 3,15- 3,07 (т), 3,04 - 2,91 (т), 2,61 (5), 2,37 - 2,22 (т), 1,64 (в), 1,37 -1,25 (т), 1,06 - 0,99 (т), 0,99 - 0,93 (т). МС (т/2) 843,2 МАНІ".
Приклад 163.
Нн нк-К Е
Я х (9) Е
Я Гм
Н М ц
ЕЕ а с
Н ів) М | ; М. о хх ММ оту де / но 163
Синтез 2-(365, дан)-3з-ацетамідо-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3- (метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)ацетаміду (163):
Титульну сполуку (163) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 162 з Прикладу 162, із застосуванням ацетилхлориду.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,69 (У, 7,54 (а), 7,51 (а), 6,80 - 6,74 (т), 6,67 - 6,60 (т), 6,44 - 6,33 (т), 5,27 (да), 4,96 (У), 4,61 (5), 4,56 (9), 3,34 (5), 3,26 (5), 3,23 (5), 3,16 - 3,07 (т), 3,02 - 2,92 (т), 2,68- 2,56 (т), 2,34 - 2,23 (т), 2,12 (5), 2,11 (5), 1,64 (5), 1,36 - 1,25 (т), 1,03 - 0,98 (т), 0,98 - 0,92 (т). МС (т/2) 8271 (МАНІ.
Приклад 164. мао о / н о) Е Н М Е пе ( Ц Е 2, ( х ФВ Е
Н М ни М н НАТИ, Ме2МН Н
ЕЕ в СІ з у ЕЕ - СІ
С в (СХ в й чи | й М во 7 "7 | / М во хх ММ о хх ММ Оу до / де / но 148А но 164
Синтез (365, 4ак)-1-(2-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6- (З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)аміно)-2-оксоетил)-5,5- дифтор-М, М-диметил-ЗЮ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-3- карбоксаміду (164):
До розчину 148А (6 мг, 7,18 мкмоль) у ДМА (100 мкл) додавали розчин НАТИ (2,73 мг, 7,18 мкмоль) у ДМА (50 мкл) та потім диметиламін (2М у ТГФ, 50 мкл, 0,1 ммоль), потім перемішували впродовж 16 годин при к.т. Реакційну суміш концентрували, фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням продукту 164 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,64 (4), 8,59 (а), 7,76 - 7,65 (т), 7,54 (49), 7,51 (9), 7,16 (5), 7,08 (а), 6,80 - 6,72 (т), 6,66 - 6,60 (т), 6,44 (а), 6,42 - 6,34 (т), 5,28 (да), 4,98 (У, 4,78 (5), 4,73 (4), 3,34 (5), 3,93 (5), 3,28 (5), 3,25 (5), 3,23 (5), 3,15 - 3,07 (т), 3,09 (5), 3,07 (5), 3,03 - 252,92 (т), 2,57 - 2,38 (т), 1,66 - 1,61 (т), 1,43 -1,26 (т), 1,13 - 1,07 (т), 1,03 (49. МС (т/з2) 841,1
ІМ-АНІ".
Приклад 165.
о /
Н МН є 2"; х Е
Я г
Н М .
ЕЕ - сі о МУ М о ок /
ДЕ но 165
Синтез (365, 4ак)-1-(2-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6- (З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)аміно)-2-оксоетил)-5,5- дифтор-М-метил-Зр, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-3- карбоксаміду (165):
Титульну сполуку (165) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 164 з Прикладу 164, із застосуванням метиламіну. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,65-8,60 (т), 7,18-7,07 (т), 6,79-6,61 (т), 7,73 - 7,65 (т), 7,54 (4), 7,51 (9), 7,17 (5), 7,08 (а), 6,81 - 6,71 (т), 6,65 - 6,57 (т), 6,45 (а), 6,42 - 6,34 (т), 5,29 (аа), 4,97 (У, 10. 4,78 (5), 4,72 (9), 3,34 (5), 3,25 (5), 3,21 (5), 3,24 - 3,11 (т), 3,02 - 2,93 (т), 2,88 (5), 2,87 (5), 2,69 - 2,52 (т), 2,51 - 2,36 (т), 1,64 (5), 1,45 - 1,24 (т), 1,10 -1,02 (т), 1,02 - 0,95 (т). МС (т/2) 827,2
ІМ-АНІ".
Приклад 166.
ВИР
Е Е еще
Мн
ЕЕ ух 7) сі
Н о м» я-М, бо
Ждкй ія м но с
ОН 166
Синтез М-(15)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3,4- дигідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3р5, давн)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (166):
Титульну сполуку (166) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 142 з Прикладу 142, із застосуванням 2-метилбут-3- ин-1,2-діолу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,68 (4), 7,70 (аа), 7,62 -7,52 (т), 7,17 (5), 7,06 (а), 6,88 - 6,66 (т), 6,65 - 6,52 (т), 6,44 - 6,32 (т), 5,00 - 4,93 (т), 4,78 - 4,64 (т), 3,67 (5), 3,24 (80), 3,02 - 2,92 (т), 2,49 - 2,42 (т), 1,59 (в), 1,40 - 1,34 (т), 1,12-1,07 (т), 1,05-0,98 (5). МС (т/2) 837,9 МАНІ.
Приклад 167. но
Е Е б»
М нн в сі - М-М в но 7 о 167
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-циклопропіл-4-(2-гідроксиетил)-
Б-метил-1Н-піразол-1-іл)лацетаміду (167):
Титульну сполуку (167) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(3- циклопропіл-4-(2-гідроксиетил)-5-метил-1 Н-піразол-1-іл)уоцтової кислоти (отриманої згідно з описом, представленим у 052012045761). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дя) б 7,71 (аа), 7,53 (ад), 7,27 -7,15 (т), 7,12 (а), 6,80 - 6,70 (т), 6,69 - 6,58 (т), 6,55 (а), 6,44 - 6,29 (т), 5,33 - 5,22 (т), 5,03 - 4,93 (т), 4,73 - 4,52 (т), 3,69 - 3,53 (т), 3,32 (5), 3,27 - 3,21 (т), 3,17 - 3,08 (т), 3,05 (5), 102,99 - 2,85 (т), 2,76 - 2,60 (т), 2,11 (5), 2,01 (5), 1,88 - 1,78 (т), 1,64 (5), 0,93 - 0,86 (т), 0,79 - 0,70 (т). МС (т/2) 780,8 (М-АНІ..
Приклад 168.
Е нн
Е Е 4 4 Н КЕ ч Кн
С ти ЗО й ОНне І М й й ен С й | ок Зуї Я ник
Я де --- нище ж НАТИ, ТЕА ДМА й я; ач ОЇ во р; М ши 157ТЕ ; 188А чн В : в. Ж
Й н Е Е
Ек «1-х зо - -ї с ок
РЩЕРНзМ, ЮюСОз Не ЧИЯ од 14 -діоксан, їх є - Я т ; і н и ую к, о че ши МВ хш Є
А
Синтез М-((5)-1-(б-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-піридин- 2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (168А):
Титульну сполуку (168А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 157Е з Прикладу 157, із застосуванням 2-((305, 4аВ)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-З3р, 4, да, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|3,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)-оцтової кислоти. МС (пт/л2) 772,03 МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(6-(1-(трет-бутил)-1Н-піразол-4-іл)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метил- сульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)луацетаміду (1688):
М-((5)-1-(6б-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4анв)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іллацетамід (168А, 20 мг, 0,026 ммоль), 1-трет- бутилпіразол-4-боронову кислоту, пінаколіновий ефір (7,77 мг, 0,031 ммоль), РЯ(РРз)4 (1,50 мг, 0,001 ммоль) та К»СОз (10,7 мг, 0,078 ммоль) суспендували у 1,4-діоксані (0,2 мл). До суспензії
Зо додавали воду (0,05 мл). Отриману реакційну суміш дегазували аргоном, що бурлить, впродовж 60 секунд, потім герметично закривали та піддавали термічному нагріванню при 110 С впродовж 3,5 годин. Після завершення реакційну суміш фільтрували, концентрували під вакуумом, поміщали у ДМФА та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 1688 у вигляді суміші атропоіїзомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 8,51 (5), 8,50 (5), 8,25 (5), 8,22 (9), 7,70 (У, 7,68 - 7,60 (т), 7,17 (5), 7,08 (5), 7,06 (5), 6,87 - 6,51 (т), 6,46 - 6,33 (т), 5,34 - 5,24 (т), 4,98 (а49), 4,81 (5), 4,79 (5), 4,77 (5), 3,38 (5), 3,26 (5), 3,24 (5), 3,22
- 3,17 (т), 3,04 (в), 2,98 (да), 2,53 - 2,36 (т), 1,70 (в), 1,46 - 1,27 (т), 1,08 (т), 1,00 (т). МС (т/з2) 860,21 (МАНІ.
Приклад 169.
КЕ еЕ Е м; і: сх шо
Мн
ЕЕ ул 7) сі
О дих» М о, й вхо ру р лем / но
ЕСЕ 169
Синтез М-((1 5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(4,4-дифтор-
З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((З3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (169):
Титульну сполуку (169) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 142 з Прикладу 142, із застосуванням 1,1-дифтор-2- метилбут-3-ин-2-олу. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,73 (0, 7,77 - 7,68 (а), 7,64-7,59 (т), 7,22. - 7,13 (т), 7,07 (да), 6,87 - 6,51 (т), 6,46 - 6,34 (т), 5,82 (У, 5,37-5,21 (т), 5,04 - 4,93 (т), 4,78 - 4,63 (т), 3,24 (8), 3,05 - 2,93 (т), 2,45 (т), 1,63 (в), 1,47 - 1,32 (т), 1,08 (5), 1,01 (5). МС (т/з) 857,1 (М-ААНІ".
Приклад 170.
ЕФ. ЕЕ ЖЕ
М Ех ев на М ше
Зо в, маше зе н х У ВН І Е ех н й з Фе расірРняюсЯ Є зуй . Фе що й. і В неЕе,ДдМфА | бо | нн
М М У о пн ; ее бо а и но и й; чв8А щ то
Її те
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(4-фтор-3- (фторметил)-3-гідроксибут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (170):
М-((5)-1-(6б-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4анв)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іллацетамід (168А, 20 мг, 0,025 ммоль), 1-фтор-2- (фторметил)бут-3-ин-2-ол (15,5 мг, 0,129 ммоль), Расіх(РРз)» (1,8 мг, 0,003 ммоль) та Сиї (0,5 мг, 0,003 ммоль) суспендували у ДМФА (0,25 мл). До реакційної суміші додавали діетиламін (27 мкл, 0,259 ммоль), та реакційну суміш дегазували аргоном, що бурлить, впродовж 5 хвилин, потім герметично закривали та нагрівали при 125 "С впродовж 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено- фазової ВЕРХ. Фракції, які містять продукт, об'єднували та ліофілізували з одержанням
Зо титульної сполуки 170 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-од) 6 8,72 (), 7,74 (аа), 7,61 (ад), 7,22 - 7,14 (т), 7,09 (5), 7,07 (5), 6,87 - 6,53 (т), 6,46 - 6,35 (т), 5,35 - 5,26 (т), 4,99 (ад), 4,76 (5), 4,72 (5), 4,70 (5), 4,66 (й), 4,54 (й), 3,33 (5), 3,26 (5), 3,23 (5), 3,18 - 3,09 (т), 3,05 - 2,91 (т), 2,54 - 2,37 (т), 1,45 - 1,33 (т), 1,09 (5), 1,02 (5). МС (т/л) 856,09 (МАНІ.
Приклад 171.
сах ж, у яд тот В
Ї То 0000 тлюввнідхм но. й С «НК ск зи --ІН- -- - - - - -я в м рен ня ке ї З Ні Ж ч шк як Е тв В. на дм а щі те тА ця
РаСідРРНІ й ма Я
Бона і ЦД Ч Г Ї я в и Й! В Ян й : Моди рн се Де НН Є 7 Ба ке яв оон ма
Ко Е
Е В -
Б. сив но Ж оте нн ще А ме них т. ек ай
І Я ної М не у й я й А м Ї І ЕЕ з вн й ше Ї ,
Но -й Ко й ї б м й Ен що . вони шани моли ен СИМ . ж Ан: ние Кн а
ШИ М пд с НАТИ, ЩЕА, ХМ І. яв, і МАЯ я по МА ля аз
НО на Ат ри са тчи и - и
Синтез (4-хлор-1-метил-3-«трифторметилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)боронової кислоти (1/1А): 5 4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-амін (193) (0,20 г, 0,65 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) та триєтиламіні (0,36 мл, 2,6 ммоль).
Суміш охолоджували до 0 "С, та по краплям додавали трифторметансульфоновий ангідрид (0,55 г, 1,95 ммоль). Після перемішування впродовж 30 хвилин реакційну суміш гасили водою (10 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 20 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином та випарювали під вакуумом. Осад розчиняли у етанолі (10 мл) та охолоджували до 0 об. По краплям додавали 50 95 водний розчин КОН (0,2 мл) та продовжували перемішування впродовж 30 хвилин. Суміш підкисляли 1 н. водною НСЇ. Утворений осад фільтрували та висушували з одержанням титульної сполуки. МС (пт/) 358,0 (МАНІ.
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(трифторметилсульфонамідо)-1Н-індазол-7- іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)карбамату (1718): (д-хлор-1-метил-3-(трифторметилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)боронову кислоту (171А, 26 мг, 0,073 ммоль), (5)-трет-бутил-(1-(3-бром-6-(З3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)карбамат (148, 36 мг, 0,073 ммоль) та РасіІх(РРН:з)» (5,1 мг, 0,007 ммоль) суспендували у 1,4-діоксані (1 мл) та 1,0 М водному Мансоз (1 мл). Реакційну суміш нагрівали при 150 "С впродовж 15 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш розводили ЕОАс (50 мл), промивали водою та сольовим розчином, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 20-100 Фо
КОДАс у гексанах з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 728,3 МАНІ.
Синтез (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-іл)-1,1,1-трифторметансульфонаміду (171):
До розчину (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(трифторметилсульфонамідо)-1 Н- індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)- етил)карбамату (1718, 43 мг, 0,059 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин та потім
Зо концентрували під вакуумом та піддавали одноразовій азеотропній перегонці з толуолом (20 мл) з одержанням титульної сполуки. МС (пт/7) 628,2 (МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-«(трифторметилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(3-
гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (1710):
До розчину неочищеного (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-((2- гідроксиетил)(метил)аміно)піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-іл)уметан-сульфонаміду (171С, 44 мг, 0,059 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали 2-((305, 4аН)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-
Зр, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)уоцтову кислоту (15,6 мг, 0,059 ммоль) та НАТИи (27 мг, 0,071 ммоль) та потім діізопропілетиламін (31 мкл, 0,177 ммоль).
Після перемішування впродовж двох годин при температурі повітря, реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоіїзомерів. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,11 (а), 8,95 (а), 7,87 (9), 7,83 (9), 7,51 (а), 7,26 (9), 7,19 (в), 7,12 - 6,74 (т), 6,62 - 6,56 (т), 6,49 - 6,35 (т), 4,95 (д), 4,79 - 4,54 (т), 3,26 (5), 3,06 (5), 3,91 - 2,92 (т), 2,58 - 2,38 (т), 1,52 (5), 1,42 - 1,30 (т), 0,95 - 0,78 (т). МС (т/2) 874,2 МАНІ".
Приклад 172.
Са й
Ез і й і ее
ЕФ: РеаровсьсдхМ ОК й со н ! КЕ, діоксан Е шо; о дічнн ; пні І тус ОХ ко о ме | чу Хр С Гн-бутиліу, ! І ді ро і с - : силь МО щ 157Е 473
Синтез М-((5)-1-(5-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-(2,2'-біпіридині|- б-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3р5, дан)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-Зб, 4 да, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (172):
У реакційний флакон, який містить сполуку 157Е (20 мг, 0,025 ммоль) у діоксані (0,25 мл), додавали 2-(трибутилстаніл)піридин (0,01 мл, 0,027 ммоль), Ра(аррОСІ»ДХМ (1,2 мг, 0,001 ммоль) та КЕ (4 мг, 0,75 ммоль). Реакційну суміш продували газоподібним аргоном впродовж 5 хвилин, потім герметично закривали та нагрівали у мікрохвильовому реакторі до 135" впродовж 30 хвилин. Після охолодження реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 172 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,90-9,8 (т), 8,80-8,76 (т), 8,74 - 8,70 (т, ), 8,52- 8,45 (т), 7,98 - 7,88 (т, 1Н), 7,30 - 7,04 (т, ), 6,82 - 6,71 (т), 6,51 - 6,34 (т), 5,45-5,35 (т), 5,14 - 5,05 (т), 4,98 - 4,86 (т), 3,35 (5), 3,21 - 3,00 (т), 2,60 - 2,38 (т), 1,42 - 1,22 (т), 1,19 - 1,09 (т,
Коо) ), 1,06-1,00 (т). МС (т/7) 833,2 |МААНІ"У.
Приклад 173.
Е
Е РА н Ви Е Е у ве Ї й. й я. яка з іі о ве «ух оо
Ох М : М М Я, н н | М. , Е Мой оосшн ую ву зу А жнив
Ф РФВРНЗМ, КІСО мое но
О пд-е ох. о 1,4. діоксан, Ну ї шле і я вв и ИМООЇ сен, і М
М
/ 15ТЕ 473
Синтез /-М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((365, 4ай)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-
З, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (173):
М-((5)-1-(6б-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента/|1,2-с|Іпіразол-1-іллацетамід (157Е, 20 мг, 0,025 ммоль), 1- метилпіразол-4-боронову кислоту (3,8 мг, 0,030 ммоль), Ра(РРз)« (1,5 мг, 0,001 ммоль) та
КСО» (10,5 мг, 0,076 ммоль) суспендували у 1,4-діоксані (0,2 мл). До суспензії додавали воду (0,05 мл). Отриману реакційну суміш дегазували аргоном, що бурлить, впродовж 60 секунд, потім герметично закривали та піддавали термічному нагріванню при 110 "С впродовж 2 годин.
Після завершення реакційну суміш фільтрували, концентрували під вакуумом, поміщали у
ДМФА та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 173 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,39 (5), 8,35 (5), 8,23 (5), 8,20 (5), 7,71 - 7,60 (т), 7,15 (5), 7,06 (а), 6,76 (1), 6,63 (Ю), 6,49 - 6,41 (т), 6,41 - 6,34 (т), 5,24 (ад), 4,99 (да), 4,03 (5), 4,02 (5), 3,46 - 3,41 (т), 3,39 (5), 3,26 (5), 3,24 (5), 3,23 - 3,17 (т), 3,07 - 2,95 (т), 2,59 - 2,38 (т), 1,49 - 1,34 (т), 1,17 -1,11 (т), 1,09 - 1,03 (т). МС (т/:) 836,16 (МАНІ.
Приклад 174. ке ок. ві н в. Е м В.о їй ь й Її я й бен ТС «Г ро ни ху - ЕТ чу 7) с
Фе арена, КСО о, А ле но оди ри чи н о 14 діоксан, НЬЮ | Я
І! шо ї - ИН, г Мем і М і 1 ще 174
Синтез /- М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(1-ізопропіл- 1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетаміду (1 74):
Титульну сполуку (174) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 173 з Прикладу 173, із застосуванням пінаколового ефіру 1-ізопропілпіразол-4-боронової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,46 (5), 8,44 (5), 8,24 (5), 8,22 (5), 7,72 - 7,60 (т), 7,16 (в), 7,06 (4), 6,76 (0), 6,68 - 6,57 (т), 6,49 - 6,42 (т), 6,41 - 6,33 (т), 5,26 (аа), 4,99 (аа), 4,86 (5), 4,70 - 4,58 (т), 3,47 - 3,40 (т), 3,39 (5), 3,37 - 3,34 (т), 3,26 (5), 3,24 (5), 3,23 - 3,16 (т), 3,09 - 2,93 (т), 2,59 - 2,37 (т), 1,61 (а), 1,49 -1,34 (т), 1,17 - 1,11 (т), 1,09 - 1,02 (т). МС (т/:) 864,20 (МАНІ.
Приклад 175.
Е і, ее - Б а-к Н ІЙ Км
Н ! КВ свй Ож я. з ; й ОТ «М йо с виш Її
С 1 Ві 5 сао Ши
М ще У М | ; : КЕ сеЕЖ сани
ЕКО одної скор во ї ше ї г ІЙ Ї Н РЩРРНІМ. КСО Що ни и о о о ми ау д 1,8-діоксан, Низ Й І. р ї що бе з ща. дл -К Й ям ер тей Ка і 7 | ММ
ЕЕ 475
Синтез /М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-
З, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (175):
Титульну сполуку (175) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 173 з Прикладу 173, із застосуванням пінаколового
Зо ефіру 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 7,87 - 7,78 (т), 7,59 (а), 7,31 (9), 7,20 (а), 7,11 (а), 6,90 (а), 6,88 (а), 6,79 (Ю), 6,63 (Ю), 6,55 - 6,51 (т), 6,47 - 6,37 (т), 5,40 (ад), 5,07 (аа), 4,78 (5), 4,77 (5), 4,43 (5), 4,34 (5), 3,39 (5), 3,25 (5), 3,24 - 3,21 (т), 3,15 - 312 (т), 3,11 - 3,02 (т), 2,59 - 2,35 (т), 1,47 -1,33 (т), 1,15 - 1,08 (т), 1,06 - 0,98 (т). МС (т/л) 836,15 (МАНІ.
Приклад 176.
б в Е
Й їх о
С,
ЕЕ уй Фу сі
О мете М о м. Ж м-мо/ВгО в й и /
Що 176
Синтез /-М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(піримідин-2- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((30Ь5, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3бБ, 4,4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (176):
Титульну сполуку (176) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 172 з Прикладу 172, із застосуванням 2- (трибутилстаніл)піримідину. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,90 - 9,86 (т), 9,84-9,80 (т), 8,80-8,75 (т, 1Н), 8,74 (49), 8,47 (0),7,92 (У), 7,25 - 7,12 (т), 6,80 - 6,50 (т), 6,45-6,40 (т), 5,45-5,38 (т), 5,15-5,05 (т), 4,90 - 4,81 (т), 3,37 (5), 3,18-3,04 (т), 2,50-2,39 (т), 1,44 - 1,25 (т), 1,15-1,09 (т), 1,08 - 0,97 (т). МС (т/з2) 835,1 М-ААНІУ.
Приклад 177. в. Шу
КЕ. Щи В Е ЩО Е й і РЯрЕПСЬ, КСВ в . пий ше: Толуол, ОВ, НЬО в М діти че у в Сиве» ІВЧОКО у ві во г що | нн, і почни нини | Ед:
ТХ Фе Щи АСМ ще ХХ чн, у А ке
Се Ач о ев о» а
Мне Й й тв з8гА іїмА
Е
Е. Як «КЕ Й Еко яти и не м ! ще
З Н й Ф й нати, дМФА,ТЕА Р о одн тФок, ДхМ ше: е. у Нши пеня У дез же Но, ще Ин Я чо Ак | А- фо не Ї сон тн - н я. т Що в тло
Синтез /(5)-трет-бутил-(1 -(Б-бром-3-(4-хлор-1 -метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (177А):
Сполуку 183А (0,500 г, 0,82 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 1-ВНОМО (0,15 мл, 1,24 ммоль) та СиВго (0,276 г, 1,24ммоль) у ацетонітрилі з льодяною ванною, суспензію залишали для нагрівання до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Додавали водний хлорид амонію. Суміш екстрагували ЕОАс. Органічний шар висушували Мазох, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів (177А). МС (т/2) 670 (МАНІ.
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-5- фенілпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (177):
Сполуку 177А (31,3 мг, 0,047 ммоль), фенілборонову кислоту (6,3 мг, 0,051 ммоль), КгСОз (39 мг, 0,28 ммоль) та Рас(аррОсіг (14 мг, 0,019ммоль) змішували разом. Додавали толуол (1 мл), ІРОН (0,5 мл) та воду (1 мл). Флакон щільно закривали корком, перемішували при 60 С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розводили ЕАс, промивали сольовим розчином, висушували Мд5ЗО» та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоіїзомерів (1778). МС (т/;) 668 (МАНІ.
Зо Синтез /(5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-фенілпіридин-3-іл)-4-хлор-1-метил- 1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (177):
Сполуку 177В (21,7 мг, 0,032 ммоль) розчиняли у ДХМ (1 мл). Додавали ТФОК (0,5мл).
Отриманий розчин перемішували при температурі повітря впродовж 2 годин. Реакційну суміш концентрували з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів (1770). МС (т/2) 568 (МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-о-фенілпіридин- 2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (1770):
Сполуку 177С (18,4 мг, 0,032 ммоль) та 2-(305, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБЬ, 4 4а,
Б-тетрагідро-1Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)уоцтову кислоту (8,6 мг, 0,032 ммоль) розчиняли у ДМФА (1 мл). Додавали ТЕА (23 мкл, 0,162 ммоль) та НАТИ (18,5 мг, 0,049 ммоль). Після завершення додавали декілька крапель 1М НС. Реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів (17703). "Н
ЯМР (400 МГц, Ацетонітрил-сз) б 9,04 (ас), 7,99 (аа), 7,82 - 7,73 (т), 7,69 (а), 7,59 - 7,43 (т), 7,34 (а), 7,29 - 7,18 (т), 7,15 (а), 6,90 (а), 6,85 - 6,73 (т), 6,69 - 6,58 (т), 6,49 - 6,36 (т), 5,30 (д), 4,96 (4), 4,69 (49), 3,93 (5), 3,28 (5), 3,27 (5), 3,20 - 2,91 (т), 2,58 - 2,40 (т), 1,40 (д), 1,09 - 0,97 (т). МС (т/) 814 МАНІ".
Приклад 178.
Е кі
Бод н ДИ: н чу, цу шк (З точ е "шо шо н М ше | ЕЕ зу одини що ух ге Рекарргсь, КЕ ЩО. Ф Ко в; ший 1,4 -діоксан ще З й ? ; М : і Яд і о м-й ро ще ; с ме у М, мої й 157Е й / 78
Синтез М-((5)-1-(6-(2-(трет-бутил)тіазол-5-іл)-3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1 Н- індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((365, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-
З, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа/|З,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (178):
М-((5)-1-(6б-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)піридин-2-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)-2-((305, 4аВ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іллацетамід (157, 20 мг, 0,025 ммоль), 2-(трет- бутил)-5-(трибутилстаніл)тіазол (12,03 мг, 0,028 ммоль), Ра(арросі» (1,1 мг, 0,001 ммоль) та КЕ (4,4 мг, 0,076 ммоль) суспендували у 1,4-діоксані (0,25 мл). Отриману реакційну суміш дегазували аргоном, що бурлить, впродовж 60 секунд, потім герметично закривали та нагрівали при 130 "С впродовж 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш фільтрували, концентрували під вакуумом, поміщали у ДМФА та очищали за допомогою
Зо обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 178 у вигляді суміші атропоізомерів.
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-да4) б 8,40 (5), 7,91 (да), 7,76 (4), 7,74 (9), 7,20 - 7,13 (т), 7,08 (9), 6,77 (), 6,65 (0), 6,55 - 6,47 (т), 6,45 - 6,38 (т), 5,20 (аа), 5,02 (ад), 4,80 (5), 3,41 (5), 3,26 (5), 3,25 (5), 3,09 - 2,98 (т), 2,95 (5), 2,60 - 2,39 (т), 1,71 (5), 1,70 (5), 1,69 (5), 1,48 - 1,34 (т), 1,17 - 1,11 (т), 1,09 - 1,03 (т). МС (т/2) 897,04 (МАНІ.
Приклад 179. ее ща: я н щу
Су зва З С се, чі і е |; т Н ;
Я (А - ач но н ще ім ЕВ в р
ЕЕ чу Фу Рагропювь, КЕ мч» ФІ Не о с й М оо МТ 4-діоксан щ пі у чо
ЕІ я. рі сс си І сія й і шк й ! 1БТЕ чїт9
Синтез /-М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(1-метил-1 Н-
імідазол-4-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (179):
Титульну сполуку (179) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 178 з Прикладу 178, із застосуванням 1-метил-4- (трибутилстаніл)-1Н-імідазолу. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,89 (5), 8,84 (5), 8,29 (5), 8,25 (5), 7,94 - 7,82 (т), 7,19 (5), 7,07 (а), 6,78 (1), 6,64 (1), 6,48 - 6,41 (т), 6,37 (а9), 5,35 (да), 5,05 (да), 4,81 (5), 4,77 (в), 4,05 (5), 4,04 (5), 3,36 (5), 3,27 (5), 3,25 (5), 3,23 - 3,18 (т), 3,12 - 2,98 (т), 2,59 - 2,41 (т), 1,48 - 1,37 (т), 1,33 - 1,26 (т), 1,16 - 1,10 (т), 1,09 - 1,03 (т). МС (т/2) 836,15
ІМ-АНІ..
Приклад 180.
Кт -Е я -Е
Зуєв нт Де» ши ше ТФОК, й г зелзинни ВІЛ, ДХМ ше ши: шин ещ: но й У й хо -ейй й ой, н -ї "мн я нем, Її ак Що ун й в іч К й веб / Я вач НАТИ, ЖМЕА, ДМФА, - Ї их о ач щ-М Ж я мем й ; я й її щ-4о Я Но
МО " НО ня
Синтез трет-бутил-((15)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфінамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-карбамату (180А): (5)-трет-бутил-(1-(3-(3-аміно-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин- 1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етилукарбамат (55А, 61 мг, 0,102 ммоль) розчиняли у дихлорметані (2 мл) та діїізопропілетиламіні (0,071 мл, 0,409 ммоль). Суміш охолоджували до 0 ос та по краплям додавали метансульфінілхлорид (30,3 мг, 0,307 ммоль). Після перемішування при температурі повітря впродовж ночі реакційну суміш розводили етилацетатом (50 мл), промивали водою та сольовим розчином та випарювали під вакуумом. Очищення на силікагелі дозволило отримати титульну сполуку. МС (іт/7) 658,3 (МАНІ.
Синтез М-(7-(2-((5)-1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-з3з-іл)уметансульфінаміду (1808):
До розчину трет-бутил-((1 5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфінамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6- (З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)-карбамату (180А, 50 мг, 0,076 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин та потім концентрували під вакуумом та піддавали одноразовій азеотропній перегонці з толуолом (20 мл) з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 558,2 МАНІ.
Зо Синтез М-(15)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфінамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4ан)-3-(дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)уацетаміду (180С):
До розчину неочищеного /- М-(7-(2-((5)-1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-ілуметансульфінаміду (1808, 52 мг, 0,076 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали 2-((305, 4ай)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБЬ, 4 да, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)уоцтову кислоту (20 мг, 0,076 ммоль) та НАТИ (34,7 мг, 0,091 ммоль), та потім діїззопропілетиламін (66 мкл, 0,38 ммоль). Після перемішування впродовж двох годин при температурі повітря, реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші діастереомерів та атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,99 - 8,60 (т), 7,85 - 7,70 (т), 7,55 (а), 7,05 - 6,70 (т), 6,56 - 6,28 (т), 4,93 - 4,49 (т), 3,30 - 2,59 (т), 2,96 (5), 2,65 (5), 2,48 - 2,30 (т), 1,72 - 1,66 (т), 1,42 - 1,30 (т), 0,95 - 0,78 (т). МС (пт/г2) 804,2 МАНІ".
Приклад 181.
Е Е е Ж й й Ріс, КСО : Толусл, РКО, що р й сі Нау дич ! | ва | ТФОК, Дим : на ; - Й. я я лен Яо ща Ак що
З Е р: (; св нов. г. с
Ве зна з. тА чад тв 0 ваше
Кк |: «Лк і
МАТИ, ДМФА ТВА ОМ СТ я Е н й Е те Шк , 4 ЮК. м А М фо бу ТО
Ко З щі тис
Синтез //(5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-5-(2- хлорфеніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (181А):
Титульну сполуку у вигляді суміші атропоіїзомерів (181А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 177В з Прикладу 177, із застосуванням сполуки 177А та 2-хлорфенілборонової кислоти. МС (т/2) 702 МАНІ».
Синтез (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(2-хлорфеніл)піридин-3-іл)-4-хлор-1- метил-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (181А):
Титульну сполуку у вигляді суміші атропоіїзомерів (18188) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 177С з Прикладу 177, із застосуванням сполуки 181А.
МС (т/7) 602 (МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-5-(2- хлорфеніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(305, 4аВ)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-
З, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)-ацетаміду (181С):
Титульну сполуку у вигляді суміші атропоіїзомерів (18132) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 1770 з Прикладу 177, із застосуванням сполуки 1818 та 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З,4|циклопента(1,2-с|Іпіразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 9,82 (5), 9,75 (5), 9,07 (а), 8,94 (а), 8,87 (да), 7,97(а), 7,90 (а), 7,69 - 7,39 (т), 7,23 - 6,74 (т), 6,54 (а), 6,44 (а), 5,03 (9), 4,90 - 4,53 (т), 3,32 (5), 3,23 - 2,89 (т), 2,60 - 2,37 (т), 1,47 - 1,30 (т), 0,83 (5). МС (т/2) 848 (МАНІ.
Приклад 182.
Рг иетвь,
А (сл я ол, ее о каш що.
М з) ; нн 0 ------- шк в ДІЙ пн. ій Оу что сьо За нія СТЬ, СНЬСЬ Й;
ША че ще я в. С Е
І: и Е. е Е ч дней луна ЩІ! о й фі з вер й що ЖЖ 4 вонм М. Вин -- А А - '-6 ВОМ.
В я Ве м
ОСіжш С в н, з. да ня й тва чай ван
С формальде пд. кас ВосНй. їю вон. г. ді пнижшжшжтнлншишиннияяннннннннй рин ол М м |, с-й й щі я р я ся ж су вч НМ Я Я
Ек а
Е й ї Н К н ь Я ще н вн ; і
ТФОКН жи Е Е ! - в тФОК АЖ С, ! а | й Фе
Я щі Вовк 00 НАМ,ОБА ДМФА пи ак ні що щи й )/х о і зе і й я чик їв
Синтез 2-(5-бром-6-метилпіридин-3-іл)ізоіндолін-1,3-діону (182А):
Суміш фталієвого ангідриду (3,7 г, 25 ммоль), 5-бром-6-метилпіридин-3-аміну (3,9 г, 20,85 ммоль) та ацетату натрію (1,5 г, 25 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (44 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури осад збирали шляхом вакуумної фільтрації та промивали водою. Потім його висушували під високим вакуумом з одержанням титульної сполуки 182А. МС (т/2) 318,91 МАНІ.
Синтез 3-бром-5-(1,3-діоксоіїзоіндолін-2-іл)піколінальдегіду (1828):
У пробірку для мікрохвильового реактору поміщали сполуку 182А (1,5 г, 4,73 ммоль) та діоксид селену (682 мг, 6,15 ммоль). До них додавали 14 мл 1,2-диметоксиетану, та пробірку для мікрохвильового реактору герметично закривали. Реакційну суміш нагрівали у лабораторній нагрівальній бані при 130 "С впродовж 20 годин. Реакційну суміш охолоджували, та тверді речовини відфільтровували. Фільтрат концентрували з одержанням титульної сполуки 1828. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,04 (5, 1Н), 8,95 (а, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,41 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,07 - 7,84 (т, 4Н).
Синтез (5, 2)-М-((3-бром-5-(1,3-діоксоіїзоіндолін-2-іл)піридин-2-іл)уметилен)-2-метил-пропан- 2-сульфінаміду (182С):
Сульфат міді(І) (безводний, 5,8 г, 36,2 ммоль) додавали до розчину 3-бром-5-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)/піколінальдегіду (1828, 6 г, 18 ммоль) та (5)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (2,2 г, 18 ммоль) у СНоСі» (60 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі повітря впродовж 2 годин та потім фільтрували та промивали СНосСі». Фільтрат концентрували, та осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи ЕЮАСсС та метиленхлоридом, з одержанням титульної сполуки 1820. МС (т/г2) 433,87 ІМ--НІ".
Синтез // (5)-М-((5)-1-(3-бром-5-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифтор-феніл)- етил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1820):
До розчину сполуки (182С, 3,7 г, 8,5 ммоль) та Сщ(ОТО2 (154 мг, 0,4 ммоль) у метиленхлориді (30 мл) при 0 "С по краплям додавали бромід (3,5-дифторбензил)цинку (0,5 М у
ТІФ, 25,5 мл, 12,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж одного години. До неї додавали хлорид амонію (вод, 100 мл), та суміш екстрагували
Зо метиленхлоридом (2 х 100 мл). Органічний шар висушували над Маг25О»4, фільтрували та концентрували. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, потім за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 1820. МС (т/7) 563,83
ІМ-АНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-1-(3-бром-5-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етилкарбамату (182Е):
Сполуку 1820 (2,6 г, 4,6 ммоль) розчиняли у 40 мл метанолу та охолоджували до 0 "С. До неї додавали 4 н. НСІ/1,4-діоксан (4,6 мл). Реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин та концентрували з одержанням продукту гідрохлориду (5)-2-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-бромпіридин-3-іл)ізоіїндолін-1 З-діону.
До суміші НСІ солі зазначеної речовини (74,6 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонату (1 г, 4,6 ммоль) у 50 мл СНоСі» додавали триетиламін (1,28 мл, 9,2 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі та концентрували під вакуумом. Осад розділяли між ЕАс та водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О5», фільтрували та концентрували. Потім його очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 182Е. МС (т/2) 559,71 МАНІ».
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(5-аміно-3-бромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)-карбамату (182Е):
До суміші сполуки 182Е (1,5 г, 2,7 ммоль) у 27 мл етанолу додавали 0,9 мл гідразинмоногідрату та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. До реакційної суміші додавали додатковий етанол. Осад відфільтровували, та фільтрат концентрували. Осад розводили етилацетатом, та промивали водою та потім насиченим розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували під зниженим тиском. Осад піддавали колонковій хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 182Е. МС (т/2) 427,83 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(5-аміно-3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)- карбамату (1825):
Розчин сполуки 182Е (960 мг, 2,24 ммоль) у 20 мл ацетонітрилу охолоджували до 0" С та піддавали впливу М-бромсукциніміду (399 мг, 2,24 ммоль) у вигляді розчину в 20 мл ацетонітрилу. Реакційну суміш розділяли Е(ОАс та насиченим водним МанНсСоз. Органічний шар відділяли та промивали сольовим розчином, потім висушували над Мд5О5 та концентрували під вакуумом. Осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 1820. МС (т/2): 507,52 ІМ.-НІ".
Зо Синтез (5)-трет-бутил-(1-(5-аміно-3-бром-6-(З3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-піридин-2-іл)-2- (3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (182Н):
Титульну сполуку (182Н) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Е з Прикладу 4, із застосуванням сполуки 1820. МС (т/г2) 511,87 МАНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-бром-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-(метиламіно)-піридин- 2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (1821):
Сполуку 182Н (200 мг, 0,39 ммоль) розчиняли у 2 мл ацетонітрилу, до неї додавали формальдегід (0,1 мл, 37 9о у НгО) та оцтову кислоту (0,2 мл, 4 ммоль), та потім повільно додавали розчин ціаноборгідриду натрію (1,2 мл, 1М у ТГФ). Реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі впродовж З годин та гасили додаванням водного бікарбонату натрію. Її екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, висушували над Маг505 та концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 182І. МС (т/2): 525,99
ІМ-АНІ..
Синтез //(5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-(метиламіно)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)укарбамату (1829):
Титульну сполуку (182)) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 1821 та сполуки 190. МС (т/2) 703,35 МАНІ.
Синтез /(5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5- (метиламіно)піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1 Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (182К):
Титульну сполуку (182К) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 105С з Прикладу 105, із застосуванням сполуки 182.
МС (т/2) 603,17 (М-А-НІУ.
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)-5-(метиламіно)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-з3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (1821:
Титульну сполуку (182) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі
Ге) способом, описаним для синтезу сполуки 37Е з Прикладу 37, із застосуванням 2-((3р5, 4айВ)-3-
(дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уоцтової кислоти та сполуки 182К. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а»я) б 7,00 (4), 6,82 (9), 6,76 (Ю, 6,70 (У, 6,43 - 6,30 (т), 6,24 (а), 4,78 - 4,56 (т), 3,39 (5), 3,22 (5), 3,16-2,99 (т), 2,98 - 2,88 (т), 2,84 (5), 2,52-2,31 (т), 1,66 (0), 1,49 -1,21 (т), 1,12 - 0,86 (т). МС (т/2) 849,90 ІМ-А-НІ".
Приклад 183.
Синтез /(5)-трет-бутил-(1-(5-аміно-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7- іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (183А):
Титульну сполуку (183А) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 19Е з Прикладу 19, із застосуванням сполуки 182Е та сполуки 190. МС (т/г2) 606,88 (М-ААНІ".
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-5- (диметиламіно)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (1838):
Титульну сполуку (18388) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 182І з Прикладу 182, із застосуванням сполуки 183А.
МС (т/2) 635,48 (М--НІ".
Синтез /(5)-трет-бутил-(1-(6-бром-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7- іл)-5-(диметиламіно)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (1833):
Титульну сполуку (1833) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 1820 з Прикладу 182, із застосуванням сполуки 1838.
МС (т/2) 714,81 (М-ААНІ».
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-5- (диметиламіно)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифтор- феніл)етил)карбамату (1830):
Титульну сполуку (1830) отримували у вигляді суміші атропоїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 4Е з Прикладу 4, із застосуванням сполуки 1830. МС (т/2) 717,62 М-ААНІ".
Синтез (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-(диметиламіно)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/упіридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (183Е):
Зо Титульну сполуку (183Е) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 105С з Прикладу 105, із застосуванням сполуки 1830.
МС (т/2) 617,09 (М-ААНІЦ».
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-5- (диметиламіно)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)-2- (365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|ЇЗ3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іллуацетаміду (183Б):
Титульну сполуку (183Е) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 37Е з Прикладу 37, із застосуванням 2-((3р05, 4ай)-3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1- іл)уоцтової кислоти та сполуки 183Е. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 7,26 - 7,10 (т), 7,03 (9), 6,76 (1), 6,69 (У, 6,60 (, 6,52 - 6,33 (т), 6,32 (49), 4,85 - 4,78 (т), 4,78 - 4,60 (т), 3,37 (5), 3,23 (9), 3,10 (аа), 2,99 (а), 2,98 - 2,74 (т), 2,45 (да), 1,66 (5), 1,48 - 1,30 (т), 1,17 - 0,92 (т).). Ме(ті/л): 863,19 (МАНІ.
Приклад 184.
СЕ»
Е Е
У; ) М Фе х Мн
Н
О м» М о 7 вхо "рань Мо) б
Вос. 184 н
Синтез трет-бутил-(4-(5-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол- 7 -іл)-6-((5)-1-(2- (365, дан)-5,5-дифтор-3-«трифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-
циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)уацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)-етил)піридин-2- іл)-2-гідрокси-2-метилбут-3-ин-1-ілукарбамату (184):
Титульну сполуку (184) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 145 з Прикладу 145, із застосуванням трет-бутил-(2- гідрокси-2-метилбут-3-ин-1-іл)укарбамату. МС (т/7) 953,9 МАНІ". Час утримання ВЕРХ 7,54 хвил. та 7,69 хвил. (2-98 95 ацетонітрил: вода з 0,1 95 трифтороцтової кислоти, 8,5 хвил. градієнт на колонці Рпепотопех Кіпеїех С18).
Приклад 185. й г Й РеКоррєЬ, КСО н СЯ ня (я а в Толуол , СН. Най в Ще с оо ла | й Я в о. ДК. чів й ге Фі Н теок дим не «Ж р и тд, яю ОКХ Спи
Оси М, м. ек фо т М о
Й не д е фо ее са 2 і
Ми ї85А їв
Е
Е
; ; / Е Ж 5 н і у :
М
НАТИи, ДІМФА, ТЕМ, Ь Я Й кю ОС
Кк. ;
Н Е Кк, н Те
КЕ в : М і таве
Синтез /(5)-трет-бутил-(1-(5-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-І(З,3'- біпіридин|-6б-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (185А):
Титульну сполуку у вигляді суміші атропоіїзомерів (185А) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 177В з Прикладу 177, із застосуванням сполуки 177А та З-піридинборонової кислоти. МС (тп/7) 669 (МАНІ.
Синтез // (5)-М-(7-(6-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-ІЗ,3'-біпіридині|-5-іл)-4-хлор-1-метил- 1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (1858):
Титульну сполуку у вигляді суміші атропоїзомерів (1858) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 177С з Прикладу 177, із застосуванням сполуки 185А.
МС (пт/) 569 (М.АНІ..
Синтез М-((5)-1-(5-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-ІЗ,3'-біпіридин|- б-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3р5, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іллуацетаміду (18550):
Титульну сполуку у вигляді суміші атропоіїзомерів (1853) отримували у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 1770 з Прикладу 177, із застосуванням сполуки 1858.
ІН ЯМР (400 МГц, Ацетонітрил-осз) б 9,07 (), 8,96 (аа), 8,66 (аа), 8,15 - 8,06 (т), 8,03 (9), 7,56 - 7,44 (т), 7,35 (а), 7,28 (а), 7,22 (9), 7,16 (ад), 6,93 - 6,87 (т), 6,86 - 6,72 (т), 6,69 - 6,57 (т), 6,48 - 6,34 (т), 5,37 - 5,29 (а), 4,98 (4), 4,78 - 4,59 (т), 3,36 - 2,91 (т), 2,49 (419), 1,41 (р), 1,05 9. МС (т/2) 815 (МАНІ.
Приклад 186.
Ек. | Е Е ши ші с Й диму ДМФА 0 ВОСНМ. ис нн нини нний
Ше у; ік РОВЕР за ме в До
Ї -хі стей х ї І, Мдданн
СИ й ий і; СМ
ТА зо ТА ам НО діоксан з д-р нн ВІСІМ, тн жо Е ут Щі; см усн «вв о
Е Е, кн Ге , я ЕЕ же " КЕ р й Е ее то
ВЕ ве | с НОБДМСО в - са ї 8 і й КСО» шо зи, Хо : А Ку шо чем є 1865 М | о мн;
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-5- ціанопіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)карбамату (1864А):
Суспензію 177А (140 мг, 0,21 ммоль) у безводному/дегазованому ДМФА (1,5 мл) піддавали впливу 2п(СМ)2 (14,7 мг, 0,125 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (24,1 мг, 0,021 ммоль). Суміш нагрівали при 90 С впродовж 16 годин у атмосфері азоту. Реакційну суміш залишали для охолодження до температури повітря та виливали у ЕІОАс (50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (М95О4) та концентрували під зниженим тиском. Осад очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоізомерів. МС (пт/2) 617 (МАНІ.
Синтез гідрохлориду (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-5-ціанопіридин-3-іл)-4- хлор-1-метил-1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (1868):
Титульну сполуку (18688) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 21Е з Прикладу 21, із застосуванням сполуки 186А.
МС (пт/з) 517 (МАНІ.
Синтез М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)-5-ціанопіридин- 2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((3Б5, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, 5- тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетаміду (186):
Титульну сполуку (186С) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 1868 та 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|ЇЗ3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іл)уоцтової кислоти. МС (т/27) 763 МАНІ».
Синтез 5-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-((5)-1-(2-(365, 4ав)-3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)яацетамідо)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-нікотинаміду (18603):
До суспензії сполуки 186С (21 мг, 0,028 ммоль) та Кг2СбОз(38 мг, 0,28 ммоль) у ДМСО повільно додавали НгОг (30 95 мас. у Н2гО, 0,028 мл, 0,28 ммоль). Через 10 хвилин суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки у вигляді суміші атропоїзомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) "Н ЯМР (400 МГц,
Коо) Метанол-да) б 9,26 (У, 8,73 (У, 8,14 (да), 7,31 - 7,14 (т), 7,09 (а), 6,77 (),6,72 (1), 6,68 - 6,59 (т), 6,49 - 6,30 (т), 5,35-5,25 (т), 5,08 - 5,00 (т), 4,78 - 4,68 (т), 3,25 (а), 3,18 - 3,09 (т), 3,05 - 2,93 (т), 2,65 (5), 2,44 (ада), 1,39 (ад), 1,01 (п). МС (т/2) 781 (МАНІ.
Приклад 187.
ол си Е йон
Вг | Ці Бос,0, СІРЕА, 20 сщоть дом Рой нсимеоно С. дм попити й М до м Ве ще
СІЖ г Ве лиТА чт і і С но є Е - 90 оди о ефе т т РаСіжеРЕЬ, | Ії 0 Ресіеють, ване Я Мо 2 М ! Е. -
Вг Си, мЕв. Мет ф но , М Дісесан цю жд А і івте чи 197
Е Е г Е с Н г ту вся тФоК | зу ЕТЬ с дхм. нн ! й СІ з й ь. С Мо НАТИ, МЕВ, ДМА Ше: я Мо т но М Кі що шо Е - Ж Ї ро но 7 ! на «ВтЕ 162
Синтез (5)-І4-((5)-1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (187А):
До розчину (5, 2)-М-(3,6-дибромпіридин-2-іл)уметилен)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1,0 г, 2,117 ммоль) та СЩОТІ)» (49,1 мг, 0,136 ммоль) у ДХМ (10 мл) по краплям додавали хлорид 3- фторбензилцинку (0,5М у ТГФ, 7,6 мл, 3,803 ммоль) впродовж 7 хвилин при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 години, потім гасили насиченим водним МНАСІ та розводили ЕОАСс. Органічний шар збирали, та водний шар додатковий раз екстрагували ЕОАСс.
Об'єднані органічні шари висушували над Маг50О54, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 187А. МС (т/2) 476,93, 478,84, 480,79 МАНІ".
Синтез (5)-1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)етанаміну (1878):
До о розчину /(5)-М-((5)-1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (187А, 714,2 мг, 1,493 ммоль) у МеОнН (3,7 мл) додавали НС (4М у 1,4-діоксані, 3,7 мл, 14,93 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після завершення реакційну суміш концентрували під вакуумом з одержанням титульної сполуки 187В, яку використовували без очищення. МС (т/7) 373,08, 374,92, 376,86
ІМ-АНІ..
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)етил)карбамату (1872):
До розчину (5)-1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)етанаміну (1878, 558,62 мг, 1,493 ммоль) у ДХМ додавали ОІРЕА (0,52 мл, 2,987 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0 ес, потім додавали ВосгО (358,6 мг, 1,643 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 годин. Після завершення реакційну суміш концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 1870. МС (т/:) 472,71, 474,68, 476,68 (МАНІ.
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-бром-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3-
фторфеніл)етил)карбамату (1870):
Розчин (5)-трет-бутил-(1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)етил)укарбамату (187С, 200,0 мг, 0,422 ммоль) у 2-МеТтГФ дегазували аргоном, що бурлить, впродовж 60 секунд. До дегазованого розчину додавали МЕЇз (0,18 мл, 1,268 ммоль) та 2-метил-З-бутин-2-ол (62 мкл, 0,633 ммоль), та потім Сиі! (2,4 мг, 0,013 ммоль) та Расізх(РРІ:)» (8,9 мг, 0,013 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після завершення реакційну суміш розводили водою та тричі екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О», фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 1870. МС (т/7) 476,91, 478,83 (МАНІ.
Синтез //(5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)етил)карбамату (187Е): (5)-трет-бутил-(1-(3-бром-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3- фторфеніл)етилукарбамат (1870, 189,7 мг, 0,397 ммоль), М-(4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-ілуметансульфонамід (190, 214,6 мг, 0,556 ммоль) та Расіх(РРз)» (27,9 мг, 0,04 ммоль) поміщали у 1,4-діоксан (10 мл) та МансСоз (1 М у воді, 1,19 мл, 1,19 ммоль). Отриманий розчин дегазували аргоном, що бурлить, впродовж 5 хвилин, потім реакційну колбу герметично закривали, та реакційну суміш нагрівали при 150 С впродовж 20 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Після охолодження реакційну суміш фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням титульної сполуки 187Е у вигляді суміші атропоіїзомерів. МС (пт/2) 655,92 МАНІ.
Синтез (5)-М4-(7-(2-(1-аміно-2-(3-фторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)- піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (187):
До розчину (5)-трет-бутил-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6- (З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)етил)карбамату (187Е, 257,3 мг, 0,392 ммоль) у ДХМ (4 мл) додавали ТФОК (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години 15 хвилин. Після завершення, реакційну суміш концентрували під вакуумом з одержанням титульної сполуки 187Е у вигляді суміші атропоізомерів, яку
Зо використовували без подальшого очищення. МС (Іп/2) 556,15 (МАНІ.
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)етил)-2-(З3Б5, дан)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента!|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (1875):
До розчину (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3-фторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл)піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-ілуметансульфонаміду (187Е, 218,0 мг, 0,392 ммоль) у ДМА (3 мл) додавали МЕЇїЇз (0,16 мл, 1,176 ммоль), 2-(305, 4аВ)-5,5-дифтор-3- (трифторметил)-3р, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)уоцтову кислоту (77,5 мг, 0,274 ммоль), потім НАТИ (104,4 мг, 0,274 ммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин. Після завершення реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ.
Фракції, які містять продукт, об'єднували та ліофілізували з одержанням титульної сполуки 1870 у вигляді суміші атропоізомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,80 - 8,70 (т), 7,65 (ад), 7,51 (аа), 7,22 - 7,11 (т), 6,99 (4), 6,96 - 6,89 (т), 6,77 (), 6,60 - 6,46 (т), 6,15 - 6,07 (т), 5,37 - 5,25 (т), 5,02 - 4,93 (т), 4,84 (5), 4,60 (5), 4,78 (в), 4,74 (в), 3,26 (5), 3,23 (5), 3,21 - 3,11 (т), 3,04 - 2,94 (т), 2,82 (5), 2,61 - 2,39 (т), 1,65 (5), 1,50 - 1,35 (т), 1,19 -1,12 (т), 1,11 - 1,02 (т). МС (т/2) 820,12 М-ААНІ».
Приклад 188.
КЕ К
М Е Н є
Е р - а, Е В: у м че й ЧЕ
НА. Е д цк ші шо : С
А о О ди у В йо и а щи :
КО путотек дик АХ мор дин МИ, щи я и / но и що ні чВтЕ "тва
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)етил)-2-(З3Б5, дан)-3-д дифторметил)-5,5- дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)лацетаміду (188):
Титульну сполуку (188) отримували у вигляді суміші атропоізомерів у відповідності зі способом, описаним для синтезу сполуки 1870 з Прикладу 187, із застосуванням 2-((3БЬ5, 4ав)-
З-(дифторметил)-5,5-дифтор-ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа/|З,4|циклопента/|1,2-с|піразол- 1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 8,72 - 8,62 (т), 7,65 (аа), 7,57 - 7,44 (т), 7,33 (да), 7,22 - 7,11 (т), 6,99 (а), 6,98 - 6,65 (т), 6,61 - 6,46 (т), 6,14 (9), 6,13 (а), 5,91 (ад), 4,96 (да), 4,79 (5), 4,74 (в), 4,72 (5), 4,68 (5), 3,26 (5), 3,22 (5), 3,20 - 3,11 (т), 3,04 - 2,92 (т), 2,83 (5), 102,55 - 2,39 (т), 1,65 (5), 1,45- 1,32 (т), 1,15 - 1,07 (т), 1,07 - 0,98 (т). МС (п/з) 802,15 |МаАНІ».
Приклад 189.
Е
Е
Е Е що дк Н тв Хе у; Мо - М-М М но. 7 о 189
Синтез (5)-2-(3,5-бісідифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3- (метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)ацетаміду (189):
Титульну сполуку (189) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(3,5- бісідифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 7,70 (ад), 7,53 (да), 7,18 (а), 7,07 (а), 7,01 - 6,56 (т), 6,42 (9), 6,40 - 6,31 (т), 5,26 (да9), 5,04 - 4,86 (т), 3,25 (5), 3,21 (5), 3,15 (да), 3,04 - 2,93 (т), 1,64 (5). МС (т/7) 783,1 |МАНІ».
Приклад 190.
РЕ в Е сх во сі о м Б й у Мо ра М-М ДЖ но 7 о
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3-«(трифторметил)-4,5- дигідропіраної|З,4-с|піразол-1(7Н)-іл)ацетаміду (190):
Титульну сполуку (190) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(3- (трифторметил)-4,5-дигідропіраної|3,4-с|Іпіразол-1(7Н)-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-да) б 7,71 (ад), 7,53 (да), 7,17 (а), 7,09 (а), 6,82 - 6,69 (т), 6,68 - 6,59 (т), 6,42 (ад), 5,28 0 -5,19 (т), 5,01 - 4,92 (т), 4,69 (У, 4,52 (5), 3,92 - 3,78 (т), 3,25 (4), 3,20 - 3,09 (т), 3,01 (5), 2,96 (ад), 2,73 - 2,59 (т), 1,64 (5). МС (т/7) 807,0 |МАНІ».
Приклад 191.
Е Е
Е
Е Е с
М н о сі п в у-х8 - М-М т не 7 о 191
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(5-циклопропіл-3-«(трифторметил)- 1Н-піразол-1-іл)уацетаміду (191):
Титульну сполуку (191) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(5- циклопропіл-З-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дя) б 7,71 (аа), 7,53 (ад), 7,27 (а), 7,17 (а), 7,10 (4), 6,680 - 6,72 (т), 6,67 - 6,58 (т), 6,52 (4), 6,45 - 6,33 (т), 6,24 (5), 6,19 (5), 5,37 - 5,22 (т), 5,05 - 4,95 (т), 4,90 (9), 3,23 (9), 3,21 - 3,08 (т), 3,05 (5), 3,03 - 2,93 (т), 1,64 (в), 1,59 - 1,47 (т), 1,04 - 0,90 (т), 0,69 - 0,55 (т). МС (т/л) 791,0
ІМ-ААНІ".
Приклад 192. чі; | Е но ( Н
М СІ
Ф н --- М-М Вт но 7 о 192
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(5-гідрокси-2-метил-1 Н-індол-3- іл)яацетаміду (192):
Титульну сполуку (192) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(5- гідрокси-2-метил-1Н-індол-З-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад) б 7,63 (аа), 7,46 (да), 7,13 - 7,03 (т), 7,03 - 6,92 (т), 6,74 - 6,54 (т), 6,46 (а), 6,35 (а), 6,26 (а), 5,29 - 5,18 (т), 5,04 - 4,89 (т), 3,47 (4), 3,43 (5), 3,22 (9), 3,18 - 3,08 (т), 2,97 (5), 2,95 - 2,75 (т), 2,31 (5), 228 (5), 1,65 (5). МС (т/з) 761,5 (МАНІ.
Приклад 193. мн Фі й й р
Н
М і СІ жд М-М І но.|1 7 о 193
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(5-фтор-1Н-індол-3-іллацетаміду (193):
Титульну сполуку (193) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(5- фтор-1Н-індол-З-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-адя) б 7,63 (4), 7,53 - 7,43 (т),
Зо 7,34 - 7,24 (т), 7,18 - 7,06 (т), 7,02 (да), 6,91 - 6,77 (т), 6,74 - 6,64 (т), 6,64 - 6,56 (т), 6,49 (а), 6,43 - 6,30 (т), 5,26 - 5,16 (т), 5,05 - 4,95 (т), 3,64 - 3,39 (т), 3,24 (в), 3,23 (5), 3,14 - 2,80 (т), 1,64 (5). МС (т/л) 749,5 МАНІ".
Приклад 194.
М Мн о Ф
Н
М і сі - М-М вт не 7 о 194
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-
метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(5-метокси-1Н-піролої3,2-
Б|піридин-3-іл)ацетаміду (194):
Титульну сполуку (194) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(5- метокси-1Н-піроло|З3,2-б|Іпіридин-3-іл)/оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д) б 8,32 - 8,20 (т), 7,77 - 7,59 (т), 7,56 - 7,49 (т), 7,17 (да), 7,09 - 6,97 (т), 6,94 (а), 6,72 (а), 6,57 - 6,48 (т), 6,38 (а), 6,29 (ад), 5,29 -5,17 (т), 5,12 - 5,00 (т), 4,18 - 4,14 (т), 4,03 (4), 3,69 - 3,45 (т), 3,29 - 3,18 (т), 3,20 - 3,03 (т), 3,03 - 2,90 (т), 1,65 (5). МС (пт/г) 762,3 МАНІ".
Приклад 195.
Е | Е і
В М СІ о м Ха є у; Мо - М-М в но 7 о 195
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-феніл-пропанаміду (195):
Титульну сполуку (195) отримували у вигляді суміші атропоізомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2- фенілпропанової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 7,71 (да), 7,63 - 7,42 (т), 7,37 - 7,05 (т), 6,81 - 6,72 (т), 6,69 (4), 6,67 - 6,52 (т), 6,49 (а), 6,47 - 6,39 (т), 6,35 - 6,24 (т), 5,28 - 5,22 (т), 5,08 - 5,00 (т), 5,00 - 4,95 (т), 3,72 - 3,49 (т), 3,39 (5), 3,29 - 3,22 (т), 3,18 - 2,95 (т), 2,91 (5), 2,88 - 2,84 (т), 2,81 (5), 1,64 (5), 1,35 (да), 1,32 - 1,19 (т). МС (т/7) 706,8 (МАНІ.
Приклад 196.
М е Е (в)
Н
М і СІ
М-- т о Аа: 29 196
Синтез -М-((5)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3--«метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)упіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(4,7-диметил-2-оксоіїндолін-3- іл)луацетаміду (196):
Титульну сполуку (196) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(4,7- диметил-2-оксоіндолін-З-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дл) б 7,69 - 7,61 (т), 7,61 - 7,41 (т), 7,16 (а), 7,12 - 7,06 (т), 7,03 (а), 6,89 - 6,76 (т), 6,76 - 6,68 (т), 6,67 (4), 6,64 - 6,54 (т), 6,49 (а), 6,43 - 6,36 (т), 6,34 (9), 5,18 (5), 5,14 - 5,06 (т), 4,83 - 4,75 (т), 3,67 - 3,57 (т), 3,57 - 3,43 (т), 3,36 (в), 3,25 (да), 3,21 - 3,11 (т), 3,10 - 2,97 (т), 2,97 - 2,68 (т), 2,35 - 2,06
Зо (т), 1,71 - 1,59 (т). МС (т/2) 776,1 (МАНІ.
Приклад 197.
Е | Е
М с платр Ф і; ки о М» у; М о) 8- р М-М І не| 7 о 197
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(4-етил-піперазин-1-іл)уацетаміду (197):
Титульну сполуку (197) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(4- етилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ал) б 7,75 (аа), 7,54 (аа), 7,35 (94), 7,27 (а), 7,20 (49), 6,682 (9), 6,80 - 6,73 (т), 6,69 - 6,62 (т), 6,50 - 6,37 (т), 5,47 - 5,39 (т), 5,07 (а9), 3,40 (5), 3,27 (5), 3,23 - 2,687 (т), 1,63 (5), 1,35 (194). МС (т/:2) 729,0 МАНІ".
Приклад 198. о Е Е р нН
М і СІ -- М-М ж но! 7 о 198
Синтез (5)-2-(бензо|ч4|ізоксазол-З-іл)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1 Н- індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)- етил)ацетаміду (198):
Титульну сполуку (198) отримували у вигляді суміші атропоізомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2- (бензо|д|ізоксазол-З-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-адя) б 7,72 - 7,63 (т), 7,60 (а), 7,59 - 7,49 (т), 7,37 - 7,30 (т), 7,31 - 7,24 (т), 7,16 (а), 7,11 (4), 7,00 (а), 6,74 - 6,66 (т), 6,58 (94), 6,47 - 6,38 (т), 5,30 - 5,22 (т), 5,07 - 4,95 (т), 3,93 - 3,76 (т), 3,24 (5), 3,21 - 3,10 (т), 3,08 - 2,93 (т), 1,65 (5). МС (т/2) 733,2 (МАНІ.
Приклад 199.
Мн ща і сі -- М-М й не 7 о 199
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(5,6-диметил-! Н-бензо|Ч|імідазол- 1-іллуацетаміду (199):
Титульну сполуку (199) отримували у вигляді суміші атропоіїзомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2-(5,6- диметил-1Н-бензо|д|імідазол-1-іл)уоцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ся) б 9,19 (5), 9,07 (5), 7,74 (аа), 7,63 - 7,50 (т), 7,49 - 7,33 (т), 7,27 (в), 7,24 - 6,99 (т), 6,74 - 6,56 (т), 6,47 - 6,34 (т), 5,38 - 5,29 (т), 5,22 - 4,91 (т), 4,03 (5), 3,25 (0), 3,23 - 3,19 (т), 3,14 (в), 3,09 - 2,95 (т), 2,52 - 2,38 (т), 1,65 (5). МС (т/2) 761,1 (МАНІ.
Приклад 200. і Е | Е
Н
М СІ о м Хе . у; Мо - М-М в но 7 о 200
Зо Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл)/піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(нафталін-2-іл)ацетаміду (200):
Титульну сполуку (200) отримували у вигляді суміші атропоізомерів згідно із способом, представленим для синтезу сполуки 10А з Прикладу 10, із застосуванням сполуки 19Е та 2- (нафталін-2-іл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 7,86 - 7,69 (т), 7,69 - 7,62 (т),
7,59 (5), 7,55 - 7,49 (т), 7,50 - 7,37 (т), 7,34 (0), 7,25 - 7,19 (т), 7,10 (да), 6,99 (а), 6,84 (а), 6,71 - 6,62 (т), 6,60 - 6,57 (т), 6,55 (аа), 6,47 - 6,34 (т), 5,24 -5,16 (т), 5,02 (), 3,64 - 3,44 (т), 3,24 (5), 3,20 (5), 3,18 - 3,11 (т), 3,10 (4), 3,03 - 2,93 (т), 1,64 (5). МС (т/2) 742,8 |М-ААНГ.
Приклад 201.
Препаративний Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-с«метилсульфонамідо)-1 Н-індазол-7-іл)- 6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-(3р5, дан)-5,5- дифтор-3-(дифторметил)-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (195).
Боне
Коен, СН Каїбткть Не; СЕК Мне ню впродовж наці Фе еКкот., о год. «ТВА Кот., 9 год. зворотним жол-ком, їчАд тан ЗАС ч9АБ 18 год. сне» СНЕ» СНЕ» Щ виь ес ох РОС, ТВНР, целіт іва; НЯ там що ФА К.т., З год. М циклогексан, к.т., 4 дні -З ВЕУ ЗАСН, й й косо крові кт. що чОДЕ 19АЕ тд
СМЕ СНк» СНЕ» іа; ОВЕМН, НЕгРУут. ів; пенлге, меон ів; де ДЖЕМ, - Мод, Той прое М
Її А сот КБ сов КЕ оон
І І ч9да таАН тоАЕ
Розділення за р ів р допомогою НЕХ т ик т я 2 хо й кове КК хУевн 1ЗАК там.
Синтез біцикло|3,1,О)гексан-З-олу (19АВ):
Ебгп (1М у гексані, 2,37 л, 2,37 моль) по краплям додавали до розчину сполуки 19АА (100 г, 1,19 моль) у ДХМ (800 мл) у атмосфері М2 при 0-5 "С. Суміш перемішували при 0-5 "С впродовж 30 хвилин, потім по краплям додавали СНв?іг (636 г, 2,37 моль) у ДХМ (200 мл) впродовж 1 год. при 0-57С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш повільно додавали до льодяного вод. МНАСІ (1,5 л). Суміш фільтрували. Водну фазу екстрагували ДХМ (2 л х 3). Об'єднаний органічний шар висушували над Мд5О»х, концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного осаду, який очищали за допомогою дистиляції (20 мм рт.ст., 80 "0-82 7С) з одержанням сполуки 19АВ. "Н ЯМР: (400 МГц, СОСІ») б 4,35 (Ії, 9-6,4 Гу, 1Н), 2,10-2,06 (т, 2Н), 1,70 (а, 9У-14,0 Гц, 2Н), 1,65 (5, 1Н), 1,27-1,24 (т, 2Н), 0,52-0,47 (т, 2Н).
Синтез біцикло|3,1,0)гексан-З-ону (19АС):
До розчину КоСі2О;7 (240 г, 0,82 моль) у НгО (2 л) по краплям додавали Но5Ох (240 г, 2,45 моль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Систему охолоджували до 0 "С, по краплям додавали сполуку 19АВ (100 г, 1,02 моль) у
ТВМЕ (2 л). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год.
Органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували ТВМЕ (1 л х 3). Об'єднаний органічний шар висушували над Мо95О5, фільтрували, концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою дистиляції (20 мм рт.ст., 60 "0-62 7С) з одержанням сполуки 19АС. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 2,57-2,52 (т, 2Н), 2,13-2,08 (т, 2Н), 1,50- 1,47 (т, 2Н), 0,88-0,85 (т, 1Н), 0,08-0,01(т, 1Н).
Зо Синтез 2-(2,2-дифторацетил)біцикло|3,1,О|гексан-3-ону (19А0):
До розчину сполуки 19АС (100 г, 1,04 моль) у ТГФ (1 л) по краплям додавали ІА (700 мл, 1,05 моль, 1,5М у ТГФ) додавали у атмосфері М» впродовж 2 год. Отриману суміш перемішували 1 год. при -78 "С. По краплям додавали етилдифторацетат (142 г, 1,14 моль) у
ТГФ (500 мл) додавали впродовж 1 год., та реакційну суміш перемішували 1 год. при -78 "С.
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 4 год.
Реакційну суміш гасили водною 1 н. НСІ (1,5 л) та потім розділяли між ЕА (1,0 л) та водною лимонною кислотою (300 мл). Органічний шар відділлли та промивали сольовим розчином.
Розчинники видаляли під вакуумом з одержанням сполуки 19А0О, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,17 (Ії, 9-53,6 Гц, 1Н), 2,18-2,73 (т, 1Н), 2,44-2,39 (т, 1Н), 2,25-2,24 (т, 1Н), 1,70-1,69 (т, 1Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,31- 0,27 (т, 1Н).
Синтез 3-(дифторметил)-3р, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразолу (19АЕ):
МаНеНнегО (104 г, 2,08 моль) по краплям додавали впродовж 30 хвил. до розчину сполуки 19А0О0 (380 г, 2,08 моль) у ЕЮН (4 л) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при нагріванні із зворотним холодильником впродовж ночі. Суміш концентрували під вакуумом, потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕА-10:1-5:1) з одержанням сполуки 19АЕ. МС (п/з): 171,1 (МАНІ "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 6,74 (І, 9-55,6 Гц, 1Н), 2,99-2,94 (т, 1Н), 2,82-2,78 (т, 1Н), 2,13-2,07 (т, 2Н), 1,14-1,08 (т, 1Н), 0,30-0,27 (т, 1Н).
Синтез етил-2-(3-дифторметил)-30, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2- с|піразол-1-іл)ацетату (19АБК):
До розчину сполуки 19АЕ (201 г, 1,18 моль) у ДМФА (2 л) додавали етилбромацетат (207 г, 1,24 моль) та С52бОз (404 г, 1,24 моль) однією порцією при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Суміш виливали у НО (4 л) та потім екстрагували ЕА (2 л х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (2 л х 3), висушували над М95О5 та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕА-20:1-8:1) з одержанням суміші ізомерів алкілування МІ та М2. Додаткове очищення від РЕ/ЕА (10/1) дозволяло отримати сполуку 19АР. МС (т/2): 2571 (МАНІ Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 6,61 (І, 9-55,2 Гц, 1Н), 4,70 (да, 9-17,2, 11,2 Гц, 2Н), 4,23 (ад, 9-72 Гц, 2Н), 2,91 (ад, 9У-16,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,72 (а, 9-16 4 Гц, 1Н), 2,17-2,09 (т, 1Н), 1,28 (1, 9-7,2 Гу, ЗН), 1,10-1,07 (т, 1Н), 0,33-0,30 (т, 1Н).
Синтез етил-2-(3-(дифторметил)-5-оксо-3р, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)уацетату (1965):
Сполуку 19АЕ (102 г, 0,39 моль) та целіт 545 (390 г) додавали до циклогексану (3,5 л), та суміш перемішували при 10 "С. Однією порцією додавали РОС (599 г, 1,59 моль) та потім по
Зо краплям ТВНР (289 мл, 1,59 моль) впродовж 30 хвил. при 10 "С. Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 4 днів. Реакційну суміш фільтрували через целіт, та відфільтрований осад промивали ЕТОАс (600 мл). Об'єднаний органічний шар перемішували з насиченим водним Маг52Оз (1000 мл) впродовж 1 год.
Органічний шар відділяли та піддавали впливу напівнасиченого Реб5О. (300 мл), промивали 35 сольовим розчином та висушували над Ма»5О4. Розчинники видаляли під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який додатково очищали від РЕ (300 мл) з одержанням сполуки 1946. МС (т/2): 271,1 (МАНІ Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,67 (І, 9У-54,8 Гц, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,23 (4, 97,2 Гц, 2Н), 2,79-2,78 (т, 1Н), 2,59-2,56 (т, 1Н), 1,70-1,65 (т, 2Н), 1,28 (, 9-6,8 Гу,
ЗН). 40 Синтез етил-2-(3-(дифторметил)-4,4а-дигідроспіроЇ(циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол- 5,2-11,3)|дитіолані|-1 (ЗБН)-іл)іацетату (19АН):
До сполуки 1965 (148,5 г, 0,55 моль) у ДХМ (2,0 л) однією порцією додавали етан-1,2-дитіол (88,0 г, 0,94 моль), та розчин перемішували при кімнатній температурі. До зазначеного розчину додавали ВЕз,2АсСОН (175,8 г, 0,94 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній 45 температурі впродовж 12 год. Систему охолоджували до 0"С та гасили насиченим водним
МансСоз (1000 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (500 мл) та висушували над Маг25О4. Розчинники видаляли під вакуумом, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ: ЕТОАс-30:1-10:1) з одержанням сполуки 19АН. МС (т/2): 347,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,61 (Ї, 9У-55,0 Гц, 1Н), 4,90 (аа, 9У-17,2, 10,8 Гц, 50 2Н), 4,21 (4, 5-46 Гц, 2Н), 3,51-3,45 (т, 4Н), 2,60-2,58 (т, 1Н), 2,43-2,42 (т, 1Н), 1,29-1,23 (т, 4Н), 0,63-0,61 (т, 1Н).
Синтез етил-2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|піразол-1-іл)ацетату (19АЇ):
Розчин ОВОМН (99 г, 0,35 моль) у сухому ДХМ (120 мл) охолоджували до -78"С у 55 тефлоновій посудині. По краплям додавали НЕ/Ру (120 мл) впродовж 30 хвил. Реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 30 хвилин. Потім по краплям додавали розчин сполуки 19АН (40 г, 0,12 моль) у сухому ДХМ (80 мл) впродовж 15 хвил. при -78 "С. Отриману суміш перемішували впродовж 30 хвилин при зазначеній температурі, потім повільно нагрівали до - "С та перемішували впродовж 1,5 год. Реакційну суміш повільно виливали у вод. МанНСОз бо (500 мл) та екстрагували ЕА (500 млх3). Об'єднаний органічний шар промивали 10 95 вод.
Маг52Оз (500 мл), сольовим розчином (500 мл) та висушували над Ма»бО»4. Розчинники видаляли під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії (РЕ: ЕА-80: 1 до 50: 1) з одержанням сполуки 19АІ. МС (т/г2): 293,2 МАНІ. Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,63 (Ї, 9-54,8 Гц, 1Н), 4,83 (5, 2Н), 4,24 (д, 9-72
Гц, 2Н), 2,48-2,45 (т, 2Н), 1,38-1,36 (т, 1Н), 1,28 (ї, 9-72 Гц, ЗН), 1,13-1,12 (т, 1Н).
Синтез 2-(3--дифторметил)-5,5-дифтор-3б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента/|1,2-с|піразол-1-іл)оцтової кислоти (19А):
До розчину сполуки 19АЇ (50 г, 171 ммоль) у ТГФ (87,5 мл) та Меон (350 мл) додавали розчин ГІОН (6,2 г, 257 ммоль) у НгО (350 мл). Суміш перемішували при 20 "С впродовж З год.
Суміш концентрували для видалення більшої частини ТГФ та Мен, водний шар підкисляли 1Н
НСІ до досягнення рН 2-3, потім екстрагували ЕА (600 млх2). Органічну фазу розділяли та об'єднували, висушували над Маг5О54, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 19А. 2-(365, дан)-3-д дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-1-іл)уоцтова кислота (19АК) та 2-(ЗБА, «4ав5)-3- (дифторметил)-5,5-дифтор-3Б, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уоцтова кислота (19АЇ):
Сполуку 19А/) відділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (НРХ) (Спіга!їРак
ІбО-10 и, з300х5Омм І.О., рухома фаза: СО» / ізопропанол (0,195 МНз.НгО), 35 95 градієнт, швидкість потоку 200 мл / хвил., температура колонки 38 "С, детектування при 220 нМ) з одержанням сполуки 19АК (79,3 г) та сполуки 19АЇ (80,8 г). 19АК: МС (т/2): 265,0 (МАНІ 'Н
ЯМР: (400 МГц, ДМСО-дв) б 13,43 (Ьг, 1Н), 7,04 (І, 9-54,0 Гц, 1Н), 4,99-4,87 (т, 2Н), 2,62-2,57 (т, 2Н), 1,46-1,41 (т, 1Н), 0,96 (5, 1Н). 19АЇ: МС (т/2): 265,0 (МАНІ; "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО- ав) б 13,42 (бБг, 1Н), 7,04 (ї, 9У-54,0 Гу, 1Н), 4,99-4,88 (т, 2Н), 2,63-2,51 (т, 2Н), 1,46-1,41 (т, 1Н), 0,97 (5, 1Н).
НВ, Бензоїлпероксид Ве І о щ" Ве се, ме ве вано», ЕЮННЬ що. Ве они ЕТ, 20 год к
Ве ' ' п ва, год. сов видиме світло в ве
А 5 й МВ еру. (г51-2-метилпропан-2- Ї акшейй Її сульфінамід ол |! Н ес: пиво. ДАМ й | В тгФф р: М. НОЇ. діоксан -- ( :- « -5. --- - ! фр сонна тв ре птеееттееееееееееееесеееетд
КТ, 16 год. з «ТВ С, 2 год. па) шия ве з вт вм БО
То жо? ЦИ: і о Босей (А А печія вк ТЕА, ДЖХМ і ВосНм нСьньМ шенню ВОСНМ. пн І тори мебаий 0 РЩЕРНІСЬ, Со ще ша І ТЕА, ТГФ Оннє ве В: я ї"
ЗЕ 14А мае
Синтез 3,6-дибром-2-(дибромметил)піридину (5А):
До перемішуваного розчину 3,6-дибром-2-метилпіридину (200,0 г, 797,06 ммоль) у ССі4
(4000 мл) додавали бензоїлпероксид (192,89 г, 797,06 ммоль) та потім МВ5 (565,0 г, 3188,0 ммоль) при кімнатній температурі. Після завершення додавання отриману реакційну суміш перемішували у присутності лампи білого світла потужністю 400 ватт при кімнатній температурі впродовж 20 год. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 год., фільтрували та промивали СсСі: (2 х 800 мл). Фільтрат випарювали під зниженим тиском та додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням 0- 5 95 ЕА у гексані як елюенту з одержанням сполуки 5А. МС (т/л2): 409,66 МАНІ".
Синтез 3,6-дибромпіколінальдегіду (58):
До розчину сполуки 5А (100,0 г, 244,67 ммоль) у ЕН (1000 мл) при 80 "С, по краплям додавали водний нітрат срібла (103,9 г, 611,6 ммоль, у 300 мл води) впродовж 1 год. при тій же температурі. Після завершення додавання отриману реакційну суміш перемішували із зворотним холодильником впродовж ще 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат випарювали під зниженим тиском, та отримане неочищену речовину розводили водою (1000 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 400 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2 х 400 мл), висушували над сульфатом натрію та відганяли під зниженим тиском з одержанням сполуки 58. МС (пт/2): 265,96. МАНІ"
Синтез (5, 2)-М-((3,6-дибромпіридин-2-іл)уметилен)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (53):
До перемішуваного розчину сполуки 5В (68,0 г, 256,7 ммоль) у ДХМ (1400 мл), додавали безводний сульфат меди (Ії) (102,3 г, 641,75 ммоль) та потім (5)-2-метилпропан-2-сульфінамід (37,3 г, 308,0 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Реакційну суміш фільтрували та промивали ДХМ (100 мл). Елюент випарювали під зниженим тиском. Отриману неочищену сполуку перекристалізовували з діетилового ефіру (300 мл) з одержанням сполуки 5С. МС (т/7) 368,86
ІМАНІ"
Синтез (5)-М-((5)-1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду (503:
До перемішуваного розчину сполуки 5С (20,0 г, 54,33 ммоль) у сухому ТГФ (300 мл) при - 787С по краплям додавали розчин броміду 3,5-дифторбензилмагнію (260,8 мл, 0,2М у простому ефірі, 65,20 ммоль) впродовж 1 год. при -78 "С. Після завершення додавання отриману
Зо реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш гасили водним
МНАСІ (200 мл) при тій же температурі. Органічний шар відділяли, та водний шар екстрагували
ЕАс (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2 х 200 мл) та сольовим розчином, висушували над Маг50О4. Розчинник відганяли під зниженим тиском, та отриману неочищену сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням 0-18 956 ЕА у гексані як елюенту з одержанням сполуки 50. МС (пт/) 496,99
ІМАНІ"
Синтез гідрохлориду (5)-1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етанаміну (5Е):
До розчину сполуки 50 (53 г, 107 ммоль) у метанолі (100 мл) повільно додавали 4 н. НСІ у діоксані (30 мл) при кімнатній температурі. Після завершення реакції леткі речовини видаляли під вакуумом. Отриману тверду речовину суспендували у ефірі (200 мл) та збирали шляхом фільтрації з одержанням сполуки 5Е. МС (т/2) 393,17 (МАНІ:
Синтез (5)-трет-бутил-1-(3,6-дибромпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етилкарбамату (14А):
До суспензії сполуки 5Е (5 г, 11,7 ммоль) у ДХМ (50 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (3,1 г, 14 ммоль) та триетиламін (2,4 г, 23 ммоль) при кімнатній температурі. Після завершення реакції, леткі речовини видаляли під вакуумом. Отриманий осад розчиняли у ЕЮАс та промивали насиченим водним хлоридом амонію та сольовим розчином. Органічний шар висушували над сульфатом натрію. Розчинник відганяли під зниженим тиском, та отриману неочищену сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням етилацетату у гексані як елюенту з одержанням сполуки 14А. МС (т/2) 492,96
ІМ-АНІ"
Синтез (5)-трет-бутил-(1-(3-бром-6-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)піридин-2-іл)-2-(3,5- дифторфеніл)етил)карбамату (148):
Розчин сполуки 14А (570 мг, 1,16 ммоль), З-метилбутинолу (179 мкл, 1,74 ммоль), Сиї (6 мг, 0,03 ммоль), РЯ(РРПз)2Сі» (20 мг, 0,03 ммоль) та триетиламіну (0,5 мл) у ТГФ (2 мл) дегазували аргоном впродовж 15 хвилин. Отриманий розчин потім нагрівали при 35 "С впродовж 2 год.
Після завершення реакції суміш фільтрували через шар целіту та промивали етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали водним МНАСІ, водою та сольовим розчином, висушували над Ма»5О: Розчинник відганяли під зниженим тиском, та отриману неочищену сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням етилацетату у бо гексані як елюенту з одержанням сполуки 148. МС (т/2) 496,90 МАНІ:
З, Е ї з т Ж с кокс існех кі я дя СИМ ВОД. носнм р, р. ТТ дісксане ДМФА нка са аа ой . -Мв о ще а лагогогоооповоаоогогагогидвн зе . ! - -й а а ; Ка ! Онодн че й і ни ши АЙ ж зав зв ТЕ
СЕзН х Сх се торг к В на - Й
Ї я ех сук а ї со н іх тФОК, ДхМ ту то 18АК | ж ва пе. яКЙ
Вже є -- 8 НАТИ, ЗА. ДМФА «У ві на "ЦИ Де | чо он рив ре сн вОошеш. що 19 - о
Синтез (5)-трет-бутил-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(3- гідрокси-3-метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етилкарбамату (19Е):
У колбу зі сполукою 148 (4000 мг, 8,075 ммоль) у діоксані (150 мл) та ДМФА (75 мл) додавали М-(4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3- іл)уметансульфонамід (3114 мг, 8,075 ммоль), 1Н бікарбонат натрію (20,2 мл, 20,2 ммоль) та дихлорбіс(трициклогексилфосфін)паладій (І) (715,3 мг, 0,97 ммоль). Реакційну суміш дегазували Ма впродовж 30 хвилин та потім переміщали у масляну ванну при 150 "С на 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували та розчиняли у ЕТОАс (300 мл), та двічі промивали сольовим розчином.
Органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням 50-90 96 ЕОАсС у гексані як елюенту з одержанням сполуки 19Е. МС (т/2) 674,7 МАНІ.
Синтез ТФОК солі (5)-М-(7-(2-(1-аміно-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-6-(3-гідрокси-3-метилбут- 1- иніл)піридин-3-іл)-4-хлор-1-метил-1Н-індазол-3-іл)уметансульфонаміду (19ЕРК):
У колбу зі сполукою 19Е (1 г, 1,48 ммоль) додавали 10 мл 40 95 ТФОК у дихлорметані. Суміш нейтралізували за допомогою МанНсо»з (вод) та екстрагували ЕІЮАс (200 мл двічі). Органічний шар концентрували та висушували з одержанням 0,85 г потрібного продукту 19ЕЕ, який використовували без подальшого очищення. МС (т/7) 574,4 (М--НІ".
Синтез (5)-М-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-індазол-7-іл)-6-(З-гідрокси-3- метилбут-1-иніл)піридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)етил)-2-((ЗБ5, дан)-5,5-дифтор-3- (дифторметил)-Зб, 4 да, Б-тетрагідро-1 Н-циклопропа/|З,4|циклопента|1,2-с|піразол-1- іл)уацетаміду (195):
У колбу зі сполукою 19ЕЕ (850 мг, 1,48 ммоль) та ОІЕА (0,5 мл, 2,96 ммоль) у 20 мл ДМФА повільно додавали сполуку 19АК (350 мг, 1,33 ммоль) та НАТИ (507 мг, 1,33 ммоль) у 10 мл
ДМФА при 0 "С. Суміш розводили ЕЮАс (300 мл) та промивали Мансоз. Органічний шар концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням 50-80 Фо
КОДАс у гексані як елюенту з одержанням сполуки 1905. МС (т/7) 820,8 (МАНІ.
Приклад 202
Нижче проілюстровані типові фармацевтичні лікарські форми, які містять сполуку формули І ("Сполука Х"), для терапевтичного або профілактичного застосування у людини.
(ї) Таблетка 1 мг/таблетку
Сполука х-100,0
Лактоза 77,5
Повідон 15,0
Кроскармелоза натрію 12,0
Мікрокристалічна целюлоза 92,5
Стеарат магнію 3,0 300,0 (і) Таблетка 2 мг/таблетку
Сполука х-е20,0
Мікрокристалічна целюлоза 410,0
Крохмаль 50,0
Карбоксиметилкрохмаль натрію 15,0
Стеарат магнію 5,0 500,0 (ії) Капсула мг/капсулу
Сполука х-10,0
Колоїдний діоксид кремнію 1,5
Лактоза 465,5
Желатинізований крохмаль 120,0
Стеарат магнію 3,0 600,0 ім) Ін'єція 1 (1 мг/мл) мг/мл
Сполука Х- (форма вільної кислоти). 1,0
Двоосновний фосфат натрію 12,0
Одноосновний фосфат натрію 0,7
Хлорид натрію 4,5 1,0Н розчин гідроксиду натрію (рН доведений до 7,0-7,5) у достатній кількості
Вода для ін'єкцій у достатній кількості на 1 мл (м) Ін'єкція 2 (10 мг/мл) мг/мл
Сполука Х- (форма вільної кислоти) 10,0
Одноосновний фосфат натрію 0,3
Двоосновний фосфат натрію 11
Полієтиленгліколь 400 200,0 1,0Н розчин гідроксиду натрію (рН доведений до 7,0-7,5) у достатній кількості
Вода для ін'єцій у достатній кількості на 1 мл (м) Аерозоль мг/упакування
Сполука х-е20,0
Масляна кислота 10,0
Трихлормонофторметан 5000,0
Дихлордифторметан 10000,0
Дихлортетрафторетан 5000,0
Наведені вище склади можуть бути отримані за допомогою загальноприйнятих способів, добре відомих у галузі фармацевтики.
Усі посилання, включаючи публікації, патенти та патентні документи, включені у даний опис за допомогою посилання, так якщо б кожен з них був окремо включений за допомогою посилання. Даний винахід описаний на прикладі різних конкретних та кращих варіантів реалізації та способів. Проте, слід розуміти, що можна робити багато змін та модифікації у межах сутності та обсягу даного винаходу.
Використання форми однини та подібних форм у контексті даного опису (особливо у контексті нижченаведеної формули винаходу) слід розглядати як таке що включає форми однини та множини, якщо у даному описі не зазначено інше або контекст явно не суперечить цьому. Усі способи, описані у даній заявці, можуть бути застосовані у будь-якому підходящому порядку, якщо не зазначене інше або контекст явно не суперечить цьому. Передбачається, що застосування будь-якого та всіх прикладів або формулювань, використовуваних для приведення прикладів (наприклад, такий як, кращий, переважно), приведених у даній заявці, слугує винятково для додаткового ілюстрування змісту заявки та не являє собою обмеження обсягу формули винаходу. Ніякі формулювання у даному описі не слід розглядати як такі, що позначають який-небудь незаявлений елемент як ключовий для застосування на практиці даного опису.
Альтернативні варіанти реалізації винаходу, описаного у наведеній формулі винаходу, описані у даній заявці, включаючи кращий спосіб здійснення винаходу, відомий авторам даного винаходу. Серед них середньому спеціалісту у даній галузі стануть очевидні варіації розкритих варіантів реалізації після прочитання вищевикладеного опису. Автори даного винаходу припускають, що спеціалісти у даній галузі застосують такі варіації згідно з обставинами (наприклад, шляхом зміни або комбінування ознак або варіантів реалізації); також авторами даного винаходу передбачається застосування винаходу, відмінне від конкретно описаного у даній заявці.
Відповідно, даний винахід включає всі модифікації та еквіваленти об'єкту даного винаходу, наведені у прикладеній формулі винаходи, у встановлених відповідним законом межах. Більше того, будь-яка комбінація описаних вище елементів у всіх можливих варіаціях входить у обсяг даного винаходу, якщо у описі не зазначено інше або якщо контекст явно не суперечить цьому.
Застосування окремих числових значень приймається за наближені значення, так якщо б перед зазначеними значеннями знаходилося слово "приблизно" або "близько". Подібним чином, числові значення у різних діапазонах, зазначених у даній заявці, якщо окремо не зазначено інше, приймаються за наближені значення, так якщо б перед мінімальними та максимальними значеннями у зазначених діапазонах знаходилося слово "приблизно" або "близько". Таким чином, для досягнення по суті тих же результатів, як при значеннях усередині діапазонів, можуть бути використані варіації вище та нижче зазначених діапазонів. У даній заявці терміни "приблизно" та "близько" у відношенні числового значення мають звичайні значення для середнього спеціаліста у галузі, до якої предмет винаходу, що розкривається, найбільш
Зо близький, або у області, що відноситься до розглянутого діапазону та елементу. Ступінь розширення відносно строгих числових границь залежить від багатьох факторів. Наприклад, деякі з розглянутих факторів включають критичність елементу та/або ефекту, який дана величина мінливості зробить на втілення заявленого об'єкта винаходу, а також інші фактори, які необхідно враховувати, відомі спеціалістам у даній галузі У даній заявці застосування кількостей значущих цифр, що різняться, для різних числових значень не передбачається як обмеження того, як використання слів "приблизно" та "близько" послугує для розширення конкретного числового значення або діапазону. Також передбачається, що опис діапазонів являє собою безперервний діапазон значень, що включає будь-яке значення між мінімальним та максимальним значеннями, а також розширення діапазону за допомогою використання терміну "приблизно" або "близько". Таким чином, передбачається, що перерахування діапазонів значень у даній заявці слугує лише як скорочений спосіб окремого згадування кожного окремого значення, що входить у діапазон, якщо у даній заявці не зазначено інше, та що кожне окреме значення включене у даний опис, так якщо б воно було згадано окремо. Згідно з одним аспектом, приблизне значення включає та має на увазі зазначене значення по суті. Наприклад, приблизно х включає та має на увазі х по суті.
Слід розуміти, що будь-які діапазони, співвідношення та діапазони співвідношень, які можуть бути сформовані будь-якими зі значень або даних, приведених у даному документі, або отримані з них, представляють додаткові варіанти реалізації даного винаходу та включені як частина опису, як якщо б вони були викладені напряму. Сюди входять діапазони, які можуть бути сформовані із включенням або без включення кінцевого верхнього та/або нижнього значення. Відповідно, середньому спеціалісту у області, найбільш близькій до конкретного діапазону, співвідношення та діапазону співвідношень, буде зрозуміло, що багато таких значень однозначно можуть бути отримані із представлених у даному описі даних.
Варіанти реалізації
Нижче представлені конкретні варіанти реалізації.
Варіант реалізації І-1. Сполука формули І:
в! в ту ва М вЗь о 1
М й
А
Ї, у якій:
А являє собою 6б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить один або два атоми азоту, причому зазначений б--ленний моноциклічний гетероарил заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 22-групою, та необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1 або 2) 23-групами;
В' являє собою 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл Е' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7"-групами;
В: являє собою феніл, 5--ленний моноциклічний гетероарил, б-членний моноциклічний гетероарил або (Сз-С7)карбоцикл, де будь-який феніл, 5--ленний моноциклічний гетероарил, 6- членний моноциклічний гетероарил або (Сз-С7)карбоцикл К? необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2:-групами; кожен Іза та ДЗь незалежно вибраний з Н, галогену, (С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)галогеналкілу або ВзЗавибраний з Н, (С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)галогеналкілу, та КЗ» вибраний з -ОН та -СМ; 2" вибраний з 6-12-членного арилу, 5-14--ленного гетероарилу та 3-14-членного гетероциклу, де будь-який 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил та 3-14-членний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72 або 25. кожен 272 незалежно вибраний з (Сз-С7)карбоциклу, 6-12-членного арилу, 5-12-членного гетероарилу, 3-12-членного гетероциклу, галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАт В", -58, -Б(О)ВР', -5(0)2ОН, -5(О)2АР, 0 -5Б(О)2МАЯИА", ОО -МАЯчВ", -МА"СОВР, /-МА"СО»ВР', -МА"СОМАЯ ВАЛ, -МА"5(О)2АР, -МА"Б(О)2ОВР, -МА"Б(О)2МАТАЛ, МО», -С(О)В8", -С(ООВ", -С(О)МАЧА" та -5Х0)2МА"СОВР', де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 6-12-членний арил, 5-12- членний гетероарил та 3-12-членний гетероцикл 2'а необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7'1х або 2'9-групами; кожен 2"? незалежно вибраний з (С:1-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу та (С2-Св)алкінілу, де будь- який (С1і-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл 779 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 21:-групами; кожен 77 незалежно вибраний з (Сз-С7)карбоциклу, фенілу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу, 3-7-ч-ленного гетероциклу, галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВРе, -ОС(О)МАчВ, -582, -Б(О)НР2, -5(0)2ОН, -5(О)2НРе, -5(О)2МАч2В, -МАЯ2В?, -МАСбОовРе, /-МА"СО»Ве, -мА'СОМАчгв, -МА"Б(О)2вРе, -МАТ5Б(О2Оввг, -МА"Б(О2МАяв:, МО», -С(0)В8", -ООВ, -ФОМмАягВ, галогенфенілу, 5-6-ч-ленного галогенгетероарилу, 3-7-членного галогенгетероциклу та (Сі-Св)гетероалкілу; кожен 279 незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу та (Сі-
Св)галогеналкілу; кожен КК" незалежно вибраний з Н, (С1-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу та фенілу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил та феніл В" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 21: або 2"9-групами, та де будь-який (С:і-Св)алкіл, (Со-Св)далкеніл та (Сг-Св)алкініл. В" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 21:-групами; кожен КР' незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (Сг-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу та фенілу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил та феніл КР! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 27: або 2'9-групами, та де будь-який (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл Ре! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2":-групами; кожен Бл та К" незалежно вибраний з Н, (Сі-Св)алкілу, (Сг-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу та фенілу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил та феніл Кл! або КИ" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7"х або 2'9-групами, та де будь-який (С:-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл Ке! або ВИ" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2':-групами, або КУ! та КИ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7--ленний гетероцикл, причому зазначений 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2" або 219-групами; кожен Кк"? незалежно вибраний з Н, (С1-Св)алкілу, (Сг2-Св)алкенілу, (Сг2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6-членного моноциклічного гетероарилу, фенілу, галогенфенілу, 5-6--ленного моноциклічного галогенгетероарилу, 3-7-членного галогенгетероциклу, (С1-Св)галогеналкілу та (С1-Св)гетероалкілу; кожен КР? незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6-членного моноциклічного гетероарилу, фенілу, галогенфенілу, 5-6--ленного моноциклічного галогенгетероарилу, 3-7-членного галогенгетероциклу, (С1-Св)галогеналкілу та (С1-Св)гетероалкілу; кожен 92 та КК? незалежно вибраний з Н, (С:і-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6-членного моноциклічного гетероарилу, фенілу, галогенфенілу, 5-6--ленного моноциклічного галогенгетероарилу, 3-7-членного галогенгетероциклу, (С1-Св)галогеналкілу та (С1-Св)гетероалкілу, або 92 та К? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 вибраний з (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, 6-12-ч-ленного арилу, 5-12-членного С- зв'язаного гетероарилу, 3-12-членного С-зв'язаного гетероциклу, -С(О)В"З та -С(О)МАА, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил та 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 275 або 22с-групами, та де будь-який (Со-Св)алкеніл та (Со-Св)алкініл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 22:-групами; кожен 272 незалежно вибраний з (Сз-С7)карбоциклу, 6-12-членного арилу, 5-12-членного гетероарилу, 3-12-членного гетероциклу, галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЧВ, -5А, -Б(О)НРУ, -5(0)2ОН, -5(О)2АР, 0 -5Б(О)з2МАяА", -МАЯВ", -МА"СОвВР 0 -МА"СО»ВРУ, -МА"СОоМАчНВ, -МА"Б(О)2АРи, -МА"5(0)2О ВР, -МА"5(О)2МАаВ, МО», -С(О)В", -С(О)ОВ та 0 -С(О)МАЧВ", де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил та 3- 12-ч-ленний гетероцикл 72772 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 22с-групами; кожен 225 незалежно вибраний з (Сі-Сдалкілу, (С1-Са)гетероалкілу та (С1-Са)галогеналкілу; кожен 22с незалежно вибраний з галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР -ОС(О)МАЧА, -515, з5 000-500) -5(0)2ОН, -5(0)2АРя, -5(О0)2МАчА", -МАчА", -МА"СбОВР /-МА"СО»ВРя, -МА"СОоМАанВ, -МА"5(О)2АРи, -МА"5(0)2О ВР, -МА"5(О)2МАаВ, МО», -С(О)В8", -С(О)ОВ та -ФЧюуМмнад; кожен КЗ незалежно вибраний з Н, (С1-Са)алкілу, (Сг-Са)алкенілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-12- членного гетероциклу, 5-12--ленного гетероарилу та 6-12--ленного арилу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-12-членний гетероцикл, 5-12-членний гетероарил та 6-12-членний арил К"З необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 72с-групами, та де будь-який (С1-Сд)алкіл, (Сг-Са)алкеніл та (Со-Сд)алкініл Е"З необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 722-групами; кожен КЗ та КЗ незалежно вибраний з Н, (С1-Са)алкілу, (Со-Сл)алкенілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-12-ч-ленного гетероциклу, 5-12-членного гетероарилу та 6-12-членного арилу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-12-членний гетероцикл, 5-12-членний гетероарил та 6-12-членний арил КЗ або ВЗ необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 22с- групами, та де будь-який (С1-Са)алкіл та (Со-Сл)алкеніл КЗ або КЗ необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) 772-групами, або з та КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл або гетероарил, причому зазначений гетероцикл або гетероарил необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7225 або 22с-групами; кожен К"" незалежно вибраний з Н, (Сі-Сд)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сч-
С4)галогеналкілу та (С1-С4)гетероалкілу; кожен КР" незалежно вибраний з (С1-Св)алкілу, (Со-Слалкенілу, (Со-Са)алкінілу, (С1-
С4)галогеналкілу та (С1-С4)гетероалкілу; кожен Ке" та К" незалежно вибраний з Н, (С1-Сл)алкілу, (Се-Са)алкенілу, (С2-Са)алкінілу, (С1-
С4)галогеналкілу та (С1-С4)гетероалкілу; кожен 23 незалежно вибраний з галогену, (Сі-С4)алкілу, -ОН, -СМ, (С1-Са)гетероалкілу та (С1- 60 Саі)галогеналкілу;
кожен 27 незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, галогену, -СМ, -ОВ», -ОС(О)ВР», -ОС(О)МАА, -58», -5(0)АР», -(0)2ОН, -Б(О)2АР», -5(0)2МАА, -МАА», -МА?СОВР», -МА"СО»ВАР», -МАСОМАА, -МА?(О)2АР, -МАБ(О)2гОВР», -МА5(О)2МАА, МО», -С(О)В", -С(О)ОВА та -С(О)МАЄА», де будь-який (Сз-С7)карбоцикл 2" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 272 або 2"5-групами, та де будь-який (С:1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) 772-групами; кожен 772 незалежно вибраний з галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)НРе, -ОС(О)МАчВЄ, -585, -Б(О)НРЄ, -5(0)2ОН, -5(0)2АР6, -5(О)2МАчаЄВе, -МАаЄВе, -МАбСОВРЄ, /-МА"СО» Ве, -МАСОМАЧеВ, -МА"5(О)2АРе, -МА"5(0)2О Веб, -МА"5(О)2МАЧВА Є, МО», -С(О)ВЄ, -(О)ОВ та -С(О)МАед и; кожен 275 незалежно вибраний з (Сі-Са)алкілу, (Со-Са)алкеніл. (Со-Сд)алкінілу та (С1-
С4)галогеналкілу; кожен ЕК"? незалежно вибраний з Н, (С1-Са)алкілу, (С1-Са4)галогеналкілу, (С1-Са)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен КР» незалежно вибраний з (С1-Сл)алкілу, (С1-Са4)галогеналкілу, (С1-Са)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен Я» та Ко незалежно вибраний з Н, (Сі-Са)алкілу, (С1-Са4)галогеналкілу, (Сі-
Са4)гетероалкілу, (Сг-Са)алкенілу та (С2-Са)алкінілу; кожен К" незалежно вибраний з Н, (С1-Сд)алкілу, (С1-Са)галогеналкілу, (С1-Са)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен КР незалежно вибраний з (С1-Са)алкілу, (С1-С4)галогеналкілу, (С1-Са4)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен Кб та Кб незалежно вибраний з Н, (Сі-С4)алкілу, (С1і-С4)галогеналкілу, (С1- Саі)гетероалкілу, (Сг-С4)алкенілу та (С2-Са)алкінілу; кожен 25 незалежно вибраний з (С1-Св)алкілу, галогену, -СМ та -ОВ", де будь-який (С:і-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений одним або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) атомами галогену; та кожен К"" незалежно вибраний з Н, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)галогеналкілу та (Сз-С7)карбоциклу;
Зо або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Варіант реалізації І-2. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації І-1, яка являє собою сполуку формули Іа: в! В н вза М вІь о 1 ча й
А
Іа, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Варіант реалізації І--. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації І-ї або Варіантом реалізації І-І-2, у якій кожен 32 та ВЗ» являє собою Н.
Варіант реалізації І-4. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-3, у якій
В2 являє собою феніл або 5-ч-ленний моноциклічний гетероарил, причому будь-який феніл або
Б-членний моноциклічний гетероарил К? необов'язково заміщений однією або більше 725- групами.
Варіант реалізації І-5. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-3, у якій
В2 являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше 25-групами.
Варіант реалізації І-6. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-5, у якій кожен 29 являє собою галоген.
Варіант реалізації І-7. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1-5, у якій кожен 727 являє собою фтор.
Варіант реалізації І--. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації І-ї або Варіанту реалізації І-2, у якій КЕ? являє собою З3,5-дифторфеніл.
Варіант реалізації І-9. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації І-ї, що являє собою сполуку формули Ід:
Е Е в! н ва М зь
Во 7
Мч
А
Ід або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Варіант реалізації І-10. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації І-ї, що являє собою сполуку формули Іе:
Е Е в! н зу о) 7
Щт
А
Іе або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Варіант реалізації І-11. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-І-10, у якій А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, де будь-який піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 22-групою, та необов'язково заміщений однією або більше 253-групами.
Варіант реалізації І-12. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-10, у якій А являє собою піридиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 722-групою, та необов'язково заміщений однією або більше 7273- групами.
Варіант реалізації І-13. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-12, у якій А заміщений однією 7'-групою у показаному положенні та однією 27-групою.
Варіант реалізації І-14. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-10, у якій А-7! вибраний з: лллг ллли ллАи лллі дО гл й 7 дО Я ра | і та хо М 2 ул сх, уза , уза Я 73а ,; 72 й /3а 7 уза 72 7. За де кожен 273а незалежно вибраний з Н та 23.
Варіант реалізації І-15. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-10, у якій А-7" вибраний з:
лалльтьтя чай» / х) ді ай Е я М я ей та ух І з | а ла і З | ил де кожен 772 незалежно вибраний з Н та 273.
Варіант реалізації І-16. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-10, у якій А-7! являє собою: чзллли
ТА чай 72 Ж уза 73а з де кожен 772 незалежно вибраний з Н та 273.
Варіант реалізації І-17. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-10, у якій А-7! являє собою: жллдлдя т
Фі вч Уа де 27732 вибраний з Н та 23.
Варіант реалізації І-18. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-10, у якій А-7! являє собою: ллляи 7 -
М
73а де 232 вибраний з Н та 23.
Варіант реалізації І-19. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-14-І-18, у якій кожен 732 являє собою Н.
Варіант реалізації І-20. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1І-19, у якій 7! вибраний з фенілу, 5-14-членного гетероарилу та 3-14-членного гетероциклу, де будь- який феніл, 5-14-членний гетероарил та 3-14-членний гетероцикл 727" необов'язково заміщений однією або більше 2772 або 2"»-групами.
Варіант реалізації І-21. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1І-19, у якій 27 вибраний з фенілу, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероциклу та 9-12-членного трициклічного гетероциклу, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений однією або більше 772 або 2"»-групами.
Варіант реалізації І-22. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1І-19, у якій 27 вибраний з фенілу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероциклу та 9-12-членного трициклічного гетероциклу, причому зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл містить 1-11 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше 772 або 2'»-групами.
Варіант реалізації І-23. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-19, у якій 2! вибраний з 8-10-ч-ленного біциклічного гетероарилу та 8-10-членного біциклічного гетероциклу, де будь-який з 8-10-членного біциклічного гетероарилу та 8-10-членного біциклічного гетероциклу 7! необов'язково заміщений однією або більше 7712 або 7"»-групами.
Варіант реалізації І-24. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1І-19, у якій 2! вибраний з 8-10-членного біциклічного гетероарилу та 8-10-членного біциклічного гетероциклу, де зазначений 8-10-членний біциклічний гетероарил та 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл містять 3-9 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8- 10-членний біциклічний гетероарил та 8-10-членний біциклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше 27712 або 2"»-групами.
Варіант реалізації І-25. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-19, у якій 2! вибраний з фенілу, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридинілу, 1-оксоіїзоіндолінілу, 4-оксо-3,4- дигідрохіназолінілу, З-оксоспіроЇІциклопропан-1,1"-ізоіндоліні-ілу, 1Н-2-оксопіридинілу та 2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолінілу, де будь-який феніл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридиніл, 1- оксоізоіндолініл, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолініл, З-оксоспіроЇІциклопропан-1,1"-ізоіндоліні-іл, 1 Н-2- оксопіридиніл та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл 2" необов'язково заміщений однією або більше 272 або 2"»-групами.
Варіант реалізації І--6. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1І-19, у якій 7! вибраний з фенілу, 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілу, 1-оксоізоіндолін-5-ілу, 1-оксоізоіндолін- 4-ілу, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-в-ілу, З'-оксоспіро|Іциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-5 -ілу, 1Н-2- оксо-піридин-4-ілу та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-8-ілу, де будь-який феніл, 1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл, 1-оксоізоіндолін-5-іл, 1-оксоізоіндолін-4-іл, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін- 8-іл, З'єоксоспіро|Їциклопропан-1,1"-ізоіндоліні|-5-іл, 1Н-2-оксо-піридин-4-іл та 2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-8-іл 7! необов'язково заміщений однією або більше 272 або 2"»-групами.
Варіант реалізації І-27. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-26, у якій кожен 772 незалежно вибраний з галогену, -ОВ", МАВ", та -С(О)МА В.
Варіант реалізації І--8. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-26, у якій кожен 22 незалежно вибраний з галогену та -«С(О)МАч В.
Варіант реалізації І-29. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-26, у якій кожен В", Дт! та В" являє собою Н.
Варіант реалізації І-30. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-19, у якій 7" вибраний з:
Н Бе ще
М с, ! : ; Ес
НО; А Со С Мн
Се ши я: ши и нин а: ма о а
Дж ДЕ Кон ур ке ве і ШЕ ло й а та нм. МН 5 і . МН щ:й
Ге.
Варіант реалізації І-31. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-30, у якій 27 вибраний з (Сг2-Св)алкінілу, 6-12-членного арилу, 5-12-членного С-зв'язаного гетероарилу, 3-12-членного С-зв'язаного гетероциклу та -С(О)МАЯАЗ, де будь-який 6-12- членний арил, 5-12-членний С-зв'язаний гетероарил та 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 22 необов'язково заміщений однією або більше 725 або 22с:-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл
72 необов'язково заміщений однією або більше 22:-групами.
Варіант реалізації І-32. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-30, у якій 27 вибраний з (С2-Св)алкінілу, фенілу, 5-б--ленного С-зв'язаного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного С-зв'язаного біциклічного гетероарилу, 8-10-ч-ленного С-зв'язаного біциклічного гетероциклу та -С(О)МНАЯАЗ, де будь-який феніл, 5-б6--ленний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил та 8-10-членний
С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 72 необов'язково заміщений однією або більше 725 або 2725- групами, та де будь-який (Сг2-Св)алкініл 77 необов'язково заміщений однією або більше 2725- групами.
Варіант реалізації І-33. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-30, у якій 27 вибраний з (С2-Св)алкінілу, фенілу, 5-6-ч-ленного С-зв'язаного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного С-зв'язаного біциклічного гетероарилу, 8-10-ч-ленного С-зв'язаного біциклічного гетероциклу та -С(О)МАЯАЗ, причому зазначений 5-6б-ч-ленний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил та 8-10-членний
С-зв'язаний біциклічний гетероцикл містять 1-9 атомів вуглецю та 1-4 гетероатоми у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил, 8-10 членний та С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 72 необов'язково заміщений однією або більше 7225 або 22с:-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 227 необов'язково заміщений однією або більше 22с-групами.
Варіант реалізації І-34. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-30, у якій 227 вибраний з 4-метилпентинілу, фенілу, піридинілу, 1Н-2-оксопіридинілу, триазолілу, 1- оксоіїзоіндолінілу, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридинілу та -«ССО)МАА, де будь-який феніл, піридиніл, 2- оксопіридиніл, триазоліл, 1-оксоіїзоїндолініл та 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридиніл 22 необов'язково заміщений однією або більше 725 або 722сгрупами, та де будь-який 4-метилпентиніл 72 необов'язково заміщений однією або більше 22:-групами.
Варіант реалізації І-35. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-30, у якій 77 вибраний з 4-метилпентин-1-ілу, фенілу, піридин-4-ілу, 1Н-2-оксо-піридин-2-ілу, триазол- 4-ілу, 1-оксоіїзоіндолін-б-ілу, 1Н-піроло|2,3-бІпіридин-5-ілу та -«С(О)МАЯУВА, де будь-який феніл, піридин-4-іл, 2-гідроксипіридин-2-іл, триазол-4-іл, 1-оксоізоіндолін-б-іл та 1Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-5-іл 72 необов'язково заміщений однією або більше 7225 або 22:-групами, та де будь- який 4-метилпентин-1-іл 727 необов'язково заміщений однією або більше 72:-групами.
Варіант реалізації І-36. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-35, у якій 227 необов'язково заміщений однією або більше 22с-групами.
Варіант реалізації І-37. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-36, у якій кожен КЗ та КЗ являє собою Н.
Варіант реалізації І-38. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації І-1-І-37, у якій кожен 22 незалежно вибраний з галогену, -ОВ" та -«С(О)МАЧА,
Варіант реалізації І-39. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1І-38, у якій В" являє собою Н або метил, та кожен Ве: та В" являє собою Н.
Варіант реалізації І-40. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-30, у якій 77 вибраний з: х Ї З шк шво ние нич в не па с ле : о ий й та ни
М. ях , НМ щем
Варіант реалізації І-41. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-І-10, у якій А-7" вибраний з:
Н жи
ДМ. Ам (в) м ма ут Мун нм. ЖИ Но. '
І ! т МН чл -У
МН м у,
М й сх | о но. , но
Н лом А М
Е ли
Х Фф МН Фу чн Й 5 2 У о ми о "З у, ле ж с е) с І з фі ' нм ЩФ Мк '
Е | й т МН ще ля м МН ФУ МН
ГФ) 2 20. жи Ж М | у, щу (о)
М ор й ко с
Ге)
МН
Н лм А М
А п МН
М | й Ісая хх М | ху є Оу хх о ми о й | НМ. а ' о хи
Ма НМ. 2 нм-/
Н Н
М но й , но до , МЕМ '
«хек «о ЩІ сляве ше Ей я не мя й зе ши щи; та Ал МНь наш ШИ й маш ШИ й
НО й 5 нас ях ях
Варіант реалізації І-42. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-41, у якій К' являє собою 5-12-членний гетероарил, де будь-який 5-12-членний гетероарил КЕ! необов'язково заміщений однією або більше 27-групами.
Варіант реалізації І-43. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-41, у якій К' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил В! необов'язково заміщений однією або більше 2"-групами.
Варіант реалізації І-44. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-41, у якій КК! являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил містить 4-10 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8- 12-ч-ленний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил. КЕ необов'язково заміщений однією або більше 2"-групами.
Варіант реалізації І-45. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-41, у якій К' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил містить щонайменше одне частково ненасичене кільце, та де будь-який 8-12- членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил К' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 7"-групами.
Варіант реалізації І-46. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-41, у якій Е! має наступну формулу ППБ: о річ та г УТ
І Ві
ЖАКА
Хх
ПВ, де:
С разом з двома атомами вуглецю кільця В, до яких він приєднаний, утворює 3-7-ч-ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений однією або більше (наприклад 1, 2,
Зо 3, 4 або 5) 2"-групами; та
В являє собою 5 або б-членний моноциклічний гетероарил, що містить 1, 2 або З атоми азоту;
М являє собою С або М;
М являє собою Се. Меле або М;
Х являє собою Се, Мелес або М;
У являє собою С2с, М або відсутній; зв'язки, позначені штрихами, вибрані з простих зв'язків та подвійних зв'язків, причому зв'язки, позначені штрихами, М, МУ, Х та М вибрані таким чином, щоб 5 або 6б-членний моноциклічний гетероарил В був ароматичним; та кожен 7с незалежно вибраний з Н або 27.
Варіант реалізації І-47. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-41, у якій Е" має наступну формулу Па:
С ря мМ о -кйк 74с па, де:
С разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 3-7-членний моноциклічний карбоцикл, 5-9-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-9-ч-ленний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-9-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-9- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений однією або більше (наприклад 1, 2, 3, 4 або 5) 277-групами; та кожен 727г незалежно вибраний з Н або 77.
Варіант реалізації І-48. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-41, у якій КЕ вибраний з ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З3,4циклопента|1,2-с|Іпіразолілу та 4,5,6,7-тетрагідроіндазолілу, де будь-який ЗБ, 4 4а, 5-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразоліл та 4,5,6,7-тетрагідроїндазоліл КК! необов'язково заміщений однією або більше 72"-групами.
Варіант реалізації І-49. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-41, у якій КЕ" вибраний з ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З3,4|циклопента(1,2-с|піразол-1-ілу та 4,5,6,7-тетрагідро-індазол-1-ілу, де будь-який ЗБ, 4 4а, 5-тетрагідро-1Н- циклопропа|З,4|циклопента(1,2-с|піразол-1-іл та 4,5,6,7-тетрагідро-індазол-1-іл ЕК! необов'язково заміщений однією або більше 27-групами.
Варіант реалізації І-50. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-49, у якій кожен 7" незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу та галогену, де будь-який (Сі-Св)алкіл 2" необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену.
Варіант реалізації І-51. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-49, у якій кожен 77 незалежно вибраний з фтору, трифторметилу та дифторметилу.
Варіант реалізації І-52. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-41, у якій Е" вибраний з: с В У СНЕ» і Ко з к ай й вен, х в; та | Ії їм
БОБ ех
Варіант реалізації І-53. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-1-41, у якій ЕК" вибраний з:
Ре У рнта хи Ще Ем в ве ни м та
Я Що кі
Е ХМ їх я М
Ем сени ще
ЕЕ -е-
Варіант реалізації І-54. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації І-1, вибрана з:
щі) СЕ у щи: Е
КЕ СНЕ ня ЇЇ Фі 2Е Е М Н
Ї М ЕЕ шо
М в ці (в; Ф (в
Е Е шо А М М ї хх Ма МН ) М хх но дк
НОМ. ) ' ; сен
НООсевз Би Е
Як Р. Е | Ме Фі т їх /
Нн | ща Фі М нН
Н Е Б М
Що шо С с ФІ МН (о) Ф МН о мя
МУ Ї х. | в) ру Ж о з на. ; Ї но
КЕ КЕ
Кук вне й я Е СН Е ке о і
ЩЕ Н
ЕЕ що Е ЕЕ шо ня -; 5. (в) і Мне о 2 с о 2 «Ки (в) ми (в) М Ї у, М с (в) Ж с
НьМ (фі , НМ фі / | й
Е | Мі '
Н
ЖЕ Е. х Р Ж рай Е Ж сне ї 4 Ж ви КЕ СЕзН й. " Ї і Е ча а чі пи
ЕЕ І. М ї сх | Ще й с Мн дея вк ХК,
З В й | Мн ше їв рад и | в я
КІ | Ше ща ї й х с шим --МН
КЕ СЕзНе у. БЕ сне
Фи; (А зр и рн в
ЕСЕ Е В | н : м 4 ія 7
КО н у ли зу як ХМ шк р я вини Е в жк
Б б Ос и м Я т НМ . Оз З и а у НЯ - І нщ--й
Е Е кі СЕЗ Е Е А СЕЗ Е Е сне Е
М
ГЕ о до М ЕЕ - є ЕЕ що лог бий ша о ша 7 с с МН с но. но. 0 НМ ді ,; , з МІ н СЕ. ої р Р Е зв 4 з Е Е кое поке
Ен Он
Е чу Е шо Е таз 8 о ця Ф в, О ме о с НМ ,МН в МН» но. й но. та фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук.
Варіант реалізації І-55. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І, описану у будь-якому з варіантів реалізації І-1-І-54, або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, та фармацевтично прийнятний носій.
Варіант реалізації І-56. Спосіб лікування вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає, у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки. у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації І-1-1-54 або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки.
Варіант реалізації І-57. Спосіб за п. 56, у якому вірусна інфекція, викликана Кеїгомігідає, являє собою інфекцію, викликану ВІЛ.
Варіант реалізації І-58. Спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, описаної у будь-якому з варіантів реалізації І-1-І-54, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази
ВІЛ, інгібіторів ор41, інгібіторів СХСК4, інгібіторів др120, інгібіторів ССК»5, інгібіторів полімеризації капсиду та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, та їх комбінацій.
Варіант реалізації І-59. Сполука формули І, описана у будь-якому з варіантів реалізації 1-1-1І- 54, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки для застосування у лікарській терапії.
Варіант реалізації І-60. Сполука формули І, описана у будь-якому з варіантів реалізації 1-1-1- 54, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, для профілактичного або терапевтичного лікування вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає, або вірусної інфекції, викликаної ВІЛ.
Зо Варіант реалізації І-61. Застосування сполуки, описаної у будь-якому з варіантів реалізації І- 1-І-54, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки, для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає, або вірусної інфекції, викликаної ВІЛ.
Варіант реалізації І-62. Сполука або спосіб, описані у даній заявці.
Також нижче представлені конкретні варіанти реалізації.
Варіант реалізації 11-41. Сполука формули І: в! В ту вза М в3ь о 1 ча й
А
Ї, у якій:
А являє собою 6б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить один або два атоми азоту, причому зазначений б-членний моноциклічний гетероарил заміщений однією 7'-групою у показаному положенні, однією 722-групою, та необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1 або 2) 23-групами;
В' являє собою 6-12-ч-ленний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл К' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2"-групами;
В? являє собою феніл, 5-членний моноциклічний гетероарил, б-членний моноциклічний гетероарил або (Сз-С7)карбоцикл, де будь-який феніл, 5--ленний моноциклічний гетероарил, 6- членний моноциклічний гетероарил або (Сз-С7)карбоцикл К? необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2"-групами; кожен 232 та ВЗ» незалежно вибраний з Н, галогену, (Сі-Сз)алкілу та (С1-Сз)галогеналкілу або
ВзЗавибраний з Н, (С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)галогеналкілу, та З» вибраний з -ОН та -СМ; 2 вибраний з 6-12-членного арилу, 5-14-ч-ленного гетероарилу та 3-14-членного гетероциклу, де будь-який 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил та 3-14-членний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 72 або и; кожен 7272 незалежно вибраний з (Сз-С7)карбоциклу, 6-12-членного арилу, 5-12-членного гетероарилу, 3-12-членного гетероциклу, галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАА, -58, -З(О)ВР', -5(О)2ОН, -5(0)2АР, -5(О)2МАИАЛ, -МАвпА", -МА"СОВР, -МА"СО»ВР, -МА"СОМАЯАЛ, -МА"(О)2АР, -МА"Б(О)2ОВР, -МА"Б(О2»МА А", МО», -С(О)В", -С(О)ОВ, -С(О)МАЯ А" та -5(0)2МА"СОВР', де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 6-12-членний арил, 5-12-
Зо членний гетероарил та 3-12-членний гетероцикл 722 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2'1х або 29-групами; кожен 72"? незалежно вибраний з (С:1-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу та (С2-Св)алкінілу, де будь- який (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл 7? необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) 2:-групами; кожен 77 незалежно вибраний з (Сз-С7)карбоциклу, фенілу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу, 3-7-членного гетероциклу, галогену, -СМ, -ОВ2, -ОС(О)ВРг, -ОС(О)МАВ, -582, -З(О0)АР2, -5(О)2ОН, -5(0)2АР2, -5(0)2МАч2В, -МАаеве?, -МАбОвРе, /-МАСО»Вее, -МмА'СОМАчев, -МА"Б(О)2АРг, -МА"5(О0)2ОВвг, -МА"Б(О2гМАВА, МО», -С(О)В8, -СО)ОВ, -СкюМмАчгв, галогенфенілу, 5-6-ч-ленного галогенгетероарилу, 3-7--ленного галогенгетероциклу та (Сі-Св)гетероалкілу; кожен 729 незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу та (Сі-
Св)галогеналкілу; кожен КК" незалежно вибраний з Н, (С1-Св)алкілу, (Сг2-Св)алкенілу, (Сг2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу та фенілу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил та феніл К" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 27: або 2'9-групами, та де будь-який (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл та (Сг2-Св)алкініл. ЖК" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2":-групами; кожен КР незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу та фенілу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил та феніл РР! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або
5) 27: або 2'9-групами, та де будь-який (С1-Св)алкіл, (Сго-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл Ре! необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2":-групами; кожен Бл та К" незалежно вибраний з Н, (Сі-Св)алкілу, (Сг-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу та фенілу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл, 5-6-членний моноциклічний гетероарил та феніл В! або КИ" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2г або 2"9-групами, та де будь-який (С:-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл КУ! або ВИ" необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2':-групами, або Кт та КИ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7--ленний гетероцикл, причому зазначений 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 21 або 7"9-групами; кожен КК" незалежно вибраний з Н, (С1-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6-членного моноциклічного гетероарилу, фенілу, галогенфенілу, 5-6--ленного моноциклічного галогенгетероарилу, 3-7-членного галогенгетероциклу, (С1-Св)галогеналкілу та (С1-Св)гетероалкілу; кожен КР? незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (Сг-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6-членного моноциклічного гетероарилу, фенілу, галогенфенілу, 5-6--ленного моноциклічного галогенгетероарилу, 3-7-членного галогенгетероциклу, (С1-Св)галогеналкілу та (С1-Св)гетероалкілу; кожен 92 та КК? незалежно вибраний з Н, (С:і-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-7-членного гетероциклу, 5-6-членного моноциклічного гетероарилу, фенілу, галогенфенілу, 5-6--ленного моноциклічного галогенгетероарилу, 3-7-членного галогенгетероциклу, (С1-Св)галогеналкілу та (С1-Св)гетероалкілу, або Кг та В разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл; 77 вибраний з (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, 6-12-членного арилу, 5-12-членного С- зв'язаного гетероарилу, 3-12-членного С-зв'язаного гетероциклу, -С(О)В"З та -Ф(О)МАВА, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил та 3-12-членний С- зв'язаний гетероцикл 72 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 225 або 22с-групами, та де будь-який (Сго-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл 727 необов'язково
Ко) заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) 72:-групами; кожен 272 незалежно вибраний з (Сз-С7)карбоциклу, 6-12-членного арилу, 5-12-членного гетероарилу, 3-12-членного гетероциклу, галогену, -СМ, -0ОВ8", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАаВ, -58, -Б(О)НР, -5(0)2ОН, -5(О)2АР, 0 -5Б(О)Н2МАаиВА", -МАЯВ", -МА"СбОвР /-МА"СО»ВР, -МА"СОоМАанВ, -МА"5(О)2АРи, -МА"5(0)2О ВР, -МА"5(О)2МАаВ, МО», -С(О)В8", -С(О)ОВ та -С(О)МАЧВ, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 6-12-членний арил, 5-12-членний гетероарил та 3- 12-членний гетероцикл 222 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 272с-групами; кожен 225 незалежно вибраний з (С1-Са)алкілу, (Сі-Са)гетероалкілу та (С1-Са)галогеналкілу; кожен 27: незалежно вибраний з галогену, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАЯВА", -58, -5(0)ВРУ -5(0)2ОН, -54(0)2АРя, -5(О0)2МАЯА", -МАЯеА", -МА"СОвВР /-МА"СО»ВРе, -МА"СОоМАчНВ, -МА"Б(О)2АРи, -МА"5(0)2О ВР, -МА"5(О)2МАаВ, МО», -С(О)В", -С(О)ОВ та -ФСЧюмМмАаед"; кожен КЗ незалежно вибраний з Н, (С1-Са)алкілу, (Сг-С4)алкенілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-12- членного гетероциклу, 5-12--ленного гетероарилу та 6-12--ленного арилу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-12-членний гетероцикл, 5-12-членний гетероарил та 6-12-членний арил КЗ необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 72с-групами, та де будь-який (Сі-Сл)алкіл, (Со-С4)алкеніл та (Сго-С4)алкініл К"З необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 722-групами; кожен КЗ та ЕЗ незалежно вибраний з Н, (Сі-Сд)алкілу, (Со-Са)алкенілу, (Сз-С7)карбоциклу, 3-12-ч-ленного гетероциклу, 5-12-членного гетероарилу та 6-12-членного арилу, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-12-членний гетероцикл, 5-12-членний гетероарил та 6-12-членний арил КЗ або З необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 22с- групами, та де будь-який (Сі-Са)алкіл та (Со-С4)алкеніл КЗ або КЗ необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 772-групами, або ВЗ та ВАЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл або гетероарил, причому зазначений гетероцикл або гетероарил необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 725 або 272с-групами; кожен К"" незалежно вибраний з Н, (С1-Са)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (С1-
С4)галогеналкілу та (С1-С4)гетероалкілу; 60 кожен КР" незалежно вибраний з (С1-Св)алкілу, (Со-Слалкенілу, (Со-Са)алкінілу, (С1-
С4)галогеналкілу та (С1-С4)гетероалкілу; кожен Ке" та К" незалежно вибраний з Н, (С1-Сл)алкілу, (Се-Са)алкенілу, (С2-Са)алкінілу, (С1-
С4)галогеналкілу та (С1-С4)гетероалкілу; кожен 23 незалежно вибраний з галогену, (С1-Са)алкілу, -ОН, -СМ, (С1-Са)гетероалкілу та (С1- С)галогеналкілу; кожен 27 незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу, (Сг-Св)алкінілу, (Сз-С7)карбоциклу, галогену, -СМ, -ОВ", -ЮОС(О)ВР», -ОС(О)МАА, -585, -(О)АР», -(02ОН, -Б(О)2АР», -5(0)2МАА, -МАА», -МА?СОВР», -МА"СО»ВАР», -МАСОМАА, -МА?(О)2АР, -МА5(0)2ОВАР», -МА5(О)2МАА», МО», -Ф(О)А8, -С(О)ОВ та -С(О)МАА, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл 27 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 2 або 275-групами, та де будь-який (С:1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл 77 необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) 272-групами; кожен 7а незалежно вибраний з галогену, -СМ, -ОВ"Є, -ОС(О)НЄ, -ОС(О)МАчеВ, -586, -Б(О)НРЄ, -5(0)2ОН, -5(0)2АР6, -5(О)2МАчаЄВе, -МАаЄВе, -МАбСОВРЄ, /-МА"СО» Ве, -МА'ЄСОМАВЄ, -МА"5(О)2Аве, -МА"5(О)2О Ве, -МА"5(О)2МАВА я, МО», -С(О)ВЄ, -С(СО)ОВ" та -С(О)МАд; кожен 7275 незалежно вибраний з (Сі-Са)алкілу, (Сг-Сд)алкенілу (Сг-Са)алкінілу та (С-
С4)галогеналкілу; кожен В" незалежно вибраний з Н, (С1-Са)алкілу, (С1-С4)галогеналкілу, (С1-Са)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен КР» незалежно вибраний з (С1-Са)алкілу, (С1-С4)галогеналкілу, (С1-Са)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен Я» та КЗ незалежно вибраний з Н, (Сі-С4)алкілу, (С1і-С4)галогеналкілу, (С1-
Са4)гетероалкілу, (Сг-Са)алкенілу та (С2-Са)алкінілу; кожен К" незалежно вибраний з Н, (С1і-Сл)алкілу, (С1-С4)галогеналкілу, (С1-Са)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен КР незалежно вибраний з (С1-С4)алкілу, (С1-Са4)галогеналкілу, (С1-Са)гетероалкілу, (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу;
Ве та КК незалежно вибраний з Н, (С:-Са)алкілу, (С1-С4)галогеналкілу, (С1-Са4)гетероалкілу,
Коо) (С2-Са)алкенілу та (С2-Сд)алкінілу; кожен 25 незалежно вибраний з (С1-Св)алкілу, галогену, -СМ та -ОВ", де будь-який (С1-Св)алкіл 29 необов'язково заміщений одним або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) атомами галогену; та кожен К"" незалежно вибраний з Н, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)галогеналкілу та (Сз-С7)карбоциклу; або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Варіант реалізації ІІ-2. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації ІІ-1, яка являє собою сполуку формули Іа: в в
Нн вза М 3Ь о
УА
М рай
А
Іа або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Варіант реалізації ІІ-3. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації 11-14 або Варіанту реалізації 1І-2, у якій кожен За та З» являє собою Н.
Варіант реалізації ІІ-4. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації ІІ-1-3, у якій
В2 являє собою феніл або 5-членний моноциклічний гетероарил, де будь-який феніл або 5- членний моноциклічний гетероарил К2 необов'язково заміщений однією або більше 25-групами.
Варіант реалізації ІІ-5. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-3, у якій Б? являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше 72»-групами.
Варіант реалізації ІІ-6. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-1І-5, у якій кожен 27 являє собою галоген.
Варіант реалізації ІІ1-7. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-1І-5, у якій кожен 75 являє собою фтор.
Варіант реалізації 1-3. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації І-ї або Варіанту реалізації ІІ-2, у якій К? являє собою 3,5-дифторфеніл.
Варіант реалізації 1-9. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації ІІ-1, яка являє собою сполуку формули Ід:
Е Е в! н вза М вІь (о, уд щ-
А
ІД або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Варіант реалізації ІІ-10. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації 1І-1, яка являє собою сполуку формули Іе:
Е Е в!
Нн
М
6) й щУ
А
Іеє або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
Варіант реалізації 11-11. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-1І1-10, у якій А являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, де будь-який піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 22-групою, та необов'язково заміщений однією або більше 23-групами.
Варіант реалізації 11-12. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-10, у якій А являє собою піридиніл, де будь-який піридиніл А заміщений однією 2'-групою у показаному положенні, однією 722-групою, та необов'язково заміщений однією або більше 7273- групами.
Варіант реалізації ІІ-13. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-11-12, у якій А заміщений однією 27'-групою у показаному положенні та однією 27групою.
Варіант реалізації 11-14. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-1І1-10, у якій А-7! вибраний з: моли слкльл ля ами
КА і |! и ! «кі ри ях жі п і и Я р ба ер ой
Ук ІЙ З и з я мі ЖЕ бер шк м Ї ! : і і та ! ра р я А ій І Ї ек А щі
У Ме вий из и Тени ней ех київ ки щ Ї 7 Ба Н Кк а «о щ г «ска і я ий 35 ж ях Щ де кожен 772 незалежно вибраний з Н та 273.
Варіант реалізації ІІ-15. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-1І1-10, у якій А-7! вибраний з:
лей ах слалом
Кот ре - мі Коня б м ди М ше те ГІ
Я БЕ - а ж ше ко бе Теза дя й пев де кожен 273а незалежно вибраний з Н та 23.
Варіант реалізації ІІ-16. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-1І1-10, у якій А-7! являє собою: жлли т
Мо 72 Зх уза 73а з де кожен 772 незалежно вибраний з Н та 273.
Варіант реалізації 11-17. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-1І1-10, у якій А-7! являє собою: чжллли 7
Фі вч Уа де 23а вибраний з Н та 23.
Варіант реалізації ІІ-18. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-1І1-10, у якій А-7! являє собою: ли 7 -
М уза де 232 вибраний з Н та 23.
Варіант реалізації 11-19. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-14-1І-18, у якій кожен 2ча являє собою Н.
Варіант реалізації ІІ-20. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-19, у якій 7! вибраний з фенілу, 5-14-членного гетероарилу та 3-14-членного гетероциклу, де будь- який феніл, 5-14-ч-ленний гетероарил та 3-14-членний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше 72772 або 2"»-групами.
Варіант реалізації ІІ-21. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-19, у якій 27 вибраний з фенілу, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероциклу та 9-12-членного трициклічного гетероциклу, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше 772 або 7"»-групами.
Варіант реалізації ІІ-22. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-19, у якій 27 вибраний з фенілу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероарилу, 8-10-членного біциклічного гетероциклу та 9-12-членного трициклічного гетероциклу, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл містить 1-11 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероцикл та 9-12-членний трициклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше 772 або 2'»-групами.
Варіант реалізації 11-23. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-19, у якій 2! вибраний з 8-10-ч-ленного біциклічного гетероарилу та 8-10-членного біциклічного гетероциклу, де будь-який з 8-10-членний біциклічний гетероарил та 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше 772 або 7"»-групами.
Варіант реалізації ІІ-24. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-19, у якій 2! вибраний з 8-10-членного біциклічного гетероарилу та 8-10-членного біциклічного гетероциклу, де зазначений 8-10-членний біциклічний гетероарил та 8-10-ч-ленний біциклічний гетероцикл містять 3-9 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8- 10-членний біциклічний гетероарил та 8-10-членний біциклічний гетероцикл 7" необов'язково заміщений однією або більше 27712 або 2"»-групами.
Варіант реалізації 11-25. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-19, у якій 2! вибраний з фенілу, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридинілу, 1-оксоіїзоіндолінілу, 4-оксо-3,4- дигідрохіназолінілу, З-оксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндоліні-ілу, 1Н-2-оксопіридинілу та 2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолінілу, де будь-який феніл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридиніл, 1- оксоізоіндолініл, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолініл, З-оксоспіроЇІциклопропан-1,1"-ізоіндоліні-іл, 1 Н-2- оксопіридиніл та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл 2" необов'язково заміщений однією або більше 272 або 2"»-групами.
Варіант реалізації ІІ-26. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-19, у якій 7! вибраний з фенілу, 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілу, 1-оксоізоіндолін-5-ілу, 1-оксоізоіндолін- 4-ілу, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-в-ілу, З'-оксоспіро|Іциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-5 -ілу, 1Н-2- оксо-піридин-4-ілу та 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-8-ілу, де будь-який феніл, 1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл, 1-оксоізоіндолін-5-іл, 1-оксоізоіндолін-4-іл, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін- 8-іл, З'єоксоспіро|Їциклопропан-1,1"-ізоіндоліні|-5-іл, 1Н-2-оксо-піридин-4-іл та 2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-8-іл 7! необов'язково заміщений однією або більше 772 або 2"»-групами.
Варіант реалізації ІІ-27. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-19, у якій 27" являє собою 1Н-індазол-7-іл, причому 7! необов'язково заміщений однією або більше 272 або 2'5-групами.
Варіант реалізації ІІ-28. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-27, у якій кожен 272 незалежно вибраний з галогену, -ОВ", МАВ" та -«С(О)МА В.
Варіант реалізації ІІ-29. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-27, у якій кожен 772 незалежно вибраний з галогену та -МА"5(О)2ВР!.
Варіант реалізації 11-30. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-27, у якій кожен 2!» незалежно вибраний з (С1-Св)алкілу.
Варіант реалізації 11-31. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-27, у якій кожен 272 незалежно вибраний з галогену та -МА"5(О)2АР', та кожен 275 незалежно вибраний з (С1-Св)алкілу.
Варіант реалізації 11-32. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-11-27, у якій кожен 22 незалежно вибраний з галогену та -«С(О)МАч В.
Варіант реалізації ІІ-33. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-27, у якій кожен В", Дт! та ВИ" являють собою Н.
Варіант реалізації 11-34. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-19, у якій 7" вибраний з:
й ще фо р ою ! Ме Ми вн ши чн, ; ше ше й м р чне ої го С тр с" мН й ї ую
М БІ 3. Й овен Я з я ІЗ щи чу зи и чи ій -о та кон а ' , -КНн т
Я г
Варіант реалізації 11-35. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-19, у
Со
М
, лим НН якій 7 являєсобою С! .
Варіант реалізації ІІ-36. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-19, у
Б якій 2" вибраний з
З -СН З -СН б ни низ (в) (в) "М "М д д
СНз та тр СНз
Варіант реалізації 11-37. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-11-36, у якій 27 вибраний з (Сг2-Св)алкінілу, 6-12-членного арилу, 5-12-членного С-зв'язаного гетероарилу, 3-12-членного С-зв'язаного гетероциклу та -С(О)МАЯАЗ, де будь-який 6-12- членний арил, 5-12-ч-ленний С-зв'язаний гетероарил та 3-12-членний С-зв'язаний гетероцикл 22 необов'язково заміщений однією або більше 725 або 72с-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 72 необов'язково заміщений однією або більше 22:-групами.
Варіант реалізації ІІ-38. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-11-36, у якій 27 вибраний з (С2-Св)алкінілу, фенілу, 5-6-ч-ленного С-зв'язаного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного С-зв'язаного біциклічного гетероарилу, 8-10-ч-ленного С-зв'язаного біциклічного гетероциклу та -С(О)МНАЯАЗ, де будь-який феніл, 5-б6--ленний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил та 8-10-членний
С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 72 необов'язково заміщений однією або більше 725 або 2725- групами, та де будь-який (Сг2-Св)алкініл 77 необов'язково заміщений однією або більше 2725- групами.
Варіант реалізації ІІ-39. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-11-36, у якій 27 вибраний з (С2-Св)алкінілу, фенілу, 5-6-ч-ленного С-зв'язаного моноциклічного гетероарилу, 8-10-членного С-зв'язаного біциклічного гетероарилу, 8-10-ч-ленного С-зв'язаного біциклічного гетероциклу та -С(О)МАЯАЗ, де зазначений 5-б--ленний /С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил та 8-10-членний
С-зв'язаний біциклічний гетероцикл містять 1-9 атомів вуглецю та 1-4 гетероатома у системі кілець, та де будь-який феніл, 5-6--ленний С-зв'язаний моноциклічний гетероарил, 8-10- членний С-зв'язаний біциклічний гетероарил, 8-10-членний та С-зв'язаний біциклічний гетероцикл 72 необов'язково заміщений однією або більше 7225 або 22с:-групами, та де будь-який (С2-Св)алкініл 227 необов'язково заміщений однією або більше 22с-групами.
Варіант реалізації 11-40. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-11-36, у якій 227 вибраний з 4-метилпентинілу, фенілу, піридинілу, 1Н-2-оксопіридинілу, триазолілу, 1- оксоіїзоіндолінілу, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридинілу та -«ССО)МАА, де будь-який феніл, піридиніл, 2- оксопіридиніл, триазоліл, 1-оксоіїзоїндолініл та 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридиніл 22 необов'язково заміщений однією або більше 725 або 72сгрупами, та де будь-який 4-метилпентиніл 72 необов'язково заміщений однією або більше 22:-групами.
Варіант реалізації 11-41. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-11-36, у якій 272 вибраний з 4-метилпентин-1-ілу, фенілу, піридин-4-ілу, 1Н-2-оксо-піридин-2-ілу, триазол- 4-ілу, 1-оксоізоіндолін-б-ілу, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілу та -С(О)МААЗ, де будь-який феніл, піридин-4-іл, 2-гідроксипіридин-2-іл, триазол-4-іл, 1-оксоізоіндолін-б-іл та 1Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-5-іл 72 необов'язково заміщений однією або більше 7225 або 22:-групами, та де будь- який 4-метилпентин-1-іл 77 необов'язково заміщений однією або більше 22:-групами.
Варіант реалізації 11-42. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-11-41, у якій 77 необов'язково заміщений однією або більше 22:-групами.
Варіант реалізації 11-43. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-11-42, у якій кожен КЗ та КЗ являє собою Н.
Варіант реалізації 11-44. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-43, у якій кожен 22 незалежно вибраний з галогену, -ОВ" та -«С(О)МАЧА,
Варіант реалізації 11-45. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-11-44, у якій КЕ" являє собою Н або метил, та кожен Не? та В" являє собою Н.
Варіант реалізації ІІ-46. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1-1-11-36, у якій 227 вибраний з: м Ні З
ВК. мк як дк на АЖ шк чн у тр
Її Є АХ | Е ; я | й зн | І ке , ралі Осо их ее М шої ЩЕ Її І! та нт ак ї НК оей мем
Варіант реалізації 11-47. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-10, у якій А-7" вибраний з:
Н злим гляди 2 М А (в) «и їі
М | ор Мах МН
НОМ. ж но. : о , т МН т МН м у,
М | у, з '
С но. 0 , ДІ но нН лам я | М
Е зл
Ф МН с ин іЩ | 5
М 2 МУ с хо (е) Сх
Нам Ф ' нк Ф Мк ' ; Н
Е т МН лим лим
М МН МН о) ж | о М М І -Ж хх | Ге) Ж о
М ра:
Й ко 8
Ге)
МН
Це ля М | М хуй т МН
М | м | «лм 2 МН с о с б Ох М | (в) 7 | НМ. 2 " о Хе З
Мах НМ. а
НМ /
Н Н
Й Й с ї с
М
ДЕ сх МН нм но й , Ін (Ф) дх з МЕМ , чер ша дкло й
ЩЕ в: т Я 4 КІ тр др ж
АЛ нки н та ре МН» х ; х
Варіант реалізації ІІ-48. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-1І1-10, у якій А-7 вибраний з:
СІ
Н о Н
М й М и М хх М (Ф)
У | М-й 7 що м-к о / / она (Ф) 2 та но .
Варіант реалізації 11-49. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-11-48, у якій К' являє собою 5-12-членний гетероарил, де будь-який 5-12-членний гетероарил КЕ! необов'язково заміщений однією або більше 27-групами.
Варіант реалізації 11-50. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-48, у якій К' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил К!' необов'язково заміщений однією або більше 27-групами.
Варіант реалізації 11-51. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-11-48, у якій КК! являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил містить 4-10 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8- 12-ч-ленний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил РЕ! необов'язково заміщений однією або більше 7"-групами.
Варіант реалізації 11-52. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-48, у якій К' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де зазначений 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил містить щонайменше одне частково ненасичене кільце, та де будь-який 8-12- членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил К' необов'язково заміщений однією або більше (наприклад, 1, 2, З, 4 або 5) 7"-групами.
Варіант реалізації 11-53. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-48, у якій Е! має наступну формулу ППБ: о г зу,
І Ві
УМ
Хх
ПВ, де:
С разом з двома атомами вуглецю кільця В, до яких він приєднаний, утворює 3-7-ч-ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-8-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-8- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений однією або більше (наприклад 1, 2, 3, 4 або 5) 277-групами; та
В являє собою 5 або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить 1, 2 або З атоми азоту;
М являє собою С або М;
МІ являє собою Се, Мечс або М;
Х являє собою Се, Мечс або М;
У являє собою С2с, М або відсутній; зв'язки, позначені штрихами, вибрані з простих зв'язків та подвійних зв'язків, причому зв'язки, позначені штрихами, М, МУ, Х та М вибрані таким чином, щоб 5 або б-членний моноциклічний гетероарил В був ароматичним; та кожен 21 незалежно вибраний з Н або 27.
Варіант реалізації 11-54. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-48, у якій Е" має наступну формулу Па: с бе / -ккК 7Ас па, де:
С разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 3-7-членний
Зо моноциклічний карбоцикл, 5-9-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл або 5-9-ч-ленний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-9-членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-9- членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений однією або більше (наприклад 1, 2, 3, 4 або 5) 7"-групами; та кожен 21 незалежно вибраний з Н або 27.
Варіант реалізації 11-55. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-11-48, у якій КК вибраний з ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразолілу та 4,5,6,7-тетрагідроіндазолілу, де будь-який ЗБ, 4 4а, 5-тетрагідро-1Н- циклопропа|З,4|циклопента(|1,2-с|Іпіразоліл та 4,5,6,7-тетрагідроїндазоліл К' необов'язково заміщений однією або більше 2"-групами.
Варіант реалізації 56. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-48, у якій В' вибраний з ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1Н-циклопропа|З3,4|циклопента|1,2-с|Іпіразол-1-ілу та 4,5,6,7-тетрагідро-індазол-1-ілу, де будь-який ЗБ, 4 4а, 5-тетрагідро-1Н- циклопропа|3,4|циклопента|1,2-сІпіразол-1-іл та 4,5,6,7-тетрагідро-індазол-1-іл В' необов'язково заміщений однією або більше 2"-групами.
Варіант реалізації 11-57. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-56, у якій кожен 27 незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу та галогену, де будь-який (Сі-Св)алкіл 274 необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену.
Варіант реалізації ІІ-58. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-1І1-56, у якій кожен 77 незалежно вибраний з фтору, трифторметилу та дифторметилу.
Варіант реалізації 11-59. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-48, у якій Е" вибраний з: з КА вне,
Гр -К ро й веж ши ект аку
Є Кк мяч хх к й ЕВ ле
Варіант реалізації 11-60. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-11-48, у
Е
Е їх м
М якій В" являє собою ЕР .
Варіант реалізації 11-61. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-11-48, у якій Е" вибраний з: 2 полк пе - іх цих ї и Її М та шк Бе я ва ко вом
Варіант реалізації 11-62. Сполука у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 1І-1-11-48, у
Е
Е
4. т х м
М якійК'являєсобою ЕК Є я,
Варіант реалізації ІІ-63. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації 1І-1, вибрана з:
В Ск гу - ЕН си
КОЕООСНЕ, я вої В й -й КЕ. с Е І - си з ЕТ Ні Ї іх ГУ ОКА : шк :
ЕЕ ви м Я, ве дб ой ши ще - 0 Ма МН
Бум но дк що нано ХК а ' ! н се Е що СваНе -- се шк: Е У Ше ну в хну
Е М в м а еф ки
Т | Мн О зей в о а М" | в
ЩА Ї у Її а но ра
Кк І но
Е Е СН, й КЕ СН Е КЕ СН Е ; сх Гм
М Кк М
М Н Нн Нн Н
ЕЕ шо Е ЕЕ шо чн ЕЕ чу" а о ФІ Мн» о ця с О учи 7 о ми о Ї у, Ї с (в) М: Хо
НМ Фі , Нм Ф чв , м ,
Е Н М
КЕ сне, й Р фе
СЕН
Фе Щі (я Е фени Е
Мк що Ф См
МНЕ - Ф ЕСЕ - - МН є) То | Ге) о М о 2 Фф МН ль | (о) ч І рух ща (9)
Ф о)
МН
ЕН
Би рн Е Кене Е х Е Е м Фе Ф сне Е
М , Х
Н
ЕСЕ М м. М М нн | м де; шо Мн
О уич и же Ї Фф МН ЕЕ М дУМН
М що Ге) |в) - Ж о ор о) і й НМ. 2 ' й ,
Ма НМ. нм--/
Н СЕЗ н СЕЗ КЕ СН Е пе Е Е ср ЧИЙ Е іх ня ня ДМ Фі | щ,
М н Н Е Мн М М
ГЕ чут як. М Е шо ЕЕ шо ле М
ФІ 5 ХДС о ме | ий о мя о ми хх Ж МН --- сх но. но. , Мк дем ' роя є Що Її" ЧИ:
Ж ой м І жо пе : є" па
НІ хм Ї В іш їх Я 2 шк чи ка ШИ Я
І: Я: щ Ї та Е. Н І Ше 7 : й ; ел у ВІ м Ки ж у т ск НМ. АН шт Мн;
НО и й я
Я ки Ка ті Кк ях та фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук.
Варіант реалізації ІІ-64. Сполука у відповідності з Варіантом реалізації 1І-1, вибрана з:
Е й Е Е Н Е Е 1; Е п; Е «м (Фі нм Фі
Мн М
Н о ме | А Мо о мя | у; М. 57О
М-- ' М-М ща она й: М в дк й: 7 о та но та фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук.
Варіант реалізації 11-65. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І, описану у будь-якому з варіантів реалізації 1І-1-1І-64, або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, та фармацевтично прийнятний носій.
Варіант реалізації ІІ-66. Спосіб лікування вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає, у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки. у відповідності з будь-яким з Варіантів реалізації 11-1-1І-64 або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки.
Варіант реалізації 11-67. Спосіб у відповідності з Варіантом реалізації ІІ-6б, де вірусна інфекція, викликана Кеїгомігідає, являє собою вірусну інфекцію, викликану ВІЛ.
Варіант реалізації 11-68. Спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули !, описаної у будь-якому з варіантів реалізації 1І-1-І-64, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається зі сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів ССР, інгібіторів полімеризації капсиду та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, та їх комбінацій.
Варіант реалізації 1-69. Сполука формули І, описана у будь-якому з варіантів реалізації 11-1-
ІІ-44, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки для застосування у лікарській терапії.
Варіант реалізації 11-70. Сполука формули І, описана у будь-якому з варіантів реалізації 11-1-
І-44, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, для профілактичного або терапевтичного лікування вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає, або вірусної інфекції, викликаної ВІЛ.
Зо Варіант реалізації 11-71. Застосування сполуки, описаної у будь-якому з варіантів реалізації
І-1-и1-44, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування вірусної інфекції, викликаної Кеїгомігідає, або вірусної інфекції, викликаної ВІЛ.
Варіант реалізації ІІ-72. Сполука або спосіб, описані у даній заявці.

Claims (33)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули Ша: З --а в й вза М в 1 19) М Б: 7 у щ ОАЄ ; Ша у якій А! являє собою СН, С-73 або азот;
Ддг являє собою СН або азот;
В' являє собою 6-12-членний арил, 5-12-ч-ленний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-12--ленний гетероарил або 3-12-членний гетероцикл ЕК! необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 7"-групами, причому зазначені групи 77 є однаковими або різними;
кожен За та ЕЗе незалежно являє собою Н або (С1-Сз)алкіл;
7 являє собою 6-12-членний арил, 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикл, де будь-який 6-12-членний арил, 5-14--ленний гетероарил або 3-14-ч-ленний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772 або 7"», причому групи 27712 та 75 є однаковими або різними; кожен 272 незалежно являє собою (Сз-С7)карбоцикл, 5-12--ленний гетероарил, 3-12-членний гетероцикл, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МА В", -58", -Б(О)ВР, -5(0)2ОН, -Б(О)2ВАР, -З(О)2МАЯАЛ, -МАЯчВА", -МА"СОВР, -МА"бОгАР, -МА"СОМАчА", -МА"5(О)2ВР, О- МА"5(О)2ОВР, -МА" (ОМА АЛ, -Б(О)8", -С(О)О8", -С(О)МАТАЛ та -5Х0)2МА"СОВ, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 5-12-членний гетероарил та 3-12-членний сгетероцикл 528 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"2- або 2'9-групами, причому зазначені групи 27: та 719 є однаковими або різними; кожен 2"? незалежно являє собою (С.1-Св)алкіл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, які є однаковими або різними;
кожен 27 незалежно являє собою галоген, -СМ, -ОН, -МН», -С(О)МАч2В! або (С1-Св)гетероалкіл; кожен 2794 незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С:і-Св)галогеналкіл; кожен К" незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-ч-ленний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 27с- або 219-групами, причому зазначені групи 272 та 279 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2':-групами, причому зазначені групи 7": є однаковими або різними; кожен КР! незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл або 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7--ленний гетероцикл
Зо або 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 275- або 219-групами, причому зазначені групи 272 та 219 є однаковими або різними, та де будь-який (Сч1- Св)алкіл КР' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7":-групами, причому зазначені групи 275 є однаковими або різними; кожен Кл та Кл незалежно являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, 3-7-членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, де будь-який (Сз-С7)карбоцикл, 3-7- членний гетероцикл або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил Кл або К" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2'1с- або 219-групами, причому зазначені групи 772 та 719 є однаковими або різними, та де будь-який (Сі-Св)алкіл ВУ! або В" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 215-групами, причому зазначені групи 77 є однаковими або різними, або КУ та КЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, причому зазначений 5-, 6- або 7--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 275- або 219-групами, причому зазначені групи 727": та 279 є однаковими або різними; кожен Кг та 2? незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, або 92 та 2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикл;
77 являє собою (Сг2-Св)алкініл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами 22, причому групи 22с є однаковими або різними; кожен 722: незалежно являє собою оксо, галоген, -СМ, -ОВ", -ОС(О)ВР, -ОС(О)МАчЯВА, -58, - З(О)ВРи, -Б(0)2ОН, -5(0)28Ря, -(О)2МАНаВ, -«МАч А, -МА"СО Ве, -МА "СО ВР, -«МА"СОМАЧВ, -МА"Б(О)2АРе, -«МА"5Б(О)2ОВРи, -МА"Б(О)2МАЯ А, -МО», -Ф(О)В, -ЦЩ4О)ОВ"" або -С(О)МАА;
кожен К" незалежно являє собою Н, (С:і-Сад)алкіл, (С1-Са4)галогеналкіл або (С1-Са4)гетероалкіл; кожен КР" незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл, (С1-Са)галогеналкіл або (С:і-Са)гетероалкіл; кожен БУ та ЖК" незалежно являє собою Н, (Сі-Са)алкіл, (С1-С4)галогеналкіл або (С1- Саі)гетероалкіл; кожен 23 незалежно являє собою (С1-Са)гетероалкіл;
кожен 77 незалежно являє собою оксо, (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -ОВ», - МА А», -МА"СОВР», -МАСбО»АР», -С(О)А8, -Б(О)О8" або -С(О)МАА», де будь-який (Сз- С7)карбоцикл або (С1-Св)алкіл 77 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 77а2-групами, причому зазначені групи 272 є однаковими або різними; кожен 272 незалежно являє собою галоген, -СМ або -ОВ6;
бо кожен КЕ", Ве5 ДАе5, До» та Ве незалежно являє собою Н або (Сі-Сдалкіл;
кожен 727 незалежно являє собою атом галогену, який може бути однаковим або різним; та п дорівнює 0, 1, 2 або 3; або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
2. Сполука за п. 1, що являє собою сполуку формули Ше: к --ех В! й вза М в (о) 7 и: АХ д2 Б йООТАТ ; Ше або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
З. Сполука за будь-яким з пп. 1-2 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що К' являє собою й У с М (о м де С разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл або 5-9-членний біциклічний карбоцикл, де будь-який 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл або 5-9-ч-ленний біциклічний карбоцикл С необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 7"7- групами, причому зазначені групи 7" є однаковими або різними.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка д Щі; М у відрізняється тим, що КЕ! являє собою Е А,
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що 7" являє собою у й тж7 де кожен 7"" незалежно являє собою 272, 7» або Н.
6. Сполука за п. 5 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що: кожен 22 незалежно являє собою галоген, -СМ, -ОВ", -МА"5(О)28Р!, -МА"5(О)2МА В, - МАВ, -МА"СОВР, -МА"СОМАВА" або -МА"СО2 ВР; кожен 2"? незалежно являє собою (Сі1-Свалкіл), причому зазначений (С:-Свалкіл) необов'язково заміщений 1, 2 або З атомами галогену, які є однаковими або різними; та щонайменше один з 7" являє собою 772 або 7"», де принаймні два з 7" незалежно являють собою 279,
7. Сполука за п. 6 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що кожен 772 незалежно являє собою галоген, -МА"5(0)2АР' або -«МА"5(0)2МАч В.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка 57 Е Су --32 - відрізняється тим, що фрагмент -ллля являє собою лилл , причому 572 являє собою Н або галоген.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що А" являє собою СН або С-23.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що А? являє собою СН.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що кожен 723, коли він присутній, незалежно являє собою метокси, диметиламіно або метиламіно.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що кожен Заг та З» являє собою Н, або 32 являє собою метил та КЕ? являє собою Н.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що кожен 72г незалежно являє собою галоген, -ОВ", Мав", -МА"СО» ВР, - С(ООВ" або -«С(О)МАВ, причому кожен 722с незалежно являє собою галоген або -ОВ"".
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що 72, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 725- або 72:-групами, являє собою но ро о - --щЩ - - о л лий ; он, жи днини п а но с р; - ї б З -- Що ШИ но о- з но з з що | з що | з ЩІ й щи й он но Ї з Нам з з з з он з щ ; НМ, : або но-/ 07,
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-2 та 5-14 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що () К' являє собою 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-членний трициклічний гетероарил, де будь-який 8-12-членний біциклічний гетероарил або 8-12-ч-ленний трициклічний гетероарил К!' необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2"-групами; або (ї) Е' має наступну формулу Па: у лі -М Хй с А ; Па у якій: С разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 3-7--ленний моноциклічний карбоцикл, 5-9-ч-ленний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-9- членний біциклічний гетероцикл, де будь-який 3-7-ч-ленний моноциклічний карбоцикл, 5-9- членний біциклічний карбоцикл, 3-7--ленний моноциклічний гетероцикл або 5-9-членний біциклічний гетероцикл С необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7"-групами, причому зазначені групи 77 є однаковими або різними; та кожен 7277г незалежно вибраний з Н або 77, причому 2"-групи є однаковими або різними.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що кожен 7" незалежно являє собою (С1-Сдалкіл або галоген, де будь-який (С1-Са)алкіл 7" необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-2 та 5-14 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, у якій К', необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 7"-групами, являє собою: () й о- х Е СЕ о М / - а шт й МН й Мо 2 нев ний ли їй 5 Є Х 25 у 2 їй е І м що мч ХЛ м а; и; а; М " " 7 / М а в ж м о и по В п по пп пд п под п пис ! см з он сі МН» ть ти ли 2, Я я, т, х а г є Х 5 і г Спо стос Хі Сх сх М М М М М М М бевж вав ни и: ми и в са Е Е Е о. Е КЕ , он, СІ сі м СЕЗ с т -т36- їх т Я Х фе лю СО СЮ ст Со Со М М ді М М М беж Ге , ре с, і ж В ле СЕ Е КК о З Е Е Е Е Е Ї "м г ; Гм Мк М обо-К Й Н М «Же у; й дЮ- До, як з Е т з я з х з по я з шо з ШИ з т з
НО.
М . о М (С сі рай просо с й ща сі | м ой ! о, Я т, те або я уабо (і) - й те дек А рнка Коран пра кі ричні ел и ни; оди Ас Со Ко їди я ха у; ЕК ж Коко я ме
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 та 8-17 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що 7 являє собою: () феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероцикл або 9-12-членний трициклічний гетероцикл, де будь-який феніл, 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, 8-10-членний біциклічний гетероарил, 8-10- членний біциклічний гетероцикл або 9-12-ч-ленний трициклічний гетероцикл 7", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2'12- або 2"»-групами; або (ї) 27 являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл, де будь-який 8-10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл містить 3-9 атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів у системі кілець, та де будь-який 8- 10-членний біциклічний гетероарил або 8-10-членний біциклічний гетероцикл 7! необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 7712- або 2'»-групами.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 та 8-18 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що кожен 772 незалежно являє собою оксо, (Сз-С7)карбоцикл, галоген, -СМ, -0-(С1-Св)алкіл, -МАчАп, -МА"СОВР, -МА"СОгАР, -МА"СОМАЯ ВА", - МА"5(О)2ВАР, -МА"5(О)2МА А або -С(О)МА В. Зо
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що кожен 7"? незалежно являє собою метил або дифторметил.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що 7! заміщений 2 272-групами, де кожен 772 незалежно являє собою -МА"(О)2Ае", -МА"5(О)2МА В" або галоген.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, яка відрізняється тим, що:
() 2" являє собою ши х у 0 хну х р-Мн ох МН х ОК п (Ф) НМ-М | М-М | км | АМ | М | ХУ М. о-М ХУ МН Мах ИМН. МН або НМ. СИМН. необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 772 або 275; а «А а»
/, . МАМ (ії) 7! являє собою / , де кожен 7712 незалежно являє собою галоген, -МА"5(0О)2Ве! або -МА"5(О)2МА В; або (ії) 7", необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 2772- або 2"»-групами, являє собою Е СІ о- с С ще н Н н І х ве х Мія жх Мох Мід Ж Мод Ж он: г хі М со Лк ох | -й ог, -й о т, лк ох | л-я о т, 0 | ля | х и с сх Се х ко Сол ; в ї а МА о Со ЖК М Я, 50 УМ, М шо «ал о «А о АтиТУувя ЖК ОМ о Ку ох я ох ж у ох - К ой А Кк) ом р ох ж я о о. йо й: сі і. х МН СІ в М. лов х уия М м х МН; о-4 й х М. го «Хв (в) 7 из Х шт / Й 7 58 Щи , М- , М-к , жк , а, ран не , НК ох, са сі с сі сі а жо МИ Хе бе ще МО т з х Кк Ж х М х Хе-МН , во й бе л-я щу , -й т -к о ли па СІ а С о сі сі с с сі (о, н Кеди и же де ж ж Ум СЕз р в Ж-к л-м лм й -я о СІ а с а а 196; о а, о а. ря ; М «А -2- Хо р 4 , в Ще й о х у М ла УМ Ля о ли о М но 7 -к Им т о- (Фі що СІ см У Е н Мо ку ХК о Ас ум хо . ЖД ки у с. оба Н М-М М. н Н А М А Мн 7 ко бе Же кн МОУ ою журн Я М, Лем о мно Лем о й о-М ; ХМ ; ро ; ем ; ї ; н но вед: но «ля, ку й ХА о ХА Де Л-м с 7 С 3) Ум МН м 5 Ук 5 н Мн Н н 2 М х м. М м зи ро М м тож Мн ФІ, й МУ Ку « ж М ху Мо х- 7 ум ей Мн», С, о-ї ї, о, ИН, Е , Е ке дам, Мн А Ко х о Ж у; Мн Х о зм ле и оо р 000, Мне, НММО о, Мне, о, 00. або о.
23. Сполука за п. 1 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, що являє собою н ГК у реа ро ни ЧК: ви й й КЕ ОЕ ОснЕ.. й А Ей ; х ОО чаї мех М ОЩИКУ н | м отит К Ї ни киш ї й ле В ВУ т Ї й нн ще седину содвкн тре й шк а. дей 0 Мав ща | 5 з о І: 7 шо дай НО и й но. с НО ях х ях йх нос. св. ел на чу пиши ек кни в пак Ві йо КМ я ни і ї во ноя Кк те ще ие, КЕ з рі ши пер й «А Ноги наш ри х І ри х Й н СЕз Н СЕ. зн, Х й Е ап з ,е Е х т їх н | ці фі н І м фі М Н Н ГЕ - ЩІ о Е о ца Ф (в; о я Фф о с | НМ МН р: Мне но. й но Е Е ; ших є н ЕК се о Яре С; М н / й М кв 8 Коб 7 н (Ж в М | у; й о М | УМ оо М-- - 25 они и м в шк лем оо но Е " Е з Е КЕ Е Н Щі Н КЕ в
Е. Е ап, Е. Е Е пос коро кут М Е М Н М Н Ї ше а осо, 00 МН о Н (в) Ф Н О мить с у ІК М я 7 во Її о Ди - кох я" щі но он но
Е Е Е ноу КЕ Е Кк Нн Е ЕК Е , же шви т ярео у ня Ї М Фі М н М С ЕЕ М й Щ в о СІ Щі - сі МН о С КМ Фф Н о Ф н | мк -0 о М Мо М" ч Мм-М В | // чаї Ї ро Ге) до / ох в с Я -Мм хх М но но но, з з з КЕ К Е у Й що Е з у ше Е 1» ху ту с т нях М , Н ; К Н Її І т М нн Ге у Е ке Ф а - сі ів) н (в) Ф Н й М - о ул Ф Мн, М | У го м | У 2 о й Ме / мем ох За А-Мм ех "а А я но но з з ЕЕ І Кк Е н ЕЕ ЕК щі ших Н Е ЕК ва і Жро Оу Яр у Н 4 Ї М Не М н М М еЕ К еЕ Нн 7 що; сі Е - сі во З М »о Н о Ф о | у о ня Мо 4 с М-М | // чай М она / М ре й о р в ЯМ ох он с зи МН у на. й ; Е з з Е Е но Ї Е ук шх ноу в пе) суді Е Хм ІФ Й грі Е Н А | Й Не М Н Н І М Е М. сі Е н я шо би М о о Ї щи оця Мо М МН; они ит | те 4 с й З и М-М ль З ММ Ге) ДУ ів она / у НО. з з Е з Е Е Н ЕЕ Кк й шо в 7 х Е ня | м Г н | м он М Е М сі шк: 8 ча, оця М зо МН Ї М-й на Зо й она с / (о) они ; з Е о но Ї в Н ве Н ОН суд Шах ярео Су Ар Гу ій н й Н у Н Ї є х М Ч в, Мн СІ М Е Н (о ших тою роде - ту о шк У и о щи М о вс гла Ма з ММ | Мм-- 23 она / с МОУ Ї (в) 4 Х шУ 7 й ; но з он з
ЕЕ ЕК Кк ве н Е ЕК рон в ав й ДЕ «а і А і М Е І) м й що, Е Е М н Й А н М Е І й 4 Щ і Фе а сі Фф Ге) о я | й ІФ У ре | ; Й і ке) он с М М Т с М-М АВ она в Мне Я но с 7 Що но з з ЕЕ ! н ке і ле й мл н ЕЕ я у НЕ ка Е Я в І, й Я З я ї 4 Е ти їх Е М н є й це еЕ Е н й Ще Ї М й - сі Що М ї сі Ге) А Н во ше ЛА кю ху мя щ М. р, ге) они» М она ит ЗХ. ноу с й но й і. Ит Н КЕ ! | і Н Е й . в , Н Е Н Е дж (ФІ й ак ЧІ Й Х " ц у Н Ї м ФІ Н 4 | м (ФІ Е Е М її Що її КМ А й що; в ши; з ї ї Ге М Ї о у / х щи ; Фф 8 о М
А . ра) що й їн р у М ) в х | М-- 57 р я, в дп Зх / Мої ХХ Фн но к І Е Е й Е Е н Е Ку ( Е зв, Е. Е У Й й м й ! 4 аео М м г; 5 і ЕЕ М Те М і й - сі ще: М га ог І І М і і у; Мне І о М й с М он» с /-м де - - со | / Я М ай но. яти Ген ноу ок й і а, су 4 Ї | і М / Е 2» Е Е в) ЕЕ ЕК Н Й н Ї ре (Я 5 " м щ Ю М й Е Н Й М 7 -е Н є - у Ге Е З с Ше о о ІК МН. Ї р / і і / 2 - М-М ) дк ня М онах МеЗ лм с 7 о с | М-й ре Ге но. Ж ЯМ ох з КЕ І Н ЕЕ но і у 4, те У зл. Е с ( Е Іщ) Е ЕК н зм н Їм ФІ 5 Е М Е С 4 Ї ; (, І Е Н Е й й й с - сі еЕ М Н 8 шо т, о ме но КЗ й і М и М Жх ще л-я Малий ша М Зх, М щ Ї онах / о ГК он до в. емо ох з г но з
Е Кк Е Е ЕК щ) Кк ноу ок ; од Їж (Ф ни Фе: , Н и й Н КЕ М сі Е М н - чу Ф Е - сі о н М М Ф о Ф р о о 2 н са | у, МН» р І Л-м я М Ї у; кю с Мм-М я ру Зх р она 7 но но з , о / з Е Е Е Н й Е н т вк н Кк А є Е Е Е суд Їм Фі Ї м Фі Н | В, І) М Н М є тА РЕ Н Е Н ТЕ -е М. им о сі Е о в Ї н (в) Ф Н Ф (в) М й о н ла КГ Агу ее о Зх з М-М о (в) / тех ох ш7 7 -й-О г ду / но но он ; з з КЕ Е Н Е н шк ОН к Е Й Е пр Х зл кт по Н | л М р, М ТЕ М М Е Н Н М сі Н Е М М М с о хо Ї я | 7 но о Фе н ме р -я Ве са | я о р І а Е й ч Лем ох но - й ; с дн но , Е Кк Е КЕ Е н шк уж е Е ці . є.
Е З Ї м Ф, дн "м І) , Ї "м М Мн , М щу М сі Е Мн КЕ Ф Ф Е ее сі (в) Н ї й ! 4 М у Мне що Ї м-й ( о М Ме ме и й о МА дня г но но но.
Ж 7 з з ЕТ ,; Е Е Н Е Н ших о, у; ап є Е ( Е н о еЕ ня м Н | м ра й М М Н Ї Що щи М Щі ї ії чу чем, Ф й КЕ - сі м-н Н м ) ша о М Ух о а (Я І (в) Ї їм о М УМ ао й Я ра «МГ АбоК КЕ й но он , ; но ки Е М ! н в Кк н А но й е ру ав) Е ; ти Ух й ХО т, У й Н І м Н , Н | м еЕ М Е М Нн М Н Е - Е що сі ЕЕ - с 8 во С (г) Гткай Ї у М, о Гай Ї у; М (о, (с) а | . М о 57 М-- 87 зе ом ох он оя З М т / М-М о -д / в: / х но й й 4 но з ' й
Е. ЕЕ Е но ; ЕЕ н І КЕ Ї Ме й й М є Б ) і ! є т, х й М Нн Е ІЙ й "й ЕЕ М Й ; о тус Ше вдос АК, Н о А Н І к-й М -- ї | где ре | ; ри АГ они т ля г М-й сво що 2 Я д У дО хе Мо но КЕ ' Нн Е й С Ее. Е у й й 4 у. Н ША; Х що " же Е а Е М й й і ; І Е Нн Е М " і - Е М Ї М СІ що М ве ! ї сі з З У 24 | Ф І о о а Нн -М са па лин су с: м-й | Мо снах ; с Мм-М 5-3 7 - 7 Що; Що но Е ЕЕ К й ; й н Е Кк Р / лів ко Я / Е Но нм е М ФІ що Що ФІ 2 во г Е х ! с Н ня М сі к її Ф ЕЕ М о я Ф Но і Ше у (З І Ї яви они» дня іє А онах З Л-м Гу й й й Ве ; о н с | тя-к дво 2 т но в ЕЕ но Е ЕК і й / м Фі Буд й у з і М І) (м х й й " М т, ХХ й М Е КМ " це М сі у Н о М і Н о о Ф Щі й с | 7 - с / М» Я І М они Ме а а де й ях он | М-К в ра ла: но АЛ ! Щ Ір й Б : Е Н Е Кк кч іх н | м Х і М і л 4 Е д х ! ц ї м су, Н ї і ї ! к т, Її х Е й й З с що М (в) Е н З // Мо о Ф і Ко Й онах Дом й не і ке Ге) | М Ч 8-7 ща М ру з / -М Й і т - 0 с Ї м-к Я -М о? з Мне щі і ще но н в А но о Е о ня м (З " Х ' і і : Що у н І м 5 Й ЕЕ - Ен мк н М о чу Я тре Що ; в ї хе М Ге і, єн р» М-М | Й ; й « Ж - Мне у - но но. хх, Ї в- дво ш й; з н й й й | Й Е ан, 4 й ї ( Е 4, е. Е у Й й н Її м «я Х : й їм т, х й ; о й М Н | Що М К І - і Ге М о Фф у; о | Ї, і ка й ій м й Ге) с | МН» І ж й ут Що й Й М - цо - М ч | М п ра на. я ах , з он з
Е Е Е Е но, Ці Е Н т ЕЕ 4, е Е у Е Е Е нях Км ФІ 5 іх м Н В, Їм е н Р М, Е Е М М н Ф шо сі (г) Н м М о са о З Н І в-во "7 | о М ЩЕ дУ / та он с Ай-М | р м-й 8 у
І. й й но| 7 о он М х з з КЕ Е ' Нн Е н Е Е в, е. Е ач, 4 ІФ, Е нях ДЖ ФІ ня Ще М Е н бе - Й - сі ГК О из З Мо (й МН й чо хо | нм-М во - -М са р. / онаєх о Й З он тм з Х з КЕ ЕЕ Е 4 4 Тв Е у шо А у шо Пр и, Е т а, Е т іх (Ф Х х с ;, Бе я о; М М Е е Нн Н Е шо Щи: - сі й - сі (г) Фф Но Ф о А Фо Н МВ о шля Ї У-но хЇ (ЯК а йо нм-к 87 он З МНИХ жхВ / З М о? дО й (а она ох -М он Н з з Е й ; КЕ Е КЕ Нн Е н Е Е а Е. Е ав, е. Е А, не. Е нях ФІ н (м «Їх ФІ М М М Е н е Н Е Р ше Е - г са Е - сі (в) Ф н (в) мн йо М С: Мо о З ЦЯ І у, о | Оу мо м Уо я Ак у яЯ - 12 вм-М ве д-7 ни но д-о но -- / / он ; з КЕ Е ШИ ' Е Е н Е н Е а, е Е ав. Е Е те Е Е т У 2 н Їм (я н Її Її м (я М 7 Е М Е Нн Е М Н Е Нн й - Е шо сі у Ф щі й: (є) М Ф М о | М о м" Й Е І / о ки у ув, Ї да - М-М | и р - / -М о Е дУ / М ру - М-М ай С В, но но Ге М " / , , ЕЕ Е КЕ Н Е н Ек Н Е ав, е. Е « ФІ, Е ав, є Е т, Ю їх свое м; с А М Е н М Е Н Е М Е Н У Е Е ж ту в ом Мн (с) - М Ге; Гай о ди» у; М. хх КД Ії з ун Ї о схо Мох й я М-т -2 - -м -- й С но й шй8У 7 В) он о , он ; ЕЕ Е Е Н БЕ ЕК Ів) шк в) КЕ в ро ( Е Су 4 (Фі Е « 5 Е няХ Я й н Що н Ї що М Е Нн Е ЦІ І ес Ше Шо й САЖА, у Ф на 8 й Ї у о ня Ї ун» МН М-М У мн. Мм-- 0-Й он З / о 2 с М она й дм й ж / Ге ; но з з
Е є н ІК Е Н ЕЕ Е Нн К ву 4 Е я Ї ї й й 4, ( є Е ня ХХ м Ще М н | м й Н Е М сі РЕ й Н ЕЕ і сі ! З - о дить М. --МН Н (в) І оуь О м» Ме ій Мне - М-м Ї 7 ео ) щи й я ИН З т й Ж-х2 / са , С В, но он м з / з Е Е Е , щі ЕЕ Е Нн ЕЕ Кк у Щщ) КЕ Е 1 пр г ї 4 4», 4 еЕ т, Ї У н Ж х Ї М н л Е М н / М н М Е н
Й М. зх ЕЕ Є Й М Б во Й (в) М о М Не ма Мн, й: М бу о ру Її яд о ІЙ у; Мне Її а а - й що | /л-м но. -Ж- з Я з но Кк Е " Е ЕЕ і) ЕЕ щі Е ) ЕЕ Кк ан, Е р ЧИ й а Е й Ї ЗМ Н Ї М т, Ї Зм н и М н й М Е Н М Н РЕ що Е шо зи ЕЕ - с Я о | м Н (я й о Н й І | у Ї - Яд я | Й во М-М - оо с М-М о с с / Мн. дО 7 --О 2» но з но з з Е Е Е ЕЕ г й тп, н Е Е Ану Е. Е т Е зе З у, Е у Ж З Нн М Ж | м , Е М Н ; Е Мн Е Н Е М Е о с о Фе сі Е що Ге) Н ши вн ЩЕ м ал й о А с Н Ї го р | - УМ й М | р, М - Лем / -- о М й й | с рано: Я -- он ; ; он , КЕ ЕЕ Е І Е Н Е ЕК Ко ок ав, е Е де Е Е т, т і; н Ле І Зм Фі | М Й М М вн е Н Е Оу г ше Ве й ї : Ф ГА у М М М о о М М о чх УМ со ще Ім лі | ів Го че | М-М ох -М б / МН. - до З и ох -- 2 но он ; он ,; ; їк ЕЕ КЕ щі) ЕЕ Е Н ЕЕ ЕК Н ших 4, ги Е а ГЗ Е Ю 7 Ех Ю М ев -- ев; М Е нн н Щі - сі Е - й - сі Ф Ге! Ф Н о Фі Н О ие КМ М Ї У й Ї У во Ж дв он чі М-М о ух ча М-М ох М-- 2 ра о / Мн -х й / мо ке! й й / но нії но - ; ; Е ' КЕ КЕ щі) Е Н Е ЕК Е ав, Р. Е ап, Е е. Е Ю іх т, М (ФІ, С о; ще М Е Н М Що, - сі й - - сі о Ф Н о Ф Н М М о Ф Но з 7 в «лиж з о - ем о7 У ду - в) ру - ум /
но. й р он ; з он з
ЕЕ н в Кк 4», 4 (Фі Е ій Щі Сх Ї м (С є Н см ще - сі - сі ве Ф - (9 Сон уро он емо ох Ме й д дк -ї у, М / о Ж он р ЕЕ ' сі н ЕЕ е Е Буда й Їж (А Н Ї ки Мн Е Н шо сі Е - Ге) Ф Н о 2 Ф Н І! з Й Ко М Ще) М М Гож дк ИМОі они и им ох щ он з ія І Е Е те Е у й у Ге! і ФІ 4, є еЕ у й й а, Е щу; Н Ї м (С су Ло; н Е М Н н Ж ї-оя Е шо сі в Мн воФе а усе к йо ; Мо о мих» М о он р. ня і вро ше М д- (4 ш / / Ї Й во -Жх ї- У Го ; Мне й з Ге Е НО у й рр Е в у тв у й Хм ГУ су 4 є ав, Е Н ц Н Ї м А ОО / Ге) / ЕЕ М ій Мн М куй Е Н а Е н І / Ф Е - сі М МН О ми» Мо ф ; Й о Н зем Я в-во З дк р. , - / / І - м-М вко шк / го он теми МН з | Готи КЕ сі Е " Н ЕЕ Кк Й й в 4 Е Й Р. Е Є Її м сі Нн М н Ї М є - М а й С і Ф і Ї Н і у сі Що 8 м У ун Ї я МАЮ ВУ О дих Мо онояи и о-м ш- / о Ї Гдк р но | 87 ру - ум Й но! о з з Е М; Ек но А в Ку Су, 4 Е а, е. Е й і г з ( е Е Кн ну м Їм (Я - сі Е Е М н І о М М о М збої ефе вве я м-й в о ви і К о са ре с / Ге, "мне | р ї їх т-- Ма у; Ме - їй - но дж ее р ще л-к ї , но Ж о з Е Е , н Е Е н Е Ку зп Е Е з 4 4, їв Е Й Що З ( е Е М о) Ї м Ь; ЕЕ Н Й Що М Е Нн М фі Е М СІ М 14 ; І) сі Ї Й до Ге) с Мм-М ох М" М о Й - / Мне | и, лв-- І з і М Гу М-М ог у но я. - / М о У р - М г ; но. ай о з з
Е ЕЕ Е Е Не , Н ЕЕ ЕК н ЕЕ ЕВ М й с Е А ї, Її Я ти їх й но ( Н й Н Ї я М " М М М сі ї Н Е Н М Е М е) н г в Су о У о Н - М-М М | Мн М | ую но 7 а за ем Ме й онах сн и ит ох з ЕЕ ' Кк ' н Е Е. н Е МН й й г» ( Е 4, еЕ Е Е ва -Ф ( М л М Е н М М сі Ше ше З М: о М о А в Мне | у 'дккй М (г) МН Й 8-7 Ї Ї ки у до ИЙИ-мМ й в: зим 0-й но | 7 о Я- Х но -дщ- о з Кк " І Е вк Н що й й Й Е МН З Е 4, Е Е "о-5. Ім я і: Я М н | м н ЕЕ - Е М н іх) СІ Е М Тк, зу г КК у М УА о Її Мн о У. они т» л-я Е М СОУ й н-кї й Ї М Ж ов ної! Ж 7 о ро я -М ох дО о з з Е з н Е К/ е Е а, є. еЕ й ШІ Е Фі г 4 а. саше Хр Е Мн Н Ї ща Н Е - Е ВЕ ще сі М сі СС, Фе во ма Мо о цит» М м М І Йо | Й Й. р я ді ра и ох | - те У но, о ної! 2 й (в) он т з з се Е ; а, е.
Е з й й М й й 2 г Ан, Е І м й і; о М н | м Е н М М Е н М сі фе Щі - а в о МН Ме 2-Х О из М 8 І х о | я я т-м М м ї она Ї у - - / -М (І хо Мм-к перс о 2 7 Кк " І Е з Н КЕ в Е Н Е Е є.
Е сх пу Я Н Ім (Ф БУ х й М Нн | Ж н г н -к м М сі г г РЕ Н а Су Ф Її М вед (Я Ор с Мм-М ів) -а - М-М й р ; М й Я | М-М че й й но - Ме / м з с з но Е з Е Е: (й є н й Е Е ери ай що вед ШИ н Ї у; й Н М о мя Ф н чу | о о Ф ці ММ го О ми М н моз М ра Я т; Ї Мов- ше Ї р М-й Е - - ра но но Ж ні о з з з
Е ЕЕ Н Е Е Н Е ЕК е Е жо ад 00 ня Що Фі ня щу; в. Е Нн н н Я що бу сі у сі о М С о м" а са М о М. Ф іє (9) щ Ї щі І м-й о Її а М К 8-
р. / Ге) Шк її она ни о. но. -- / Ге) но Ук є надан й Е ФІ 2 Е е Е т (У о. (3 Фі ФІ р М п М сі СІ то Фе Кв - о (в) н М | з у; М до Ї Ф Н сх, Мн. -ч о о не й Ра. им оо Кз и М - ум Й , но у ш--О о
24. Сполука за п. 1, яка являє собою: () сполуку формули Е н ши суд Е т. Ї іт н М ц ЕЕ - а Н о) М Фі М М М св с МОУ де / но або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки; (ії) сполуку формули Е Е-НЕО 4», Е «м Фі Е й н Ше й в ГАК у и м-й то - ше но або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки; (ії) сполуку формули
Е. Н ЕЕ 4, 4 Е нях А Ка Е Е - сі ГСК М | у; М, шо З А-М ох но. Е або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки; (м) сполуку формули Е щі ЕЕ Кк с Е м н М ц ЕЕ - Геї КК в м Ї / М 87о мем ох маш но або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки;
(м) сполуку формули о / н М, е и " Ф й нях А що що - СІ (є) чх | ФІ у; М о ра. Мову но або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки; або (мі) сполуку формули 4, ,е. Е М щі; - СІ вв і Я -К о ще / не)
З . або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
25. Сполука за п. 1 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, що являє собою: но св мн є КЕ ООН, й Е ; ! ОЕ. ч не: ка Я к у ій ко й К «Е й с ті Щі ки Ку й ' ; : ро ШИ й Ж М вн
КЕ . е з " ; т ще З ь Маси ИН обр, АЙ Нут з и и чх ГГ ін ей ли околі й Наш МН і У в А ней та мо р но. Й як сь, сь, ана нин а ди КОМ ОВУ, Т не | їй а ЩО ще Уч кі вч М: ве М.В ж з гг» т | і ЧИ ер Го и з, Дн ще т ше-Я М: ті "уко и. їй Ася хе в ща ШИ НО як на ; ій Ж як н СЕ Е : н -Я под хе с: й «А І: т Б і р а н | М м ох т, Ї я жк ШИШШЬ н І М й ЕЕ М. «Мн п ж в шк ки з НМ. ЯН ще М ра: ІЙ ач ЯН Кк о або ей ях
26. Сполука за п. 1 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки, що являє собою:
Е Е Й ше Е Н Е Е т. їх (Фі 4», Е М т ! М ГГ» М Н и ЕЕ М Ен во Фе ше й н ФІ М у; М о (Ф) М М о ори дея Ло / она ГФ) дк / або (НО .
27. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-26 або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, а також фармацевтично прийнятний носій. 5
28. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-26 або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, а також додатковий терапевтичний агент, яка відрізняється тим, що зазначений додатковий терапевтичний агент являє собою сполуку, яка інгібує протеазу ВІЛ, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітор інтегрази ВІЛ, інгібітор одр41, інгібітор СХСКА, інгібітор др120, інгібітор ССК5, інгібітор полімеризації капсиду або інгібітор некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ, а також їх комбінації.
29. Спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1- 26 або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки.
30. Спосіб лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1- 26 або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки у комбінації з терапевтично ефективною кількістю додаткового терапевтичного агента, де зазначений додатковий терапевтичний агент являє собою сполуку, яка інгібує протеазу ВІЛ, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітор інтегрази ВІЛ, інгібітор одр41, інгібітор СХСОКА, інгібітор др120, інгібітор ССР, інгібітор полімеризації капсиду або інгібітор некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ, а також їх комбінації.
31. Сполука за будь-яким з пп. 1-26 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки для застосування у лікарській терапії.
32. Сполука за будь-яким з пп. 1-26 або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки для профілактичного або терапевтичного лікування вірусної інфекції, викликаної ВІЛ.
33. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-26 або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки у виробництві лікарського засобу для лікування вірусної інфекції, викликаної Зо ВІЛ, у ссавця.
UAA201508564A 2013-03-01 2014-02-28 Амідні сполуки для лікування віл UA120346C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361771655P 2013-03-01 2013-03-01
US201361857636P 2013-07-23 2013-07-23
PCT/US2014/019663 WO2014134566A2 (en) 2013-03-01 2014-02-28 Therapeutic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120346C2 true UA120346C2 (uk) 2019-11-25

Family

ID=50382584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201508564A UA120346C2 (uk) 2013-03-01 2014-02-28 Амідні сполуки для лікування віл

Country Status (37)

Country Link
US (4) US9951043B2 (uk)
EP (3) EP3954679A3 (uk)
JP (5) JP6519486B2 (uk)
KR (1) KR102229989B1 (uk)
CN (2) CN108516974A (uk)
AP (1) AP2015008717A0 (uk)
AU (3) AU2014223973B2 (uk)
BR (1) BR112015021027B1 (uk)
CA (2) CA3007006A1 (uk)
CL (1) CL2015002445A1 (uk)
CR (2) CR20190504A (uk)
CU (1) CU24340B1 (uk)
CY (1) CY1121047T1 (uk)
DK (1) DK2961742T3 (uk)
EA (1) EA035127B1 (uk)
ES (2) ES2688571T3 (uk)
HK (3) HK1222169A1 (uk)
HR (1) HRP20181679T1 (uk)
HU (1) HUE039521T2 (uk)
IL (1) IL240519B (uk)
LT (1) LT2961742T (uk)
MD (1) MD20150092A2 (uk)
MX (1) MX2015011478A (uk)
MY (1) MY195364A (uk)
NZ (3) NZ631754A (uk)
PE (2) PE20151749A1 (uk)
PH (1) PH12015501881A1 (uk)
PL (2) PL3409667T3 (uk)
PT (2) PT2961742T (uk)
RS (1) RS57718B1 (uk)
SG (2) SG11201506929VA (uk)
SI (2) SI3409667T1 (uk)
TW (2) TWI694071B (uk)
UA (1) UA120346C2 (uk)
UY (1) UY35362A (uk)
WO (1) WO2014134566A2 (uk)
ZA (1) ZA201506098B (uk)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
TW201443037A (zh) * 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
PT2943487T (pt) 2013-01-09 2016-12-15 Gilead Sciences Inc Heteroarilos de 5 membros e sua utilização como agentes antivirais
TWI694071B (zh) * 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
BR112015023397A2 (pt) * 2013-03-15 2017-07-18 Genentech Inc benzoxazois substituídos e métodos de uso dos mesmos
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
AU2015308907B2 (en) * 2014-08-29 2018-10-18 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents
US9855230B2 (en) 2014-09-09 2018-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20160145344A1 (en) * 2014-10-20 2016-05-26 University Of Southern California Murine and human innate lymphoid cells and lung inflammation
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
WO2016123629A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Vanderbilt University Indazole and azaindazole substituted compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
AR104388A1 (es) * 2015-04-23 2017-07-19 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
JP2018513183A (ja) 2015-04-23 2018-05-24 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
US20170040479A1 (en) 2015-08-07 2017-02-09 Solaero Technologies Corp. Reliable interconnection of solar cells
US20170081324A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolones derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2018002847A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Aza-substituted inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3478703A1 (en) 2016-06-30 2019-05-08 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Triterpenoid inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PT3478662T (pt) 2016-06-30 2020-12-09 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Derivados de azadecalina como inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
MX369307B (es) * 2016-08-19 2019-11-05 Gilead Sciences Inc Compuestos terapeuticos utiles para tratamiento profilactico o terapeutico de infeccion por virus de inmunodeficiencia humana.
EA036921B1 (ru) * 2017-02-10 2021-01-15 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические соединения, которые можно применять для профилактического или терапевтического лечения инфекции вирусом вич
UY37710A (es) 2017-05-02 2018-11-30 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
TW202024061A (zh) * 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) * 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
AU2019221568B2 (en) 2018-02-15 2021-04-22 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating HIV infection
EP3752496B1 (en) * 2018-02-16 2023-07-05 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
US11505543B2 (en) 2018-04-11 2022-11-22 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline compounds as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20210033492A (ko) 2018-07-16 2021-03-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 캡시드 억제제
CN112789086A (zh) * 2018-08-09 2021-05-11 Viiv保健英国第五有限公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
EP3849982A1 (en) * 2018-09-14 2021-07-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3853228A1 (en) 2018-09-20 2021-07-28 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3870577A1 (en) 2018-10-24 2021-09-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP7532354B2 (ja) 2018-10-24 2024-08-13 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
ES2942998T3 (es) * 2018-10-25 2023-06-08 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
EP3873607B1 (en) 2018-10-29 2023-11-29 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Quinazolinyl-indazole derivatives and their use as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3877387A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2022506399A (ja) 2018-11-05 2022-01-17 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
UY38559A (es) 2019-02-01 2020-07-31 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
EP3962603A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3986561B1 (en) 2019-06-19 2024-02-14 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2021064571A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited N-substituted-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl derivatives as inhibitors of the human immunodeficiency virus replication
JP2022551256A (ja) 2019-10-01 2022-12-08 ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤
TW202128648A (zh) 2019-10-04 2021-08-01 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
US20220370451A1 (en) 2019-10-08 2022-11-24 VIIV HEALTHCARE UK ( No. 5) LIMITED Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN114727999A (zh) 2019-11-26 2022-07-08 吉利德科学公司 用于预防hiv的衣壳抑制剂
US20230059640A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
MX2022006489A (es) 2019-11-29 2022-07-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de anillo de piridina fusionado, metodo de preparacion y usos farmaceuticos del mismo.
WO2021151926A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic amino compounds
BR112022017832A2 (pt) 2020-03-06 2022-11-01 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana
JP2023517312A (ja) 2020-03-06 2023-04-25 ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
MX2022012881A (es) 2020-04-15 2022-11-08 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de replicacion del virus de inmunodeficiencia humana.
CN115996925A (zh) 2020-06-25 2023-04-21 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
KR20230107288A (ko) 2020-11-11 2023-07-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 gp120 CD4 결합 부위-지향 항체를 이용한 요법에 감수성인 HIV 환자를 식별하는 방법
WO2022247942A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种稠合吡啶环衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
EP4440702A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008013238A (es) 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
JP5524071B2 (ja) * 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
EP2212293A4 (en) 2007-10-24 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme ANTAGONISTS OF T-TYPE CALCIUM CHANNELS BASED ON HETEROCYCLIC AMIDE
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2010217230B2 (en) 2009-02-25 2012-05-10 Bigtec Private Limited Probes and primers for detection of Chikungunya
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20110035387A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Telcordia Technologies, Inc. System and method for the controlled introduction of noise to information filtering
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
WO2011143772A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hiv replication
BR112013000043A2 (pt) 2010-07-02 2019-09-24 Gilead Sciences Inc derivados de ácido naft-2-ilacético para tratar aids
NZ604716A (en) 2010-07-02 2014-12-24 Gilead Sciences Inc 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
CN102464654B (zh) 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
ES2857549T3 (es) 2011-03-23 2021-09-29 Trevena Inc Ligandos de receptores de opioides y métodos para utilizar y obtener los mismos
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
WO2013019653A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
GB201213087D0 (en) 2012-07-24 2012-09-05 Medical Res Council Inhibition of HIV-1 infection
WO2014028931A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
PT2943487T (pt) 2013-01-09 2016-12-15 Gilead Sciences Inc Heteroarilos de 5 membros e sua utilização como agentes antivirais
JP5860197B1 (ja) 2013-01-09 2016-02-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ウイルス感染症を処置するための治療用化合物
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
TWI694071B (zh) * 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
GB201312991D0 (en) 2013-07-19 2013-09-04 Isis Innovation Process
WO2015061518A1 (en) 2013-10-24 2015-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2015130966A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral agents
AU2015308907B2 (en) 2014-08-29 2018-10-18 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents
US9855230B2 (en) 2014-09-09 2018-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2018513183A (ja) 2015-04-23 2018-05-24 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
AR104388A1 (es) 2015-04-23 2017-07-19 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
JP6620763B2 (ja) * 2017-01-16 2019-12-18 マツダ株式会社 電動車両

Also Published As

Publication number Publication date
PT3409667T (pt) 2021-09-16
EP3409667A1 (en) 2018-12-05
DK2961742T3 (en) 2018-09-24
IL240519B (en) 2020-11-30
CN108516974A (zh) 2018-09-11
CA2901502A1 (en) 2014-09-04
WO2014134566A3 (en) 2014-12-24
HK1226078B (zh) 2017-09-22
MY195364A (en) 2023-01-16
HK1222169A1 (zh) 2017-06-23
US9951043B2 (en) 2018-04-24
HRP20181679T1 (hr) 2018-12-14
PH12015501881B1 (en) 2016-01-11
AU2018247348A1 (en) 2018-11-08
CN105705500A (zh) 2016-06-22
JP2019214599A (ja) 2019-12-19
CN105705500B (zh) 2018-05-29
SG11201506929VA (en) 2015-10-29
SG10201710764YA (en) 2018-02-27
US20160108030A1 (en) 2016-04-21
CL2015002445A1 (es) 2016-02-19
NZ742681A (en) 2019-05-31
PL2961742T3 (pl) 2018-12-31
JP2023101723A (ja) 2023-07-21
CY1121047T1 (el) 2019-12-11
KR20150121720A (ko) 2015-10-29
AU2016262671A1 (en) 2016-12-08
EP3954679A2 (en) 2022-02-16
IL240519A0 (en) 2015-10-29
CA2901502C (en) 2018-07-17
EP3954679A3 (en) 2022-04-20
EP2961742A2 (en) 2016-01-06
UY35362A (es) 2014-08-29
RS57718B1 (sr) 2018-12-31
EA201591457A8 (ru) 2018-05-31
KR102229989B1 (ko) 2021-03-18
TWI706945B (zh) 2020-10-11
EA201591457A1 (ru) 2016-03-31
EA035127B1 (ru) 2020-04-30
LT2961742T (lt) 2018-09-25
AU2014223973B2 (en) 2016-12-22
BR112015021027A8 (pt) 2020-01-14
CR20150454A (es) 2015-11-20
JP6519486B2 (ja) 2019-05-29
EP3409667B1 (en) 2021-07-21
MX2015011478A (es) 2016-02-03
EP2961742B1 (en) 2018-08-01
AP2015008717A0 (en) 2015-09-30
CU20150096A7 (es) 2016-07-29
PE20151749A1 (es) 2015-12-12
JP2016510038A (ja) 2016-04-04
PE20191461A1 (es) 2019-10-16
CU24340B1 (es) 2018-05-08
WO2014134566A2 (en) 2014-09-04
TWI694071B (zh) 2020-05-21
BR112015021027B1 (pt) 2020-02-18
ZA201506098B (en) 2022-05-25
NZ728537A (en) 2018-08-31
AU2016262671B2 (en) 2018-11-08
MD20150092A2 (ro) 2016-02-29
ES2688571T3 (es) 2018-11-05
HUE039521T2 (hu) 2019-01-28
CA3007006A1 (en) 2014-09-04
PT2961742T (pt) 2018-10-26
NZ631754A (en) 2017-02-24
TW201446755A (zh) 2014-12-16
JP6893899B2 (ja) 2021-06-23
US20140303164A1 (en) 2014-10-09
BR112015021027A2 (pt) 2017-07-18
CR20190504A (es) 2020-03-11
JP2022009742A (ja) 2022-01-14
TW201938551A (zh) 2019-10-01
JP2018141018A (ja) 2018-09-13
SI2961742T1 (sl) 2018-11-30
US20180273508A1 (en) 2018-09-27
SI3409667T1 (sl) 2021-11-30
ES2887578T3 (es) 2021-12-23
PH12015501881A1 (en) 2016-01-11
AU2014223973A1 (en) 2015-09-10
PL3409667T3 (pl) 2021-12-13
HK1260892A1 (zh) 2019-12-27
US20210009555A1 (en) 2021-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120346C2 (uk) Амідні сполуки для лікування віл
AU2015308907B2 (en) Antiretroviral agents
JP5925394B2 (ja) 抗レトロウイルス剤としての（ヘテロ）アリールアセトアミド誘導体
RU2618423C2 (ru) Усилитель противоопухолевого эффекта, содержащий имидазооксазиновое соединение
AU2020341926A1 (en) Therapeutic or prophylactic method for diabetes using combination medicine
AU2020343585A1 (en) Chronic kidney disease treatment or prevention method
OA17473A (en) Amide compounds for the treatment of HIV