ES2695700T3 - Agentes antirretrovirales - Google Patents

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Roland D Saito
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** en donde la fracción **Fórmula** R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo(C1-C3); Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, o heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo(C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, - 40 S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2Op1, - NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z 1d son iguales o diferentes; cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes; cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2 , -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1 -C8); cada Rn1 es independientemente H, alquilo(C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1 -C8), carbociclo (C3 -C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d , en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes ; cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o7 miembros; Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z2 está sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes; cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Z2b es independientemente arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros, heterociclo de 3-12 miembros o amino sustituido con heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros, o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier arilo de 6- 12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z2b está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 , 4, o 5 grupos Z2d; cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, - S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, - NRn4S(O)2Op4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos o -ORn4; cada Z2d es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, - S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, - NRn4S(O)2Op4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4-NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos o -OR n4 ; cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos -OH, haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo(C1-C4); cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4); cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4); cada Z3 es independientemente H o -NRq4Rr4; cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1 -C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5 , -NRq5Rr5 , - NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5 , en donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes; cada Z4a es independientemente halógeno, -CN o -ORn6; cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5, y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4); y 35 en el que la fracción 40 en donde Z5a es H o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
Agentes antirretrovirales
ANTECEDENTES
Los virus de ARN de cadena sencilla positiva que comprenden la familia Retroviridae incluyen los de la subfamilia Orthoretrovirinae y los generos Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gamaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus y Spumavirus que provocan muchas enfermedades humanas y animales. Entre los lentivirus, la infeccion por VIH-1 en humanos lleva al agotamiento de las celulas T auxiliares y la disfuncion inmune, lo que produce inmunodeficiencia y vulnerabilidad a infecciones oportunistas. Aunque se han hecho progresos en el tratamiento de las infecciones por VIH-1 (Hammer, S.M., et al.; JAMA 2008, 300: 555-570), las infecciones por VIH siguen siendo un problema de salud mundial. Como tal, sigue existiendo una necesidad apremiante de descubrir nuevos agentes antirretrovirales que sean activos contra el VIH.
SUMARIO
En la presente se proporcionan compuestos para el tratamiento de la infeccion por VIH (es decir, el virus de la inmunodeficiencia humana).
La divulgacion se refiere de manera general a un compuesto de formula I:
Figure imgf000002_0001
en donde
A1 es C-Z3 o nitrogeno;
A2 es C-Z3 o nitrogeno;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo(C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, o heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes;
cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo(C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halogeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2 Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(OhRp1, -NRn1S(OhOp1, -NRn1S(O)2 NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo(C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z 1d son iguales o diferentes; cada Z1b es independientemente alquilo(C1-Cs) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halogenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halogeno, -CN, -OH, -NH2 , -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo(C1-Cs); cada Z1d es independientemente alquilo(C1-Cs) o haloalquilo(C1 -Cs);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo(CrCs), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monociclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monociclico de 5-6 miembros de R n1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferente, y en donde cualquier alquilo(C1-Cs) de Rn1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rp1 es independientemente alquilo(C1-Cs), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monociclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rp1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo(C1-C8) de Rp1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1 -C8), carbociclo(C3 -C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes ;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo(C-i-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo de 5, 6 o7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros, heterociclo de 3-12 miembros o amino sustituido con heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros, o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ,4 , o 5 grupos Z2d;
cada Z2c es independientemente oxo, halogeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2Op4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo(Cr C4) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos o -ORn4;
cada Z2d es independientemente oxo, halogeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2Op4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4-NO2 , -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos o -O Rn4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos -OH, haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo(C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4); cada Z3 es independientemente H o -NRq4Rr4;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo(C1 -C8), carbociclo (C3-C7), halogeno, -CN, -ORn5 , -NRq5Rr5 , -NRn5CORp5 , -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5 , en donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halogeno, -CN o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5, y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z5 es independientemente halogeno, que pueden ser iguales o diferentes; y
n es 0, 1, 2 o 3; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La invencion reivindicada en la reivindicacion 1 proporciona un compuesto de formula I en el que la fraccion
Figure imgf000003_0001
y en donde la fraccion
Figure imgf000003_0002
en donde Z5a es H o halogeno;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Una realizacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se detalla en la presente, que incluye un compuesto de formula I (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las formulas I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, Vila, VIIb, VIIc, o VIId), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador farmaceuticamente aceptable.
Una realizacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, Ia, lb, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y un agente terapeutico adicional, en donde el agente terapeutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor no de nucleosido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de nucleosido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gp120, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de la polimerizacion de la capside, o un inhibidor de la integrasa del VIH de sitio no catalttico y combinaciones de los mismos.
Una realizacion proporciona un compuesto como se detalla en la presente, que incluye un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o un sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para su uso en un metodo para tratar una infeccion viral por Retroviridae (por ejemplo, una infeccion viral por VIH) en un mairnfero (por ejemplo, un humano), el metodo comprendiendo administrar el compuesto como se detalla en la presente, incluyendo un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, al mamffero. Otra realizacion proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se detalla en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH en un paciente con necesidad de ello, el metodo comprendiendo administrar la cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto como se detalla en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, al paciente.
Una realizacion proporciona un compuesto de una cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o una sal farmaceuticamente aceptable de las mimas para su uso en un metodo para inhibir la proliferacion del virus del VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparicion de los smtomas del SIDA o ARC en un mamffero (por ejemplo, un humano), el metodo comprendiendo administrar el compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, al mamffero.
Una realizacion proporciona un compuesto de formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH en un mamffero (por ejemplo, un humano), el metodo comprendiendo administrar el compuesto de formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, al mamffero. Otra realizacion proporciona un compuesto como se detalla en la presente, incluyendo un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o un sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH en un mamffero (por ejemplo, un humano), el metodo comprendiendo administrar el compuesto como se detalla en la presente, incluyendo un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o un sal farmaceuticamente aceptable del mismo, al mamffero.
Una realizacion proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no de nucleosidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleosidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa , Inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerizacion de la capside y otros farmacos para el tratamiento del VIH, y combinaciones de los mismos. Otra realizacion proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional, en donde el agente terapeutico adicional es un inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor no de nucleosidos del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de nucleosidos del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa , un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gp120, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de la polimerizacion de la capside, o un inhibidor del sitio de integrasa del VIH del sitio no catalttico, y combinaciones de los mismos, para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH en un marnffero, (por ejemplo, un humano),
Una realizacion proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se detalla en la presente, que incluye un compuesto de cualquiera de las formulas I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, Vila, VIIb, VIIc,o Vlld, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de compuestos que inhiben la proteasa del VIH, inhibidores no de nucleosidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleosidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerizacion de la capside, e inhibidores de la integrasa del VIH no cataltticos, y combinaciones de los mismos, para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH en un marnffero (por ejemplo, un humano).
Una realizacion proporciona un compuesto como se detalla en la presente, que incluye un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o un sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia medica (por ejemplo, para el tratamiento de una infeccion viral por Retroviridae (por ejemplo, una infeccion viral por VIH) o la proliferacion del virus VIH o el SIDA o retrasar la aparicion de los smtomas del SIDA o ARC en un mairnfero (por ejemplo, un humano)).
Una realizacion proporciona un compuesto como se detalla en la presente, que incluye un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o un sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricacion de un medicamento para tratar una infeccion viral por Retroviridae (por ejemplo, una infeccion viral por VIH) o la proliferacion del virus VIH o el SIDA o retrasar la aparicion de los smtomas del SIDA o ARC en un marnffero (por ejemplo, un humano).
Una realizacion proporciona un compuesto como se detalla en la presente, que incluye un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profilactico o terapeutico de la proliferacion de un virus Retroviridae, un virus del VIH o SIDA o para el tratamiento terapeutico para retrasar la aparicion de smtomas del SIDA o ARC.
Una realizacion proporciona un compuesto como se detalla en la presente, que incluye un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc ,o VIId, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profilactico o terapeutico de una infeccion por el virus Retroviridae (por ejemplo, una infeccion por el virus del VIH).
Una realizacion proporciona un compuesto como se detalla en la presente, que incluye un compuesto de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o un sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para una infeccion por el virus Retroviridae (por ejemplo, una infeccion por el virus del VIH) en un m a i^e ro (por ejemplo, un humano).
Tambien se divulgan procesos e intermedios que son utiles para preparar compuestos de cualquiera de las formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o sales de los mismos.
Otras realizaciones, objetos, caractensticas y ventajas se expondran en la descripcion detallada de las realizaciones que siguen, y en parte seran evidentes de la descripcion, o pueden aprenderse en la practica, de la invencion reivindicada. Estos objetos y ventajas seran obtenidos y alcanzados por los procesos y composiciones particularmente senaladas en la descripcion escrita y las reivindicaciones de este documento. El Sumario anterior se ha hecho con el pensamiento de que debe considerarse como una sinopsis breve y general de algunas de las realizaciones divulgadas en la presente, se proporciona unicamente para el beneficio y la conveniencia del lector, y no se pretende que limite de ninguna manera el alcance, o rango de equivalentes, a los cuales tienen derecho legftimamente las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCION DETALLADA
La siguiente descripcion se ha hecho con el pensamiento de que la presente divulgacion debe considerarse como una ejemplificacion de la materia reivindicada, y no se pretende que limite las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones espedficas ilustradas. Los encabezados usados a lo largo de esta divulgacion se proporcionan solamente por conveniencia y no deben interpretarse como limitativas de las reivindicaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezado pueden combinarse con las realizaciones ilustradas en cualquier otro encabezado.
Definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comunmente por un experto en la tecnica. Un guion delante o detras de un grupo qmmico es una cuestion de conveniencia; los grupos qmmicos pueden representarse con o sin uno o mas guiones sin perder su significado ordinario. Una lmea ondulada dibujada a traves de una lmea en una estructura indica un punto de union de un grupo. Una lmea discontinua indica un enlace opcional. Un prefijo como "Cu-v" o (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene de u a v atomos de carbono. Por ejemplo, " alquilo C1 -6 " indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes terminos y frases como se usan en la presente se pretende que tengan los siguientes significados:
Cuando se usan en la presente nombres comerciales, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto del nombre comercial y el ingrediente(s) farmaceutico activo del producto del nombre comercial.
"Alquilo" es un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 8 atomos de carbono (es decir, alquilo (C-i-Ca)) o de 1 a 6 atomos de carbono (es decir, (alquilo C1-C6) o de 1 a 4 atomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C4). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no estan limitados a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2),"2-bu"tilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 , y octilo (-(CH2)7CH3).
"Alquenilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado con por lo menos un enlace doble carbono-carbono sp2. Por ejemplo, un grupo alquenilo que puede tener de 2 a 8 atomos de carbono (es decir, alquenilo C2-Ca), o de 2 a 6 atomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no estan limitados a, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alquinilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado con por lo menos un enlace triple de carbono-carbono sp. Por ejemplo, un grupo alquinilo que puede tener de 2 a 8 atomos de carbono (es decir, alquinilo C2-Ca), o de 2 a 6 atomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no estan limitados a, acetilenico (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y similares.
El termino "halo" o "halogeno", como se usa en la presente, se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino "haloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un alquilo como se define en la presente, en el que uno o mas atomos de hidrogeno del alquilo se reemplazan cada uno independientemente por un sustituyente halo. Por ejemplo, haloalquilo (C1-C6) es un alquilo (C1-C6) en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del alquilo (C1-C6) se han reemplazado por un sustituyente halo. Los ejemplos de haloalquilos incluyen, pero no estan limitados a, fluorometilo, fluoroclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, 1,1,1,trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
El termino "heteroalquilo" como se usa en la presente se refiere a un alquilo como se define en la presente, en el que uno o mas de los atomos de carbono del alquilo se reemplazan con un O, S o NRq, (o si el atomo de carbono que se reemplaza es un carbono terminal con un O h , SH o N(Rq)2 en donde cada Rq es independientemente H o alquilo (C1-C6). Por ejemplo, heteroalquilo (CrCa) incluye un heteroalquilo de uno a ocho carbonos y uno o mas heteroatomos (por ejemplo, O, S, NRq, O h , SH o N(Rq)2). Asf, por ejemplo, un heteroalquilo C1 abarca, por ejemplo, -CH2-NH2. Los ejemplos de heteroalquilos incluyen, pero no estan limitados a, metoximetilo, etoximetilo, metoxi, 2-hidroxietilo y N,N'-dimetilpropilamina.
Los terminos "hidroxilo" o "hidroxilo" se refieren a -OH.
El termino "arilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromatico de todo carbono individual o un sistema de anillo de todo carbono condensado en el que por lo menos uno de los anillos es aromatico. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un grupo arilo tiene de 6 a 20 atomos de carbono, de 6 a 14 atomos de carbono, o de 6 a 12 atomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo tambien incluye multiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen de aproximadamente 9 a 20 atomos de carbono en los cuales por lo menos un anillo es aromatico y en donde los otros anillos pueden ser aromaticos o no aromaticos (es decir, carbociclo). Tales sistemas de anillos condensados multiples estan opcionalmente sustituidos con uno o mas (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porcion del carbociclo del sistema de anillo condensado multiple. Los anillos del sistema de anillo condensado multiple pueden conectarse entre sf mediante enlaces fusionados, espiro y de puente cuando lo permiten los requisitos de valencia. Debe entenderse que el punto de union de un sistema de anillo condensado multiple, como se ha definido anteriormente, puede estar en cualquier posicion del sistema de anillo incluyendo una porcion aromatica o de carbociclo del anillo. Tambien debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto arilo de miembros de intervalo atomico (por ejemplo, arilo de 6-12 miembros), el intervalo atomico es para los atomos del anillo totales del arilo. Por ejemplo, un arilo de 6 miembros incluina fenilo y un arilo de 10 miembros incluina naftilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Ejemplos no limitativos de grupos arilo incluyen, pero no estan limitados a, fenilo, indenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
El termino "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromatico individual que tiene por lo menos un atomo distinto de carbono en el anillo, en donde el atomo se selecciona del grupo que consiste de oxfgeno, nitrogeno y azufre; "heteroarilo" tambien incluye sistemas de anillos condensados multiples que tienen por lo menos uno de tales anillos aromaticos, cuyos sistemas de anillos condensados multiples se describen con mas detalle a continuacion. Por tanto, "heteroarilo" incluye anillos aromaticos individuales de aproximadamente 1 a 6 atomos de carbono y aproximadamente 1-4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de oxfgeno, nitrogeno y azufre. Los atomos de azufre y nitrogeno tambien pueden estar presentes en forma oxidada siempre que el anillo sea aromatico. Sistemas de anillo heteroarilo ejemplares incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. "Heteroarilo" tambien incluye sistemas de anillos condensados multiples (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en donde un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, se condensa con uno o mas anillos seleccionados de heteroarilos (para formar, por ejemplo, 1,8-naftiridinilo), heterociclos (para formar, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) y arilos (para formar, por ejemplo, indazolilo) para formar el sistema de anillo condensado multiple. Por tanto, un heteroarilo (un anillo aromatico individual o un sistema de anillo condensado multiple) tiene aproximadamente 1-20 atomos de carbono y aproximadamente 1-6 heteroatomos dentro del anillo heteroarilo. Tales sistemas de anillos condensados multiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado. Los anillos del sistema de anillo condensado multiple pueden conectarse entre sf mediante enlaces fusionados, de espiro y de puente cuando los requisitos de valencia lo permitan. Debe entenderse que los anillos individuales del sistema de anillo condensado multiple pueden estar conectados en cualquier orden entre sf. Tambien debe entenderse que el punto de union de un sistema de anillo condensado multiple (como se ha definido anteriormente para un heteroarilo) puede estar en cualquier posicion del sistema de anillo condensado multiple que incluya una porcion de heteroarilo, heterociclo, arilo o carbociclo del sistema de anillo condensado multiple. Tambien debe entenderse que el punto de union para un heteroarilo o sistema de anillo condensado multiple de heteroarilo puede estar en cualquier atomo adecuado del heteroarilo o sistema de anillo condensado multiple de heteroarilo que incluya un atomo de carbono y un heteroatomo (por ejemplo, un nitrogeno). Tambien debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto heteroarilo de miembros de intervalo atomico (por ejemplo, un heteroarilo de 5-14 miembros), el intervalo atomico es para los atomos del anillo totales del heteroarilo e incluye atomos de carbono y heteroatomos. Por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros incluina un tiazolilo y un heteroarilo de 10 miembros incluina un quinolinilo. Los heteroarilos ejemplares incluyen, pero no estan limitados a, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinil benzofuranilo, benzimidazolilo, tianaftenilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinil-4(3H) -ona, triazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol y 3b, 4,4a, 5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol.
El termino "heteroarilo enlazado a C" (heteroarilo enlazado a carbono), como se usa en la presente, se refiere a un heteroarilo que esta enlazado a un atomo de carbono del heteroarilo al resto del compuesto de formula I.
El termino "heterociclilo" o "heterociclo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado individual que tiene por lo menos un atomo distinto de carbono en el anillo, en donde el atomo se selecciona del grupo que consiste de oxfgeno, nitrogeno y azufre; el termino tambien incluye sistemas de anillos condensados multiples que tienen por lo menos uno de tales anillos saturados o parcialmente insaturados, cuyos sistemas de anillos condensados multiples se describen con mas detalle a continuacion. Por tanto, el termino incluye anillos saturados o parcialmente insaturados individuales (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) de aproximadamente 1 a 6 atomos de carbono y de aproximadamente 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de oxfgeno, nitrogeno y azufre en el anillo. El anillo puede estar sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo y los atomos de azufre y nitrogeno tambien pueden estar presentes en sus formas oxidadas. Heterociclos ejemplares incluyen, pero no estan limitados a, azetidinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo. El termino "heterociclo" tambien incluye sistemas de anillos condensados multiples (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en los que un anillo de heterociclo individual (como se ha definido anteriormente) puede condensarse con uno o mas grupos seleccionados de heterociclos (para formar, por ejemplo, un 1,8-decahidronaftiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, un decahidroquinolilo) y arilos para formar el sistema de anillo condensado multiple. Por tanto, un heterociclo (un anillo saturado individual o un anillo parcialmente insaturado individual o un sistema de anillo condensado multiple) tiene aproximadamente 2-20 atomos de carbono y 1-6 heteroatomos dentro del anillo heterociclo. Tales sistemas de anillos condensados multiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado multiple. Los anillos del sistema de anillo condensado multiple pueden conectarse entre sf mediante enlaces fusionados, de espiro y de puente cuando los requisitos de valencia lo permitan. Debe entenderse que los anillos individuales del sistema de anillo condensado multiple pueden estar conectados en cualquier orden entre sf. Tambien debe entenderse que el punto de union de un sistema de anillo condensado multiple (como se ha definido anteriormente para un heterociclo) puede estar en cualquier posicion del sistema de anillo condensado multiple que incluya una porcion de heterociclo, arilo y carbociclo del anillo. Tambien debe entenderse que el punto de union para un heterociclo o sistema de anillo condensado multiple de heterociclo puede estar en cualquier atomo adecuado del heterociclo o sistema de anillo condensado multiple del heterociclo que incluya un atomo de carbono y un heteroatomo (por ejemplo, un nitrogeno). Tambien debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto heterociclo de miembros de intervalo atomico (por ejemplo, un heterociclo de 3-14 miembros), el intervalo atomico es para los atomos del anillo totales del heterociclo e incluye atomos de carbono y heteroatomos. Por ejemplo, un heterociclo de 3 miembros incluina un aziridinilo y un heterociclo de 10 miembros incluina un 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo. Heterociclos ejemplares incluyen, pero no estan limitados a, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo, dihidrooxazolilo, cromanilo, 1,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolinil]-3'-ona, isoindolinil-l-ona, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanilo, imidazolidin-2-ona y pirrolidin-2-ona.
El termino "heterociclo C-enlazado " (heterociclo enlazado a carbono), como se usa en la presente, se refiere a un "heterociclo que esta enlazado en un atomo de carbono del heterociclo al resto del compuesto de formula I.
El termino "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo de carbono saturado individual (es decir, cicloalquilo) o parcialmente insaturado individual (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) que tiene de 3 a 7 atomos de carbono (es decir, carbociclo (C3-C7)). El termino "carbociclo" o "carbociclilo" tambien incluye sistemas de anillos de carbono condensados, saturados y parcialmente insaturados multiples (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbodclicos). Por consiguiente, carbociclo incluye carbociclos multidclicos, como carbociclos bidclicos (por ejemplo, carbociclos bidclicos que tienen aproximadamente de 6 a 12 atomos de carbono, como biciclo[3.1.0]hexano y biciclo[2.1.1]hexano), y carbociclos polidclicos (por ejemplo, carbociclos tridclicos y tetradclicos con hasta aproximadamente 20 atomos de carbono). Los anillos del sistema de anillo condensado multiple se pueden conectar entre sf mediante enlaces fusionados, de espiro y de puente cuando los requisitos de valencia lo permitan. Por ejemplo, los carbocilos multidclicos pueden conectarse entre sf a traves de un atomo de carbono individual para formar una conexion espiro (por ejemplo, espiropentano, espiro[4,5]decano, etc.), a traves de dos atomos de carbono adyacentes para formar una conexion fusionada (por ejemplo, carbociclos como decahidronaftaleno, norsabinano, norcarano) o a traves de dos atomos de carbono no adyacentes para formar una conexion de puente (por ejemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano, etc.) . El "carbociclo" o "carbociclilo" tambien puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo. Ejemplos no limitativos de carbociclos monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.
El termino "halofenilo", como se usa en la presente, se refiere a fenilo, en donde uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) atomos de hidrogeno del fenilo se reemplazan cada uno independientemente por un sustituyente halo. Los ejemplos de halofenilo incluyen, pero no estan limitados a, fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo y pentafluorofenilo.
El termino "haloheteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un heteroarilo, en el que uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) atomos de hidrogeno del heteroarilo se reemplazan cada uno independientemente por un sustituyente halo. Los ejemplos de haloheteroarilo incluyen, pero no estan limitados a, 2-fluorofurilo, 2,3-dicloropiridinilo y 8-cloro-3-fluoroquinolinilo.
El termino "haloheterociclo", como se usa en la presente, se refiere a un heterociclo, en el que uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) atomos de hidrogeno del heterociclo se reemplazan cada uno independientemente por un sustituyente halo. Los ejemplos de haloheteroarilo incluyen, pero no estan limitados a, 2-fluoropiperidinilo, 2-cloro-3-fluoropiperazinilo y 3-bromopirrolidinilo.
El termino "oxo", como se usa en la presente, se refiere a =O.
Un experto en la tecnica reconocera que los sustituyentes y otras fracciones de los compuestos de formula I debenan seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea lo suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmaceuticamente util que pueda formularse en una composicion farmaceutica aceptablemente estable. Se considera que los compuestos de formula I que tienen tal estabilidad estan dentro del alcance de la presente divulgacion. De manera similar, un experto en la tecnica reconocera que los sustituyentes y otras fracciones de los compuestos detallados en la presente, que incluyen un compuesto de cualquiera de las formulas I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, debe seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmaceuticamente util que pueda formularse en una composicion farmaceutica aceptablemente estable. Los compuestos como se detalla en la presente que tienen dicha estabilidad se consideran dentro del alcance de la presente divulgacion.
El modificador "aproximadamente" usado en relacion con una cantidad incluye el valor establecido y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medicion de la cantidad en particular). La palabra "aproximadamente" tambien puede representarse simbolicamente con "~" en el contexto de una medicion qmmica (por ejemplo, ~50 mg o pH~7).
El termino "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se relaciona con una enfermedad o afeccion, incluye prevenir la aparicion de la enfermedad o afeccion, inhibir la enfermedad o afeccion, eliminar la enfermedad o afeccion, y/o aliviar uno o mas smtomas de la enfermedad o condicion.
En una realizacion, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o mas de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afeccion (por ejemplo, disminuir uno o mas smtomas resultantes de la enfermedad o afeccion y/o disminuir el alcance de la enfermedad o afeccion); b) retrasar o detener el desarrollo de uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o afeccion (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afeccion, retrasar el empeoramiento o la progresion de la enfermedad o afeccion); y c) aliviar la enfermedad o afeccion, por ejemplo, provocando la regresion de los smtomas clmicos, mejorando el estado de la enfermedad, retrasando la progresion de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia.
Los nombres qmmicos para ciertos compuestos se generaron usando el software ChemBioDraw 12.0.
Estereoisomeros
Las definiciones y convenciones estereoqmmicas usadas en la presente siguen generalmente aS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York ; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York .
El termino "quiral" se refiere a las moleculas que tienen la propiedad de no superponibilidad del companero de la imagen de espejo, mientras que el termino "aquiral" se refiere a las moleculas que son superponibles en su companero de la imagen de espejo.
El termino "estereoisomeros" se refiere a compuestos que tienen una identica constitucion qmmica, pero difieren con respecto a la disposicion de los atomos o grupos en el espacio.
"Diastereomero" se refiere a un estereoisomero con dos o mas centros o ejes de quiralidad y cuyas moleculas no son imagenes de espejo entre sf. Los diastereomeros tienen tfpicamente diferentes propiedades ffsicas, por ejemplo, puntos de fusion, puntos de ebullicion, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereomeros pueden separarse en procedimientos analtticos de alta resolucion como electroforesis y cromatograffa.
"Enantiomeros" se refiere a dos estereoisomeros de un compuesto que son imagenes de espejo no superponibles entre sf.
Los compuestos divulgados en la presente pueden tener centros quirales, por ejemplo, atomos de carbono quirales. Tales compuestos incluyen, por tanto, mezclas racemicas de todos los estereoisomeros, incluyendo enantiomeros, diastereomeros y atropisomeros. Ademas, los compuestos divulgados en la presente incluyen isomeros opticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los atomos quirales asimetricos. De manera similar, las composiciones divulgadas en la presente tambien incluyen mezclas racemicas de todos los estereoisomeros, incluyendo enantiomeros, diastereomeros y atropisomeros de los compuestos divulgados en la presente. Ademas, los compuestos y composiciones divulgados en la presente incluyen isomeros opticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los atomos quirales asimetricos. En otras palabras, los centros quirales evidentes de las representaciones se proporcionan como los isomeros quirales o mezclas racemicas. Tanto las mezclas racemicas como las diastereomericas, asf como los isomeros opticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus companeros enantiomericos o diastereomericos, estan todos dentro del alcance de la presente divulgacion. Las mezclas racemicas pueden separarse en sus isomeros individuales sustancialmente opticamente puros mediante tecnicas bien conocidas, como por ejemplo, la separacion de sales diastereomericas formadas con adyuvantes opticamente activos, por ejemplo, acidos o bases seguidos por la conversion de nuevo a las sustancias opticamente activas. El isomero optico deseado tambien puede sintetizarse por medio de reacciones estereoespedficas, comenzando con el estereoisomero apropiado del material de partida deseado.
La presente divulgacion incluye cualquiera o todas las formas estereoqmmicas, incluyendo cualquier forma enantiomerica o diastereomerica e isomeros geometricos de los compuestos descritos, o mezclas de los mismos. A menos que la estereoqmmica se indique explfcitamente en una estructura qmmica o nombre, se pretende que la estructura o nombre abarque todos los estereoisomeros posibles, incluyendo los isomeros geometricos, de un compuesto representado. Tambien se pretenden composiciones que comprenden un compuesto de la presente divulgacion, como una composicion de compuesto sustancialmente puro, que incluye una forma estereoqmmica espedfica, que incluye un isomero geometrico espedfico, del mismo. Las composiciones que comprenden una mezcla de compuestos de la presente divulgacion en cualquier proporcion tambien estan abarcadas por la presente divulgacion, incluyendo mezclas de dos o mas formas estereoqmmicas de un compuesto de la presente divulgacion en cualquier proporcion, de tal manera que se abarcan mezclas racemicas, no racemicas, enantio-enriquecidas y escalemicas de un compuesto, o mezclas de las mismas.
Debe entenderse que para los compuestos divulgados en la presente cuando un enlace se dibuja de una manera no estereoqmmica (por ejemplo, plana), el atomo al que se une el enlace incluye todas las posibilidades estereoqmmicas. Tambien debe entenderse que cuando un enlace se dibuja de una manera estereoqmmica (por ejemplo, negrita, negrita-cuna, discontinuo, o discontinuo-cuna) el atomo al que esta unido el enlace estereoqmmico tiene la estereoqmmica mostrada a menos que se indique lo contrario. Por consiguiente, en una realizacion, un compuesto divulgado en la presente es mayor del 50% de un enantiomero individual. En otra realizacion, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos el 80% de un enantiomero individual. En otra realizacion, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos el 90% de un enantiomero individual. En otra realizacion, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos el 98% de un enantiomero individual. En otra realizacion, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos el 99% de un enantiomero individual. En otra realizacion, un compuesto divulgado en la presente es mayor del 50% de un diastereomero individual. En otra realizacion, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos el 80% de un diastereomero individual. En otra realizacion, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos el 90% de un diastereomero individual. En otra realizacion, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos el 98% de un diastereomero individual. En otra realizacion, un compuesto divulgado en la presente es por lo menos el 99% de un diastereomero individual.
Por consiguiente, en una realizacion, una composicion divulgada en la presente es superior al 50% de un enantiomero individual. En otra realizacion, una composicion divulgada en la presente o es por lo menos el 80% de un enantiomero individual. En otra realizacion, una composicion divulgada en la presente es por lo menos el 90 un enantiomero individual. En otra realizacion, una composicion divulgada en la presente es por lo menos el 98 un enantiomero individual. En otra realizacion, una composicion divulgada en la presente es por lo menos el 99 un enantiomero individual. En otra realizacion, una composicion divulgada en la presente es superior al 50% de un diastereomero individual. En otra realizacion, una composicion divulgada en la presente es por lo menos el 80% de un diastereomero individual. En otra realizacion, una composicion divulgada en la presente es por lo menos el 90%
de un diastereomero individual. En otra realizacion, una composicion divulgada en la presente es por lo menos el
98% de un diastereomero individual. En otra realizacion, una composicion divulgada en la presente es por lo menos el 99% de un diastereomero individual.
En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente muestran un atropisomerismo resultante de la impedancia esterica que afecta a la velocidad de rotacion axial alrededor de un enlace sencillo. En ciertas circunstancias, los isomeros conformacionales resultantes se observan como entidades distintas mediante tecnicas de caracterizacion tales como NMR y HPLC. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente existen como una mezcla de atropisomeros. Los ejemplos sinteticos proporcionados en la presente indican donde se han observado tales mezclas de atropisomeros. Sin embargo, la deteccion de atropisomeros depende de factores como la temperatura, el solvente, las condiciones de purificacion y la escala temporal de la tecnica espectroscopica.
Los datos de caracterizacion presentados en la presente pueden no representar el estado de equilibrio dependiendo de las condiciones de purificacion, aislamiento, manejo, solventes usados y temperatura.
Tautomeros
Los compuestos divulgados en la presente tambien pueden existir como isomeros tautomericos en ciertos casos. Aunque solo se puede representar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas se contemplan dentro del alcance de la presente divulgacion. Por ejemplo, los tautomeros de eno-amina pueden existir para los sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol y todas sus formas tautomericas posibles estan dentro del alcance de la presente divulgacion. Otro ejemplo no limitativo incluye tautomeros de cetoenol de heteroarilos. Tales tautomeros se ejemplifican por T1/T1', T2/T2' y T3/T3 '. Todas estas formas tautomericas tambien estan dentro del alcance de la presente divulgacion.
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Grupos protectores
"Grupo protector" se refiere a una fraccion de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en su totalidad. Los grupos de proteccion quimica y las estrategias para la proteccion/desproteccion son bien conocidos en la tecnica. Ver, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan a menudo para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reacciones quimicas deseadas, por ejemplo, creando y rompiendo enlaces quimicos de forma ordenada y planificada. La proteccion de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades fisicas ademas de la reactividad del grupo funcional protegido, como la polaridad, la lipofilicidad (hidrofobicidad), y otras propiedades que pueden medirse con herramientas analiticas comunes. Los intermedios protegidos quimicamente pueden ser biologicamente activos o inactivos.
Sales e Hidratos
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmaceuticamente aceptable y que posee (o puede convertirse en una forma que posee) la actividad farmacologica deseada del compuesto original. Las sales farmaceuticamente aceptables se consideran generalmente seguras y adecuadas para su uso sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares indebidas, en proporcion con una relacion razonable de beneficio/riesgo. Los ejemplos de "sales farmaceuticamente aceptables" de los compuestos divulgados en la presente incluyen sales derivadas de una base apropiada, como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinoterreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (en donde X es alquilo C1-C4). Las sales farmaceuticamente aceptables de un atomo de nitrogeno o un grupo amino incluyen, por ejemplo, sales de acidos carboxilicos organicos como acido acetico, benzoico, canforsulfonico, citrico, glucoheptonico, gluconico, lactico, fumarico, tartarico, maleico, malonico, malico, mandelico, isetionico, lactobionico, succinico, 2-naftalensulfonico, oleico, palmitico, propionico, estearico y trimetilacetico; acidos sulfonicos organicos, como acido metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico y p-toluenosulfonico; y acidos inorganicos, como acido clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, nitrico, fosforico y sulfamico. Las sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anion de dicho compuesto en combination con un cation adecuado como Na+ y NX4+(en donde X se selecciona independientemente de H o un grupo alquilo C1-C4). Las sales farmaceuticamente aceptables tambien incluyen sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original se reemplaza por o un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinoterreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Tambien se incluyen en esta definicion las sales de amonio y las sales de amonio sustituidas o cuaternizadas. Se pueden encontrar listas no limitativas representativas de sales farmaceuticamente aceptables en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21a edicion, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), en p. 732, Tabla 38-5, ambas de las cuales se incorporan en la presente como referencia.
Para uso terapeutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos divulgados en la presente seran tipicamente farmaceuticamente aceptables, es decir, seran sales derivadas de un acido o base fisiologicamente aceptable. Sin embargo, las sales de acidos o bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto de formula I u otro compuesto divulgado en la presente. Todas las sales, derivadas o no de un acido o base fisiologicamente aceptable, estan dentro del alcance de la presente divulgacion.
Las sales metalicas se preparan tipicamente haciendo reaccionar el hidroxido metalico con un compuesto divulgado en la presente. Ejemplos de sales metalicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+, Na+ y K-. Una sal metalica menos soluble puede precipitarse a partir de la solucion de una sal mas soluble mediante la adicion del compuesto metalico adecuado.
Ademas, las sales pueden formarse a partir de la adicion de acido de ciertos acidos organicos e inorganicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4 , H3PO4 o acidos sulfonicos organicos, a centros basicos, como aminas. Finalmente, debe entenderse que las composiciones de la presente comprenden compuestos divulgados en la presente en su forma no ionizada, asi como zwitterionica, y combinaciones con cantidades estequiometricas de agua como en hidratos.
A menudo, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la presente divulgacion. Como se usa en la presente, el termino "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o mas moleculas de un compuesto de la presente divulgacion con una o mas moleculas de solvente. El solvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el solvente puede ser un solvente organico. Por tanto, los compuestos de la presente divulgacion pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, asf como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la presente divulgacion puede ser solvatos verdaderos, mientras que en otros casos, el compuesto de la presente divulgacion puede simplemente retener agua adventicia o ser una mezcla de agua mas algun solvente adventicio.
Isotopos
Un experto en la tecnica entiende que esta divulgacion tambien incluye cualquier compuesto reivindicado que pueda enriquecerse en cualquiera o en todos los atomos por encima de las proporciones isotopicas de origen natural con uno o mas isotopos como, pero no limitado a, deuterio (2H o D). Como ejemplo no limitativo, en ciertas realizaciones, un grupo -CH3 se reemplaza con -CD3.
Los valores espedficos enumerados a continuacion para radicales, sustituyentes e intervalos en las realizaciones de la presente divulgacion son solo para ilustracion; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Compuestos de formula I.
En la invencion, se proporciona un compuesto de formula I:
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en donde
la fraccion
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R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 , en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, o heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3 -C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halogeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2Op1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1y-S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1 C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halogenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halogeno, -CN, -OH, -NH2 , -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rn1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rn1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rp1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes ;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2 -C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3 a 12 miembros de Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros, heterociclo de 3-12 miembros o amino sustituido con heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros , o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier arilo de 6­ 12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z2d;
cada Z2c es independientemente oxo, halogeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2Op4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos o -ORn4;
cada Z2d es independientemente oxo, halogeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2Op4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos o -ORn4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos -OH, haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4); cada Z3 es independientemente H o -NRq4Rr4;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halogeno, -CN, -ORn5 , -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o-C(O)NRq5Rr5, en donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halogeno, -CN o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5, y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
en donde la fraccion
Figure imgf000013_0001
es
Figure imgf000014_0001
en donde Z5a es H o halogeno;
; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
Los valores espedficos enumerados a continuacion son valores para los compuestos de formula I asf como todas las formulas relacionadas (por ejemplo, formulas I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, Vila, VIIb, VIIc, o VIId). Debe entenderse que dos o mas valores pueden combinarse. Portanto, debe entenderse que cualquier variable para los compuestos de formula I puede combinarse con cualquier otra variable para los compuestos de formula I, de la misma manera que si todas y cada una de las combinaciones de variables estuvieran enumeradas espedfica e individualmente. Por ejemplo, se entiende que cualquier valor espedfico de R1 detallado en la presente para los compuestos de formula I se puede combinar con cualquier otro valor espedfico para una o mas de las variables (por ejemplo, A1, Z1, Z2, R3a o Rb) lo mismo que si todas y cada una de las combinaciones estuvieran enumeradas espedfica e individualmente. Ademas, la presente divulgacion incluye compuestos de formula I, asf como todas las formulas relacionadas (por ejemplo, formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId).), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones del compuesto de formula I, A1 es nitrogeno y A2es C-Z3. En ciertas realizaciones del compuesto de formula I, A1 es C-Z3y A2 es C-Z3.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I es un compuesto de formula Ia,
Figure imgf000014_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R3a, R3b, Z1, Z2, A1, Z5 y n son como se describen en la presente.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I es un compuesto de formula Ib,
Figure imgf000014_0003
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1, Z1, Z2, A1, Z5 y n son como se describen en la presente.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, la o Ib es un compuesto de formula Ic.
Figure imgf000015_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1, Z1, Z2y A1 son como se describen en la presente.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, la o Ib es un compuesto de formula Id
Figure imgf000015_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1, Z1, Z2y A1 son como se describen en la presente.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, A1 es N. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, A1 es C-Z3 En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, Z3 es H o NH2. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId Z3 es H. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, Z3 es NH2.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, VII, o VIIa, la fraccion
Figure imgf000015_0003
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia o Ib, la fraccion
Figure imgf000015_0004
es
Figure imgf000016_0001
en donde Z5a es H o halogeno. En ciertas realizaciones, Z5a es H o fluor.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I o Ia, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente de H, halogeno, alquilo (C1-C3), y haloalquilo (C1-C3). En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I o la, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C3), y haloalquilo (Ci C3). En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I o la, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente de H y alquilo (C1-C3). En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I o Ia, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente de H, metilo y etilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I o Ia, cada uno de R3a y R3bse selecciona independientemente de H y metilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I o Ia, R3a es H y R3b es alquilo (C1-C3). En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I o Ia, R3a es H y R3b es metilo o etilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I o Ia, R3a es H y R3b es metilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I o Ia, R3a y R3b es H.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, Ia o Ib es un compuesto de formula II
Figure imgf000016_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Z5a es H o halogeno, Z3 es -H o -NH2 y R1, Z1, Z2 y Z5a son como se describen en la presente.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, Ia o Ib es un compuesto de formula III
Figure imgf000016_0003
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Z5a es H o halogeno y R1, Z1, Z2b y Z5a son como se describen en la presente.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, Ia o Ib es un compuesto de formula IV
Figure imgf000017_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Z5a es H o halogeno, cada Z2c' es independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C4), o ORn4 donde Rn4 es hidrogeno o alquilo (C1-C4), n' es 1, 2 o 3 y R1, Z1y Z2b son como se describen en la presente. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula IV, cada Z2c'es independientemente hidrogeno, metilo o -OH. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula IV, n es 1. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula IV, n es 2. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula IV, n' es 1. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula IV formula IV, n' es 2.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, Ia o Ib es un compuesto de formula V
Figure imgf000017_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que Z5a es H o halogeno y R1, Z1 y Z2 son como se describen en la presente.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, Ia o Ib es un compuesto de formula VI
Figure imgf000017_0003
describen en la presente.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros, o heterociclo Z-enlazado de 3 12 miembros, en donde cualquier alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros, o heterociclo C-enlazado de 3-12 miembros de Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, Vila, o VIIb, en donde Z2 es alquinilo (C2-C8) o heteroarilo monodclico C-enlazado en C de 5-6 miembros, en donde cualquier alquinilo (C2-C8) o heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros de Z2esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es alquinilo (C2-C8) sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es alquinilo (C2-C5) sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es arilo de 6-10 miembros sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es arilo de 6 miembros sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1,2, o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es heteroarilo C-enlazado de 5-10 miembros sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es heteroarilo C-enlazado de 5-10 miembros sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, en donde el heteroarilo C-enlazado de 5-10 miembros tiene 1-9 atomos de carbono y 1-3 heteroatomos en el sistema de anillo. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es heteroarilo C-enlazado de 5-6 miembros sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, en donde el heteroarilo C-enlazado de 5-6 miembros tiene 1-4 atomos de carbono y 1 -3 heteroatomos en el sistema de anillos. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es pirazolilo sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es heterociclo C-enlazado de 3-12 miembros sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es heterociclo C-enlazado de 4-10 miembros sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupo Z2b y Z2c son iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es heterociclo C-enlazado de 4-10 miembros sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, en donde el heterociclo C-enlazado de 4-10 miembros tiene 3-9 atomos de carbono y 1- 3 heteroatomos en el sistema de anillo. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 es heterociclo C-enlazado de 4-8 miembros sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, en donde el heterociclo C-enlazado de 4-8 miembros tiene 3-7 atomos de carbono y 1-3 heteroatomos en el sistema de anillo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2c es independientemente halogeno, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CO2Rp4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 esta sustituido con un Z2b.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente arilo de 6-12 miembros, heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros, heterociclo C-enlazado de 3-12 miembros o amino sustituido con heterociclo C-enlazado de 3-12 miembros, heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros, o 3-12 miembros , en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros, carbociclo de 3-7 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z2d.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Z2d. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , o 5 grupos Z2d.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, Vila, o VIIb, cada Z2b es independientemente heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente heteroarilo C-enlazado de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente heteroarilo C-enlazado de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d, en los que el heteroarilo C-enlazado de 5-10 miembros tiene 2-9 atomos de carbono y 1-3 heteroatomos en el sistema de anillo. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente heteroarilo C-enlazado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d, en donde el heteroarilo C-enlazado de 5-8 miembros tiene 2-7 atomos de carbono y 1-3 heteroatomos en el sistema de anillo. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente heteroarilo C-enlazado de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d, en donde el heteroarilo C-enlazado de 5-8 miembros tiene 2-7 atomos de carbono y 1-3 heteroatomos en el sistema de anillo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente carbociclo de 3-9 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Z2d. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente carbociclo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Z2d. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente carbociclo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Z2d. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente heterociclo C-enlazado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente heterociclo C-enlazado de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d, en donde el heterociclo C-enlazado de 4-10 miembros tiene 3-9 atomos de carbono y 1-3 heteroatomos en el sistema de anillo. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2bes independientemente un heterociclo C-enlazado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d, en donde el heterociclo C-enlazado de 4-8 miembros tiene 3-7 atomos de carbono y 1-3 heteroatomos en el sistema de anillo. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, cada Z2b es independientemente dihidroquinolinilo, dihidropiridinilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo , tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidrofuro[2,3-b]furanilo, oxaspiro[3,3]heptanilo, oxazolidinilo, dioxanilo, dihidroimidazo[2,1-c][1,4]oxazinilo, o oxotriazolilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z2b es independientemente fenilo, heteroarilo C-enlazado de 5-10 miembros, carbociclo de 3-7 miembros, heterociclo C-enlazado de 4-6 miembros o amino sustituido con heterociclo de 4-5 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo C-enlazado de 5-10 miembros, carbociclo de 3-7 miembros, heterociclo C-enlazado de 4-6 miembros, o heterociclo de 4-5 miembros de Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d , en donde cada Z2d es independientemente oxo, halogeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2Op4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo(C-,-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos o -ORn4.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z2b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, dihidroquinolinilo, dihidropiridinilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidrofuro[2,3-b]furanilo, oxaspiro[3.3]heptanilo, oxazolidinilo, dioxanilo, dihidroimidazo[2,1-c][1,4]oxazinilo, oxotriazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolo[2,3-b] piridinilo, imidazolilo, furanilo o triazolilo, en donde cada Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d.
En ciertas realizaciones, en compuestos de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z2bes ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, oxetan-3-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, oxaspiro[3.3]heptan-6-ilo, oxazolidin-3-ilo, oxazolidina -4-ilo, dioxan-5-ilo, 5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-8-ilo, oxotriazol-1-ilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, furan-2-ilo, triazol-1-ilo o triazol-4-ilo, en donde cada Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, Vila, VIIb, VIIc, o Vlld, cada Z2b opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d es
Figure imgf000020_0001
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, Vila, VIIb, VIIc, o VIId, cada Z2b es fenilo, piperazinilo, morfolinilo, triazolilo, azetidinilo, imidazoilo, furanilo, ciclopropilo, oxazolidinilo o amino sustituido con azetidinilo, en donde cada Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d, en donde cada grupo Z2d es independientemente halogeno, oxo o alquilo (C1-C4).
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, cada Z2b es fenilo, piperazin-1-ilo , morfolin-4-ilo, triazol-1-ilo, azetidin-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, 2 -oxooxazolidin-3-ilo, 5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-ilo, oxazolidinilo, o amino sustituido con azetidin-3-ilo, en donde cada Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d, en donde cada grupo Z2d es independientemente halogeno, oxo o alquilo (C1-C4).
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, cada Z2b opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d es
Figure imgf000021_0001
o
>r*< N-NvH
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula IV o VII, la fraccion
Figure imgf000021_0002
en donde Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d, es
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
o
> r*
N -VN H ,
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, Vila, o VIIb o, Z2 es heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros sustituido con un Z2b y opcionalmente 1, 2, o 3 grupos Z2c. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2 esta pirazolilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3grupoas Z2d. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIa, o VIIb, Z2b es un heterociclo C-enlazado de 4-6 miembros. En ciertas realizaciones de un compuesto de I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, o VIIb, Z2b es oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, o VI, Z2b es oxetan-3-ilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiran-4-ilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d , en donde cada grupo Z2d es independientemente halogeno, -CN, ORn4, -NRq4Rr4, oxo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con -OH, o C(O)Rn4, donde Rn4 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos -OH.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, cada grupo Z2d es independientemente halogeno, -CN, ORn4, -NRq4Rr4, oxo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con -OH, o C(O)Rn4, donde Rn4 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos -OH.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada grupo Z2d es independientemente metilo, halogeno o -OH. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, cada grupo Z2d es independientemente halogeno o -OH.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, cada grupo Z2d es independientemente halogeno, oxo o alquilo (C1-C4).
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, o VIIb, Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b, y opcionalmente 1, 2, o 3 grupos Z2c se seleccionan de:
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, Vila, o VIIb, Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b, y opcionalmente 1, 2, o 3 grupos Z2c se seleccionan de
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, Vila, o VIIb, Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2, o 3 grupos Z2c se seleccionan de
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo de 5-12 miembros de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es un heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tridclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bidclico de 8­ 12 miembros o heteroarilo tridclico de 8-12 miembros de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es un heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tridclico de 8-12 miembros, en donde el heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tridclico de 8-12 miembros tienen 4-10 atomos de carbono y 1-5 heteroatomos en el sistema de anillo, y en donde cualquiera del heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o heteroarilo tridclico de 8-12 miembros de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es un heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tridclico de 8-12 miembros, en donde el heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tridclico de 8-12 miembros contiene por lo menos un anillo parcialmente insaturado, y en donde cualquiera del heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tridclico de 8-12 miembros de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, o VI, R1 tiene la siguiente formula
Figure imgf000026_0002
en donde:
D, junto con los dos atomos de carbono del anillo B al que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 3-7 miembros, un carbociclo bidclico de 5-8 miembros, un heterociclo monodclico de 3-7 miembros o un heterociclo bidclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 3-7 miembros, carbociclo bidclico de 5-8 miembros, heterociclo monodclico de 3-7 miembros o heterociclo bidclico de de 5-8 miembros de D esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y
B es un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno, en donde B esta opcionalmente sustituido con uno o mas de (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 tiene la siguiente formula
Figure imgf000027_0001
en donde:
D, junto con los dos atomos de carbono del anillo B al que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 3-7 miembros, un carbociclo bidclico de 5-8 miembros, un heterociclo monodclico de 3-7 miembros o un heterociclo bidclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 3-7 miembros, carbociclo bidclico de 5-8 miembros, heterociclo monodclico de 3-7 miembros o heterociclo bidclico de 5-8 miembros de D esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y
B es un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno;
V es C o N;
T es CZ4c, NZ4c o N;
X es CZ4c, NZ4c o N;
Y es CZ4c, N o ausente;
los enlaces discontinuos se seleccionan de enlaces simples y dobles, en donde los enlaces discontinuos, V, T, X e Y se seleccionan de tal manera que el heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros B sea aromatico; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 tiene la siguiente formula
Figure imgf000027_0002
en donde:
D, junto con los dos atomos de carbono del anillo B al que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 3-7 miembros, un carbociclo bidclico de 5-8 miembros, un heterociclo monodclico de 3-7 miembros o un heterociclo bidclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 3-7 miembros, carbociclo bidclico de 5-8 miembros, heterociclo monodclico de 3-7 miembros o heterociclo bidclico de 5-8 miembros de D esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y
B es un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno;
V es C o N;
T es CZ 4c o N;
X es CZ4c, NZ4c o N;
Y es CZ4c, N o ausente;
los enlaces discontinuos se seleccionan de enlaces simples y dobles, en donde los enlaces discontinuos, V, T, X e Y se seleccionan de modo que el heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros B sea aromatico; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 tiene la siguiente formula:
Figure imgf000027_0003
en donde:
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 3 a 7 miembros, un carbociclo bidclico de 5 a 9 miembros, un heterociclo monodclico de 3 a 7 miembros o un heterociclo bidclico de 5 a 9 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 3-7 miembros, heterociclo monodclico de 3-7 miembros, heterociclo monodclico de 3-7 miembros o heterociclo bidclico de 5-9 miembros de D opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4 y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, Vila, VIIb, VIIc, o Vlld, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C6), -CN, o halogeno, en donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) halogenos.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, cada Z4 es independientemente fluoro, trifluorometilo o difluorometilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 se selecciona de:
Figure imgf000028_0001
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III', IV, V o VI, R 1 se selecciona de:
Figure imgf000028_0002
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, ‘IV, V o VI, R1 es
Figure imgf000028_0003
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, o VI, R1 es
Figure imgf000028_0004
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es un heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tridclico de 8-12 miembros, en donde el heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tridclico de 8-12 miembros tiene 4-9 atomos de carbono y 1- 5 heteroatomos en el sistema de anillo, y en donde cualquiera del heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o heteroarilo tridclico de 8-12 miembros de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es un heteroarilo bidclico de 8-12 miembros, en donde el heteroarilo bidclico de 8-12 miembros tiene 6-9 atomos de carbono y 1-3 heteroatomos en el sistema de anillo, y en donde cualquier heteroarilo bidclico de 8-12 miembros de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es un heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tridclico de 8-12 miembros, en donde el heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tridclico de 8-12 miembros tiene 6-9 atomos de carbono y 1-3 heteroatomos en el sistema de anillo, y en donde cualquiera del heteroarilo bidclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tridclico de 8-12 miembros de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (porejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 se selecciona de indolilo, indazolilo y 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo , en donde cualquier indolilo, indazolilo, y 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 se selecciona de indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, 3b,4,4a,5-tetrahidrociclopopa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol y 1,4,5,5a,6,6ahexahidrociclopropa[g]indazol, en donde cualquier indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, 3b,4,4a,5-tetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol y 1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopopa[g]indazol de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 se selecciona de indol-3-ilo y 4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-1-ilo, en donde cualquier indol-3-ilo y 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 se selecciona de indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, o 3b,4,4a,5-tetrahidrociclopopa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol en donde cualquier indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, o 3b,4,4a,5-tetrahidro-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 se selecciona de 1H-indazol-1-ilo, 4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-1-ilo, o 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo en donde cualquier 1H-indazol-1-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo, o 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 se selecciona de indol-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-1-ilo, 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo y 1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopopa[g]indazol-1-ilo, en donde cualquier indol-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo, 3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo y 1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[g]indazol-1-ilo de R1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, R1 es
Figure imgf000029_0001
en donde
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 5 a 9 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 5-9 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 , en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 5-6 miembros, arilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 6 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 5-6 miembros, arilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 6 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 , en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un grupo fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o biciclohexilo, en donde cualquier grupo fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o biciclohexilo de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 , en donde los grupos Z 4 son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C6), -CN, o halogeno, en donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halogenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C3), -CN, o halogeno, en donde cualquier alquilo (C1-C3) de Z4 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halogenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc, o VIId, cada Z4 se selecciona independientemente de fluor, -CN trifluorometilo y difluorometilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, cada R1 es
Figure imgf000030_0001
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VII, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, la fraccion
Figure imgf000030_0003
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VII, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, la fraccion
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, cada R1 es
Figure imgf000031_0002
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VII, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, la fraccion
Figure imgf000031_0003
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, cada R1 es
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000032_0001
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, o VI, Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, Z1 es fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros o heterociclo tridclico de 9-12 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, Z1 es fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros o heterociclo bidclico de 8-10 miembros, en donde cualquier heteroarilo bidclico de 8-10 miembros o heterociclo bidclico de 8-10 miembros tiene 3-9 atomos de carbono y 1-5 heteroatomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo bidclico de 8-10 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, o VI, Z1 es fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo bidclico de 8-10 miembros , en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo bidclico de 8-10 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, o VI, Z1 es fenilo, 1H-indazolilo, 2,3-dihidro-[1,2,4 ]triazolo[4,3-a]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, isoindolinilo o espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]ilo, como se muestra por las formulas siguientes
Figure imgf000032_0002
fenilo 2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, o VI, Z1 es fenilo, 1H-indazolilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, 3-oxoisoindolinilo o 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]ilo, como se muestra por las formulas siguientes
Figure imgf000033_0001
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 Z 1ao Z1b.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, Z1 es Z1 es
Figure imgf000033_0002
opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 Z 1ao Z1b
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, Z1 es Z1 Z1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1bes
Figure imgf000033_0004
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
Figure imgf000033_0003
Ċ
Figure imgf000034_0001
0
Figure imgf000035_0001
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, o VI, Z1 es
Figure imgf000035_0002
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, o VI, Z1 es
Figure imgf000035_0003
En ciertas realizaciones de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, Z1 es
Figure imgf000035_0004
en donde cada Z1w es Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, Z1 no esta sustituido con Z1b.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3-C7), halogeno, -CN, -OH, alquilo -O-(C1-C8), -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, o-C(O)NRq1Rr1.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIc o VIId, cada Z1a es independientemente oxo, -OH, -NRq1Rr1-NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, C(O)NRq1Rr1, o halogeno.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z1a es independientemente oxo, -NRq1Rr1, -OH, halogeno, o -NRn1S(O)2Rp1.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z1a se selecciona independientemente de halogeno, -ORn1 y -C(O)NRq1Rr1.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z1a se selecciona independientemente de halogeno y -C(O)NRq1Rr1.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Rn1, Rq1 y Rr1 son H.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z1a se selecciona independientemente de halogeno, -OH y -C(O)NH2.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z1a se selecciona independientemente de fluor, -OH y -C(O)NH2.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, Rq1 y Rr1 son cada uno H.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, Vila, VIIb, VIIc o Vlld, cada Z1a se selecciona independientemente de halogeno y -NRn1S(O)2Rp1.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z1b es alquilo (C1-C8) , que pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V, VI, VIIa, VIIb, VIIc o VIId, cada Z1a se selecciona independientemente de halogeno y -NRn1S(O)2Rp1 y cada Z1b es alquilo (C1-C8), que pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R es
Figure imgf000036_0001
en donde
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros, o carbociclo bidclico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 5-9 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4son iguales o diferentes;
Z1 es fenilo, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico 9-12 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b; y
Z2 es alquinilo (C2-C8) o heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros, en donde cualquier alquinilo (C2-C8) o heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros de Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es
Figure imgf000036_0002
en donde:
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 5-6 miembros, arilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 6 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 5-6 miembros, arilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 6 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z 4 son iguales o diferentes;
Z1 es fenilo, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b; y
Z2 es alquinilo (C2-C8) o heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros, en el que cualquier alquinilo (C2-C8) o heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros de Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es
Figure imgf000037_0001
en donde:
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un grupo fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o biciclohexilo, en donde cualquier grupo fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o biciclohexilo de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z 4 son iguales o diferentes;
Z1 es fenilo, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b; y
Z2 es alquinilo (C2-C8) o heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros, en donde cualquier alquinilo (C2-C8) o heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros de Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es
Figure imgf000037_0002
en donde
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 5-9 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4son iguales o diferentes;
Z1 es fenilo, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b; y
Z2 es un heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es
Figure imgf000037_0003
en donde
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 5-6 miembros, arilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 6 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 5-6 miembros, arilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 6 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; Z1 es fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros o heterociclo bidclico de 8-10 miembros, en donde cualquier heterociclo bidclico de 8-10 miembros o heterociclo bidclico de 8-10 miembros tiene de 3 a 9 atomos de carbono y 1 a 5 heteroatomos en el sistema de anillo, y en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo bidclico de 8-10 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b; y
Z2 es un heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros sustituido con 1 grupo Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c
En ciertas realizaciones de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es
Figure imgf000038_0001
en donde
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un grupo fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o biciclohexilo, en donde cualquier grupo fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o biciclohexilo de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
Z1 es fenilo, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b; y
Z2 es un heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros sustituido con 1 grupo Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es
Figure imgf000038_0002
en donde
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 5-9 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4son iguales o diferentes;
Z1 es fenilo, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b; y
Z2 es alquinilo (C2-Cs) sustituido con 1 grupo Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es
Figure imgf000038_0003
en donde
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 5-6 miembros, arilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 6 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 5-6 miembros, arilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 6 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
Z1 es fenilo, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b; y
Z2 es alquinilo (C2-Cs) sustituido con 1 grupo Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones de formula I, la, Ib, Ic, Id, II, III, IV, V o VI, R1 es
Figure imgf000039_0001
en donde:
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un grupo fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o biciclohexilo, en el que cualquier grupo fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o biciclohexilo de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
Z1 es fenilo, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b; y
Z2 es alquinilo (C2-Cs) sustituido con 1 grupo Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, es un compuesto de formula VII:
Figure imgf000039_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
en donde
A1 es C-Z3 o nitrogeno;
D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo monodclico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo monodclico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bidclico de 5-9 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4son iguales o diferentes;
cada Z1w es independientemente Z1a, Z1b o H;
cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halogeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2Op1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halogenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halogeno, -CN, -OH, -NH2 , -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rn1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rn1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de3- 7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rp1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes ;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquinilo (C2-C8) o heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros, en donde cualquier alquinilo (C2-C8) o heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros de Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente arilo de 6-12 miembros, heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros, heterociclo de 3-12 miembros o amino sustituido con heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros-, carbociclo de 3-9 miembros, o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier arilo de 6 a 12 miembros, heteroarilo C-enlazado de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros, o heterociclo de 3-12 miembros de Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d;
cada Z2c es independientemente oxo, halogeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NeCORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2Op4, -NRn4S(O)2NRq4R4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos o -ORn4;
cada Z2d es independientemente oxo, halogeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2Op4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos o -ORn4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos -OH, haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4); cada Z3 es independientemente H o -NRq4Rr4;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halogeno,-CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o-C(O)NRq5Rr5, en donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halogeno, -CN o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5, y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4); y
Z5a es H o halogeno;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I o VII es un compuesto de formula Vila
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z1w, A1, Z2c Z4 y Z5a son como se divulgan en la presente. En ciertas realizaciones, cada Z1w, A1, Z2, Z4 y Z5a y D es como se divulgan en la presente.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, VII o Vila es un compuesto de formula VIIb
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z1w, A1, Z2, Z4 y Z5a son como se divulgan en la presente. En ciertas realizaciones, cada Z1w, A1, Z2, Z4 y Z5a y D es como se divulga en la presente.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, formula VII, VIIa o VIIb es un compuesto de formula VIIc
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presente. En ciertas realizaciones, cada Z1w, A1, Z2b, Z4, D y Z5a son como se divulgan en la presente.
En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I, formula VII, Vila o VIIb es un compuesto de formula VIId
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en donde cada Z2c es independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C4), o ORn4 donde Rn4 es hidrogeno o alquilo (C1-4), n' es 1, 2 o 3, y cada Z1w, A1, Z2b, Z4 y Z5a son como se divulgan en la presente. En ciertas realizaciones, D es como se divulga en la presente. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VII, cada Z2c es independientemente hidrogeno, metilo o -OH. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VII, n es 1. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VII, n es 2. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VII, n' es 1. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VII formula VII, n' es 2. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VIId, cada Z2c' es independientemente hidrogeno, metilo u -OH. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VIId, n es 1. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VIId, n es 2. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VIId, n' es 1. En ciertas realizaciones de un compuesto de formula VIId, n' es 2.
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es
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En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es
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Procedimientos Sinteticos Generales
Los siguientes esquemas describen metodos que son utiles para preparar compuestos de formula I.
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El Esquema 1 describe una via estereoselectiva general que se usa para preparar compuestos de formula I. Acidos heteroanlicos de formula A1 (donde X representa un grupo qmmico diversificable como NH2, SH, o halogeno que estan adecuadamente protegidos) se convierten en los aldehfdos correspondientes y luego se condensan con un auxiliar quiral para proporcionar una adicion estereoselectiva de un reactivo nucleofflico. En el Esquema 1 se representa la conversion de un acido heteroanlico A1 que contiene dos grupos funcionales diversificables (por ejemplo, X y Br) en el aldehfdo correspondiente. A esto le sigue la condensacion del aldehfdo A3 con (S) terc-butano sulfinamida y la adicion de un reactivo de Grignard para proporcionar una mezcla de A5 y A6 enriquecida en A5. Esta mezcla se separa mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice para proporcionar diastereomeros puros. La eliminacion del agente auxiliar proporciona aminas A7 y A8 que se acoplan a una variedad de acidos carboxflicos para proporcionar compuestos heteroanlicos de formula A9 y A10. La diversificacion de A9 y A10 se logra por una variedad de metodos que incluyen alquilacion, acilacion, cianacion, desplazamiento aromatico nucleofilo, y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, como acoplamientos de Suzuki, acoplamientos de tipo Buchwald-Hartwig y acoplamientos de Sonogashira.
El Esquema 2 describe una ruta estereoselectiva general que puede usarse para preparar ciertos compuestos de formula I.
Esquema 2
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En el Esquema 2 se representa la proteccion de la amina B a un compuesto de formula B1. La diversificacion del haluro se puede realizar para introducir un grupo Z1 adecuado que incluya reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, como acoplamientos de Suzuki. Despues de la conversion del grupo protector amina, el grupo funcional X puede introducirse como se representa en la formula B4. Despues de desbloquear la amina, los compuestos de formula B5 se acoplan a una variedad de acidos carboxflicos para proporcionar compuestos heteroanlicos de formula B6. La diversificacion de B6 se realiza mediante una variedad de metodos que incluyen cianacion, desplazamiento aromatico nucleofilo y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, como acoplamientos de Suzuki, acoplamientos de tipo Buchwald-Hartwig y acoplamientos de Sonogashira, proporcionan compuestos de formula I.
El Esquema 3 describe una via estereoselectiva general que se puede usar para preparar ciertos compuestos de formula I.
Esquema 3
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En el Esquema 3 se representa la proteccion de la amina C a un compuesto de formula C1. La diversificacion del haluro puede realizarse para introducir un grupo Z1 adecuado que incluya reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, como acoplamientos de Suzuki. Despues de la conversion del grupo protector amina, puede introducirse un haluro tal como un C1 representado en la formula C4. Despues de desbloquear la amina, los compuestos de formula C5 se acoplan a una variedad de acidos carboxflicos para proporcionar compuestos heteroarilfcos de formula C6. La diversificacion de C6 se realiza mediante una variedad de metodos que incluyen cianacion, desplazamiento aromatico nucleofilo y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, como acoplamientos de Suzuki, acoplamientos de tipo Buchwald-Hartwig y acoplamientos de Sonogashira que proporcionan compuestos de formula I.
Terapia de combinacion
En ciertas realizaciones, se proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapeuticos adicionales, para su uso en un metodo para tratar o prevenir una infeccion por VIH en un humano que tiene o esta en riesgo de tener la infeccion. En una realizacion, se proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapeuticos adicionales, para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH en un humano que tiene o esta en riesgo de tener la infeccion.
En ciertas realizaciones, se proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales que son adecuados para tratar una infeccion por VIH, para su uso en un metodo para tratamiento de una infeccion por VIH.
Un compuesto como se divulga en la presente (por ejemplo, cualquier compuesto de Formula (I)) puede combinarse con uno o mas agentes terapeuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificacion del compuesto de Formula I (por ejemplo, de 50 mg a 1000 mg de compuesto).
En ciertas realizaciones, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con uno o mas (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapeuticos adicionales, y un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, se proporcionan kits que comprenden un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con uno o mas (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapeuticos adicionales.
En algunas de las realizaciones anteriores, el agente terapeutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no de nucleosidos o no de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleosidos o de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores competitivos de nucleotidos de la transcriptasa inversadel VIH como las divulgadas en la WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalttico (o alosterico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH (por ejemplo, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41 (es decir, inhibidores de la fusion) e inhibidores de la union a CD4), inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, vacunas contra el VIH, inhibidores de la maduracion del VIH, agentes de reversion de la latencia (por ejemplo, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores del proteasoma, activadores de la protema quinasa C (PKC) e inhibidores de BRD4), compuestos dirigidos a la capside del VIH ("inhibidores de la capside"; por ejemplo, inhibidores de polimerizacion de la capside o compuestos disruptores de la capside, inhibidores de la nucleocapside p7 (NCp7) del VIH, inhibidores de la protema de la capside p24 del VIH), potenciadores farmacocineticos, terapias basadas en el sistema inmune (por ejemplo, moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1,moduladores de receptores tipo toll, agonistas de IL-15), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespedficos y protemas terapeuticas "similares a anticuerpos" (por ejemplo, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Derivados de Fab), incluidos aquellos dirigidos a gp120 o gp41 del VIH, farmacos de combinacion contra el VIH, inhibidores de la protema de la matriz de p17del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de la isomerasa A de la peptidil-prolil cistrans, inhibidores de la isomerasa del disulfuro de protemas, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidores de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen vif del VIH, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la protema TAT, VIH -1 moduladores Nef, moduladores de tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa-3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores de la protema Rev, antagonistas de la integrina, inhibidores de nucleoprotemas, moduladores del factor de corte y empalme, moduladores de protemas 1 que contienen dominios COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de no integrina 1 que se apropian de ICAM-3 dendnticos, inhibidores de la protema GAG del VIH, inhibidores de la protema POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependientes de la ciclina, estimuladores de la proprotema convertasa PC9, inhibidores de la helicasa del ARN DDX3X dependiente de ATP, compuestos como los divulgados en la WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pennsylvania), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences) y WO 2013/006792 (Pharma Resources), y otros farmacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no de nucleosidos o no de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleosidos o de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalttico (o alosterico) del VIH, potenciadores farmacocineticos, y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de Formula (I) se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o mas compuestos utiles para tratar el VIH. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no de nucleosidos o no de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleosidos o de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del no sitio catalftico (o alosterico) del VIH, potenciadores farmacocineticos y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para su dosificacion una vez al dfa.
En ciertas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona de uno o mas de:
(1) Farmacos de combinacion seleccionados del grupo que consiste de ATRIPLA® (efavirenz tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirina tenofovir disoproxl fumarato emtricitabina), STRIBILD® (elvitegravir+cobicistat+tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), dolutegravir+abacavir sulfato lamivudina, dolutegravir abacavir sulfato lamivudina , lamivudina nevirapina zidovudina, dolutegravir+rilpivirina, atazanavir sulfato cobicistat, darunavir cobicistat, efavirenz lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina cobicistat elvitegravir, Vacc-4x romidapsina, darunavir tenofovir alafenamida hemifumarato+ emtricitabina cobicistat, APH-0812, raltegravir lamivudina, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir+ ritonavir), atazanavir sulfato ritonavir, COMBIVIR® (zidovudina+lamivudina, AZT+3TC), EPZICOM® (Livexa®, abacavir sulfato lamivudina, ABC+3TC), TRIZIVIR® (abacavir sulfato+zidovudina+lamivudina, ABC+AZT+3TC), TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, TDF+FTC), tenofovir lamivudina y lamivudina tenofovir disoproxil fumarato;
(2) Inhibidores de la proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste de amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir calcio, indinavir, indinavir sulfato, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, nelfinavir mesilato, saquinavir, saquinavir mesilato, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100), TMC-310911, y TMB-657;
(3) Inhibidores no de nucleosfdicos o no de nucleotfdicos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste de delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinan y A IC -292;
(4) Inhibidores de nucleosidos o nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste de VIDEX® y VIDEX® EC (didanosina, ddl), zidovudina, emtricitabina, didanosina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, censavudina, abacavir, sulfato de abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, fosfazid, fozivudina tidoxil, apricitabina, amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxil, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir alafenamida fumarato, adefovir, adefovir dipivoxil, y festinavir;
(5) Inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados del grupo que consiste de curcumina, derivados de la curcumina, acido chicorico, derivados del acido chicorico, acido 3,5-dicaffelquinic, derivados del acido 3,5-dicaffelquinic, acido aurintricarboxylic, derivados del acido aurintricarboxylic, ester fenetflico del acido cafeico, derivados del ester fenetflico del acido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y cabotegravir;
(6) Inhibidores de la integrasa del sitio no catalttico, o alosterico, (NCINI) del VIH, seleccionados del grupo que consiste de CX-05168, CX-05045 y CX-14442;
(7) Inhibidores de gp41 del VIH seleccionados del grupo que consiste de enfuvirtida, sifuvirtida y albuvirtida;
(8) Inhibidores de la entrada del VIH seleccionados del grupo que consiste de cenicriviroc;
(9) Inhibidores de gp120 del VIH seleccionados del grupo que consiste de Radha-108 (Receptol) y BMS-663068;
(10) Inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste de aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), TBR-220 (TAK-220) y vMIP (Haimipu);
(11) Inhibidores de la union a CD4 seleccionados del grupo que consiste de ibalizumab;
(12) Inhibidores de CXCR4 seleccionados del grupo que consiste de plerixafor, ALT-1188, vMIP y Haimipu;
(13) Potenciadores farmacocineticos seleccionados del grupo que consiste de cobicistat y ritonavir;
(14) Terapias basadas en el sistema inmune seleccionadas del grupo que consiste de dermaVir, interleucina-7, lexgenleucel-T (VRX-496), plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina (aldesleucina, IL-2), interferon alfa, interferon alfa-2b, interferon alfa-n3, interferon alfa pegilado, interferon gamma, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado de ester micofenolato mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-2 XL, IL-12, polfmero de polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, moduladores de receptores tipo toll (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, th10, tlr11, tlr12 y tlr7), e IR-103;
(15) vacunas contra el VIH seleccionadas del grupo que consiste de vacunas peptfdicas, vacunas con protemas de subunidades recombinantes, vacunas de vector vivo, vacunas de ADN, vacunas de partfculas similares a virus (vacuna de pseudovirion), vacunas peptfdicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409,Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus recombinante de ADN multiclade-5 (rAd5), Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, Tat Oyi vaccine, AVX-201, HIVLAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas adyuvadas con poli-ICLC, Tatmmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140[delta]V2.TV1+ MF-59, rVSVIN HIV-1 gag vaccine, SeV-Gag vaccine, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, Vichrepol, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C Ad4-mGag), EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201 y ADN-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505);
(16) Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespedficos y protemas terapeuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), incluyendo aquellos que se dirigen a gp120 o gp41 del VIH seleccionados del grupo que consiste de bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117 , KD-247, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8 y VRC07;
(17) Agentes de reversion de la latencia seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de la histona desacetilasa, como romidepsina, vorinostat, panobinostat; Inhibidores del proteasoma como velcade; activadores de protema quinasa C (PKC) como indolactama, prostratina, Ingenol B y DAG-lactonas, ionomicina, GSK-343, PMA, SAHA, inhibidores de BRD4, IL-15, JQ1 y disulfram;
(18) Inhibidores de la nucleocapside p7 del VIH (NCp7) seleccionados del grupo que consiste de azodicarbonamida;
(19) Inhibidores de la maduracion del VIH seleccionados del grupo que consiste de BMS-955176 y GSK-2838232;
(20) Los compuestos divulgados en las WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences);
y
(21) Otros farmacos para tratar el VIH seleccionados del grupo que consiste de REP 9, Cytolin, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalin, PGN-007, Acemannan, Gamimune, SCY-635, Prolastin, acido 1,5-dicaffeoilquinico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TARCCR5RZ,terapia genica MazF, BlockAide y PA-1050040 (PA-040)..
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o mas agentes terapeuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapeuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapeuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapeuticos adicionales. El uno, dos, tres, cuatro o mas agentes terapeuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapeuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapeuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapeuticos. En una realizacion espedfica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de nucleosidos o nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa y un inhibidor no de nucleosidos del VIH de la transcriptasa inversa. En otra realizacion espedfica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de nucleosidos o nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, y un compuesto que inhibe la proteasa del VIH. En una realizacion adicional, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de nucleosidos o nucleotidos del VIH de transcriptasa inversa, un inhibidor no de nucleosidos del VIH de transcriptasa inversa y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realizacion adicional, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de nucleosidos o nucleotidos de VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor no de nucleosidos de la transcriptasa inversa de VIH y un potenciador farmacocinetico. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con por lo menos un inhibidor de nucleosidos del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa, y un potenciador farmacocinetico. En otra realizacion, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con dos inhibidores de nucleosidos o nucleotidos del VIH de transcriptasa inversa.
En una realizacion particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados de raltegravir, Truvada® (tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, abacavir sulfato lamivudina, ABC+3TC), Trizivir® (abacavir sulfato+zidovudina+lamivudina, ABC+AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild® (elvitegravir+cobicistat+tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), rilpivirina, rilpivirina hidroclorida, Complera® (Eviplera®, rilpivirina+tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), Cobicistat, Atripla® (efavirenz+tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), atazanavir, atazanavir_sulfato, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir+ritonavir), ritonavir , emtricitabina, atazanavir sulfato ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastin, fosamprenavir, fosamprenavir calcio, efavirenz, Combivir® (zidovudina+lamivudina, AZT+3TC), etravirina, nelfinavir, nelfinavir mesilato, interferon, didanosina, stavudina, indinavir, indinavir sulfato, tenofovir lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, saquinavir mesilato, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, delavirdina mesilato, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, efavirenz lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, fosfazid, lamivudina nevirapina zidovudina, abacavir, abacavir sulfato, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir diso proxil fumarato, tenofovir alafenamida and tenofovir alafenamida hemifumarato
En una realizacion particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.
En una realizacion particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, o tenofovir alafenamida hemifumarato.
En una realizacion particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste de emtricitabina y lamivudina.
En una realizacion particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapeutico adicional, en donde el segundo agente terapeutico adicional es emtricitabina.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10­ 30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto d divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se divulgado en la presente (por ejemplo, un compuesto de formula (I)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificacion del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinacion de dosificaciones se enumerarse espedfica e individualmente.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifarato o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; o 250-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifarato o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se divulgado en la presente (por ejemplo, un compuesto de formula (I)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificacion del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinacion de dosificaciones se enumerarse espedfica e individualmente.
En ciertas realizaciones, cuando un compuesto divulgado en la presente se combina con uno o mas agentes terapeuticos adicionales como se ha descrito anteriormente, los componentes de la composicion se administran como un regimen simultaneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinacion se puede administrar en dos o mas administraciones.
En ciertas realizaciones, un compuesto d divulgado en la presente se combina con uno o mas agentes terapeuticos adicionales en una forma de dosificacion unitaria para la administracion simultanea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificacion solida para administracion oral.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente se administra con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. La co-administracion de un compuesto divulgado en la presente con uno o mas agentes terapeuticos adicionales se refiere de manera general a la administracion simultanea o secuencial de un compuesto divulgado en la presente y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, de tal manera que las cantidades terapeuticamente eficaces del compuesto divulgado en la presente y uno o mas agentes terapeuticos adicionales estan presentes en el cuerpo del paciente.
La co-administracion incluye la administracion de dosificaciones unitarias de los compuestos divulgado en la presente antes o despues de la administracion de dosis unitarias de uno o mas agentes terapeuticos adicionales, por ejemplo, la administracion del compuesto divulgado en la presente a los segundos, minutos u horas de la administracion de uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente se administra primero, seguida al de segundos o minutos de la administracion de una dosis unitaria de uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o mas agentes terapeuticos adicionales, seguida de la administracion de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente al de segundos o minutos. En algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente se administra primero, seguida, despues de un penodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administracion de una dosis unitaria de uno o mas agentes terapeuticos adicionales. En otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o mas agentes terapeuticos adicionales, seguidos, despues de un penodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administracion de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente.
En algunas realizaciones, uno o mas de los compuestos divulgados en la presente se combinan con uno o mas agentes terapeuticos activos diferentes en una forma de dosificacion unitaria para la administracion simultanea o secuencial a un paciente. En ciertas realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica que incluye uno o mas de los compuestos divulgados en la presente combinados con uno o mas agentes terapeuticos activos. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente se combinan con uno o mas agentes terapeuticos activos en una forma de dosificacion solida. La terapia de combinacion puede administrarse como un regimen simultaneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinacion puede administrarse en dos o mas administraciones.
En algunas realizaciones, uno o mas de los compuestos divulgados en la presente se co-administran con uno o mas agentes terapeuticos activos. La co-administracion de un compuesto divulgado en la presente con uno o mas agentes terapeuticos activos se refiere de manera general a la administracion simultanea o secuencial de un compuesto divulgado en la presente y uno o mas agentes terapeuticos activos diferentes, de tal manera que las cantidades terapeuticamente eficaces divulgadas en la presente y uno o mas agentes terapeuticos activos diferentes estan presentes en el cuerpo del paciente.
En otra realizacion mas, se proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales tales como los divulgados anteriormente, para su uso en un metodo para tratar una infeccion por VIH.
Formulaciones Farmaceuticas
Los compuestos divulgados en la presente se formulan con portadores convencionales (por ejemplo, ingrediente inactivo o material excipiente) que se seleccionaran de acuerdo con la practica habitual. Los comprimidos contendran excipientes que incluyen deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma esteril y, cuando estan destinadas para una administracion diferente a la administracion oral, seran generalmente isotonicas. Todas las formulaciones contendran opcionalmente excipientes como los que se exponen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen acido ascorbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, acido estearico y similares. Una realizacion proporciona la formulacion como una forma de dosificacion solida que incluye una forma de dosificacion oral solida. El pH de las formulaciones vana de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero generalmente es de aproximadamente 7 a 10.
Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmaceuticas (composiciones). Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para uso humano, de la presente divulgacion comprenden por lo menos un ingrediente activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o mas portadores aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos. El portador(es) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y ser fisiologicamente inocuo para el receptor de la misma.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las v^as de administracion anteriores. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Las tecnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales metodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con ingredientes inactivos (por ejemplo, un portador, excipientes farmaceuticos, etc.) que constituyen uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme y a fondo el ingrediente activo con portadores lfquidos o portadores solidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones divulgadas en la presente que son adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades discretas que incluyen, pero no estan limitadas a, capsulas, obleas, o comprimidos, cada uno de los cuales conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo.
Las formulaciones farmaceuticas divulgadas en la presente comprenden uno o mas compuestos divulgados en la presente junto con uno o mas portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapeuticos. Las formulaciones farmaceuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el metodo de administracion deseado. Cuando se usan para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para su uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparacion sabrosa. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla con un excipiente farmaceuticamente aceptable no toxico que son adecuados para la fabricacion de comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio, povidona, fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulacion y disgregacion, como almidon de mafz o acido algmico; agentes aglutinantes, como celulosa, celulosa microcristalina, almidon, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas, incluyendo microencapsulacion para retrasar la disgregacion y la adsorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una accion sostenida durante un penodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso temporal como gliceril monoestearato o gliceril distearato solo o con una cera.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificacion variara dependiendo del huesped tratado y del modo particular de administracion. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una forma de dosificacion para administracion oral a seres humanos contiene aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador (por ejemplo, ingrediente inactivo o material excipiente). En ciertas realizaciones, una forma de dosificacion (por ejemplo, para administracion oral a humanos) contiene: de 10 mg a 1000 mg o de 50 mg a 1000 mg o de 100 mg a 1000 mg o de 200 mg a 1000 mg o de 300 mg a 1000 mg o de 10 mg a 800 mg o de 10 mg a 600 mg o de 10 mg a 500 mg o de 10 mg a 400 mg o de 10 mg a 300 mg o de 50 mg a 800 mg o de 100 mg a 600 mg o de 150 mg a 500 mg o de 200 mg a 400 mg o de 50 mg a 500 mg o de 10 mg a 300 mg o de 50 mg a 300 mg o de 10 mg a 200 mg o de 50 mg a 200 mg o de 100 mg a 300 mg o de 100 mg a 200 mg o de 200 mg a 300 mg de material activo (por ejemplo, un compuesto de formula I). En ciertas realizaciones, una forma de dosificacion para administracion oral a humanos contiene por lo menos cualquiera de 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 o 300 mg y no mas de 500 o 800 o 1000 mg de material activo (por ejemplo, de por lo menos 50 mg a no mas de 500 mg). En algunas realizaciones, una forma de dosificacion para administracion oral a humanos contiene por lo menos cualquiera de 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 o 300 mg o no mas de 500 o 800 o 1000 mg de material activo. En algunas realizaciones, una forma de dosificacion para administracion oral a humanos contiene cualquiera de 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800 , 850, 900, 950 o 1000 mg de material activo. Se entiende que una forma de dosificacion en una cantidad proporcionada en la presente puede administrarse a un paciente (por ejemplo, un humano con necesidad de ello) de acuerdo con un regimen de dosificacion proporcionado en la presente, como una dosificaicon de una vez, dos veces o tres veces al dfa. En un aspecto, un regimen de dosificacion proporciona la administracion de por lo menos 10 mg y no mas de 1.000 mg de material activo (por ejemplo, un compuesto de formula I) diariamente, y se entiende que la cantidad se puede proporcionar en cualquier forma de dosificacion y cantidad adecuadas (por ejemplo, 500 mg dos veces al dfa o 1.000 mg una vez al dfa proporcionanan la misma cantidad de 1.000 mg/dfa de dosificacion). La presente divulgacion abarca una dosificacion diaria a un individuo (por ejemplo, un humano con necesidad de ello) de una forma de dosificacion del compuesto (por ejemplo, un compuesto de formula I) que contiene por lo menos 50 mg y no mas de 300 mg de compuesto. En ciertas realizaciones, el material portador vana de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95% de las composiciones totales (peso: peso).
Debe entenderse que ademas de los ingredientes particularmente mencionados con anterioridad, las formulaciones de la presente divulgacion pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, las adecuadas para la administracion oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La presente divulgacion proporciona ademas composiciones veterinarias que comprenden por lo menos un ingrediente activo como se define anteriormente junto con un portador veterinario.
Los portadores veterinarios son materiales utiles para el proposito de administrar la composicion y pueden ser materiales solidos, lfquidos o gaseosos, que de otro modo son inertes o aceptables en la tecnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse oralmente, parenteralmente, o por cualquier otra via deseada.
La dosis efectiva de ingrediente activo depende por lo menos de la naturaleza de la afeccion que se esta tratando, de la toxicidad, de si el compuesto se esta usando profilacticamente (dosis mas bajas), del metodo de administracion y de la formulacion farmaceutica, y se determinara por el practicante clmico usando estudios de escalada de dosis convencionales.
Vias de Administracion
Uno o mas compuestos divulgados en la presente (referidos en la presente como los ingredientes activos) se administran por cualquier via apropiada para la condicion a tratar. Las vfas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa, intradermica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciara que la via preferida puede variar, por ejemplo, con la afeccion del destinatario. Una ventaja de los compuestos divulgados en la presente es que estan oralmente biodisponibles y pueden dosificarse oralmente.
Regimen de Dosificacion
El compuesto, como un compuesto de Formulas I, puede administrarse a un individuo de acuerdo con un regimen de dosificacion eficaz durante un penodo de tiempo o duracion deseados, como por lo menos aproximadamente un mes, por lo menos aproximadamente 2 meses, por lo menos aproximadamente 3 meses, por lo menos aproximadamente 6 meses, o por lo menos aproximadamente 12 meses o mas. En una variacion, el compuesto se administra en un programa diario o intermitente durante la vida del individuo.
La dosificacion o frecuencia de dosificacion de un compuesto de Formulas I puede ajustarse a lo largo del tratamiento, por ejemplo, en base al criterio del medico administrador.
El compuesto puede administrarse a un individuo (por ejemplo, un humano) en una cantidad eficaz. En un aspecto, el compuesto se administra una vez al dfa. En un aspecto, el compuesto se administra dos veces al dfa. En un aspecto, el compuesto se administra tres veces al dfa. Se entiende que el compuesto puede administrarse en cualquier cantidad de dosificacion proporcionada en la presente, como una cantidad de dosificacion que proporcionana por lo menos 10 mg/dfa de dosificacion y no mas de 1.000 mg/dfa de dosificacion. Una vez que se adopta la dosis oral diaria, por ejemplo administrando una forma de dosificacion que contiene de 50 mg a 300 mg de compuesto.
Las propiedades antivirales de un compuesto como se divulga en la presente se pueden determinarse usando la Prueba A que se describe a continuacion.
Prueba A: Ensayo antiviral en Celulas MT4
Para el ensayo antiviral, se anadieron 40 pl de una concentracion requerida para lograr una concentracion de prueba 1X efectiva final del compuesto diluido en serie 3 veces en medio de cultivo con FBS al 10% a cada pocillo de una placa de 384 pocillos (10 concentraciones) por cuadruplicado . Las celulas MT-4 se mezclaron luego con VIH-IIIb a un m.o.i de 0.003 durante 1 hora, despues de lo cual se anadieron inmediatamente 35 pl de mezcla de virus/celulas (2000 celulas) a cada pocillo que contema 40 pl de compuesto diluido. Las placas se incubaron a 37° C durante 5 dfas. Despues de 5 dfas de incubacion con TM, se anadieron 25 pl de Reactivo CellTiter-Glo concentrado 2X (N° de catalogo G7571, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) a cada pocillo que contema celulas MT-4. La lisis celular se llevo a cabo incubando a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se leyo la quimioluminiscencia. Los valores de EC50 se calcularon como la concentracion del compuesto que provoco una disminucion del 50% en la senal de luminiscencia, una medida de la replicacion del VIH-1. El porcentaje de inhibicion de la destruccion celular inducida por el virus calculada a partir de la curva de respuesta a la dosis a una concentracion de farmaco de 0,2 pM se muestra en la tabla siguiente.
Prueba B: Ensayo de citotoxicidad
La citotoxicidad del compuesto y los valores de CC50 correspondientes se determinaron usando el mismo protocolo que se describe en el ensayo antiviral (Prueba A), excepto que se usaron celulas no infectadas.
Los compuestos de la presente invencion demuestran actividad antiviral (Prueba A) como se muestra en la tabla siguiente. A continuacion se muestran los valores correspondientes para CC50 y el porcentaje de inhibicion de la destruccion celular inducida por el virus en presencia de una concentracion de farmaco de 0,2 pM.
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Figure imgf000063_0001
L o s d a t o s a n t e r i o r e s r e p r e s e n t a n u n a m e d i a e n e l t i e m p o d e c a d a e n s a y o p a r a c a d a c o m p u e s t o . P a r a c i e r t o s c o m p u e s t o s , s e h a n r e a l i z a d o m u l t i p l e s e n s a y o s . E n l a t a b l a a n t e r i o r , l o s v a l o r e s d e p o r c e n t a j e d e i n h i b i c i o n s e h a n n o r m a l i z a d o a 1 0 0 % , d o n d e e l c a l c u l o d e l p o r c e n t a j e d e i n h i b i c i o n h a b n a d a d o c o m o r e s u l t a d o u n v a l o r m a y o r q u e 1 0 0 .
E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 1 0 % d e i n h i b i c i o n a 2 |j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 3 0 % d e i n h i b i c i o n a 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 5 0 % d e i n h i b i c i o n a 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 7 0 % d e i n h i b i c i o n a 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 7 5 % d e i n h i b i c i o n a 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 8 0 % d e i n h i b i c i o n a 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 8 5 % d e i n h i b i c i o n a 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 9 0 % d e i n h i b i c i o n a 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 9 5 % d e i n h i b i c i o n a 2 j M . D e b e e n t e n d e r s e q u e l o s c o m p u e s t o s d i v u l g a d o s e n l a p r e s e n t e p u e d e n a g r u p a r s e d e a c u e r d o c o n s u % d e i n h i b i c i o n c o m o s e h a d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e .
E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 1 0 % d e i n h i b i c i o n a 0 , 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 3 0 % d e i n h i b i c i o n a 0 , 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 5 0 % d e i n h i b i c i o n a 0 , 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 7 0 % d e i n h i b i c i o n a 0 , 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 7 5 % d e i n h i b i c i o n a 0 , 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 8 0 % d e i n h i b i c i o n a 0 , 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 8 5 % d e i n h i b i c i o n a 0 , 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 9 0 % d e i n h i b i c i o n a 0 , 2 j M . E n u n a r e a l i z a c i o n , l o s c o m p u e s t o s d e m u e s t r a n > 9 5 % d e i n h i b i c i o n a 0 , 2 j M . D e b e e n t e n d e r s e q u e l o s c o m p u e s t o s d i v u l g a d o s e n l a p r e s e n t e p u e d e n a g r u p a r s e d e a c u e r d o c o n s u % d e i n h i b i c i o n c o m o s e h a d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e .
E n u n a v a r i a c i o n , u n c o m p u e s t o e s d e c u a l q u i e r a d e l a s f o r m u l a s p r o p o r c i o n a d a s e n l a p r e s e n t e , e n d o n d e e l c o m p u e s t o e x h i b e d e l 8 5 % - 1 0 0 % d e i n h i b i c i o n d e l a d e s t r u c c i o n c e l u l a r i n d u c i d a p o r v i r u s a 2 j M . E n u n a v a r i a c i o n , u n c o m p u e s t o e s d e c u a l q u i e r a d e l a s f o r m u l a s p r o p o r c i o n a d a s e n l a p r e s e n t e , e n d o n d e e l c o m p u e s t o e x h i b e d e l 8 5 % - 1 0 0 % d e i n h i b i c i o n d e l a d e s t r u c c i o n c e l u l a r i n d u c i d a p o r v i r u s a 0 , 2 j M . E n o t r a s r e a l i z a c i o n e s , u n c o m p u e s t o e s d e c u a l q u i e r a d e l a s f o r m u l a s p r o p o r c i o n a d a s e n l a p r e s e n t e e n d o n d e e l c o m p u e s t o e x h i b e d e l 5 0 ­ 1 0 0 , 6 0 - 1 0 0 , 7 0 - 1 0 0 , 8 0 - 1 0 0 , o 9 0 - 1 0 0 % d e i n h i b i c i o n d e l a m u e r t e c e l u l a r i n d u c i d a p o r v i r u s a 2 j M o a 0 , 2 j M .
S e e n t i e n d e q u e e l % d e i n h i b i c i o n p u e d e e v a l u a r s e m e d i a n t e t e c n i c a s c o n o c i d a s e n l a t e c n i c a . E n u n a v a r i a c i o n p a r t i c u l a r , u n c o m p u e s t o e s d e c u a l q u i e r a d e l a s f o r m u l a s p r o p o r c i o n a d a s e n l a p r e s e n t e e n d o n d e e l c o m p u e s t o e x h i b e d e l 8 5 % - 1 1 0 % d e i n h i b i c i o n d e l a d e s t r u c c i o n c e l u l a r i n d u c i d a p o r v i r u s a 2 j M o a 0 , 2 j M c o m o s e m i d e p o r e l m e t o d o p r o p o r c i o n a d o e n l a s s e c c i o n e s P r u e b a A y P r u e b a B t r a t a d a s a n t e r i o r m e n t e .
El porcentaje de inhibition tambien se calculo para ciertos compuestos en comparacion con los compuestos anteriormente publicados (WO 2013/006738, compuestos X2 y 53) y se muestra a continuation. Datos de inhibicion adicionales de ciertos compuestos de la Solicitud de PCT N° US2014/019663 (compuesto 18 a continuacion). Las estructuras se representan para compuestos no divulgados en la presente solicitud. El porcentaje de inhibicion de la destruction celular inducida por el virus a 2 pM y 0,2 pM se midio mediante el metodo proporcionado en las secciones de Prueba A y Prueba B tratadas anteriormente.
Figure imgf000064_0001
Las respuestas farmacologicas espedficas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado y si hay portadores farmaceuticos y/o compuestos farmaceuticamente activos, asf como el tipo de formulation y modo de administration empleados, y tales variaciones o diferencias esperadas se contemplan en los resultados de acuerdo con la practica de la presente divulgation.
Los ejemplos proporcionados en la presente describen la srntesis de los compuestos divulgados en la presente, asf como los intermedios usados para preparar los compuestos. Debe entenderse que los pasos individuales descritos en la presente pueden combinarse. Tambien debe entenderse que los lotes separados de un compuesto pueden combinarse y luego llevarse a cabo en el siguiente paso sintetico.
Ejemplo 1
Figure imgf000065_0001
Smtesis de 3,6-dibromo-2-(dibromometil)piridina (1A): A una solucion de 3,6-dibromo-2-metilpiridina (5,2 g, 21 mmol) en CCU (50 ml) se anadio N-bromosuccinimida (7,57 g, 42 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,70 g, 4,3 mmol). La mezcla se calento a 80° C durante la noche y se enfrio a temperatura ambiente. El solido se elimino por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto (1A) se obtuvo despues de cromatografia flash. MS (m/z): 409.66 [M+H]+
Smtesis de 3,6-dibromopicolinaldehfdo (1B): se anadio gota a gota una solucion de nitrato de plata (7,6 g, 45 mmol) en agua (24 ml) a una solucion de 1A (7,36 g, 18 mmol) en EtOH a reflujo (90 ml).). La mezcla de la reaccion se agito a 80° C durante 5 horas y luego se enfrio a temperatura ambiente. A esto se le anadio agua (100 ml) y luego se extrajo con EtOAc (3 veces). La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 , se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto del titulo 1B. MS (m/z): 265.96. [M+H]+
Smtesis de (S,Z)-N-((3,6-dibromopiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1C): El compuesto del titulo (1C) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 7C del Ejemplo 7 utilizando el compuesto 1B. MS (m/z) 368.86 [M+H]+
Smtesis de (S)-N-((S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1D): El compuesto del titulo (1D) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 7D del Ejemplo 7 utilizando 1C. MS (m/z) 496.99 [M+H]+
Smtesis del clorhidrato de (S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (1E): El compuesto del titulo (1E) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 7E del Ejemplo 7 utilizando 1D . MS (m/z) 393.29 [M+H]+
Smtesis de (1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (1F): el clorhidrato de (S)-1-(3,6)-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (1E, 236 mg, 0,55 mmol) se combino con dicarbonato de di-terc-butilo (120 mg, 0,55 mmol) y TEA (153 pl, 1,1 mmol) en DCM (2 ml). La reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La reaccion se dividio entre EtOAc y H2O. Los compuestos organicos se separaron, se secaron, y se eliminan al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre sflice para proporcionar el compuesto del fitulo. MS (m/z) 492,81 [M+H]+ .
Smtesis de (1-(3-bromo-6-(pirimidin-5-iletinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000066_0001
S m t e s i s d e ( 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) - 1 -( 3 -( 3 - o x o i s o i n d o l i n - 5 - i l ) - 6 -( p i r i m i d i n - 5 - i l e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) e t i l ) c a r b a m a t o d e ( S ) - t e r c - b u t i l o ( 1H ) : a u n a m e z c l a d e ( 1 - ( 3 - b r o m o - 6 - ( p i r i m i d i n - 5 - i l e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 - ( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l o ) e t i l ) c a r b a m a t o d e ( S ) - t e r c - b u t i l o ( 2 6 m g , 0 , 0 5 m m o l ) , 6 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) i s o i n d o l i n - 1 - o n a ( 20 m g , 0 , 0 7 5 m m o l ) , L i C l ( 6 m g ) , y N a 2C O 3 ( 8 , 4 m g , 0 , 1 m m o l ) s e a n a d i o D M E / D M F / H 2O ( 4 / 1 / 1 , 2 m l ) y P d ( P P h 3 ) 2C l 2 ( 5 m g ) . L a r e a c c i o n s e c a l e n t o e n u n r e a c t o r d e m i c r o o n d a s a 1 5 0 ° C d u r a n t e 2 0 m i n u t o s y l u e g o s e p u r i f i c o p o r R P H P L C p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o d u c t o d e s e a d o . M S ( m / z ) 5 6 7 . 8 9 [ M H ] .
S m t e s i s d e l c l o r h i d r a t o d e ( S ) - 6 -( 2 -( 1 - a m i n o - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 6 -( p i r i m i d i n - 5 - i l e t i n i l ) p i r i d i n - 3 -i l ) i s o i n d o l i n - 1 - o n a ( 1I ) : A ( 2 - ( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) - 1 - ( 3 - ( 3 - o x o i s o i n d o l i n - 5 - i l ) - 6 - ( p i r i m i d i n - 5 - i l e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) e t i l ) c a r b a m a t o d e ( S ) - t e r c - b u t i l o ( 1H , 5 m g , 0 , 0 0 9 m m o l ) s e a n a d i o 1 m l d e H C l 4 N e n d i o x a n o . L a m e z c l a d e l a r e a c c i o n s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 5 m i n u t o s y l u e g o s e e l i m i n o e l s o l v e n t e p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o d u c t o d e l t f t u l o . M S ( m / z ) 4 6 8 . 1 0 [ M H ] .
S m t e s i s d e c l o r h i d r a t o d e ( S ) - 2 -( 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 4 , 4 , 7 , 7 - t e t r a f l u o r o - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h i d r o - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) - N -( 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) - 1 - ( 3 - ( 3 - o x o i s o i n d o l i n - 5 - i l ) - 6 - ( p i r i m i d i n - 5 - i l e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) e t i l ) a c e t a m i d a ( 1J ) : A u n a m e z c l a d e a c i d o 2 - ( 3 - ( d i f l u o r o m e t i l ) - 4 , 4 , 7 , 7 - t e t r a f l u o r o - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h i d r o - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t i c o ( 3 m g , 0 , 0 0 9 m m o l ) , C o m p u e s t o 1I ( 0 , 0 0 9 m m o l ) ) y H a T U ( 4 m g , 0 , 0 1 1 m m o l ) e n 0 . 5 m l d e D M F s e a n a d i e r o n N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 4 , 7 p l , 0 , 0 2 7 m m o l ) . S e p e r m i t i o q u e l a r e a c c i o n s e a g i t a s e a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 5 m i n u t o s y l u e g o s e p u r i f i c o p o r R P H P L C p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o d u c t o d e l t f t u l o . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , M e t a n o l - d 4) 8 9 . 1 8 ( s ) , 9 . 0 3 ( s ) , 8 . 8 4 ( d ) , 7 . 7 3 -7 . 5 7 ( m ) , 7 . 4 9 ( d ) , 7 . 3 4 ( s ) , 6 . 9 9 - 6 . 5 5 ( m ) , 6 . 3 0 ( d ) , 5 . 4 5 ( t ) , 5 . 0 7 ( s ) , 4 . 4 9 ( s ) , 3 . 1 6 - 2 . 9 3 ( m ) , 2 . 6 3 - 2 . 4 0 ( m ) . M S ( m / z ) : 7 5 2 . 0 1 [ M H ] .
Ejemplo 2
Figure imgf000067_0001
Smtesis de (S)-N-((3,5-dibromopiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2B): A 3,5-dibromopicolinaldelffdo (1,9 g, 7,17 mmol) en DCM (30 ml) se anadio (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (870 mg, 7,17 mmol) y CuSO4 (2,29 g, 14,3 mmol). La mezcla de la reaccion se agito durante 15 h. Los solidos se filtraron sobre celite. Los solventes se eliminaron al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre silice para proporcionar 2 , 6 g del compuesto del fftulo. M s (m/z) 368,9 [M+H]+ .
Smtesis de (S)-N-((S)-1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2C): se disolvio (S)-N-((3,5-dibromopiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,6 g, 7,1 mmol) en THF (24 ml) y se enfrio a -78° C. Se anadio gota a gota bromuro de (3,5-difluorobencil)magnesio (34 ml, 0,25 M en Et2O). La reaccion se agito a -78° C durante 3 horas, luego se dejo calentar a 0° C y se neutralizo. La reaccion se dividio entre EtOAc y NH4O ac.. Los extractos organicos se separaron, se secaron y se eliminaron al vad o. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre sflice para proporcionar el compuesto del fftulo. MS (m/z) 496.6 [M+H]+ .
Smtesis de (S)-1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (2D): A (S)-N-((S)-1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (650 mg) disuelto en DCM (3 ml) se anadio HCl 4N en dioxanos (4 ml). La reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron al vad o y el producto bruto deseado se uso sin purificacion adicional. MS (m/z) 393.0 [M+H]+ .
Smtesis de 1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (2E): se combino (S)-1-(3,5-dibromopiridina)2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (780 mg, 1.84 mmol) con dicarbonato de di-terc-butilo (400 mg, 1.84 mmol) y TEA (515 pl, 3,7 mmol) en DCM (9 ml). La reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La reaccion se dividio entre EtOAc y H2O. Los compuestos organicos se separaron, se secaron, y se eliminan en vacm. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre s l^ice para proporcionar el compuesto del tftulo. MS (m/z) 492,9 [M+H]+.
Smtesis de (S)-N-(1 -(3-bromo-5-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (2F): el compuesto del tftulo (2F) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 1G del Ejemplo 1 utilizando 2Ey etinilciclopropano. MS (m/z) 662.6 [M+H]+ .
Smtesis de (S)-N-(1-(5-(ciclopropiletinil)-3-(3-oxoisoindolin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (2G): El compuesto del tftulo (2G) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 1H del Ejemplo 1 utilizando 2F. MS (m/z) 714.1 [M+H]+ .
Ejemplo 3
Figure imgf000068_0001
(1-(3-bromo-6-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (3A): El compuesto 1F (300 mg, 0,61 mmol) se disolvio en metil-THF (desgasificado burbujeando N2 durante 10 minutos), se anadieron TEA (0,25 ml, 1,83 mmol) y 4-etiniltetrahidro-2H-piran-4-ol (115 mg, 0,91 mmol), seguido por Cul ( 6 mg, 0,03 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (21 mg, 0,03 mmol). La reaccion se agito durante 1 hora y luego se dividio entre EtOAc y agua. Los extractos organicos se separaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto bruto resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre silice (20-80% de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto 3A. MS (m/z) 537 [M+H]+.
(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-3-(5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piridin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (3B): Se anadieron compuesto 3A (41 mg, 0,076 mmol), 5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H))-ona (31 mg, 0,11 mmol), PdCl2(PCy3)2 ( 6 mg, 0,008 mmol), NaHCO3 (19 mg, 0,23 mmol), 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,3 ml) a un tubo de microondas. Se burbujeo N2 en la mezcla de la reaccion durante 2 minutos y luego se calento en un reactor de microondas a 150° C durante 20 minutos. La reaccion se dividio entre EtOAc y agua. Los extractos organicos se separaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto bruto resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre silice (10-80% de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto 3B. MS (m/z) 606 [M+H]+.
Smtesis de (S)-6-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)piridin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (3C);
El compuesto 3B (33 mg, 0,054 mmol) se disolvio en diclorometano (1 ml). Se anadio TFA (0,5 ml). La reaccion se agito durante 45 minutos y luego se concentro para proporcionar el compuesto 3C. MS (m/z) 506 [M+H]+.
S m t e s i s d e ( S ) - N -( 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) - 1 -( 6 -( ( 4 - h i d r o x i t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) e t i n i l ) - 3 -( 5 - m e t i l - 3 - o x o - 2 , 3 -d i h i d r o - [ 1 , 2 , 4 ] t r i a z o l o [ 4 , 3 - a ] p i r i d i n - 6 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) e t i l ) - 2 - ( 5 , 6 - d i m e t M - 1 H - b e n z o [ d ] i m i d a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 3D ) : e l C o m p u e s t o 3D s e p r e p a r o c o m o u n a m e z c l a d e a t r o p i s o m e r o s d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s m t e s i s d e l c o m p u e s t o 108F d e l E j e m p l o 108 u t i l i z a n d o e l c o m p u e s t o 3C y a c i d o 2 - ( 5 , 6 - d i m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] i m i d a z o l - 1 -i l ) a c e t i c o . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , D M S O - d 6 ) 8 1 2 . 4 0 - 1 2 . 3 0 ( m ) , 9 . 2 4 ( d d ) , 9 . 0 6 ( s ) , 7 . 7 0 - 7 . 5 1 ( m ) , 7 . 1 8 ( s ) , 7 . 0 7 - 6 . 9 0 ( m ) , 6 . 8 5 ( s ) , 6 . 7 6 - 6 . 6 3 ( m ) , 5 . 8 9 - 5 . 8 4 ( m ) , 5 . 7 4 ( s ) , 5 . 1 5 - 4 . 9 4 ( m ) , 4 . 0 1 ( q ) , 3 . 8 7 - 3 . 7 7 ( m ) , 3 . 6 7 - 3 . 5 7 ( m ) , 3 . 3 7 ( q ) , 3 . 1 5 ( s ) , 3 . 0 6 ( t ) , 2 . 3 7 - 2 . 0 9 ( m ) , 2 . 0 0 - 1 . 9 1 ( m ) , 1 . 8 3 - 1 . 7 2 ( m ) , 1 . 2 4 - 1 . 0 3 ( m ) , 0 . 8 7 - 0 . 7 9 ( m ) . M S ( m / z ) 6 9 2 [ M H ] .
Ejemplo 4
Figure imgf000069_0001
S m t e s i s d e ( S ) - N -( 1 -( 3 , 6 - d i b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 4 , 4 , 7 , 7 - t e t r a f l u o r o -4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h i d r o - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 4A ) : E l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 4A ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s m t e s i s d e l c o m p u e s t o 1J d e l E j e m p l o 1 u t i l i z a n d o 1E .
S m t e s i s d e ( S ) - N -( 1 -( 6 -( ( 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l ) e t i n i l ) - 3 - b r o m o p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 4 , 4 , 7 , 7 - t e t r a f l u o r o - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h i d r o - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 4B ) : A ( S ) - N - ( 1 - ( 3 , 6 - d i b r o m o p i r i d i n - 2 -i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 4 , 4 , 7 , 7 - t e t r a f l u o r o - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h i d r o - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 6 7 m g , 0 , 1 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) s e a n a d i o t r i e t i l a m i n a ( 0 , 6 m l ) , a l q u i n o ( 1 6 m g , 0 , 1 1 m m o l ) , C u l ( 0 , 9 5 m g , 0 , 0 0 5 m m o l ) y f r a n s - d i c l o r o b i s ( t r i f e n i l f o s f m a ) p a l a d i o ( I I ) ( 3 , 5 1 m g , 0 , 0 0 5 m m o l ) . L a m e z c l a d e l a r e a c c i o n s e d e s g a s i f i c o c o n a r g o n y s e a g i t o a 3 0 ° C d u r a n t e l a n o c h e . L a r e a c c i o n s e e n f r i o , s e d i l u y o c o n E t O A c y l u e g o s e s e p a r a r o n l o s s o l i d o s p o r f i l t r a c i o n s o b r e C e l i t e y g e l d e s i l i c e e l u y e n d o c o n E t O A c . L a m e z c l a s e c o n c e n t r o y e l m a t e r i a l b r u t o r e s u l t a n t e s e u s o e n e l p a s o s i g u i e n t e p u r i f i c a c i o n a d i c i o n a l . M S ( m / z ) 7 3 7 . 5 4 [ M H ] .
S m t e s i s d e ( S ) - N -( 1 -( 6 -( ( 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l ) e t i n i l ) - 3 -( 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n a 5 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 -d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 - ( 3 - ( d i f l u o r o m e t i l ) - 4 , 4 , 7 , 7 - t e t r a f l u o r o - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h i d r o - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 4C ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 4C ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s m t e s i s d e l c o m p u e s t o 1H d e l E j e m p l o 1 u t i l i z a n d o 4 b y 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 ) - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n a . 1 H n M r ( 4 0 0 M H z , M e t a n o l - d 4 ) 8 8 . 9 2 ( d , 1 H ) , 8 . 5 9 - 8 . 1 0 ( m , 2 H ) , 7 . 9 5 - 7 . 5 8 ( m , 4 H ) , 7 . 5 8 - 7 . 3 1 ( m , 4 H ) , 7 . 0 5 - 6 . 4 9 ( m , 4 H ) , 6 . 3 2 ( d , 3 H ) , 5 . 4 2 ( s , 1 H ) , 5 . 1 9 - 5 . 0 4 ( m , 2 H ) , 2 . 5 1 ( d , 4 H ) . M S ( m / z ) 7 7 5 . 2 1 [ M H ] .
Ejemplo 5
Figure imgf000070_0001
Smtesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-mdazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)etinil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)etil)acetamida (5): El compuesto del titulo (5) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 4C del Ejemplo 4 utilizando 6-((trimetilsilil)etinil)quinolin-2(1H)-ona. MS (m/z) 802.10 [M+H]+.
Ejemplo 6
Figure imgf000070_0002
Smtesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-mdazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3'-oxospiro[cidopropano-1,1'-isoindolin]-5l-il)-6-(pirimidin-5-iletinil)piridin-2-il)etilo)acetamida (6): el compuesto del titulo (6) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 4C del Ejemplo 4 utilizando 5-etinilpirimidina y 5'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolm]-3'-ona. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 9.18 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 7.82 -7.61 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 2H), 7.02 - 6.56 (m, 2H), 6.29 (d, 3H), 5.46 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.71 - 2.41 (m, 4H), 1.68 - 1.44 (m, 4H). MS (m/z) 778.67 [M+H]+.
Ejemplo 7
Figure imgf000071_0001
S m t e s i s d e 5 - b r o m o - N - m e t o x i - N - m e t i l - 2 - ( m e t i l t i o ) p i r i m i d i n a - 4 - c a r b o x a m i d a ( 7A ) : a u n a m e z c l a d e a c i d o 5 -b r o m o - 2 -( m e t i l t i o ) p i r i m i d i n a - 4 - c a r b o x ^ l i c o ( 5 g , 2 0 m m o l ) , c l o r h i d r a t o d e N , O - d i m e t i l h i d r o x i l a m i n a ( 2 , 9 g , 3 0 m m o l ) y H A T U ( 9 , 1 g , 2 4 m m o l ) e n 1 0 0 m l d e C H 2O 2 a 0 ° C s e a n a d i o N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 1 7 , 4 m l , 1 0 0 m m o l ) . S e p e r m i t i o q u e l a m e z c l a d e l a r e a c c i o n a g i t a s e a 0 ° C d u r a n t e 3 0 m i n y d e s p u e s s e d i l u y o c o n C H 2C h . S e l a v o c o n a g u a y s a l m u e r a m e d i a . L a c a p a o r g a n i c a s e s e p a r o , s e s e c o s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r o y s e c o n c e n t r o . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c o m e d i a n t e c r o m a t o g r a f t a e n g e l d e s i l i c e p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t f t u l o 7A . M S ( m / z ) 2 9 2 . 1 6 [ M H ] .
S m t e s i s d e 5 - b r o m o - 2 - ( m e t i l t i o ) p i r i m i d i n a - 4 - c a r b a l d e l ' n d o ( 7B ) : S e a n a d i o u n a s o l u c i o n d e 5 - b r o m o - N -m e t o x i - N - m e t i l - 2 - ( m e t i l t i o ) p i r i m i d i n a - 4 - c a r b o x a m i d a ( 7A , 8 , 2 g , 2 8 m m o l ) e n T H F ( 1 2 0 m l ) g o t a a g o t a a u n a s u s p e n s i o n d e h i d r u r o d e l i t i o y a l u m i n i o ( 1 , 0 6 g , 2 8 m m o l ) y T H F ( 1 2 0 m l ) a - 7 8 ° C . L a m e z c l a s e a g i t o d u r a n t e 1 0 m i n u t o s d e s p u e s d e q u e f i n a l i z a s e l a a d i c i o n . S e a n a d i e r o n s u c e s i v a m e n t e H 2O ( 1 , 0 6 m l ) , s o l u c i o n a c u o s a a l 1 5 % d e N a O H ( 1 , 0 6 m l ) y H 2O ( 3 , 1 8 m l ) a l a m e z c l a a 0 ° C m u y l e n t a m e n t e . E l p r e c i p i t a d o r e s u l t a n t e s e f i l t r o y s e l a v o c o n T H F . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r o a v a d o p a r a p r o p o r c i o n a r u n p r o d u c t o b r u t o d e l c o m p u e s t o d e l t f t u l o . M s ( m / z ) : 2 3 3 . 1 4 , [ M H ] .
Figure imgf000071_0002
337.7 [M+H]+
Sintesis de (S)-N-((S)-1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7 D ): a una solucion de (S)-N-((5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7 C , 2 ,97 g. 8,8 mmol)) en THF (18 ml) enfriado a -78° C se anadio gota a gota bromuro de 3,5-difluorobencilmagnesio (53 ml, 0,25 M en dietil eter, 13,3 mmol). Se permitio que la reaccion se agitase a -78° C durante 10 minutos, se anadio NH4Cl (sat. ac., 10 ml) a la reaccion y se calento a temperatura ambiente. Se extrajo con EtOAc y la capa organica se seco sobre Na2SO4(s). El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice para dar el compuesto del titulo 7 D . MS (m/z) 465.87 [M+H]+
Sintesis del clorhidrato de (S)-1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (7 E ): el Compuesto 7 D (8 g, 17,23 mmol) se disolvio en 35 ml de metanol y se enfrio a 0° C. A esto se anadio HCl 4N/l,4-dioxano (10,7 ml). Se permitio que la reaccion se agitase durante 20 minutos y se le anadio eter dietilico. El precipitado resultante se recogio por filtracion al vacio y luego se seco para proporcionar el producto del titulo 7 E . MS (m/z) 362,02 [M+H]+.
Sintesis de (S)-N-(1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (7 F ): Se enfrio una mezcla de acido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetico (604 mg, 2 mmol), compuesto 7 E (793 mg, 2 mmol) y HATU (912 mg, 2,4 mmol) en 10 ml de DMF a 0° C. A esto se le anadio gota a gota N, N-diisopropiletilamina (1,05 ml, 6 mmol). Se permitio que la mezcla de la reaccion se agitase a 0° C durante 10 minutos y luego se vertio lentamente en agua con hielo con agitacion. El precipitado resultante se recogio por filtracion al vacio y luego se seco para proporcionar el producto del titulo 7 F . M s (m/z) 644.22 [M+H]+.
Sintesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(metiltio)-5-(3-oxoisoindolin-5-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (7 G ): Se cargo un tubo de microondas con el compuesto 7 F (300 mg, 0,47 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona (181 mg, 0,7 mmol) y PdCl2[P(cy)3]2 (17 mg, 0,023 mmol). A esto se anadieron 10 ml de 1,4-dioxano y 1,4 ml de solucion acuosa de bicarbonato de sodio (1M). La mezcla de la reaccion se calento a 155° C durante 25 min en un sintetizador de microondas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se dividio entre EtOAc y agua. La capa organica se separo y se lavo con salmuera, luego se seco sobre MgSO4 , se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice para proporcionar el compuesto del titulo 7 G . MS (m/z) 697.32 [M+H]+ .
Sintesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-(3-oxoisoindolin-5-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (7 H ): A una mezcla de Cul (2 mg, 0.01 mmol), [Pd(dppf)Cl2 ] (4 mg, 0.005 mmol), 5-etinilpirimidina (10.5 mg, 0.1 mmol) y compuesto 7 G (35 mg, 0,05 mmol) se anadio THF (0,5 ml) y EtsN (0,04 ml, 0,03 mmol). La mezcla de la reaccion se calento en un microondas a 150° C durante 30 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc. A esto se le anadio Si-tiol (130 mg, 1,37 mmol/g) y la mezcla se agito a 40° C durante 1 hora. Luego se filtro y el filtrado se lavo con NH4OH ac al 10%, H2O y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto del titulo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4): 6 9.22 (s), 9.08 (d), 8.65 (s), 7.70 - 7.59 (m), 7.44 (d), 6.98 - 6.59 (m), 6.38 (d), 5.47 (q), 5.06 (s), 4.51 (s), 3.09 (d), 2.54 - 2.45 (m). MS (m/z) 752.97 [M+H]+.
E j e m p l o 8
Figure imgf000072_0001
Sintesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(3-oxoisoindolin-5-il)-2-(feniletinil)pirimidin-4-il)etil)acetamida (8 ): El compuesto del titulo (8 ) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 7 H del Ejemplo 7, que utiliza el compuesto 7G y etinilbenceno. 1H NMR (400 MHz, M e ta n o C 6 9.10 (d), 8.60 (s), 7.71 - 7.58 (m), 7.54 - 7.42 (m), 6.95 - 6.55 (m), 6.39 (d), 5.45 (q), 5.07 (d), 4.51 (s), 3.09 (d), 2.56 - 2.42 (m). MS (m/z) 751.2 [M+H]+.
Ejemplo 9
Figure imgf000073_0001
Sintesis de N-((S)-1-(6-((4-cianofenil)etinil)-3-(3-oxisoisoindolin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (9): el compuesto del titulo (9) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 10C del Ejemplo 10 utilizando 4-etinilbenzonitrilo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-C4) 6 8.78 (d, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 4H), 7.74 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.28 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 4.87 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.11 (s, 1H). MS (m/z) 755.03 [M+H]+.
Ejemplo 10
Figure imgf000073_0002
Sintesis de N-((S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (10A): Se disolvieron compuesto 1e (590 mg, 1,5 mmol) y acido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetico (424 mg, 1,5 mmol) en 5 ml de DMF y se enfriaron a 0° C. A esto se le anadio HATU ( 6 8 6 mg, 1,8 mmol) y luego se anadio gota a gota DIEA (1,08 ml, 6 mmol). Despues de agitar a 0° C durante 5 minutos, la mezcla se anadio gota a gota en 100 ml de agua con hielo y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. El solido blanco resultante se recogio por filtracion y se lavo con agua, luego se seco a vacio alto durante la noche para proporcionar el producto del titulo. MS (m/z) 656.86 [M+H]+ .
Sintesis de N-((S)-1-(3-bromo-6-((6-metoxipiridin-3-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (10B): el compuesto del titulo (10B) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 1G del Ejemplo 1 utilizando el compuesto 10A y 5-etinil-2-metoxipiridina. MS (m/z) 708.06 [M+H]+ .
Smtesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((6-metoxipiridin-3-il)etinil)-3-(3-oxoisoindolin-5)il)piridin-2-il)etil)acetamida (10C): El compuesto del titulo (10C) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 1H del Ejemplo 1 utilizando el compuesto 10B . 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 8 .4 6 - 8.40 (m), 7.88 (dd), 7.65 - 7.55 (m), 7.47 (d), 7.29 (d), 6.87 (dd), 6.69 - 6.59 (m), 6.28 (d), 5.44 (t), 4.88 (d), 4.49 (s), 3.96 (s), 3.12 -2.99 (m), 2.54 -2.41 (m), 1.44 - 1.34 (m), 1.15 -1.10 (m).MS (m/z) 761.41 [M+H]+.
Ejemplo 11
Figure imgf000074_0001
Smtesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-((2-metilpiridin-4-il)etinil)-5-(3-oxoisoindolin-5-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (11): El compuesto del titulo (11) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 7H del Ejemplo 7 utilizando el compuesto 7G y 4-etinil-2-metilpiridina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 9.08 (d), 8.70 - 8.63 (m), 7.90 (s,), 7.80 (dd), 7.71 -7.60 (m), 7.44 (s), 7.03 -6.57 (m), 6.41 -6.34 (m), 5.52 -5.41 (m), 5.05 (s), 4.51 (s), 3.15 -3.04 (m), 2.72 (s), 2.54 - 2.43 (m).MS (m/z) 766.11 [M+H]+.
Ejemplo 12
Figure imgf000074_0002
Smtesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)etinil)-3-(3-oxoisoindolin-5-il)piridin-2-il)etil)acetamida (12): En un tubo de microondas se cargo con 10 mg de compuesto 10C. A esto se le anadieron 0,3 ml de etanol y 0,3 ml de HCl en 1,4-dioxano (4N). La mezcla de la reaccion se calento a 100° C durante 20 min en un Sintetizador de Microondas. Despues de enfriar, se elimino el solvente y el residuo se disolvio en 1 ml de metanol y se le anadio hidroxido de potasio (4 mg). La mezcla de la reaccion se calento a 100° C durante 10 min en un Sintetizador de Microondas. Despues de enfriar, se elimino el solvente y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto del titulo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 8.72 (d), 7.81 (dd), 7.72 (dd), 7.63 - 7.52 (m), 7.46 (d), 7.28 (s), 6.69 - 6.54 (m), 6.30 - 6.23 (m), 5.43 (q), 4.87 (s), 4.49 (s), 3.07 - 3.00 (m), 2.54 - 2.43 (m), 1.45 - 1.34 (m), 1.17 -1.09 (m).MS (m/z) 746.97 [M+H]+.
Ejemplo 13
Figure imgf000075_0001
Smtesis de ((2S)-1-(2-(5-etinil-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (13A): El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con La Solicitud Internacional de PCT WO2010132601.
Smtesis de2-(5-((5-bromo-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4),4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-2-il)etinilo)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (13B): El compuesto del titulo (13B) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 1G del Ejemplo 1 utilizando el compuesto 10A y el compuesto 13A. MS (m/z) 837.75 [M+H]+.
Smtesis de 2-(5-((6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5)-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(3-oxoisoindolin-5-il))piridin-2-il)etinil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (13C): el compuesto del titulo (13C) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 1H del Ejemplo 1 utilizando compuesto 13B y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 8.76 (d), 7.80(s), 7.69 - 7.55 (m), 7.49 (d), 7.29 (s), 6.85 - 6.55 (m), 6.27 (d), 5.42 (t), 5.013-4.95 (m), 4.49 (s), 3.73 - 3.60 (m), 3.57 - 3.44 (m), 3.15 -2.95 (m), 2.47 (dd), 2.20- 1.86 (m), 1.71 - 1.02 (m). MS (m/z) 888.92 [M+H]+.
Ejemplo 14
Figure imgf000075_0002
Sintesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((4-(dimetilamino)fenil)etinil)-3-(3-oxoisoindolin-5-ilo)piridin-2-il)etil)acetamida (14): El compuesto del titulo (14) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 13C del Ejemplo 13 utilizando 1oA y 4-etinil-N,N-dimetilanilina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-C4) 6 7.67 - 7.41 (m, 6 H), 7.28 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.28 (d, 2H), 5.43 (dd, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.04 (s, 6 H), 2.48 (dd, 2H), 1.59 - 1.32 (m, 1H), 1.22 - 1.03 (m, 1H). MS (m/z) 773.11 [M+H]+.
Ejemplo 15
Figure imgf000076_0001
Sintesis de N-((S)-1-(3-bromo-6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (15A): El compuesto del titulo (15A) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 1G del Ejemplo 1 utilizando el compuesto 10A y 1-etinilciclopentanol. MS (m/z) 685.22 [M+H]+ .
Sintesis de 5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (15B): se cargo un tubo de microondas con el compuesto 15A (20 mg, 0,029 mmol), acido (3-carbamoil-4-fluorofenil)boronico ( 8 mg, 0,044 mmol), LiCl (2,5 mg, 0,058 mmol) , Na2CO3 (9 mg, 0,088 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (2 mg, 0,003 mmol). A la mezcla se le agregaron 0.7 ml de 1,4-dioxano y 0,1 ml de H2O. El sistema se purgo con argon y luego se sello el tubo de microondas y la mezcla de la reaccion se calento en un bano a 130° C durante 40 min. Despues de enfriar atemperatura ambiente, la mezcla de la reaccion se dividio entre EtOAc y agua. La capa organica se separo y se lavo con salmuera, luego se seco sobre MgSO4 , se filtro y se concentro. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto del titulo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-C4) 6 7.52 (d), 7.45 (d), 7.39 - 7.25 (m), 7.20 (), 6.71 - 6.58 (m), 6.38 - 6.28 (m), 5.34 (dd), 4.86 (s), 3.16 - 2.89 (m), 2.55 - 2.39 (m), 2.20 - 1.97 (m), 1.98 - 1.69 (m), 1.58 - 1.23 (m), 1.15 -1.04 (m). MS (m/z) 744.35 [M+H]+.
Ejemplo 16
Figure imgf000076_0002
Sintesis de 5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((1-hidroxiciclohexil)etinil)piridin-3-il)-2 -fluorobenzamida (16): el compuesto del titulo (16) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 15B del Ejemplo 15 utilizando el compuesto 10A y 1-etinilciclohexanol y luego la reaccion de Suzuki con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida para proporcionar el producto del titulo.
1H NMR (400 MHz, Metanol-c^) 6 7.53 (d), 7.46 (d), 7.42 - 7.27 (m), 7.20 (dd), 6.65 (tt), 6.41 - 6.21 (m), 5.34 (dd), 4.85 (s), 3.16 - 2.97 (m), 2.60 - 2.35 (m), 2.13 -1.95 (m), 1.87 -1.51 (m), 1.46 - 1.22 (m), 1.16 - 1.02 (m). MS (m/z) 758.41 [M+H]+.
Ejemplo 17
Figure imgf000077_0001
Smtesis de 5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etM)-6-(3-hidroxi-3-fenilbut-1 -in-1-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (17): el compuesto del tftulo (17) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 15B del Ejemplo 15 utilizando el compuesto 10A y 2-fenilbut-3-in-2-ol y luego la reaccion de Suzuki con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida para proporcionar el producto del tftulo.
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.84 - 7.68 (m), 7.63 - 7.47 (m), 7.47 - 7.27 (m), 7.21 (dd), 6.73 - 6.57 (m), 6.39 -6.24 (m), 5.35 (dd), 1.26 - 1.23 (m), 4.84 (s), 3.06 (qd), 2.56 - 2.30 (m), 1.86, 1.38 (q), 1.10 (m). MS (m/z) 780.34 [M+H]+.
Ejemplo 18
Figure imgf000077_0002
Smtesis de N-((S)-1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (18A): El compuesto del tftulo (18A) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando el compuesto 7E. MS (m/z) 624.13 [M+H]+.
Smtesis de 5-(4-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida (18B): Un tubo de microondas se cargo con el compuesto 18A (282 mg, 0,45 mmol), acido (3-carbamoil-4-fluorofenil)boronico (91 mg, 0,5 mmol) y PdCl2[P(cy)3]2 (17 mg, 0,023 mmol). A la mezcla se anadieron 10 ml de 1,4-dioxano y 1,4 ml de solucion acuosa de bicarbonato de sodio (1M). El sistema se purgo con argon y luego se sello el tubo de microondas y la mezcla de la reaccion se calento en un bano a 130° C durante 40 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se dividio entre EtOAc y agua. La capa organica se separo y se lavo con salmuera, luego se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice para proporcionar el producto del tftulo. MS (m/z) 683.06 [M+H]+.
Smtesis de 5-(4-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((2-metilpiridin-4-il)etinil)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida (18C): el compuesto del titulo (18C) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 7H del Ejemplo 7 utilizando el compuesto 18B y 4-etinil-2-metilpiridina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-c^) 6 9.11 (d), 8.69 (d), 8.64, 7.95 (d), 7.86 (dd), 7.52 (dd), 7.30 (dd), 6.70 (tt), 6.53 - 6.32 (m), 5.41 (q), 4.85 (s), 3.19 - 3.01 (m), 2.97 (s), 2.89 - 2.80 (m), 2.74 (s), 2.60 - 2.31 (m), 1.38 (q), 1.15 - 0.99 (m). MS (m/z) 752.12 [M+H]+.
Ejemplo 19
Figure imgf000078_0001
Smtesis de 5-(4-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((5-metilpiridin-3-il)etinil)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida (19): el compuesto del titulo (19) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 7H del Ejemplo 7 utilizando el compuesto 18B y 3-etinil-5-metilpiridina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-C4) 6 9.09 (d), 8.75 (s), 8.59 (d), 8.17 (dd), 7.65 - 7.43 (m), 7.29 (dd), 6.70 (tt), 6.51 - 6.18 (m), 5.40 (q), 4.83 (s), 3.17 -2.97 (m), 2.59 -2.31 (m), 1.38 (td), 1.15 -0.99 (m).MS (m/z) 752.11 [M+H]+.
Ejemplo 20
Figure imgf000079_0001
Smtesis de (1-(3-bromo-6-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (20A): A 1F (300 mg, 0,61 mmol) en THF (3 ml) se le anadio 3-((trimetilsiMl)etinil)oxetan-3-ol (207 mg, 1,22 mmol), trietilamina (0,84 ml, 6,1 mmol), CuI (5,8 mg, 0,03 mmol) y PdCl2[P(Ph)3]2 (21 mg, 0,03 mmol). Los contenidos se lavaron con gas argon durante 5-10 min seguido de la adicion de TBAF (1 M en THF, 0,61 mmol). La mezcla de la reaccion se sello y se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se concentro al vado y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del fftulo 20A.
Smtesis de (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)carbamato de (S) -terc-butilo (20C): A 20A (50 mg, 0.098 mmol) en dioxano (3 ml) se anadio N-(1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (20B) (48 mg, 0,13 mmol), PdCl2[P(Ph)a]2 (6 , 8 mg, 0,009 mmol), y NaHCO3 1M ac. (0,3 ml, 0,3 mmol). La mezcla de la reaccion se sello y se calento en un reactor de microondas a 150° C durante 20 min. Al enfriarse, la mezcla de la reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con dos porciones de salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del fftulo 20C.
Smtesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (20D): A una solucion de 20C (38 mg, 0.05 mmol) en DCM (1 ml) se le anadio TFA puro (1 ml). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Tras la eliminacion completa del grupo protector Boc, la reaccion se concentro al vado para dar el compuesto del fftulo 20D.
Smtesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)etil)acetamida (20E): a una solucion de 20D (0,05 mmol suponiendo un 100% de pureza) en DMA (1 ml) se anadio trietilamina (0,02 ml, 0,143 mmol), seguido de acido 2-((3bS,4aR)-3-(trifluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetico (18 mg, 0,06 mmol) y HATU (26 mg, 0,06 mmol). Despues de agitar durante 5 minutos, la mezcla de la reaccion se filtro y se purifico mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones que conteman el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar el producto 20E.
Tiempo de retencion de HPLC de 6,83 y 7,01 min (2-98% de acetonitrilo: agua con 0,1% de acido trifluoroacetico, gradiente de 8,5 min en una columna Phenomonex Kinetex C18). MS (m/z) 818,1 [M+H]+.
Ejemplo 21
Figure imgf000080_0001
Smtesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((3-hidroxioxetan-3-il)etinil)-3-(5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)piridin-2-il)etil)acetamida (21): el compuesto del titulo (21) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 20E del Ejemplo 20 utilizando 5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona en lugar de 20B . MS (m/z) 742,1 [M+H]+. Tiempo de retencion de HPLC 6,27 min (2-98% de acetonitrilo: agua con 0 ,1 % de acido trifluoroacetico, 8,5 min de gradiente en una columna Phenomonex Kinetex C18). MS (m /z) 742,1 [M+H]+.
Ejemplo 22
Figure imgf000080_0002
Smtesis de 3-((5-bromo-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-2-il)etinil)-3-hidroxiacetidina-1-carboxilato de terc-butilo (22A): A 10A (200 mg, 0,3 mmol) en THF ( 8 ml) se anadio 3-hidroxi-3((trimetilsiMl)etinil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (222 mg) , 0,8 mmol), trietilamina (0,85 ml, 0,61 mmol), CuI (1,1 mg, 0,006 mmol) y PdCl2[P(Ph)3]2 (4 mg, 0,006 mmol). Los contenidos se enjuagaron con gas argon durante 5­ 10 minutos, seguido de la adicion de TBAF (1 M en THF, 0,39 mmol). La mezcla de la reaccion se sello y se calento a 50° C durante 2 h. La mezcla de la reaccion se concentro al vado y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del tttulo 22A. MS (m/z) 656,7 [M+H]+.
Smtesis de 3-((6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro)-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etinil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (22B): A 22A (30 mg, 0,04 mmol) en dioxano (3 ml) se anadio N-(1-Metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (20B) (17 mg, 0,05 mmol), PdCl2[P(Ph)3]2 (2 mg, 0,003 mmol), y NaHCO31M ac. (0,11 ml, 0,11 mmol). La mezcla de la reaccion se sello y se calento en un reactor de microondas a 150° C durante 20 min. Al enfriarse, la mezcla de la reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con dos porciones de salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, para dar el compuesto del tttulo en bruto 22B. MS (m/z) 772.1 [M+H]+.
Smtesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((3-hidroxiacetidin-3-il)etinil)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (22C): A una solucion de 22B (~0,04 mmol) en DCM (1 ml) se le anadio TFA puro (1 ml). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Despues de la agitacion, la mezcla de la reaccion se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa, eluyendo con 5-100% de acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA. Las fracciones que conteman el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar la sal TFA del producto 22C.1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 8 8 .86 - 8.69 (m), 7.96 - 7.81 (m), 7.72 - 7.62 (m), 7.60 - 7.47 (m), 7.27 - 7.02 (m), 6.82 -6.51 (m), 6.42 -6.27 (m), 5.36 -5.26 (m), 5.11 -5.00 (m), 4.87 -4.71 (m), 3.19-3.05 (m), 3.04 -2.85 (m), 2.57 -2.38 (m), 1.50 - 1.32 (m), 1.21 -0.98 (m). MS (m/z) 817.1 [M+H]+.
Ejemplo 23
Figure imgf000081_0001
Smtesis de N-((S)-1-(3-bromo-6-((3-hidroxiazetidin-3-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (23A): a una solucion de 22A (75 mg, 0,09 mmol) en DCM (1 ml) se le anadio TFA puro (1 ml). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Tras la eliminacion completa del grupo protector Boc, la reaccion se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo 23A. MS (m/z) 674.0 [M+H]+.
□ [0321]
Smtesis de N-((S) -1-(3-bromo-6-((3-hidroxi-1-metilazetidin-3-il) etinil) piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenilo) etil) -2-((3bS, 4aR) -5,5-difluoro-3-(trifluorometil) -3b, 4,4a, 5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4] ciclopenta [1,2-c] pirazol-l-il) acetamida (23B): setrato una solucion de 23A (50 mg, 0,007 mmol) en ACOH (2 ml) con formaldehido (0,166 ml, 37% en agua) seguido de triacetoxi borohidruro de sodio (79 mg, 0,03 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de la reaccion se diluyo con EtOAc, se neutralizo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, se lavo con dos porciones de salmuera. Despues, la capa organica se seco sobre Na 2 SO 4 , se filtro, y se concentro a vacfo para dar el compuesto del tftulo en bruto 23B.MS (m/z) 688.0 [M+H]+.
Smtesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((3-hidroxi-1-metilazetidin-3-il)etinil)-3-(1-Metil-3-(metilsulfonamido)-lH-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (23C): el compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 22B del Ejemplo 22 utilizando 23B en lugar de 22a. 1H NMR (400 MHz, metanol- cfo) 8 8.80 - 8.69 (m), 7.95 - 7.57 (m), 7.34 - 7.03 (m), 6.82 - 6.70 (m), 6.58 - 6.25 (m), 5.37 - 4.94 (m), 4.83 - 4.74 (m), 3.77 - 3.46 (m), 3.38 - 3.34 (m), 3.24 - 3.05 (m), 3.00 -2.89 (m), 2.58 -2.39 (m), 1.48 - 1.28 (m), 1.21 - 1.10 (m), 1.11 -0.79 (m). MS (m/z) 831.1 [M+H]+.
Ejemplo 24
Figure imgf000082_0001
Smtesis de (1-(3-bromo-6-((1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-tercbutilo (24A): El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 20A del Ejemplo 20 utilizando 1-((trimetilsilil)etinil)ciclobutanol en lugar de 3-((trimetilsilil)etinil)oxetan-3-ol. MS (m/z) 507.8 [M+H]+.
Smtesis de (S)-1-((6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-bromopiridin-2-il)etinil)ciclobutanol (24B): a una solucion de 24A (163 mg, 0,32 mmol) en DCM (1 ml) se anadio TFA puro (1 ml). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Tras la eliminacion completa del grupo protector Boc, la reaccion se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo 24B. MS (m/z) 407.0 [M+H]+.
Smtesis de N-((S)-1-(3-bromo-6-((1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (24C): una solucion de 24B ((0.32 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trato con 2,5-dioxopirrolidin-1-il2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato (0,146 mg, 0,38 mmol) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con una solucion de bicarbonato de sodio saturada, seguido de dos porciones de salmuera. La capa organica se seco luego sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro al vado para dar el compuesto del titulo bruto 24C. MS (m/z)672.9 [M+H]+.
Smtesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((1-hidroxiciclobutil)etinil)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (24D): El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 23C del Ejemplo 23 utilizando 24C en lugar de 23B.1H NMR (400 MHz, metanol- d4) 6 8.82 -8.71 (m), 7.89 - 7.78 (m), 7.75 - 7.68 (m), 7.62 - 7.53 (m), 7.28 - 7.07 (m), 6.78 - 6.67 (m), 6 . 6 6 - 6.48 (m), 6.42 - 6.26 (m), 5.35 - 5.25 (m), 5.07 - 4.97 (m), 4.86 -4.69 (m), 3.34 (s, OH), 3.23 - 3.06 (m), 3.04 - 2.85 (m), 2.64 - 2.27 (m), 2.03 - 1.84 (m), 1.57 - 1.32 (m), 1.17 -0.98 (m). MS (m/z) 816.1 [M+H]+.
Ejemplo 25
Figure imgf000083_0001
Smtesis de N-((S)-1-(3-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-((1-hidroxi-ciclobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (25): el compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 24D del Ejemplo 24, utilizando 1-metil-7-(4),4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina en lugar de N-(1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) 6 8 .8 8 - 8.69 (m), 7.93 - 7.79 (m), 7.79 - 7.62 (m), 7.60 - 7.52 (m), 7.34-7.00 (m), 6.81 - 6.52 (m), 6.45 - 6.22 (m), 5.30 - 5.20 (m), 5.08 - 4.98 (m), 4.84 - 4.69 (m), 3.18 (s, OH), 3.15 - 3.05 (m), 3.01 - 2.91 (m), 2.86 (s, OH), 2.68 - 2.20 (m), 2.05 - 1.87 (m), 1.47 - 1.35 (m), 1.19 - 1.00 (m). MS (m/z) 738.2 [M+H]+.
Ejemplo 26
Figure imgf000083_0002
Smtesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (26): El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 24D del Ejemplo 24, utilizando 4-etiniltetrahidro-2H-piran-4-ol en lugar de 1-((trimetilsilil)etinil)ciclobutanol y omitiendo la adicion de TBAF. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) 6 8.84 - 8 .6 6 (m), 7.88 - 7.76 (m), 7.76 - 7.67 (m), 7.66 - 7.53 (m), 7.33 - 7.02 (m), 6.83 - 6 .6 8 (m), 6 .6 8 - 6.52 (m), 6.42 - 6.27 (m), 5.37 - 5.22 (m), 5.08 - 4.94 (m), 4.85 - 4.69 (m), 4.03 - 3.90 (m), 3.91 - 3.71 (m), 3.36 - 3.31 (m), 3.20 - 3.08 (m), 3.03 -2.88 (m), 2.56 -2.35 (m), 2.17 -1.99 (m), 1.98 - 1.78 (m), 1.46 - 1.35 (m), 1.21 -0.92 (m). MS (m/z) 846.1 [M+H]+.
Ejemplo 27
Figure imgf000084_0001
Sintesis de N-((S)-1-(3-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinilo)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-cidopropa[3,4]cidopenta [1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (27): el compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 25 del Ejemplo 25, utilizando 4-etiniltetrahidro-2H-piran-4-ol en lugar de 1-((trimetilsilil)etinil) ciclobutanol y omitiendo la adicion de TBAF. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4 ) 6 8 . 8 8 - 8.63 (m), 7.89 - 7.75 (m), 7.75 - 7.67 (m), 7.62 - 7.53 (m), 7.32 - 7.20 (m), 7.23 - 7.05 (m), 6 .8 6 - 6.58 (m), 6.46 - 6.27 (m), 5.29 - 5.18 (m), 5.12-4.97 (m), 4.85 - 4.71 (m), 4.05 - 3.87 (m), 3.85 - 3.68 (m), 3.22 - 3.03 (m), 3.02 - 2.88 (m), 2.88 - 2.79 (m), 2.64 - 2.36 (m), 2.16 -2.03 (m), 1.96 -1.81 (m), 1.47 - 1.34 (m), 1.18 -1.00 (m). MS (m/z) 768.1 [M+H]+.
Ejemplo 28
Figure imgf000084_0002
Sintesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (28A): el compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 20D del Ejemplo 20, utilizando 4-etiniltetrahidro-2H-pirina en lugar de 3-((trimetilsilil)etinil) oxetan-3-ol y omitiendo TBAF. m S (m/z) 566.2 [M+H]+ .
Sintesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)piridin-2-il)etil)acetamida (28B): se trato una solucion de 28A (70 mg, 0,10 mmol) en acetonitrilo (1 ml) con 2,5-dioxopirrolidin-1-il2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopopa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato (44 mg, 0,11 mmol) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Despues de la agitacion, la mezcla de la reaccion se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenian el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar el producto 28B. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) 6 7.90 - 7.77 (m), 7.73 - 7.65 (m), 7.57 - 7.45 (m), 7.29 - 7.13 (m), 6.77 - 6 .6 8 (m), 6.64 - 6.48 (m), 6.38 - 6.27 (m), 5.35 - 5.23 (m), 5.05 -4.94 (m), 4.05 - 3.89 (m), 3.64 - 3.55 (m), 3.34 - 3.33 (m), 3.23 - 3.06 (m), 3.05 - 2.86 (m), 2.57 - 2.39 (m), 2.08 -1.91 (m), 1.90 - 1.74 (m), 1.48 - 1.34 (m), 1.19 - 1.00 (m). MS (m/z) 830.2 [M+H]+ .
Ejemplo 29
Figure imgf000085_0001
Sintesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-N)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenN)-1-(3-(1-metN-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-N)-6-((3-metNoxetan-3-il)etinil)piridin-2-il)etil)acetamida (29): El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 28B del Ejemplo 28, utilizando 3-etini- 3-metiloxetano en lugar de 4-etiniltetrahidro-2H-piran-4-ol. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) 6 8.81 - 8.53 (m), 7.89-7.79 (m), 7.74 - 7.66 (m), 7.60 - 7.48 (m), 7.32 -7.01 (m), 6.80 - 6 .6 6 (m), 6 . 6 6 - 6.49 (m), 6.41 - 6.23 (m), 5.39 - 5.23 (m), 5.06 - 4.91 (m), 4.64 - 4.47 (m), 3.79 - 3.59 (m), 3.35 - 3.32 (m), 3.24 - 3.07 (m), 3.05 -2.87 (m), 2.60 -2.36 (m), 1.93 - 1.67 (m), 1.50 - 1.31 (m), 1.20 -0.98 (m). MS (m/z) 816.3 [M+H]+.
Ejemplo 30
Figure imgf000085_0002
Sintesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)etinil)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (30B): al vial de reaccion que contenia 30A (20 mg, 0,026 mmol) en DMF (1 ml) se le anadio 3-etiniltetrahidrofurano-3-ol (15 mg, 0,13 mmol), pdcl2[P(Ph)3 ]2 (1,87 mg, 0,003 mmol) y dietilamina (19 mg, 0.26 mmol). La mezcla de la reaccion se enjuago con gas argon durante 5 min, luego se sello y se calento en un reactor de microondas a 125° C durante 15 min. Tras enfriarse, la mezcla de la reaccion se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenian el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del titulo 30B. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) 6 8.79 - 8.65 (m), 7.90 - 7.79 (m), 7.75 - 7.66 (m), 7.63 -7.51 (m), 7.32 - 7.06 (m), 6.77 - 6.67 (m), 6.58 - 6.48 (m), 6.41-6.19 (m), 5.36 - 5.26 (m), 5.08 - 4.92 (m), 4.81 - 4.62 (m), 4.18 - 4.03 (m), 4.02 - 3.93 (m), 3.35 - 3.32 (m), 3.20 - 3.05 (m), 3.03 - 2.84 (m), 2.61 - 2.41 (m), 2.41 - 2.29 (m), 1.47 - 1.35 (m), 1.21 -0.96 (m). MS (m/z) 832.1 [M+H]+.
Ejemplo 31
Figure imgf000086_0001
Sintesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)etinil)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (31): el compuesto del titulo (31) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 30Bdel Ejemplo 30 utilizando 4-etinil-1 -metilpiperidin-4-ol. 1H NMR (400 MHz, Metanol-c^) 6 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.79 - 7.63 (m, 5H), 7.57 (dd, 2H), 7.32 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6 . 68 - 6.46 (m, 3H), 6.33 (dd, 7H), 5.29 (dd, 1H), 5.00 (q, 2H), 4.81 -4.69 (m, 6 H), 3.69 (d, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 11H), 3.15 (dd, 12H), 3.04 - 2.84 (m, 16H), 2.48 (ddd, 4H), 2.36 - 2.25 (m, 7H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.40 (dt, 3H), 1.09 (d, 3H). MS (m/z) 859.30 [M+H]+.
Ejemplo 32
Figure imgf000086_0002
Sintesis de2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-in-1-il)piridin-2-il)etil)acetamida (32): El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto. 30B del Ejemplo 30, utilizando 1-metil-4-(prop-2-in-1-il)piperazina en lugar de 3-etiniltetrahidrofuran-3-ol. 1H NMR (400 MHz, methanol- C 4) 6 8.72 - 8.54 (m), 7.91 - 7.79 (m), 7.78 - 7.67 (m), 7.65 - 7.50 (m), 7.31-7.00 (m), 6.84 - 6.57 (m), 6.57 - 6.47 (m), 6.42 - 6.19 (m), 5.38 - 5.22 (m), 5.04 - 4.93 (m), 4.82 -4.67 (m), 3.92 - 3.70 (m), 3.34 -3.31 (m), 3.21 - 3.10 (m), 3.01 -2.88 (m), 2.58 -2.37 (m), 1.50 - 1.34 (m), 1.16 - 1.02 (m). MS (m/z) 858.2 [M+H]+.
Ejemplo 33
Figure imgf000086_0003
Smtesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-3-(1-Metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (33): El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 30B del Ejemplo 30, utilizando 5-etinil-1-metil-1H-imidazol en lugar de 3-etiniltetrahidrofuran-3-ol. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) 6 8.93 - 8.82 (m), 8.80 - 8.61 (m), 8.03 - 7.69 (m), 7.37 -7.04 (m), 6.82 - 6.67 (m), 6.67 - 6.57 (m), 6.45 - 6.30 (m), 5.40 - 5.25 (m), 5.10 - 4.98 (m), 4.82 - 4.65 (m), 4.15 - 3.94 (m), 3.35 (s, OH), 3.24 - 3.11 (m), 3.06 - 2.88 (m), 2.59 -2.33 (m), 1.52 - 1.31 (m), 1.19 - 0.91 (m). MS (m/z) 826.1 [M+H]+.
Ejemplo 34
Figure imgf000087_0001
Smtesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-morfolinoprop-1-in-1-il)piridin-2-il)etil)acetamida (34): El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 30B del Ejemplo 30, utilizando 4-(prop-2-in-1-il)morfolina en lugar de 3-etiniltetrahidrofuran-3-ol. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) 6 8.77 - 8.59 (m), 7.97 - 7.61 (m), 7.33 - 7.06 (m), 6.82 - 6.52 (m), 6.43 - 6.28 (m), 5.35 - 5.23 (m), 5.08 - 4.99 (m), 4.80 - 4.73 (m), 4.50 - 4.33 (m), 4.06 - 3.92 (m), 3.55 - 3.45 (m), 3.34-3.32 (m), 3.20 -3.10 (m), 3.02 - 2.87 (m), 2.62 - 2.35 (m), 1.49 - 1.35 (m), 1.17 - 0.98 (m). MS (m/z) 845.1 [M+H]+.
Ejemplo 35
Figure imgf000087_0002
Smtesis de 5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinilo)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (35): El compuesto del titulo (35) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 26 del Ejemplo 26 utilizando acido (3-carbamoil-4-fluorofenil)boronico. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) 6 7.61 - 7.46 (m), 7.44 - 7.29 (m), 7.27 - 7.17 (m), 6.72 - 6.60 (m), 6.40 - 6.28 (m), 5.42 - 5.29 (m), 4.86 (s, OH), 4.01 - 3.89 (m), 3.85 - 3.72 (m), 3.15 - 2.96 (m), 2.58 - 2.40 (m), 2.16 - 2.00 (m), 1.95 - 1.77 (m), 1.48 - 1.33 (m), 1.20 - 1.00 (m). MS (m/z) 760.2 [M+H]+.
Ejemplo 36
Figure imgf000088_0001
Sintesis de 2-((6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro)1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etinil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (36A): el compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 30B del Ejemplo 30, utilizando 2-etinilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 3-etiniltetrahidrofuran-3-ol. MS (m/z) 929.0 [M+H]+ .
Sintesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(piperidin-2-iletinil)piridin-2-il)etil)acetamida (36B): al vial de reaccion que contenia 36B (30 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le anadio TFA (1 ml). La mezcla de la reaccion se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentro, se filtro y se purifico mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con 5-100% de acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA. Las fracciones que contenian el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar la sal de TFA del compuesto del titulo 36B.1H NMR (400 MHz, metanol- cfc) 58.76 - 8.64 (m), 7.95 - 7.73 (m), 7.71 -7.55 (m), 7.33 - 7.05 (m), 6.83 - 6.59 (m), 6.61 - 6.50 (m), 6.44 - 6.19 (m), 5.32 - 5.23 (m), 5.07 - 4.94 (m), 4.81 - 4.72 (m), 4.65 - 4.47 (m), 3.57 -3.46 (m), 3.33 - 3.32 (m), 3.26 - 3.08 (m), 3.01-2.87 (m), 2.58 - 2.37 (m), 2.34 - 2.24 (m), 2.04 (s, 0H), 1.95 - 1.68 (m), 1.51 -1.31 (m), 1.21 -0.98 (m). MS (m/z) 829.3 [M+H]+.
Ejemplo 37
Figure imgf000088_0002
Sintesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-((1-hidroxiciclopentil)etinil)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (37): El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 30B del Ejemplo 30, utilizando 1-etinilciclopentanol en lugar de 3- etiniltetrahidrofuran-3-ol. 1H NMR (400 MHz, metanol-d 4) 58.80 - 8.61 (m), 7.91 - 7.80 (m), 7.76 - 7.65 (m), 7.60 - 7.44 (m), 7.31 - 7.17 (m), 7.14 - 7.05 (m), 6.85 - 6.46 (m), 6.47 - 6.22 (m), 5.38 - 5.23 (m), 5.03 -4.93 (m), 4.81 - 4.71 (m), 3.34 - 3.32 (m), 3.24 -3.06 (m), 3.03 - 2.86 (m), 2.56 -2.36 (m), 2.16 -2.02 (m), 1.97 - 1.76 (m), 1.48 - 1.31 (m), 1.20 - 1.00 (m). MS (m/z) 830.2 [M+H]+.
Ejemplo 38
Figure imgf000089_0001
S i n t e s i s d e N -( ( S ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - m d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( 3 - h i d r o x i o x e t a n - 3 -i l ) e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -c i d o p r o p a [ 3 , 4 ] d d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o M - N ) a c e t a m i d a ( 38 ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 38 ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e l c o m p u e s t o 20E d e l E j e m p l o 2 0 u t i l i z a n d o N - ( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 7 - ( 4 , 4 , 5 , 5 -t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 3 - i l ) m e t a n o s u l f o n a m i d a e n l u g a r d e 20B 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , m e t a n o l - d4) 6 8 . 8 2 - 8 . 6 7 ( m ) , 7 . 7 9 - 7 . 6 8 ( m ) , 7 . 6 6 - 7 . 5 5 ( m ) , 7 . 2 8 - 7 . 1 3 ( m ) , 7 . 1 2 - 7 . 0 3 ( m ) , 6 . 8 3 - 6 . 7 1 ( m ) , 6 . 6 9 - 6 . 6 1 ( m ) , 6 . 4 7 - 6 . 2 5 ( m ) , 5 . 3 4 - 5 . 2 1 ( m ) , 5 . 0 4 - 4 . 9 3 ( m ) , 4 . 8 1 - 4 . 7 3 ( m ) , 3 . 3 5 - 3 . 3 2 ( m ) , 3 . 2 7 - 3 . 2 2 ( m ) , 3 . 2 1 - 3 . 1 1 ( m ) , 3 . 0 6 - 2 . 9 2 ( m ) , 2 . 5 7 - 2 . 3 8 ( m ) , 1 . 4 6 - 1 . 3 2 ( m ) , 1 . 1 6 - 1 . 0 0 ( m ) . M S (m/z)852.1 [ M H ] .
Ejemplo 39
Figure imgf000089_0002
S i n t e s i s d e N -( ( S ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( 4 - h i d r o x i t e t r a h i d r o - 2 H -p i r a n 4 - i l ) e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -c i c l o p r o p a [ 3 , 4 ] c i c l o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 39 ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 39 ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e c o m p u e s t o 38 d e l E j e m p l o 3 8 u t i l i z a n d o 4 - e t i n i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - o l e n l u g a r d e 3 - ( ( t r i m e t i l s i l i l ) e t i n i l ) o x e t a n - 3 - o l y o m i t i e n d o e l T B A F . 1 H N m R ( 4 0 0 M H z , m e t a n o l - d 4) 6 8 . 8 8 - 8 . 7 4 ( m ) , 7 . 7 6 - 7 . 6 5 ( m ) , 7 . 6 5 - 7 . 5 0 ( m ) , 7 . 2 3 - 7 . 1 2 ( m ) , 7 . 1 1 - 7 . 0 3 ( m ) , 6 . 8 3 - 6 . 5 8 ( m ) , 6 . 5 0 - 6 . 2 8 ( m ) , 5 . 3 2 - 5 . 2 2 ( m ) , 5 . 0 3 -4 . 9 5 ( m ) , 4 . 8 3 - 4 . 7 0 ( m ) , 4 . 0 3 - 3 . 8 8 ( m ) , 3 . 8 3 - 3 . 7 2 ( m ) , 3 . 3 5 - 3 . 3 3 ( m ) , 3 . 2 7 - 3 . 2 2 ( m ) , 3 . 2 0 - 3 . 1 0 ( m ) , 3 . 0 7 - 2 . 9 3 ( m ) , 2 . 6 2 - 2 . 3 9 ( m ) , 2 . 1 5 - 2 . 0 4 ( m ) , 1 . 9 8 - 1 . 8 3 ( m ) , 1 . 4 7 - 1 . 3 0 ( m ) , 1 . 1 9 - 1 . 0 3 ( m ) . M S ( m / z ) 8 8 0 . 1 [ M H ] .
Ejemplo 40
Figure imgf000090_0001
S i n t e s i s d e N -( ( S ) - 1 -( 3 -( 4 - d o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( 4 - h i d r o x i t e t r a h i d r o - 2 H -p i r a n 4 - i l ) e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -c i d o p r o p a [ 3 , 4 ] d d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o M - N ) a c e t a m i d a ( 40 ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 40 ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e c o m p u e s t o 39 d e l E j e m p l o 3 8 u t i l i z a n d o a c i d o 2 - ( ( 3 b S , 4 a R ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 -( d i f l u o r o m e t N ) - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H - c i d o p r o p a [ 3 , 4 ] c i d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - N ) a c e t i c o e n l u g a r d e a c i d o 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 -( t r i f l u o r o m e t N ) - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H - c i d o p r o p a [ 3 , 4 ] c i d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - N ) a c e t i c o . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , m e t a n o l - d4) 6 8 . 7 7 - 8 . 6 2 ( m ) , 7 . 7 9 - 7 . 6 5 ( m ) , 7 . 6 3 - 7 . 5 4 ( m ) , 7 . 1 6 - 7 . 0 1 ( m ) , 6 . 8 8 - 6 . 4 9 ( m ) , 6 . 4 9 - 6 . 3 2 ( m ) , 5 . 3 3 - 5 . 2 2 ( m ) , 5 . 0 8 - 4 . 9 1 ( m ) , 4 . 8 1 - 4 . 6 5 ( m ) , 4 . 0 0 - 3 . 8 8 ( m ) , 3 . 8 6 - 3 . 7 2 ( m ) , 3 . 3 5 - 3 . 3 3 ( m ) , 3 . 2 6 - 3 . 2 1 ( m ) , 3 . 2 1 - 3 . 0 7 ( m ) , 3 . 0 6 - 2 . 9 1 ( m ) , 2 . 7 7 - 2 . 6 2 ( m ) , 2 . 5 1 - 2 . 3 7 ( m ) , 2 . 1 4 - 2 . 0 0 ( m ) , 1 . 9 6 - 1 . 8 3 ( m ) , 1 . 7 7 - 1 . 5 2 ( m ) , 1 . 4 4 - 1 . 2 8 ( m ) , 1 . 0 8 - 0 . 8 6 ( m ) , 0 . 7 2 - 0 . 5 6 ( m ) . M S (m/z) 8 6 2 . 0 [ M H ] .
Ejemplo 41
Figure imgf000090_0002
S i n t e s i s d e N -( ( S ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( 3 - m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l p i p e r a z i n -1 - i l ) b u t - 1 - i n - 1 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -d d o p r o p a [ 3 , 4 ] d d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 41 ) : s e b u r b u j e o a r g o n a t r a v e s d e u n a s o l u c i o n d e a c e t a t o d e 2 - m e t i l b u t - 3 - i n - 2 - i l o ( 1 5 , 9 6 m g , 1 2 6 , 5 p m o l ) , c l o r u r o d e c o b r e ( I ) ( 0 , 2 5 m g , 2 , 5 3 p m o l ) , t r i e t i l a m i n a ( 1 7 , 6 3 p l , 1 2 6 , 5 p m o l ) y n - m e t i l p i p e r a z i n a ( 2 1 , 0 5 p l , 1 8 9 . 7 4 p m o l ) e n D M F ( 0 . 4 m l ) . L a m e z c l a s e s e l l o y s e c a l e n t o e n u n r e a c t o r d e m i c r o o n d a s a 1 1 0 ° C d u r a n t e 5 m i n u t o s . A l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a n a d i o 43F ( 2 0 m g , 2 5 , 3 p m o l ) , y o d u r o d e C u ( I ) ( 0 , 5 m g , 2 , 5 m o l ) y P d ( C l 2) ( P h 3) 2 ( 1 , 8 m g , 2 , 5 p m o l ) . S e b u r b u j e o a r g o n a t r a v e s d e l a r e a c c i o n y s e a n a d i o d i e t i l a m i n a ( 3 9 , 4 p l , 3 7 9 p m o l ) . L a m e z c l a s e c a l e n t o e n u n r e a c t o r d e m i c r o o n d a s d u r a n t e 1 5 m i n u t o s a 1 2 5 ° C . L a s a m i n a s e n e x c e s o s e e l i m i n a r o n a l v a c i o y e l p r o d u c t o s e p u r i f i c o p o r H P L C d e f a s e i n v e r s a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o 41 c o m o u n a m e z c l a d e a t r o p i s o m e r o s . 1H N M R ( 4 0 0 m H z , M e t a n o l - d 4) 6 8 . 7 9 - 8 . 7 1 ( m ) , 7 . 8 6 - 7 . 7 5 ( m ) , 7 . 7 4 - 7 . 6 5 ( m ) , 7 . 6 1 - 7 . 5 2 ( m ) , 7 . 2 2 - 7 . 1 4 ( m ) , 7 . 0 7 ( d ) , 6 . 8 2 - 6 . 7 3 ( m ) , 6 . 7 0 - 6 . 6 0 ( m ) , 6 . 4 8 - 6 . 4 1 ( m ) , 6 . 4 1 - 6 . 3 1 ( m ) , 5 . 3 4 - 5 . 2 0 ( m ) , 5 . 0 3 - 4 . 9 2 ( m ) , 4 . 8 2 - 4 . 7 0 ( m ) , 3 . 3 2 ( s ) , 3 . 2 6 ( s ) , 3 . 2 3 ( s ) , 3 . 1 8 - 3 . 1 0 ( m ) , 3 . 0 5 - 2 . 9 4 ( m ) , 2 . 9 2 ( s ) , 2 . 5 9 - 2 . 3 7 ( m ) , 1 . 6 0 ( s ) , 1 . 4 8 - 1 . 3 5 ( m ) , 1 . 1 7 - 1 . 1 0 ( m ) , 1 . 1 0 - 1 . 0 1 ( m ) . M S ( m / z ) 9 2 0 . 3 [ M H ] +.
Ejemplo 42
Figure imgf000091_0001
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-((1-metilazetidin-3-il)amino)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-N)acetamida (42): El compuesto del titulo (42) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 41 del Ejemplo 41 utilizando 1-metilazetidin-3-amina. 1H NMR (400 MHz, cd3od) 6 8.77 - 8 .6 8 (m), 7.87 - 7.74 (m), 7.74 -7.60 (m), 7.59 - 7.48 (m), 7.20 - 7.14 (m), 7.07 (d), 6.83 - 6.73 (m), 6.70 - 6.61 (m), 6.49 - 6.41 (m), 6.41 - 6.33 (m), 5.30 - 5.18 (m), 5.02 - 4.91 (m), 4.79 - 4.72 (m), 3.32 (s), 3.25 (s), 3.23 (s), 3.19 - 3.08 (m), 3.06 - 2.95 (m), 2.59 -2.41 (m), 2.11 - 1.68 (m), 1.49 - 1.34 (m), 1.17 -1.08 (m), 1.08 -1.01 (m). MS (m/z) 906.3 [M+H]+.
Ejemplo 43
Figure imgf000092_0001
Smtesis de (1-(3-(4-doro-1-metN-3-(irietNsulfonaiTiido)-1H-indazol-7-N)pmdin-2-N)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (43A) :Se suspendieron (1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (1,0 g, 2,42 mmol) , N-(4-doro-1-metN-7-(4,4,5,5-tetrairietiM,3,2
cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (43H): se disolvio 2-((5-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-)indazol-7-il)-6-((S)-1-(2-((3bs,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta [1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-2-il)etinil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg) en DCM y se trato con TFA (0,5 ml). Despues de 30 minutos de agitacion a temperatura ambiente, los solventes se eliminaron al vacio. La mezcla bruta se purifico por RP HPLC para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d 4) 6 7.97 (s), 7.78 (dd), 7.65 (dd), 7.25 - 7.13 (m), 7.07 (d), 6.78 (t), 6.65 (s), 6.42 (d), 6.39 - 6.31 (m), 5.25 (dd), 4.99 (t), 4.81 - 4.70 (m), 3.59 - 3.36 (m), 3.24 (d), 3.19 - 3.08 (m), 3.08 - 2.90 (m), 2.86 (d), 2.62 - 2.35 (m), 2.35-2.13 (m), 1.41 (dt), 1.16-1.01 (m).
Ejemplo 44
Figure imgf000094_0001
Sintesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(pirrolidin-3-iletinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (44): el compuesto del titulo (44) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 43H del Ejemplo 43 utilizando 3-etinilpirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, M e ta n o C 6 8 .6 6 (t), 7.72 (dd), 7.56 (dd), 7.18 (d), 7.06 (d), 6.78 (t), 6.64 (s), 6.39 (dd), 5.26 (d), 5.04 - 4.92 (m), 4.81 - 4.66 (m), 3.75 - 3.52 (m), 3.44 (dt), 3.24 (d), 3.20 - 3.09 (m), 3.07 - 2.93 (m), 2.86 (d), 2.50 (dt), 2.28 (dd), 1.42 (dd), 1.10 (d). MS (m/z) 849.1 [M+H]+.
Ejemplo 45
Figure imgf000095_0001
Smtesis de N-((S)-1-(6-((-((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopentil)etinil)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bs,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (45A): el compuesto del titulo (44) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando tercbutil((1-etinilciclopentil)metoxi)dimetilsilano (preparado como se describe en la US2012/214762). Se utilizo en la siguiente reaccion sin purificacion.
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((1-(hidroximetil)ciclopentil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (45B): al compuesto 45A ( 20 mg, 0 , 0 2 mmol) en THF (1 ml) se anadio TBAF (1 ml)). Los solventes se eliminaron al vado y el residuo se purifico por RP HPLC para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7.56 - 7.31 (m), 7.15 (q), 6.89 (d), 6.47 (t), 6.22 (d), 6.05 (d), 5.52 (q), 4.76 (d), 4.72 (d), 3.66 (s), 3.54 (d), 3.39 (d), 3.03 (s), 3.00 - 2.89 (m), 2.49 (s), 2.13 - 2.01 (m), 1.87 (dt), 1.75 (s), 1.49 - 1.37 (m), 1.30 (d), 1.19 (s), 0.90 (q). MS (m/z) 878.2 [M+H]+.
Ejemplo 46
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-N)acetamida (46): el compuesto del titulo (46) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando 3-etiniltetrahidrofuran-3-ol en lugar de 2-etinilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, metanol- d 4) 6 8.83 - 8.67 (m), 111 - 7.64 (m), 7.62 - 7.53 (m), 7.24 - 7.01 (m), 6.83 - 6.55 (m), 6.49 - 6.28 (m), 5.35 - 4.92 (m), 4.80 - 4.67 (m), 4.15 - 4.03 (m), 4.00 - 3.92 (m), 3.34 - 3.32 (m), 3.26 - 3.21 (m), 3.20 - 3.07 (m), 3.06 - 2.87 (m), 2.60 - 2.43 (m), 2.39 - 2.27 (m), 1.52 -1.35 (m), 1.15 - 1.03 (m). MS (m/z) 866.1 [M+H]+.
Ejemplo 47
Figure imgf000096_0001
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo))-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (47): El compuesto del titulo (47) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando 2-etinilmorfolina en lugar de 2-etinilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, methanol- d 4) 6 8.74 - 8.56 (m), 7.80 - 7.64 (m), 7.62 - 7.48 (m), 7.22 - 6.98 (m), 6.84 - 6.57 (m), 6.49 - 6.30 (m), 5.32 - 4.92 (m), 4.78 - 4.72 (m), 3.88 - 3.73 (m), 3.56 (s, 0H), 3.34 - 3.32 (m), 3.27 - 3.10 (m), 3.05 - 2.90 (m), 2.84 - 2.66 (m), 2.61 - 2.37 (m), 1.53 - 1.32 (m), 1.19 - 0.97 (m). MS (m/z) 892.3 [M+H]+.
Ejemplo 48
Figure imgf000096_0002
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((4-hidroxi-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo))-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (48B): A una solucion de cetona (1 g, 7,8 mmol)) en tetrahidrofurano de metilo (100 ml) se anadio bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 31 ml, 15,6 mmol) a 0° C. Despues de 1 h, la mezcla de la reaccion se vertio en una mezcla de EtOAc y solucion de NH4Cl saturada. Despues de la separation, la capa organica se concentro para dar el alquino como un solido. El material bruto se uso en el siguiente paso sin purification adicional. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 3.90 - 3.61 (m, 2H), 2.50 (d, J = 28.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.47 -1.31 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((4-hidroxi-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo))-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (48C): el compuesto del titulo (48C) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando 48B y 43F. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 8.79 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 - 6.58 (m, 1H), 6.48 - 6.33 (m, 3H), 5.32 - 4.91 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 3.89 (dt, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (d, 4H), 2.97 (d, 2H), 2.59 -2.38 (m, 1H), 2.11 (d, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 3H), 1.27 (dd, 6 H), 1.23 - 1.01 (m, 2H). MS (m/z) 908.85 [M+H]+.
Ejemplo 49
Figure imgf000097_0001
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(morfolin-3-iletinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (49): el compuesto del titulo (49) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando 2-etinilmorfolina en lugar de 2-etinilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (m/z) 865,3 [M+H]+. Tiempo de retention de HPLC de 6,27 minutosy 6,33 minutos (acetonitrilo al 2-98%: agua con acido trifluoroacetico al 0,1%, gradiente de 8,5 minutos en una columna Phenomonex Kinetex C18). MS (m/z) 865,1 [M+H]+.
Ejemplo 50
Figure imgf000097_0002
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(((3aS,6aR)-3-hidroxihexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (50B): el compuesto del titulo (50B) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando un alquino 50A( preparado de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 48B del Ejemplo 48: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 5.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 3H), 3.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 9.9, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.33 (ddt, J = 13.0, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 1.92 (dtd, J = 13.3, 10.0, 8.5 Hz, 1H)) and 43F. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) 68.77 (q, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.28 - 6.99 (m, 1H), 6.88 - 6.57 (m, 1H), 6.38 (dd, 3H), 5.84 (dd, 1H), 5.38 -4.91 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.15 - 3.77 (m, 4H), 3.20 - 2.91 (m, 4H), 2.86 (d, 1H), 2.61 - 2.33 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.47 - 1.24 (m, 2H). MS (m/z) 908.55 [M+H]+.
Ejemplo 51
Figure imgf000098_0001
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((6-hidroxi-2-oxaspiro[3.3]heptan-6-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-N)acetamida (51): el compuesto del titulo (51B) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando alquino 51A (preparado de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 48B del Ejemplo 48: 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 64.76 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H)) and 43F. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) 68.74 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.59 (m, 1H), 6.49 - 6.26 (m, 3H), 5.36 - 4.92 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 4H), 3.22 - 2.94 (m, 4H), 2.86 (dt, 2H), 2.63 - 2.37 (m, 5H), 1.41 (dt, 1H), 1.10 (d, 1H). MS (m/z) 892.76 [M+H]+.
Ejemplo 52
Figure imgf000098_0002
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(((3aS,6aR)-3-hidroxihexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (52): El compuesto del titulo (52) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 32 utilizando 60A y 50A. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.71 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.88 -6.52 (m, 3H), 6.39 (dd, 4H), 5.84 (d, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 3H), 4.09 (d, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 4H), 3.24 (d, 6H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.07 -2.92 (m, 4H), 2.86 (d, 1H), 2.46 (dt, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.34 (dt, 2H), 1.02 (d, 1H). MS (m/z) 890.18 [M+H]+.
Ejemplo 53
Figure imgf000099_0001
S i n t e s i s d e 2 -( ( 5 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( S ) - 1 -( 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H - c i d o p r o p a [ 3 , 4 ] c i d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d o ) - 2 -( 3 , 5 -d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) e t i n i l ) m o r f o l i n a - 4 - c a r b o x i l a t o d e t e r c - b u t i l o ( 53A ) : E l c o m p u e s t o d e l t i t u l o s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e l c o m p u e s t o 43G d e l E j e m p l o 4 3 , u t i l i z a n d o 2 - e t i n i l m o r f o l i n a - 4 -c a r b o x i l a t o d e t e r c - b u t i l o e n l u g a r d e 2 - e t i n i l p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r c - b u t i l o . M S ( m / z ) 9 6 5 . 9 [ M H ] .
S i n t e s i s d e N -( ( 1 S ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( m o r f o l i n - 2 - i l e t i n i l ) p i r i d i n - 2 -i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -c i c l o p r o p a [ 3 , 4 ] c i c l o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 53B ) : A l v i a l d e r e a c c i o n q u e c o n t e n i a 53A ( 2 4 m g , 0 , 0 2 5 m m o l ) e n D C M ( 1 m l ) s e l e a n a d i o T F A ( 1 m l ) L a m e z c l a d e l a r e a c c i o n s e a g i t o d u r a n t e 1 h o r a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e c o n c e n t r o , s e f i l t r o y s e p u r i f i c o p o r H P L C d e f a s e i n v e r s a . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n i a n e l p r o d u c t o s e a g r u p a r o n y s e l i o f i l i z a r o n p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o 36B. 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , m e t a n o l - d 4 ) 6 8 . 6 9 -8 . 5 0 ( m ) , 7 . 8 4 - 7 . 5 7 ( m ) , 7 . 2 7 - 7 . 0 0 ( m ) , 6 . 7 5 - 6 . 5 3 ( m ) , 6 . 4 9 - 6 . 3 0 ( m ) , 5 . 3 6 - 4 . 9 3 ( m ) , 4 . 7 8 - 4 . 6 5 ( m ) , 4 . 3 5 - 4 . 2 2 ( m ) , 4 . 0 0 - 3 . 8 0 ( m ) , 3 . 7 1 - 3 . 5 8 ( m ) , 3 . 4 6 - 3 . 3 6 ( m ) , 3 . 3 7 - 3 . 3 2 ( m ) , 3 . 2 8 - 3 . 2 1 ( m ) , 3 . 1 8 - 2 . 9 5 ( m ) , 2 . 5 6 - 2 . 3 2 ( m ) , 1 . 4 9 - 1 . 2 4 ( m ) , 1 . 1 3 - 0 . 9 3 ( m ) . M S ( m / z ) 8 6 5 . 2 [ M H ] .
Ejemplo 54
Figure imgf000099_0002
S i n t e s i s d e N -( ( 1 S ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( 3 -( f u r a n - 2 - i l ) - 3 - h i d r o x i b u t -1 - i n - 1 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -c i c l o p r o p a [ 3 , 4 ] c i c l o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 54 ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 54 ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e l c o m p u e s t o 43G d e l E j e m p l o 4 3 u t i l i z a n d o 2 - ( f u r a n - 2 - i l ) b u t - 3 - i n - 2 - o l e n l u g a r d e 2 - e t i n i l p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r c - b u t i l o . 1 H N M R ( 4 0 0 m H z , m e t a n o l - d 4) 6 8 . 7 9 - 8 . 6 7 ( m ) , 7 . 7 1 ( m ) , 7 . 6 5 -7 . 4 9 ( m ) , 7 . 2 6 - 7 . 0 2 ( m ) , 6 . 9 1 - 6 . 5 0 ( m ) , 6 . 5 0 - 6 . 2 9 ( m ) , 5 . 3 5 - 5 . 2 0 ( m ) , 5 . 0 5 - 4 . 9 3 ( m ) , 4 . 8 0 - 4 . 5 9 ( m ) , 3 . 3 5 - 3 . 3 2 ( m ) , 3 . 2 6 - 3 . 2 1 ( m ) , 3 . 1 8 - 3 . 0 9 ( m ) , 3 . 0 4 - 2 . 9 2 ( m ) , 2 . 5 3 - 2 . 3 8 ( m ) , 1 . 9 4 ( s ) , 1 . 4 7 - 1 . 2 6 ( m ) , 1 . 1 0 - 0 . 9 6 ( m ) , 0 . 9 3 -0 . 8 3 ( m ) . M S ( m / z ) 8 9 0 . 1 [ M H ] .
Ejemplo 55
Figure imgf000100_0001
Sintesis de N-((1S)-1-(6-((1-acetilpirrolidin-2-il)etinil)-3-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-N)piridin-2-N)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-N)acetamida (55): al vial de reaccion que contenia 43H (21 mg, 0,025 mmol) en DCM (1 ml) se le anadio acetilcloruro (0,005 ml, 0,075 mmol) seguido de trietilamina (0,01 ml, 0,075 mmol) La mezcla de la reaccion se agito durante 1 hora atemperatura ambiente, se concentro, se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 5-100% en agua con 0,1% de TFA. Las fracciones que contenian el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar la sal TFA del compuesto del titulo 55. 1H NMR (400 MHz, metanol- C4) 6 8.85 - 8.65 (m), 7.77 - 7.63 (m), 7.55 (ddd, 0H), 7.25 - 7.12 (m), 7.07 (dd, 0H), 6.85 - 6.70 (m), 6.62 (s, 0H), 6.51 - 6.28 (m), 5.36 - 4.91 (m), 4.83 - 4.63 (m), 3.80 - 3.70 (m), 3.69 - 3.53 (m), 3.54 - 3.41 (m), 3.37 - 3.31 (m), 3.28 -3.20 (m), 3.19 -3.07 (m), 3.05 -2.91 (m), 2.59 -2.42 (m), 2.34 -2.28 (m), 1.49 - 1.27 (m), 1.17 -0.97 (m). MS (m/z) 891.1 [M+H]+.
Ejemplo 56
Figure imgf000100_0002
Sintesis de 1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)prop-2-in-1-ol (56A): A bromuro de etinilmagnesio (0,5 M, 4,0 ml, 2,0 mmol) a 0° C se anadio 1-metil-1H-imadazol-4-carbaldehido (200,0 mg, 1,82 mmol). La mezcla de la reaccion se calento a temperatura ambiente y se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se neutralizo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con tres porciones de EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo 56A que se uso sin purificacion adicional.
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)prop-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (56B): se tomaronN-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (43F, 20,0 mg, 0,025 mmol), 1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)prop-2-in-1-ol (56A, 17,2 mg, 0,126 mmol), PdCl2(PPh3)2 (1,8 mg, 0,003 mmol) y CuI (0.5 mg, 0.003 mmol) en DMF (0.25 ml). A la mezcla de reaccion se le anadio dietilamina (26 pl, 0,253 mmol) y la mezcla de reaccion se desgasifico burbujeando argon durante 30 segundos, luego se sello y se calento a 125° C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Tras enfriarse, la mezcla de reaccion se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo 56B como una mezcla de atropisomeros. 1H NMR (400 MHz, Metanol-c^) 58.97 (s), 8.77 - 8.67 (m), 7.82 - 7.73 (m), 7.73 - 7.62 (m), 7.28 - 6.99 (m), 6.83 - 6.58 (m), 6.47 - 6.35 (m), 6.07 (s), 5.34 - 4.94 (m), 4.81 - 4.69 (m), 4.13 (s), 3.34 (s), 3.28 - 3.23 (m), 3.21 - 3.08 (m), 3.07 - 2.91 (m), 2.57 -2.41 (m), 1.52 - 1.36 (m), 1.18 -1.02 (m). MS (m/z) 890.18 [M+H]+.
Ejemplo 57
Figure imgf000101_0001
Smtesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-hidroxi-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (57): el compuesto 57se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 108F del Ejemplo 108 utilizando el compuesto 109H y acido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetico. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 57.69 (d), 7.57 (dd), 7.24 - 6.96 (m), 6 . 8 8 - 6.72 (m), 6.73 -6.59 (m), 6.51- 6.33 (m), 5.47 (s), 5.25 (q), 5.01 (td), 4.70 - 4.56 (m), 3.97 - 3.81 (m), 3.74 (ddd), 3.60 (s), 3.41 (s), 3.14 - 2.78 (m), 2.57 (q), 2.46 - 2.23 (m), 2.13 - 1.97 (m), 1.96 - 1.65 (m), 1.40 - 1.17 (m), 0.95-0.82 (m). MS (m/z) 769.
Ejemplo 58
Figure imgf000101_0002
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((3-hidroxipirrolidin-3-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (58): el compuesto del titulo (58) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 53B del Ejemplo 53, utilizando 3-etinil-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilatodeterc-butiloenlugarde2-etinilmorfolina-4-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, metanol- cfo) 5 8.83 - 8.65 (m), 7.85 - 7.52 (m), 7.26 - 7.01 (m), 6 . 8 6 - 6.59 (m), 6.48 - 6.31 (m), 5.37 - 4.90 (m), 4.77 - 4.66 (m), 3.70 - 3.43 (m), 3.35 -3.31 (m), 3.20-2.87 (m), 2.59 -2.39 (m), 1.54 - 1.20 (m), 1.18 -0.96 (m). MS (m/z) 865.2 [M+H]+.
Ejemplo 59
Figure imgf000102_0001
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-ddopropil-3-hidroxibut-1)-in-1-il)piridm-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (59): el compuesto del titulo (59) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando 2-ciclopropilbut-3-in-2-ol en lugar de 2-etinilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, m etano l^) 5 8 . 86 - 8.64 (m, 1H), 7.77 - 7.41 (m, 2H), 7.23 -6.99 (m, 2H), 6.84 -6.58 (m, 1H), 6.51 -6.31 (m, 2H), 5.32 -4.92 (m, 1H), 4.79 -4.68 (m, 2H), 3.36 -3.32 (m, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 3H), 3.19 - 2.85 (m, 3H), 2.61 - 2.36 (m, 3H), 2.14 -1.61 (m, 3H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.32 -1.19 (m, 1H), 1.17 -0.99 (m, 1H), 0.88 -0.66 (m, 1H), 0.67 -0.47 (m, 3H). MS (m/z) 864.0 [M+H]+.
Ejemplo 60
Figure imgf000103_0001
Sintesis de N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (60A): A una solucion de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-cloropiridin-3-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida bruta (43E , 400 mg, 0,76 mmol) en DMA ( 6 ml) se anadio NEt3 (0.32 ml, 2.28 mmol), acido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetico (160,6 mg, 0,61 mmol), luego HATU (173,4 mg, 0,46 mmol). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se anadio HATU adicional (86,7 mg, 0,23 mmol). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. Una vez completada, la mezcla de la reaccion se concentro al vacio y se purifico por cromatografia en columna de gel de silice para dar el compuesto del titulo 60A. MS (m/z) 772.03 [M+H]+ .
Sintesis de 2-cloroetil (2-metilbut-3-in-2-il)carbamato (60B): A una solucion de 2-metil-3-butin-2-amina (500 mg, 6,01 mmol) en MeCN (25 ml)) a 0° C se anadio carbonato de potasio solido seguido de cloroformiato de 2-cloroetilo (0,65 ml, 6,32 mmol) en MeCN (10 ml) durante 10 minutos. La mezcla de la reaccion se calento a temperatura ambiente. Despues de 4 horas, la mezcla de la reaccion se calento a 90° C durante 60 minutos. Despues de enfriarse, la mezcla de la reaccion se diluyo con EtOAc, se filtro, se concentro, se tomo en EtOAc y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 , se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del titulo 60B que se uso sin purificacion adicional.
Sintesis de 3-(2-metilbut-3-in-2-il) oxazolidin-2-ona (60C): En una solucion de 2-cloroetil (2-metilbut-3-in-2-il)carbamato bruto (60B, 630 mg, 3,32 mmol) en THF seco (12 ml) se anadio hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 398,61 mg, 9,97 mmol). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reaccion se enfrio a 0° C y se detuvo mediante la adicion gota a gota de HCl 2N. La mezcla de la reaccion se extrajo con dos porciones de EtOAc y las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado. Despues, la capa organica se seco sobre Na2SO4 , se filtro, se concentro y se purifico por cromatografia en columna de gel de silice para dar el compuesto del titulo 60c . 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 6 H).
Sintesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(2-oxooxazolidin-3-il)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (60D): el compuesto del titulo (60D) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 56B del Ejemplo 56 utilizando N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol)-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (60A) y 3-(2-metilbut-3-in-2-il)oxazolidin-2-ona (60C). 1H NMR (400 MHz, Metanol-c^) 6 7.75 - 7.65 (m), 7.63 - 7.48 (m), 7.23 - 7.02 (m), 6.94 -6.28 (m), 5.08 - 4.89 (m), 4.78 - 4.65 (m), 4.43 - 4.30 (m), 3.96 - 3.85 (m), 3.33 (s), 3.30 - 3.20 (m), 3.19 - 3.10 (m), 3.06 -2.91 (m), 2.55 -2.35 (m), 1.86 (s), 1.48 - 1.29 (m), 1.14 -0.95(m ). MS (m/z) 889.13 [M+H]+.
Ejemplo 61
Figure imgf000104_0001
Smtesis de 1-((trimetilsilil)etinil)cidobutanol (61A): a una solucion de trimetilsililacetileno (1,86 ml, 14,3 mmol) en THF (60 ml) a -78° C se anadio nBuLi (2,5 M en hexanos, 5,1 ml, 12,8 mmol) gota a gota. La mezcla de la reaccion se agito a -78° C durante 30 minutos, luego se anadio ciclobutanona (1,0 g, 14,3 mmol). La reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se neutralizo con cloruro de amonio acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado para dar el compuesto del titulo 61A que se utilizo sin purificacion adicional.
Smtesis de 1 -etinilciclobutanol (61B): A una solucion de 1 -((trimetilsilil) etinil) ciclobutanol en bruto (61A , 300 mg, 1,8 mmol) en THF (1 ml) se anadio TBAF (1 M en THF, 2.,4 ml, 2,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se neutralizo con cloruro de amonio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de eter dietilico, y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron cuidadosamente al vado para dar el compuesto del titulo 61B que se uso sin purificacion adicional.
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (61C): el compuesto del titulo (61C) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 56B del Ejemplo 56 utilizando N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5)-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (43F) y 1-etinilciclobutanol (61B). 1H NMR (400 MHz, Metanol-c^) 6 8 . 86 -8.70 (m), 7.71 (dd), 7.56 (dd), 7.26 -6.98 (m), 6 . 8 8 -6.52 (m), 6.50 - 6.30 (m), 5.32 - 4.94 (m), 4.83 - 4.71 (m), 3.35 (s), 3.28 - 3.22 (m), 3.21 - 3.13 (m), 3.07 - 2.94 (m), 2.66 - 2.29 (m), 2.07 - 1.84 (m), 1.51 -1.24 (m), 1.20 - 1.00 (m). MS (m/z) 850.09 [M+H]+.
Ejemplo 62
Figure imgf000105_0001
S i n t e s i s d e N -( ( S ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( 1 -( ( t r i i s o p r o p i l s i l i l ) o x i ) c i d o p r o p i l ) e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 5 , 5 - d i f l u o r o -3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H - d d o p r o p a [ 3 , 4 ] c i d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 62A ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 62A ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e l c o m p u e s t o 56B d e l E j e m p l o 5 6 u t i l i z a n d o N - ( ( S ) -1 -( 6 - c l o r o - 3 -( 4 - d o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H - c i c l o p r o p a [ 3 , 4 ] c i d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 60A ) y ( 1 -e t i n i l c i c l o p r o p o x i ) t r i i s o p r o p i l s i l a n o . M S (m/z) 9 7 4 . 1 0 [ M H ] .
S i n t e s i s d e N -( ( S ) - 1 -( 3 -( 4 - d o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( 1 -h i d r o x i c i c l o p r o p i l ) e t i n i l ) p i r i d i n a 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 b , 4 , 4 a , 5 -t e t r a h i d r o - 1 H - d d o p r o p a [ 3 , 4 ] d d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 6 2 b ) : A u n a s o l u c i o n d e N -( ( S ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 -m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( 1 -( ( t r i i s o p r o p i l s i l i l ) o x i ) c i c l o p r o p i l ) e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 -d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H - c i c l o p r o p a [ 3 , 4 ] c i c l o p e n t a [ 1 , 2 -c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 62A , 2 0 m g , 0 , 0 2 1 m m o l ) e n T H F s e a n a d i o a c i d o a c e t i c o ( 1 , 4 p l , 0 , 0 2 5 m m o l ) s e g u i d o d e T B A F ( 1 M e n T H F , 2 4 . 6 p l , 0 , 0 2 5 m m o l ) . L a m e z c l a d e l a r e a c c i o n s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 4 h o r a s . U n a v e z c o m p l e t a d a , l a r e a c c i o n s e c o n c e n t r o , s e t o m o e n D M F y s e p u r i f i c o p o r H P L C d e f a s e i n v e r s a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o 62B en f o r m a d e u n a m e z c l a d e a t r o p i s o m e r o s . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , M e t a n o l - d 4) 6 8 . 6 7 -8 . 4 3 ( m ) , 7 . 6 8 ( d d ) , 7 . 5 0 ( d d ) , 7 . 2 8 - 6 . 9 8 ( m ) , 6 . 8 7 - 6 . 5 2 ( m ) , 6 . 4 6 - 6 . 3 1 ( m ) , 5 . 0 1 - 4 . 9 1 ( m ) , 4 . 7 9 - 4 . 6 1 ( m ) , 3 . 3 3 ( s ) , 3 . 2 8 - 3 . 1 9 ( m ) , 3 . 1 6 - 3 . 0 7 ( m ) , 3 . 0 4 - 2 . 9 1 ( m ) , 2 . 5 5 - 2 . 3 8 ( m ) , 1 . 4 6 - 1 . 2 6 ( m ) , 1 . 1 9 - 1 . 1 4 ( m ) , 1 . 1 1 - 0 . 9 8 ( m ) . M S ( m / z ) 8 1 8 . 1 2 [ M H ] .
Ejemplo 63
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-doto-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(2-oxooxazolidin-3-il)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida: el compuesto del titulo (63) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 56B del Ejemplo 56 utilizando N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-N)acetamida (43F) y 3-(2-metilbut-3-in-2-il)oxazolidin-2-ona (60H). 1H NMR (400 MHz, Metanol-c^) 6 8.84 - 8.75 (m), 7.74 - 7.67 (m), 7.62 - 7.51 (m), 7.20 -7.02 (m), 6.83 - 6.57 (m), 6.47 - 6.33 (m), 5.03 - 4.95 (m), 4.81 - 4.70 (m), 4.40 - 4.34 (m), 3.97 - 3.83 (m), 3.33 (s), 3.28 - 3.21 (m), 3.16 - 3.08 (m), 3.06 - 2.93 (m), 2.60 - 2.36 (m), 1.85 (s), 1.50 - 1.32 (m), 1.18 - 1.00 (m). MS (m/z) 907.09 [M+H]+.
Ejemplo 64
Figure imgf000106_0001
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((1-hidroxiciclopropil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (64): el compuesto del titulo (64) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 56B del Ejemplo 56 utilizando (1-etinilciclopropoxi)triisopropilsilano y un paso de elaboracion adicional tomando la fraccion concentrada de origen organico y ejecutandola a traves de un tapon de gel de sflice eluyendo con EtOAc seguido de concentracion. La mezcla se trato luego con TBAF hasta que se hizo, luego se concentro y se purifico por HPLC H NMR (Cloroformo-C) 6 : 7.55 -7.39 (m), 7.30 - 7.19 (m), 7.12 (dd), 6.91 (d), 6 . 6 6 (t), 6.24 - 6.12 (m), 6.11 -6.02 (m), 5.02 - 4.89 (m), 4.80 - 4.66 (m), 4.73 (d, 1H), 3.53(d), 3.41 (s), 3.40 (s), 3.29 - 3.27 (m), 3.26 (s), 3.11 (s), 3.02 - 3.00 (m), 2.98 -2.90 (m), 2.54-2.45 (m), 1.45 (q), 1.39 - 1.17 (m), 1.13 (d). MS (m/z) 836.0 [M+H]+.
Ejemplo 65
Figure imgf000106_0002
Smtesis de N-((1S)-1-(6-(3-(azetidin-3-il)-3-hidroxiprop-1-in-1-il)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (65): el compuesto del titulo (65) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 53B del Ejemplo 53 utilizando 3-(1-hidroxiprop-2-in-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-etinilmorfolina-4-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 6 8.85 - 8.60 (m, 1H), 7.81 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 6.98 (m, 1H), 6.87 - 6.55 (m, 1H), 6.49 - 6.32 (m, 3H), 5.31 - 4.92 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 2H), 4.30 - 4.09 (m, 4H), 3.33 - 3.32 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 3.18 - 2.94 (m, 3H), 2.69 - 2.33 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 1H), 1.15 -1.01 (m, 1H). MS (m/z) 865.2 [M+H]-
Ejemplo 66
Figure imgf000107_0001
Sintesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidina-2-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (66): Al vial de reaccion que contenia 43H (21 mg, 0,025 mmol) en DCM (1 ml) se anadio cloruro de acetoxiacetilo (7 mg, 0,05 mmol) seguido de DMAP ( 6 m, 0,05 mmol). La mezcla de la reaccion se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio metanol (1 ml) a la mezcla de la reaccion seguido de carbonato de potasio solido (10 mg, 0,075 mmol), esta solucion heterogenea se agito durante 30 minutos, se filtro, se concentro y se purifico por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenian el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del titulo 66. MS (m/z) 907.4 [M+H]+. Tiempo de retencion de HpLC: 6,99 min y 7,18 min (2-98% de acetonitrilo: agua con 0,1% de acido trifluoroacetico, 8,5 min de gradiente en una columna Phenomonex Kinetex C18).
Ejemplo 67
Figure imgf000107_0002
Sintesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (67): el compuesto del titulo (67) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis de compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando 4-etinil-1-metil-1H-imidazol en lugar de 2-etinilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, metanol-cy 6 8.95-8.78 (s, 1H), 8.77-8.73 (m, 1H), 8.10-8.00 (s, 1H), 7.97-7.63 (m, 2H), 7.35-7.02 (m, 1H), 6.87 -6.60 (m, 2H), 6.55 - 6.31 (m, 2H), 5.28- 4.98 (m, 1H), 4.82-4.62 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.36- 3.29 (m, 3H), 3.26-3.24 (m, 3H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.62-2.37 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.15 -1.01 (m, 1H). MS (m/z) 860.1 [M+H]+
Ejemplo 68
Figure imgf000108_0001
S i n t e s i s d e N -( ( 1 S ) - 1 -( 3 -( 4 - d o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( m o r f o l i n - 2 - i l e t i n i l ) p i r i d i n - 2 -i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -c i d o p r o p a [ 3 , 4 ] d d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o M - N ) a c e t a m i d a ( 68 ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 68 ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e l c o m p u e s t o 60D d e l E j e m p l o 6 0 u t i l i z a n d o 2 - e t i n i l m o r f o l i n a - 4 - c a r b o x i l a t o d e t e r c - b u t i l o e n l u g a r d e 3 -( 2 - m e t i l b u t - 3 - i n - 2 - i l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n a , s e g u i d o d e l a a d i c i o n d e T F A ( 1 m l ) a n t e s d e l a p u r i f i c a c i o n . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , m e t a n o l - c ^ ) 6 8 . 6 9 - 8 . 5 0 ( m , 1 H ) , 7 . 8 4 - 7 . 5 7 ( m , 2 H ) , 7 . 2 7 - 7 . 0 0 ( m , 1 H ) , 6 . 9 0 -6 . 5 3 ( m , 2 H ) , 6 . 4 9 - 6 . 3 0 ( m , 3 H ) , 5 . 3 6 - 4 . 9 3 ( m , 2 H ) , 4 . 7 8 - 4 . 6 5 ( m , 2 H ) , 4 . 3 5 - 4 . 2 2 ( m , 1 H ) , 4 . 0 3 - 3 . 8 7 ( m , 1 H ) , 3 . 7 1 - 3 . 5 8 ( m , 1 H ) , 3 . 4 6 - 3 . 3 6 ( m , 1 H ) , 3 . 3 7 - 3 . 3 2 ( m , 4 H ) , 3 . 2 8 - 3 . 2 1 ( m , 3 H ) , 3 . 1 8 - 2 . 9 0 ( m , 3 H ) , 2 . 5 6 - 2 . 3 2 ( m , 2 H ) , 1 . 4 9 - 1 . 2 4 ( m , 2 H ) , 1 . 1 3 - 0 . 9 3 ( m , 1 H ) . M S (m/z) 8 4 7 . 1 [ M H ]
Ejemplo 69
Figure imgf000108_0002
S i n t e s i s d e N -( ( S ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( 1 -h i d r o x i c i c l o b u t i l ) e t i n i l ) p i r i d i n a 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 b , 4 , 4 a , 5 -t e t r a h i d r o - 1 H c i c l o p r o p a [ 3 , 4 ] c i c l o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 69 ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 69 ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e l c o m p u e s t o 60D d e l E j e m p l o 6 0 u t i l i z a n d o 1 - e t i n i l c i c l o b u t a n o l e n l u g a r d e 3 - ( 2 - m e t i l b u t - 3 - i n - 2 - i l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n a . 1 H n M r ( 4 0 0 M H z , m e t a n o l - C 4) 6 8 . 8 0 - 8 . 5 7 ( m , 1 H ) , 7 . 8 2 -7 . 4 7 ( m , 2 H ) , 7 . 2 6 - 6 . 9 8 ( m , 1 H ) , 6 . 9 0 - 6 . 5 0 ( m , 2 H ) , 6 . 4 9 - 6 . 3 0 ( m , 3 H ) , 5 . 3 8 - 4 . 8 9 ( m , 1 H ) , 4 . 8 0 - 4 . 6 4 ( m , 2 H ) , 3 . 3 6 - 3 . 3 2 ( m , 2 H ) , 3 . 2 8 - 3 . 2 1 ( m , 3 H ) , 3 . 1 9 - 2 . 9 2 ( m , 3 H ) , 2 . 6 4 - 2 . 3 0 ( m , 7 H ) , 2 . 0 7 - 1 . 8 5 ( m , 2 H ) , 1 . 5 2 - 1 . 2 4 ( m , 1 H ) , 1 . 1 4 - 0 . 9 4 ( m , 1 H ) . M S (m/z) 8 3 2 . 1 [ M H ]
Ejemplo 70
Figure imgf000109_0001
Smtesis de 2-metil-1 -(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(trimetilsilil)but-3-in-2-ol (70A): A una solucion de trimetilsilMacetileno (0,64 ml, 4.50 mmol) en THF (5 ml) se anadio gota a gota n-butillitio 2.5M en hexanos (1,8 ml, 4,50 mmol) a -78° C. Despues de agitar durante 45 minutos, se anadio cloruro de cerio(III) (1,11 g, 4,50 mmol) y la mezcla se agito durante 45 minutos a -78° C. A la reaccion se le anadio 1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ona (112 mg, 0,90 mmol) y la mezcla resultante se agito a -78° C durante 3 horas, luego, se calento gradualmente a 0° C. La reaccion se neutralizo con cloruro de amonio 4,0 M, se suspendio en celite y se filtro. El producto se extrajo con 2MeTHF y se lavo con salmuera. Los extractos organicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. El producto bruto se llevo al paso siguiente sin purificacion adicional. MS (m/z) 224,1 [M+H]+.
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-mdazol-7-il)-6-(3-hidroxi-3-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)but-1 -in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difiorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (70B): A 70A (28,3 mg, 126,5 jm ol) se anadio fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (126 jl). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se anadio 43F (20 mg, 25,3 jmol), yoduro de cobre(I) (1,9 mg, 10,1 jmol), Pd(Cl2)(Ph3)2 (3 , 6 mg, 5,1 jm ol) y dietilamina (39.4 jl, 379.5 jm ol) en DMF (0.4 ml) a la reaccion. Se hizo burbujear argon a traves de la reaccion durante 1 minuto y la mezcla se calento en un reactor de microondas durante 15 minutos a 125° C. Las aminas en exceso se eliminaron al vado y el producto se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo 70B en forma de una mezcla de atropisomeros. 1H NMR (400 MHz, cd3od) 6 8.90 - 8.75 (m), 8.19 (s), 7.75 - 7.66 (m), 7.56 - 7.47 (m), 7.20 - 7.11 (m), 7.06 (dd), 6.81- 6.71 (m), 6 . 6 8 - 6.59 (m), 6.47 - 6.39 (m), 6.39 - 6.32 (m), 5.25 (dd), 5.10 (s), 4.97 (t), 4.84 - 4.73 (m), 4.66 - 4.53 (m), 3.51 - 3.35 (m), 3.35 - 3.31 (m), 3.25 (s), 3.22 (s), 3.18 - 3.10 (m), 3.04 - 2.95 (m), 2.95 - 2.93 (m), 2.57 -2.36 (m), 1.65 (s), 1.64 (s), 1.48 - 1.28 (m), 1.29 - 1.21 (m), 1.16 - 1.10 (m), 1.08 - 1.03 (m). MS (m/z) 905.1 [M+H]+.
Ejemplo 71
Figure imgf000110_0001
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran)-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difiorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (71): se suspendieron N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (43F, 20 mg, 0,025 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo))-1H-pirazol (8,4 mg, 0,030 mmol), Pd(PPh3)4 (1,5 mg, 0,0013 mmol) y K2CO3 (10 , 5 mg, 0,076 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (0.2 ml) y agua (0,05 ml). La mezcla de la reaccion se desgasifico con argon durante 60 segundos, luego se calento termicamente a 110° C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de la reaccion se enfrio y se concentro al vado. El residuo bruto se tomo en DMF, se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo 71 como una mezcla de atropisomeros. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 8.54 - 8.45 (m), 8.28 - 8.21 (m), 7.75 - 7.59 (m), 7.18 - 7.02 (m), 6.81 - 6.56 (m), 6.48 - 6.31 (m), 5.32 - 4.97 (m), 4.60 - 4.46 (m), 4.19 - 4.08 (m), 3.64 (td), 3.47 - 3.37 (m), 3.28 - 3.18 (m), 3.08 -2.91 (m), 2.62 -2.37 (m), 2.28 -2.11 (m), 1.49 - 1.35 (m), 1.20 - 1.02 (m). MS (m/z) 906.22 [M+H]+.
Ejemplo 72
Figure imgf000110_0002
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (72): el compuesto del tftulo (72) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 71 del Ejemplo 71 utilizando N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridina)2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (43F) y 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 8.61 - 8.54 (m), 8.40 - 8.31 (m), 7.77 - 7.60 (m), 7.18 - 7.00 (m), 6.85 - 6.57 (m), 6.51 - 6.33 (m), 5.68 (p), 5.30 - 4.95 (m), 3.48 - 3.36 (m), 3.27 - 3.18 (m), 3.09 -2.94 (m), 2.60 -2.39 (m), 1.52 - 1.34 (m), 1.21 -0.98 (m). MS (m/z) 878.18 [M+H]+.
Ejemplo 73
Figure imgf000111_0001
Sintesis de N-((1S)-1-(3-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(piperidin-3-iletinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-N)acetamida (73): El compuesto del titulo (73) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 57B del Ejemplo 57 utilizando N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (43F) y clorhidrato de 3-etinilpiperidina.
1H NMR (400 MHz, Metanol-c^) 6 7.73 (dd), 7.58 (dd), 7.23 - 7.02 (m), 6.83 - 6.55 (m), 6.50 - 6.33 (m), 5.31 - 4.93 (m), 4.83 - 4.67 (m), 3.63 - 3.55 (m), 3.34 - 3.32 (m), 3.27 - 3.15 (m), 3.08 - 2.92 (m), 2.56 - 2.42 (m), 2.31 - 2.06 (m), 1.93 - 1.82 (m), 1.50 - 1.34 (m), 1.17 - 1.03 (m). MS (m/z) 863.20 [M+H]+.
Ejemplo 74
Figure imgf000111_0002
Sintesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((5-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (74): el compuesto del titulo (74) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 43G del Ejemplo 32 utilizando 5-etinil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol en lugar de 3-(2-metilbut-3-in-2-il) xazolidin-2-ona. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 6 7.71 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.21 -7.06 (m, 2H), 6.76 -6.63 (m, 1H), 6.45 - 6.31 (m, 2H), 5.28- 4.98 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.15 (dd, 2H), 3.89 (dd, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 3H), 3.24 (m, 3H), 3.15-2.90 (m, 1H), 3.06 -2.91 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 7H), 1.15 - 1.01 (m, 1H). MS (m/z) 910.0 [M+H]+
Ejemplo 75
Figure imgf000112_0001
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((3-hidroxipiperidm-3-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]dd openta[1,2-c]pirazoM -N)acetamida (75): el compuesto del titulo (75) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando 3-etinil-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 3-(2-metilbut-3-in-2-il)oxazolidin-2-ona. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 6 7.80 -7.52 (m, 2H), 7.24 - 7.00 (m, 1H), 6.83 - 6.58 (m, 1H), 6.45 - 6.32 (m, 3H), 5.35 - 4.89 (m, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 2H), 4.21- 4.12 (m, 2H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 3H), 3.26--3.23 (m, 3H), 3.18 - 2.90 (m, 3H), 2.65 - 2.36 (m, 2H), 1.54-1.35 (m, 7H), 1.12-1.06 (m, 1H). MS (m/z) 879.4 [M+H]+
Ejemplo 76
Figure imgf000112_0002
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-mdazol-7-il)-6-((2-metilmorfolina-2-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (76): el compuesto del titulo (76) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando 2-etinil-2-metilmorfolina-4-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-etinilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, metanol-cfo) 6 8.74-8.69 (m, 1H), 7.86 - 7.60 (m, 2H), 7.32 - 7.02 (m, 2H), 6 . 8 8 - 6.59 (m, 1H), 6.48 - 6.33 (m, 3H), 5.38 - 4.91 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 2H), 4.48-4.30 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.26--3.23 (m, 5H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 3H), 1.59-1.29 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 1H). MS (m/z) 879.2 [M+H]+
Ejemplo 77
Figure imgf000113_0001
S i n t e s i s d e N -( ( 1 S ) - 1 -( 3 -( 4 - d o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t N s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - N ) - 6 -( ( 2 - m e t i l m o r f o N n a - 2 -i l ) e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -c i d o p r o p a [ 3 , 4 ] d d o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o M - N ) a c e t a m i d a ( 77 ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 77 ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e l c o m p u e s t o 60D d e l E j e m p l o 6 0 u t i l i z a n d o 2 - e t i n N - 2 - m e t i l m o r f o l i n a - 4 -c a r b o x i l a t o d e t e r c - b u t i l o e n l u g a r d e 3 -( 2 - m e t i l b u t - 3 - i n - 2 - i l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n a y l a a d i c i o n d e T F A ( 1 m l ) a n t e s d e l a p u r i f i c a c i o n . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , m e t a n o l - c ^ 6 8 . 6 6 - 8 . 5 8 ( m , 1 H ) , 7 . 8 1 - 7 . 6 8 ( m , 2 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 0 7 ( m , 1 H ) , 6 . 8 5 -6 . 5 4 ( m , 2 H ) , 6 . 4 4 - 6 . 3 2 ( m , 3 H ) , 5 . 3 2 - 4 . 9 6 ( m , 1 H ) , 4 . 7 5 - 4 . 6 6 ( m , 2 H ) , 4 . 4 4 - 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 4 . 1 1 - 4 . 0 6 ( m , 1 H ) , 3 . 6 4 - 3 . 6 1 ( m , 1 H ) , 3 . 3 3 - 3 . 3 1 ( m , 4 H ) , 3 . 2 6 - - 3 . 2 3 ( m , 4 H ) , 3 . 0 2 - 2 . 9 7 ( m , 3 H ) , 2 . 4 9 - 2 . 4 2 ( m , 2 H ) , 1 . 9 3 - 1 . 7 2 ( m , 3 H ) , 1 . 4 1 - 1 . 3 5 ( m , 1 H ) , 1 . 0 7 - 1 . 0 1 ( m , 1 H ) . M S (m/z) 8 6 1 . 2 [ M H ]
Ejemplo 78
Figure imgf000113_0002
S i n t e s i s d e N -( ( S ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l 4 -i l ) e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 3 -( d i f l u o r o m e t i l ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -c i c l o p r o p a [ 3 , 4 ] c i c l o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 78 ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 78 ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e c o m p u e s t o 60X d e l E j e m p l o 6 0 u t i l i z a n d o 4 - e t i n i l - 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l e n l u g a r d e 3 -( 2 - m e t i l b u t - 3 - i n - 2 - i l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n a . M s ( m / z ) 8 4 2 . 1 [ M H ] t i e m p o d e r e t e n c i o n d e H P L C 6 , 2 1 m i n y 6 , 3 4 m i n ( 2 - 9 8 % d e a c e t o n i t r i l o : a g u a c o n 0 , 1 % d e a c i d o t r i f l u o r o a c e t i c o , 8 , 5 m i n d e g r a d i e n t e e n u n a c o l u m n a P h e n o m o n e x K i n e t e x C 1 8 ) .
Ejemplo 79
Figure imgf000114_0001
Smtesis de 1 -(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-imidazol (79A): Una solucion de 2-metilbut-3-in-2-amina (0,51 ml, 4,82 mmol), 40% de glioxal en agua (0,55 ml, 4,82 mmol), 36% de formaldehido en agua (0,37 ml, 4,82 mmol) y acido acetico (0,28 ml, 4,82 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio cloruro de amonio 4M en agua (1,3 ml) y la reaccion se calento en un reactor de microondas a 120° C durante 20 minutos. La mezcla se concentro al vado, se disolvio en diclorometano, se seco bajo sulfato de sodio y se concentro. El producto se purifico mediante cromatograffa de silice para dar el compuesto del tftulo 79A. MS (m/z) 135.0 [M+H]+.
Smtesis de N-((S)-1-(6-(3-(1H-imidazol-1-il)-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (79B): una solucion de 43F (20 mg, 25,3 mol), 1-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-imidazol (6,79 mg, 50,6 pmol), yoduro de cobre(I) (0,5 mg, 2,5 mol), Pd(Cl2)(Ph3)2 (1,8 mg, 2,5 pmol) y dietilamina (30 pl, 250 pmol) en DMF (0,2 ml) se desgasifico con argon y se calento en un reactor de microondas a 125° C durante 20 minutos. El exceso de dietilamina se elimino al vado y el producto se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo 79B en forma de una mezcla de atropisomeros. 1H NMR (400 MHz, cd3od) 6 8.57 (s), 8.00 - 7.93 (m), 7.31 - 7.27 (m), 7.00 - 6.94 (m), 6.93 - 6.85 (m), 6.44 - 6.36 (m), 6.28 (d), 6.01 - 5.93 (m), 5.87 - 5.79 (m), 5.65 - 5.53 (m), 4.54 - 4.46 (m), 4.22 - 4.15 (m), 4.00 - 3.88 (m), 2.51 (s), 2.45 (s), 2.42 (s), 2.38 -2.29 (m), 2.26 - 2.14 (m), 1.76 - 1.60 (m), 1.34 (s), 0.65 - 0.53 (m), 0.34 - 0.28 (m), 0.27 - 0.20 (m). MS (m/z) 888.2 [M+H]+.
Ejemplo 80
Figure imgf000114_0002
Smtesis de N-((S)-1-(6-(3-(1H-imidazol-1-il)-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (80): se preparo el compuesto del tftulo (80) como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 79B del Ejemplo 79 utilizando el compuesto 60D. 1H NMR (400 MHz, cdaod) 6 8.57 (s), 7.92 - 7.83 (m), 7.29 (s), 7.00 - 6.78 (m), 6.77 -6.69 (m), 6.44 - 6.34 (m), 6.28 (d), 6.05 - 5.70 (m), 5.66 - 5.52 (m), 4.55 - 4.45 (m), 4.22 - 4.15 (m), 3.93 (s), 3.89 (d), 2.51 (s), 2.45 (s), 2.42 (s), 2.33 (dd), 2.24 - 2.13 (m), 2.04 (s), 1.71 - 1.57 (m), 1.34 (s), 0.62 - 0.52 (m), 0.29 - 0.23 (m), 0.22 - 0.16 (m). MS (m/z) 870.2 [M+H]+.
Ejemplo 81
Figure imgf000115_0001
Sintesis de 1-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)etanona (81A) A una solucion de 1-(1H-imidazol-2-il)etanona (0,31 g, 2,79 mmol) en DMF (3 ml) se anadio carbonato de cesio (1,82 g, 5,59 mmol) seguido de terc-butil(2-yodoetoxi)dimetilsilano (0,8 g, 2,79 mmol). Despues de agitar durante la noche a 40° C, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua, seguido de salmuera. La capa organica se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El producto se purifico por cromatografia en gel de silice para dar el compuesto del titulo 81A. MS (m/z) 269,9 [M+H]+ .
Sintesis de 2-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)but-3-in-2-ol (81B): A una solucion en agitacion de etinilmagnesio 0,5 M Se anadio gota a gota bromuro en THF (2,4 ml) a 0° C una solucion de 1-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)etanona en 2-MeTHF (7 ml). La reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1,5 horas. La mezcla resultante se vertio en una mezcla de hielo y cloruro de amonio 4.0M. La capa organica se diluyo con MeTHF, se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El producto se purifico por cromatografia en gel de silice para dar el compuesto del titulo 81B. MS (m/z) 295.2 [M+H]+ .
Sintesis de metanosulfonato de 2-(2-(2-hidtoxibut-3-in-2-il)-1H-imidazol-1-il)etilo (81C): A una solucion de 81B (90 mg, 0,31 mmol) en THF (1,5 ml) se anadio TBAF 1,0 M en THF (0,32 ml). Despues de agitar durante 30 minutos, se anadio 1-(metilsulfonil)-1H-imidazol (44,61 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se sonico hasta que la solucion se volvio homogenea. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se concentro y el producto se purifico por cromatografia en gel de silice para dar el compuesto del titulo 81C. MS (m/z)259,5 [M+H]+ .
Sintesis de 8-etinil-8-metil-6,8-dihidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazina (81D): A una solucion de 81C (27 mg, 0., mmol) en THF (1 ml)se anadio hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 5,4 mg, 0,14 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la reaccion se diluyo con metanol (1 ml), el solido se cargo en gel de silice y se purifico por cromatografia en gel de silice para dar el compuesto del titulo 81D. MS (m/z) 163,1 [M+H]+ .
Sintesis de N-((S)-1-(6-(3-(1H-imidazol-1-il)-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (81E): se preparo el compuesto del titulo (81E) como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 79B del Ejemplo 79 utilizando 8-etinil-8-metil-6,8-dihidro-5H-imidazo[2,1-c] [1,4]oxazina. 1H NMR (400 MHz, cd3od) 6 7.90 - 7.82 (m), 7.16 (s), 6.98 - 6.91 (m), 6.91 - 6.78 (m), 6.42 - 6.33 (m), 6.27 (dd), 6.04 - 5.70 (m), 5.66 - 5.51 (m), 4.51 - 4.43 (m), 4.21- 4.11 (m), 3.91 (s), 3.87 (d), 3.83 - 3.71 (m), 3.69 - 3.52 (m), 2.44 (s), 2.41 (s), 2.36 - 2.26 (m), 2.22 - 2.11 (m), 2.04 (s), 1.70 - 1.58 (m), 1.33 (s), 0.63 - 0.52 (m), 0.29 -0.23 (m), 0.22 -0.16 (m). MS (m/z) 916.3 [M+H]+.
Ejemplo 82
Figure imgf000116_0001
Smtesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-mdazol-7-il)-6-((8-metil-6,8-dihidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (82)): El compuesto del titulo (82) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 80 del Ejemplo 80 utilizando 8-etinil-8-metil-6,8-dihidro-5H-imidazo[2,1-c] [1,4]oxazina. 1H NMR (400 MHz, cd3od) 6 7.99 - 7.92 (m), 7.16 (s), 6.98 - 6.90 (m), 6.90 - 6.78 (m), 6.42 - 6.33 (m), 6.29 - 6.24 (m), 6.01 - 5.91 (m), 5.86 - 5.78 (m), 5.65 - 5.51 (m), 4.47 (d), 4.21 - 4.11 (m), 3.99 - 3.86 (m), 3.84 - 3.71 (m), 3.68 - 3.52 (m), 2.44 (s), 2.41 (s), 2.36 -2.27 (m), 2.24 -2.13 (m), 2.04 (s), 1.76 - 1.60 (m), 1.33 (s), 0.65 - 0.55 (m), 0.33 -0.28 (m), 0.25 -0.20 (m). MS (m/z) 898.2 [M+H]+.
Ejemplo 83
Figure imgf000116_0002
Smtesis de (S)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((2-hidroxietil)amino)-2-metilpropan-2-ol (83A): Una solucion de (S)-terc-butildimetilo((2-metiloxiran-2-il)metoxi)silano (0,198 g, 0,97 mmol) en THF (1 ml) se trato con etanolamina (0,58 ml, 9,7 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de la reaccion se concentro, se disolvio en Me-THF y luego se lavo con salmuera. La fase organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo. MS (m/z) 264.3 [M+H]+.
Smtesis de (S)-terc-butil(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropil)(2-hidroxietil)carbamato (83B): se disolvio el material bruto 83A (~0.7 mmol) en acetonitrilo y se trato con anWdrido de Boc durante 1 hora a temperatura ambiente. La reaccion se concentro y el material bruto se purifico mediante gel de sflice para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 6 3.76-3.73 (m, 3H), 3.44-3.41 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6 H).
Smtesis de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metilmorfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butilo (83C): se trato una solucion de 83B (0,12 g, 0,34 mmol) en tolueno. PPh3 (0,10 g, 0,4 mmol) seguido de una solucion en tolueno de azodicarboxilato de diisopropilo (0,08 g, 0,4 mmol) en tolueno (1 ml) anadida gota a gota. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de la reaccion se vertio en salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El material bruto se purifico mediante cromatografia en gel de sflice para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 6 3.72-3.15 (m, 8 H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6 H).
Smtesis de 2-(hidroximetil)-2-metilmorfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butilo (83D): se trato una solucion de 83C (0,59 g, 1,7 mmol) en THF con TBAF (3,42 mmol, 1 M en THF) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reaccion se vertio en una solucion saturada de cloruro de amonio y el producto se extrajo con eter etilico, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para dar el compuesto del titulo bruto que se uso como esta para el paso siguiente.
Smtesis de 2-formil-2-metilmorfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butilo (83E): una solucion de 83C se trato en bruto (0,39 g, 1,7 mmol) en DCM (10 ml) con reactivo de Dess-Martin (1,0 g, 2,3 mmol) luego se agito atemperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reaccion se vertio en eter etilico, se lavo dos veces con una solucion de bicarbonato de sodio saturada y luego salmuera. La fase organica se separo luego, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El material bruto se purifico mediante cromatogratia en gel de sflice para dar el compuesto del titulo. 11H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 6 1H NMR (400 MHz, cdcl3) 6 9.55 (s, 1H), 4.10- 4.03 (m, 1H), 3.83, 3.80- 3.63 (m, 3H), 3.07- 3.00 (m, 1H), 2.89-2.85 (d, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.14 (s, 3H).
Smtesis de 2-formil-2-metilmorfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butilo (83F): una solucion de 83E en bruto (0,78 g, 3,4 mmol) se trato en MeOH (10 ml) con carbonato de potasio (4,7 g , 34 mmol), se enfrio a 0° C, seguido de la adicion de dimetil-1-diazo-2-oxopropilfosfonato (0,78 g, 4 mmol). Se permitio que la reaccion alcanzase lentamente la temperatura ambiente y se agito durante 16 h. La mezcla de la reaccion se filtro luego a traves de Celite, el filtrado se lavo dos veces con agua, luego se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El material bruto se purifico mediante cromatogratia en gel de sflice para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 6 1H NMR (400 MHz, cdcl3) 6 4.14-4.00 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 3H).
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(((R)-2-metilmorfolin)2-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (83G): el compuesto del titulo (83G) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis de compuesto 43G del Ejemplo 43 utilizando 2-formil-2-metilmorfolina-4-carboxilato de (S) -terc-butilo en lugar de 2-etinilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, metanold4) 6 8.74-8.69 (m, 1H), 7.86 - 7.60 (m, 2H), 7.32 - 7.02 (m, 2H), 6 . 8 8 - 6.59 (m, 1H), 6.48 - 6.33 (m, 3H), 5.38 - 4.91 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 2H), 4.48-4.30 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.26--3.23 (m, 5H), 3.12 -2.92 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 3H), 1.59-1.29 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 1H). MS (m/z) 879.3 [M+H]+
Ejemplo 84
Figure imgf000117_0001
Sintesis de N-((S)-1-(3-(4-doro-1-metN-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(((R)-2-metNmorfoNn)2-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-N)acetamida (84): el compuesto del titulo (84) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis de compuesto 60D del Ejemplo 60 utilizando 2-etinilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 3-(2-metilbut-3-in-2-il)oxazolidin-2-ona. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 6 8.64-8.62 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 6.85 - 6.54 (m, 2H), 6.44 - 6.32 (m, 2H), 5.32 - 4.96 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.11 -4.06 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.26--3.23 (m, 5H), 3.02 -2.97 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 1H). MS (m/z) 861.2 [M+H]+.
Ejemplo 85
Figure imgf000118_0001
Sintesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(((R)-4-etil-2-metilmorfolin-2-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (85): Al vial de reaccion que contenia 84(14 mg, 0,016 mmol) en DCM (0,25 ml) y acido acetico (0,25 ml) se anadio acetaldehido (4 mg, 0,08 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (10 mg, 0,048 mmol). La mezcla de la reaccion se agito durante 2 horas atemperatura ambiente, se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa, eluyendo con 5-100% de acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA. Las fracciones que contenian el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar la sal TFA del compuesto del titulo 85.1H NMR (400 MHz, metanol-c^) 6 8.63-8.61 (m, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.26 - 7.07 (m, 2H), 6.85 - 6.54 (m, 2H), 6.44 - 6.32 (m, 2H), 5.35 - 4.97 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 5H), 3.26 - -3.12 (m, 6 H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 4H), 1.03-1.01 (m, 1H). MS (m/z) 889.3 [M+H]+.
Ejemplo 86
Figure imgf000118_0002
Sintesis de N-((S)-1-(6-(((R)-4-acetil-2-metilmorfolin-2-il)etinil)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido))-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (86): el vial de reaccion que contenia 84 (14 mg, 0,016 mmol) en DCM (1 ml) se trato con cloruro de acetilo (0,05 mg, 0,048 mmol). La mezcla de la reaccion se agito durante 0,5 h a temperatura ambiente. La reaccion se concentro, se disolvio en metanol (1 ml) y se trato con carbonato de potasio solido (0,1 mmol) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reaccion se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 5-100% en agua con 0,1% de TFA. Las fracciones que conternan el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar la sal de TFA del compuesto del titulo 86. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 6 8.6 8 -8 . 6 6 (m, 1H), 7.81 - 7.49 (m, 2H), 7.27 - 7.00 (m, 1H), 6.93 - 6.52 (m, 2H), 6.51 - 6.32 (m, 3H), 5.36 - 4.92 (m, 1H), 4.82 - 4.59 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.03 -2.79 (m, 3H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.34 -2.14 (m, 3H), 2.00 - 1.56 (m, 3H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 1H). MS (m/z) 903.2 [M+H]+.
Ejemplo 87
Figure imgf000119_0001
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(((R)-4-isopropil)2-metilmorfolin-2-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (87): el compuesto del titulo (87) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 85 del Ejemplo 85 utilizando acetona en lugar de acetaldehfdo y cianoborohidruro de sodio en lugar de triacetoxiborohidruro de sodio. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 6 8.65-8.61 (m, 1H), 7.87 - 7.60 (m, 2H), 7.30 - 7.01 (m, 1H), 6.89 - 6.50 (m, 2H), 6.47-6.37 (m, 3H), 5.42 - 4.92 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 4H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 3H), 1.46 (dd, 6 H), 1.38-1.37 (m, 1H), 1.16 -0.95 (m, 1H). MS (m/z) 903.3 [M+H]+
Ejemplo 88
Figure imgf000120_0001
Smtesis de (3bS,4aR)-5-(metoxiirietoxi)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxamida (88A): se disolvio (3bS, 4aR)-etil-5-(metoximetoxi)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxilato (7,49 g, 29,7 mmol) en amoniaco 7N en metanol (20 ml). La solucion se calento a 145° C en una bomba de metal durante la noche. Despues de enfriarse, los volatiles se Sintesis de 2-((5-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)piridin-2-il)etinil)-2-metilmorfolina-4-carboxilato de (R) -terc-butilo (88I): A 43D (60 mg, 0,096 mmol) en DMF (0,5 ml) se anadio (R)-terc-butil-2-etinil-2-metilmorfolina-4-carboxilato (27 mg, 0,12 mmol), dietilamina (0,1 ml, 0,96 mmol), CuI (1 , 8 mg, 0,01 mmol) y PdCl2[P(Ph)3]2 (7 mg, 0,01 mmol). Los contenidos se lavaron con gas argon durante 5-10 min se sellaron y se calentaron en un reactor de MW a 125° C durante 20 min. La mezcla de la reaccion se vertio en salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para dar el compuesto del titulo.881. Este material se uso para el paso siguiente sin purificacion adicional. MS (m/z) 811.0 [M+H]+
Sintesis de 2-((6-((S)-1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etinil)-2-metilmorfolina-4-carboxilato de (R) -terc-butilo (88J): al vial de reaccion que contenia 881 (78 mg, 0,09 mmol) en etanol (5 ml) Se anadio hidroxido de litio (0,48 ml, 2M). Los contenidos se sellaron y se calentaron en un reactor de MW a 130° C durante 10 min. La mezcla de la reaccion se acidifico con HCl 2 M, se concentro, se disolvio en acetato de etilo y la fase organica se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para dar el compuesto del titulo 88J.
Este material se uso para el paso siguiente sin purificacion adicional. MS (m /z) 717.1 [M+H]+
Sintesis de 2-((5-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((S)-1-(2)-((3bS,4aR)-3-ciano-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-2-il)etinil)-2-metilmorfolina-4-carboxilato de (R) -terc-butilo (88K): a una solucion de 88J (0,09 mmol asumiendo 100% de pureza) en DMF (0,5 ml) se anadio trietilamina (0,012 ml, 0,08 mmol), seguido de acido 2-((3bS,4aR)-3-ciano-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetico (20 mg, 0,08 mmol) y HATU (32 mg, 0,08 mmol). Despues de agitar durante 30 minutos, la mezcla de la reaccion se vertio en salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para dar el compuesto del titulo 88K. Este material se uso para el paso siguiente sin purificacion adicional. MS (m/ z) 936.0 [M+H]+
Sintesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(((R)-2-metilmorfolin)2-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-ciano-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (88L): a una solucion de 88K (-0 ,09 mmol) en DCM (1 ml) se anadio TFA puro (1 ml). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Despues de agitarse, la mezcla de la reaccion se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenian el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar el producto 88L. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 6 8.77 (bs, 1H), 7.93 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 6.95 (m, 1H), 6.79 (td, 1H), 6.54 -6.29 (m, 2H), 5.37 - 4.95 (m, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 2H), 4.50 -4.34 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.34-3.32 (m, 3H), 3.26-3.24 (3H), 3.22-3.12 (m 2H), 3.18 - 2.93 (m, 1H), 2.52 (b, 2H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H).MS (m/z) 836.2 [M+H]+.
Ejemplo 89
Figure imgf000122_0001
Sintesis de 2-metil-1-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-imidazol (89A): Una solucion de acetato de 2-metilbut-3-in-2-ilo (160 mg, 1.27 mmol)), 2-metilimidazol (156 mg, 1,9 mmol), cloruro de cobre(I) (13 mg, 0,13 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,9 mmol) en DMF (0,5 ml) se desgasifico con argon. La mezcla se calento en un reactor de microondas a 125° C durante 10 minutos. El solvente se elimino a vacio y el producto se purifico por cromatografia en gel de silice para dar el compuesto del titulo 89A. MS (m/z) 149,0 [M+H]+ .
Sintesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((8-metil-6,8-dihidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (89B)):
El compuesto del titulo (89B) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la srntesis del compuesto 80 del Ejemplo 80 utilizando 2-metil-1-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-imidazol.
1H NMR (400 MHz, cdsod) 6 8.69 - 8.59 (m), 7.84 (d), 7.80 - 7.75 (m), 7.71 - 7.61 (m), 7.59 - 7.51 (m), 7.20 (q), 7.10 (d), 6.85 - 6.46 (m), 6.45 - 6.34 (m), 5.33 - 5.24 (m), 5.04 - 4.95 (m), 4.73 (s), 4.69 (d), 3.33 (s), 3.25 (s), 3.23 (s), 3.17 - 3.11 (m), 3.09 (s), 3.07 (s), 3.04 - 2.94 (m), 2.52 - 2.39 (m), 2.16 (s), 1.44 - 1.33 (m), 1.09 - 1.04 (m), 1.01 - 0.96 (m). MS (m/z) 884.4 [M+H]+.
Ejemplo 90
Figure imgf000123_0001
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (90): El compuesto del titulo (90) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la srntesis del compuesto 79B del Ejemplo 79 utilizando 2-metil-1-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-imidazol. 1H NMR (400 MHz, cd3od) 6 8.78 - 8 . 6 8 (m), 7.84 (d), 7.82 -7.74 (m), 7.73 - 7.59 (m), 7.60 -7.51 (m), 7.25 -7.15 (m), 7.10 (d), 6.82 - 6.73 (m), 6 . 6 8 -6.60 (m), 6.50 -6.45 (m), 6.45 - 6.34 (m), 5.32 - 5.23 (m), 5.04 - 4.94 (m), 4.80 - 4.67 (m), 3.32 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.18 - 3.11 (m), 3.09 (s), 3.07 (s), 3.06 - 2.94 (m), 2.57 - 2.410 (m), 2.16 (s), 1.46 - 1.35 (m), 1.15 - 1.08 (m), 1.08 - 0.99 (m). MS (m/z) 902.3 [M+H]+.
Ejemplo 91
Figure imgf000124_0001
Smtesis de 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (91A): A una suspension de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo (1,93 ml, 15,1 mmol) y acido tricloroisocianurico (3,52 g, 15,1 mmol) en diclorometano (30 ml) se anadio TEMPO (50 mg, 0,3 mmol) a 0° C. La reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. La mezcla se filtro y el filtrado se lavo con bicarbonato de sodio 1 M (30 ml), seguido de HCl 1 M (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa organica se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se llevo al paso siguiente sin purificacion adicional.
Smtesis de 2-(1H-imidazol-2-il)-2-metilpropanoato de metilo (91B): En una solucion de 91A (1,96 g, 15,1 mmol, asumiendo una pureza del 100%) en metanol (10 ml) se agrego hidroxido de amonio concentrado (3,2 ml) a 0° C. La solucion resultante se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente y se anadio gota a gota una mezcla de glioxal al 40% en agua (40%, 2,19 g, 15,1 mmol) y metanol (5 ml) durante 2 horas. La reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se concentro, se diluyo con MeTHF (30 ml) y se lavo con salmuera (30 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con MeTHF (30 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. El producto bruto se suspendio en EtOAc: hexanos (2:1)y se filtro para dar el compuesto del titulo 91B. MS (m/z) 169.1 [M+H]+.
Smtesis de 2-(1H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (91C): A una solucion de 91B (510 mg, 3,03 mmol) en THF ( 8 ml) y metanol (2 ml) se anadio en porciones borohidruro de sodio (229,43 mg, 6,06 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro al vado, se extrajo dos veces con MeTHF (20 ml) y salmuera (20 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. El producto bruto se diluyo con diclorometano (5 ml) y el precipitado se filtro para dar 9lC. El producto restante en el filtrado se purifico por cromatografia en gel de sflice y se combino con el precipitado para dar el compuesto del titulo 91C. MS (m /z) 141.1 [M+H]+ .
Smtesis de 2-(1H-imidazol-2-il)-2-metilpropanal (91D): A una solucion de 91C (140 mg, 1,0 mmol) en THF (4 ml) se anadio periodinano de Dess-Martin (467 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion se concentro al vado, se diluyo con 2MeTHF (10 ml) y se lavo con bicarbonato de sodio 1,0 M (10 ml) y agua (10 ml). Los precipitados se filtraron a traves de celite, la capa organica se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vado. El producto se purifico por cromatografia en gel de sflice para dar el compuesto del fitulo 91D. MS (m/z) 139.1 [M+H]+ .
Smtesis de 2-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-imidazol (91E): A una solucion de 91D (80 mg, 0,58 mmol) en metanol (3 ml) se le anadio carbonato de potasio (80 mg , 0,58 mmol) seguido de una adicion gota a gota de dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (122 mg, 0,64 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se filtro a traves de celite y se concentro al vado. El material bruto se recogio en metanol, el solido se cargo en sflice y se purifico por cromatografia en gel de sflice para dar el compuesto del fitulo 91E. MS (m/z) 135.1 [M+H]+.
Smtesis de N-((S)-1-(6-(3-(1H-imidazol-2-il)-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (91F): se preparo el compuesto del fitulo (91F) como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 80 del Ejemplo 80 utilizando 2-(2-metilbut-3-in-2-il) -1H-imidazol. 1H NMR (400 MHz, cdsod) 6 7.72 - 7.64 (m), 7.63 - 7.54 (m), 7.20 -7.14 (m), 7.08 - 6.97 (m), 6.90 - 6.51 (m), 6.43 - 6.32 (m), 5.34 - 5.26 (m), 5.00 - 4.92 (m), 4.80 - 4.64 (m), 3.32 (s), 3.25 (s), 3.22 (s), 3.17 - 3.06 (m), 3.04 - 2.93 (m), 2.52 - 2.36 (m), 1.81 (s), 1.43 - 1.31 (m), 1.10 - 1.04 (m), 1.04 -0.97 (m). MS (m/z) 870.4 [M+H]+.
Ejemplo 92
Figure imgf000125_0001
Smtesis de 1-metil-2-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-imidazol (92A): Una solucion de 91E (10,4 mg, 0,08 mmol), carbonato de cesio (30 mg, 0,09 m mol), y yodometano (0,01 ml, 0,12 mmol) se agito en DMF (0,2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con 2MeTHF y salmuera. La capa organica se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vado para dar el compuesto del fitulo 91E. El producto bruto se llevo al paso siguiente sin purificacion adicional. MS (m/z) 149.1 [M+H]+ .
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (92B): el compuesto del fitulo (92B) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 80 del Ejemplo 80, utilizando 1-metil-2-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-imidazol. 1H NMR (400 MHz, cd3od) 6 7.66 (m), 7.59 - 7.52 (m), 7.21 - 7.14 (m), 7.12 - 7.07 (m), 6.91 - 6.87 (m), 6.84 - 6.34 (m), 5.27 (dd), 4.97 (t), 4.79 - 4.56 (m), 4.07 (s), 4.05 (s), 3.33 (s), 3.27 -3.17 (m), 3.18 -3.08 (m), 3.03 -2.91 (m), 2.50 -2.33 (m), 1.84 (s), 1.54 (d), 1.42 - 1.20 (m), 1.10 -1.04 (m), 1.03 - 0.96 (m). MS (m/z) 884.3 [M+H]+.
Ejemplo 93
Figure imgf000126_0001
Smtesis de (1-(5-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S) -terc-butilo (93A): a una solucion agitada de tBuONO (0,15 ml, 1,24 mmol) y CuBr2 (275,9 mg, 1,24 mmol) en MeCN (5 ml) a 0° C se anadio (1-(5-amino-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S) -terc-butilo (500,0 mg, 0,82 mmol). La suspension se calento a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, la mezcla de la reaccion se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vado y se purificaron mediante cromatograffa en columna de gel de silice para dar el compuesto del tftulo 93A. MS (m/z) 668.85, 670.30 [M+H]+.
Smtesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-bromopiridin-3-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (93B): a una solucion de (1-(5-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S) -terc-butilo (93A, 359,6 mg, 0,54 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le anadio HCl (4M en 1,4-dioxano, 1,34 ml, 5,4 mmol). La mezcla de la reaccion se calento a 35° C durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla de la reaccion se concentro al vado, se recogio en DCM y se agito con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa organica se recogio y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron, se concentraron al vado para dar el compuesto del tftulo 93B que se uso sin purificacion adicional. MS (m/z) 570.18, 572.02 [M+H]+.
Smtesis de N-((S)-1-(5-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (93C): A una solucion de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-bromopiridin-3-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (93B, 305,9 mg, 0,54 mmol) en MeCN (9 ml) se anadio trietilamina (0,08 ml, 0,56 mmol) seguido de una adicion lenta y en porciones de 2,5-dioxopirrolidin-1-il2-((3bS,4aR)-3-Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato (203,3 mg, 0,56 mmol). Una vez completada la adicion, la mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de la reaccion se concentro al vado y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para dar el compuesto del titulo 93C. MS (m/z) 816.16, 818.06 [M+H]+ .
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (93D): se suspendieron N-((S)-1-(5-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (93C, 20 mg, 0,024 mmol), 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (7,3 mg , 0.029 mmol), Pd(PPh3)4 (1,4 mg, 0,0012 mmol) y K 2CO3 (1 0 , 2 mg, 0,073 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (0,2 ml) y agua (0,05 ml). La mezcla de la reaccion se desgasifico con argon durante 60 segundos, luego se calento a 120° C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Despues de enfriarse, la mezcla de la reaccion se filtro y se concentro al vado. El residuo bruto se tomo en DMF, se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo 93D como una mezcla de atropisomeros. 1H NMR (400 MHz, Metanol-c^ 6 9.08 - 9.02 (m), 8.37 - 8.31 (m), 8.27 - 8.22 (m), 8.12 (s), 8.11 (s), 8.05 - 8.02 (m), 7.96 - 7.86 (m), 7.20 (q), 7.10 - 7.03 (m), 6.89 - 6.53 (m), 6.47 - 6.35 (m), 5.71 - 5.49 (m), 5.32 - 5.23 (m), 5.10 - 5.03 (m), 5.01 - 4.92 (m), 4.78 (s), 4.75 - 4.72 (m), 4.01 - 3.87 (m), 3.37 (s), 3.26 (s), 3.24 (s), 3.22 - 3.11 (m), 3.08 -2.93 (m), 2.54 -2.35 (m), 1.49 - 1.32 (m), 1.14 -0.98 (m). MS (m/z) 860.17 [M+H]+.
Ejemplo 94
Figure imgf000127_0001
Smtesis de N-((S)-1 -(6-((-((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropil)etinil)-3-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bs,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (94A): el compuesto del titulo (94A) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 60D del Ejemplo 60 utilizando tercbutil((1-etinilciclopropil)metoxi)difenilsilanoinalugarde3-(2-metilbut-3-in-2-il)oxazolidin-2-ona. MS (m/z) 1070.0 [M+H]+
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((1-(hidroximetil)ciclopropil)etinilo)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (94B): A una solucion de 94B (21 mg, 0,02 mmol) en THF (1 ml) se anadio TBAF (0,037 ml, 1M). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Despues de agitarse, la mezcla de la reaccion se concentro, se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa, eluyendo con 5-100% de acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA. Las fracciones que conternan el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar la sal de TFA del producto 94B. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 6 8.59 (bs, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.23 - 6.98 (m, 1H), 6.90 - 6.50 (m, 2H), 6.46 - 6.21 (m, 3H), 5.34-4.94 (m, 1H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.04 -2.81 (m, 2H), 2.45 (bs, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.11-1.10 (m, 1H), 1.14 -1.08 (m, 3H). MS (m/z) 832.1 [M+H]+.
Ejemplo 95
Figure imgf000128_0001
Smtesis de 3,3-difluoro-1-((trimetilsilil) etinil)ciclobutanol (95A): se disolvio trimetilsililacetileno (2 ml, 0,01 mol) en THF (15 ml) y se enfrio a -78° C. Se anadio gota a gota nBuLi 1,6 M en hexanos (9,43 ml) y se agito 20 min a -78° C. Este se transfirio mediante una canula a una solucion enfriada (0° C) de CeCl3 (3,53 g, 14,33 mmol) en THF (20 ml). La suspension se agito 20 min a 0° C y luego se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 4 h. Despues de volver a enfriar a 0° C, se anadio una solucion de 3,3-difluorociclobutano (2200 mg, 0,02 mol) en THF ( 8 ml) al reactivo de organocerio. La reaccion se agito a 0° C durante 30 min. La reaccion se neutralizo con la adicion de una solucion de NH4Cl acuoso saturado. La reaccion se dividio entre EtOAc y H2.O. La solucion bifasica se filtro sobre celite. Los compuestos organicos se separaron, se lavaron, se secaron y los solventes se eliminaron al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre sflice para proporcionar el producto deseado. 1H NMR(400 MHz, cloroformo- d) 6 2.88 (ddd, 2H), 2.78-2.56(m, 2H), 0.13--0.14 (m, 9H).
Smtesis de 1-etinil-3,3-difluorociclobutanol (95B): Al compuesto 95A (455 mg, 2,23 mmol) en eter (10 ml) a 10° C se le anadio TBAF (2,23 ml, 1 M en THF). La reaccion se agito 5 min y despues se cargo directamente en una columna de SiO2 y se purifico por cromatografia en columna. TLC: 3: 1 H/EA, rf 0.35, tincion con KMnO4.
Smtesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (95C): el compuesto del fitulo (95C) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 881 del Ejemplo 88 utilizando 1-etinil-3,3-difluorociclobutanol (95B). MS (m/z) 718.1 [M+H]+ .
Smtesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-3-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (95D): El compuesto del fitulo (95D) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 88J del Ejemplo 8 8 utilizando 95C. MS (m/z) 622.1 [M+H]+ .
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (95E): el compuesto del fitulo (95E) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 95D y acido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetico.
1H NMR (400 MHz, M e ta n o d 6 7.72 (dd), 7.57 (dd), 7.17 (d), 7.07 (d), 6 . 8 8 - 6.50 (m), 6.48 - 6.31 (m), 5.33 - 5.22 (m), 4.98 (t), 4.77 - 4.61 (m), 3.51 - 3.45 (m), 3.30 (p), 3.27 - 3.07 (m), 3.07 - 2.88 (m), 2.45 (ddt), 1.38 (p), 1.27 (s), 1.05 (d). MS (m/z) 868.3 [M+H]+.
Ejemplo 96
Figure imgf000129_0001
Smtesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-M)-6-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenN)etN)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (96): el compuesto del titulo (96) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 60D del Ejemplo 60 utilizando etinilciclopropano en lugar de 3-(2-metilbut-3-in-2-il) oxazolidin-2-ona. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 6 7.64 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.23 - 6.99 (m, 1H), 6.89 - 6.52 (m, 2H), 6.45 -6.26 (m, 3H), 5.34 - 4.88 (m, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 2H), 3.30 (d, 3H), 3.24 (d, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.45 (ddd, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 1H), 1.38 (d, 1H), 1.09 - 0.92 (m, 3H), 0.89 (dt, 2H). MS (m/z) 802.2 [M+H]+ Ejemplo 97
Figure imgf000129_0002
Smtesis de 4-((5-(4-doro-1-metN-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((S)-1-(2)-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-2-il)etinil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de (R)-terc-butilo (97A): el compuesto del tttulo (97A) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 60D del Ejemplo 60 utilizando 4-etinil-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (R)-terc-butilo en lugar de 3-(2-metilbut-3-in-2-il)oxazolidina-2-ona. MS (m/z) 961.0 [M+H]+
Smtesis de N-((S)-1-(6-((R)-3-amino-4-hidroxibut-1-in-1-il)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hcidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (97B): A una solucion de 97B (35 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se anadio TFA (1 ml). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Despues de agitar, la mezcla de la reaccion se concentro, se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa. Las fracciones que conternan el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar el producto 94B. MS (m/z) 821.3 [M+H]+ .
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(((R)-2-oxooxazolidina)4-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (97C): A una solucion de 97C (15 mg, 0,02 mmol) en DCM (1 ml) enfriada a 0° C se anadio trietilamina ( 6 mg, 0,06 mmol) seguido de trifosgeno ( 6 mg, 0,02 mmol). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Despues de agitarse, la mezcla de la reaccion se concentro, se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa. Las fracciones que conternan el producto se agruparon y se liofilizaron para proporcionar el producto 97C. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 6 7.71 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1 H), 7.21 -7.06 (m, 2H), 6.76 -6.63 (m, 1H), 6.45 - 6.31 (m, 2H), 5.28- 4.98 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.36 m- 3.29 (m, 3H), 3.24 (m, 3H), 3.15-2.90 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 7H), 1.15 -1.01 (m, 1H). MS (m/z) 847.1 [M+H]+.
Ejemplo 98
Figure imgf000130_0001
Smtesis de 4-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (98A): la semicarbazida se sintetizo de acuerdo con el procedimiento de la bibliografia (Tetrahedron Letters, 2006, 6743-6746). 1H NMR (400 MHz, Acetonitriloe-d3) 6 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).. El alquino terminal se sintetizo de acuerdo con el procedimiento de la bibliografia (Tetrahedron Letters, 2006, 6743-6746). MS (m/z) 151.98 [M+H]+
Smtesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (98B): el compuesto del fitulo (98B) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 881 del Ejemplo 88 utilizando 98A.
Smtesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(5-oxo-1H-1,2),4-triazol-4(5H)-il)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-doro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (98C): El compuesto del titulo (98C) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 88J del Ejemplo 88 utilizando 98B.
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (98D): el compuesto del titulo (98D) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 93C del Ejemplo 93 utilizando 98C. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 8.95 - 8.60 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (d, 3H), 7.83 - 7.50 (m, 3H), 7.28 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.50 (m, 3H), 6.52 - 6.26 (m, 4H), 5.43 - 4.92 (m, 1H), 4.80 - 4.63 (m, 4H), 3.24 (d, 5H), 3.14 (dd, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.45 (d, 3H), 2.02 (d, 8 H), 1.97 -1.81 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.12 -0.92 (m, 2H). MS (m/z) 887.13[M+H]+.
Ejemplo 99
Figure imgf000131_0001
Smtesis de (S)-N-(7-(5-amino-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinilo)piridin-3-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (99B): el compuesto del titulo (99B) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 95C del Ejemplo 95 utilizando 99A. MS (m/z) 637.0[M+H]+.
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (99C): el compuesto del titulo (99C) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 99B y acido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetico. MS (m/z) 883.0 [M+H]+.
Ejemplo 100
Figure imgf000132_0001
Srntesis de N-((S)-1-(5-amino-3-(4-doro-1-metN-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-N)-6-((3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-N)acetamida (100): el compuesto del titulo (100) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para el smtesis del compuesto 99B del Ejemplo 99 utilizando acido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-N)acetico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 6 7.11 (d, 1H), 6.98 (dd, 2H), 6.85 - 6.70 (m, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.41 - 6.31 (m, 2H), 6.23 (d, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (d, 6 H), 3.16 - 2.85 (m, 7H), 2.61- 2.42 (m, 3H), 1.41 (dt, 1H), 1.18 -0.98 (m, 1H). MS (m/z) 901.19 [M+H]+.
Ejemplo 101
Figure imgf000133_0001
Smtesis de 2,5-dioxopirrolidin-1-il2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato (101A): Una solucion de acido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetico (1,5 g, 5,68 mmol) y N-hidroxisuccinimida (0,98 g, 8,52 mmol) en acetonitrilo (10 ml)) se enfrio a 0° C. A la reaccion se le anadio piridina (1,56 ml) seguido de una adicion gota a gota de cloruro de tionilo (0,7 ml, 9,65 mmol). La reaccion se agito a 0° C durante 45 minutos. La reaccion se concentro al vacm, se recogio en diclorometano y se purifico por cromatograffa en gel de sflice para dar el compuesto del tttulo 101A . 1H NMR (400 MHz, Cloroformo- d) 56.62 (t, J = 54.7, 54.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.52 -2.42 (m, 2H), 1.42 -1.34 (m, 1H), 1.17 -1.10 (m, 1H).
Smtesis de (S)-N-((S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (101B): A una solucion de (S,Z)-N-((3,6-dibromopiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, 2,717 mmol) y Cu(OTf)2 (49,1 mg, 0,136) mmol) en DCM (10 ml) se anadio cloruro de 3-fluorobencil cinc (0,5 M en THF, 7,6 ml, 3,803 mmol) gota a gota durante 7 minutos a 0° C. La mezcla de la reaccion se agito a 0° C durante 1 hora, despues se neutralizo con NH4O acuoso saturado y se diluyo con EtOAc. La capa organica se recogio y la capa acuosa se extrajo un tiempo adicional con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se
Figure imgf000135_0001
S i n t e s i s d e N -( ( S ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( 3 , 3 - d i f l u o r o - 1 -h i d r o x i c i c l o b u t i l ) e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 3 b , 4 , 4 a , 5 -t e t r a h i d r o - 1 H - c i c l o p r o p a [ 3 , 4 ] c i c l o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t a m i d a ( 103 ) : e l c o m p u e s t o d e l t i t u l o ( 103 ) s e p r e p a r o d e a c u e r d o c o n e l m e t o d o p r e s e n t a d o p a r a l a s i n t e s i s d e l c o m p u e s t o 95E d e l E j e m p l o 9 5 u t i l i z a n d o 95D y a c i d o 2 -( ( 3 b S , 4 a R ) - 5 , 5 - d i f l u o r o - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 3 b , 4 , 4 a , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H - c i c l o p r o p a [ 3 , 4 ] c i c l o p e n t a [ 1 , 2 - c ] p i r a z o l - 1 - i l ) a c e t i c o . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , M e t a n o C 6 8 . 7 5 ( d , 1 H ) , 7 . 7 2 ( d d , 2 H ) , 7 . 5 7 ( d d , 2 H ) , 7 . 2 5 - 7 . 1 1 ( m , 1 H ) , 7 . 0 7 ( d , 1 H ) , 6 . 8 5 -6 . 5 1 ( m , 2 H ) , 6 . 3 9 ( d d , 4 H ) , 5 . 3 5 - 4 . 9 3 ( m , 1 H ) , 4 . 7 7 ( d , 2 H ) , 3 . 2 4 ( d , 6 H ) , 3 . 0 7 - 2 . 8 8 ( m , 5 H ) , 2 . 5 8 - 2 . 3 9 ( m , 1 H ) , 1 . 4 1 ( m , 2 H ) , 1 . 1 8 - 1 . 0 1 ( m , 2 H ) . M S ( m / z ) 8 8 6 . 1 4 [ M H ] .
Ejemplo 104
Figure imgf000136_0001
Sintesis de (S)-N-(1-(3-(4-doro-1-metN-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-N)-6-((3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (104):
El compuesto del titulo (104) se preparo de acuerdo con el metodo presentado para la sintesis del compuesto 95E del Ejemplo 95 utilizando 95D y acido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetico. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.84 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.00 - 6.53 (m, 3H), 6.51 - 6.26 (m, 3H), 5.39 - 4.88 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.27 - 3.11 (m, 7H), 3.07 -2.81 (m, 5H), 2.52 (dd, 8 H). MS (m/z) 906.15 [M+H]+.
Ejemplo 105
Figure imgf000137_0001
Smtesis de (1 -(3-bromo-6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (105A): se burbujeo argon a traves de una solucion de 1F (850 mg, 1,73 mmol), 95B (228,2 mg, 1,73 mmol), Pd(Cl2)(Ph3)2 (24,2 mg, 0,03 mmol), Cul (6 , 6 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (0,72 ml, 5,18 mmol) en MeTHF (5 ml) durante 1 minuto. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche, se lavo con agua, la capa organica se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vado. El producto se purifico por cromatograffa en gel de sflice para dar el compuesto del tftulo 105A. MS (m/z) 542.9 [M+H]+.
Smtesis de (1-(6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-ilo)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butil o(105B): se burbujeo argon a traves de una suspension de 105A (50 mg, 0,09 mmol), el 20B (48 mg, 0,13 mmol), y PdCl2(P(cy)3)2 (3,5 mg, 0,01 mmol) en dioxano (0.6 ml) y NaHCO3 1M (0,2 ml) durante 1 min. La mezcla se calento a 150° C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La solucion resultante se diluyo con EtOAc (5 ml) y se lavo con salmuera (5 ml). La capa organica se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro al va d o para dar el compuesto del tftulo 105B. El producto bruto se llevo al paso siguiente sin purificacion adicional. MS (m/z) 687.9 [M+H]+.
Smtesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (105C): el compuesto del tftulo (105C) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 101G del Ejemplo 101 utilizando el compuesto 105B. MS (m/z) 588.2 [M+H]+.
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (105D): El compuesto del tftulo (105D) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 102 del Ejemplo 102 utilizando el compuesto 105C. 1H NMR (400 MHz, M e tano l^) 58.79 - 8.70 (m), 7.88 - 7.79 (m), 7.76 -7.68 (m), 7.62 - 7.53 (m), 7.26 (d), 7.22 - 7.14 (m), 7.12 - 7.06 (m), 6.78 - 6.69 (m), 6 .6 6 - 6.56 (m), 6.55 - 6.51 (m), 6.37 - 6.26 (m), 5.35 - 5.26 (m), 5.05 - 4.96 (m), 4.84 - 4.71 (m), 3.33 (s), 3.28 - 3.07 (m), 3.03 - 2.84 (m), 2.57 - 2.40 (m), 1.47 - 1.35 (m), 1.17 -1.10 (m), 1.10 -1.03 (m). MS (m/z) 852.2 [M+H]+.
Ejemplo 106
Figure imgf000138_0001
Smtesis de (1 -(3-bromo-6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (106A): el compuesto del tftulo (106A) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 105b del Ejemplo 105 utilizando acido (3-carbamoil-4-fluorofenil)boronico. MS (m/z) 602.0 [M+H]+.
Smtesis de (S)-5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (106B): el compuesto del tftulo (106B) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 105C del Ejemplo 105 utilizando el compuesto 106A. MS (m/z) 502.0 [M+H]+ .
Smtesis de 5-(6-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)etinil)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridina-3-il)-2-fluorobenzamida (106C): El compuesto del tftulo (106C) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 101H del Ejemplo 101 utilizando el compuesto 106B. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 57.59 - 7.48 (m), 7.41 - 7.35 (m), 7.35 - 7.28 (m), 7.27 - 7.19 (m), 6.83 (s), 6.71 - 6.63 (m), 6.56 (s), 6.38 - 6.28 (m), 5.40 - 5.33 (m), 4.80 (s), 3.25 - 3.11 (m), 3.12 - 2.84 (m), 2.51 - 2.42 (m), 1.42 - 1.33 (m), 1.10 -1.03 (m). MS (m/z) 748.2 [M+H]+.
Ejemplo 107
Figure imgf000139_0001
Smtesis de 5-(6-((3,3-difluoro-1 -hidroxiciclobutil)etinil)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometM)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-N)acetamido)-2-(3,5-difiuorofenil)etil)pmdina-3-il)-2-fluorobenzamida (107): El compuesto del fftulo (107) se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 102 del Ejemplo 102 utilizando el compuesto 106B. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7.56 (d), 7.50 (d), 7.42 - 7.35 (m), 7.35 - 7.27 (m), 7.22 (dd), 6.72 - 6.61 (m), 6.40 - 6.30 (m), 5.43 - 5.31 (m), 3.26 - 3.11 (m), 3.11 - 3.00 (m), 3.00 - 2.83 (m), 2.58 - 2.42 (m), 1.46 - 1.34 (m), 1.15 - 1.06 (m). MS (m/z) 766.2 [M+H]+.
Ejemplo 108
Figure imgf000139_0002
Smtesis de 3-hidroxi-3-((trimetilsilil) etinil)ciclobutanocarbonitrilo (108B): a -78° C, se anadio n-BuLi (1,6 M en hexano, 3,8 ml) gota a gota a una solucion agitada de trimetilsililacetileno (0,99 ml, 7,0 mmol) en THF (4 ml) durante 3 minutos. La reaccion se agito durante 55 min a -78° C. Se anadio el compuesto 108A en 1 ml de THF. La reaccion se agito a -78° C durante 2 horas. La reaccion se neutralizo con una solucion de NH4Cl acuosa saturada, se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco con MgSO4 y se concentro. El producto bruto resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre silice para proporcionar el compuesto 108B.
Smtesis de 3-etinil-3-hidroxiciclobutanocarbonitrilo (108C): el Compuesto 108B (53,5 mg, 0,28 mmol) se disolvio en 1 ml de THF, luego se trato con TBAF (1M en THF, 0,33 ml, 0,33 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche, se vertio la reaccion en solucion de cloruro de amonio acuoso saturado, se extrajo con EtOAc, la capa organica se seco con MgSO4 y se concentro. El producto bruto resultante se purifico por cromatograffa en columna en silice para proporcionar el compuesto 108C.
S m t e s i s d e ( S ) - N -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 1 - m e t i l - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) - 1 H - i n d a z o l - 7 - i l ) - 6 -( ( 3 - c i a n o - 1 -h i d r o x i c i c l o b u t i l o ) e t i n i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 - ( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n M ) e t M ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o a c e t a m i d a (108D): s e d i s o l v i e r o n c o m p u e s t o 43D ( 7 5 m g , 0 , 1 2 m m o l ) y c o m p u e s t o 108C ( 5 4 u l , 0 , 3 9 m m o l ) e n D M F . S e a n a d i o d i e t i l a m i n a ( 1 2 5 u l , 1 , 2 1 m m o l ) s e g u i d o p o r C u l ( 1 6 m g , 0 , 0 8 m m o l ) y P D C H ( P P h 3)2 ( 5 9 m g , 0 , 0 8 m m o l ) . L a m e z c l a d e l a r e a c c i o n s e b u r b u j e o c o n N 2 d u r a n t e 1 m i n u t o . L a r e a c c i o n s e c a l e n t o e n m i c r o o n d a s a 1 5 0 ° C d u r a n t e 1 0 m i n u t o s . L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n E t O A c y s e l a v o c o n s a l m u e r a . L a c a p a o r g a n i c a s e s e c o c o n M g S O 4 y s e c o n c e n t r o . E l p r o d u c t o b r u t o r e s u l t a n t e s e p u r i f i c o p o r c r o m a t o g r a f f a e n c o l u m n a s o b r e s f l i c e ( 4 0 - 9 0 % d e E t O A c / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 108D c o m o u n a m e z c l a d e a t r o p i s o m e r o s . M S ( m / z ) 7 0 7 [ M H ] .
S m t e s i s d e ( S ) - N -( 7 -( 2 -( 1 - a m i n o - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 6 -( ( 3 - c i a n o - 1 - h i d r o x i c i c l o b u t i l ) e t i n i l ) p i r i d i n - 3 - i l o ) - 4 -c l o r o - 1 - m e t i l - 1 H - i n d a z o l - 3 - i l ) m e t a n o s u l f o n a m i d a (108E) : E l C o m p u e s t o 108D ( 2 8 m g , 0 , 0 4 m m o l ) s e d i s o l v i o e n E t O H . S e a n a d i o u n a s o l u c i o n a c u o s a 2 M d e h i d r o x i d o d e l i t i o ( 0 , 2 0 m l , 0 , 4 0 m m o l ) . L a m e z c l a d e l a r e a c c i o n s e a g i t o a 8 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . A l f i n a l i z a r , l a r e a c c i o n s e n e u t r a l i z o c o n H C l , s e d i l u y o c o n E t O A c y s e l a v o c o n N a H C O 3 a c u o s o . L a c a p a o r g a n i c a s e s e c o c o n M g S O 4 y s e c o n c e n t r o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o b r u t o 108E e n f o r m a d e u n a m e z c l a d e a t r o p i s o m e r o s . M S ( m / z ) 6 1 1 [ M H ] .
Figure imgf000140_0001
S m t e s i s d e a c i d o ( S ) -( 6 - b r o m o - 2 -( 1 -( ( t e r c - b u t o x i c a r b o n i l ) a m m o ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) p m d m - 3 - i l ) b o r o n i c o (109A): a l a s o l u c i o n d e l c o m p u e s t o 1F ( 6 , 2 g , 1 2 , 6 m m o l ) e n 2 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r a n o ( 2 5 m l ) s e a n a d i o g o t a a g o t a L i H M D S 1 M e n T H F ( 1 2 , 6 m l ) a 0 ° C . D e s p u e s d e a g i t a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 0 m i n u t o s , l a r e a c c i o n s e c o n c e n t r o a l v a d o , se d i s o l v i o e n t o l u e n o ( 3 0 m l ) , s e c o n c e n t r o a l v a d o y s e v o l v i o a d i s o l v e r e n 2 - M e T H F ( 2 5 m l ) . A l a s o l u c i o n r e s u l t a n t e s e l e a n a d i o b o r a t o d e t r i i s o p r o p i l o ( 7 , 1 1 m l , 3 7 , 8 m m o l ) a - 7 8 ° C , s e g u i d o d e l a a d i c i o n g o t a a g o t a d e n - b u t i l l i t i o 1 M e n h e x a n o s ( 2 0 m l ) d u r a n t e 1 5 m i n u t o s . D e s p u e s d e a g i t a r d u r a n t e 5 m i n u t o s , l a s r e a c c i o n e s s e c a l e n t a r o n g r a d u a l m e n t e a 0 ° C y s e n e u t r a l i z a r o n c o n N H 4C l a c u o s o ( 7 5 m l ) . S e a n a d i o 2 - M e T H F a d i c i o n a l ( 2 5 m l ) y l a c a p a o r g a n i c a s e s e c o c o n N a 2S O 4, s e f i l t r o , y s e c o n c e n t r o a l v a d o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o b r u t o 109A. M S (m/z) 4 5 7 [ M H ] .
S m t e s i s d e a c i d o ( S ) -( 2 -( 1 -( ( t e r c - b u t o x i c a r b o n i l ) a m i n o ) - 2 -( 3 , 5 - d i f l u o r o f e n i l ) e t i l ) - 6 -( ( 4 - h i d r o x i t e t r a h i d r o - 2 H -p i r a n - 4 - i l ) e t i n i l o ) p i r i d i n - 3 - i l ) b o r o n i c o (109B): e l c o m p u e s t o 109A ( 1 5 4 m g , 0 , 3 4 m m o l ) s e d i s o l v i o e n T H F d e s g a s i f i c a d o ( 1 , 7 m l ) , s e a n a d i e r o n T E A ( 0 , 1 4 m l ) y 4 - e t i n i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - o l ( 6 4 m g , 0 , 5 1 m m o l ) , s e g u i d o d e CuI (13 mg, 0,067 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (47 mg, 0,067 mmol). La reaccion se agito durante 30 minutes y luego se dividio entre EtOAc y agua. Los extractos organicos se separaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre sflice para proporcionar el compuesto 109B. MS (m /z) 503 [M+H]+.
Smtesis de (1-(3-(4-cloro-3-hidroxi-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (109C): se anadieron 7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-ol (91mg, 0,35 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,29 mmol), Pd (PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol) a un tubo de microondas. Se anadio el Compuesto 109B (29 mg, 0,058 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (2,5 ml) y se anadio agua (0,5 ml). La mezcla de la reaccion se burbujeo con N2 durante 2 minutos, se calento con microondas a 150° C durante 14 minutos. La reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con salmuera. Los extractos organicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto bruto 109C en forma de una mezcla de atropisomeros. MS (m/z) 639 [M+H]+ .
Smtesis de (S)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)piridin-3-yl)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-ol (109D): El compuesto 109D se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis del compuesto 3C del Ejemplo 3 utilizando el compuesto 109C. MS (m/z) 539 [M+H]-.
Smtesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-hidroxi-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (109E): el compuesto 109E se preparo como una mezcla de atropisomeros de acuerdo con el metodo presentado para la smtesis de compuesto l08F del Ejemplo 108 utilizando el compuesto 109C. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 6 7.68 (dd), 7.56 (dd), 7.30 (d), 7.20 - 6 .8 8 (m), 6.87 - 6.72 (m), 6.71 - 6.60 (m), 6.52 (d), 6.48 - 6.30 (m), 5.47 (s), 5.25 (q), 4.98 (dt), 4.75 - 4.64 (m), 3.97 - 3.87 (m), 3.79 - 3.68 (m), 3.30 (s), 3.09 (s), 3.05 - 2.83 (m), 2.55 - 2.41 (m), 2.13 - 2.01 (m), 1.99 (s), 1.87 (ddd), 1.80 - 1.71 (m), 1.48 -1.20 (m), 1.08 - 0.96 (m), 0.95 - 0.70 (m). MS (m/z) 785 [M+H]+.
Ejemplo 110
A continuacion se ilustran formas de dosificacion farmaceuticas representativas, que contienen un compuesto de formula I ("Compuesto X"), para su uso terapeutico o profilactico en humanos.
(i) Comprimido 1 mg/comprimido
Compuesto X'' 1 00 .0
Lactosa 77.5
Povidona 15.0
Croscarmelosa sodica 12 .0
Celulosa microcristalina 92.5
Estearato de magnesio 30
300.0
(ii) Comprimido 2 mg/comprimido
Compuesto X' 2 0 .0
Celulosa microcristalina 410.0
Almidon 50.0
Glicolato de almidon de sodio 15.0
Estearato de magnesio 50
500.0
(iii) Capsula mg/capsula
Compuesto X' 1 0 .0
Dioxido de silicio coloidal 1.5
Lactosa 465.5
Almidon Pregelatinizado 1 20 .0
Estearato de magnesio 30
600.0
(iv) Inyeccion 1 (1 mg/ml) mg/ml
Compuesto X' (forma de acido libre) 1.0
Fosfato de sodio dibasico 12.0
Fosfato de sodio monobasico 0.7
Cloruro de sodio 4.5
Solucion de hidroxido de sodio 1.0 N (ajuste de pH a 7.0-7.5) q.s.
Agua para inyeccion q.s. ad 1 ml
(v) Inyeccion 2 (10 mg/ml) mg/ml
Compuesto X' (forma de acido libre) 10.0
Fosfato de sodio monobasico 0.3
Fosfato de sodio dibasico 1.1
Polietilenglicol 400 200.0
Solucion de hidroxido de sodio 1.0 N (ajuste de pH a 7.0-7.5)q.s.
Agua para inyeccion q.s. ad 1 ml
(vi) Aerosol mg/bombona
Compuesto X' 2 0 .0
Acido oleico 10 .0
Tricloromonofluorometano 5,000.0
Diclorodifluorometano 1 0 ,0 0 0 .0
Diclorotetrafluoroetano 5,000.0
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnica farmaceutica.
La presente divulgacion proporciona referencia a varias realizaciones y tecnicas espedficas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones mientras se mantienen dentro del alcance de las reivindicaciones.
El uso de los terminos "un" y "uno" y "el" y referencias similares en el contexto de esta divulgacion (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) debe interpretarse de modo que cubra tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente o se contradiga claramente con el contexto. Todos los metodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente o se contradiga claramente con el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, tl como, preferido, preferiblemente) proporcionado en la presente, se pretende que simplemente ilustre adicionalmente el contenido de la divulgacion y no plantea una limitacion en el alcance de las reivindicaciones. Ningun lenguaje en la especificacion debe interpretarse como indicativo de que cualquier elemento no reivindicado es esencial para la practica de la presente divulgacion.
En la presente se describen realizaciones alternativas de la divulgacion reivindicada. De estas, las variaciones de las realizaciones divulgadas seran evidentes para los expertos en la tecnica tras leer la descripcion anterior. Se espera que los expertos en la materia empleen dichas variaciones segun sea apropiado (por ejemplo, alterando o combinando caractensticas o realizaciones), y se espera que la materia de la presente divulgacion se ponga en practica de otra manera que la descrita espedficamente en la presente.
Por consiguiente, esta divulgacion incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia enunciada en las reivindicaciones adjuntas a la misma segun lo permitido por la ley aplicable. Ademas, cualquier combinacion de los elementos anteriormente descritos en todas las variaciones posibles de la misma esta abarcada por la presente divulgacion, a menos que se indique lo contrario en la presente o que el contexto lo contradiga claramente.
El uso de valores numericos individuales se expresa como aproximaciones como si los valores estuvieran precedidos por la palabra "alrededor de" o "aproximadamente". De manera similar, los valores numericos en los diversos intervalos especificados en esta solicitud, a menos que se indique expresamente lo contrario, se presentan como aproximaciones, como si los valores mmimos y maximos dentro de los intervalos establecidos estuvieran precedidos por la palabra "alrededor de" o "aproximadamente". De esta manera, las variaciones por encima y por debajo de los intervalos indicados pueden usarse para lograr sustancialmente los mismos resultados que los valores dentro de los intervalos. Como se usa en la presente, los terminos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se refiera a un valor numerico, tendran sus significados simples y ordinarios para una persona experta en la tecnica con la que la materia divulgada esta mas estrechamente relacionada o la tecnica relevante para el intervalo o elemento en cuestion. La cantidad de ampliacion desde el lfmite numerico estricto depende de muchos factores. Por ejemplo, algunos de los factores que pueden considerarse incluyen la criticidad del elemento y/o el efecto que tendra una cantidad dada de variacion en el cumplimiento de la materia reivindicada, asf como otras consideraciones conocidas por los expertos en la tecnica °. Como se usa en la presente, el uso de diferentes cantidades de dfgitos significativos para diferentes valores numericos no pretende limitar la forma en que el uso de las palabras "alrededor de" o "aproximadamente" servira para ampliar un valor o intervalo numerico particular. Tambien, la divulgacion de los intervalos esta pretendida como un intervalo continuo que incluye cada valor entre los valores mmimos y maximos mas la ampliacion del intervalo permitido por el uso del termino "alrededor de" o "aproximadamente". Por tanto, la enumeracion de los intervalos de valores en la presente o simplemente pretende servir como un metodo abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en la presente, y cada valor separado se incorpora en la especificacion como si se hubiera enumerado individualmente en la presente. En un aspecto, aproximadamente un valor incluye y pretende ese valor per se. Por ejemplo, aproximadamente x incluye y pretende x per se.
Debe entenderse que cualquier intervalo, proporcion e intervalo de relaciones que pueda formarse por, o derivarse de, cualquiera de los datos divulgados en la presente representa realizaciones adicionales de la presente divulgacion y se incluyen como parte de la divulgacion como si se hubieran expuesto explfcitamente. Esto incluye intervalos que puedan formarse que incluyan o no un lfmite superior y/o inferior finitos. Por consiguiente, un experto en la tecnica mas estrechamente relacionada con un intervalo, relacion o intervalo de relaciones particular apreciara que tales valores pueden derivarse sin ambiguedad de los datos presentados en la presente.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula I:
Figure imgf000144_0001
en donde la fraccion
Figure imgf000144_0002
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo(C-i-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros, o heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes;
cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo(C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halogeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2Op1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z 1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halogenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halogeno, -CN, -OH, -NH2 , -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1 -C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo(C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rn1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rn1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rp1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1 -C8), carbociclo (C3 -C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monodclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes ;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C 1 -C 8 ), carbociclo (C 3 -C 7 ) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo de 5, 6 o7 miembros;
Z2 es alquenilo (C 2 -C 8 ), alquinilo (C 2 -C 8 ), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier alquenilo (C 2 -C 8 ), alquinilo (C 2 -C 8 ), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C 1 -C 4 );
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C 1 -C 4 );
cada Z2b es independientemente arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros, heterociclo de 3-12 miembros o amino sustituido con heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros, o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier arilo de 6­ 12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, carbociclo de 3-9 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3,4, o 5 grupos Z2d;
cada Z2c es independientemente oxo, halogeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O) 2 Op4, -NRn4S(O) 2 NRq4Rr4, -NO 2 , -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo (C 1 -C 4 ) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos o -ORn4;
cada Z2d es independientemente oxo, halogeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O) 2 Op4, -NRn4S(O) 2 NRq4Rr4-NO 2 , -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4, o alquilo (C 1 -C 4 ) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos o -ORn4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C 1 -C 4 ) opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos -OH, haloalquilo (C 1 -C 4 ), o heteroalquilo(C 1 -C 4 );
cada Rp4 es independientemente alquilo (C 1 -C 8 ), haloalquilo (C 1 -C 4 ), o heteroalquilo (C 1 -C 4 );
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C 1 -C 4 ), haloalquilo (C 1 -C 4 ), o heteroalquilo (C 1 -C 4 ); cada Z3 es independientemente H o -NRq4Rr4;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C 1 -C8), carbociclo (C 3 -C 7 ), halogeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5 , -NRn5CORp5, -NRn5CO 2 Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5 , en donde cualquier carbociclo (C 3 -C 7 ) o alquilo (C 1 -C 8 ) de Z4 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halogeno, -CN o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5, y Rn6 es independientemente H o alquilo (C 1 -C 4 );
y
en el que la fraccion
Figure imgf000145_0001
en donde Z5a es H o halogeno;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
(a) Z2 es alquinilo (C2-C8 o heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros, en donde cualquier alquinilo (C2-C8 o heteroarilo monodclico C-enlazado de 5-6 miembros de Z2 esta sustituido con 1 o 2 grupos Z2b y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c; o en donde
(b) Z2 es alquinilo (C2-C8) sustituido con 1 o 2 grupos Z2by opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
(a) cada Z2c es independientemente halogeno, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CO-iRp4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4; o en donde
(b) cada Z2c es independientemente halogeno o -ORn4.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Z2esta sustituido con un Z2b, en donde
(a) Z2b es independientemente fenilo, heteroarilo C-enlazado de 5-10 miembros, carbociclo de 3-7 miembros, heterociclo C-enlazado de 4-6 miembros o amino sustituido con heterociclo de 4-5 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo C-enlazado de 5-10 miembros, carbociclo de 3-7 miembros, heterociclo C-enlazado de 4-6 miembros o heterociclo de 4-5 miembros de Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2d, en donde cada Z2d es independientemente oxo, halogeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O) 2 Rp4, -NRn4S(O) 2 Op4, -NRn4S(O) 2 NRq4Rr4, -NO 2 , -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4 o alquilo (C 1 -C 4 ) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos o -ORn4; o en donde
(b) Z2b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, dihidroquinolinilo, dihidropiridinilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidrofuro[2,3-b]furanilo, oxaspiro[3,3]heptanilo, oxazolidinilo, dioxanilo, dihidroimidazo[2,1-c][1,4]oxazinilo, oxotriazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolo[2,3 -b]piridinilo, imidazolilo, furanilo o triazolilo, en donde cada Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d; o en donde
(c) Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d, en donde cada grupo Z2d es independientemente halogeno, -CN, ORn4, -NRq4Rr4, oxo, alquilo (C 1 -C 4 ) opcionalmente sustituido con -OH, C(O)Rn4, donde Rn4 es alquilo (C 1 -C 4 ) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos OH; o en donde
(d) Z2b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d, en donde cada grupo Z2d es independientemente -CN, halogeno o -OH.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de formula IV
Figure imgf000146_0001
en donde cada Z2c' es independientemente hidrogeno, alquilo (C 1 -C 4 ), o ORn4 donde Rn4 es hidrogeno o alquilo (C 1 -C 4 ); y n' es 1, 2 o 3.
6. El compuesto de la reivindicacion 5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
(a) cada Z2c' es independientemente hidrogeno, metilo o -OH; y/o en donde
(b) Z2b es fenilo, piperazinilo, morfolinilo, triazolilo, azetidinilo, imidazoilo, furanilo, ciclopropilo, oxazolidinilo o amino sustituido con azetidinilo, en donde cada Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d, en donde cada grupo Z2d es independientemente halogeno, oxo o alquilo (C 1 -C 4 ); y/o en donde
(c) la fraccion
Figure imgf000146_0002
en donde Z2b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d, es
Figure imgf000146_0003
Figure imgf000147_0001
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Z2 es heteroarilo mono d clico C-enlazado de 5-6 miembros sustituido con un Z2b y opcionalmente 1,2, o 3 grupos Z2c; por ejemplo, en donde Z2 es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2d;
y/o en donde
(a) Z2b es un heterociclo C-enlazado de 4-6 miembros; o en donde
(b) Z2b es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidropiranilo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
Figure imgf000147_0002
en donde
(a) D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo mono d clico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bi d clico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo mono d clico de 3-7 miembros, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros o carbociclo bi d clico de 5-9 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; o en donde
(b) D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un carbociclo mono d clico de 5-6 miembros, arilo de 6 miembros o carbociclo bi d clico de 6 miembros, en donde cualquier carbociclo mono d clico de 5-6 miembros, arilo de 6 miembros, o carbociclo bi d clico de 6 miembros de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; o en donde
(c) D, junto con los dos atomos de carbono a los que esta unido, forma un grupo fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o biciclohexilo, en donde cualquier grupo fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o biciclohexilo de D esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 , en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
(a) cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C6), -CN, o halogeno, en donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halogenos, que pueden ser iguales o diferentes; o en donde (b) cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C3), -CN o halogeno, en donde cualquier alquilo (C1-C3) de Z4 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halogenos , que pueden ser iguales o diferentes.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
(a) R1 es
Figure imgf000148_0001
o en donde
(b) R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4es
Figure imgf000148_0002
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
(a) Z1 es fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tric^clico de 9-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, heterociclo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo tridclico de 9-12 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b; o en donde
(b) Z1 es fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros o heterociclo bidclico de 8-10 miembros, en donde cualquier heteroarilo bidclico de 8-10 miembros o heterociclo bidclico de 8-10 miembros tiene 3-9 atomos de carbono y 1-5 heteroatomos en el sistema de anillo, y en donde cualquier fenilo, heteroarilo bidclico de 8-10 miembros, o heterociclo bidclico de 8-10 miembros de Z1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b o en donde
(c) Z1 es
Figure imgf000149_0001
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
(a) cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3-C7), halogeno, -CN, -OH, alquilo -O-(C1-Cs), -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, o -C(O)NRq1Rr1; o en donde
(b) cada Z1a es independientemente oxo, -NRq1Rr1, -OH, halogeno, o -NRn1S(O)2Rp1 ; o en donde
(c) Z1 esta sustituido con 2 grupos Z1a, en donde cada Z1a es independientemente oxo, -NRq1Rr1-NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, C(O)NRq1Rr1, -OH, o halogeno.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
(a) Z1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1ao Z1b es
Figure imgf000149_0002
Figure imgf000150_0001
o en donde
(b) Z1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1ao Z1b es
Figure imgf000150_0002
o
Figure imgf000151_0001
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 8-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Z2 sustituido con 1 o 2 grupos Z2b, y opcionalmente 1, 2 o 3 grupos Z2c, se selecciona de
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000152_0001
15. Un compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es
Figure imgf000153_0001
ı53
Figure imgf000154_0001
ı54
Figure imgf000155_0001
ı55
Figure imgf000156_0001

Figure imgf000157_0001

Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001

Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
16. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador farmaceuticamente aceptable.
17. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente terapeutico adicional, en donde el agente terapeutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor no de nucleosidos del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de nucleosidos del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de nucleotidos del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gp120, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de la polimerizacion de la capside, o un inhibidor de la integrasa del VIH de sitio no catalttico y combinaciones de los mismos.
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