ES2668422T3 - Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH - Google Patents

Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I':**Fórmula** A es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinil-2(1H)-ona, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, imidazolidinil-2- ona, pirrolidinil-2-ona, pirrolidinilo, piridazinilo, tiazolilo, pirazina-2(1H)-ona, piperazinil-2-ona, piperazinilo, imidazolilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo o piperidinilo, en donde cualquier fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinil-2(1H)-ona, tetrahidropirimidina-2(1H)-ona, imidazolidinil-2-ona, pirrolidinil-2-ona, pirrolidinilo, piridazinilo, tiazolilo, pirazin-2(1H)-ona, piperazinil-2-ona, piperazinilo, imidazolilo, morfolinilo, 1,2, 3,6-tetrahidropiridinilo o piperidinilo de A está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1a , y B es arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de B está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b; o A y B juntos forman un arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico o heterociclo bicíclico(C9-C14), en donde el arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico o heterociclo bicíclico (C9 -C14) está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b; cada Z1a se selecciona independientemente de halo, alquilo(C1-C3), alquenilo (C2-C3), alquinilo (C2-C3), haloalquilo (C1-C3), carbociclo (C3-C7), heterociclo, alquilo -O(C1-C3), alquenilo -O(C2-C3), alquinilo -O(C2-C3), -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -C(O)ORb y -C(O)NRcRd, en donde cualquier carbociclo y heterociclo (C3-C7) de Z1a está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos halógeno o alquilo (C1-C6); cada Z1b se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), heteroarilo, heterociclo, alquilo aril(C1-C6)-, -OH, alquilo -O(C1-C6), alquenilo -O(C2-C6), alquinilo -O(C2-6), -NRcRd , -NRaC(O)R a, -C(O)ORb y -C(O)NRcRd, en donde cualquier carbociclo y heterociclo (C3-C7)de Z1b está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos halógeno o alquilo (C1-C6 ); y Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6); en donde ada heteroarilo es un anillo aromático único de 1 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre o es una porción de un sistema de anillos condensados múltiples que comprende 2 ó 3 anillos; y en donde cada heterociclo es un único anillo saturado o parcialmente insaturado de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre o es una porción de un sistema de anillos condensados múltiple que comprende 2 ó 3 anillos ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH Descripción
Antecedentes de la invención
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y las enfermedades elacionadas son un problema principal de salud pública en todo el mundo. El virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) codifica tres enzimas que se requieren para la replicación viral: Transcriptasa inversa, proteasa, e integrasa. Aunque los fármacos dirigidos a la transcriptasa inversa y la proteasa son de amplio uso y han demostrado eficacia, particularmente cuando se emplean en combinación, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes han limitado su utilidad (Palella, N. Engl. J. Med. (1998) 338:853-860). Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001). El documento WO2009/062288 A1 describe compuestos para tratar una infección por VIH. Los documentos WO2012/145728A1 y WO2012/140243 A1 se citan en el artículo 54(3) EPC y también describen compuestos para tratar una infección por VIH.
Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos agentes que inhiban la replicación de VIH. También hay una necesidad de agentes que se dirijan contra sitios alternativos en el ciclo vital vírico que incluyan agentes que se dirijan a la enzima integrasa. También hay una necesidad de nuevos agentes con niveles apropiados de estabilidad metabólica.
Sumario
La inveción se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
Se desvelan compuestos útiles para el tratamiento de una infección por VIH. Por consiguiente, una realización proporciona un compuesto de fórmula I':
imagen1
en la que:
R4 se selecciona de
imagen2
imagen3
A es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinil-2(1H)-ona, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, imidazolidinil-2- ona, pirrolidinil-2-ona, pirrolidinilo, piridazinilo, tiazolilo, pirazina-2(1H)-ona, piperazinil-2-ona, piperazinilo, imidazolilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo o piperidinilo, en donde cualquier fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinil-2(1H)-ona, tetrahidropirimidina-2(1H)-ona, imidazolidinil-2-ona, pirrolidinil-2-ona, pirrolidinilo, piridazinilo, tiazolilo, pirazin-2(1H)-ona, piperazinil-2-ona, piperazinilo, imidazolilo, morfolinilo, 1,2,
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3,6-tetrahidropiridinilo o piperidinilo de A está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1a, y B es arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de B está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b; o Ay B juntos forman un arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico o heterociclo bicíclico(Cg-C14), en donde el arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico o heterociclo bicíclico (Cg -C14) está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b;
cada Z1a se selecciona independientemente de halo, alquilo(Ci-Ca), alquenilo (C2-C3), alquinilo (C2-C3), haloalquilo (C1-C3), carbociclo (C3-C7), heterociclo, alquilo -O(C1-C3), alquenilo -O(C2-C3), alquinilo -O(C2-C3), -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -C(O)ORb y -C(O)NRcRd, en donde cualquier carbociclo y heterociclo (C3-C7) de Z1a está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos halógeno o alquilo (C1-C6); cada Z1bse selecciona independientemente de halo, CN, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), heteroarilo, heterociclo, alquilo aril(C1-C6)-, -OH, alquilo -O(C1-C6), alquenilo -O(C2-C6), alquinilo -O(C2-6), -NRcRd, -NRaC(O)R a, -C(O)ORby -C(O)NRcRd, en donde cualquier carbociclo y heterociclo (C3-C7)de Z1b está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos halógeno o alquilo (C1-C6 ); y
Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto desvelado en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I, I', etc.,) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta divulgación proporciona métodos para tratar la proliferación del virus VIH, tratar el SIDA o retrasar el comienzo de los síntomas del SIDA o el CRS en un mamífero (p. ej., un ser humano), que comprende la administración de un compuesto desvelado en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I, I', etc.), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero.
Esta divulgación proporciona métodos para tratar una infección por VIH en un mamífero (p. ej., un ser humano) que comprende la administración de un compuesto desvelado en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I, I', etc.), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero.
Una realización proporciona un compuesto desvelado en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I, I', etc.), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa de VIH, Inhibidores de la integrasa de VIH, 1inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápsida, y otros fármacos para tratar VIH, y combinaciones de los mismos, para su uso en métodos para tratar una infección por VIH en un mamífero (p. ej., un ser humano).
Una realización proporciona un compuesto desvelado en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I, I', etc.), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica (p. ej., para su uso en el tratamiento de la proliferación del virus VIH o del SIDA o para retrasar el comienzo de los síntomas del SIDA o el CRS en un mamífero (p. ej., un ser humano)).
Una realización proporciona un compuesto desvelado en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I, I', etc.), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica (p. ej., para su uso en el tratamiento de una infección por VIH en un mamífero (p. ej., un ser humano)).
Una realización proporciona un compuesto desvelado en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I, I', etc.), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la proliferación del virus VIH o del SIDA o retrasar el comienzo de los síntomas del SIDA o el CRS en un mamífero (p. ej., un ser humano).
Una realización proporciona un compuesto desvelado en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I, I', etc.), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la proliferación del virus VIH o el SIDA o para su uso en el tratamiento terapéutico o para retrasar el comienzo de los síntomas del SIDA o el CRS.
Una realización proporciona un compuesto desvelado en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I, I', etc.), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por VIH en un mamífero (p. ej., un ser humano).
Una realización proporciona un compuesto desvelado en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I, I', etc.,) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o
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terapéutico de una infección por VIH en un mamífero (p. ej., un ser humano).
Esta divulgación también proporciona procesos e intermediarios desvelados en el presente documento que son útiles para preparar compuestos desvelados en el presente documento o sales de los mismos.
Descripción detallada
Definiciones
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos y frases, como se usan en el presente documento, pretenden tener los siguientes significados.
Cuando se usan en el presente documento nombres comerciales, los Solicitantes pretenden incluir independientemente el producto comercial y el principio o principios farmacéuticos activos del producto comercial.
"Alquilo" es hidrocarburo que contiene átomos normales, secundarios o terciarios. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-C20)), de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-C10)), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-C8)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n^propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n^Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2- metil-2-propilo (t-Bu, 6t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-
CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-
CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-
CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil- 2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-
CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2),
2,3-dimetil-2-butilo (-C(CHa)2CH(CHa)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CHa)C(CHa)a y octilo (-(CH2)7CHa). "Alquilo"
también se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena ramificada o lineal que tiene dos centros de radicales monovalentes obtenidos por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos átomos de carbono diferentes de un alcano de partida. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C10)), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C6)) o 1-3 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C3)). Los radicales alquilo incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-), 1,1 -etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH2CHa)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CHa)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (- CH2CH2CH2CH2-), y similares.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo y
yodo.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno por un sustituyente halo. Por ejemplo, un haloalquilo (C1-C6) es un alquilo (C1-C6) en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente halo. Dicho intervalo incluye un sustituyente halo en el grupo alquilo para completar la halogenación del grupo alquilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo sencillo aromático o un anillo bicíclico o multicíclico. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo o un radical orto-condensado bicíclico o multicíclico que tiene aproximadamente de 9 a 14 átomos en el que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, un arilo condensado a uno 2o más arilo o carbociclo). Dichos anillos bicíclicos o multicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción carbociclo del anillo bicíclico o multicíclico. Debe apreciarse que el punto de unión de un radical bicíclico o multicíclico, como se ha definido anteriormente, puede estar en cualquier posición del anillo, incluyendo una porción arilo o una porción carbociclo del anillo. Los grupos arilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, fenilo, indenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftilo, antracenilo, y similares.
"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto aril-alquil-). El grupo alquilo del "arilalquilo" es normalmente de 1 a 6 átomos de carbono (es decir arilalquilo (C1-C6)). Los grupos arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 1 -fenilpropan-1 -ilo, 3naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo y similares.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático sencillo o un anillo condensado múltiple. El término incluye anillos aromáticos sencillos de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y aproximadamente 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y
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azufre en los anillos. Los átomos de azufre y de nitrógeno también pueden estar presentes en una forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Dichos anillos incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. El término también incluye sistemas anulares condensados múltiples (por ejemplo, sistemas anulares que comprenden 2 o 3 anillos) en los que un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, pueden fusionarse con uno o más heteroarilos (por ejemplo, naftiridinilo), carbociclos (por ejemplo, 5,6,7,8- tetrahidroquinolilo) o arilos (por ejemplo, 4indazolilo) para formar un anillo condensado múltiple. Dichos anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en las porciones carbociclo del anillo condensado. Debe apreciarse que el punto de unión de un anillo condensado múltiple heteroarilo, como se ha definido anteriormente, puede estar en cualquier posición del anillo, incluyendo una porción heteroarilo, arilo o carbociclo del anillo. Los heteroarilos ejemplares incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, pirrolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
El término "N-heteroarilo" se refiere a un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el sistema anular.
El término "heterociclilo" o "heterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo sencillo saturado o parcialmente insaturado o un anillo condensado múltiple. El término incluye anillos sencillos saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. El anillo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo y los átomos de azufre y de nitrógeno también pueden estar presentes en sus formas oxidadas. Dichos anillos incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, tetrahidrofuranoilo o piperidinilo. El término también incluye sistemas anulares condensados múltiples (por ejemplo, sistemas anulares que comprenden 2 o 3 anillos) en los que un grupo heterociclo (como se ha definido anteriormente) puede conectarse a dos átomos adyacentes (heterociclo condensado) con uno o más heterociclos (por ejemplo, decahidronaftiridinilo), heteroarilos (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinilo), arbociclos (por ejemplo, decahidroquinolilo) o arilos. Debe apreciarse que el punto de unión de un anillo condensado múltiple heterociclo, como se ha definido anteriormente, puede estar en cualquier posición del anillo, incluyendo una porción heterociclo, heteroarilo, arilo o carbociclo del anillo. Los heterociclos ejemplares incluyen, pero sin limitación aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo, dihidrooxazolilo, cromanilo, 1,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-
enzodioxanilo, tetrahidropirimidinil-2-ona, imidazolidinil-2-ona, pirrolidinil-2-ona, 2,3-dihidropirano[4,3,2- de]quinolonilo, 2,5-benzo[d][1,3]dioxolilo y cromanil-4-ona.
El término "heterociclo puenteado", como se usa en el presente documento, se refiere a un heterociclo de 4, 5, 6, 7 o 8 miembros como se define en el presente documento conectado a dos átomos no adyacentes del heterociclo de
4, 5, 6, 7 u 8 miembros con uno o más heterociclos o carbociclos (C3-C7) de (por ejemplo, 1 o 2) 3, 4, 5 o 6 miembros como se define en el presente documento. Dichos heterociclos puenteados incluyen sistemas anulares bicíclicos y tricíclicos (por ejemplo, 2-azabiciclo[2,2,1]heptano y 4-azatriciclo[4,3,1,138] undecano).
El término "espiro-heterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un heterociclo de 3, 4,
5, 6, 7 u 8 miembros como se define en el presente documento conectado a uno o más átomos individuales (por ejemplo, 1 o 2) del heterociclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros con uno o más heterociclos o carbociclos (C3-C7) de (por ejemplo, 1 o 2) 3, 4, 5, 6 miembros como se define en el presente documento. Dichos espiro-heterociclos incluyen sistemas anulares bicíclicos y tricíclicos (por ejemplo, 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-enilo).
El término "macroheterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que comprende de aproximadamente 5 a 11 átomos de carbono y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo que puede condensarse opcionalmente en dos átomos adyacente del macroheterociclo para uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) arilos, carbociclos, heteroarilos o heterociclos. El macroheterociclo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) grupos oxo y los átomos de azufre y de nitrógeno también pueden estar presentes en sus formas oxidadas.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza con un radical heteroarilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto heteroaril-alquil-). El grupo alquilo del "heteroarilalquilo" es normalmente de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, heteroarilalquilo (C1-C6)). Los grupos heteroarilalquilo incluyen, pero sin limitación heteroaril-CH2-, heteroaril-CH(CH3)-, heteroaril-CH2CH2-, 2-(heteroaril)etan-1-ilo, y similares, en los que la porción "heteroarilo" incluye cualquiera de los grupos heteroarilo que se han descrito anteriormente. Un experto en la técnica también entenderá que el grupo heteroarilo puede estar unido a la porción alquilo del heteroarilalquilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. Los ejemplos de heteroarilalquilos incluyen a modo de ejemplo y no de limitación,
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heteroarilos de 5 miembros que contienen azufre, oxígeno y/o nitrógeno, tales como tiazolilmetilo, 2- tiazoliletan-1-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., heteroarilos de 6 miembros que contienen azufre, oxígeno, y/o nitrógeno, tales como piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza con un radical heterociclilo como se describe en el 4presente documento (es decir, un resto heterociclil-alquil-). El grupo alquilo del "heterociclilalquilo" es de normalmente 1 a 6 átomos de carbono (es decir heterociclilalquilo (C-i-Ca)). Los grupos heterociclilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, heterociclil-CH2-, heterociclil-CH(CH3)-, heterociclil-CH2CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ilo, y similares, en los que la porción "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos heterociclilo que se han descrito anteriormente. Un experto en la técnica también entenderá que el grupo heterociclilo puede estar unido a la porción alquilo del alquilo heterociclilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen a modo de ejemplo y no de limitación, heterociclos de 5 miembros que contienen azufre, oxígeno, y/o nitrógeno tales como tetrahidrofuranoilmetilo y pirroldinilmetilo, etc., y heterociclos de 6 miembros que contienen azufre, oxígeno y/o nitrógeno tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, etc.
El término "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquilo) o parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo o un sistema anular multicíclico. En una realización, el carbociclo es un monociclo que comprende 3-6 carbonos en el anillo (es decir carbociclo (C3-C6)). El carbociclo incluye carbociclos multicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo con la condición de que el anillo sencillo más grande de un carbociclo multicíclico sea de 7 átomos de carbono. El término "carbociclo espiro-bicíclico" se refiere a un sistema anular bicíclico carbociclo en el que los anillos del sistema anular bicíclico están conectados a un único átomo de carbono (por ejemplo, espiropentano, espiro[4,5]decano, espiro[4,5]decano, etc.). El término "carbociclo condensado bicíclico" se refiere a un sistema anular bicíclico carbociclo en el que los anillos del sistema 6anular bicíclico están conectados a dos átomos de carbono adyacentes, tales como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6] (por ejemplo, decahidronaftaleno, norsabinano, norcarano). La expresión "carbociclo bicíclico puenteado" se refiere a un sistema anular bicíclico carbociclo en el que los anillos del sistema anular bicíclico están conectados a dos carbonos no adyacentes (por ejemplo, norbornano, biciclo[2,2,2]octano, etc.). El "carbociclo" o "carbociclilo" pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo. Los ejemplos no limitantes de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1- ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1- ciclohex-3-enilo.
El término "halocarbociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un carbociclo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno por un sustituyente halo. Por ejemplo, halocarbociclo (C3-C7) es un carbociclo (C3-C7) en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente halo. Tal rango incluye un sustituyente halo en el grupo carbociclo para completar la halogenación del grupo carbociclo.
El término "macrocarbociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que comprende de 8 a 12 átomos de carbono que puede estar opcionalmente condensado a dos átomos adyacentes del macrocarbociclo para uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) arilos, carbociclos, heteroarilo o heterociclos. El macrocarbociclo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se reemplaza con un radical carbociclilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto carbociclil-alquil-). El grupo alquilo del "carbociclilalquilo" es normalmente de 1 a 6 átomos de carbono (es decir carbociclilalquilo (C1-C6)). Los grupos carbociclil alquilo típicos incluyen, pero sin limitación, carbociclil-CH2-, carbociclil-CH(CH3)-, carbociclil-CH2CH2-, 2-(carbociclil)etan-1- ilo, y similares, en los que la porción "carbociclilo" incluye cualquiera de los grupos carbociclilo que se han descrito anteriormente.
Debe apreciarse que cuando una variable está sustituida, por ejemplo, como se describe por la frase "alquilo (C1-C6), en solitario o como parte de un grupo, está opcionalmente sustituido", la frase significa que la variable alquilo (C1-C6) puede estar sustituida cuando está sola y que también puede estar sustituida cuando la variable "alquilo (C1- C6)" es parte de un grupo mayor, tal como, por ejemplo, un grupo arilalquilo (C1-C6) o un grupo -alquil (C1-C6)- SO2-alquil(C1-C6)-carbociclo (C3-C7). De forma análoga, cuando se indica, otras variables (por ejemplo, alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterociclo, etc.) también pueden estar sustituidas "en solitario o como parte de un grupo."
Debe apreciarse que ciertas variables de fórmula I, que conectan dos grupos químicos, pueden orientarse en
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cualquier dirección. Por lo tanto, para el grupo X de fórmula I (por ejemplo, O, -C(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, - SO2-, -alquil (C1-Ca)O-, -alquil (Ci-Ca)C(O)-, -alquil (C1-Ca)C(O)O-, -alquil (C1-Ce)S-, -alquil (C1-Ce)S(O)- y -alquil (C1-Ce)SO2-) determinados valores de X que no son simétricos pueden orientarse en cualquier dirección. Por ejemplo, el -C(O)O-, puede orientarse como -C(O)O- o -OC(O)-, con respecto a los grupos que conecta.
Debe apreciarse que el nitrógeno que se incluye en el núcleo del compuesto de fórmula I o fórmula I' puede estar presente en una forma oxidada. Por ejemplo, el nitrógeno tiazol de G1 o G2 de fórmula I puede ser un N-óxido. Por consiguiente, la invención incluye un compuesto de fórmula I o fórmula I' (como se define en el resumen de la invención) o una sal o N-óxido del mismo.
Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos desvelados en el presente documento deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos desvelados en el presente documento que tienen tal estabilidad se contemplan como dentro del alcance de la presente invención.
El modificador "aproximadamente" usado junto con una cantidad es inclusivo del valor indicado y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular).
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad del compañero de la imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse en su compañero de imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse en procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí
Ciertos compuestos de la invención pueden existir como atropisómeros. Por ejemplo, se ha descubierto que los atropisómeros existen para más sustituyentes en la posición R4 de compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de fórmula I, I' y fórmulas relacionadas descritas en el presente documento) según se marca por un asterisco en la fórmula que se indica a continuación.
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La quiralidad que resulta de los atropisómeros en la posición del asterisco es una característica de ciertos compuestos de la invención. Por consiguiente, la invención incluye todos los atropisómeros de compuestos de la invención, incluyendo mezclas de atropisómeros, así como mezclas que están enriquecidas en un atropisómero, así como atropisómeros individuales, cuyas mezclas o compuestos poseen las propiedades útiles descritas en el presente documento.
En una realización, los compuestos de la invención son superiores al 50 % de un atropisómeros individual para el sustituyente R4 en la posición del asterisco. En una realización, los compuestos de la invención son al menos el 60 % de un atropisómeros individual para el sustituyente R4 en la posición del asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención son al menos el 70 % de un atropisómeros individual para el sustituyente R4 en la posición del asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención son al menos el 80 % de un atropisómeros individual para el sustituyente R4 en la posición del asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención son al menos el 90 % de un atropisómeros individual para el sustituyente R4 en la
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posición del asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención son al menos el 95 % de un atropisómeros individual para el sustituyente R4 en la posición del asterisco. En una realización, la estereoquímica para el sustituyente R4 en el carbono marcado con un asterisco como se ha mostrado anteriormente para un compuesto de la invención (por ejemplo, compuestos de fórmula I o fórmula I') es la estereoquímica (R). En otra realización, la estereoquímica para el sustituyente R4 en el carbono marcado con un asterisco como se ha mostrado anteriormente para un compuesto de la invención (por ejemplo, compuestos de fórmula I o fórmula I') es la estereoquímica (S).
Para ciertos compuestos de la invención, la estereoquímica en el carbono que tiene el sustituyente R3 de compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de fórmula I o fórmula I') como se marca por un asterisco en la fórmula a continuación es otro aspecto de la invención.
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En una realización la estereoquímica en el carbono marcado con un asterisco como se muestra en la fórmula anterior para un compuesto de la invención es la estereoquímica (S). En otra realización la estereoquímica en el carbono marcado con un asterisco como se muestra en la fórmula anterior para un compuesto de la invención es la estereoquímica (R).
En una realización, los compuestos de la invención son superiores al 50 % de un estereoisómero para el carbono en la posición del asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención son al menos el 60 % de un estereoisómero individual para el carbono en la posición del asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención son al menos el 70 % de un estereoisómero individual para el carbono en la posición del asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención son al menos el 80 % de un estereoisómero individual para el carbono en la posición del asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención son al menos el 90 % de un estereoisómero individual para el carbono en la posición del asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención son al menos el 95% de un estereoisómero individual para el carbono en la posición del asterisco.
Debe apreciarse que para los compuestos desvelados en el presente documento, cuando se elimina un enlace de manera no estereoquímica (por ejemplo, plana) el átomo al que el enlace está unido incluye todas las posibilidades estereoquímicas. También se entenderá que, cuando un enlace se elimina de manera estereoquímica (por ejemplo, negrita, cuña en negrita, línea discontinua o cuña discontinua) el átomo al que el enlace estereoquímico está unido tiene la estereoquímico que se muestra a menos que se indique otra cosa.
El término "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se relaciona con una enfermedad o afección incluye prevenir la aparición de la enfermedad o afección, y/o inhibir la enfermedad o afección, y/o eliminar la enfermedad o afección, y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección.
Las definiciones y convencionales estereoquímicas usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos (D y l) o (R y S) se usan para representar la configuración absoluta de la molécula sobre su centro o centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química determinada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros a menudo se denomina una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina como una mezcla racémica o un racemato, que puede aparecer cuando no hay ninguna estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
Gruposprotectores
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En el contexto de la presente divulgación, los grupos protectores incluyen restos profármacos y grupos protectores químicos.
"Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en su conjunto. Se conocen bien en la técnica grupos protectores químicos y estrategias para la protección/desprotección. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, TheodoraW. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan con frecuencia para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para facilitar la eficiencia de reacciones químicas deseadas, por ejemplo, hacer y romper enlaces químicos de una forma ordenada y planeada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, lipofilicidad (hidrofobicidad), y otras propiedades que pueden medirse mediante herramientas analíticas comunes. Los intermedios químicamente protegidos pueden ser por sí mismos biológicamente activos o inactivos.
Los compuestos protegidos también pueden mostrar propiedades in vivo e in vitro alteradas, y en algunos casos, optimizadas, tal como el paso a través de membranas celulares y resistencia a la degradación enzimática o secuestro. En esta función, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos de interés pueden denominarse como profármacos. Otra función de un grupo protector e convertir el fármaco precursor en un profármaco, por lo que el fármaco precursor se libera tras la conversión del profármaco in vivo. Puesto que los profármacos activos pueden absorberse más eficazmente que el fármaco precursor, los profármacos pueden poseer más potencia in vivo que el fármaco precursor. Los grupos protectores se retiran in vitro, en el caso de intermedios químicos, o in vivo, en el caso de profármacos. Con los intermedios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo, alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos.
Están disponibles grupos protectores, comúnmente conocidos y usados, y se usan opcionalmente para impedir reacciones adversas con el grupo protegido durante procedimientos de síntesis, es decir, rutas o métodos para preparar los compuestos de la divulgación. Para la mayor parte, la decisión sobre qué grupos proteger, cuando hacerlo, y la naturaleza del grupo protector químico "PG" dependerá de la química de la reacción frente a la que se va a proteger (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidativas, reductoras u otras condiciones) y la dirección deseada de la síntesis. Los PG no han de ser, y generalmente no son, los mismos si el compuesto está sustituido con múltiples PG. En general, se usará un PG para proteger grupos funcionales, tales como grupos carboxilo, hidroxilo, tio o amino y, por lo tanto, para impedir reacciones secundarias o de otro modo facilitar la eficiencia de síntesis. El orden de la desprotección para producir grupos desprotegidos libres depende de la dirección de interés de la síntesis y las condiciones de reacción que se van a encontrar, y puede producirse en cualquier orden según se determiné por el experto.
Pueden protegerse diversos grupos funcionales de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los grupos protectores para grupos -OH (ya sea hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico u otras funciones) incluyen "grupos formadores de éter o éster". Los grupos formadores de éter o éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas de síntesis expuestos en el presente documento. Sin embargo, algunos grupos protectores hidroxilo y tio no son grupos formadores ni de éter ni de éster, como se entenderá por los expertos en la técnica, y se incluyen con amidas, analizadas a continuación.
Se describen un gran número de grupos protectores hidroxilo y grupos formadores de amida y reacciones de escisión química correspondientes en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Véase también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994). En particular el Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores para ácidos véase Greene.
Estereoisómeros
Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono o fósforo quirales. Por lo tanto, los compuestos de la invención incluyen mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales evidentes a partir de las representaciones se proporcionan como isómeros quirales o mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus compañeros enantioméricos o diastereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales, sustancialmente ópticamente puros a través de técnicas bien conocidos, tales como, por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas formadas con adjuntos ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o
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bases seguidos de conversión de nuevo en sustancias ópticamente activas. En la mayor parte de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, comenzando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque únicamente puede representarse un tautómero, todas estas formas se contemplan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir tautómeros ene-amina para sistemas purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol y todas sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la invención.
Sales e Hidratos
Los ejemplos de sales fisiológica o farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen sales obtenidas a partir de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+(en la que X es alquilo C1-C4). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácido sulfónicos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto junto con un catión adecuado, tal como Na+ y NX4 + (en la que X se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C4).
Para su uso terapéutico, las sales de los principios activos de los compuestos desvelados en el presente documento serán normalmente fisiológicamente aceptables, es decir, serán sales obtenidas a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya se obtengan o no a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
Las sales metálicas se preparan normalmente haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto desvelado en el presente documento. Los ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son sales que contienen 5Li+, Na+ y K+. Una sal metálica menos soluble puede precipitarse de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto metálico adecuado.
Además, las sales pueden formarse a partir de la adición de ácidos de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4 H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, normalmente aminas, o a grupos ácidos. Finalmente, se entenderá que las composiciones en el presente documento comprenden compuestos desvelados en el presente documento en su forma desionizada, así como zwitterionica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua en forma de hidratos
Ciertas realizaciones proporcionan sales de los compuestos desvelados en el presente documento con uno o más aminoácidos. Es adecuado cualquiera de los aminoácidos naturales o no naturales, especialmente los aminoácidos de origen natural encontrados como componentes proteicos, aunque el aminoácido normalmente es uno que lleva una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro, tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.
Isótopos
Se entiende por un experto en la técnica que esta invención también incluye cualquier compuesto indicado que pueda estar enriquecido en cualquiera o todos los átomos de las relaciones isotópicas de origen natural anteriores con uno o más isótopos, tales como, pero sin limitación, deuterio (2H o D). Como un ejemplo no limitante, un grupo - CH3 puede estar sustituido con -CD3.
Los valores específicos enumerados a continuación para los radicales, sustituyentes y rangos en las realizaciones de la invención son para ilustración únicamente; no excluyen otros valores definidos ni otros valores dentro de los rangos definidos para los radicales y sustituyentes.
Compuestosdefórmula I.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ia:
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o una sal de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ib:
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o una sal de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ic:
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en la que R3 es -Oalquilo (C1-C6) o una sal de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ic':
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en la que R3 es -Oalquilo (Ci-Ca) o una sal de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Id:
en la que R3 es -Oalquilo (C1-C6), Otro grupo específico de
en la que R3 es -Oalquilo (C1-Ca),
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compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Id':
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Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ie:
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en la que:
G1 es S; G2 es N; el enlace discontinuo conectado a G1 es un enlace sencillo y el enlace discontinuo conectado a G2es un doble enlace; o
G1 es N; G2 es S; el enlace discontinuo conectado a G1 es un doble enlace y el enlace discontinuo conectado a G2 es un enlace sencillo;
o una sal de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula If:
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o una sal de los mismos.
Las realizaciones específicas de la invención (por ejemplo, realizaciones) y valores específicos enumerados a continuación son realizaciones y valores para los compuestos de fórmula I que incluyen todos los compuestos de las sub-fórmulas de fórmula I (por ejemplo, los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Ic', Id, Id', Ie, If, Ia100-Ia145, etc.) y para los compuestos de fórmulas I' y subfórmulas o I'(por ejemplo, formula Ia'). Debe apreciarse que dos o más de los valores enumerados en el presente documento a continuación pueden combinarse entre sí.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que al menos uno de R1, R2, R3, R3' o R4 se selecciona entre R1b, R2b, R3b, R3b' o R4b.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que al menos dos de R1, R2, R3, R3' o R4 se seleccionan entre R1b, R2b, R3b, R3b' o R4b
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que al menos tres de R1, R2, R3, R3'o R4 se seleccionan entre R1b, R2b, R3b, R3b' o R4b.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que al menos cuatro de R1, R2, R3, R3' o R4 se seleccionan entre R1b, R2b, R3b, R3b' o R4b
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que los cinco R1, R2, R3, R3' o R4 se selecciona entre R1b, R2b, R3b, R3b' o R4b.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R1, R2, R3, R3'y R4 son R1b, R2b, R3b, R3b'y R4b.
Un valor específico para R1 es H.
Otro valor específico para R1 es H o halo.
Otro valor específico para R1 es H o F.
Un valor específico para R3' es H.
Un valor específico para R3 es R3b 45
Un valor específico para R3b es -OC(CH3)2CH2OH, -OC(CH3)2CH2OH, -Oalquil (C1-Ca)-O-C(O)-NH2, -Oalquil (C1-Ca)-O-C(O)-N(CH3)2 o -Oalquil (C1-Ca)-O-C(O)-NH(fenilo).
Otro valor específico para R3b es -alquil (C1-C6)OH o -Oalquil (C1-C6)-O-C(O)-NRcRd.
Otro valor específico para R3 es R3a.
Un valor específico para R3a es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o -Oalquilo (C1-C6) en el que cualquier alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6) de R3a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre - Oalquilo (C1-C6), halo, oxo y -CN.
Otro valor específico para R3a es -OC(CH3)3. Un valor específico para R3' es R3b'.
5
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15
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65
Un valor específico para R3' es R3a'.
Un valor específico para R3a' es H.
Un valor específico para R3 es alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-C6) o -Oalquilo (Ci-Ca), en el que cualquier alquilo (Ci-Ca) o alquenilo (C2-Ca) de R3a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre - Oalquilo (Ci-Ca), halo, oxo y -CN.
Otro valor específico para R3 es alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-Ca) o -Oalquilo (Ci-Ca), en el que el alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-Ca) o -Oalquilo (Ci-Ca) está ramificado.
Un valor específico para R3 es -OC(CH3)3.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3b y R3b'junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C7) o heterociclo; en el que el carbociclo (C3-C7) o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3b y R3b' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C7) o un heterociclo de 4, 5 o a miembros; en el que el carbociclo (C3-Ca) o el heterociclo de 4, 5 o a miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3b y R3b' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C4-Ca) o un heterociclo de 5 o a miembros; en el que el carbociclo (C4-Ca) o el heterociclo de 5 o a miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3b y R3b'junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclo de 5 o a miembros; en el que el heterociclo de 5 o a miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3b y R3b'junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un tetrahidropirano o tetrahidrofurano opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3b y R3b' junto con el carbono al que están unidos forman:
imagen14
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1; y en las que "*" representa el punto de 4unión al carbono del compuesto de fórmula I.
Un valor específico para R4 es R4b
Un valor específico para R4b es alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C2-Ca); en el que alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C2-Ca) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Z1.
Otro valor específico para R4b es:
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opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1.
Otro valor específico para R4b es carbociclo (C3-C7); en el que carbociclo (C3-C7) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1; o en el que dos grupos Z1 junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman opcionalmente un carbociclo (C3-C6) o heterociclo de 5-6 miembros.
Otro valor específico para R4b es:
imagen16
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1.
Otro valor específico para R4b es arilo, heterociclo o heteroarilo; en el que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos Z7 y opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Z1.
Otro valor específico para R4b es:
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Otro valor específico para R4 es R4a Un valor específico para R4a es:
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Otro valor específico para R4a es:
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35
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Un valor específico para R4 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en el que cualquier arilo, heterociclo y heteroarilo de R4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos cada uno independientemente seleccionado entre halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), -alquil (C1- C6)-cicloalquilo (C3-C7), -OH, -Oalquilo (C1-C6), -SH, -Salquilo (C1-C6), -NH2, -NHalquilo (C1-C6) y -N(alquilo (C1-C6))2, en el que alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, -Oalquilo (C1-C6), ciano u oxo; y
b) arilo, heteroarilo, heterociclo espiro, condensado o puenteado; en el que arilo, heteroarilo, o heterociclo espiro, condensado o puenteado están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos Z7 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1.
Otro valor específico para R4 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en el que cualquier arilo, heterociclo y heteroarilo de R4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos cada uno independientemente seleccionado entre halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), -alquil (C1- C6)-cicloalquilo (C3-C7), -OH, -Oalquilo (C1-C6), -SH, -Salquilo (C1-C6), -NH2, -NHalquilo (C1-C6) y -N(alquilo (C1-C6))2, en el que alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, -Oalquilo (C1-C6), ciano u oxo; y
b) arilo y heteroarilo, en el que arilo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos Z7 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1.
Otro valor específico para R4 se selecciona entre arilo, heterociclo y heteroarilo, en el que cualquier arilo, heterociclo y heteroarilo de R4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos cada uno independientemente seleccionado entre halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), -alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C7), -OH, -Oalquilo (C1-C6), -SH, -Salquilo (C1-C6X-NH2,
-NHalquilo (C1-C6) y -N(alquilo (C1-C6))2, en el que alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, -Oalquilo (C1-C6), ciano u oxo.
Otro valor específico para R4 es:
imagen21
Otro valor específico para R4 es:
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imagen23
JWU
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5
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Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R4 y R3 junto con los átomos
a los que están unidos forman un macroheterociclo o un macrocarbociclo en la que cualquier
macroheterociclo o macrocarbociclo de R4 y R3 junto con los átomos a los que están unidos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1; y R3' es H, alquilo (C1-C6) o -Oalquilo (C1-C6).
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R4 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un macroheterociclo o un macrocarbociclo en la que cualquier
macroheterociclo o macrocarbociclo de R4 y R3 junto con los átomos a los que están unidos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1; y R3' es H.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R4 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman el macroheterociclo o un macrocarbociclo que está condensado adicionalmente a un grupo Z;
imagen25
en la que:
Z es arilo, heteroarilo o carbociclo (C3-C6); n3 es 2,3 o 4; cada uno de W1 yW2 es independientemente O, NH o CH2; y
en la que "*" representa el punto de unión R4 del macroheterociclo o macrocarbociclo al compuesto de fórmula I y "**" representa el punto de unión R3 del macroheterociclo o macrocarbociclo al compuesto de fórmula I; y en la que el macroheterociclo o un macrocarbociclo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que, R4 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman el macroheterociclo:
imagen26
en la que:
n1 es 3 o 4; n2 es 2, 3 o 4; n3 es 2, 3 o 4; W es O, NH o Nalquilo (C1-C4); y en la que "*" representa el punto de unión R4 del macroheterociclo al compuesto de fórmula I y "**" representa el punto de unión R3 del macroheterociclo al compuesto de fórmula I; y en la que el macroheterociclo o un macrocarbociclo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1.
Un valor específico para R2 es R2b.
Otro valor específico para R2 es R2a.
Un valor específico para R2a es H, halo o -CH3.
Otro valor específico para R2a es Cl. 30
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Otro valor específico para R2 es halo, H o -CH3.
Otro valor específico para R2 es H o -CH3.
Otro valor específico para R2 es H o alquilo (C1-C6).
Otro valor específico para R2 es alquilo (C1-C6). 40
Otro valor específico para R2 es -CH3.
Otro valor específico para R5 es R5a.
Un valor específico para R11 es arilo.
Otro valor específico para R11 es carbociclo o arilo.
Otro valor específico para R11 es carbociclo. 50
Un valor específico para R9 es H o alquilo (C1-C6).
Un valor específico para R10 es H o alquilo (C1-G5).
Otro valor específico para R9 es H, alquilo (C1-C6) o -C(=O)-R11.
Otro valor específico para R10 es H, alquilo (C1-C6) o -C(=O)-R11.
Un valor para Z9 es "cada Z9 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C6), -Oalquilo (C1-C6)". En una realización de R5 no se incluye:
imagen27
\
Un valor específico para R5 es:
CN_i . ¡>0-
r
imagen28
imagen29
En una realización, los compuestos de la invención no incluyen los compuestos 35, 36, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 76 y 89.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R4b se selecciona entre;
a) alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), en la que cualquier alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-
C6) o alquinilo (C2-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
5
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b) carbociclo (C3-C14), en la que carbociclo (C3-C14) está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo,
1.2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
c) Espiro-heterociclo o heterociclo puenteado, en la que espiro-heterociclo o heterociclo puenteado está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos Z7 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R4b se selecciona entre;
a) alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), en la que cualquier alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- Ca) o alquinilo (C2-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
b) carbociclo (C3-C14), en la que carbociclo (C3-C14) está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo,
1.2, 3, 4 o 5) grupos Z1; en la que dos grupos Z1 junto con el átomo o átomos a los que están unidos
forman opcionalmente un carbociclo (C3-C7) o heterociclo; y
c) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno
independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z7 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R4b se selecciona entre;
a) alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), en la que cualquier alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6) o alquinilo (C2-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
b) carbociclo (C3-C14), en la que carbociclo (C3-C14) está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo,
1.2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno
independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z7 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1.
En una realización, los compuestos de la invención no incluyen los compuestos seleccionados entre:
y sales de los mismos.
Un valor específico para R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno
independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente
sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno
independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente
sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
imagen30
OH
y
Cl
imagen31
\
5
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15
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55
60
65
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
y
R3' es H.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por 4ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H; R1 es H; y R2 es H o alquilo (C1-C6).
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que: R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H; R1 es H;
R2 es H o alquilo (C1-C6); y R3 es -Oalquilo (C1-C6).
Un valor específico para R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) grupos Z11; y
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11; y
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
y
R3' es H.
5
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15
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35
40
45
50
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60
65
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11; y
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente 4sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H; R1 es H; y R2 es H o alquilo (C1-C6).
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11; y
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H; R1 es H;
R2 es H o alquilo (C1-C6); y R3 es -Oalquilo (C1-C6).
Otro valor específico para R5 es arilo, heteroarilo, heterociclo, en el que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y R3' es H.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H; R1 es H; y R2 es H o alquilo (C1-C6).
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R5 se selecciona entre arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H; R1 es H;
R2 es H o alquilo (C1-C6); y R3 es -Oalquilo (C1-C6).
Otro valor específico para R5 se selecciona entre:
a) arilo, en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en el que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en el que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
a) arilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
y
R3' es H.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
a) arilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno
independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H; R1 es H; y R2 es H o alquilo (C1-C6).
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
a) arilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno
independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno
independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H; R1 es H;
R2 es H o alquilo (C1-C6); y R3 es -Oalquilo (C1-C6).
Otro valor específico para R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en el que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente
sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en el que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno
independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en el que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno
independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
cada Z11 se selecciona independientemente entre Z10, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo (C1-C4), -C(=O)-N(alquilo (C1-C4))2, -C(=O)-arilo, -C(=O)-heterociclo y-C(=O)-heteroarilo; en el que cada Z10 se selecciona independientemente entre:
i) halo, oxo, tioxo, alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C6)-, - Oh, -Oalquilo (C1-C6), -Ohaloalquilo (C1-C6), -SH, -Salquilo (C1-C6), -SOalquilo (C1-C6), -sO2alquilo (C1- Ca), -NH2, -NHalquilo (C1-C6) y -N(alquilo (C1-Ca))2;
ii) alquilo (C1-C6) sustituido con -OH, -O-haloalquilo (C1-C6), o -O-alquilo (C1-C6); y
iii) arilo, heterociclo y heteroarilo, cuyo arilo, heterociclo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halo, 3alquilo (C1-C6) o COOH; y
cada Z11 se selecciona independientemente entre Z10, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo (C1-C4), -C(=O)-N(alquilo
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(Ci-C4))2, -C(=O)-arilo, -C(=O)-heterociclo y-C(=O)-heteroarilo.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente 4sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H;
cada Z10 se selecciona independientemente entre:
i) halo, oxo, tioxo, alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C6)-, -OH, -Oalquilo (C1-C6), -Ohaloalquilo (C1-C6), -Sh, -Salquilo (C1-C6), -SOalquilo (C1-C6), -sO2alquilo (C1-C6), -NH2, -NHalquilo (C1-C6) y -N(alquilo (Ci-C6))2;
ii) alquilo (C1-C6) sustituido con -OH, -O-haloalquilo (C1-C6), o -O-alquilo (C1-C6); y
iii) arilo, heterociclo y heteroarilo, cuyos arilo, heterociclo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo (C1-C6) o COOH; y
cada Z11 se selecciona independientemente entre Z10, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo (C1-C4), -C(=O)-N(alquilo (C1-C4))2, -C(=O)-arilo, -C(=O)-heterociclo y-C(=O)-heteroarilo.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H; R1 es H;
R2 es H o alquilo (C1-C6);
cada Z10 se selecciona independientemente entre:
i) halo, oxo, tioxo, alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C6)-, -OH, -Oalquilo (C1-C6), -Ohaloalquilo (C1-C6), -SH, -Salquilo (C1-C6), -SOalquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -NH2, -NHalquilo (C1-C6) y -N(alquilo (C1-Ca))2;
ii) alquilo (C1-C6) sustituido con -OH, -O-haloalquilo (C1-C6), o -O-alquilo (C1-C6); y
iii) arilo, heterociclo y heteroarilo, cuyos arilo, heterociclo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo (C1-C6) o COOH; y
cada Z11 se selecciona independientemente entre Z10, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo (C1-C4), -C(=O)-N(alquilo (C1-C4))2, -C(=O)-arilo, -C(=O)-heterociclo y-C(=O)-heteroarilo.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
R5 se selecciona entre:
a) arilo, heterociclo y heteroarilo, en la que arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) grupos Z11;
b) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5 y opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1; y
c) arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que arilo, heteroarilo y heterociclo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z15 y opcionalmente sustituidos con uno o más
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(por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1;
R3' es H; R1 es H;
R2 es H o alquilo (C1-C6); R3 es -Oalquilo (C1-C6); cada Z10 se selecciona independientemente entre:
i) halo, oxo, tioxo, alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C1-C6)-, 4-OH, -Oalquilo (C1-C6), -Ohaloalquilo (C1-C6), -SH, -Salquilo (C1-C6), -SOalquilo (C1-C6), -sO2alquilo (C1- C6),
-NH2, -NHalquilo (C1-C6) y -N(alquilo (C1-C6))2;
ii) alquilo (C1-C6) sustituido con -OH, -O-haloalquilo (C1-C6), o -O-alquilo (C1-C6); y
iii) arilo, heterociclo y heteroarilo, cuyos arilo, heterociclo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo (C1-C6) o COOH; y
cada Z11 se selecciona independientemente entre Z10, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo (C1-C4), -C(=O)-N(alquilo (C1-C4))2, -C(=O)-arilo, -C(=O)-heterociclo y-C(=O)-heteroarilo.
Otro valor específico para R5 es:
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En una realización de la invención, el compuesto de fórmula I se selecciona entre un compuesto de fórmulas Ia100-Ia145 (por ejemplo, compuestos Ia100, Ia101, Ia102, Ia103, Ia104, Ia105, Ia106, Ia107, Ia108, Ia109, Ia110, Ia111, Ia112, Ia113, Ia114, Ia115, Ia116, Ia117, Ia118, Ia119, Ia120, Ia121, Ia122, Ia123, Ia124, Ia125, Ia126, Ia127, Ia128, Ia129, Ia130, Ia131, Ia132, Ia133, Ia134, Ia135, Ia136, Ia137, Ia138, Ia139, Ia140, Ia141, Ia142, Ia143, Ia144, Ia145):

Claims (19)

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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de fórmula I':
    en la que:
    imagen1
    R4 es:
    imagen2
    imagen3
    A es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinii-2(1H)-ona, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, imidazolidinil-2- ona, pirrolidinil-2-ona, pirrolidinilo, piridazinilo, tiazolilo, pirazina-2(1H)-ona, piperazinil-2-ona, piperazinilo, imidazolilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo o piperidinilo, en donde cualquier fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinil-2(1H)-ona, tetrahidropirimidina-2(1H)-ona, imidazolidinil-2-ona, pirrolidinil-2-ona, pirrolidinilo, piridazinilo, tiazolilo, pirazin-2(1H)-ona, piperazinil-2-ona, piperazinilo, imidazolilo, morfolinilo, 1,2, 3,6-tetrahidropiridinilo o piperidinilo de A está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1a, y B es arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de B está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b; o Ay B juntos forman un arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico o heterociclo bicíclico(C9-Ci4), en donde el arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico o heterociclo bicíclico (C9 -Ci4) está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b;
    cada Z1a se selecciona independientemente de halo, alquilo(C1-C3), alquenilo (C2-C3), alquinilo (C2-C3), haloalquilo (C1-C3), carbociclo (C3-C7), heterociclo, alquilo -O(C1-C3), alquenilo -O(C2-C3), alquinilo -O(C2-C3), -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -C(O)oRb y -C(O)NRcRd, en donde cualquier carbociclo y heterociclo (C3-C7) de Z1a está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos halógeno o alquilo (C1-C6); cada Z1b se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), heteroarilo, heterociclo, alquilo aril(C1-C6)-, -OH, alquilo -O(C1-C6), alquenilo -O(C2-C6), alquinilo -O(C2-6), -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -C(O)ORby -C(O)NRcRd, en donde cualquier carbociclo y heterociclo (C3-C7)de Z1b está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos halógeno o alquilo (C1-C6); y
    Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6);
    en donde ada heteroarilo es un anillo aromático único de 1 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre o es una porción de un sistema de anillos condensados múltiples que comprende 2 ó 3 anillos; y en donde cada heterociclo es un único anillo saturado o parcialmente insaturado de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre o es una porción de un sistema de anillos condensados múltiple que comprende 2 ó 3 anillos ;
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    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, en donde el piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1a, y B es arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de B está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo y B es arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de B está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo y B es heteroarilo o heterociclo, en donde cualquier heteroarilo o heterociclo de B está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A y B juntos forman un arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico o bicíclico (C9-C14), en donde el arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico o heterociclo bicíclico (C9-C14) está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A y B forman juntos un heteroarilo bicíclico, en donde el heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A y B forman juntos un pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo o indazolilo, en donde el pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo o indazolilo está opcionalmente sustituidos con de uno a cinco grupos Z1b.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo y B es un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros, en donde cualquier heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros de B está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo y B se selecciona de fenilo, piridinilo, indazolilo, pirazolo[4,3-b]piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzo[d]imidazolilo, indazolilo, 1H-benzo[d]imidazolil-2(3H)-ona, 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinil-3(4H)-ona, 2,6- naftiridina-1(2H)-ona, 1,7-naftiridinil-8(7H)-ona, 1H-indazolil-3(2H)-ona, quinolinil-2(1H)-ona, quinolinilo, pirrolo[2,3-
    b] piridinilo , pirrolidinilo, piperazinilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-
    a] pirazinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-pirazol[4,3-c]piridinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, pirimidinil-2,4(1H,3H)-dionilo, piridinil- 2(1H)-ona, 1H-pirazol[3,4-c]piridinilo, indolinil-2-ona, 1H-pirrolo[3,4-c]piridinil-3(2H)-ona, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-
    c] piridinilo, pirazolilo,pirimidinil-2(1H)-ona, azetidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 1,2,3,6- tetrahidropiridina, 1H-pirazol[3,4-b]piridinilo, 2H -benzo[b][1,4]oxaziil-3(4H)-ona, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-
    b] [1,4]oxazinilo, indolinilo, 3,4-dihidrobenzo[ f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo y 1H- benzo[d][1,2,3]triazolilo, en donde cualquier fenilo, piridinilo, indazolilo, pirazol[4,3-b] piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzo [d] imidazolilo, indazolilo, 1H-benzo[d]imidazolil-2(3H)-ona, 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinil-3(4H)-ona, 2,6- naftiridin-1(2H)-ona, 1,7-naftiridinil-8(7H)-ona, 1H-indazolil-3(2H)-ona, quinolinilo-2(1H)-ona, quinolinilo, pirrolo[2,3- b]piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirazinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, pirimidinil-2,4(1H,3H)-dionilo, piridinil-2(1H)-ona, 1H-pirazolo [3,4-c]piridinilo, indolinil-2-ona, 1H-pirrolo[ 3,4-c]piridinil-3(2H)-ona, 2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirimidinil-2(1H)-ona, azetidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 2H-benzo[b][1,4]oxaziilo-3(4H)-ona, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazinilo, indolinilo, 3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, y 1H- benzo[d][1,2,3]triazolilo de B está opcionalmente sustituido con de uno a grupos Z1b.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo y B es piperazinilo o azetidinilo, en donde cualquier piperazinilo o azetidinilo de B está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos Z1b.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A no está sustituido con grupos Z1a.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z 1b es alquilo (C1-C6).
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1b se selecciona independientemente de halo, CN, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), carbociclo (C3- C7), heteroarilo, heterociclo, alquilo arilo(C1 -C6), -OH, alquilo -O(C-i-C6), alquenilo -O(C2-C6), alquinilo -O(C2-C6), - NRcRd, -NRaC(O)Ra, -C(O)ORb y -C(O)NRcRd.
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  14. 14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el grupo arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I' como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Un compuesto de fórmula I' como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no-nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos, para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero.
  17. 17. Un compuesto de fórmula I' como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica.
  18. 18. El uso de un compuesto de fórmula I' como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por VIH en un mamífero.
  19. 19. Un compuesto de fórmula I' como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
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