EA035127B1 - Терапевтические соединения для лечения инфекции, вызванной вич - Google Patents

Терапевтические соединения для лечения инфекции, вызванной вич Download PDF

Info

Publication number
EA035127B1
EA035127B1 EA201591457A EA201591457A EA035127B1 EA 035127 B1 EA035127 B1 EA 035127B1 EA 201591457 A EA201591457 A EA 201591457A EA 201591457 A EA201591457 A EA 201591457A EA 035127 B1 EA035127 B1 EA 035127B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
membered
groups
compound
alkyl
independently represents
Prior art date
Application number
EA201591457A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591457A8 (ru
EA201591457A1 (ru
Inventor
Гедиминас Брызгис
Эда Каналес
Чиэнь-хун Чоу
Майкл Грауп
Юньфэн Эрик Ху
Джон О. Линк
Ци Лю
Яфань Лу
Роланд Д. Сайто
Скотт Д. Шрёдер
Джон Р. Сомоза
Уинстон С. Це
Дженнифер Р. Чжан
Скотт Е. Лазервит
Рэндэл Л. Халькомб
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50382584&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA035127(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201591457A1 publication Critical patent/EA201591457A1/ru
Publication of EA201591457A8 publication Critical patent/EA201591457A8/ru
Publication of EA035127B1 publication Critical patent/EA035127B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены соединения формулы IIIdили фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы IIId, способы лечения инфекции, вызванной вирусом ВИЧ, а также применения соединения формулы IIId.

Description

или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы Illd, способы лечения инфекции, вызванной вирусом ВИЧ, а также применения соединения формулы Illd.
Заявка на настоящий патент испрашивает приоритет на основании предварительных заявок на патенты США с серийными номерами 61/771655, поданной 1 марта 2013 г., и 61/857636, поданной 23 июля
2013 г., содержание которых включено в настоящий патент во всей полноте посредством ссылки.
Уровень техники
Одноцепочечные плюс-РНК вирусы, составляющие семество Retroviridae (ретровирусы), включают вирусы подсемейства Orthoretrovirinae и родов Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gamaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus и Spumavirus, вызывающие многочисленные заболевания человека и животных. Среди представителей Lentivirus, инфекция ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека-1) у человека приводит к деплеции клеток Т-хэлперов и иммунной дисфункции, вызывая иммунодефицит и восприимчивость к инфекциям, спровоцированным ослаблением иммунитета. Доказано, что лечение инфекций, вызванных ВИЧ-1, высокоактивными антиретровирусными терапиями (highly active antiretroviral therapies, HAART) эффективно снижает вирусную нагрузку и существенно откладывает прогрессирование заболевания (Hammer, S.M., et al.; JAMA 2008, 300: 555-570). Тем не менее, указанные способы лечения могут привести к возникновению штаммов ВИЧ, устойчивых к используемым в настоящее время способам лечения (Taiwo, В., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smith, R.J., et al., Science 2010, 327:697-701). Следовательно, существует острая необходимость в обнаружении новых антиретровирусных агентов, активных в отношении появляющихся вариантов ВИЧ, устойчивых к лекарственным средствам.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения и способы лечения инфекции, вызванной ВИЧ (т.е. вирусом иммунодефицита человека).
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы IIId
Illd, в котором А1 представляет собой CH, C-Z3 или азот;
А2 представляет собой CH или азот;
R1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или 3-12-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-12членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4группами, где указанные Z -группы являются одинаковыми или различными;
каждый R3a и R3b независимо представляет собой H или (С1-С3)алкил;
Z1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно 1a 1b 1a 1b замещен 1, 2 или 3 Z или Z , причем группы Z и Z являются одинаковыми или различными;
каждый Z1a независимо представляет собой (С3-С7)карбоцикл, галоген, -CN, -ORn1, -NRq1Rr1, \td ч1рглт) p1 att) n1^^\ т> p1 att) n1 /i/-\q^u r1 atd n1 qDp1 мт)П1о/а\ atd q1r> r1 P/AWTDq^) r1
-NR COR , -NR CO2R , -NR CO R , -NR S(O)2R , -NR S(O)2NR R или -C(O)NR R ;
каждый Z1b независимо представляет собой (^^^алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными; каждый Z1c независимо представляет собой галоген, -CN или -OH, (C1-C8)гетероалкил,
н ИЛИ каждый Z1d независимо представляет собой (C1-C8)алкил;
каждый Rn1 независимо представляет собой H или (C1-C8)алкил;
каждый Rp1 независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (^^у^арбоцикл, 3-7-членный гетеро цикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, где любой (^^у^арбоцикл, 3-7-членный гетеро цикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил Rp1 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z1c- или Z1d группами, причем указанные группы Z1c и Z1d являются одинаковыми или различными, и где (C1 C8)алкил Rp1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1c-группами, причем указанные группы Z1c являют ся одинаковыми или различными;
каждый Rq1 и Rr1 независимо представляет собой H, (^^^алкил, (C3-C7)карбоцикл или 3-7членный гетероцикл, где любой (^^^алкил Rq1 или Rr1 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z1c-группами,
- 1 035127
Z1 c являются одинаковыми или различными;
Z2 представляет собой (С2-С8)алкенил, (Сг-С8)алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный Cсвязанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероциклил и -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил Z2 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z2b или Z2cгруппами, причем указанные группы Z2b и Z2c являются одинаковыми или различными, и где любой (C2^алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z2c-группами, где указанные группы Z2c являются одинаковыми или различными;
каждый Rq3 и Rr3 независимо представляет собой H;
каждый Z2b независимо представляет собой оксо или (C1 Ю^ацкил;
каждый Z2c независимо представляет собой оксо, галоген, -ORn4, -S(O)2Rp4, -NRq4Rr4, -NRn4CO2Rp4 или -C(O)NR44Rr4;
каждый Rn4 независимо представляет собой H, (C1-C4)алкил или (C1-C4)гетероалкил;
каждый Rp4 независимо представляет собой (C1-C8)алкил;
каждый Rq4 и Rr4 независимо представляет собой H или (C1-C4)гетероалкил;
каждый Z3 независимо представляет собой (C1-C4)гетероалкил или -NRn1Rp1;
каждый Z4 независимо представляет собой оксо, (C1-C8)алкил, ^-^карбоцикл, галоген, -CN, -OR , -NR R , -NR COR , -NR CO2R , -C(O)R , -C(O)OR или -C(O)NR R , где любой (C3C7)карбоцикл или (C1-C8)алкил Z4 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z4a-группами, где указанные группы Z4a являются одинаковыми или различными;
каждый Z4a независимо представляет собой галоген или -ORn6;
каждый Rn5, Rp5,Rq5, Rr5 и Rn6 независимо представляет собой H или (^-^алкил;
каждый Z5 независимо представляет собой галоген, которые могут быть одинаковыми или различными; и n равен 1 или 2;
где гетероарил относится к одиночному ароматическому кольцу или к системе из нескольких конденсированных колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем системы из нескольких конденсированных колец могут быть необязательно замещены одной или более оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях конденсированного кольца;
где гетероцикл относится к одиночному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу или системе из нескольких конденсированных колец, которые содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, причем указанные системы из нескольких конденсированных колец могут быть необязательно замещены одной или более оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях указанной системы из нескольких конденсированных колец;
где гетероалкил относится к алкилу, в котором один или более атомов углерода указанного алкила замещены O, S или NRq (или если замещаемый атом углерода является концевым атомом, то OH, SH или N(Rq)2), где каждый Rq независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
где C-связанный гетероцикл относится к гетероциклу, который связан с остальной частью соединения формулы I через атом углерода указанного гетероцикла;
где карбоцикл относится к одиночному насыщенному или одиночному частично ненасыщенному кольцу, состоящему только из атомов углерода, содержащему 3-7 атомов углерода или конденсированным, насыщенным и частично ненасыщенным системам из нескольких колец, состоящих только из атомов углерода;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
В одном варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы IIId или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, подробно описанное в настоящем патенте, включая соединение формул IIId, IIIe или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы IIId или его фармацевтически приемлемую соль; и дополнительный терапевтический агент, где указанный дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, ингибирующее протеазу ВИЧ, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитор интегразы ВИЧ, ингибитор gp41, ингибитор CXCR4, ингибитор gp120, ингибитор CCR5, ингибитор полимеризации капсида или ингибитор некаталитического участка интегразы ВИЧ и их комбинации. В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из формул IIId, IIIe, или его фармацевтически приемлемую соль; и дополнительный терапевтический агент, где указанный дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, ингибирующее протеазу ВИЧ, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитор интегразы ВИЧ, ингибитор gp41, ингибитор CXCR4, ингибитор gp120, ингибитор CCR5, ингибитор полимеризации
- 2 035127 капсида или ингибитор некаталитического участка интегразы ВИЧ и их комбинации.
В одном варианте реализации предложен способ лечения вирусной инфекции, вызванной ВИЧ у млекопитающего, включающий введение соединения формулы IIId или его фармацевтически приемлемой соли указанному млекопитающему. В другом варианте реализации предложен способ лечения вирусной инфекции, вызванной ВИЧ у млекопитающего (например, человека), включающий введение соединения, подробно описанного в настоящем патенте, включая соединение формулы IIId, IIIe, или его фармацевтически приемлемую соль, указанному млекопитающему. В другом варианте реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, подробно описанного в настоящем патенте. В одном варианте реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, у млекопитающего, включающий введение соединения формулы IIId или его фармацевтически приемлемой соли указанному млекопитающему. В другом варианте реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, у млекопитающего (например, человека), включающий введение соединения, подробно описанного в настоящем патенте, включая соединение любой из формул IIId, IIIe, или его фармацевтически приемлемую соль, указанному млекопитающему.
В одном варианте реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIId или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида и других лекарственных средств для лечения ВИЧ, а также их комбинаций. В другом варианте реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения любой из формул IIId, IIIe, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов
CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида и других лекарственных средств для лечения ВИЧ, а также их комбинаций. В еще одном варианте реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством дополнительного терапевтического агента, где указанный терапевтический агент представляет собой соединение, ингибирующее протеазу ВИЧ, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитор интегразы ВИЧ, ингибитор gp41, ингибитор CXCR4, ингибитор gp120, ингибитор CCR5, ингибитор полимеризации капсида или ингибитор некаталитического участка интегразы ВИЧ и их комбинации.
В одном варианте реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIId или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида и ингибиторов некаталитического участка интегразы ВИЧ, а также их комбинаций. В другом варианте реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения любой из формул IIId, IIIe, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида и ингибиторов некаталитического участка интегразы ВИЧ, а также их комбинаций.
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы IIId или его фармацевтически
- 3 035127 приемлемая соль для применения в профилактическом или терапевтическом лечении вирусной инфекции, вызванной ВИЧ).
В одном варианте реализации предложено применение соединения формулы IIId или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения вирусной инфекции, вызванной ВИЧ у млекопитающего.
Другие варианты реализации, объекты, отличительные признаки и преимущества приведены в последующем подробном описании вариантов реализации и частично станут понятны из описания или могут быть изучены при реализации заявленного изобретения. Указанные задачи и преимущества можно реализовывать и обеспечивать при помощи способов и композиций, конкретным образом отмеченных в напечатанном описании и формуле изобретения. Необходимо понимать, что вышеуказанное краткое описание, которое следует рассматривать как сжатое и общее изложение некоторых вариантов реализации, предложенных в настоящем патенте, предложено исключительно для удобства и помощи читателю и не ограничивает каким-либо образом объем или диапазон эквивалентов, который в соответствии с законодательством определен формулой изобретения.
Подробное описание изобретения
Следует понимать, что последующее описание настоящего изобретения следует рассматривать как пример заявленного объекта изобретения, но не как ограничивающее прилагаемую формулу изобретения конкретными проиллюстрированными вариантами реализации. Заголовки, используемые в настоящем описании, приведены исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие формулу изобретения. Варианты реализации, проиллюстрированные после какоголибо заголовка, можно объединять с вариантами реализации, проиллюстрированными после какого-либо другого заголовка.
Определения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, имеют то же значение, как и обычно понимаемое средним специалистом в данной области. Тире в начале или в конце химической группы является вопросом удобства; химические группы могут быть изображены имеющими или не имеющими одно или более тире, не теряя при этом свое обычное значение. Волнистая линия, проведенная через линию в структуре, указывает на точку присоединения группы. Пунктирная линия указывает на необязательную связь. Префикс, такой как Cu-v или (Cu-Cv) указывает, что следующая группа имеет от и до v атомов углерода. Например, Ci-балкил означает, что алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода. Если не указано иное, предполагается, что следующие термины и фразы, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения: При использовании в настоящем описании коммерческих названий заявители предполагают независимое включение продукта с коммерческим названием и активного фармацевтического ингредиента (ингредиентов) продукта с коммерческим названием. Алкил представляет собой насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 8 атомов углерода (т.е. (^-^алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. (C’i-C'6-алкил) или от 1 до 4 атомов углерода (т.е. (^-^алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, без ограничения, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутилCH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3 и октил (-(CH2)7CH3).
Алкенил представляет собой углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную sp2 связь. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 8 атомов углерода (т.е. ^-^-алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. ^-^-алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, без ограничения, этилен или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и 5-гексенил (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
Алкинил представляет собой углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную sp связь. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 8 атомов углерода (т.е. У-^-алкин) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. У-^-алкинил). Примеры подходящих алкинильных групп включают, без ограничения, ацетиленоую (-C^CH), пропаргиловую (-CH2C=CH) и подобные.
Термин галоген в настоящем патенте относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин галогеналкил в настоящем патенте относится к алкилу, определенному в настоящем па- 4 035127 тенте, в котором один или более атомов водорода указанного алкила, каждый независимо от других, замещены галоген-заместителем. Например, (C1-C6)галогеналкил представляет собой (Ц-СДалкил, в котором один или более атомов водорода указанного (Ц-СДалкила были замещены галоген-заместителем.
Примеры галогеналкилов включат, без ограничения, фторметил, фторхлорметил, дифторметил, дифторхлорметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и пентафторэтил.
Термин гетероалкил в настоящем патенте относится к алкилу, определенному в настоящем патенте, в котором один или более атомов углерода указанного алкила замещены O, S или NRq (или если замещаемый атом углерода является концевым атомом с OH, SH или N(Rq)2), где каждый Rq независимо представляет собой H или (Ц-СДалкил. Например, (Ц-СДгетероалкил включает гетероалкил, состоящий из 1-8 атомов углерода и одного или более гетероатомов (например, O, S, NRq, OH, SH или N(Rq)2). Таким образом, например, C1 -гетероалкил охватывает, например, -CH2-NH2. Примеры гетероалкилов включают, без ограничения, метоксиметил, этоксиметил, метокси, 2-гидроксиэтил и N,N'диметилпропиламин.
Термин арил в настоящем патенте относится к одиночному ароматическому кольцу, состоящему только из атомов углерода, или системе из нескольких конденсированных колец, состоящих только из атомов углерода, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Например, в конкретных вариантах реализации арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Арил включает фенильный радикал. Арил также включает системы из нескольких конденсированных колец (например, системы колец, содержащие 2, 3 или 4 кольца), содержащие от 9 до 20 атомов углерода, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которых другие кольца могут быть ароматическими или неароматическими (т.е. карбоцикл). Такие системы из нескольких конденсированных колец необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами в любой карбоциклической части указанной системы из нескольких конденсированных колец. Указанные кольца указанной системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных связей, спиро-связей и мостиковых связей, когда это позволяет валентность. Следует понимать, что место присоединения системы из нескольких конденсированных колец, определенной выше, может находиться в любом положении указанной системы колец, включая ароматическую или карбоциклическую часть кольца. Также следует понимать, что, когда упоминается конкретный диапазон атомов-членный арил (например, 6-12-членный арил), указанный диапазон атомов относится к общему числу атомов в указанном ариле. Например, 6-членный арил включает фенил и 10-членный арил включает нафтил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Неограничивающие примеры арильных групп включают, без ограничения, фенил, инденил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, антраценил и подобные.
Термин гетероарил в настоящем патенте относится к одиночному ароматическому кольцу, которое содержит по меньшей мере один атом кольца, не являющийся углеродом, где указанный атом выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; гетероарил также включает системы из нескольких конденсированных колец, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое кольцо, причем указанные системы из нескольких конденсированных колец описаны далее. Таким образом, гетероарил включает одиночные ароматические кольца, состоящие из примерно 1-6 атомов углерода и примерно 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Указанные атомы серы и азота также могут присутствовать в окисленной форме, при условии что кольцо является ароматическим. Примеры систем гетероарильных колец включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, оксазолил или фурил. Гетероарил также включает системы из нескольких конденсированных колец (например, системы колец, содержащие 2, 3 или 4 кольца), где указанная гетероарильная группа, определенная выше, конденсирована с одним или более кольцами, выбранными из гетероарилов (с образованием, например, 1,8-нафтиридинила), гетероциклов (с образованием, например,1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридинила), карбоциклов (с образованием, например, 5,6,7,8-тетрагидрохинолила) и арилов (с образованием, например, индазолила) с образованием системы из нескольких конденсированных колец. Таким образом, гетероарил (одиночное ароматическое кольцо или система из нескольких конденсированных колец) содержит примерно 1-20 атомов углерода и примерно 1-6 гетероатомов внутри гетероарильного кольца. Такие системы из нескольких конденсированных колец могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2, 3 или 4) оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях конденсированного кольца. Кольца такой системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных связей, спиро-связей и мостиковых связей, когда это позволяет валентность. Следует понимать, что отдельные кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены в любом порядке относительно друг друга. Также следует понимать, что место присоединения системы из нескольких конденсированных колец (определенной выше для гетероарила) может находиться в любом положении указанной системы из нескольких конденсированных колец, включая гетероарильную, гетероциклическую, арильную или карбоциклическую часть системы из нескольких конденсированных колец. Также следует понимать, что место присоединения гетероарила или гетероарильной системы из нескольких конденсированных колец может находиться при любом подходящем атоме гетероарила или гетероарильной системы из нескольких кон- 5 035127 денсированных колец, включая атом углерода или гетероатом (например, атом азота). Также следует понимать, что, когда упоминается конкретный диапазон атомов-членный гетероарил (например, 5-14членный гетероарил), указанный диапазон атомов относится к общему числу атомов в указанном гетероариле и включает атомы углерода и гетероатомы. Например, 5-членный гетероарил включает тиазолил и 10-членный гетероарил включает хинолинил. Примеры гетероарилов включают, без ограничения, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, тиенил, индолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, индазолил, хиноксалил, хиназолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил бензофуранил, бензимидазолил, тианафтенил, пирроло[2,3-Ъ]пиридинил, хиназолинил-4(3И)-он, триазолил, 4,5,6,7тетрагидро-Ш-индазол и 3Ъ,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол. Термин Cсвязанный гетероарил (углерод-связанный гетероарил) в настоящем патенте относится к гетероарилу, который связан у атома углерода указанного гетероарила с остальной частью соединения формулы I (например, C-связанный гетероарил Z2 связан с кольцом A формулы I через атом углерода указанного Cсвязанного гетероарила). Термин гетероциклил или гетероцикл в настоящем патенте относится к одиночному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, которое содержит по меньшей мере один атом кольца, не являющийся углеродом, причем указанный атом выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; указанный термин также включает системы из нескольких конденсированных колец, содержащие по меньшей мере одно такое насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, причем указанные системы из нескольких конденсированных колец описаны далее. Таким образом, указанный термин включает одиночные насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца), состоящие из примерно 1-6 атомов углерода и примерно 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Указанное кольцо может быть замещено одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами, и атомы серы и азота также могут находиться в окисленных формах. Примеры гетероциклов включают, без ограничения, азетидинил, тетрагидрофуранил и пиперидинил. Термин гетероцикл также включает системы из нескольких конденсированных колец (например, системы колец, содержащие 2, 3 или 4 кольца), где одиночное гетероциклическое кольцо (определенное выше) может быть конденсировано с одной или более группами, выбранными из гетероциклов (с образованием, например, 1,8-декагидронафтиридинила), карбоциклов (с образованием, например, декагидрохинолила) и арилов, с образованием системы из нескольких конденсированных колец. Таким образом, гетероцикл (одиночное насыщенное или одиночное частично ненасыщенное кольцо, или система из нескольких конденсированных колец) содержит примерно 2-20 атомов углерода и 1-6 гетероатомов в составе гетероциклического кольца. Такие системы из нескольких конденсированных колец могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2, 3 или 4) оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях указанной системы из нескольких конденсированных колец. Кольца такой системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных связей, спиро-связей и мостиковых связей, когда это позволяет валентность. Следует понимать, что отдельные кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены в любом порядке относительно друг друга. Также следует понимать, что место присоединения системы из нескольких конденсированных колец (определенной выше для гетероцикла) может находиться в любом положении указанной системы из нескольких конденсированных колец, включая гетероциклическую, арильную или карбоциклическую часть кольца. Также следует понимать, что место присоединения гетероцикла или гетероциклической системы из нескольких конденсированных колец может находиться при любом подходящем атоме гетероцикла или гетероциклической системы из нескольких конденсированных колец, включая атом углерода или гетероатом (например, атом азота). Также следует понимать, что, когда упоминается конкретный диапазон атомов-членный гетероцикл (например, 3-14-членный гетероцикл), указанный диапазон атомов относится к общему числу атомов в указанном гетероцикле и включает атомы углерода и гетероатомы. Например, 3-членный гетероцикл включает азиридинил и 10-членный гетероцикл включает 1,2,3,4-тетрагидрохинолил. Примеры гетероциклов включают, без ограничения, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, дигидрооксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, бензоксазинил, дигидрооксазолил, хроманил, 1,2-дигидропиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, спиро [циклопропан-1,1'-изоиндолинил] -3'-он, изоиндолинил-1 -он, 2-окса-6-азаспиро [3,3]гептанил, имидазолидин-2-он и пирролидин-2-он.
Термин C-связанный гетероцикл (углерод-связанный гетероцикл) в настоящем патенте относится к гетероциклу, который связан у атома углерода указанного гетероцикла с остальной частью соединения формулы I (например, C-связанный гетероцикл Z2 связан с кольцом A формулы I через атом углерода указанного C-связанного гетероцикла). Термин карбоцикл или карбоциклил относится к одиночному насыщенному (т.е. циклоалкил) или одиночному частично ненасыщенному (например, циклоалкенил, циклоалкадиенил и т.д.) кольцу, состоящему только из атомов углерода, содержащему 3-7 атомов углерода (т.е. (Cз-C7)карбоцикл). Термин карбоцикл или карбоциклил также включает конденсированные, насыщенные и частично ненасыщенные системы из нескольких колец, состоящих только из атомов угле
- 6 035127 рода (например, системы колец, содержащие 2, 3 или 4 карбоциклических кольца). Соответственно, карбоцикл включает полициклические карбоциклы, такие как бициклические карбоциклы (например, бициклические карбоциклы, содержащие примерно 6-12 атомов углерода, такие как бицикло[3.1.0]гексан и бицикло[2.1.1]гексан), и полициклические карбоциклы (например, трициклические и тетрациклические карбоциклы, содержащие до 20 атомов углерода). Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных связей, спиро-связей и мостиковых связей, когда это позволяет валентность. Например, полициклические карбоциклы могут быть соединены друг с другом через один атом углерода с образованием спиро-связи (например, спиропентан, спиро[4,5]декан и т.д.), через два смежных атома углерода с образованием сочлененного соединения (например, карбоциклы, такие как декагидронафталин, норсабинан, норкаран) или через два несмежных атома углерода с образованием мостикового соединения (например, норборнан, бицикло[2.2.2]октан и т.д.). Указанный карбоцикл или карбоциклил также может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил и 1-циклогекс-3-енил.
Термин галогенфенил в настоящем патенте относится к фенилу, в котором один или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомов водорода указанного фенила, каждый независимо от другого, замещены галоген-заместителем. Примеры галогенфенилов включают, без ограничения, фторфенил, 2,3дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил и пентафторфенил.
Термин галогенгетероарил в настоящем патенте относится к гетероарилу, в котором один или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомов водорода указанного гетероарила, каждый независимо от другого, замещены галоген-заместителем. Примеры галогенгетероарилов включают, без ограничения, 2фторфурил, 2,3-дихлорпиридинил и 8-хлор-3-фторхинолинил.
Термин галогенгетероцикл в настоящем патенте относится к гетероциклу, в котором один или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомов водорода указанного гетероцикла, каждый независимо от другого, замещены галоген-заместителем. Примеры галогенгетероарилов включают, без ограничения, 2фторпиперидинил, 2-хлор-3-фторпиперазинил и 3-бромпирролидинил.
Специалисту в данной области будет понятно, что заместители и другие фрагменты соединений формулы I следует выбирать таким образом, чтобы получить соединение, которое является достаточно стабильным для получения фармацевтически применимого соединения, которое в свою очередь может быть составлено в приемлемо стабильную фармацевтическую композицию.
Соединения формулы I, обладающие такой стабильностью, рассматриваются как подпадающие под объем охраны настоящего изобретения. Сходным образом, специалисту в данной области будет понятно, что заместители и другие фрагменты соединений, подробно описанных в настоящем патенте, включая соединение любой из формул I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj и IIIk или его фармацевтически приемлемую соль, следует выбирать таким образом, чтобы получить соединение, которое является достаточно стабильным для получения фармацевтически применимого соединения, которое в свою очередь может быть составлено в приемлемо стабильную фармацевтическую композицию. Соединения, подробно описанные в настоящем патенте, обладающие такой стабильностью, рассматриваются как подпадающие под объем охраны настоящего изобретения.
Определение примерно, применяемое в связи с количеством, включает заявленное значение и имеет значение, определенное контекстом (например, включает степень погрешности, связанную с измерением определенного количества). Слово примерно также может быть обозначено символом в контексте химического измерения (например, ~50 мг или pH ~7).
Термины лечение или лечить в тех случаях, когда они относятся к заболеванию или состоянию, включают предотвращение возникновения заболевания или состояния, ингибирование заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния и/или облегчение одного или более симптомов заболевания или состояния.
В одном варианте реализации лечение или лечить включают одно или более из следующего: а) ингибирование заболевания или состояния (например, ослабление одного или более симптомов, являющихся следствием указанного заболевания или состояния, и/или уменьшение степени развития указанного заболевания или состояния); б) замедление или прекращение развития одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием (например, стабилизация указанного заболевания или состояния, отсрочка ухудшения состояния или прогрессии заболевания или состояния); и в) облегчение состояния при заболевании или состоянии, например, вызывание регрессии клинических симптомов, уменьшение интенсивности заболевания, отсрочка прогрессии заболевания, повышение качества жизни и/или продление жизни.
Стереоизомеры.
В настоящем описании для стереохимических определений и обозначений, как правило, руководствовались S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. и Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New York.
- 7 035127
Термин хиральный относится к молекулам, обладающим структурой, которая не совпадает с их зеркальным отражением, тогда как термин ахиральный относится к молекулам, которые совпадают с их зеркальным отражением.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
Термин диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами или осями хиральности, молекулы которого не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры обычно обладают различными физическими свойствами, например, температурами плавления, температурами кипения, спектральными характеристиками и реакционными способностями. Смеси диастереомеров можно разделять при помощи высокоэффективных аналитических способов, таких как электрофорез и хроматография. Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга. Соединения, описанные в настоящем патенте, могут иметь хиральные центры, например, хиральные атомы углерода. Такие соединения, таким образом, включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропоизомеры. Кроме того, соединения, описанные в настоящем патенте, включают обогащенные или разделенные оптические изомеры на любом или всех асимметричных хиральных атомах. Сходным образом, композиции, описанные в настоящем патенте, также включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропоизомеры соединений, описанных в настоящем патенте. Кроме того, соединения и композиции, описанные в настоящем патенте, включают обогащенные или разделенные оптические изомеры на любом или всех асимметричных хиральных атомах. Другими словами, хиральные центры, очевидные из изображений, предложены в качестве хиральных изомеров или рацемических смесей. Рацемические и диастереомерные смеси, а также отдельные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, по существу не содержащие своих энантиомерных или диастереомерных партнеров, входят в объем охраны настоящего изобретения. Рацемические смеси можно разделять на их отдельные, по существу оптически чистые изомеры посредством широко известных способов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, образованных с оптически активными вспомогательными веществами, например кислотами или основаниями, с последующим превращением обратно в оптически активные вещества. Требуемый оптический изомер также может быть синтезирован посредством стереоспецифичных реакций, начиная с подходящего стереоизомера требуемого исходного вещества.
В настоящее изобретение включены любые или все стереохимические формы, включая любые энантиомерные или диастереомерные формы и геометрические изомеры описанных соединений или их смесей. Если стереохимия не обозначена отдельно в химической структуре или названии, предполагается, что указанная структура или название охватывает все возможные стереоизомеры, в том числе геометрические изомеры, изображенного соединения. Также предполагаются композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, такие как композиция по существу чистого соединения, включающая конкретную стереохимическую форму, в том числе конкретный геометрический изомер, указанных соединений. Композиции, содержащие смесь соединений согласно настоящему изобретению в любом соотношении, также охвачены в настоящем изобретении, включая смеси двух или более стереохимических форм соединения согласно настоящему изобретению в любом соотношении, таким образом, что охвачены рацемические, нерацемические, энантиомерно обогащенные и скалемические смеси соединения.
Следует понимать, что для соединений, описанных в настоящем патенте, в случае, когда связь изображена в нестереохимической манере (например, плоской), атом, к которому присоединена связь, включает все возможные стереохимические варианты. Также следует понимать, что в случае, когда связь изображена стереохимическим способом (например, жирной, жирной клиновидной, пунктирной или пунктирной клиновидной), атом, к которому присоединена стереохимическая связь, обладает стереохимией согласно изображению, если не указано иное. Соответственно, в одном варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, более чем на 50% является одиночным энантиомером. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, по меньшей мере на 80% является одиночным энантиомером. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, по меньшей мере на 90% является одиночным энантиомером. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, по меньшей мере на 98% является одиночным энантиомером. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, по меньшей мере на 99% является одиночным энантиомером. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, более чем на 50% является одиночным диастереомером. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, по меньшей мере на 80% является одиночным диастереомером. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, по меньшей мере на 90% является одиночным диастереомером. I В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, по меньшей мере на 98% является одиночным диастереомером. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, по меньшей мере на 99% является одиночным диастереомером.
Соответственно, в одном варианте реализации композиция, описанная в настоящем патенте, более
- 8 035127 чем на 50% является одиночным энантиомером. В другом варианте реализации композиция, описанная в настоящем патенте, по меньшей мере на 80% является одиночным энантиомером. В другом варианте реализации композиция, описанная в настоящем патенте, по меньшей мере на 90% является одиночным энантиомером. В другом варианте реализации композиция, описанная в настоящем патенте, по меньшей мере на 98% является одиночным энантиомером. В другом варианте реализации композиция, описанная в настоящем патенте, по меньшей мере на 99% является одиночным энантиомером. В другом варианте реализации композиция, описанная в настоящем патенте, более чем на 50% является одиночным диастереомером. В другом варианте реализации композиция, описанная в настоящем патенте, по меньшей мере на 80% является одиночным диастереомером. В другом варианте реализации композиция, описанная в настоящем патенте, по меньшей мере на 90% является одиночным диастереомером. В другом варианте реализации композиция, описанная в настоящем патенте, по меньшей мере на 98% является одиночным диастереомером. В другом варианте реализации композиция, описанная в настоящем патенте, по меньшей мере на 99% является одиночным диастереомером.
B конкретных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем патенте, проявляют атропоизомеризм, являющийся следствием стерического препятствия, оказывающего влияние на скорость осевого вращения вокруг одинарной связи. B конкретных обстоятельствах полученные конформационные изомеры наблюдают в виде отчетливых структур с применением способов характеризации, таких как ЯМР и ВЭЖХ. B конкретных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем патенте, существуют в форме смеси атропоизомеров. Примеры синтеза, приведенные в настоящем описании, указывают, в каких случаях наблюдали такие смеси атропоизомеров. Тем не менее, детектирование атропоизомеров зависит от таких факторов, как температура, растворитель, условия очистки и временные рамки спектроскопической методики. Данные характеризации, приведенные в настоящем описании, могут не отображать состояние равновесия, в зависимости от условий очистки, выделения, обработки, примененных растворителей и температуры. Таутомеры
Соединения, описанные в настоящем патенте, в определенных случаях также могут существовать в форме таутомерных изомеров. Хотя может быть изображена только одна делокализированная резонансная структура, предполагается, что все такие формы входят в объем настоящего изобретения. Например, ен-аминные таутомеры могут существовать для систем пурина, пиримидина, имидазола, гуанидина, амидина и тетразола, и все их возможные таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения. Другой неограничивающий пример включает кето-енольные таутомеры гетероарилов. Такие таутомеры проиллюстрированы T1/T1', T2/T2' и T3/T3'. Все такие таутомерные формы также входят в объем настоящего изобретения.
Т1 тг
Т2 Т2'
ТЗ т3'
Защитные группы.
Защитная группа относится к фрагменту соединения, который маскирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химические защитные группы и стратегии защиты или снятия защиты хорошо известны в данной области. См., например, Защитные группы в органической химии (Protective Groups in Organic Chemistry. Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 1991). Защитные группы часто используют для маскировки реакционной способности конкретных функциональных групп, для содействия эффективности требуемых химических реакций, например, создании и разрушении химических связей в определенном и запланированном порядке. Защита функциональных групп соединения изменяет другие физические свойства, кроме реакционной способности защищаемой функциональной группы, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые могут быть измерены при помощи стандартных аналитических средств. Химически защищенные промежуточные соединения могут сами по себе быть биологически активными или неактивными.
Соли и гидраты.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает (или может быть преобразована в форму, которая обладает) требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Фармацевтически приемлемые соли в
- 9 035127 целом считаются безопасными и подходящими для применения без вызывания нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, при разумном соотношении польза/риск. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений, описанных в настоящем патенте, включают соли, являющиеся производными подходящего основания, такого как щелочной металл (например, натрий), щелочноземельный металл (например, магний), аммоний и NX4 + (где X представляет собой С^Щ-алкил). Фармацевтически приемлемые соли атома азота или амино-группы включают, например, соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, глюкогептоновая, глюконовая, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, миндальная, изэтиновая, лактобионовая, янтарная, 2-нафталинсульфоновая, масляная, пальмитиновая, пропионовая, стеариновая и триметилуксусная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метнасульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли соединения гидроксигруппы включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Na+ и NX4+ (где X независимо выбран из H или С1-С4-алкильной группы). Фармацевтически приемлемые соли также включают соли, образованные при замещении кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или связывания с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобные. Также в это определение включены аммоний и замещенные или кватернизованные соли аммония. Типичные неограничивающие перечни фармацевтически приемлемых солей могут быть найдены в изданиях S.M. Berge et al, J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Филадельфия, Пенсильвания, (2005), на с. 732, табл. 38-5, оба из которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений, описанных в настоящем патенте, обычно являются фармацевтически приемлемыми, т.е. они будут представлять собой соли, являющиеся производными физиологически приемлемой кислоты или основания. Однако соли кислот или оснований, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке соединения формулы I или другого соединения, описанного в настоящем патенте. Все соли, как являющиеся, так и не являющиеся производными физиологически приемлемой соли или основания, входят в объем настоящего изобретения.
Соли металлов обычно получают путем проведения реакции между гидроксидом металла и соединением, описанным в настоящем патенте. Примерами солей металлов, полученных таким образом, являются соли, содержащие Li+, Na+ и K+. Менее растворимая соль металла может быть осаждена из раствора более растворимой соли путем добавления подходящего соединения металла.
Кроме того, возможно образование солей путем присоединения конкретных органических и неорганических кислот, например, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 или органических сульфоновых кислот, к основным центрам, таким как амины. Наконец, следует понимать, что композиции в настоящем описании содержат соединения, описанные в настоящем патенте, в их неионизированных, а также цвиттерионных формах, и комбинации со стехиометрическими количествами воды, как в гидратах.
Часто в результате кристаллизации получают сольват соединения согласно настоящему изобретению. В настоящем патенте термин сольват относится к комплексу, содержащему одну или более молекул соединения согласно настоящему изобретения и одну или более молекул растворителя. Растворителем может являться вода, и в этом случае сольват может представлять собой гидрат. В качестве альтернативы растворитель может представлять собой органический растворитель. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме гидрата, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, полуторагидрат, тригидрат, тетрагидрат и подобные, а также в соответствующих сольватированных формах. Соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой истинные сольваты, в то время как в других случаях соединение согласно настоящему изобретению может лишь задерживать дополнительную воду или представлять собой смесь воды и некоторого дополнительного растворителя.
Изотопы.
Специалисту в данной области понятно, что настоящее изобретение также включает любое заявленное соединение, которое может быть обогащено на любом или всех атомах свыше встречающихся в природе изотопных отношений одним или более изотопами такими как, без ограничения, дейтерий (2H или D). В качестве неограничивающего примера, в конкретных вариантах реализации группа -CH3 замещена -CD3. Конкретные значения, перечисленные ниже для радикалов, заместителей и диапазонов в вариантах реализации настоящего изобретения, приведены только в иллюстративных целях; они не исключают другие определенные значения или другие значения в пределах определенных диапазонов для радикалов и заместителей.
Соединения формулы III.
В настоящем описании предложены соединения формулы IIId
- 10 035127
Illd, в которых А1 представляет собой CH, C-Z3 или азот;
А2 представляет собой CH или азот;
R1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами, причем указанные группы Z4 являются одинаковыми или различными;
каждый R3a и R3b независимо представляет собой H или (C1-C3)алкил;
Z1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b, причем указанные группы Z1a и Z1b являются одинаковыми или различными;
каждый Z1a независимо представляет собой (Cз-C7)карбоцикл, 5-12-членный гетероарил, 3-12членный гетероцикл, галоген, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, co pp1 Qrm MT?qR?r1 xrpqh?11 νρ'γώρ:Ι νρ'γώ pp1 мр^глмр1!1!?'1 крп^^и pp1
-S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR R , -NR COR , -NR CO2R , -NR CONR R , -NR S(O)2R , n1 p1 n1 q1 11 n1 n1 q1 11 n1 p1
-NR S(O)2OR , -NR S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R и -S(O)2NR COR , где любой (Cз-C7)карбоцикл, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероцикл Z1a необязательно замещен 1, 2, , 4 или 5 Z или Z -группами, причем указанные группы Z и Z являются одинаковыми или различными;
каждый Z1b независимо представляет собой (C1-C8)алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Z1c независимо представляет собой галоген, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2R12 или (C1C8)гетероалкил;
каждый Z1d независимо представляет собой (^-^алкил или (C1-C8)галогеналкил;
каждый Rn1 независимо представляет собой H, (C1-C8)алкил, (^^Жарбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, где любой (^-^карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил Rn1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1c или Z1d-группами, причем указанные группы Z1c и Z1d являются одинаковыми или различными, и где любой (C1-C8)алкил Rn1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1c-группами, причем указанные группы Z1c являются одинаковыми или различными;
каждый Rp1 независимо представляет собой (^-^алкил, (^-^карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, где любой (C3-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил Rp1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1c или Z1d-группами, причем указанные группы Z1c и Z1d являются одинаковыми или различными, и где любой (C1-C8)алкил Rp1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1c-группами, причем указанные группы Z1c являются одинаковыми или различными;
каждый Rq1 и R11 независимо представляет собой H, (^-^алкил, (C3-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, где любой (C3-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил Rq1 или R11 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 5r-y1c -z1d '“71c -ydd __
Z или Z -группами, причем указанные группы Z и Z являются одинаковыми или различными, и где любой (C1-C8)алкил Rq1 или R11 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1c-группами, причем указанные группы Z1c являются одинаковыми или различными, или Rq1 и R11 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем указанный 5-, 6- или 7членный гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1c или Z1d-группами, причем указанные Z1c 1d и Z являются одинаковыми или различными;
каждый Rq2 и R12 независимо представляет собой H, (^-^алкил, (^^^арбоцикл или Rq2 и R12 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл;
Z2 представляет собой (^-^алкенил, (C2-C8)алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный Cсвязанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл, -C(O)R3 или -C(O)NRq3R13, где любой 612-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, причем указанные группы Z2b и Z2c являются одинаковыми или различными, и где любой (^-^алкенил или (^-^алкинил Z2 необязательно за- 11 035127 мещен 1, 2, 3, 4 или 5 22с-группами, причем указанные группы Z2c являются одинаковыми или различными;
каждый Rn3 независимо представляет собой H или (С1 -С4)алкил;
каждый Rq3 и Rr3 независимо представляет собой H или (С1-С4)алкил;
каждый Z2b независимо представляет собой оксо, (С1-С4)алкил, (С1-С4)гетероалкил или (С1С4)галогеналкил;
каждый Z2c независимо представляет собой оксо, галоген, -СК, -ORn4, -ОС(О)К '. -OQOiNR R' , Жп4 Q(O)PP4 S(O) OU S(O) pp4 S(O) ЫРл4Рг4 ΝΓΡπ4Ργ4 ЫРп4СОРг»4 ЫРп4СО PP4 , -s(O)R , -s(O)2OH, -s(O)2R , □(O)2NRq R , -NRq R , -NR CORp , -NR CO2R , \тпп4^^\тг^4г)г4 xmn^^^x np4 \тг)п4с/^\ /“YDp4 хтпЧтлМ мА /vf\\fYDn4
-NR CONR4 R , -NR S(O)2Rf , -NR S(O)2ORH , -NR S(O)2NR4 R , -NO2, -C(O)R , -C(O)OR или -qo^r^rA каждый Rn4 независимо представляет собой H, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил или (С1С4)гетероалкил;
каждый Rp4 независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С4)галогеналкил или (С1С4)гетероалкил;
каждый Rq4 и Rr4 независимо представляет собой H, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил или (С1С4)гетероалкил;
каждый Z3 независимо представляет собой (С1-С4)гетероалкил;
каждый Z4 независимо представляет собой оксо, (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл, галоген, -СЫ, -OR , -NR R , -NR СО^ , -NR СО2^ , -QO)R , -QO)OR или -QO^R4 R , где любой (С3С7)карбоцикл или (С1-С8)алкил Z4 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4a-группами, причем указанные группы Z4a являются одинаковыми или различными;
каждый Z4a независимо представляет собой галоген, -СМ или -ORn6;
каждый Rn5, Rp5Rq5, Rr5 и Rn6 независимо представляет собой H или (С1-С4)алкил;
каждый Z5 независимо представляет собой галоген, которые могут быть одинаковыми или различными; и n равен 0, 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
B конкретных вариантах реализации соединение формулы IIId представляет собой соединение формулы IIIe.
П1е или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Конкретные значения, перечисленные ниже, представляют собой значения для соединений формулы IIId, IIIe в соответствующих случаях. Например, значения, приведенные ниже в отношении формулы IIId, могут быть равным образом применены к всем связанным формулам формулы IIIe, которые допускают присутствие такой переменной.
Таким образом, следует понимать, что любая переменная для соединений формулы III может быть объединена с любой другой переменной для соединений формулы, как если бы каждая и любая комбинация переменных была перечислена конкретно и отдельно. Например, следует понимать, что любое конкретное значение R1, детально описанное для соединений формулы III, может быть объединено с любым другим конкретным значением для одной или более переменных A1, Z1, R2, R3a или R3b формулы IIId, как если бы каждая и любая комбинация переменных была перечислена конкретно и отдельно.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId A1 представляет собой СП. В конкретных вариантах реализации A1 представляет собой С-Z3. B конкретных вариантах реализации A1 представляет собой азот.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId A2 представляет собой GH. В конкретных вариантах реализации A2 представляет собой азот.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId A1 представляет собой СВ и A2 представляет собой GH. B конкретных вариантах реализации A1 представляет собой С-Z3 и A2 представляет собой СВ. B конкретных вариантах реализации A1 представляет собой азот и A2 представляет собой СИ.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId A1 представляет собой СЫ и A2 представляет собой азот. B конкретных вариантах реализации A1 представляет собой С-Z3 и A2 представляет собой азот.
- 12 035127
B конкретных вариантах реализации A1 представляет собой азот и A2 представляет собой азот.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z5 представляет собой F. В конкретных вариантах реализации формулы IIId n равен одному. B конкретных вариантах реализации n равен двум.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId n равен одному и Z5 представляет собой F. B конкретных вариантах реализации n равен двум и каждый Z5 представляет собой F.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z5a представляет собой H. В конкретных вариантах реализации Z5a представляет собой F.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId каждый Z1w независимо представляет собой Z1a или Z1b, причем указанные Z1a и Z1b-группы могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации каждый Z1w независимо представляет собой (С^СДалкил, галоген или -NRn1S(O)2Rp1, которые могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z1x представляет собой H. В конкретных вариантах реализации Z1x представляет собой (С1-С8)алкил. B конкретных вариантах реализации Z1x представляет собой (С1-С4)алкил. B конкретных вариантах реализации Z1x представляет собой (С1-С3)алкил. B конкретных вариантах реализации Z1x представляет собой метил.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z1y представляет собой -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1 или -NRq1Rr1. B конкретных вариантах реализации Z1y представляет собой -NRn1S(O)2Rp1 или -NRn1S(O)2NRq1Rr1. B конкретных вариантах реализации Z1y представляет собой -NRn1S(O)2Rp1. B конкретных вариантах реализации Z1y представляет собой -NRn1S(O)2NRq1Rr1. B конкретных вариантах реализации Z1y представляет собой -NRq1Rr1.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z1z представляет собой H или галоген. B конкретных вариантах реализации Z1z представляет собой H. B конкретных вариантах реализации Z1z представляет собой галоген. B конкретных вариантах реализации Z1z представляет собой Cl. B конкретных вариантах реализации Z1z представляет собой F. В конкретных вариантах реализации Z1z представляет собой Br.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z1y представляет собой -NRn1S(O)2Rp1 или -NRn1S(O)2NRq1Rr1 и Z1z представляет собой галоген. B конкретных вариантах реализации Z1y представляет собой -NRn1S(O)2Rp1 и Z1z представляет собой галоген. B конкретных вариантах реализации Z1x представляет собой (С1-С4)алкил; Z1y представляет собой -NRn1S(O)2Rp1 или -NRn1S(O)2NRq1Rr1 и Z1z представляет собой галоген.
B конкретных вариантах реализации Z1x представляет собой (С1-С4)алкил; Z1y представляет собой -NRn1S(O)2Rp1 и Z1z представляет собой галоген.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где любой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил A замещен одной Z1-группой в показанном положении, одной Z2-группой и необязательно замещен 1 или 2 Z3группами. B конкретных вариантах реализации A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где любой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил замещен одной Z1-группой в показанном положении, одной Z2-группой и необязательно замещен 1 Z3-группой.
B конкретных вариантах реализации A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где любой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил A замещен одной Z1 -группой в показанном положении и одной Z2-группой.
Согласно одному аспекту A не замещен Z3-группой.
B конкретных вариантах реализации A представляет собой пиридинил, где любой пиридинил A замещен одной Z1-группой в показанном положении, одной Z2-группой и необязательно замещен 1 или 2 Z3-группами. B конкретных вариантах реализации А представляет собой пиридинил, где любой пиридинил A замещен одной Z1-группой в показанном положении, одной Z2-группой и необязательно замещен 1 Z3-группой.
B конкретных вариантах реализации A представляет собой пиридинил, где любой пиридинил A за12 мещен одной Z -группой в показанном положении и одной Z -группой.
Согласно одному аспекту Z2-группа присоединена в положении альфа к азоту пиридинильной группы. Согласно дальнейшему аспекту A не замещен Z3-группой.
B конкретных вариантах реализации A представляет собой пиримидинил, где любой пиридинил A замещен одной Z1 -группой в показанном положении, одной Z2-группой и необязательно замещен 1 или 2 Z3-группами. B конкретных вариантах реализации А представляет собой пиримидинил, где любой пиридинил A замещен одной Z1-группой в показанном положении, одной Z2-группой и необязательно замещен 1 Z3-группой.
B конкретных вариантах реализации A представляет собой пиримидинил, где любой пиридинил A 12 замещен одной Z -группой в показанном положении и одной Z -группой.
Согласно одному аспекту A не замещен Z3-группой.
B конкретных вариантах реализации A представляет собой пиразинил, где любой пиридинил A замещен одной Z1-группой в показанном положении, одной Z2-группой и необязательно замещен 1 или 2 Z3-группами. B конкретных вариантах реализации А представляет собой пиразинил, где любой пириди- 13 035127 нил A замещен одной //-группой в показанном положении, одной /2-группой и необязательно замещен 1 ,3
Z -группой.
B конкретных вариантах реализации A представляет собой пиразинил, где любой пиридинил A за12 мещен одной / -группой в показанном положении и одной / -группой.
Согласно одному аспекту A не замещен ^-группой.
B конкретных вариантах реализации A представляет собой:
B конкретных вариантах реализации A представляет собой «АЛЛ/ «АЛЛ/ «ЛАЛ/
B конкретных вариантах реализации A представляет собой «ЛАЛ/
B конкретных вариантах реализации A представляет собой «ала/
Z2
B конкретных вариантах реализации A представляет собой
ЛЛЛ/
Z3
B конкретных вариантах реализации формулы IIId R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 2 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 атомом галогена.
B конкретных вариантах реализации R2 представляет собой 3,5-дифторфенил или 3-фторфенил. B конкретных вариантах реализации R2 представляет собой 3,5-дифторфенил. B конкретных вариантах реализации R2 представляет собой 3-фторфенил.
B конкретных вариантах реализации группа
σννν* представляет собой
где Z5a представляет собой H или галоген.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId каждый /3, когда он присутствует, независимо представляет собой метокси, диметиламино или метиламино. В конкретных вариантах реализации Z3, когда он присутствует, представляет собой метокси. B конкретных вариантах реализации /3, когда он
- 14 035127 присутствует, представляет собой диметиламино. B конкретных вариантах реализации Z3, когда он присутствует, представляет собой метиламино. B конкретных вариантах реализации Z3, когда он присутствует, представляет собой галоген. B конкретных вариантах реализации Z3, когда он присутствует, представляет собой фтор. B конкретных вариантах реализации Z3, когда он присутствует, представляет собой хлор. B конкретных вариантах реализации Z3, когда он присутствует, представляет собой бром.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId каждый R3a и R3b представляет собой H. B конкретных вариантах реализации R3a представляет собой метил и R3b представляет собой H.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z2 представляет собой (C2-C8)алкинил, 6-12членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3 где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный Cсвязанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, и где любой (C2C8)алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами.
B конкретных вариантах реализации Z2 представляет собой (^^^алкинил, 6-12-членный арил, 512-членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами, и где любой (C2-C8)алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами.
B конкретных вариантах реализации Z2 представляет собой (C2-C8)алкинил, фенил, 5-6-членный Cсвязанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил, 8-10членный C-связанный бициклический гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой фенил, 5-6-членный Cсвязанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил или 810-членный C-связанный бициклический гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2группами, и где любой ^г^Дал^нил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами.
B конкретных вариантах реализации Z2 представляет собой ^г^Дал^нил, фенил, 5-6-членный Cсвязанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил, 8-10членный C-связанный бициклический гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой фенил, 5-6-членный Cсвязанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил или 810-членный C-связанный бициклический гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2cгруппами, и где любой ^г^Дал^нил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами. B конкретных вариантах реализации Z2 представляет собой ^г^Дал^нил, фенил, 5-6-членный C-связанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил, 8-10-членный Cсвязанный бициклический гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, причем указанный 5-6-членный C-связанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил или 8-10-членный C-связанный бициклический гетероцикл содержат 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома в системе колец, и где любой фенил, 5-6-членный C-связанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный Cсвязанный бициклический гетероарил, 8-10-членный и C-связанный бициклический гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, и где любой ^г^Дал^нил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами.
B конкретных вариантах реализации Z2 представляет собой ^г^Дал^нил, фенил, 5-6-членный Cсвязанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил, 8-10членный C-связанный бициклический гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, причем указанный 5-6-членный Cсвязанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил или 810-членный C-связанный бициклический гетероцикл содержат 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома в системе колец, и где любой фенил, 5-6-членный C-связанный моноциклический гетероарил, 8-10членный C-связанный бициклический гетероарил, 8-10-членный или C-связанный бициклический гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами, и где любой ^г^Дал^нил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z2 представляет собой ^г^^кинил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами. B конкретных вариантах реализации Z2 представляет собой ^г^Дал^нил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 Z2c-группами. B конкретных вариантах реализации Z2 представляет собой (^^«^кинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Z2c-группами. B конкретных вариантах реализации Z2 представляет собой ^г^Дал^нил, необязательно замещенный 1 или 2 Z2c-группами.
B конкретных вариантах реализации Z2 имеет формулу
22с или (С! -с4) алкил или Н
---(С|-С4)алкил илиН (СГС4) алкил или Н где каждая из групп (^^^алкил Z2, если присутствует, необязательно замещена 1, 2 или 3 Z2cгруппами, причем указанные группы Z2b могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации Z2 имеет формулу
- 15 035127 Z2c —(C1 -С4)алкил (С1-С4)алкил где каждая из групп (С1-С4)алкил Z2, если присутствует, необязательно замещена 1, 2 или 3 Z2cгруппами, причем указанные группы Z2b могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации Z2 имеет формулу он
(СгС4)алкил (С1-С4)алкил где каждая из групп (^-^алкил Z2 необязательно замещена 1, 2 или 3 Z2c-группами, причем указанные группы Z2b могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z2 замещен 1, 2, 3 или 4 Z2b или Z2c-группами, причем указанные группы Z2b и Z2c могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации Z2 замещен 1, 2 или 3 Z2b или Z2c-группами, причем указанные группы Z2b и Z2c могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации Z2 замещен 1 или 2 Z2b или Z2cгруппами, причем указанные группы Z2b и Z2c могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации Z2 замещен 1 Z2b или Z2c-группой.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z2 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z2b или Z2cгруппами, причем указанные группы Z2b и Z2c могут быть одинаковыми или различными. B конкретных 2 2b 2c 2 вариантах реализации Z замещен 1 Z или Z -группой. B конкретных вариантах реализации Z замещен 2 Z2b или Z2c-группами, причем указанные группы Z2b и Z2c могут быть одинаковыми или различными. B 2 2b 2c 2b конкретных вариантах реализации Z замещен 3 Z или Z -группами, причем указанные группы Z и Z2c могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z2 замещен 1, 2, 3 или 4 Z2c-группами, причем указанные группы Z2c могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации Z2 замещен 1, 2 или 3 Z2c-группами, причем указанные группы Z2c могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации Z2 замещен 1 или 2 Z2c-группами, причем указанные группы Z2c могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации Z2 замещен 1 Z2cгруппой.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z2 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z2cгруппами, причем указанные группы Z2c могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации Z2 замещен 1 Z2c-группой. B конкретных вариантах реализации Z2 замещен 2 Z2cгруппами, причем указанные группы Z2c могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации Z2 замещен 3 Z2c-группами, причем указанные группы Z2c могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации каждый Z2c независимо представляет собой галоген, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CO2Rp4, -C(O)ORn4 или -C(O)NRq4Rr4. B конкретных вариантах реализации каждый Z2c независимо представляет собой галоген или -ORn4. B конкретных вариантах реализации Z2, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, представляет собой
- 16 035127
B конкретных вариантах реализации реализации Z2, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или или Z2c-группами, представляет собой
Z2b о
НО H2N
-C(O)NH2, А — \
ΗΝ о
'Л У Ат
ην '
ИЛИ Ν' .
B конкретных вариантах реализации реализации Z2, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или или Z2c-группами, представляет собой
Z2b но.
Z2b
B конкретных вариантах реализации реализации Z2, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или или Z2c-группами, представляет собой
B конкретных вариантах реализации реализации Z2, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, представляет собой
- 17 035127
B конкретных вариантах реализации реализации Z2, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b
.. б - ' или Z -группами, представляет собой
B конкретных вариантах реализации формулы IIId R1 представляет собой 5-12-членный гетероарил, где любой 5-12-членный гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4группами. B конкретных вариантах реализации R1 представляет собой 8-12-членный трициклический гетероарил, где указанный 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами.
B конкретных вариантах реализации R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где указанный 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил содержит 4-10 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами.
B конкретных вариантах реализации R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где указанный 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил содержит по меньшей мере одно частично ненасыщенное кольцо, и где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами.
B конкретных вариантах реализации R1 представляет собой 8-12-членный трициклический гетероарил, где указанный 8-12-членный трициклический гетероарил содержит по меньшей мере одно частично ненасыщенное кольцо, и где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где указанный 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил содержит 4-9 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами.
B конкретных вариантах реализации R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил, где указанный 8-12-членный бициклический гетероарил содержит 6-9 атомов углерода и 1-3 гетероатома в системе колец, и где любой 8-12-членный бициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами. B конкретных вариантах реализации R1 представляет собой 8-12членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где указанный 8-12членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил содержит 6-9 атомов углерода и 1-3 гетероатома в системе колец, и где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 812-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId R1 имеет следующую формулу IIa:
в которой C совместно с двумя атомами углерода кольца B, к которым он присоединен, образует 37-членный моноциклический карбоцикл, 5-8-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-8-членный бициклический гетероцикл, где любой 3-7-членный моноциклический карбоцикл, 5-8-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или
- 18 035127
5-8-членный бициклический гетероцикл C необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 24-группами, причем указанные группы Z являются одинаковыми или различными; и
В представляет собой 5 или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота, причем B необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 24-группами, причем указанные группы Z4 являются одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId R1 имеет следующую формулу IIb:
в которой C совместно с двумя атомами углерода кольца B, к которым он присоединен, образует 37-членный моноциклический карбоцикл, 5-8-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-8-членный бициклический гетероцикл, где любой 3-7-членный моноциклический карбоцикл, 5-8-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-8-членный бициклический гетероцикл C необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами, причем 4 указанные группы Z являются одинаковыми или различными; и
В представляет собой 5 или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота;
V представляет собой C или N;
W представляет собой CZ4c, NZ4c или N; X представляет собой CZ4c, NZ4c или N;
Y представляет собой CZ4c, N или отсутствует;
связи, обозначенные штрихами, выбраны из одинарных связей и двойных связей, причем связи, обозначенные штрихами, V, W, X и Y выбраны таким образом, чтобы 5 или 6-членный моноциклический гетероарил B был ароматическим; и каждый Z4c независимо выбран из H или Z4, причем группы Z4 являются одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId R1 имеет следующую формулу:
в которой C совместно с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует 3-7членный моноциклический карбоцикл или 5-9-членный бициклический карбоцикл, где любой 3-7членный моноциклический карбоцикл или 5-9-членный бициклический карбоцикл C необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами, причем указанные группы Z4 являются одинаковыми или различны ми.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId R1 имеет следующую формулу:
ζ4
B конкретных вариантах реализации формулы III C совместно с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует 5-7-членный моноциклический карбоцикл или 5-7-членный бициклический карбоцикл, где любой 5-7-членный моноциклический карбоцикл или 5-7-членный бициклический карбоцикл C необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 Z4-группами, причем указанные группы Z4 являются одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации формулы III каждый Z4 независимо представляет собой (C1е8)алкил, ^-^карбоцикл, галоген, -CN, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)ORn5 или -C(O)NRq5Rr5, где любой ^-^карбоцикл или (C1-C8)алкил Z4 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 ^4а ~
Z -группами.
B конкретных вариантах реализации каждый Z4 независимо представляет собой (C1-C6)алкил или галоген, где любой (C1-C6)алкил Z4 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации каждый Z4 независимо
- 19 035127 представляет собой (С1-С4)алкил или галоген, где любой (С1-С6)алкил Z4 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. B конкретных вариантах реализации каждый Z4 независимо представляет собой (^-^алкил или галоген, где любой (^-^алкил
Z4 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации каждый Z4 независимо представляет собой фтор, трифторметил или дифторметил.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId R1, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z4группами, представляет собой
г тт4
Z -группами,
1, 2, 3, 4 или
B конкретных вариантах реализации R1, необязательно замещенный представляет собой
B конкретных вариантах реализации R1, необязательно замещенный представляет собой
1, 2, 3, 4 или
Z -группами,
B конкретных вариантах реализации R1, необязательно замещенный представляет собой
1, 2, 3, 4 или
Z4-группами,
B конкретных вариантах реализации R1, необязательно замещенный представляет собой
1, 2, 3, 4 или
Z -группами,
- 20 035127
B конкретных вариантах реализации R1, необязательно замещенный 1, 2, 3, представляет собой или
Z -группами,
B конкретных вариантах реализации R1, необязательно замещенный 1, 2, 3, представляет собой или
Z -группами,
Ν
CF3
F г X .
B конкретных вариантах реализации R1, необязательно замещенный 1, 2, 3, или
Z -группами, представляет собой
B конкретных вариантах реализации R1 представляет собой
необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами. B конкретных вариантах реализации R1 представляет собой
необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId каждый Z4 независимо представляет собой (С1С6)алкил или галоген, где любой (Q-С^алкил Z4 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации каждый Z4 независимо представляет собой (С1-С6)алкил, -CN или галоген, где любой (С1-С6)алкил Z4 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации каждый Z4 независимо представляет собой фтор, трифторметил или дифторметил.
B конкретных вариантах реализации каждый Z4 независимо представляет собой фтор, трифторметил, -CN или дифторметил.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z1 представляет собой фенил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл, где любой фенил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b-группами.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой фенил, 5-12-членный гетероарил или 312-членный гетероцикл, где любой фенил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b-группами.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой фенил, 5-14-членный гетероарил или 314-членный гетероцикл, где любой фенил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами. B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой фенил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл, где любой фенил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами. B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл, где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b-группами.
- 21 035127
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 912-членный трициклический гетероцикл, где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 810-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 912-членного трициклического гетероцикла, где указанный 5-6-членный моноциклический гетероарил, 810-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл содержит 1-11 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b-группами.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 912-членного трициклического гетероцикла, где указанный 5-6-членный моноциклический гетероарил, 810-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл содержит 1-11 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 912-членного трициклического гетероцикла, где указанный 5-6-членный моноциклический гетероарил, 810-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл содержит 4-11 атомов углерода и 1-3 гетероатома в системе колец, и где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b-группами.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 912-членного трициклического гетероцикла, где указанный 5-6-членный моноциклический гетероарил, 810-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероциклсодержит 4-11 атомов углерода и 1-3 гетероатома в системе колец, и где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой 8-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероцикл, где любой из 8-10-членного бициклического гетероарила или 8-10-членного бициклического гетероцикла Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или rz1b
Z -группами.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой 8-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероцикл, где любой из 8-10-членного бициклического гетероарила или 8-10-членного бициклического гетероцикла 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой 8-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероцикл, где указанный 8-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероцикл содержит 3-9 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой 8-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b-группами.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой 8-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероцикл, где указанный 8-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероцикл содержит 3-9 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой 8-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z1 не замещен Z1b.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId каждый Z1a независимо представляет собой оксо, /Г' С ЪтЛптпгеп ГМ ί С'С Vi-rr-m МРЧ1!?1’1 ΜΡ^ΓΌΡΙ'1 МРм|Г'П Rl'1 ΜΡ^ΓΌΧΙΡ'ΐ'ρ1'1 (Су-с-щарбоцикл, галоген, -cn, -о-(С1-С8)алкил, -nr r , -nr cor , -nr CO2R , -nr conr r , -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2Rr1 или -C(O)NRq1Rr1.
B конкретных вариантах реализации каждый Z1a независимо представляет собой -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1 или галоген. B конкретных вариантах реализации каждый независимо представляет собой галоген или -NRn1S(O)2Rp1. B конкретных вариантах реализации каждый Z1a независимо представляет собой галоген или -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
- 22 035127
B конкретных вариантах реализации Z1 замещен 2 Z1a-rpynnaMH, где каждый Zla независимо представляет собой -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1 или галоген.
B конкретных вариантах реализации каждый Z1a независимо представляет собой галоген или
-NRn1S(O)2Rp1 и каждый Z1b представляет собой (С1-С8)алкил, которые могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации Z1a представляет собой -NRn1S(O)2Rp1 или -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
B конкретных вариантах реализации Z1a представляет собой галоген. В конкретных вариантах реапредставляет собой -NR R , -NR COR , -NR CO2R или -NR CONR R .
B конкретных вариантах реализации Z1a представляет собой галоген, -ORn1 или-C(O)NRq1Rr1.
B конкретных вариантах реализации Z1a представляет собой галоген или -C(O)NRq1Rr1.
B конкретных вариантах реализации Z1a представляет собой галоген, -OH или -C(O)NH2.
B конкретных вариантах реализации Z1a представляет собой фтор, -OH или -C(O)NH2.
В конкретных вариантах реализации каждый Z1b представляет собой (C1-C8)aлкил, которые могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации каждый Z1b независимо представляет собой метил или дифторметил.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId Z1 представляет собой
необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой
о r-y1w f- ν» r-?1a r-?1b тт т>
где каждый Z независимо представляет собой Z , Z или H. B конкретных вариантах реализации 1a n1 n1 p1 n1 q1 r1 каждый Z независимо представляет собой галоген, -CN, -OR , -NR S(O)2R , -NR S(O)2NR R , -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CONRq1Rr1 или -NRn1CO2Rp1; каждый Z1b независимо представляет собой (C1Cs-алкил), где указанный (Q-Cs-алкил) необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, которые яв1w 1a 1b ляются одинаковыми или различными; и по меньшей мере один из Z представляет собой Z или Z . B 1w la конкретных вариантах реализации по меньшей мере два из Z независимо представляют собой Z . B конкретных вариантах реализации каждый Z1a независимо представляет собой галоген, -NRn1S(O)2Rp1 или -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой
где каждый Z1a независимо представляет собой галоген, -NRn1S(O)2Rp1 или -NRn1S(O)2NRq1Rr1. B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой
необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 Z1a или Z1b. B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой
Afyz' zN^N
B конкретных вариантах реализации Z1, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b- 23 035127 группами, представляет собой
B конкретных вариантах реализации Z1, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1bгруппами, представляет собой
B конкретных вариантах реализации Z1, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1bгруппами, представляет собой
- 24 035127
B конкретных вариантах реализации Z1, группами, представляет собой необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b
B конкретных вариантах реализации Z1, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1bгруппами, представляет собой
B конкретных вариантах реализации Z1 представляет собой
B конкретных вариантах реализации Z2-A-Z1 представляет собой:
- 25 035127
В одном варианте формулы IIId A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; и R1 представляет собой 5-12-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 24-группами, которые могут быть одинаковыми или различными. В другом варианте A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; и R1 представляет собой 8-12членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где любой 8-12членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 24-группами. В другом варианте A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12членный трициклический гетероарил, где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 24-группами; и каждый Z4 независимо представляет собой фтор, трифторметил или дифторметил.
В одном варианте формулы III A представляет собой пиридинил; и R1 представляет собой 8-12членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где любой 8-12членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами, которые могут быть одинаковыми или различными.
В одном варианте формулы IIId A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; и R2 представляет собой 3,5-дифторфенил. В другом вариате A представляет собой пиридинил; и R2 представляет собой 3,5-дифторфенил. В другом варианте A представляет собой пиримидинил; и R2 представляет собой 3,5-дифторфенил. В другом варианте A представляет собой пиразинил; и R2 представляет собой 3,5-дифторфенил. В другом варианте A представляет собой пиридазинил; и R2 представляет собой 3,5-дифторфенил.
В одном вариантеи формулы IIId A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; и Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл, где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами, которые могут быть одинаковыми или различными. В другом варианте A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; и Z1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами. В другом варианте A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; и Z1 представляет собой 5-6членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, где любой 5-6членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами. В другом варианте A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; и Z1 представляет собой 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл, где любой 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами.
В одном варианте формулы IIId A представляет собой пиридинил; и Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл, где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1aгруппами, которые могут быть одинаковыми или различными. В другом варианте A представляет собой пиридинил; и Z1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами. В другом варианте A представляет собой пиридинил; и Z1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, где любой 5-6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1aгруппами. В другом варианте A представляет собой пиридинил; и Z1 представляет собой 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл, где любой 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами.
В одном варианте формулы IIId A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; и Z2 представляет собой (С2-С8)алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный С-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12-членный арил, 512-членный С-связанный гетероарил или 3-12-членный С-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, которые могут быть одинаковыми или различными, и где лю
- 26 035127 бой (С2-С8)алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 22с-группами, которые могут быть одинаковыми или различными. В другом варианте A представляет собой пиридинил; и Z2 представляет собой (^-^алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, и где любой (^-^алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами. В другом варианте A представляет собой пиримидинил; и Z2 представляет собой (^-^алкинил, 6-12-членный арил, 5-12членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой 612-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, и где любой (^-^алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами. В другом варианте A представляет собой пиразинил; и Z2 представляет собой (^-^алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, и где любой (^-^алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами. В другом варианте A представляет собой пиридазинил; и Z2 представляет собой (^-^алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, и где любой (^-^алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами.
В одном варианте формулы IIId A представляет собой пиридинил, замещенный одним фрагментом Z1, одним фрагментом Z2 и ни одним фрагментом Z3; и Z2 представляет собой (^-^алкинил или арил, причем указанный Z2 может быть необязательно замещен, как показано в формуле IIId. В другом варианте A представляет собой пиридинил пиридинил, замещенный одним фрагментом Z1, одним фрагментом Z2 и ни одним фрагментом Z3; и Z2 представляет собой (C2-C8)алкинил, причем указанный Z2 может быть необязательно замещен, как показано в формуле IIId. B конкретном варианте A представляет собой пиридинил, замещенный одним фрагментом Z1, одним фрагментом Z2 в положении альфа по отношению к атому азота пиридинильного кольца и ни одним фрагментом Z3, причем Z2 представляет собой (C2^алкинил, причем указанный Z2 может быть необязательно замещен, как показано в формуле IIId.
В одном варианте формулы IIId R1 представляет собой 5-12-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами, которые могут быть одинаковыми или различными; и Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл, где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-группами, которые могут быть одинаковыми или различными. В другом варианте R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами; и Z1 представляет собой фенил, 5-6членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл, где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1aгруппами. В одном варианте формулы IIId R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами, которые могут быть одинаковыми или различными; и Z1 представляет собой 8-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероцикл, где любой 8-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1aгруппами, которые могут быть одинаковыми или различными.
В одном варианте формулы IIId R1 представляет собой 5-12-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами, которые могут быть одинаковыми или различными; и Z2 представляет собой (^-^алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, и где любой (^-^алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-группами, которые могут быть одинаковыми или различными. В другом варианте R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами; и Z2 представляет собой (C2-C8)алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный Cсвязанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 не- 27 035127 обязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-rpynnaMH, и где любой (С2-С8)алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-гpyппaми.
В одном варианте формулы IIId Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12членный трициклический гетероцикл, где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-гpyппaми, которые могут быть одинаковыми или различными; и Z2 представляет собой (^-^алкинил, 6-12-членный арил, 5-12членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой 612-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-гpyппaми, которые могут быть одинаковыми или различными, и где любой (C2-C8)aлкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-гpyппaми, которые могут быть одинаковыми или различными. В одном варианте формулы IIId Z1 представляет собой бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-гpyппaми, которые могут быть одинаковыми или различными; и Z2 представляет собой (C2-C8)aлкинил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z2c-гpyппaми, которые могут быть одинаковыми или различными. В одном варианте формулы IIId R1 представляет собой 5-12-членный гетероарил; Z1 представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл, где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 912-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a-гpyппaми, которые могут быть одинаковыми или различными; и Z2 представляет собой (C2-C8)aлкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл или -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-гpyппaми, которые могут быть одинаковыми или различными, и где любой (C2-C8)aлкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2cгруппами, которые могут быть одинаковыми или различными.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId А1 представляет собой CH, C-Z3 или азот; А2 представляет собой CH или азот;
R1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-гpyппaми, которые могут быть одинаковыми или различными;
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый R3a и R3b независимо представляет собой H или (C1-Cз)aлкил;
Z1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый Z1a независимо представляет собой оксо, (С^^арбоцикл, галоген, -CN, -O^G-G^km, HrvmpP1 Hfvmpr1 Nrpq^r1 NTPq^CiPP1 ХТРп1Ш pp1 NTPn1CHNTPq1Pr1 NTPn1QiCH pp1 -OC(O)R , -OC(O)R , -NR R , -NR COR , -NR CO2R , -NR CONR R , -NR S(O)2R , -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1 или -C(O)Rr1;
каждый Z1b независимо представляет собой (C1-C8)aлкил необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый Rn1 независимо представляет собой H или (C1 ЮДалкил;
каждый Rp1 независимо представляет собой (^-^алкил, (С^^арбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, где любой (С-Окарбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил Rp1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 (C1^алкил, которые могут быть одинаковыми или различными, и где любой (C1 ЮДалкил Rp1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, гидроксил, -O(C1-C8)aлкил или -NRq2Rr2, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый Rq1 и Rr1 независимо представляет собой H, (C1-C8)aлкил, (С-Окарбоцикл или 3-7членный гетероцикл, где любой (C1-C8)aлкил Rq1 или Rr1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена или -CN, которые могут быть одинаковыми или различными, или Rq1 и Rr1 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, где указанный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 (^-^алкилами, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый Rq2 и Rr2 независимо представляет собой H, (C1-C8)aлкил, (С^^арбоцикл, или Rq2 и Rr2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл;
Z2 представляет собой (^-^алкенил, (^-^алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный Cсвязанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл, -C(O)Rl3 или -C(O)NRq3Rr3, где любой 612-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-гpyппaми, которые могут быть одинаковыми или раз- 28 035127 личными, и где любой (С2-С8)алкенил или (С2-С8)алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2cгруппами, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый R3 независимо представляет собой H или (С1 -С4)алкил;
каждый Rq3 и Rr3 независимо представляет собой H или (С^С^алкил;
каждый Z2b независимо представляет собой оксо, (С1-С4)алкил, (С1-С4)гетероалкил или (С1С4)галогеналкил;
каждый Z2c независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CORp4, \тпп4^4 np4 XTDnU/Ax r>p4 /i//iynn4 г’/л\ат)п4 rvAYMn^nM.
-NR CO2-R1 , -NR S(O)2r , -C(O)R , -C(O)OR или -C(O)NR4 R ;
каждый Rn4 независимо представляет собой H, (С1-С4)алкил или (С1-С4)гетероалкил;
каждый Rp4 независимо представляет собой (С1-С8)алкил;
каждый Rq4 и Rr4 независимо представляет собой H, (С1-С4)алкил или (С1-С4)гетероалкил;
каждый Z3 независимо представляет собой (С1 -С4)гетероалкил или галоген;
каждый Z4 независимо представляет собой оксо, (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл, галоген, -CN, -OR , -NR R , -NR COR , -NR CO2R , -C(O)R , -C(O)OR или -C(O)NR R , где любой (С3С7)карбоцикл или (С1-С8)алкил Z4 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4a-группами, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый Z4a независимо представляет собой галоген, -CN или -ORn6; и каждый Rn5, Rp5,Rq5, Rr5 и Rn6 независимо представляет собой H или (С1-С4)алкил.
B конкретных вариантах реализации формулы IIId
А1 представляет собой CH, С-Z3 или азот;
А2 представляет собой CH или азот;
R1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый R3a и R3b независимо представляет собой H или (С1-С3)алкил;
Z1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a или Z1b, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый Z1a независимо представляет собой оксо, (С3-С7)карбоцикл, галоген, -CN, Ю-^-С^алкил, nrvmpp1 Cir7fYVMpq1Pr1 Nrpq^r1 NrpqRcvpp1 мрп^ш pp1 хтр^шхпи1^1'1 Nrpn1Qim pp1 -OC(O)R , -OC(O)NR R , -NR R , -NR COR , -NR CO2R , -NR CONR R , -NR S(O)2R , -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1 или -C(O)Rr1;
каждый Z1b независимо представляет собой (С1-С8)алкил необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый Rn1 независимо представляет собой H или (С1-С8)алкил;
каждый Rp1 независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, где любой (С3-С7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил Rp1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 (С1С8)алкилами, которые могут быть одинаковыми или различными, и где любой (С1-С8)алкил Rp1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена, гидроксил, Ю^-С^алкил или -NRq2Rr2, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый Rq1 и Rr1 независимо представляет собой H, (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл или 3-7членный гетероцикл, где любой (С1-С8)алкил Rq1 или Rr1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена или -CN, которые могут быть одинаковыми или различными, или Rq1 и Rr1 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем указанный 5-, 6или 7-членный гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 (С1-С8)алкилами, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый Rq2 и Rr2 независимо представляет собой H, (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл или Rq2 и Rr2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл;
Z2 представляет собой (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный Ссвязанный гетероарил, 3-12-членный С-связанный гетероцикл, -C(O)Ri3 или -C(O)NRq3Rr3, где любой 612-членный арил, 5-12-членный С-связанный гетероарил или 3-12-членный С-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2b или Z2c-группами, которые могут быть одинаковыми или различными, и где любой (С2-С8)алкенил или (С2-С8)алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z2cгруппами, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый R3 независимо представляет собой H или (С1 -С4)алкил;
каждый Rq3 и Rr3 независимо представляет собой H или (С1-С4)алкил;
каждый Z2b независимо представляет собой оксо, (С1-С4)алкил, (С1-С4)гетероалкил или (С1С4)галогеналкил;
каждый Z2c независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CORp4, n4 p4 n4 p4 n4 n4 q4 r4
-NR CO2R1 , -NR S(O)2r , -C(O)R , -C(O)OR или -C(O)NR4 R ;
каждый Rn4 независимо представляет собой H, (С1-С4)алкил или (С1-С4)гетероалкил;
каждый Rp4 независимо представляет собой (С1-С8)алкил;
- 29 035127 каждый Rq4 и Rr4 независимо представляет собой H, (С1-С4)алкил или (С1-С4)гетероалкил; Z3 независимо представляет собой (C1-C4)гетероалкил или галоген;
каждый Z4 независимо представляет собой оксо, (С^^алкил, (С3-С7)карбоцикл, галоген, -CN, /-\nn5 тутт»q^T»r5 τνττ»n5p5 χτπn5τ»ρ5 /'''//_\\TvTT»q^T»r5 ссг''·
-OR , -NRq R , -NR CORp , -NR CO?Rp , -C(O)R , -C(O)OR или -C(O)NRq R , где любой (СзС7)карбоцикл или (С1-С8)алкил Z4 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z-группами, которые могут быть одинаковыми или различными;
каждый Z4a независимо представляет собой галоген, -CN или -ORn6; и каждый Rn5, Rp5,Rq5, Rr5 и Rn6 независимо представляет собой H или (С1-С4)алкил;
каждый Z5 независимо представляет собой галоген, которые могут быть одинаковыми или различными; и n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном варианте реализации соединение формулы I выбрано из:
о
- 30 035127
и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений. B конкретных вариантах реализации соединение представляет собой
- 31 035127
или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений. B конкретных вариантах реализации соединение представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
B конкретных вариантах реализации соединение или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой:
- 32 035127
- 33 035127
- 34 035127
- 35 035127
- 36 035127
- 37 035127
- 38 035127
- 39 035127
- 40 035127
- 42 035127
- 43 035127
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. B конкретных вариантах реализации соединение представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. B конкретных вариантах реализации соединение представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. B конкретных вариантах реализации соединение представляет собой
- 44 035127 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. B конкретных вариантах реализации соединение представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. B конкретных вариантах реализации соединение представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Общие методики синтеза
Следующие схемы описывают способы, подходящие для получения соединений формулы I. Следующие схемы сходным образом описывают способы, подходящие для получения соединений формулы
III.
Схема 1
На схеме 1 описан общий стереоселективный путь, используемый для получения соединений формулы I. Схему также применяют для получения соединений формулы III. Гетероарильные кислоты формулы A1 (где X представляет собой диверсифицируемую химическую группу, такую как NH2, SH или
- 45 035127 галоген, которые должным образом защищены) превращают в соответствующие альдегиды и затем конденсируют с хиральным вспомогательным веществом с обеспечением стереоселективного добавления нуклеофильного реагента. На схеме 1 изображено превращение гетероарильной кислоты A1, содержащей две диверсифицируемые функциональные группы (например, X и Br), в соответствующий альденид. За этим следует конденсация альдегида A3 с (S) трет-бутансульфинамидом и добавление реагента Гриньяра с получением смеси А5 и А6, обогащенной А5. Указанную смесь разделяют при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением чистых диастереомеров. Удаление вспомогательного вещества позволяет получить амины А7 и А8, которые связывают с различными карбоновыми кислотами с получением гетероарильных соединений формулы А9 и А10. Диверсификацию А9 и А10 осуществляют при помощи различных способов, включая алкилирование, ацилирование, цианирование, ароматическое нуклеофильное замещение, а также реакции перекрестного сочетания с металлическими катализаторами, такие как сочетания Сузуки, сочетания типа Бухвальда-Хартвига и сочетания Соногашира.
На схеме 2 описан общий стереоселективный путь, используемый для получения соединений фор мул I и III.
Схема 2
На схеме 2 изображена защита амина A7 относительно соединения формулы B1. За этим следует превращение Br в соответствующую бороновую кислоту. Диверсификацию функциональной группы X и бороновой кислоты достигают при помощи различных способов, включая алкилирование, ацилирование, цианирование, ароматическое нуклеофильное замещение, а также реакции перекрестного сочетания с металлическими катализаторами, такие как сочетания Сузуки, сочетания типа Бухвальда-Хартвига и сочетания Соногашира, с получением соединений формул B3 и B4. Снятие защиты с последующим образованием амида с применением различных карбоновых кислот позволяет получить соединения формулы I.
Комбинированная терапия.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем патенте, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, подходящих для лечения инфекции, вызванной ВИЧ.
Соединение, описанное в настоящем патенте (например, соединение любой из формул I и III или его фармацевтически приемлемая соль), можно комбинировать с одним или более дополнительных терапевтических агентов в любой величине дозы указанного соединения (например, от 50 до 300 мг соединения).
В одном варианте реализации способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной ВИЧ, у человека, имеющего указанную инфекцию или подверженного риску возникновения указанной инфекции, причем указанный способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции,
- 46 035127 содержащие соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, а также фармацевтически приемлемый носитель. Например, терапевтический агент, применяемый в комбинации с соединением, описанным в настоящем патенте, может представлять собой агент против ВИЧ.
В одном варианте реализации предложена комбинация фармацевтических агентов, содержащих соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
В одном варианте реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, а также фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте реализации указанный дополнительный терапевтический агент может представлять собой агент против ВИЧ. Например, в некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ (ингибиторов протеазы ВИЧ), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов некаталитического участка интегразы ВИЧ (аллостерических ингибиторов), ингибиторов входа (например, ингибиторов CCR5, ингибиторов gp41 (т.е. ингибиторов слияния) и ингибиторов присоединения CD4), ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов G6PD и НАДФН-оксидазы, ингибиторов полимеризации в капсиде или соединений, разрушающих капсид, таких как предложенные в заявке на патент США № 2013/0165489 (Университет штата Пенсильвания) и WO2013/006792 (PharmaResources), усилителей фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВИЧ и их комбинаций.
B дополнительных вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из одного или более агентов, таких как:
(1) ингибиторы протеазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, TMC-126, TMC-114, мозенавира (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 и AG 1859;
(2) ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+) каланолида A, этравирина, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, рилпивирена, BILR 355 BS, VRX 840773, лерсивирина (UK-453061), RDEA806, KM023 и MK-1439;
(3) нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудина тидоксила, априцитибина (AVX754), амдоксовира, KP-146I, GS-9131 (Gilead Sciences) и фосалвудина тидоксила (предыдущее название HDP 99.0003);
(4) нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из тенофовира, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата (GileadSciences), тенофовира алафенамида гемифумарата, тенофовира алафенамида, GS-7340 (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), адефовира, адефовира дипивоксила, СМХ-001 (Chimerix) или СМХ-157 (Chimerix);
(5) ингибиторы интегразы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, S-1360, AR-177, L870812 и L-870810, ралтегравира, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, ВА 011, элвитегравира, долутегравира и GSK-744;
(6) ингибиторы некаталитического участка интегразы ВИЧ (NCINI, или аллостерические ингибиторы), включая, без ограничения, BI-224436, CX0516, СХ05045, СХ14442, соединения, предложенные в WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), содержание каждой из которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок;
(7) ингибиторы gp41, выбранные из группы, состоящей из энфувиртида, сифувиртида, албувиртида, FB006M и TRI-1144;
(8) ингибитор CXCR4AMD-070;
(9) ингибитор входа SP01A;
(10) ингибитор gp120BMS-488043;
(11) ингибитор G6PD и НАДФН-оксидазы иммунитин;
(12) ингибиторы CCR5, выбранные из группы, состоящей из аплавирока, викривирока, маравирока,
- 47 035127 ценикривока, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) и CCR5mAb004;
(13) ингибиторы присоединения CD4, выбранные из группы, состоящей из ибализумаба (ТМВ-355) и BMS-068 (BMS-663068);
(14) усилители фармакокинетики, выбранные из группы, состоящей из кобицистата, ритонавира и SPI-452; и (15) другие лекарственные средства для лечения ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из BAS100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, РА-457 (бевиримат), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007А-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ипилимумаб), PBS 119, ALG 889 и РА-1050040 (РА-040).
B конкретных вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами. B конкретных вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с двумя дополнительными терапевтическими агентами. B других вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с тремя дополнительными терапевтическими агентами. B дополнительных вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с четырьмя дополнительными терапевтическими агентами. Указанные два, три, четыре или более дополнительных терапевтических агентов могут представлять собой различные терапевтические агенты, выбранные из одного класса терапевтических агентов, или они могут быть выбраны из различных классов терапевтических агентов. B конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. В другом конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и соединением, ингибирующим протеазу ВИЧ. B дополнительном варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и соединением, ингибирующим протеазу ВИЧ. B дополнительном варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и усилителем фармакокинетики.
B конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с тенофовиром, тенофовира дизопроксилом фумаратом, тенофовира дизопроксилом гемифумаратом, тенофовира дизопроксилом, тенофовира алафенамидом фумаратом, тенофовира алафенамидом гемифумаратом и тенофовира алафенамидом. В другом конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с тенофовира дизопроксилом фумаратом, тенофовира дизопроксилом гемифумаратом или тенофовира алафенамидом. B конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с эмтрицитабином, абакавиром или ламивудином.
B конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с одним из: тенофовира, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида, и одним из: эмтрицитабина, абакавира или ламивудина. B конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с одним из: тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира алафенамида фумарата или тенофовира алафенамида и и одним из: эмтрицитабина или абакавира.
B некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с 5-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. B некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30 или 10-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. B некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с 10 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. B некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с 25 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. Соединение, описанное в настоящем патенте (например, соединение любой из формул I и III или его фармацевтически приемлемая соль), можно объединять с агентами, описанными в настоящем патенте, в любой величине дозы указанного соединения (например, от 50 до 300
- 48 035127 мг соединения), как если бы каждая комбинация дозировок была перечислена конкретно и отдельно.
B некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с 200-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. B некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400 или 250-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. B некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. Соединение, описанное в настоящем патенте (например, соединение любой из формул I и III или его фармацевтически приемлемая соль), можно объединять с агентами, описанными в настоящем патенте, в любой величине дозы указанного соединения (например, от 50 до 300 мг соединения), как если бы каждая комбинация дозировок была перечислена конкретно и отдельно.
B некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящем патенте, объединяют с одним или более активными терапевтическими агентами в единичную лекарственную форму для одновременного или последовательного введения пациенту. B конкретных вариантах реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений, описанных в настоящем патенте, объединенных с одним или более активными терапевтическими агентами. B конкретных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем патенте, объединяют с одним или более терапевтически активными агентами в твердую лекарственную форму. Комбинированную терапию можно вводить в одновременном или последовательном режиме. При последовательном введении возможно введение комбинации в два или более этапов. B некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящем патенте, вводят совместно с одним или более активных терапевтических агентов. Совместное введение соединения, описанного в настоящем патенте, с одним или более активных терапевтических агентов в целом относится к такому одновременному или последовательному введению соединения, описанного в настоящем патенте, и одного или более активных терапевтических агентов, при котором терапевтически эффективные количества описанного в настоящем патенте соединения и одного или более активных терапевтических агентов одновременно присутствуют в теле пациента. B еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ВИЧинфекции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем патенте, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, таких как описанные выше. Фармацевтические составы
Соединения, описанные в настоящем патенте, составляют с общепринятыми носителями (например, неактивным ингредиентами или вспомогательными веществами), которые выбирают в соответствии с обычной практикой. Таблетки будут содержать вспомогательные вещества, включая скользящие вещества, наполнители, связующие вещества и подобные. Водные составы приготовляют в стерильной форме, и когда они предназначены не для перорального введения, обычно они являются изотоничными. Все составы могут необязательно содержать вспомогательные вещества, такие как изложенные в Руководстве по фармацевтическим вспомогательным веществам (Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и подобные. В одном варианте реализации предложен состав в твердой лекарственной форме, включающей твердую пероральную лекарственную форму. pH указанных составов варьирует от примерно 3 до примерно 11, но обычно составляет от примерно от 7 до 10.
Несмотря на то что возможно введение активных ингредиентов самих по себе, предпочтительным может являться их предоставление в форме фармацевтических составов (композиций). Указанные составы, для применения как у животных, так и у человека, согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, совместно с одним или более приемлемых носителей и необязательно других терапевтических ингредиентов. Указанный носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами состава, а также физиологической безвредности для его получателя.
Составы включают составы, подходящие для вышеизложенных путей введения. B целях удобства составы могут быть представлены в единичной лекарственной форме и могут быть приготовлены любым из способов, широко известных в области фармации. Способы и составы в целом приведены в издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания). Подобные способы включают стадию объединения активного ингредиента с неактивными ингредиентами (например, носителем, фармацевтическими вспомогательными веществами и т.д.), что включает один или более вспомогательных ингредиентов. B целом составы получают путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями, или обоими одновременно, и последующим формованием продукта при необходимости.
- 49 035127
Описанные в настоящем патенте составы, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в форме дискретных единиц, включая, без ограничения, капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента.
Фармацевтические составы, описанные в настоящем патенте, содержат одно или более соединений, описанных в настоящем патенте, совместно с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ и необязательно других терапевтических агентов. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут находиться в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения. Для перорального применения могут быть приготовлены, например, таблетки, пастилки, таблетки для рассасывания, водные или масляные суспензии, растворимые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены при помощи любого способа, известного в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, вкусовые агенты, красители и консерванты для получения препарата с приятным вкусом. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, подходящим для производства таблеток. Указанные вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие агенты и агенты для улучшения распадаемости таблеток, такие как маисовый крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут быть покрыты при помощи известных способов, включая микроинкапсуляцию для отложенного распадания и всасывания в желудочно-кишечном тракте и обеспечения тем самым пролонгированного действия в течение более длительного периода. Например, возможно использование такого вещества, вызывающего замедление, как моностеарат глицерина или диастеарат глицерина по отдельности или с воском. Количество активного ингредиента, которое объединяют с неактивными ингредиентами для получения лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от реципиента лечения и конкретного способа введения. Например, в некоторых вариантах реализации лекарственная форма для перорального введения человеку содержит примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, составленного с адекватным и подходящим количеством вещества-носителя (например, неактивного ингредиента или вспомогательного вещества). B некоторых вариантах реализации лекарственная форма (например, для перорального введения человеку) содержит от 10 до 1000 мг или от 50 до 1000 мг, или от 100 до 1000 мг, или от 200 до 1000 мг, или от 300 до 1000 мг, или от 10 до 800 мг, или от 10 до 600 мг, или от 10 до 500 мг, или от 10 до 400 мг, или от 10 до 300 мг, или от 50 до 800 мг, или от 100 до 600 мг, или от 150 до 500 мг, или от 200 до 400 мг, или от 50 до 500 мг, или от 10 до 300 мг, или от 50 до 300 мг, или от 10 до 200 мг, или от 50 до 200 мг, или от 100 до 300 мг, или от 100 до 200 мг, или от 200 до 300 мг активного вещества (например, соединения любой из формул I или III). B некоторых вариантах реализации лекарственная форма для перорального введения человеку содержит по меньшей мере любое из 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 или 300 мг и не более чем 500 или 800 или 1000 мг активного вещества (например, по меньше мере от 50 до не более чем 500 мг). B некоторых вариантах реализации лекарственная форма для перорального введения человеку содержит по меньшей мере любое из 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 или 300 мг или не более чем 500 или 800 или 1000 мг активного вещества. B некоторых вариантах реализации лекарственная форма для перорального введения человеку содержит по меньшей мере любое из 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 мг активного вещества. Понимают, что лекарственная форма в количестве, предложенном в настоящем патенте, может быть введена пациенту (например, человеку, нуждающемуся в этом) в соответствии со схемой дозирования, предложенной в настоящем патенте, например, с введением дозы один, два или три раза в сутки. Согласно одному аспекту схема дозирования предусматривает введение по меньшей мере 10 мг и не более чем 1000 мг активного вещества (например, соединения любой из формул I или III) каждые сутки, и, как понимается, указанное количество может быть представлено в любой подходящей лекарственной форме и количестве (например, 500 мг два раза в сутки или 1000 мг один раз в сутки предоставят одинаковое количество дозы-1000 мг/сутки). Настоящее изобретение охватывает введение дозы индивидууму (например, человеку, нуждающемуся в этом) лекарственной формы соединения (например, соединения любой из формул I или III), содержащей по меньшей мере 50 мг и не более чем 300 мг соединения. B конкретных вариантах реализации вещество-носитель составляет от примерно 5 до примерно 95% общего состава композиций (масса:масса).
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, отдельно упомянутым выше, составы согласно настоящему изобретению могут содержать другие агенты, распространенные в данной области, имеющее отношение к типу рассматриваемого состава, например, агенты, подходящие для перорального введения, могут содержать вкусовые добавки.
B настоящем изобретении дополнительно предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, с ветеринарным носителем.
Ветеринарные носители представляют собой вещества, подходящие для целей введения компози- 50 035127 ции согласно настоящему изобретению, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые в остальном являются инертными или приемлемыми в области ветеринарии и совместимыми с активным ингредиентом. Указанные ветеринарные композиции могут быть введены перорально, парентерально или любым другим требуемым путем.
Эффективная доза активного ингредиента зависит по меньшей мере от природы состояния, подвергающегося лечению, токсичности, того, применяется ли соединение в профилактических целях (меньшие дозировки), способа доставки и фармацевтического состава, и будет определена лечащим врачом при помощи стандартных исследований с увеличением дозы.
Пути введения.
Одно или более соединений, описанных в настоящем патенте (именуемых в настоящем описании активными ингредиентами), вводят любым путем, отвечающим состоянию, подвергающемуся лечению. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный) и подобные. Следует понимать, что предпочтительный путь может варьировать в зависимости от, например, состояния реципиента. Преимуществом соединений, описанных в настоящем патенте, является то, что они являются перорально биодоступными и могут быть введены пероральным путем.
Схема дозирования.
Соединение, такое как соединение любой из формул I и III, может быть введено индивидууму в соответствии с эффективной схемой дозирования на требуемый период времени или срок, такой как по меньшей мере примерно один месяц, по меньшей мере примерно 2 месяца, по меньшей мере примерно 3 месяца, по меньшей мере примерно 6 месяцев или по меньшей мере примерно 12 месяцев или более. В одном варианте соединение вводят по ежедневной или прерывающейся схеме в течение жизни индивидуума. Дозировка или частота дозировки соединения любой из формул I и III может быть изменена в течение курса лечения, например, на основании суждения лечащего врача, осуществляющего введение соединения.
Соединение может быть введено индивидууму (например, человеку) в эффективном количестве. Согласно одному аспекту соединение вводят один раз в сутки. Согласно одному аспекту соединение вводят два раза в сутки. Согласно одному аспекту вводят три раза в сутки. Следует понимать, что соединение может быть введено в любой дозировке, предложенной в настоящем патенте, например, дозировке, которая обеспечит дозу по меньшей мере 10 мг/сутки и не более чем 1000 мг/сутки. Рассматривается пероральная дозировка один раз в сутки, например, путем введения лекарственной формы, содержащей от 50 до 300 мг соединения.
Противовирусные свойства соединения согласно настоящему изобретению могут быть определены с применением теста A, описанного ниже.
Тест A: противовирусный анализ на клетках МТ4.
Для противовирусного анализа добавляли 40 мкл концентрации, необходимой для достижения конечной эффективной однократной тестовой концентрации 3-кратно серийно разбавленного соединения в культуральной среде с 10% ФБС добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета (10 концентраций) в четырехкратной повторности. Затем клетки МТ-4 смешивали с ВИЧ-IIIb при множественности заражения (m.o.i) 0,003 на 1 ч, после чего сразу же добавляли 35 мкл вирусно-клеточной смеси (2000 клеток) в каждую лунку, содержащую 40 мкл разбавленного соединения. Затем планшеты инкубировали при 37°C в течение 5 дней. Спустя 5 дней инкубации в каждую лунку, содержащую клетки МТ-4, добавляли 25 мкл двукратно концентрированного реагента CellTiter-Glo™ Reagent (№ в каталоге G7571, Promega Biosciences, Inc., Мэдисон, Висконсин). Лизис клеток проводили путем инкубации при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего считывали показания хемилюминесценции. Вычисляли значения ЕС50 как концентрацию соединения, которая вызывала 50% ослабление сигнала люминесценции, являющегося критерием репликации ВИЧ-1. Процент ингибирования вызванной вирусом клеточной смерти, вычисленный относительно кривой доза-ответ при концентрации лекарственного средства 2 и 0,2 мкМ, показан ниже в таблице.
Тест B: анализ цитотоксичности.
Цитотоксичность соединения и соответствующие значения СС50 определяли с применением того же протокола, что описан для противовирусного анализа (тест A), за исключением того, что были использованы неинфицированные клетки. Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют противовирусную активность (тест A), что показано в таблице ниже. Ниже представлены соответствующие значения СС50 и процент ингибирования вызванной вирусом клеточной смерти в присутствии концентрации лекарственного средства 2 и 0,2 мкМ.
- 51 035127
Соединение %ингибирования при 2 мкМ %ингибирования при 0,2 мкМ СС50 (нМ)
IB 77 17 8569
2 90 79 14347
3D 82 82 4149
4Н 74 8 22793
5G 58 3 >53192
6 73 5 >53192
Ί 92 8 5664
8С 86 6 21955
9В 95 92 14557
10В 85 1 >53192
И 66 3 >53192
12 58 1 >53192
13 0 — >53192
14Е 89 87 6824
15 94 93 10261
16С 65 23 3670
17 80 95 12556
18 90 96 6934
19G 93 97 19626
20 80 96 11162
21Н 92 92 7628
22С 92 92 4949
23В 88 83 7619
24В 83 78 5921
25 89 89 9139
26 100 84 10014
27G 89 89 10412
28 84 71 12175
29В 81 80 15266
30 91 1 8582
31 89 89 8034
32 84 84 9177
33F 93 93 12867
34 78 78 8758
35D 91 28 14204
36С 92 88 3150
37F 90 90 6352
38 96 96 13516
39С 91 7 26475
40 87 87 8719
41 98 98 7631
42 100 100 11765
43 100 100 15419
44 94 94 6816
45G 92 92 10401
46 89 87 10490
47 100 100 21441
48 88 88 23969
49 87 87 23967
50 96 95 11736
51 95 95 11128
52 93 92 31753
53 92 92 8026
54 98 98 8076
55С 92 92 9559
56F 97 97 18961
57 93 93 7634
- 52 035127
58G 95 95 8440
59В 94 94 22443
60 96 86 14337
61В 96 96 14309
62 100 100 5695
63 91 91 8888
64 98 98 7696
65 100 85 19301
66 97 97 6956
671 94 94 21471
68G 96 96 9638
69 77 77 718
70 94 94 9976
71 87 87 9509
72 87 85 5865
73 86 86 4494
74D 99 99 6905
75 93 92 >40267
76F 98 98 22571
77Е 97 96 11804
78 98 98 14418
79 100 100 4716
80 100 96 8579
81 100 100 12466
82 99 99 9698
83 94 94 9935
84 100 100 8734
85 96 96 7850
86 99 99 6471
87 96 95 6803
88 100 100 8488
89 95 95 7773
90D 97 97 7620
91Е 100 100 9382
92 100 100 6244
93 92 92 4809
94 100 100 7577
- 53 035127
95 93 93 6513
96 100 100 6998
97 100 100 7596
98 100 100 8410
99В 100 100 6366
100 99 99 5136
101 95 95 6526
102 100 100 5815
103 100 100 6792
104 100 100 7463
105Е 74 — 31484
106Е 96 95 12404
107В 95 95 5303
108С 94 94 >53076
109 97 97 29567
110Е 98 15 >53192
111 90 89 9593
112D 97 97 13891
113D 97 — 1092
114G 100 100 14834
115С 91 84 9313
116А 93 62 10484
117F 100 93 27833
118 96 96 23924
119С 99 99 9242
120Н 88 51 11699
121 98 46 9184
122 88 88 9072
123 90 90 7904
124 97 97 9145
125D 97 96 13628
126 92 92 15507
127 92 92 8762
128В 94 93 4181
129 82 54 12115
130 85 80 23158
131Е 96 95 22533
- 54 035127
132С 92 92 24161
133 90 90 16784
134 83 82 28027
135В 93 93 14242
136D — — 7427
137С 100 93 7881
138 83 61 33392
139В 94 94 15437
140М 98 98 20364
141D 100 100 19761
142 92 92 12621
143 98 98 11253
144 95 95 16236
145 99 99 8687
1461 — — 33468
147 — — >53192
148В 83 83 23264
149 86 86 26728
150 87 87 28895
151 92 92 25316
152 89 89 11872
153 98 98 18649
154 97 97 12488
1551 99 99 26782
156Е 78 78 25584
157G 87 87 10904
158G 71 71 26745
159 95 95 27427
160 100 100 20477
161 84 84 21843
162 81 81 22412
163 86 79 8853
164 97 96 40504
165 72 72 5456
166 92 92 24421
167 93 93 34110
168В 90 90 >53192
- 55 035127
169 92 92 12421
170 88 88 16958
171D - — >42470
172 — — 61
173 92 92 >43678
174 85 85 >53192
175 95 95 >46082
176 100 100 17402
177D 100 100 >53192
178 100 95 13999
179 100 100 15481
180С 100 100 21252
181С 100 100 >53192
182L 100 100 9829
183F 84 84 12400
184 90 90 7694
185С 89 89 18160
186D 87 87 1517
187G 84 84 19776
188 92 92 26275
189 88 88 17249
190 98 98 13907
191 91 91 10142
192 98 95 28776
193 92 92 23055
194 99 84 21268
195 90 88 11235
196 92 76 10783
197 63 — 15373
198 98 64 23690
199 95 95 22472
200 90 89 12230
Представленные выше данные иллюстрируют среднее значение по времени каждого анализа для каждого соединения. Для конкретных соединений анализы были проведены многократно в течение срока реализации проекта. Таким образом, данные, приведенные в таблицах, включают данные, представленные в приоритетном документе, а также данные по результатам анализов, проведенных в промежуточный период. B приведенной выше таблице значения по процентам ингибирования приводили к 100% там, где вычисления процента ингибирования привели бы к получению значения более 100.
В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >10% ингибирования при 2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >30% ингибирования при 2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >50% ингибирования при 2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >70% ингибирования при 2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >75% ингибирования при 2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >80% ингибирования при 2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >85% ингибирования при 2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >90% ингибирования при 2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >95% ингибирования при 2 мкМ. Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем патенте, могут быть объединены в группы согласно их % ингибирования, описанному выше.
В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >10% ингибирования при 0,2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >30% ингибирования при 0,2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >50% ингибирования при 0,2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >70% ингибирования при 0,2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >75% ингибирования при 0,2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >80% ингибирования при 0,2 мкМ. В одном варианте реализации соединения
- 56 035127 согласно настоящему изобретению демонстрируют >85% ингибирования при 0,2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >90% ингибирования при 0,2 мкМ. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют >95% ингибирования при 0,2 мкМ. Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем патенте, могут быть объединены в группы согласно их % ингибирования, описанному выше. В одном варианте соединение имеет любую формулу, описанную в настоящем патенте, причем указанное соединение проявляет 85-110% ингибирование вызванной вирусом клеточной смерти при 2 мкМ. В одном варианте соединение имеет любую формулу, описанную в настоящем патенте, причем указанное соединение проявляет 85-110% ингибирование вызванной вирусом клеточной смерти при 0,2 мкМ. B других вариантах реализации соединение соединение имеет любую формулу, описанную в настоящем патенте, причем указанное соединение проявляет 50-110, 60-110, 70-110, 80-110 или 90-110% ингибирование вызванной вирусом клеточной смерти при 2 мкМ или при 0,2 мкМ. Следует понимать, что % ингибирования может быть оценен при помощи способов, известных в данной области. B конкретном варианте соединение имеет любую формулу, описанную в настоящем патенте, причем указанное соединение проявляет 85110% ингибирование вызванной вирусом клеточной смерти при 2 мкМ или при 0,2 мкМ согласно измерениям при помощи способа, описанного в разделах Тест A и Тест B, приведенных выше.
Процент ингибирования также вычисляли для конкретных соединений по сравнению с ранее опубликованными соединениями (документ WO 2013006738); он представлен ниже. Процент ингибирования вызванной вирусом клеточной смерти при 2 и 0,2 мкМ измеряли при помощи способа, описанного в разделах Тест A и Тест B, приведенных выше.
Соединение Ответ при 2 мкМ Ответ при 0,2 мкМ
Е Vv= n-ν f h 0 νΧΑ\νη2 Х1 94 21
F FSrv4-F ХХг n-n r η / 0 | 28 84 71
Ε F k FY Ν-ν γ η / ο ° ο η2ν ΥΥ F 5G 58 3
Η, Λ ,Η fYcSf ν—ν Η γ X/ νη2 Χ2 91 65
Η, Λ .Η Л YfyV fYCTf fXY ν—ν Η γ оДХ/уО ohY^ NH2 1 18 90 96
Наблюдаемые конкретные фармакологические ответы могут варьировать согласно и в зависимости от конкретного выбранного активного соединения и того, присутствуют ли фармацевтические носители
- 57 035127 и/или фармацевтически активные соединения, а также используемого типа состава и способа введения;
предполагается, что такие ожидаемые варианты или различия в результатах согласуются с осуществлением настоящего изобретения.
Приведенные в настоящем документе примеры описывают синтез соединений, предложенных в настоящем патенте, а также промежуточных соединений, используемых для получения соединений согласно настоящему изобретению. Следует понимать, что отдельные стадии, описанные в настоящем патенте, можно объединять. Также следует понимать, что отдельные партии соединения можно объединять и применять на следующей стадии синтеза.
Пример 1.
5F 1А 1В
Синтез (S)-5-бром-6-(1-(2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)пиколинамида (1A).
Соединение 5F (100 мг, 0,15 ммоль) и CuCN (16 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 0,3 мл ДМФ. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ее разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя ацетонитрилом и водой (с 0,1% ТФУ) с получением ^)-Л-(1-(3-бром-6-цианопиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1П-индазол-1-ил)ацетамида и титульного продукта (1A).
MC (m/z) 640,05 [M+H]+.
Синтез (S)-6-(1-(2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида (1B).
Титульное соединение (1B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4H из примера 4, с применением 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридина и 1A.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,00 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,12 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92-7,77 (m, 2H), 7,56 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,97-6,53 (m, 3H), 6,26 (d, J=6,1 Гц, 2H), 5,53 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,63-2,25 (m, 4H).
MC (m/z) 678,08 [M+H]+.
Пример 2.
Синтез 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(4-оксо3,4-дигидрохиназолин-8-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (2).
Титульное соединение (2) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4H из примера 4, с применением (4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-ил)бороновой кислоты и 14D.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,27 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,32 (m, 1H), 6,15 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,62 (d, J=6,6 Гц, 6H), 1,33 (m, 1H), 1,12 (m, 1H).
MC (m/z) 725,14 [M+H]+.
- 58 035127
Пример 3.
Синтез 3'-оксоспиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-5'-ила трифторметансульфоната (3B).
Смесь соединения 3A (1 г, 5,7 ммоль, получено согласно способу, представленному в Tetrahedron Letters 50 (2009) 1267-1269), ДХМ (20 мл) и Et3N (0,9 мл, 6,8 ммоль) охлаждали до 0°C при помощи водяной ванны со льдом. По каплям добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,91 мл, 8,5 ммоль) при помощи шприца. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре воздуха. Добавляли дополнительное количество трифторметансульфонилхлорида (0,8 мл), и смесь перемешивали при температуре воздуха в течение еще одного часа. Затем разбавляли ДХМ (150 мл) и промывали 1,0Н HCl (50 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (1x50 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (1x50 мл). Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали через Celite® и концентрировали под вакуумом с получением титульного продукта (3B).
MC (m/z) 308,29 [M+H]+.
Синтез 5'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-3'-она (3C).
B пробирку для микроволнового реактора помещали 3B (200 мг, 0,65 ммоль), бис(пинаколато)дибор (330 мг, 1,3 ммоль) и ацетат калия (191 мг, 1,95 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (14 мг, 0,02 ммоль) и 1,4-диоксан (8 мл) Смесь нагревали до 150°C в течение 20 мин в микроволновом синтезаторе. По завершении раствор растворяли в EtOAc, и органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaCl, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде темно-коричневого твердого вещества. Половину количества продукта очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc/гексанами, с получением титульного продукта.
MC (m/z) 286,23 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-^пиразол-1 -ил)-Ы-(^)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 (3'-оксоспиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-5'-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (3D).
B пробирку для микроволнового реактора помещали 14D (33 мг, 0,05 ммоль), 3C (21 мг, 0,075 ммоль), LiCl (6 мг, 0,15 ммоль), K2CO3 (21 мг, 0,15 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (3 мг) и Pd(dppf)Cl2 (3 мг). К смеси добавляли 1 мл ДМЭ и 0,2 мл H2O. Смесь нагревали до 165°C в течение 12 мин в микроволновом синтезаторе. После охлаждения и фильтрования через шприцевой фильтр, очистки при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя ацетонитрилом и водой (с 0,1% ТФУ), получали титульный продукт.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,32-7,16 (m, 2H), 6,64 (t, J=9,2 Гц, 1H), 6,24 (d, J=6,5 Гц, 2H), 5,39 (t, J=7,3 Гц, 1h), 4,86 (s, 2H), 3,08-2,92 (m, 2H), 2,58-2,31 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,60-1,33 (m, 5H), 1,12 (m, 1H).
MC (m/z) 738,15 [M+H]+.
- 59 035127
Пример 4.
Синтез (8)-и-((3,5-дибромпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4B).
К 3,5-дибромпиколинальдегиду (1,9 г, 7,17 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли (8)-2-метилпропан-2сульфинамид (870 мг, 7,17 ммоль) и CuSO4 (2,29 г, 14,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Твердые вещества фильтровали через целит. Растворители удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,6 г титульного соединения.
MC (m/z) 368,9 [M+H]+.
Синтез ^)-Х-(^)-1-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (4C).
^)-Х-((3,5-дибромпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,6 г, 7,1 ммоль) растворяли в ТГФ (24 мл) и охлаждали до -78°C. По каплям добавляли бромид (3,5-дифторбензил)магния (34 мл, 0,25 М в Et2O). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч, оставляли для нагревания до 0°C и гасили. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и вод. NH4Cl. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 496,6 [M+H]+.
Синтез ^)-1-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этанамина (4D).
К ^)-^(^)-1-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамиду (650 мг), растворенному в ДХМ (3 мл), добавляли 4н. HCl в диоксанах (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре воздуха. Растворители удаляли под вакуумом, и неочищенный требуемый продукт использовали без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 393,0 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил-1-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этилкарбамата (4E).
^)-1-(3,5-Дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этанамин (780 мг, 1,84 ммоль) объединяли с ди-трет-бутилдикарбонатом (400 мг, 1,84 ммоль) и ТЭА (515 мкл, 3,7 ммоль) в ДХМ (9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре воздуха с EtOAc и H2O. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 492,9 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил-1-(3-бром-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этилкарбамата (4F).
К ^)-трет-бутил-1-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этилкарбамату (140 мг, 0,29
- 60 035127 ммоль) в ТГФ (18 мл) добавляли 2-мутилбут-3-ин-2-ол (42 мкл, 0,43 ммоль), ТЭА (0,9 мл), Pd(PPh3)2Cl2 (30 мг) и CuI (16 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре воздуха и затем разделяли между EtOAc и H2O. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом.
Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения в виде смеси с 4E, которую использовали на следующей стадии.
MC (m/z) 496,7 [M+H]+.
Синтез (8)-Х-(1-(3-бром-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-теΊрафтор-4,5,6,7-теΊрагидро-1H-индазол-1-ил)ацетамида (4G).
Смесь (З)-трет-бутил-1 -(3-бром-5-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этилкарбамата и (8)-трет-бутил-1-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этилкарбамата (105 мг), полученную на предыдущей стадии, растворяли в ДХМ (3 мл) и подвергали воздействию 4н. HCl в диоксанах (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем растворители удаляли под вакуумом. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 18 мг (8)-4-(6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-бромпиридин-3-ил)-2-мутилбут-3-ин-2-ола (MC (m/z) 395,0 [M+H]+).
К (8)-4-(6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-бромпиридин-3-ил)-2-мутилбут-3-ин-2-олу (18 мг, 0,046 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-те1рагидро-Шиндазол-1-ил)уксусную кислоту (15 мг, 0,05 ммоль), iPr2NEt (17 мкл, 0,1 ммоль) и HATU (26 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем разделяли между EtOAc и H2O. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт использовали напрямую в следующей реакции.
MC (m/z) 679,2 [M+H]+.
Синтез (S)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-теΊрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил)-N-(2-(3,5дифторфенил)-1 -(5 -(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -инил)-3 -(3 -оксоизоиндолин-5 -ил)пиридин-2ил)этил)ацетамида (4H).
К (S)-N-( 1 -(3-бром-5-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил)ацетамиду (16 мг, 0,02 ммоль) в ДМЭ (0,7 мл) добавляли 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он (7 мг, 0,03 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (2 мг), LiCl (1 мг) и вод. 2 М K2CO3 (30 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе до 150°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ с получением требуемого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,69 (d, 1H), 7,62-7,49 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,98-6,58 (m, 4H), 6,26 (d, 2H), 5,34 (d, 2H), 5,18 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,02 (t, J=7,5 Гц, 3H), 2,49 (s, 7H), 1,56 (s, 5H).
MC (m/z) 732,1 [M+H]+.
Пример 5.
- 61 035127
Синтез 3,6-дибром-2-(дибромметил)пиридина (5А).
К раствору 3,6-дибром-2-метилпиридина (5,2 г, 21 ммоль) в CCl4 (50 мл) добавляли Nбромсукцинимид (7,57 г, 42 ммоль) и 2,2'-азо-бис-(2-метилпропионитрил) (0,70 г, 4,3 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Продукт (5A) получали после флэш-хроматографии, элюируя 0-10% EtOAc в гексане (7,36 г).
MC (m/z): 409,66 [M+H]+.
Синтез3,6-дибромпиколинальдегида (5B).
Раствор нитрата серебра (7,6 г, 45 ммоль) в воде (24 мл) по каплям добавляли к раствору 5А (7,36 г, 18 ммоль) в EtOH (90 мл)при нагревании с обратным холодильником. Смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч. После того, как смесь охлаждали до комнатной температуры, ее разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3 раза), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (5B, 4,6 Г) использовали напрямую на следующей стадии.
MC (m/z): 265,96. [M+H]+.
Синтез ^,2)-Х-((3,6-дибромпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5C).
Титульное соединение (5C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4B из примера 4, с применением 5B.
MC (m/z) 368,86 [M+H]+.
Синтез ^)-Х-(^)-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (5D).
Титульное соединение (5D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4C из примера 4, с применением 5C.
MC (m/z) 496,99 [M+H]+.
Синтез ^)-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этанамина гидрохлорида(5E).
Титульное соединение (5E) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4D из примера 4, с применением 5D.
MC (m/z) 393,29 [M+H]+.
Синтез ^)-Х-(1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил)ацетамида (5F).
Титульное соединение (5F) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 5E.
MC (m/z) 676,96 [M+H]+.
Синтез (S)-5,5'-(6-(1-(2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)пиридин-2,5-диил)бис(2-фторбензамид) (5G).
B пробирку для микроволнового реактора помещали 5F (100 мг, 0,15 ммоль), (3-карбамоил-4фторфенил)бороновую кислоту (81 мг, 0,45 ммоль), LiCl (19 мг, 0,45 ммоль), Na2CO3 (50 мг, 0,6 ммоль) и 5 мг Pd(PPh3)2Cl2. К смеси добавляли 1,4 мл 1,4-диоксана/метанола/H2O (5/1/1). Смесь нагревали до 170°C в течение 15 мин в микроволновом синтезаторе. После охлаждения и фильтрования через шприцевой фильтр очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя ацетонитрилом и водой (с 0,1% ТФУ), с получением титульного соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,90 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,74 (dd, J=7,2, 2,4 Гц, 1H), 8,51-8,30 (m, 1H), 7,91 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,23 (dd, J=10,7, 8,5 Гц, 1H), 7,02-6,49 (m, 2H), 6,35 (d, J=6,2 Гц, 2H), 5,45 (m, 1H), 5,16-5,02 (m, 2H), 3,23-2,97 (m, 2H), 2,49 (m, 4H).
MC (m/z) 793,19 [M+H]+.
Пример 6.
Синтез ^)-Х-(1-(3,6-бис-(3-оксоизоиндолин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-теΊрагидро-1H-индазол-1-ил)ацетамида (6).
Титульное соединение (6) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 5G из примера 5, с применением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-она и 5F.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,84 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,72 (dd, J=23,8, 8,0 Гц, 2H), 7,60 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,97-6,57 (m, 2H), 6,33 (m, 2H), 5,49 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,24-2,95 (m, 2H), 2,47 (m, 4H).
MC (m/z) 781,02 [M+H]+.
- 62 035127
Синтез (S)-N-(1-(3,6-бис-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)ацетамида (7).
Титульное соединение (7) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 5G из примера 5, с применением 6 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 5F.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,23-9,17 (m, 2H), 9,04 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,75 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=1,b, 3,5 Гц, 2H), 6,93-6,52 (m, 4H), 6,34 (d, J=6,2 Гц, 2H), 5,45 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 3,273,06 (m, 2H), 2,48 (m, 4H).
MC (m/z) 751,22 [M+H]+.
Пример 8.
Пример 7.
Синтез (8)-П-(1-(5-бром-2'-метокси-[2,4'-бипиридин]-6-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)ацетамида (8A) и (S)-N-(1-(2',5'ди(метокси-[2,4'-бипиридин]-6-ил))-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-
4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)ацетамида (8B).
Титульные соединения (8A и 8B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 5G из примера 5, с применением 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (2 экв.) и 5F.
Синтез ^)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)-№(2-(3,5дифторфенил)-1-(2'-метокси-5-(3-оксоизоиндолин-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-6-ил)этил)ацетамида (8C).
Титульное соединение (8C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4H из примера 4, с применением 8A.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,85 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,33 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,91-6,44 (m, 2H), 6,29 (d, J=6,3 Гц, 2H), 5,51 (dd, J=14,8, 8,2 Гц, 1H), 5,18-4,98 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,49 (m, 4H).
MC (m/z) 757,25 [M+H]+.
- 63 035127
Пример 9.
Синтез (8)-Х-(1-(3-бром-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)ацетамида (9A).
Титульное соединение (9A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4F из примера 4, с применением 2-мутилбут-3-ин-2-ола и 5F.
MC (m/z) 681,17 [M+H]+.
Синтез (S)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-теΊрагидро-1H-индазол-1-ил)-N-(2-(3,5дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(3-оксоизоиндолин-5-ил)пиридин-2ил)этил)ацетамида (9B).
Титульное соединение (9B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4H из примера 4, с применением 9A.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,63-7,53 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,95-6,56 (m, 2H), 6,28 (d, J=6,3 Гц, 2H), 5,39 (t, J=7,4 Гц, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,13-2,91 (m, 2H), 2,66-2,35 (m, 4H), 1,61 (s, 6H).
MC (m/z)
732,23 [M+H]+.
Пример 10.
Синтез (8)-Х-(1-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1 H-индазол-1 -ил)ацетамида (10A).
К (8)-1-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этанамину (380 мг, 0,97 ммоль), растворенному в ДМФА (10 мл), добавляли iPr2NEt (350 мкл, 2 ммоль) и 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-
4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (293 мг, 0,97 ммоль). Добавляли HATU (442 мг, 1,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и H2O. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 677,1 [M+H]+.
Синтез (8)-№(1-(3,5-бис-(3-оксоизоиндолин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-теΊрагидро-1H-индазол-1-ил)ацетамида (10B).
К (8)-^(1-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил)ацетамиду (50 мг, 0,074 ммоль) в ДМЭ (0,8 мл) и ДМФА (0,2 мл) добавляли 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он (48 мг, 0,19 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг), LiCl (2 мг) и вод. 2 M K2CO3 (110 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе до 150°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой
- 64 035127
ВЭЖХ с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 9,02 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,97 (dd, 1,7 Гц, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67-7,48 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 6,70-6,61 (m, 2h), 6,37-6,30 (m, 2H), 5,44 (t, 1h), 5,07 (s, 2h), 4,51 (d, 4H), 3,18-3,01 (m, 3H), 2,50 (dd, 4H).
MC (m/z) 798,1 [M+H]+.
Пример 11.
Синтез (8)-Х-(1-(3,5-ди(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил')пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)ацетамида (11).
Титульное соединение получали согласно способу, описанному для синтеза 10В из примера 10, с применением 10A и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридина.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 9,10 (s, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,05-7,94 (m, 2Н), 7,58 (dd, 2Н), 6,99-6,61 (m, 4Н), 6,36 (d, 2н), 5,47-5,27 (m, 2Н), 5,15-5,00 (m, 2Н), 3,24-3,01 (m, 3Н), 2,662,32 (m, 5Н).
MC (m/z) 751,1 [M+H]+.
Пример 12.
Синтез (8)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)-Х-(2-(3,5дифторфенил)-1-(2'-оксо-5-(3-оксоизоиндолин-5-ил)-1',2'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-6-ил)этил)ацетамида (12).
B пробирку для микроволнового реактора помещали (8)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)-Х-(2-(3,5-дифторфенил)-1-(2'-метокси-5-(3-оксоизоиндолин-5-ил)[2,4'-бипиридин]-6-ил)этил)ацетамид (8C, 5 мг), HCl в 1,4-диоксане (4N, 0,3 мл) и этанол (0,3 мл). Смесь нагревали до 100°C в течение 20 мин в микроволновом синтезаторе. После охлаждения Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя ацетонитрилом и водой (с 0,1% ТФУ), с получением титульного продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,88 (m, 1Н), 7,96 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,60 (m, 2Н), 7,53 (m, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 7,27 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,96-6,53 (m, 2н), 6,30 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 5,49 (m, 1Н), 5,09 (s, 2Н), 4,49 (s, 2Н), 3,12 (m, 2Н), 2,48 (m, 4Н).
MC (m/z) 742,99 [M+H]+.
Пример 13.
Синтез (8)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)-№(2-(3,5дифторфенил)-1-(2,2-диоксо-1,1,2,2-тетрагидро-[4,2':5',4-терпиридин]-6'-ил)этил)ацетамида (13).
Титульное соединение (13) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 12 из
- 65 035127 примера 12, с применением 8B.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,95 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,25 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,98-6,61 (m, 2H), 6,45 (d, J=6,3 Гц, 2H), 6,33 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 3,15 (m, 2h), 2,49 (m, 4H).
MC (m/z) 705,00 [M+H]+.
Пример 14.
Синтез (8)-трет-бутил-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этилкарбамата (14A);
Титульное соединение получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4E из примера 4, с применением 5E.
Синтез (8)-трет-бутил(1-(3-бром-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)карбамата (14B).
Титульное соединение (14B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4F из примера 4, с применением 2-мутилбут-3-ин-2-ола и (8)-трет-бутил(1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)карбамата.
MC (m/z) 496,90 [M+H]+.
Синтез соединения (8)-4-(6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-бромпиридин-2-ил)-2-мутилбут3-ин-2-ола с гидрохлоридом 2-мутилбут-3-ин-2-ола (1:1) (14C).
Титульное соединение (14C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4G из примера 4, с применением 14B.
MC (m/z) 397,09 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -бром-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5.5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (14D).
Титульное соединение (14D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4G из примера 4, с применением 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты и 14C.
MC (m/z) 659,23 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -hh)-N-((S)-2-(3,5 -дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(1оксоизоиндолин-4-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (14E).
Титульное соединение (14E) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4H из примера 4, с применением 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-й]пиридина и 14D.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,92 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,00 (s, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 7,59 (m, 2Н), 7,48 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,77-6,56 (m, 2Н), 6,28 (d, J=6,3 Гц, 2H), 5,33 (m, 1Н), 4,87 (s, 2Н), 3,17-2,99 (m, 4н), 2,48 (m, 4Н), 1,6 (s, 6Н), 1,40 (m, 1Н), 1,10 (m, 1Н).
MC (m/z) 697,28 [M+H]+.
- 66 035127
Пример 15.
Синтез 2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)-Х-((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(1оксоизоиндолин-4-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (15).
Титульное соединение (15) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4H из примера 4, с применением 14D и пинаколинового эфира 2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он-4-бороновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,82 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 6,78 (m, 1H), 6,30 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,16-3,04 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,43 (m, 1H), 1,08 (m, 1H).
MC (m/z) 712,18 [M+H]+.
Пример 16.
Синтез (8)-Х-(1-(3-бром-6-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)ацетамида (16A).
Титульное соединение (16A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4F из примера 4, с применением этинилтриметилсилана и 5F.
MC (m/z) 694,59 [M+H]+.
Синтез (S)-N-( 1 -(3 -(1 H-пирроло [2,3 -b] пиридин-5-ил)-6-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ил)-2(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3 -(дифторметил)-4,4,7,7 -тетрафтор-4,5,6,7 -тетрагидро-1 H-индазол-1 ил)ацетамида (16B).
Титульное соединение (16B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4H из примера 4, с применением 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 16А.
MC (m/z) 731,22 [M+H]+.
Синтез (S)-N-( 1 -(3 -(1 H-пирроло^З -b] пиридин-5-ил)-6-( 1H-1,2,3 -триазол-4-ил)пиридин-2-ил)-2(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3 -(дифторметил)-4,4,7,7 -тетрафтор-4,5,6,7 -тетрагидро-1 H-индазол-1 ил)ацетамида (16C).
Соединение 16B (75 мг, 0,1 ммоль), NaN3 (13 мг, 0,2 ммоль) и NH4Cl (5 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ДМФА (0,5 мл) и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя ацетонитрилом и водой (с 0,1% ТФУ), с получением титульного продукта.
- 67 035127 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,01 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,73 (d, J=8,0 Гц, 1H),
7,59 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,97-6,55 (m, 3H), 6,31 (d, J=6,3 Гц, 2H), 5,45 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,49 (m, 4H).
MC (m/z) 702,02 [M+H]+.
Пример 17.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)-№((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-8ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (17).
Титульное соединение получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4F из примера 4, с применением 8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-2,4(1H,3H)-диона и 14D.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,36 (d, 1H), 10,12 (d, 1H), 8,87 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75-6,70 (m, 7H), 6,47-6,57 (m, 2H), 4,74-4,50 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,48-2,60 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,45-1,24 (m, 1h), 0,96 (m, 1H).
MC (m/z) 741,1 [M+H]+.
Пример 18.
Синтез 5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-2-фторбензамида (18).
Титульное соединение получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4F из примера 4, с применением (3-карбамоил-4-фторфенил)бороновой кислоты и 14D.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,08 (d, 1H), 7,79-7,14 (m, 8H), 6,92 (m, 1H), 6,62 (d, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,77-4,83 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,38 (m, 1H), 0,98 (m, 1H).
MC (m/z) 718,2 [M+H]+.
- 68 035127
Пример 19.
Синтез 7-бром-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-амина (19B).
К 3-бром-6-хлор-2-фторбензонитрилу (10 г, 42,7 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли метилгидразин (9 мл, 171 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 110°C. Смесь оставляли для медленного охлаждения в течение 4 ч, затем твердые вещества отфильтровывали и использовали без дальнейшей очистки с получением 7 г титульного соединения (включая малые количества другого региоизомера).
MC (m/z) 262,0 [M+H]+.
Синтез 4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазол-3-амина (19C).
К 7-бром-4-хлор-1-метил-Ш-индазол-3-амину (3 г, 11,5 ммоль) в диоксане (40 мл) и ДМФА (25 мл) добавляли бис (пинаколато) диборан (8,8 г, 34,6 ммоль), ацетат калия (3,4 г, 34,6 ммоль) и транс-дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(П) (486,35 мг, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 130°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, и затем твердые вещества отфильтровывали через Целит (Celite) и силикагель, элюируя EtOAc. Смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением 1,8 г титульного соединения.
MC (m/z) 308,3 [M+H]+.
Синтез П-(4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазол-3ил)метансульфонамида (19D).
К 7-бром-4-хлор-1-метил-Ш-индазол-3-амину (2,6 г, 8,5 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (5,9 мл, 33,8 ммоль), затем реакционную смесь охлаждали в ледяной ванне и добавляли метансульфонилхлорид (2 мл, 25,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°C. Реакционную смесь разбавляли водой и 2Х экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученную смесь смешивали с EtOH (30 мл) и добавляли 8 мл 10н. NaOH. Затем следовала ЖХ/MC и по завершении (10 мин) реакционную смесь разбавляли водой и гасили концентрированной HCl до достижения pH 2. Смесь 3X экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до начала выпадения твердых веществ. Затем смесь охлаждали в ледяной ванне с солевым раствором в течение 20 мин и фильтровали с получением требуемого в виде двух частей и использовали без дальнейшей очистки с получением 2,1 г титульного соединения.
- 69 035127
MC (m/z) 386,4 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3гидрокси-3 -метилбут-1 -инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этилкарбамата (19E).
К N-(4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-3-ил)метансульфонамиду (39 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (5 мл) и ДМФА (0,3 мл) добавляли 14B (50 мг, 0,1 ммоль), 1н. бикарбонат натрия (0,9 мл, 0,9 ммоль) и дихлор-бис-(трициклогексилфосфин)палладий(П) (1,9 мг, 0,003 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 140°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и солевым раствором. Смесь экстрагировали 2Х EtOAc, органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэшхроматографии с получением 30 мг титульного соединения.
MC (m/z) 614,1 [M+H]+.
Синтез ТФУ соли (8)-Х-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1инил)пиридин-3-ил)-4-хлор-1-метил-Ш-индазол-3-ил)метансульфонамида (19F).
К (З)-трет-бутил-1 -(3 -(4-хлор-1-метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этилкарбамата (30 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали и использовали без дальнейшей очистки с получением титульного соединения.
MC (m/z) 514,4 [M+H]+.
Синтез (S)-N-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4яК)-5,5-дифтор-3-(дифторметил)3Ь,4,4я,5-тетрагидро-1 H-циклопропа^^циклопентаД ,2-Дпиразол-1 -ил)ацетамида (19G).
Титульное соединение (19G) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4G из примера 4, с применением 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(дифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа^^циклопентаДД-Дпиразол-Гил^ксусной кислоты и (8)-Х-(7-(2-(1-амино-2-(3,5дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3 -метилбут-1 -инил)пиридин-3 -ил)-4-хлор-1 -метил-1 ^индазол-3 ил)метансульфонамида с получением 20 мг титульного соединения.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,69 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,88-6,52 (m, 2H), 6,44-6,33 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H), 4,78-4,64 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,24 (d, 3H), 3,19-3,08 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,44 (ddd, 2H), 1,64 (d, 6H), 1,38 (dt, 1H), 1,02 (s, 1H).
MC (m/z) 820,8 [M+H]+.
Пример 20.
Синтез (S)-N-(1 -(3-(1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(дифторметил)-3Ь,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа^^циклопентаДД-Дпиразол-Пил^цетамида (20).
Титульное соединение получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19G с применением N-(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-3-ил)метансульфон амида и соединения 14B.
1H ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 8,69 (t, 1H), 7,88-7,80 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,88-6,52 (m, 2H), 6,38-6,27 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,80-4,65 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,19-3,08 (m, 4H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,64 (d, 6H), 1,38 (m, 1H), 1,02 (m, 1H).
MC (m/z) 786,1 [M+H]+.
- 70 035127
Пример 21.
Синтез 5-бром-К-метокси-К-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксамида (21A).
К смеси 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновой кислоты(5 г, 20 ммоль), гидрохлорида N,Oдиметилгидроксиламина (2,9 г, 30 ммоль) и HATU (9,1 г, 24 ммоль) в 100 мл CH2Cl2 при 0°C добавляли НМдиизопропилэтиламин (17,4 мл, 100 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 0°C в течение 30 мин и затем разбавляли CH2Cl2. Ее промывали водой и половиной солевого раствора. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 21A.
MC (m/z) 292,16 [M+H]+.
Синтез 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбальдегида (21B).
Раствор 5-бром-4метокси-4метил-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксамида (21A, 8,2 г, 28 ммоль) в ТГФ (120 мл) по каплям добавляли к суспензии алюмогидрида лития (1,06 г, 28 ммоль) и ТГФ (120 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 10 мин после завершения добавления. К смеси при 0°C очень медленно последовательно добавляли H2O (1,06 мл), 15% водный раствор NaOH (1,06 мл) и H2O (3,18 мл). Полученный осадок фильтровали и промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного титульного соединения.
MC (m/z): 233,14, [M+H]+.
Синтез (Ь)4-((5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (21C).
Сульфат меди(П) (безводный, 8,9 г, 56 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-2(метилтио)пиримидин-4-карбальдегида (21B, ~28 ммоль) и ^)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,4 г, 28 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл). Суспензию перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и промывали CH2Cl2 (3x20 мл). Фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 21C.
MC (m/z) 337,7 [M+H]+.
Синтез ^)-4(^)-1-(5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2
- 71 035127 метилпропан-2-сульфинамида (21D).
К раствору (8)-Ы-((5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (21C, 2,97 г. 8,8 ммоль) в ТГФ (18 мл), охлажденному до -78°C, по каплям добавляли бромид 3,5дифторбензилмагния (53 мл, 0,25 M в простом эфире,13,3 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 10 мин к реакционной смеси добавляли NH4Cl (насыщ. вод.) (10 мл) и нагревали до температуры воздуха. Экстрагировали EtOAc, и органический слой высушивали над Na2SO4(s). Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 1,44 г титульного соединения 21D MC (m/z) 465,87 [M+H]+.
Синтез гидрохлорида ^)-1-(5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этанамина (21E).
Соединение 21D (8 г, 17,23 ммоль) растворяли в 35 мл метанола и охлаждали до 0°C. К раствору добавляли 4н. HCl/1,4-диоксан (10,7 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 20 мин и добавляли к ней диэтиловый эфир. Полученный осадок собирали путем вакуумной фильтрации, затем высушивали с получением титульного продукта 21Е.
MC (m/z) 362,02 [M+H]+.
Синтез ^)-№(1-(5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3(дифторметил)-4,4,7,7-теΊрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил)ацетамида (21F).
Смесь 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-теΊрагидро-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (604 мг, 2 ммоль), соединения 21Е (793 мг, 2 ммоль) и HATU (912 мг, 2,4 ммоль) в 10 мл ДМФ охлаждали до 0°C. К ней по каплям добавляли N.N-диизопропилэтиламин (1,05 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 0°C в течение 10 мин, затем медленно выливали ее в ледяную воду при перемешивании. Полученный осадок собирали путем вакуумной фильтрации, затем высушивали с получением титульного продукта 21F.
MC (m/z) 644,22 [M+H]+.
Синтез ^)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)-№(2-(3,5дифторфенил)-1-(2-(метилтио)-5-(3-оксоизоиндолин-5-ил)пиримидин-4-ил)этил)ацетамида (21G).
B пробирку для микроволнового реактора помещали соединение 21F (300 мг, 0,47 ммоль), 6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он (181 мг, 0,7 ммоль) и PdCl2[P(Cy)3]2 (17 мг, 0,023 ммоль). К смеси добавляли 10 мл 1,4-диоксана и 1,4 мл водного раствора бикарбоната натрия (1 М). Смесь нагревали до 155°C в течение 25 мин в микроволновом синтезаторе. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 21G.
MC (m/z) 697,32 [M+H]+).
Синтез ^)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)-№(2-(3,5дифторфенил)-1 -(2-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1-ин-1 -ил)-5 -(3 -оксоизоиндолин-5-ил)пиримидин-4ил)этил)ацетамида (21H).
К смеси твердого CuI (3,3 мг, 0,017 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (7 мг, 0,009 ммоль), 2-мутилбут-3-ин-2-ола (22 мг, 0,26 ммоль) и соединения 21G (60 мг, 0,086 ммоль) добавляли ТГФ (1 мл) и Et3N (0,06 мл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 160°C в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры ее разбавляли EtOAc. К ней добавляли Si-Thiol (130 мг, 1,37 ммоль/г), и смесь перемешивали при 40°C в течение 1 ч. Затем ее фильтровали, и фильтрат промывали 10% водным NH4OH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения (21H).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^: δ 9,09 (d), 8,54 (s), 7,64 (dd), 7,58 (dd), 7,40 (d), 6,78 (t), 6,67 (tt), 6,436,20 (m), 5,40 (q), 4,50 (s), 3,05 (d), 2,50 (tdd), 1,62 (s).
MC (m/z): 732,99 [M+H]+.
- 72 035127
Пример 22.
22С
РоС12[Р(Су)з]2, N8HCO3
1,4-диоксан ,Н2О
Синтез №((8)-1-(5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-5,5дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1ил)ацетамида (22A).
Титульное соединение (22A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 21F из примера 21, с применением 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-теΊрагидро-1Hциклопропа^^циклопентаЦ^-^пиразол-ПилАксусной кислоты и соединения 21E.
MC (m/z) 624,13 [M+H]+.
Синтез 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(Ίрифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопентаЦ^-^пиразол-ЕилР^^З^-р^-дифторфенилЩ-^^метилтиорЗ-р-оксоизоиндолин-бил)пиримидин-4-ил)этил)ацетамида (22B).
Титульное соединение (22B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 21G из примера 21, с применением соединения 22А и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)изоиндолин-1-она.
MC (m/z) 677,05 [M+H]+.
Синтез 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(Ίрифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(2-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-5-(3оксоизоиндолин-5-ил)пиримидин-4-ил)этил)ацетамида (22C).
Титульное соединение (22C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 21H из примера 21, с применением соединения 22B и 2-метилбут-3-ин-2-ола. 1H
ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 9,05 (d), 8,53 (s), 7,63 (dd), 7,58 (dd), 7,37 (d), 6,75-6,55 (m), 6,41-6,21 (m), 5,41 (q), 4,85 (s), 4,50 (s), 3,05 (dd), 2,48-2,45 (m), 1,62 (s), 1,38 (q), 1,18-0,97 (m, 1H).
MC (m/z) 713,01 [M+H]+.
Пример 23.
- 73 035127
Синтез 5-(4-((8)-1-(2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2(метилтио)пиримидин-5-ил)-2-фторбензамида (23A).
Титульное соединение (23A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 21G из примера 21, с применением соединения 22А и 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензамида.
MC (m/z) 683,06 [M+H]+.
Синтез 5-(4-((S)-1-(2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиримидин-5-ил)-2-фторбензамида (23B).
Титульное соединение (23B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 21H из примера 21, с применением соединения 23A и 2-метилбут-3-ин-2-ола.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-04): δ 9,09 (t), 8,51 (d), 7,46 (ddq), 7,27 (ddd), 6,69 (tt), 6,40 (h), 5,36 (q), 4,84 (s), 3,10-3,01 (m), 2,48-2,45 (m), 1,61 (s), 1,38 (q), 1,07 (dd).
MC (m/z) 719,06 [M+H]+.
Пример 24.
бис(пинаколато)дибор
KOAc, PdCI2[P(Ph)3]2
24A
Синтез 5-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1 (2П)-она (24A).
К 5-бромизохинолин-1(2Ц)-ону (40 мг, 0,18 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (63 мг, 0,25 ммоль) и PdCl2[P(Pn)3]2 (6 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и использовали для следующей реакции.
MC (m/z) 272,3 [M+H]+.
Синтез 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(1-оксо1,2-дигидроизохинолин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (24B).
B реакционный флакон, содержащий 24A (0,18 ммоль), добавляли 14D (50 мг, 0,07 ммоль), PdCl2[P(Ph)3]2 (5 мг, 0,01 ммоль), LiCl (11 мг, 0,22 ммоль) и вод. 1 M NaHCO3 (0,22 мл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь герметично герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе до 160°C в течение 20 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали тремя порциями солевого раствора. Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 24B в виде смеси атропоизомеров.
MC (m/z) 724,2 [M+H]+. Время удерживания ВЭЖХ 6,95 мин и 7,09 мин (2-98% ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты, 8,5 мин градиент на колонке Phenomonex Kinetex С18).
Пример 25.
Синтез №(^)-1-(3-(3-амино-1-метил-Ш-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1- 74 035127 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (25).
Титульное соединение (25) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты и 37А.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 9,04-8,52 (m), 7,7-7,61 (m), 7,52 (dd), 7,17 (d), 7,04 (t), 7,00-6,90 (m), 6,776,66 (m), 6,60 (t), 6,48 9 (d), 6,40-6,25 (m), 5,32-5,25 (m), 5,11-5,04 (m), 4,80-4,79 (m), 3,22-3,06 (m), 2,962,85 (m), 2,52-2,46 (m), 1,64 (s), 1,43-1,39 (m), 1,14-1,07 (m).
MC (m/z) 726,2 [M+H]+.
Пример 26.
Синтез 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(3-оксо2,3-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (26).
Титульное соединение (26) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 24B из примера 24, с применением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3a]пиридин-3 (2П)-она.
MC (m/z) 714,1 [M+H]+.
Время удерживания ВЭЖХ 6,58 мин (2-98% ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты, 8,5 мин градиент на колонке Phenomonex Kinetex С18).
Пример 27.
Синтез 3-бром-6-гидразинил-2-метилпиридина (27B).
К 3-бром-6-хлор-2-метилпиридину (1,53 г, 7,41 ммоль) в диоксане (4,5 мл) добавляли гидразингидрат (1,8 мл, 37 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 160°C в течение 55 мин. После охлаждения до температуры воздуха реакционную смесь разделяли между EtOAc и насыщенным водным NaCl.
Органические вещества отделяли и выпаривали под вакуумом. Продукт использовали напрямую на
- 75 035127 следующей стадии.
MC (m/z) 202,0 [M+H]+.
Синтез 6-бром-5-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3(2H)-она (27C).
3-Бром-6-гидразинил-2-метилпиридин (4,55 г, 22,52 ммоль) растворяли в ДХЭ (35 мл), к которому добавляли трихлорметилхлорформат (2,72 мл, 22,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре воздуха в течение 1 ч. Гексаны (15 мл) добавляли и твердые вещества фильтровали с получением требуемого продукта. Элюент уменьшали в объеме, и отделяли вторую партию осадка. Объединенные твердые вещества использовали без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 228,0 [M+H]+.
Синтез 5-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Щ-она (27D).
6-Бром-5-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3(2H)-он (3,62 г, 15,87 ммоль) объединяли с бис(пинаколато)дибором (6,05 г, 23,81 ммоль), KOAc (3,12 г, 31,75 ммоль) и PdCl2(PCy3)2 (0,23 г, 0,32 ммоль) в диоксане (80 мл). Реакционную смесь газировали аргоном в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 15 ч. Добавляли дополнительное количество PdCl2(PCy3)2 (250 мг), и температуру повышали до 125°С. Нагревали в течение 15 ч. После охлаждения до температуры воздуха, реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом. Осадок суспендировали в EtOAc (50 мл), и полученные твердые вещества фильтровали с получением титульного соединения.
MC (m/z) 276,2 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(5-метил-3оксо-2,3-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (27E).
B реакционном сосуде для микроволнового реактора 14B (66 мг, 0,13 ммоль) и 5-метил-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3(2H)-он (55 мг, 0,2 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и подвергали воздействию водного 1 М NaHCO3 (0,4 мл) и PdCl2(PCy3)2 (10 мг). Смесь нагревали до 150°C в течение 20 мин.
После охлаждения до температуры воздуха, реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров.
MC (m/z) 563,8 [M+H]+.
Синтез (8)-6-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин3 -ил)-5-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-a] пиридин-3(2H)-она (27F).
Титульное соединение (27F) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза 19F из примера 19, с применением 27E.
MC (m/z) 464,1 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(5метил-3-оксо-2,3-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (27G).
Титульное соединение (27G) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза 37E из примера 37, с применением 27F и 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 8,75 (dd), 7,44-7,54 (m), 6,83-6,92 (m), 6,68-6,80 (m), 6,47-6,56 (dd), 5,98 (d), 5,16-5,24 (m), 3,13-3,26 (m), 3,03-3,08 (m), 2,45-2,51 (m), 2,37 (s), 2,11 (s), 1,36-1,43 (m), 1,05-1,15 (m).
MC (m/z) 728,0 [M+H]+.
Пример 28.
Синтез (S)-5-(2-(1-(2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-2фторбензамида (28).
Титульное соединение (28) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из
- 76 035127 примера 33, с применением (3-карбамоил-4-фторфенил)бороновой кислоты и 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,88 (d), 7,55 (d), 7,50-7,36 (m), 7,32 (s), 7,23 (dd), 6,94 (d), 6,82 (d), 6,726,62 (m), 6,40-6,31 (m), 5,40-5,32 (m), 5,22 (s), 5,06 (s), 4,36-4,29 (m), 3,75-3,57 (m), 3,14-2,98 (m), 2,66-2,42 (m), 1,62 (s).
MC (m/z) 738,2 [M+H]+.
Пример 29.
NH2 nh2
Br бис(пинаколато)дибор
KOAc, PdCI2[P(Ph)3]2,
Диоксан
29A
Синтез 7-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индазол-3 -амина (29A).
К 7-бром-1Н-индазол-3-амину (75 мг, 0,35 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (126 мг, 0,5 ммоль) и PdCl2[P(Ph)3]2 (12 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и использовали для следующей реакции.
MC (m/z) 260,2 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3-(3 -амино-1Н-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1HциклопропаиЧциклопентаиД-Дпиразол-Пил^цетамида (29B).
Титульное соединение (29) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 24B из примера 24, с применением 29A.
MC (m/z) 712,4 [M+H]+.
Время удерживания ВЭЖХ 6,02 мин (2-98% ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты, 8,5 мин градиент на колонке Phenomonex Kinetex C18).
Пример 30.
Синтез 5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-2,3 -дифторбензамида (30).
Титульное соединение (30) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 5-бром-2,3-дифторбензамида и 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,80 (d), 7,71-7,65 (m), 7,60-7,50 (m), 7,49-7,40 (m), 7,25-7,18 (m), 7,177,10 (m), 6,79-6,65 (m), 6,43-6,31 (m), 5,33 (m, 1H), 5,03 (s), 4,33-4,30 (m), 3,20-3,00 (m), 2,59-2,45 (m), 1,65-1,55 (m), 1,49-1,37 (m), 1,15-1,04 (m).
MC (m/z) 736,1 [M+h]+.
- 77 035127
Пример 31.
Синтез (S)-N-(1 -(3-(3 -амино-1 -метил-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1-ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидроШ-индазол-1-ил)ацетамида (31).
Титульное соединение (31) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 37A и 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор4,5,6,7-тетрагидро-1 H-индазол-1 -ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,85 (m), 7,87-7,85 (m), 7,70 (d), 7,54-7,46 (d), 7,33 (d), 7,25-7,15 (m), 6,816,71 (m), 6,40-6,32 (m), 5,35-5,24 (m), 5,03-4,98 (m), 3,19 (s), 3,08-2,95 (m), 2,61-2,40 (m), 1,64 (s).
MC (m/z) 746,2 [M+H]+.
Пример 32.
Синтез N-((S)-1 -(3-(3 -амино-1 -метил-1 H-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1-ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа^^циклопентаЦД-^пиразолП-ил^цетамида (32).
Титульное соединение (32) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 37A.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,68 (d), 7,89-7,79 (m), 7,74-7,65 (m), 7,59-7,48 (m), 7,29 (d), 7,16-7,11 (m), 6,79-6,60 (m), 6,39 (d), 6,35-6,28 (m), 5,27-5,22 (m), 5,06-4,95 (m), 4,73 (d), 3,16 (s), 3,13-3,03 (m), 3,02-2,84 (m), 2,50-2,39 (m), 1,64 (s), 1,42-1,34 (m), 1,03 (s).
MC (m/z) 708,2 [M+H]+.
- 78 035127
Пример 33.
Синтез 7-бром-1-метил-1Н-индазол-3-амина (33A).
Во флаконе для микроволнового реактора раствор 3-бром-2-фторбензонитрила (2 г, 10 ммоль) в этаноле (10 мл) подвергали воздействию метилгидразина (2,1 мл, 40 ммоль), герметично закрывали и нагревали до 120°C в микроволновом реакторе в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и неочищенный продукт разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (30 мл), затем 2 M NaCl (вод., 30 мл). Органические вещества высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 227,1 [M+H]+.
Синтез N-(7-бром-1 -метил-1 ^индазолД -ил)метансульфонамида (33B).
К перемешиваемому раствору 33A (500 мг, 2,21 ммоль), 4-диметиламинопиридина (13,5 мг, 0,11 ммоль) и Х,Х-диизопропилэтиламина (714,6 мг, 5,53 ммоль) в ДХМ (20 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (532,0 мг, 4,64 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой, высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разбавляли EtOH (10 мл) и подвергали воздействию 8н. NaOH (1,65 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 0,5 ч. Этанол удаляли под вакуумом, pH доводили до ~ 2 при помощи 1,0 HCl, затем экстрагировали EtOAc. Органические вещества высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 305,9 [M+H]+.
Синтез N-(1 -метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 ^индазолД ил)метансульфонамида (33C).
К 33B (1,2 г, 3,9 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (1,9 мг, 5,5 ммоль) и PdCl2[P(Ph)3]2 (138 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Целит (Celite), используя этилацетат для промывания слоя. Собранную органическую фазу концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соедине ния.
MC (m/z) 352,1 [M+H]+.
- 79 035127
Синтез (8)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(1-метил-3(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (33D).
К 14B (250 мг, 0,5 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли Х-(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-3-ил)метансульфонамид (33C, 253 мг, 0,72 ммоль), PdCl2[P(Ph)3]2 (35 мг, 0,05 ммоль) и вод. 1 M NaHCO3 (1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе до 150°C в течение 20 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали тремя порциями солевого раствора. Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 33D в виде смеси атропоизомеров.
Синтез ^)-Ы-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-3 -ил)-1 -метил-1 H-индазол-З -ил)метансульфонамида (33E).
К раствору 33D (47 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ добавляли 4 М HCl в диоксане (0,7 мл, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После окончательного удаления Boc-защитной группы реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения 33E в виде смеси атропоизомеров. Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)пиридин-2ил)этил)ацетамида (33F).
К раствору 33E (70 мг) в ДМА (3 мл) добавляли триэтиламин (0,046 мл, 0,32 ммоль) и затем 2((3bS,4aR)-3-(трифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2^пиразолД-ил^ксусную кислоту (31 мг, 0,1 ммоль) и HATU (46 мг, 0,12 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта 33F в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 7,83 (dd), 7,72-7,64 (m), 7,50-7,55 (m), 7,32-7,07 (m), 6,78-6,70 (m), 6,526,48 (m), 6,33-6,31 (m), 5,35-5,28 (m), 5,05-4,37 (m), 3,56 (s), 3,21-3,09 (m), 3,00-2,90 (m), 2,54-2,40 (m), 1,64 (s), 1,50-1,39 (m), 1,10-0,88 (m).
MC (m/z) 804,1 [M+H]+.
Пример 34.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(3 -амино-1 -метил-1 H-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-5,5и,6,6атетрагидроциклопропа^индазолДиЩ-ил^цетамида (34).
Титульное соединение (34) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 37A и 2-(3-(дифторметил)-5,5и,6,6атетрагидроциклопропа^индазолДиЩ-ил^ксусной кислоты (WO2013006738).
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 7,91-7,86 (m), 7,71 (dd), 7,54 (dd), 7,22-7,17 (m), 6,87-6,69 (m), 6,66-6,56 (m), 6,41-6,30 (m), 5,35-5,25 (m), 5,08-4,97 (m), 4,90-4,71 (m), 4,36-4,29 (m), 3,76-3,66 (m), 3,65-3,57 (m), 3,18-3,13 (m), 3,07 (dt), 3,01-2,90 (m), 2,75-2,64 (m), 2,21-2,04 (m), 1,76-1,61 (m), 1,10-1,03 (m), 1,00-0,90 (m), 0,75-0,70 (m), 0,69-0,62 (m).
MC (m/z) 686,2 [M+H]+.
Пример 35.
35A 35B 35C
Синтез 6-бром-Ы-(оксетан-3-ил)имидазо[1,2-и]пиридин-8-карбоксамида (35B): Гидрохлорид 6бромимидазо[1,2-и]пиридин-8-карбоновой кислоты (235 мг, 0,85 ммоль) и HATU (386,16 мг, 1,02 ммоль) объединяли в ДМФА (4 мл) и подвергали воздействию iPr2NEt (0,37 мл, 2,12 ммоль). Добавляли 3оксетамингидрохлорид (92,31 мг, 0,85 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре воздуха в течение 1 ч. Добавляли воду (2 мл) и в осадок выпадало твердое вещество. Твердые вещества
- 80 035127 собирали путем фильтрации с получением требуемого продукта.
MC (m/z) 296,0 [M+H]+.
Синтез (8-(оксетан-3-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)бороновой кислоты (35C).
Титульное соединение (35C) получали согласно способу, описанному для синтеза 27D из примера 27, с применением35Б, причем бороновый эфир гидролизовали и выделяли соответствующую бороновую кислоту.
MC (m/z) 262,1 [M+H]+.
Синтез 6-(2-((8)-1-(2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-Х-(оксетан-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоксамида (35D).
Титульное соединение (35D) получали согласно способу, описанному для синтеза 27G из примера 27, с применением 14Б и 35C.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 9,15 (d), 8,80 (d), 8,27 (d), 8,11 (d), 7,84-7,69 (m), 7,65 (dd), 7,53 (dd), 6,89-6,64 (m), 6,53-6,37 (m), 5,34-5,13 (m), 4,73-4,49 (m), 4,49-4,34 (m), 3,96-3,58 (m), 3,25-3,03 (m), 2,592,36 (m), 1,51-1,29 (m), 1,18-0,95 (m).
MC (m/z) 796,2 [M+H]+.
Пример 36.
Бис(пинаколато)дибор
КОАс PdCI2(PCy3)2 ” H0'B
О
36Α 36В
Синтез (4-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бороновой кислоты (36Б): Б сосуде для микроволнового реактора 5-бром-4-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (100 мг, 0,47 ммоль) объединяли с бис(пинаколато)дибором (177 мг, 0,7 ммоль), KOAc (91 мг, 0,93 ммоль) и PdCl2(PCy3)2 (34 мг) в диоксане (4,5 мл). Реакционную смесь газировали аргоном в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 155°C в течение 15 мин. После охлаждения до температуры воздуха, реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом с получением титульного соединения.
MC (m/z) 181,1 [M+H]+.
Синтез 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(4-фтор-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (36C).
Титульное соединение (36C) получали согласно способу, описанному для синтеза 27G из примера 27, с применением14Б и 36Б.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dQ δ 8,71 (s), 7,63 (s), 7,53-7,42 (m), 6,64 (s), 6,57 (s), 6,32 (s), 3,14-2,97 (m), 2,56-2,40 (m), 1,62 (s), 1,42-1,34 (m), 1,16-1,04 (m).
MC (m/z) 715,1 [M+H]+.
- 81 035127
Пример 37.
Синтез 1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-3-амина (37A).
Титульное соединение (37A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 39B из примера 39, с применением 33A.
MC (m/z) 274,2 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил( 1 -(5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (37B).
К соединению 21E (310 мг, 0,78 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (217 мкл, 1,56 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (170 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре воздуха, затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (37B).
MC (m/z) 459,86 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил( 1 -(5-(3 -амино-1 -метил-1 H-индазол-7-ил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2(3,5 -дифторфенил)этил)карбамата (37C).
Титульное соединение (37C) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 21G из примера 21, с применением соединения 37B и 37A.
MC (m/z) 526,81 [M+H]+.
Синтез гидрохлорида (8)-7-(4-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-1метил-Ш-индазол-3-амина (37D).
Соединение 37C (78 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 2 мл 1,4-диоксана и охлаждали до 0°C. К нему добавляли 4н. HCl/1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Растворитель удаляли и высушивали с получением титульного соединения 37D в виде смеси атропоизомеров.
MC (m/z) 427,01 [M+H]+.
Синтез (S)-N-( 1 -(5 -(3 -амино-1 -метил-1 H-индазол-7-ил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)ацетамида (37E).
Смесь 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (44 мг, 0,14 ммоль), соединения 37D (69 мг, 0,15 ммоль) и HATU (68 мг, 0,18 ммоль) в 1,5 мл ДМФ охлаждали до 0°C. К ней добавляли ^№диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 0°C в течение 5 мин, затем разделяли между EtOAc и 5% водным раствором LiCl. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором и концентрировали. Осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного продукта 37E в виде смеси
- 82 035127 атропоизомеров.
MC (m/z) 710,95 [M+H]+.
Синтез (S)-N-(1 -(5-(3 -амино-1 -метил-1 H-индазол-7-ил)-2-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиримидин-4-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидроШ-индазол-1-ил)ацетамида (37F).
Титульное соединение (37F) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 21H из примера 21, с применением соединения 37E и 2-метилбут-3-ин-2-ола.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 9,01 (d), 8,69 (d), 7,88-7,78 (m), 7,70-7,41 (m), 7,40-7,28 (m), 7,10 (dt), 6,96-6,52 (m), 6,35 (d), 5,41-5,23 (m), 5,15-5,05 (m), 5,04-4,91 (m), 3,45-3,47 (m), 3,20 (s), 3,13-2,83 (m), 2,62-2,35 (m), 1,62 (s).
MC (m/z) 747,03 [M+H]+.
Пример 38.
он 38
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -rn)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)-3-(5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)пиридин-2ил)этил)ацетамида (38).
Титульное соединение (38) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза 27G из примера 27, с применением27Е и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты. Время удерживания ВЭЖХ 6,48 и 6,58 мин соответственно для каждого атропоизомера (2-98% ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты, 8,5 мин градиент на колонке Phenomonex Kinetex C18 4,6x100 мм). MC (m/z) 710,1 [M+H]+.
Пример 39.
°Js°
HN
N
Вг
39А бис(пинаколато)дибор
КОАс, PdCI2[P(Ph)3]2,
Диоксан
HN
N
39В
Синтез №(7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо^]изоксазол-3-ил)метансульфонамида (39B).
К 39A (получен сходным образом с 33B из примера 33, с применением 7-бромбензо^]изоксазол-3амин вместо 7-бром-1-метил-Ш-индазол-3-амина) (87 мг, 0,3 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (107 мг, 0,4 ммоль) и PdCl2[P(Ph)3]2 (21 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и использовали для следующей реакции. MC (m/z) 260,2 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)-Ы-(^)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3(3-(метилсульфонамидо)бензо^]изоксазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (39C).
Титульное соединение (39C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 39B и 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H- 83 035127 циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
MC (m/z) 791,1 [M+H]+. Время удерживания ВЭЖХ 7,25 мин (2-98% ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты, 8,5 мин градиент на колонке Phenomonex Kinetex С18).
Пример 40.
Синтез (8)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)-Х-(2-(3,5дифторфенил)-1 -(2-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-5-( 1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол7-ил)пиримидин-4-ил)этил)ацетамида (40).
Титульное соединение (40) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 37F из примера 37, с применением соединения 37B и Х-(1-метил-7-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 H-индазол-3-ил)метансульфонамида (соединение 33C).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 8,73 (d), 7,90 (ddd), 7,48-7,40 (m), 7,25 (dd), 7,18 (dd), 7,04-6,53 (m),
6,44-6,25 (m), 5,42-5,38 (m), 5,09-4,88 (m), 3,41 (s), 3,19 (s), 3,14-2,90 (m), 2,63-2,20 (m), 1,64 (d).
MC (m/z) 824,90 [M+H]+.
Пример 41
Синтез 2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-с]пиразол-1-ил)-Х-((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(2-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-5-(1метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 И-индазол-7-ил)пиримидин-4-ил)этил)ацетамида (41).
Титульное соединение (41) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 23B из примера 23, с применением соединения 22A и Х-(1-метил-7-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 H-индазол-3-ил)метансульфонамида (33C).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 9,12-8,90 (m), 8,73 (dd), 7,90 (dd), 7,42 (d), 7,24 (t), 7,17 (t), 6,87-6,68 (m), 6,61 (t), 6,37 (dd), 5,47-5,35 (m), 5,02 (q), 4,85-4,46 (m), 3,40 (d), 3,19 (d), 3,12 (dd), 3,07-2,83 (m), 2,622,33 (m) 1,64 (d), l,48-l,31(m), 1,16-0,95 (m).
MC (m/z) 804,85 [M+H]+.
Пример 42.
Синтез (8)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)-Х-(2-(3,5дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (42).
Титульное соединение (42) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7тетрагидро-Ш-индазол-Пил^ксусной кислоты.
- 84 035127
Ή ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,80 (d), 7,82 (d), 7,75-7,69 (m), 7,59-7,51 (m), 7,40-7,20 (m), 7,19-7,05 (m),
6,80 (d), 6,60-6,52 (m), 6,30 (d), 5,08-4,97 (m), 4,90-4,71 (m), 3,34 (s), 3,25-3,00 (m), 2,90-2,75 (m), 2,76-2,64 (m), 2,25-2,00 (m, 5H), 1,64 (s).
MC (m/z) 824,2 [M+H]+.
Пример 43.
Синтез 2-(3-(дифторметил)-5,5a,6,6a-тетрагидроциклопропа[г]индазол-1(4H)-ил)-N-((S)-2-(3,5дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (43).
Титульное соединение (43) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 20C и 2-(3-(дифторметил)-5,5д,6,6атетрагидроциклопропа^индазолЯ^Щ-ил^ксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 7,80 (d), 7,45 (d), 7,51 (d), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,80-6,52 (m), 6,45 (d), 5,355,25 (m), 5,08-4,97 (m), 4,90-4,71 (m), 3,34 (s), 3,25-3,02 (m), 2,98-2,64 (m,), 2,75-2,35 (m), 2,25-2,00 (m), 1,80-1,70 (m), 1,64 (d), 1,00-0,90 (m), 0,65-0,58 (m).
MC (m/z) 764,2 [M+H]+.
Пример 44.
44
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-^пиразол-1 -ht)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(1метил-3-(сульфамоиламино)-Ш-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (44).
К перемешиваемому раствору 25 (31 мг, 0,04 ммоль) и пиридина (0,024 мл, 0,03 ммоль) в дихлорэтане (0,5 мл) добавляли раствор сульфамоилхлорида (12 мг, 0,1 ммоль) в дихлорэтане (~0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли EtOAc и промывали водой и затем 1 М HCl. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 44 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,86-6,25 (m, 8H), 5,38-4,97 (m, 1H), 4,85-4,73 (m, 2H), 3,26-3,06 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,63-2,37 (m, 2H), 1,69-1,56 (m, 6H), 1,52-1,32 (m, 1H), 1,19-0,98 (m, 1H).
MC (m/z) 805,1 [M+H]+.
- 85 035127
Пример 45.
Синтез 2-(7-бром-1Н-индазол-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (45B).
К 7-бром-1H-индазол-3-амину (45A, 1,2 г, 5,5 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли фталевую кислоту (990 мг, 6,0 ммоль). Колбу снабжали насадкой Дина-Старка и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 180°C. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, твердые вещества отфильтровывали и использовали без дальнейшей очистки с получением титульного соединения.
MC (m/z) 343,1 [M+H]+.
Синтез 7-бром-1-этил-1H-индазол-3-амина (45C).
К 45B (100 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли Cs2CO3 (95,2 мг, 0,3 ммоль) и йодэтан (0,028 мл, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Ее разбавляли EtOAc и солевым раствором, экстрагировали 2Х EtOAc, органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. К неочищенной смеси добавляли EtOH (2 мл) и гидразингидрат (1 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной флэшхроматографии с получением титульного соединения.
MC (m/z) 240,1 [M+H]+.
Синтез 1-этил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-3-амина (45D).
К 45C (80 мг, 0,3 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (84,6 мг, 0,3 ммоль), ацетат калия (32,7 мг, 0,3 ммоль) и Pd(PCy3)2Cl2 (12,3 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 150°C. Реакционную смесь охлаждали, и твердые вещества отфильтровывали. Смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения.
MC (m/z) 288,2 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил( 1 -(3 -(3 -амино-1 -этил-1 Шиндазол^-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (45E).
К 45D (40 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (4 мл) и MeOH (0,75 мл) добавляли 14B (69 мг, 0,1 ммоль), 2 M K2CO3 (0,4 мл), LiCl (17,7 мг, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (4,9 мг, 0,007 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 150°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и солевым раствором, и экстрагировали 2Х EtOAc. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров.
MC (m/z) 576,0 [M+H]+.
Синтез (S)-4-(5-(3-амино-1 -этил-1 Шиндазол^-ил)-6-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)пиридин-2- 86 035127 ил)-2-мутилбут-3-ин-2-ола (45F).
Титульное соединение (45F) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением 45E.
MC (m/z) 476,1 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3-(3 -амино-1 -этил-1 H-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (45G).
Титульное соединение (45G) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 45F и 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,67 (d), 7,87-7,75 (m), 7,71 (d), 7,59-7,50 (m), 7,26-7,19 (m), 7,187,12 (m), 7,12-7,04 (m), 6,76-6,63 (m), 6,60 (d), 6,47-6,41 (m), 6,27 (d), 5,11-5,01 (m), 4,81 (d), 4,72 (d), 3,673,55 (m), 3,51-3,43 (m), 3,39-3,24 (m), 3,15-3,10 (m), 3,09-2,84 (m), 2,56-2,40 (m), 1,64 (s), 1,45-1,33 (m), 1,31-1,25 (m), 1,14-1,03 (m), 0,87 (dt).
MC (m/z) 740,2 [M+h]+.
Пример 46.
Г'С
Синтез N-((S)-1 -(3-(3 -амино-1 Н-индазол-5 -ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (46).
Титульное соединение (46) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-3-амин и 2((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 8,99 (d), 7,62-7,54 (m), 7,51-7,40 (m), 7,33 (d), 6,72-6,62 (m), 6,29-6,22 (m), 5,53-5,43 (m,), 4,92 (d), 3,03 (d), 2,60-2,45 (m), 1,63 (s), 1,48-1,37 (m), 1,16-1,04 (m).
MC (m/z) 712,1 [M+H]+.
Пример 47.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)-Х-((Я)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(1метил-3-(1-метил-1Н-имидазоле-4-сульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (47).
К раствору N-((S)-1-(3-(3 -амино-1 -метил-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (25, 10 мг, 0,014 ммоль) в дихлорметане (0,2 мл) добавляли пиридин (6,6 мкл, 0,083 ммоль) и затем 1-метил-1Н-имидазол-4сульфонилхлорид (3,7 мг, 0,021 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного продукта в виде смеси атропоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.i) δ 7,75 (dd), 7,71-7,63 (m), 7,57-7,48 (m), 7,30 (s), 7,14-7,03 (m), 6,796,70 (m), 6,66-6,55 (m), 6,38-6,26 (m), 5,25 (dd), 4,96 (dd), 4,87-4,72 (m), 3,67 (s), 3,46 (s), 3,27 (s), 3,25-3,18 (m), 3,09-3,02 (m), 3,00-2,87 (m), 2,58-2,43 (m), 1,64 (s), 1,64 (s), 1,50-1,37 (m), 1,16-1,06 (m).
MC (m/z) 870,10 [M+Н]/
- 87 035127
Пример 48.
Синтез 2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)-Х-((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 -ил)-3-(1 метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-сульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (48).
Титульное соединение (48) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (47) из примера 47, с применением 1-метил-Ш-пиразол-4-сульфонилхлорида.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 7,95 (s), 7,77-7,66 (m), 7,61 (s), 7,57-7,48 (m), 7,24-7,18 (m), 7,177,10 (m), 7,07 (dd), 6,78-6,68 (m), 6,63 (dd), 6,60-6,50 (m), 6,40-6,26 (m), 5,26 (dd), 5,02 (dd), 4,88-4,71 (m), 3,83 (s), 3,60 (s), 3,29 (s), 3,27-3,21 (m), 3,09-3,01 (m), 3,00-2,87 (m), 2,58-2,39 (m), 1,64 (s), 1,49-1,36 (m), 1,16-1,04 (m).
MC (m/z) 870,03 [M+H]+.
Пример 49.
Синтез 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)-Х-((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 -ил)-3-(1 метил-3-(1H-пиразол-4-сульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (49).
Титульное соединение (49) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (47) из примера 47, с применением Ш-пиразол-4-сульфонилхлорида.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,74 (d), 8,60 (q), 7,91 (s), 7,83 (s), 7,76-7,63 (m), 7,57-7,47 (m), 7,21 (dd), 7,13 (dd), 7,03 (dd), 6,79-6,68 (m), 6,61-6,50 (m), 6,46 (dd), 6,38-6,25 (m), 5,34-5,22 (m), 5,05-4,94 (m), 4,87-4,78 (m), 3,28 (s), 3,26-3,16 (m), 3,15-3,07 (m), 3,00-2,90 (m), 2,58-2,43 (m), 1,64 (s), 1,64-1,64 (m), 1,49-1,37 (m), 1,17-1,07 (m).
MC (m/z) 856,03 [M+H]+.
Пример 50.
Синтез N-((S)-1 -(3-(3 -(3 -циклопропилуреидо)-1 -метил-1 Шиндазол-7 -ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (50).
К раствору N-((S)-1-(3-(3 -амино-1 -метил-1 Шиндазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (25, 10 мг, 0,014 ммоль) и DIPEA (3,5 мкл, 0,021 ммоль) в дихлорметане (0,1 мл) добавляли трифосген (4,5 мг, 0,015 ммоль). После
- 88 035127 перемешивания в течение 1 мин добавляли циклопропиламин (3,5 мкл, 0,055 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ с получением титульного продукта в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,87 (m), 7,68 (dd), 7,53 (dd), 7,23 (dd), 7,13 (dd), 7,02 (dd), 6,77-6,68 (m), 6,63-6,54 (m), 6,49 (dd), 6,38-6,32 (m), 6,32-6,25 (m), 5,25 (dd), 5,01 (t), 4,79 (t), 3,26 (s), 3,25-3,19 (m),
3,14-3,04 (m), 3,00-2,89 (m), 2,73-2,64 (m), 2,56-2,41 (m), 1,64 (s), 1,64 (s), 1,49-1,36 (m), 1,17-1,04 (m), 0,81-0,71 (m), 0,61-0,51 (m).
MC (m/z) 809,12 [M+H]+.
Пример 51.
Синтез N-(7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -метил-1 Н-индазол-3-ил)-4-метилпиперазин-1 -карбоксамида (51).
Титульное соединение (51) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (50) из примера 50, с применением 1-метилпиперазина.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7,79-7,66 (m), 7,54 (dd), 7,23 (dd), 7,16 (dd), 7,09 (dd), 6,78-6,68 (m),
6,66-6,57 (m), 6,43-6,36 (m), 6,36-6,28 (m), 5,29 (dd), 5,02 (dd), 4,85-4,71 (m), 4,39 (s), 3,67-3,45 (m), 3,273,22 (m), 3,14-3,06 (m), 3,03-2,89 (m), 2,58-2,41 (m), 1,65 (s), 1,64 (s), 1,49-1,36 (m), 1,17-1,10 (m), 1,10-1,04 (m).
MC (m/z) 852,11 [M+H]+.
Пример 52.
Синтез N-(7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -метил-1 Н-индазол-3-ил)морфолин-4-карбоксамида (52).
Титульное соединение (52) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (50) из примера 50, с применением морфолина.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7,77-7,66 (m), 7,54 (dd), 7,22 (dd), 7,15 (dd), 7,08 (dd), 6,77-6,69 (m),
6,66-6,60 (m), 6,58 (dd), 6,42-6,36 (m), 6,36-6,29 (m), 5,32 (dd), 5,03 (dd), 4,85-4,79 (m), 4,79-4,71 (m), 3,74 (dd), 3,61-3,53 (m), 3,27-3,20 (m), 3,15-3,07 (m), 3,02 (s), 3,00-2,90 (m), 2,58-2,41 (m), 1,65 (s), 1,64 (s), 1,491,35 (m), 1,16-1,10 (m), 1,10-1,04 (m).
MC (m/z) 839,13 [M+H]+.
Пример 53.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]пиклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(3-((N-этилсульфамоил)амино)-1-метил-1H- 89 035127 индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (53).
Титульное соединение (53) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (44) из примера 44, с применением этилсульфамоилхлорида.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,84-8,74 (m), 7,95-7,85 (m), 7,69 (dd), 7,54 (dd), 7,23 (dd), 7,15 (dd), 7,09 (dd), 6,79-6,69 (m), 6,66-6,56 (m), 6,39-6,34 (m), 6,34-6,26 (m), 5,35-5,25 (m), 5,07-4,98 (m), 4,86-4,71 (m), 3,23 (m), 3,15-3,02 (m), 3,00 (s), 2,98-2,88 (m), 2,58-2,40 (m), 1,65 (s), 1,64 (s), 1,49-1,36 (m), 1,12 (t), 1,10-1,02 (m).
MC (m/z) 833,14 [M+H]+.
Пример 54.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)-П-((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(1метил-3-(сульфамоиламино)-1H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (54).
Титульное соединение (54) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 44 из примера 44, с применением и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,75 (d), 8,01-7,93 (m), 7,72-7,63 (m), 7,53 (dd), 7,28-7,05 (m), 6,87-6,51 (m), 6,34 (m), 5,35-5,25 (m), 5,07-4,96 (m), 4,80-4,65 (m), 3,33 (s), 3,24-2,88 (m), 2,53-2,38 (m), 1,64 (d), 1,451,32 (m), 1,13-0,99 (m).
MC (m/z) 787,1 [M+H]+.
Пример 55.
Синтез (8)-трет-бутил( 1 -(3 -(3 -амино-4-хлор-1 -метил-1 И-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)элит)карбамата (55A).
К 19C (1,5 г, 4,8 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли 14B (1,6 г, 3,2 ммоль), 1н. бикарбонат натрия (8,4 мл, 8,4 ммоль) и PdCl2(PCy3)2 (238 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 125°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и солевым раствором. Смесь экстрагировали 2Х EtOAc, органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения в виде смеси атро поизомеров.
MC (m/z) 596,7 [M+H]+.
Синтез (S)-4-(6-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(3 -амино-4-хлор-1 -метил-1 ^индазол^ил)пиридин-2-ил)-2-мутилбут-3-ин-2-ола (55B).
Титульное соединение (55B) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением 55А.
MC (m/z) 496,5 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(3 -амино-4-хлор-1 -метил-1 ^индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 - 90 035127 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5тетрагидро-1 Н-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-с]пиразол-1 -ил)ацетамида (55C).
Титульное соединение (55C) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 55B и 2-((ЗЬ8,4яК)-5,5-дифтор-3(триφторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-с]пиразол-1 -ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 8,83-8,69 (m), 7,65 (d), 7,53 (d), 7,13-7,06 (m), 7,07-6,99 (m), 6,96 (d), 6,81-6,71 (m), 6,67-6,56 (m), 6,48-6,39 (m), 6,41-6,30 (m), 5,30-5,19 (m), 5,07-4,96 (m), 4,83-4,71 (m), 3,273,22 (m), 3,17 (s), 3,10 (s), 3,04-2,91 (m), 2,81 (s), 2,61-2,39 (m), 1,63 (s), 1,49-1,37 (m), 1,37-1,24 (m), 1,231,00 (m).
MC (m/z) 760,3 [M+H]+.
Пример 56.
OH
56A
33A 56B 56C
56D / 56E /
56F !
Синтез 2,5-диоксопирролидин-1-ил 2-((3Ь8,4аЯ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5тетрагидро-1 Н-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-с]пиразол-1 -ил)ацетата (56A).
К перемешиваемому раствору 2-((3Ь8,4аЯ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (1,00 г, 3,54 ммоль), Nгидроксисукцинимида (0,61 г, 5,32 ммоль) и пиридина (0,968 мл, 12,1 ммоль) по каплям добавляли при 5°C тионилхлорид (0,439 мл, 6,02 ммоль). После перемешивания при -5°C в течение 20 мин добавляли 2,0 М водного NaCl (10 мл), и продукт экстрагировали двумя порциями этилацетата (12 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 5,88-5,63 (m, 4Н), 2,77-2,55 (m, 2Н), 1,56-1,31 (m, 2Н), 1,12-0,98 (m, 2H).
Синтез N-(7-бром-1 -метил-1 Н-индазол-3 -ил)-4-метилпиперазин-1 -сульфонамида (56B).
К перемешиваемому раствору 7-бром-1-метил-1Н-индазол-3-амина (33A, 250 мг, 1,11 ммоль) и DABCO (310 мг, 2,77 ммоль) в ацетонитриле добавляли 4-метилпиперазин-1-сульфонилхлорид НО (650
- 91 035127 мг, 2,77 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 3 ч, реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 387,97 [M+H]+.
Синтез 4-метил-N-(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-3ил)пиперазин-1-сульфонамида (56C).
Титульное соединение (56C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения (19D) из примера 19, с применением №(7-бром-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамида (56B).
MC (m/z) 436,18 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(1-метил-3(4-метилпиперазин-1-сульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (56D).
Титульное соединение (56D) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (19E) из примера 19, с применением 4-метил-№(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1I I-hi 1дазол-3 -ил)пиперазин-1 -сульфонамида (56C).
Синтез ^)^-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-4-метилпиперазин-1-сульфонамида (56E).
Титульное соединение (56E) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (14C) из примера 14, с применением ^)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1-ил)-3-(1-метил-3-(4-метилпиперазин-1-сульфонамидо)-1Н-индазол-7ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (56D). Полученный неочищенный продукт подщелачивали до pH~8 при помощи 1 М водного NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-с]пиразол-1 -ил)-^(^)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 -ил)-3-( 1 метил-3-(4-метилпиперазин-1-сульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (56F).
К раствору неочищенного ^)-^(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил)-1 -метил-1Н-индазол-3-ил)-4-метилпиперазин-1 -сульфонамида (5 6E, 62,9 мг, 0,101 ммоль с предполагаемой 100% чистотой) и DIPEA (17,5 мкл, 0,101 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-ил 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетат (56A, 38,3 мг, 0,101 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч, реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ с получением титульного продукта в виде смеси атропоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,01 (dd), 7,87-7,77 (m), 7,73-7,52 (m), 7,28-7,15 (m), 6,95 (dd), 6,766,61 (m), 6,46-6,41 (m), 6,19-6,11 (m), 5,24 (dd), 5,03-4,90 (m), 4,78 (d), 3,91-3,67 (m), 3,36 (s), 3,13 (dq), 3,00 (s), 2,94-2,87 (m), 2,75 (dd), 2,70 (s), 2,60-2,45 (m), 1,65 (s), 1,64 (s), 1,49-1,38 (m), 1,15-0,94 (m).
MC (m/z) 888,35 [M+H]+.
Пример 57.
Синтез N-((S)-1 -(3-(3-амино-4-хлор-1 -метил-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (57).
Титульное соединение (57) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 55B и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,02 (s), 7,54-7,37 (m), 7,10 (d), 7,07-6,99 (m), 6,75 (d), 6,72 (t),
6,67-6,56 (m), 6,51-6,44 (m), 6,25-6,13 (m), 6,02 (d), 5,56 (q), 5,01 (td), 4,75-4,69 (m), 3,08 (s), 2,98-2,86 (m), 2,80 (s), 2,55-2,39 (m), 1,71 (s), 1,42 (q), 1,22-1,14 (m).
MC (m/z) 742,8 [M+H]+.
- 92 035127
Пример 58.
Синтез 7-бром-4-йод-1-метил-1Н-индазол-3-амина (58B).
Титульное соединение (58B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19B из примера 19, с применением 58A.
MC (m/z) 352,4 [M+H]+.
Синтез 7-бром-1,4-диметил-Ш-индазол-3-амина (58C).
К 58B (3,0 г, 8,5 ммоль) в диоксане (10 мл) и ДМФА (10 мл) добавляли триметилбороксин (4,8 мл, 34,1 ммоль), 2 M K2CO3 в воде (8,5 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (600 мг, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 160°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и солевым раствором. Смесь экстрагировали 2Х EtOAc, органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения.
MC (m/z) 240,1 [M+H]+.
Синтез 1,4-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазол-3-амина (58D).
Титульное соединение (58D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19C из примера 19, с применением 58C.
MC (m/z) 288,2 [M+H]+.
Синтез (S)-трет-бутил(1-(3-(3-амино-1,4-диметил-1H-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (58E).
Титульное соединение (58E) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19E из примера 19, с применением 58D.
MC (m/z) 576,2 [M+H]+.
Синтез (S)-4-(5-(3-амино-1,4-диметил-1H-индазол-7-ил)-6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)пиридин-2-ил)-2-мутилбут-3-ин-2-ола (58F).
Титульное соединение (58F) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением 58E.
MC (m/z) 476,1 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(3-амино-1,4-диметил-1 Шиндазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (58G).
- 93 035127
Титульное соединение (58G) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 58F и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (Метанол-d^ δ: 8,68-8,57 (m), 7,69-7,45 (m), 7,06 (d), 6,85 (d), 6,80 (d), 6,76-6,66 (m), 6,666,53 (m), 6,45 (d), 6,38 (d), 6,31 (d), 5,26 (s), 5,08-4,98 (m), 4,73 (d), 3,27-3,19 (m), 3,16 (s), 3,06 (dd), 2,91 (dd), 2,84 (s), 2,74-2,66 (m), 2,53-2,38 (m), 1,64 (d), 1,43-1,24 (m), 1,12-0,98 (m).
MC (m/z) 722,2 [M+H]+.
Пример 59.
59A 59B
Синтез (R)-трет-бутил-4-((5-бром-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-о]пиразол-1 -ил)ацетамидо)-2-(3,5дифторфенил)этил)пиридин-2-ил)этинил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (59A).
Титульное соединение получали сходным с получением соединения 14D в примере 14 образом с применением ^)-трет-бутил-4-этинил-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата вместо 2-метилбут-3-ин2-ола.
MC (m/z) 799 [M-H]-.
Синтез N-((S)-1 -(6-((R)-3 -амино-4-гидроксибут-1 -ин-1 -ил)-3 -(1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1Hиндазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3 -(трифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]пиклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (59B).
К раствору 59A (110 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 20C (67 мг, 0,19 ммоль), бикарбонат натрия (1 М, 0,41 мл) и затем PdCl2[P(Ph)3]2 (4,8 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 мин при 150°C. После охлаждения реакционную смесь сначала разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором (2x10 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали воздействию ТФУ без примесей с получением титульного соединения 59B в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 7,89-7,73 (m), 7,69-7,60 (m), 7,32-7,27 (m), 7,25-7,15 (m), 7,10-7,07 (m), 6,80-6,70 (m), 6,69-6,47 (m), 6,50 (d), 6,40-6,28 (m,), 5,32-5,25 (m), 5,05-4,96 (m), 4,80-4,72 (d), 4,52-4,44 (m), 4,09-3,98 (m), 3,94-3,84 (m), 3,21-3,08 (m), 3,05-2,89 (m), 2,59-2,37 (m), 1,46-1,35 (m), 1,11 (s), 1,04 (s).
MC (m/z) 805,1 [M+H]+.
Пример 60.
61A 60
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2ю]пиразол-1 -ил)-№(^)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-3 -(1 -метил-3(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (60).
B пробирку для микроволнового реактора помещали соединение 61A (20 мг, 0,026 ммоль), 1-метил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (11 мг, 0,053 ммоль) и PdCl2[PPh3]2 (2 мг, 0,003 ммоль). К смеси добавляли 0,5 мл 1,4-диоксан и 0,1 мл водного раствора бикарбоната натрия (1 М). Смесь нагревали до 120°C в течение 4 мин в микроволновом синтезаторе. После охлаждения до комнатной температуры ее разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 60 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,43-8,29 (m), 8,28-8,09 (m), 7,91-7,72 (m), 7,76-7,58 (m), 7,15-7,00 (m), 6,82-6,68 (m), 6,53 (dd), 6,36-6,14 (m), 5,39-5,18 (m), 5,08-4,91 (m), 4,84 (d), 4,02 (d), 3,38 (s), 3,23-3,14
- 94 035127 (m), 3,14 (s), 3,01 (d), 2,93 (dd), 2,63-2,30 (m), 1,50-1,26 (m), 1,17-0,79 (m). MC (m/z): 802,16 [M+H]+.
Пример 61.
61A 61B
Синтез N-((S)-1-(6-хлор-3-(1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (61A).
Титульное соединение (61A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 157F из примера 157, с применением Х-(1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазол3-ил)метансульфонамида (33C) вместо 19D.
MC (m/z) 756,1 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил)-3-(1метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (61B).
B реакционный флакон, содержащий 61A (20 мг, 0,026 ммоль) в ДМФА (0,2 мл), добавляли N,Nдиметилпроп-2-ин-1-амин (11 мг, 0,13 ммоль), PdCl2[P(Ph)3]2 (1,87 мг, 0,003 ммоль) и диэтиламин (0,02 мл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным аргоном в течение 5 мин, затем герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе до 125°C в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного продукта в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР δ 8,70 (m), 7,90-7,76 (m), 7,70 (d), 7,16 (m), 6,75 (tt), 6,57 (dd), 6,41-6,28 (m), 5,35-5,25 (m), 5,08-4,97 (m), 4,82-4,68 (m), 4,47 (d), 3,30-3,06 (m), 3,05-2,88 (m), 2,54-2,43 (m), 1,48-1,35 (m), 1,15-1,11 (m), 1,09-1,00 (m).
MC (m/z) 803,2 [M+H]+.
Пример 62.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-ц]пиразол-1 -hh)-N-((18)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3,4-диметилпент-1 -ин-1 -ил)-3 (1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (62).
Титульное соединение (62) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 61 из примера 61, с применением 3,4-диметилпент-1-ин-3-ола.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,73 (m), 7,83-7,79 (m), 7,75-7,70 (m), 7,60-7,54 (m), 7,277,12 (m), 7,05 (t), 6,65 (t), 6,61 (t), 6,52 (t), 6,35-6,21 (m), 5,35-5,21 (m), 5,06-4,97 (m), 4,85-4,70 (m), 3,34 (s), 3,20-3,08 (m), 3,01-2,88 (m), 2,56-2,38 (m), 2,01-1,89 (m), 1,60-1,54 (d), 1,46-1,34 (m), 1,21-1,09 (m), 1,08-1,03 (m).
MC (m/z) 832,1 [M+H]+.
Пример 63.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]цикло- 95 035127 пента[1,2-е]пиразол-1-ил)-Х-((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(4-гидрокси-3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-3-(1метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (63).
Титульное соединение (63) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 61 из примера 61, с применением 2,2-диметилбут-3-ин-1-ола.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,65 (d), 7,83 (m), 7,66 (dd), 7,51 (dd), 7,08 (dd), 6,73 (tt), 6,50 (dt), 6,386,26 (m), 5,35-5,25 (m), 4,98 (t), 4,85-4,71 (m), 3,57 (s), 3,33 (s), 3,15 (d), 3,04-2,87 (m), 2,54-2,43 (m), 1,36 (s), 1,12-1,02 (m).
MC (m/z) 818,2 [M+H]+.
Пример 64.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)-Х-(( 18)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3-гидрокси-4-метилпент-1 -ин-1 -ил)-3-(1метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (64).
Титульное соединение (64) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 61 из примера 61, с применением 4-метилпент-1-ин-3-ола.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,74 (d), 8,67 (d), 7,88-7,79 (m), 7,75-7,66 (m), 7,60-7,50 (m), 7,14-7,05 (m), 6,78-6,68 (m), 6,53 (ddt), 6,41-6,29 (m), 5,31-5,25 (m), 5,06-4,95 (m), 4,78 (d), 4,45-4,38 (m), 3,34 (s), 3,15 (d), 3,03-2,88 (m), 2,55-2,43 (m), 2,06-1,91 (m), 1,39 (q), 1,18-1,10 (m), 1,07 (d).
MC (m/z) 818,1 [M+H]+.
Пример 65.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-c|i шразол-1 -ил)-Х-((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(1 -метил-3 -(1 -метил-1 Шимидазол-4сульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-винилпиридин-2-ил)этил)ацетамида (65).
Газировали аргоном раствор Х-((8)-1-(6-хлор-3-(1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (61A, 100 мг, 0,13 ммоль), винилтрифторбората калия (35,4 мг, 0,26 ммоль), дихлорметана дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) (10,8 мг, 0,01 ммоль) и триэтиламина (0,06 мл, 0,43 ммоль) в EtOH (2,6 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 20 мин. Продукт загружали на силикагель и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с последующей повторной очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного продукта в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7,85-7,78 (m), 7,67-7,62 (m), 7,55 - 7,48 (m), 7,24-7,14 (m), 7,11-7,05 (m), 7,04-6,94 (m), 6,76-6,67 (m), 6,64-6,56 (m), 6,56-6,34 (m), 6,33-6,24 (m), 5,67-5,58 (m), 5,31-5,23 (m), 5,03-4,95 (m), 4,86-4,75 (m), 3,34 (s), 3,32-3,28 (m), 3,24-3,09 (m), 3,02-2,85 (m), 2,57-2,41 (m), 1,41 (m), 1,35-1,24 (m), 1,17-1,10 (m), 1,10-1,03 (m).
MC (m/z) 748,15 [M+H]+.
- 96 035127
Пример 66.
Синтез 2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)-№-((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -этил-3 -гидроксипент-1 -ин-1 -ил)-3 -(1метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (66).
Титульное соединение (66) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 61 из примера 61, с применением 3-этилпент-1-ин-3-ола.
1Н ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 7,83 (td), 7,74-7,65 (m), 7,54 (dd), 7,28-7,05 (m), 6,78-6,67 (m), 6,62 (s), 6,54 (dd), 6,35 (ddd), 5,00 (t), 5,32-5,25 (m), 4,84-4,70 (m), 3,34 (s), 3,15 (d), 3,03-2,88 (m), 2,55-2,42 (m), 1,93-1,73 (m), 1,41 (dq), 1,16 (td), 1,10-1,01 (m).
MC (m/z) 832,1 [M+H]+.
Пример 67.
но 2oe покол-е
Ί катализатора О r Граббса^ЗСовейда τραρ/νμο /У иан.дмФА но |] ДХМ, к.т. но '
67А 67В 67С 67D
Синтез 1-(аллилокси)бут-3-ен-2-ола (67B).
Эпоксид 67A (3,5 г, 50 ммоль) и аллиловый спирт (5,8 г, 100 ммоль) растворяли в ДМФА (100 мл) в сосуде для реакций под давлением. После охлаждения до 0°C по порциям добавляли NaH (60% суспензия в минеральном масле, 2,4 г), перемешивали в течение 20 мин в атмосфере аргона. Сосуд герметично закрывали и нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C в ледяной ванне, гасили 100 мл 2н. HCl. Водный слой трижды экстрагировали простым эфиром (3X100 мл). Комбинированные эфиры промывали 5% LiCl и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 67B.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,00-5,74 (m, 2Н), 5,45-5,08 (m, 4Н), 4,31 (tdd, J=7,0, 3,2, 1,5 Гц, 1Н), 4,02 (dt, J=5,7, 1,4 Гц, 2Н), 3,49 (dd, J=9,7, 3,4 Гц, 1Н), 3,32 (dd, J=9,7, 7,9 Гц, 1Н), 2,56 (s, 1Н).
Синтез 3,6-дигидро-2Н-пиран-3-ола (67C).
Титульное соединение (67C) получали согласно источнику: Angew. Chem. Intl. Ed. 2005, 44, 53065310.
Данные 1Н ЯМР:
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,06-5,81 (m, 2Н), 4,19-3,99 (m, 2Н), 3,98-3,89 (m, 1Н), 3,86-3,66 (m, 2Н), 2,77-2,57 (m, 1Н).
Синтез 2Н-пиран-3(6Н)-она (67D).
Титульное соединение (67D) получали согласно источнику: Angew. Chem. Intl. Ed. 2005, 44, 5306- 97 035127
5310.
Синтез 3-оксабицикло[4.1.0]гептан-5-она (67E).
К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 0,19 г) в ДМСО (20 мл) добавляли йодид триметилсульфония (1,75 г, 8 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 мин добавляли раствор 67D (0,6 г, 6 ммоль) в ДМСО (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 5% водным раствором LiCl. Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,22-4,03 (m, 2H), 3,80 (s, 1H), 3,76 (d, J=6,0 Гц, 1H), 1,95 (ddd, J=9,8, 7,5, 4,7 Гц, 1H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,23 (ddd, J=9,8, 7,1, 4,4 Гц, 1H).
Синтез 3-(трифторметил)-5,5a,6,6а-тетрагидро-1H-циклопропа[4,5]пирано[3,2-c]пиразола (67F).
Раствор соединения 67E (90 мг, 0,8 ммоль) и этилтрифторацетата (0,16 г, 1,2 ммоль) в эфире охлаждали до -78°C. LiHMDS (0,18 г, 1 ммоль) добавляли одной порцией. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в 1H водный раствор HCl, и водный слой экстрагировали эфиром. Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения, которое использовали без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 209,06 [M+H]+.
К раствору неочищенного соединения с предыдущей стадии в этаноле (20 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,5 мл) и гидразина моногидрат (1 мл). Полученную смесь нагревали при 90°C в течение 5 мин. После завершения реакции летучие вещества удаляли под вакуумом с получением титульного соединения, которое использовали на следующей стадии.
MC (m/z) 205,18 [M+H]+.
Синтез этил-2-(3-(трифторметил)-5,5a,6,6a-тетрагидро-1H-циклопропа[4,5]пирано[3,2-c]пиразол-1ил)ацетата (67G).
К раствору соединения 67F (100 мг, 0,49 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли бромэтилацетат (98 мг, 0,59 ммоль) и карбонат цезия (160 мг, 0,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. После охлаждения смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения.
MC (m/z) 291,19 [M+H]+.
Синтез 2-(3-(трифторметил)-5,5a,6,6a-тетрагидро-1H-циклопропа[4,5]пирано[3,2-c]пиразол-1ил)уксусной кислоты (67H).
К раствору соединения 67G (16 мг, 0,055 ммоль) в смеси ТГФ:вода:MeOH (1 мл: 0,5 мл: 0,5 мл) добавляли твердый моногидрат LiOH (7 мг, 0,165 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин реакционную смесь выливали в EtOAc и органическое вещество промывали 2н. HCl. Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения, которое использовали на следующей стадии.
MC (m/z) 263,04 [M+H]+.
Синтез №(^)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(1-метил-3(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-(3-(трифторметил)-5,5a,6,6a-тетрагидроШ-циклоироиаН^пирано^Д-Дпиразол-Пил^етамида (67I).
Титульное соединение (67I) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 2-(3-(трифторметил)-5,5a,6,6a-тетрагидро-1Hциклоироиа[4,5]иирано[3,2-c]ииразол-1-ил)уксусной кислоты (67H) и соединения 33E.
1H ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 7,93-7,78 (m), 7,75-7,65 (m), 7,61-7,45 (m), 7,39-6,98 (m), 6,73 (tq), 6,68-6,56 (m), 6,34 (tdd), 5,43-4,93 (m), 4,83-4,71 (m), 4,30-3,97 (m), 3,22-3,00 (m), 3,02-2,76 (m), 2,10-1,70 (m), 1,16 (dddd), 0,86-0,64 (m).
MC (m/z) 784,34 [M+H]+.
- 98 035127
Пример 68.
Синтез N-(7-бром-1 -метил-1 Н-индазол-3 -ил)-2,2,2-трифторацетамида (68A).
К раствору 7-бром-1-метил-1Н-индазол-3-амина (33A, 500 мг, 2,21 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (0,578 мл, 3,32 ммоль) в дихлорметане (5 мл) по каплям добавляли при 0°C трифторуксусный ангидрид (697 мг, 3,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,51 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,37 (s, 3H).
Синтез N-(7-бром-1 -метил-11 I-hi 1дазол-3-ил)-2,2,2-трифтор-У-метилацетамида (68B).
К перемешиваемому раствору №(7-бром-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (68A, 100 мг, 0,31 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) добавляли трет-бутоксид калия (36,6 мг, 0,33 ммоль). На реакционную смесь воздействовали ультразвуком, пока раствор не становился гомогенным, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли йодметан (29 мкл, 0,47 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и затем 0,5 М водным NaCl. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Синтез 7-бром-У,1-диметил-1Н-индазол-3-амина (68C).
К раствору №(7-бром-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифтор-У-метилацетамида (68B, 104 мг) в метаноле (3 мл) добавляли 8 М NaOH (46,6 мкл). После перемешивания в течение 30 мин раствор концентрировали, экстрагировали этилацетатом (4 мл) и промывали водой (4 мл) и затем 2 М водным NaCl (4 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 240,15 [M+H]+.
Синтез ^1-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-3-амина (68D).
- 99 035127
Титульное соединение (68D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19C из примера 19, с применением 7-бром-№,1-диметил-1И-индазол-3-амина (68C).
MC (m/z) 288,22 [M+H]+.
Синтез ((8)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(1 -метил-3 (метиламино)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (68E).
Титульное соединение (68E) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 55А из примера 55, с применением П,1-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-3-амина (68D).
MC (m/z) 576,06 [M+H]+.
Синтез (S)-4-(6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(1-метил-3-(метиламино)-1H-индазол-7ил)пиридин-2-ил)-2-мутилбут-3-ин-2-ола (68F).
Титульное соединение (68F) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 14C из примера 14, с применением ((8)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(1 -метил-3 -(метиламино)-1 Н-индазол-7-ил)пиридин-2ил)этил)карбамата (68E).
MC (m/z) 476,13 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)-Ы-((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1-ил)-3-(1метил-3 -(метиламино)-1 Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (68G).
Титульное соединение (68G) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением (8)-4-(6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(1-метил-3-(метиламино)1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-мутилбут-3-ин-2-ол (68F) и 2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5 -тетрагидро-1 Н-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е] пиразол-1 -ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,90-7,86 (m), 7,86-7,80 (m), 7,71 (dd), 7,55 (dd), 7,34 (d), 7,22-7,12 (m), 6,84-6,77 (m), 6,77-6,70 (m), 6,70-6,67 (m), 6,66-6,62 (m), 6,56 (s), 6,54 (s), 6,47-6,41 (m), 6,36-6,29 (m), 5,22 (dd), 5,05 (t), 4,76 (d), 4,71 (s), 3,30-3,22 (m), 3,14-3,03 (m), 3,03-2,91 (m), 2,85 (s), 2,46 (ddt), 1,64 (s), 1,44-1,33 (m), 1,11-0,97 (m).
MC (m/z) 722,18 [M+H]+.
Пример 69.
Синтез N-((S)-1-(3-(3-аминобензо[d]изоксазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аЯ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (69).
Титульное соединение (69) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением трет-бутил(7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензо[d]изоксазол-3-ил)карбамат и 2-((3Ь8,4аЯ)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5 -тетрагидро-1 Н-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е] пиразол-1 -ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 7,80 (dd), 7,69 (d), 7,54-7,40 (m), 7,33 (dt), 6,57 (ddd), 6,36-6,27 (m), 5,31 (t), 4,82 (s), 3,13-2,96 (m), 2,52-2,43 (m), 1,63 (s), 1,45-1,35 (m), 1,15-1,07 (m).
MC (m/z) 713,3 [M+НД.
Пример 70.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(сульфамоиламино)-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (70).
- 100 035127
Соединение 57 (20 мг, 0,03 ммоль) растворяли в ACN (0,5 мл) и охлаждали в ледяной солевой ванне до -10°C. Реакционный раствор подвергали воздействию DABCO (6 мг, 0,05 ммоль), затем раствора сульфамоилхлорида (5 мг, 0,04 ммоль) в ACN (0,2 мл) и оставляли для нагревания до температуры воздуха. Спустя 1 ч добавляли дополнительную аликвоту DABCO (2 экв.) и сульфамоилхлорида (1,5 экв.). Спустя еще 1,5 ч реакционную смесь разбавляли буфером KH2PO4 и разделяли между солевым раствором и EtOAc. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом. Осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения в виде смеси атропоизо меров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ 8,69 (d), 7,68 (dd), 7,53 (dd), 7,19-7,10 (m), 7,06 (d), 6,87-6,52 (m), 6,49-6,31 (m), 5,35-5,22 (m), 5,05-4,94 (m), 4,79-4,65 (m), 3,24 (dd), 3,12 (dd), 3,04-2,91 (m), 2,45 (ddt), 1,64 (d), 1,44-1,32 (m), 1,12-0,99 (m).
MC (m/z) 820,9 [M+H]+.
Пример 71.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-^пиразол-1 -ил)-^((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(3-( 1,4-диметил-3-(сульфамоиламино)-Шиндазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (71).
Титульное соединение (71) получали в виде смеси атропоизомеров получали согласно способу, описанному для синтеза70 из примера 70, с применением 58.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,71-8,54 (m), 7,73-7,60 (m), 7,57-7,45 (m), 7,08 (d), 7,00-6,89 (m), 6,89-6,77 (m), 6,77-6,64 (m), 6,66-6,56 (m), 6,54 (s), 6,44 (d), 6,41-6,33 (m), 6,33-6,25 (m), 5,40-5,29 (m),
5,08-4,94 (m), 4,75-4,67 (m), 3,12-2,86 (m), 2,86-2,74 (m), 2,54-2,35 (m), 1,44-1,29 (m), 1,12-0,98 (m). MC (m/z) 801,0 [M+H]+.
Пример 72.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(1Hиндазол-4-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (72).
Титульное соединение (72) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазола и 2-((3bS,4aR)5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,74 (d), 8,61 (m), 7,63 (dd), 7,56-7,46 (m), 7,39 (dd), 7,32 (dd), 6,99 (d), 6,72 (tt), 6,56-6,45 (m), 6,31 (d), 6,27-6,20 (m), 5,44-5,34 (m), 5,10-4,99 (m), 4,93-4,83 (m), 4,76 (s), 3,18-3,04 (m), 2,97-2,83 (m), 2,58-2,42 (m), 1,86 (s), 1,67-1,57 (m), 1,48-1,33 (m), 1,15 (s), 1,08 (s).
MC (m/z) 697,2 [M+H]+.
Пример 73.
Синтез ^(^)-1-(3-(1-аминоизохинолин-5-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)
- 101 035127
2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (73).
Титульное соединение (73) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)изохинолин-1-амина и 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа^^циклопентаЦД-Дпиразол-ЕилАксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,89 (d), 8,76 (d), 8,47 (d), 7,90-7,84 (m), 7,81-7,73 (m), 7,68-7,50 (m), 7,32 (dd), 7,07 (dd), 6,81-6,69 (m), 6,63-6,53 (m), 6,48 (dd), 6,35-6,25 (m), 6,05 (dd), 5,07 (td), 4,86-4,71 (m), 3,253,09 (m), 3,03-2,92 (m), 2,55-2,45 (m), 1,65 (s), 1,48-1,38 (m), 1,16-1,07 (m). MC (m/z) 723,3 [M+H]+.
Пример 74.
Синтез N-(7-бром-1-метил-1H-индазол-3-ил)-N-(2,2-дифторэтил)-2,2,2-трифторацетамида (74A).
К ^-(7-бром-1-метил-Ш-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамиду (150 мг, 0,47 ммоль) в ДХЭ (2 мл) добавляли iPr2NEt (0,122 мл, 0,7 ммоль) и затем 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (100 мг, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 15 ч при температуре воздуха. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом с получением титульного соединения, которое использовали напрямую на следующей стадии.
MC (m/z) 387,9 [M+H]+.
Синтез 7-бром-Ы-(2,2-дифторэтил)-1-метил-Ш-индазол-3-амина (74B).
N-(7-бром-1-метил-1H-индазол-3-ил)-N-(2,2-дифторэтил)-2,2,2-трифторацетамид (0,18 г, 0,47 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл) и подвергали воздействию водного NaOH (1 М, 3 мл). Спустя 10 мин. реакционную смесь нейтрализовали и разделяли между EtOAc и 20% водным KH2PO4. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом с получением титульного соединения, которое использовали напрямую на следующей стадии.
MC (m/z) 290,1 [M+H]+.
Синтез Х-(2,2-дифторэтил)-1 -метил-7-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Шиндазол-3 амина (74C).
Титульное соединение (74C) получали согласно способу, описанному для синтеза 27D из примера 27, с применением74B.
MC (m/z) 338,1 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(3 -((2,2-дифторэтил)амино)-1 -метил-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (74D).
Титульное соединение (36C) получали в виде смеси атропоизомеров получали согласно способу, описанному для синтеза 27G из примера 27, с применением14B и 74C.
1H ЯМР (400 МГц, метанолЛ4) δ 7,75 (d), 7,67 (dd), 7,52 (dd), 7,18 (d), 7,04 (t), 6,95 (t), 6,85-6,49 (m), 6,39-6,26 (m), 6,26-6,20 (m), 6,12-6,04 (m), 5,99-5,91 (m), 5,32-5,22 (m), 5,05 (t), 4,74 (s), 3,79-3,56 (m), 3,233,11 (m), 3,07 (dd), 3,00-2,89 (m), 2,88 (s), 2,54-2,38 (m), 1,64 (s), 1,44-1,27 (m), 1,13-0,94 (m).
MC (m/z) 772,5 [M+H]+.
- 102 035127
Пример 75.
он
Синтез 2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)-Л-((S)-2-(3,5 -дифторфенил)-1-(3 -(4-фтор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1Hиндазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (75).
Титульное соединение (75) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 132С из примера 132, с применением 2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,68 (dd), 7,72-7,65 (m), 7,54 (d), 7,51 (d), 7,21 (dd), 6,87-6,81 (m), 6,806,71 (m), 6,69 (s), 6,66-6,59 (m), 6,58 (s), 6,55 (s), 6,45-6,34 (m), 5,35-5,27 (m), 5,03-4,96 (m), 4,88 (s), 4,77 (s), 4,72 (d), 3,27-3,08 (m), 3,03-2,92 (m), 2,56-2,37 (m), 1,94 (s), 1,64 (d), 1,44-1,26 (m), 1,13-1,06 (m), 1,050,98 (m).
MC (m/z) 804,1 [M+H]+.
Пример 76.
76A 76B 76C
Бис(пинаколато)дибор /¼ KOAc/¼
Il I Boc PdCI2(PCy3)2 || ]Boc „ A .N - ______ HO_ A _N ' Br zrN\?
N--N OH N--N
76D76E
Синтез 2-(3-бромпиридин-2-ил)-Ы-метилгидразинкарботиоамида (76B).
3-Бром-2-гидразинилпиридин (1500 мг, 7,98 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл) и подвергали воздействию метилизоционата (700 мг, 9,57 ммоль) в ДХМ, добавляя его по каплям. Реакционную смесь нагревали до 45°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до температуры воздуха, твердые вещества фильтровали с получением титульного соединения.
MC (m/z) 261,0 [M+H]+.
Синтез 8-бром-N-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-амина (76C).
2-(3-Бромпиридин-2-ил)-Ы-метилгидразинкарботиоамид (1,6 г, 6,1 ммоль) подвергали воздействию EDCI HCl (1,76 г, 9 ммоль) в толуоле и нагревали до 105°C. Спустя 1 ч горячий толуол сливали с осадка. К осадку добавляли H2O (50 мл). Смесь тщательно смешивали и нагревали до 100°C в течение 15 мин. После охлаждения до 0°C полученные твердые вещества фильтровали с получением титульного соединения.
MC (m/z) 227,1 [M+H]+.
Синтез трет-бутил(8-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)(метил)карбамата (76D).
8-Бром-N-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-амин (0,55 г, 2,42 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и подвергали воздействию KHMDS (0,58 г, 2,91 ммоль). Затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,79 г, 3,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре воздуха в течение 2 дней. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 326,9 [M+H]+.
Синтез (3 -((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-[ 1,2,4]триазоло[4,3 ^пиридин^-ил^ороновой кислоты (76E).
трет-Бутил(8-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)(метил)карбамат (0,46 г, 1,41 ммоль) объединяли с бис-(пинаколато)дибором (0,54 г), KOAc (0,41 г, 0 моль) и PdCl2(PCy3)2 (0,05 г) в диоксане и ДМФА. Реакционную смесь газировали аргоном в течение 10 мин и затем нагревали до 140°С в течение
- 103 035127
ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом с получением титульного соединения в виде неочищенного продукта, содержащего побочные продукты. Указанное вещество использовали напрямую в следующей реакции.
MC (m/z) 293,0 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1 ,2-^пиразол-1 -ил)-Ы-((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(3 (метиламино)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (76F).
Титульное соединение (76F) получали согласно способу, описанному для синтеза 27G из примера
27, с применением 14B и 76E.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,88 (d), 8,22 (d), 7,75 (d), 7,56 (d), 7,37 (s), 7,18 (t), 6,67 (t), 6,706,59 (m), 6,55-6,44 (m), 5,31-5,17 (m), 4,69 (d), 3,23-3,08 (m), 2,55-2,39 (m), 1,63 (s), 1,46-1,25 (m), 1,08-1,00 (m).
MC (m/z) 709,2 [M+H]+.
Пример 77.
Синтез 3-амино-7-бром-1-метил-1H-индазол-4-карбонитрила (77A).
К 58B (3 г, 8,5 ммоль) в диоксане (32 мл) и ДМФА (32 мл) добавляли цинк (6,7 г, 102,3 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (600 мг, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 160°C, и добавляли ZnCN2 (500 мг, 4,3 ммоль). Спустя час добавляли еще аликвоту ZnCN2 (500 мг, 4,3 ммоль) добавляли. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и солевым раствором. Смесь экстрагировали 2Х EtOAc, органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения.
MC (m/z) 251,1 [M+H]+.
Синтез 3-амино-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-4карбонитрила (77B).
Титульное соединение (77B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19C из примера 19, с применением 77A.
MC (m/z) 299,3 [M+H]+.
- 104 035127
Синтез (8)-трет-бутил(1-(3-(3-амино-4-циано-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (77C).
Титульное соединение (77C) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19E из примера 19, с применением 77B.
MC (m/z) 587,0 [M+H]+.
Синтез (8)-3-амино-7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-3-ил)-1 -метил-Ш-индазол-4-карбонитрила (77D).
Титульное соединение (77D) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением 77C.
MC (m/z) 487,2 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(3 -амино-4-циано-1 -метил-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)ацетамида (77E).
Титульное соединение (77E) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 77D и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,54 (t), 7,52-7,45 (m), 7,33 (d), 7,19 (t), 6,85 (t), 6,71-6,62 (m), 6,49 (d), 6,246,17 (m), 6,15 (d), 5,47 (d), 4,99-4,88 (m), 4,78-4,68 (m), 3,12 (s), 3,03-2,94 (m), 2,92 (s), 2,56-2,39 (m), 1,72 (s), 1,42 (q), 1,21-1,10 (m).
MC (m/z) 733,3 [M+H]+.
Пример 78.
Синтез №(^)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)ацетамида (7 8).
Титульное соединение (78) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19G из примера 19, с применением 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,60-7,46 (m), 7,32-7,24 (m), 7,24-7,15 (m), 6,92 (d), 6,71-6,62 (m), 6,48 (s), 6,27-6,17 (m), 6,08 (d), 5,55 (d), 4,98 (q), 4,79 (d), 4,73 (d), 3,56 (d), 3,40 (d), 3,27 (s), 3,07-2,91 (m), 2,66-2,40 (m), 1,71 (s), 1,44 (q), 1,28-1,15 (m).
MC (m/z) 838,9 [M+H]+.
Пример 79.
CF·
NH :N
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)-Щ^)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 -ил)-3-(3метил-Ш-индазол-4-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (79).
Титульное соединение (79) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 20F из примера 20, с применением (3-карбамоил-4-хлорфенил)бороновой кислоты и 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,75 (d), 8,61 (d), 7,63 (dd), 7,56-7,46 (m), 7,39 (dd), 7,32 (dd), 6,99 (d), 6,72 (tt), 6,56-6,45 (m), 6,31 (d), 6,27-6,20 (m), 5,39 (dt), 5,10-4,99 (m), 4,76 (s), 3,18-3,04 (m), 2,97-2,83 (m), 2,58-2,42 (m), 1,86 (s), 1,64 (d), 1,60 (s), 1,48-1,33 (m), 1,18-1,11 (m), 1,11-1,03 (m).
MC (m/z) 711,7 [M+H]+.
- 105 035127
Пример 80.
Синтез 2-хлор-5-(2-((8)-1-(2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бензамида (80).
Титульное соединение (80) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением (3-карбамоил-4-хлорфенил)бороновой кислоты и 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,86 (d), 7,54 (d), 7,46 (dd), 7,17 (d), 7,07-6,99 (m), 6,70 (tt), 6,44-6,34 (m), 5,35 (dd), 4,84 (d), 3,19-3,00 (m), 2,57-2,42 (m), 1,62 (s), 1,46-1,36 (m), 1,15-1,06 (m).
MC (m/z) 736,0 [M+H]+.
Пример 81.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метиламино)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1 ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа^^циклопента^Д-^пиразол-Пил^цетамида (81).
Титульное соединение (81) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному в Примере 68, с применением 7-бром-4-хлор-1-метил-1H-индазол-3-амина (19B) вместо 7-бром-1-метилШ-индазол-3-амина (33A).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.i) δ 7,90-7,86 (m), 7,86-7,80 (m), 7,71 (dd), 7,55 (dd), 7,34 (d), 7,22-7,12 (m), 6,84-6,77 (m), 6,77-6,70 (m), 6,70-6,67 (m), 6,66-6,62 (m), 6,56 (s), 6,54 (s), 6,47-6,41 (m), 6,36-6,29 (m), 5,22 (dd), 5,05 (t), 4,76 (d), 4,71 (s), 3,30-3,22 (m), 3,14-3,03 (m), 3,03-2,91 (m), 2,85 (s), 2,46 (ddt), 1,64 (s), 1,44-1,33 (m), 1,11-0,97 (m).
MC (m/z) 756,14 [M+H]+.
Пример 82.
Синтез (S)-N-(1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)ацетамида (82).
Титульное соединение (82) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19G из примера 19, с применением 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-4,5,6,7тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,60-7,47 (m), 7,31-7,16 (m), 7,02-6,80 (m), 6,72-6,59 (m), 6,51-6,43 (m), 6,27-6,12 (m), 5,66-5,52 (m), 5,08-4,97 (m), 4,94 (d), 3,40 (s), 3,38 (s), 3,28 (t), 3,07 (s), 3,01-2,89 (m), 2,632,42 (m), 2,03 (s), 1,71 (s).
- 106 035127
MC (m/z) 858,8 [M+H]+.
Пример 83.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пирицин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-5,5а,6,6атетрагидроциклопропа[г]индазол-1(4H)-ил)ацетамида (83).
Титульное соединение (83) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19G из примера 19, с применением 2-(3-(дифторметил)-5,5a,6,6aтетрагидроциклопропа[г]индазол-1(4H)-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,55-7,43 (m), 7,38 (d), 7,29 (d), 7,18 (d), 6,96 (dd), 6,86 (d), 6,72 (d), 6,676,59 (m), 6,57 (d), 6,29 (d), 6,18 (td), 4,94 (dq), 4,84-4,79 (m), 4,76 (s), 3,39 (d), 3,30 (s), 3,24 (s), 3,07 (d), 3,01-2,89 (m), 2,89-2,74 (m), 2,63-2,47 (m), 2,29-2,08 (m), 1,82-1,62 (m), 1,71 (d), 1,05 (td), 0,96 (td), 0,74 (q), 0,65 (q).
MC (m/z) 798,9 [M+H]+.
Пример 84.
Синтез №(^)-1-(3-(4-хлор-3-(2-метоксиацетамидо)-1-метил-Ш-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (84).
B реакционный флакон, содержащий 57 (13 мг, 0,017 ммоль) в ТГФ (0,25 мл) добавляли 2метоксиацетилхлорид (2 мг, 0,019 ммоль) и триэтиламин (0,004 мл, 0,026 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до поглощения большей части 57. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и растворяли в метаноле, и подвергали воздействию нескольких капель 2 М NaOH в течение 30 мин. Реакционную смесь затем подкисляли ТФУ и очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 84 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,72-8,67 (m), 7,70 (dd), 7,54 (dd), 7,22-7,13 (m), 7,08 (d), 6,87-6,59 (m), 6,50-6,36 (m), 5,32-5,25 (m), 5,02-4,94 (m), 4,72 (dd), 4,14 (d), 3,56 (s), 3,34 (s), 3,15 (dd), 3,05-2,93 (m), 2,512,38 (m), 1,64 (d), 1,45-1,31 (m), 1,11-1,05 (m), 1,06-0,97 (m).
MC (m/z) 815,2 [M+H]+.
Пример 85.
Синтез N-(4-хлор-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(дифторм етил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1 -ин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1 -метил-Ш-индазол-3 -ил)-3 -метоксипропанамида (85).
Титульное соединение (85) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением 3-метоксипропаноилхлорида.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,75-8,65 (m), 7,69 (dd), 7,53 (dd), 7,21-7,12 (m), 7,07 (d), 6,87-6,52 (m),
- 107 035127
6,47-6,35 (m), 5,35-5,25 (m), 4,98 (t), 4,79-4,63 (m), 3,79-3,73 (m), 3,39 (s), 3,14 (dd), 3,05-2,93 (m), 2,76-2,68 (m), 2,51-2,39 (m), 1,64 (d), 1,45-1,32 (m), 1,11-1,05 (m), 1,06-0,97 (m).
MC (m/z) 829,2 [M+H]+.
Пример 86.
Синтез N-(4-хлор-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-метил-1H-индазол-3-ил)циклопропанкарбоксамида (86).
Титульное соединение (86) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением циклопропанкарбонилхлорида.
1Н ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 8,75-8,52 (m), 7,69 (dd), 7,53 (dd), 7,16 (d), 7,06 (d), 6,87-6,52 (m), 6,466,35 (m), 5,35-5,21 (m), 4,98 (t), 4,79-4,63 (m), 3,14 (dd), 3,00 (d), 2,53-2,39 (m), 1,90 (s), 1,64 (d), 1,45-1,32 (m), 1,06-0,96 (m), 0,90 (s). MC (tm/z) 811,2 [M+H]+.
Пример 87.
Синтез N-(4-хлор-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индазол-3-ил)изоксазол-5-карбоксамида (87).
Титульное соединение (87) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением изоксазол-5-карбонилхлорида.
1Н ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 8,71 (t), 8,60 (s), 7,72 (dd), 7,55 (dd), 7,24-7,07 (m), 6,87-6,61 (m), 6,60-6,37 (m), 5,35-5,25 (m), 5,00 (t), 4,79-4,64 (m), 3,37 (s), 3,21-3,12 (m), 3,08-2,95 (m), 2,52-2,39 (m), 1,92 (d), 1,64 (d), 1,42-132 (m), 1,08 (s), 1,02 (s).
MC (m/z) 838,1 [M+H]+.
Пример 88.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-3-(2-гидроксиацетамидо)-1 -метил-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (88).
Титульное соединение (88) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением 2-хлор-2-оксоэтилацетата.
1Н ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 7,74-7,66 (m), 7,54 (dd), 7,23-7,13 (m), 7,08 (d), 6,87-6,58 (m), 6,50-6,35 (m), 5,25-5,31 (m), 4,99 (t), 4,76 (d), 4,68 (s), 4,21 (d), 3,34 (s), 3,30-3,11 (m), 3,04-2,94 (m), 2,51-2,38 (m), 1,64 (d), 1,45-1,33 (m), 1,11-1,05 (m), 1,06-0,97 (m).
MC (m/z) 802,1 [М+Н]+.
- 108 035127
Пример 89.
Синтез Х-(4-хлор-7-(2-((8)-1-(2-((3Ь8,4аЯ)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -метил-11 I-hi 1дазол-3 -ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида (89).
Титульное соединение (89) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением 1-хлор-2-метил-1-оксопропан-2-илацетата.
1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,75-8,65 (m), 7,70 (t), 7,54 (dd), 7,22-7,12 (m), 7,07 (d), 6,87-6,66 (m), 6,49-6,36 (m), 5,30-5,22 (m), 4,99 (t), 4,75 (d,), 4,67 (s), 3,35 (s), 3,28-3,12 (m), 3,04-2,93 (m), 2,49-2,38 (m), 1,64 (d), 1,51 (dd), 1,43-1,33 (m), 1,08 (s), 1,05-0,98 (m).
MC (m/z) 829,2 [M+H]+.
Пример 90.
I
OH
90D
Синтез (8)-трет-бутил(1-(3-бром-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилбут-1 -ин-1ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (90A).
Титульное соединение (90A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения (14B) из примера 14, с применением трет-бутилдиметил((2-метилбут-3-ин-2-ил)окси)силана.
MC (m/z) 609,10 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил(1-(3-(3-амино-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (90B).
Титульное соединение (90B) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (19E) из примера 19, с применением (8)-трет-бутил(1-(3-бром-6-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (90A) и 4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-3-амина (19C).
MC (m/z) 710,01 [M+H]+.
- 109 035127
Синтез (8)-метил(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-3-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)карбамата (90C).
К раствору (8)-трет-бутил( 1-(3 -(3-амино-4-хлор-1 -метил-111-индазол-7 -ил)-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (90B) (20 мг, 0,03 ммоль) и DIPEA (0,08 мкл, 0,06 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли метилхлорформат (3,27 мкл, 0,04 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали этилацетатом и подщелачивали 2 М водным K2CO3. Органический слой промывали 0,5 M NaCl и высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт в виде смеси атропоизомеров использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 554,13 [M+H]+.
Синтез метил(4-хлор-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидроШ-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-метил-Ш-индазол-3-ил)карбамата (90D).
Титульное соединение (90D) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (33F) из примера 33, с применением ^)-метил(7-(2-(1-амино-2-(3,5дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-4-хлор-1 -метил-111-индазол-3 ил)карбамата (90C) и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ 8,72 (d), 8,66 (d), 7,74-7,63 (m), 7,59-7,48 (m), 7,20-7,14 (m), 7,07 (d), 6,87-6,53 (m), 6,46-6,33 (m), 5,35-5,26 (m), 5,05-4,95 (m), 4,80-4,64 (m), 3,75 (d), 3,33 (s), 3,28-3,07 (m), 2,99 (q), 2,53-2,39 (m), 1,64 (s), 1,50-1,28 (m), 1,09 (d), 1,06-0,99 (m).
MC (m/z) 800,15 [M+H]+.
Пример 91.
Синтез ^)-трет-бутил( 1-(6-(3 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3-(4-хлор-1 метил-3-(2,2,2-трифторацетамидо)-Ш-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата
- 110 035127 (91A).
К раствору ^)-трет-бутил(1-(3-(3-амино-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-6-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (90B) (93 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли DIPEA (34,14 мкл, 0,2 ммоль) и затем трифторуксусный ангидрид (25,5 мкл, 0,18 ммоль).
После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, продукт экстрагировали дихлорметаном и водой. Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 806,04 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил(1-(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(4-хлор-3(№этил-2,2,2-трифторацетамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)карбамата (91B).
К раствору ^)-трет-бутил( 1 -(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилбут-1-ин-1 -ил)-3-(4хлор-1-метил-3-(2,2,2-трифторацетамидо)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)карбамата (91A) (20 мг, 0,02 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли карбонат цезия (20,2 мг, 0,06 ммоль) и затем диэтилсульфат (4,6 мг, 0,03 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Синтез ^)-трет-бутил(1-(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(4-хлор-3(этиламино)-1 -метил-Ш-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (91C).
К раствору ^)-трет-бутил( 1 -(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилбут-1-ин-1 -ил)-3-(4хлор-3-^-этил-2,2,2-трифторацетамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)карбамата (21 мг) (91B) в метаноле (0,5 мл) добавляли 2 М водный K2CO3 (0.25 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Смесь экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Синтез (S)-4-(6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(4-хлор-3-(этиламино)-1-метил-1H-индазол-7ил)пиридин-2-ил)-2-мутилбут-3-ин-2-ола (91D).
Титульное соединение (91D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения (90C) из примера 90, с применением ^)-трет-бутил(1-(6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилбут-1-ин1 -ил)-3-(4-хлор-3 -(этиламино)-1 -метил-111-индазо.л-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)карбамата (91C).
MC (m/z) 524,55 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-3 -(этиламино)-1 -метил-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3 -метилбут-1 ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (91E)
Титульное соединение (91E) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (90D) из примера 90, с применением ^)-4-(6-(1-амино-2-(3,5дифторфенил)этил)-5-(4-хлор-3-(этиламино)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-мутилбут-3-ин2-ола (91D).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,73- 7,60 (m), 7,58-7,48 (m), 7,12 (d), 7,04 (d), 6,93 (d), 6,85-6,79 (m), 6,78-6,71 (m), 6,71-6,66 (m), 6,67-6,58 (m), 6,58-6,53 (m), 6,49-6,32 (m), 6,32-6,28 (m), 5,26-5,20 (m), 5,04 (t), 4,80-4,67 (m), 4,10 (q), 3,42-3,28 (m), 3,27-3,17 (m), 3,17-3,05 (m), 3,05-2,91 (m), 2,82 (s), 2,53-2,40 (m), 2,01 (s), 1,64 (s), 1,41-1,21 (m), 0,96-0,82 (m).
MC (m/z) 770,15 [M+Н^.
Пример 92.
OH
Синтез №(^)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-уреидо-1Н-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1 -ил)ацетамида (92).
К раствору №(^)-1-(3-(3-амино-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5- 111 035127 тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (57) (30 мг, 0,04 ммоль) в уксусной кислоте (0,4 мл) добавляли раствор цианата калия (3,9 мг, 0,049 ммоль) в воде (0,05 мл). После перемешивания при 50°C в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного продукта в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ 8,72 (dd), 7,69 (dd), 7,54 (dd), 7,22-7,10 (m), 7,04 (d), 6,88-6,52 (m), 6,47-6,32 (m), 5,31-5,22 (m), 5,03-4,92 (m), 4,76 (s), 4,72 (d), 3,28 (s), 3,18-3,10 (m), 3,04-2,94 (m), 2,94 (s), 2,53-2,40 (m), 1,64 (s), 1,46-1,25 (m), 1,12-1,05 (m), 1,05-0,99 (m).
MC (m/z) 785,15 [M+H]+.
Пример 93.
OH
Синтез N-((S)-1-(3-(4-хлор-3-((цианометил)амино)-1-метил-1H-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (93).
Титульное соединение (93) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (91D) из примера 91, с применением бромацетонитрила вместо диэтилсульфата во время синтеза соединения (91B).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,69 (d), 8,63-8,55 (m), 7,67 (dd), 7,56-7,48 (m), 7,11 (d), 6,99 (d), 6,86 (dd), 6,78-6,72 (m), 6,70 (d), 6,67-6,60 (m), 6,57 (d), 6,45-6,31 (m), 5,35-5,28 (m), 5,08-5,00 (m), 4,77 (s), 4,73 (s), 4,35-4,23 (m), 3,20 (s), 3,12 (dd), 3,05-2,92 (m), 2,89 (s), 2,54-2,39 (m), 1,64 (s), 1,44-1,30 (m), 1,121,07 (m), 1,07-1,01 (m).
MC (m/z) 828,18 [M+H]+.
Пример 94.
Синтез N-((S)-1 -(3-(3-ацетамидо-4-хлор-1 -метил-1 H-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1 -ин1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа^^циклопентаЦД-^пиразол-Пил^цетамида (94).
Титульное соединение (94) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением ацетилхлорида.
1H ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,63- 7,57 (m), 7,54-7,48 (m), 7,25-7,22 (m), 6,97 (d), 6,70 (t), 6,70-6,63 (m), 6,48 (t), 6,24 (d), 6,19 (d), 6,15 (d), 5,63-5,55 (m), 4,99 (q), 4,76 (d), 4,70 (d), 3,29 (s), 3,09-2,94 (m), 2,55-2,40 (m), 2,30 (d), 1,72 (d), 1,41 (q), 1,21-1,12 (m).
MC (m/z) 784,9 [M+H]+.
Пример 95.
Синтез N-(4-хлор-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил)-1 -метил-1 H-индазол-3-ил)пропионамида (95).
Титульное соединение (95) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением пропионилхлорида.
- 112 035127 1H ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,62-7,43 (m), 7,35-7,17 (m), 6,95 (d), 6,71 (t), 6,69-6,62 (m), 6,53-6,44 (m),
6,30-6,16 (m), 6,12 (d), 5,61-5,50 (m), 4,96 (q), 4,75 (d), 4,70 (d), 3,28 (s), 3,07 (s), 2,95 (d), 2,56 (qd), 2,612,36 (m), 1,71 (s), 1,41 (q), 1,36-1,21 (m), 1,20-1,08 (m).
MC (m/z) 798,9 [M+H]+.
Пример 96.
Синтез N-(4-хлор-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1 -ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -метил-1 Н-индазол-3 -ил)изобутирамида (96).
Титульное соединение (96) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением изобутирилхлорида.
1Н ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,59-7,52 (m), 7,48 (dd), 7,31- 7,23 (m), 7,22 (s), 6,94 (d), 6,70 (t), 6,69-6,61 (m), 6,48 (d), 6,22 (d), 6,18 (d), 6,11 (d), 5,56 (d), 4,96 (q), 4,75 (d), 4,69 (d), 3,28 (s), 3,15 (s), 3,09 (s), 2,96 (d), 2,72 (s), 2,55-2,40 (m), 1,71 (s), 1,41 (q), 1,33 (s), 1,21-1,13 (m).
MC (m/z) 813,1 [M+H]+.
Пример 97.
Синтез N-(4-хлор-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1 -ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -метил-1 Н-индазол-3 -ил)-2,2-дифторацетамида (97).
Титульное соединение (97) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением 2,2-дифторуксусного ангидрида.
1Н ЯМР (хлороформ-d) δ: 8,80 (d), 7,63-7,55 (m), 7,54-7,46 (m), 7,43-7,30 (m), 7,30-7,23 (m), 6,99 (d), 6,71 (t), 6,70-6,63 (m), 6,53-6,46 (m), 6,25 (d), 6,19 (d), 6,17-6,11 (m), 6,04-5,95 (m), 5,65-5,53 (m), 4,98 (q), 4,79-4,73 (m), 4,69 (d), 3,33 (s), 3,12 (s), 3,07-2,94 (m), 2,60-2,34 (m), 1,71 (s), 1,41 (q), 1,26 (s), 1,23-1,12 (m)MC (m/z) 820,9 [M+H]+.
Пример 98.
Синтез N-(4-хлор-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1 -ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -метил-1 И-индазол-3 -ил)-2,2,2-трифторацетамида (98).
Титульное соединение (98) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением 2,2,2-трифторуксусного ангидрида.
1H ЯМР (хлороформ-d) δ: 8,77-8,72 (m), 8,69-8,63 (m), 7,56-7,43 (m), 7,31- 7,19 (m), 7,18-7,06 (m), 7,01-6,95 (m), 6,71 (t), 6,70-6,61 (m), 6,52-6,45 (m), 6,24-6,16 (m), 6,11 (d), 5,60-5,52 (m), 4,93 (q), 4,75 (d), 4,69 (d), 3,32 (s), 3,10 (s), 3,01-2,91 (m), 2,57-2,38 (m), 2,23-2,02 (m), 1,72 (s), 1,47-1,37 (m), 1,25 (s), 1,221,12 (m).
- 113 035127
MC (m/z) 838,8 [M+H]+. Пример 99.
Синтез 2-бром-Ы-(4-хлор-7-(2-((8)-1-(2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4] циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6(3 -гидрокси-3 -метилбут- 1-ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -метил-1 H-индазол-3-ил)ацетамида (99A).
B реакционный флакон, содержащий 57 (32 мг, 0,043 ммоль) в ТГФ (0,25 мл), добавляли 2бромацетилхлорид (7 мг, 0,047 ммоль) и триэтиламин (0,009 мл, 0,06 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до поглощения большей части 57. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и использовали для следующей реакции.
MC (m/z) 862,1 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-3 -(2-(диметиламино)ацетамидо)-1 -метил-1 Шиндазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-
5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с1пиразол-1-ил)ацетамида (99B).
Неочищенное вещество 99A растворяли в ДМФА (0,1 мл) и подвергали воздействию избытка диметиламина при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем подкисляли ТФУ и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 99B в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,90-8,69 (m, 1H), 7,73- 7,65 (m, 1H), 7,59-7,49 (m, 1H), 7,23- 7,06 (m, 1H), 6,89-6,59 (m, 2H), 6,53-6,29 (m, 3H), 5,03-4,93 (m, 1H), 4,80-4,68 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,38-2,96 (m, 9H), 2,91-2,73 (m, 2H), 2,61-2,33 (m, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,43-1,28 (m, 1H), 1,15-0,98 (m, 1H).
MC (m/z) 829,2 [M+H]+.
Пример 100.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(2-(пирролидин-1 -ил)ацетамидо)-1 И-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-
5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (100).
Титульное соединение (100) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 99B из примера 99, с применением пирролидина.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,87-8,69 (m), 7,73-7,68 (m), 7,59-7,49 (m), 7,20 (s,), 7,10 (s), 6,90-6,69 (m), 6,45-6,32 (m), 5,30-5,25 (m), 5,03-4,98 (m), 4,79-4,63 (m), 4,37 (s), 3,82-3,64 (m), 3,35 (s), 3,24-3,19 (m), 3,01 (s), 2,51-2,43 (m, 2H), 2,30-2,13(m), 1,64 (d), 1,42-1,25 (m), 1,10 (s), 1,00 (s).
MC (m/z) 854,4 [M+H]+.
- 114 035127
Пример 101.
101
Синтез N-((S)-1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(2-(метиламино)ацетамидо)-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3 Ь,4,4а,5-тетрагидро-1 Н-циклопропа[3 ,4] циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)ацетамида (101).
Титульное соединение (101) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 99B из примера 99, с применением метиламина.
1Н ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 8,85-8,65 (m), 7,79-7,62 (m), 7,60-7,50 (m), 7,21-7,15 (m), 7,13-7,09 (m), 6,91-6,50 (m), 6,45-6,23 (m), 5,32-5,21 (m), 5,00-4,98 (m), 4,82-4,68 (m), 4,20-4,15 (s), 4,14-4,08 (s), 3,35 (s), 3,13-3,08 (m), 3,03-2,98 (m), 2,81 (s), 2,48-2,43 (m), 1,64 (d), 1,50-1,29 (m), 1,12-1,05 (m), 1,03-0,98 (m).
MC (m/z) 814,2 [M+H]+.
Пример 102.
102
Синтез №(^)-1-(3-(4-хлор-3-(2-(циклопропиламино)ацетамидо)-1-метил-1Н-индазол-7-ил)-6-(3гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3 -(дифторметил)-
5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (102).
Титульное соединение (102) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 99B из примера 99, с применением циклопропиламина.
1Н ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 8,74-8,69 (m), 7,74-7,65 (m), 7,59-7,49 (m), 7,19 (s), 7,12 (s) 6,91-6,53 (m), 6,38 (m), 5,35-5,20 (m), 5,01-4,94 (m), 4,79-4,64 (m), 4,21 (s), 3,35 (s), 3,03-2,98 (m), 2,91-2,86 (m), 2,53-2,38 (m), 1,64 (s), 1,45-1,36 (m), 1,11-0,70 (m).
MC (m/z) 840,2 [М+Н]+.
Пример 103.
103
Синтез (S)-N-(4-хлор-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-гидроксипропанамида (103).
Титульное соединение (103) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 84 из примера 84, с применением ^)-1-хлор-1-оксопропан-2-илацетата.
1Н ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 8,72-8,64 (m), 7,70 (dd), 7,54 (dd), 7,22-7,12 (m), 7,07 (d), 6,87-6,66 (m), 6,50-6,36 (m), 5,30-5,25 9 (m), 4,99 (t), 4,75 (d), 4,68 (s), 4,38-4,28 (m), 3,33 (s), 3,26-3,12 (m)), 3,04-2,93 (m), 2,52-2,38 (m), 1,64 (d), 1,50 (dd), 1,43-1,31 (m), 1,10-1,05 (m), 1,04-0,98 (m).
MC (m/z) 815,2 [М+Н]+.
- 115 035127
Пример 104.
104 nh2
Синтез N-((S)-1 -(6-(3 -амино-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3-(1 -метил-З-(метилсульфонамидо)-1 H-индазол7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (104).
Титульное соединение (104) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (61) из примера 61, с применением 2-метилбут-3-ин-2-амина.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 8,71 (d), 7,89-7,81 (m), 7,78 (t), 7,63 (dd), 7,27 (dd), 7,20 (dd), 7,10 (dd), 6,79-6,71 (m), 6,68-6,58 (m), 6,52 (dd), 6,40-6,27 (m), 5,33-5,24 (m), 5,02 (q), 4,80-4,68 (m), 3,32 (s), 3,28-3,20 (m), 3,18 (s), 3,16-3,10 (m), 3,04-2,91 (m), 2,58-2,40 (m), 1,83 (s), 1,47-1,36 (m), 1,15-1,10 (m), 1,08-1,02 (m).
MC (m/z) 803,13 [M+H]+.
Пример 105.
Синтез ^)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1-(6'-гидразинил-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)[3,3'-бипиридин]-2-ил)этил)карбамата (105A).
B пробирку для микроволнового реактора помещали соединение 14B (50 мг, 0,1 ммоль), 2гидразинил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (36 мг, 0,15 ммоль), карбонат калия (42 мг, 0,3 ммоль) и дихлор-бис-(трициклогексилфосфин)палладий(11) (4 мг, 0,005 ммоль). К смеси добавляли добавляли 1,4-диоксан (2 мл), воду (0,5 мл) и MeOH (0,3 мл). Смесь нагревали до 150°C в течение 10 мин в микроволновом синтезаторе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 105A.
MC (m/z): 524,10 [M+H]+.
- 116 035127
Синтез Бое-(8)-этил(6-(2-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)карбамата (105Б).
К реакционной смеси соединения 105A (28 мг, 0,053 ммоль) в 0,5 мл 2-метилтетрагидрофурана добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (7 мг, 0,053 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 мин. Растворитель удаляли под вакуумом. Осадок растворяли в 0,5 мл метиленхлорида и к нему добавляли йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (12 мг, 0,046 ммоль) и затем триэтиламин (0,08 мл, 0,057 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 мин. Растворитель удаляли под вакуумом и осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 105Б.
MC (m/z): 621,07 [M+H]+.
Синтез (8)-этил(6-(2-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)карбамата (105C).
Соединение 105Б (14 мг, 0,023 ммоль) растворяли в 1 мл метиленхлорида, и к нему добавляли 0,15 мл ТФУ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Растворитель удаляли с получением титульного соединения 105C в виде соли ТФУ.
MC (m/z): 521,09 [M+H]+.
Синтез этил(6-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)карбамата (105D).
Титульное соединение (105D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 37E из примера 37, с применением 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты и соединения 105C.
MC (m/z) 767,18 [M+H]+.
Синтез Х-((8)-1-(3-(3-амино-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аЕ)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (105E).
Соединение 105D (15,3 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 2 мл 1,4-диоксана, и к нему добавляли 0,5 мл водного раствора 1 М бикарбоната натрия. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 140°C. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением титульного соединения 105E.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 8,08 (s), 7,81-7,60 (m), 7,57-7,38 (m), 6,77-6,70 (m), 6,61 (t), 6,526,35 (m), 5,36 (t), 4,81 (d), 3,15 (d), 2,59-2,27 (m), 1,63 (s), 1,48-1,20 (m), 1,10-0,78 (m).
MC (m/z): 695,30 [M+H]+.
Пример 106.
Синтез 3-бром-6-хлор-2-гидразинилпиридина (106A).
К смеси 3-бром-6-хлор-2-фторпиридина (6 г, 28,5 ммоль) в 200 мл этанола добавляли 14 мл гидразинмоногидрата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем удаляли большую часть растворителя. Осадок собирали путем вакуумной фильтрации с получением ти- 117 035127 тульного соединения 106А.
MC (m/z): 223,97 [M+H]+.
Синтез этил(8-бром-5-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-я]пиридин-3-ил)карбамата (106B).
Титульное соединение (106B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения
105B из примера 105, с применением соединения 106А.
MC (m/z) 321,01 [M+H]+.
Синтез (S)-трет-бутил(1-(3-(3-амино-5-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (106C).
B пробирку для микроволнового реактора помещали соединение 117B (48 мг, 0,1 ммоль), соединение 106B (40 мг, 0,13 ммоль), карбонат натрия (33 мг, 0,03 ммоль) и PdCl2[PPh3]2 (8 мг, 0,01 ммоль). К смеси добавляли 2,5 мл 1,4-диоксана и 0,5 мл воды. Смесь нагревали до 170°C в течение 20 мин в микроволновом синтезаторе. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 106C.
MC (m/z): 583,01 [M+H]+.
Синтез ^)-4-(6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(3-амино-5-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3я]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)-2-мутилбут-3 -ин-2-ола (106D).
Титульное соединение (106D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 105C из примера 105, с применением соединения 106C.
MC (m/z) 483,28 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(3-(3-амино-5-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа^^циклопентаЦ^-Лпиразол-Еил^цетамида (106E).
Титульное соединение (106E) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 37E из примера 37, с применением 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа^Щциклопента^Л-Лпиразол-ЕилАксусной кислоты и соединения 106D.
1H ЯМР (400 МГц, метанолЛ4): δ 8,79 (d), 7,71 (d), 7,52 (d), 7,04 (d), 6,69-6,63 (m), 6,68 (t), 6,59-6,36 (m), 5,41-5,12 (m), 4,75-4,48 (m), 3,25-2,97 (m), 2,55-2,35 (m), 1,62 (s), 1,38 (q), 1,12-0,96 (m).
MC (m/z): 729,24 [M+H]+.
Пример 107.
107A
Синтез 7-бром-1-метил-Ш-индазол-3-ола (107A).
B реакционный флакон, содержащий метил 3-бром-2-фторбензоат (1 г, 4,5 ммоль) в этаноле (5 мл), добавляли метилгидразин (0,29 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь герметично герметично закрывали и нагревали до 125°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь подвергали воздействию воды, и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации с получением титульного продукта 107A.
MC (m/z) 229,1 [M+2H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]пиклопента[ 1,2-^пиразол-1 -ил)-Х-(^)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 (1-метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1 H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (107B).
Титульное соединение (107B) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 117F из примера 117, с применением 107A и 117B.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,61 (d), 7,79-7,63 (m), 7,52 (dd), 7,28-7,21 (m), 7,12 (t), 7,02 (t), 6,76-6,67 (m), 6,66-6,54 (m), 6,40 (d), 6,34-6,27 (m), 5,26 (t), 5,17-5,07 (m), 4,83-4,74 (m), 3,24 (dd), 3,12-2,88 (m), 2,75
- 118 035127 (s), 2,55-2,42 (m), 1,64 (s), 1,45-1,35 (m), 1,14-1,06 (m). MC (m/z) 121,1 [M+H]+.
Пример 108.
108A 108B
Синтез 7-бром-4-хлор-1H-индазол-3-амина (108A).
Во флаконе для микроволнового реактора раствор 3-бром-2-фторбензонитрила (1 г, 4,26 ммоль) в этаноле (5 мл) подвергали воздействию гидразина (0,85 мл, 17 ммоль), герметично закрывали и нагревали до 120°C в микроволновом реакторе в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и неочищенный продукт разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (30 мл), затем 2 M NaCl (вод, 30 мл). Органические вещества высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 247,1 [M+H]+.
Синтез №(7-бром-4-хлор-Ш-индазол-3-ил)метансульфонамида (1086).
К перемешиваемому раствору 108A (161 мг, 0,65 ммоль), 4-диметиламинопиридина (4 мг, 0,03 ммоль) и N/N-диизопропилэтиламина (0,28 мл, 1,6 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C по каплям добавляли метансульфонилхлорид (156 мг, 1,3 ммоль). Ледяную ванну убирали сразу после добавления и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой, высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разбавляли EtOH (10 мл) и подвергали воздействию 8н. NaOH (3,3 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 0,5 ч. Этанол удаляли под вакуумом, pH доводили до ~ 2 при помощи 1,0 HCl, затем экстрагировали EtOAc. Органические вещества высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. The продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 325,9 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2ю]пиразол-1 -ил)ацетамида (108C).
Титульное соединение (108C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 117F из примера 117, с применением 108B и 117B.
MC (m/z) 807,1 [M+H]+.
Время удерживания ВЭЖХ 6,96 мин (2-98% ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты, 8,5 мин градиент на колонке Phenomonex Kinetex С18).
Пример 109.
Синтез N-((S)-1-(3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа^^циклопентаЦД-^пиразолД-ил^цетамида (109).
Титульное соединение (109) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 117F из примера 117, с применением 108B, 117B и 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа^^циклопентаЦД-^пиразолД-ил^ксусной кислоты.
- 119 035127
MC (m/z) 824,2 [M+H]+.
Время удерживания ВЭЖХ 7,16 мин (2-98% ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты,
8,5 мин градиент на колонке Phenomonex Kinetex С18).
Пример 110.
Синтез 8-бром-5-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-амина (110A).
К раствору соединения 106B (2,1 г, 6,6 ммоль) в смеси диоксана (90 мл), воды (15 мл) и ДМФА (9 мл), добавляли KOH (0,37 г, 6,6 ммоль). Смесь нагревали при 110°C в течение ночи. После удаления летучих веществ под вакуумом осадок очищали при помощи колоночной хроматографии с силикагелем с получением титульного соединения 110A.
MC (m/z) 248,95 [M+H]+.
Синтез N-(8-бром-5-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)метансульфонамида (110B).
К раствору соединения 110A (80 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли DIEA (0,42 г, 3 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,19 г, 2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин летучие вещества удаляли под вакуумом. Осадок растворяли в смеси ТГФ (2 мл), MeOH (2 мл) и 2н. NaOH (2 мл) и перемешивали в течение 15 мин. После удаления летучих веществ осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения.
MC (m/z) 326,82 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил(1-(3-(5-хлор-3-(метилсульфонамидо)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-ил)-6(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (110C).
Титульное соединение (110C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 117D из примера 117, с применением соединения 110B и 117B.
MC (m/z) 661,02 [M+H]+.
Синтез ТФУ соли (8)-№(8-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-3-ил)-5-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)метансульфонамида (110D).
Титульное соединение (110D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением соединения 110C.
MC (m/z) 561,00 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(3-(5-хлор-3-(метилсульфонамидо)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)-6-(3гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с1пиразол-1-ил)ацетамида (110E).
Титульное соединение (110E) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением соединения 110D и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты. Время удерживания ВЭЖХ 6,63 мин (2-98% ацетонитрил: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты, 8,5 мин градиент на колонке Phenomonex Kinetex С18 4,6x100 мм). MC (m/z) 807,16 [M+H]+.
- 120 035127
Пример 111.
Синтез П-((8)-1-(3-(3-амино-5-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5тетрагидро-1П-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (111).
Титульное соединение (111) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 106E из примера 106, с применением 2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты и 106D.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-04): δ 8,83 (d), 7,72 (d), 7,51 (d), 6,98 (d), 6,64 (t), 6,58-6,44 (m), 5,41-5,18 (m), 4,74 (s), 3,27-2,96 (m), 2,67-2,18 (m), 1,62 (s), 1,40 (q), 1,17-0,99 (m). MC (m/z): 747,30 [M+H]+.
Пример 112.
58D nh2
О
Cl—S—
О
112A
14B
PdCI2(PCy3)2 ДМФА, Диоксан НаНС03,вода
1. ДХМ iPr2NEt
2. EtOH, NaOH
Синтез N-(1,4-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 H-индазолД ил)метансульфонамида (112A).
Титульное соединение (112A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19D из примера 19, с применением 58D.
MC (m/z) 366,1 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(1,4-диметил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (112B).
Титульное соединение (112B) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19E из примера 19, с применением 112A.
MC (m/z) 654,4 [M+H]+.
Синтез (8)-№(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-3-ил)-1,4-диметил-Ш-индазол-3-ил)метансульфонамида (112C).
Титульное соединение (112C) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением 112B.
MC (m/z) 554,2 [M+H]+.
Синтез 2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(1,4-диметил-3-(метилсульфонамидо)-1Hиндазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (112D).
- 121 035127
Титульное соединение (112D) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 112С и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (хлороформ-d) δ: 8,16-8,10 (m), 8,00 (d), 7,76 (d), 7,58 (d), 7,38 (d), 7,06 (dd), 6,86 (dd), 6,67 (t), 6,64 (dt), 6,51-6,41 (m), 6,38 (d), 6,24 (dd), 6,13 (dd), 5,62 (q), 5,06 (q), 4,78 (d), 4,69 (s), 3,35 (s), 3,32 (s), 3,29 (s), 3,11 (s), 3,10-2,91 (m), 2,87-2,78 (m), 2,55-2,34 (m), 1,71 (s), 1,45-1,34 (m), 1,20-1,07 (m).
MC (m/z) 800,6 [M+H]+.
Пример 113.
Br
113A 113B бис(пинаколато)дибор KOAc, Pd(PPh)2CI2 Диоксан
НО он
113С
Синтез (7)-3-бром-2-((1,2-дихлорвинил)окси)бензальдегида (113A).
Трихлорэтилен (2,68 мл, 30 ммоль) добавляли по каплям в течение периода 30 мин к раствору 3бром-2-гидроксибензальдегида (2 г, 9,9 ммоль), суспендированного с K2CO3 (4,1 г, 30 ммоль) в ДМФА (8 мл), при 60°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разделяли между 150 мл этилацетата и 100 мл воды. Органическую фазу промывали солевым раствором 100 мл, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи силикагеля с получением титульного соединения.
Синтез 5-бром-3-хлор-Ш-бензофуро[3,2-е]пиразолбензальдегида (113B).
Бензолсульфонилгидразид (0,57 г, 3,3 ммоль) единовременно добавляли к раствору 113A (0,9 г, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (13 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч по каплям добавляли водный 2 М NaOH (3 мл, 6 ммоль) добавляли в течение 10 мин. Раствор нагревали до 50°C и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли под вакуумом. Осадок разделяли между 20 мл EtOAc и 15 мл H2O. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением титульного соединения 113B.
Синтез (3-хлор-Ш-бензофтор[3,2-е]пиразол-5-ил)бороновой кислоты (113C).
К 113B (200 мг, 0,73 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (262 мг, 1 ммоль), ацетат калия (0,144 г, 1 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (26 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и использовали для следующей реакции.
MC (m/z) 237,1 [M+H]+.
113D
Синтез N-((S)-1 -(3 -(3 -хлор-1 H-бензофуро[3,2-е]пиразол-5-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (113D).
Титульное соединение (113D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением 113С и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 8,88-8,60 (m, 1H), 7,80 (d), 7,70 (d), 7,51 (d), 7,35 (t), 6,44-6,17 (m), 5,505,27 (m), 4,80-4,74 (m), 3,12-2,72 (m), 2,55-2,48 (m), 1,64 (s), 1,45-1,35 (m), 1,14-1,06 (m).
- 122 035127
MC (m/z) 772,2 [M+H]+.
Пример 114.
Синтез 4-метокси-1-метил-1H-индазол-3-амина (114B).
Титульное соединение (114B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19B из примера 19, с применением 114A.
MC (m/z) 178,1 [M+H]+.
Синтез 7-бром-4-метокси-1-метил-Ш-индазол-3-амина (114C).
B колбу помещали 114B (3,7 г, 20,9 ммоль) и H2SO4 (35 мл) и охлаждали до 0°C в ледяной ванне. Затем добавляли NBS (1,9 г, 10 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой, и фильтровали для удаления твердых веществ. Исходный раствор подщелачивали насыщенным NaHCO3 и экстрагировали 2Х EtOAc. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения.
MC (m/z) 256,2 [M+H]+.
Синтез 4-метокси-1 -метил-7-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 И-индазол-3 -амина (114D).
Титульное соединение (114D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19C из примера 19, с применением 114C. MC (m/z 304,2 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил( 1 -(3 -(3 -амино-4-метокси-1 -метил-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (114E).
Титульное соединение (114E) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19E из примера 19, с применением 114D.
MC (m/z) 592,1 [M+H]+.
Синтез (S)-4-(6-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(3 -амино-4-метокси-1 -метил-Ш-индазол-7 ил)пиридин-2-ил)-2-мутилбут-3-ин-2-ола (114F).
Титульное соединение (114F) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением 114E.
MC (m/z) 492,2 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(3 -амино-4-метокси-1 -метил-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (114G).
Титульное соединение (114G) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 114F и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5- 123 035127 дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (Метанол-й4) δ: 8,72-8,62 (m), 7,66 (dd), 7,51 (dd), 7,19 (d), 6,87-6,65 (m), 6,65-6,51 (m), 6,44 (d), 6,40-6,30 (m), 5,34-5,26 (m), 5,11-4,99 (m), 4,79-4,71 (m), 4,02 (d), 3,28-3,22 (m), 3,14 (d), 3,07 (dd),
3,02-2,90 (m), 2,83 (s), 2,53-2,35 (m), 1,63 (d), 1,38 (q), 1,11-0,99 (m). MC (m/z) 738,6 [M+H]+.
Пример 115.
Синтез (8)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3,3-диметилбут-1-ин1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (115A).
Титульное соединение (115A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 117B из примера 117, с применением (8)-(6-бром-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3,5дифторфенил)этил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (117A) и 3,3-диметилбут-1-ина.
MC (m/z): 459,22 [M+H]+.
Синтез (S)-трет-бутил(1-(3-(3-амино-5-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)-6-(3,3-диметилбут1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (115B).
Титульное соединение (115B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 106C из примера 106, с применением соединения 115A и соединения 106B.
MC (m/z): 581,14 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(3-(3-амино-5-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)-6-(3,3-диметилбут-1-ин-1ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропаР^циклопентаЦД-Дпиразол-Пил^цетамида (115C).
Титульное соединение (115C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 37E из примера 37, с применением 2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа^^циклопентаЦД-Дпиразол-ПилАксусной кислоты и соединения 115B.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dQ: δ 8,74 (d), 7,68 (d), 7,45 (d), 7,03 (d), 6,69-6,62 (m), 6,65 (t), 6,59-6,45 (m), 5,36-5,14 (m), 4,69 (s), 3,23-3,05 (m), 2,59-2,22 (m), 1,39 (s), 1,41-1,28 (m), 1,13-0,83 (m).
MC (m/z): 727,41 [M+H]+. Пример 116.
Синтез N-((S)-1-(3-(3-амино-5-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)-6-(3,3-диметилбут-1-ин-1ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропаР^циклопентаЦД-Дпиразол-Пил^цетамида (116A).
B пробирку для микроволнового реактора помещали соединение 115C (15 мг, 0,02 ммоль), триметилбороксин (9 мкл, 0,06 ммоль), карбонат калия (8,5 мг, 0,06 ммоль) и PdCl2[PPh3]2 (1,5 мг, 0,002 ммоль). К смеси добавляли 1 мл 1,4-диоксана и 0,1 мл воды. Смесь нагревали до 160°C в течение 20 мин в микроволновом синтезаторе. После охлаждения до комнатной температуры ее разделяли между EtOAc
- 124 035127 и водой. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 116А.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 8,82 (d), 7,67 (d), 7,47 (d), 6,87 (dd), 6,72-6,65 (m), 6,68 (t), 6,58-6,45 (m), 5,26-5,11 (m), 4,70 (s), 3,25-3,05 (m), 2,99 (d), 2,58-2,32 (m), 1,39 (s), 1,39-1,37 (m), 1,14-0,88 (m).
MC (m/z) 707,30 [M+H]+.
Соединение 116B получали в качестве побочного продукта.
MC (m/z): 693,23 [M+H]+.
Пример 117.
14А
Синтез ^)-(6-бром-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этил)пиридин-3ил)бороновой кислоты (117A).
К раствору ^)-трет-бутил(1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (14A) (6,2 г, 12,6 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (25 мл) по каплям добавляли 1 М LiHMDS в ТГФ (12,6 мл) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин, реакционную смесь концентрировали под вакуумом, растворяли в толуоле (30 мл), концентрировали под вакуумом и повторно растворяли в 2-МеТГФ (25 мл). К полученному раствору добавляли триизопропилборат (7,11 мл, 37,8 ммоль) при -78°C и затем по каплям добавляли 1 М н-бутиллитий в гексанах (20 мл) в течение 15 мин. После перемешивания в течение 5 мин, реакционные смеси постепенно нагревали до 0°C и гасили 4 М водным NH4Cl (75 мл). Добавляли дополнительное количество 2-МеТГФ (25 мл) и органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 456,87 [M+H]+.
Синтез ^)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (117B).
Раствор ^)-(6-бром-2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этил)пиридин-3ил)бороновой кислоты (117A) (5,76 г, 12,6 ммоль), 2-метил-3-бутин-2-ола (2,44 мл, 25,2 ммоль) и триэтиламин (7,0 мл, 50,4 ммоль) в тетрагидрофуране (21 мл) дегазировали аргоном. К смеси добавляли CuI (72 мг, 0,38 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (2,65 г, 0,38 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
- 125 035127
MC (m/z) 460,11 [M+H]+.
Синтез 8-бром-Х-(2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-амина (117C).
Титульное соединение (117C) получали согласно способу, описанному для синтеза 76C в Примере
76, с применением 3-бром-2-гидразинилпиридина и 1,1,1-трифтор-2-изотиоцианатоэтана.
MC (m/z) 295,0 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(3 -((2,2,2трифторэтил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (117D).
Во флаконе для микроволнового реактора (8)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3,5дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (117B, 30 мг, 0,07 ммоль) объединяли с 8-бром-N-(2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-амином (117C, 19 мг, 0,07 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (2 мг, 5 мол.%), K2CO3 (65 мл 2 М водный раствор) и LiCl (1 мг) в диоксане (1 мл). Реакционную смесь газировали аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 155°C в течение 15 мин. После охлаждения до температуры воздуха реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (117D).
MC (m/z) 631,0 [M+H]+.
Синтез (8)-4-(6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(3-((2,2,2-трифторэтил)амино)[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)-2-мутилбут-3-ин-2-ола (117E).
Титульное соединение (117E) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением соединения 117D.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3 -метилбут-1-ин-1-ил)-3-(3((2,2,2-трифторэтил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (117F).
Титульное соединение (117F) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 37E из примера 37, с применением соединения 117E.
1H ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 8,85 (d), 8,34 (d), 7,76 (d), 7,56 (d), 7,38 (s), 7,23 (t), 6,67 (t), 6,666,58 (m), 6,51-6,45 (m), 5,30-5,12 (m), 4,69 (s), 4,33-4,18 (m), 3,27-3,04 (m), 2,53-2,36 (m), 2,00 (d), 1,43-1,26 (m), 1,03 (s).
MC (m/z) 777,1 [M+H]+.
Пример 118.
118
Синтез N-((S)-1-(3 -(5 -хлор-3 -(метилсульфонамидо)-[1,2,4]триазоло [4,3-a]пиридин-8-ил)-6-(3,3 диметилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3 -(дифторметил)-5,5дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (118).
Титульное соединение (118) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19D из примера 19, с применением соединения 115C.
1H ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 8,67 (d), 7,69 (d), 7,42 (d), 7,09-6,97 (m), 6,89 (d), 6,70 (t), 6,63 (t), 6,53-6,41 (m), 5,37-5,19 (m), 4,72 (s), 3,22-3,00 (m), 3,11 (s), 2,56-2,35 (m), 1,39 (s), 1,39-1,33 (m), 1,13-0,91 (m).
MC (m/z): 805,78 [M+H]+.
- 126 035127
Пример 119.
Синтез (8)-трет-бутил( 1-(3-(4-хлор-1 -метил-3-(сульфамоиламино)-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (119A).
Титульное соединение (119A) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза70 из примера 70, с применением 55A.
MC (m/z) 675,0 [M+H]+.
Синтез 119B. Титульное соединение (119B) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза19Б из примера 19, с применением 119A.
MC (m/z) 575,2 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3-(сульфамоиламино)-1 Шиндазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5 -тетрагидро-1 H-циклопропа^ ,4] циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)ацетамида (119C).
Титульное соединение (119C) получали в виде смеси атропоизомеров получали согласно способу, описанному для синтеза10A из примера 10, с применением 119B и 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3b,4,4a, 5 -тетрагидро-1 H-циклопропа^ ,4] циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-Ь4) δ 8,76 (d), 7,68 (dd), 7,53 (dd), 7,14 (q), 7,05 (d), 6,82-6,69 (m), 6,696,57 (m), 6,46-6,40 (m), 6,40-6,30 (m), 5,33-5,21 (m), 5,05-4,92 (m), 4,81-4,76 (m), 3,52-3,43 (m), 3,29-3,20 (m), 3,12 (dd), 3,06-2,92 (m), 2,60-2,40 (m), 1,49-1,31 (m), 1,25 (dd), 1,17-1,03 (m).
MC (m/z): 839,8 [M+H]+.
- 127 035127
Пример 120.
Синтез 5-бром-3-метилимидазо[1,5-а]пиридина (120A).
6-(Бромпиридин-2-ил)метиламин (4,0 г, 21,4 ммоль) по каплям добавляли к уксусному ангидриду (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, и к смеси добавляли nтолуолсульфоновую кислоту (4,07 г, 20,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°C в течение 25 мин. Смесь концентрировали под вакуумом, неочищенный продукт смешивали с водой, pH доводили до ~9 при помощи 1H водного NaOH и дважды экстрагировали этилацетатом.
Органические слои высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 213,06 [M+H]+.
Синтез 5-бром-3-метил-1-нитроимидазо[1,5-a]пиридина (120B).
К 5-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиридину (120A) (3,0 г, 14,2 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) по каплям добавляли раствор 70% HNO3 (0,82 мл) и конц. H2SO4 (0,82 мл) в уксусной кислоте (8 мл). Во время реакции наблюдалось выделение тепла. После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин полученный раствор добавляли к смеси льда и солевого раствора при перемешивании (150 мл). К охлажденному раствору добавляли 8 М водный NaOH (4,3 мл). Желтый осадок фильтровали и промывали водой. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 255,95 [M+H]+.
Синтез N-(5-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиридин-1-ил)-2,2,2-трифторацетамида (120C).
К раствору 5-бром-3-метил-1-нитроимидазо[1,5-a]пиридина (120B) (0,30 г, 1,17 ммоль) и ангидрида трифторуксусной кислоты (0,5 мл, 3,51 ммоль) в трифторуксусной кислоте (4,2 мл) по порциям добавляли цинковую пыль (0,15 г, 2,34 ммоль). Реакция была сильно экзотермической. После завершения реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексанами, с получением ти тульного соединения.
MC (m/z) 322,018 [M+H]+.
Синтез 5-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиридин-1-амина (120D).
Раствор N-(5-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиридин-1-ил)-2,2,2-Ίрифторацетамида (120C) (50 мг, 0,16 ммоль) в 7н. аммиаке в метаноле (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 70°C в течение 30 мин.
- 128 035127
Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученную неочищенную смесь суспендировали в
EtOAc, концентрировали под вакуумом и высушивали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 228,12 [M+H]+.
Синтез N-(5-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиридин-1-ил)метансульфонамида (120E).
К раствору 5-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиридин-1-амина (120D) (35 мг) и триэтиламина (48 мкл, 0,34 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (24 мкл, 0,31 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 2 М метиламин в ТГФ (0,250 мл), и реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт растворяли в 2-пропаноле (2,0 мл), и к смеси добавляли 1,0 М водный NaOH (2,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч, реакционную смесь подкисляли AcOH (180 мкл), и полученную смесь концентрировали под вакуумом. Смесь экстрагировали этилацетатом и водой. Органические слои высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 305,88 [m+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(3-метил-1(метилсульфонамидо)имидазо[1,5-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (120F).
Раствор N-(5-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиридин-1-ил)метансульфонамида (120E) (50 мг, 0,16 ммоль), (S)-(2-( 1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1 ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (117B) (90,8 мг, 0,20 мкмоль) и дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия(П) (11,5 мг, 0,016 ммоль) в диоксане (1,2 мл) продували аргоном. К смеси добавляли 1 М водный Na2CO3 (0,4 мл), раствор продували аргоном и нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 120°C. К полученному раствору добавляли 5% AcOH в солевом растворе (10 мл) и дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров.
MC (m/z) 639,94 [M+H]+.
Синтез ^)-Х-(5-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-3-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиридин-1-ил)метансульфонамида (120G).
^)-трет-бутил(2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(3 -метил-1 (метилсульфонамидо)имидазо[1,5-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамат (120F) (75 мг, 0,12 ммоль) растворяли в ДХМ (1,0 мл) и ТФУ (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный раствор концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом и насыщенным водным NaHCO3 и затем водой. Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт в виде смеси атропоизомеров использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 540,12 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(3метилДЧметилсульфонамидо^мидазоЦД^пиридин^-ил^иридин^-ил^тил^цетамида (120H).
Титульное соединение (120H) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (33F) из примера 33, с применением ^)-Х-(5-(2-(1-амино-2-(3,5дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-3 -метилимидазо [ 1,5-a|i шридш ι1-ил)метансульфонамида (120G).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 8,88-8,81 (m), 8,75 (d), 7,84 (dd), 7,70-7,53 (m), 6,90 (dd), 6,83-6,74 (m), 6,73-6,65 (m), 6,58 (dd), 6,54-6,46 (m), 5,99 (dd), 5,31-5,22 (m), 5,01-4,92 (m), 4,74-4,61 (m), 3,41-3,28 (m), 3,24-3,12 (m), 3,10-2,99 (m), 2,53-2,39 (m), 1,87 (s), 1,65 (s), 1,64 (s), 1,43-1,33 (m), 1,11-1,04 (m), 1,050,97 (m).
MC (m/z) 786,13 [M+H]+.
Пример 121.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)-Х-(^)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(3метил-1-(метилсульфонамидо)имидазо[1,5-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (121).
- 129 035127
Титульное соединение (121) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (33F) из примера 33, с применением (8)-Ы-(5-(2-(1-амино-2-(3,5дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-3-метилимидазо[1,5-а]пиридин1-ил)метансульфонамида (120G) и 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,97 (d), 8,83 (d), 7,84 (dd), 7,70 (dd), 7,65-7,52 (m), 6,96-6,86 (m), 6,84-6,74 (m), 6,70-6,62 (m), 6,62-6,55 (m), 6,54-6,43 (m), 5,99 (dd), 5,32-5,22 (m), 5,01-4,89 (m), 4,81-4,66 (m), 3,51-3,36 (m), 3,26-3,15 (m), 3,14-2,97 (m), 2,55-2,43 (m), 1,88 (s), 1,65 (s), 1,64 (s), 1,46 (s), 1,45-1,36 (m), 1,13 (s), 1,09-1,04 (m). MC (m/z) 804,15 [M+H]+. Пример 122.
Синтез (S)-N-( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(сульфамоиламино)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7-тетрафтор-
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)ацетамида (122).
Титульное соединение (122) получали в виде смеси атропоизомеров получали согласно способу, описанному для синтеза 10A из примера 10, с применением 119B и 2-(3-(дифторметил)-4,4,7,7тетрафтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,91-8,81 (m), 7,69 (dd), 7,53 (dd), 7,22-7,12 (m), 7,06 (d), 6,98-6,59 (m), 6,50-6,32 (m), 5,36-5,24 (m), 4,99 (d), 3,34 (s), 3,24 (dd), 3,14 (dd), 3,02 (s), 2,97 (dd), 2,66-2,38 (m), 1,63 (s).
MC (m/z): 859,3 [M+H]+.
Пример 123.
123
Синтез №(^)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(^-метилсульфамоил)амино)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3 -(дифторметил)5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (123).
Титульное соединение (123) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза 70 из примера 70, с применением 57 и метилсульфамоилхлорида.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,75-8,67 (m), 7,68 (d), 7,57-7,51 (m), 7,15 (d), 7,06 (d), 6,86-6,52 (m), 6,48-6,29 (m), 5,33-5,23 (m), 4,96 (q), 4,80-4,64 (m), 3,21-3,05 (m), 3,05-2,89 (m), 2,78 (s), 2,72 (s), 2,55-2,39 (m), 1,64 (s), 1,48-1,28 (m), 1,11-0,95 (m).
MC (m/z) 835,8 [M+Н]^
Пример 124.
Синтез (S)-N-(1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазол-1-ил)ацетамида (124).
- 130 035127
Титульное соединение (124) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением (8)-Х-(7-(2-(1-амино-2-(3,5дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил)-4-хлор-1 -метил-1 И-индазол-3 ил)метансульфонамида (19F) и 2-(3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ 8,68 (t), 7,71 (dd), 7,54 (dd), 7,25-7,14 (m), 7,11 (d), 6,80-6,73 (m), 6,696,60 (m), 6,53 (dd), 6,46-6,36 (m), 5,29-5,22 (m), 5,04-4,96 (m), 4,91-4,75 (m), 4,72 (d), 4,67 (d), 4,17 (s), 3,58 (s), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,15 (dd), 3,04 (s), 3,02-2,94 (m), 2,65-2,43 (m), 2,40-2,28 (m), 1,85-1,69 (m), 1,64 (s), 1,64 (s).
MC (m/z) 804,18 [M+H]+.
Примеры 125 и 126.
125A 125B
Синтез 3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазола (125A).
Раствор 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ола (0,41 г, 3,0 ммоль) в трихлорфосфате (1,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе в атмосфере аргона при 225°C в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и осторожно гасили 1,0н. водным NaOH при 0°C, и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 157,14 [M+H]+.
Синтез 1:5 смеси этил-2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-2-ил)ацетата и этил-2-(3-хлор-
4.5.6.7- тетрагидро-1 H-индазол-1 -ил)ацетата (125B).
К раствору 3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазола (125A) в ДМФА (1,6 мл) по порциям добавляли NaH (60% м./минеральное масло) (74,9 мг, 1,95 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин по каплям добавляли этилбромацетат (0,22 мл, 1,95 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой. Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения в виде 1:5 смеси этил-2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-2Hиндазол-2-ил)ацетата и этил-2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил)ацетата (125B).
MC (m/z) 243,11 [M+H]+.
Синтез 1:5 смеси 2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-2-ил)уксусной кислоты и 2-(3-хлор-
4.5.6.7- тетрагидро-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (125C).
К 1:5 смеси этил-2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-2-ил)ацетата и этил-2-(3-хлор-4,5,6,7тетрагидро-Ш-индазол-Пил^цетата (125B) (15 мг, 61,8 мкмоль) в метаноле (250 мкл) добавляли 2 М водный LiOH (62 мкл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2 мл) и 0,1н. HCl (1,3 мл). Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 215,14 [M+H]+.
Синтезы (S)-N-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3- 131 035127 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол2-ил)ацетамида (125D) и (S)-N-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагидроШ-индазол-1-ил)ацетамида (126).
Титульные соединения (125D и 126) получали в виде смесей атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 33F из примера 33, с применением формы свободного основания (S)-N-(7-(2-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил)-4хлор-1-метил-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида (19F) и 1:5 смеси 2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-2Hиндазол-2-ил)уксусной кислоты и 2-(3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил)уксусной кислоты (125C). Региоизомеры разделяли при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульных продуктов.
(125D):
1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 8,56-8,45 (m), 7,70 (dd), 7,53 (dd), 7,27-7,14 (m), 7,10 (d), 6,79-6,71 (m), 6,66-6,59 (m), 6,53-6,47 (m), 6,44-6,33 (m), 5,32-5,22 (m), 5,05-4,92 (m), 4,71 (d), 4,67 (s), 3,36 (s), 3,25 (s), 3,23 (s), 3,21-3,16 (m), 3,16-3,07 (m), 3,03 (s), 3,01-2,90 (m), 2,64-2,53 (m), 2,44-2,30 (m), 1,76 (dd), 1,64 (s), 1,64 (s).
MC (m/z) 770,24 [M+H]+.
(126):
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dQ δ 7,71 (dd), 7,53 (dd), 7,27-7,14 (m), 7,11 (d), 6,82-6,7 (m), 6,68-6,60 (m), 6,54 (d), 6,47-6,34 (m), 5,26 (dd), 5,00 (t), 4,60 (s), 4,55 (s), 3,34 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,25-3,19 (m), 3,173,10 (m), 3,03 (s), 3,02-2,92 (m), 2,47-2,27 (m), 1,85-1,67 (m), 1,64 (s), 1,64 (s).
MC (m/z) 770,24 [M+H]+.
Пример 127.
Синтез N-((S)-1-(6-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Hиндазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (127).
Титульное соединение (127) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 142 из примера 142, с применением 2-метилбут-3-ин-2-амина.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,79 (t), 7,79 (d), 7,76 (d), 7,64 (d), 7,61 (d), 7,22-7,15 (m), 7,08 (d), 6,826,75 (m), 6,70-6,63 (m), 6,45-6,40 (m), 6,40-6,35 (m), 5,30-5,21 (m), 5,04-4,95 (m), 4,78 (s), 4,75 (d), 3,32 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,20-3,13 (m), 3,06-2,95 (m), 2,94 (s), 2,50 (ddt), 1,82 (s), 1,82 (s), 1,48-1,28 (m), 1,14 (dd), 1,09-1,00 (m).
MC (m/z) 838,3 [M+H]+.
Пример 128.
128A
F F
157F
Синтез М1,М1-диметил^2-(2-метилбут-3-ин-2-ил)этан-'1,2-диамина (128A).
- 132 035127
Раствор 2-метилбут-3-ин-2-илацетата (15,96 мг, 126,5 мкмоль), хлорид меди (0,75 мг, 7,59 мкмоль), триэтиламин (17,63 мкл, 126,5 мкмоль) и К,К-диметилэтилендиамин (20,73 мкл, 189,74 мкмоль) в ДМФА (0,2 мл) газировали аргоном. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°C в течение 5 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и использовали для следующей реакции.
Синтез N-((S)-1 -(6-(3 -амино-3 -метилбут-1 -ин-1-ил)-3-(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Шиндазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (128B).
B реакционную смесь добавляли 157F (20 мг, 25,3 мкмоль) в ДМФА (0,2 мл), CuI (1 мг, 5,06 мкмоль) и PdCl2(PPh3)2 (3,55 мг, 5,06 мкмоль). Реакционную смесь газировали аргоном и добавляли диэтиламин (39 мкл, 379 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 15 мин при 125°C. Избыток аминов удаляли под вакуумом, и продукт очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ с получением титульного продукта 128B в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,76 (t), 7,76 (d), 7,73 (d), 7,64 (d), 7,61 (d), 7,21-7,16 (m), 7,07 (d), 6,826,74 (m), 6,69-6,62 (m), 6,45-6,40 (m), 6,37 (ddd), 5,30-5,24 (m), 4,99 (dd), 4,78 (s), 4,76 (d), 3,60-3,48 (m), 3,32 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,18-3,11 (m), 3,01 (s), 2,97 (s), 2,58-2,42 (m), 1,77 (s), 1,48-1,37 (m), 1,13 (tt), 1,101,03 (m).
MC (m/z) 908,3 [M+H]+.
Пример 129.
Синтез (S)-N-(1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(2,3-дихлорфенил)ацетамида (129).
Титульное соединение (129) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(2,3-дихлорфенил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dA δ 7,70 (dd), 7,53 (dd), 7,44 (dd), 7,39 (dd), 7,28-7,05 (m), 6,80-6,69 (m), 6,68-6,61 (m), 6,60 (d), 6,48-6,36 (m), 5,35-5,20 (m), 5,06-4,92 (m), 3,67 (s), 3,62 (s), 3,22 (s), 3,20-3,11 (m), 3,07 (s), 3,00 (dd), 1,64 (s).
MC (m/z) 762,3 [M+H]+.
Пример 130.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)-№-(^)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-3-(5-метокси-3(метилсульфонамидо)-[1,2,4]триазоло[4,3щ]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (130).
К соединению 115C (15 мг, 0,2 ммоль), растворенному в 0,5 мл метиленхлорида, добавляли триэтиламин (37 мкл, 0,2 ммоль) и затем метансульфонилхлорид (8 мкл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в 1 мл метанола, и к нему добавляли 0,1 мл 15% водного раствора NaOH. Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи, затем при 60°C в течение 7 ч. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением титульного соединения 130.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dA δ 7,68 (d), 7,43 (d), 7,22-7,11 (m), 6,70 (t), 6,63 (t), 6,53-6,43 (m), 6,27 (d), 5,28 (t), 4,71 (s), 4,12 (s), 3,26-2,89 (m), 3,18 (s), 2,52-2,40 (m), 1,40-1,31 (m), 1,39 (s), 1,09-1,00 (m).
MC (m/z): 801,65 [M+H]+.
- 133 035127
Пример 131.
Синтез (8)-трет-бутил(1-(3 -бром-6-(3,3 -диметилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (131A).
Титульное соединение (131A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4F из примера 4, с применением соединения 14A и 3,3-диметилбут-1-ина.
MC (m/z) 494,92 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил( 1 -(3 -(3 -амино-4-хлор-1 -метил-Ш-индазол-7-ил)-6-(3,3-диметилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (131B).
Титульное соединение (131B) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19E из примера 19, с применением соединения 131A и соединения 19C.
MC (m/z) 594,44 [M+H]+.
Синтез (S)-7-(2-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3,3-диметилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-4хлор-1 -метил-1 Шиндазол-3 -амина (131C).
Титульное соединение (131C) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 105C из примера 105, с применением соединения 131B.
MC (m/z) 494,26 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(3 -амино-4-хлор-1 -метил-1 H-индазол-7-ил)-6-(3,3-диметилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (131D).
Титульное соединение 131D получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 37E из примера 37, с применением 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты и соединение 131C.
MC (m/z) 740,35 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 И-индазол-7-ил)-6-(3,3 -диметилбут-1 ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (131E).
Титульное соединение (131E) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19D из примера 19, с применением соединения 131D.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 7,67-7,63 (m), 7,49-7,44 (m), 7,17 (d), 7,06 (d), 6,90-6,47 (m), 6,79 (t), 6,47-6,20 (m), 5,33-5,23 (m), 4,95 (t), 4,79-4,49 (m), 3,33 (s), 3,24 (d), 3,13 (dd), 3,05-2,83 (m), 3,00 (s), 2,582,14 (m), 1,43-1,31 (m), 1,41 (s), 1,13-0,93 (m).
MC (m/z): 818,15 [M+H]+.
Пример 132.
132A 132B
Синтез 7-бром-4-фтор-1-метил-Ш-индазол-3-амина (132A).
Раствор 4-фтор-1-метил-Ш-индазол-3-амина (4,3 г, 26 ммоль) в концентрированной серной кислоте (26 мл) охлаждали до 0°C, затем подвергали воздействию N-бромсукцинимида (4,64 г, 26 ммоль) в три
- 134 035127 порции. Реакционную смесь оставляли для медленного достижения комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь осторожно гасили водой, фильтровали и фильтрат нейтрализовали. Нейтрализованный раствор затем экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 246,1 [M+H]+.
Синтез N-(7-бром-4-фтор-1 -метил-1 H-индазол-Э -ил)метансульфонамида (132B).
Титульное соединение получали сходным образом с 108B из примера 108, начиная с 132A. MC (m/z) 320,3 [M-H]-.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)-№((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(3-(4-фтор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Шиндазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3-метилбут- 1-ин-1 -ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (132C).
Титульное соединение (132C) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 117F из примера 117, с применением 132B, 117B и 2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3Ь,4,4а, 5 -тетрагидро-1 Н-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ed3od) δ 8,80-8,75 (m), 7,70 (d), 7,65-7,59 (m), 7,52 (d), 7,35-7,30 (m), 7,22-7,17 (m), 7,11-7,06 (m), 6,75-6,70 (m), 6,49-6,44 (m), 6,23-6,16 (m), 5,52-5,47 (m), 5,00-4,95 (m), 4,86 (d), 3,26 (t), 3,02-2,97 (m), 2,52-2,47 (m), 1,63 (s), 1,45-1,36 (m), 1,33-1,27 (m), 1,15-1,10 (m).
MC (m/z) 822,1 [M+H]+.
Пример 133.
Синтез 2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)-№((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(6-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-3-(5-метил-3(метилсульфонамидо)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (133).
Титульное соединение (133) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19D из примера 19, с применением соединения 116А.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dA δ 7,66 (d), 7,41 (dd), 7,02-6,90 (m), 6,71 (t), 6,63 (t), 6,56-6,37 (m), 5,41-5,23 (m), 4,74 (d), 3,23-2,75 (m), 3,06 (s), 2,92 (s), 2,46 (ddd), 1,45-1,32 (m), 1,39 (s), 1,11-1,01 (m).
MC (m/z): 785,31 [M+H]+.
Пример 134.
Синтез 2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1-ил)-№((8)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3,3-диметилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(3(метилсульфонамидо)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (134).
Титульное соединение (134) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19D
- 135 035127 из примера 19, с применением соединения 116B.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,69 (d), 8,04 (dd), 7,71 (d), 7,43 (d), 7,21-7,12 (m), 6,91 (t), 6,70 (t), 6,62 (t), 6,50-6,41 (m), 5,41-5,26 (m), 4,74 (s), 3,25-3,10 (m), 3,06 (s), 2,55-2,36 (m), 1,43-1,21 (m), 1,40 (s), 1,14-0,96 (m).
MC (m/z): 771,12 [M+H]+.
Пример 135.
135A 135B
Синтез N-((S)-1-(5-амино-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (135A).
Титульное соединение (135A) может быть получено аналогично способу, представленному для синтеза соединения 139A из примера 139, с применением 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты и соединения 182H.
MC (m/z): 853,26 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (135B).
К раствору соединения 135A (25 мг, 0,029 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли трет-бутилнитрит (15 мг, 0,15 ммоль). Полученный раствор нагревали при 50°C в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соедине ния в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.i) δ 8,73 (dd), 7,69 (dd), 7,53 (dd), 7,34 (d), 7,22-7,10 (m), 7,05 (dd), 6,76 (t), 6,52-6,23 (m), 4,82-4,67 (m), 3,87 (d), 3,37 (s), 3,24 (d), 3,17-3,04 (m), 2,97 (q), 2,49 (s), 1,71-1,55 (m), 1,49-1,31 (m), 1,07 (s).
MC (m/z) 868,24 [M+H]+.
Примеры 136.
136B
136C 136D
Синтез 7-бром-4-хлор-1-метил-Ш-индазола (136A).
Соединение 19B (150 мг, 0,58 ммоль) растворяли в Ме-ТГФ и подвергали воздействию третбутилнитрита (0,21 мл, 1,73 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 2 ч. Реакционную
- 136 035127 смесь разбавляли EtOAc и насыщенным водным NaCl. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (136A).
MC (m/z) 247,0 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-1 H-индазол-7-ил)-6-этинилпиридин-2-ил)-2-(3,5 дифторфенил)этил)карбамата (136B).
Во флаконе для микроволнового реактора, (8)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3,5дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (117B, 35 мг, 0,08 ммоль) объединяли с 7-бром-4-хлор-1-метил-Ш-индазолом (136A, 19 мг, 0,08 ммоль), PdCl2(PCy3)2 (6 мг) и NaHCO3 (228 мкл 1 М водного раствора) в диоксане (1 мл). Реакционную смесь газировали аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 155°C в течение 15 мин. После охлаждения до температуры воздуха, реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (136B).
MC (m/z) 523,2 [M+H]+.
Синтез №((8)-1-(3-(4-хлор-1-метил-Ш-индазол-7-ил)-6-этинилпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2^пиразол-Еил^цетамида (136C).
Титульное соединение (136C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением соединения 136B.
MC (m/z): 423,1 [M+H]+.
Синтез №((8)-1-(3-(4-хлор-1-метил-Ш-индазол-7-ил)-6-этинилпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2^пиразол-Еил^цетамида (136D).
Титульное соединение (136D) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением соединения 136C и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,89 (d), 8,23 (s), 7,87 (t), 7,66 (dd), 7,43 (d), 7,29 (d), 7,07-6,99 (m), 6,98-6,96 (m), 6,94 (t), 5,25-5,11 (m), 4,90-4,62 (m), 3,27-2,97 (m), 2,61,2,49 (m), 1,44-1,30 (m), 0,95-0,84 (m).
MC (m/z): 669,1 [M+H]+.
Пример 137.
Синтез (8)-трет-бутил( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-1 H-индазол-7-ил)-6-этинилпиридин-2-ил)-2-(3,5 дифторфенил)этил)карбамата (137A).
Во флаконе для микроволнового реактора (8)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3,5дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (117B, 35 мг, 0,08 ммоль) объединяли с 7-бром-4-хлор-1-метил-Ш-индазолом (136A, 19 мг, 0,08 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (5 мг) и K2CO3 (95 мкл 2 М водного раствора) в диоксане (1 мл). Реакционную смесь газировали аргоном в течение 5 мин, затем нагревали в микроволновом реакторе при 115°C в течение 15 мин. После охлаждения до температуры воздуха, реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров.
MC (m/z) 581,0 [M+H]+.
Синтез (S)-4-(6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(4-хлор-1-метил-1H-индазол-7-ил)пиридин-2
- 137 035127 ил)-2-мутилбут-3 -ин-2-ола (13 7B).
Титульное соединение (137B) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением соединения 137A.
MC (m/z): 481,1 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-1 H-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (137C).
Титульное соединение (137C) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением соединения 137B и 2-((3bS,4aR)-3(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dd δ 8,75-8,70 (m), 8,70-8,62 (m), 8,10-8,05 (m), 7,69 (dd), 7,53 (dd), 7,18 (s), 7,08 (d), 6,89-6,52 (m), 6,42 (d), 6,39-6,30 (m), 5,31-5,20 (m), 5,04-4,91 (m), 4,70 (d), 3,48 (t), 3,40 (s), 3,19-3,07 (m), 3,04 (s), 2,96 (dd), 2,54-2,38 (m), 1,64 (d), 1,44-1,27 (m), 1,14-0,96 (m).
MC (m/z): 121,1 [M+H]+.
Пример 138.
138
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-с]пиразол-1 -ил)-№-((S)-1 -(3 -(3 -(дифторметил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)-6-(3 гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)ацетамида (138).
Титульное соединение (138) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 106E из примера 106, с применением соединения 117B и 8-бром-5-хлор-3-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3a]пиридина.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dd δ 8,61 (dd), 7,78 (dd), 7,55 (d), 7,48 (t), 7,46-7,37 (m), 7,33-7,18 (m), 6,83-6,74 (m), 6,67 (t), 6,62-6,47 (m), 6,46-6,35 (m), 5,38-5,03 (m), 4,75-4,57 (m), 3,26-3,17 (m), 3,17-2,98 (m), 2,44 (ddd), 1,61 (d), 1,42-1,30 (m), 1,06-0,96 (m, 1H).
MC (m/z): 730,22 [M+H]+.
Пример 139.
139A 139B
Синтез N-((S)-1 -(5-амино-3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 И-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (139A).
Титульное соединение (139A) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19G из примера 19, с применением соединения 182H.
MC (m/z): 835,67 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3-(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Шиндазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (139B).
Титульное соединение (139B) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 135A из примера 135, с применением соединения 139A.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dd δ 8,62 (t), 7,75-7,47 (m), 7,34 (d), 7,21-6,96 (m), 6,90-6,64 (m), 6,536,21 (m), 4,78-4,60 (m), 3,86 (d), 3,36 (s), 3,24 (d), 3,15-3,07 (m), 3,01-2,90 (m), 2,61-2,35 (m), 1,64 (d), 1,37 (q), 1,28 (d), 1,03 (d).
MC (m/z) 850,52 [M+H]+.
- 138 035127
Пример 140.
Синтез трет-бутил(((1К,28,3К,5К)-2-(метоксиметокси)бицикло[3.1.0]гексан-3-ил)окси)диметилсилана (140A).
К раствору (1К,28,3К,5Я)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-2-ола (10,4 г, 45,6 ммоль, синтез ранее описан в JACS, 2007, 129, 4456-4462), DIPEA (31,7 мл, 182,4 ммоль) и DMAP (556 мг, 4,56 ммоль) в дихлорметане (90 мл) добавляли метиловый эфир хлорметила (14,6 мл, 182,4 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученный раствор концентрировали под вакуумом и дважды экстрагировали EtOAc и водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,09-3,99 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,84-1,76
- 139 035127 (m, 1H), 1,57 (s, 1H), 1,31-1,14 (m, 2H), 1,06-0,99 (m, 1H), 0,95-0,81 (m, 10H), 0,07 (dd, 6H).
Синтез (1К,28,3К,5К)-2-(метоксиметокси)бицикло[3.1.0]гексан-3-ола (140B).
К неочищенному раствору трет-бутил(((1К,2Б,3К,5К)-2-(метоксиметокси)бицикло[3.1.0]гексан-3ил)окси)диметилсилана (140A) (12,4 г) в ТГФ (100 мл) добавляли 1 М фторид тетрабутиламмония в ТГФ (64 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь частично концентрировали под вакуумом и дважды экстрагировали EtOAc и водой. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученную смесь суспендировали в 25% EtOAc и гексанах, твердые вещества фильтровали, и фильтрат очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,85-4,73 (m, 2H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,87-3,74 (m, 1H), 3,47-3,41 (m, 3H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 2H), 0,53-0,42 (m, 1H), 0,19-0,11 (m, 1H).
Синтез (1К^,5К)-2-(метоксиметокси)бицикло[3.1.0]гексан-3-она (140C).
К смеси (1К^,3К,5К)-2-(метоксиметокси)бицикло[3.1.0]гексан-3-ола (140B) (5,8 г, 36,7 ммоль) и NaHCO3 (4,62 г, 55,1 ммоль) в дихлорметане (75 мл) по порциям добавляли периодинан Десса-Мартина (17,1 г, 40,37 ммоль) при -15°C. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°C, и добавляли 1 М водного NaHCO3 (150 мл). Раствор перемешивали до прекращения выделения газа, и органический слой отделяли. Водный слой дважды подвергали обратной экстракции дихлорметаном, органические слои объединяли, высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученную смесь суспендировали в 25% Et2O и гексанах, твердые вещества фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом и затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,89-4,62 (m, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,45-3,35 (m, 3H), 2,81-2,69 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,73-1,54 (m, 2H), 1,03-0,92 (m, 1H), -0,00--0,11 (m, 1H).
Синтез (3bS,4aR)-этил 5-(метоксиметокси)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c] пиразол-3 -карбоксилата (1400).
К раствору (1К^,5К)-2-(метоксиметокси)бицикло[3.1.0]гексан-3-она (140C) (4,4 г, 28,2 ммоль) в этаноле (28 мл) добавляли раствор 21% NaOEt в EtOH (11,0 мл, 29,6 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляли диэтилоксалат (4,02 мл, 29,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 45 мин. После завершения смесь концентрировали под вакуумом, растворяли в уксусной кислоте (15 мл) и воде (2 мл), и медленно добавляли гидразингидрат (2,82 г, 56,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 10 мин. Смесь концентрировали под вакуумом и дважды экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном и водой. Органические слои объединяли и промывали водой. Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 252,84 [M+H]+.
Синтез (3bS,4aR)-этил-5-гидрокси-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2Дпиразол-3-карбоксилата (140E).
Раствор (3bS,4aR)-этил 5-(метоксиметокси)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-3-карбоксилата (140D) (1,2 г, 4,76 ммоль) в 1:1 AcOH:H2O (5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 10 мин. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и трижды экстрагировали EtOAc и водой. Объединенные органические слои высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и частично очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексанами.
MC (m/z) 208,98 [M+H]+.
Синтез (3bS,4aR)-этил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5-гидрокси-3b,4,4a,5-тетрагидро-2Hциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-Дпиразол-З -карбоксилата (140F).
К раствору (3bS,4aR)-этил-5-гидрокси-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2Дпиразол-3-карбоксилата (140E) (990 мг) в ДМФА (10 мл) добавляли карбонат цезия (2,32 г, 7,14 ммоль) и затем трет-бутилбромацетат (0,70 мл, 4,76 ммоль). После нагревания реакционной смеси при 45°C в течение 1 ч полученную смесь экстрагировали EtOAc и водой. Органический слой высушивали Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 322,83 [M+H]+.
Синтез (3bS,4aR)-этил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5-оксо-3b,4,4a,5-тетрагидро-2Hциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-Дпиразол-З -карбоксилата (140G).
К раствору (3bS,4aR)-этил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5-гидрокси-3b,4,4a,5-тетрагидро-2Hциклопропа^ЩциклопентаЦД-Дпиразол-З-карбоксилата (140F) (0,27 г, 0,83 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (0,34 г, 0,91 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, смесь помещали на силикагель и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
- 140 035127
MC (m/z) 320,74 [M+H]+.
Синтез (3Ъ8,4аК)-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5-оксо-3Ъ,4,4а,5-тетрагидро-2Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3-карбоксилата натрия (140Н).
К раствору (3ЪБ,4аК)-этил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5-оксо-3Ъ,4,4а,5-тетрагидро-2Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3-карбоксилата (140G) (0,22 г, 0,69 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 0,25 М водный NaOH (1,87 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1,5 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали под вакуумом и высушивали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 291,04 [M-H]-.
Синтез трет-бутил-2-((3ЪБ,4аК)-3-амино-5-оксо-3Ъ,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с] пиразол-2-ил)ацетата (140I).
Титульное соединение (140I) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения (148B) из примера 148, с применением (3ЪБ,4аК)-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5-оксо-3Ъ,4,4а,5тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3-карбоксилата натрия (140Н).
MC (m/z) 263,86 |M+B|'.
Синтез трет-бутил-2-((3ЪБ,4аК)-3-хлор-5-оксо-3Ъ,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с] пиразол-2-ил)ацетата (140J).
Титульное соединение (140J) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения (149) из примера 149, с применением трет-бутил-2-((3ЪБ,4аК)-3-амино-5-оксо-3Ъ,4,4а,5-тетрагидро-2Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-2-ил)ацетата (140I).
MC (m/z) 282,73 [M+НЦ.
Синтез 2-((3Ъ8,4аИ)-3-хлор-4,4а-дигидроспиро[циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-5,2'[1,3]дитиолан]-2(3ЪН)-ил)уксусной кислоты (140K).
К раствору трет-бутил-2-((3ЪБ,4аК)-3-хлор-5-оксо-3Ъ,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-2-ил)ацетата (140J) (19 мг, 0,07 ммоль), 1,2-этандитиола (11,3 мкл, 0,13 ммоль) и уксусной кислоты (19,2 мкл, 0,34 ммоль) в дихлорметане (400 мкл) добавляли диэтилэфират трехфтористого бора (20,7 мкл, 0,17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь вводили методом сухого ввода в силикагель и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения в виде частично очищенного продукта.
MC (m/z) 302,93 [M+НЦ.
Синтез 2-((3ЪБ,4аК)-3-хлор-5,5-дифтор-3Ъ,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2с]пиразол-2-ил)уксусной кислоты (140L).
К раствору N-йодсукцинимида (27,9 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (0,10 мл) по каплям добавляли 70% НЕ в пиридине (0,10 мл) при -78°C. После перемешивания в течение 15 мин добавяли суспензию 140K (15 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (0,10 мл), и реакционную смесь постепенно нагревали до 0°C в течение 1 ч. Смесь экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном и водой. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали NibSO.-i. фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали при помощи препаративной ТСХ при элюировании с получением титульного соединения.
C (m/z) 249,05 [M+НЦ.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1-метил-3 -(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ъ8,4аК)-3-хлор-5,5-дифтор-3Ъ,4,4а,5тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-2-ил)ацетамида (140 M).
Титульное соединение (140 М) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения (33F) из примера 33, с применением 19F и 2-((3ЪS,4aR)-3-хлор-5,5-дифтор3Ъ,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-2-ил)уксусной кислоты (140L).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,75 (t), 7,71 (dd), 7,54 (dd), 7,27-7,15 (m), 7,10 (d), 6,81-6,72 (m), 6,69-6,59 (m), 6,50 (d), 6,46-6,36 (m), 5,30-5,21 (m), 5,05-4,95 (m), 4,81 (s), 4,77 (s), 3,35 (s), 3,26 (s), 3,283,21 (m), 3,23 (s), 3,19-3,12 (m), 3,03 (s), 3,04-2,97 (m), 2,45-2,32 (m), 1,94 (s), 1,64 (s), 1,64 (s), 1,42-1,25 (m), 1,01-0,96 (m), 0,96-0,92 (m).
MC (m/z) 804,14 [M+НЦ.
- 141 035127
Пример 141.
Синтез N-(7-бром-4-метокси-1 -метил-1 Н-индазол-3 -ил)метансульфонамида (141A).
Титульное соединение (141A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19D из примера 19, с применением 114C.
MC (m/z) 334,1 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил(2-(3,5 -дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(4-метокси-1 метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (141B).
Во флаконе для микроволнового реактора (117B, 30 мг, 0,07 ммоль) объединяли с (141A, 65 мг, 0,2 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (5 мг, 0,007 ммоль) и K2CO3 (0,2 мл 2 М водного раствора) в диоксане (1,5 мл) и ДМФА (0,1 мл). Реакционную смесь газировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 15 мин. После охлаждения до температуры воздуха реакционную смесь разделяли между EtOAc и солевым раствором. Органические вещества отделяли, высушивали и удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров.
MC (m/z) 670,3 [M+H]+.
Синтез (S)-N-(7-(2-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-3 -ил)-4-метокси-1 -метил-1 H-индазолД -ил)метансульфонамида (141C).
Титульное соединение (141C) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением 141B.
MC (m/z) 570,1 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-^пиразол-1 -hh)-N-((S)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 -(4метокси-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (141D).
Титульное соединение (141D) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 141C и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (хлороформ-d) δ:
7,91-7,84 (m), 7,64 (dd), 7,54-7,42 (m), 7,34-7,28 (m), 6,70 (t), 6,68-6,61 (m), 6,55-6,53 (m), 6,52-6,44 (m), 6,30-6,24 (m), 6,24-6,15 (m), 5,74-5,66 (m), 5,12-5,01 (m), 4,78 (d), 4,71 (d), 4,03 (s), 3,99 (s), 3,39 (d),
3,25 (s), 3,07 (s), 3,06-2,91 (m), 2,81-2,54 (m), 2,54-2,36 (m), 1,71 (s), 1,41 (dd), 1,30-1,22 (m), 1,22-1,10 (m).
MC (m/z) 816,5 [M+H]+.
Пример 142.
168A 142
Синтез №(^)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(^)-3- 142 035127 гидроксибут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (142).
B реакционный флакон, содержащий 168A (20 мг, 0,027 ммоль) в ДМФА (1 мл), добавляли (8)-бут3-ин-2-ол (0,012 мл, 0,13 ммоль), PdCl2[P(Ph)3]2 (1,9 мг, 0,003 ммоль) и диэтиламин (0,02 мл, 0,27 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным аргоном в течение 5 мин, затем герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе до 125°C в течение 20 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 142 в виде смеси атропоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,62 (dd), 7,70 (dd), 7,54 (dd), 7,16 (s), 7,07 (d), 6,88-6,52 (m), 6,44-6,33 (m), 5,31-5,23 (m), 5,02-4,92 (m), 4,82-4,64 (m), 3,33 (s), 3,24 (d), 3,18-3,08 (m), 3,04-2,91 (m), 2,53-2,39 (m), 1,57 (dd), 1,42-1,32 (m), 1,11-1,08 (m), 1,07-0,99 (m).
MC (m/z) 806,1 [M+H]+.
Пример 143.
Синтез Х-((8)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-((К)-3гидроксибут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (143).
Титульное соединение (143) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 142 из примера 142, с применением (Я)-бут-3-ин-2-ола.
1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,63 (dd), 7,70 (dd), 7,54 (dd), 7,16 (s), 7,06 (d), 6,88-6,52 (m), 6,44-6,33 (m), 5,30-5,25 (m), 5,02-4,92 (m), 4,83-4,64 (m), 3,33 (s), 3,24 (d), 3,18-3,08 (m), 3,04-2,91 (m), 2,50-2,39 (m), 1,57 (dd), 1,38 (m), 1,05 (s), 1,03 (s).
MC (m/z) 806,1 [М+Н]+.
Пример 144.
Синтез Х-((18)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(4-фтор-3гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (144).
Титульное соединение (144) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 142 из примера 142, с применением 1-фтор-2-метилбут-3-ин-2-ола.
1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,69 (t), 7,71 (dd), 7,56 (dd), 7,17 (s), 7,07 (d), 6,87-6,52 (m), 6,44-6,34 (m), 5,33-5,23 (m), 5,03-4,94 (m), 4,78-4,63 (m), 4,50 (d), 4,38 (d), 3,24 (d), 3,19-3,08 (m), 3,05-2,92 (m), 2,44 (ddd), 1,63 (dd), 1,39 (dd), 1,08 (s), 1,02 (s).
MC (m/z) 839,1 [М+Н]+.
Пример 145.
Синтез N-(( 18)-1-(3-(4-хлор-1 -метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3-гидроксипент1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5- 143 035127 тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (145).
B реакционный флакон, содержащий 157F (20 мг, 0,025 ммоль) в ДМФА (1 мл), добавляли пент-1ин-3-ол (0,011 г, 0,13 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (1,7 мг, 0,003 ммоль) и диэтиламин (0,02 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным аргоном в течение 5 мин, затем герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе до 125°C в течение 20 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения
145 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,72 (dd), 7,70 (dd), 7,54 (dd), 7,16 (d), 7,06 (d), 6,81-6,71 (m), 6,66-6,59 (m), 6,46-6,34 (m), 5,35-5,20 (m), 5,03-4,93 (m), 4,81-4,70 (m), 4,61-4,52 (m), 3,34 (s), 3,24 (d), 3,20-3,11 (m), 3,05-2,93 (m), 2,52-2,43 (m), 1,96-1,79 (m), 1,41 (dt), 1,13 (td).
MC (m/z) 840,0 [M+H]+.
Пример 146.
146A 146B 146C
146D 146E
О
Синтез 3,5-дихлор-К-метокси-К-метилпиразин-2-карбоксамида (146B).
К раствору 146А (10 г, 51,82 ммоль) и HATU (21,67 г, 57 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли DIEA(19,86 мл, 114 ммоль). Спустя 30 мин к раствору добавляли гидрохлорид N,Oдиметилгидроксиамина (6,09 г, 62,18 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли 300 мл воды, и трижды экстрагировали EtOAc (100 мл). Неочищенный продукт очищали при помощи флэшхроматографии с получением требуемого продукта.
MC (m/z) 236 [M+H]+.
Синтез 3-хлор-Сметокси-Сметил-5-(метилтио)пиразин-2-карбоксамида (146C).
К раствору 146B (2g, 8,47 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли 1 экв. Метантиолата натрия. Спустя 5 ч к суспензии добавляли 0,5 экв. метантиолата натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли EtOAc и промывали NaHCO3(вод) и солевым раствором. Органический слой концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного со единения.
- 144 035127
MC (m/z) 248 [M+H]+.
Синтез 3-хлор-5-(метилтио)пиразин-2-карбальдегида (146D).
К раствору 146C (750 мг, 3,03 ммоль) в ТГФ при -78°C медленно добавляли DIBAL-H (3,33 мл, 3,33 ммоль) в толуоле. Затем его перемешивали в течение 2 ч при -78°C. К раствору добавляли 4 мл 1н. HCl (вод) и нагревали до 0°C. Смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°C, затем дважды экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали и концентрировали, и использовали без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 189 [M+H]+.
Синтез (8,7)-К-((3-хлор-5-(метилтио)пиразин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (146E).
Титульное соединение (146E) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 21C из примера 21, с применением 146D.
MC (m/z) 292 [M+H]+.
Синтез (S)-N-((S)-1-(3 -хлор-5-(метилтио)пиразин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (146F).
Титульное соединение (146F) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 182D из примера 182, с применением 146E.
MC (m/z) 420 [M+H]+.
Синтез (S)-1-(3 -хлор-5-(метилтио)пиразин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этанамина гидрохлорида (146G).
Титульное соединение (146G) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 21E из примера 21, с применением 146F.
MC (m/z) 316 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(3-хлор-5-(метилтио)пиразин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4] циклопента[ 1,2<]пиразол-1 ил)ацетамида (146H).
Титульное соединение (146H) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 146G и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4] циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)уксусной кислоты.
MC (m/z) 562 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3,5-бис-( 1 -метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7 -ил)пиразин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4] циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)ацетамида (146I).
Титульное соединение (146I) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19E из примера 19, с применением 33B и 146H.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 9,15 (d), 8,91 (s), 7,93 (t), 7,63 (d), 7,35-7,25 (m), 7,23-7,1 (m), 6,856,75 (m), 6,74-6,6 (m), 6,6-6,50 (m), 6,4-6,32 (m), 5,75-5,6 (m), 5,10-5,25 (m), 4,71 (s), 3,65 (s), 3,56 (s), 3,10-
3,25 (m), 2,92 (s), 2,60-2,40 (m), 1,45-1,30 (m), 1,1-0,80 (m).
MC (m/z) 928 [M+H]+.
Пример 147.
Синтез (3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)амино)-2-оксоэтил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-3-карбоновой кислоты(147).
Раствор 158G (0,41 г, 0,49 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) подвергали воздействию 1 M NaOH (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Раствор подкисляли до ~ pH 4 при помощи AcOH и экстрагировали 2-МеТГФ (2x5 мл) и водой (5 мл). Органические вещества высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта 147 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ, 8,69 (d), 7,69 (d), 7,53 (dd), 7,19 (d), 7,06 (d), 6,81-6,71 (m), 6,63 (t), 6,466,35 (m), 5,32-5,23 (m), 5,03-4,93 (m), 4,85-4,80 (m), 4,72 (s), 3,36 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,22-3,09 (m), 3,052,92 (m), 2,63-2,51 (m), 2,50-2,39 (m), 1,65 (s), 1,64 (s), 1,49-1,35 (m), 1,15-1,07 (m), 1,08-0,97 (m).
- 145 035127
MC (m/z) 814,1 [M+H]+. Пример 148.
Синтез (3bS,4aR)-1 -(2-(((S)-1 -(3-(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)амино)-2-оксоэтил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5 -тетрагидро-1 H-циклопропа^ ,4] циклопента[ 1,2-c] пиразол-3 -карбоксилата натрия (148A).
К раствору 158G (0,22 г, 0,26 ммоль) в ТГФ (0,65 мл) добавляли 1 М NaOH (0,65 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Раствор подкисляли до ~ pH 4 при помощи AcOH и экстрагировали 2-МеТГФ (2x5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой промывали NaHCO3 (10 мл). Органические вещества высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 814,1 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-амино-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2c] пиразол-1 -ил)-Ы-(^)-1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3-(метилсульфонамидо)-1 ^индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)ацетамида (148B).
К раствору 148A (110 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (28,35 мкл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Раствор охлаждали до 0°C, и по каплям добавляли воду (0,75 мл). Полученный раствор герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 15 мин. Неочищенное вещество подвергали воздействию ТФУ (20 мкл) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением продукта 148B в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,72-8,59 (m), 7,75-7,65 (m), 7,53 (dd), 7,22-7,15 (m), 7,09 (d), 6,83-6,72 (m), 6,67-6,60 (m), 6,46-6,33 (m), 5,28 (dd), 4,96 (t), 4,90-4,70 (m), 4,69-4,52 (m), 3,35 (s), 3,26 (s), 3,25-3,22 (m), 3,20 (s), 3,17-3,10 (m), 3,04-2,91 (m), 2,51-2,33 (m), 1,65 (s), 1,47-1,31 (m), 1,15-1,06 (m), 1,03 (m).
MC (m/z) 785,2 [M+H]+.
Пример 149.
Синтез N-((S)-1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 ^индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-хлор-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1 H-циклопропа^ ,4] циклопента[ 1,2ю]пиразол-1 -ил)ацетамида (149).
Раствор 148B (19,1 мг, 0,02 ммоль), измельченного хлорида лития (5,16 мг, 0,12 ммоль) и медного хлорида (6,54 мг, 0,05 ммоль) в ACN (1 мл) подвергали воздействию ультразвука в течение 5 мин. Добавляли изоамилнитрит (6,51 мкл, 0,05 ммоль), и на реакционную смесь воздействовали ультразвуком в течение еще 5 мин., затем перемешивали в течение 45 мин. Неочищенное вещество очищали при помощи
- 146 035127 препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта 149 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,67 (d), 8,62 (d), 7,69 (dd), 7,53 (dd), 7,19 (s), 7,07 (d), 6,82-6,72 (m), 6,686,58 (m), 6,47-6,32 (m), 5,27 (m), 5,03-4,92 (m), 4,69-4,67 (m), 4,64 (d), 3,34 (s), 3,26 (s), 3,24 (s), 3,18-3,08 (m), 3,05-2,92 (m), 2,53-2,30 (m), 1,64 (s), 1,45-1,27 (m), 1,13-1,07 (m), 1,08-1,01 (m).
MC (m/z) 804,1 [M+H]+.
Пример 150.
Синтез N-((S)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа^^циклопентаП^-^пиразол-Еил^цетамида (150).
К раствору 148B (10 мг, 0,01 ммоль) в ACN (0,2 мл) и 50% гипофосфорной кислоты в воде (50 мкл) добавляли изоамилнитрит (3,41 мкл, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением титульного продукта 150 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,48 (d), 8,41 (d), 7,74-7,63 (m), 7,54 (d), 7,51 (d), 7,34 (s), 7,31 (s), 7,17 (s), 7,07 (d), 6,81-6,72 (m), 6,66-6,58 (m), 6,45-6,33 (m), 5,34-5,26 (m), 5,02-4,93 (m), 4,74 (d), 4,69 (d), 3,33 (s),
3,26 (s), 3,24 (s), 3,14-3,06 (m), 3,03-2,91 (m), 2,46-2,33 (m), 1,65 (s), 1,39-1,28 (m), 1,03 (s), 1,00-0,93 (m).
MC (m/z) 110,1 [M+H]+.
Пример 151.
Синтез №((18)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3,4-дигидрокси3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3Ь,4,4л,5-тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2ю]пиразол-1 -ил)ацетамида (151).
Титульное соединение (151) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 145 из примера 145, с применением 2-метилбут-3-ин-1,2-диола.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,78 (d), 7,70 (dd), 7,62-7,52 (m), 7,16 (s), 7,05 (d), 6,81-6,72 (m), 6,65-6,60 (m), 6,44-6,30 (m), 5,28 (d), 4,97 (d), 4,84-4,70 (m), 3,66 (d), 3,33 (s), 3,24 (d), 3,14 (dd), 3,07-2,92 (m), 2,86 (s), 2,53-2,42 (m), 1,59 (d), 1,47-1,36 (m), 1,29 (t), 1,19-1,10 (m), 1,09-1,04 (m).
MC (m/z) 854,1 [M+H]+.
Пример 152.
Синтез N-((1S)-1 -(3-(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Еиндазол-7-ил)-6-(4-фтор-3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2ю]пиразол-1 -ил)ацетамида (152).
Титульное соединение (152) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному
- 147 035127 для синтеза соединения 145 из примера 145, с применением 1-фтор-2-метилбут-3-ин-2-ола.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 7,71 (dd), 7,64-7,51 (m), 7,22-7,12 (m), 7,06 (d), 6,81-6,71 (m), 6,68-6,58 (m), 6,44-6,33 (m), 5,30-5,21 (m), 4,98 (t), 4,85-4,70 (m), 4,50 (d), 4,38 (d), 3,24 (d), 3,20-3,11 (m), 3,06-2,93 (m), 2,56-2,43 (m), 1,62 (s), 1,47-1,27 (m), 1,16-1,10 (m), 1,09-1,04 (s).
MC (m/z) 858,0 [M+H]+.
Пример 153.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол-7-ил)-6-(3 -(2гидроксиэтокси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (153).
Титульное соединение (153) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 145 из примера 145, с применением 2-(проп-2-ин-1-илокси)этанола.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,67 (d), 7,71 (dd), 7,62-7,52 (m), 7,17 (d), 7,07 (d), 6,81-6,71 (m), 6,68-6,60 (m), 6,45-6,34 (m), 5,29-5,24 (m), 4,98 (q), 4,84-4,70 (m), 4,54 (d), 3,86-3,80 (m), 3,80-3,66 (m), 3,36-3,31 (m), 3,28-3,09 (m), 2,98 (d), 2,52-2,44 (m), 1,40 (q), 1,16-1,11 (m), 1,10-1,05 (m).
MC (m/z) 854,2 [M+H]+.
Пример 154.
Синтез N-((1S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 И-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-4метокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (154).
Титульное соединение (154) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 145 из примера 145, с применением 1-метокси-2-метилбут-3-ин-2-ола.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,67 (d), 7,71 (dd), 7,62-7,52 (m), 7,17 (d), 7,07 (d), 6,81-6,71 (m), 6,64 (d), 6,45-6,34 (m), 5,26 (s), 4,98 (q), 4,84-4,70 (m), 4,62 (s), 4,54 (d), 3,86-3,80 (m), 3,80-3,66 (m), 3,34 (s), 3,283,09 (m), 2,98 (d), 2,48 (dd), 1,40 (q), 1,14 (m), 1,07 (m).
MC (m/z) 869,1 [M+H]+.
- 148 035127
Пример 155.
Синтез (E)-7-бром-1 -метил-4-(проп-1 -ен-1 -ил)-1 Н-индазол-3 -амина (155A).
К 58B (7,4 г, 21,0 ммоль) в диоксане (40 мл) и ДМФА (40 мл) добавляли трифтор(проп-1-ен-1ил)борат калия (3,7 г, 25,2 ммоль), 2 М K2CO3 в воде (21,0 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (740,0 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и солевым раствором. Смесь экстрагировали 2Х EtOAc, органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с полу чением титульного соединения.
MC (m/z) 266,3 [M+H]+.
Синтез (E)-N-(7-бром-1 -метил-4-(проп-1 -ен-1 -ил)-1 ШиндазолД -ил)-Л-(метилсульфонил)метансульфонамида (155B).
К 155A (3,7 г, 13,9 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли Х^диизопропилэтиламин (9,7 мл, 55,6 ммоль), затем реакционную смесь охлаждали в ледяной ванне и добавляли метансульфонилхлорид (3,2 мл, 41,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 2Х ДХМ. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Смесь очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения.
MC (m/z) 421,9 [M+H]+.
Синтез N-(7-бром-4-формил-1-метил-1H-индазол-3-ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамида
- 149 035127 (155C).
B круглую колбу помещали 155B (2,7 г, 6,4 ммоль) и ДХМ (100 мл). Смесь охлаждали до -78°C и газировали озоном. После завершения конверсии добавляли ДМС для гашения реакции при перемешивании в течение 30 мин. К смеси при перемешивании добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия, и смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 30 мин. Слои разделяли и водный слой снова экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Осадок растворяли в ДХМ и затем добавляли гексан. Смесь фильтровали с получением титульного соединения.
MC (m/z) 410,0 [M+H]+.
Синтез N-(7-бром-4-(дифторметил)-1-метил-1H-индазол-3-ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамида (155D).
B тефлоновую колбу помещали 155C (650 мг, 1,6 ммоль) и ДХМ (100 мл). Смесь охлаждали до 0°C, и к ней добавляли деоксофтор (0,4 мл, 2,4 ммоль), и затем смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 8 ч и проверяли. Затем добавляли еще один эквивалент деоксофтора, и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали 2Х ДХМ.
Органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Осадок растворяли в ДХМ и затем добавляли гексан. Смесь фильтровали с получением титульного соединения.
MC (m/z) 431,9 [M+H]+.
Синтез N-(7-бром-4-(дифторметил) -1 -метил-Ш-индазол-3 -ил)метансульфонамида (155E).
К 155D (5,9 г, 13,7 ммоль), ТГФ (50 мл) и MeOH (20 мл) добавляли насыщенный раствор LiOH (10 мл) и воду (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем разбавляли водой и экстрагировали 2Х EtOAc. Органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Осадок растворяли в ДХМ и затем добавляли гексан.
Смесь фильтровали с получением титульного соединения.
MC (m/z) 354,6 [M+H]+.
Синтез N-(4-(дифторметил)-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-3ил)метансульфонамида (155F).
Титульное соединение (155F) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 19C из примера 19, с применением 155E.
MC (m/z) 402,3 [M+H]+.
Синтез (Б)-трет-бутил( 1 -(3 -(4-(дифторметил)-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)карбамата (155G).
К 14B (100 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (8 мл) и ДМФА (2 мл) добавляли 2н. K2CO3 (0,2 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (7,1 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C, затем 155F (170 мг, 0,4 тмл) растворяли в диоксане (4 мл), и в реакционную смесь медленнее добавляли ДМФА (2 мл) посредством шприца. Реакционную смесь охлаждали спустя 8 ч, разбавляли EtOAc и солевым раствором. Смесь экстрагировали 2Х EtOAc, органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров.
MC (m/z) 689,8 [M+H]+.
Синтез (S)-N-(7 -(2-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1-ин-1 ил)пиридин-3 -ил)-4-(дифторметил)-1 -метил-Ш-индазол-3 -ил)метансульфонамида (155H).
Титульное соединение (155H) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19F из примера 19, с применением 155G.
MC (m/z) 590,1 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-(дифторметил)-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопеита[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (155I).
Титульное соединение (155I) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 155Н и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,60 (dd), 7,53 (dd), 7,49-7,38 (m), 7,30-7,19 (m), 7,14 (s), 6,83-6,78 (m), 6,70 (t), 6,69-6,62 (m), 6,34 (d), 6,25-6,14 (m), 4,95 (q), 4,75-4,69 (m), 3,59-3,42 (m), 3,35 (s), 3,01-2,88 (m), 2,562,36 (m), 1,72 (s), 1,46-1,37 (m), 1,19-1,09 (m).
MC (m/z) 836,2 [M+H]+.
- 150 035127
Пример 156.
Синтез этил-1 -(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-индазол-3 -карбоксилата (156B).
К 156А (2 г, 10,3 ммоль) в МеТГФ (100 мл) и ДМФА (5 мл) добавляли Cs2CO3 (4,0 г, 12,3 ммоль) и трет-бутил-2-бромацетат (2,3 мл, 15,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Твердые вещества фильтровали, элюент концентрировали и очищали при помощи колоночной флэшхроматографии с получением титульного соединения.
MC (m/z) 309,6 [M+H]+.
Синтез трет-бутил-2-(3 -(1 -гидроксициклопропил)-4,5,6,7-тетрагидро-1 H-индазол-1 -ил)ацетата (156C).
К 156B (300 мг, 1,0 ммоль) в МеТГФ (20 мл) добавляли изопропоксид титана (iv) (2,9 мл, 9,73 ммоль). К смеси при перемешивании медленно добавляли 3 M EtMgBr (3,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли EtOAc и солевым раствором. Смесь экстрагировали 2Х EtOAc, органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения.
MC (m/z) 293,0 [M+H]+.
Синтез 2-(3-(1-гидроксициклопропил)-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)уксусной кислоты (156D).
К 156C (20 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли 1н. HCl и экстрагировали 2Х ДХМ. Водный слой лиофилизировали с получением титульного соединения.
MC (m/z) 237,1 [M+H]+.
Синтез (S)-N-( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)-2-(3 -(1 -гидроксициклопропил)-4,5,6,7тетрагидро-Ш-индазол-1-ил)ацетамида (156E).
Титульное соединение (156E) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 156D и 19F.
1H ЯМР (Метанол-й4) δ: 7,76-7,68 (m), 7,53 (dd), 7,25-7,14 (m), 6,64 (tt), 6,39 (dd), 5,27 (dd), 4,64 (d), 3,28-3,21 (m), 3,21-3,10 (m), 3,04 (s), 2,98 (dd), 2,67-2,55 (m), 2,47-2,37 (m), 1,86-1,69 (m), 1,64 (s), 1,10-0,97 (m).
MC (m/z) 792,3 [M+H]+.
- 151 035127
Пример 157.
Синтез (8)-трет-бутил(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (15 7A).
(8)-трет-бутил(1-(3-бромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамат (1,0 г, 2,42 ммоль), N-(4хлор-1 -метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индазол-3 -ил)метансульфонамид (19D, 1,12 г, 2,90 ммоль) и PdCl2[P(су)3]2 (89,0 мг, 0,121 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (12 мл) и 1,0 М водном NaHCO3 (4 мл). Реакционную смесь дегазировали бурлящим аргоном в течение 5 мин, затем герметично закрывали и нагревали при 150°C в течение 15 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали тремя порциями EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 157A.
MC (m/z) 591,72 [M+H]+.
Синтез ^)-Л-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)-2,2,2-трифторацетамида (157B).
К ^)-трет-бутил(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2(3,5-дифторфенил)этил)карбамату (157A, 3,39 г, 5,73 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После окончательного удаления Boc-защитной группы добавляли трифторуксусный ангидрид (2,02 мл, 14,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали под вакуумом, смешивали с EtOAc и осторожно нейтрализовали 1 М водным NaHCO3 до достижения водным слоем pH 10. Органи- 152 035127 ческий слой собирали, и водный слой еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 157B.
MC (m/z) 588,14 [M+H]+.
Синтез (S)-3 -(4-хлор-1-метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-2-(2-(3,5-дифторфенил)-1 (2,2,2-трифторацетамидо)этил)пиридина 1-оксида (157C).
К раствору (S)-N-( 1 -(3 -(4-хлор-1-метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2(3,5-дифторфенил)этил)-2,2,2-трифторацетамида (157B, 8,0 г, 13,61 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавляли MCPBA (3,659 г, 16,33 ммоль) 4 порциями в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили 1 М водным NaHSO3 и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой собирали, и водный слой еще раз экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 157C.
MC (m/z) 604,10 [M+H]+.
Синтез (S)-N-( 1 -(6-хлор-3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7 -ил)пиридин-2ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2,2,2-трифторацетамида (157D).
(S)-3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-2-(2-(3,5-дифторфенил)-1 -(2,2,2трифторацетамидо)этил)пиридин 1-оксид (157C, 1,0 г, 1,66 ммоль) помещали в POCl3 (2,32 мл, 24,84 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали под вакуумом, помещали в ДХМ и тщательно перемешивали с насыщенным водным NaHCO3 в течение 1 ч. Органический слой собирали, и водный слой еще раз экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 157D.
MC (m/z) 622,13 [M+H]+.
Синтез (S)-N-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-хлорпиридин-3-ил)-4-хлор-1-метил-1Hиндазол-3 -ил)метансульфонамида (157E).
К раствору (S)-N-( 1 -(6-хлор-3 -(4-хлор-1-метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)пиридин2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2,2,2-трифторацетамида (157D, 870 мг, 1,40 ммоль) в EtOH (16 мл) добавляли 2 М водный LiOH (7,0 мл, 13,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 10 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляли 2н. водной HCl до достижения pH 5. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом и помещали в EtOAc. К раствору добавляли насыщенный водный NaHCO3 до достижения водным слоем pH 10. Органический слой собирали, и водный слой еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и использовали без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 526,06 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(6-хлор-3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7 -ил)пиридин-2ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-Дпиразол-1 -ил)ацетамида (157F).
К раствору неочищенного ^)-Н-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-хлорпиридин-3-ил)-4хлор-1-метил-Ш-индазол-3-ил)метансульфонамида (157E, 400 мг, 0,76 ммоль) в ДМА (6 мл) добавляли NEt3 (0,32 мл, 2,28 ммоль), 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропаи^циклопентаДД-Дпиразол-ПилАксусную кислоту (160,6 мг, 0,61 ммоль), затем HATU (173,4 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли дополнительное количество HATU (86,7 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 15 мин. После завершения реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 157F.
MC (m/z) 790,12 [M+H]+.
Синтез №((Ш)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(4,4-дифтор-3гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (157G).
N-((S)-1 -(6-хлор-3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамид (157F, 20 мг, 0,025 ммоль), 1,1-дифтор-2мутилбут-3-ин-2-ол (15,2 мг, 0,126 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (1,8 мг, 0,003 ммоль) и CuI (0,5 мг, 0,003 ммоль) помещали в ДМФА (0,25 мл). К реакционной смеси добавляли диэтиламин (26 мкл, 0,253 ммоль), и смесь дегазировали бурлящим аргоном в течение 5 мин, затем герметично закрывали и нагревали при 125°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 157G в виде
- 153 035127 смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 8,88-8,78 (m), 7,74 (dd), 7,60 (dd), 7,24-7,13 (m), 7,10-7,05 (m), 6,77 (t), 6,64 (t), 6,46-6,33 (m), 5,82 (t), 5,35-5,23 (m), 5,00 (q), 4,82 (s), 4,79 (s), 4,76 (s), 3,34 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,20-3,10 (m), 3,07-2,93 (m), 2,58-2,37 (m), 1,63 (s), 1,50-1,34 (m), 1,18-1,11 (m), 1,10-1,01 (m).
MC (m/z) 874,07 [M+H]+.
Пример 158.
Синтез (3bS,4aR)-этил-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-5-(метоксиметокси)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-3-карбоксилата (158A).
К раствору (3bS,4aR)-этил-5-(метоксиметокси)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-3-карбоксилата (140D) (3,3 г, 13,1 ммоль) в ДМФА (12 мл) по порциям добавляли трет-бутоксид калия (1,61 г, 14,39 ммоль) при 0°C. К смеси добавляли 2-метилтетрагидрофуран (12 мл) и затем по каплям добавляли метилбромацетат (1,36 мл, 14,4 ммоль). После постепенного нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 1 ч, реакционную смесь экстрагировали EtOAc и водой. Органический слой промывали водой, высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 324,96 [M+H]+.
Синтез (3bS,4aR)-этил-5-гидрокси-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-3-карбоксилата (158B).
К раствору (3bS,4aR)-этил-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-5-(метоксиметокси)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-3-карбоксилата (158A) (4,2 г) в уксусной кислоте (15 мл) добавляли воду (30 мл). После перемешивания при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученную смесь разбавляли диоксаном (40 мл) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (20 мл), высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 281,02 [M+H]+.
Синтез (3bS,4aR)-этил-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-5-оксо-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2щ]пиразол-3 -карбоксилата (158C).
К раствору 156B (3,63 г, 12,95 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли Периодинан Десса-Мартина (4,87 г, 12,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, помещали на силикагель в твердом виде и очищали при помощи
- 154 035127 хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения.
MC (m/z) 278,9 [M+H]+.
Синтез (3bS,4aR)-этил-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-1,3b,4,4a-тетрагидроспиро[циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-5,2'-[1,3]дитиолан]-3-карбоксилата (158D).
К раствору 158C (0,69 г, 2,61 ммоль), 1,2-этандитиола (0,44 мл, 5,22 ммоль), уксусной кислоты (0,75 мл, 13,06 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли диэтилэфират трехфтористого бора (0,81 мл, 6,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали, помещали на силикагель в твердом виде и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 158D.
MC (m/z) 354,9 [M+H]+.
Синтез (3bS,4aR)-этил-5,5-дифтор-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-3 -карбоксилата (15 8E).
К суспензии N-йодсукцинимида, 98% (1,35 г, 6,0 ммоль) в ДХМ (5 мл), по каплям добавляли 70% HF в пиридине (5 мл) при -78°C. После перемешивания в течение 15 мин добавляли 158D (0,85 г, 2,39 ммоль) в ДХМ (5 мл), и реакционную смесь медленно нагревали до -30°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Полученный раствор осторожно выливали на лед, содержащий 1,0н. NaHCO3. Продукт экстрагировали этилацетатом, промывали NaHSO3, солевым раствором и водой. Объединенные органические слои высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 158E.
MC (m/z) 300,9 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(этоксикарбонил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетата натрия (158F).
К раствору 158E (0,16 г, 532,87 мкмоль) в диоксане (3 мл) по каплям добавляли 1 М NaOH (0,55 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляли дополнительные 0,500 мл 1 М NaOH и перемешивали в течение еще 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли ДМА (3 мл) и концентрировали досуха. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 286,9 [M+H]+.
Синтез (3bS,4aR)-этил-1 -(2-(((S)-1 -(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1 И-индазол-7-ил)-6(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)амино)-2-оксоэтил)-5,5дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-3-карбоксилата (158G).
К раствору 19F (305,45 мг, 532,1 мкмоль) и 158F (164 мг, 532,1 мкмоль) в ДМА (2 мл) добавляли HATU (212,31 мг, 558,7 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 0,1 M NaCl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 158G в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,77 (d), 8,75-8,68 (m), 8,43 (dd), 7,70 (t), 7,57-7,48 (m), 7,22-7,15 (m), 7,06 (d), 6,81-6,72 (m), 6,68-6,59 (m), 6,41 (dd), 5,30-5,19 (m), 4,99 (q), 4,82 (d), 4,73 (s), 4,42-4,31 (m), 3,36 (s), 3,34-3,27 (m), 3,25 (s), 3,22 (s), 3,17 (dd), 3,04-2,97 (m), 2,96 (s), 2,63-2,39 (m), 1,65 (s), 1,64 (s), 1,49-1,32 (m), 1,14-1,07 (m), 1,07-0,99 (m).
MC (m/z) 842,2 [M+H]+.
Пример 159.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7 -ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-циано-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-с]пиразол-1 -ил)ацетамида (159).
К раствору 160 (11 мг, 12,2 мкмоль) в ДМСО (0,2 мл) добавляли цианид меди (2,7 мг, 30,7 мкмоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 180°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу затем высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением продукта 159 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,87-8,78 (m), 7,73-7,66 (m), 7,58-7,48 (m), 7,18 (s), 7,07 (d), 6,81-6,71 (m),
- 155 035127
6,68-6,58 (m), 6,48-6,32 (m), 5,32-5,20 (m), 5,03-4,91 (m), 4,80 (d), 3,34 (s), 3,25 (s), 3,24 (s), 3,15 (dd), 3,062,93 (m), 2,63-2,47 (m), 1,64 (s), 1,45 (dd), 1,19-1,14 (m), 1,11-1,06 (m).
MC (m/z) 795,1 [M+H]+.
Пример 160.
Синтез N-((S)-1 -(3-(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульф онамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-йод-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4] циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)ацетамида (160).
К раствору 148B (75 мг, 95,5 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и воде (0,2 мл добавляли нитрит натрия (1 М в воде, 0,3 мл) и затем перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем подвергали воздействию йодида калия (238 мг, 1,4 ммоль), ацетонитрила (0,8 мл), и перемешивали в течение еще 1,5 ч. Реакционную смесь подщелачивали 1 M NaHCO3, гасили 1 M NaHSO3 и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу затем высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением продукта 160 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 7.75-7,63 (m), 7,58-7,48 (m), 7,18 (s), 7,12-7,02 (m), 6,82-6,72 (m), 6,686,58 (m), 6,46-6,32 (m), 5,32-5,22 (m), 4,96 (t), 4,76-4,56 (m), 3,34 (s), 3,30-3,22 (m), 3,26 (s), 3,25 (s), 3,203,06 (m), 3,04-2,91 (m), 2,51-2,35 (m), 2,30-2,16 (m), 2,03 (), 1,65 (s), 1,42-1,27 (m), 1,10-1,04 (m), 1,04-0,99 (m).
MC (m/z) 896,0 [M+H]+.
Пример 161.
Синтез N-((S)-1 -(3-(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульф онамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(диметиламино)-5,5дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)ацетамида (161).
К раствору 148B (10 мг, 12,7 мкмоль) в уксусной кислоте (0,1 мл) и формальдегида (35% в воде, 6,7 мкл, 63,6 мкмоль) добавляли цианоборгидрид натрия (1,7 мг, 26,7 мкмоль) и затем перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли ACN и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением продукта 161 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 7,74-7,64 (m), 7,58-7,48 (m), 7,16 (q), 7,07 (d), 6,82-6,72 (m), 6,68-6,56 (m),
6,45-6,30 (m), 5,28 (dd), 4,95 (t), 4,51 (d), 4,47 (d), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,25 (s), 3,27-3,18 (m), 3,09 (dd), 2,98 (s), 2,92 (s), 2,92 (s), 2,49-2,40 (m), 2,40-2,28 (m), 1,65 (s), 1,41-1,29 (m), 1,09-0,98 (m).
MC (m/z) 813,2 [M+H]+.
- 156 035127
Пример 162.
о-
Синтез метил((3Ь8,4аЯ)-1-(2-(((8)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)амино)-2-оксоэтил)-5,5дифтор-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-3-ил)карбамата (162).
К раствору 148B (6 мг, 7,64 мкмоль) в ДХМ (0,1 мл) добавляли пиридин (3,08 мкл, 38,21 мкмоль) и затем метилхлорформат (0,7 мг, 7,18 мкмоль), затем перемешивали в течение 30 мин при к.т. Реакционную смесь концентрировали, и продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением продукта 162 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 7,72-7,65 (m), 7,54 (d), 7,51 (d), 7,17 (s), 7,06 (d), 6,81-6,73 (m), 6,67-6,59 (m), 6,44-6,33 (m), 5,27 (dd), 4,96 (t), 4,59 (d), 4,54 (d), 3,76 (s), 3,75 (s), 3,34 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,15-3,07 (m), 3,04-2,91 (m), 2,61 (s), 2,37-2,22 (m), 1,64 (s), 1,37-1,25 (m), 1,06-0,99 (m), 0,99-0,93 (m).
MC (m/z) 843,2 [M+H]+.
Пример 163.
Синтез 2-((3ЬS,4aR)-3-ацетамидо-5,5-дифтор-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c] пиразол-1 -ил)-Л-((8)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)ацетамида (163).
Титульное соединение (163) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 162 из примера 162, с применением ацетилхлорида.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 7,69 (t), 7,54 (d), 7,51 (d), 6,80-6,74 (m), 6,67-6,60 (m), 6,44-6,33 (m), 5,27 (dd), 4,96 (t), 4,61 (s), 4,56 (d), 3,34 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,16-3,07 (m), 3,02-2,92 (m), 2,68-2,56 (m), 2,342,23 (m), 2,12 (s), 2,11 (s), 1,64 (s), 1,36-1,25 (m), 1,03-0,98 (m), 0,98-0,92 (m).
MC (m/z) 827,1 [M+H]+.
Пример 164.
Синтез (3bS,4aR)-1 -(2-(((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)- Ш-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)амино)-2-оксоэтил)-5,5-дифторN,N-диметил-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4] циклопента[ 1,2-c] пиразол-3 -карбоксамида (164).
К раствору 148A (6 мг, 7,18 мкмоль) в ДМА (100 мкл) добавляли раствор HATU (2,73 мг, 7,18 мкмоль) в ДМА (50 мкл) и затем диметиламин (2 М в ТГФ, 50 мкл, 0,1 ммоль), затем перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали, фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта 164 в виде смеси атропоизомеров.
- 157 035127 1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,64 (d), 8,59 (d), 7,76-7,65 (m), 7,54 (d), 7,51 (d), 7,16 (s), 7,08 (d), 6,806,72 (m), 6,66-6,60 (m), 6,44 (d), 6,42-6,34 (m), 5,28 (dd), 4,98 (t), 4,78 (s), 4,73 (d), 3,34 (s), 3,33 (s), 3,28 (s),
3,25 (s), 3,23 (s), 3,15-3,07 (m), 3,09 (s), 3,07 (s), 3,03-2,92 (m), 2,57-2,38 (m), 1,66-1,61 (m), 1,43-1,26 (m),
1,13-1,07 (m), 1,03 (dt).
MC (m/z) 841,1 [M+H]+.
Пример 165.
Ω /
Синтез (3bS,4aR)-1 -(2-(((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)амино)-2-оксоэтил)-5,5 -дифторN-метил-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-3-карбоксамида (165).
Титульное соединение (165) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 164 из примера 164, с применением метиламина.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,65-8,60 (m), 7,18-7,07 (m), 6,79-6,61 (m), 7,73-7,65 (m), 7,54 (d), 7,51 (d), 7,17 (s), 7,08 (d), 6,81-6,71 (m), 6,65-6,57 (m), 6,45 (d), 6,42-6,34 (m), 5,29 (dd), 4,97 (t), 4,78 (s), 4,72 (d), 3,34 (s), 3,25 (s), 3,21 (s), 3,24-3,11 (m), 3,02-2,93 (m), 2,88 (s), 2,87 (s), 2,69-2,52 (m), 2,51-2,36 (m), 1,64 (s),
1,45-1,24 (m), 1,10-1,02 (m), 1,02-0,95 (m).
MC (m/z) 827,2 [M+H]+.
Пример 166.
Синтез К-((Щ)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3,4-дигидрокси3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1 H-циклопропа^ ,4]циклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)ацетамида (166).
Титульное соединение (166) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 142 из примера 142, с применением 2-метилбут-3-ин-1,2-диола.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,68 (d), 7,70 (dd), 7,62-7,52 (m), 7,17 (s), 7,06 (d), 6,88-6,66 (m), 6,65-6,52 (m), 6,44-6,32 (m), 5,00-4,93 (m), 4,78-4,64 (m), 3,67 (s), 3,24 (d), 3,02-2,92 (m), 2,49-2,42 (m), 1,59 (s), 1,40-1,34 (m), 1,12-1,07 (m), 1,05-0,98 (s).
MC (m/z) 837,9 [M+H]+.
Пример 167.
Синтез (S)-N-( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7 -ил)-6-(3-гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-циклопропил-4-(2-гидроксиэтил)-5метил-Ш-пиразол-1 -ил)ацетамида (167).
Титульное соединение (167) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представ- 158 035127 ленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(3-циклопропил-4-(2-гидроксиэтил)-5метил-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (полученной согласно описанию, представленному в
US2012045761).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dd δ 7,71 (dd), 7,53 (dd), 7,27-7,15 (m), 7,12 (d), 6,80-6,70 (m), 6,69-6,58 (m), 6,55 (d), 6,44-6,29 (m), 5,33-5,22 (m), 5,03-4,93 (m), 4,73-4,52 (m), 3,69-3,53 (m), 3,32 (s), 3,27-3,21 (m), 3,17-3,08 (m), 3,05 (s), 2,99-2,85 (m), 2,76-2,60 (m), 2,11 (s), 2,01 (s), 1,88-1,78 (m), 1,64 (s), 0,93-0,86 (m), 0,79-0,70 (m).
MC (m/z) 780,8 [M+H]+.
Пример 168.
Синтез Х-(^)-1-(6-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)пиридин-2ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (168A).
Титульное соединение (168A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 157F из примера 157, с применением 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
MC (m/z) 772,03 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(6-(1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Hиндазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (168B).
Х-(^)-1-(6-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамид (168A, 20 мг, 0,026 ммоль), 1-третБутилпиразол-4-бороновую кислоту, пинаколиновый эфир (7,77 мг, 0,031 ммоль), Pd(PPh3)4 (1,50 мг, 0,001 ммоль) и K2CO3 (10,7 мг, 0,078 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (0,2 мл). К суспензии добавляли воду (0,05 мл). Полученную реакционную смесь дегазировали бурлящим аргоном в течение 60 с, затем герметично закрывали и подвергали термическому нагреванию при 110°C в течение 3,5 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали, концентрировали под вакуумом, помещали в ДМФА и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 168B в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,51 (s), 8,50 (s), 8,25 (s), 8,22 (d), 7,70 (t), 7,68-7,60 (m), 7,17 (s), 7,08 (s), 7,06 (s), 6,87-6,51 (m), 6,46-6,33 (m), 5,34-5,24 (m), 4,98 (dd), 4,81 (s), 4,79 (s), 4,77 (s), 3,38 (s), 3,26 (s), 3,24 (s), 3,22-3,17 (m), 3,04 (s), 2,98 (dd), 2,53-2,36 (m), 1,70 (s), 1,46-1,27 (m), 1,08 (m), 1,00 (m).
MC (m/z) 860,21 [M+H]+.
- 159 035127
Пример 169.
Синтез N-((1S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(4,4-дифтор-3гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (169).
Титульное соединение (169) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 142 из примера 142, с применением 1,1-дифтор-2-метилбут-3-ин-2-ола.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,73 (t), 7,77-7,68 (d), 7,64-7,59 (m), 7,22-7,13 (m), 7,07 (dd), 6,87-6,51 (m),
6.46- 6,34 (m), 5,82 (t), 5,37-5,21 (m), 5,04-4,93 (m), 4,78-4,63 (m), 3,24 (d), 3,05-2,93 (m), 2,45 (m), 1,63 (s),
1.47- 1,32 (m), 1,08 (s), 1,01 (s).
MC (m/z) 857,1 [M+H]+.
Пример 170.
Синтез №(^)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(4-фтор-3(фторметил)-3-гидроксибут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-3(дифторметил)-5,5 -дифтор-3Ь,4,4а, 5 -тетрагидро-111-цикло1 фо· 1а|3,4| циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 ил)ацетамида (170).
№(^)-1-(6-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамид (168A, 20 мг, 0,025 ммоль), 1-фтор-2(фторметил)бут-3-ин-2-ол (15,5 мг, 0,129 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (1,8 мг, 0,003 ммоль) и CuI (0,5 мг, 0,003 ммоль) суспендировали в ДМФА (0,25 мл). К реакционной смеси добавляли диэтиламин (27 мкл, 0,259 ммоль), и реакционную смесь дегазировали бурлящим аргоном в течение 5 мин, затем герметично закрывали и нагревали при 125°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали с получением титульного соединения 170 в виде смеси атропоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолШ4) δ 8,72 (t), 7,74 (dd), 7,61 (dd), 7,22-7,14 (m), 7,09 (s), 7,07 (s), 6,87-6,53 (m), 6,46-6,35 (m), 5,35-5,26 (m), 4,99 (q), 4,76 (s), 4,72 (s), 4,70 (s), 4,66 (d), 4,54 (d), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,18-3,09 (m), 3,05-2,91 (m), 2,54-2,37 (m), 1,45-1,33 (m), 1,09 (s), 1,02 (s).
MC (m/z) 856,09 [M+H]+.
- 160 035127
Пример 171.
Синтез (4-хлор-1 -метил-3 -(трифторметилсульфонамидо)-1 Н-индазол-7 -ил)бороновой кислоты (171A).
4-Хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазол-3-амин (19C) (0,20 г, 0,65 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и триэтиламине (0,36 мл, 2,6 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C, и по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,55 г, 1,95 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором и выпаривали под вакуумом. Осадок растворяли в этаноле (10 мл) и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли 50% водный раствор KOH (0,2 мл) и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Смесь подкисляли 1н. водной HCl. Образовавшийся осадок фильтровали и высушивали с получением титульного соединения.
MC (m/z) 358,0 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3-(трифторметилсульфонамидо)-1 Шиндазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (171B).
(4-Хлор-1-метил-3-(трифторметилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)бороновую кислоту (171A, 26 мг, 0,073 ммоль), (8)-трет-бутил(1-(3-бром-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)карбамат (14B, 36 мг, 0,073 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (5,1 мг, 0,007 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1 мл) и 1,0 М водном NaHCO3 (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 150°C в течение 15 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой и солевым раствором, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в гексанах с получением титульного соединения.
MC (m/z) 728,3 [M+H]+.
Синтез (8)-№(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-3 -ил)-4-хлор-1 -метил-1 Шиндазол-3 -ил)-1,1,1 -трифторметансульфонамида (171C).
К раствору (8)-трет-бутил(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(трифторметилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (171B, 43 мг, 0,059 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали под вакуумом и подвергали однократной азеотропной перегонке с толуолом (20 мл) с получением титульного соединения.
MC (m/z) 628,2 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3-(трифторметилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4] циклопента[ 1,2-Дпиразол-1 -ил)ацетамида (171D).
К раствору неочищенного ^)-№(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-4-хлор-1-метил-Ш-индазол-3-ил)метансульфонамида (171C, 44 мг, 0,059
- 161 035127 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Нциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусную кислоту (15,6 мг, 0,059 ммоль) и HATU (27 мг,
0,071 ммоль) и затем диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,177 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при температуре воздуха, реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой
ВЭЖХ с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,11 (d), 8,95 (d), 7,87 (d), 7,83 (d), 7,51 (d), 7,26 (d), 7,19 (s), 7,12-6,74 (m), 6,62-6,56 (m), 6,49-6,35 (m), 4,95 (q), 4,79-4,54 (m), 3,26 (s), 3,06 (s), 3,31-2,92 (m), 2,58-2,38 (m), 1,52 (s), 1,42-1,30 (m), 0,95-0,78 (m).
MC (m/z) 874,2 [M+H]+.
Пример 172.
157F 172
Синтез N-((S)-1-(5-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-[2,2'-бипиридин]-6ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа^^циклопентаДД-Дпиразол-ПилАцетамида (172).
B реакционный флакон, содержащий 157F (20 мг, 0,025 ммоль) в диоксане (0,25 мл), добавляли 2(трибутилстаннил)пиридин (0,01 мл, 0,027 ммоль), Pd(dppf)Cl2·ДХМ (1,2 мг, 0,001 ммоль) и KF (4 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным аргоном в течение 5 мин, затем герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе до 135°C в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 172 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 9,90-9,8 (m), 8,80-8,76 (m), 8,74-8,70 (m,), 8,52-8,45 (m), 7,98-7,88 (m, 1H), 7,30-7,04 (m,), 6,82-6,71 (m), 6,51-6,34 (m), 5,45-5,35 (m), 5,14-5,05 (m), 4,98-4,86 (m), 3,35 (s), 3,213,00 (m), 2,60-2,38 (m), 1,42-1,22 (m), 1,19-1,09 (m,), 1,06-1,00 (m).
MC (m/z) 833,2 [M+H]+.
Пример 173.
/
157F 173
Синтез N-((S)-1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол-7-ил)-6-( 1 -метил-1Hпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (173).
N-((S)-1 -(6-хлор-3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа^^циклопентаДД-Дпиразол-ПилАцетамид (157F, 20 мг, 0,025 ммоль), 1-метилпиразол-4бороновую кислоту (3,8 мг, 0,030 ммоль), Pd(PPh3)4 (1,5 мг, 0,001 ммоль) и K2CO3 (10,5 мг, 0,076 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (0,2 мл). К суспензии добавляли воду (0,05 мл). Полученную реакционную смесь дегазировали бурлящим аргоном в течение 60 с, затем герметично закрывали и подвергали термическому нагреванию при 110°C в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали, концентрировали под вакуумом, помещали в ДМФА и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 173 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,39 (s), 8,35 (s), 8,23 (s), 8,20 (s), 7,71-7,60 (m), 7,15 (s), 7,06 (d), 6,76 (tt), 6,63 (tt), 6,49-6,41 (m), 6,41-6,34 (m), 5,24 (dd), 4,99 (dd), 4,03 (s), 4,02 (s), 3,46-3,41 (m), 3,39 (s), 3,26 (s), 3,24 (s), 3,23-3,17 (m), 3,07-2,95 (m), 2,59-2,38 (m), 1,49-1,34 (m), 1,17-1,11 (m), 1,09-1,03 (m).
MC (m/z) 836,16 [M+H]+.
- 162 035127
Пример 174.
Синтез N-((S)-1 -(3-(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Н-индазол-7-ил)-6-(1 -изопропил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1 -ил)ацетамида (174).
Титульное соединение (174) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 173 из примера 173, с применением пинаколового эфира 1-изопропилпиразол-4бороновой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,46 (s), 8,44 (s), 8,24 (s), 8,22 (s), 7,72-7,60 (m), 7,16 (s), 7,06 (d), 6,76 (tt), 6,68-6,57 (m), 6,49-6,42 (m), 6,41-6,33 (m), 5,26 (dd), 4,99 (dd), 4,86 (s), 4,70-4,58 (m), 3,47-3,40 (m), 3,39 (s), 3,37-3,34 (m), 3,26 (s), 3,24 (s), 3,23-3,16 (m), 3,09-2,93 (m), 2,59-2,37 (m), 1,61 (d), 1,49-1,34 (m), 1,17-1,11 (m), 1,09-1,02 (m).
MC (m/z) 864,20 [M+H]+.
Пример 175.
157F
Синтез №(^)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1 Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1 -ил)ацетамида (175).
Титульное соединение (175) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 173 из примера 173, с применением пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразол-5бороновой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 7,87-7,78 (m), 7,59 (d), 7,31 (d), 7,20 (d), 7,11 (d), 6,90 (d), 6,88 (d), 6,79 (tt), 6,63 (tt), 6,55-6,51 (m), 6,47-6,37 (m), 5,40 (dd), 5,07 (dd), 4,78 (s), 4,77 (s), 4,43 (s), 4,34 (s), 3,39 (s), 3,25 (s), 3,24-3,21 (m), 3,15-3,12 (m), 3,11-3,02 (m), 2,59-2,35 (m), 1,47-1,33 (m), 1,15-1,08 (m), 1,06-0,98 (m).
MC (m/z) 836,15 [М+Н]+.
Пример 176.
176
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Н-индазол-7-ил)-6-(пиримидин-2ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамида (176).
Титульное соединение (176) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 172 из примера 172, с применением 2-(трибутилстаннил)пиримидина.
- 163 035127 1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 9,90-9,86 (m), 9,84-9,80 (m), 8,80-8,75 (m, 1H), 8,74 (d), 8,47 (d), 7,92 (t),
7,25-7,12 (m), 6,80-6,50 (m), 6,45-6,40 (m), 5,45-5,38 (m), 5,15-5,05 (m), 4,90-4,81 (m), 3,37 (s), 3,18-3,04 (m), 2,50-2,39 (m), 1,44-1,25 (m), 1,15-1,09 (m), 1,08-0,97 (m).
MC (m/z) 835,1 [M+H]+.
Пример 177.
Синтез (8)-трет-бутил( 1 -(5 -бром-3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 И-индазол-7 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (177A).
Соединение 183A (0,500 г, 0,82 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии t-BuONO (0,15 мл, 1,24 ммоль) и CuBr2 (0,276 г, 1,24 ммоль) в ацетонитриле с ледяной ванной, суспензию оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли водный хлорид аммония. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали MgSO4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров (177A).
MC (m/z) 670 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил( 1 -(3-(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 И-индазол-7-ил)-5 фенилпиридин-2 -ил) -2-(3,5 -дифтор фенил)этил)карбамата (177B).
Соединение 177A (31,3 мг, 0,047 ммоль), фенилбороновую кислоту (6,3 мг, 0,051 ммоль), K2CO3 (39 мг, 0,28 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (14 мг, 0,019 ммоль) смешивали вместе. Добавляли толуол (1 мл), iPrOH (0,5 мл) и воду (1 мл). Флакон плотно закрывали пробкой, перемешивали при 60°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров (177B).
MC (m/z) 668 [M+H]+.
Синтез (S)-N-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-фенилпиридин-3-ил)-4-хлор-1-метил-1Hиндазол-3 -ил)метансуль фонамида (177C).
Соединение 177B (21,7 мг, 0,032 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл). Добавляли ТФУ (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре воздуха в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров (177C).
MC (m/z) 568 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-5 -фенилпиридин-2ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (177D).
Соединение 177C (18,4 мг, 0,032 ммоль) и 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусную кислоту (8,6 мг, 0,032 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл). Добавляли ТЭА (23 мкл, 0,162 ммоль) и HATU (18,5 мг, 0,049 ммоль). После завершения добавляли несколько капель 1 М HCl. Реакционную смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров (177D).
1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрилД3) δ 9,04 (dd), 7,99 (dd), 7,82-7,73 (m), 7,69 (d), 7,59-7,43 (m), 7,34 (d), 7,29-7,18 (m), 7,15 (d), 6,90 (d), 6,85-6,73 (m), 6,69-6,58 (m), 6,49-6,36 (m), 5,30 (q), 4,96 (q), 4,69 (d), 3,33 (s), 3,28 (s), 3,27 (s), 3,20-2,91 (m), 2,58-2,40 (m), 1,40 (q), 1,09-0,97 (m).
MC (m/z) 814 [M+H]+.
- 164 035127
Пример 178.
178
Синтез Х-((8)-1-(6-(2-(трет-бутил)тиазол-5-ил)-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Ниндазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (178).
N-((S)-1-(6-хлор-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетамид (157F, 20 мг, 0,025 ммоль), 2-(трет-бутил)-5(трибутилстаннил)тиазол (12,03 мг, 0,028 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1,1 мг, 0,001 ммоль) и KF (4,4 мг, 0,076 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (0,25 мл). Полученную реакционную смесь дегазировали бурлящим аргоном в течение 60 с, затем герметично закрывали и нагревали при 130°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, концентрировали под вакуумом, помещали в ДМФА и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 178 в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dp δ 8,40 (s), 7,91 (dd), 7,76 (d), 7,74 (d), 7,20-7,13 (m), 7,08 (d), 6,77 (tt), 6,65 (tt), 6,55-6,47 (m), 6,45-6,38 (m), 5,20 (dd), 5,02 (dd), 4,80 (s), 3,41 (s), 3,26 (s), 3,25 (s), 3,09-2,98 (m), 2,95 (s), 2,60-2,39 (m), 1,71 (s), 1,70 (s), 1,69 (s), 1,48-1,34 (m), 1,17-1,11 (m), 1,09-1,03 (m).
MC (m/z) 897,04 [M+H]+.
Пример 179.
157F 179
Синтез N-((S)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(1-метил-1Hимидазол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (179).
Титульное соединение (179) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 178 из примера 178, с применением ГметилЧфтрибутилстаннилфШ-имидазола.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dp δ 8,89 (s), 8,84 (s), 8,29 (s), 8,25 (s), 7,94-7,82 (m), 7,19 (s), 7,07 (d), 6,78 (tt), 6,64 (tt), 6,48-6,41 (m), 6,37 (dd), 5,35 (dd), 5,05 (dd), 4,81 (s), 4,77 (s), 4,05 (s), 4,04 (s), 3,36 (s), 3,27 (s), 3,25 (s), 3,23-3,18 (m), 3,12-2,98 (m), 2,59-2,41 (m), 1,48-1,37 (m), 1,33-1,26 (m), 1,16-1,10 (m), 1,09-1,03 (m).
MC (m/z) 836,15 [M+H]+.
- 165 035127
Пример 180.
Синтез трет-бутил(( 1S)-1 -(3 -(4-хлор-1-метил-3 -(метилсульфинамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (180A).
^)-трет-бутил( 1 -(3 -(3 -амино-4-хлор-1 -метил-1I Ι-hi 1дазод-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамат (55А, 61 мг, 0,102 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и диизопропилэтиламине (0,071 мл, 0,409 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли метансульфинилхлорид (30,3 мг, 0,307 ммоль). После перемешивания при температуре воздуха в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой и солевым раствором и выпаривали под вакуумом. Очистка на силикагеле позволила получить титульное соединение.
MC (m/z) 658,3 [M+H]+.
Синтез Х-(7-(2-(^)-1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-3 -ил)-4-хлор-1 -метил-1Н-индазол-3 -ил)тэтансульфинамида (180B).
К раствору трет-бутил(( 1S)-1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфинамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (180A, 50 мг, 0,076 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали под вакуумом и подвергали однократной азеотропной перегонке с толуолом (20 мл) с получением титульного соединения.
MC (m/z) 558,2 [M+H]+.
Синтез N-((1S)-1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфинамидо)- 1Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетамида (180C).
К раствору неочищенного №(7-(2-(^)-1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-хлор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)метансульфинамида (180B, 52 мг, 0,076 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4a,5-тетрагидро1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусную кислоту (20 мг, 0,076 ммоль) и НАТи (34,7 мг, 0,091 ммоль), и затем диизопропилэтиламин (66 мкл, 0,38 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при температуре воздуха, реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения в виде смеси диастереомеров и атропоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,99-8,60 (m), 7,85-7,70 (m), 7,55 (d), 7,05-6,70 (m), 6,56-6,28 (m), 4,93-4,49 (m), 3,30-2,59 (m), 2,96 (s), 2,65 (s), 2,48-2,30 (m), 1,72-1,66 (m), 1,42-1,30 (m), 0,95-0,78 (m).
MC (m/z) 804,2 [M+Н^.
- 166 035127
Пример 181.
177А 181А
Синтез (8)-трет-бутил(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-5-(2хлорфенил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (181A).
Титульное соединение в виде смеси атропоизомеров (181A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 177B из примера 177, с применением соединения 177A и 2хлорфенилбороновой кислоты.
MC (m/z) 702 [M+H]+.
Синтез (8)-К-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил)-4-хлор-1метил-1 Н-индазол-3 -ил)метансульфонамида (181A).
Титульное соединение в виде смеси атропоизомеров (181B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 177C из примера 177, с применением соединения 181A.
MC (m/z) 602 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-5-(2хлорфенил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4]пиклопента[ 1,2-е]пиразол-1 -ил)ацетамида (181C).
Титульное соединение в виде смеси атропоизомеров (181C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 177D из примера 177, с применением соединения 181B и 2-((3bS,4aR)-3(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,82 (s), 9,75 (s), 9,07 (d), 8,94 (d), 8,87 (dd), 7,97 (d), 7,90 (d), 7,697,39 (m), 7,23-6,74 (m), 6,54 (d), 6,44 (d), 5,03 (q), 4,90-4,53 (m), 3,32 (s), 3,23-2,89 (m), 2,60-2,37 (m), 1,471,30 (m), 0,83 (s).
MC (m/z) 848 [M+H]+.
- 167 035127
Пример 182.
Синтез 2-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (182A).
Смесь фталиевого ангидрида (3,7 г, 25 ммоль), 5-бром-6-метилпиридин-3-амина (3,9 г, 20,85 ммоль) и ацетата натрия (1,5 г, 25 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (44 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали путем вакуумной фильтрации и промывали водой. Затем его высушивали под высоким вакуумом с получением титульного соединения 182A.
MC (m/z) 318,91 [M+H]+.
Синтез 3-бром-5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиколинальдегида (182B).
B пробирку для микроволнового реактора помещали соединение 182A (1,5 г, 4,73 ммоль) и диоксид селена (682 мг, 6,15 ммоль). К ним добавляли 14 мл 1,2-диметоксиэтана, и пробирку для микроволнового реактора герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали в лабораторной нагревательной бане при 130°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с получением титульного соединения 182B.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,04 (s, 1H), 8,95 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,41 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,07-7,84 (m,
4H).
Синтез (8,2)-К-((3-бром-5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2сульфинамида (182C).
Сульфат меди(П) (безводный, 5,8 г, 36,2 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-5-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)пиколинальдегида (182B, 6 г, 18 ммоль) и (8)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,2 г, 18 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре воздуха в течение 2 ч и затем фильтровали и промывали CH2Cl2. Фильтрат концентрировали, и осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc и метиленхлоридом, с получением титульного соединения 182С.
MC (m/z) 433,87 [M+H]+.
Синтез (8)-К-((8)-1-(3-бром-5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (182D).
- 168 035127
К раствору соединения (182С, 3,7 г, 8,5 ммоль) и Cu(GTf)2 (154 мг, 0,4 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) при 0°C по каплям добавляли бромид (3,5-дифторбензил)цинка (0,5 М в ТГФ, 25,5 мл, 12,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К ней добавляли хлорид аммония (вод, 100 мл), и смесь экстрагировали метиленхлоридом (2x100 мл). Органический слой высушивали над Na2SG4 фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь очищали при помощи хроматографии на силикагеле, затем при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 182D.
MC (m/z) 563,83 [M+H]+.
Синтез Е)-трет-бутил-1 -(3 -бром-5-( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этилкарбамата (182E).
Соединение 182D (2,6 г, 4,6 ммоль) растворяли в 40 мл метанола и охлаждали до 0°C. К нему добавляли 4н. НО/1,4-диоксан (4,6 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрировали с получением продукта гидрохлорида (S)-2-(6-(1амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-бромпиридин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона. К смеси HCl соли указанного вещества (~4,6 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (1 г, 4,6 ммоль) в 50 мл CH2Cl2 добавляли триэтиламин (1,28 мл, 9,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок разделяли между EtGAc и водой. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSG4, фильтровали и концентрировали. Затем его очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 182Е.
MC (m/z) 559,71 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил(1-(5-амино-3-бромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (182F).
К смеси соединения 182Е (1,5 г, 2,7 ммоль) в 27 мл этанола добавляли 0,9 мл гидразинмоногидрата и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительный этанол. Осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Осадок разбавляли этилацетатом, и промывали водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Осадок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 182F.
MC (m/z) 427,83 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил(1-(5-амино-3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (182G).
Раствор соединения 182F (960 мг, 2,24 ммоль) в 20 мл ацетонитрила охлаждали до 0°C и подвергали воздействию N-бромсукцинимида (399 мг, 2,24 ммоль) в виде раствора в 20 мл ацетонитрила. Реакционную смесь разделяли EtGAc и насыщенным водным NaHCG3. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, затем высушивали над MgSG4 и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 182G.
MC (m/z): 507,52 [M+H]+.
Синтез Е)-трет-бутил( 1 -(5-амино-3 -бром-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1-ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2(3,5 -дифторфенил)этил)карбамата (182H).
Титульное соединение (182H) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 4F из примера 4, с применением соединения 182G.
MC (m/z) 511,87 [M+H]+.
Синтез Е)-трет-бутил( 1 -(3-бром-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил) -5 -(метиламино)пиридин-2 ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)карбамата (182I).
Соединение 182Н (200 мг, 0,39 ммоль) растворяли в 2 мл ацетонитрила, к нему добавляли формальдегид (0,1 мл, 37% в H2G) и уксусную кислоту (0,2 мл, 4 ммоль), и затем медленно добавляли раствор цианоборгидрида натрия (1,2 мл, 1 М в ТГФ). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч и гасили добавлением водного бикарбоната натрия. Ее экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали над Na2SG4 и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 182I.
MC (m/z): 525,99 [M+H]+.
Синтез Е)-трет-бутил( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7 -ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (182J).
Титульное соединение (182J) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19E из примера 19, с применением соединения 182I и соединения 19D.
MC (m/z) 703,35 [M+H]+.
Синтез (S)-N-(7-(2-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1-ил)-5(метиламино)пиридин-3 -ил) -4-хлор-1 -метил-Ш-индазол-3 -ил)метансульфонамида (182K).
Титульное соединение (182K) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 105C из примера 105, с применением соединения 182J.
MC (m/z) 603,17 [M+H]+.
- 169 035127
Синтез N-((S)-1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)-5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-3(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1ил)ацетамида (182L).
Титульное соединение (182L) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 37E из примера 37, с применением 2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты и соединения 182K.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 7,00 (d), 6,82 (d), 6,76 (tt), 6,70 (t), 6,43-6,30 (m), 6,24 (d), 4,78-4,56 (m), 3,39 (s), 3,22 (s), 3,16-2,99 (m), 2,98-2,88 (m), 2,84 (s), 2,52-2,31 (m), 1,66 (d), 1,49-1,21 (m), 1,12-0,86 (m).
MC (m/z) 849,90 [M+H]+.
Пример 183.
183F 183E
Синтез ^)-трет-бутил( 1-(5 -амино-3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Шиндазол-7ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (183A).
Титульное соединение (183A) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 19E из примера 19, с применением соединения 182F и соединения 19D.
MC (m/z) 606,88 [M+H]+.
Синтез (S)-трет-бутил(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-5(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (183B).
Титульное соединение (183B) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 182I из примера 182, с применением соединения 183A.
MC (m/z) 635,48 [M+H]+.
Синтез (S)-трет-бутил(1-(6-бром-3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-5(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (183C).
Титульное соединение (183C) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 182G из примера 182, с применением соединения 183B.
MC (m/z) 714,81 [M+H]+.
Синтез (S)-трет-бутил(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-5(диметиламино)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (183D).
Титульное соединение (183D) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 4F из примера 4, с применением соединения 183С.
MC (m/z) 717,62 [M+H]+.
Синтез ^)-№(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-(диметиламино)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-хлор-1-метил-1H-индазол-3-ил)метансульфонамида (183E).
Титульное соединение (183E) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 105C из примера 105, с применением соединения 183D.
MC (m/z) 617,09 [M+H]+.
- 170 035127
Синтез №((8)-1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-5-(диметиламино)-6(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-3(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4] циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 ил)ацетамида (183F).
Титульное соединение (183F) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 37E из примера 37, с применением 2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты и соединения 183E. 1H
ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,26-7,10 (m), 7,03 (d), 6,76 (t), 6,69 (t), 6,60 (t), 6,52-6,33 (m), 6,32 (d), 4,85-4,78 (m), 4,78-4,60 (m), 3,37 (s), 3,23 (d), 3,10 (dd), 2,99 (d), 2,98-2,74 (m), 2,45 (ddd), 1,66 (s), 1,48-1,30 (m), 1,17-0,92 (m).). MS(m/z): 863,19 [M+H]+.
Пример 184.
Синтез трет-бутил(4-(5-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(^)-1-(2((3ЬS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2c]пиразол-1-ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)пиридин-2-ил)-2-гидрокси-2-метилбут-3-ин-1ил)карбамата (184).
Титульное соединение (184) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 145 из примера 145, с применением трет-бутил(2-гидрокси-2-метилбут-3-ин-1ил)карбамата.
MC (m/z) 953,9 [M+H]+. Время удерживания ВЭЖХ 7,54 и 7,69 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты, 8,5 мин градиент на колонке Phenomonex Kinetex C18).
Пример 185.
Pd(dppf)CI2, K2CO3 Толуол, iPrOH, Н2О
185С
Синтез ^)-трет-бутил(1-(5-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-[3,3'бипиридин]-6-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (185A).
Титульное соединение в виде смеси атропоизомеров (185A) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 177B из примера 177, с применением соединения 177A и 3пиридинбороновой кислоты.
MC (m/z) 669 [M+H]+.
Синтез (S)-N-(7-(6-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-4-хлор-1-метил-1Hиндазол-3-ил)метансульфонамида (185B).
- 171 035127
Титульное соединение в виде смеси атропоизомеров (185B) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 177C из примера 177, с применением соединения 185A.
MC (m/z) 569 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1-(5-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-[3,3'-бипиридин]-6ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-о]пиразол-1-ил)ацетамида (185C).
Титульное соединение в виде смеси атропоизомеров (185C) получали согласно способу, описанному для синтеза соединения 177D из примера 177, с применением соединения 185B.
1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-а3) δ 9,07 (t), 8,96 (dd), 8,66 (dd), 8,15-8,06 (m), 8,03 (dd), 7,56-7,44 (m), 7,35 (d), 7,28 (d), 7,22 (d), 7,16 (dd), 6,93-6,87 (m), 6,86-6,72 (m), 6,69-6,57 (m), 6,48-6,34 (m), 5,37-5,29 (q), 4,98 (q), 4,78-4,59 (m), 3,36-2,91 (m), 2,49 (dtd), 1,41 (p), 1,05 (t).
MC (m/z) 815 [M+H]+.
Пример 186.
Синтез (8)-трет-бутил( 1 -(3-(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 И-индазол-7-ил)-5 цианопиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)карбамата (186A).
Суспензию 177A (140 мг, 0,21 ммоль) в безводном/дегазированном ДМФА (1,5 мл) подвергали воздействию Zn(CN)2 (14,7 мг, 0,125 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (24,1 мг, 0,021 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до температуры воздуха и выливали в EtOAc (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров.
MC (m/z) 617 [M+H]+.
Синтез гидрохлорида (Х)^-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-5-цианопиридин-3-ил)-4-хлор1 -метил- Ш-индазол-3 -ил)метансульфонамида (186B).
Титульное соединение (186B) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 21E из примера 21, с применением 186А.
MC (m/z) 517 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-5 -цианопиридин-2ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1HциклопропаА^циклопентаЧД-^пиразол-ГилЕцетамида (186C).
Титульное соединение (186C) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанно- 172 035127 му для синтеза соединения 10A из примера 10, с применением 186B и 2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5дифтор-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
MC (m/z) 763 [M+H]+.
Синтез 5-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-((S)-1-(2-((3ЬS,4aR)-3(дифторметил)-5,5-дифтор-3Ь,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1ил)ацетамидо)-2-(3,5-дифторфенил)этил)никотинамида (186D).
К суспензии 186C (21 мг, 0,028 ммоль) и K2CO3 (38 мг, 0,28 ммоль) в ДМСО медленно добавляли Н2О2 (30 мас.%, в H2O, 0,028 мл, 0,28 ммоль). Спустя 10 мин смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 9,26 (t), 8,73 (t), 8,14 (dd), 7,31-7,14 (m), 7,09 (d), 6,77 (tt), 6,72 (t), 6,68-6,59 (m), 6,49-6,30 (m), 5,35-5,25 (m), 5,08-5,00 (m), 4,78-4,68 (m), 3,25 (d), 3,18-3,09 (m), 3,05-2,93 (m), 2,65 (s), 2,44 (ddd), 1,39 (dq), 1,01 (h). MC (m/z) 781 [M+H]+.
Пример 187.
Синтез (8)-Х-((8)-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (187A).
К раствору (8,2)-Х-((3,6-дибромпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,0 г, 2,717 ммоль) и Cu(OTf)2 (49,1 мг, 0,136 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли хлорид 3фторбензилцинка (0,5 М в ТГФ, 7,6 мл, 3,803 ммоль) в течение 7 мин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным NH4Cl и разбавляли EtOAc. Органический слой собирали, и водный слой дополнительный раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 187A.
MC (m/z) 476,93, 478,84, 480,79 [M+H]+.
Синтез ^)-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)этанамина (187B).
К раствору ^)-Л-(^)-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (187A, 714,2 мг, 1,493 ммоль) в MeOH (3,7 мл) добавляли HCl (4 M в 1,4-диоксане, 3,7 мл, 14,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения 187B, которое использовали без очистки.
- 173 035127
MC (m/z) 373,08, 374,92, 376,86 [M+H]+.
Синтез (8)-трет-бутил(1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)этил)карбамата (187C).
К раствору (Б)-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)этанамина (187B, 558,62 мг, 1,493 ммоль) в ДХМ добавляли DIPEA (0,52 мл, 2,987 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли Boc2O (358,6 мг, 1,643 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 187C.
MC (m/z) 472,71, 474,68, 476,68 [M+H]+.
Синтез (Б)-трет-бутил( 1 -(3 -бром-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3 фторфенил)этил)карбамата (187D).
Раствор (Б)-трет-бутил(1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)этил)карбамата (187C, 200,0 мг, 0,422 ммоль) в 2-МеТГФ дегазировали бурлящим аргоном в течение 60 с. К дегазированному раствору добавляли NEt3 (0,18 мл, 1,268 ммоль) и 2-метил-3-бутин-2-ол (62 мкл, 0,633 ммоль), и затем CuI (2,4 мг, 0,013 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (8,9 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь разбавляли водой и трижды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 187D.
MC (m/z) 476,91, 478,83 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7 -ил)-6-(3 гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3 -фторфенил)этил)карбамата (187E).
^)-трет-бутил( 1 -(3 -бром-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1-ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3 фторфенил)этил)карбамат (187D, 189,7 мг, 0,397 ммоль), №(4-хлор-1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазол-3-ил)метансульфонамид (19D, 214,6 мг, 0,556 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (27,9 мг, 0,04 ммоль) помещали в 1,4-диоксан (10 мл) и NaHCO3 (1 M в воде, 1,19 мл, 1,19 ммоль). Полученный раствор дегазировали бурлящим аргоном в течение 5 мин, затем реакционную колбу герметично закрывали, и реакционную смесь нагревали при 150°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения 187E в виде смеси атропоизомеров.
MC (m/z) 655,92 [M+H]+.
Синтез (S)-N-(7-(2-( 1 -амино-2-(3 -фторфенил)этил)-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 ил)-4-хлор-1-метил-Ш-индазол-3-ил)метансульфонамида (187F).
К раствору ^)-трет-бутил( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)этил)карбамата (187E, 257,3 мг, 0,392 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФУ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 15 мин. После завершения реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения 187F в виде смеси атропоизомеров, которое использовали без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 556,15 [M+H]+.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1-метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (187G).
К раствору ^)-№(7-(2-(1-амино-2-(3-фторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1ил)пиридин-3-ил)-4-хлор-1-метил-Ш-индазол-3-ил)метансульфонамида (187F, 218,0 мг, 0,392 ммоль) в ДМА (3 мл) добавляли NEt3 (0,16 мл, 1,176 ммоль), 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропаП^циклопентаЦД-Дпиразол-ПилАксусную кислоту (77,5 мг, 0,274 ммоль), затем HATU (104,4 мг, 0,274 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После завершения реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали с получением титульного соединения 187G в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,80-8,70 (m), 7,65 (dd), 7,51 (dd), 7,22-7,11 (m), 6,99 (d), 6,96-6,89 (m), 6,77 (t), 6,60-6,46 (m), 6,15-6,07 (m), 5,37-5,25 (m), 5,02-4,93 (m), 4,84 (s), 4,80 (s), 4,78 (s), 4,74 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,21-3,11 (m), 3,04-2,94 (m), 2,82 (s), 2,61-2,39 (m), 1,65 (s), 1,50-1,35 (m), 1,19-1,12 (m), 1,11-1,02 (m).
MC (m/z) 820,12 [M+H]+.
- 174 035127
Пример 188.
187F 188
Синтез N-((S)-1 -(3-(4-хлор-1 -метил-3-(метилсульфонамидо)-1 Н-индазол-7 -ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3-фторфенил)этил)-2-((3Ь8,4аК)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (188).
Титульное соединение (188) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, описанному для синтеза соединения 187G из примера 187, с применением 2-((3ЬS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1 H-циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-c] пиразол-1 -ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,72-8,62 (m), 7,65 (dd), 7,57-7,44 (m), 7,33 (dd), 7,22-7,11 (m), 6,99 (d), 6,98-6,65 (m), 6,61-6,46 (m), 6,14 (d), 6,13 (d), 5,31 (dd), 4,96 (dd), 4,79 (s), 4,74 (s), 4,72 (s), 4,68 (s), 3,26 (s), 3,22 (s), 3,20-3,11 (m), 3,04-2,92 (m), 2,83 (s), 2,55-2,39 (m), 1,65 (s), 1,45-1,32 (m), 1,15-1,07 (m), 1,07-0,98 (m).
MC (m/z) 802,15 [M+H]+.
Пример 189.
Синтез ^)-2-(3,5-бис-(дифторметил)-1 H-пиразол-1 -hj)-N -(1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3-метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)ацетамида (189).
Титульное соединение (189) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(3,5-бис-(дифторметил)-Ш-пиразол-1ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанолО δ 7,70 (dd), 7,53 (dd), 7,18 (q), 7,07 (d), 7,01-6,56 (m), 6,42 (d), 6,406,31 (m), 5,26 (dd), 5,04-4,86 (m), 3,25 (s), 3,21 (s), 3,15 (dd), 3,04-2,93 (m), 1,64 (s).
MC (m/z) 783,1 [M+H]+.
Пример 190.
Синтез (S)-N-(1 -(3-(4-хлор-1 -метил-3-(метилсульфонамидо)-1 H-индазол-? -ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3-(трифторметил)-4,5дигидропирано[3,4-с]пиразол-1(7П)-ил)ацетамида (190).
Титульное соединение (190) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(3-(трифторметил)-4,5дигидропирано[3,4-с]пиразол-1(7П)-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,71 (dd), 7,53 (dd), 7,17 (q), 7,09 (d), 6,82-6,69 (m), 6,68-6,59 (m), 6,42 (dd), 5,28-5,19 (m), 5,01-4,92 (m), 4,69 (t), 4,52 (s), 3,92-3,78 (m), 3,25 (d), 3,20-3,09 (m), 3,01 (s), 2,96
- 175 035127 (dd), 2,73-2,59 (m), 1,64 (s). MC (m/z) 807,0 [M+H]+. Пример 191.
Синтез (S)-N-( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(5-циклопропил-3-(трифторметил)-1Hпиразол-1-ил)ацетамида (191).
Титульное соединение (191) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(5-циклопропил-3-(трифторметил)-Шпиразол-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 7,71 (dd), 7,53 (dd), 7,27 (d), 7,17 (d), 7,10 (d), 6,80-6,72 (m), 6,676,58 (m), 6,52 (d), 6,45-6,33 (m), 6,24 (s), 6,19 (s), 5,37-5,22 (m), 5,05-4,95 (m), 4,90 (d), 3,23 (d), 3,21-3,08 (m), 3,05 (s), 3,03-2,93 (m), 1,64 (s), 1,59-1,47 (m), 1,04-0,90 (m), 0,69-0,55 (m).
MC (m/z) 791,0 [M+H]+.
Пример 192.
Синтез (S)-N-( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(5-гидрокси-2-метил-Ш-индол-3ил)ацетамида (192).
Титульное соединение (192) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(5-гидрокси-2-метил-Ш-индол-3ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dA δ 7,63 (dd), 7,46 (dd), 7,13-7,03 (m), 7,03-6,92 (m), 6,74-6,54 (m), 6,46 (d), 6,35 (d), 6,26 (d), 5,29-5,18 (m), 5,04-4,89 (m), 3,47 (d), 3,43 (s), 3,22 (d), 3,18-3,08 (m), 2,97 (s), 2,952,75 (m), 2,31 (s), 2,28 (s), 1,65 (s).
MC (m/z) 761,5 [M+h]+.
Пример 193.
Синтез (S)-N-( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)-2-(5-фтор-1 Н-индол-3 -ил)ацетамида (193).
Титульное соединение (193) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-dA δ 7,63 (d), 7,53-7,43 (m), 7,34-7,24 (m), 7,18-7,06 (m), 7,02 (dd), 6,916,77 (m), 6,74-6,64 (m), 6,64-6,56 (m), 6,49 (d), 6,43-6,30 (m), 5,26-5,16 (m), 5,05-4,95 (m), 3,64-3,39 (m), 3,24 (s), 3,23 (s), 3,14-2,80 (m), 1,64 (s).
MC (m/z) 749,5 [M+H]+.
- 176 035127
Пример 194.
194
Синтез (S)-N-( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Н-индазол-7 -ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(5-метокси-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3ил)ацетамида (194).
Титульное соединение (194) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(5-метокси-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин3-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,32-8,20 (m), 7,77-7,59 (m), 7,56-7,49 (m), 7,17 (dd), 7,09-6,97 (m), 6,94 (d), 6,72 (d), 6,57-6,48 (m), 6,38 (d), 6,29 (d), 5,29-5,17 (m), 5,12-5,00 (m), 4,18-4,14 (m), 4,03 (d), 3,693,45 (m), 3,29-3,18 (m), 3,20-3,03 (m), 3,03-2,90 (m), 1,65 (s).
MC (m/z) 762,3 [M+H]+.
Пример 195.
195
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Шиндазол-7 -ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-фенилпропанамид (195).
Титульное соединение (195) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-фенилпропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 7,71 (dd), 7,63-7,42 (m), 7,37-7,05 (m), 6,81-6,72 (m), 6,69 (d), 6,676,52 (m), 6,49 (d), 6,47-6,39 (m), 6,35-6,24 (m), 5,28-5,22 (m), 5,08-5,00 (m), 5,00-4,95 (m), 3,72-3,49 (m), 3,39 (s), 3,29-3,22 (m), 3,18-2,95 (m), 2,91 (s), 2,88-2,84 (m), 2,81 (s), 1,64 (s), 1,35 (dd), 1,32-1,19 (m).
MC (m/z) 706,8 [M+H]+.
Пример 196.
Синтез N-((S)-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Шиндазол-7 -ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(4,7-диметил-2-оксоиндолин-3ил)ацетамида (196).
Титульное соединение (196) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(4,7-диметил-2-оксоиндолин-3ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 7,69-7,61 (m), 7,61-7,41 (m), 7,16 (d), 7,12-7,06 (m), 7,03 (d), 6,896,76 (m), 6,76-6,68 (m), 6,67 (d), 6,64-6,54 (m), 6,49 (d), 6,43-6,36 (m), 6,34 (d), 5,18 (s), 5,14-5,06 (m), 4,834,75 (m), 3,67-3,57 (m), 3,57-3,43 (m), 3,36 (s), 3,25 (dd), 3,21-3,11 (m), 3,10-2,97 (m), 2,97-2,68 (m), 2,352,06 (m), 1,71-1,59 (m).
MC (m/z) 116,1 [M+H]+.
- 177 035127
Синтез (8)-К-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3метилбут- 1-ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)-2-(4-этилпиперазин-1 -ил)ацетамида (197).
Титульное соединение (197) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(4-этилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dp δ 7,75 (dd), 7,54 (dd), 7,35 (d), 7,27 (d), 7,20 (d), 6,82 (d), 6,80-6,73 (m), 6,69-6,62 (m), 6,50-6,37 (m), 5,47-5,39 (m), 5,07 (dd), 3,40 (s), 3,27 (s), 3,23-2,87 (m), 1,63 (s), 1,35 (td).
MC (m/z) 729,0 [M+H]+.
Пример 198.
Пример 197.
197
Синтез (S)-2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-N-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1Hиндазол-7-ил) -6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)ацетамида (198).
Титульное соединение (198) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(бензо^]изоксазол-3-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 7,72-7,63 (m), 7,60 (d), 7,59-7,49 (m), 7,37-7,30 (m), 7,31-7,24 (m), 7,16 (d), 7,11 (d), 7,00 (d), 6,74-6,66 (m), 6,58 (d), 6,47-6,38 (m), 5,30-5,22 (m), 5,07-4,95 (m), 3,93-3,76 (m), 3,24 (s), 3,21-3,10 (m), 3,08-2,93 (m), 1,65 (s).
MC (m/z) 733,2 [m+H]+.
Пример 199.
Синтез (S)-N-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(5,6-диметил-1 H-бензо^имидазол-1 ил)ацетамида (199).
Титульное соединение (199) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(5,6-диметил-Ш-бензо^]имидазол-1ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-dp δ 9,19 (s), 9,07 (s), 7,74 (dd), 7,63-7,50 (m), 7,49-7,33 (m), 7,27 (s), 7,24-6,99 (m), 6,74-6,56 (m), 6,47-6,34 (m), 5,38-5,29 (m), 5,22-4,91 (m), 4,03 (s), 3,25 (d), 3,23-3,19 (m), 3,14 (s), 3,09-2,95 (m), 2,52-2,38 (m), 1,65 (s).
MC (m/z) 761,1 [M+H]+.
- 178 035127
Пример 200.
Синтез (S)-N-( 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-1 Н-индазол-7-ил)-6-(3 -гидрокси-3 метилбут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(нафталин-2-ил)ацетамида (200).
Титульное соединение (200) получали в виде смеси атропоизомеров согласно способу, представленному для синтеза 10A из примера 10, с применением 19F и 2-(нафталин-2-ил)уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,86-7,69 (m), 7,69-7,62 (m), 7,59 (s), 7,55-7,49 (m), 7,50-7,37 (m), 7,34 (d), 7,25-7,19 (m), 7,10 (dd), 6,99 (d), 6,84 (d), 6,71-6,62 (m), 6,60-6,57 (m), 6,55 (dd), 6,47-6,34 (m), 5,24-5,16 (m), 5,02 (t), 3,64-3,44 (m), 3,24 (s), 3,20 (s), 3,18-3,11 (m), 3,10 (d), 3,03-2,93 (m), 1,64 (s).
MC (m/z) 742,8 [M+H]+.
Пример 201.
Препаративный синтез (S)-N-(1-(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3 -метилбут-1 -инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 -дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3 (дифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (19G).
Синтез бицикло[3.1.0]гексан-3-ола (19AB).
Et2Zn (1 M в гексане, 2,37 л, 2,37 моль) по каплям добавляли к раствору соединения 19AA (100 г, 1,19 моль) в ДХМ (800 мл) в атмосфере N2 при 0-5°C. Смесь перемешивали при 0-5°C в течение 30 мин, затем по каплям добавляли CH2I2 (636 г, 2,37 моль) в ДХМ (200 мл) в течение 1 ч при 0-5°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь медленно добавляли к ледяному вод. NH4Cl (1,5 л). Смесь фильтровали. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2 лх3). Объединенный органический слой высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного осадка, который очищали при помощи дистилляции (20 мм рт.ст., 80-82°C) с получением соединения 19AB. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,35 (t, J=6,4 Гц, 1H), 2,10-2,06 (m, 2H), 1,70 (d, J=14,0 Гц, 2H), 1,65 (s, 1H), 1,27-1,24 (m, 2H), 0,52-0,47 (m, 2H).
Синтез бицикло[3.1.0]гексан-3-она (19AC).
К раствору K2Cr2O7 (240 г, 0,82 моль) в Н2О (2 л) по каплям добавляли H2SO4 (240 г, 2,45 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Систему охлаждали до 0°C, по каплям добавляли соединение 19AB (100 г, 1,02 моль) в ТВМЕ (2 л). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали ТВМЕ (1 Lx3). Объединенный органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали при
- 179 035127 помощи дистилляции (20 мм рт.ст., 60-62°C) с получением соединения 19AC.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,57-2,52 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 2H), 0,88-0,85 (m, 1H), 0,08-0,01 (m, 1H).
Синтез 2-(2,2-дифторацетил)бицикло[3.1.0]гексан-3-она (19AD).
К раствору соединения 19AC (100 г, 1,04 моль) в ТГФ (1 L) по каплям добавляли LDA (700 мл, 1,05 моль, 1,5 М в ТГФ) добавляли в атмосфере N2 в течение 2 ч. Полученную смесь перемешивали 1 ч при 78°C. По каплям добавляли этилдифторацетат (142 г, 1,14 моль) в ТГФ (500 мл) добавляли в течение 1 ч, и реакционную смесь перемешивали 1 ч при -78°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водной 1н. HCl (1,5 л) и затем разделяли между EA (1,0 л) и водной лимонной кислотой (300 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Растворители удаляли под вакуумом с получением соединения 19AD, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,17 (t, J=53,6 Гц, 1H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,25-2,24 (m, 1H), 1,70-1,69 (m, 1H), 1,22-1,14 (m, 1H), 0,31-0,27 (m, 1H).
Синтез 3-(дифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразола (19AE).
N2H4H2O (104 г, 2,08 моль) по каплям добавляли в течение 30 мин. к раствору соединения 19AD (380 г, 2,08 моль) в EtOH (4 л) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом, затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ: EA=10:1-5:1) с получением соединения 19AE.
MC (m/z): 171,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,74 (t, J=55,6 Гц, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 2H), 1,14-1,08 (m, 1H), 0,30-0,27 (m, 1H).
Синтез этил-2-(3-(дифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2е]пиразол-1-ил)ацетата (19AF).
К раствору соединения 19AE (201 г, 1,18 моль) в ДМФА (2 л) добавляли этилбромацетат (207 г, 1,24 моль) и Cs2CO3 (404 г, 1,24 моль) одной порцией при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в H2O (4 л) и затем экстрагировали EA (2 лх3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2 лх3), высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ: EA=20:1-8:1) с получением смеси изомеров алкилирования N1 и N2. Дополнительная очистка от РЕ/EA (10/1) позволяла получить соединение 19AF.
MC (m/z).
257,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,61 (t, J=55,2 Гц, 1H), 4,70 (dd, J=17,2, 11,2 Гц, 2H), 4,23 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,91 (dd, J=16,0, 6,0 Гц, 1H), 2,72 (d, J=16,4 Гц, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-1,07 (m, 1H), 0,33-0,30 (m, 1H).
Синтез этил-2-(3-(дифторметил)-5-оксо-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2е]пиразол-1-ил)ацетата (19AG).
Соединение 19AF (102 г, 0,39 моль) и целит 545 (390 г) добавляли к циклогексану (3,5 л), и смесь перемешивали при 10°C. Одной порцией добавляли PDC (599 г, 1,59 моль) и затем по каплям ТВНР (289 мл, 1,59 моль) в течение 30 мин. при 10°C. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит, и отфильтрованный осадок промывали EtOAc (600 мл). Объединенный органический слой перемешивали с насыщенным водным Na2S2O3 (1000 мл) в течение 1 ч. Органический слой отделяли и подвергали воздействию полунасыщенного FeSO4 (300 мл), промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворители удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали от РЕ (300 мл) с получением соединения 19AG.
MC (m/z): 271,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,67 (t, J=54,8 Гц, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,23 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,79-2,78 (m, 1H), 2,59-2,56 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,28 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Синтез этил-2-(3-(дифторметил)-4,4a-дигидроспиро[циклопропа[3,4]циклопеита[1,2-c]пиразол-5,2'[ 1,3]дитиолан] -1 ^Щ-ил^^тата (19AH).
К соединению 19AG (148,5 г, 0,55 моль) в ДХМ (2,0 л) одной порцией добавляли этан-1,2-дитиол (88,0 г, 0,94 моль), и раствор перемешивали при комнатной температуре. К указанному раствору добавляли BF3.2AcOH (175,8 г, 0,94 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Систему охлаждали до 0°C и гасили насыщенным водным NaHCO3 (1000 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (500 мл) и высушивали над Na2SO4. Растворители удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ: EtOAc=30:1-10:1) с получением соединения 19AH.
MC (m/z): 347,1 [M+H]+.
- 180 035127 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,61 (t, J=55,0 Гц, 1H), 4,90 (dd, J=17,2, 10,8 Гц, 2H), 4,21 (q, J=4,8 Гц,
2H), 3,51-3,45 (m, 4H), 2,60-2,58 (m, 1H), 2,43-2,42 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 4H), 0,63-0,61 (m, 1H).
Синтез этил-2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-е]пиразол-1-ил)ацетата (19AI).
Раствор DBDMH (99 г, 0,35 моль) в сухом ДХМ (120 мл) охлаждали до -78°C в тефлоновом сосуде. По каплям добавляли HF/Py (120 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор соединения 19AH (40 г, 0,12 моль) в сухом ДХМ (80 мл) в течение 15 мин. при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при указанной температуре, затем медленно нагревали до -30°C и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь медленно выливали в вод. NaHCO3 (500 мл) и экстрагировали EA (500 мл х3). Объединенный органический слой промывали 10% вод. Na2S2O3 (500 мл), солевым раствором (500 мл) и высушивали над Na2SO4. Растворители удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали при помощи колоночной хроматографии (РЕ: EA=80: 1 к 50: 1) с получением соединения 19AI.
MC (m/z): 293,2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,63 (t, J=54,8 Гц, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,24 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,48-2,45 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 1H), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,13-1,12 (m, 1H).
Синтез 2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (19AJ).
К раствору соединения 19AI (50 г, 171 ммоль) в ТГФ (87,5 мл) и MeOH (350 мл) добавляли раствор LiOH (6,2 г, 257 ммоль) в H2O (350 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали для удаления большей части ТГФ и MeOH, водный слой подкисляли 1H HCl до достижения pH 23, затем экстрагировали EA (600 мл х2).
Органическую фазу разделяли и объединяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 19AJ.
2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2е]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (19AK) и 2-((3bR,4aS)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-Ш-циклопропа^Щциклопен^ 1,2-е]пиразол-1-ил)уксусная кислота (19AL).
Соединение 19AJ отделяли при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) (ChiralPak IC-10 u, 300x50 мм I.D., подвижная фаза: CO2/изопропанол (0,1% NH3.H2O), 35% градиент, скорость потока 200 мл/мин., температура колонки 38°C, детектирование при 220 нМ) с получением соединения 19AK (79,3 г) и 19AL (80,8 г).
19AK:
MC (m/z): 265,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 13,43 (br, 1H), 7,04 (t, J=54,0 Гц, 1H), 4,99-4,87 (m, 2H), 2,62-2,57 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 1H), 0,96 (s, 1H).
19AL:
MC (m/z): 265,0 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 13,42 (br, 1H), 7,04 (t, J=54,0 Гц, 1H), 4,99-4,88 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 1H), 0,97 (s, 1H).
- 181 035127
Синтез 3,6-дибром-2-(дибромметил)пиридина (5A).
К перемешиваемому раствору 3,6-дибром-2-метилпиридина (200,0 г, 797,06 ммоль) в CCl4 (4000 мл) добавляли бензоилпероксид (192,89 г, 797,06 ммоль) и затем NBS (565,0 г, 3188,0 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления полученную реакционную смесь перемешивали в присутствии лампы белого света мощностью 400 ватт при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, фильтровали и промывали CCl4 (2x800 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением и дополнительно очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением 0-5% EA в гексане в качестве элюента с получением соединения 5A.
MC (m/z): 409,66 [M+H]+.
Синтез 3,6-дибромпиколинальдегида (5B).
К раствору соединения 5A (100,0 г, 244,67 ммоль) в EtOH (1000 мл) при 80°C, по каплям добавляли водный нитрат серебра (103,9 г, 611,6 ммоль, в 300 мл воды) в течение 1 ч при той же температуре. После завершения добавления полученную реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение еще 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали под пониженным давлением, и полученное неочищенное вещество разбавляли водой (1000 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x400 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x400 мл), высушивали над сульфатом натрия и отгоняли под пониженным давлением с получением соединения 5B.
MC (m/z): 265,96. [M+H]+.
Синтез ^,2)-К-((3,6-дибромпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5C).
К перемешиваемому раствору соединения 5B (68,0 г, 256,7 ммоль) в ДХМ (1400 мл), добавляли безводный сульфат меди(П) (102,3 г, 641,75 ммоль) и затем ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид (37,3 г, 308,0 ммоль) при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (100 мл). Элюент выпаривали под пониженным давлением. Полученное неочищенное соединение перекристаллизовывали из диэтилового эфира (300 мл) с получением соединения 5C.
MC (m/z) 368,86 [M+H]+.
Синтез ^)-К-(^)-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (5D).
К перемешиваемому раствору соединения 5C (20,0 г, 54,33 ммоль) в сухом ТГФ (300 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор бромида 3,5-дифторбензилмагния (260,8 мл, 0,2 М в простом эфире, 65,20 ммоль) в течение 1ч при -78°C. После завершения добавления полученную реакционную смесь переме
- 182 035127 шивали при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водным NH4Cl (200 мл) при той же температуре. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4. Растворитель отгоняли под пониженным давлением, и полученное неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением 0-18% EA в гексане в качестве элюента с получением соединения 5D.
MC (m/z) 496,99 [M+H]+.
Синтез гидрохлорида ^)-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этанамина (5E).
К раствору соединения 5D (53 г, 107 ммоль) в метаноле (100 мл) медленно добавляли 4н. HCl в диоксане (30 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции летучие вещества удаляли под вакуумом. Полученное твердое вещество суспендировали в эфире (200 мл) и собирали путем фильтрации с получением соединения 5E.
MC (m/z) 393,17 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этилкарбамата (14A).
К суспензии соединения 5E (5 г, 11,7 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,1 г, 14 ммоль) и триэтиламин (2,4 г, 23 ммоль) при комнатной температуре. После завершения реакции, летучие вещества удаляли под вакуумом. Полученный осадок растворяли в EtOAc и промывали насыщенным водным хлоридом аммония и солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли под пониженным давлением, и полученное неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением этилацетата в гексане в качестве элюента с получением соединения 14A.
MC (m/z) 492,96 [M+H]+.
Синтез ( S)-трет-бутил( 1 -(3 -бром-6-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5 дифторфенил)этил)карбамата (14B).
Раствор соединения 14A (570 мг, 1,16 ммоль), 3-метилбутинола (179 мкл, 1,74 ммоль), CuI (6 мг, 0,03 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (20 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламина (0,5 мл) в ТГФ (2 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Полученный раствор затем нагревали при 35°C в течение 2 ч. После завершения реакции смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным NH4Cl, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4. Растворитель отгоняли под пониженным давлением, и полученное неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением этилацетата в гексане в качестве элюента с получением соединения 14B.
MC (m/z) 496,90 [M+H]+.
Синтез ^)-трет-бутил-1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-3 -(метилсульфонамидо)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 гидрокси-3 -метилбут-1 -инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этилкарбамата (19E).
B колбу с 14B (4000 мг, 8,075 ммоль) в диоксане (150 мл) и ДМФА (75 мл) добавляли \-(4-\лор-1метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазол-3-ил)метансульфонамид (3114 мг, 8,075 ммоль), 1H бикарбонат натрия (20,2 мл, 20,2 ммоль) и дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладий(П) (715,3 мг, 0,97 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N2 в течение 30 мин и затем перемещали в масляную ванну при 150°C на 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, растворяли в EtOAc (300 мл) и дважды промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, кон- 183 035127 центрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением 50-90%
EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 19E.
MC (m/z) 614,1 [M+H]+.
Синтез ТФУ соли (8)-Х-(7-(2-(1-амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1инил)пиридин-3 -ил)-4-хлор-1 -метил-1 H-индазол-З -ил)метансульфонамида (19FF).
B колбу с 19E (1 г, 1,48 ммоль) добавляли 10 мл 40% ТФУ в дихлорметане. Смесь нейтрализовали при помощи NaHCO3 (вод) и экстрагировали EtOAc (200 мл дважды). Органический слой концентрировали и высушивали с получением 0,85 г требуемого продукта 19FF, который использовали без дальнейшей очистки.
MC (m/z) 574,4 [M+H]+.
Синтез (S)-N-(1-(3-(4-хлор-1-метил-3-(метилсульфонамидо)-1H-индазол-7-ил)-6-(3-гидрокси-3метилбут-1-инил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(дифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида (19G).
B колбу с 19FF (850 мг, 1,48 ммоль) и DIEA (0,5 мл, 2,96 ммоль) в 20 мл ДМФА медленно добавляли 19AK (350 мг, 1,33 ммоль) и HATU (507 мг, 1,33 ммоль) в 10 мл ДМФ при 0°C. Смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали NaHCO3. Органический слой концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии с применением 50-80% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 19G.
MC (m/z) 820,8 [M+H]+.
Пример 202.
Ниже проиллюстрированы типичные фармацевтические лекарственные формы, содержащие соединение формулы I (соединение X), для терапевтического или профилактического применения у человека.
(i) Таблетка 1 мг/таблетке
Соединение Х= 100,0
Лактоза 77,5
Повидон 15,0
Кроскармеллоза натрия Микрокристаллическая 12,0
целлюлоза 92,5
Стеарат магния 10 300,0
(н) Таблетка 2 мг/таблетке
Соединение Х= Микрокристаллическая 20,0
целлюлоза 410,0
Крахмал Карбоксиметилкрахмал 50,0
натрия 15,0
Стеарат магния χο 500,0
(iii) Капсула мг/капсуле
Соединение Х= Коллоидный диоксид кремния Лактоза Желатинизированный крахмал Стеарат магния 10,0 1.5 465.5 120,0 10 600,0
(iv) Инъекция 1 (1 мг/мл) мг/мл
Соединение Х= (форма свободной кислоты)
Двухосновный фосфат натрия Одноосновный фосфат натрия Хлорид натрия
1,0Н раствор гидроксида натрия (pH доведен до 7,0-7,5)
Вода для инъекций
1Д 12,0
0,7
4,5 в достаточном кол-ве в достаточном кол-ве на 1 мл
- 184 035127 (у) Инъекция 2 (10 мг/мл) мг/мл
Соединение Х= (форма свободной
кислоты) Одноосновный фосфат натрия Двухосновный фосфат натрия Полиэтиленгликоль 400 1,0Н раствор гидроксида натрия (pH доведен до 7,0-7,5) Вода для инъекций 10,0 о,з 1,1 200,0 в достаточном кол-ве в достаточном кол-ве на 1 мл
(vi) Аэрозоль Соединение Х= Масляная кислота Трихлормонофторметан Дихлордифторметан Дихлортетрафторэтан мг/упаковку 20,0 10,0 5,000,0 10,000,0 5,000,0
Приведенные выше составы могут быть получены при помощи общепринятых способов, хорошо известных в области фармацевтики.
Все ссылки, включая публикации, патенты и патентные документы, включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы каждый из них был отдельно включен посредством ссылки. Настоящее изобретение описано на примере различных конкретных и предпочтительных вариантов реализации и способов. Тем не менее, следует понимать, что можно производить многие изменения и модификации в рамках сущности и объема настоящего изобретения.
Использование формы единственного числа и сходных форм в контексте настоящего описания (в особенности в контексте нижеследующей формулы изобретения) следует рассматривать как включающее формы единственного и множественного числа, если в настоящем описании не указано иное или контекст явно не противоречит этому. Все способы, описанные в настоящем патенте, могут быть применены в любом подходящем порядке, если не указано иное или контекст явно не противоречит этому. Предполагается, что применение любого и всех примеров или формулировок, используемых для приведения примеров (например, такой как, предпочтительный, предпочтительно), приведенных в настоящем патенте, служит исключительно для дополнительного иллюстрирования содержания заявки и не представляет собой ограничения объема формулы изобретения. Никакие формулировки в настоящем описании не следует рассматривать как обозначающие какой-либо незаявленный элемент как ключевой для применения на практике настоящего описания.
Альтернативные варианты реализации изобретения, описанного в приведенной формуле изобретения, описаны в настоящем патенте, включая лучший способ осуществления изобретения, известный авторам настоящего изобретения. Среди них среднему специалисту в данной области станут очевидны вариации раскрытых вариантов реализации после прочтения вышеизложенного описания. Авторы настоящего изобретения предполагают, что специалисты в данной области применят такие вариации сообразно обстоятельствам (например, путем изменения или комбинирования признаков или вариантов реализации); также авторами настоящего изобретения предполагается применение изобретения, отличное от конкретно описанного в настоящем патенте.
Соответственно, настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта настоящего изобретения, приведенные в прилагаемой формуле изобретения, в установленных соответствующим законом пределах. Более того, любая комбинация описанных выше элементов во всех возможных вариациях входит в объем настоящего изобретения, если в описании не указано иное или если контекст явным образом не противоречит этому.
Применение отдельных числовых значений принимается за приближенные значения, как если бы перед указанными значениями находилось слово примерно или приблизительно. Сходным образом, числовые значения в различных диапазонах, указанных в настоящем патенте, если отдельно не указано иное, принимаются за приближенные значения, как если бы перед минимальными и максимальными значениями в указанных диапазонах находилось слово примерно или приблизительно. Таким образом, для достижения по существу тех же результатов, как при значениях внутри диапазонов, могут быть использованы вариации выше и ниже указанных диапазонов. B настоящей заявке термины примерно и приблизительно в отношении числового значения имеют обычные значения для среднего специалиста в области, к которой раскрываемый предмет изобретения наиболее близок, или в области, относящейся к рассматриваемому диапазону и элементу. Степень расширения относительно строгих числовых границ зависит от многих факторов. Например, некоторые из рассматриваемых факторов включают критичность элемента и/или эффекта, который данная величина изменчивости окажет на воплощение заявленного объекта изобретения, а также другие факторы, которые необходимо учитывать, известные специалистам в данной области. B настоящей заявке применение различающихся количеств значащих цифр для различных числовых значений не подразумевается как ограничение того, как использование слов пример
- 185 035127 но и приблизительно послужит для расширения конкретного числового значения или диапазона. Также предполагается, что описание диапазонов представляет собой непрерывный диапазон значений, включающий любое значение между минимальным и максимальным значениями, а также расширение диапазона посредством использования термина примерно или приблизительно. Таким образом, предполагается, что перечисление диапазонов значений в настоящем патенте служит лишь в качестве сокращенного способа отдельного упоминания каждого отдельного значения, входящего в диапазон, если в настоящем патенте не указано иное, и что каждое отдельное значение включено в настоящее описание, как если бы оно было упомянуто отдельно. Согласно одному аспекту, примерное значение включает и подразумевает указанное значение по существу. Например, примерно х включает и подразумевает х по существу. Следует понимать, что любые диапазоны, отношения и диапазоны отношений, которые могут быть сформированы любыми из значений или данных, приведенных в настоящем документе, или получены из них, представляют дополнительные варианты реализации настоящего изобретения и включены как часть описания, как если бы они были изложены напрямую. Сюда входят диапазоны, которые могут быть сформированы с включением или без включения конечного верхнего и/или нижнего значения. Соответственно, среднему специалисту в области, наиболее близкой к конкретному диапазону, отношению и диапазону отношений, будет понятно, что многие такие значения однозначно могут быть получены из представленных в настоящем описании данных.
Варианты реализации
Ниже представлены конкретные варианты реализации.
Вариант реализации I-1. Соединение формулы I
R1 R2
I Н I
R3aK/NX>
R3b J
I в котором А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий один или два атома азота, причем указанный 6-членный моноциклический гетероарил замещен одной Z1-группой в показанном положении, одной Z2-группой, и необязательно замещен одной или более (например, 1 или 2) Z3-группами;
R1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл R1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z4-группами;
R2 представляет собой фенил, 5-членный моноциклический гетероарил, 6-членный моноциклический гетероарил или (C3-C7)карбоцикл, где любой фенил, 5-членный моноциклический гетероарил, 6членный моноциклический гетероарил или (C3-C7)карбоцикл R2 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z5-группами;
каждый R3a и R3b независимо выбран из H, галогена, (СгС3)алкила и (C1-C3)галогеналкила или R3a выбран из H, (С1-С3)алкила и (С1-С3)галогеналкила, и R3b выбран из -OH и -CN;
Z1 выбран из 6-12-членного арила, 5-14-членного гетероарила и 3-14-членного гетероцикла, где любой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил и 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1a или Z1b;
каждый Z1a независимо выбран из (С3-С7)карбоцикла, 6-12-членного арила, 5-12-членного гетероарила, 3-12-членного гетероцикла, галогена, -СН -ORn1, -ОС(О^р1, -OQO^R^R14, -SRn1, -S(O)Rp1 c/ΛΛλ ГАЫ Q/fNA ΡΡ1 Q/Wi NTP^D1*1 NTP^D1*1 NTP^Cf^Pp1 NTPn1Cn PP1 NIPn1 CONIP0!1 Pr1 NIPn1QfO\ pP1 -SlOhOH, -SCOhR , -SCObNR R , -NR R , -NR ^R , -NR CO2R , -NR ШЖ R , -NR SIOhR , хтпЦ1с/м\ /~\т>p1 xtdn1 c zz~\\ χττ>4^>γ1 χτ/τ /'''/а\ат>п1 /^/r4VN.TT>q1r>r1 c zz~\\ λτηn1 p1 ~
-NR S(O)2Or , -NR S(ObNR4 R , NO2, <(O)R , -uOjOR , -uOlNR4 R и -S(ObNR MR^ где любой (С3-С7)карбоцикл, 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероцикл Z1a необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c или Z1d-группами;
каждый Z1b независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила и (С2-С8)алкинила, где любой (С1С8)алкил, (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Z1b необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c-группами;
каждый Z1c независимо выбран из (С3-С7)карбоцикла, фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, 3-7-членного гетероцикла, галогена, -GN, -ORn2, -OQO)Rp2, -OQO^R^R1'2, -SRn2, -S(O)Rp2, СГГЙ ΓΊΐ! 2/ΎΎ\ Pp2 Х1Рс12Рг2 Х1Рс12Рг2 NIPn2COPpl2 NIPn2CO pp2 NI Pn2CONI PCI2P2 NIPn2QfO\ pp2
-S(O)2OH, -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR R , -NR COR , -NR CO2R , -NR CONR R , -NR S(O)2R , хтпП^^^^х mdp2 \τηn2ct\TT»q2nr2 xtc\ z,_i/z~\\T>n2 г’/а\А'пп2 ^^~wxTT>q^T'>r2 _ _i. r x — —
-NR S(ObORF , -NR S(O2NR R , NO2, <(O)R , <(O)OR , -C(O)NR R , галогенфенила, 5-6-членного галогенгетероарила, 3-7-членного галогенгетероцикла и (С1-С8)гетероалкила;
каждый Z1d независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила и (С1С8)галогеналкила;
каждый Rn1 независимо выбран из H, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3- 186 035127
С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила и фенила, где любой (C3-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл, 5-6-членный моноциклический гетероарил и фенил
Rn1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c или Z1d-группами, и где любой (Ц-СДалкил, (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Rn1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c-группами;
каждый Rp1 независимо выбран из (C1-C8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила и фенила, где любой (С3-С7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл, 5-6-членный моноциклический гетероарил и фенил Rp1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c или Z1d-группами, и где любой (СгСДалкил, (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Rp1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c-группами;
каждый Rq1 и Rr1 независимо выбран из H, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила и фенила, где любой (С3-С7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл, 5-6-членный моноциклический гетероарил и фенил Rq1 или Rr1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c или Z1d-группами, и где любой (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Rq1 или Rr1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c-группами, или Rq1 и Rr1 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем указанный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c или Z1d-группами;
каждый Rn2 независимо выбран из H, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила, фенила, галогенфенила, 5-6-членного моноциклического галогенгетероарила, 3-7-членного галогенгетероцикла, (С1С8)галогеналкила и (С1-С8)гетероалкила;
каждый Rp2 независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила, фенила, галогенфенила, 5-6-членного моноциклического галогенгетероарила, 3-7-членного галогенгетероцикла, (С1С8)галогеналкила и (С1-С8)гетероалкила;
каждый Rq2 и Rr2 независимо выбран из H, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила, фенила, галогенфенила, 5-6-членного моноциклического галогенгетероарила, 3-7-членного галогенгетероцикла, (С1С8)галогеналкила и (С1 -С8)гетероалкила, или Rq2 и Rr2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл;
Z2 выбран из (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, 6-12-членного арила, 5-12-членного С-связанного гетероарила, 3-12-членного С-связанного гетероцикла, -QOIR”3 и -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный С-связанный гетероарил и 3-12-членный С-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2b или Z2c-группами, и где любой (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Z2 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2c-группами;
каждый Z2a независимо выбран из (С3-С7)карбоцикла, 6-12-членного арила, 5-12-членного гетероатэтт-го ΉΊ u-TPuuorn T^TArw-iTTTTifTTQ τΏττητΆτια CNT ПР14 Hfvrvvpp4 Γ>ΓΥΓ1ΥΚΠ^4Ργ4 QPn4 QiTWRp4 рила, 3-12-членного гетероцикла, галогена, -cn, -or , -ос(О)к , -ос(о)пк r , -sr , -S(O)R , S(O) on S(O) pp4 S(O) Nrpq4pr4 Nipq4Pr4 ntp14copp4 ntpi14corp4 NTPn4coNTpq4Pr4 ырп4^(О) pp4
-S(O)2OH, -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR R , -NR COR , -NR CO2R , -NR CONR R , -NR S(O)2R , NTDn4S(O) O?p4 NRn4S(O) NT?q4T?r4 NO C(O)T?n4 C(O)OT?n4 ττ C(O)NT?q4T?r4 г-гл тгихбптх (C
-NR S(O)2OR , -NR S(O)2-NR R , NO2, -C(O)R , -C(O)OR и -C(O)NR R , где любой (C3С7)карбоцикл, 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероцикл Z2a необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2b или Z2c-группами;
каждый Z2b независимо выбран из (С1-С4)алкила, (С1-С4)гетероалкила и (С1-С4)галогеналкила;
каждый Z2c независимо выбран из галогена, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, S(O) OH S(O) T?p4 S(O) NT?q4T?r4 ЫТ?л4Т?г4 NRn4CO?p4 NRn4CO T?p4 КЮСОКИ'в4 NRn4S(O) T?p4
-S(O)2OH, -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NRq R , -NR COR , -NR CO2R , -NR CONR R , -NR S(O)2R , NTPn4S(O) OPp4 NTPn4S(O) NTpq4Pr4 NTO C(O)Pn4 C(O)OPn4 TT CfOWPlV4·
-NR S(O)2OR , -NR S(O)2NR R , NO2, -C(O)R , -C(O)OR и -C(O)NR R ;
каждый Rn3 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С3-С7)карбоцикла, 3-12членного гетероцикла, 5-12-членного гетероарила и 6-12-членного арила, где любой (С3-С7)карбоцикл, 312-членный гетероцикл, 5-12-членный гетероарил и 6-12-членный арил Rn3 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2b или Z2c-группами, и где любой (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил и (С2-С4)алкинил R13 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2a-группами;
каждый Rq3 и Rr3 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С3-С7)карбоцикла, 3-12членного гетероцикла, 5-12-членного гетероарила и 6-12-членного арила, где любой (С3-С7)карбоцикл, 312-членный гетероцикл, 5-12-членный гетероарил и 6-12-членный арил Rq3 или Rr3 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2b или Z2c-группами, и где любой (С1-С4)алкил и (С2С4)алкенил Rq3 или Rr3 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2a-группами, или Rq3 и Rr3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или гетероарил, причем указанный гетероцикл или гетероарил необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2b или Z2c-группами;
каждый Rn4 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С1С4)галогеналкила и (С1-С4)гетероалкила;
- 187 035127 каждый Rp4 независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, (С1С4)галогеналкила и (С1-С4)гетероалкила;
каждый Rq4 и Rr4 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, (С1С4)галогеналкила и (С1-С4)гетероалкила;
каждый Z3 независимо выбран из галогена, (С1-С4)алкила, -OH, -СЫ, (С1-С4)гетероалкила и (С1С4)галогеналкила;
каждый Z4 независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3Су)карбоцикла, галогена, -СЫ, -ORn5, -OQO)Rp5, -ОС(О)Ж^г5, -SRn5, -S(O)Rp5, -S(O)2OH, -S(O^Rp5, -S(o)2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, -NR^OR^, -NR^O^5, -KR^ONR^5, -NRn5S(O)2Rp5, -NRn5S(O)2ORp5, -NRn5S(O)2NRq5Rr5, NO2, ^(O)Rn5, -QO)ORn5 и -Сда5^, где любой (Сз-Су)карбоцикл Z4 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z4a или Z4b-группами, и где любой (С1С8)алкил, (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Z4 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z4a-группами;
каждый Z4a независимо выбран из галогена, -СМ, -ORn6, -OQO)^, -OQO^R^R1'6, -SRn6, -S(O)Rp6, -S(O)2OH, -S(O)2Rp6, -S(O)2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, -NR^OR^, -NR^O^6, -NRn6CONRq6Rr6, -NRn6S(O)2Rp6, n6 p6 n6 q6 r6 n6 n6 q6 r6
-NR S(O)2OR , -NR S(O)2NK R , NO2, ^(O)R , ^(O)OR и ^(O^NR R ;
каждый Z4b независимо выбран из (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенил (С2-С4)алкинила и (С1С4)галогеналкила;
каждый Rn5 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)гетероалкила, (С2С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
каждый Rp5 независимо выбран из (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)гетероалкила, (С2С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
каждый Rq5 и Rr5 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1С4)гетероалкила, (С2-С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
каждый Rn6 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)гетероалкила, (С2С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
каждый Rp6 независимо выбран из (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)гетероалкила, (С2С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
каждый Rq6 и R16 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1С4)гетероалкила, (С2-С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
каждый Z5 независимо выбран из (С1-С6)алкила, галогена, -СК и -ORn7, где любой (С1-С6)алкил Z5 необязательно замещен одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогена; и каждый Rn7 независимо выбран из H, (С1-С3)алкила, (С1-С3)галогеналкила и (С3-С7)карбоцикла;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Вариант реализации I-2. Соединение согласно варианту реализации I-1, представляющее собой соединение формулы Ia
R1 R2
la или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Вариант реализации 1-3. Соединение согласно варианту реализации I-1 или варианту реализации II-2, в котором каждый R3a и R3b представляет собой H.
Вариант реализации I-4. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-3, в котором R2 представляет собой фенил или 5-членный моноциклический гетероарил, причем любой фенил или 5членный моноциклический гетероарил R2 необязательно замещен одной или более Z5-группами.
Вариант реализации I-5. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-3, в котором R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более Z5-группами.
Вариант реализации I-6. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-5, в котором каждый Z5 представляет собой галоген.
Вариант реализации I-7. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-5, в котором каждый Z5 представляет собой фтор.
Вариант реализации I-8. Соединение согласно варианту реализации I-1 или варианту реализации I2, в котором R2 представляет собой 3,5-дифторфенил.
Вариант реализации I-9. Соединение согласно варианту реализации I-1, представляющее собой соединение формулы Ig
- 188 035127
Ig или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Вариант реализации I-10. Соединение согласно варианту реализации I-1, представляющее собой соединение формулы Ie
1е или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Вариант реализации I-11. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-10, в котором A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где любой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил A замещен одной /^группой в показанном положении, одной //-группой, и необязательно замещен одной или более /3-группами.
Вариант реализации I-12. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-10, в котором A представляет собой пиридинил, где любой пиридинил A замещен одной /^группой в показанном положении, одной /2-группой, и необязательно замещен одной или более /3-группами.
Вариант реализации I-13. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-12, в котором A замещен одной /1-группой в показанном положении и одной /2-группой.
Вариант реализации I-14. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-10, в котором A-/1 выбран из:
где каждый /3а независимо выбран из H и /3.
Вариант реализации I-15. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-10, в котором A-/1 выбран из:
σννν* члллг
z3a z2 где каждый /3а независимо выбран из H и /3.
Вариант реализации I-16. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-10, в котором A-/1 представляет собой:
- 189 035127
где каждый Z3a независимо выбран из H и Z3.
Вариант реализации I-17. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-10, в котором A-Z1 представляет собой:
где Z3a выбран из H и Z3.
Вариант реализации I-18. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-10, в котором A-Z1 представляет собой:
σννχτ
Z3a где Z3a выбран из H и Z3.
Вариант реализации I-19. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-14 - I-18, в котором каждый Z3a представляет собой H.
Вариант реализации I-20. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-19, в котором Z1 выбран из фенила, 5-14-членного гетероарила и 3-14-членного гетероцикла, где любой фенил, 514-членный гетероарил и 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z -группами.
Вариант реализации I-21. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-19, в котором Z1 выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероцикла и 9-12-членного трициклического гетероцикла, где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл и 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z1b-группами.
Вариант реализации I-22. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-19, в котором Z1 выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероцикла и 9-12-членного трициклического гетероцикла, причем указанный 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл и 9-12-членный трициклический гетероцикл содержит 1-11 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл и 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z1b-группами.
Вариант реализации I-23. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-19, в котором Z1 выбран из 8-10-членного бициклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероцикла, где любой из 8-10-членного бициклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероцикла Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z1b-группами.
Вариант реализации I-24. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-19, в котором Z1 выбран из 8-10-членного бициклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероцикла, где указанный 8-10-членный бициклический гетероарил и 8-10-членный бициклический гетероцикл содержат 3-9 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой 8-10-членный бициклический гетероарил и 8-10-членный бициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z1b-группами.
Вариант реализации I-25. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-19, в котором Z1 выбран из фенила, Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, 1-оксоизоиндолинила, 4-оксо-3,4дигидрохиназолинила, 3-оксоспиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-ила, Ш-2-оксопиридинила и 2,4- 190 035127 диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинила, где любой фенил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, 1оксоизоиндолинил, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил, 3 -оксоспиро[циклопропан-1,1 '-изоиндолин] -ил, 1H2-оксопиридинил и 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил Z1 необязательно замещен одной или боZ1a '_y1b или Z -группами.
Вариант реализации I-26. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-19, в котором Z1 выбран из фенила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ила, 1-оксоизоиндолин-5-ила, 1-оксоизоиндолин4-ила, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-ила, 3'-оксоспиро[циклопропан-1,1 '-изоиндолин]-5'-ила, 1Н-2оксо-пиридин-4-ила и 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-8-ила, где любой фенил, 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил, 1-оксоизоиндолин-5-ил, 1-оксоизоиндолин-4-ил, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-ил, 3'оксоспиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-5'-ил, 1Н-2-оксо-пиридин-4-ил и 2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-8-ил Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z1Ь-группами.
Вариант реализации I-27. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-26, в котором каждый Z1a независимо выбран из галогена, -ORn1, NRq1Rr1, и -C(O)NRq1Rr1.
Вариант реализации I-28. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-26, в котором каждый Z1a независимо выбран из галогена и -C(O)NRq1Rr1.
Вариант реализации I-29. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-26, в котором каждый Rn1, Rq1 и Rr1 представляет собой Н.
Вариант реализации I-30. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-19, в котором Z1 выбран из:
Вариант реализации I-31. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-30, в котором Z2 выбран из (С2-С8)алкинила, 6-12-членного арила, 5-12-членного C- связанного гетероарила, 3-12членного С-связанного гетероцикла и -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный Ссвязанный гетероарил и 3-12-членный C-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен одной или более Z2b или Z2c-группами, и где любой (^^^алкинил Z2 необязательно замещен одной или более Z2cгруппами.
Вариант реализации I-32. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-30, в котором Z2 выбран из (^^^алкинила, фенила, 5-6-членного C-связанного моноциклического гетероарила, 810-членного C-связанного бициклического гетероарила, 8-10-членного C-связанного бициклического гетероцикла и -C(O)NRq3Rr3, где любой фенил, 5-6-членный C-связанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил и 8-10-членный C-связанный бициклический гетероцикл Z2 необязательно замещен одной или более Z2b или Z2c-группами, и где любой (^^^алкинил Z2 необязательно замещен одной или более Z2c-группами.
Вариант реализации I-33. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-30, в котором Z2 выбран из (^^^алкинила, фенила, 5-6-членного C-связанного моноциклического гетероарила, 810-членного C-связанного бициклического гетероарила, 8-10-членного C-связанного бициклического гетероцикла и -C(O)NRq3Rr3, причем указанный 5-6-членный C-связанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил и 8-10-членный C-связанный бициклический гетероцикл содержат 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома в системе колец, и где любой фенил, 5-6членный C-связанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил, 8-10-членный и C-связанный бициклический гетероцикл Z2 необязательно замещен одной или более Z2b или Z2c-группами, и где любой (^^^алкинил Z2 необязательно замещен одной или более Z2cгруппами.
Вариант реализации I-34. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-30, в котором Z2 выбран из 4-метилпентинила, фенила, пиридинила, 1Н-2-оксопиридинила, триазолила, 1оксоизоиндолинила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила и -C(O)NRq3Rr3, где любой фенил, пиридинил, 2оксопиридинил, триазолил, 1-оксоизоиндолинил и 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил Z2 необязательно замещен одной или более Z2b или Z2c-группами, и где любой 4-метилпентинил Z2 необязательно замещен одной или более Z2c-группами.
Вариант реализации I-35. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-30, в котором Z2 выбран из 4-метилпентин-1-ила, фенила, пиридин-4-ила, 1Н-2-оксо-пиридин-2-ила, триазол-4-ила, 1-оксоизоиндолин-6-ила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ила и -C(O)NRq3Rr3, где любой фенил, пиридин-4- 191 035127 ил, 2-гидроксипиридин-2-ил, триазол-4-ил, 1-оксоизоиндолин-6-ил и 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил Z2 необязательно замещен одной или более Z2b или Z2c-группами, и где любой 4-метилпентин-1-ил Z2 необязательно замещен одной или более Z2c-группами.
Вариант реализации I-36. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-35, в котором Z2 необязательно замещен одной или более Z2c-группами.
Вариант реализации I-37. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-36, в котором каждый Rq3 и Rr3 представляет собой H.
Вариант реализации I-38. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-37, в котором каждый Z2c независимо выбран из галогена, -ORn4 и -C(O)NRq4Rr4.
Вариант реализации I-39. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-38, в котором Rn4 представляет собой H или метил, и каждый Rq4 и Rr4 представляет собой H.
Вариант реализации I-40. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-30, в котором Z2 выбран из:
Вариант реализации I-41. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-10, в котором A-Z1 выбран из:
- 192 035127
Вариант реализации I-42. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-41, в котором R1 представляет собой 5-12-членный гетероарил, где любой 5-12-членный гетероарил R1 необязательно замещен одной или более /4-группами.
Вариант реализации I-43. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-41, в котором R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен одной или более /4-группами.
Вариант реализации I-44. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-41, в кото- 193 035127 ром R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где указанный 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил содержит 4-10 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой 8-12членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен одной или более /''-группами.
Вариант реализации I-45. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-41, в котором R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где указанный 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил содержит по меньшей мере одно частично ненасыщенное кольцо, и где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) /'-группами.
Вариант реализации I-46. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-41, в котором R1 имеет следующую формулу IIb:
IIb, где C совместно с двумя атомами углерода кольца B, к которым он присоединен, образует 3-7членный моноциклический карбоцикл, 5-8-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-8-членный бициклический гетероцикл, где любой 3-7-членный моноциклический карбоцикл, 5-8-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-8-членный бициклический гетероцикл C необязательно замещен одной или более (например 1, 2, 3, 4 или 5) /4-группами; и
В представляет собой 5 или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота;
V представляет собой C или N;
W представляет собой C/4c, N/4c или N;
X представляет собой C/4c, N/4c или N;
Y представляет собой C/4c, N или отсутствует;
связи, обозначенные штрихами, выбраны из одинарных связей и двойных связей, причем связи, обозначенные штрихами, V, W, X и Y выбраны таким образом, чтобы 5 или 6-членный моноциклический гетероарил B был ароматическим; и каждый /4c независимо выбран из H или /4.
Вариант реализации I-47. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-41, в котором R1 имеет следующую формулу IId:
nd, где C совместно с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует 3-7-членный моноциклический карбоцикл, 5-9-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-9-членный бициклический гетероцикл, где любой 3-7-членный моноциклический карбоцикл, 5-9-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-9членный бициклический гетероцикл C необязательно замещен одной или более (например 1, 2, 3, 4 или 5) /4-группами; и каждый /4c независимо выбран из H или /4.
Вариант реализации I-48. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-41, в котором R1 выбран из 3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразолила и 4,5,6,7тетрагидроиндазолила, где любой 3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразолил и 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил R1 необязательно замещен одной или более /4-группами.
Вариант реализации I-49. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-41, в котором R1 выбран из 3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ила и 4,5,6,7тетрагидроиндазол-1-ила, где любой 3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол1-ил и 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил R1 необязательно замещен одной или более /4-группами.
Вариант реализации I-50. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-49, в котором каждый /4 независимо выбран из (C1-C6)алкила и галогена, где любой (C1-C6)алкил /4 необязательно
- 194 035127 замещен одним или более атомами галогена.
Вариант реализации I-51. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 ром каждый Z4 независимо выбран из фтора, трифторметила и дифторметила.
Вариант реализации I-52. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 ром R1 выбран из:
- I-49,
- I-41, котокото-
Вариант реализации I-53. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 ром R1 выбран из:
- I-41, кото-
Вариант реализации I-54. Соединение согласно варианту реализации I-1, выбранное из:
- 195 035127
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Вариант реализации I-55. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, описанное в любом из вариантов реализации I-1 - I-54, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант реализации I-56. Способ лечения вирусной инфекции, вызванной Retroviridae, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов реализации I-1 - I-54 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Вариант реализации I-57. Способ по п.56, в котором вирусная инфекция, вызванная Retroviridae, представляет собой инфекцию, вызванную ВИЧ.
Вариант реализации I-58. Способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанного в любом из вариантов реализации I-1 - I-54, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингиби- 196 035127 торов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида и других лекарственных средств для лечения ВИЧ, и их комбинаций.
Вариант реализации I-59. Соединение формулы I, описанное в любом из вариантов реализации I-1 I-54, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в лекарственной терапии.
Вариант реализации I-60. Соединение формулы I, описанное в любом из вариантов реализации I-1 I-54, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции, вызванной Retroviridae, или вирусной инфекции, вызванной ВИЧ.
Вариант реализации I-61. Применение соединения, описанного в любом из вариантов реализации I1 - I-54 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, для применения в производстве лекарственного средства для лечения вирусной инфекции, вызванной Retroviridae, или вирусной инфекции, вызванной ВИЧ.
Вариант реализации I-62. Соединение или способ, описанные в настоящем патенте.
Также ниже представлены конкретные варианты реализации. Вариант реализации II-1. Соединение формулы I
R1 R2
I, в котором А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий один или два атома азота, причем указанный 6-членный моноциклический гетероарил замещен одной Z1-группой в показанном положении, одной Z2-группой, и необязательно замещен одной или более (например, 1 или 2) Z3-группами;
R1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл R1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z4-группами;
R2 представляет собой фенил, 5-членный моноциклический гетероарил, 6-членный моноциклический гетероарил или (C3-C7)карбоцикл, где любой фенил, 5-членный моноциклический гетероарил, 6членный моноциклический гетероарил или (C3-C7)карбоцикл R2 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z5-группами;
каждый R3a и R3b независимо выбран из H, галогена, (С1-С3)алкила и (C1-C3)галогеналкила или R3a выбран из H, (С1-Сэ)алкила и (С1-С3)галогеналкила, nR3b выбран из -OH и -CN;
Z1 выбран из 6-12-членного арила, 5-14-членного гетероарила и 3-14-членного гетероцикла, где любой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил и 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1a или Z1b;
каждый Z1a независимо выбран из (С3-С7)карбоцикла, 6-12-членного арила, 5-12-членного гетероа-12-членного гетероцикла, галогена, -СК, -OR , -ОС(О)ш , -OQO)NR4 R , -SR , -S(O)R , Q/Όλ Q/Όλ PP1 QffYi КГР^Р^ ΝΠ^Ρ1*1 NTP^^fAPp1 XTPn1^Cl PP1 XTP^^^XTP^P1'1 XTPn1QiC14 PP1
-S(O)2OH, -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR R , -NR COR , -NR CO2R , -NR CONR R , -NR S(O)2R , \tt)n1 οsfxx ухт>p1 xtdn1 о/ухх xTT>q^>r1 тч.т/'х ут/ух\т->п1 /-i//-\\/-\T>n1 /-i//-\Y\.TT>q1r>r1 T<TT>n^^yxT->p1 —
-NR S(O)2Or , -NR S(O)2NR4 R , NO2, -QO)R , -QO)OR , -^OjNR4 R и -S(O)2NR MR где любой (С3-С7)карбоцикл, 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероцикл Z1a необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c или Z1d-группами;
каждый Z1b независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила и (С2-С8)алкинила, где любой (С1С8)алкил, (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Z1b необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c-группами;
каждый Z1c независимо выбран из (С3-С7)карбоцикла, фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, 3-7-членного гетероцикла, галогена, -СП, -ORn2, -OQO^2, -OQO^R^R1'2, -SRn2, -S(O)Rp2, Q/ГЙ AU QffYi Pp2 Q/TYi NTPq2Pr2 NTPq2Pr2 XTPn2^fAPp2 XTPn2^Cl Pp2 NTPn2^^NTPq2P2 NTPn2Qi^A Pp2 -SIObOH, -SCObR , -SCObNR R , -NR R , -NR ^R , -NR CO2R , -NR CONR R , -NR SlObR , \ 7^ 7 \ 7^ 7 \ 7^· 7 7 7 7 7 \ 7^ 7 хтг»п2г/^\ yxn p2 x тт» n2o ί 'KTT»P^T»r2 хтух yr/y\\-r»n2 y'i/yx\y\T»n2 /τ/уххтч тт» q^T» r2 ί r s'
-NR ScObOR , -NR S(O2NR R , NO2, -uO)R , -QO^OR , -СЮ^Ю R , галогенфенила, 5-6-членного галогенгетероарила, 3-7-членного галогенгетероцикла и (С1-С8)гетероалкила;
каждый Z1d независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила и (С1С8)галогеналкила;
каждый Rn1 независимо выбран из H, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила и фенила, где любой (С3-С7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл, 5-6-членный моноциклический гетероарил и фенил Rn1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c или Z1d-группами, и где любой (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Rn1 необязательно замещен одной или более (напри- 197 035127 мер, 1, 2, 3, 4 или 5) 21с-группами;
каждый Rp1 независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила и фенила, где любой (С3-С7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл, 5-6-членный моноциклический гетероарил и фенил Rp1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c или Z1d-группами, и где любой (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Rp1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c-группами;
каждый Rq1 и Rr1 независимо выбран из H, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила и фенила, где любой (С3-С7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл, 5-6-членный моноциклический гетероарил и фенил Rq1 или Rr1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c или Z1d-группами, и где любой (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Rq1 или Rr1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c-группами, или Rq1 и Rr1 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем указанный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c или Z1d-группами;
каждый Rn2 независимо выбран из H, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила, фенила, галогенфенила, 5-6-членного моноциклического галогенгетероарила, 3-7-членного галогенгетероцикла, (С1С8)галогеналкила и (С1-С8)гетероалкила;
каждый Rp2 независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила, фенила, галогенфенила, 5-6-членного моноциклического галогенгетероарила, 3-7-членного галогенгетероцикла, (С1С8)галогеналкила и (С1-С8)гетероалкила;
каждый Rq2 и Rr2 независимо выбран из H, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила, фенила, галогенфенила, 5-6-членного моноциклического галогенгетероарила, 3-7-членного галогенгетероцикла, (С1С8)галогеналкила и (С1 -С8)гетероалкила, или Rq2 и Rr2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл;
Z2 выбран из (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, 6-12-членного арила, 5-12-членного С-связанного гетероарила, 3-12-членного С-связанного гетероцикла, -C(O)Rn3 и -C(O)NRq3Rr3, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный С-связанный гетероарил и 3-12-членный С-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2b или Z2c-группами, и где любой (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Z2 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2c-группами;
каждый Z2a независимо выбран из (С3-С7)карбоцикла, 6-12-членного арила, 5-12-членного гетероаΤΛΤΤ-rQ VI? U-TOUUOrn T^TArinTTTTlfTTQ ΤΌΤΤΑΤΆΤΤΩ CNT CiDn4 nr/'H'iPp4 Γ>ΓΥΓ>ΥΝΓΡ,4Ργ4 QPn4 Qifivpp4 рила, 3-12-членного гетероцикла, галогена, -cn, -or , -oc(O)r , -oc(O)nr r , -sr , -S(O)R , S(O) OH S(O) Pp4 S(O) Nrpq4Pr4 Nrpq4Pr4 NTPn4COPp4 NTPn4CO pp4 ЫРп4СОЫР,4Рг4 NTPn4S(O) pp4
-S(O)2OH, -S(O)2R , -s(O)2NR R , -NR R , -NR COR , -NR CO2R , -NR CONR R , -NR S(O)2R , NTDn4S(O) OP I'4 NRn4S(O) ΝΤ?,4Τ?γ4 NO C(O)T?n4 C(O)OT?n4 ττ C(O^B,:I%'4 г-r^ -irnrnii (C
-NR S(O)2OR , -NR S(O)2-NR R , NO2, -C(O)R , -C(O)OR и -C(O)NR R , где любой (C3С7)карбоцикл, 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероцикл Z2a необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2b или Z2c-группами;
каждый Z2b независимо выбран из (С1-С4)алкила, (С1-С4)гетероалкила и (С1-С4)галогеналкила;
каждый Z2c независимо выбран из галогена, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, S(O) OH S(O) T?p4 S(O) NT?q4T?r4 ΝΤ?,4Τ?γ4 NRn4CO?p4 NRn4CO T?p4 KDV’OW'lT4 NRn4S(O) T?p4
-S(O)2OH, -S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR R , -NR COR , -NR CO2R , -NR CONR R , -NR S(O)2R , NTPn4S(O) OPp4 NTPn4S(O) ΝΓΡ,4Ργ4 MO C(O)Pn4 C(O)OPn4 TT С(О)МР,4Рг4·
-NR S(O)2OR , -NR S(O)2NR R , NO2, -C(O)R , -C(O)OR и -C(O)NR R ;
каждый Rn3 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С3-С7)карбоцикла, 3-12членного гетероцикла, 5-12-членного гетероарила и 6-12-членного арила, где любой (С3-С7)карбоцикл, 312-членный гетероцикл, 5-12-членный гетероарил и 6-12-членный арил Rn3 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2b или Z2c-группами, и где любой (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил и (С2-С4)алкинил R3 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2a-группами;
каждый Rq3 и Rr3 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С3-С7)карбоцикла, 3-12членного гетероцикла, 5-12-членного гетероарила и 6-12-членного арила, где любой (С3-С7)карбоцикл, 312-членный гетероцикл, 5-12-членный гетероарил и 6-12-членный арил Rq3 или Rr3 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2b или Z2c-группами, и где любой (С1-С4)алкил и (С2С4)алкенил Rq3 или Rr3 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2a-группами, или Rq3 и Rr3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или гетероарил, причем указанный гетероцикл или гетероарил необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z2b или Z2c-группами;
каждый Rn4 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С1С4)галогеналкила и (С1-С4)гетероалкила;
каждый Rp4 независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, (С1С4)галогеналкила и (С1-С4)гетероалкила;
каждый Rq4 и Rr4 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, (С1С4)галогеналкила и (С1-С4)гетероалкила;
- 198 035127 каждый Z3 независимо выбран из галогена, (С1-С4)алкила, -OH, -CN, (С1-С4)гетероалкила и (С1С4)галогеналкила;
каждый Z4 независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С3С7)карбоцикла, галогена, -СЧ -ORn5, -ОС(Отр5, -ОС(О)МГРЕ'5, -SRn5, -S(O)Rp5, -S(O)2OH, -S(O)2Rp5, QiCW NTPq5Pr5 NTP15 NTPn5Crn?P5 NTPn5CCl PP5 ΝΤΡη5ΡΠΝΠ?45ΡΓ5 NTPn5QirVi PP5 ΝΠ?η5^ίΠλ HPP5 -S(ObNR R , -NR R , -NR COR , -NR CO9R , -NR CONR R , -NR S(O)?R , -NR S(O)?OR ,
ЛТпП^^^^Ч -χ τη Q5y> γ5 X τ/Ά /4//-\\T> n5 ^//-\ X/-\T> n5 ^//-\ Χ-ΧΤΌ Q5t> r5 zl X f- r-y4 f“
-NR ScObNR4 R , NO2, -СГОЖ , -СГОЩ и -C(O)NR R , где любой (Сз-С7)карбоцикл Z необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z4a или Z-группами, и где любой (С1С8)алкил, (С2-С8)алкенил и (С2-С8)алкинил Z4 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z4a-группами;
каждый Z4a независимо выбран из галогена, -С^ -ORn6, -OQO^^, -OQO^R4^'6, -SRn6, -S(O)Rp6, Q/ТЙ 014 Q/Ολ 1?P6 Q/ТЙ КТРЧ^16 ΝΤΡ^6!?16 NTP^CnpP6 ΝΓΡ^ΓΛ PP6 NTPn6CONn?q6Pr6 NTPn6QfO^ PP6 -S(ObOH, -S(ObR , -S(ObNR R , -NR R , -NR ^R , -NR ^oR , -NR CONR R , -NR S(ObR , \Tnn^^^^\ /-\T> p6 ATD n6e //-\\ АТТ1П6пГ6 ATD D/CWn n6 D/DADTl n6 //WATT) Q6tx γ6
-NR SiObOR , -NR ScObNR4 R , NO2, -С^К , -C(O)OR и -СЮ^Ю R ;
каждый Z4b независимо выбран из (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила (С2-С4)алкинила и (С1С4)галогеналкила;
каждый Rn5 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)гетероалкила, (С2С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
каждый RP5 независимо выбран из (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)гетероалкила, (С2С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
каждый Rq5 и Rr5 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1С4)гетероалкила, (С2-С4)алкенила и (С2-С4)алкинил;
каждый Rn6 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)гетероалкила, (С2С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
каждый RP6 независимо выбран из (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)гетероалкила, (С2С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
Rq6 и R'6 независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)гетероалкила, (С2С4)алкенила и (С2-С4)алкинила;
каждый Z5 независимо выбран из (С1-С6)алкила, галогена, ^N и -ORn7, где любой (С1-С6)алкил Z5 необязательно замещен одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогена; и каждый Rn7 независимо выбран из H, (С1-С3)алкила, (С1-С3)галогеналкила и (С3-С7)карбоцикла;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Вариант реализации II-2. Соединение согласно варианту реализации II-1, представляющее собой соединение формулы Ia
la или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Вариант реализации II-3. Соединение согласно варианту реализации II-1 или варианту реализации II-2, в котором каждый R3a и R3b представляет собой H.
Вариант реализации II-4. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1-3, в котором R2 представляет собой фенил или 5-членный моноциклический гетероарил, где любой фенил или 5членный моноциклический гетероарил R2 необязательно замещен одной или более Z5-группами.
Вариант реализации II-5. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-3, в котором R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более Z5-группами.
Вариант реализации II-6. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-5, в котором каждый Z5 представляет собой галоген.
Вариант реализации II-7. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-5, в котором каждый Z5 представляет собой фтор.
Вариант реализации II-8. Соединение согласно варианту реализации II-1 или варианту реализации II-2, в котором R2 представляет собой 3,5-дифторфенил.
Вариант реализации II-9. Соединение согласно варианту реализации II-1, представляющее собой соединение формулы Ig
- 199 035127
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Вариант реализации II-10. Соединение согласно варианту реализации II-1, представляющее собой соединение формулы Ie
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Вариант реализации II-11. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-10, в котором A представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где любой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил A замещен одной Z1-группой в показанном положении, одной Z2-группой, и необязательно замещен одной или более Z3-группами.
Вариант реализации II-12. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-10, в котором A представляет собой пиридинил, где любой пиридинил A замещен одной Z1-группой в показанном положении, одной Z2-группой, и необязательно замещен одной или более Z3-группами.
Вариант реализации II-13. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 замещен одной Z1-группой в показанном положении и одной Z группой.
Вариант реализации II-14. тором A-Z1 выбран из:
- П-10, кокоСоединение согласно любому из вариантов реализации II-1
выбран из H и Z3.
<-» r-p3a где каждый Z независимо
Вариант реализации II-15. Соединение согласно любому тором A-Z1 выбран из:
вариантов реализации II-1
- II-10, коиз
где каждый Z3a независимо выбран из H и Z3.
Вариант реализации II-16. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 тором A-Z1 представляет собой:
- II-10, ко- 200 035127
где каждый Z3a независимо выбран из H и Z3.
Вариант реализации II-17. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-10, в котором A-Z1 представляет собой:
UWV4
где Z3a выбран из H и Z3.
Вариант реализации II-18. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-10, в котором A-Z1 представляет собой:
ч/VW4
z3a где Z3a выбран из H и Z3.
Вариант реализации II-19. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-14 - II-18, в котором каждый Z3a представляет собой H.
Вариант реализации II-20. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-19, в котором Z1 выбран из фенила, 5-14-членного гетероарила и 3-14-членного гетероцикла, где любой фенил, 5-14-членный гетероарил и 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z -группами.
Вариант реализации II-21. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-19, в котором Z1 выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероцикла и 9-12-членного трициклического гетероцикла, где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл и 9-12-членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z1Ь-группами.
Вариант реализации II-22. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-19, в котором Z1 выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероцикла и 9-12-членного трициклического гетероцикла, где указанный 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 810-членный бициклический гетероцикл и 9-12-членный трициклический гетероцикл содержит 1-11 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл и 9-12членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z1Ь-группами.
Вариант реализации II-23. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-19, в котором Z1 выбран из 8-10-членного бициклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероцикла, где любой из 8-10-членный бициклический гетероарил и 8-10-членный бициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z1Ь-группами.
Вариант реализации II-24. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-19, в котором Z1 выбран из 8-10-членного бициклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероцикла, где указанный 8-10-членный бициклический гетероарил и 8-10-членный бициклический гетероцикл содержат 3-9 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой 8-10-членный бициклический гетероарил и 8-10-членный бициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z1Ь-группами.
Вариант реализации II-25. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-19, в котором Z1 выбран из фенила, Ш-пирроло[2,3Ф]пиридинила, 1-оксоизоиндолинила, 4-оксо-3,4дигидрохиназолинила, 3-оксоспиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-ила, Ш-2-оксопиридинила и 2,4- 201 035127 диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинила, где любой фенил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, 1оксоизоиндолинил, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил, 3-оксоспиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-ил, 1Н2-оксопиридинил и 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил Z1 необязательно замещен одной или боZ1a '-y1b или Z -группами.
Вариант реализации II-26. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-19, в котором Z1 выбран из фенила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ила, 1-оксоизоиндолин-5-ила, 1оксоизоиндолин-4-ила, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-ила, 3'-оксоспиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]5'-ила, 1Н-2-оксо-пиридин-4-ила и 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-8-ила, где любой фенил, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил, 1-оксоизоиндолин-5-ил, 1-оксоизоиндолин-4-ил, 4-оксо-3,4дигидрохиназолин-8-ил, 3'-оксоспиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-5'-ил, 1Н-2-оксо-пиридин-4-ил и 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-8-ил Z1 необязательно замещен одной или более Z1a или Z1bгруппами.
Вариант реализации II-27. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-19, в котором Z1 представляет собой 1Н-индазол-7-ил, причем Z1 необязательно замещен одной или более Z1a Z1b
-группами.
Вариант реализации II-28. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-27, в котором каждый Z1a независимо выбран из галогена, -ORn1, NRq1Rr1 и -C(O)NRq1Rr1.
Вариант реализации II-29. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-27, в котором каждый Z1a независимо выбран из галогена и -NRn1S(O)2Rp1.
Вариант реализации II-30. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-27, в котором каждый Z1b независимо выбран из (С1-С8)алкила.
Вариант реализации II-31. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-27, в котором каждый Z1a независимо выбран из галогена и -NRn1S(O)2Rp1, и каждый Z1b независимо выбран из (С1-С8)алкила.
Вариант реализации II-32. Соединение согласно любому из вариантов реализации тором каждый Z1a независимо выбран из галогена и -C(O)NRq1Rr1.
Вариант реализации II-33. Соединение согласно любому из вариантов реализации тором каждый Rn1, Rq1 и Rr1 представляют собой Н.
Вариант реализации II-34. Соединение согласно любому из вариантов реализации тором Z1 выбран из:
II-1 - II-27,
II-1
II-1
из вариантов реализации
Вариант реализации II-35. Соединение согласно любому тором Z1 представляет собой
II-1 ко- II-27,
- II-19,
- II-19, кококо-
Вариант реализации II-36. Соединение согласно любому тором Z1 выбран из из вариантов реализации
II-1
- II-19, ко-
Вариант реализации II-37. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - II-36, в котором Z2 выбран из (С2-С8)алкинила, 6-12-членного арила, 5-12-членного С-связанного гетероарила, 3-12членного С-связанного гетероцикла и -QO^R^R, где любой 6-12-членный арил, 5-12-членный Ссвязанный гетероарил и 3-12-членный С-связанный гетероцикл Z2 необязательно замещен одной или более Z2b или Z2c-группами, и где любой (С2-С8)алкинил Z2 необязательно замещен одной или более Z2cгруппами.
Вариант реализации II-38. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - II-36, в кото- 202 035127 ром Z2 выбран из (С2-С8)алкинила, фенила, 5-6-членного C-связанного моноциклического гетероарила, 810-членного C-связанного бициклического гетероарила, 8-10-членного C-связанного бициклического гетероцикла и -C(O)NRq3Rr3, где любой фенил, 5-6-членный C-связанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил и 8-10-членный C-связанный бициклический гетероцикл Z2 необязательно замещен одной или более Z2b или Z2c-группами, и где любой (^А^алкинил Z2 необязательно замещен одной или более Z2c-группами.
Вариант реализации II-39. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - II-36, в котором Z2 выбран из (^А^алкинила, фенила, 5-6-членного C-связанного моноциклического гетероарила, 810-членного C-связанного бициклического гетероарила, 8-10-членного C-связанного бициклического гетероцикла и -C(O)NRq3Rr3, где указанный 5-6-членный C-связанный моноциклический гетероарил, 810-членный C-связанный бициклический гетероарил и 8-10-членный C-связанный бициклический гетероцикл содержат 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома в системе колец, и где любой фенил, 5-6членный C-связанный моноциклический гетероарил, 8-10-членный C-связанный бициклический гетероарил, 8-10-членный и C-связанный бициклический гетероцикл Z2 необязательно замещен одной или более Z2b или Z2c-группами, и где любой (^А^алкинил Z2 необязательно замещен одной или более Z2cгруппами.
Вариант реализации II-40. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - II-36, в котором Z2 выбран из 4-метилпентинила, фенила, пиридинила, 1Н-2-оксопиридинила, триазолила, 1оксоизоиндолинила, Ш-пирролоРД-Цпиридинила и -C(O)NRq3Rr3, где любой фенил, пиридинил, 2оксопиридинил, триазолил, 1-оксоизоиндолинил и 1И-пнрроло[2,3-Ь]пирндинил Z2 необязательно замещен одной или более Z2b или Z2c-группами, и где любой 4-метилпентинил Z2 необязательно замещен одной или более Z2c-группами.
Вариант реализации II-41. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - II-36, в котором Z2 выбран из 4-метилпентин-1-ила, фенила, пиридин-4-ила, 1Н-2-оксо-пиридин-2-ила, триазол-4-ила, 1-оксоизоиндолин-6-ила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ила и -C(O)NRq3Rr3, где любой фенил, пиридин-4ил, 2-гндроксипнридин-2-ил, триазол-4-ил, 1-оксоизоиндолин-6-ил и 1Н-пирроло[2,3-Ь]пнридин-5-ил Z2 необязательно замещен одной или более Z2b или Z2c-группами, и где любой 4-метилпентин-1-ил Z2 необязательно замещен одной или более Z2c-группами.
Вариант реализации II-42. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-41, в котором Z2 необязательно замещен одной или более Z2c-группами.
Вариант реализации II-43. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-42, в котором каждый Rq3 и Rr3 представляет собой Н.
Вариант реализации II-44. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-43, в котором каждый Z2c независимо выбран из галогена, -ORn4 и -C(O)NRq4Rr4.
Вариант реализации II-45. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-44, в котором Rn4 представляет собой Н или метил, и каждый Rq4 и Rr4 представляет собой Н.
Вариант реализации II-46. Соединение согласно любому из вариантов реализации I-1 - II-36, в котором Z2 выбран из:
Вариант реализации II-47. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-10, в котором A-Z1 выбран из:
- 203 035127
Вариант реализации II-48. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-10, в котором A-Z1 выбран из:
- 204 035127
Вариант реализации II-49. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 представляет собой 5-12-членный гетероарил, где любой 5-12-членный гетероарил R1 необязательно замещен одной или более 24-группами.
Вариант реализации II-50. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где любой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен одной или более 24-группами.
Вариант реализации II-51. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где указанный 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил содержит 4-10 атомов углерода и 1-5 гетероатомов в системе колец, и где любой 8-12членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен одной или более 24-группами.
Вариант реализации II-52. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 представляет собой 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил, где указанный 8-12-членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил содержит по меньшей мере одно частично ненасыщенное кольцо, и где любой 8-12членный бициклический гетероарил или 8-12-членный трициклический гетероарил R1 необязательно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) 24-группами.
Вариант реализации II-53. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 имеет следующую формулу IIb
пь, где C совместно с двумя атомами углерода кольца B, к которым он присоединен, образует 3-7членный моноциклический карбоцикл, 5-8-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-8-членный бициклический гетероцикл, где любой 3-7-членный моноциклический карбоцикл, 5-8-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-8-членный бициклический гетероцикл C необязательно замещен одной или более (например 1, 2, 3, 4 или 5) 24-группами; и
В представляет собой 5 или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота;
V представляет собой C или N;
W представляет собой CZ4c, NZ4c или N;
X представляет собой CZ4c, NZ4c или N;
Y представляет собой CZ4c, N или отсутствует;
связи, обозначенные штрихами, выбраны из одинарных связей и двойных связей, причем связи, обозначенные штрихами, V, W, X и Y выбраны таким образом, чтобы 5 или 6-членный моноциклический гетероарил B был ароматическим; и каждый Z4c независимо выбран из H или Z4.
Вариант реализации II-54. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 имеет следующую формулу IId
nd, где C совместно с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует 3-7-членный моноциклический карбоцикл, 5-9-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-9-членный бициклический гетероцикл, где любой 3-7-членный моноциклический карбо- 205 035127 цикл, 5-9-членный бициклический карбоцикл, 3-7-членный моноциклический гетероцикл или 5-9членный бициклический гетероцикл C необязательно замещен одной или более (например 1, 2, 3, 4 или
5) /4-группами; и каждый Z4c независимо выбран из H или Z4.
Вариант реализации II-55. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 выбран из 3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразолила и 4,5,6,7тетрагидроиндазолила, где любой 3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразолил и 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил R1 необязательно замещен одной или более Z4-группами.
Вариант реализации 56. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 выбран из 3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ила и 4,5,6,7тетрагидроиндазол-1-ила, где любой 3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол1-ил и 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил R1 необязательно замещен одной или более Z4-группами.
Вариант реализации II-57. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-56, в котором каждый Z4 независимо выбран из (C1-C6)алкила и галогена, где любой (^-^алкил Z4 необязательно замещен одним или более атомами галогена.
Вариант реализации II-58. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-56, в котором каждый Z4 независимо выбран из фтора, трифторметила и дифторметила.
Вариант реализации II-59. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 выбран из:
Вариант реализации II-60. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 представляет собой
F F .
Вариант реализации II-61. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 выбран из:
н CFВариант реализации II-62. Соединение согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-48, в котором R1 представляет собой
Вариант реализации II-63. Соединение согласно варианту реализации II-1, выбранное из:
- 206 035127
- 207 035127
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Вариант реализации II-64. Соединение согласно варианту реализации II-1, выбранное из:
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Вариант реализации II-65. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, описанное в любом из вариантов реализации II-1 - II-64, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант реализации II-66. Способ лечения вирусной инфекции, вызванной Retroviridae, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов реализации II-1 - II-64 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Вариант реализации II-61. Способ согласно варианту реализации II-66, где вирусная инфекция, вызванная Retroviridae, представляет собой вирусную инфекцию, вызванную ВИЧ.
Вариант реализации II-68. Способ лечения инфекции, вызванной ВИЧ, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанного в любом из вариантов реализации II-1 - II-64, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида и других лекарственных средств для лечения ВИЧ, и их комбинаций.
Вариант реализации II-69. Соединение формулы I, описанное в любом из вариантов реализации II-1 - II-44, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в лекарственной терапии.
Вариант реализации II-70. Соединение формулы I, описанное в любом из вариантов реализации II-1 - II-44, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции, вызванной Retroviridae, или вирусной инфекции, вызванной ВИЧ.
Вариант реализации II-71. Применение соединения, описанного в любом из вариантов реализации II-1 - II-44, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для применения в производстве лекарственного средства для лечения вирусной инфекции, вызванной Retroviridae, или вирусной инфекции, вызванной ВИЧ.
Вариант реализации II-72. Соединение или способ, описанные в настоящем патенте.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы IIId
    в котором А1 представляет собой СЕ, С-Z3 или азот;
    А2 представляет собой CH или азот;
    R1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или 3-12-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-12членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл R1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z44 группами, причем группы Z являются одинаковыми или различными;
    каждый R3a и R3b независимо представляет собой H или (С1-С3)алкил;
    Z1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл, где любой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z1a или Z1b, причем группы Z1a и Z1b являются одинаковыми или различными;
    каждый Z1a независимо представляет собой (С3-С7)карбоцикл, галоген, -GN, -ORn1-NRq1Rr1, -NR^OR131, -NR^O^131, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1 или -C(O)NRq1Rr1;
    каждый Z1b независимо представляет собой (С1-С8)алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;
    каждый Z1c независимо представляет собой галоген, -СН -OH, (С1-С8)гетероалкил,
    каждый Z1d независимо представляет собой (Ор^алкил;
    каждый Rn1 независимо представляет собой H или (С1-С8)алкил;
    каждый Rp1 независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, где любой (С3-С7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил Rp1 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z1c- или Z1dгруппами, причем указанные группы Z1c и Z1d являются одинаковыми или различными, и где (С1С8)алкил Rp1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1c-группами, причем указанные группы Z1c являются одинаковыми или различными;
    каждый Rq1 и Rr1 независимо представляет собой H, (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл или 3-7членный гетероцикл, где любой (С1-С8)алкил Rq1 или Rr1 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z1c-группами, 1c причем указанные группы Z являются одинаковыми или различными;
    Z2 представляет собой (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный Ссвязанный гетероарил, 3-12-членный С-связанный гетероцикл или -G(O)NRq3Rr3, где любой 6-12членный арил или 5-12-членный С-связанный гетероарил Z2 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z2b- или Z2c-группами, причем группы Z2b и Z2c являются одинаковыми или различными, и где любой (С2С8)алкинил Z2 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z2c-группами, причем указанные группы Z2c являются одинаковыми или различными;
    каждый Rq3 и Rr3 независимо представляет собой H;
    каждый Z2b независимо представляет собой оксо или (С1-С4)алкил;
    каждый Z2c независимо представляет собой оксо, галоген, -ORn4, -S(O)2Rp4, -NRq4Rr4, -NRn4CO2Rp4 или - QO^R^R14;
    каждый Rn4 независимо представляет собой H, (С1-С4)алкил или (С1-С4)гетероалкил;
    каждый Rp4 независимо представляет собой (С1-С8)алкил;
    каждый Rq4 и Rr4 независимо представляет собой H или (С1-С4)гетероалкил;
    каждый Z3 независимо представляет собой (С1-С4)гетероалкил или -NRn1Rp1;
    каждый Z4 независимо представляет собой оксо, (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл, галоген, -СИ, -ORn5, -NRq5Rr5, -NR^OR^, -NRn5GO2Rp5, -G(O)Rn5, -САЛИ 5 или -('(Ο)\Η ΊΓ. где любой (С3С7)карбоцикл или (С1-С8)алкил Z4 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z4a-группами, причем указанные группы Z являются одинаковыми или различными;
    каждый Z4a независимо представляет собой галоген или -ORn6;
    - 209 035127 каждый R115, Rp5, Rq5, Rr5 и Rn6 независимо представляет собой H или (С1-С4)алкил;
    каждый Z5 независимо представляет собой галоген, который может быть одинаковым или различным; и n равен 1 или 2;
    где гетероарил относится к одиночному ароматическому кольцу или к системе из нескольких конденсированных колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем система из нескольких конденсированных колец может быть необязательно замещены одной или более оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях конденсированного кольца;
    где гетероцикл относится к одиночному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу или системе из нескольких конденсированных колец, которые содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, причем указанная система из нескольких конденсированных колец может быть необязательно замещена одной или более оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях указанной системы из нескольких конденсированных колец;
    где гетероалкил относится к алкилу, в котором один или более атомов углерода указанного алкила замещены O, S или NRq (или если замещаемый атом углерода является концевым атомом, то OH, SH или N(Rq)2), где каждый Rq независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
    где C-связанный гетероцикл относится к гетероциклу, который связан с остальной частью соединения формулы I через атом углерода указанного гетероцикла;
    где карбоцикл относится к одиночному насыщенному или одиночному частично ненасыщенному кольцу, состоящему только из атомов углерода, содержащему 3-7 атомов углерода или конденсированным, насыщенным и частично ненасыщенным системам из нескольких колец, состоящих только из атомов углерода;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  2. 2. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, представляющее собой соединение формулы IIIe
    Hie или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что R1 представляет собой
    в котором С совместно с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует 3-7членный моноциклический карбоцикл или 5-9-членный бициклический карбоцикл, где любой 3-7членный моноциклический карбоцикл или 5-9-членный бициклический карбоцикл C необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами, причем указанные группы Z4 являются одинаковыми или различны ми.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения,
    отличающееся тем, что R1 представляет собой
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что Z1 представляет собой
    - 210 035127
    в котором каждый Z1w независимо представляет собой Z1a, Z1b или H.
  6. 6. Соединение по п.5 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что каждый Z1a независимо представляет собой галоген, -CN, -ORn1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CONRq1Rr1 или -NRn1CO2Rp1;
    каждый Z1b независимо представляет собой (^-^алкил, причем указанный (^-^алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными; и по меньшей мере один из Z1w представляет собой Z1a или Z1b
  7. 7. Соединение по п.6 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что каждый Z1a независимо представляет собой галоген, -NRn1S(O)2Rp1 или -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что фрагмент ставляет собой галоген.
    представляет собой
    причем Z5a пред-
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что А1 представляет собой CH.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что каждый R3a и R3b представляет собой H.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что R3a представляет собой метил и R3b представляет собой H.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что Z2 представляет собой (^-^алкинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Z -группами.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что каждый Z2c независимо представляет собой галоген, -ORn4, -NRq4Rr4, -NRn4CO2Rp4, -S(O)2Rp4 или -C(O)NRq4Rr4.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-2 и 5-13 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, в котором R1, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Z4-группами, представляет собой
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-4 и 8-14 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающееся тем, что Z1 представляет собой фенил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12-членный трициклический гетероцикл, где любой фенил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероцикл или 9-12членный трициклический гетероцикл Z1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1a- или Z1b-группами, где гетероарил относится к одиночному ароматическому кольцу или к системе из нескольких конденсированных колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем система из нескольких конденсированных колец может быть необязательно замещена одной или более оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях конденсированного кольца;
    где гетероцикл относится к одиночному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу или системе из нескольких конденсированных колец, которые содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, причем система из нескольких конденсированных колец может быть необязательно замещена одной или более оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях указанной системы из нескольких конденсированных колец.
  16. 16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, представляющие собой
    - 211 035127
    - 212 035127
    - 213 035127
    - 214 035127
    - 215 035127
    - 216 035127
    - 217 035127
    - 218 035127
    - 219 035127
    - 220 035127
    - 221 035127
    - 222 035127
    - 223 035127
    - 224 035127
    - 225 035127
  17. 17. Соединение формулы IIIe где А1 представляет собой CH; А2 представляет собой CH;
    R1 имеет следующую формулу:
    где C совместно с двумя атомами углерода, к которому он присоединен, образует 3-7-членный моноциклический карбоцикл или 5-9-членный бициклический карбоцикл, где любой 3-7-членный моноциклический карбоцикл или 5-9-членный бициклический карбоцикл C необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 24-группами, причем 24-группы являются одинаковыми или различными;
    каждый R3a и R3b независимо представляет собой H;
    Z1 представляет собой
    где каждый Z1w независимо представляет собой Z1a, Z1b или H;
    ΙΤΩΜΤΤΤΚτΐτ 71a ΓνϊίΛΓϊΐτ ΓΩΤΤΓϊΤΆτΐ CNT ΓΥΡ n1 ΝΓΡ Γ1 NIP n1 ΓΉΡ P1 NTP n1 CCl Р P1 каждый z независимо представляет собой галоген, -cn, -or , -nr r , -nr cor , -nr CO2R , -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1 или -C(O)NRq1Rr1;
    каждый Z1b независимо представляет собой (С1-С8)алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;
    каждый Z1c независимо представляет собой галоген, -CN, -OH или (С1-С8)гетероалкил;
    каждый Z1d независимо представляет собой (С1-С8)алкил;
    каждый Rn1 независимо представляет собой H или (С1 -С8)алкил;
    каждый Rp1 независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, где любой 5-6-членный моноциклический гетероарил Rp1 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z1d-группами, причем группы Z1d являются одинаковыми или различными, и где любой (С1-С8)алкил Rp1 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z1c-группами, причем группы Z1c являются одинаковыми или различными;
    каждый Rq1 и Rr1 независимо представляет собой H, (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл или 3-7членный гетероцикл, где любой 3-7-членный гетероцикл Rq1 или Rr1 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z1c-группами, причем группы Z1c являются одинаковыми или различными, и где любой (С1-С8)алкил Rq1 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z1c-группами, причем указанные группы Z1c являются одинаковыми или различными;
    Z2 представляет собой (С2-С8)алкинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Z2c-группами, причем 2c группы Z являются одинаковыми или различными;
    каждый Z2c независимо представляет собой оксо, галоген, -ORn4, -S(O)2Rp4, -NRq4Rr4, -NRn4CO2Rp4 или -C(O)NRq4Rr4;
    каждый Rn4 независимо представляет собой H, (С1-С4)алкил или (С1-С4)гетероалкил;
    каждый Rp4 независимо представляет собой (С1-С8)алкил;
    каждый Rq4 и Rr4 независимо представляет собой H или (С1-С4)гетероалкил;
    каждый Z4 независимо представляет собой оксо, (С1-С8)алкил, (С3-С7)карбоцикл, галоген, -CN, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5 или -C(O)ORn5, где любой (С3-С7)карбоцикл или (С1-С8)алкил Z4 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z4a-группами, причем группы Z4a являются одинаковыми или различными;
    каждый Z4a независимо представляет собой галоген или -ORn6;
    каждый Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 и Rn6 независимо представляет собой H или (С1-С4)алкил;
    - 226 035127 каждый Z5 независимо представляет собой галоген, которые могут быть одинаковыми или различными; и n равен 1 или 2;
    где гетероарил относится к одиночному ароматическому кольцу или к системе из нескольких конденсированных колец, содержащих 1 -4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем система из нескольких конденсированных колец может быть необязательно замещена одной или более оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях конденсированного кольца;
    где гетероцикл относится к одиночному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу или системе из нескольких конденсированных колец, которые содержат 1 -3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, причем система из нескольких конденсированных колец может быть необязательно замещена одной или более оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях указанной системы из нескольких конденсированных колец;
    где гетероалкил относится к алкилу, в котором один или более атомов углерода указанного алкила замещены O, S или NRq (или если замещаемый атом углерода является концевым атомом, то OH, SH или N(Rq)2), где каждый Rq независимо представляет собой H или (С-^алкил;
    где карбоцикл относится к одиночному насыщенному или одиночному частично ненасыщенному кольцу, состоящему только из атомов углерода, содержащему 3-7 атомов углерода или конденсированной, насыщенной и частично ненасыщенной системе из нескольких колец, состоящих только из атомов углерода;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  18. 18. Соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что фрагмент
    представляет собой
    причем Z5a представляет собой галоген.
  19. 19. Соединение по п.17 или 18 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z2 представляет собой формулу Z2c
    (СгС4)алкил (С^СДалкил
  20. 20. Соединение по любому из пп.17-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый Z1a независимо представляет собой галоген, -CN, -ORn1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CONRq1Rr1 или -NRn1CO2Rp1;
    каждый Z1b независимо представляет собой (С-^алкил, причем (^-^алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными; и по меньшей мере один из Z представляет собой Z или Z .
  21. 21. Соединение по любому из пп.17-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой z4
  22. 22. Соединение по любому из пп.17-21 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 Z4-группами, представляет собой
  23. 23. Соединение формулы IIIe
    - 227 035127 где А1 представляет собой CH; А2 представляет собой CH;
    R1 представляет собой:
    R3a и R3b, каждый, представляют собой H; Z1 представляет собой
    где каждый Z1w независимо представляет собой Z1a, Z1b или H;
    каждый Z1a независимо представляет собой галоген, -CN, -ORn1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CONRq1Rr1 или -NRn1CO2Rp1;
    каждый Z1b независимо представляет собой (^-^алкил, причем (^-^алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными; и
    1w 1a 1b по меньшей мере один из Z представляет собой Z или Z ;
    каждый Z1c независимо представляет собой галоген, -CN, -OH или (C1-C8)гетероалкил;
    каждый Z1d независимо представляет собой (C1-C8)nnKun;
    каждый Rn1 независимо представляет собой H или (C1-C8)nnKun;
    каждый Rp1 независимо представляет собой (C1-C8)nnKun, (^-^карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, где любой (C3-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил Rp1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1c- или Z1d-группами, причем указанные группы Z1c и Z1d являются одинаковыми или различными, и где любой (C1-C8)nnKun Rp1 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Z1c-группами, причем указанные группы Z1c яв ляются одинаковыми или различными;
    каждый Rq1 и Rr1 независимо представляет собой H, (C1-C8)nnKun, (^^^карбоцикл или 3-7членный гетероцикл, где любой (C1-C8)nnKun Rq1 или Rr1 необязательно замещен 1, 2 или 3 Z1c-группами, Z1c являются одинаковыми или различными;
    Z2 представляет собой формулу Z2c
    (С |-Сдал кил (СгС4)алкил nvon т-огтглт^тт CVPn4 Q/ΎΎϊ T?p4 NTT?q4T?r4 NTT?n4^d Г? p4 тл птл С/ ОЖГР С14Г? r4· Z представляет собой оксо, галоген, -OR , -S(O)2R , -NR R , -NR CO2R или -C(O)NR R ; каждый Rn4 независимо представляет собой H, (C1-C4)nnKun или (C1-C4)гетероалкил; каждый Rp4 независимо представляет собой (C1-C8)nnKun;
    каждый Rq4 и Rr4 независимо представляет собой H или (C1-C4)гетероалкил; и
    - 228 035127 фрагмент или галоген;
    представляет собой
    причем Z5a представляет собой H где гетероарил относится к одиночному ароматическому кольцу или к системе из нескольких конденсированных колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем система из нескольких конденсированных колец может быть необязательно замещена одной или более оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях конденсированного кольца;
    где гетероцикл относится к одиночному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу или системе из нескольких конденсированных колец, которые содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, причем система из нескольких конденсированных колец может быть необязательно замещена одной или более оксогруппами в карбоциклической или гетероциклической частях указанной системы из нескольких конденсированных колец;
    где гетероалкил относится к алкилу, в котором один или более атомов углерода указанного алкила замещены O, S или NRq (или если замещаемый атом углерода является концевым атомом, то OH, SH или N(Rq)2), где каждый Rq независимо представляет собой H или (С-ОбЦлкил;
    где карбоцикл относится к одиночному насыщенному или одиночному частично ненасыщенному кольцу, состоящему только из атомов углерода, содержащему 3-7 атомов углерода или конденсированной, насыщенной или частично ненасыщенной системе из нескольких колец, состоящих только из атомов углерода;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  24. 24. Фармацевтическая композиция для профилактического или терапевтического лечения ВИЧинфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-23 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, а также фармацевтически приемлемый носитель.
  25. 25. Фармацевтическая композиция для профилактического или терапевтического лечения ВИЧинфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-23 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, а также дополнительный терапевтический агент, при этом указанный дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, ингибирующее протеазу ВИЧ, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитор интегразы ВИЧ, ингибитор gp41, ингибитор CXCR4, ингибитор gp120, ингибитор CCR5, ингибитор полимеризации капсида, ингибитор некаталитического участка интегразы ВИЧ или их комбинации.
  26. 26. Способ лечения ВИЧ-инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-23 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
  27. 27. Способ лечения ВИЧ-инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-23 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в комбинации с терапевтически эффективным количеством дополнительного терапевтического агента, при этом указанный дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, ингибирующее протеазу ВИЧ, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитор интегразы ВИЧ, ингибитор gp41, ингибитор CXCR4, ингибитор gp120, ингибитор CCR5, ингибитор полимеризации капсида, ингибитор некаталитического участка интегразы ВИЧ или их комбинации.
  28. 28. Применение соединения, описанного в любом из пп.1-23, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для профилактического или терапевтического лечения ВИЧ-инфекции.
  29. 29. Применение соединения, описанного в любом из пп.1-23, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для производства лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего.
EA201591457A 2013-03-01 2014-02-28 Терапевтические соединения для лечения инфекции, вызванной вич EA035127B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361771655P 2013-03-01 2013-03-01
US201361857636P 2013-07-23 2013-07-23
PCT/US2014/019663 WO2014134566A2 (en) 2013-03-01 2014-02-28 Therapeutic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201591457A1 EA201591457A1 (ru) 2016-03-31
EA201591457A8 EA201591457A8 (ru) 2018-05-31
EA035127B1 true EA035127B1 (ru) 2020-04-30

Family

ID=50382584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591457A EA035127B1 (ru) 2013-03-01 2014-02-28 Терапевтические соединения для лечения инфекции, вызванной вич

Country Status (37)

Country Link
US (4) US9951043B2 (ru)
EP (3) EP2961742B1 (ru)
JP (5) JP6519486B2 (ru)
KR (1) KR102229989B1 (ru)
CN (2) CN108516974A (ru)
AP (1) AP2015008717A0 (ru)
AU (3) AU2014223973B2 (ru)
BR (1) BR112015021027B1 (ru)
CA (2) CA2901502C (ru)
CL (1) CL2015002445A1 (ru)
CR (2) CR20190504A (ru)
CU (1) CU24340B1 (ru)
CY (1) CY1121047T1 (ru)
DK (1) DK2961742T3 (ru)
EA (1) EA035127B1 (ru)
ES (2) ES2887578T3 (ru)
HK (3) HK1222169A1 (ru)
HR (1) HRP20181679T1 (ru)
HU (1) HUE039521T2 (ru)
IL (1) IL240519B (ru)
LT (1) LT2961742T (ru)
MD (1) MD20150092A2 (ru)
MX (1) MX2015011478A (ru)
MY (1) MY195364A (ru)
NZ (3) NZ742681A (ru)
PE (2) PE20151749A1 (ru)
PH (1) PH12015501881A1 (ru)
PL (2) PL3409667T3 (ru)
PT (2) PT3409667T (ru)
RS (1) RS57718B1 (ru)
SG (2) SG10201710764YA (ru)
SI (2) SI3409667T1 (ru)
TW (2) TWI706945B (ru)
UA (1) UA120346C2 (ru)
UY (1) UY35362A (ru)
WO (1) WO2014134566A2 (ru)
ZA (1) ZA201506098B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
TW201443037A (zh) * 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
NZ631762A (en) 2013-01-09 2017-02-24 Gilead Sciences Inc 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
TWI706945B (zh) * 2013-03-01 2020-10-11 美商基利科學股份有限公司 供治療反轉錄病毒科病毒感染之治療性化合物
RU2015143834A (ru) * 2013-03-15 2017-04-24 Дженентек, Инк. Замещенные бензоксазолы и способы их применения
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
PT3186239T (pt) * 2014-08-29 2019-01-10 Gilead Sciences Inc Agentes antirretrovirais
US9855230B2 (en) 2014-09-09 2018-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20160145344A1 (en) * 2014-10-20 2016-05-26 University Of Southern California Murine and human innate lymphoid cells and lung inflammation
ES2892123T3 (es) 2014-12-26 2022-02-02 Univ Emory Derivados antivíricos de N4-hidroxicitidina
US10526323B2 (en) 2015-01-30 2020-01-07 Vanderbilt University Indazole and azaindazole substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
KR20180005673A (ko) * 2015-04-23 2018-01-16 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드 인간 면역결핍 바이러스 복제 억제제
CA2983201A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20170040479A1 (en) 2015-08-07 2017-02-09 Solaero Technologies Corp. Reliable interconnection of solar cells
US20170081324A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolones derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP6936820B2 (ja) 2016-06-30 2021-09-22 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのアザデカリン誘導体
WO2018002847A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Aza-substituted inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3478703A1 (en) 2016-06-30 2019-05-08 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Triterpenoid inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CA3021227C (en) * 2016-08-19 2020-11-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
EA036921B1 (ru) * 2017-02-10 2021-01-15 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические соединения, которые можно применять для профилактического или терапевтического лечения инфекции вирусом вич
TW201906834A (zh) 2017-05-02 2019-02-16 英商Viiv醫療保健英國(No.5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
TW202024061A (zh) * 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
GB2581936B (en) 2017-12-07 2021-02-10 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
KR102587510B1 (ko) 2018-02-15 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리딘 유도체 및 hiv 감염을 치료하기 위한 그의 용도
CA3090280A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds useful in the treatment of retroviridae viral infection
WO2019198024A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline compounds as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2021530523A (ja) 2018-07-16 2021-11-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のためのカプシド阻害剤
WO2020031112A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020053811A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US11919897B2 (en) 2018-09-20 2024-03-05 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2019364739B2 (en) 2018-10-24 2022-05-26 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3870576B1 (en) 2018-10-24 2024-01-24 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Bezopyrazole derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3870575B1 (en) 2018-10-25 2023-03-29 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3873607B1 (en) 2018-10-29 2023-11-29 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Quinazolinyl-indazole derivatives and their use as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020095177A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3876942A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
UY38559A (es) 2019-02-01 2020-07-31 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
WO2020222108A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PE20220510A1 (es) 2019-06-19 2022-04-07 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicacion del virus de inmunodeficiencia humana
US20220409619A1 (en) 2019-10-01 2022-12-29 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2022551254A (ja) 2019-10-01 2022-12-08 ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤
TW202128648A (zh) 2019-10-04 2021-08-01 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
WO2021070054A1 (en) 2019-10-08 2021-04-15 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN114727999A (zh) 2019-11-26 2022-07-08 吉利德科学公司 用于预防hiv的衣壳抑制剂
US20230059640A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
CA3162126A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Fused pyridine ring derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
WO2021151926A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic amino compounds
WO2021176366A1 (en) * 2020-03-06 2021-09-10 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2021176367A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
AU2021256166B2 (en) 2020-04-15 2024-05-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CA3181690A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Chienhung CHOU Capsid inhibitors for the treatment of hiv
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
AU2021377614A1 (en) 2020-11-11 2023-06-22 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
CN118159529A (zh) * 2021-05-28 2024-06-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种稠合吡啶环衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
US20230203071A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-29 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102239A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013006738A1 (en) * 2011-07-06 2013-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
WO2013006792A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd. Antiviral compounds

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007238755B2 (en) * 2006-04-12 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
RU2010120671A (ru) * 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
US20100249176A1 (en) 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
EA201200631A1 (ru) 2007-11-16 2012-11-30 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
JP2012518431A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 ビッグテック プライベート リミテッド チクングニア検出用のプローブおよびプライマー
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20110035387A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Telcordia Technologies, Inc. System and method for the controlled introduction of noise to information filtering
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
WO2011143772A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hiv replication
US9102614B2 (en) 2010-07-02 2015-08-11 Gilead Sciences, Inc. Naphth-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
JP5806735B2 (ja) 2010-07-02 2015-11-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ抗ウイルス化合物としての２−キノリニル−酢酸誘導体
CN102464654B (zh) 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
JP5912169B2 (ja) 2011-03-23 2016-04-27 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． オピオイド受容体リガンド並びにそれらの使用方法及び製造方法
AP2015008931A0 (en) 2011-04-21 2015-12-31 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2013019653A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
UY34750A (es) 2012-04-20 2013-11-29 Gilead Sciences Inc ?compuestos para el tratamiento del hiv, composiciones,métodos de preparación, intermediarios y métodos terapéuticos?.
GB201213087D0 (en) 2012-07-24 2012-09-05 Medical Res Council Inhibition of HIV-1 infection
US9447134B2 (en) 2012-08-17 2016-09-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
JP5860197B1 (ja) 2013-01-09 2016-02-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ウイルス感染症を処置するための治療用化合物
NZ631762A (en) 2013-01-09 2017-02-24 Gilead Sciences Inc 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
TWI706945B (zh) 2013-03-01 2020-10-11 美商基利科學股份有限公司 供治療反轉錄病毒科病毒感染之治療性化合物
GB201312991D0 (en) 2013-07-19 2013-09-04 Isis Innovation Process
JP6466433B2 (ja) 2013-10-24 2019-02-06 ビーブ・ヘルスケア・ユーケイ・（ナンバー５）・リミテッドＶｉｉＶ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＫ （Ｎｏ．５） Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
WO2015130966A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral agents
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
PT3186239T (pt) 2014-08-29 2019-01-10 Gilead Sciences Inc Agentes antirretrovirais
US9855230B2 (en) 2014-09-09 2018-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20180005673A (ko) 2015-04-23 2018-01-16 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드 인간 면역결핍 바이러스 복제 억제제
CA2983201A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP6620763B2 (ja) * 2017-01-16 2019-12-18 マツダ株式会社 電動車両

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013006738A1 (en) * 2011-07-06 2013-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
WO2013006792A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd. Antiviral compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JEONG, J.U. ; DONG, X. ; RAHMAN, A. ; MARQUIS, R.W.: "Synthesis of tetrasubstituted pyrazines and pyrazine N-oxides", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER LTD., AMSTERDAM, NL, vol. 51, no. 6, 10 February 2010 (2010-02-10), AMSTERDAM, NL, pages 974 - 976, XP026827002, ISSN: 0040-4039 *
RYOICHI TANAKA, AKIO YUZA, YUKO WATAI, DAISUKE SUZUKI, YUUKI TAKAYAMA, FUMIE SATO, HIROKAZU URABE: "One-Pot Synthesis of Metalated Pyridines from Two Acetylenes, a Nitrile, and a Titanium(II) Alkoxide", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, �AMERICAN CHEMICAL SOCIETY|, vol. 127, no. 21, 1 June 2005 (2005-06-01), pages 7774 - 7780, XP055142515, ISSN: 00027863, DOI: 10.1021/ja050261e *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201591457A8 (ru) 2018-05-31
PL3409667T3 (pl) 2021-12-13
TW201938551A (zh) 2019-10-01
BR112015021027A2 (pt) 2017-07-18
EP3954679A3 (en) 2022-04-20
CN105705500B (zh) 2018-05-29
JP2018141018A (ja) 2018-09-13
KR20150121720A (ko) 2015-10-29
NZ742681A (en) 2019-05-31
JP6519486B2 (ja) 2019-05-29
LT2961742T (lt) 2018-09-25
EP2961742A2 (en) 2016-01-06
HK1226078B (zh) 2017-09-22
PT2961742T (pt) 2018-10-26
AP2015008717A0 (en) 2015-09-30
ZA201506098B (en) 2022-05-25
SI2961742T1 (sl) 2018-11-30
PH12015501881B1 (en) 2016-01-11
CR20190504A (es) 2020-03-11
US9951043B2 (en) 2018-04-24
CA3007006A1 (en) 2014-09-04
MD20150092A2 (ru) 2016-02-29
CL2015002445A1 (es) 2016-02-19
KR102229989B1 (ko) 2021-03-18
CA2901502A1 (en) 2014-09-04
IL240519B (en) 2020-11-30
AU2014223973A1 (en) 2015-09-10
HK1260892A1 (zh) 2019-12-27
EA201591457A1 (ru) 2016-03-31
EP2961742B1 (en) 2018-08-01
SG11201506929VA (en) 2015-10-29
NZ728537A (en) 2018-08-31
HUE039521T2 (hu) 2019-01-28
TWI694071B (zh) 2020-05-21
SI3409667T1 (sl) 2021-11-30
UY35362A (es) 2014-08-29
ES2688571T3 (es) 2018-11-05
JP2022009742A (ja) 2022-01-14
JP2019214599A (ja) 2019-12-19
CY1121047T1 (el) 2019-12-11
JP2016510038A (ja) 2016-04-04
MY195364A (en) 2023-01-16
BR112015021027A8 (pt) 2020-01-14
CR20150454A (es) 2015-11-20
AU2018247348A1 (en) 2018-11-08
TWI706945B (zh) 2020-10-11
PE20191461A1 (es) 2019-10-16
CN105705500A (zh) 2016-06-22
AU2016262671B2 (en) 2018-11-08
CA2901502C (en) 2018-07-17
NZ631754A (en) 2017-02-24
WO2014134566A2 (en) 2014-09-04
DK2961742T3 (en) 2018-09-24
WO2014134566A3 (en) 2014-12-24
EP3409667A1 (en) 2018-12-05
SG10201710764YA (en) 2018-02-27
EP3409667B1 (en) 2021-07-21
AU2014223973B2 (en) 2016-12-22
CU20150096A7 (es) 2016-07-29
TW201446755A (zh) 2014-12-16
CN108516974A (zh) 2018-09-11
MX2015011478A (es) 2016-02-03
US20210009555A1 (en) 2021-01-14
UA120346C2 (uk) 2019-11-25
PL2961742T3 (pl) 2018-12-31
US20180273508A1 (en) 2018-09-27
HK1222169A1 (zh) 2017-06-23
EP3954679A2 (en) 2022-02-16
PE20151749A1 (es) 2015-12-12
RS57718B1 (sr) 2018-12-31
PH12015501881A1 (en) 2016-01-11
AU2016262671A1 (en) 2016-12-08
HRP20181679T1 (hr) 2018-12-14
ES2887578T3 (es) 2021-12-23
JP6893899B2 (ja) 2021-06-23
JP2023101723A (ja) 2023-07-21
PT3409667T (pt) 2021-09-16
US20160108030A1 (en) 2016-04-21
IL240519A0 (en) 2015-10-29
US20140303164A1 (en) 2014-10-09
BR112015021027B1 (pt) 2020-02-18
CU24340B1 (es) 2018-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6893899B2 (ja) Ｈｉｖの処置のためのアミド化合物
AU2014205316B2 (en) (Hetero) arylacetamide derivatives as antiretroviral agents
WO2016033243A1 (en) Antiretroviral agents
AU2014205317A1 (en) 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
OA17473A (en) Amide compounds for the treatment of HIV