別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、一般に当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。化学基の前または後のダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失わずに、1つまたは複数のダッシュと共にまたはそれなしに図示することができる。構造において、線によって引かれた波線は、基の結合点を示す。点線は、任意選択の結合を示す。「Cu〜v」または(Cu〜Cv)などの接頭辞は、以下の基が、u〜v個の炭素原子を有することを示す。例えば、「C1〜6アルキル」は、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有することを示す。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素のsp三重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子(すなわち、C2〜C8アルキン)または2〜6個の炭素原子(すなわち、C2〜C6アルキニル)を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義のアルキルを指す。例えば、(C1〜C6)ハロアルキルは、水素原子の1つまたは複数が、ハロ置換基によって置き換えられている(C1〜C6)アルキルである。ハロアルキルの例として、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1,トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、環の少なくとも1つが芳香族である、すべて炭素の単一芳香族環またはすべて炭素の複数縮合環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、6〜20個の炭素原子、6〜14個の炭素原子、または6〜12個の炭素原子を有する。アリールは、フェニル基を含む。またアリールは、少なくとも1つの環が芳香族であり、その他の環が芳香族であってもよく、または芳香族でなくてもよい(すなわち、炭素環)、約9〜20個の炭素原子を有する複数縮合環系(例えば、2、3または4個の環を含む環系)を含む。このような複数縮合環系は、複数縮合環系の任意の炭素環部分上において、1つまたは複数(例えば、1、2または3個)のオキソ基により任意選択で置換されている。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続され得る。先に定義した複数縮合環系の結合点は、環の芳香族または炭素環部分を含めた環系の任意の位置に存在し得ることを理解されたい。ある特定範囲の原子員数のアリール(例えば、6〜12員のアリール)に言及される場合、その原子範囲は、アリールの環原子の総数に関するものであることも理解されたい。例えば、6員のアリールには、フェニルが含まれ、10員のアリールには、ナフチルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチルが含まれ得る。アリール基の非限定的な例として、フェニル、インデニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも1個の原子を有する単一芳香族環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。また「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのこのような芳香族環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。「ヘテロアリール」は、約1〜6個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約1〜4個のヘテロ原子を有する単一芳香族環を含む。硫黄原子および窒素原子はまた、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することができる。例示的なヘテロアリール環系として、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。また「ヘテロアリール」は、上記で定義されたヘテロアリール基が、ヘテロアリール(例えば1,8−ナフチリジニルを形成する)、複素環(例えば1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジニルを形成する)、炭素環(例えば5,6,7,8−テトラヒドロキノリルを形成する)およびアリール(例えばインダゾリルを形成する)から選択される1つまたは複数の環と縮合して複数縮合環系を形成する、複数縮合環系(例えば、2、3または4個の環を含む環系)を含む。したがって、ヘテロアリール(単一芳香族環または複数縮合環系)は、ヘテロアリール環中に約1〜20個の炭素原子および約1〜6個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上において、1つまたは複数(例えば、1、2、3または4個)のオキソ基により任意選択で置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。複数縮合環系(ヘテロアリールについて先に定義されている通り)の結合点は、複数縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含めた複数縮合環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。ヘテロアリールまたはヘテロアリール複数縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子(例えば、窒素)を含めたヘテロアリールまたはヘテロアリール複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。ある特定範囲の原子員数のヘテロアリール(例えば、5〜14員のヘテロアリール)に言及される場合、その原子範囲は、ヘテロアリールの環原子の総数に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、5員のヘテロアリールには、チアゾリルが含まれ、10員のヘテロアリールには、キノリニルが含まれ得る。例示的なヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、キナゾリニル−4(3H)−オン、トリアゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾールおよび3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C連結ヘテロアリール」(炭素連結ヘテロアリール)は、本明細書で使用される場合、炭素原子において式Iの化合物の残りに連結しているヘテロアリールを指す。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも1個の原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも1つのこのような飽和または部分的に不飽和の環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中、約1〜6個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約1〜3個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環(例えば、3員、4員、5員、6員または7員環)を含む。環は、1つまたは複数(例えば、1、2または3個)のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子および窒素原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。例示的な複素環として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「複素環」は、単一の複素環(上記で定義された通り)が、複素環(例えば1,8−デカヒドロナフチリジニル(decahydronapthyridinyl)を形成する)、炭素環(例えばデカヒドロキノリルを形成する)およびアリールから選択される1つまたは複数の基と縮合して、複数縮合環系を形成することができる、複数縮合環系(例えば、2、3または4個の環を含む環系)を含む。したがって、複素環(単一の飽和もしくは単一の部分的に不飽和の環、または複数縮合環系)は、複素環中に約2〜20個の炭素原子および1〜6個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、複数縮合環の炭素環または複素環部分上において、1つまたは複数(例えば、1、2、3または4個)のオキソ基により任意選択で置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。複数縮合環系(複素環について先に定義されている通り)の結合点は、環の複素環、アリールおよび炭素環部分を含めた複数縮合環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。複素環または複素環の複数縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子(例えば、窒素)を含めた複素環または複素環の複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。ある特定範囲の原子員数の複素環(例えば、3〜14員の複素環)に言及される場合、その原子範囲は、複素環の環原子の総数に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、3員の複素環には、アジリジニルが含まれ、10員の複素環には、1,2,3,4−テトラヒドロキノリルが含まれ得る。例示的な複素環として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、1,2−ジヒドロピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、スピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドリニル]−3’−オン、イソインドリニル−1−オン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、イミダゾリジン−2−オンおよびピロリジン−2−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C連結複素環」(炭素連結複素環)は、本明細書で使用される場合、複素環であって、この複素環の炭素原子において式Iの化合物の残りに連結している複素環を指す。
用語「ハロフェニル」は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5個)の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられているフェニルを指す。ハロフェニルの例として、フルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5個)の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられているヘテロアリールを指す。ハロヘテロアリールの例として、2−フルオロフリル、2,3−ジクロロピリジニルおよび8−クロロ−3−フルオロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロ複素環」は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5個)の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている複素環を指す。ハロヘテロアリールの例として、2−フルオロピペリジニル、2−クロロ−3−フルオロピペラジニルおよび3−ブロモピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
当業者は、受容可能に安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式Iの化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることを認識されよう。このような安定性を有する式Iの化合物は、本開示の範囲に含まれることが企図される。同様に、当業者は、受容可能に安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式I、Ia、Ib、Ic、Id、II、III、IV、V、VI、VII、VIIa、VIIb、VIIcもしくはVIIdのいずれか1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、本明細書に詳説されている化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることを認識されよう。このような安定性を有する本明細書に詳説されている化合物は、本開示の範囲に含まれることが企図される。
量に関して使用される修飾語「約」は、記述されている値の両端を含み、文脈によって定められた意味を有する(例えば、特定量の測定に関連する誤差度を含む)。用語「約」は、化学測定の文脈では、「〜」によって記号で表す場合もある(例えば、〜50mgまたはpH〜7)。
用語「処置」または「処置する」は、疾患または状態に関する程度において、疾患もしくは状態の発生の防止、疾患もしくは状態の阻害、疾患もしくは状態の排除、および/または疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の軽減を含む。
一実施形態では、「処置」または「処置する」は、a)疾患または状態の阻害(例えば、疾患もしくは状態から生じる1つもしくは複数の症状の低減、および/または疾患もしくは状態の程度の縮小)、b)疾患または状態と関連する1つまたは複数の症状の発生の緩徐または停止(例えば、疾患または状態の安定化、疾患または状態の悪化または進行の遅延)、ならびにc)疾患または状態の軽減、例えば臨床症候の退行を引き起こすこと、病状の寛解、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および/または生存の延長の1つまたは複数を含む。
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw-Hill Book Company、New York;ならびにEliel, E.およびWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994年) John Wiley & Sons, Inc.、New Yorkに従う。
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
「ジアステレオマー」は、分子が互いに鏡像ではない、キラリティーの2個またはそれを超える数の中心または軸を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、典型的に、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手段、例えば電気泳動法およびクロマトグラフィーによって分離することができる。
本明細書に開示の化合物は、キラル中心、例えばキラル炭素原子を有することができる。したがって、このような化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において濃縮または分割された光学異性体を含む。また同様に、本明細書に開示の組成物は、本明細書に開示の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物および組成物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において濃縮または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに鏡像異性のパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、すべて本開示の範囲に含まれる。ラセミ混合物は、例えば、形成されたジアステレオマー塩を、光学的に活性な補助剤、例えば酸または塩基を用いて分離した後、再び光学的に活性な物質へと変換するなどの周知の技術によって、それらの実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分離することができる。また、所望の光学異性体は、立体特異的反応を用いることにより、所望の出発物質の適切な立体異性体により開始して、合成することができる。
本開示は、記載の化合物の任意の鏡像異性体形態もしくはジアステレオマー形態および幾何異性体、またはこれらの混合物を含めた立体化学的形態のいずれかまたはすべてを含む。化学構造または名称において立体化学が明確に示されていない限り、その構造または名称は、図示された化合物の幾何異性体を含めたすべての可能な立体異性体を包含することを企図する。また、化合物の特定の幾何異性体を含む特定の立体化学的形態を含めた、実質的に純粋な化合物の組成物などの本開示の化合物を含む組成物が企図される。また、本開示の化合物の2つまたはそれを超える数の立体化学的形態の、任意の比の混合物を含めた、本開示の化合物の任意の比の混合物を含む組成物が、本開示によって包含され、したがって、化合物のラセミの、非ラセミの(non-racemic)、エナンチオ濃縮された非ラセミ(scalemic)混合物、またはこれらの混合物が包含される。
本明細書に開示の化合物について、結合が非立体化学的な方式(例えば平坦)で図示されている場合、結合が結合している原子は、すべての立体化学的可能性を含むことを理解されたい。また、結合が立体化学的な方式(例えば、太字、太字のくさび形、点線または点線のくさび形)で図示されている場合、立体化学的結合が結合している原子は、別段示されない限り、示されている立体化学を有することを理解されたい。したがって、一実施形態では、本明細書に開示の化合物は、50%超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも80%が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも90%が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも98%が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも99%が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、50%超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも80%が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも90%が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも98%が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも99%が単一のジアステレオマーである。
したがって、一実施形態では、本明細書に開示の組成物は、50%超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも80%が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも90%が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも98%が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも99%が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、50%超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも80%が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも90%が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも98%が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも99%が単一のジアステレオマーである。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、単結合の周りの軸回転速度に影響を及ぼす立体障害から生じるアトロプ異性を呈する。ある特定の環境では、得られた立体構造の異性体は、NMRおよびHPLCなどの特徴付けの技術によって、別個の実体として観測される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在する。本明細書に提示の合成例は、このようなアトロプ異性体の混合物が観測された場合を記載している。しかし、アトロプ異性体の検出は、温度、溶媒、精製条件、および分光学的技術の時間スケールなどの因子に依存して決まる。本明細書に提示の特徴付けデータは、精製条件、単離条件、取扱い条件、使用される溶媒、および温度に応じて、平衡状態を表していない場合がある。
互変異性体
「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体的に遮蔽または変更する化合物の部分を指す。保護/脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Protective Groups in Organic Chemistry、Theodora W. Greene、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1991年参照。保護基は、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の効率を補助し、例えば秩序化され計画された様式で化学結合を生成し、破壊するためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば極性、親油性(疎水性)、および一般的な分析ツールによって測定できる他の特性が変化する。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性または不活性になり得る。
塩および水和物
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する(または有する形態に変換し得る)、化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は、一般に安全であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに使用するのに適しており、妥当な損益比に見合うとみなされる。本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容される塩」の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびNX4 +(Xは、C1〜C4アルキルである)から誘導された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩には、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコへプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、2−ナフタレンスルホン酸(napththalenesulfonic)、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸およびトリメチル酢酸;有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸;ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩には、適切なカチオン、例えばNa+およびNX4 +(Xは、独立に、HまたはC1〜C4アルキル基から選択される)と組み合わされる前記化合物のアニオンが含まれる。また、薬学的に許容される塩には、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられるか、または有機塩基、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン等と配位結合する場合に形成される塩が含まれる。また、この定義には、アンモニウム、および置換または四級化されたアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、S.M. Bergeら、J. Pharma Sci.、66巻(1号)、1〜19頁(1977年)、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy、R. Hendrickson編、第21版、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia、PA、(2005年)、732頁、表38−5に見出すことができ、両方の文献は、本明細書において参照によって本明細書に組み込まれる。
治療上の使用のために、本明細書に開示の化合物の活性成分の塩は、典型的に、薬学的に許容され、すなわち生理的に許容される酸または塩基から誘導された塩である。しかし例えば、式Iの化合物または本明細書に開示の別の化合物の調製または精製では、薬学的に許容されない酸または塩基の塩を使用することもできる。生理的に許容される酸または塩基から誘導されたか否かに関わらず、あらゆる塩が本開示の範囲に含まれる。
しばしば、結晶化によって、本開示の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本開示の化合物の1つまたは複数の分子を、溶媒の1つまたは複数の分子と共に含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含めた水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本開示の化合物は、真の溶媒和物であってもよく、他の場合には、本開示の化合物は、単に偶発的な(adventitious)水を保持することができ、または水となんらかの偶発的な溶媒との混合物であってもよい。
同位体
本開示の実施形態の基(radical)、置換基および範囲に関して以下に列挙する具体的な値は、単に例示的なものであり、基および置換基について定義された他の値、またはそれらについて定義された範囲に含まれる他の値は排除されない。
式I:
以下に列挙されている具体的な値は、式Iならびに関係するすべての式(例えば、式I、Ia、Ib、Ic、Id、II、III、IV、V、VI、VII、VIIa、VIIb、VIIc、またはVIId)の化合物に関する値である。2つまたはそれを超える数の値は組み合わせることができると理解されたい。したがって、式Iの化合物の任意の変数は、変数のそれぞれおよびすべての組合せが、あたかも具体的に個々に列挙されている場合と同様に、式Iの化合物の任意の他の変数と組み合わせることができると理解されたい。例えば、式Iの化合物について本明細書に詳説されているR1の任意の具体的な値は、それぞれおよびすべての組合せが、あたかも具体的に個々に列挙されている場合と同様に、変数(例えばA1、Z1、Z2、R3aまたはR3b)の1つまたは複数の任意の他の具体的な値と組み合わせることができると理解される。さらに、本開示は、式Iならびに関係するすべての式(例えば、式I、Ia、Ib、Ic、Id、II、III、IV、V、VI、VII、VIIa、VIIb、VIIc、またはVIId)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
スキーム2には、アミンBの保護による式B1の化合物が図示されている。次に、金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリングを含めた、ハロゲン化物の種々の変化を実施して、適切なZ1基を導入することができる。式B4に図示されている通り、アミン保護基の変換後、官能基Xを導入することができる。アミンを脱保護した後、式B5の化合物を、様々なカルボン酸にカップリングさせると、式B6のヘテロアリール化合物が得られる。B6の種々の変化を、シアノ化、求核性芳香族の置換え、ならびに金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Buchwald−Hartwigタイプのカップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法によって達成すると、式Iの化合物が得られる。
スキーム3には、アミンCの保護による式C1の化合物が図示されている。次に、金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリングを含めた、ハロゲン化物の種々の変化を実施して、適切なZ1基を導入することができる。式C4に図示されている通り、アミン保護基の変換後、Clなどのハロゲン化物を導入することができる。アミンを脱保護した後、式C5の化合物を、様々なカルボン酸にカップリングさせると、式C6のヘテロアリール化合物が得られる。C6の種々の変化を、シアノ化、求核性芳香族の置換え、ならびに金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Buchwald−Hartwigタイプのカップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法によって達成すると、式Iの化合物が得られる。
併用治療
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の1種または複数(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1〜3種)の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、感染症を有しているまたは感染症を有する危険性があるヒトのHIV感染症を処置または防止する方法が提供される。一実施形態では、治療有効量の本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の1種または複数(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1〜3種)の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、感染症を有しているまたは感染症を有する危険性があるヒトのHIV感染症を処置する方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、HIV感染症を処置するのに適した治療有効量の1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、HIV感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、HIV感染症を処置する方法を提供する。
本明細書に開示の化合物(例えば、任意の式(I)の化合物)は、任意の投与量の式Iの化合物(例えば、50mg〜1000mgの化合物)で、1種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、1種または複数(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1〜3種)の追加の治療剤と組み合わされた、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む医薬組成物が提供される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、1種または複数(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1〜3種)の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
ある特定の上記の実施形態では、追加の治療剤は、抗HIV剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド競合阻害剤、例えば国際公開第2013/091096A1号(Boehringer Ingelheim)に開示のもの、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤(例えば、CCR5阻害剤、gp41阻害剤(すなわち、融合阻害剤)およびCD4結合阻害剤)、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、HIVワクチン、HIV成熟阻害剤、潜伏逆転剤(latency reversing agent)(例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼC(PKC)活性化因子、およびBRD4阻害剤)、HIVカプシドを標的とする化合物(「カプシド阻害剤」;例えば、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤、HIVp24カプシドタンパク質阻害剤)、薬物動態増進剤、免疫系治療剤(例えば、Pd−1モジュレーター、Pd−L1モジュレーター、toll様受容体モジュレーター、IL−15アゴニスト)、HIV gp120またはgp41を標的とするものを含むHIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、Duobodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体)、HIVのための組合せ薬物、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルcis−trans異性化酵素Aモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、HIV−1ウイルス感染因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、国際公開第2013/006738号(Gilead Sciences)、米国特許出願第2013/0165489号(University of Pennsylvania)、国際公開第2009/062285号(Boehringer Ingelheim)、国際公開第2010/130034号(Boehringer Ingelheim)、国際公開第2013/159064号(Gilead Sciences)、国際公開第2012/145728号(Gilead Sciences)、国際公開第2012/003497号(Gilead Sciences)、国際公開第2014/100323号(Gilead Sciences)、国際公開第2012/145728号(Gilead Sciences)、国際公開第2013/159064号(Gilead Sciences)および国際公開第2012/003498号(Gilead Sciences)および国際公開第2013/006792号(Pharma Resources)に開示のものなどの化合物、およびHIVを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増進剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、HIVの処置に有用な1つまたは複数の他の化合物を任意選択で含有することができる錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、HIVを処置するための別の活性成分、例えばHIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増進剤、およびそれらの組合せを含有することができる。ある特定の実施形態では、このような錠剤は、1日1回投与するのに適している。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、1種、2種、3種、4種またはそれを超える種類の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、2種の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、3種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、4種の追加の治療剤と組み合わされる。1種、2種、3種、4種またはそれを超える種類の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってよく、および/または異なるクラスの治療剤から選択することができる。特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、および逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびHIVプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、およびHIVプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態増進剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも1つの逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態増進剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、2種の逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ラルテグラビル、Truvada(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、TDF+FTC)、マラビロク、エンフビルチド、Epzicom(登録商標)(Livexa(登録商標)、アバカビル硫酸塩+ラミブジン、ABC+3TC)、Trizivir(登録商標)(アバカビル硫酸塩+ジドブジン+ラミブジン、ABC+AZT+3TC)、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、Stribild(登録商標)(エルビテグラビル+コビシスタット+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Complera(登録商標)(Eviplera(登録商標)、リルピビリン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、コビシスタット、Atripla(登録商標)(エファビレンツ+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Aluvia(登録商標)(Kaletra(登録商標)、ロピナビル+リトナビル)、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩+リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Combivir(登録商標)(ジドブジン+ラミブジン、AZT+3TC)、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル+ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Radha−108(Receptol)、Hlviral、ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン+ネビラピン+ジドブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される1種、2種、3種、4種またはそれを超える種類の追加の治療剤と組み合わされる。
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤と組み合わされる。
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わされる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、5〜30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、25〜30、20〜30、15〜30または10〜30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、10mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、25mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、投与量のそれぞれの組合せが具体的に個々に列挙されているかのように、任意の投与量の化合物(例えば、50mg〜500mgの化合物)で、本明細書に提示の作用剤と組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、200〜400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、200〜250mg、200〜300mg、200〜350mg、250〜350mg、250〜400mg、350〜400mg、300〜400mgまたは250〜400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および200mgのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、投与量のそれぞれの組合せが具体的に個々に列挙されているかのように、任意の投与量の化合物(例えば、50mg〜500mgの化合物)で、本明細書に提示の作用剤と組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物が、前述の1種または複数の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次的レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組合せは、2回またはそれを超える投与で投与され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、患者に同時投与するための単位剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として、1種または複数の追加の治療剤と組み合わされる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、1種または複数の追加の治療剤と共に投与される。本明細書に開示の化合物と1種または複数の追加の治療剤の共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書に開示の化合物および1種または複数の追加の治療剤の両方が、患者体内に存在するように、本明細書に開示の化合物および1種または複数の追加の治療剤を同時または逐次的に投与することを指す。
共投与は、単位投与量の1種または複数の追加の治療剤を投与する前または投与した後に、単位投与量の本明細書に開示の化合物を投与することを含み、例えば、1種または複数の追加の治療剤の投与の数秒、数分または数時間以内に本明細書に開示の化合物を投与することを含む。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物を最初に投与し、その後数秒または数分以内に、単位用量の1種または複数の追加の治療剤を投与する。あるいは、他の実施形態では、単位用量の1種または複数の追加の治療剤を最初に投与し、その後数秒または数分以内に、単位用量の本明細書に開示の化合物を投与する。一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物を最初に投与し、その後ある一定期間(例えば、1〜12時間)後に、単位用量の1種または複数の追加の治療剤を投与する。他の実施形態では、単位用量の1種または複数の追加の治療剤を最初に投与し、その後ある一定期間(例えば、1〜12時間)後に、単位用量の本明細書に開示の化合物を投与する。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の1つまたは複数は、患者に同時または逐次的に投与するための単位剤形で、1種または複数の他の活性な治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物の1つまたは複数を、1種または複数の他の活性な治療剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、固体剤形で、1種または複数の他の活性な治療剤と組み合わされる。併用治療は、同時または逐次的レジメンとして投与することができる。逐次投与される場合、組合せは、2回またはそれを超える投与で投与され得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の1つまたは複数は、1種または複数の他の活性な治療剤と共投与される。本明細書に開示の化合物と1種または複数の他の活性な治療剤の共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書に開示の化合物および1種または複数の他の活性な治療剤の両方が、患者体内に存在するように、本明細書に開示の化合物および1種または複数の他の活性な治療剤を同時または逐次的に投与することを指す。
さらに別の実施形態では、本願は、治療有効量の本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、先に開示したものなどの治療有効量の1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、HIV感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、HIV感染症を処置する方法を提供する。
医薬製剤
本明細書に開示の化合物は、通常実務に従って選択される通常の担体(例えば、不活性成分または添加剤物質)を用いて製剤化される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含めた添加剤を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合には、一般に等張である。あらゆる製剤が、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986年)に記載のものなどの添加剤を、任意選択で含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばEDTA、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が含まれる。一実施形態は、製剤を、固体経口剤形を含めた固体剤形として提供する。製剤のpHは、約3〜約11の範囲であるが、普通は約7〜10である。
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、医薬製剤(組成物)として存在することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本開示の製剤は、上記で定義された少なくとも1つの活性成分を、1つまたは複数の許容される担体、および任意選択で他の治療成分と一緒に含む。担体(複数可)は、製剤の他の成分と適合性があり、製剤のレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
製剤には、上記の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。これらの技術および製剤は、一般にRemington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州、イーストン)に見出される。このような方法は、活性成分を、1種または複数の補助成分を構成する不活性成分(例えば、担体、医薬添加剤等)と会合させるステップを含む。一般に製剤は、活性成分を、液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本明細書に記載の製剤は、限定されるものではないが、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含めた別個の単位として提示され得る。
本明細書に開示の医薬製剤は、本明細書に開示の1つまたは複数の化合物を、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択で他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、企図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた1種または複数の作用剤を含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物として含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸;結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすための微小被包を含めた公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを単独で用いることができ、またはワックスと共に用いることができる。
剤形を生成するために不活性成分と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変わることになる。例えば、ある特定の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切な好都合な量の担体物質(例えば、不活性成分または添加剤物質)を用いて製剤化される、およそ1〜1000mgの活性物質を含有する。ある特定の実施形態では、剤形(例えば、ヒトに経口投与するための)は、10mg〜1000mgまたは50mg〜1000mgまたは100mg〜1000mgまたは200mg〜1000mgまたは300mg〜1000mgまたは10mg〜800mgまたは10mg〜600mgまたは10mg〜500mgまたは10mg〜400mgまたは10mg〜300mgまたは50mg〜800mgまたは100mg〜600mgまたは150mg〜500mgまたは200mg〜400mgまたは50mg〜500mgまたは10mg〜300mgまたは50mg〜300mgまたは10mg〜200mgまたは50mg〜200mgまたは100mg〜300mgまたは100mg〜200mgまたは200mg〜300mgの活性物質(例えば、式Iの化合物)を含有する。ある特定の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、少なくとも10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mgまたは300mgのいずれか、および500mgまたは800mgまたは1000mg以下の活性物質(例えば、少なくとも50mg〜500mg以下)を含有する。一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、少なくとも10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mgもしくは300mgのいずれか、または500mgもしくは800mgもしくは1000mg以下の活性物質を含有する。一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、または1000mgのいずれかの活性物質を含有する。本明細書で提供される量の剤形は、本明細書で提供される投与レジメンに従って、例えば1日1回、2回または3回の投与で患者(例えば、それを必要としているヒト)に投与できると理解される。一態様では、投与レジメンは、1日少なくとも10mgおよび1,000mg以下の活性物質(例えば、式Iの化合物)の投与を提供し、その量は、任意の適切な剤形および量(例えば、1日2回の500mgまたは1日1回の1,000mgは、同じ1,000mg/日の投与量を提供し得る)で提供できると理解される。本開示は、少なくとも50mgおよび300mg以下の化合物を含有する化合物(例えば、式Iの化合物)の剤形を、個体(例えば、それを必要としているヒト)に1日1回投与することを包含する。ある特定の実施形態では、担体物質は、全組成物の約5〜約95%(重量:重量)で変わる。
本開示の製剤は、特に先に述べた成分に加えて、当該分野の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で通常の他の作用剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることを理解されたい。
動物用の担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、それ以外では獣医学分野において不活性であるかまたは許容され、活性成分と適合性がある、固体、液体または気体の物質であり得る。これらの動物用の組成物は、経口、非経口または任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防のために(より低用量で)使用されるかどうか、送達方法、および医薬製剤に応じて決まり、通常の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定されることになる。
投与経路
本明細書に開示の1つまたは複数の化合物(本明細書では活性成分と呼ばれる)は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(口腔内頬側および舌下を含む)、膣内および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)等が含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変わり得ることを理解されよう。本明細書に開示の化合物の利点は、経口で生態利用可能であり、経口投与できるということである。
投与レジメン
式Iの化合物などの化合物は、所望の時間または期間、例えば少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約6カ月間、または少なくとも約12カ月間、またはそれより長期間、有効な投与レジメンに従って個体に投与することができる。一変形形態は、化合物は、個体の生活期間中、毎日または間欠的スケジュールで投与される。
化合物は、個体(例えば、ヒト)に有効量で投与することができる。一態様では、化合物は、1日1回投与される。一態様では、化合物は、1日2回投与される。一態様では、化合物は、1日3回投与される。化合物は、本明細書に提示されている任意の投与量で、例えば少なくとも10mg/日および1,000mg/日以下を投与できる投与量で投与できると理解される。例えば50mg〜300mgの化合物を含有する剤形を投与することによって、1日1回の経口投与が包含される。
抗ウイルスアッセイでは、10%FBSを含む培養培地中、最終的に有効な1×試験濃度の3倍連続希釈化合物を得るのに必要な濃縮物40μLを、4通りで384−ウェルプレートの各ウェルに添加した(10種類の濃度)。次に、MT−4細胞を、m.o.i0.003でHIV−IIIbと1時間混合し、その直後、ウイルス/細胞混合物35μL(2000個の細胞)を、希釈化合物40μLを含有する各ウェルに添加した。次に、プレートを37℃で5日間インキュベートした。5日間インキュベートした後、2倍濃縮CellTiter−Glo(商標)試薬(カタログ番号G7571、Promega Biosciences,Inc.、ウイスコンシン州、マディソン)25μlを、MT−4細胞を含有する各ウェルに添加した。細胞の溶解を、室温で10分間インキュベートすることによって実施し、次に化学発光を読み取った。EC50値は、HIV−1複製の尺度である発光シグナルの50%低下を引き起こした化合物濃度として算出した。0.2μMの薬物濃度において用量応答曲線から算出したウイルス誘発性の細胞死滅の阻害百分率を、以下の表に示す。
試験B:細胞傷害性アッセイ
化合物の細胞傷害性および対応するCC50値を、非感染細胞を使用したことを除き、抗ウイルスアッセイ(試験A)に記載したものと同じプロトコルを使用して決定した。
上記のデータは、化合物毎の各アッセイの経時的平均を表す。ある特定の化合物については、複数のアッセイを実施した。上記の表では、阻害百分率値は、100%に正規化されており、阻害百分率の算出によって100超の値が得られる場合があった。
一実施形態では、化合物により、2μMで>10%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>30%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>50%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>70%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>75%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>80%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>85%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>90%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>95%の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、前述の通り、それらの阻害%に従って分類できることを理解されたい。
一実施形態では、化合物により、0.2μMで>10%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>30%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>50%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>70%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>75%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>80%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>85%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>90%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>95%の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、前述の通り、それらの阻害%に従って分類できることを理解されたい。
一変形形態では、化合物は、本明細書で提供される任意の式を有し、2μMでウイルス誘発性細胞死滅の85%〜100%阻害を呈する。一変形形態では、化合物は、本明細書で提供される任意の式を有し、0.2μMでウイルス誘発性細胞死滅の85%〜100%阻害を呈する。他の実施形態では、化合物は、本明細書で提供される任意の式を有し、2μMまたは0.2μMでウイルス誘発性細胞死滅の50〜100、60〜100、70〜100、80〜100、または90〜100%阻害を呈する。
阻害%は、当技術分野で公知の技術によって評価し得ると理解される。特定の一変形形態では、化合物は、本明細書で提供される任意の式を有し、先に論じた試験Aおよび試験Bのセクションに提示された方法によって測定して、2μMまたは0.2μMでウイルス誘発性細胞死滅の85%〜110%阻害を呈する。
測定された具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、ならびに医薬担体および/または薬学的に活性な化合物が存在するかどうか、ならびに用いられる製剤のタイプおよび投与様式に従って、それらに応じて変わる場合があり、こうして予期される結果の変動または差異は、本開示の実施に従って企図される。
本明細書に提示される実施例では、本明細書に開示の化合物、ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成を記載する。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わされ得ることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチは、組み合わされ、次に、次の合成ステップに持ち越されることを理解されたい。
(実施例1)
3,6−ジブロモ−2−(ジブロモメチル)ピリジン(1A)の合成:3,6−ジブロモ−2−メチルピリジン(5.2g、21mmol)のCCl
4(50mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(7.57g、42mmol)および2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(0.70g、4.3mmol)を添加した。混合物を80℃で終夜加熱し、室温に冷却した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物(1A)を、フラッシュクロマトグラフィー後に得た。MS(m/z):409.66[M+H]
+
3,6−ジブロモピコリンアルデヒド(1B)の合成:硝酸銀(7.6g、45mmol)の水(24mL)溶液を、1A(7.36g、18mmol)の還流状態のEtOH(90mL)溶液に滴下添加した。反応混合物を80℃で5時間撹拌し、次に室温に冷却した。それに水(100mL)を添加し、次にEtOAcで抽出した(3回)。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題生成物1Bを得た。MS(m/z):265.96。[M+H]+
(S,Z)−N−((3,6−ジブロモピリジン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1C)の合成:標題化合物(1C)を、実施例7の化合物7Cの合成について提示した方法に従って、化合物1Bを利用して調製した。MS(m/z)368.86[M+H]+
(S)−N−((S)−1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1D)の合成:標題化合物(1D)を、実施例7の化合物7Dの合成について提示した方法に従って、1Cを利用して調製した。MS(m/z)496.99[M+H]+
(S)−1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(1E)の合成:標題化合物(1E)を、実施例7の化合物7Eの合成について提示した方法に従って、1Dを利用して調製した。MS(m/z)393.29[M+H]+
(S)−tert−ブチル(1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(1F)の合成:(S)−1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(1E、236mg、0.55mmol)を、DCM(2mL)中、ジ−tert−ブチルジカーボネート(120mg、0.55mmol)およびTEA(153μL、1.1mmol)と合わせた。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を、EtOAcとH2Oとに分配した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去した。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)492.81[M+H]+。
(S)−tert−ブチル(1−(3−ブロモ−6−(ピリミジン−5−イルエチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(1G)の合成:THF(0.2mL)中の(S)−tert−ブチル(1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(1G、50mg、0.1mmol)および5−エチニルピリミジン(11.5mg、0.11mmol)を脱気し、アルゴンでパージした。それに、TEA(0.05mL)、Pd(PPh3)2Cl2(7mg、0.01mmol)およびCuI(2mg、0.01mmol)を添加した。反応物を40℃で2時間撹拌し、次に周囲温度に冷却した。反応混合物を、EtOAcとH2O(とアンモニア0.1mL)とに分配した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去した。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)516.66[M+H]+。
(S)−tert−ブチル(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−6−(ピリミジン−5−イルエチニル)ピリジン−2−イル)エチル)カルバメート(1H)の合成:(S)−tert−ブチル(1−(3−ブロモ−6−(ピリミジン−5−イルエチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(26mg、0.05mmol)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オン(20mg、0.075mmol)、LiCl(6mg)、およびNa2CO3(8.4mg、0.1mmol)の混合物に、DME/DMF/H2O(4/1/1、2mL)およびPd(PPh3)2Cl2(5mg)を添加した。反応物を、マイクロ波反応器内で20分間150℃に加熱し、次にRP HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。MS(m/z)567.89[M+H]+。
(S)−6−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(ピリミジン−5−イルエチニル)ピリジン−3−イル)イソインドリン−1−オン塩酸塩(1I)の合成:(S)−tert−ブチル(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−6−(ピリミジン−5−イルエチニル)ピリジン−2−イル)エチル)カルバメート(1H、5mg、0.009mmol)に、ジオキサン中4NのHCl1mLを添加した。反応混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次に溶媒を除去して、標題生成物を得た。MS(m/z)468.10[M+H]+。
(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−6−(ピリミジン−5−イルエチニル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド塩酸塩(1J)の合成:DMF0.5mL中、2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)酢酸(3mg、0.009mmol)、化合物1I(0.009mmol)およびHATU(4mg、0.011mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.7μL、0.027mmol)を添加した。反応混合物を、周囲温度で5分間撹拌し、次にRP HPLCによって精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 9.18 (s), 9.03 (s), 8.84 (d), 7.73 - 7.57 (m), 7.49 (d), 7.34 (s), 6.99 - 6.55 (m), 6.30 (d), 5.45 (t), 5.07 (s), 4.49 (s), 3.16 - 2.93 (m), 2.63 - 2.40 (m).MS(m/z):752.01[M+H]
+。
(実施例2)
(S)−N−((3,5−ジブロモピリジン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2B)の合成:DCM(30mL)中の3,5−ジブロモピコリンアルデヒド(1.9g、7.17mmol)に、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(870mg、7.17mmol)およびCuSO4(2.29g、14.3mmol)を添加した。反応混合物を15時間撹拌した。固体をセライトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物2.6gを得た。MS(m/z)368.9[M+H]+。
(S)−N−((S)−1−(3,5−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2C)の合成:(S)−N−((3,5−ジブロモピリジン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.6g、7.1mmol)をTHF(24mL)に溶解させ、−78℃に冷却した。(3,5−ジフルオロベンジル)マグネシウムブロミド(34mL、Et2O中0.25M)を滴下添加した。反応物を−78℃で3時間撹拌し、次に0℃に温め、クエンチした。反応物を、EtOAcとNH4Cl水溶液とに分配した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去した。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)496.6[M+H]+。
(S)−1−(3,5−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタンアミン(2D)の合成:DCM(3mL)に溶解させた(S)−N−((S)−1−(3,5−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(650mg)に、ジオキサン(4mL)中4NのHClを添加した。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、所望の粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。MS(m/z)393.0[M+H]+。
(S)−tert−ブチル1−(3,5−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルカルバメート(2E)の合成:(S)−1−(3,5−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタンアミン(780mg、1.84mmol)を、DCM(9mL)中、ジ−tert−ブチルジカーボネート(400mg、1.84mmol)およびTEA(515μL、3.7mmol)と合わせた。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を、EtOAcとH2Oとに分配した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去した。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)492.9[M+H]+。
(S)−N−(1−(3−ブロモ−5−(シクロプロピルエチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)アセトアミド(2F)の合成:標題化合物(2F)を、実施例1の化合物1Gの合成について提示した方法に従って、2Eおよびエチニルシクロプロパンを利用して調製した。MS(m/z)662.6[M+H]+。
(S)−N−(1−(5−(シクロプロピルエチニル)−3−(3−オキソイソインドリン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)アセトアミド(2G)の合成:標題化合物(2G)を、実施例1の化合物1Hの合成について提示した方法に従って、2Fを利用して調製した。MS(m/z)714.1[M+H]
+。
(実施例3)
(S)−tert−ブチル(1−(3−ブロモ−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(3A):化合物1F(300mg、0.61mmol)を、メチル−THF(N2で10分間泡立たせることによって脱気した)に溶解させ、TEA(0.25ml、1.83mmol)および4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(115mg、0.91mmol)を添加した後、CuI(6mg、0.03mmol)およびPdCl2(PPh3)2(21mg、0.03mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次にEtOAcと水とに分配した。有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(20〜80%EtOAc/ヘキサン)、化合物3Aを得た。MS(m/z)537[M+H]+。
(S)−tert−ブチル(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)−3−(5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)エチル)カルバメート(3B):化合物3A(41mg、0.076mmol)、5−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(31mg、0.11mmol)、PdCl2(PCy3)2(6mg、0.008mmol)、NaHCO3(19mg、0.23mmol)、1,4−ジオキサン(1.5ml)および水(0.3ml)を、マイクロ波管に添加した。N2で、反応混合物を2分間泡立たせ、次にマイクロ波反応器内で150℃にて20分間加熱した。反応物をEtOAcと水とに分配した。有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(10〜80%EtOAc/ヘキサン)、化合物3Bを得た。MS(m/z)606[M+H]+。
(S)−6−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−3−イル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(3C)の合成
化合物3B(33mg、0.054mmol)を、ジクロロメタン(1ml)に溶解させた。TFA(0.5ml)を添加した。反応物を45分間撹拌し、次に濃縮して、化合物3Cを得た。MS(m/z)506[M+H]+。
(S)−N−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)−3−(5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)エチル)−2−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)アセトアミド(3D)の合成:化合物3Dを、実施例108の化合物108Fの合成について提示の方法に従って、化合物3Cおよび2−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)酢酸を利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 - 12.30 (m), 9.24 (dd), 9.06 (s), 7.70 - 7.51 (m), 7.18 (s), 7.07 - 6.90 (m), 6.85 (s), 6.76 - 6.63 (m), 5.89 - 5.84 (m), 5.74 (s), 5.15 - 4.94 (m), 4.01 (q), 3.87 - 3.77 (m), 3.67 - 3.57 (m), 3.37 (q), 3.15 (s), 3.06 (t), 2.37 - 2.09 (m), 2.00 - 1.91 (m), 1.83 - 1.72 (m), 1.24 - 1.03 (m), 0.87 - 0.79 (m).MS(m/z)692[M+H]
+。
(実施例4)
(S)−N−(1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)アセトアミド(4A)の合成:標題化合物(4A)を、実施例1の化合物1Jの合成について提示した方法に従って、1Eを利用して調製した。
(S)−N−(1−(6−((1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−3−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)アセトアミド(4B)の合成:THF(2mL)中の(S)−N−(1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)アセトアミド(67mg、0.1mmol)に、トリエチルアミン(0.6mL)、アルキン(16mg、0.11mmol)、CuI(0.95mg、0.005mmol)、およびtrans−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.51mg、0.005mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、30℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、次に固体を、セライトおよびシリカゲルで濾別し、EtOAcにより溶出した。混合物を濃縮し、得られた粗製物質を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。MS(m/z)737.54[M+H]+。
(S)−N−(1−(6−((1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エチニル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)アセトアミド(4C)の合成:標題化合物(4C)を、実施例1の化合物1Hの合成について提示した方法に従って、4Bおよび5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.92 (d, 1H), 8.59 - 8.10 (m, 2H), 7.95 - 7.58 (m, 4H), 7.58 - 7.31 (m, 4H), 7.05 - 6.49 (m, 4H), 6.32 (d, 3H), 5.42 (s, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 2.51 (d, 4H).MS(m/z)775.21[M+H]
+。
(実施例5)
(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)エチニル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(5)の合成:標題化合物(5)を、実施例4の化合物4Cの合成について提示した方法に従って、6−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−2(1H)−オンを利用して調製した。MS(m/z)802.10[M+H]
+。
(実施例6)
(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(3’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドリン]−5’−イル)−6−(ピリミジン−5−イルエチニル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(6)の合成:標題化合物(6)を、実施例4の化合物4Cの合成について提示した方法に従って、5−エチニルピリミジンおよび5’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドリン]−3’−オンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 9.18 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 7.82 - 7.61 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 2H), 7.02 - 6.56 (m, 2H), 6.29 (d, 3H), 5.46 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.71 - 2.41 (m, 4H), 1.68 - 1.44 (m, 4H).MS(m/z)778.67[M+H]
+。
(実施例7)
5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボキサミド(7A)の合成:CH2Cl2100mL中、5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(5g、20mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.9g、30mmol)およびHATU(9.1g、24mmol)の混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.4mL、100mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次にCH2Cl2で希釈した。それを、水と半分量のブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物7Aを得た。MS(m/z)292.16[M+H]+。
5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボアルデヒド(7B)の合成:5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボキサミド(7A、8.2g、28mmol)のTHF(120mL)溶液を、水素化アルミニウムリチウム(1.06g、28mmol)およびTHF(120mL)の懸濁液に−78℃で滴下添加した。添加が終了してから10分間後に、混合物を撹拌した。H2O(1.06mL)、15%NaOH水溶液(1.06mL)およびH2O(3.18mL)を、逐次的に、混合物に0℃で非常にゆっくり添加した。得られた沈殿物を濾過し、THFで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物の粗製物を得た。MS(m/z):233.14、[M+H]+。
(S)−N−((5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7C)の合成:硫酸銅(II)(無水、8.9g、56mmol)を、5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボアルデヒド(7B、約28mmol)および(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.4g、約28mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に添加した。懸濁液を室温で3日間撹拌した。反応物を濾過し、CH2Cl2(3×20ml)で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物7Cを得た。MS(m/z)337.7[M+H]+
(S)−N−((S)−1−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7D)の合成:−78℃に冷却した(S)−N−((5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7C、2.97g、8.8mmol)のTHF(18mL)溶液に、3,5−ジフルオロベンジルマグネシウムブロミド(53mL、ジエチルエーテル中0.25M、13.3mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、NH4Cl(飽和水溶液、10ml)を反応物に添加し、周囲温度に温めた。EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4(s)で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物7Dを得た。MS(m/z)465.87[M+H]+
(S)−1−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(7E)の合成:化合物7D(8g、17.23mmol)を、メタノール35mLに溶解させ、0℃に冷却した。それに、4NのHCl/1,4−ジオキサン(10.7mL)を添加した。反応混合物を20分間撹拌し、それにジエチルエーテルを添加した。得られた沈殿物を、真空濾過によって収集し、次に乾燥させて、標題生成物7Eを得た。MS(m/z)362.02[M+H]+。
(S)−N−(1−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)アセトアミド(7F)の合成:DMF10mL中、2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)酢酸(604mg、2mmol)、化合物7E(793mg、2mmol)およびHATU(912mg、2.4mmol)の混合物を、0℃に冷却した。それに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次にそれを撹拌しながら氷水にゆっくり注いだ。得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、次に乾燥させて、標題生成物7Fを得た。MS(m/z)644.22[M+H]+。
(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−(メチルチオ)−5−(3−オキソイソインドリン−5−イル)ピリミジン−4−イル)エチル)アセトアミド(7G)の合成:マイクロ波管に、化合物7F(300mg、0.47mmol)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オン(181mg、0.7mmol)およびPdCl2[P(cy)3]2(17mg、0.023mmol)を入れた。それに、1,4−ジオキサン10mLおよび重炭酸ナトリウム水溶液(1M)1.4mLを添加した。反応混合物を、マイクロ波合成機内で25分間155℃に加熱した。室温に冷却した後、それをEtOAcと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物7Gを得た。MS(m/z)697.32[M+H]+。
(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−5−(3−オキソイソインドリン−5−イル)ピリミジン−4−イル)エチル)アセトアミド(7H)の合成:CuI(2mg、0.01mmol)、[Pd(dppf)Cl
2](4mg、0.005mmol)、5−エチニルピリミジン(10.5mg、0.1mmol)および化合物7G(35mg、0.05mmol)の混合物に、THF(0.5mL)およびEt
3N(0.04mL、0.03mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、それをEtOAcで希釈した。それにSi−チオール(130mg、1.37mmol/g)を添加し、混合物を40℃で1時間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を10%NH
4OH水溶液、H
2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相HPLCによって精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.22 (s), 9.08 (d), 8.65 (s), 7.70 - 7.59 (m), 7.44 (d), 6.98 - 6.59 (m), 6.38 (d), 5.47 (q), 5.06 (s), 4.51 (s), 3.09 (d), 2.54 - 2.45 (m).MS(m/z)752.97[M+H]
+。
(実施例8)
(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(5−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−2−(フェニルエチニル)ピリミジン−4−イル)エチル)アセトアミド(8)の合成:標題化合物(8)を、実施例7の化合物7Hの合成について提示した方法に従って、化合物7Gおよびエチニルベンゼンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 9.10 (d), 8.60 (s), 7.71 - 7.58 (m), 7.54 - 7.42 (m), 6.95 - 6.55 (m), 6.39 (d), 5.45 (q), 5.07 (d), 4.51 (s), 3.09 (d), 2.56 - 2.42 (m).MS(m/z)751.2[M+H]
+。
(実施例9)
N−((S)−1−(6−((4−シアノフェニル)エチニル)−3−(3−オキソイソインドリン−5−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(9)の合成:標題化合物(9)を、実施例10の化合物10Cの合成について提示した方法に従って、4−エチニルベンゾニトリルを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.78 (d, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 4H), 7.74 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.28 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 4.87 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.11 (s, 1H).MS(m/z)755.03[M+H]
+。
(実施例10)
N−((S)−1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(10A)の合成:化合物1E(590mg、1.5mmol)および2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(424mg、1.5mmol)を、DMF5mLに溶解させ、0℃に冷却した。それに、HATU(686mg、1.8mmol)を添加し、次にDIEA(1.08mL、6mmol)を滴下添加した。0℃で5分間撹拌した後、混合物を氷水100mLに滴下添加し、周囲温度で1時間撹拌した。得られた白色(while)固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、次に高真空下で終夜乾燥させて、標題生成物を得た。MS(m/z)656.86[M+H]+。
N−((S)−1−(3−ブロモ−6−((6−メトキシピリジン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(10B)の合成:標題化合物(10B)を、実施例1の化合物1Gの合成について提示した方法に従って、化合物10Aおよび5−エチニル−2−メトキシピリジンを利用して調製した。MS(m/z)708.06[M+H]+。
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)エチニル)−3−(3−オキソイソインドリン−5−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(10C)の合成:標題化合物(10C)を、実施例1の化合物1Hの合成について提示した方法に従って、化合物10Bを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.46 - 8.40 (m), 7.88 (dd), 7.65 - 7.55 (m), 7.47 (d), 7.29 (d), 6.87 (dd), 6.69 - 6.59 (m), 6.28 (d), 5.44 (t), 4.88 (d), 4.49 (s), 3.96 (s), 3.12 - 2.99 (m), 2.54 - 2.41 (m), 1.44 - 1.34 (m), 1.15 - 1.10 (m).MS(m/z)761.41[M+H]
+。
(実施例11)
(S)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−N−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−((2−メチルピリジン−4−イル)エチニル)−5−(3−オキソイソインドリン−5−イル)ピリミジン−4−イル)エチル)アセトアミド(11)の合成:標題化合物(11)を、実施例7の化合物7Hの合成について提示した方法に従って、化合物7Gおよび4−エチニル−2−メチルピリジンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 9.08 (d), 8.70 - 8.63 (m), 7.90 (s,), 7.80 (dd), 7.71 - 7.60 (m), 7.44 (s), 7.03 - 6.57 (m), 6.41 - 6.34 (m), 5.52 - 5.41 (m), 5.05 (s), 4.51 (s), 3.15 - 3.04 (m), 2.72 (s), 2.54 - 2.43 (m).MS(m/z)766.11[M+H]
+。
(実施例12)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)エチニル)−3−(3−オキソイソインドリン−5−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(12)の合成:マイクロ波管に、化合物10C10mgを入れた。それに、エタノール0.3mLおよび1,4−ジオキサン中HCl(4N)0.3mLを添加した。反応混合物を、マイクロ波合成機中、100℃で20分間加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、残留物をメタノール1mLに溶解させ、それに水酸化カリウム(4mg)を添加した。反応混合物を、マイクロ波合成機中、100℃で10分間加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、残留物を逆相HPLCによって精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.72 (d), 7.81 (dd), 7.72 (dd), 7.63 - 7.52 (m), 7.46 (d), 7.28 (s), 6.69 - 6.54 (m), 6.30 - 6.23 (m), 5.43 (q), 4.87 (s), 4.49 (s), 3.07 - 3.00 (m), 2.54 - 2.43 (m), 1.45 - 1.34 (m), 1.17 - 1.09 (m).MS(m/z)746.97[M+H]
+。
(実施例13)
メチル((2S)−1−(2−(5−エチニル−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(13A)の合成:標題化合物を、国際公開第2010132601号に従って調製した。
tert−ブチル2−(5−((5−ブロモ−6−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン−2−イル)エチニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(13B)の合成:標題化合物(13B)を、実施例1の化合物1Gの合成について提示した方法に従って、化合物10Aおよび化合物13Aを利用して調製した。MS(m/z)837.75[M+H]+。
tert−ブチル2−(5−((6−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−5−(3−オキソイソインドリン−5−イル)ピリジン−2−イル)エチニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(13C)の合成:標題化合物(13C)を、実施例1の化合物1Hの合成について提示した方法に従って、化合物13Bおよび6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.76 (d), 7.80(s) , 7.69 - 7.55 (m), 7.49 (d), 7.29 (s), 6.85 - 6.55 (m), 6.27 (d), 5.42 (t), 5.013-4.95 (m) , 4.49 (s) , 3.73 - 3.60 (m), 3.57 - 3.44 (m), 3.15 - 2.95 (m), 2.47 (dd), 2.20 - 1.86 (m), 1.71 - 1.02 (m).MS(m/z)888.92[M+H]
+。
(実施例14)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)エチニル)−3−(3−オキソイソインドリン−5−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(14)の合成:標題化合物(14)を、実施例13の化合物13Cの合成について提示した方法に従って、10Aおよび4−エチニル−N,N−ジメチルアニリンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.67 - 7.41 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.28 (d, 2H), 5.43 (dd, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.48 (dd, 2H), 1.59 - 1.32 (m, 1H), 1.22 - 1.03 (m, 1H).MS(m/z)773.11[M+H]
+。
(実施例15)
N−((S)−1−(3−ブロモ−6−((1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(15A)の合成:標題化合物(15A)を、実施例1の化合物1Gの合成について提示した方法に従って、化合物10Aおよび1−エチニルシクロペンタノールを利用して調製した。MS(m/z)685.22[M+H]+。
5−(2−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)ピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド(15B)の合成:マイクロ波管に、化合物15A(20mg、0.029mmol)、(3−カルバモイル−4−フルオロフェニル)ボロン酸(8mg、0.044mmol)、LiCl(2.5mg、0.058mmol)、Na
2CO
3(9mg、0.088mmol)およびPdCl
2(PPh
3)
2(2mg、0.003mmol)を入れた。その混合物に、1,4−ジオキサン0.7mLおよびH
2O0.1mLを添加した。この系をアルゴンでパージし、次にマイクロ波管を封止し、反応混合物を、130℃の浴中で40分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.52 (d), 7.45 (d), 7.39 - 7.25 (m), 7.20 (), 6.71 - 6.58 (m), 6.38 - 6.28 (m), 5.34 (dd), 4.86 (s) , 3.16 - 2.89 (m), 2.55 - 2.39 (m), 2.20 - 1.97 (m), 1.98 - 1.69 (m), 1.58 - 1.23 (m), 1.15 - 1.04 (m).MS(m/z)744.35[M+H]
+。
(実施例16)
5−(2−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチニル)ピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド(16)の合成:標題化合物(16)を、実施例15の化合物15Bの合成について提示した方法に従って、化合物10Aおよび1−エチニルシクロヘキサノールを利用し、次に、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドとの鈴木反応を利用することで標題生成物を得ることによって調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.53 (d), 7.46 (d), 7.42 - 7.27 (m), 7.20 (dd), 6.65 (tt), 6.41 - 6.21 (m), 5.34 (dd), 4.85 (s) , 3.16 - 2.97 (m), 2.60 - 2.35 (m), 2.13 - 1.95 (m), 1.87 - 1.51 (m), 1.46 - 1.22 (m), 1.16 - 1.02 (m).MS(m/z)758.41[M+H]
+。
(実施例17)
5−(2−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシ−3−フェニルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド(17)の合成:標題化合物(17)を、実施例15の化合物15Bの合成について提示した方法に従って、化合物10Aおよび2−フェニルブタ−3−イン−2−オールを利用し、次に2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドとの鈴木反応を利用することで標題生成物を得ることによって調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.84 - 7.68 (m), 7.63 - 7.47 (m), 7.47 - 7.27 (m), 7.21 (dd), 6.73 - 6.57 (m), 6.39 - 6.24 (m), 5.35 (dd), 1.26 - 1.23 (m), 4.84 (s) , 3.06 (qd), 2.56 - 2.30 (m), 1.86 , 1.38 (q), 1.10 (m).MS(m/z)780.34[M+H]
+。
(実施例18)
N−((S)−1−(5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(18A)の合成:標題化合物(18A)を、実施例10の化合物10Aの合成について提示した方法に従って、化合物7Eを利用して調製した。MS(m/z)624.13[M+H]+。
5−(4−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)−2−フルオロベンズアミド(18B)の合成:マイクロ波管に、化合物18A(282mg、0.45mmol)、(3−カルバモイル−4−フルオロフェニル)ボロン酸(91mg、0.5mmol)およびPdCl2[P(cy)3]2(17mg、0.023mmol)を入れた。この混合物に、1,4−ジオキサン10mLおよび重炭酸ナトリウム水溶液(1M)1.4mLを添加した。この系をアルゴンでパージし、次にマイクロ波管を封止し、反応混合物を、130℃の浴中で40分間加熱した。周囲温度に冷却した後、それをEtOAcと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。MS(m/z)683.06[M+H]+。
5−(4−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((2−メチルピリジン−4−イル)エチニル)ピリミジン−5−イル)−2−フルオロベンズアミド(18C)の合成:標題化合物(18C)を、実施例7の化合物7Hの合成について提示した方法に従って、化合物18Bおよび4−エチニル−2−メチルピリジンを利用して調製した。
1HNMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 9.11 (d), 8.69 (d), 8.64 , 7.95 (d), 7.86 (dd), 7.52 (dd), 7.30 (dd), 6.70 (tt), 6.53 - 6.32 (m), 5.41 (q), 4.85 (s) , 3.19 - 3.01 (m), 2.97 (s) , 2.89 - 2.80 (m), 2.74 (s), 2.60 - 2.31 (m), 1.38 (q), 1.15 - 0.99 (m).MS(m/z)752.12[M+H]
+。
(実施例19)
5−(4−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((5−メチルピリジン−3−イル)エチニル)ピリミジン−5−イル)−2−フルオロベンズアミド(19)の合成:標題化合物(19)を、実施例7の化合物7Hの合成について提示した方法に従って、化合物18Bおよび3−エチニル−5−メチルピリジンを利用して調製した。
1H
NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 9.09 (d), 8.75 (s) , 8.59 (d), 8.17 (dd), 7.65 - 7.43 (m), 7.29 (dd), 6.70 (tt), 6.51 - 6.18 (m), 5.40 (q), 4.83 (s) , 3.17 - 2.97 (m), 2.59 - 2.31 (m), 1.38 (td), 1.15 - 0.99 (m).MS(m/z)752.11[M+H]
+。
(実施例20)
(S)−tert−ブチル(1−(3−ブロモ−6−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(20A)の合成:THF(3mL)中1F(300mg、0.61mmol)に、3−((トリメチルシリル)−エチニル)オキセタン−3−オール(207mg、1.22mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.1mmol)、CuI(5.8mg、0.03mmol)およびPdCl2[P(Ph)3]2(21mg、0.03mmol)を添加した。内容物をアルゴンガスで5〜10分間フラッシュした後、TBAF(THF中1M、0.61mmol)を添加した。反応混合物を封止し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0〜50%EtOAcで溶出して精製して、標題化合物20Aを得た。
(S)−tert−ブチル(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチル)カルバメート(20C)の合成:ジオキサン(3mL)中の20A(50mg、0.098mmol)に、N−(1−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(20B)(48mg、0.13mmol)、PdCl2[P(Ph)3]2(6.8mg、0.009mmol)、および1MのNaHCO3水溶液(0.3mL、0.3mmol)を添加した。反応混合物を封止し、マイクロ波反応器内で20分間150℃に加熱した。冷却してすぐに、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出して精製して、標題化合物20Cを得た。
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチニル)ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(20D)の合成:20C(38mg、0.05mmol)のDCM(1mL)溶液に、ニートのTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。Boc保護基が完全に除去されてすぐに、反応物を真空中で濃縮して、標題化合物20Dを得た。
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(20E)の合成:20D(0.05mmol、純度100%と想定)のDMA(1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.02mL、0.143mmol)を添加した後、2−((3bS,4aR)−3−(トリフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(18mg、0.06mmol)およびHATU(26mg、0.06mmol)を添加した。5分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物20Eを得た。HPLC保持時間6.83分および7.01分(0.1%トリフルオロ酢酸を含む、2〜98%アセトニトリル:水、8.5分勾配、Phenomonex Kinetex C18カラムによる)。MS(m/z)818.1[M+H]
+。
(実施例21)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチニル)−3−(5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(21)の合成:標題化合物(21)を、実施例20の化合物20Eの合成について提示した方法に従って、20Bの代わりに5−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オンを利用して調製した。MS(m/z)742.1[M+H]+。HPLC保持時間6.27分(0.1%トリフルオロ酢酸を含む、2〜98%アセトニトリル:水、8.5分勾配、Phenomonex Kinetex C18カラムによる)。MS(m/z)742.1[M+H]
+。
(実施例22)
tert−ブチル3−((5−ブロモ−6−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン−2−イル)エチニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(22A)の合成:THF(8mL)中の10A(200mg、0.3mmol)に、tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−((トリメチルシリル)エチニル)アゼチジン−1−カルボキシレート(222mg、0.8mmol)、トリエチルアミン(0.85mL、0.61mmol)、CuI(1.1mg、0.006mmol)およびPdCl2[P(Ph)3]2(4mg、0.006mmol)を添加した。内容物をアルゴンガスで5〜10分間フラッシュした後、TBAF(THF中1M、0.39mmol)を添加した。反応混合物を封止し、50℃で2時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出して精製して、標題化合物22Aを得た。MS(m/z)656.7[M+H]+。
tert−ブチル3−((6−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−5−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(22B)の合成:ジオキサン(3mL)中22A(30mg、0.04mmol)に、N−(1−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(20B)(17mg、0.05mmol)、PdCl2[P(Ph)3]2(2mg、0.003mmol)、および1MのNaHCO3水溶液(0.11mL、0.11mmol)を添加した。反応混合物を封止し、マイクロ波反応器内で20分間150℃に加熱した。冷却してすぐに、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製標題化合物22Bを得た。MS(m/z)772.1[M+H]+。
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(22C)の合成:22B(約0.04mmol)のDCM(1mL)溶液に、ニートのTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって、0.1%TFAを含む水中5〜100%アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物22CのTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.86 - 8.69 (m), 7.96 - 7.81 (m), 7.72 - 7.62 (m), 7.60 - 7.47 (m), 7.27 - 7.02 (m), 6.82 - 6.51 (m), 6.42 - 6.27 (m), 5.36 - 5.26 (m), 5.11 - 5.00 (m), 4.87 - 4.71 (m), 3.19 - 3.05 (m), 3.04 - 2.85 (m), 2.57 - 2.38 (m), 1.50 - 1.32 (m), 1.21 - 0.98 (m).MS(m/z)817.1[M+H]
+。
(実施例23)
N−((S)−1−(3−ブロモ−6−((3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(23A)の合成:22A(75mg、0.09mmol)のDCM(1mL)溶液に、ニートのTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。Boc保護基を完全に除去してすぐに、反応物を真空中で濃縮して、標題化合物23Aを得た。MS(m/z)674.0[M+H]+。
N−((S)−1−(3−ブロモ−6−((3−ヒドロキシ−1−メチルアゼチジン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(23B)の合成:23A(50mg、0.007mmol)のACOH(2mL)溶液を、ホルムアルデヒド(0.166mL、水中37%)で処理した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(79mg、0.03mmol)で処理した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ブラインで2回洗浄した。次に、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製標題化合物23Bを得た。MS(m/z)688.0[M+H]+。
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((3−ヒドロキシ−1−メチルアゼチジン−3−イル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(23C)の合成:標題化合物を、実施例22の化合物22Bの合成について提示した方法に従って、22Aの代わりに23Bを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.80 - 8.69 (m), 7.95 - 7.57 (m), 7.34 - 7.03 (m), 6.82 - 6.70 (m), 6.58 - 6.25 (m), 5.37 - 4.94 (m), 4.83 - 4.74 (m), 3.77 - 3.46 (m), 3.38 - 3.34 (m), 3.24 - 3.05 (m), 3.00 - 2.89 (m), 2.58 - 2.39 (m), 1.48 - 1.28 (m), 1.21 - 1.10 (m), 1.11 - 0.79 (m).MS(m/z)831.1[M+H]
+。
(実施例24)
(S)−tert−ブチル(1−(3−ブロモ−6−((1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(24A)の合成:標題化合物を、実施例20の化合物20Aの合成について提示した方法に従って、3−((トリメチルシリル)−エチニル)オキセタン−3−オールの代わりに1−((トリメチルシリル)エチニル)シクロブタノールを利用して調製した。MS(m/z)507.8[M+H]+。
(S)−1−((6−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−5−ブロモピリジン−2−イル)エチニル)シクロブタノール(24B)の合成:24A(163mg、0.32mmol)のDCM(1mL)溶液に、ニートのTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。Boc保護基を完全に除去してすぐに、反応物を真空中で濃縮して、標題化合物24Bを得た。MS(m/z)407.0[M+H]+。
N−((S)−1−(3−ブロモ−6−((1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(24C)の合成:24B(約0.32mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(0.146mg、0.38mmol)で室温において15分間処理した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、ブラインで2回洗浄した。次に、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製標題化合物24Cを得た。MS(m/z)672.9[M+H]+。
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(24D)の合成:標題化合物を、実施例23の化合物23Cの合成について提示した方法に従って、23Bの代わりに24Cを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.82 - 8.71 (m), 7.89 - 7.78 (m), 7.75 - 7.68 (m), 7.62 - 7.53 (m), 7.28 - 7.07 (m), 6.78 - 6.67 (m), 6.66 - 6.48 (m), 6.42 - 6.26 (m), 5.35 - 5.25 (m), 5.07 - 4.97 (m), 4.86 - 4.69 (m), 3.34 (s, 0H), 3.23 - 3.06 (m), 3.04 - 2.85 (m), 2.64 - 2.27 (m), 2.03 - 1.84 (m), 1.57 - 1.32 (m), 1.17 - 0.98 (m).MS(m/z)816.1[M+H]
+。
(実施例25)
N−((S)−1−(3−(3−アミノ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−ヒドロキシ−シクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(25)の合成:標題化合物を、実施例24の化合物24Dの合成について提示した方法に従って、N−(1−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミドの代わりに1−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−アミンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.88 - 8.69 (m), 7.93 - 7.79 (m), 7.79 - 7.62 (m), 7.60 - 7.52 (m), 7.34 - 7.00 (m), 6.81 - 6.52 (m), 6.45 - 6.22 (m), 5.30 - 5.20 (m), 5.08 - 4.98 (m), 4.84 - 4.69 (m), 3.18 (s, 0H), 3.15 - 3.05 (m), 3.01 - 2.91 (m), 2.86 (s, 0H), 2.68 - 2.20 (m), 2.05 - 1.87 (m), 1.47 - 1.35 (m), 1.19 - 1.00 (m).MS(m/z)738.2[M+H]
+。
(実施例26)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(26)の合成:標題化合物を、実施例24の化合物24Dの合成について提示した方法に従って、1−((トリメチルシリル)エチニル)シクロブタノールの代わりに4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを利用し、TBAFの添加を省いて調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.84 - 8.66 (m), 7.88 - 7.76 (m), 7.76 - 7.67 (m), 7.66 - 7.53 (m), 7.33 - 7.02 (m), 6.83 - 6.68 (m), 6.68 - 6.52 (m), 6.42 - 6.27 (m), 5.37 - 5.22 (m), 5.08 - 4.94 (m), 4.85 - 4.69 (m), 4.03 - 3.90 (m), 3.91 - 3.71 (m), 3.36 - 3.31 (m), 3.20 - 3.08 (m), 3.03 - 2.88 (m), 2.56 - 2.35 (m), 2.17 - 1.99 (m), 1.98 - 1.78 (m), 1.46 - 1.35 (m), 1.21 - 0.92 (m).MS(m/z)846.1[M+H]
+。
(実施例27)
N−((S)−1−(3−(3−アミノ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(27)の合成:標題化合物を、実施例25の化合物25の合成について提示した方法に従って、1−((トリメチルシリル)エチニル)シクロブタノールの代わりに4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを利用し、TBAFの添加を省いて調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.88 - 8.63 (m), 7.89 - 7.75 (m), 7.75 - 7.67 (m), 7.62 - 7.53 (m), 7.32 - 7.20 (m), 7.23 - 7.05 (m), 6.86 - 6.58 (m), 6.46 - 6.27 (m), 5.29 - 5.18 (m), 5.12 - 4.97 (m), 4.85 - 4.71 (m), 4.05 - 3.87 (m), 3.85 - 3.68 (m), 3.22 - 3.03 (m), 3.02 - 2.88 (m), 2.88 - 2.79 (m), 2.64 - 2.36 (m), 2.16 - 2.03 (m), 1.96 - 1.81 (m), 1.47 - 1.34 (m), 1.18 - 1.00 (m).MS(m/z)768.1[M+H]
+。
(実施例28)
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(28A)の合成:標題化合物を、実施例20の化合物20Dの合成について提示した方法に従って、3−((トリメチルシリル)エチニル)オキセタン−3−オールの代わりに4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピランを利用し、TBAFを省いて調製した。MS(m/z)566.2[M+H]+。
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(28B)の合成:28A(70mg、0.10mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(44mg、0.11mmol)で室温において15分間処理した。撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物28Bを得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 7.90 - 7.77 (m), 7.73 - 7.65 (m), 7.57 - 7.45 (m), 7.29 - 7.13 (m), 6.77 - 6.68 (m), 6.64 - 6.48 (m), 6.38 - 6.27 (m), 5.35 - 5.23 (m), 5.05 - 4.94 (m), 4.05 - 3.89 (m), 3.64 - 3.55 (m), 3.34 - 3.33 (m), 3.23 - 3.06 (m), 3.05 - 2.86 (m), 2.57 - 2.39 (m), 2.08 - 1.91 (m), 1.90 - 1.74 (m), 1.48 - 1.34 (m), 1.19 - 1.00 (m).MS(m/z)830.2[M+H]
+。
(実施例29)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3−メチルオキセタン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(29)の合成:標題化合物を、実施例28の化合物28Bの合成について提示した方法に従って、4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの代わりに3−エチニル−3−メチルオキセタンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.81 - 8.53 (m), 7.89 - 7.79 (m), 7.74 - 7.66 (m), 7.60 - 7.48 (m), 7.32 - 7.01 (m), 6.80 - 6.66 (m), 6.66 - 6.49 (m), 6.41 - 6.23 (m), 5.39 - 5.23 (m), 5.06 - 4.91 (m), 4.64 - 4.47 (m), 3.79 - 3.59 (m), 3.35 - 3.32 (m), 3.24 - 3.07 (m), 3.05 - 2.87 (m), 2.60 - 2.36 (m), 1.93 - 1.67 (m), 1.50 - 1.31 (m), 1.20 - 0.98 (m).MS(m/z)816.3[M+H]
+。
(実施例30)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((1S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(30B)の合成:DMF(1mL)中30A(20mg、0.026mmol)を含有する反応バイアルに、3−エチニルテトラヒドロフラン−3−オール(15mg、0.13mmol)、PdCl
2[P(Ph)
3]
2(1.87mg、0.003mmol)、およびジエチルアミン(19mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンガスで5分間フラッシュし、次に封止し、マイクロ波反応器内で15分間125℃に加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物30Bを得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.79 - 8.65 (m), 7.90 - 7.79 (m), 7.75 - 7.66 (m), 7.63 - 7.51 (m), 7.32 - 7.06 (m), 6.77 - 6.67 (m), 6.58 - 6.48 (m), 6.41 - 6.19 (m), 5.36 - 5.26 (m), 5.08 - 4.92 (m), 4.81 - 4.62 (m), 4.18 - 4.03 (m), 4.02 - 3.93 (m), 3.35 - 3.32 (m), 3.20 - 3.05 (m), 3.03 - 2.84 (m), 2.61 - 2.41 (m), 2.41 - 2.29 (m), 1.47 - 1.35 (m), 1.21 - 0.96 (m).MS(m/z)832.1[M+H]
+。
(実施例31)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(31)の合成:標題化合物(31)を、実施例30の化合物30Bの合成について提示した方法に従って、4−エチニル−1−メチルピペリジン−4−オールを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.79 - 7.63 (m, 5H), 7.57 (dd, 2H), 7.32 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.68 - 6.46 (m, 3H), 6.33 (dd, 7H), 5.29 (dd, 1H), 5.00 (q, 2H), 4.81 - 4.69 (m, 6H), 3.69 (d, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 11H), 3.15 (dd, 12H), 3.04 - 2.84 (m, 16H), 2.48 (ddd, 4H), 2.36 - 2.25 (m, 7H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.40 (dt, 3H), 1.09 (d, 3H).MS(m/z)859.30[M+H]
+。
(実施例32)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(32)の合成:標題化合物を、実施例30の化合物30Bの合成について提示した方法に従って、3−エチニルテトラヒドロフラン−3−オールの代わりに1−メチル−4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.72 - 8.54 (m), 7.91 - 7.79 (m), 7.78 - 7.67 (m), 7.65 - 7.50 (m), 7.31 - 7.00 (m), 6.84 - 6.57 (m), 6.57 - 6.47 (m), 6.42 - 6.19 (m), 5.38 - 5.22 (m), 5.04 - 4.93 (m), 4.82 - 4.67 (m), 3.92 - 3.70 (m), 3.34 - 3.31 (m), 3.21 - 3.10 (m), 3.01 - 2.88 (m), 2.58 - 2.37 (m), 1.50 - 1.34 (m), 1.16 - 1.02 (m).MS(m/z)858.2[M+H]
+。
(実施例33)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(33)の合成:標題化合物を、実施例30の化合物30Bの合成について提示した方法に従って、3−エチニルテトラヒドロフラン−3−オールの代わりに5−エチニル−1−メチル−1H−イミダゾールを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.93 - 8.82 (m), 8.80 - 8.61 (m), 8.03 - 7.69 (m), 7.37 - 7.04 (m), 6.82 - 6.67 (m), 6.67 - 6.57 (m), 6.45 - 6.30 (m), 5.40 - 5.25 (m), 5.10 - 4.98 (m), 4.82 - 4.65 (m), 4.15 - 3.94 (m), 3.35 (s, 0H), 3.24 - 3.11 (m), 3.06 - 2.88 (m), 2.59 - 2.33 (m), 1.52 - 1.31 (m), 1.19 - 0.91 (m).MS(m/z)826.1[M+H]
+。
(実施例34)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−モルホリノプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(34)の合成:標題化合物を、実施例30の化合物30Bの合成について提示した方法に従って、3−エチニルテトラヒドロフラン−3−オールの代わりに4−(プロパ−2−イン−1−イル)モルホリンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.77 - 8.59 (m), 7.97 - 7.61 (m), 7.33 - 7.06 (m), 6.82 - 6.52 (m), 6.43 - 6.28 (m), 5.35 - 5.23 (m), 5.08 - 4.99 (m), 4.80 - 4.73 (m), 4.50 - 4.33 (m), 4.06 - 3.92 (m), 3.55 - 3.45 (m), 3.34 - 3.32 (m), 3.20 - 3.10 (m), 3.02 - 2.87 (m), 2.62 - 2.35 (m), 1.49 - 1.35 (m), 1.17 - 0.98 (m).MS(m/z)845.1[M+H]
+。
(実施例35)
5−(2−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド(35)の合成:標題化合物(35)を、実施例26の化合物26の合成について提示した方法に従って、(3−カルバモイル−4−フルオロフェニル)ボロン酸を利用して調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ 7.61 - 7.46 (m), 7.44 - 7.29 (m), 7.27 - 7.17 (m), 6.72 - 6.60 (m), 6.40 - 6.28 (m), 5.42 - 5.29 (m), 4.86 (s, 0H), 4.01 - 3.89 (m), 3.85 - 3.72 (m), 3.15 - 2.96 (m), 2.58 - 2.40 (m), 2.16 - 2.00 (m), 1.95 - 1.77 (m), 1.48 - 1.33 (m), 1.20 - 1.00 (m).MS(m/z)760.2[M+H]+。
tert−ブチル2−((6−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−5−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(36A)の合成:標題化合物を、実施例30の化合物30Bの合成について提示した方法に従って、3−エチニルテトラヒドロフラン−3−オールの代わりにtert−ブチル2−エチニルピペリジン−1−カルボキシレートを利用して調製した。MS(m/z)929.0[M+H]+。
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((1S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(ピペリジン−2−イルエチニル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(36B)の合成:DCM(1mL)中36B(30mg、0.03mmol)を含有する反応バイアルに、TFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、濾過し、逆相HPLCによって、0.1%TFAを含む水中5〜100%アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物36BのTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.76 - 8.64 (m), 7.95 - 7.73 (m), 7.71 - 7.55 (m), 7.33 - 7.05 (m), 6.83 - 6.59 (m), 6.61 - 6.50 (m), 6.44 - 6.19 (m), 5.32 - 5.23 (m), 5.07 - 4.94 (m), 4.81 - 4.72 (m), 4.65 - 4.47 (m), 3.57 - 3.46 (m), 3.33 - 3.32 (m), 3.26 - 3.08 (m), 3.01 - 2.87 (m), 2.58 - 2.37 (m), 2.34 - 2.24 (m), 2.04 (s, 0H), 1.95 - 1.68 (m), 1.51 - 1.31 (m), 1.21 - 0.98 (m).MS(m/z)829.3[M+H]
+。
(実施例37)
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)−N−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−((1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(37)の合成:標題化合物を、実施例30の化合物30Bの合成について提示した方法に従って、3−エチニルテトラヒドロフラン−3−オールの代わりに1−エチニルシクロペンタノールを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.80 - 8.61 (m), 7.91 - 7.80 (m), 7.76 - 7.65 (m), 7.60 - 7.44 (m), 7.31 - 7.17 (m), 7.14 - 7.05 (m), 6.85 - 6.46 (m), 6.47 - 6.22 (m), 5.38 - 5.23 (m), 5.03 - 4.93 (m), 4.81 - 4.71 (m), 3.34 - 3.32 (m), 3.24 - 3.06 (m), 3.03 - 2.86 (m), 2.56 - 2.36 (m), 2.16 - 2.02 (m), 1.97 - 1.76 (m), 1.48 - 1.31 (m), 1.20 - 1.00 (m).MS(m/z)830.2[M+H]
+。
(実施例38)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(38)の合成:標題化合物(38)を、実施例20の化合物20Eの合成について提示した方法に従って、20Bの代わりにN−(4−クロロ−1−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミドを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.82 - 8.67 (m), 7.79 - 7.68 (m), 7.66 - 7.55 (m), 7.28 - 7.13 (m), 7.12 - 7.03 (m), 6.83 - 6.71 (m), 6.69 - 6.61 (m), 6.47 - 6.25 (m), 5.34 - 5.21 (m), 5.04 - 4.93 (m), 4.81 - 4.73 (m), 3.35 - 3.32 (m), 3.27 - 3.22 (m), 3.21 - 3.11 (m), 3.06 - 2.92 (m), 2.57 - 2.38 (m), 1.46 - 1.32 (m), 1.16 - 1.00 (m).MS(m/z)852.1[M+H]
+。
(実施例39)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(39)の合成:標題化合物(39)を、実施例38の化合物38の合成について提示した方法に従って、3−((トリメチルシリル)エチニル)オキセタン−3−オールの代わりに4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを利用し、TBAFを省いて調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.88 - 8.74 (m), 7.76 - 7.65 (m), 7.65 - 7.50 (m), 7.23 - 7.12 (m), 7.11 - 7.03 (m), 6.83 - 6.58 (m), 6.50 - 6.28 (m), 5.32 - 5.22 (m), 5.03 - 4.95 (m), 4.83 - 4.70 (m), 4.03 - 3.88 (m), 3.83 - 3.72 (m), 3.35 - 3.33 (m), 3.27 - 3.22 (m), 3.20 - 3.10 (m), 3.07 - 2.93 (m), 2.62 - 2.39 (m), 2.15 - 2.04 (m), 1.98 - 1.83 (m), 1.47 - 1.30 (m), 1.19 - 1.03 (m).MS(m/z)880.1[M+H]
+。
(実施例40)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(40)の合成:標題化合物(40)を、実施例38の化合物39の合成について提示した方法に従って、2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸の代わりに2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(ジフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸を利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.77 - 8.62 (m), 7.79 - 7.65 (m), 7.63 - 7.54 (m), 7.16 - 7.01 (m), 6.88 - 6.49 (m), 6.49 - 6.32 (m), 5.33 - 5.22 (m), 5.08 - 4.91 (m), 4.81 - 4.65 (m), 4.00 - 3.88 (m), 3.86 - 3.72 (m), 3.35 - 3.33 (m), 3.26 - 3.21 (m), 3.21 - 3.07 (m), 3.06 - 2.91 (m), 2.77 - 2.62 (m), 2.51 - 2.37 (m), 2.14 - 2.00 (m), 1.96 - 1.83 (m), 1.77 - 1.52 (m), 1.44 - 1.28 (m), 1.08 - 0.86 (m), 0.72 - 0.56 (m).MS(m/z)862.0[M+H]
+。
(実施例41)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(41)の合成:アルゴンで、2−メチルブタ−3−イン−2−イルアセテート(15.96mg、126.5μmol)、塩化銅(I)(0.25mg、2.53μmol)、トリエチルアミン(17.63μl、126.5μmol)、およびn−メチルピペラジン(21.05μl、189.74μmol)のDMF(0.4ml)溶液を泡立たせた。混合物を封止し、マイクロ波反応器内で、110℃で5分間加熱した。得られた混合物に、43F(20mg、25.3μmol)、ヨウ化Cu(I)(0.5mg、2.5μmol)、およびPd(Cl
2)(Ph
3)
2(1.8mg、2.5μmol)を添加した。アルゴンで反応物を泡立たせ、ジエチルアミン(39.4μl、379μmol)を添加した。混合物を、マイクロ波反応器内で、125℃で15分間加熱した。過剰のアミンを真空下で除去し、生成物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物41をアトロプ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.79 - 8.71 (m), 7.86 - 7.75 (m), 7.74 - 7.65 (m), 7.61 - 7.52 (m), 7.22 - 7.14 (m), 7.07 (d), 6.82 - 6.73 (m), 6.70 - 6.60 (m), 6.48 - 6.41 (m), 6.41-6.31 (m), 5.34 - 5.20 (m), 5.03 - 4.92 (m), 4.82 - 4.70 (m), 3.32 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.18 - 3.10 (m), 3.05 - 2.94 (m), 2.92 (s), 2.59 - 2.37 (m), 1.60 (s), 1.48 - 1.35 (m), 1.17 - 1.10 (m), 1.10 - 1.01 (m).MS(m/z)920.3[M+H]
+。
(実施例42)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−((1−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(42)の合成:標題化合物(42)を、実施例41の化合物41の合成について提示した方法に従って、1−メチルアゼチジン−3−アミンを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.77 - 8.68 (m), 7.87 - 7.74 (m), 7.74 - 7.60 (m), 7.59 - 7.48 (m), 7.20 - 7.14 (m), 7.07 (d), 6.83 - 6.73 (m), 6.70 - 6.61 (m), 6.49 - 6.41 (m), 6.41 - 6.33 (m), 5.30 - 5.18 (m), 5.02 - 4.91 (m), 4.79 - 4.72 (m), 3.32 (s), 3.25 (s), 3.23 (s), 3.19 - 3.08 (m), 3.06 - 2.95 (m), 2.59 - 2.41 (m), 2.11 - 1.68 (m), 1.49 - 1.34 (m), 1.17 - 1.08 (m), 1.08 - 1.01 (m).MS(m/z)906.3[M+H]+。
(実施例43)
(S)−tert−ブチル(1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(43A)の合成:(S)−tert−ブチル(1−(3−ブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(1.0g、2.42mmol)、N−(4−クロロ−1−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(1.12g、2.90mmol)、およびPdCl2[P(cy)3]2(89.0mg、0.121mmol)を、1,4−ジオキサン(12mL)および1.0MのNaHCO3水溶液(4mL)に懸濁させた。反応混合物を、アルゴンで5分間泡立たせることによって脱気し、次に封止し、マイクロ波反応器内で150℃にて15分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物43Aを得た。MS(m/z)591.72[M+H]+。
(S)−N−(1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(43B)の合成:DCM(5mL)中の(S)−tert−ブチル(1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(43A、3.39g、5.73mmol)に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。Boc保護基を完全に除去してすぐに、トリフルオロ酢酸無水物(2.02mL、14.31mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、EtOAcに溶かし、水層がpH10になるまで、1MのNaHCO3水溶液で注意深く中和した。有機層を収集し、水層からEtOAcでさらに1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物43Bを得た。MS(m/z)588.14[M+H]+。
(S)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−2−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)エチル)ピリジン1−オキシド(43C)の合成:(S)−N−(1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(43B、8.0g、13.61mmol)のDCM(70mL)溶液に、MCPBA(3.659g、16.33mmol)を15分間かけて4回に分けて添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。完了してすぐに、反応物を、1MのNaHSO3水溶液および飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機層を収集し、水層からDCMでさらに1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物43Cを得た。MS(m/z)604.10[M+H]+。
(S)−N−(1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(43D)の合成:(S)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−2−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)エチル)ピリジン1−オキシド(43C、1.0g、1.66mmol)を、POCl3(2.32mL、24.84mmol)に溶かした。反応混合物を115℃で2時間撹拌した。冷却してすぐに、反応物を真空中で濃縮し、DCMに溶かし、飽和NaHCO3水溶液と共に1時間激しく撹拌した。有機層を収集し、水層からDCMでさらに1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物43Dを得た。MS(m/z)622.13[M+H]+。
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(43E)の合成:(S)−N−(1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(43D、870mg、1.40mmol)のEtOH(16mL)溶液に、2MのLiOH水溶液(7.0mL、13.98mmol)を添加した。反応物を130℃で10分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を、pH5になるまで2NのHCl水溶液で酸性にした。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcに溶かした。この溶液に、水層がpH10になるまで飽和NaHCO3水溶液を添加した。有機層を収集し、水層からEtOAcでさらに1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物43Eを得、それをさらなる精製なしに使用した。MS(m/z)526.06[M+H]+。
N−((S)−1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(43F)の合成:標題化合物(43F)を、実施例10の化合物10Aの合成について提示した方法に従って、43Eを利用して調製した。MS(m/z)790.0[M+H]+。
tert−ブチル2−((5−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(43G)の合成:DMF(1mL)中の43F(20mg、0.025mmol)が入っている反応バイアルに、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレート(15mg、0.076mmol)、PdCl2(P(Ph3)2(1.8mg、0.003mmol)、およびジエチルアミン(19mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンガスで2分間フラッシュし、次にマイクロ波反応器内で、125℃で15分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を濾過し、溶離液を真空中で濃縮した。残留物を、EtOAcと水に分離した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去した。残留物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(m/z)949.1[M+H]+。
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(ピロリジン−2−イルエチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(43H)の合成:tert−ブチル2−((5−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(20mg)を、DCMに溶解させ、TFA(0.5mL)で処理した。周囲温度で30分間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。粗製混合物をRP HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s), 7.78 (dd), 7.65 (dd), 7.25 - 7.13 (m), 7.07 (d), 6.78 (t), 6.65 (s), 6.42 (d), 6.39 - 6.31 (m), 5.25 (dd), 4.99 (t), 4.81 - 4.70 (m), 3.59 - 3.36 (m), 3.24 (d), 3.19 - 3.08 (m), 3.08 - 2.90 (m), 2.86 (d), 2.62 - 2.35 (m), 2.35 - 2.13 (m), 1.41 (dt), 1.16 - 1.01 (m).
MS(m/z)849.2[M+H]
+。
(実施例44)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(ピロリジン−3−イルエチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(44)の合成:標題化合物(44)を、実施例43の化合物43Hの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル3−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.66 (t), 7.72 (dd), 7.56 (dd), 7.18 (d), 7.06 (d), 6.78 (t), 6.64 (s), 6.39 (dd), 5.26 (d), 5.04 - 4.92 (m), 4.81 - 4.66 (m), 3.75 - 3.52 (m), 3.44 (dt), 3.24 (d), 3.20 - 3.09 (m), 3.07 - 2.93 (m), 2.86 (d), 2.50 (dt), 2.28 (dd), 1.42 (dd), 1.10 (d).MS(m/z)849.1[M+H]
+。
(実施例45)
N−((S)−1−(6−((1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロペンチル)エチニル)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(45A)の合成:標題化合物(44)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル((1−エチニルシクロペンチル)メトキシ)ジメチルシランを利用して調製した(米国特許出願第2012/214762号に記載のとおり調製した)。それを以下の反応で精製なしに使用した。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(45B)の合成:THF(1mL)中の化合物45A(20mg、0.02mmol)に、TBAF(1mL)を添加した。溶媒を真空中で除去し、残留物をRP HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.31 (m), 7.15 (q), 6.89 (d), 6.47 (t), 6.22 (d), 6.05 (d), 5.52 (q), 4.76 (d), 4.72 (d), 3.66 (s), 3.54 (d), 3.39 (d), 3.03 (s), 3.00 - 2.89 (m), 2.49 (s), 2.13 - 2.01 (m), 1.87 (dt), 1.75 (s), 1.49 - 1.37 (m), 1.30 (d), 1.19 (s), 0.90 (q).MS(m/z)878.2[M+H]
+。
(実施例46)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(46)の合成:標題化合物(46)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに3−エチニルテトラヒドロフラン−3−オールを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.83 - 8.67 (m), 7.77 - 7.64 (m), 7.62 - 7.53 (m), 7.24 - 7.01 (m), 6.83 - 6.55 (m), 6.49 - 6.28 (m), 5.35 - 4.92 (m), 4.80 - 4.67 (m), 4.15 - 4.03 (m), 4.00 - 3.92 (m), 3.34 - 3.32 (m), 3.26 - 3.21 (m), 3.20 - 3.07 (m), 3.06 - 2.87 (m), 2.60 - 2.43 (m), 2.39 - 2.27 (m), 1.52 - 1.35 (m), 1.15 - 1.03 (m).MS(m/z)866.1[M+H]
+。
(実施例47)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(47)の合成:標題化合物(47)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに2−エチニルモルホリンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.74 - 8.56 (m), 7.80 - 7.64 (m), 7.62 - 7.48 (m), 7.22 - 6.98 (m), 6.84 - 6.57 (m), 6.49 - 6.30 (m), 5.32 - 4.92 (m), 4.78 - 4.72 (m), 3.88 - 3.73 (m), 3.56 (s, 0H), 3.34 - 3.32 (m), 3.27 - 3.10 (m), 3.05 - 2.90 (m), 2.84 - 2.66 (m), 2.61 - 2.37 (m), 1.53 - 1.32 (m), 1.19 - 0.97 (m).MS(m/z)892.3[M+H]
+。
(実施例48)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(48B)の合成:ケトン(1g、7.8mmol)のメチルテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、エチニルマグネシウムブロミド(THF中0.5M、31mL、15.6mmol)を0℃で添加した。1時間後、反応混合物を、EtOAcおよび飽和NH4Cl溶液の混合物に注いだ。分離した後、有機層を濃縮して、アルキンを固体として得た。粗製物質を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.90 - 3.61 (m, 2H), 2.50 (d, J = 28.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(48C)の合成:標題化合物(48C)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、48Bおよび43Fを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 - 6.58 (m, 1H), 6.48 - 6.33 (m, 3H), 5.32 - 4.91 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 3.89 (dt, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (d, 4H), 2.97 (d, 2H), 2.59 - 2.38 (m, 1H), 2.11 (d, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 3H), 1.27 (dd, 6H), 1.23 - 1.01 (m, 2H).MS(m/z)908.85[M+H]
+。
(実施例49)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(モルホリン−3−イルエチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(49)の合成:標題化合物(49)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに2−エチニルモルホリンを利用して調製した。MS(m/z)865.3[M+H]+。HPLC保持時間6.27分および6.33分(0.1%トリフルオロ酢酸を含む、2〜98%アセトニトリル:水、8.5分勾配、Phenomonex Kinetex C18カラムによる)。MS(m/z)865.1[M+H]
+。
(実施例50)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(((3aS,6aR)−3−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(50B)の合成:標題化合物(50B)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、アルキン50A(実施例48の化合物48Bの合成について提示した方法に従って調製した:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 3H), 3.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 9.9, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.33 (ddt, J = 13.0, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 1.92 (dtd, J = 13.3, 10.0, 8.5 Hz, 1H))および43Fを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.77 (q, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.28 - 6.99 (m, 1H), 6.88 - 6.57 (m, 1H), 6.38 (dd, 3H), 5.84 (dd, 1H), 5.38 - 4.91 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.15 - 3.77 (m, 4H), 3.20 - 2.91 (m, 4H), 2.86 (d, 1H), 2.61 - 2.33 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.47 - 1.24 (m, 2H).MS(m/z)908.55[M+H]
+
(実施例51)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((6−ヒドロキシ−2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(51)の合成:標題化合物(51B)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、アルキン51A(実施例48の化合物48Bの合成について提示した方法に従って調製した:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.76 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H))および43Fを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.74 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.59 (m, 1H), 6.49 - 6.26 (m, 3H), 5.36 - 4.92 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 4H), 3.22 - 2.94 (m, 4H), 2.86 (dt, 2H), 2.63 - 2.37 (m, 5H), 1.41 (dt, 1H), 1.10 (d, 1H).MS(m/z)892.76[M+H]
+。
(実施例52)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(((3aS,6aR)−3−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(52)の合成:標題化合物(52)を、実施例32の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、60Aおよび50Aを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.88 - 6.52 (m, 3H), 6.39 (dd, 4H), 5.84 (d, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 3H), 4.09 (d, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 4H), 3.24 (d, 6H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 4H), 2.86 (d, 1H), 2.46 (dt, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.34 (dt, 2H), 1.02 (d, 1H).MS(m/z)890.18[M+H]
+。
(実施例53)
tert−ブチル2−((5−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン−2−イル)エチニル)モルホリン−4−カルボキシレート(53A)の合成:標題化合物を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル2−エチニルモルホリン−4−カルボキシレートを利用して調製した。MS(m/z)965.9[M+H]+。
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(モルホリン−2−イルエチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(53B)の合成:DCM(1mL)中53A(24mg、0.025mmol)が入っている反応バイアルに、TFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物36Bを得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.69 - 8.50 (m), 7.84 - 7.57 (m), 7.27 - 7.00 (m), 6.75 - 6.53 (m), 6.49 - 6.30 (m), 5.36 - 4.93 (m), 4.78 - 4.65 (m), 4.35 - 4.22 (m), 4.00 - 3.80 (m), 3.71 - 3.58 (m), 3.46 - 3.36 (m), 3.37 - 3.32 (m), 3.28 - 3.21 (m), 3.18 - 2.95 (m), 2.56 - 2.32 (m), 1.49 - 1.24 (m), 1.13 - 0.93 (m).MS(m/z)865.2[M+H]
+。
(実施例54)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−(フラン−2−イル)−3−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(54)の合成:標題化合物(54)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに2−(フラン−2−イル)ブタ−3−イン−2−オールを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.79 - 8.67 (m), 7.71 (m), 7.65 - 7.49 (m), 7.26 - 7.02 (m), 6.91 - 6.50 (m), 6.50 - 6.29 (m), 5.35 - 5.20 (m), 5.05 - 4.93 (m), 4.80 - 4.59 (m), 3.35 - 3.32 (m), 3.26 - 3.21 (m), 3.18 - 3.09 (m), 3.04 - 2.92 (m), 2.53 - 2.38 (m), 1.94 (s), 1.47 - 1.26 (m), 1.10 - 0.96 (m), 0.93 - 0.83 (m).MS(m/z)890.1[M+H]
+。
(実施例55)
N−((1S)−1−(6−((1−アセチルピロリジン−2−イル)エチニル)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(55)の合成:DCM(1mL)中の43H(21mg、0.025mmol)が入っている反応バイアルに、塩化アセチル(0.005mL、0.075mmol)を添加した後、トリエチルアミン(0.01mL、0.075mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、濾過し、逆相HPLCによって、0.1%TFAを含む水中5〜100%アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物55のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.85 - 8.65 (m), 7.77 - 7.63 (m), 7.55 (ddd, 0H), 7.25 - 7.12 (m), 7.07 (dd, 0H), 6.85 - 6.70 (m), 6.62 (s, 0H), 6.51 - 6.28 (m), 5.36 - 4.91 (m), 4.83 - 4.63 (m), 3.80 - 3.70 (m), 3.69 - 3.53 (m), 3.54 - 3.41 (m), 3.37 - 3.31 (m), 3.28 - 3.20 (m), 3.19 - 3.07 (m), 3.05 - 2.91 (m), 2.59 - 2.42 (m), 2.34 - 2.28 (m), 1.49 - 1.27 (m), 1.17 - 0.97 (m).MS(m/z)891.1[M+H]
+。
(実施例56)
1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパ−2−イン−1−オール(56A)の合成:エチニルマグネシウムブロミド(0.5M、4.0mL、2.0mmol)に、0℃で1−メチル−1H−イミダゾール(imadazole)−4−カルボアルデヒド(200.0mg、1.82mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、終夜室温で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物56Aを得、それを追加の精製なしに使用した。
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−ヒドロキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(56B)の合成:N−((S)−1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(43F、20.0mg、0.025mmol)、1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパ−2−イン−1−オール(56A、17.2mg、0.126mmol)、PdCl
2(PPh
3)
2(1.8mg、0.003mmol)、およびCuI(0.5mg、0.003mmol)を、DMF(0.25mL)に溶かした。反応混合物にジエチルアミン(26μL、0.253mmol)を添加し、反応混合物を、アルゴンで30秒間泡立たせることによって脱気し、次に封止し、マイクロ波反応器内で、125℃で20分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物56Bをアトロプ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.97 (s), 8.77 - 8.67 (m), 7.82 - 7.73 (m), 7.73 - 7.62 (m), 7.28 - 6.99 (m), 6.83 - 6.58 (m), 6.47 - 6.35 (m), 6.07 (s), 5.34 - 4.94 (m), 4.81 - 4.69 (m), 4.13 (s), 3.34 (s), 3.28 - 3.23 (m), 3.21 - 3.08 (m), 3.07 - 2.91 (m), 2.57 - 2.41 (m), 1.52 - 1.36 (m), 1.18 - 1.02 (m).MS(m/z)890.18[M+H]
+。
(実施例57)
(S)−N−(1−(3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)アセトアミド(57)の合成:化合物57を、実施例108の化合物108Fの合成について提示した方法に従って、化合物109Hおよび2−(3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)酢酸を利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.69 (d), 7.57 (dd), 7.24 - 6.96 (m), 6.88 - 6.72 (m), 6.73 - 6.59 (m), 6.51 - 6.33 (m), 5.47 (s), 5.25 (q), 5.01 (td), 4.70 - 4.56 (m), 3.97 - 3.81 (m), 3.74 (ddd), 3.60 (s), 3.41 (s), 3.14 - 2.78 (m), 2.57 (q), 2.46 - 2.23 (m), 2.13 - 1.97 (m), 1.96 - 1.65 (m), 1.40 - 1.17 (m), 0.95-0.82 (m).MS(m/z)769[M+H]
+。
(実施例58)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3−ヒドロキシピロリジン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(58)の合成:標題化合物(58)を、実施例53の化合物53Bの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルモルホリン−4−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル3−エチニル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.83 - 8.65 (m), 7.85 - 7.52 (m), 7.26 - 7.01 (m), 6.86 - 6.59 (m), 6.48 - 6.31 (m), 5.37 - 4.90 (m), 4.77 - 4.66 (m), 3.70 - 3.43 (m), 3.35 - 3.31 (m), 3.20 - 2.87 (m), 2.59 - 2.39 (m), 1.54 - 1.20 (m), 1.18 - 0.96 (m).MS(m/z)865.2[M+H]
+
(実施例59)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(59)の合成:標題化合物(59)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに2−シクロプロピルブタ−3−イン−2−オールを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.86 - 8.64 (m, 1H), 7.77 - 7.41 (m, 2H), 7.23 - 6.99 (m, 2H), 6.84 - 6.58 (m, 1H), 6.51 - 6.31 (m, 2H), 5.32 - 4.92 (m, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 3H), 3.19 - 2.85 (m, 3H), 2.61 - 2.36 (m, 3H), 2.14 - 1.61 (m, 3H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 1.17 - 0.99 (m, 1H), 0.88 - 0.66 (m, 1H), 0.67 - 0.47 (m, 3H).MS(m/z)864.0[M+H]
+。
(実施例60)
N−((S)−1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(60A)の合成:粗製(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(43E、400mg、0.76mmol)のDMA(6mL)溶液に、NEt3(0.32mL、2.28mmol)、2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(160.6mg、0.61mmol)を添加し、次にHATU(173.4mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次に追加のHATU(86.7mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに15分間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物60Aを得た。MS(m/z)772.03[M+H]+。
2−クロロエチル(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバメート(60B)の合成:2−メチル−3−ブチン−2−アミン(500mg、6.01mmol)のMeCN(25mL)溶液に、0℃で固体炭酸カリウムを添加した後、MeCN(10mL)中2−クロロエチルクロロホルメート(0.65mL、6.32mmol)を10分かけて添加した。反応混合物を室温に温めた。4時間後、反応混合物を60分間90℃に加熱した。冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濃縮し、EtOAcに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物60Bを得、それをさらなる精製なしに使用した。
3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(60C)の合成:粗製2−クロロエチル(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カルバメート(60B、630mg、3.32mmol)の乾燥THF(12mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、398.61mg、9.97mmol)を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2NのHClを滴下添加することによってクエンチした。反応混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄した。次に、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物60Cを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 6H).
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(60D)の合成:標題化合物(60D)を、実施例56の化合物56Bの合成について提示した方法に従って、N−((S)−1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(60A)および3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(60C)を利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.75 - 7.65 (m), 7.63 - 7.48 (m), 7.23 - 7.02 (m), 6.94 - 6.28 (m), 5.08 - 4.89 (m), 4.78 - 4.65 (m), 4.43 - 4.30 (m), 3.96 - 3.85 (m), 3.33 (s), 3.30 - 3.20 (m), 3.19 - 3.10 (m), 3.06 - 2.91 (m), 2.55 - 2.35 (m), 1.86 (s), 1.48 - 1.29 (m), 1.14 - 0.95 (m).MS(m/z)889.13[M+H]
+。
(実施例61)
1−((トリメチルシリル)エチニル)シクロブタノール(61A)の合成:トリメチルシリルアセチレン(1.86mL、14.3mmol)のTHF(60mL)の溶液に、−78℃でnBuLi(ヘキサン中2.5M、5.1mL、12.8mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次にシクロブタノン(1.0g、14.3mmol)を添加した。反応物を室温にゆっくり温め、終夜室温で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層から、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物61Aを得、それをさらなる精製なしに使用した。
1−エチニルシクロブタノール(61B)の合成:粗製1−((トリメチルシリル)エチニル)シクロブタノール(61A、300mg、1.8mmol)のTHF(1mL)溶液に、TBAF(THF中1M、2.14mL、2.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層から、ジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、注意深く真空中で濃縮して、標題化合物61Bを得、それをさらなる精製なしに使用した。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(61C)の合成:標題化合物(61C)を、実施例56の化合物56Bの合成について提示した方法に従って、N−((S)−1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(43F)および1−エチニルシクロブタノール(61B)を利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.86 - 8.70 (m), 7.71 (dd), 7.56 (dd), 7.26 - 6.98 (m), 6.88 - 6.52 (m), 6.50 - 6.30 (m), 5.32 - 4.94 (m), 4.83 - 4.71 (m), 3.35 (s), 3.28 - 3.22 (m), 3.21 - 3.13 (m), 3.07 - 2.94 (m), 2.66 - 2.29 (m), 2.07 - 1.84 (m), 1.51 - 1.24 (m), 1.20 - 1.00 (m).MS(m/z)850.09[M+H]
+。
(実施例62)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−((トリイソプロピルシリル)オキシ)シクロプロピル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(62A)の合成:標題化合物(62A)を、実施例56の化合物56Bの合成について提示した方法に従って、N−((S)−1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(60A)および(1−エチニルシクロプロポキシ)トリイソプロピルシランを利用して調製した。MS(m/z)974.10[M+H]+。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−ヒドロキシシクロプロピル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(62B)の合成:N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−((トリイソプロピルシリル)オキシ)シクロプロピル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(62A、20mg、0.021mmol)のTHF溶液に、酢酸(1.4μL、0.025mmol)を添加した後、TBAF(THF中1M、24.6μL、0.025mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。完了してすぐに、反応物を濃縮し、DMFに溶かし、逆相HPLCによって精製して、標題化合物62Bをアトロプ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.67 - 8.43 (m), 7.68 (dd), 7.50 (dd), 7.28 - 6.98 (m), 6.87 - 6.52 (m), 6.46 - 6.31 (m), 5.01 - 4.91 (m), 4.79 - 4.61 (m), 3.33 (s), 3.28 - 3.19 (m), 3.16 - 3.07 (m), 3.04 - 2.91 (m), 2.55 - 2.38 (m), 1.46 - 1.26 (m), 1.19 - 1.14 (m), 1.11 - 0.98 (m).MS(m/z)818.12[M+H]
+。
(実施例63)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミドの合成:標題化合物(63)を、実施例56の化合物56Bの合成について提示した方法に従って、N−((S)−1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(43F)および3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(60H)を利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.84 - 8.75 (m), 7.74 - 7.67 (m), 7.62 - 7.51 (m), 7.20 - 7.02 (m), 6.83 - 6.57 (m), 6.47 - 6.33 (m), 5.03 - 4.95 (m), 4.81 - 4.70 (m), 4.40 - 4.34 (m), 3.97 - 3.83 (m), 3.33 (s), 3.28 - 3.21 (m), 3.16 - 3.08 (m), 3.06 - 2.93 (m), 2.60 - 2.36 (m), 1.85 (s), 1.50 - 1.32 (m), 1.18 - 1.00 (m).MS(m/z)907.09[M+H]
+。
(実施例64)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−ヒドロキシシクロプロピル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(64)の合成:標題化合物(64)を、実施例56の化合物56Bの合成について提示した方法に従って、(1−エチニルシクロプロポキシ)トリイソプロピルシランを利用し、濃縮された有機(orgainic)画分を得、それをシリカゲルプラグに流してEtOAcで溶出した後に濃縮する追加の後処理ステップを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。次に、終了するまで混合物をTBAFで処理し、次に濃縮し、HPLCによって精製した。
1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.55 - 7.39 (m), 7.30 - 7.19 (m), 7.12 (dd), 6.91 (d), 6.66 (t), 6.24 - 6.12 (m), 6.11 - 6.02 (m), 5.02 - 4.89 (m), 4.80 - 4.66 (m), 4.73 (d, 1H), 3.53(d), 3.41 (s), 3.40 (s), 3.29 - 3.27 (m), 3.26 (s), 3.11 (s), 3.02 - 3.00 (m), 2.98 - 2.90 (m), 2.54 - 2.45 (m), 1.45 (q), 1.39 - 1.17 (m), 1.13 (d).MS(m/z)836.0[M+H]
+。
(実施例65)
N−((1S)−1−(6−(3−(アゼチジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(65)の合成:標題化合物(65)を、実施例53の化合物53Bの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルモルホリン−4−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.85 - 8.60 (m, 1H), 7.81 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 6.98 (m, 1H), 6.87 - 6.55 (m, 1H), 6.49 - 6.32 (m, 3H), 5.31 - 4.92 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 2H), 4.30 - 4.09 (m, 4H), 3.33 - 3.32 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 3.18 - 2.94 (m, 3H), 2.69 - 2.33 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 1H).MS(m/z)865.2[M+H]
+
(実施例66)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(66)の合成:DCM(1mL)中の43H(21mg、0.025mmol)が入っている反応バイアルに、アセトキシアセチルクロリド(7mg、0.05mmol)を添加した後、DMAP(6m、0.05mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(1mL)を、反応混合物に添加した後、固体炭酸カリウム(10mg、0.075mmol)を添加し、この不均質溶液を、30分間撹拌し、濾過し、濃縮し、逆相HPLCによって精製した。生成物が入っている画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物66を得た。MS(m/z)907.4[M+H]+。HPLC保持時間6.99分および7.18分(0.1%トリフルオロ酢酸を含む、2〜98%アセトニトリル:水、8.5分勾配、Phenomonex Kinetex C18カラムによる)。
(実施例67)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(67)の合成:標題化合物(67)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに4−エチニル−1−メチル−1H−イミダゾールを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.95-8.78 (s, 1H), 8.77-8.73 (m, 1H), 8.10-8.00 (s, 1H), 7.97-7.63 (m, 2H), 7.35-7.02 (m, 1H), 6.87 -6.60 (m, 2H), 6.55 - 6.31 (m, 2H), 5.28- 4.98 (m, 1H), 4.82-4.62 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.36- 3.29 (m, 3H), 3.26-3.24 (m, 3H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.62-2.37 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 1H).MS(m/z)860.1[M+H]
+
(実施例68)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(モルホリン−2−イルエチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(68)の合成:標題化合物(68)を、実施例60の化合物60Dの合成について提示した方法に従って、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの代わりにtert−ブチル2−エチニルモルホリン−4−カルボキシレートを利用した後、TFA(1mL)を添加し、その後精製して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.69 - 8.50 (m, 1H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.27 - 7.00 (m, 1H), 6.90 - 6.53 (m, 2H), 6.49 - 6.30 (m, 3H), 5.36 - 4.93 (m, 2H), 4.78 - 4.65 (m, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 3H), 3.18 - 2.90 (m, 3H), 2.56 - 2.32 (m, 2H), 1.49 - 1.24 (m, 2H), 1.13 - 0.93 (m, 1H).MS(m/z)847.1[M+H]
+
(実施例69)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(69)の合成:標題化合物(69)を、実施例60の化合物60Dの合成について提示した方法に従って、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの代わりに1−エチニルシクロブタノールを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール- d
4) δ 8.80 - 8.57 (m, 1H), 7.82 - 7.47 (m, 2H), 7.26 - 6.98 (m, 1H), 6.90 - 6.50 (m, 2H), 6.49 - 6.30 (m, 3H), 5.38 - 4.89 (m, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 3H), 3.19 - 2.92 (m, 3H), 2.64 - 2.30 (m, 7H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.52 - 1.24 (m, 1H), 1.14 - 0.94 (m, 1H).MS(m/z)832.1[M+H]
+
(実施例70)
2−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イン−2−オール(70A)の合成:トリメチルシリルアセチレン(0.64ml、4.50mmol)のTHF(5ml)溶液に、ヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム(1.8ml、4.50mmol)を−78℃で滴下添加した。45分間撹拌した後、塩化セリウム(III)(1.11g、4.50mmol)を添加し、混合物を−78℃で45分間撹拌した。反応物に1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オン(112mg、0.90mmol)を添加し、得られた混合物を、−78℃で3時間撹拌し、次に、0℃に徐々に温めた。反応物を4.0M塩化アンモニウムでクエンチし、セライトでスラリー化し、濾過した。生成物を2MeTHFで抽出し、ブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに持ち越した。MS(m/z)224.1[M+H]+。
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(70B)の合成:70A(28.3mg、126.5μmol)に、THF(126μl)中1Mフッ化テトラブチルアンモニウムを添加した。室温で10分間撹拌した後、DMF(0.4mL)中の43F(20mg、25.3μmol)、ヨウ化銅(I)(1.9mg、10.1μmol)、Pd(Cl
2)(Ph
3)
2(3.6mg、5.1μmol)およびジエチルアミン(39.4μl、379.5μmol)を、反応物に添加した。アルゴンで反応物を1分間泡立たせ、混合物を、マイクロ波反応器内で125℃にて15分間加熱した。過剰のアミンを真空下で除去し、生成物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物70Bをアトロプ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 8.90 - 8.75 (m), 8.19 (s), 7.75 - 7.66 (m), 7.56 - 7.47 (m), 7.20 - 7.11 (m), 7.06 (dd), 6.81- 6.71 (m), 6.68 - 6.59 (m), 6.47 - 6.39 (m), 6.39 - 6.32 (m), 5.25 (dd), 5.10 (s), 4.97 (t), 4.84 - 4.73 (m), 4.66 - 4.53 (m), 3.51 - 3.35 (m), 3.35 - 3.31 (m), 3.25 (s), 3.22 (s), 3.18 - 3.10 (m), 3.04 - 2.95 (m), 2.95 - 2.93 (m), 2.57 - 2.36 (m), 1.65 (s), 1.64 (s), 1.48 - 1.28 (m), 1.29 - 1.21 (m), 1.16 - 1.10 (m), 1.08 - 1.03 (m).MS(m/z)905.1[M+H]
+。
(実施例71)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(71)の合成:N−((S)−1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(43F、20mg、0.025mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(8.4mg、0.030mmol)、Pd(PPh
3)
4(1.5mg、0.0013mmol)、およびK
2CO
3(10.5mg、0.076mmol)を、1,4−ジオキサン(0.2mL)および水(0.05mL)の混合物に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで60秒間脱気し、次に2時間110℃に加熱した。完了してすぐに、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗製残留物をDMFに溶かし、濾過し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物71をアトロプ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.54 - 8.45 (m), 8.28 - 8.21 (m), 7.75 - 7.59 (m), 7.18 - 7.02 (m), 6.81 - 6.56 (m), 6.48 - 6.31 (m), 5.32 - 4.97 (m), 4.60 - 4.46 (m), 4.19 - 4.08 (m), 3.64 (td), 3.47 - 3.37 (m), 3.28 - 3.18 (m), 3.08 - 2.91 (m), 2.62 - 2.37 (m), 2.28 - 2.11 (m), 1.49 - 1.35 (m), 1.20 - 1.02 (m).MS(m/z)906.22[M+H]
+。
(実施例72)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(72)の合成:標題化合物(72)を、実施例71の化合物71の合成について提示した方法に従って、N−((S)−1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(43F)および1−(オキセタン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.61 - 8.54 (m), 8.40 - 8.31 (m), 7.77 - 7.60 (m), 7.18 - 7.00 (m), 6.85 - 6.57 (m), 6.51 - 6.33 (m), 5.68 (p), 5.30 - 4.95 (m), 3.48 - 3.36 (m), 3.27 - 3.18 (m), 3.09 - 2.94 (m), 2.60 - 2.39 (m), 1.52 - 1.34 (m), 1.21 - 0.98 (m).MS(m/z)878.18[M+H]
+。
(実施例73)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(ピペリジン−3−イルエチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(73)の合成:標題化合物(73)を、実施例57の化合物57Bの合成について提示した方法に従って、N−((S)−1−(6−クロロ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(43F)および3−エチニルピペリジン塩酸塩を利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.73 (dd), 7.58 (dd), 7.23 - 7.02 (m), 6.83 - 6.55 (m), 6.50 - 6.33 (m), 5.31 - 4.93 (m), 4.83 - 4.67 (m), 3.63 - 3.55 (m), 3.34 - 3.32 (m), 3.27 - 3.15 (m), 3.08 - 2.92 (m), 2.56 - 2.42 (m), 2.31 - 2.06 (m), 1.93 - 1.82 (m), 1.50 - 1.34 (m), 1.17 - 1.03 (m).MS(m/z)863.20[M+H]
+。
(実施例74)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(74)の合成:標題化合物(74)を、実施例32の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの代わりに5−エチニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オールを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.71 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.21 -7.06 (m, 2H), 6.76 -6.63 (m, 1H), 6.45 - 6.31 (m, 2H), 5.28- 4.98 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.15 (dd, 2H), 3.89 (dd, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 3H), 3.24 (m, 3H), 3.15-2.90 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 7H), 1.15 - 1.01 (m, 1H).MS(m/z)910.0[M+H]
+
(実施例75)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3−ヒドロキシピペリジン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(75)の合成:標題化合物(75)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの代わりにtert−ブチル3−エチニル−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.80 - 7.52 (m, 2H), 7.24 - 7.00 (m, 1H), 6.83 - 6.58 (m, 1H), 6.45 - 6.32 (m, 3H), 5.35 - 4.89 (m, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 3H), 3.26--3.23 (m, 3H), 3.18 - 2.90 (m, 3H), 2.65 - 2.36 (m, 2H), 1.54-1.35 (m, 7H), 1.12-1.06 (m, 1H).MS(m/z)879.4[M+H]
+
(実施例76)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((2−メチルモルホリン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(76)の合成:標題化合物(76)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル2−エチニル−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレートを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.74-8.69 (m, 1H), 7.86 - 7.60 (m, 2H), 7.32 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.59 (m, 1H), 6.48 - 6.33 (m, 3H), 5.38 - 4.91 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 2H), 4.48-4.30 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.26--3.23 (m, 5H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 3H), 1.59-1.29 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 1H).MS(m/z)879.2[M+H]
+
(実施例77)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((2−メチルモルホリン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(77)の合成:標題化合物(77)を、実施例60の化合物60Dの合成について提示した方法に従って、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの代わりにtert−ブチル2−エチニル−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレートを利用し、TFA(1mL)を添加した後に精製(puriication)して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.66-8.58 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 1H), 6.85 - 6.54 (m, 2H), 6.44 - 6.32 (m, 3H), 5.32 - 4.96 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.26--3.23 (m, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 1H).MS(m/z)861.2[M+H]
+
(実施例78)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(78)の合成:標題化合物(78)を、実施例60の化合物60Xの合成について提示した方法に従って、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの代わりに4−エチニル−1−メチル−1H−イミダゾールを利用して調製した。MS(m/z)842.1[M+H]+ HPLC保持時間6.21分および6.34分(0.1%トリフルオロ酢酸を含む、2〜98%アセトニトリル:水、8.5分勾配、Phenomonex Kinetex C18カラムによる)。
(実施例79)
1−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1H−イミダゾール(79A)の合成:2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(0.51ml、4.82mmol)、水中40%グリオキサール(0.55ml、4.82mmol)、水中36%ホルムアルデヒド(0.37ml、4.82mmol)、および酢酸(0.28ml、4.82mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。水中4M塩化アンモニウム(1.3ml)を添加し、反応物を、マイクロ波反応器内で、120℃で20分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物79Aを得た。MS(m/z)135.0[M+H]+。
N−((S)−1−(6−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(79B)の合成:43F(20mg、25.3μmol)、1−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1H−イミダゾール(6.79mg、50.6μmol)、ヨウ化銅(I)(0.5mg、2.5μmol)、Pd(Cl
2)(Ph
3)
2(1.8mg、2.5μmol)、およびジエチルアミン(30μl、250μmol)のDMF(0.2ml)溶液をアルゴンで脱気し、マイクロ波反応器内で125℃にて20分間加熱する。過剰のジエチルアミンを真空下で除去し、生成物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物79Bを、アトロプ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 8.57 (s), 8.00 - 7.93 (m), 7.31 - 7.27 (m), 7.00 - 6.94 (m), 6.93 - 6.85 (m), 6.44 - 6.36 (m), 6.28 (d), 6.01 - 5.93 (m), 5.87 - 5.79 (m), 5.65 - 5.53 (m), 4.54 - 4.46 (m), 4.22 - 4.15 (m), 4.00 - 3.88 (m), 2.51 (s), 2.45 (s), 2.42 (s), 2.38 - 2.29 (m), 2.26 - 2.14 (m), 1.76 - 1.60 (m), 1.34 (s), 0.65 - 0.53 (m), 0.34 - 0.28 (m), 0.27 - 0.20 (m).MS(m/z)888.2[M+H]
+。
(実施例80)
N−((S)−1−(6−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(80)の合成:標題化合物(80)を、実施例79の化合物79Bの合成について提示した方法に従って、化合物60Dを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 8.57 (s), 7.92 - 7.83 (m), 7.29 (s), 7.00 - 6.78 (m), 6.77 - 6.69 (m), 6.44 - 6.34 (m), 6.28 (d), 6.05 - 5.70 (m), 5.66 - 5.52 (m), 4.55 - 4.45 (m), 4.22 - 4.15 (m), 3.93 (s), 3.89 (d), 2.51 (s), 2.45 (s), 2.42 (s), 2.33 (dd), 2.24 - 2.13 (m), 2.04 (s), 1.71 - 1.57 (m), 1.34 (s), 0.62 - 0.52 (m), 0.29 - 0.23 (m), 0.22 - 0.16 (m).MS(m/z)870.2[M+H]
+。
(実施例81)
1−(1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン(81A)の合成:1−(1H−イミダゾール−2−イル)エタノン(0.31g、2.79mmol)のDMF(3ml)溶液に、炭酸セシウム(1.82g、5.59mmol)を添加した後、tert−ブチル(2−ヨードエトキシ)ジメチルシラン(0.8g、2.79mmol)を添加した。終夜40℃で撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物81Aを得た。MS(m/z)269.9[M+H]+。
2−(1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ブタ−3−イン−2−オール(81B)の合成:撹拌状態の0.5MエチニルマグネシウムブロミドのTHF(2.4ml)溶液に、1−(1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンの2−MeTHF(7ml)溶液を0℃で滴下添加した。反応物を室温に温め、1.5時間撹拌した。得られた混合物を、氷および4.0M塩化アンモニウムの混合物に注いだ。有機層をMeTHFで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物81Bを得た。MS(m/z)295.2[M+H]+。
2−(2−(2−ヒドロキシブタ−3−イン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)エチルメタンスルホネート(81C)の合成:81B(90mg、0.31mmol)のTHF(1.5ml)溶液に、THF中1.0MのTBAF(0.32ml)を添加した。30分間撹拌した後、1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール(44.61mg、0.31mmol)を添加し、混合物を、溶液が均質になるまで超音波処理した。反応物を、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物81Cを得た。MS(m/z)259.5[M+H]+。
8−エチニル−8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン(81D)の合成:81C(27mg、0.1mmol)のTHF(1ml)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、5.4mg、0.14mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、反応物をメタノール(1ml)で希釈し、固体をシリカゲルに搭載し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物81Dを得た。MS(m/z)163.1[M+H]+。
N−((S)−1−(6−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(81E)の合成:標題化合物(81E)を、実施例79の化合物79Bの合成について提示した方法に従って、8−エチニル−8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジンを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 7.90 - 7.82 (m), 7.16 (s), 6.98 - 6.91 (m), 6.91 - 6.78 (m), 6.42 - 6.33 (m), 6.27 (dd), 6.04 - 5.70 (m), 5.66 - 5.51 (m), 4.51 - 4.43 (m), 4.21 - 4.11 (m), 3.91 (s), 3.87 (d), 3.83 - 3.71 (m), 3.69 - 3.52 (m), 2.44 (s), 2.41 (s), 2.36 - 2.26 (m), 2.22 - 2.11 (m), 2.04 (s), 1.70 - 1.58 (m), 1.33 (s), 0.63 - 0.52 (m), 0.29 - 0.23 (m), 0.22 - 0.16 (m).MS(m/z)916.3[M+H]
+。
(実施例82)
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(82)の合成:標題化合物(82)を、実施例80の化合物80の合成について提示した方法に従って、8−エチニル−8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジンを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 7.99 - 7.92 (m), 7.16 (s), 6.98 - 6.90 (m), 6.90 - 6.78 (m), 6.42 - 6.33 (m), 6.29 - 6.24 (m), 6.01 - 5.91 (m), 5.86 - 5.78 (m), 5.65 - 5.51 (m), 4.47 (d), 4.21 - 4.11 (m), 3.99 - 3.86 (m), 3.84 - 3.71 (m), 3.68 - 3.52 (m), 2.44 (s), 2.41 (s), 2.36 - 2.27 (m), 2.24 - 2.13 (m), 2.04 (s), 1.76 - 1.60 (m), 1.33 (s), 0.65 - 0.55 (m), 0.33 - 0.28 (m), 0.25 - 0.20 (m).MS(m/z)898.2[M+H]
+。
(実施例83)
(S)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(83A)の合成:(S)−tert−ブチルジメチル((2−メチルオキシラン−2−イル)メトキシ)シラン(0.198g、0.97mmol)のTHF(1mL)溶液を、エタノールアミン(0.58mL、9.7mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Me−THFに溶解させ、次にブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(m/z)264.3[M+H]+。
(S)−tert−ブチル(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(83B)の合成:粗製物質83A(約0.7mmol)をアセトニトリルに溶解させ、Boc無水物で室温において1時間処理した。反応物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.76-3.73 (m, 3H), 3.44-3.41 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
(S)−tert−ブチル2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレート(83C)の合成:83B(0.12g、0.34mmol)のトルエン溶液を、PPh3(0.10g、0.4mmol)で処理した後、トルエン(1mL)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.08g、0.4mmol)のトルエン溶液を滴下添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.72-3.15 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
(S)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレート(83D)の合成:83C(0.59g、1.7mmol)のTHF溶液を、TBAF(3.42mmol、THF中1M)で室温において2時間処理した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、生成物をエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製標題化合物を得、それを次のステップのためにそのまま使用した。
(S)−tert−ブチル2−ホルミル−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレート(83E)の合成:粗製83C(0.39g、1.7mmol)のDCM(10mL)溶液を、Dess−Martin試薬(1.0g、2.3mmol)で処理し、次に室温で1時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄し、次にブラインで洗浄した。次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 9.55 (s , 1H), 4.10- 4.03 (m, 1H), 3.83, 3.80- 3.63 (m, 3H), 3.07- 3.00 (m, 1H), 2.89-2.85 (d, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.14 (s, 3H).
(S)−tert−ブチル2−ホルミル−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレート(83F)の合成:粗製83E(0.78g、3.4mmol)のMeOH(10mL)溶液を、炭酸カリウム(4.7g、34mmol)で処理し、0℃に冷却した後、ジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネート(0.78g、4mmol)を添加した。反応物をゆっくり室温にし、16時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水で2回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 4.14-4.00 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 3H).
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(((R)−2−メチルモルホリン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(83G)の合成:標題化合物(83G)を、実施例43の化合物43Gの合成について提示した方法に従って、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに(S)−tert−ブチル2−ホルミル−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレートを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.74-8.69 (m, 1H), 7.86 - 7.60 (m, 2H), 7.32 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.59 (m, 1H), 6.48 - 6.33 (m, 3H), 5.38 - 4.91 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 2H), 4.48-4.30 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.26--3.23 (m, 5H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 3H), 1.59-1.29 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 1H).MS(m/z)879.3[M+H]
+
(実施例84)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(((R)−2−メチルモルホリン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(84)の合成:標題化合物(84)を、実施例60の化合物60Dの合成について提示した方法に従って、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの代わりにtert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレートを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.64-8.62 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 6.85 - 6.54 (m, 2H), 6.44 - 6.32 (m, 2H), 5.32 - 4.96 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.26--3.23 (m, 5H), 3.02 - 2.97 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 1H).MS(m/z)861.2[M+H]
+。
(実施例85)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(((R)−4−エチル−2−メチルモルホリン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(85)の合成:DCM(0.25mL)および酢酸(0.25ml)中の84(14mg、0.016mmol)が入っている反応バイアルに、アセトアルデヒド(4mg、0.08mmol)を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10mg、0.048mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濾過し、逆相HPLCによって、0.1%TFAを含む水中5〜100%アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物85のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.63-8.61 (m, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.26 - 7.07 (m, 2H), 6.85 - 6.54 (m, 2H), 6.44 - 6.32 (m, 2H), 5.35 - 4.97 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 5H), 3.26--3.12 (m, 6H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 4H), 1.03-1.01 (m, 1H).MS(m/z)889.3[M+H]
+。
(実施例86)
N−((S)−1−(6−(((R)−4−アセチル−2−メチルモルホリン−2−イル)エチニル)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(86)の合成:DCM(1mL)中の84(14mg、0.016mmol)が入っている反応バイアルを、塩化アセチル(0.05mg、0.048mmol)で処理した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、メタノール(1mL)に溶解させ、固体炭酸カリウム(0.1mmol)で室温において30分間処理した。反応物を濾過し、逆相HPLCによって、0.1%TFAを含む水中5〜100%アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、標題化合物86のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.68-8.66 (m, 1H), 7.81 - 7.49 (m, 2H), 7.27 - 7.00 (m, 1H), 6.93 - 6.52 (m, 2H), 6.51 - 6.32 (m, 3H), 5.36 - 4.92 (m, 1H), 4.82 - 4.59 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.03 - 2.79 (m, 3H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.34 - 2.14 (m, 3H), 2.00 - 1.56 (m, 3H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 1H).MS(m/z)903.2[M+H]
+。
(実施例87)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(((R)−4−イソプロピル−2−メチルモルホリン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(87)の合成:標題化合物(87)を、実施例85の化合物85の合成について提示した方法に従って、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを利用し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの代わりにシアノ水素化ホウ素ナトリウムを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.65-8.61 (m, 1H), 7.87 - 7.60 (m, 2H), 7.30 - 7.01 (m, 1H), 6.89 - 6.50 (m, 2H), 6.47-6.37 (m, 3H), 5.42 - 4.92 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 4H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 3H), 1.46 (dd, 6H), 1.38-1.37 (m, 1H), 1.16 - 0.95 (m, 1H).MS(m/z)903.3[M+H]
+
(実施例88)
(3bS,4aR)−5−(メトキシメトキシ)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(88A)の合成:(3bS,4aR)−エチル5−(メトキシメトキシ)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボキシレート(7.49g、29.7mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(20mL)に溶解させた。溶液を金属容器内で145℃において終夜加熱した。冷却した後、揮発物を真空下で蒸発させ、残留物をDCM中10%メタノールに溶解させた。溶液をシリカゲルプラグで濾過し、DCM中10%メタノール1Lで溶出した。溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(m/z)224.1[M+H]+。
エチル2−((3bS,4aR)−3−カルバモイル−5−(メトキシメトキシ)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(88B)の合成:(3bS,4aR)−5−(メトキシメトキシ)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(88A、4.3g、19.26mmol)を、DMF(30mL)に溶解させ、炭酸カリウム(8g、57.8mmol)を添加した。2−ブロモ酢酸エチル(3.86g、23.1mmol)を滴下添加した。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)で希釈した後、溶液を水およびブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル120gにより、ヘキサン中50〜100%酢酸エチルで溶出して精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)310.2[M+H]+。
エチル2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5−(メトキシメトキシ)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(88C)の合成:氷浴で冷却した、エチル2−((3bS,4aR)−3−カルバモイル−5−(メトキシメトキシ)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(88B、3.34g、10.8mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(3.31mL、24mmol)を添加した後、トリフルオロ酢酸無水物(1.68mL、12mmol)を滴下添加した。混合物を氷浴中で30分間撹拌し、次に水100mLでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル120gにより、ヘキサン中10〜60%酢酸エチルで溶出して精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)292.1[M+H]+。
エチル2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5−ヒドロキシ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(88D)の合成:エチル2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5−(メトキシメトキシ)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(88C、6.0g、20.6mmol)を、アセトニトリル(20mL)、水(10mL)、および酢酸(1.5mL)に溶解させた。混合物を、マイクロ波反応器内で125℃にて2時間加熱した。揮発物を真空下で蒸発させ、シリカゲル120gにより、ヘキサン中10〜100%酢酸エチルで精製した後、標題化合物を得た。MS(m/z)248.1[M+H]+。
エチル2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5−オキソ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(88E)の合成:エチル2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5−ヒドロキシ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(88D、3.07g、12.42mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(6.32g、15mmol)を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウム溶液および重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル80g上での、ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶出する精製により、標題化合物を得た。MS(m/z)246.1[M+H]+。
エチル2−((3bS,4aR)−3−シアノ−4,4a−ジヒドロスピロ[シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−5,2’−[1,3]ジチオラン]−1(3bH)−イル)アセテート(88F)の合成:エチル2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5−オキソ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(88E、2.48g、10.1mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、エタンジチオール(1.45mL、17.2mmol)を添加した後、ボロントリフルオリド酢酸錯体(2.39mL、17.2mmol)を添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル40g上での、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶出する精製により、標題化合物を得た。MS(m/z)322.1[M+H]+。
エチル2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(88G)の合成:Teflon(登録商標)瓶中、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインを、ジクロロメタン(30mL)に懸濁させ、−78℃に冷却した。HF/ピリジン(8mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。エチル2−((3bS,4aR)−3−シアノ−4,4a−ジヒドロスピロ[シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−5,2’−[1,3]ジチオラン]−1(3bH)−イル)アセテート(88F、3.01g、9.36mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を添加し、−78℃で30分間撹拌した。次に、橙赤色溶液を0℃に温め、1時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液400mLにゆっくり注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル80g上での、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶出する精製により、標題化合物を得た。MS(m/z)268.2[M+H]+。
2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(88H)の合成:エチル2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(88G、1.92g、7.19mmol)を、THF(20mL)、メタノール(6mL)および水(12mL)に溶解させた。0℃に冷却した後、水酸化リチウム(0.344g、14.37mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。1NのHClで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (br, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 1H).MS(m/z)240.1[M+H]+。
(R)−tert−ブチル2−((5−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)エチル)ピリジン−2−イル)エチニル)−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレート(88I)の合成:DMF(0.5mL)中の43D(60mg、0.096mmol)に、(R)−tert−ブチル2−エチニル−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレート(27mg、0.12mmol)、ジエチルアミン(0.1mL、0.96mmol)、CuI(1.8mg、0.01mmol)およびPdCl2[P(Ph)3]2(7mg、0.01mmol)を添加した。内容物を、アルゴンガスで5〜10分間フラッシュし、封止し、MW反応器内で125℃において20分間加熱した。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物88Iを得た。この物質を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。MS(m/z)811.0[M+H]+
(R)−tert−ブチル2−((6−((S)−1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−5−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)エチニル)−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレート(88J)の合成:エタノール(5mL)中の88I(78mg、0.09mmol)が入っている反応バイアルに、水酸化リチウム(0.48mL、2M)を添加した。内容物を封止し、MW反応器内で130℃において10分間加熱した。反応混合物を2MのHClで酸性にし、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物88Jを得た。この物質を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。MS(m/z)717.1[M+H]+
(R)−tert−ブチル2−((5−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン−2−イル)エチニル)−2−メチルモルホリン−4−カルボキシレート(88K)の合成:88J(0.09mmol、純度100%と想定)のDMF(0.5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.012mL、0.08mmol)を添加した後、2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(20mg、0.08mmol)およびHATU(32mg、0.08mmol)を添加した。30分間撹拌した後、反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物88Kを得た。この物質を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。MS(m/z)936.0[M+H]+
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(((R)−2−メチルモルホリン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−シアノ−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(88L)の合成:88K(約0.09mmol)のDCM(1mL)溶液に、ニートのTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物88Lを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (bs, 1H), 7.93 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 6.95 (m, 1H), 6.79 (td, 1H), 6.54 - 6.29 (m, 2H), 5.37 - 4.95 (m, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 2H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.34-3.32 (m, 3H), 3.26-3.24 (3H), 3.22-3.12 (m 2H), 3.18 - 2.93 (m, 1H), 2.52 (b, 2H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H).MS(m/z)836.2[M+H]
+。
(実施例89)
2−メチル−1−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1H−イミダゾール(89A)の合成:2−メチルブタ−3−イン−2−イルアセテート(160mg、1.27mmol)、2−メチルイミダゾール(156mg、1.9mmol)、塩化銅(I)(13mg、0.13mmol)、およびトリエチルアミン(0.27ml、1.9mmol)のDMF(0.5ml)溶液を、アルゴンで脱気した。混合物を、マイクロ波反応器内で125℃にて10分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物89Aを得た。MS(m/z)149.0[M+H]+。
N−((1S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(89B)の合成:
標題化合物(89B)を、実施例80の化合物80の合成について提示した方法に従って、2−メチル−1−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1H−イミダゾールを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 8.69 - 8.59 (m), 7.84 (d), 7.80 - 7.75 (m), 7.71 - 7.61 (m), 7.59 - 7.51 (m), 7.20 (q), 7.10 (d), 6.85 - 6.46 (m), 6.45 - 6.34 (m), 5.33 - 5.24 (m), 5.04 - 4.95 (m), 4.73 (s), 4.69 (d), 3.33 (s), 3.25 (s), 3.23 (s), 3.17 - 3.11 (m), 3.09 (s), 3.07 (s), 3.04 - 2.94 (m), 2.52 - 2.39 (m), 2.16 (s), 1.44 - 1.33 (m), 1.09 - 1.04 (m), 1.01 - 0.96 (m).MS(m/z)884.4[M+H]
+。
(実施例90)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(90)の合成:標題化合物(90)を、実施例79の化合物79Bの合成について提示した方法に従って、2−メチル−1−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1H−イミダゾールを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 8.78 - 8.68 (m), 7.84 (d), 7.82 - 7.74 (m), 7.73 - 7.59 (m), 7.60 - 7.51 (m), 7.25 - 7.15 (m), 7.10 (d), 6.82 - 6.73 (m), 6.68 - 6.60 (m), 6.50 - 6.45 (m), 6.45 - 6.34 (m), 5.32 - 5.23 (m), 5.04 - 4.94 (m), 4.80 - 4.67 (m), 3.32 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.18 - 3.11 (m), 3.09 (s), 3.07 (s), 3.06 - 2.94 (m), 2.57 - 2.410 (m), 2.16 (s), 1.46 - 1.35 (m), 1.15 - 1.08 (m), 1.08 - 0.99 (m).MS(m/z)902.3[M+H]
+。
(実施例91)
メチル2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート(91A)の合成:ジクロロメタン(30ml)中のメチル2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオネート(1.93ml、15.1mmol)およびトリクロロイソシアヌル酸(3.52g、15.1mmol)の懸濁液に、TEMPO(50mg、0.3mmol)を0℃で添加した。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を1M重炭酸ナトリウム(30mL)で洗浄した後、1MのHCl(30mL)、およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに持ち越した。
メチル2−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパノエート(91B)の合成:91A(1.96g、15.1mmol、純度100%と想定)のメタノール(10ml)溶液に、濃水酸化アンモニウム(3.2ml)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、水中40%グリオキサール(40%、2.19g、15.1mmol)およびメタノール(5ml)の混合物を、2時間かけて滴下添加した。反応物を室温に温め、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、MeTHF(30mL)で希釈し、ブライン(30ml)で洗浄した。水層からMeTHF(30mL)で抽出し戻した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAc:ヘキサン(2:1)に懸濁させ、濾過して、標題化合物91Bを得た。MS(m/z)169.1[M+H]+。
2−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(91C)の合成:91B(510mg、3.03mmol)のTHF(8ml)およびメタノール(2ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(229.43mg、6.06mmol)を数回に分けて添加した。反応物を終夜室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、MeTHF(20ml)およびブライン(20ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(5ml)で希釈し、沈殿物を濾過して、91Cを得た。濾液に残った生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、沈殿物と合わせて、標題化合物91Cを得た。MS(m/z)141.1[M+H]+。
2−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパナール(91D)の合成:91C(140mg、1.0mmol)のTHF(4ml)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(467mg、1.1mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、2MeTHF(10ml)で希釈し、1.0M重炭酸ナトリウム(10ml)および水(10ml)で洗浄した。沈殿物をセライトで濾過し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物91Dを得た。MS(m/z)139.1[M+H]+。
2−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1H−イミダゾール(91E)の合成:91D(80mg、0.58mmol)のメタノール(3ml)溶液に、炭酸カリウム(80mg、0.58mmol)を添加した後、ジメチル(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホネート(122mg、0.64mmol)を滴下添加した。終夜室温で撹拌した後、混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をメタノールに溶かし、固体をシリカ上に搭載し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物91Eを得た。MS(m/z)135.1[M+H]+。
N−((S)−1−(6−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(91F)の合成:標題化合物(91F)を、実施例80の化合物80の合成について提示した方法に従って、2−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1H−イミダゾールを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 7.72 - 7.64 (m), 7.63 - 7.54 (m), 7.20 - 7.14 (m), 7.08 - 6.97 (m), 6.90 - 6.51 (m), 6.43 - 6.32 (m), 5.34 - 5.26 (m), 5.00 - 4.92 (m), 4.80 - 4.64 (m), 3.32 (s), 3.25 (s), 3.22 (s), 3.17 - 3.06 (m), 3.04 - 2.93 (m), 2.52 - 2.36 (m), 1.81 (s), 1.43 - 1.31 (m), 1.10 - 1.04 (m), 1.04 - 0.97 (m).MS(m/z)870.4[M+H]
+。
(実施例92)
1−メチル−2−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1H−イミダゾール(92A)の合成:91E(10.4mg、0.08mmol)、炭酸セシウム(30mg、0.09mmol)、およびヨードメタン(0.01ml、0.12mmol)のDMF(0.2mL)溶液を、終夜室温で撹拌した。混合物を2MeTHFおよびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物91Eを得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに持ち越した。MS(m/z)149.1[M+H]+。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(92B)の合成:標題化合物(92B)を、実施例80の化合物80の合成について提示した方法に従って、1−メチル−2−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1H−イミダゾールを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 7.66 (m), 7.59 - 7.52 (m), 7.21 - 7.14 (m), 7.12 - 7.07 (m), 6.91 - 6.87 (m), 6.84 - 6.34 (m), 5.27 (dd), 4.97 (t), 4.79 - 4.56 (m), 4.07 (s), 4.05 (s), 3.33 (s), 3.27 - 3.17 (m), 3.18 - 3.08 (m), 3.03 - 2.91 (m), 2.50 - 2.33 (m), 1.84 (s), 1.54 (d), 1.42 - 1.20 (m), 1.10 - 1.04 (m), 1.03 - 0.96 (m).MS(m/z)884.3[M+H]
+。
(実施例93)
(S)−tert−ブチル(1−(5−ブロモ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(93A)の合成:撹拌したtBuONO(0.15mL、1.24mmol)およびCuBr2(275.9mg、1.24mmol)のMeCN(5mL)溶液に、0℃で(S)−tert−ブチル(1−(5−アミノ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(500.0mg、0.82mmol)を添加した。懸濁液を室温に温め、終夜室温で撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層からEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物93Aを得た。MS(m/z)668.85、670.30[M+H]+。
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−5−ブロモピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(93B)の合成:(S)−tert−ブチル(1−(5−ブロモ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(93A、359.6mg、0.54mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M、1.34mL、5.4mmol)を添加した。反応混合物を4時間35℃に加熱した。完了してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮し、DCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌した。有機層を収集し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物93Bを得、それをさらなる精製なしに使用した。MS(m/z)570.18、572.02[M+H]+。
N−((S)−1−(5−ブロモ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(93C)の合成:(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−5−ブロモピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(93B、305.9mg、0.54mmol)のMeCN(9mL)溶液に、トリエチルアミン(0.08mL、0.56mmol)を添加した後、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(203.3mg、0.56mmol)を少しずつゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物93Cを得た。MS(m/z)816.16、818.06[M+H]+。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(93D)の合成:N−((S)−1−(5−ブロモ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(93C、20mg、0.024mmol)、1−(オキセタン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(7.3mg、0.029mmol)、Pd(PPh
3)
4(1.4mg、0.0012mmol)、およびK
2CO
3(10.2mg、0.073mmol)を、1,4−ジオキサン(0.2mL)および水(0.05mL)の混合物に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで60秒間脱気し、次にマイクロ波反応器内で120℃にて20分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物をDMFに溶かし、濾過し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物93Dをアトロプ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 9.08 - 9.02 (m), 8.37 - 8.31 (m), 8.27 - 8.22 (m), 8.12 (s), 8.11 (s), 8.05 - 8.02 (m), 7.96 - 7.86 (m), 7.20 (q), 7.10 - 7.03 (m), 6.89 - 6.53 (m), 6.47 - 6.35 (m), 5.71 - 5.49 (m), 5.32 - 5.23 (m), 5.10 - 5.03 (m), 5.01 - 4.92 (m), 4.78 (s), 4.75 - 4.72 (m), 4.01 - 3.87 (m), 3.37 (s), 3.26 (s), 3.24 (s), 3.22 - 3.11 (m), 3.08 - 2.93 (m), 2.54 - 2.35 (m), 1.49 - 1.32 (m), 1.14 - 0.98 (m).MS(m/z)860.17[M+H]
+。
(実施例94)
N−((S)−1−(6−((1−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(94A)の合成:標題化合物(94A)を、実施例60の化合物60Dの合成について提示した方法に従って、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの代わりにtert−ブチル((1−エチニルシクロプロピル)メトキシ)ジフェニルシランを利用して調製した。MS(m/z)1070.0[M+H]+
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(94B)の合成:94B(21mg、0.02mmol)のTHF(1mL)溶液に、TBAF(0.037mL、1M)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を濃縮し、濾過し、逆相HPLCによって、0.1%TFAを含む水中5〜100%アセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物94BのTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.59 (bs, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.23 - 6.98 (m, 1H), 6.90 - 6.50 (m, 2H), 6.46 - 6.21 (m, 3H), 5.34-4.94 (m, 1H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 2H), 2.45 (bs, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.11-1.10 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 3H).MS(m/z)832.1[M+H]
+。
(実施例95)
3,3−ジフルオロ−1−((トリメチルシリル)エチニル)シクロブタノール(95A)の合成:トリメチルシリルアセチレン(2ml、0.01mol)をTHF(15ml)に溶解させ、−78℃に冷却した。ヘキサン中1.6MのnBuLi(9.43ml)を滴下添加し、−78℃で20分撹拌した。これを、カニューレを介して冷却したCeCl3(3.53g、14.33mmol)のTHF(20ml)溶液(0℃)に移した。スラリーを0℃で20分間撹拌し、次に周囲温度に温め、4時間撹拌した。0℃に再冷却した後、3,3−ジフルオロシクロブタン(2200mg、0.02mol)のTHF(8ml)溶液を、有機セリウム試薬に添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液を添加することによってクエンチした。反応物を、EtOAcとH2Oとに分配した。二相溶液をセライトで濾過した。有機物を分離し、洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 2.88 (ddd, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 0.13 - -0.14 (m, 9H).
1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブタノール(95B)の合成:エーテル(10mL)中化合物95A(455mg、2.23mmol)に、10℃でTBAF(2.23mL、THF中1M)を添加した。反応物を5分間撹拌し、次にSiO2カラムに直接搭載し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。TLC:3:1H/EA、rf0.35、KMnO4で染色。
(S)−N−(1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(95C)の合成:標題化合物(95C)を、実施例88の化合物88Iの合成について提示した方法に従って、1−エチニル−3,3−ジフルオロシクロブタノール(95B)を利用して調製した。MS(m/z)718.1[M+H]+。
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(95D)の合成:標題化合物(95D)を、実施例88の化合物88Jの合成について提示した方法に従って、95Cを利用して調製した。MS(m/z)622.1[M+H]+。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(95E)の合成:標題化合物(95E)を、実施例10の化合物10Aの合成について提示した方法に従って、95Dおよび2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸を利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.72 (dd), 7.57 (dd), 7.17 (d), 7.07 (d), 6.88 - 6.50 (m), 6.48 - 6.31 (m), 5.33 - 5.22 (m), 4.98 (t), 4.77 - 4.61 (m), 3.51 - 3.45 (m), 3.30 (p), 3.27 - 3.07 (m), 3.07 - 2.88 (m), 2.45 (ddt), 1.38 (p), 1.27 (s), 1.05 (d).MS(m/z)868.3[M+H]
+。
(実施例96)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(シクロプロピルエチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(96)の合成:標題化合物(96)を、実施例60の化合物60Dの合成について提示した方法に従って、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの代わりにエチニルシクロプロパンを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.64 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.23 - 6.99 (m, 1H), 6.89 - 6.52 (m, 2H), 6.45 - 6.26 (m, 3H), 5.34 - 4.88 (m, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 2H), 3.30 (d, 3H), 3.24 (d, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.45 (ddd, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 1H), 1.38 (d, 1H), 1.09 - 0.92 (m, 3H), 0.89 (dt, 2H).MS(m/z)802.2[M+H]
+
(実施例97)
(R)−tert−ブチル4−((5−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン−2−イル)エチニル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(97A)の合成:標題化合物(97A)を、実施例60の化合物60Dの合成について提示した方法に従って、3−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンの代わりに(R)−tert−ブチル4−エチニル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを利用して調製した。MS(m/z)961.0[M+H]+
N−((S)−1−(6−((R)−3−アミノ−4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(97B)の合成:97B(35mg、0.03mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を濃縮し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物94Bを得た。MS(m/z)821.3[M+H]+。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(((R)−2−オキソオキサゾリジン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(97C)の合成:0℃に冷却した97C(15mg、0.02mmol)のDCM(1mL)溶液に、トリエチルアミン(6mg、0.06mmol)を添加した後、トリホスゲン(6mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。撹拌した後、反応混合物を濃縮し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。生成物を含有している画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物97Cを得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.71 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.21 -7.06 (m, 2H), 6.76 -6.63 (m, 1H), 6.45 - 6.31 (m, 2H), 5.28- 4.98 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.36 m- 3.29 (m, 3H), 3.24 (m, 3H), 3.15-2.90 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 7H), 1.15 - 1.01 (m, 1H).MS(m/z)847.1[M+H]
+。
(実施例98)
4−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(98A)の合成:セミカルバジドを、文献の手順に従って合成した(Tetrahedron Letters、2006年、6743〜6746頁)。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).この末端アルキンを、文献の手順に従って合成した(Tetrahedron Letters、2006年、6743〜6746頁)。MS(m/z)151.98[M+H]+
(S)−N−(1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(98B)の合成:標題化合物(98B)を、実施例88の化合物88Iの合成について提示した方法に従って、98Aを利用して調製した。
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(3−メチル−3−(5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(98C)の合成:標題化合物(98C)を、実施例88の化合物88Jの合成について提示した方法に従って、98Bを利用して調製した。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(98D)の合成:標題化合物(98D)を、実施例93の化合物93Cの合成について提示した方法に従って、98Cを利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 - 8.60 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (d, 3H), 7.83 - 7.50 (m, 3H), 7.28 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.50 (m, 3H), 6.52 - 6.26 (m, 4H), 5.43 - 4.92 (m, 1H), 4.80 - 4.63 (m, 4H), 3.24 (d, 5H), 3.14 (dd, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.45 (d, 3H), 2.02 (d, 8H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.12 - 0.92 (m, 2H).MS(m/z)887.13[M+H]
+
(実施例99)
(S)−N−(7−(5−アミノ−2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(99B)の合成:標題化合物(99B)を、実施例95の化合物95Cの合成について提示した方法に従って、99Aを利用して調製した。MS(m/z)637.0[M+H]+。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(99C)の合成:標題化合物(99C)を、実施例10の化合物10Aの合成について提示した方法に従って、99Bおよび2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸を利用して調製した。MS(m/z)883.0[M+H]
+。
(実施例100)
N−((S)−1−(5−アミノ−3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(100)の合成:標題化合物(100)を、実施例99の化合物99Bの合成について提示した方法に従って、2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸を利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.11 (d, 1H), 6.98 (dd, 2H), 6.85 - 6.70 (m, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.41 - 6.31 (m, 2H), 6.23 (d, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (d, 6H), 3.16 - 2.85 (m, 7H), 2.61 - 2.42 (m, 3H), 1.41 (dt, 1H), 1.18 - 0.98 (m, 1H).MS(m/z)901.19[M+H]
+。
(実施例101)
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(101A)の合成:2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(1.5g、5.68mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(0.98g、8.52mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を、0℃に冷却した。この反応物に、ピリジン(1.56ml)を添加した後、塩化チオニル(0.7ml、9.65mmol)を滴下添加した。反応物を0℃で45分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物101Aを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム- d) δ 6.62 (t, J = 54.7, 54.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 1H).
(S)−N−((S)−1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(101B)の合成:(S,Z)−N−((3,6−ジブロモピリジン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.0g、2.717mmol)およびCu(OTf)2(49.1mg、0.136mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃で3−フルオロベンジル亜鉛クロリド(THF中0.5M、7.6mL、3.803mmol)を7分かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を収集し、水層からEtOAcでさらに1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物101Bを得た。MS(m/z)476.93、478.84、480.79[M+H]+。
(S)−1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)エタンアミン(101C)の合成:101B、714.2mg、1.493mmol)のMeOH(3.7mL)溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M、3.7mL、14.93mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物101Cを得、それを精製なしに使用した。MS(m/z)373.08、374.92、376.86[M+H]+。
(S)−tert−ブチル(1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)カルバメート(101D)の合成:101C(558.62mg、1.493mmol)のDCM溶液に、DIPEA(0.52mL、2.987mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、次にBoc2O(358.6mg、1.643mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、室温で2.5時間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物101Dを得た。MS(m/z)472.71、474.68、476.68[M+H]+。
(S)−tert−ブチル(1−(3−ブロモ−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)カルバメート(101E)の合成:101D(240mg、0.51mmol)の2−MeTHF(2.5mL)溶液を、アルゴンで60秒間泡立たせることによって脱気した。脱気した溶液に、NEt3(0.21ml、1.52mmol)および95B(66.9mg、0.51mmol)を添加した後、CuI(2.9mg、0.02mmol)およびPdCl2(PPh3)2(10.7mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物101Eを得た。MS(m/z)424.9[M+H]+。
(S)−tert−ブチル(1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)カルバメート(101F)の合成:101E(60mg、0.11mmol)、38D(66mg、0.17mmol)、およびPdCl2(PPh3)2(4.2mg、0.006mmmol)を、1,4−ジオキサン(0.75mL)およびNaHCO3(水中1M、0.22mL)に溶かした。得られた溶液を、アルゴンで5分間泡立たせることによって脱気し、次に反応フラスコを封止し、反応物をマイクロ波反応器内で150℃にて10分間加熱した。冷却してすぐに、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物101Fをアトロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)703.9[M+H]+。
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3−フルオロフェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(101G)の合成:101F(80mg、0.39mmol)のDCM(0.2mL)溶液に、TFA(0.1mL)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。完了してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcで希釈し、1MのNaHCO3で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物101Gをアトロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)604.1[M+H]+。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(101H)の合成:101G(14mg、0.02mmol)のアセトニトリル(0.25ml)溶液に、101A(8.37mg、0.02mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物101Hをアトロプ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.62 - 7.54 (m), 7.49 - 7.42 (m), 7.12 - 7.03 (m), 6.91 (d), 6.89 - 6.79 (m), 6.77 - 6.57 (m), 6.51 - 6.38 (m), 6.07 (d), 5.25 - 5.19 (m), 4.92 - 4.84 (m), 4.70 - 4.57 (m), 3.23 (s), 3.18 - 3.02 (m), 2.94 - 2.82 (m), 2.74 (s), 2.44 - 2.28 (m), 1.37 - 1.16 (m), 1.02 - 0.96 (m), 0.94 - 0.89 (m).MS(m/z)850.2[M+H]
+。
(実施例102)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(102)の合成:2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(6.5mg、0.023mmol)、101G(14mg、0.023mmol)、およびDIPEA(4.0μl、0.023mmol)のDMF(0.1ml)溶液に、HATU(8.8mg、0.023mmol)のDMF(0.2ml)溶液を滴下添加した。1時間撹拌した後、生成物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物102をアトロプ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.72 - 7.62 (m), 7.60 - 7.51 (m), 7.22 - 7.13 (m), 6.99 (d), 6.97 - 6.89 (m), 6.81 - 6.73 (m), 6.60 - 6.48 (m), 6.14 (d), 5.35 - 5.26 (m), 5.01 - 4.94 (m), 4.81 - 4.71 (m), 3.32 (s), 3.26 (s), 3.22 (s), 3.22 - 3.14 (m), 3.04 - 2.91 (m), 2.81 (s), 2.58 - 2.39 (m), 1.48 - 1.35 (m), 1.18 - 1.10 (m), 1.11 - 1.03 (m).MS(m/z)868.2[M+H]
+。
(実施例103)
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(103)の合成:標題化合物(103)を、実施例95の化合物95Eの合成について提示した方法に従って、95Dおよび2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸を利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, 1H), 7.72 (dd, 2H), 7.57 (dd, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.85 - 6.51 (m, 2H), 6.39 (dd, 4H), 5.35 - 4.93 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.24 (d, 6H), 3.07 - 2.88 (m, 5H), 2.58 - 2.39 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.18 - 1.01 (m, 2H).MS(m/z)886.14[M+H]
+。
(実施例104)
(S)−N−(1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)アセトアミド(104)の合成:
標題化合物(104)を、実施例95の化合物95Eの合成について提示した方法に従って、95Dおよび2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4,7,7−テトラフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)酢酸を利用して調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.00 - 6.53 (m, 3H), 6.51 - 6.26 (m, 3H), 5.39 - 4.88 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.27 - 3.11 (m, 7H), 3.07 - 2.81 (m, 5H), 2.52 (dd, 8H).MS(m/z)906.15[M+H]
+。
(実施例105)
(S)−tert−ブチル(1−(3−ブロモ−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(105A)の合成:アルゴンで、1F(850mg、1.73mmol)、95B(228.2mg、1.73mmol)、Pd(Cl2)(Ph3)2(24.2mg、0.03mmol)、CuI(6.6mg、0.03mmol)、およびトリエチルアミン(0.72ml、5.18mmol)のMeTHF(5mL)の溶液を1分間泡立たせた。反応物を終夜室温で撹拌し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物105Aを得た。MS(m/z)542.9[M+H]+。
(S)−tert−ブチル(1−(6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)−3−(1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(105B)の合成:アルゴンを、ジオキサン(0.6ml)および1MのNaHCO3(0.2ml)中の105A(50mg、0.09mmol)、20B(48mg、0.13mmol)、およびPdCl2(P(cy)3)2(3.5mg、0.01mmol)の懸濁液に通して1分間泡立たせた。混合物を、マイクロ波反応器内で150℃にて10分間加熱した。得られた溶液をEtOAc(5ml)で希釈し、ブライン(5ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物105Bを得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに持ち越した。MS(m/z)687.9[M+H]+。
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(105C)の合成:標題化合物(105C)を、実施例101の化合物101Gの合成について提示した方法に従って、化合物105Bを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)588.2[M+H]+。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(105D)の合成:標題化合物(105D)を、実施例102の化合物102の合成について提示した方法に従って、化合物105Cを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.79 - 8.70 (m), 7.88 - 7.79 (m), 7.76 - 7.68 (m), 7.62 - 7.53 (m), 7.26 (d), 7.22 - 7.14 (m), 7.12 - 7.06 (m), 6.78 - 6.69 (m), 6.66 - 6.56 (m), 6.55 - 6.51 (m), 6.37 - 6.26 (m), 5.35 - 5.26 (m), 5.05 - 4.96 (m), 4.84 - 4.71 (m), 3.33 (s), 3.28 - 3.07 (m), 3.03 - 2.84 (m), 2.57 - 2.40 (m), 1.47 - 1.35 (m), 1.17 - 1.10 (m), 1.10 - 1.03 (m).MS(m/z)852.2[M+H]
+。
(実施例106)
(S)−tert−ブチル(1−(3−ブロモ−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(106A)の合成:標題化合物(106A)を、実施例105の化合物105Bの合成について提示した方法に従って、(3−カルバモイル−4−フルオロフェニル)ボロン酸を利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)602.0[M+H]+。
(S)−5−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド(106B)の合成:標題化合物(106B)を、実施例105の化合物105Cの合成について提示した方法に従って、化合物106Aを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)502.0[M+H]+。
5−(6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)−2−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド(106C)の合成:標題化合物(106C)を、実施例101の化合物101Hの合成について提示した方法に従って、化合物106Bを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.59 - 7.48 (m), 7.41 - 7.35 (m), 7.35 - 7.28 (m), 7.27 - 7.19 (m), 6.83 (s), 6.71 - 6.63 (m), 6.56 (s), 6.38 - 6.28 (m), 5.40 - 5.33 (m), 4.80 (s), 3.25 - 3.11 (m), 3.12 - 2.84 (m), 2.51 - 2.42 (m), 1.42 - 1.33 (m), 1.10 - 1.03 (m).MS(m/z)748.2[M+H]
+。
(実施例107)
5−(6−((3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)−2−((S)−1−(2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン−3−イル)−2−フルオロベンズアミド(107)の合成:標題化合物(107)を、実施例102の化合物102の合成について提示した方法に従って、化合物106Bを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.56 (d), 7.50 (d), 7.42 - 7.35 (m), 7.35 - 7.27 (m), 7.22 (dd), 6.72 - 6.61 (m), 6.40 - 6.30 (m), 5.43 - 5.31 (m), 3.26 - 3.11 (m), 3.11 - 3.00 (m), 3.00 - 2.83 (m), 2.58 - 2.42 (m), 1.46 - 1.34 (m), 1.15 - 1.06 (m).MS(m/z)766.2[M+H]
+。
(実施例108)
3−ヒドロキシ−3−((トリメチルシリル)エチニル)シクロブタンカルボニトリル(108B)の合成:n−BuLi(ヘキサン中1.6M、3.8ml)を、−78℃で、撹拌したトリメチルシリルアセチレン(0.99ml、7.0mmol)のTHF(4ml)溶液に3分かけて滴下添加した。反応物を−78℃で55分間撹拌した。THF1ml中の化合物108Aを添加した。反応物を−78℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物108Bを得た。
3−エチニル−3−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル(108C)の合成:化合物108B(53.5mg、0.28mmol)を、THF1mlに溶解させ、次にTBAF(THF中1M、0.33ml、0.33mmol)で処理した。反応物を終夜室温で撹拌し、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物108Cを得た。
(S)−N−(1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3−シアノ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(108D)の合成:化合物43D(75mg、0.12mmol)および化合物108C(54ul、0.39mmol)を、DMFに溶解させた。ジエチルアミン(125ul、1.21mmol)を添加した後、CuI(16mg、0.08mmol)およびPdCl2(PPh3)2(59mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物を、N2で1分間泡立たせた。反応物を150℃で10分間マイクロ波処理した。反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(40〜90%EtOAc/ヘキサン)、化合物108Dをアトロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)707[M+H]+。
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((3−シアノ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタンスルホンアミド(108E)の合成:化合物108D(28mg、0.04mmol)を、EtOHに溶解させた。2M水酸化リチウム水溶液(0.20ml、0.40mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。完了してすぐに、反応物を1NのHClで中和し、EtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物108Eをアトロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)611[M+H]+。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−インダゾール−7−イル)−6−((3−シアノ−1−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(108F)の合成:粗製化合物108E、2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(9mg、0.035mmol)を、DMFに溶解させた。DIEA(30ul、0.18mmol)およびHATU(16mg、0.042mmol)を添加した。反応混合物を2分間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物をHPLCによって精製して、化合物108Fをアトロプ異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.82 (d), 7.72 (dd), 7.58 (dd), 7.37 (d), 7.27 - 7.17 (m), 7.13 (d), 6.85 - 6.73 (m), 6.69 - 6.53 (m), 6.46 - 6.35 (m), 5.26 (q), 4.92 (q), 4.74 - 4.60 (m), 3.34 - 2.87 (m), 2.77 - 2.66 (m), 2.55 - 2.40 (m), 2.02 - 1.97 (m), 1.45 - 1.34 (m), 1.05 - 0.96 (m).MS(m/z)857[M+H]
+。
(実施例109)
(S)−(6−ブロモ−2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(109A)の合成:化合物1F(6.2g、12.6mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(25ml)溶液に、THF(12.6ml)中1MのLiHMDSを0℃で滴下添加した。室温で20分間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、トルエン(30mL)に溶解させ、真空中で濃縮し、2−MeTHF(25ml)に再溶解させた。得られた溶液に、ホウ酸トリイソプロピル(7.11ml、37.8mmol)を−78℃で添加した後、ヘキサン中1Mのn−ブチルリチウム(20ml)を15分かけて滴下添加した。5分間撹拌した後、反応物を0℃に徐々に温め、4MのNH4Cl水溶液(75mL)でクエンチした。追加の2−MeTHF(25mL)を添加し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製化合物109Aを得た。MS(m/z)457[M+H]+。
(S)−(2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(109B)の合成:化合物109A(154mg、0.34mmol)を、脱気したTHF(1.7ml)に溶解させ、TEA(0.14ml)および4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(64mg、0.51mmol)を添加した後、CuI(13mg、0.067mmol)およびPdCl2(PPh3)2(47mg、0.067mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次にEtOAcと水とに分配した。有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物109Bを得た。MS(m/z)503[M+H]+。
(S)−tert−ブチル(1−(3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(109C)の合成:7−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−オール(91mg、0.35mmol)、Na2CO3(31mg、0.29mmol)、Pd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を、マイクロ波管に添加した。脱気した1,4−ジオキサン(2.5ml)中の化合物109B(29mg、0.058mmol)を添加し、水(0.5ml)を添加した。反応混合物を、N2で2分間泡立たせ、150℃で14分間マイクロ波処理した。反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製化合物109Cをアトロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)639[M+H]+。
(S)−7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−オール(109D)の合成:化合物109Dを、実施例3の化合物3Cの合成について提示した方法に従って、化合物109Cを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)539[M+H]+。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−6−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(109E)の合成:化合物109Eを、実施例108の化合物108Fの合成について提示した方法に従って、化合物109Cを利用して、アトロプ異性体の混合物として調製した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.68 (dd), 7.56 (dd), 7.30 (d), 7.20 - 6.88 (m), 6.87 - 6.72 (m), 6.71 - 6.60 (m), 6.52 (d), 6.48 - 6.30 (m), 5.47 (s), 5.25 (q), 4.98 (dt), 4.75 - 4.64 (m), 3.97 - 3.87 (m), 3.79 - 3.68 (m), 3.30 (s), 3.09 (s), 3.05 - 2.83 (m), 2.55 - 2.41 (m), 2.13 - 2.01 (m), 1.99 (s), 1.87 (ddd), 1.80 - 1.71 (m), 1.48 - 1.20 (m), 1.08 - 0.96 (m), 0.95 - 0.70 (m).MS(m/z)785[M+H]+。
(実施例110)
以下は、ヒトに治療的または予防的に使用するための、式Iの化合物(「化合物X」)を含有する代表的な医薬剤形を例示する。
(i)錠剤1 mg/錠剤
化合物X’ 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微結晶性セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
化合物X’ 20.0
微結晶性セルロース 410.0
デンプン 50.0
デンプングリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル剤 mg/カプセル剤
化合物X’ 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射1(1mg/ml) mg/ml
化合物X’(遊離酸形態) 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5にpH調整) 適量
注射用の水 1mLまでの適量
(v)注射2(10mg/ml) mg/ml
化合物X’(遊離酸形態) 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5にpH調整) 適量
注射用の水 1mLまでの適量
(vi)エアロゾル剤 mg/缶
化合物X’ 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
上記の製剤を、医薬分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
刊行物、特許文献および特許書類を含めたあらゆる参考文献は、あたかも参照によって個々に組み込まれているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。本開示では、様々な具体的な好ましい実施形態および技術を参照している。しかし、本開示の精神および範囲に含まれる多くの変形および改変が加えられ得ることを理解されたい。
本開示の文脈(特に以下の請求項の文脈)における、用語「a」および「an」および「the」ならびに類似の参照用語の使用は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書に記載のあらゆる方法は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提示される任意のあらゆる例または例示的用語(例えば、好ましい、好ましくはなど)の使用は、単に本開示の内容をさらに例示するためのものであり、特許請求の範囲を制限しない。本明細書の用語はいずれも、特許請求されていない任意の要素が、本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきでない。
本明細書では、特許請求される本開示の代替の実施形態が記載されている。これらの中でも、開示の実施形態の変形形態は、上記の開示を読むことにより当業者に明らかとなろう。当業者は、このような変形形態を適宜用いる(例えば、特色または実施形態を変えるまたは組み合わせる)ことが予期され、本開示の主題は、本明細書に具体的に記載されているもの以外で実施されると予期される。
したがって、本開示は、適用される法令によって許容される、本明細書に添付の特許請求に記載の主題のあらゆる改変物および均等物を含む。さらに、前述の要素の、そのあらゆる可能な変更における任意の組合せは、本明細書で別段指定されない限り、またはその他では文脈と明らかに矛盾しない限り、本開示に包含される。
個々の数値の使用は、あたかもその値に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。同様に、本願で特定される様々な範囲における数値は、別段明確に示されない限り、あたかも、記述されている範囲内の最小値および最大値の両方に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。このようにして、記述されている範囲を超える変動およびその範囲未満の変動は、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、数値に言及する場合、開示の主題が最も密接に関係する分野、または問題となっている範囲もしくは要素に関連する分野の技術者にとって明らかな、通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界の広がりの量は、多くの因子に応じて決まる。例えば、考慮され得る因子の一部として、要素の臨界および/または効果が挙げられ、所与の量の変動は、特許請求される主題の性能、ならびに当業者に公知の他の考察に影響を及ぼすことになる。本明細書で使用される場合、異なる数値に関する異なる量の有効桁の使用は、用語「約」または「およそ」の使用が、特定の数値または範囲をどのような方法で広げるように働くかを制限することを意味しない。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間の全値を含む連続的な範囲と、用語「約」または「およそ」の使用によって付与される範囲の広がりとして企図される。したがって、本明細書の値の範囲の列挙は、単に、本明細書では別段指定されない限り、その範囲内に含まれるそれぞれ別個の値に個々に言及する略記法として働くことを企図し、それぞれ別個の値は、あたかも本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。一態様では、およそのある値は、その値自体を含み、企図する。例えば、約xは、x自体を含み、企図する。
本明細書に開示のデータのいずれかによって形成され得るまたはそれらから導出され得る任意の範囲、比および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表し、あたかもそれらが明確に記載されているかのように本開示の一部として含まれることを理解されたい。このことには、有限の上限および/または下限の境界を含みまたは含まずに形成され得る範囲が含まれる。したがって、特定の範囲、比または比の範囲の最も密接に関係する分野の技術者は、このような値が、本明細書に提示のデータから一義的に導出できることを理解されよう。