ES2688571T3 - Compuestos de amida para el tratamiento del VIH - Google Patents

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Chien-Hung Chou
Michael Graupe
Yunfeng Eric HU
John O. Link
Qi Liu
Yafan Lu
Roland D. SAITO
Scott D. Schroeder
John R. SOMOZA
Winston C. Tse
Jennifer R. Zhang
Randall L. Halcomb
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Abstract

Un compuesto de fórmula IIId: **Fórmula** en donde A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno; A2 es CH o nitrógeno; R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier grupo arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3); Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, - NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), 5-12 miembros heteroarilo y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes; cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes; cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2RR2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8); cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo 40 monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier (C1-C8) el alquilo de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes; cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; Z2 es alquinilo (C2-C8) que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes; cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, - S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, - NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4; cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4); cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4); cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4); cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4); cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, - NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, en donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferente; cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y n es 0, 1, 2 o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de amida para el tratamiento del VIH FONDO
[0001] Los virus de ARN monocatenario positivo que comprenden la familia Retroviridae incluyen los de la subfamilia Orthoretrovirinae y los géneros Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gamaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus y Spumavirus que causan muchas enfermedades humanas y animales. Entre los Lentivirus, la infección por VIH-1 en humanos conduce al agotamiento de las células T auxiliares y la disfunción inmune, produciendo inmunodeficiencia y vulnerabilidad a las infecciones oportunistas. El tratamiento de las infecciones por VIH-1 con terapias antirretrovirales altamente activas (TARGA) ha demostrado ser eficaz para reducir la carga viral y retrasar significativamente la progresión de la enfermedad (Hammer, SM, et al., JAMA 2008, 300: 555-570). Sin embargo, estos tratamientos podrían conducir a la aparición de cepas de VIH que son resistentes a las terapias actuales (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13: 552 - 559; Smith, RJ, et al., Science 2010, 327: 697-701). Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de descubrir nuevos agentes antirretrovirales que sean activos contra las variantes emergentes del VIH resistentes a los medicamentos.
SUMARIO
[0002] Se proporcionan aquí compuestos para el tratamiento de infección por VIH (es decir, virus de inmunodeficiencia humana).
[0003] La invención proporciona un compuesto de fórmula IIId:
imagen1
en donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, - S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, - NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), de 5-12 miembros heteroarilo y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de halógeno, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera (C1-C8) alquilo de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
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cada Rp1 es independientemente (C1-C8) alquilo, carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y RR1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquinilo (C2-C8), que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes;
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -
S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4 - NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4 -
NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4 -NO2, -C(O)Rn4, - C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, - NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0004] También se describe un compuesto de fórmula III:
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en donde
A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo monocíclico de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3, en donde los grupos Z3 son iguales o diferentes;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos halógeno, que son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -
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NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), de 5-12 miembros heteroarilo y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), 3-7 miembros de heterociclo, o 5-6 miembros de heteroarilo monocíclico, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o 5-6 miembros de heteroarilo monocíclico de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y RR2es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y RR2junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes; cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -
S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4 - NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -
NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4 -NO2, -C(O)Rn4, - C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4) o halógeno;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, - NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferente;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; y
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0005] También se describe un compuesto de fórmula I
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en donde:
A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo monocíclico de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) grupos Z3;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo,, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4;
R2 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 miembros, carbociclo monocíclico de 6 miembros o carbociclo (C3-C7), en donde, en cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 miembros, heteroarilo monocíclico de 6 miembros o carbociclo (C3-C7) de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z5; cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo (C1-C3) y haloalquilo (C1-C3), o R3a se selecciona de H, alquilo (C1-C3) y haloalquilo (C1-C3) y R3b se selecciona de -OH y -CN;
Z1 se selecciona de arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) Z1a o Z1b;
cada Z1a se selecciona independientemente de carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, - S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, - NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, NO2, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, donde cualquiera carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d; cada Z1b se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c; cada Z1c se selecciona independientemente de carbociclo (C3-C7), fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heterociclo de 3-7 miembros, halógeno, -CN, -ORn2, -OC(O)Rp2- CO(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2, -S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, - NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -NRn2S(O)2ORp2, -NRn2S(O2NRq2Rr2, NO2, -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, -C(O)NRq2Rr2, halofenilo, haloheteroarilo de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3-7 miembros y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d, y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c;
cada Rp1 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3 a 7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo de Rp1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c;
Rq1 y Rr1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d, y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d;
cada Rn2 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, fenilo, halofenilo, heteroalquilo monocíclico de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3-7 miembros, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp2 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3 a 7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, fenilo, halofenilo, haloheteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3-7 miembros, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8);
Rq2 y RR2se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, fenilo, halofenilo, haloheteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3 a 7 miembros, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq2 y RR2 junto con el nitrógeno al que están unidos a un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 se selecciona de alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3 y -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros y heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está
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opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c;
cada Z2a se selecciona independientemente de carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, - S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, - NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 y -C(O)NRq4Rr4, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z2a están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c; cada Z2b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4); cada Z2c se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, - S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, - NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4 NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 y -C(O)NRq4Rr4; cada Rn3 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros de Rn3 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2a;
Rq3 y rR3 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), carbociclo (C3- C7), heterociclo de 3 a 12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3 a 12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros de Rq3 o RR3 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C4) de Rq3 o RR3 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2a, o Rq3 y RR3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo o heteroarilo, donde el heterociclo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c;
cada Rn4 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1-C4) y heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), haloalquilo (C1-C4) y heteroalquilo (C1-C4);
Rq4 y Rr4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), haloalquilo (C1-C4) y heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), -OH, -CN, heteroalquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4); cada Z4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2- C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -OC(O)Rp5, -OC(O)NRq5Rr5, -SRn5, -S(O)Rp5, -S(O)2OH, -S(O)2Rp5, -S(O)2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -NRn5CONRq5Rr5, -NRn5S(O)2Rp5, -NRn5S(O)2ORp5, - NRn5S(O)2NRq5Rr5, NO2, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5 y -C(O)NRq5Rr5, donde cualquiera carbociclo (C3-C7), de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4a o Z4b, y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4a;
cada Z4a se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -ORn6, -OC(O)Rp6, -OC(O)NRq6Rr6, -SRn6, - S(O)Rp6, -S(O)2OH, -S(O)2Rp6, -S(O)2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, -NRn6CORp6, -NRn6CO2Rp6, -NRn6CONRq6Rr6, - NRn6S(O)2Rp6, -NRn6S(O)2ORp6, -NRn6S(O)2NRq6Rr6, NO2, -C(O)Rn6, -C(O)ORn6 y -C(O)NRq6Rr6; cada Z4b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) y haloalquilo
(C1-C4);
cada Rn5 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Rp5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
Rq5 y Rr5 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Rn6 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Rp6 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
Rq6 y Rr6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Z5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), halógeno, -CN y -ORn7, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) halógeno; y cada Rn7 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) y carbociclo (C3-C7);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0006] Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IIId o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra realización
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proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se detalla en este documento, que incluye un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, lili, IlIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0007] Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula llld o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente terapéutico adicional, en el que el agente terapéutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del VIH no nucleósido de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleotídico del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gpl2o, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de polimerización de cápside o un inhibidor de integrasa de VIH de sitio no catalítico y combinaciones de los mismos. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente terapéutico adicional, en el que el agente terapéutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del VIH no nucleósido de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleotídico del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gpl2o, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de polimerización de cápside o un inhibidor de integrasa de VIH de sitio no catalítico y combinaciones de los mismos.
[0008] Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId para uso en un método para tratar una infección viral por Retroviridae (por ejemplo, una infección viral por VIH) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una infección viral Retroviridae (por ejemplo, una infección viral por VIH) en un mamífero (por ejemplo, un humano). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un paciente que lo necesite.
[0009] Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para inhibir la proliferación del virus VIH, tratar el SIDA o retrasar el inicio del SIDA o síntomas de ARC en un mamífero (por ejemplo, un humano). Otra realización proporciona el compuesto como se detalla en la presente memoria, que incluye un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para inhibir la proliferación del virus VIH, tratamiento del SIDA o retrasar la aparición de síntomas de SIDA o ARC en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
[0010] Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en la presente memoria, que incluye un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (p. ej., un humano).
[0011] Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósidos VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótidos VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de cápside y otros fármacos para tratar VIH, y combinaciones de los mismos, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores de VIH no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, los inhibidores de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional, donde el agente terapéutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del VIH no nucleósido de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleotídico del VIH de transcriptasa inversa, un inhibidor de integrasa de VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gp120, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de polimerización de cápside o un inhibidor de sitio de integrasa de VIH no catalítico y combinaciones de los mismos, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un paciente que lo necesita.
[0012] Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del
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mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósidos VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótidos VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de cápside e inhibidores de integrasa de VIH no catalíticos en el sitio y combinaciones del mismo, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en este documento, que incluye un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores CCR5, cápside inhibidores de polimerización, e inhibidores de integrasa de VIH en sitios no catalíticos, y combinaciones de los mismos, para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
[0013] Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica (por ejemplo, para uso en el tratamiento de una infección viral Retroviridae (por ejemplo, una infección viral VIH) o la proliferación del virus VIH o SIDA o retraso en la aparición del SIDA o síntomas de ARC en un mamífero (p. ej., un ser humano)). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en la presente memoria, que incluye un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica (p. ej., para tratar una infección viral Retroviridae (p. ej., una infección viral por VIH) o la proliferación del virus VIH o SIDA o retraso en la aparición del SIDA o síntomas de ARC en un mamífero (p. ej., un ser humano)).
[0014] Una realización proporciona el uso de un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una infección viral Retroviridae (por ejemplo, una infección viral por VIH) o la proliferación del virus VIH o SIDA o retrasar la aparición de síntomas de SIDA o ARC en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona el uso de un compuesto como se detalla en este documento, que incluye un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por virus Retroviridae (p. ej., una infección viral por VIH) o la proliferación del virus VIH o SIDA o retraso del inicio del SIDA o síntomas de ARC en un mamífero (p. ej., un ser humano).
[0015] Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la proliferación de un virus Retroviridae, un virus VIH o SIDA o para uso en el tratamiento terapéutico de retrasar la aparición de síntomas de SIDA o ARC. Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en este documento, que incluye un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la proliferación de un virus Retroviridae, un virus VIH o SIDA o para uso en el tratamiento terapéutico de retrasar la aparición del SIDA o síntomas de ARC.
[0016] Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por virus Retroviridae (por ejemplo, una infección por VIH). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en este documento, que incluye un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por virus Retroviridae (por ejemplo, una infección por el virus VIH).
[0017] Una realización proporciona el uso de un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para una infección por virus Retroviridae (por ejemplo, una infección por VIH) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en este documento, que incluye un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para una infección por virus Retroviridae (por ejemplo, una infección por el virus VIH) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
[0018] También se proporcionan procesos e intermedios descritos en la presente memoria que son útiles para preparar compuestos de fórmula I o sales de los mismos. También se proporcionan procesos e intermedios descritos en este documento que son útiles para preparar compuestos de cualquiera de las fórmulas I, la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o sus sales.
[0019] Otras realizaciones, objetos, características y ventajas se expondrán en la descripción detallada de las realizaciones que siguen, y en parte serán evidentes a partir de la descripción, o pueden aprenderse por la práctica, de la invención reivindicada. Estos objetos y ventajas se realizarán y alcanzarán mediante los procesos y composiciones señaladas particularmente en la descripción escrita y las reivindicaciones de los mismos. El resumen anterior se ha realizado con el entendimiento de que se debe considerar como una sinopsis breve y general de
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algunas de las realizaciones descritas en este documento, se proporciona únicamente para el beneficio y la conveniencia del lector, y no tiene la intención de limitar de ninguna manera el alcance, o gama de equivalentes, a los que las reivindicaciones adjuntas tienen derecho.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0020] La siguiente descripción se realiza con el entendimiento de que la presente descripción se debe considerar como una ejemplificación de la materia reivindicada, y no pretende limitar las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de esta descripción se proporcionan solo por conveniencia y no deben interpretarse por limitar las reivindicaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezado pueden combinarse con realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezado.
Definiciones
[0021] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. Un ataque al frente o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada dibujada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. Una línea discontinua indica una unión opcional. Un prefijo como "Cu-v" o (Cu- Cv) indica que el siguiente grupo tiene átomos de carbono de u a v. Por ejemplo, "alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0022] A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases tal como se usan en el presente documento pretenden tener los siguientes significados:
[0023] Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes tienen la intención de incluir de forma independiente el producto comercial y el/los ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) del producto comercial.
[0024] "Alquilo" es un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 8
átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C8)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-C6) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-C4)). Ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metilo-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -cH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metilo-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (- CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metilo-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metilo-2-butilo (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metilo-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metilo-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (- CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-metilo-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metilo-2-pentilo (-CH(CH3) CH(CH3) CH2CH3), 4-metilo-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metilo-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metilo-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetilo-2-butilo (-
C(CH3)2CH(CH3))2), 3,3-dimetilo-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)7CH3).
[0025] "Alquenilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un doble enlace sp2 carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
[0026] "Alquinilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un triple enlace sp carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquino C2-C8) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, acetilénicos (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y similares.
[0027] El término "halo" o "halógeno" tal como se usa en la presente memoria se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
[0028] El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo como se define en la presente memoria, en el que se encuentran uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan cada uno independientemente por un sustituyente halo. Por ejemplo, haloalquilo (C1-C6) es un alquilo (C1-C6) en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del alquilo (C1-C6) se han reemplazado por un sustituyente halo. Los ejemplos de haloalquilos incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, fluoroclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, 1,1,1, trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
[0029] El término "heteroalquilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un alquilo como se define aquí, donde uno o más de los átomos de carbono del alquilo se reemplazan por O, S o NRq (o si el átomo de carbono que se reemplaza es un carbono terminal con un OH, SH o N (Rq)2) en donde cada Rq es independientemente H o alquilo (C1-C6). Por ejemplo, heteroalquilo (C1-C8) incluye un heteroalquilo de uno a ocho átomos de carbono y uno o más heteroátomos (por ejemplo, O, S, NRq, OH, SH o N (Rq)2). Por lo tanto, por ejemplo, un heteroalquilo C1 abarca,
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por ejemplo, -CH2-NH2. Los ejemplos de heteroalquilos incluyen, pero sin limitación, metoximetilo, etoximetilo, metoxi, 2-hidroxietilo y N,N'-dimetilpropilamina.
[0030] El término "arilo" tal como se usa en la presente memoria se refiere a un único anillo aromático de carbono o un sistema de anillo de carbono condensado múltiple en el que al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un grupo arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen de 9 a 20 átomos de carbono en los que al menos un anillo es aromático y en donde los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Dichos sistemas de anillos condensados múltiples están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del sistema múltiple de anillos condensados. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, de espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple, como se define anteriormente, puede estar en cualquier posición del sistema de anillo que incluye una porción aromática o carbociclo del anillo. También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto arilo con un intervalo de átomos (por ejemplo, arilo de 6-12 miembros), el intervalo de átomos es para los átomos del anillo total del arilo. Por ejemplo, un arilo de 6 miembros incluiría fenilo y un arilo de 10 miembros incluiría naftilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
[0031] El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un único anillo aromático que tiene al menos un átomo distinto de carbono en el anillo, en el que el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; "heteroarilo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados que tienen al menos uno de tales anillos aromáticos, cuyos múltiples sistemas de anillos condensados se describen adicionalmente a continuación. De este modo, "heteroarilo" incluye anillos aromáticos individuales de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y aproximadamente 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en una forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Los sistemas de anillos de heteroarilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. "Heteroarilo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en donde un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, se condensa con uno o más anillos seleccionados de heteroarilos (para formar, por ejemplo, 1,8-naftiridinilo), heterociclos, (para formar, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) y arilos (para formar, por ejemplo, indazolilo) para formar el sistema de anillo condensado múltiple. Por lo tanto, un heteroarilo (un único anillo aromático o sistema de anillo condensado múltiple) tiene aproximadamente 1-20 átomos de carbono y aproximadamente 1-6 heteroátomos dentro del anillo de heteroarilo. Dichos sistemas de anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, de espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que los anillos individuales del sistema de anillo condensado múltiple pueden estar conectados en cualquier orden relativo entre sí. También debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple (como se definió anteriormente para un heteroarilo) puede estar en cualquier posición del sistema de anillo condensado múltiple incluyendo una porción de heteroarilo, heterociclo, arilo o carbociclo de los condensados múltiples. sistema de anillo. También se debe entender que el punto de unión para un sistema de anillo condensado múltiple heteroarilo o heteroarilo puede ser en cualquier átomo adecuado del sistema de anillo condensado múltiple heteroarilo o heteroarilo que incluye un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno). También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto heteroarilo de un cierto rango de átomos (por ejemplo, un heteroarilo de 5-14 miembros), el intervalo de átomos es para los átomos del anillo total del heteroarilo e incluye átomos de carbono y heteroátomos. Por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros incluiría un tiazolilo y un heteroarilo de 10 miembros incluiría un quinolinilo. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilbenzofuranilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinilo-4(3H)- ona, triazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol y 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol.
[0032] El término "heteroarilo unido a C" (heteroarilo unido a carbono) como se usa en el presente documento se refiere a un heteroarilo que está unido en un átomo de carbono del heteroarilo al resto del compuesto de fórmula I (por ejemplo, un heteroarilo unido a C de Z2 unido al anillo A de fórmula I a través de un átomo de carbono del heteroarilo unido a C).
[0033] El término "heterociclilo" o "heterociclo" como se usa en el presente documento se refiere a un solo anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene al menos un átomo distinto de carbono en el anillo, en el que el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; el término también incluye múltiples sistemas de anillos condensados que tienen al menos uno de tales anillos saturados o parcialmente insaturados, cuyos sistemas de anillos condensados múltiples se describen con más detalle a continuación. Por tanto, el término incluye anillos individuales saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) de
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aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. El anillo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo y los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en sus formas oxidadas. Los heterociclos ejemplares incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo. El término "heterociclo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en donde un anillo de heterociclo único (como se define anteriormente) se puede condensar con uno o más grupos seleccionados de heterociclos (para formar por ejemplo un 1,8- decahidronapiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, un decahidroquinolilo) y arilos para formar el sistema de anillo condensado múltiple. De este modo, un heterociclo (un solo anillo saturado o solo parcialmente insaturado o un sistema de anillo condensado múltiple) tiene aproximadamente 2-20 átomos de carbono y 1-6 heteroátomos dentro del anillo de heterociclo. Dichos sistemas de anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado múltiple. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, de espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Se entenderá que los anillos individuales del sistema de anillo condensado múltiple pueden estar conectados en cualquier orden relativo entre sí. También debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple (como se definió anteriormente para un heterociclo) puede estar en cualquier posición del sistema de anillo condensado múltiple que incluye una porción de heterociclo, arilo y carbociclo del anillo. También debe entenderse que el punto de unión para un sistema de anillo condensado múltiple de heterociclo o heterociclo puede ser cualquier átomo adecuado del heterociclo o heterociclo, sistema de anillo condensado múltiple que incluye un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno). También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto heterociclo con un cierto intervalo de átomos (por ejemplo, un heterociclo de 3-14 miembros), el intervalo de átomos es para los átomos del anillo total del heterociclo e incluye átomos de carbono y heteroátomos. Por ejemplo, un heterociclo de 3 miembros incluiría un aziridinilo y un heterociclo de 10 miembros incluiría un 1,2,3,4- tetrahidroquinolilo. Los heterociclos ejemplares incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,2,3,4-tetrahidrotquinolilo, benzoxazinilo, dihidrooxazolilo, cromanilo, 1,2- dihidropiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodiolilo, 1,4-benzodioxanilo, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolinilo]- 3'-ona, isoindolinilo-1-ona, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, imidazolidina-2-ona y pirrolidina-2-ona.
[0034] El término "heterociclo unido a C" (heterociclo unido a carbono) como se usa en el presente documento se refiere a un "heterociclo que está unido en un átomo de carbono del heterociclo al resto del compuesto de fórmula I (por ejemplo, un heterociclo unido a C de Z2 unido al anillo A de fórmula I a través de un átomo de carbono del heterociclo unido a C).
[0035] El término "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un único anillo de carbono saturado (es decir, cicloalquilo) o un solo parcialmente parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) que tiene 3 a 7 átomos de carbono (es decir, carbociclo (C3-C7). El término "carbociclo" o "carbociclilo" también incluye múltiples sistemas de anillos de carbono condensados, saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, carbociclo incluye carbociclos multicíclicos tales como carbociclos bicíclicos (por ejemplo, carbociclos bicíclicos que tienen aproximadamente 6 a 12 átomos de carbono tales como biciclo[3.1.0]hexano y biciclo[2.1.1]hexano), y carbociclos policíclicos (por ejemplo, tricíclicos y tetracíclicos). Carbociclos con hasta 20 átomos de carbono. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, de espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Por ejemplo, carbociclos multicíclicos se pueden conectar entre sí a través de un único átomo de carbono para formar una conexión de espiro (por ejemplo, espiropentano, espiro[4,5]decano, etc.), a través de dos átomos de carbono adyacentes para formar una conexión fusionada (por ejemplo, carbociclos tales como decahidronaftaleno, norsabinano, norcarano) o mediante dos átomos de carbono no adyacentes para formar una conexión en puente (por ejemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano, etc.). El "carbociclo" o "carbociclilo" también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo. Los ejemplos no limitantes de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1- ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.
[0036] El término "halofenilo" como se usa en la presente memoria se refiere a fenilo, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) átomos de hidrógeno del fenilo se reemplazan cada uno independientemente por un sustituyente halo. Los ejemplos de halofenilo incluyen, pero sin limitación, fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-bromo-4- fluorofenilo y pentafluorofenilo.
[0037] El término "haloheteroarilo" como se usa en el presente documento se refiere a un heteroarilo, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) átomos de hidrógeno del heteroarilo están reemplazados cada uno independientemente por un sustituyente halo. Los ejemplos de haloheteroarilo incluyen, pero sin limitación, 2- fluorofurilo, 2,3-dicloropiridinilo y 8-cloro-3-fluoroquinolinilo.
[0038] El término "haloheterociclo" como se usa en el presente documento se refiere a un heterociclo, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) átomos de hidrógeno del heterociclo se reemplazan cada uno independientemente por un sustituyente halo. Los ejemplos de haloheteroarilo incluyen, pero sin limitación, 2-
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fluoropiperidinilo, 2-cloro-3-fluoropiperazinilo y 3-bromopirrolidinilo.
[0039] Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de fórmula I se deberían seleccionar para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos de fórmula IIId que tienen dicha estabilidad se contemplan dentro del alcance de la presente invención. De manera similar, un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos detallados en la presente memoria, que incluyen un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos como se detallan en la presente memoria que tienen dicha estabilidad se consideran dentro del alcance de la presente invención.
[0040] El modificador "aproximadamente" usado en relación con una cantidad incluye el valor establecido y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). La palabra "aproximadamente" también puede representarse simbólicamente mediante "~" en el contexto de una medición química (por ejemplo, ~ 50 mg o pH ~ 7).
[0041] El término "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se relaciona con una enfermedad o afección, incluye evitar que ocurra la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección y/o aliviar una o más síntomas de la enfermedad o condición.
[0042] En una realización, "tratamiento" o "tratar" incluyen uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas que resultan de la enfermedad o condición, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o condición); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o condición, retrasando el empeoramiento de la progresión de la enfermedad o condición); y c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocando la regresión de los síntomas clínicos, mejorando el estado de la enfermedad, retrasando la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia.
Estereoisómeros
[0043] Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en la presente memoria siguen en general a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York.
[0044] El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad de la pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles en su pareja de imagen especular.
[0045] El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
[0046] "Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros o ejes de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros típicamente tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse en procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
[0047] "Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
[0048] Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono quirales. Tales compuestos incluyen, por lo tanto, mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluidos enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos descritos en la presente memoria incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos quirales asimétricos. De forma similar, las composiciones descritas en este documento también incluyen mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, que incluyen enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros de compuestos descritos en la presente memoria. Además, los compuestos y composiciones descritas en la presente memoria incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales evidentes a partir de las representaciones se proporcionan como los isómeros quirales o las mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como las diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus socios enantioméricos o diastereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se pueden separar en sus isómeros individuales, ópticamente puros, a través de técnicas bien conocidas tales como, por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas formadas con adyuvantes ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases, seguidas por la
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conversión a las sustancias ópticamente activas. El isómero óptico deseado también puede sintetizarse por medio de reacciones estereoespecíficas, comenzando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.
[0049] La invención incluye cualquiera o todas las formas estereoquímicas, que incluyen cualquier forma enantiomérica o diastereomérica e isómeros geométricos de los compuestos descritos, o mezclas de los mismos. A menos que la estereoquímica esté explícitamente indicada en una estructura o nombre químico, la estructura o nombre pretende abarcar todos los posibles estereoisómeros, incluidos los isómeros geométricos, de un compuesto representado. También se pretende que las composiciones que comprenden un compuesto de la invención, tales como una composición de compuesto sustancialmente puro, que incluye una forma estereoquímica específica, que incluye un isómero geométrico específico, de la misma. Las composiciones que comprenden una mezcla de compuestos de la invención en cualquier proporción también están abarcadas por la invención, que incluyen mezclas de dos o más formas estereoquímicas de un compuesto de la invención en cualquier proporción, tal que racémico, no racémico, enantio-enriquecido y escamoso se incluyen mezclas de un compuesto, o mezclas de los mismos.
[0050] Debe entenderse que para los compuestos descritos en la presente memoria cuando se extrae un enlace de una manera no estereoquímica (por ejemplo, plana), el átomo al que está unido el enlace incluye todas las posibilidades estereoquímicas. También debe entenderse que cuando se tira un enlace de una manera estereoquímica (por ejemplo, negrita, cuña en negrita, discontinua o discontinua) el átomo al que está unido el enlace estereoquímico tiene la estereoquímica como se muestra a menos que se indique lo contrario. Por consiguiente, en una realización, un compuesto descrito en la presente es mayor que 50% de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto descrito en la presente es al menos 80% de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto descrito en la presente es al menos 90% de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto descrito en la presente es al menos 98% de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto divulgado aquí es al menos 99% un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto descrito en la presente es mayor que 50% en un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto descrito en la presente memoria es al menos 80% de un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto descrito en la presente memoria es al menos un 90% de un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto descrito en la presente memoria es al menos el 98% de un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto descrito en la presente memoria es al menos un 99% de un solo diastereómero.
[0051] En consecuencia, en una realización, una composición descrita en la presente es mayor que 50% de un
único enantiómero. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos 80% de un enantiómero individual. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos un 90% de un enantiómero individual. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos 98% de un enantiómero individual. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos 99% de un enantiómero individual. En otra realización, una composición descrita en este documento es mayor que el 50% de un solo diastereómero. En otra realización, una composición descrita en la presente memoria es al menos 80% un solo

diastereómero. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos un 90% de un solo

diastereómero. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos el 98% de un solo

diastereómero. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos un 99% de un solo
diastereómero.
[0052] En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en este documento muestran atropisomerismo que resulta de impedimento estérico que afecta la velocidad de rotación axial alrededor de un enlace sencillo. En ciertas circunstancias, los isómeros conformacionales resultantes se observan como entidades distintas mediante técnicas de caracterización tales como RMN y HPLC. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en este documento existen como una mezcla de atropisómeros. Los ejemplos sintéticos proporcionados en este documento indican dónde se han observado tales mezclas de atropisómeros. Sin embargo, la detección de atropisómeros depende de factores tales como la temperatura, el disolvente, las condiciones de purificación y la escala de tiempo de la técnica espectroscópica. Los datos de caracterización presentados en este documento pueden no representar el estado de equilibrio dependiendo de las condiciones de purificación, aislamiento, manipulación, disolventes usados y temperatura.
Tautómeros
[0053] Los compuestos descritos en este documento también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque solo se puede representar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas se contemplan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, los tautómeros de ene-amina pueden existir para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol y todas sus posibles formas tautómeras están dentro del alcance de la invención. Otro ejemplo no limitante incluye tautómeros cetoenólicos de heteroarilos. Dichos tautómeros están ejemplificados por T1/T1', T2/T2' y T3/T3'. Todas estas formas tautoméricas están también dentro del alcance de la invención.
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Grupos protectores
[0054] "Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como un todo. Los grupos protectores químicos y las estrategias de protección/desprotección son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan a menudo para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas., por ejemplo, hacer y romper enlaces químicos de una manera ordenada y planificada. La protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tales como la polaridad, lipofilia (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse mediante herramientas analíticas comunes. Los productos intermedios químicamente protegidos pueden ser biológicamente activos o inactivos.
Sales e hidratos
[0055] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o puede convertirse en una forma que posee) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente se consideran seguras y adecuadas para su uso sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Los ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (en donde X es alquilo C1-C4). Sales farmacéuticamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen, por ejemplo, sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético, benzoico, canforsulfónico, cítrico, glucoheptónico, glucónico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, mandélico, isetiónico, lactobiónico, succínico, 2-nafttalensulfónico, oleico, palmítico, propiónico, esteárico y trimetilacético; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metanosulfónicos, etanosulfónicos, bencenosulfónicos y p-toluenosulfónicos; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, hidrobrómico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y sulfámico. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en el que X se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C4). Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. También se incluyen en esta definición las sales de amonio y de amonio sustituido o cuaternizado. Se pueden encontrar listas representativas no limitativas de sales farmacéuticamente aceptables en SM Berge y col., J. Pharma Sci., 66 (1), 119 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson., ed., 21a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), en p. 732, Tabla 38-5.
[0056] Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos descritos en la presente memoria serán farmacéuticamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto de fórmula I u otro compuesto descrito en este documento. Todas las sales, derivadas o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
[0057] Típicamente, las sales metálicas se preparan haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto descrito en este documento. Ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+, Na+ y K+. Se puede precipitar una sal de metal menos soluble a partir de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto de metal adecuado.
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[0058] Además, las sales se pueden formar a partir de la adición de ácidos de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, tales como aminas. Finalmente, debe entenderse que las composiciones de la presente invención comprenden compuestos descritos en esta memoria en su forma no ionizada, así como también zwitteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.
[0059] A menudo, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, que incluye un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas correspondientes solvatadas. El compuesto de la invención puede ser solvatos verdaderos, mientras que en otros casos, el compuesto de la invención puede simplemente retener agua adventicio o ser una mezcla de agua más algún disolvente adventicio.
Isótopos
[0060] Un experto en la técnica entenderá que esta invención también incluye cualquier compuesto reivindicado que puede enriquecerse en cualquiera o en todos los átomos por encima de relaciones isotópicas naturales con uno o más isótopos tales como, pero sin limitación, deuterio (2H o D). Como un ejemplo no limitante, en ciertas realizaciones, un grupo -CH3 se reemplaza con -CD3.
[0061] Los valores específicos enumerados a continuación para radicales, sustituyentes y rangos en las realizaciones de la invención son solo a título ilustrativo; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los rangos definidos para los radicales y sustituyentes.
Compuestos de fórmula I.
[0062] Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ia.
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0063] Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ib.
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o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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[0064] Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ic.
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o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0065] Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Id.
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o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0066] Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ie.
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o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0067] Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula If.
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o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0068] Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ig.
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o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0069] Los valores específicos enumerados a continuación son valores para los compuestos de fórmula I así como para todas las fórmulas relacionadas (por ejemplo, fórmulas la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig). Debe entenderse que dos o más valores pueden combinarse. Por lo tanto, debe entenderse que cualquier variable para los compuestos de fórmula I se puede combinar con cualquier otra variable para los compuestos de fórmula I de la misma manera que si cada combinación de variables se enumerara específica e individualmente. Por ejemplo, se entiende que cualquier valor específico de R1 detallado aquí para los compuestos de fórmula I se puede combinar con cualquier otro valor específico para una o más de las variables A, Z1, R2, R3a o R3b de la misma manera que si cada combinación fuera específicamente e individualmente enumerada.
[0070] Los valores específicos enumerados para los compuestos de fórmula I pueden aplicarse igualmente a los compuestos de fórmula III y a todas las fórmulas relacionadas (por ejemplo, fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk) según corresponda. Por ejemplo, valores específicos para el anillo A de fórmula I se pueden aplicar por igual al anillo A de fórmula III con la condición de que el anillo A de fórmula III abarque dentro de su alcance los valores específicos. También se entiende que cualquier combinación de variables para los compuestos de fórmula I puede aplicarse igualmente a los compuestos de fórmula III y a todas las fórmulas relacionadas (por ejemplo, fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, y IIIk) según corresponda, lo mismo que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran de forma específica e individual. Por ejemplo, los valores específicos para el anillo A y Z1 pueden aplicarse igualmente a la mitad A-Z1 de la fórmula III, siempre que el alcance del resto A-Z1 de la fórmula III abarque el valor específico.
[0071] Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo (C1-C3) y haloalquilo (C1-C3).
[0072] Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C3) y haloalquilo (C1-C3).
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[0073] Un grupo específico de compuestos de fórmula independientemente entre H y alquilo (C1-C3).
[0074] Un grupo específico de compuestos de fórmula independientemente entre H, metilo y etilo.
[0075] Un grupo específico de compuestos de fórmula independientemente entre H y metilo.
[0076] Un grupo específico de compuestos de fórmula
C3).
I son compuestos en los que cada R3a y R3b se selecciona
I son compuestos en los que cada R3a y R3b se selecciona
I son compuestos en los que cada R3a y R3b se selecciona
I son compuestos en los que R3a es H y R3b es alquilo (C1-
[0077] Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3a es H y R3b es metilo o etilo.
[0078] Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3a es H y R3b es metilo.
[0079] Un valor específico para R3a y R3b es H.
[0080] Un valor específico para R2 es fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 miembros, en el que cualquier fenilo o heteroarilo monocíclico de 5 miembros de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5.
[0081] Un valor específico para R2 es fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 miembros, en donde cualquier fenilo o heteroarilo monocíclico de 5 miembros de R2 está sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5.
[0082] Un valor específico para R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5.
[0083] Un valor específico para R2 es fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5.
[0084] Un valor específico para Z5 es halógeno.
[0085] Un valor específico para Z5 es fluoro.
[0086] Un valor específico para R2 es 3,5-difluorofenilo.
[0087] Un valor específico para A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) grupos Z3.
[0088] Un valor específico para A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada y un grupo Z2.
[0089] Un valor específico para A es piridinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) grupos Z3.
[0090] Un valor específico para A es piridinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada y un grupo Z2.
[0091] Se selecciona un valor específico para A de:
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en donde cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3.
[0092] Se selecciona un valor específico para A de:
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en donde cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3
[0093] Se selecciona un valor específico para A desde:
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en el que cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3
[0094] Un valor específico para A es:
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en el que cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3
[0095] Un valor específico para A es:
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en donde cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3
[0096] Un valor específico para A es:
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en donde cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3
[0097] Un valor específico para Z3a es H.
[0098] Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
[0099] Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
[0100] Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
[0101] Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
[0102] Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
[0103] Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
[0104] Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tienen de 1 a 11 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
[0105] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tienen de 1 a 11 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
[0106] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tienen de 4 a 11 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de
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[0107] Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tienen de 4 a 11 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
[0108] Se selecciona un valor específico para Z1 de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en el que cualquiera de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b.
[0109] Se selecciona un valor específico para Z1 de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en el que cualquiera de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 es opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a.
[0110] Se selecciona un valor específico para Z1 de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros tienen 3-9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b.
[0111] Se selecciona un valor específico para Z1 de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros bicíclico, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros tienen 3-9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a.
[0112] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4-
dihidroquinazolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, 1H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidroquinazolinilo, en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4- dihidroquinazolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, 1H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidroquinazolinilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b. Un valor específico para Z1 es 1H-indazol-7-ilo, donde Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b.
[0113] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4- dihidroquinazolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, 1H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolinilo como se muestra por las siguientes fórmulas;
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en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, 3- oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, 1H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo de Z1 están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b. Un valor específico para Z1
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[0114] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 3-
oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, piridinilo y quinazolinilo, en el que cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3- b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, piridinilo y quinazolinilo de Z1 está
opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b
[0115] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4-
dihidroquinazolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, 1H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidroquinazolinilo, en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4- dihidroquinazolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, 1H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidroquinazolinilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
[0116] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 3-
oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, piridinilo y quinazolinilo, en el que cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3- b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, piridinilo y quinazolinilo de Z1 está
opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
[0117] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolin-5-ilo, 1- oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, 1H-2-oxo- piridina-4-ilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo, en el que cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'- isoindolina]-5'-ilo, 1H-2-oxo-piridina-4-ilo-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
[0118] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1- oxoisoindolina-4-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, piridina-4-ilo y quinazolina-8-ilo, en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano- 1,1'-isoindolina]-5'-ilo, piridina-4-ilo y quinazolina-8-ilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b
[0119] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1- oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, 1H-2-oxo- piridina-4-ilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo tal como se muestra mediante las siguientes fórmulas;
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1 tt-j}¡ríolo[2.3-d]¡>¡rld¡na- 5-lla
4-oxo-3,4-
d i h¡ dro qu in azol ina-8 - ¡I o
3-oxos p iro[c¡dop 'opano- 1 .l'-isoírdolif'El 5-¡lo
1 oxoisoindolinü-6-ilo
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tclrahidroquinazolira ¡lo
en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4- dihidroquinazolina-8-Mo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, 1H-2-oxo-piridina-4-ilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolina-8-ilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b Un valor específico para Z1 es
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Un valor específico para Z1 es
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[0120] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1- oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, 1H-2-oxo- piridina-4-ilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo, en el que cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'- isoindolina]-5'-ilo, 1H-2-oxo-piridina-4-ilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
[0121] Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1- oxoisoindolina-4-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, piridina-4-ilo y quinazolina-8-ilo, en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano- 1,1'-isoindolina]-5'-ilo, piridina-4-ilo y quinazolina-8-ilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
[0122] Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que Z1 no está sustituido con Z1b
[0123] Un valor específico para cada Z1a se selecciona independientemente de halógeno, -ORn1 y -C(O)NRq1Rr1.
[0124] Un valor específico para cada Z1a se selecciona independientemente de halógeno y -C(O)NRq1Rr1.
[0125] Un valor específico para cada Rn1, Rq1 y Rr1 son cada uno H.
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[0126] Un valor específico para cada Z1a se selecciona independientemente de halógeno, -OH y -C(O)NH2.
[0127] Un valor específico para cada Z1a se selecciona independientemente de flúor, -OH y -C(O)NH2.
[0128] Un valor específico para Rq1 y Rr1 es H.
[0129] Un valor específico para cada Z1a se selecciona independientemente de halógeno y -NRn1S(O)2Rp1.
[0130] Un valor específico para cada Z1b es alquilo (C1-C8), que puede ser igual o diferente.
[0131] En ciertas realizaciones, cada Z1a se selecciona independientemente de halógeno y - NRn1S(O)2Rp1 y cada Z1b es alquilo (C1-C8), que puede ser igual o diferente.
[0132] Un valor específico para Z1 se selecciona de:
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y
[0133] Un valor específico para Z1 es
Un valor específico para Z1 es
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o
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[0134] Se selecciona un valor específico para Z2 de alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo en forma de C de 3-12 miembros y -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros y heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) Z2b o grupos Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
[0135] Se selecciona un valor específico para Z2 de alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros y -C(O)NRq3RR3 en el que cualquier arilo de 6-12
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miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros y heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) Z2c grupos, y en el que cualquier alquinilo (C2- C8) de Z está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c
[0136] Se selecciona un valor específico para Z2 de alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 56 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y - C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
[0137] Se selecciona un valor específico para Z2 de alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 56 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y - C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
[0138] Se selecciona un valor específico para Z2 de alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 56 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y - C(O)NRq3Rr3, en donde el heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 810 miembros y heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
[0139] Se selecciona un valor específico para Z2 a partir de alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y -C(O)NRq3Rr3, en donde el heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
[0140] Se selecciona un valor específico para Z2 entre 4-metilpentinilo, fenilo, piridinilo, 1H-2-oxo-piridinilo, triazolilo, 1-oxoisoindolinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo y -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier fenilo, piridinilo, 1H-2-oxo-piridinilo, triazolilo, 1-oxoisoindolinilo y 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en los que cualquier 4-metilpentinilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
[0141] Se selecciona un valor específico para Z2 entre 4-metilpentinilo, fenilo, piridinilo, 1H-2-oxo-piridinilo, triazolilo, 1-oxoisoindolinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo y -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier fenilo, piridinilo, 2-oxopiridinilo, triazolilo, 1-oxoisoindolinilo y 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c, y en los que cualquier 4-metilpentinilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
[0142] Se selecciona un valor específico para Z2 a partir de 4-metilpentina-1-ilo, fenilo, piridina-4-ilo, 1H-2-oxo- piridina-2-ilo, triazol-4-ilo, 1-oxoisoindolina-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo y -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier fenilo, piridina-4-ilo, 1H-2-oxo-piridina-2-ilo, triazol-4-ilo, 1-oxoisoindolina-6-ilo y 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo de Z2 están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier 4- metilpentina-1-ilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
[0143] Se selecciona un valor específico para Z2 a partir de 4-metilpentina-1-ilo, fenilo, piridina-4-ilo, 1H-2-oxo- piridina-2-ilo, triazol-4-ilo, 1-oxoisoindolina-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo y -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier fenilo, piridina-4-ilo, 1H-2-oxo-piridina-2-ilo, triazol-4-ilo, 1-oxoisoindolina-6-ilo y 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo de Z2 están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c, y en el que cualquier 4-metilpentina- 1-ilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
[0144] Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada Z2 no está sustituido con Z2b.
[0145] Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2c.
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[0146] Un valor específico para cada Z2c se selecciona independientemente de halógeno, -ORn4 y -C(O)NRq4R4.
[0147] Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en donde Rn4 es H o metilo, y Rq4 y Rr4 son cada H.
[0148] Un valor específico para Rn4 es H o metilo.
[0149] Un valor específico para cada Rq4 y Rr4 es H.
[0150] Se selecciona un valor específico para Z2 de:
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[0151] Un valor específico para A-Z1 se selecciona de:
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[0152] Un valor específico para A-Z1 se selecciona de:
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[0153] Un valor específico para R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo de 5-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
[0154] Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
[0155] Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 4 a 10 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo,
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[0156] Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros contiene al menos un anillo parcialmente insaturado, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
[0157] Un valor específico para R1 tiene la siguiente fórmula IIa:
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en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en el que cualquier carbocilo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5 a 8 miembros de C está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y
B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, donde B está opcionalmente sustituido con uno o más o (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
[0158] Un valor específico para R1 tiene el siguiente IIb:
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en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o un heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en el que cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 58 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5 a 8 miembros de C está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno;
V es C o N;
W es CZ4c, NZ4c o N;
X es CZ4c, NZ4c o N;
Y es CZ4c, N o ausente;
los enlaces discontinuos se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles, en donde los enlaces discontinuos, V, W, X e Y se seleccionan de modo que el heteroarilo B monocíclico de 5 o 6 miembros sea aromático; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4
[0159] Un valor específico para R1 tiene la siguiente fórmula IIc:
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en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en el que cualquier carbocilo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5 a 8 miembros de C está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno;
V es C o N;
W es CZ4c o N;
X es CZ4c, NZ4c o N;
Y es CZ4c, N o ausente;
los enlaces discontinuos se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles, en donde los enlaces discontinuos, V, W, X e Y se seleccionan de manera que el heteroarilo B monocíclico de 5 o 6 miembros sea aromático; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4
[0160] Un valor específico para R1 tiene el siguiente R1 teniendo la siguiente fórmula IId:
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en donde:
C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-9 miembros, en el que cualquier carbocilo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-9 miembros de C está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4.
[0161] Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6) y halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4, o 5) halógeno.
[0162] Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente de fluoro, trifluorometilo y difluorometilo.
[0163] Se selecciona un valor específico para R1 de:
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[0164] Se selecciona un valor específico para R1 de:
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[0165] Un valor específico para R1 es
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Un valor específico para R1 es
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[0166] Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 4 a 9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
[0167] Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros tiene 6-9 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillos, y en el que cualquier grupo de 8-12 miembros el heteroarilo bicíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
[0168] Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 6 a 9 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
[0169] Un valor específico para R1 se selecciona de indolilo y 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, en el que cualquier indolilo y 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
[0170] Se selecciona un valor específico para R1 de indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, 3b,4,4a,5-tetrahidro-ciclo- propa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol y 1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[g]indazol, en el que cualquier indolilo, 4,5,6,7- tetrahidro-indazolilo, 3b,4,4a,5-tetrahidro-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol y 1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclo- propa[g]indazol de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
[0171] Se selecciona un valor específico para R1 de indol-3-ilo y 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo, en donde
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cualquier indol-3-ilo y 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
[0172] Se selecciona un valor específico para R1 de indol-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo, 3b,4,4a,5- tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazoM-No y 1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[g]indazol-1-ilo, en donde cualquier indol-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo, 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2- c]pirazol-1-ilo y 1,4, 5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[g]indazol-1-ilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
[0173] Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6) y halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) halógeno.
[0174] Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), -CN y halógeno, en el que cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) halógeno.
[0175] Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente de fluoro, trifluorometilo y difluorometilo.
[0176] Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente de fluoro, trifluorometilo, -CN y difluorometilo.
[0177] Se selecciona un valor específico para R1 de:
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y
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[0178] Se selecciona un valor específico para R1 de:
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[0179] Un valor específico para R1 se selecciona de:
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[0180] Un valor específico para R1 es
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Un valor específico para R1 es
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[0181] En una variación de fórmula I, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R1 es un heteroarilo de 512 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3., 4 o 5 grupos Z4 En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z4; y cada Z4 es independientemente fluoro, trifluorometilo o difluorometilo.
[0182] En una variación de fórmula I, A es piridinilo; y R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3., 4 o 5 grupos Z4
[0183] En una variación de fórmula I, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es piridinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es pirimidinilo; y R2 es 3,5-difluor-fenilo. En otra variación, A es pirazinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es piridazinilo; y R2 es 3,5- difluorofenilo.
[0184] En una variación de fórmula I, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en el que cualquier heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0185] En una variación de fórmula I, A es piridinilo; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en el que cualquier heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1
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está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a
[0186] En una variación de la fórmula I, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o - C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es piridinilo; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 512 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es pirimidinilo; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es pirazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, o - C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es piridazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
[0187] En una variación de la fórmula I, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 y ningún (cero) resto Z3; y Z2 es alquinilo (C2-Cs) o arilo, que Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona por la fórmula I. En otra variación, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 y ningún (cero) resto Z3; y Z2 es alquinilo (C2- Ca), que Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona por la fórmula I. En una variación particular, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 en la posición alfa al átomo de nitrógeno del anillo de piridinilo, y ningún (cero) resto Z3, en donde Z2 es alquinilo (C2-Ca), Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona en la fórmula I.
[0188] En una variación de fórmula I, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 810 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0189] En una variación de fórmula I, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4; y Z1 es heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0190] En una variación de fórmula I, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 612 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupo Z2c.
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[0191] En una variación de fórmula I, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-7 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4. o 5 grupos Z1a; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
[0192] En una variación de la fórmula I, Z1 es heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a; y Z2 es alquinilo (C2-Cs) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
[0193] En una variación de fórmula I, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros; Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de
5- 6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, El heteroarilo bicíclico de 810 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de
6- 12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera (C2-Cs) alquinilo de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
Compuestos de fórmula III.
[0194] La presente descripción proporciona compuestos de fórmula III:
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en donde
A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo monocíclico de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3, en donde los grupos Z3 son iguales o diferentes;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, - NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRnCO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 512 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C-i-Ca) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2RR2, o heteroalquilo (C-i-Ca); cada Z1d es independientemente alquilo (C-i-Ca) o haloalquilo (C-i-Ca);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C-i-Ca), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heterocirilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en el que cualquier alquilo (C-i-Ca) de Rn1 está opcionalmente
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sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y RR2es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y RR2junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes; cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rq3y RR3es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -
S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -
NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2 -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4) o halógeno;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, - NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; y
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0195] En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula IIIa.
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0196] En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula IIIb.
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o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0197] En formas de realización certificadas, un compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula IIIc.
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o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0198] La presente descripción proporciona compuestos de fórmula IIId:
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donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, - NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12
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miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2RR2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y RR2es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes; cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -
S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4-NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -
NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2 -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, - NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferente;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0199] En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula IIId es un compuesto de fórmula IIIe.
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0200] La presente descripción proporciona compuestos de fórmula IIIf:
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en donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno ;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, - NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 512 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2RR2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes;
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cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -
S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -
NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, - C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, - NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferente;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0201] En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula IIIf es un compuesto de fórmula IIIg.
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0202] La presente descripción proporciona compuestos de fórmula IIIh:
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en donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, en el que cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-9 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada Z1w es independientemente Z1a, Z1b o H;
cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -
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NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2RP1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 512 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2RR2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes; cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -
S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -
NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, - NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4); y
Z5a es H o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0203] En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula IIIh es un compuesto de fórmula IIIi.
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0204] La presente descripción proporciona compuestos de la fórmula IIIj:
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en donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
Z1x es H o alquilo (C1-C8);
Z1y es -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CONRq1RR1 o -NRn1CO2Rp1;
Z1z es H, halógeno, -CN, -ORn1, alquilo (C1-C8), en donde el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con 1,
2 o 3 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rn1 es independientemente H o alquilo (C1-C8);
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8);
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H o alquilo (C1-C8);
Z3 es heteroalquilo (C1-C4);
Z2 es alquinilo (C2-C8), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupo Z2c, en el que los grupos Z2c son iguales o diferentes; en donde Z2c es independientemente halógeno, -ORn4, -NRn4CO2Rp4, -C(O)ORn4, o -NRq4Rr4; cada Rn4 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
Z4 es hidrógeno, alquilo (C1-C8), halógeno, -CN, C(O)Rn5, -C(O)ORn5, -C(O)NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRq5Rr5, o carbociclo (C3-C7), en el que cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxilo;
cada Rn5 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rp5 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rq5 y Rr5 es independientemente H o alquilo (C1-C4); y Z5a es H o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0205] En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula IIIj es un compuesto de fórmula IIIk.
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0206] Los valores específicos enumerados a continuación son valores para los compuestos de fórmula III, así como todas las fórmulas relacionadas (por ejemplo, fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk) cuando
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corresponda. Por ejemplo, los valores enumerados a continuación que se aplican a la fórmula III se aplican igualmente a todas las fórmulas relacionadas de fórmula III (p. ej., fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk) que permiten presencia de tal variable. Debe entenderse que dos o más valores pueden combinarse. Por lo tanto, se debe entender que cualquier variable para los compuestos de fórmula III se puede combinar con cualquier otra variable para los compuestos de fórmula III de la misma manera que si cada una y cada combinación de variables se enumerara específica e individualmente. Por ejemplo, se entiende que cualquier valor específico de R1 detallado aquí para los compuestos de fórmula III se puede combinar con cualquier otro valor específico para una o más de las variables A, Z1, R2, R3a o R3b de fórmula III igual que si todas y cada una de las combinaciones fueron listadas específicamente e individualmente.
[0207] En ciertas realizaciones de la fórmula III, A1 es CH. En ciertas realizaciones, A1 es C-Z3. En ciertas realizaciones, A1 es nitrógeno.
[0208] En ciertas realizaciones de la fórmula III, A2 es CH. En ciertas realizaciones, A2 es nitrógeno.
[0209] En ciertas realizaciones de la fórmula III, A1 es CH; y A2 es CH. En ciertas realizaciones, A1 es C-Z3; y A2 es
Ch. En ciertas realizaciones, A1 es nitrógeno; y A2 es CH.
[0210] En ciertas realizaciones de la fórmula III, A1 es CH; y A2 es nitrógeno. En ciertas realizaciones, A1 es C-Z3; y A2 es nitrógeno. En ciertas realizaciones, A1 es nitrógeno; y A2 es nitrógeno.
[0211] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z5 es F. En ciertas realizaciones de la fórmula III, n es uno. En ciertas realizaciones, n es dos. En ciertas realizaciones de la fórmula III, n es uno y Z5 es F. En ciertas realizaciones, n es dos y cada Z5 es F.
[0212] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z5a es H. En ciertos aspectos, Z5a es F.
[0213] En ciertas realizaciones de la fórmula III, cada Z1w es independientemente Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a
y Z1b pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, cada Z1w es independientemente alquilo (C1-C8), halógeno o -NRn1S(O)2Rp1, que pueden ser iguales o diferentes.
[0214] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1x es H. En ciertas realizaciones, Z1x es alquilo (C1-C8). En ciertas realizaciones, Z1x es alquilo (C1-C4). En ciertas realizaciones, Z1x es alquilo (C1-C3). En ciertas realizaciones, Z1x es metilo.
[0215] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1y es -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, o -NRq1Rr1. En ciertas realizaciones, Z1y es -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1. En ciertas realizaciones, Z1y es -NRn1S(O)2Rp1. En ciertas realizaciones, Z1y es -NRn1S(O)2NRq1Rr1. En ciertas realizaciones, Z1y es -NRq1Rr1.
[0216] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1z es H o halógeno. En ciertas realizaciones, Z1z es H. En ciertas realizaciones, Z1z es halógeno. En ciertas realizaciones, Z1z es C1. En ciertas realizaciones, Z1z es F. En ciertas realizaciones, Z1z es Br.
[0217] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1y es -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1RR1 y Z1z es halógeno. En ciertas realizaciones, Z1y es -NRn1S(O)2Rp1 y Z1z es halógeno. En ciertas realizaciones, Z1x es alquilo (C1-C4); Z1y es - NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1; y Z1z es halógeno. En ciertas realizaciones, Z1x es alquilo (C1-C4); Z1y es - NRn1S(O)2Rp1; y Z1z es halógeno.
[0218] En ciertas realizaciones de la fórmula III, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3. En ciertas realizaciones, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 grupo Z3.
[0219] En ciertas realizaciones, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra y un grupo Z2. En un aspecto, A no está sustituido con un grupo Z3.
[0220] En ciertas realizaciones, A es piridinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3. En ciertas realizaciones, A es piridinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2, y opcionalmente sustituido con 1 grupo Z3.
[0221] En ciertas realizaciones, A es piridinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada y un grupo Z2. En un aspecto, el grupo Z2 se unió en la posición alfa al nitrógeno del grupo piridinilo. En un aspecto adicional, A no está sustituido con un grupo Z3.
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[0222] En ciertas realizaciones, A es pirimidinilo, donde cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3. En ciertas realizaciones, A es pirimidinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 grupo Z3
[0223] En ciertas realizaciones, A es pirimidinilo, donde cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada y un grupo Z2 En un aspecto, A no está sustituido con un grupo Z3
[0224] En ciertas realizaciones, A es pirazinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3 En ciertas realizaciones, A es pirazinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 grupo Z3
[0225] En ciertas realizaciones, A es pirazinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada y un grupo Z2 En un aspecto, A no se sustituye con un grifo Z3
[0226] En ciertas realizaciones, A es:
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[0227] En ciertas realizaciones, A es:
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[0228] En ciertas realizaciones, A es:
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[0229] En ciertas realizaciones, A es:
[0230] En algunas realizaciones, A es:
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[0231] En ciertas realizaciones de la fórmula III, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 2 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 halógeno.
[0232] En ciertas realizaciones, R2 es 3,5-difluorofenilo o 3-fluorofenilo. En ciertas realizaciones, R2 es 3,5- difluorofenilo. En ciertas realizaciones, R2 es 3-fluorofenilo.
[0233] En ciertas realizaciones, el resto
donde Z5a es H o halógeno.
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es
A/'
[0234] En ciertas realizaciones de la fórmula III, cada Z3, cuando está presente, es independientemente metoxi, dimetilamino o metilamino. En ciertas realizaciones, Z3, donde está presente, es metoxi. En ciertas realizaciones, Z3, cuando está presente, es dimetilamino. En ciertas realizaciones, Z3, cuando está presente, es metilamino. En ciertas realizaciones, Z3, cuando está presente, es halógeno. En ciertas realizaciones, Z3, donde está presente, es fluoro. En ciertas realizaciones, Z3, cuando está presente, es cloro. En ciertas realizaciones, Z3, donde está presente, es bromo.
[0235] En ciertas realizaciones de fórmula III, cada R3a y R3b son cada uno H. En ciertas realizaciones, R3a es metilo y R3b es H.
[0236] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo enlazado en C de 5-12 miembros, heterociclo enlazado en C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, 5-12 membe de heteroarilo C-enlazado rojo, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
[0237] En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heterarilo enlazado en C de 5-12 miembros o heterociclo enlazado en C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
[0238] En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-Cs), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o - C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
[0239] En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o - C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
[0240] En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o - C(O)NRq3Rr3, en donde el heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 810 miembros, o heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
[0241] En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8) fenilo, heteroarilo monociclico de unión C de 5-6 miembros,
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heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o - C(O)NRq3Rr3, en donde el heteroarilo monocíclico de unión C, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
[0242] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 es alquinilo (C2-Cs), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-Cs), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Z2c. En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-Cs), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c. En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-Cs), opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z2c.
[0243] En ciertas realizaciones, Z2 tiene la fórmula:
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en donde cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de Z2, si está presente, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b pueden ser iguales o diferentes.
[0244] En ciertas realizaciones, Z2 es de la fórmula:
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en donde cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b pueden ser iguales o diferentes.
[0245] En ciertas realizaciones, Z2 es de la fórmula:
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en donde cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los gránulos de Z2b pueden ser iguales o diferentes.
[0246] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 está sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 o 2 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 grupo Z2b o Z2c.
[0247] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 grupo Z2b o Z2c. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 2 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 3 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes.
[0248] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 está sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los
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grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 o 2 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 grupo Z2c.
[0249] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 grupo Z2c. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 2 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes.
[0250] En ciertas realizaciones, cada Z2c es independientemente halógeno, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CO2Rp4, - C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4. En ciertas realizaciones, cada Z2c es independientemente halógeno o -ORn4.
[0251] En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es
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o
h2n
HO—^
[0252] En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es -C(O)NH2,
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[0253] En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es
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[0254] En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es
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[0255] En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es
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o
[0256] En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupo Z2b o Z2c es
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[0257] En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo de 5-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4
[0258] En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4
[0259] En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4
[0260] En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 4 a 10 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heterarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4
[0261] En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros contiene al menos un anillo parcialmente insaturado, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4
[0262] En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros contiene al menos un anillo parcialmente insaturado, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 812 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
[0263] En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 4 a 9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
[0264] En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros tiene 6-9 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4
[0265] En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 meberes o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 6 a 9 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heterarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4
[0266] En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula IIa:
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en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; y B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde B está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
[0267] En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula IIb:
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en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o un heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 58 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; y B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno; V es C o N;
W es CZ4c, NZ4c o N;
X es CZ4c, NZ4c o N;
Y es CZ4c, N o ausente;
los enlaces discontinuos se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles, en donde los enlaces discontinuos, V, W, X e Y se seleccionan de modo que el heteroarilo B monocíclico de 5 o 6 miembros sea aromático; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
[0268] En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula IIc:
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en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; y B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno;
V es C o N;
W es CZ4c o N;
X es CZ4c, NZ4c o N;
Y es CZ4c, N o ausente;
los enlaces discontinuos se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles, en donde los enlaces discontinuos, V, W, X e Y se seleccionan de modo que el heteroarilo B monocíclico de 5 o 6 miembros sea aromático; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
[0269] En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula IId:
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en donde:
C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o un heterociclo bicíclico de 5-9 miembros, en el que cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros, heterociclo bicíclico de 5-9 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
[0270] En ciertas realizaciones de fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula:
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en donde:
C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5 a 9 miembros de C es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
[0271] En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula:
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[0272] En ciertas realizaciones de fórmula III, C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forman un carbociclo monocíclico 5-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-7 miembros, en los que cualquier carbociclo monocíclico de 5-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-7 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
[0273] En ciertas realizaciones de la fórmula III, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)ORn5, o - C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3- C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a.
[0274] En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C6) o halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C4) o halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas
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realizaciones, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C3) o halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C3) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes.
[0275] En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente flúor, trifluorometilo o difluorometilo.
[0276] En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
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[0277] En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
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[0278] En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
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[0279] En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
o
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En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
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[0280] En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
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En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
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[0281] En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
[0282] En ciertas realizaciones, R1 es
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opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4
[0283] En ciertas realizaciones, R1 es
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o
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opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4
[0284] En ciertas realizaciones de fórmula III, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C6) o halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes.
[0285] En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C6), -CN, o halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes.
[0286] En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente fluoro, trifluorometilo o difluorometilo.
[0287] En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente flúor, trifluorometilo, -CN o difluorometilo.
[0288] En ciertas realizaciones de la Fórmula III, Z1 es fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 de miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
[0289] En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
[0290] En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0291] En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0292] En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monoarcíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 810 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
[0293] En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos
Z1a.
[0294] En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tiene 1-11 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
[0295] En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tiene 1-11 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros,
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heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0296] En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tiene de 4 a 11 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillos, y en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
[0297] En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tiene de 4 a 11 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillos, y en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0298] En ciertas realizaciones, Z1 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
[0299] En ciertas realizaciones, Z1 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0300] En ciertas realizaciones, Z1 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros tiene de 3 a 9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
[0301] En ciertas realizaciones, Z1 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros tiene de 3 a 9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0302] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1 no está sustituido con Z1b.
[0303] En ciertas realizaciones de la fórmula III, cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3-C7), halógeno, - CN, alquilo -O-(C1-Cs), -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, o -C(O)NRq1Rr1.
[0304] En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1RR1 o halógeno. En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente halógeno o -NRn1S(O)2Rp1. En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente halógeno o -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
[0305] En ciertas realizaciones, Z1 está sustituido con 2 grupos Z1a, en donde cada Z1a es independientemente - NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1RR1 o halógeno.
[0306] En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente halógeno o -NRn1S(O)2Rp1 y cada Z1b es alquilo (C-i-Ca), que puede ser igual o diferente.
[0307] En ciertas realizaciones, Z1a es -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1. En ciertas realizaciones, Z1a es halógeno. En ciertas realizaciones, Z1a es -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1 o -NRn1CONRq1Rr1.
[0308] En ciertas realizaciones, Z1a es halógeno, -ORn1 o -C(O)NRq1Rr1.
[0309] En ciertas realizaciones, Z1a es halógeno o -C(O)NRq1Rr1.
[0310] En ciertas realizaciones, Z1a es halógeno, -OH o -C(O)NH2.
[0311] En ciertas realizaciones, Z1a es flúor, -OH o -C(O)NH2.
[0312] En ciertas realizaciones, cada Z1b es alquilo (C-i-Cs), que puede ser igual o diferente.
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[0313] En ciertas realizaciones, cada Z1b es independientemente metilo o difluorometilo.
[0314] En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1 es
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opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b.
[0315] En ciertas realizaciones, Z1 es
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en donde cada Z1w es independientemente Z1a, Z1b o H. En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente halógeno, -CN, -ORn1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CONRq1Rr1, o -NRn1CO2Rp1; cada Z1b es independientemente (alquilo C1-C8), en donde el (alquilo C1-C8) está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, que son iguales o diferentes; y al menos uno de Z1w es Z1a o Z1b En ciertas realizaciones, al menos dos de Z1w son independientemente Z1a. En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente halógeno, - NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
[0316] En ciertas realizaciones, Z1 es
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en donde cada Z1a es independientemente halógeno, -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
[0317] En ciertas modalidades, Z1 es
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opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 Z1a o Z1b.
[0318] En ciertas realizaciones, Z1 es
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[0319] En ciertas realizaciones, Z1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
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[0320] En ciertas realizaciones, Z1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
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[0321] En ciertas realizaciones, Z1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
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[0322] En ciertas realizaciones, Z1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
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[0323] En ciertas realizaciones, Z1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
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[0324] En ciertas realizaciones, Z1 es
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[0325] En ciertas realizaciones, Z^A-Z1 es:
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[0326] En una variación de fórmula III, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R1 es un heteroarilo de 512 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3., 4 o 5 grupos Z4 En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z4; y cada Z4 es independientemente fluoro, trifluorometilo o difluorometilo.
[0327] En una variación de fórmula III, A es piridinilo; y R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3., 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes.
[0328] En una variación de fórmula III, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es piridinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es pirimidinilo; y R2 es 3,5- difluorofenilo. En otra variación, A es pirazinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es piridazinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo.
[0329] En una variación de fórmula III, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes. En
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otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en donde cualquier heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier heterociclo bicíclico de 810 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0330] En una variación de fórmula III, A es piridinilo; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en donde cualquier heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
[0331] En una variación de fórmula III, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o - C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, A es piridinilo; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 612 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 312 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es pirimidinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es pirazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es piridazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
[0332] En una variación de fórmula III, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 y ningún (cero) resto Z3; y Z2 es alquinilo (C2-C8) o arilo, que Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona por la fórmula III. En otra variación, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 y ningún (cero) resto Z3; y Z2 es alquinilo (C2- C8), que Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona por la fórmula III. En una variación particular, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 en la posición alfa al átomo de nitrógeno del anillo de piridinilo, y ningún (cero) resto Z3, en donde Z2 es alquinilo (C2-C8), que Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona por la fórmula III.
[0333] En una variación de fórmula III, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 812 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
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[0334] En una variación de fórmula III, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; y Z1 es heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes.
[0335] En una variación de fórmula III, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 612 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3,
4 o 5 grupos Z4; y Z2 es alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2- Ce) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o
5 grupos Z2c.
[0336] En una variación de la fórmula III, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes.
[0337] En una variación de fórmula III, Z1 es heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes; y Z2 es alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes.
[0338] En una variación de fórmula III, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros; Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, El heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes.
[0339] En ciertas realizaciones de fórmula III,
A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el heterarilo heterocíclico de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3, que pueden ser iguales o diferentes;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes;
R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -O- alquilo (C1-C8), -OC(O)Rp1, - OC(O)NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1 ', -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, o -C(O)NRq1Rr1;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rn1 es independientemente H o alquilo (C1-C8);
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo
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monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 alquilo (C1-C8), que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, hidroxilo, alquilo -O(C1-C8), o -NRq2RR2, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o heterociclo de 3-7 miembros, en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos o -CN, que pueden ser iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 alquilo (C1- C8), que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, que pueden ser iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4S(O)2 Rp4, -
C(O)Rn4, -C(O)ORn4 o -C(O)NRq4Rr4 ;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4); cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4); cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4) o halógeno;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -
NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-
C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; y
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4).
[0340] En ciertas realizaciones de la fórmula III,
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, alquilo -O-(C1-C8), -OC(O)Rp1, - OC(O)NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2RP1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, o -C(O)NRq1Rr1;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rn1 es independientemente H o alquilo (C1-C8);
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 alquilo (C1-C8), que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, hidroxilo, alquilo -O(C1-C8), o -NRq2RR2, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o heterociclo de 3-7 miembros, en el que cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos o -CN, que pueden ser iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 alquilo (C1- C8), que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)R3, o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, que pueden ser iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes;
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cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rq3 y R13 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4S(O)2 Rp4, -
C(O)Rn4, -C(O)ORn4 o -C(O)NRq4Rr4 ;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4); cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4) o halógeno;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -
NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-
C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, que pueden ser iguales o diferentes ;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; y
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y
n es 0, 1, 2 o 3.
[0341] En una realización, el compuesto de fórmula I se selecciona de:

Claims (33)

  1. 5
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    1. Un compuesto de fórmula IIId:
    imagen1
    en donde
    A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
    A2 es CH o nitrógeno;
    R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier grupo arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
    Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, - NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), 5-12 miembros heteroarilo y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
    cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
    cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2RR2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
    cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier (C1-C8) el alquilo de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
    cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
    cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
    cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
    Z2 es alquinilo (C2-C8) que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes;
    cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -
    S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -
    NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
    cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
    cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
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    cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4); cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
    cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, - NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, en donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferente;
    cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y n es 0, 1, 2 o 3;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula Míe:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  3. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es
    imagen3
    en donde
    C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o vehículo bicíclico de 5-9 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es
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  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1 es
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    en donde cada Z1w es independientemente Z1a, Z1b o H.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    cada Z1a es independientemente halógeno, -CN, -ORn1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, - NRn1CORp1, -NRn1CONRq1Rr1, o -NRn1CO2Rp1;
    cada Z1b es independientemente (alquilo C1-C8), en donde el (alquilo C1-C8) está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, que son iguales o diferentes; y
    al menos uno de Z1w es Z1a o Z1b, por ejemplo, en donde al menos dos de Z1w son independientemente Z1a.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada Z1a es independientemente halógeno, -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el resto
    imagen6
    es
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    en donde Z5a es H o halógeno.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es CH o C-Z3.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A2 es CH.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z3, cuando está presente, es independientemente metoxi, dimetilamino o metilamino.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a y R3b son cada uno H o en donde R3a es metilo y R3b es H.
  13. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada Z2c es independientemente halógeno, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CO2Rp4, -C(O)ORn4 o -C(O)NRq4Rr4, por ejemplo, en donde cada Z2c es independientemente halógeno o -ORn4.
  14. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z2 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es
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    o
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  15. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 5-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    (i) R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4; o
    (ii) R1 tiene la siguiente fórmula IId:
    imagen12
    donde:
    C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-9 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
  16. 16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C4) o halógeno, en donde cualquier alquilo (C1-C4) 1 de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos.
  17. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 5-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
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    HO
    o
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    o
    (ii)
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  18. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 8-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    (i) Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b; o
    (ii) Z1 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros tiene de 3 a 9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
  19. 19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 8-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -O- alquilo (C-i-Cs), - NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, o -C(O)NRq1Rr1.
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  20. 20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada Z1b es independientemente metilo o difluorometilo.
  21. 21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1 está sustituido con 2 grupos Z1a, en donde cada Z1a es independientemente - NRn1S(O)2Rp1, - NRn1S(O)2NRq1RR1 o halógeno.
  22. 22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    (i) Z1 es
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    opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b; (ii) Z1 es
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    en donde cada Z1a es independientemente halógeno, -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1; o
    (iii) Z1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
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  23. 23. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es
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  24. 24. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
    (i) de fórmula:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    (ii) de fórmula:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    (iii) de fórmula:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    (iv) de fórmula:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    (v) de fórmula:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
    (vi) de fórmula:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es:
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  26. 26. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es:
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  27. 27. Una composición farmacológica que comprenda una combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  28. 28. Un compuesto farmacológico compuesto que comprende una de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de transcriptasa inversa, un inhibidor de integrasa de VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gp120, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de polimerización de cápside o un inhibidor de integrasa de VIH de sitio no catalítico y combinaciones de los mismos.
  29. 29. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para tratar una infección por VIH.
  30. 30. Un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional, en el que el agente terapéutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor no nucleósido de VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleotídico del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor gp41, un inhibidor CXCR4, un inhibidor gp120, un inhibidor CCR5, un inhibidor de la polimerización de la cápside o un inhibidor del sitio de integrasa del VIH en un sitio no catalítico y combinaciones de los mismos, para uso en el tratamiento de una infección por VIH.
  31. 31. Un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia médica.
  32. 32. Un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por el virus VIH.
  33. 33. El uso de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por VIH en un mamífero.
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