CN112055712B - 用于制备可用于治疗逆转录病毒科病毒感染的治疗性化合物的方法和中间体 - Google Patents

用于制备可用于治疗逆转录病毒科病毒感染的治疗性化合物的方法和中间体 Download PDF

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Abstract

本公开涉及可用于制备式(I)化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法和中间体：

Description

用于制备可用于治疗逆转录病毒科病毒感染的治疗性化合物 的方法和中间体
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年2月16日提交的美国临时申请62/710,575的权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于合成用于治疗逆转录病毒科病毒感染(包括由HIV病毒引起的感染)的新型化合物的方法和中间体。
背景技术
本公开总体上涉及用于制备抗病毒化合物及其合成中间体的有机合成方法学领域。
构成逆转录病毒(Retroviridae)科的阳性单链RNA病毒包括原发性逆转录病毒(Orthoretrovirinae)亚科的那些，和引起许多人和动物疾病的α逆转录病毒、β逆转录病毒、γ逆转录病毒、δ逆转录病毒、ε逆转录病毒、慢病毒和泡沫逆转录病毒属的那些。在慢病毒中，人类中的HIV-1感染导致辅助性T细胞的消耗和免疫功能障碍，产生免疫缺陷和对于机会性感染的脆弱性。用高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗HIV-1感染已被证明有效降低病毒负荷并显著延缓疾病进展(Hammer,S.M.等；JAMA 2008,300:555-570)。然而，这些治疗可能导致出现对当前疗法具有抵抗性的HIV株(Taiwo,B.,International Journal ofInfectious Diseases 2009,13:552-559；Smith,R.J.,et al.,Science 2010,327:697-701)。因此，迫切需要发现和合成具有对抗新出现的抗药性HIV变体的活性的新抗逆转录病毒试剂。
美国专利申请号15/680,041公开了可用于治疗逆转录病毒科病毒感染(包括由HIV病毒引起的感染)的新型化合物。其中确定的一种特定化合物是式I化合物：
Figure GDA0002762366000000021
目前需要可用于制备式I化合物及其共晶、溶剂合物、盐及其组合的改进的合成方法和中间体。还需要用于制备可用于制备式I化合物及其共晶、溶剂合物、盐及其组合的中间体化合物的改进的方法。所述改进的方法和中间体可减少与用于制备式I化合物及其共晶、溶剂合物、盐及其组合的现有方法相关的成本、时间和/或废物量。
发明内容
在一些实施方式中，本公开提供了用于制备式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000022
式I化合物也可命名或识别为：N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。
在一些实施方式中，本文公开的是用于制备式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000031
所述方法包括：
(a)在炔基化条件下使式VIII化合物：
Figure GDA0002762366000000032
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与式IX化合物：
Figure GDA0002762366000000033
或其共晶、溶剂合物或组合结合，以提供所述式VI化合物：
Figure GDA0002762366000000034
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(b)在酰胺偶联条件下使所述式VI化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与式VII化合物：
Figure GDA0002762366000000041
或其共晶、溶剂合物、盐或组合结合，以提供式IV化合物：
Figure GDA0002762366000000042
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(c)在钯催化的交叉偶联条件下使所述式IV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与式V化合物：
Figure GDA0002762366000000043
或其共晶、溶剂合物、盐或组合结合，其中R1为B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF4K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，以提供式III化合物：
Figure GDA0002762366000000044
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(d)在甲磺酰化条件下，使所述式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或其组合与甲磺酰化试剂结合，以提供所述式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或其组合。
在一些实施方式中，本文提供的是用于形成所述式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的新型中间体(例如，下述式II、III、IV、VI和VIII的中间体)。
因此，在一个实施方式中，提供了式II化合物：
Figure GDA0002762366000000051
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在另一实施方式中，提供了式III化合物：
Figure GDA0002762366000000052
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在另一实施方式中，提供了式IV化合物：
Figure GDA0002762366000000053
Figure GDA0002762366000000061
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在另一实施方式中，提供了式VI化合物：
Figure GDA0002762366000000062
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在另一实施方式中，提供了式VIII化合物：
Figure GDA0002762366000000063
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
本文公开的合成路线和中间体减少了与制备式I化合物及其共晶、溶剂合物和盐及其组合相关的成本、时间和废物量。此外，本文公开的合成方法以与先前的合成方法相比更少的步骤(例如避免了氨基甲酸酯保护和氨基脱保护)提供所述式I化合物，并且以晚于先前的合成方法的顺序引入阻转异构体。
本文提供了本公开的另外的实施方式，包括另外的新型合成中间体和用于制备这样的中间体的方法。
具体实施方式
下文的描述是在认识到应将本公开视为所要求保护的主题的示例的情况下完成的，并且不旨在将所附的权利要求限制为所示的特定实施方式。本公开全文中使用的标题是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。
当本文中使用商品名时，其旨在独立地包括商品名产品和商品名产品的活性药物成分。
如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个/种(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“化合物”包括多种这样的化合物，提及“试验”包括提及一种或多种试验，等等。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映体和非对映体。
“立体异构体”是指区别仅在于原子在空间中排列的方式的异构体。
“对映体”是一对是彼此的非重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。1:1以外的比例的对映体的混合物为“比例性(scalemic)”混合物。
“非对映体”是有至少两个不对称原子，但不是彼此的镜像的立体异构体。
绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S体系规定的。当化合物为纯对映体时，在每个手性碳处的立体化学可由R或S规定。其绝对构型未知的被拆分的化合物可根据其在钠D线的波长处的旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)规定为(+)或(–)。本文所述的化合物中的某些包含一个或多个不对称中心和/或围绕键轴的受阻旋转，因此可以产生可在绝对立体化学方面定义为(R)-或(S)-的对映体、非对映体和其他立体异构形式。本公开旨在包括所有这样的可能的异构体，包括外消旋混合物、比例性混合物、非对映体混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
除非另有明确定义，否则本公开包括本文详述的化合物的所有互变异构体，即使仅明确表示了一种互变异构体(例如，两种互变异构体形式均由一种互变异构体形式的呈现来意指和描述，在该情况下可以存在两种互变异构体的对)。例如，如果提及含有酰胺的化合物(例如，通过结构或化学名称)，应理解，相应的酰亚胺酸(imidic acid)互变异构体包含在该公开内容中，并且如同酰胺单独或与酰亚胺酸一起明确记载一样描述。在可以存在超过两种互变异构体的情况下，本公开包括所有这样的互变异构体，即使仅有单一互变异构形式通过化学名称和/或结构描述。
本文所述化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应理解，所有这样的光学、对映体、非对映体和几何异构体均被包括。当化合物以其手性形式表示时，应理解该实施方式包括但不限于特定的非对映体或对映体富集形式。当未规定但存在手性时，应理解该实施方式针对特定的非对映体或对映体富集形式；或这样的化合物的外消旋或比例性混合物。如本文所用，“比例性混合物”是1:1以外的比例的立体异构体的混合物。
本文中使用的术语“胺转氨酶”和“ATA”是指具有将供体胺的氨基与受体分子的羰基交换的酶促能力的多肽。转氨反应是在充当辅因子的磷酸吡哆醛(PLP)的存在下进行。在使用转氨酶的转氨反应中，氨基供体的胺基被转移到辅酶a以产生作为副产物的酮，而5’-磷酸吡哆醛被转化为磷酸吡哆胺。胺基从磷酸吡哆胺转移至酮底物产生手性胺并再生该辅酶。S-选择性转氨酶包括但不限于ATA-1、ATA-2、ATA-007、ATA-013、ATA-025、ATA-113、ATA-117、ATA-200、ATA-217、ATA-234、ATA-237、ATA-238、ATA-251、ATA-254、ATA-256、ATA-260、ATA-301、ATA-303、ATA-412、ATA-415、ATA-P1-B04、ATA-P1-F03、ATA-P1-G05、ATA-P2-A01、ATA-P2-A07、ATA-P2-B01及其混合物。
本文中使用的术语“不对称催化剂”是指促进非手性中心或分子分别对映选择性和/或非对映选择性转化为手性中心或分子的催化剂。例如，不对称催化剂可以产生对映体过量的产物。示例性不对称催化剂包含过渡金属和手性配体。手性配体的非限制性实例包括
Figure GDA0002762366000000091
Salen、双噁唑啉、酒石酸盐配体、金鸡纳生物碱、DuPhos磷杂环戊烷、BPE磷杂环戊烷、DSM亚磷酰胺、/>
Figure GDA0002762366000000092
Josiphos家族、膦-噁唑啉、Reetz和Trost配体，和ChiralQuest膦。
还提供的是本文所述化合物的药学上可接受的水合物、溶剂合物、共晶、互变异构形式、多晶型物和前药。
术语“水合物”是指由式I或本文公开的任何式的化合物与水结合而形成的复合物。
术语“溶剂合物”是指通过使式I或本文公开的任何其他式的化合物与溶剂形成的复合物或包含一定量的结合在晶体结构中的溶剂的结晶固体。如本文使用的术语“溶剂合物”包括水合物。
术语“共晶”是指通过使式I或本文公开的任何式的化合物与一种或多种共晶形成剂(即分子、离子或原子)结合而形成的晶体材料。在某些情况下，与母体形式(即自由分子、两性离子等)或母体化合物的盐相比，共晶可以具有改进的性质。改进的性质可以是增加的溶解度、增加的溶出度、增加的生物利用度、增加的剂量响应、降低的吸湿性、通常为无定形化合物的结晶形式、难以成盐或不可成盐的化合物的结晶形式、降低的形式多样性、更理想的形态，等等。用于制备和表征共晶的方法是本领域技术人员已知的。
本文给出的任何式或结构，包括本文公开的式I或任何式，也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本公开化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘，D)，3H(氚)，11C，13C，14C，15N，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如，其中掺入了放射性同位素如3H，13C和14C的那些。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究，反应动力学研究，检测或成像技术，例如，正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，其包括药物或基质组织分布测定或在患者的放射性治疗中。
本公开还包括本文公开的式I或任何式的化合物，其中连接至碳原子的1至“n”个氢被氘取代，其中n是分子中的氢数。这样的化合物表现出增加的抗代谢性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加任何式I化合物的半衰期。参见，例如，Foster，“Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域公知的方法合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已被氘取代的起始材料。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素如氘替代可以会由于更高的代谢稳定性而具有某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或降低剂量要求。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通过执行以下方案中或实施例以及以下描述的制备中的程序而制得。此外，用较重的同位素，尤其是氘(即2H或D)替代可以由于更高的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要求或治疗指数的改善。应当理解在本上下文中的氘被认为是本文公开的式I或任何式的化合物中的取代基。
这样的较重同位素，特别是氘的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意图表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当一个位置被特别指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为以其自然丰度同位素组成具有氢。因此，在本公开的化合物中，任何特别指定为氘(D)的原子意图表示氘。
与量结合使用的修饰语“约”包括所述值，并且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定量的测量相关的误差程度)。
术语“手性”是指具有镜像配偶体的不重叠性的分子，术语“非手性”是指可重叠在其镜像配偶体上的分子。
“烷基”是直链或支链的饱和烃。例如，烷基可具有1至8个碳原子(即(C1-C8)烷基)或1至6个碳原子(即C1-C6烷基)或1至4个碳原子(即(C1-C4)烷基)。合适的烷基的实例包括但不限于：甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
烯基”是具有至少一个碳-碳sp2双键的直链或支链烃。例如，烯基可具有2至8个碳原子(即，C2-C8烯基)或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是具有至少一个碳-碳sp三键的直链或支链烃。例如，炔基可具有2至8个碳原子(即，C2-C8炔基)或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中所述烷基的一个或多个氢原子各自独立地被卤素取代基取代。例如，(C1-C6)卤代烷基是(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基的一个或多个氢原子已被卤素取代基取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基，氟氯甲基，二氟甲基，二氟氯甲基，三氟甲基，1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。
如本文所用的术语“芳基”是指单一全碳芳环或其中至少一个环为芳族的多缩合全碳环系。例如，在某些实施方式中，芳基具有6至20个碳原子，6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多缩合环系(例如，包含2、3或4个环的环系)，其中至少一个环是芳族的，而其中其他环可以是芳族的或不是芳族的(即，碳环)。这样的多缩合环系任选地在该多缩合环系的任何碳环部分上被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代取代。当价键要求允许时，多缩合环系的环可以通过稠合、螺合和桥键相互连接。应当理解，如上文所定义的，多缩合环系的连接点可以在环系的任何位置，包括环的芳族部分或碳环部分。还应理解的是，当提及某个原子范围元的芳基(例如，6-12元芳基)时，该原子范围是指芳基的总环原子。例如，6元芳基将包括苯基，10元芳基将包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基，茚基，萘基，1,2,3,4-四氢萘基，蒽基等。
如本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有除碳以外的至少一个原子的单芳族环，其中该原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个这样的芳族环的多缩合环系，该多缩合环系将在下面进一步描述。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和选自氧、氮和硫的约1-4个杂原子的单芳族环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，条件是环是芳族的。示例性的杂芳基环系包括但不限于吡啶基，嘧啶基，噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多缩合环系(例如，包含2、3或4个环的环系)，其中杂芳基基团(如上定义)与一个或多个选自以下的环缩合以形成多缩合环系：杂芳基(以形成例如，1,8-萘啶基)，杂环(以形成例如，1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)，碳环(以形成例如，5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如，吲唑基)。因此，杂芳基(单芳族环或多缩合环系)在杂芳基环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。这样的多缩合环系可以任选地在缩合环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代取代。当价键允许时，多缩合环系的环可以通过稠合、螺合和桥键相互连接。应当理解，多缩合环系的各个环可以以相对于彼此的任何顺序连接。还应理解，多缩合环系(如上文针对杂芳基所定义)的连接点可以在该多缩合环系的任何位置，包括多缩合环系的杂芳基，杂环，芳基或碳环部分。还应理解，杂芳基或杂芳基多缩合环系的连接点可以在杂芳基或杂芳基多缩合环系的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如，氮)。还应理解，当提及某个原子范围元杂芳基(例如，5-14元杂芳基)时，该原子范围是杂芳基的总环原子，且包括碳原子和杂原子。例如，5元杂芳基将包含噻唑基，10元杂芳基将包含喹啉基。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指单个饱和或部分不饱和的环，其在环中具有除碳以外的至少一个原子，其中该原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的饱和或部分不饱和环的多缩合环系，下面进一步描述该多缩合环系。因此，该术语包括单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1-6个碳原子和约1-3个选自氧、氮和硫的杂原子。该环可以被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代取代，并且硫和氮原子也可以其氧化形式存在。示例性的杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。术语“杂环”还包括多缩合环系(例如，包含2、3或4个环的环系)，其中单个环(如上定义)可以与一个或多个选自以下的基团缩合以形成多缩合环系：杂环(以形成例如，1,8-十氢萘啶基)、碳环(以形成例如，十氢喹啉基)和芳基。因此，杂环(单个饱和或单个部分不饱和环或多缩合环系)在杂环环内约有2-20个碳原子和1-6个杂原子。这样的多缩合环系可以任选地在多缩合环系的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基团取代。当价键允许时，多缩合环系的环可以通过稠合、螺合和桥键相互连接。应当理解，多缩合环系的各个环可以以任何顺序相对于彼此连接。还应理解，多缩合环系(如上文所定义)的连接点可以在该多缩合环系的任何位置，包括该环的杂环、芳基和碳环部分。还应理解，杂环或杂环多缩合环系的连接点可以在杂环或杂环多缩合环系的任何合适原子上，包括碳原子和杂原子(例如，氮)。还应该理解，当提及某个原子范围元杂环(例如，3-14元杂环)时，该原子范围是指杂环的总环原子，且包括碳原子和杂原子。例如，3元杂环将包括吖丙啶基，10元杂环将将包括1,2,3,4-四氢喹啉基。示例性的杂环包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1,1′-异吲哚啉基]-3′-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、咪唑烷-2-酮和吡咯烷-2-酮。
术语“环烷基”是指环状的烷基和烯基。环烷基团可以具有一个或多个环，并且包括完全饱和或部分不饱和的稠合和桥接基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、甲基环丙基(环丙基甲基)、乙基环丙基、环己烯基等。
术语“稠合”是指与相邻环连接的环。
“桥连”是指以下环稠合，其中环上的不相邻原子通过二价取代基连接，所述二价取代基例如，亚烷基或杂亚烷基或单个杂原子。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系的实例。
“螺”是指通过在相同碳原子上的两个键连接的环取代基。螺基团的实例包括1,1-二乙基环戊烷，二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。
术语“叠氮基”是指基团
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术语“酮”或“氧代”是指基团＝O。
术语“羧基”是指-C(O)-OH基团。
术语“羟基”或“羟基”是指基团–OH。
术语“胺保护基”被合成有机化学领域的技术人员充分地理解为可以选择性地安装在合适的胺功能基团上或从合适的胺功能基团上移除，并且掩盖或改变其性质的部分。保护基方法学的领域是先进的，许多胺保护基及其使用方法在本领域中是众所周知的，例如，关于该主题的权威论述P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis,第4版(Wiley,2006)中所述的那些。
术语“硼基化试剂”在有机合成领域中也被充分地理解为可用于将广泛的硼酸盐部分中的任一种安装到合适的基底上以提供有机硼试剂的试剂。硼基化试剂和相关合成方法的非限制性实例见T.Ishiyama等,J.Org.Chem.1995,60,7508-7510和N.Miyaura andA.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457-2483。
如本文所用，术语“炔基化条件”是指在催化剂、溶剂和任选地碱的存在下，在其之下末端炔与另一种化合物(例如，合适的芳基或杂芳基卤化物底物)偶联以形成炔(例如，内部炔)的反应条件。用于“炔基化条件”的催化剂的非限制性实例包括钯催化剂与叔膦的组合，钯催化剂例如，[(π-烯丙基)PdCl]2、Pd(acac)2、(SIPr)PdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(CH3CN)2、Pd2(dba)3等，叔膦例如，三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁，例如，二氯双(二苯基膦)钯(II)；铜催化剂，例如，碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)等；及其组合。在一些实施方式中，催化剂为PdCl2(PPH3)2。
本文公开的“炔基化条件”通常包含碱。所述碱的非限制性实例包括胺(例如，三乙胺、二异丙胺、乙基二异丙胺、吡咯烷、1,4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环-[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、哌啶等)，碳酸盐(例如，碳酸铯、碳酸钾等)，磷酸盐(例如，磷酸钾等)，和四烷基铵盐(例如，四丁基氟化铵)，等等。在一些实施方式中，所述碱是三乙胺。
炔基化条件进一步包括溶剂。所述溶剂的非限制性实例包括醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等)，芳族溶剂(例如，苯、二甲苯等)，极性质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等、水及其组合。在一些实施方式中，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方式中，炔基化条件包括约120℃或更低的温度范围。在一些实施方式中，炔基化条件包括约0℃至约120℃的温度范围。在某些实施方式中，炔基化条件包括约50℃至约80℃的温度范围。
术语“酰胺偶联条件”是指在碱存在下，使用偶联试剂和任选地偶联添加剂，在其之下胺和羧酸偶联以形成酰胺的反应条件。偶联剂的非限制性实例包括正丙基膦酸酐、草酰氯、亚硫酰氯、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐等。在一些实施方式中，偶联剂是正丙膦酸酐。偶联添加剂的非限制性实例包括4-(二甲基氨基)吡啶、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等。
用于“酰胺偶联条件”的碱的非限制性实例包括脂肪胺(例如，三乙胺、三丁胺、乙基二异丙胺、N-甲基吗啉等)，芳族胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基咪唑等)，等等。在一些实施方式中，所述碱是三乙胺。
酰胺偶联条件进一步包括溶剂。所述溶剂的非限制性实例包括腈(例如，丙腈、丁腈、乙腈等)，酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等，醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等)，芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯等)，极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等)，氯化溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)，及其组合。在一些实施方式中，所述溶剂为乙腈。
在一些实施方式中，酰胺偶联条件包括约120℃或更低的温度范围。在一些实施方式中，酰胺偶联条件包括约-20℃至约120℃的温度范围。在某些实施方式中，酰胺偶联条件包括约0℃至约40℃的温度范围。
如本文所用，术语“钯催化的交叉偶联条件”是指在钯催化剂和碱的存在下，在其之下芳基卤化物或芳基磺酸酯(例如，三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)与有机硼试剂偶联以形成化合物(例如，联芳基化合物)的反应条件。在一些实施方式中，有机硼试剂是芳基-R’，其中R’是B(OH)2，B(OR)2，其中R是未取代或取代的烷基，BF4K等。有机硼试剂的非限制性实例包括芳基硼酸(芳基-B(OH)2)、芳基硼酸酯(例如，芳基-B(OR)2，例如，芳基-B(OC(Me)2C(Me)2O)、芳基-B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、芳基-B((1,2-二-O)C6H4)和芳基-B(OCH2C(Me)2CH2O))、和芳基三氟硼酸盐(例如，芳基-BF3K)。在一些实施方式中，有机硼试剂是芳基-B(OC(Me)2C(Me)2O)。
在一些实施方式中，用于“钯催化的交叉偶联条件”的钯催化剂的非限制性实例包括二氯双(三环己基膦)钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(II)、钯(II)预催化剂(氯化钯(II)，乙酸钯(II)，三氟乙酸钯(II))或钯(0)预催化剂(四(三苯基膦)钯(0)，双(二亚苄基丙酮)钯(0)，与膦配体结合，例如，三环己基膦，三苯基膦，环己基二苯基膦，二环己基苯基膦等。在一些实施方式中，钯催化剂是二氯双(三环己基膦)钯(II)。
在一些实施方式中，用于“钯催化的交叉偶联条件”的碱的非限制性实例包括碳酸盐(例如，碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，无机碱(例如，氟化钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)，脂族胺(例如，二环己胺、N-甲基吗啉、三乙胺等)，等等。在一些实施方式中，所述碱是碳酸氢钾。
在一些实施方式中，“钯催化的交叉偶联条件”进一步包括溶剂。在一些实施方式中，所述溶剂的非限制性实例包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)，芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)，酯(乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯等)，醇(乙醇、异丙醇等)，极性非质子溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷等)、水及其组合。在一些实施方式中，所述溶剂是乙酸正丁酯和水的混合物。
在一些实施方式中，钯催化的交叉偶联条件包括120℃或更低的温度范围。在一些实施方式中，钯催化的交叉偶联条件包括约20℃至约120℃的温度范围。在一些实施方式中，钯催化的交叉偶联条件包括约75℃至约95℃的温度范围。
本文使用的术语“甲磺酰化试剂”是指用于将甲磺酰基或甲磺酰(即CH3SO2-)基团安装到合适的羟基或合适的氨基上的试剂。在一些实施方式中，甲磺酰化试剂的非限制性实例包括甲磺酰氯、甲磺酸酐和甲磺酸与活化剂如草酰氯、亚硫酰氯或氰尿酰氯的组合。在一些实施方式中，甲磺酰化试剂是甲磺酸酐。在一些实施方式中，甲磺酰化试剂是甲磺酰氯。
本文使用的术语“甲磺酰化条件”是指在其下甲磺酰基或甲磺酰(即CH3SO2-)基团被安装在合适的羟基或合适的氨基上的反应条件。当将甲磺酰基安装到合适的羟基上时，本文公开的甲磺酰基化条件通常包括碱、催化剂和溶剂。
在一些实施方式中，当将甲磺酰基安装到合适的羟基上时，用于甲磺酰基化条件的碱的非限制性实例包括脂族胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二环己基甲胺等)和芳族胺(例如，吡啶、2,3,5-可力丁、2,4,6-可力丁、N-甲基咪唑等)。在一些实施方式中，所述碱是三乙胺。
在一些实施方式中，当将甲磺酰基安装到合适的羟基上时，用于“甲磺酰基化条件”的合适催化剂的非限制性实例包括4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
在一些实施方式中，当将甲磺酰基安装到合适的羟基上时，用于甲磺酰基化条件的溶剂的非限制性实例包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)，芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)，酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯等)，氯化溶剂(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈等)，极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)，及其组合。在一些实施方式中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方式中，溶剂是四氢呋喃，且催化剂是DMAP。
在一些实施方式中，当将甲磺酰基安装到合适的羟基上时，甲磺酰基化条件包括约60℃或更低的温度范围。在一些实施方式中，甲磺酰化条件包括约-80℃至约60℃的温度范围。在一些实施方式中，甲磺酰化条件包括约0℃至约40℃的温度范围。
当将甲磺酰基安装到合适的氨基上时，本文公开的甲磺酰基化条件通常包括溶剂，并且任选地包括碱。
在一些实施方式中，当将甲磺酰基安装到合适的氨基上时，用于甲磺酰基化条件的碱的非限制性实例包括烷基胺(例如，三乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、乙基二异丙胺、三正丁胺等)，芳族胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲基吡啶等)，碳酸盐(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、无机碱(例如，磷酸二氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸一氢钾等)，和醇盐碱(例如，叔戊醇钠、叔丁醇钠等)。在一些实施方式中，碱是三乙胺。
在一些实施方式中，当将甲磺酰基安装到合适的氨基上时，用于甲磺酰基化条件的溶剂的非限制性实例包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)，芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)，酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯等)，氯化溶剂(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈等)，极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)，及其组合。在一些实施方式中，溶剂为2-甲基四氢呋喃。在一些实施方式中，溶剂为环戊基甲基醚。
在一些实施方式中，当将甲磺酰基安装到合适的氨基上时，甲磺酰基化条件包括约100℃或更低的温度范围。在一些实施方式中，甲磺酰化条件包括约-20℃至约100℃的温度范围。在一些实施方式中，甲磺酰化条件包括约-10℃至约20℃的温度范围。在一些实施方式中，甲磺酰化条件包括约20℃至约120℃的温度范围。在一些实施方式中，甲磺酰化条件包括约70℃至约90℃的温度范围。
术语“硼基化条件”是指在其之下化合物(例如，芳基卤化物)转化为有机硼试剂(例如，芳基硼衍生物，例如，式V化合物)的反应条件。本文公开的硼基化条件通常包括硼基化试剂，和有机金属试剂或催化剂。当硼基化条件包括硼基化试剂和有机金属试剂时，硼基化试剂的非限制性实例包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、频哪醇硼烷、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、B-儿茶酚硼烷、2-溴-1,3,2-苯并二氧杂环戊二硼烯和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在一些实施方式中，硼基化试剂是2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或异丙氧基硼酸频哪醇酯。有机金属试剂的非限制性实例包括锂金属、镁金属、正丁基锂、仲丁基氯化镁氯化锂复合物、叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂复合物和异丙基氯化镁。在一些实施方式中，有机金属试剂是异丙基氯化镁。在一些实施方式中，有机金属试剂是异丙基氯化镁氯化锂复合物。
在一些实施方式中，硼基化条件进一步包括溶剂。溶剂的非限制性实例包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)，烃(例如，正己烷、正庚烷等)，芳族烃(例如，甲苯、二甲苯等)，及其组合。在一些实施方式中，溶剂是四氢呋喃。
在一些实施方式中，硼基化条件包括约40℃或更低的温度范围。在一些实施方式中，硼基化条件包括约-80℃至约40℃的温度范围。在一些实施方式中，硼基化条件包括约-40℃至约20℃的温度范围。在一些实施方式中，硼基化条件包括约-20℃至约20℃的温度范围。
在一些实施方式中，当硼基化条件包括硼基化试剂和催化剂时，硼基化试剂的非限制性实例包括双(新戊基乙二醇)二硼、四羟基二硼、双(己烯基甘醇酸)二硼、和双(频哪醇合)二硼。在一些实施方式中，硼基化试剂是双(频哪醇合)二硼。催化剂的非限制性实例包括双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。在一个实施方式中，催化剂为[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
在一些实施方式中，用于硼基化条件的溶剂的非限制性实例包括醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等)，极性非质子溶剂(N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)，芳族烃溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯等)，氯化溶剂(二氯甲烷等)，醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇等)，酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)，及其组合。在一些实施方式中，溶剂是二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺的混合物。
在一些实施方式中，硼基化条件包括约130℃或更低的温度范围。在一些实施方式中，硼基化条件包括约10℃至约130℃的温度范围。在一些实施方式中，炔基化条件包括约80℃至约110℃的温度范围。
另外，本文中使用的缩写具有如下含义：
Figure GDA0002762366000000211
/>
Figure GDA0002762366000000221
/>
Figure GDA0002762366000000231
/>
Figure GDA0002762366000000241
/>
Figure GDA0002762366000000251
/>
Figure GDA0002762366000000261
除非另有说明，否则本公开的方法和技术通常根据本领域众所周知的常规方法执行，并且如在本说明书全文中引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献中所述。参见，例如，Loudon,Organic Chemistry,第5版,New York:Oxford University Press,2009；Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第7版,Wiley-Interscience,2013。
在某些情况下，本文公开的方法包括形成本公开的化合物的盐的步骤。
本文所述化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，例如，高效液相色谱(HPLC)、制备薄层色谱、快速柱色谱、超临界流体色谱(SFC)和离子交换色谱。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱纯化。参见，例如，Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nded.,ed.L.R.Snyder和J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；和Thin LayerChromatography,E.Stahl(ed.),Springer-Verlag,New York,1969。
在制备本发明化合物的任何过程中，可以有必要和/或期望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以通过标准工作中所述的常规保护基来实现，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,4th ed.,Wiley,New York2006。可以在方便的后续阶段使用本领域已知所述的方法去除保护基。
可用于实施方式的方法中的示例性化学实体现将参考用于本文其一般制备的说明性合成方案和随后的具体实施例进行描述。本领域技术人员将认识到以下方案中所示的转换可以以与特定侧链基团的官能性相容的任何顺序进行。在一些实施方式中，一般方案中描述的每个反应在约-80℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下运行。
本文公开的化合物可以表现出由影响单键周围的轴向旋转速率的空间位阻引起的阻转现象(atropisomerism)。通过NMR和HPLC等表征技术，可以观察到生成的构象异构体为不同的实体。本文公开的化合物可以作为阻转异构体的混合物存在。然而，对阻转异构体的检测取决于温度、溶剂、纯化条件和光谱技术时间尺度等因素。室温下的相互转化速率具有几分钟到几小时、几小时到几天、或几天到几年的半衰期。处于平衡状态的阻转异构体的比例可以不一致。根据分离和表征条件(其可包括但不限于处理、使用的溶剂、和温度)，本文中提供的表征数据可以不代表平衡状态。
本公开在一些实施方式中提供了用于制备式I化合物及其共晶、溶剂合物、盐及其组合的方法和中间体。在其他实施方式中，本公开提供了用于制备可用于制备式I化合物及其共晶、溶剂合物、盐及其组合的中间体的方法。
在一些实施方式中，提供了一种用于制备式VI化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000281
所述方法包括使式VIII化合物：
Figure GDA0002762366000000282
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
式IX化合物：
Figure GDA0002762366000000283
或其共晶、溶剂合物或组合，
碱，
溶剂，和
催化剂，
以提供所述式VI化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，所述式VIII化合物是式VIII-02化合物：
Figure GDA0002762366000000291
或其共晶、溶剂合物或组合，其中HX是手性或非手性酸。
在特定实施方式中，HX选自L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-(–)-苹果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R,3S)-(+)-樟脑酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、苄氧羰基-L-脯氨酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(–)-焦谷氨酸、(–)-N-乙酰基-L-亮氨酸、(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸、N-Boc-D-亮氨酸、N-(+)-BOC-苯丙氨酸、(–)-奎宁酸、(+)-N-乙酰基-L-苯丙氨酸、(+)-N-BOC-异亮氨酸、L-(–)-乙酰谷氨酸、(–)-乙酰扁桃酸、(R)-(–)-柠苹酸、(–)-樟脑酸和(R)-扁桃酸。
在某些实施方式中，HX是手性酸。在特定实施方式中，HX选自L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-(–)-苹果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R,3S)-(+)-樟脑酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、苄氧羰基-L-脯氨酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(–)-焦谷氨酸、(–)-N-乙酰基-L-亮氨酸、(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸、N-Boc-D-亮氨酸、N-(+)-BOC-苯丙氨酸、(–)-奎宁酸、(+)-N-乙酰基-L-苯丙氨酸、(+)-N-BOC-异亮氨酸、L-(–)-乙酰谷氨酸、(–)-乙酰扁桃酸、(R)-(–)-柠苹酸、(–)-樟脑酸和(R)-扁桃酸。在一些实施方式中，HX是(R)-扁桃酸。在一些实施方式中，HX是N-Boc-D-亮氨酸。
在一些实施方式中，HX是(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸。
在一些实施方式中，HX是非手性酸。在特定实施方式中，HX选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和磷酸。在一些实施方式中，HX是甲磺酸。
在某些实施方式中，催化剂包含钯催化剂和铜催化剂。在特定实施方式中，所述钯催化剂选自[(π-烯丙基)PdCl]2、Pd(acac)2、(SIPr)PdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(CH3CN)2和Pd2(dba)3，其任选地与叔膦结合。在一些实施方式中，所述叔膦选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁。在特定实施方式中，所述铜催化剂选自碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)及其组合。在特定实施方式中，所述催化剂包含PdCl2(PPh3)2和碘化铜(I)。
在某些实施方式中，所述催化剂是钯催化剂。在特定实施方式中，所述钯催化剂选自[(π-烯丙基)PdCl]2、Pd(acac)2、(SIPr)PdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(CH3CN)2和Pd2(dba)3，其任选地与叔膦结合。在一些实施方式中，所述叔膦选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁。在一些实施方式中，所述钯催化剂是PdCl2(PPh3)2。
在特定实施方式中，所述铜催化剂选自碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、及其组合。
在某些实施方式中，所述催化剂是铜催化剂。在特定实施方式中，所述铜催化剂选自碘化铜(I)、溴化铜(I)和氯化铜(I)。
在某些实施方式中，所述碱选自三乙胺、二异丙胺、乙基二异丙胺、吡咯烷、1,4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环-4.3.0]壬-5-烯、吡啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、哌啶、磷酸钾和四丁基氟化铵。在某些实施方式中，所述碱是三乙胺。
在某些实施方式中，所述溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、水、乙腈、及其组合。
在某些实施方式中，所述溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、水、及其组合。在一些实施方式中，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方式中，所述方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，所述方法在约0℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，所述方法在约50℃至约80℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了一种用于制备式IV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000311
所述方法包括使式VI化合物：
Figure GDA0002762366000000312
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
式VII化合物：
Figure GDA0002762366000000313
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，
碱，
溶剂，
任选地，偶联剂，
和任选地，活化剂。
在一些实施方式中，提供了一种用于制备式IV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000321
所述方法包括使式VI化合物：
Figure GDA0002762366000000322
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
式VII化合物：
Figure GDA0002762366000000323
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，
偶联剂或活化剂，
碱，和
溶剂，
以提供所述式IV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，所述偶联剂是芳基硼酸。芳基硼酸的非限制性实例包括苯硼酸、3,5-双(三氟甲基)苯硼酸、3-硝基苯硼酸和2-碘代苯硼酸。
在某些实施方式中，所述偶联剂选自正丙基膦酸环酐、正丙基膦酸环酐、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉碳鎓六氟磷酸盐，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，硼酸，原硅酸四甲酯，三甲氧基硅烷，二苯基次膦酸氯化物，氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐，硼酸三异丙酯，苯基硼酸，3,5-双(三氟甲基)苯基硼酸，3-硝基苯基硼酸和2-碘苯基硼酸。
在某些实施方式中，所述偶联剂选自正丙基膦酸酐、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐。在特定实施方式中，偶联剂为正丙基膦酸酐。在特定实施方式中，偶联剂为正丙基膦酸环酐。
在某些实施方式中，所述活化剂选自草酰氯、亚硫酰氯、二苯基次膦酰氯、新戊酰氯、氰尿酰氯和甲磺酰氯，其中式VII-B化合物：
Figure GDA0002762366000000341
其共晶、溶剂合物、盐或组合是从式VII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合产生。
在某些实施方式中，活化剂选自草酰氯、亚硫酰氯和二苯基次膦酰氯，其中式VII-B化合物：
Figure GDA0002762366000000342
或其共晶、溶剂合物、盐或组合是从式VII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合制备。
在某些实施方式中，碱选自三乙胺、三丁胺、乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶和N-甲基咪唑。在特定实施方式中，碱是三乙胺。
在某些实施方式中，溶剂选自酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、腈(丙腈、丁腈、乙腈)、及其组合。在特定实施方式中，溶剂为乙腈。
在一些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约0℃至约40℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，该方法进一步包含偶联添加剂。在某些实施方式中，偶联添加剂选自4-(二甲基氨基)吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺、氰基羟基亚氨基乙酸乙酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、和N-甲基咪唑。在某些实施方式中，偶联添加剂选自4-(二甲基氨基)吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺、氰基羟基亚氨基乙酸乙酯、1-羟基苯并三唑和1-羟基-7-氮杂苯并三唑。
在一些实施方式中，提供了一种制备式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000351
所述方法包括使式IV化合物：
Figure GDA0002762366000000352
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
式V化合物：
Figure GDA0002762366000000353
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，其中R1是B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF3K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，
钯催化剂，
碱，和
溶剂，
以提供式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，提供了用于制备式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000361
所述包括使式IV化合物：
Figure GDA0002762366000000362
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
式V化合物：
Figure GDA0002762366000000363
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，其中R1是B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF4K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，
钯催化剂，
碱，和
溶剂，
以提供式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，R1是B(OC(Me)2C(Me)2O)。
在某些实施方式中，钯催化剂选自二氯双(三环己基膦)钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(II)、氯[(三环己基膦)-2-(2′-氨基二苯基)]钯(II)、[(三环己基膦)-2-(2′-氨基二苯基)]甲磺酸钯(II)、PCy3 Pd G4、氯化钯、乙酸钯、和三氟乙酸钯。在某些实施方式中，钯催化剂进一步包含膦配体，其中钯催化剂选自氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、二氯(1,5-环辛二烯)钯(II)、烯丙基氯化钯(II)二聚体、乙酰丙酮钯(II)、(四(三苯基膦)钯(0)、和双(二亚苄基丙酮)钯(0)。在特定实施方式中，膦配体选自二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦、二环己基(4-二甲基氨基苯基)膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基二苯基、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基二苯基、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、亚乙基双(二苯基膦)、1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、三环己基膦、三苯基膦、环己基二苯基膦,di环己基苯基膦、三叔丁基膦、环己基二叔丁基膦、和二环己基叔丁基膦。在一些实施方式中，钯催化剂是二氯双(三环己基膦)钯(II)。
在某些实施方式中，碱选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二环己胺、N-甲基吗啉和三乙胺。在特定实施方式中，碱是碳酸氢钾。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯)、醇(例如，乙醇、异丙醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、水及其组合。在特定实施方式中，溶剂是乙酸正丁酯和水的混合物。
在一些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约75℃至约95℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，所述制备式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000381
进一步包括：
(a)将式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与第二溶剂和酸结合以提供式III-02化合物：
Figure GDA0002762366000000382
或其共晶、溶剂合物或组合，其中HY选自乙酸、草酸、硫酸、盐酸、磷酸、氯乙酸、柠檬酸、硝酸、甲酸、乳酸、抗坏血酸、苯甲酸、丙酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸；和
(b)通过将所述式III-02化合物或其共晶、溶剂合物或组合与第二碱和第三溶剂结合以提供所述式III化合物或其共晶、溶剂合物或组合而使所述式III-02化合物或其共晶、溶剂合物或组合游离碱化(free-basing)。
在某些实施方式中，HY是甲磺酸。
在某些实施方式中，第二溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔戊醇)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，甲基异丁基酮)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、芳族烃溶剂(例如，甲苯)、醚(例如，甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃)及其组合。
在某些实施方式中，式III-02化合物作为二甲磺酸产生。
在某些实施方式中，式III-02化合物作为溶剂合物产生。在特定实施方式中，式III-02化合物作为1-丙醇、异丙醇、乙醇、甲醇、叔戊醇、乙腈、甲基异丁基酮、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯或环戊基甲基醚溶剂合物产生。在一些实施方式中，式III-02化合物作为乙醇溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为1-丙醇溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为异丙醇溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为甲醇溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为叔戊醇溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为乙腈溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为甲基异丁基酮溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为二氯甲烷溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为2-甲基四氢呋喃溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为乙酸乙酯溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为乙酸异丙酯溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为甲基叔丁基醚溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为甲苯溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为环戊基甲基醚溶剂合物产生。
在一些实施方式中，式III-02化合物在约20℃或更低的温度范围内产生。在某些实施方式中，式III-02化合物在约-20℃至约20℃的温度范围内产生。
在某些实施方式中，第二碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、苄基三甲基氢氧化铵、氢氧化胆碱、甲醇钠或钾、乙醇钠或钾、三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化铵、和二乙胺。在特定实施方式中，第二碱是氢氧化钠。
在某些实施方式中，第三溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、水、及其组合。在特定实施方式中，第三种溶剂是2-甲基四氢呋喃和水的混合物。
在一些实施方式中，游离碱化步骤在约80℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，游离碱化步骤在约-20℃至约80℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，游离碱化步骤在约0℃至约50℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，所述制备式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000401
进一步包括：
(a)将式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与第二溶剂和酸结合以提供式III-02化合物：
Figure GDA0002762366000000411
或其共晶、溶剂合物或组合，其中HY选自乙酸、草酸、硫酸、盐酸、磷酸、氯乙酸、柠檬酸、硝酸、甲酸、乳酸、抗坏血酸、苯甲酸、丙酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸；和
(b)通过将所述式III-02化合物或其共晶、溶剂合物或组合与第二碱和第三溶剂结合以提供所述式III化合物或其共晶、溶剂合物或组合而使所述式III-02化合物或其共晶、溶剂合物或组合游离碱化。
在某些实施方式中，HY是甲磺酸。
在某些实施方式中，第二溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔戊醇)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，甲基异丁基酮)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、芳族烃溶剂(例如，甲苯)、醚(例如，甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃)及其组合。
在某些实施方式中，式III-02化合物作为溶剂合物产生。在特定实施方式中，式III-02化合物作为1-丙醇、异丙醇、乙醇、甲醇、叔戊醇、乙腈、甲基异丁基酮、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯或环戊基甲基醚溶剂合物产生。在一些实施方式中，式III-02化合物作为乙醇溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为1-丙醇溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为异丙醇溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为甲醇溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为叔戊醇溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为乙腈溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为甲基异丁基酮溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为二氯甲烷溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为2-甲基四氢呋喃溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为乙酸乙酯溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为乙酸异丙酯溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为甲基叔丁基醚溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为甲苯溶剂合物产生。在其他实施方式中，式III-02化合物作为环戊基甲基醚溶剂合物产生。
在一些实施方式中，式III-02化合物在约20℃或更低的温度范围内产生。在某些实施方式中，式III-02化合物在约-20℃至约20℃的温度范围内产生。
在某些实施方式中，第二碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、苄基三甲基氢氧化铵、氢氧化胆碱、甲醇钠或钾、乙醇钠或钾、三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化铵、和二乙胺。在特定实施方式中，第二碱是氢氧化钠。
在某些实施方式中，第三溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、水及其组合。在特定实施方式中，第三种溶剂是2-甲基四氢呋喃和水的混合物。
在一些实施方式中，游离碱化步骤在约80℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，游离碱化步骤在约-20℃至约80℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，游离碱化步骤在约0℃至约50℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000431
所述方法包括使式III化合物：
Figure GDA0002762366000000432
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
甲磺酰化试剂，和
溶剂，
以提供式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，甲磺酰化试剂选自甲磺酰氯和甲磺酸酐。在特定实施方式中，甲磺酰化试剂是甲磺酸酐。
在某些实施方式中，溶剂选自酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、醚(例如，环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、腈(例如，乙腈)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)及其组合。在特定实施方式中，用于甲磺酰化步骤的溶剂为环戊基甲基醚。
在一些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约70℃至约90℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000441
所述方法包括：
(a)使式III化合物：
Figure GDA0002762366000000442
或其共晶、溶剂合物、盐或组合与甲磺酰化试剂、碱和溶剂结合以提供式II化合物：
Figure GDA0002762366000000443
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(b)在溶剂中，用亲核试剂和任选地相转移催化剂水解所述式II化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合，以提供所述式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，甲磺酰化试剂选自甲磺酰氯和甲磺酸酐。在特定实施方式中，甲磺酰化试剂是甲磺酰氯。
在某些实施方式中，在步骤(b)中使用相转移催化剂。在某些实施方式中，步骤(b)中使用的相转移催化剂是铵盐或鏻盐。在某些实施方式中，相转移催化剂选自四正丁基氯化铵、苄基三正丁基溴化铵、1-甲基咪唑鎓硫酸氢盐、四正丁基硫酸氢铵和四正丁基氯化鏻。在特定实施方式中，相转移催化剂为四正丁基硫酸氢铵。
在某些实施方式中，碱选自N-甲基吗啉、三正丙胺、乙基二异丙胺、三正丁胺、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸一氢钾、叔戊醇钠和叔丁醇钠。在特定实施方式中，碱是三乙胺。
在某些实施方式中，用于甲磺酰化步骤的溶剂选自醚(例如，乙醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸异丁酯、乙酸异丙酯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、腈(例如，乙腈)及其组合。在特定实施方式中，用于甲磺酰化步骤的溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方式中，甲磺酰化步骤在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，甲磺酰化步骤在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，甲磺酰化步骤在约-10℃至约20℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，用于水解步骤的亲核试剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、乙硫醇钠、N-乙酰半胱氨酸、苯硫酚钠、胆碱、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲胺、乙胺、正丙胺、二甲胺、二乙胺和羟胺。在特定实施方式中，用于水解步骤的亲核试剂是氢氧化钠。
在某些实施方式中，用于水解步骤的溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇)、醚(例如，乙醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸异丁酯、乙酸异丙酯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、腈(例如，乙腈)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、水、及其组合。在特定实施方式中，用于水解步骤的溶剂是水和2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方式中，水解步骤在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，水解步骤在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，水解步骤在约10℃至约60℃的温度范围内进行
在一些实施方式中，提供了用于制备式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000461
所述方法包括：
(a)在炔基化条件下使式VIII化合物：
Figure GDA0002762366000000462
或其共晶、溶剂合物、盐或组合与式IX化合物：
Figure GDA0002762366000000463
或其共晶、溶剂合物或组合结合以提供式VI化合物：
Figure GDA0002762366000000471
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(b)在酰胺偶联条件下使式VI化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与式VII化合物：
Figure GDA0002762366000000472
或其共晶、溶剂合物、盐或组合结合以提供式IV化合物：
Figure GDA0002762366000000473
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(c)在钯催化的交叉偶联条件下使式IV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与式V化合物：
Figure GDA0002762366000000474
或其共晶、溶剂合物、盐或组合结合，其中R1为B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF3K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，以提供式III化合物：
Figure GDA0002762366000000481
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(d)在甲磺酰化条件下使式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与甲磺酰化试剂结合以提供式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，提供了用于制备式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000482
所述方法包括：
(a)在炔基化条件下使式VIII化合物：
Figure GDA0002762366000000483
或其共晶、溶剂合物、盐或组合与式IX化合物：
Figure GDA0002762366000000491
或其共晶、溶剂合物或组合结合以提供式VI化合物：
Figure GDA0002762366000000492
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(b)在酰胺偶联条件下使式VI化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与式VII化合物：
Figure GDA0002762366000000493
或其共晶、溶剂合物、盐或组合结合以提供式IV化合物：
Figure GDA0002762366000000494
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(c)在钯催化的交叉偶联条件下使式IV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与式V化合物：
Figure GDA0002762366000000495
Figure GDA0002762366000000501
或其共晶、溶剂合物、盐或组合结合，其中R1为B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF4K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，以提供式III化合物：
Figure GDA0002762366000000502
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(d)在甲磺酰化条件下使式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与甲磺酰化试剂结合以提供式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，所述制备式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000503
进一步包括：
(a)通过使式I化合物与钠源和溶剂结合而形成式I化合物的钠盐以提供式I-02化合物：
Figure GDA0002762366000000511
和
(b)在溶剂中用酸中和式I-02化合物以提供式I化合物。
在一些实施方式中，所述制备式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000512
进一步包括：
(a)通过使式I化合物与钠源和溶剂结合而形成式I化合物的钠盐以提供式I-02化合物：
Figure GDA0002762366000000513
和
(b)用酸中和式I-02化合物以提供式I化合物。
在某些实施方式中，用于钠盐形成步骤(a)的钠源选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、六甲基二硅氮烷钠和金属钠和选自甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇和仲丁醇的醇。在特定实施方式中，钠源为乙醇钠。在特定实施方式中，钠源是氢氧化钠。
在某些实施方式中，用于钠盐形成步骤(a)的溶剂选自醚(例如，乙醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，正庚烷、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇)、及其组合在特定实施方式中，钠盐形成步骤的溶剂为乙醇和正庚烷。
在某些实施方式中，钠盐形成步骤(a)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，钠盐形成步骤在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，钠盐形成步骤在约0℃至约50℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，用于中和步骤(b)的酸选自乙酸、草酸、硫酸、盐酸、磷酸、氯乙酸、柠檬酸、硝酸、甲酸、乳酸、抗坏血酸、苯甲酸和丙酸。在特定实施方式中，用于中和步骤的酸是乙酸。
在某些实施方式中，用于中和步骤(b)的溶剂选自水、醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚)、烃溶剂(例如，正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯)、二氯甲烷、乙腈、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)及其组合。在特定实施方式中，用于中和步骤(b)的溶剂为水和醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)。在特定实施方式中，用于中和步骤(b)的溶剂为水和乙醇。在特定实施方式中，用于中和步骤(b)的溶剂为水。在特定实施方式中，酸与水的比例为2:5至2:30。在特定实施方式中，乙酸与水的比例为2:5至2:30。
在某些实施方式中，中和步骤(b)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，中和步骤在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，中和步骤在约0℃至约50℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000531
所述方法包括：
(a)使式IV化合物：
Figure GDA0002762366000000532
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
碱，
溶剂，
催化剂，和
式V-04-A化合物：
Figure GDA0002762366000000533
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，
其中R为B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF3K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，
以提供II化合物：
Figure GDA0002762366000000541
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(b)用碱、溶剂和任选地相转移催化剂水解式II化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合以提供式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，R是B(OC(Me)2C(Me)2O)。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的催化剂选自双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)、和二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(II)。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的催化剂是钯(II)预催化剂(例如，氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II))或钯(0)预催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0))并且步骤(a)中使用的催化剂进一步包含膦配体(例如，三环己基膦、三苯基膦、环己基二苯基膦、二环己基苯基膦)。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的催化剂选自氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)。在一些实施方式中，步骤(a)中使用的钯催化剂是氯化钯(II)和环己基二苯基膦。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的碱选自氢氧化钠、乙酸钾、乙酸钠、乙酸铯、丙酸钾、丙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二环己胺、N-甲基吗啉、三乙胺和二异丙基乙胺。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的碱是碳酸氢钾。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自水、醚(例如，1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯)、醇(例如，乙醇、异丙醇)和极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷)及其组合。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自水、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷及其组合。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂为2-甲基四氢呋喃和水。
在一些实施方式中，步骤(a)在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约65℃至约75℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，步骤(b)中使用的碱选自氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾)、碳酸盐碱(碳酸钠、碳酸钾)、碳酸氢盐碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾)、四烷基氢氧化铵(例如，苄基三甲基氢氧化铵、氢氧化胆碱)、醇盐碱(例如，甲醇钠或钾、乙醇钠或钾)和胺碱(例如，三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2]辛烷(DABCO))。在一些实施方式中，步骤(b)中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢盐碱、碳酸氢钠、碳酸氢钾、苄基三甲基氢氧化铵、氢氧化胆碱、甲醇钠或钾、乙醇钠或钾、三乙胺、DABCO、DBU和二乙胺。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的碱是氢氧化钠。
在一些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸异丙酯、乙酸异丁酯)、二氯甲烷、乙腈、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺)及其组合。在一些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方式中，在步骤(b)中使用相转移催化剂。在一些实施方式中，步骤(b)中使用的相转移催化剂选自铵盐(例如，四丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、1-甲基咪唑鎓硫酸氢盐)和鏻盐(例如，四丁基氯化鏻)。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的相转移催化剂选自四丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、1-甲基咪唑鎓硫酸氢盐和四丁基氯化鏻。
在一些实施方式中，步骤(b)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约10℃至约60℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000561
所述方法包括使式IV化合物：
Figure GDA0002762366000000571
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
碱，
溶剂，
催化剂，和
式V-03-A化合物：
Figure GDA0002762366000000572
V-03-A
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，
其中R为B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF3K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，
以提供式I化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，R是B(OC(Me)2C(Me)2O)。
在某些实施方式中，催化剂选自双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)、和二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(II)。在某些实施方式中，催化剂为钯(II)预催化剂(例如，氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II))或钯(0)预催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0))并且所述催化剂进一步包含膦配体(例如，三环己基膦、三苯基膦、环己基二苯基膦、二环己基苯基膦)。在一些实施方式中，催化剂选自氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)，并且催化剂进一步包含选自三环己基膦、三苯基膦、环己基二苯基膦和二环己基苯膦的膦配体。在一些实施方式中，钯催化剂是氯化钯(II)和环己基二苯基膦。
在某些实施方式中，碱选自乙酸钾、乙酸钠、乙酸铯、丙酸钾、丙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二环己胺、N-甲基吗啉、三乙胺和二异丙基乙胺。在特定实施方式中，碱是碳酸氢钾。
在某些实施方式中，溶剂选自水、醚(例如，1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯)、醇(例如，乙醇、异丙醇)和极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷)及其组合。在某些实施方式中，溶剂选自水、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷及其组合。在特定实施方式中，溶剂为2-甲基四氢呋喃和水。
在一些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约65℃至约75℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式V-03-A化合物的方法：
Figure GDA0002762366000000581
所述方法包括：
(a)使式v化合物：
Figure GDA0002762366000000591
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，其中R为B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF3K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，与甲磺酰化试剂、碱和溶剂结合以提供V-04-A化合物：
Figure GDA0002762366000000592
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(b)用亲核试剂、溶剂和任选地相转移催化剂水解式V-04-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合，以提供式V-03-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，R是B(OC(Me)2C(Me)2O)。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的甲磺酰化试剂是甲磺酸酐。在一些实施方式中，步骤(a)中使用的甲磺酰化试剂是甲磺酰氯。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的碱选自叔胺(例如，三乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、乙基二异丙胺、三正丁胺)、芳族胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸一氢钾)和醇盐碱(例如，叔戊醇钠、叔丁醇钠)。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的碱选自三乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、乙基二异丙胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸一氢钾、叔戊醇钠和叔丁醇钠。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的碱是三乙胺。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸异丙酯、乙酸异丁酯)、二氯甲烷、乙腈及其组合。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、乙腈及其组合。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方式中，步骤(a)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约-10℃至约20℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的亲核试剂选自氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾)、硫亲核试剂(例如，乙硫醇钠、N-乙酰半胱氨酸、苯硫酚钠)、胆碱、醇盐碱(例如，甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠)和胺(例如，甲胺、乙基胺、正丙胺、二甲胺、二乙胺、羟胺)。在某些实施方式中，步骤(b)中使用的亲核试剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、乙硫醇钠、N-乙酰半胱氨酸、苯硫酚钠、胆碱、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲胺、乙胺、正丙胺、二甲胺、二乙胺和羟胺。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的碱是氢氧化钠。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸异丙酯、乙酸异丁酯)、二氯甲烷、乙腈、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺)及其组合。在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂为2-甲基四氢呋喃和水。
在某些实施方式中，在步骤(b)中使用相转移催化剂。在某些实施方式中，步骤(b)中使用的相转移催化剂选自铵盐(例如，四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、1-甲基咪唑鎓硫酸氢盐)和鏻盐(例如，四丁基氯化鏻)。在某些实施方式中，步骤(b)中使用的相转移催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、1-甲基咪唑鎓硫酸氢盐和四丁基氯化鏻。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵。
在某些实施方式中，步骤(b)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约10℃至约60℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式V-5化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000611
所述方法包括：
(a)使式V-A化合物：
Figure GDA0002762366000000612
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与甲磺酰化试剂、碱和溶剂结合以提供V-6化合物：
Figure GDA0002762366000000621
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(b)用亲核试剂、溶剂和任选地相转移催化剂水解式V-6化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合，以提供式V-5化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的甲磺酰化试剂是甲磺酸酐或甲磺酰氯。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的甲磺酰化试剂是甲磺酸酐。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的甲磺酰化试剂是甲磺酰氯。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的碱选自叔胺(三乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、乙基二异丙胺、三正丁胺等)，芳族胺(吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲基吡啶等)，无机碱(碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸一氢钾等)，和烷氧基碱(叔戊醇钠、叔丁醇钠等)。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的碱选自三乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、乙基二异丙胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸一氢钾、叔戊醇钠和叔丁醇钠。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的碱是三乙胺。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自醚(乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)，烃溶剂(甲苯、二甲苯等)，酯(乙酸异丙酯、乙酸异丁酯等)、二氯甲烷、乙腈及其组合。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、乙腈及其组合。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方式中，步骤(a)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约-10℃至约20℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的亲核试剂选自氢氧化物碱(氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等)，硫亲核试剂(乙硫醇钠、N-乙酰半胱氨酸、苯硫酚钠等)、胆碱、醇盐碱(甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、丙氧基钠、叔丁醇钠等)，和胺(甲胺、乙胺、正丙胺、二甲胺、二乙胺、羟胺等)。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的碱是氢氧化钠。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自醚(乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)，烃溶剂(甲苯、二甲苯等)，酯(乙酸异丙酯、乙酸异丁酯等)、二氯甲烷、乙腈、极性非质子溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺等)及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂为2-甲基四氢呋喃和水。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的相转移催化剂选自铵盐(四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、1-甲基咪唑鎓硫酸氢盐等)和鏻盐(四丁基氯化鏻等)。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵。
在某些实施方式中，步骤(b)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约10℃至约60℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式V-04-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000641
其中R为B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF3K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，所述方法包括使式V-6化合物：
Figure GDA0002762366000000642
或其共晶、溶剂合物、盐或组合与硼偶联剂、碱和溶剂和催化剂结合以提供V-04-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，R是B(OC(Me)2C(Me)2O)。
在某些实施方式中，硼偶联剂选自双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙二醇)二硼、双硼酸和双(乙烯基甘醇酸二硼)。在特定实施方式中，硼偶联剂是双(频哪醇合)二硼。
在某些实施方式中，碱选自乙酸铯、丙酸钾、丙酸钠、乙酸钾、乙酸钠、乙酸铯、丙酸钾、丙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二环己胺、N-甲基吗啉、三乙胺和二异丙基乙胺。在特定实施方式中，碱是乙酸钾。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯)、醇(例如，乙醇、异丙醇)和极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷)及其组合。在某些实施方式中，溶剂选自1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷及其组合。在特定实施方式中，溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺。
在某些实施方式中，催化剂选自双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(II)。在某些实施方式中，钯催化剂是钯(II)预催化剂(例如，氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II))或钯(0)预催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0))，并且任选地进一步包含膦配体(例如，三环己基膦、三苯基膦、环己基二苯基膦、二环己基苯基膦)。在某些实施方式中，催化剂为氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或双(二亚苄基丙酮)钯(0)；并且所述催化剂任选地进一步包含选自三环己基膦、三苯基膦、环己基二苯基膦和二环己基苯基膦的膦配体。在特定实施方式中，钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯(II)。
在某些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约95℃至约105℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式V-5化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000651
所述方法包括用碱、溶剂和任选地相转移催化剂水解式V-6化合物：
Figure GDA0002762366000000661
或其共晶、溶剂合物、盐或组合以提供式V5化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，碱选自氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾)、硫亲核试剂(例如，乙硫醇钠、N-乙酰半胱氨酸、苯硫酚钠)、胆碱、醇盐碱(例如，甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠)和胺(例如，甲胺、乙基胺、正丙胺、二甲胺、二乙胺、羟胺)。在某些实施方式中，碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、乙硫醇钠、N-乙酰半胱氨酸、苯硫酚钠、胆碱、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲胺、乙胺、正丙胺、二甲胺、二乙胺和羟胺。在特定实施方式中，碱是氢氧化钠。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸异丙酯、乙酸异丁酯)、二氯甲烷、乙腈、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺)、水及其组合。在某些实施方式中，溶剂选自乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、水及其组合。在特定实施方式中，溶剂为2-甲基四氢呋喃和水。
在一些实施方式中，该方法包括相转移催化剂。在一些实施方式中，相转移催化剂选自铵盐(例如，四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、1-甲基咪唑鎓硫酸氢盐)和鏻盐(例如，四丁基氯化鏻)。在一些实施方式中，相转移催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、1-甲基咪唑鎓硫酸氢盐、鏻盐和四丁基氯化鏻。在特定实施方式中，相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵。
在一些实施方式中，该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约10℃至约60℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式V-03-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000671
其中R为B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF3K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，所述方法包括使式V-5化合物：
Figure GDA0002762366000000672
或其共晶、溶剂合物、盐或组合与硼偶联剂、碱、溶剂和催化剂结合以提供V-03-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，R是B(OC(Me)2C(Me)2O)。
在某些实施方式中，硼偶联剂选自双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙二醇)二硼、双硼酸和双(乙烯基甘醇酸二硼)。在特定实施方式中，硼偶联剂是双(频哪醇合)二硼。
在某些实施方式中，碱选自乙酸铯、丙酸钾、丙酸钠、乙酸钾、乙酸钠、乙酸铯、丙酸钾、丙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二环己胺、N-甲基吗啉、三乙胺和二异丙基乙胺。在特定实施方式中，碱是乙酸钾。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯)、醇(例如，乙醇、异丙醇)和极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷等)，及其组合。在某些实施方式中，溶剂选自1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷及其组合。在特定实施方式中，溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺。
在某些实施方式中，催化剂选自双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1,1’-双(联苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,2-双(联苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)、和二氯[9,9-二甲基-4,5-双(联苯基膦基)氧杂蒽]钯(II)。在某些实施方式中，催化剂为钯(II)预催化剂(例如，氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II))或钯(0)预催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0))并进一步包含膦配体(例如，三环己基膦、三苯基膦、环己基二苯基膦、二环己基苯基膦)。在某些实施方式中，催化剂包含氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或双(二亚苄基丙酮)钯(0)，并且所述催化剂任选地进一步包含选自三环己基膦、三苯基膦、环己基二苯基膦和二环己基苯基膦的膦配体。在特定实施方式中，钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯(II)。
在某些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约95℃至约105℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式VIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000691
所述方法包括任选地在醛催化剂和/或任选地金属催化剂的存在下，在溶剂中用手性酸拆分式X化合物：
Figure GDA0002762366000000692
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与手性酸，以提供式VIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，提供了用于制备式VIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000693
/>
所述方法包括在溶剂中用手性酸拆分式X化合物：
Figure GDA0002762366000000694
或其共晶、溶剂合物、盐或组合以提供式VIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，式VIII化合物是式VIII-02化合物：
Figure GDA0002762366000000701
或其共晶、溶剂合物或组合，其中HX是选自以下的手性酸：乳酸、L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-(–)-苹果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R,3S)-(+)-樟脑酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、苄氧羰基-L-脯氨酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(–)-焦谷氨酸、(–)-N-乙酰基-L-亮氨酸、(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸、N-Boc-D-亮氨酸、N-(+)-BOC-苯丙氨酸、(–)-奎宁酸、(+)-N-乙酰基-L-苯丙氨酸、(+)-N-BOC-异亮氨酸、L-(–)-乙酰谷氨酸、(–)-乙酰扁桃酸、(R)-(–)-柠苹酸、(–)-樟脑酸和(R)-扁桃酸。
在一些实施方式中，式VIII化合物是式VIII-02化合物：
Figure GDA0002762366000000702
或其共晶、溶剂合物或组合，其中HX是选自以下的手性酸：乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-(–)-苹果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R,3S)-(+)-樟脑酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、苄氧羰基-L-脯氨酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(–)-焦谷氨酸、(–)-N-乙酰基-L-亮氨酸、N-Boc-D-亮氨酸、N-(+)-BOC-苯丙氨酸、(–)-奎宁酸、(+)-N-乙酰基-L-苯丙氨酸、(+)-N-BOC-异亮氨酸、L-(–)-乙酰谷氨酸、(–)-乙酰扁桃酸、(R)-(–)-柠苹酸、(–)-樟脑酸和(R)-扁桃酸。在一些实施方式中，HX是N-Boc-D-亮氨酸或(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸。在一些实施方式中，HX是(R)-扁桃酸。在一些实施方式中，HX是N-Boc-D-亮氨酸。
在一些实施方式中，HX是(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸。
在某些实施方式中，溶剂选自烃溶剂(例如，正庚烷、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、水、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯,)、二氯乙烷、氯仿、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、腈(例如，乙腈、丙腈、丁腈)、及其组合。
在某些实施方式中，溶剂选自烃溶剂(例如，正庚烷)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、水及其组合。在特定实施方式中，溶剂为甲基叔丁基醚和甲苯。
在特定实施方式中，溶剂为甲苯。
在某些实施方式中，该方法在醛催化剂和/或金属催化剂的存在下进行。在某些实施方式中，醛催化剂选自芳族醛(例如，苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、4-(二甲基氨基)苯甲醛、2-(二甲基氨基)苯甲醛、2-羟基-5-甲氧基苯甲醛、2-羟基-5-硝基苯甲醛、5-氯-2-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、3,5-二氯-2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、2-羟基-3-硝基苯甲醛,)、杂芳族醛(例如，2-吡啶甲醛、3-(三氟甲基)吡啶甲醛、4-氯吡啶甲醛、三氟甲基烟醛、喹诺酮-4-甲醛、喹诺酮-2-甲醛等)、和脂族醛(例如，甲醛、乙基乙醛酸盐、乙醛酸)。在某些实施方式中，金属催化剂选自锌盐(例如，氧化锌(II)、乙酸锌(II)、三氟甲磺酸锌(II)、三氟乙酸锌(II)、氯化锌(II)、硬脂酸锌(II)、新癸酸锌(II)、四氟硼酸锌(II)；镍盐(例如，乙酸镍(II)、氯化镍(II)、三氟甲磺酸镍(II)；铟盐(例如，乙酸铟(III))；铜盐(例如，乙酸铜(II))；钴盐(例如，乙酸钴(II))；和锰盐(例如，乙酸锰(II))。在某些实施方式中，该方法在醛催化剂和/或金属催化剂的存在下进行。在特定实施方式中，该方法在醛催化剂和金属催化剂的存在下进行。在特定实施方式中，醛类催化剂为2-吡啶甲醛，金属催化剂为氧化锌(II)。
在一些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约-20℃至约50℃的温度范围内进行。在一些实施方式中，该方法在约35℃的温度下进行。
在一些实施方式中，该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约-20℃至约20℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约35℃的温度下进行。
在某些实施方式中，在拆分前，式X化合物可在第一溶剂中用碱处理。在某些实施方式中，碱选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、氢氧化铵、磷酸氢二钾、磷酸三钾、磷酸氢二钠和磷酸三钠。在特定实施方式中，碱是氢氧化钠。在某些实施方式中，第一溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)及其组合。在某些实施方式中，第一溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、芳族溶剂、二氯甲烷及其组合。在特定实施方式中，溶剂为2-甲基四氢呋喃。在某些实施方式中，式X化合物在第一溶剂中在约0℃至约100℃的温度范围内用碱处理。在某些实施方式中，式X化合物在第一溶剂中在约10℃至约50℃的温度范围内用碱处理。
在一些实施方式中，提供了用于制备式1a化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000721
所述方法包括将2,5-二溴吡啶：
Figure GDA0002762366000000731
与亲电试剂、碱和溶剂结合以提供式1a化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，亲电试剂选自甲酰化胺(例如，N,N-二乙基甲酰胺、1-甲酰基吡咯烷、4-甲酰基吗啉、N-甲基甲酰苯胺)；甲酸酯(例如，氰基甲酸甲酯、甲酸苯酯、甲酸乙酯、三氟甲酸乙酯)；原甲酸酯(例如，原甲酸三乙酯、原甲酸二乙酯苯基酯)；甲酰胺缩醛(例如，N,N-二甲基甲酰胺二丙缩醛，N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛)；和(氯亚甲基)二甲基亚胺鎓氯化物。在特定实施方式中，亲电试剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方式中，碱选自2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物、正丁基锂、异丙基氯化镁氯化锂复合物、仲丁基氯化镁氯化锂复合物、苯基锂、苯基氯化镁、正丁基锂、N,N-二甲基氨基乙醇复合物、均三甲基锂、二异丙基酰胺锂、苯基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、二氯(2,2,6,6-四甲基哌啶)锌酸锂和二叔丁基-(2,2,6,6-四甲基哌啶基)锌酸锂。在特定实施方式中，碱为2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物。
在一些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、胺(例如，三乙胺、乙基二异丙胺)、环酰胺(例如，N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-丁基-2-吡咯烷酮)、脲衍生物(例如，N,N-二甲基亚丙基脲)及其组合。在特定实施方式中，溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方式中，该方法在约50℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-80℃至约50℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约-40℃至约0℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式X化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000741
/>
所述方法包括：
(a)任选地在添加剂的存在下，在溶剂中用合适的胺(例如，氨基二苯甲烷)缩合式1a化合物：
Figure GDA0002762366000000742
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，以提供式1b化合物：
Figure GDA0002762366000000743
其中R4和R5各自独立地为氢、甲基、苯基、苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄胺或4-甲氧基苄基；
(b)在碱和任选地相转移催化剂的存在下，在溶剂中用式1c化合物烷基化式1b化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合：
Figure GDA0002762366000000744
其中Y为Br、Cl、I、OMs、OTs或OSO2CF3，以提供式1d化合物：
Figure GDA0002762366000000745
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(c)在溶剂中用酸使式1d化合物脱保护以提供式X化合物：
Figure GDA0002762366000000751
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，提供了用于制备式X化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000752
所述方法包括：
(a)在溶剂中用合适的胺(例如，氨基二苯甲烷)缩合式1a化合物：
Figure GDA0002762366000000753
或其共晶、溶剂合物、盐或组合以提供式1b化合物：
Figure GDA0002762366000000754
其中R4和R5各自独立地为氢、甲基、苯基、苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄胺或4-甲氧基苄基；
(b)在碱和任选地相转移催化剂的存在下，在溶剂中用式1c化合物烷基化式1b化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合：
Figure GDA0002762366000000761
其中Y是Br、Cl、I、OMs、OTs或OSO2CF3，以提供式1d化合物：
Figure GDA0002762366000000762
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(c)在溶剂中用酸使式1d化合物脱保护以提供式X化合物：
Figure GDA0002762366000000763
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，用于形成式1b化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的合适胺为氨基二苯胺、苄胺、4-硝基苄胺、4-氯苄胺、4-溴苄胺、4-甲氧基苄胺或α-甲基苄胺。在一些实施方式中，用于形成式1b化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的合适胺为氨基二苯胺。
在一些实施方式中，式1b化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合是式1b-02化合物：
Figure GDA0002762366000000764
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，式1d化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合是式1d-02化合物：
Figure GDA0002762366000000771
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，用于缩合步骤(a)的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、腈(例如，乙腈)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、及其组合。在特定实施方式中，用于缩合步骤(a)的溶剂为甲苯。
在一些实施方式中，缩合步骤(a)在添加剂存在下进行。在某些实施方式中，缩合步骤(a)中使用的添加剂是脱水剂(例如，硫酸镁)。
在某些实施方式中，缩合步骤(a)在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，缩合步骤(a)在约-20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，缩合步骤(a)在约20℃至约90℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，缩合步骤(a)在约20℃至约80℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，Y是Br、Cl或I。在特定实施方式中，Y是Br。
在某些实施方式中，用于烷基化步骤(b)的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、异丙基氯化镁氯化锂复合物、仲丁基氯化镁、氯化锂复合物、正丁基锂、N,N-二甲基氨基乙醇锂复合物、异亚丙基丙酮锂、二异丙基氨基锂、和苯基锂。在特定实施方式中，烷基化步骤(b)的碱是氢氧化钾。
在某些实施方式中，相转移催化剂用于烷基化步骤(b)。
在某些实施方式中，用于烷基化步骤(b)的相转移催化剂选自四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵、硫酸四甲基铵、四乙基氯化铵、四正丁基溴化铵、四乙基碘化铵、硫酸四乙基铵和苄基三甲基铵。在特定实施方式中，用于烷基化步骤(b)的相转移催化剂为四正丁基溴化铵。
在某些实施方式中，用于烷基化步骤(b)的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、水及其组合。在特定实施方式中，烷基化步骤(b)的溶剂是甲苯和水的混合物。
在某些实施方式中，式1c化合物选自3,5-二氟苄基溴化物、3,5-二氟苄基氯化物、甲磺酸3,5-二氟苄酯、3,5-二氟苄基碘化物、三氟甲磺酸3,5-二氟苄酯和甲苯磺酸3,5-二氟苄酯。在特定实施方式中，式1c化合物为3,5-二氟苄基溴化物。
在某些实施方式中，烷基化步骤(b)在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，烷基化步骤(b)在约-20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，烷基化步骤(b)在约10℃至约80℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，用于脱保护步骤(c)的酸选自盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸和草酸。在特定实施方式中，用于脱保护步骤(c)的酸是甲磺酸。
在特定实施方式中，酸当量为1至10。在特定实施方式中，酸当量为1至3。
在某些实施方式中，脱保护步骤(c)的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)及其组合。在特定实施方式中，脱保护步骤(c)的溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方式中，脱保护步骤(c)在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，脱保护步骤(c)在约-40℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，脱保护步骤(c)在约10℃至约40℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于形成式X化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000791
所述方法包括：
(a)使式XIII化合物：
Figure GDA0002762366000000792
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与甲磺酰化试剂、碱、溶剂和任选地添加剂结合以提供式XIII-A化合物：
Figure GDA0002762366000000793
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(b)使式XIII-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与胺化试剂和任选地溶剂结合以提供式X化合物：
Figure GDA0002762366000000801
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，用于甲磺酰化步骤(a)的甲磺酰化试剂选自甲磺酰氯和甲磺酸酐。在特定实施方式中，甲磺酰化试剂是甲磺酰氯。
在某些实施方式中，用于甲磺酰化步骤(a)的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,3,5-可力丁、2,4,6-可力丁、N,N-二环己基甲胺和N-甲基咪唑。在特定实施方式中，用于甲磺酰化步骤的碱是三乙胺。
在某些实施方式中，甲磺酰化步骤(a)使用添加剂。在特定实施方式中，用于步骤(a)的添加剂选自4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N-甲基咪唑、N-氧化吡啶、二苯基环丙烯酮和五氯化锑。在一些实施方式中，用于步骤(a)的添加剂为4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)。
在某些实施方式中，用于甲磺酰化步骤(a)的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)及其组合。在特定实施方式中，用于甲磺酰化步骤(a)的溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方式中，甲磺酰化步骤(a)在约60℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，甲磺酰化步骤(a)在约-80℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，甲磺酰化步骤(a)在约0℃至约40℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，用于胺化步骤(b)的胺化试剂是氨。
在某些实施方式中，胺化步骤(b)包括溶剂。
在某些实施方式中，用于胺化步骤(b)的溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、水及其组合。在特定实施方式中，胺化步骤(b)的溶剂为甲醇和水。
在某些实施方式中，胺化步骤(b)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，胺化步骤(b)在约0℃至约100℃的温度范围内进行。在一些实施方式中，胺化步骤(b)在约40℃至约80℃的温度范围内进行。
在替代实施方式中，式XIII-A化合物：
Figure GDA0002762366000000811
或者共晶、溶剂合物、盐或其组合可与胺等价物(例如，二叔丁基亚氨基二羧酸酯、邻苯二甲酰亚胺、苄胺、二苄胺、六甲基二硅氮烷)结合，然后脱保护(例如，使用盐酸、肼、氢、Pd/C)以提供式X化合物：
Figure GDA0002762366000000812
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，提供了用于制备式VIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000821
所述方法包括：
(a)在不对称催化剂和溶剂的存在下氢化式XI化合物：
Figure GDA0002762366000000822
或其共晶、溶剂合物、盐或组合以提供式XII化合物：
Figure GDA0002762366000000823
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(b)在碱和溶剂的存在下，用叠氮化试剂形成式XII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的叠氮化物，以产生式XVI化合物：
Figure GDA0002762366000000824
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(c)使用还原剂还原式XVI化合物以提供式VIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，用于氢化步骤(a)的不对称催化剂选自[Rh(cod)((S)-segphos]BF4、IrCl(cod)((S)-segphos)、[RuCl(对异丙基甲苯)(segphos)]Cl、Ru(OAc)2(segphos)、(Me2NH2)[RuCl((S)-segphos)]2(μ-Cl)3、和(R)-RuCY-XylBINAP。在特定实施方式中，不对称催化剂为(R)-RuCY-XylBINAP。
在某些实施方式中，其中用于氢化步骤(a)的溶剂选自酯(例如，乙酸异丙酯、乙酸正丙酯)、醇(例如，乙醇、1-丙醇、异丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿)及其组合。在特定实施方式中，氢化步骤的溶剂为乙醇和异丙醇。
在某些实施方式中，氢化步骤(a)在约150℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，氢化步骤(a)在约-20℃至约150℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，氢化步骤(a)在约0℃至约60℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，用于步骤(b)的叠氮化试剂是甲磺酰氯和叠氮化钠或二苯基磷酰叠氮化物。在特定实施方式中，叠氮化试剂为二苯基磷酰叠氮化物。
在某些实施方式中，用于步骤(b)的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基氨基吡啶和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。在特定实施方式中，碱为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在某些实施方式中，用于步骤(b)和(c)的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)及其组合。在特定实施方式中，用于步骤(b)和(c)的溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方式中，步骤(b)和(c)在约60℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)和(c)在约-10℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)和(c)在约0℃至约40℃的温度范围内进行。在某些实施方式中，用于还原步骤(c)的还原剂选自三甲基膦、三乙基膦、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三丁基膦、三呋喃基膦、三(羟甲基)膦和三苯基膦。在特定实施方式中，还原剂为三苯基膦。
在某些实施方式中，还原步骤(c)在约60℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，还原步骤(c)在约-10℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，还原步骤(c)在约0℃至约40℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式VIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000841
所述方法包括：
(a)使式XI化合物：
Figure GDA0002762366000000842
或其共晶、溶剂合物、盐或组合与羟胺源、碱和溶剂结合以提供
式1e化合物：
Figure GDA0002762366000000851
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(b)使式1e化合物与还原剂、酰化试剂和溶剂结合以提供式1f-1化合物：
Figure GDA0002762366000000852
其中R6选自乙酰基、苄基、三氯乙酰基、三氟乙酰基和丙酰基；和
(c)用催化剂和溶剂氢化式1f-1化合物以提供式1g-1化合物：
Figure GDA0002762366000000853
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(d)用酸和溶剂使1g-1化合物脱保护以提供式VIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，R6选自乙酰基、苄基、三氯乙酰基、三氟乙酰基和丙酰基。在特定实施方式中，R6是乙酰基。
在某些实施方式中，用于步骤(a)的羟胺源选自氢氧化羟胺。
在某些实施方式中，用于步骤(a)的溶剂选自酯(例如，乙酸正丙酯、乙酸异丙酯)、醇(例如，甲醇、1-或2-丙醇、乙醇)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷)及其组合。在某些实施方式中，用于步骤(a)的溶剂选自乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及其组合。在特定实施方式中，用于步骤(a)的溶剂为乙醇。
在某些实施方式中，用于步骤(a)的碱选自叔胺(例如，吡啶、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶)、碳酸盐碱(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)、羧酸盐碱(例如，乙酸钠、三甲基乙酸锂)、醇盐碱(例如，乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠)、氢化钠、和二硅氮烷碱(例如，六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾)。在某些实施方式中，用于步骤(a)的碱选自吡啶、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、三甲基乙酸锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、和六甲基二硅氮烷钾。在特定实施方式中，用于步骤(a)的碱是吡啶。
在某些实施方式中，步骤(a)在约150℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约0℃至约150℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约10℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约20℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，用于步骤(b)的还原剂选自氢化试剂(例如，钯碳、氢)、乙酸铁(II)、二碘化钐、四氯化钛(IV)/氯化锡(II)、和金属锌。在某些实施方式中，用于步骤(b)的还原剂选自钯碳、氢、乙酸铁(II)、二碘化钐、四氯化钛(IV)/氯化锡(II)、和金属锌。在特定实施方式中，还原剂为乙酸铁(II)。在一些实施方式中，还原剂是原位制备的乙酸铁(II)。
在某些实施方式中，用于步骤(b)的酰化试剂选自酸氯化物(例如，乙酰氯、三氯乙酰氯)、酸酐(例如，乙酸酐、三氯乙酸酐、三氟乙酸酐)和烷基卤(例如，氯化苄、溴化苄)。在某些实施方式中，用于步骤(b)的酰化试剂选自乙酰氯、三氯乙酰氯、乙酸酐、三氯乙酸酐、三氟乙酸酐、氯化苄和溴化苄。在特定实施方式中，酰化试剂是乙酸酐。
在某些实施方式中，用于步骤(b)的溶剂选自乙酸、酯(例如，乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸酯)、醇(例如，甲醇、1-丙醇、2-丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷)及其组合。在某些实施方式中，用于步骤(b)的溶剂选自乙酸、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸酯、甲醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及其组合。在特定实施方式中，用于步骤(b)的溶剂为乙酸异丙酯和乙酸。
在某些实施方式中，步骤(b)在约150℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)在约0℃至约150℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约30℃至约70℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约50℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，用于步骤(c)的催化剂选自IrCl(cod)((S)-segphos)、Rh(cod)((S)-segphos)BF4和(Me2NH2)[RuCl((S)-segphos)]2(μ-Cl)3。在特定实施方式中，催化剂为(IrCl(cod)((S)-segphos)。
在某些实施方式中，步骤(c)和步骤(d)的溶剂选自酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯)、醇(例如，乙醇、1-丙醇、2-丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷)及其组合。在某些实施方式中，步骤(c)和步骤(d)的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及其组合。在特定实施方式中，步骤(c)和步骤(d)的溶剂为乙酸乙酯。
在某些实施方式中，步骤(c)在约150℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(c)在约0℃至约150℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(c)在约80℃至约150℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，用于步骤(d)的酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。在特定实施方式中，用于步骤(d)的酸为盐酸。
在某些实施方式中，步骤(d)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(d)在约20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(d)在约20℃至约80℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式VIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000881
所述方法包括用：
氢源，
催化剂，
胺，
酸，和
溶剂来还原性地胺化式XI化合物：
Figure GDA0002762366000000891
以提供式VIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，氢源选自氢气、甲酸铵和甲酸三乙基胺复合物。在特定实施方式中，氢源是氢气。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族烃溶剂(例如，苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜)、醇(例如，甲醇、异丙醇、叔戊醇)、水及其组合。在特定实施方式中，溶剂为甲醇。
在某些实施方式中，水的pH为6-10。
在某些实施方式中，催化剂为不对称催化剂或酶催化剂。
在某些实施方式中，催化剂是不对称催化剂。在一些实施方式中，不对称催化剂是具有手性配体(例如，SegPhos、DM-SegPhos、叔丁基-Josiphos、DuPhos、MonoPhos或BINAP)的钌或铱催化剂。在特定实施方式中，催化剂是选自RuCl3、乙酰丙酮化钌(III)、氯代环戊二烯基双(三苯基膦)钌(II)、氯代氢化(三苯基膦)钌(II)甲苯加合物、氯代三(三苯基膦)乙酸钌(II)、[Ru(Cl)H(CO)(PPH3)3]、[Ir(COD)Cl]2、(乙酰丙酮基)(1,5-环辛二烯)铱(I)和(乙酰丙酮基)二羰基铱(I)的钌或铱催化剂。在一些实施方式中，催化剂是Ru(OAc)2((R)-SegPhos)。
在某些实施方式中，催化剂是酶催化剂。在一些实施方式中，酶催化剂是缓冲剂中的胺转氨酶和辅因子。在特定实施方式中，胺转氨酶是选自ATA-1、ATA-2、ATA-007、ATA-013、ATA-025、ATA-113、ATA-117、ATA-200、ATA-217、ATA-234、ATA-237、ATA-238、ATA-251、ATA-254、ATA-256、ATA-260、ATA-301、ATA-303、ATA-412、ATA-415、ATA-P1-B04、ATA-P1-F03、ATA-P1-G05、ATA-P2-A01、ATA-P2-A07、和ATA-P2-B01的ω-转氨酶
在某些实施方式中，缓冲剂选自三乙醇胺、Tris、Tricine、BES、MOPS、HEPES、磷酸钠和磷酸钾。
在某些实施方式中，辅因子是磷酸吡哆醛。
在某些实施方式中，胺选自氨、乙酸铵、水杨酸铵、甲酸铵、α-甲基苄胺、异丙胺、二苯甲胺、DL-丙氨酸和阿斯巴甜。在特定实施方式中，胺是氨。
在某些实施方式中，酸选自对甲苯磺酸、盐酸和磷酸。在特定实施方式中，酸是对甲苯磺酸。
在某些实施方式中，催化剂是不对称催化剂，并且该方法在约100至约1000psi的压力下进行。在某些实施方式中，催化剂是不对称催化剂，并且该方法在约200至约600psi的压力下进行。
在一些实施方式中，催化剂是不对称催化剂，并且该方法在120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，催化剂为不对称催化剂，并且该方法在约0℃至约120℃的温度范围内进行。在某些实施方式中，催化剂为不对称催化剂，并且该方法在约55℃至约65℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，催化剂是酶催化剂，并且该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，催化剂是酶催化剂，并且该方法在约5℃至约100℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，本文公开了制备式V化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000901
其中R1是B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF3K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，所述方法包括：
(a)使式V-A化合物：
Figure GDA0002762366000000911
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
甲硅烷基化剂，
碱，和
溶剂，以提供式7a化合物：
Figure GDA0002762366000000912
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，
其中每个R2独立地为C1-6烷基或C6芳基，其中C1-6烷基和C6芳基独立地未被取代或被一至五个C1-6烷基取代；和
(b)使式7a化合物与以下结合
有机金属试剂，和
硼基化试剂，
以提供式V化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，本文公开的是用于制备式V化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000913
其中R1是B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF3K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，所述方法包括：
(a)使式V-A化合物：
Figure GDA0002762366000000921
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
甲硅烷基化剂，
碱，和
溶剂，以提供式7a化合物：
Figure GDA0002762366000000922
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，
其中每个R2独立地为未取代的或被一至五个C1-6烷基取代的C1-6烷基；和
(b)使式7a化合物与以下结合
有机金属试剂，和
硼基化试剂，
以提供式V化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，用于步骤(a)的碱选自氢化钠、氢化钾、甲基溴化镁、苯基溴化镁、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾和六甲基二硅氮烷锂。在特定实施方式中，用于步骤(a)的碱是六甲基二硅氮烷锂。
在某些实施方式中，用于步骤(a)的甲硅烷基化剂选自溴化三甲基甲硅烷、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、氯化三甲基甲硅烷、氯(二甲基)苯基硅烷、氯(甲基)二苯基硅烷和1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷。
在某些实施方式中，用于步骤(a)的甲硅烷基化剂选自溴化三甲基甲硅烷、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和氯化三甲基甲硅烷。在特定实施方式中，用于步骤(a)的甲硅烷基化剂是氯化三甲基甲硅烷。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，正已烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)及其组合。在特定实施方式中，溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方式中，用于步骤(b)的有机金属试剂选自正丁基锂、仲丁基氯化镁氯化锂复合物、叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁和异丙基氯化镁氯化锂复合物。
在某些实施方式中，用于步骤(b)的有机金属试剂选自正丁基锂、仲丁基氯化镁氯化锂复合物、叔丁基氯化镁和异丙基氯化镁氯化锂复合物。在特定实施方式中，有机金属试剂是异丙基氯化镁氯化锂复合物。
在某些实施方式中，用于步骤(b)的硼基化试剂选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、频哪醇硼烷、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、B-儿茶酚硼烷和2-溴-1,3,2-苯并二氧杂硼环戊烯。在特定实施方式中，硼基化试剂为2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。
在某些实施方式中，用于制备式V化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法在约40℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-80℃至约40℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约-40℃至约20℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，R1是B(OC(Me)2C(Me)2O)。
在一些实施方式中，提供了用于制备式VII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000931
所述方法包括在碱和溶剂的存在下水解式VII-A化合物：
Figure GDA0002762366000000941
或其共晶、溶剂合物、盐或组合以提供式VII化合物。
在某些实施方式中，碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和三甲基硅醇钾。在特定实施方式中，碱是氢氧化钾。
在某些实施方式中，溶剂选自氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、醇(例如，乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族烃溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、水及其组合。
在某些实施方式中，溶剂选自氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、醇(例如，乙醇)、醚(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃)、芳族烃溶剂(例如，甲苯)、水及其组合。在特定实施方式中，溶剂是二氯甲烷和乙醇的混合物。
在特定实施方式中，溶剂为二氯甲烷、水和乙醇的混合物。在特定实施方式中，溶剂是水和乙醇的混合物。
在某些实施方式中，该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约10℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约10℃至约60℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式VII-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000942
所述方法包括在溶剂中并在活化剂的存在下用氟化试剂氟化式5h-1化合物：
Figure GDA0002762366000000951
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，其中n为1或2，以提供式VII-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，n为1。在某些实施方式中，n为2。
在某些实施方式中，氟化试剂选自氟化氢吡啶、氟化钙、氟化氢钾、三乙胺三氢氟酸盐、元素氟、三氟化溴、五氟化碘、四正丁基二氢三氟化铵、二氟化4-碘甲苯和三聚氰胺氢氟酸盐。在特定实施方式中，氟化试剂为氟化氢吡啶。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)及其组合。在某些实施方式中，溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷及其组合。在特定实施方式中，溶剂为二氯甲烷。
在某些实施方式中，活化剂选自1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、亚硝鎓四氟硼酸盐、硫酰氯氟、三氟甲磺酸和氟化汞。在特定实施方式中，活化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
在某些实施方式中，该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-70℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约-30℃至约20℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式5h-1化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000961
其中n为1或2，所述方法包括在溶剂中使式XIV化合物：
Figure GDA0002762366000000962
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与二硫醇试剂和促进剂结合以提供式5h-1化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，n为1。在某些实施方式中，n为2。
在某些实施方式中，二硫醇试剂为1,2-乙二硫醇或1,2-丙二硫醇。在特定实施方式中，试剂为1,2-乙二硫醇。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)及其组合。在某些实施方式中，溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷及其组合。在特定实施方式中，溶剂为二氯甲烷。
在某些实施方式中，促进剂选自三氟化硼乙酸复合物、对甲苯磺酸、碘、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、十二烷基硫酸铜(II)、三氟甲磺酸镱(III)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸铋(III)、氯化铋(III)、钨磷酸、高氯酸、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸铪(IV)、氯化铁(III)、盐酸、对十二烷基苯磺酸、BF3·OEt2、BF3·OMe2、BF3·THF、BF3·OBu2、BF3·MeOH、BF3·Me2S、和BF3·PhOHBF3·2H2O。在特定实施方式中，促进剂为三氟化硼乙酸复合物。
在某些实施方式中，该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约0℃至约40℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式XIV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000971
所述方法包括在碱、溶剂和任选地相转移催化剂的存在下，用烷基化试剂烷基化式XIV-A化合物：
Figure GDA0002762366000000972
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，以提供式XIV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，烷基化剂选自氯乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、(甲磺酰氧基)乙酸乙酯、(对甲苯磺酰基氧基)乙酸乙酯、(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸乙酯和溴乙酸乙酯。在特定实施方式中，烷基化剂为溴乙酸乙酯。
在某些实施方式中，碱选自乙基二异丙胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠和六甲基二硅氮烷钾。在特定实施方式中，碱是乙基二异丙胺。
在某些实施方式中，该方法包括相转移催化剂。
在某些实施方式中，相转移催化剂选自四正丁基硫酸氢铵和四正丁基碘化铵。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、酮(例如，在特定实施方式中，溶剂为乙腈。
在某些实施方式中，该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约-20℃至约30℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式XIV-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000981
所述方法包括用氧化剂、促进剂、溶剂和催化剂氧化式3c化合物：
Figure GDA0002762366000000982
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，以提供式XIV-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，氧化剂选自叔丁基过氧化氢、过乙酸、过氧化氢、分子氧、空气、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、高碘酸、溴酸钾、间氯过氧苯甲酸(mCPB或m-CPBA)和单过氧邻苯二甲酸镁。在特定实施方式中，氧化剂为叔丁基过氧化氢。
在某些实施方式中，所述促进剂选自吡啶、联吡啶、新亚铜试剂、1,10-菲咯啉、2,6-二甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、异烟酰胺、烟酰胺、吡啶甲酸、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物和双十二烷基二甲基溴化铵。在特定实施方式中，促进剂为吡啶。
在某些实施方式中，溶剂选自乙酸、乙腈、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、碳酸二甲酯、四氢呋喃、甲醇、叔丁醇、二氯甲烷、环丁砜、水及其组合。在特定实施方式中，溶剂是水。
在某些实施方式中，催化剂选自三氟甲磺酸锰(II)、氯化铜(II)、氯化锰(2S,2’S-(-)[N,N’-双(2-吡啶基甲基)]2,2’-二吡咯烷双(乙腈)铁(II)六氟锑酸盐、铋、乙酸钴(II)、乙酸锰(III)、氯化钌(III)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、双(环戊二烯基)二氯化钒(IV)、和二氧化锰。在特定实施方式中，催化剂为氯化铜(II)。
在某些实施方式中，该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-40℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约10℃至约50℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，本文公开的是用于制备式3c化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000000991
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，所述方法包括：
在溶剂中用肼衍生物和促进剂环化式3a化合物：
Figure GDA0002762366000000992
/>
或其共晶、溶剂合物或组合以提供式3b化合物：
Figure GDA0002762366000000993
Figure GDA0002762366000001001
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(b)分离式3b化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合以提供式3c化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，步骤(a)中的肼衍生物选自无水肼、一水合肼、水性肼、乙酸肼、二盐酸肼、一盐酸肼、硫酸肼、半硫酸肼和一氢溴酸肼。在特定实施方式中，步骤(a)中的肼衍生物是水合肼。
在某些实施方式中，步骤(a)中的溶剂选自水、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、羧酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、丁酸)及其组合。在某些实施方式中，步骤(a)中的溶剂选自水、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、二甲苯、羧酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸及其组合。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂为乙酸。
在某些实施方式中，步骤(a)中的促进剂选自布朗斯特酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸)和路易斯酸(例如，氯化锌、氯化镁、四氯化钛)。在某些实施方式中，步骤(a)中的促进剂选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、氯化锌、氯化镁和四氯化钛。
在一些实施方式中，步骤(a)在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约-40℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约30℃至约70℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，本文公开的是用于制备式3c化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001011
所述方法包括：
在溶剂中用肼衍生物和促进剂环化式3a化合物：
Figure GDA0002762366000001012
或其共晶、溶剂合物或组合以提供式3b化合物：
Figure GDA0002762366000001013
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(b)用手性固定相和溶剂色谱分离式3b化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合以提供式3c化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，步骤(a)中的肼衍生物选自无水肼、一水合肼、水性肼、乙酸肼、二盐酸肼、一盐酸肼、硫酸肼、半硫酸肼和一氢溴酸肼。在特定实施方式中，步骤(a)中的肼衍生物是水合肼。
在某些实施方式中，步骤(a)中的溶剂选自水、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、羧酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、丁酸)及其组合。在某些实施方式中，步骤(a)中的溶剂选自水、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、二甲苯、羧酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸及其组合。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂为乙酸。
在某些实施方式中，步骤(a)中的促进剂选自布朗斯特酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸)和路易斯酸(例如，氯化锌、氯化镁、四氯化钛)。在某些实施方式中，步骤(a)中的促进剂选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、氯化锌、氯化镁和四氯化钛。
在一些实施方式中，步骤(a)在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约-40℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约30℃至约70℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的手性固定相选自Chiralpak AD、AS、AY、AZ、T101、OD、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG(Chiral Technologies)；Lu×Cellulose 2、3、4(Phenomenex)；和(R,R)Whelk-O、(R,R)ULMO、(S,S)Dach DNB(Regis Technologies)。在某些实施方式中，步骤(b)中使用的手性固定相选自Chiralpak AD、AS、AY、AZ、T101、OD、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG；Lu×Cellulose 2、3、4；和(R,R)Whelk-O、(R,R)ULMO、和(S,S)DachDNB。在特定实施方式中，手性固定相为Chiralpak IG。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自烃(例如，己烷、庚烷、辛烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-或2-丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷,)、乙腈、及其组合。在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自己烷、庚烷、辛烷、酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈及其组合。在特定实施方式中，溶剂为乙腈。
在某些实施方式中，步骤(b)在约50℃或更低的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约10℃至约50℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式XIV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001031
所述方法包括采用：
催化剂，
还原剂，和
溶剂来动力学地拆分式XVII化合物：
Figure GDA0002762366000001032
或其共晶、溶剂合物或组合，
以提供式XIV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，用于拆分式XVII化合物或其共晶、溶剂合物或组合的催化剂选自(R)-(+)-邻甲苯基-CBS-噁唑硼烷，(R)-(+)-2-丁基-CBS-噁唑硼烷，(R)-(–)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，反式-RuCl2[(R)-XylBINAP]-[(R)-DPEN]，RuBr2[(R)-BINAP]，[RuCl(PhH)(R)-BINAP)]Cl、RuCl(对异丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuBF4(对异丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(对异丙基甲苯)[(S,S)-Fs-DPEN]、RuCl(对异丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]和贝克氏酵母。在特定实施方式中，催化剂为(R)-(–)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。
在某些实施方式中，还原剂选自硼烷二甲基硫醚复合物、硼烷四氢呋喃复合物、硼烷三甲胺复合物、硼烷三乙胺复合物、硼烷N,N-二乙基苯胺复合物、儿茶酚硼烷、氢气、甲酸/三乙胺和2-丙醇。在特定的实施方式中，还原剂是硼烷二甲基硫醚复合物。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，正己烷、正庚烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、腈(例如，乙腈)及其组合。在特定实施方式中，溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方式中，该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约0℃至约10℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，本文公开的是用于制备式XIV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001041
所述方法包括采用：
催化剂，
还原剂，和
溶剂来动力学地拆分式XVII化合物：
Figure GDA0002762366000001042
或其共晶、溶剂合物或组合，
以提供包含式XIV化合物或其共晶、溶剂合物或组合和式XVIII化合物：
Figure GDA0002762366000001043
或其共晶、溶剂合物、盐或组合的第一混合物；
(b)将第一混合物与醇衍生剂(例如，琥珀酸酐)、催化剂(例如，DMAP)和溶剂混合以生成第二混合物；和
(c)用碱和溶剂萃取第二混合物以提供式XIV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在一些实施方式中，步骤(c)提供基本不含式XVIII化合物或其共晶、溶剂合物或组合的式XIV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。在一些实施方式中，步骤(c)移除99-95％的式XVIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。在一些实施方式中，步骤(c)移除95-85％的式XVIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。在一些实施方式中，步骤(c)移除85-75％的式XVIII化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，在拆分步骤(a)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，正己烷、正庚烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，丙酮)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、及其组合。在特定实施方式中，溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方式中，用于拆分步骤(a)的催化剂选自(R)-(+)-邻甲苯基-CBS-噁唑硼烷，(R)-(+)-2-丁基-CBS-噁唑硼烷，(R)-(–)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，反式-RuCl2[(R)-XylBINAP]-[(R)-DPEN]，RuBr2[(R)-BINAP]，[RuCl(PhH)(R)-BINAP)]Cl、RuCl(对异丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuBF4(对异丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(对异丙基甲苯)[(S,S)-Fs-DPEN]、RuCl(对异丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]和贝克氏酵母。在特定实施方式中，催化剂为(R)-(–)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。
在某些实施方式中，用于拆分步骤(a)的还原剂选自硼烷二甲基硫醚复合物、硼烷四氢呋喃复合物、硼烷三甲胺复合物、硼烷三乙胺复合物、硼烷N,N-二乙基苯胺复合物、儿茶酚硼烷、氢气、甲酸/三乙胺和2-丙醇。在特定的实施方式中，还原剂是硼烷二甲基硫醚复合物。
在一些实施方式中，拆分步骤(a)的过程在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)的过程在约-40℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)的过程在约10℃至约60℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(a)的过程在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)的过程在约0℃至约10℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的醇衍生剂选自琥珀酸酐、马来酸酐、邻苯二甲酸酐、戊二酸酐和二甘醇酸酐。在特定实施方式中，醇衍生剂为琥珀酸酐。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的催化剂选自4-(二甲基氨基)吡啶、二乙基苯胺、三氟甲磺酸钪、二氧化硅硫酸和N-甲基咪唑。在特定实施方式中，催化剂为4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的萃取碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化铵。在特定实施方式中，萃取碱为碳酸钾。
在某些实施方式中，步骤(c)中的萃取溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，正己烷、正庚烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、水及其组合。在特定实施方式中，萃取溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚和水。
在某些实施方式中，步骤(b)和步骤(c)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)和步骤(c)在约-40℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)和步骤(c)在约-10℃至约60℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式XIV化合物或其共晶、溶剂合物或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001071
所述方法包括：
(a)用氧化剂、碱和溶剂氧化式5a化合物：
Figure GDA0002762366000001072
或其共晶、溶剂合物或组合以提供式5b化合物：
Figure GDA0002762366000001073
或其共晶、溶剂合物或组合，其中每个R3独立地为未取代的或被一至五个C1-6烷基取代的C1-6烷基；
(b)用氧化剂、碱和溶剂进一步氧化式5b化合物或其共晶、溶剂合物或组合以提供式5c化合物：
Figure GDA0002762366000001074
或其共晶、溶剂合物或组合；
(c)在溶剂中使式5c化合物或其共晶、溶剂合物或组合与三氟乙酰化剂和锂碱结合以提供式3d化合物：
Figure GDA0002762366000001075
或其共晶、溶剂合物或组合；和
(d)使式3d化合物或其共晶、溶剂合物或组合与肼基乙酸乙酯盐酸盐、酸和任选地添加剂结合以提供式XIV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的氧化剂选自碘、噻蒽鎓四氟硼酸盐、二乙酰氧基碘苯和碘化钾/铂电极。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的氧化剂为二乙酰氧基碘苯。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的碱是氢氧化钾。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂是醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、乙二醇)。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂是甲醇。
在某些实施方式中，步骤(a)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约-15℃至约30℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的氧化剂选自二甲基亚砜和活化剂，所述活化剂选自氰尿酰氯、草酰氯、二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、苯甲酸酐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯甲酯、亚硫酰氯、双光气、三光气、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氯乙腈、2-氯-1,2-二甲基咪唑鎓氯化物、多磷酸、PCl3、二氯化三苯基膦、二溴化三苯基膦、POCl3、五氧化二磷、乙酰氯、苯甲酰氯、乙酰溴、苯基二氯磷酸酯、二苯基氯代磷酸酯、二乙基氯代磷酸酯和乙氧基乙炔、TEMPO和漂白剂、三氧化铬、Dess-Martin高碘烷、2-碘酰基苯甲酸和三氧化硫吡啶复合物。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的氧化剂是二甲基亚砜和草酰氯。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的碱选自二异丙基乙胺、三正丙胺、三乙胺、吡啶和2,6-二甲基吡啶。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的碱是三乙胺。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自氯化溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯)及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂为二氯甲烷。
在某些实施方式中，步骤(b)在约50℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)在约-80℃至约50℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约-60℃至约-10℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，R3是甲基、乙基或丙基。在一些实施方式中，R3是甲基。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的三氟乙酰化剂选自三氟乙酸酐、三氟乙酸苯酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯和三氟乙酸三氟乙酯。在特定实施方式中，三氟乙酰化剂为三氟乙酸乙酯。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的锂碱选自六甲基二硅氮烷锂、二异丙胺锂、四甲基哌啶锂、甲醇锂、乙醇锂和叔丁醇锂。在特定实施方式中，锂碱是六甲基二硅氮烷锂。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，正己烷、正庚烷、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、腈(例如，乙腈)、及其组合。在特定实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂是四氢呋喃。
在某些实施方式中，步骤(c)在约30℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(c)在约-30℃至约30℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(c)在约-80℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(c)在约-80℃至约30℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(c)在约60℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(c)在约-80℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(c)在约-30℃至约30℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(d)中使用的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氯化镁、氯化锌、三氟甲磺酸钪和氯化铋。在特定实施方式中，酸是硫酸。
在某些实施方式中，步骤(d)包括添加剂。
在某些实施方式中，步骤(d)中使用的添加剂选自原乙酸乙酯、原甲酸乙酯、分子筛和Dean-Stark蒸馏。在特定实施方式中，添加剂为原甲酸乙酯。
在某些实施方式中，步骤(d)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、酮(例如，丙酮)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、及其组合。在特定实施方式中，步骤(d)中使用的溶剂为乙醇。
在某些实施方式中，步骤(d)在约60℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(d)在约-20℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(d)在约-20℃至约20℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式XV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001101
所述方法包括使式3d-02化合物：
Figure GDA0002762366000001111
或其共晶、溶剂合物或组合与肼源和溶剂结合以提供式XV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，肼源选自硫酸肼、半硫酸肼、盐酸肼、二盐酸肼、乙酸肼、氢溴酸肼、水合肼和无水肼。在特定实施方式中，肼源是硫酸肼。
在某些实施方式中，溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、乙二醇)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)及其组合。在特定实施方式中，溶剂为乙二醇。
在某些实施方式中，该方法在约80℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约0℃至约80℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约20℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约40℃的温度下进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式XV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001112
所述方法包括使式3k化合物：
Figure GDA0002762366000001121
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与试剂结合以提供式XV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，试剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、硝酸铈铵、盐酸、氢溴酸、甲磺酸(MsOH)、三氟甲磺酸(TfOH)、三氟乙酸(TFA)、Pd/C(具有H2、NH4HCO2或Et3SiH)、BCl3、BBr3和萘锂。在特定实施方式中，试剂为三氟乙酸。
在某些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约0℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约40℃至约80℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式3k化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001122
所述方法包括使式3j化合物：
Figure GDA0002762366000001123
或其共晶、溶剂合物、盐或组合与碱和溶剂结合以提供式3k化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，碱选自二异丙基酰胺锂、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物、正丁基锂、苯基锂、苯基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂复合物、仲丁基氯化镁氯化锂复合物、正丁基锂N,N-二甲基氨基乙醇锂复合物、和异亚丙基丙酮锂二硅氮烷碱(例如，六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾)。在特定实施方式中，碱为二异丙基酰胺锂。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)及其组合。在特定实施方式中，溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方式中，该方法在约50℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-80℃至约50℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约-80℃至约-20℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式3j化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001131
所述方法包括使式3f化合物：
Figure GDA0002762366000001132
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与式3i化合物：
Figure GDA0002762366000001133
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，碱，溶剂和催化剂结合以提供式3j化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，碱选自氟化铯、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾、氢氧化钠和氢氧化钾。在特定实施方式中，碱是氟化铯。
在某些实施方式中，溶剂选自水和醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、二甲基甲酰胺、酯(例如，乙酸异丙酯、乙酸异丁酯)及其组合。在特定实施方式中，溶剂为二甲基甲酰胺。
在某些实施方式中，催化剂选自钯催化剂(例如，乙酸钯(II)/三苯基膦、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))。在特定实施方式中，催化剂为乙酸钯(II)/三苯基膦。
在某些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约40℃至约100℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式3i-1化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001141
所述方法包括使式3h化合物：
Figure GDA0002762366000001142
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与硼基化剂、溶剂和催化剂结合以提供式3i-1化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合，
其中每个R7独立地为H、烷基或芳基，或者R7和其所连接的原子两者形成5-6元杂环基，其中所述5-6元杂环基任选地被1-5个C1-3烷基取代。
在某些实施方式中，R7和其所连接的原子两者形成任选地被1-5个C1-3烷基取代的5元杂环基。在某些实施方式中，R7和其所连接的原子两者形成被1-4个C1-3烷基取代的5元杂环基。在某些实施方式中，R7和其所连接的原子两者形成被4个甲基取代的5元杂环基。在特定实施方式中，R7和其所连接的原子两者形成频哪醇硼烷基。
在某些实施方式中，式3i-1化合物是式3i化合物：
Figure GDA0002762366000001151
在某些实施方式中，硼基化试剂选自双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙二醇)二硼、四羟基二硼、双(己烯基甘醇酸)二硼和双(儿茶酚合)二硼。在特定实施方式中，硼基化试剂为双(频哪醇合)二硼。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)及其组合。在特定实施方式中，溶剂为二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺。
在某些实施方式中，催化剂选自钯催化剂(例如，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))。在特定实施方式中，催化剂为[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
在某些实施方式中，该方法在约130℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约10℃至约130℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约80℃至约110℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式3i-1化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001161
所述方法包括使式3h化合物：
Figure GDA0002762366000001162
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与硼基化试剂、有机金属试剂和溶剂结合以提供式3i-1化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合，
其中每个R7独立地为H、烷基或芳基，或R7和其所连接的原子两者形成5-6元杂环基，其中5-6元杂环基任选地被1-5个C1-3烷基取代。
在某些实施方式中，R7和其所连接的原子两者形成任选地被1-5个C1-3烷基取代的5元杂环基。在某些实施方式中，R7和其所连接的原子两者形成被1-4个C1-3烷基取代的5元杂环基。在某些实施方式中，R7和其所连接的原子两者形成被4个甲基取代的5元杂环基。在特定实施方式中，R7和其所连接的原子两者形成频哪醇硼烷基。
在某些实施方式中，式3i-1化合物是式3i化合物：
Figure GDA0002762366000001163
/>
在某些实施方式中，硼基化试剂选自三烷基硼酸酯(例如，硼酸三甲酯、硼酸三乙酯)、频哪醇硼烷、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、B-儿茶酚硼烷和2-溴-1,3,2-苯并二氧杂环戊硼烷。在特定实施方式中，硼基化试剂为2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。
在某些实施方式中，有机金属试剂选自锂金属、镁金属、异丙基氯化镁、正丁基锂、仲丁基氯化镁·氯化锂复合物、叔丁基氯化镁和异丙基氯化镁氯化锂复合物。在特定实施方式中，有机金属试剂是异丙基氯化镁。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、烃溶剂(例如，正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯)及其组合。在特定实施方式中，溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方式中，该方法在约40℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-80℃至约40℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约-20℃至约20℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式3h化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001171
所述方法包括使式3h化合物：
Figure GDA0002762366000001172
或其共晶、溶剂合物、盐或组合与烷基化剂、碱和溶剂结合以提供式3h化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，烷基化剂选自4-甲氧基苄基氯化物、4-甲氧基苄基溴化物、4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯亚氨逐乙酸酯、和(4-甲氧基苄基氧基)-4-甲基喹啉。在特定实施方式中，烷基化剂为4-甲氧基苄基氯化物。
在某些实施方式中，碱选自叔胺(例如，三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶)、碳酸酯碱(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)、醇盐碱(例如，乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠)、氢化钠和二硅氮烷碱(例如，六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾)。在特定实施方式中，碱是氢化钠。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)及其组合。在特定实施方式中，溶剂为二甲基甲酰胺。
在某些实施方式中，该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约0℃至约40℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式3f化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001181
所述方法包括用偶联剂和溶剂酰胺化式3e化合物：
Figure GDA0002762366000001182
或其共晶、溶剂合物、盐或组合以提供式3f化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，偶联剂选自羰基二咪唑、草酰氯、亚硫酰氯、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、氯甲酸异丁酯、六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基脲鎓(HATU)、六氟磷酸盐苯并三唑四甲基脲鎓(HBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、三正丙基膦酸酐、和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。在特定实施方式中，偶联剂为羰基二咪唑。
在某些实施方式中，溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、二氯甲烷及其组合。在特定实施方式中，溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约0℃至约40℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式3n-1化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001191
所述方法包括
(a)使式3a化合物：
Figure GDA0002762366000001192
或其共晶、溶剂合物或组合与酸结合以提供式3l化合物
Figure GDA0002762366000001193
或其共晶、溶剂合物或组合；和
(b)使式3l化合物或其共晶、溶剂合物或组合与手性胺和溶剂结合以提供式3n-1化合物。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸和三氟乙酸。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的酸是盐酸或硫酸。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的酸是盐酸。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的酸是硫酸。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的手性胺选自奎宁、(S)-(–)-α-甲基苄胺、(R)-(+)-α-甲基苄胺、(S)-(+)-2-苯基甘氨醇、(R)-(–)-2-苯基甘氨醇、(S)-缬氨醇、(R)-缬氨醇、奎尼丁、奎宁、马钱子碱、辛可宁、辛可尼定、(+)-去氢枞胺、(1R,2S)-(–)-麻黄素、(1S，2R)-(+)麻黄素半水合物、(1S,2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚醇、(1R,2S)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚醇、(S)-(+)-1-环己基乙胺、(R)-(-)-1-环己基乙胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇、(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇、(S)-2-氨基己烷、(R)-2-氨基己烷、(R)-苯基甘氨酸和(R)-(1-萘基)乙胺。在特定实施方式中，手性胺为奎宁。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、及其组合。在特定实施方式中，例如，步骤(b)中使用的溶剂是丙酮。
在某些实施方式中，该方法在约80℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-30℃至约80℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约-20℃至约60℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式5h化合物或其共晶、溶剂合物或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001201
/>
Figure GDA0002762366000001211
所述方法包括：
(a)使式5b-02化合物：
Figure GDA0002762366000001212
或其共晶、溶剂合物或组合与1,2-乙二硫醇、溶剂和促进剂结合以提供式5d-01化合物：
Figure GDA0002762366000001213
或其共晶、溶剂合物或组合；
(b)用氧化剂、碱和溶剂氧化式5d-01化合物或其共晶、溶剂合物或组合以提供式5e化合物：
Figure GDA0002762366000001214
或其共晶、溶剂合物或组合；
(c)使式5e化合物或其共晶、溶剂合物或组合与三氟乙酰化剂、碱和溶剂结合以提供式5f-1化合物：
Figure GDA0002762366000001215
或其共晶、溶剂合物或组合，其中M选自碱金属(例如，Li、Na、K、Mg、Ca)、过渡金属(例如，Zn、Sr)、脂族铵(例如，二异丙基铵、二环己基铵、二乙基铵、三乙基铵)和芳族铵(例如，吡啶鎓)；和
(d)使式5f-1化合物或其共晶、溶剂合物或组合与肼基乙酸乙酯盐酸盐和酸结合以提供式5h化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的促进剂选自对甲苯磺酸、十二烷基硫酸铜(II)、三氟甲磺酸镱(III)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸铋(III)、氯化铋(III)、钨磷酸、高氯酸、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸铪(IV)、氯化铁(III)、盐酸、对十二烷基苯磺酸、BiCl3、BF3·HOAc、BF3·OEt2、BF3·OMe2、BF3·THF、BF3·OBu2、BF3·MeOH、BF3·Me2S、BF3·PhOH、和BF3·2H2O。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的促进剂是BiCl3。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂是醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、腈(例如，乙腈)及其组合。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂为乙腈。
在某些实施方式中，步骤(a)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约0℃至约80℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的氧化剂选自二甲基亚砜(DMSO)和活化剂(例如，SO3·吡啶复合物、草酰氯、氰尿酰氯、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、n-氯琥珀酰亚胺(NCS)、苯甲酸酐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯甲酯、亚硫酰氯、双光气、三光气、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氯乙腈、2-氯-1,2-二甲基咪唑鎓氯化物、多磷酸(PPA)、PCl3、P2O5、三苯基膦二氯(TPP·Cl2)、三苯基膦二溴(TPP·Br2)、POCl3、乙酰氯、苯酰氯、乙酰溴、苯基二氯磷酸盐、二苯基氯磷酸盐、二乙基氯磷酸盐、和乙氧基乙炔)、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物/漂白剂(TEMPO/漂白剂)、三氧化铬、Dess-Martin高碘烷、和2-碘酰基苯甲酸。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的氧化剂是DMSO和SO3·吡啶复合物。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的碱选自脂族胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺)和芳族胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶)。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的碱是三乙胺。
在某些实施方式中，在步骤(b)中使用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲基亚砜、乙酸乙酯及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂为二氯甲烷。
在某些实施方式中，步骤(b)在约80℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)在约-80℃至约80℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约-60℃至约60℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，M选自碱金属(例如，Li、Na、K、Mg、Ca)、过渡金属(例如，Zn)、脂族铵(例如，二异丙基铵、二环己基铵、二乙基铵、三乙基铵)、芳族铵(例如，吡啶鎓)。在某些实施方式中，M是脂族铵。在特定实施方式中，M是二异丙基铵。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的三氟乙酰化剂选自三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐、三氟乙酸苯酯、三氟乙酸烷基酯和1-(三氟乙酰基)咪唑。在特定实施方式中，三氟乙酰化剂为三氟乙酸乙酯。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的碱选自六甲基二硅氮烷锂、二异丙胺锂、四甲基哌啶锂、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、碱金属醇盐和碱金属酰胺。在特定实施方式中，锂碱是六甲基二硅氮烷锂。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的盐选自碱金属(例如，Na、K、Mg、Ca)、过渡金属(例如，Zn)、脂族铵(例如，二异丙基铵、二环己基铵、二乙基铵、三乙基铵)和芳族铵(例如，吡啶鎓)。在特定实施方式中，盐为二异丙基铵。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚)、烃溶剂(例如，正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯)、二氯甲烷、乙腈及其组合。在特定实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂是四氢呋喃。
在某些实施方式中，步骤(d)中使用的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸和BF32HOAc。在特定实施方式中，酸是硫酸。在特定实施方式中，酸为盐酸。
在某些实施方式中，步骤(d)中使用的溶剂选自乙醇、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、醚(例如，四氢呋喃、2-甲基三四氢呋喃、1,4-二氧六环)、非质子溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)及其组合。在特定实施方式中，步骤(d)中使用的溶剂为乙醇。
在某些实施方式中，步骤(d)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(d)在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(d)在约0℃至约40℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式5h化合物或其共晶、溶剂合物或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001241
所述方法包括：
(a)用肼衍生物、溶剂和促进剂缩合式5f-1a化合物：
Figure GDA0002762366000001251
或其共晶、溶剂合物或组合，其中M1选自碱金属(例如，Li、Na、K、Mg、Ca)、过渡金属(例如，Zn、Sr)、脂族铵(例如，二异丙基铵、二环己基铵、二乙基铵、三乙基铵)、芳族铵(例如，吡啶鎓)，以提供
式5g化合物：
Figure GDA0002762366000001252
或其共晶、溶剂合物或组合；
(b)用烷基化剂、碱、溶剂和任选地相转移催化剂烷基化式5g化合物或其共晶、溶剂合物或组合以提供式5h化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，M1选自碱金属(例如，Li、Na、K、Mg、Ca)、过渡金属(例如，Zn、Sr)、脂族胺(例如，二异丙基铵、二环己基胺、二乙胺、三乙胺)和芳族铵(例如，吡啶鎓)。在特定实施方式中，M1是碱金属。在特定实施方式中，M1是锂。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的肼衍生物选自无水肼、一水合肼、乙酸肼、二盐酸肼、水合肼(例如，一盐酸肼)、硫酸肼、半硫酸肼和一氢溴酸肼。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的肼衍生物是水合肼。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的促进剂选自羧酸(例如，甲酸、丙酸、丁酸、乙酸)、布朗斯特酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸)和路易斯酸(例如，氯化锌、氯化镁、四氯化钛)。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的促进剂是羧酸。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的促进剂是乙酸。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自水、醇(例如，甲醇、乙醇、1-或2-丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、烷基羧酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸)及其组合。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂是水。
在某些实施方式中，步骤(a)在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约0℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约20℃至约100℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的烷基化剂选自溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、(甲磺酰氧基)乙酸乙酯、(对甲苯磺酰基氧基)乙酸乙酯和(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸乙酯。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的烷基化剂是溴乙酸乙酯。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的碱选自叔胺(例如，三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶)、碳酸盐碱(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)、醇盐碱(例如，乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂)、氢化钠、二硅氮烷碱(例如，六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷锂、六甲基硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾)、及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的碱是六甲基二硅氮烷钠。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、醇(例如，甲醇、乙醇)、水、及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂是四氢呋喃。
在某些实施方式中，步骤(b)包括相转移催化剂。在某些实施方式中，步骤(b)中使用的相转移催化剂选自四烷基铵盐。在特定实施方式中，四烷基铵盐是四正丁基硫酸氢铵和/或四正丁基碘化铵。
在某些实施方式中，步骤(b)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约-20℃至约50℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式5e化合物或其共晶、溶剂合物或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001271
所述方法包括：
(a)用氧化剂、碱和溶剂氧化式5a化合物：
Figure GDA0002762366000001272
或其共晶、溶剂合物或组合以提供式4a化合物
Figure GDA0002762366000001273
或其共晶、溶剂合物或组合；
(b)使式4a化合物或其共晶、溶剂合物或组合与1,2-乙二硫醇、溶剂和催化剂结合以提供式5i化合物：
Figure GDA0002762366000001281
或其共晶、溶剂合物或组合；和
(c)用酸、溶剂和促进剂水解式5i化合物或其共晶、溶剂合物或组合以提供式5e化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的氧化剂选自亚硝酸烷基酯(例如，亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸乙酯)、亚硝酸盐(例如，亚硝酸钠、亚硝酸钾)、亚硝酰盐酸盐、亚硝酰硫酸盐、和亚硝鎓盐(例如，四氟硼酸盐、硫酸氢盐)。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的氧化剂选自亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酰盐酸盐、亚硝酰硫酸盐、四氟硼酸盐、和硫酸氢盐。在特定的实施方式中，步骤(a)中使用的氧化剂是亚硝酸叔丁酯。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的碱选自碱金属醇盐(例如，叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、异丙醇钠、乙醇钠、甲醇钠)、碱金属氢化物(例如，氢化钠)、酰胺碱(例如，四甲基哌啶锂、六甲基二硅氮烷锂)和磷腈。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、异丙醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、四甲基哌啶锂、六甲基二硅氮烷和磷腈。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的碱是叔丁醇钾。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自四氢呋喃、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、卤代溶剂(例如，二氯甲烷)、醇(甲醇、乙醇、异丙醇)、环丁砜及其组合。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、环丁砜及其组合。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂是四氢呋喃。
在某些实施方式中，步骤(a)在约70℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约-78℃至约70℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约-10℃至约10℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的催化剂选自无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸)、磺酸(例如，对甲苯磺酸一水合物、甲磺酸、苯磺酸)、三氟乙酸、磷酸、碘、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、十二烷基硫酸铜(II)、三氟甲磺酸镱(III)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸铋(III)、氯化铋(III)、钨磷酸、高氯酸、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸铪(IV)、氯化铁(III)、盐酸、对十二烷基苯磺酸、BF3·OEt2、BF3·OMe2、BF3·THF、BF3·OBu2、BF3·MeOH、BF3·Me2S、BF3·PhOH、和BF3·2H2O。在某些实施方式中，步骤(b)中使用的催化剂选自盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸一水合物、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、碘、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、十二烷基硫酸铜(II)、三氟甲磺酸镱(III)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸铋(III)、氯化铋(III)、钨磷酸、高氯酸、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸铪(IV)、氯化铁(III)、盐酸、对十二烷基苯磺酸、BF3·OEt2、BF3·OMe2、BF3·THF、BF3·OBu2、BF3·MeOH、BF3·Me2S、BF3·PhOH、和BF3·2H2O。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的催化剂是对甲苯磺酸一水合物。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、乙腈、卤代溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷)、羧酸(例如，乙酸、丙酸)、环丁砜及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂是羧酸。在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸、丙酸、环丁砜及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂为乙酸。
在某些实施方式中，步骤(b)在约80℃或更低的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约0℃至约80℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的酸选自无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸)、磺酸(例如，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物)、三氟乙酸、磷酸、乙酰丙酸、乙醛酸、碱金属重亚硫酸盐(例如，重亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、重亚硫酸钾)和连二亚硫酸钠。在某些实施方式中，步骤(c)中使用的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸、磷酸、乙酰丙酸、乙醛酸、重亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、重亚硫酸钾、和连二亚硫酸钠。在某些实施方式中，步骤(c)中使用的酸是磺酸。在特定实施方式中，步骤(c)中使用的酸是对甲苯磺酸一水合物。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、乙腈、卤代溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷)、酮(例如，甲基乙基酮、丙酮、甲基异丁基酮)、醛(例如，甲醛/福尔马林、乙醛、异丁醛)、水、及其组合。在某些实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、二甲苯、N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基乙基酮、丙酮、甲基异丁基酮、甲醛/福尔马林、乙醛、异丁醛、水及其组合。在特定实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂为甲基乙基酮和水。
在某些实施方式中，步骤(c)在约100℃或更低的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(c)在约20℃至约100℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式5a化合物或其共晶、溶剂合物或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001311
所述方法包括使式4e化合物：
Figure GDA0002762366000001312
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与催化剂、酸、碱、溶剂和任选地添加剂结合以提供式5a化合物或其共晶、溶剂合物或组合，
其中X1选自甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、2,4,6-三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基、乙酰氧基、三氯乙酰氧基和三氟乙酰氧基。
在某些实施方式中，X1是甲苯磺酰氧基。
在某些实施方式中，催化剂选自(8α,9S)-6′-甲氧基辛可宁-9-胺三盐酸盐、金鸡纳生物碱衍生物、氨基酸(例如，D-或L-苯基甘氨酸、D-或L-环戊基甘氨酸、D-或L-脯氨酸)、伯胺(例如，1-苯基乙胺)、仲胺(例如，2-甲基吡咯烷、2,5-二甲基吡咯烷)、和醛缩酶。在某些实施方式中，催化剂选自(8α,9S)-6′-甲氧基辛可宁-9-胺三盐酸盐、金鸡纳生物碱衍生物、D-或L-苯基甘氨酸、D-或L-环戊基甘氨酸、D-或L-脯氨酸、1-苯基乙胺、2-甲基吡咯烷、2,5-二甲基吡咯烷、和醛缩酶。在特定实施方式中，催化剂为(8α,9S)-6′-甲氧基辛可宁-9-胺三盐酸盐。
在某些实施方式中，酸选自羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、酒石酸)、磺酸(例如，樟脑磺酸)、硫酸、膦酸、磷酸和三氟甲磺酸。在某些实施方式中，酸选自乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、酒石酸、樟脑磺酸、硫酸、膦酸、磷酸和三氟甲磺酸。在特定实施方式中，酸为三氟乙酸。
在某些实施方式中，碱选自羧酸盐(例如，乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、苯甲酸锂、苯甲酸钠)、碳酸盐(例如，碳酸氢锂、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸钠)、硫酸盐(例如，硫酸锂、硫酸钠)、磷酸盐(例如，磷酸钠、磷酸钾)和有机胺(例如，咪唑、三乙胺、DABCO)。在某些实施方式中，碱选自乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、苯甲酸锂、苯甲酸钠、碳酸氢锂、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸锂、硫酸钠、磷酸钠、磷酸钾、咪唑、三乙胺和DABCO。在特定实施方式中，碱是乙酸锂。
在某些实施方式中，溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、腈(例如，乙腈、丙腈、丁腈)、水、及其组合。在某些实施方式中，溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、丙腈、丁腈、水及其组合。在特定实施方式中，溶剂为2-甲基四氢呋喃和水。在特定实施方式中，溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方式中，该方法包含添加剂。在某些实施方式中，添加剂是醇。在某些实施方式中，添加剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和水。在特定实施方式中，添加剂是水。
在某些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-40℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约0℃至约40℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约20℃下进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式V-02化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001331
所述方法包括
使式6d化合物：
Figure GDA0002762366000001332
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与甲酰基源、碱和溶剂结合以提供式6a化合物：
Figure GDA0002762366000001333
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(b)使式6a化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与试剂、脱水试剂和溶剂结合以提供式6b化合物：
Figure GDA0002762366000001334
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(c)使式6b化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与肼源和溶剂结合以提供式6c化合物：
Figure GDA0002762366000001341
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(d)使式6c化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与烷基化试剂、碱、溶剂和任选地烷基化添加剂结合以提供式V-A化合物：
Figure GDA0002762366000001342
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(e)使式V-A化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与硼偶联剂、碱、钯催化剂和溶剂结合以提供式V-02化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的甲酰基源选自一氧化碳和盐酸；氰化氢和盐酸；金属氰化物和盐酸；氯氧化磷；N,N-二甲基甲酰胺；乌洛托品乙酸；二氯甲基甲基醚；和甲酰胺。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的甲酰基源是N,N-二甲基甲酰胺。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的碱选自双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、锂或钾；二异丙基酰胺钠或钾；四甲基哌啶锂；和酰胺锂或钠。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的碱是二异丙基酰胺锂。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的碱是二异丙基酰胺锂，其由二异丙胺和正丁基锂原位制备。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、非极性溶剂(例如，己烷、庚烷、环己烷)及其组合。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂是四氢呋喃。
在某些实施方式中，步骤(a)在约60℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约-80℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约-30℃至约40℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的试剂选自盐酸羟胺、羟胺-O-磺酸、叠氮化钠、三氟甲磺酸和丙膦酸酐。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的试剂是盐酸羟胺。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的脱水剂选自乙酸酐、酸(例如，甲酸、盐酸、硫酸、柠檬酸、磷酸)、乙酸铜(II)和氰尿酰氯/二甲基甲酰胺。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的碱是乙酸酐。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自酸(例如，乙酸、甲酸)、极性溶剂(例如，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、水、叔丁醇)、非极性溶剂(例如，甲苯)及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂为乙酸。
在某些实施方式中，步骤(b)在约95℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)在约20℃至约95℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约40℃至约70℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的肼源选自肼、盐酸肼、氢溴酸肼、硫酸肼和乙酸肼。在特定实施方式中，步骤(c)中使用的肼源是水合肼。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂选自醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇)、水及其组合。在特定实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂是水和异丙醇。
在某些实施方式中，步骤(c)在约85℃或更低的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(c)在约75℃至约85℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(d)中使用的烷基化试剂选自三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯、三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯、1,1,1-三氟-2-碘乙烷、2-溴-1,1,1-三氟乙烷、1,1,1-三氟-2-氯乙烷、甲磺酸2,2,2-三氟乙酯、和对甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯。在特定实施方式中，步骤(d)中使用的试剂为三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯。
在某些实施方式中，步骤(d)包括烷基化添加剂。在某些实施方式中，步骤(d)中使用的烷基化添加剂选自对称的季铵盐(例如，四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基硫酸氢铵)、非对称的季铵盐(例如，苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三丁基碘化铵、苯基三甲基氯化铵、苯基三甲基溴化铵、苯基三甲基碘化铵、癸基三甲基溴化铵)、锂氯化物、和鏻盐(例如，甲基三苯氧基碘化鏻、四丁基溴化鏻)。
在某些实施方式中，步骤(d)中使用的碱选自碳酸铯、锂碱(例如，氢氧化锂、磷酸锂、碳酸锂、乙醇锂、甲醇锂、三氟甲磺酸锂)、钠碱(例如，氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、三甲基乙酸钠、丙酸钠、氢化钠)、钾碱(例如，磷酸钾、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、乙酸钾、三甲基乙酸钾)、钙碱(例如，氢氧化钙、碳酸钙)、胺碱(例如，三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、二异丙基酰胺锂、吡啶、1-甲基咪唑、咪唑、2,6-二甲基吡啶、4-甲基吗啉、2,6-二叔丁基吡啶)、和钡碱(例如，氢氧化钡、碳酸钡)。在特定实施方式中，步骤(d)中使用的碱是钾碱。在特定实施方式中，步骤(d)中使用的碱是磷酸钾。
在某些实施方式中，步骤(d)中使用的溶剂选自极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶、二甲基亚砜、环丁砜)、酮溶剂(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、烃溶剂(例如，甲苯、庚烷、己烷)、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、叔丁醇)、醚溶剂(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚)、乙酸酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、乙腈、二氯甲烷、及其组合。在特定实施方式中，步骤(d)中使用的溶剂是极性非质子溶剂。在特定实施方式中，步骤(d)中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在某些实施方式中，步骤(d)在约60℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(d)在约-20℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(d)在约0℃至约40℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(d)在约20℃下进行。
在某些实施方式中，步骤(e)中使用的硼偶联剂选自双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙二醇)二硼、双硼酸和双(乙烯基甘醇酸二硼)。在特定实施方式中，步骤(e)中使用的硼偶联剂是双(频哪醇合)二硼。
在某些实施方式中，步骤(e)中使用的碱选自乙酸铯、丙酸钾、丙酸钠、乙酸钾、乙酸钠、乙酸铯、丙酸钾、丙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二环己胺、N-甲基吗啉、三乙胺和二异丙基乙胺。在特定实施方式中，步骤(e)中使用的碱是乙酸钾。
在某些实施方式中，步骤(e)中使用的钯催化剂选自双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)、和二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(II)。在某些实施方式中，步骤(e)中使用的钯催化剂是钯(II)预催化剂(例如，氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II))或钯(0)预催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0))并且进一步包含膦配体(例如，三环己基膦、三苯基膦、环己基二苯基膦、二环己基苯基膦)。在特定实施方式中，步骤(e)中使用的钯催化剂是双(三苯基膦)二氯化钯(II)。
在某些实施方式中，步骤(e)中使用的溶剂选自醚(例如，1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯)、醇(例如，乙醇、异丙醇)和极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷)及其组合。在特定实施方式中，步骤(e)中使用的溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺。
在某些实施方式中，步骤(e)在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(e)在约20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(e)在约95℃至约105℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式1b-02化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001381
所述方法包括：
(a)使式1j化合物：
Figure GDA0002762366000001382
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与氧化剂、碱、溶剂和任选地催化剂或任选地添加剂结合以提供式1h化合物：
Figure GDA0002762366000001383
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(b)用试剂和溶剂水解式1h化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合以提供式1a化合物：
Figure GDA0002762366000001391
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(c)使式1a化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与重亚硫酸盐源和溶剂结合以提供式1i化合物：
Figure GDA0002762366000001392
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，其中M2为K+或Na+；和
(d)使式1i化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与二苯甲胺、碱和溶剂结合以提供式1b-02化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的氧化剂选自亚硝酸烷基酯(例如，亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸叔丁酯)。在特定的实施方式中，步骤(a)中使用的氧化剂是亚硝酸叔丁酯。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的碱选自金属醇盐(例如，叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、异丙氧基钾、乙醇钠)和金属酰胺(例如，酰胺钾、酰胺钠、LDA)。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的碱是叔丁醇钾。
在某些实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂选自四氢呋喃、醚(例如，MTBE、乙醚、CPME)、腈(例如，乙腈)、DMSO及其组合。在特定实施方式中，步骤(a)中使用的溶剂是四氢呋喃。
在某些实施方式中，步骤(a)包含催化剂或添加剂。在某些实施方式中，步骤(a)中使用的催化剂或添加剂选自苯甲酸和铜盐(例如，二乙酸铜)。
在某些实施方式中，步骤(a)不包括催化剂或添加剂。
在某些实施方式中，步骤(a)在约40℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(a)在约-20℃至约40℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(a)在约0℃至约10℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的试剂选自乙醛酸、丙酮酸、连二亚硫酸钠、重亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钾、3-甲氧基丙酸、亚硝酸钠、亚硝酰氯、亚硝酸叔丁酯和过硫酸钾。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的试剂是乙醛酸。
在某些实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂选自酮(例如，丙酮、甲基乙基酮(MEK))、醇(例如，甲醇、乙醇)、THF、水及其组合。在特定实施方式中，步骤(b)中使用的溶剂是水。
在某些实施方式中，步骤(b)在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(b)在约0℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(b)在约50℃至约90℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的重亚硫酸盐源选自偏亚硫酸氢钾和重亚硫酸盐钠。在特定的实施方式中，步骤(c)中使用的亚硫酸氢盐源是偏亚硫酸氢钾。
在某些实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇)、醚(例如，MTBE、THF、2-甲基四氢呋喃、CPME、乙醚、二异丙基醚)、水及其组合。在特定实施方式中，步骤(c)中使用的溶剂是水和异丙醇。
在某些实施方式中，步骤(c)在约60℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(c)在约0℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(c)在约20℃至约30℃的温度范围内进行。
在某些实施方式中，步骤(d)中使用的碱选自氢氧化物(例如，氢氧化钾、氢氧化钠)、碳酸氢盐(例如，碳酸氢钾或碳酸氢钠)、碳酸盐(例如，碳酸钾或碳酸钠)和磷酸盐(例如，磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、或磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸三钠)。在特定实施方式中，步骤(d)中使用的碱是氢氧化钾。
在某些实施方式中，步骤(d)中使用的溶剂选自醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、水及其组合。在特定实施方式中，步骤(d)中使用的溶剂是水和2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方式中，步骤(d)在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，步骤(d)在约-20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，步骤(d)在约20℃至约80℃的温度范围内进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式IX化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001411
所述方法包括将3-氯-3-甲基丁-1-炔(3-CMB)：
Figure GDA0002762366000001412
与试剂、配体、溶剂、酸和催化剂结合以提供式IX化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，试剂选自甲亚磺酸钠、甲亚磺酸锂和甲亚磺酸钾。在特定实施方式中，试剂为甲亚磺酸钠。
在某些实施方式中，配体选自N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)、L-脯氨酸、DMAP、2,2’-联吡啶、TEA、DIPEA、吡啶、乙二胺、1.2-二氨基环已烷和N,N’-二甲基环已烷-1,2-二胺。在特定实施方式中，配体为N,N,N’,N’-四甲基乙二胺。
在某些实施方式中，催化剂选自CuCl、CuCl2、CuBr、CuI、CuSO4、CuO、Cu2O、Cu(OAc)、Cu(OAc)2、FeCl2、FeBr3、CuBr2、Cu(NO3)2、FeCl3、和Fe(NO3)3·9H2O。在特定实施方式中，催化剂为乙酸铜(II)。
在某些实施方式中，溶剂选自酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环)、芳族溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜)、极性质子溶剂(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、仲丁醇、叔戊醇)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、腈(例如，丙腈、丁腈)、酮(例如，丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮)、及其组合。在特定实施方式中，溶剂为乙酸异丙酯。
在某些实施方式中，酸选自硫酸、盐酸、氯化铵、氢氧化铵、磷酸、乙酸和柠檬酸。在某些实施方式中，酸是水性酸。在某些实施方式中，酸选自5％硫酸水溶液、5％盐酸水溶液、10％氯化铵水溶液、10％氢氧化铵水溶液、5％磷酸水溶液、5％乙酸水溶液和5％柠檬酸水溶液。在特定实施方式中，酸是5％硫酸水溶液。
在某些实施方式中，该方法在约120℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约120℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约20℃至约60℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约40℃下进行。
在一些实施方式中，提供了用于制备式X化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合的方法：
Figure GDA0002762366000001431
/>
所述方法包括使式VIII化合物：
Figure GDA0002762366000001432
式VIII化合物的对映体，或式VIII化合物与式VIII化合物的对映体的混合物，或前述任何的共晶、溶剂合物、盐或组合，与醛、溶剂和选自金属催化剂和碱的一种试剂接触以提供式X化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，该方法包括使式VIII化合物、式VIII化合物的对映体、或式VIII化合物与式VIII化合物的对映体的混合物、或前述任何的共晶、溶剂合物、盐或组合，与醛、溶剂和金属催化剂接触以提供式X化合物。在某些实施方式中，该方法包括使式VIII化合物接触，式VIII化合物的对映体，或式VIII化合物与式VIII化合物的对映体的混合物，或前述任何的共晶、溶剂合物、盐或组合与醛、溶剂和碱接触以提供式X化合物。
在某些实施方式中，醛选自芳族醛(例如，苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、4-(二甲基氨基)苯甲醛、2-(二甲基氨基)苯甲醛、2-羟基-5-甲氧基苯甲醛、2-羟基-5-硝基苯甲醛、5-氯-2-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、3,5-二氯-2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、2-羟基-3-硝基苯甲醛)；杂芳族醛(例如，2-吡啶甲醛、3-(三氟甲基)吡啶甲醛、4-氯吡啶甲醛、三氟甲基烟醛、喹诺酮-4-甲醛、喹诺酮-2-甲醛)；和脂族醛(例如，甲醛、乙醛酸乙酯、乙醛酸)。在特定实施方式中，醛是2-吡啶甲醛。
在某些实施方式中，金属催化剂选自锌盐(例如，氧化锌(II)、乙酸锌(II)、三氟甲磺酸锌(II)、三氟乙酸锌(II)、氯化锌(II)、硬脂酸锌(II)、新癸酸锌(II)、四氟硼酸锌(II))；镍盐(例如，乙酸镍(II)、氯化镍(II)、三氟甲磺酸镍(II))；铟盐(例如，乙酸铟(III))；铜盐(例如，乙酸铜(II))；钴盐(例如，乙酸钴(II))；和锰盐(例如，乙酸锰(II))。在特定实施方式中，金属催化剂为乙酸锌(II)。
在某些实施方式中，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、DBU、DBN、DABCO、四甲基胍、BEMP和1-叔丁基-4,4,4-三(二甲基氨基)-2,2-双[三(二甲基氨基)-磷酰基氨基]-2λ5,4λ5-连二(磷腈)(t-Bu-P4)。
在某些实施方式中，溶剂选自酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、醚(例如，四氢呋喃、2-甲基三四氢呋喃、1,4-二氧六环)、非质子溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)及其组合。在特定实施方式中，溶剂为甲苯。
在某些实施方式中，该方法在约100℃或更低的温度范围内进行。在某些实施方式中，该方法在约-20℃至约100℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约20℃至约80℃的温度范围内进行。在特定实施方式中，该方法在约60℃下进行。
也可以使用上述公开的试剂和反应条件的替代试剂和反应条件。例如，可以使用替代溶剂，例如，其他醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷)、芳族烃溶剂(例如，甲苯、苯、二甲苯)、腈(例如，丙腈、丁腈、乙腈)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔戊醇、正丁醇、仲丁醇)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、烃溶剂(例如，正己烷、环己烷、正庚烷、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、和水。反应也可以用上述溶剂的组合或不使用溶剂进行。此外，可采用约-80℃至约130℃的温度范围。
在一些实施方式中，提供了式VI化合物：
Figure GDA0002762366000001451
或其共晶、溶剂合物或组合。
在一些实施方式中，提供了式VIII化合物：
Figure GDA0002762366000001452
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，式VIII化合物是式VIII-02化合物：
Figure GDA0002762366000001453
或其共晶、溶剂合物或组合，其中HX是手性或非手性酸。
在某些实施方式中，HX是手性酸。在特定实施方式中，HX选自L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-(–)-苹果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R,3S)-(+)-樟脑酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、苄氧羰基-L-脯氨酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(–)-焦谷氨酸、(–)-N-乙酰基-L-亮氨酸、(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸、N-Boc-D-亮氨酸、N-(+)-BOC-苯丙氨酸、(–)-奎宁酸、(+)-N-乙酰基-L-苯丙氨酸、(+)-N-BOC-异亮氨酸、L-(–)-乙酰谷氨酸、(–)-乙酰扁桃酸、(R)-(–)-柠苹酸、(–)-樟脑酸和(R)-扁桃酸。在一些实施方式中，HX是(R)-扁桃酸。在一些实施方式中，HX是N-Boc-D-亮氨酸。
在某些实施方式中，HX是非手性酸(即式VIII-04化合物)。在特定实施方式中，HX选自硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和磷酸。在一些实施方式中，HX是甲磺酸。
在一些实施方式中，提供了式IV化合物：
Figure GDA0002762366000001461
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，提供了式III化合物：
Figure GDA0002762366000001462
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
在某些实施方式中，式III化合物为：
Figure GDA0002762366000001471
或其共晶或溶剂合物或组合。
在某些实施方式中，式III化合物为：
Figure GDA0002762366000001472
或其共晶。
在某些实施方式中，式III化合物为：
Figure GDA0002762366000001473
或其共晶。
在某些实施方式中，提供了式II化合物：
Figure GDA0002762366000001474
或其共晶、溶剂合物、盐或组合。
实施例
本公开的化合物的代表性合成在以下方案和以下具体实施例中描述。以下实施例仅为说明性的，并不旨在以任何方式限制本公开。应当理解，本文描述的个体步骤可以组合。还应理解，分开批次的化合物可以在下一个合成步骤中合并和进行。
I.起始原料和中间体的合成
实施例1a：制备(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(VIII-02)或其共晶、溶剂合物、盐或组合，和其中的起始原料和/或中间体
Figure GDA0002762366000001481
3,6-二溴吡啶甲醛(1a)的合成
Figure GDA0002762366000001482
将2,5-二溴吡啶(1.0g)加入具有磁性搅拌棒的干燥反应瓶。将烧瓶在氮气下惰性化，加入THF(4.2mL)，并搅拌薄浆。另外，在干玻璃反应器中加入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁，氯化锂复合物(TMPMgCl·LiCl)(5.8ml，6.3mmol)。将TMPMgCl·LiCl溶液搅拌并冷却至约-20℃。在约30分钟内将2,5-二溴吡啶溶液加入TMPMgCl·LiCl溶液中，保持温度低于约-18℃。加入完成后，将烧瓶与另外三份THF(1mL×2)一起冲洗至反应器，并在约-20℃下老化约1小时。在约15分钟内向反应器中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.6ml，20mmol)在THF(1.6ml)中的溶液。将反应混合物再老化15分钟。并通过在约20分钟内加入乙酸(1.9ml，34mmol)在水(10ml)中的溶液而淬灭，保持温度不超过约0℃。向反应器中加入乙酸异丙酯(10ml)，并将反应混合物加温至约20℃。老化30分钟后，将混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸异丙酯(10ml)、饱和氯化铵水溶液(10ml)和0.2M盐酸水溶液(10ml)的混合物冲洗反应器。过滤反应器冲洗液，并通过加入10％氢氧化钠水溶液(约6mL)将合并的反应混合物的pH调节至约8-9。第二次过滤混合物以除去镁盐并转移至分液漏斗。分离各相，水相用乙酸异丙酯(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用50％饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。通过旋转蒸发将溶液浓缩至干，并通过色谱纯化(用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)以提供固体状的3,6-二溴吡啶甲醛(1a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(q,J＝0.6Hz,1H),8.19(dq,J＝8.4,0.6Hz,1H),7.82(dt,J＝8.4,0.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ189.33,148.59,145.66,140.17,133.19,120.27。
3,6-二溴吡啶甲醛(1a)的合成
Figure GDA0002762366000001491
将2,5-二溴-6-甲基吡啶(8.03g)在THF(81mL)中的溶液冷却至约0℃。向该溶液中加入亚硝酸叔丁酯(4.33g)，随后滴加叔丁醇钾(28mL，1.5当量，在THF中的20wt％溶液)。在约0℃下搅拌反应混合物直至反应完全。反应混合物用THF(24mL)稀释，并用水(43mL)中的氯化铵(6.38g，119mmol)淬灭。将反应混合物在真空下蒸馏至约55ml以提供浆液，将其过滤并用水(2×24ml)洗涤其两次以提供1h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H)。
将乙醛酸溶液(407L，50wt％水溶液)加热至约80℃，分批加入1h(40.69kg，145.4mol)。将反应混合物保持在该温度直至反应完成。将反应混合物冷却至约20℃，过滤，用水洗涤滤饼直至滤液的pH≥5以提供1a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H)。
(E)-N-二苯甲基-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)甲亚胺(1b-02)的合成
Figure GDA0002762366000001501
将在甲苯(20ml)中的化合物1a(5.0g，18.0mmol)加热至约50℃，一次性加入二苯甲胺(3.47g，18.9mmol)，并在该温度下搅拌直至反应被认为完全。加入甲醇(61mL)，并将反应混合物蒸馏至约25mL的体积。加入甲醇(40mL)，并将反应混合物蒸馏至约30mL的体积。过滤所得浆液，用两份甲醇(每份15mL)冲洗，并在真空下干燥以提供1b-02。
或者，将在2-甲基四氢呋喃(50ml)中的化合物1a(10.0g，37.8mmol)加热至约50℃，滴加二苯甲胺(7.28g，39.7mmol)。在该温度下搅拌该反应直至其被认为完全。将反应混合物蒸馏至约30mL的体积。向反应混合物中加入庚烷(100ml)和1b-02种子(59.3mg，0.138mmol)。过滤所得浆液，用两份庚烷(2×20mL)冲洗，并在真空下干燥以提供1b-02。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.44–7.40(m,4H),7.38–7.32(m,4H),7.28–7.22(m,2H),5.88(s,1H)。
(E)-N-二苯甲基-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)甲亚胺(1b-02)的合成
Figure GDA0002762366000001511
/>
将1a(2.00g)与异丙醇(7.6mL)混合，并在环境温度下搅拌。向该混合物中逐滴加入水(3.8mL)中的偏亚硫酸氢钾(0.96g)。将该混合物搅拌至少90分钟，过滤所得浆液。用异丙醇(6mL然后12mL)冲洗滤饼两次以提供1i-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),5.48–5.38(m,2H)。
将1i-1(1.00g)与2-甲基四氢呋喃(3.5mL)混合，并在环境温度下搅拌。向该浆液中加入水(4ml)中的氢氧化钾(443.8mg，7.91mmol)，并将该两相混合物搅拌2小时。分离各层，水层用另一部分的2-甲基四氢呋喃(3.5mL)萃取。向合并的有机物中加入二苯甲胺(0.47ml，2.7mmol)。将该反应混合物真空浓缩(约300毫巴，45℃浴)至约3ml的体积。加入庚烷(7mL)并搅拌混合物。过滤所得浆液以提供1b-02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.44–7.40(m,4H),7.38–7.32(m,4H),7.28–7.22(m,2H),5.88(s,1H)。
(E)-N-二苯甲基-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)甲亚胺(1b-02)的合成
Figure GDA0002762366000001512
向反应器中加入化合物1a(1.0g)，向反应器中加入甲苯(6.0mL)。搅拌混合物。将氨基二苯甲烷(0.73g，1.05当量)加入到反应混合物中。将夹套加热至约60℃，使混合物老化约1小时。约一小时后，将混合物进行至下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,4H),7.40–7.34(m,7H),7.29(td,J＝6.9,6.5,1.7Hz,5H),7.22–7.16(m,3H),5.81(s,1H)
N-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1,1-二苯甲亚胺(1d-02) 的合成
Figure GDA0002762366000001521
在反应器中于约60℃下搅拌1b-02在甲苯中的溶液(1.0g在3.8mL中)。加入四丁基溴化铵(0.08g，0.10当量)，加入3,5-二氟苄基溴化物(0.60g，1.20当量)，并加入氢氧化钾(水中50％，1.3g，5当量)。将混合物老化约4小时并取样用于转化。反应完成后，除去水相，向反应器中加入水(3.1mL)。对内容物进行搅拌并允许相沉淀。除去水相，将1d-02的甲苯溶液进行至下一步。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.64–7.60(m,2H),7.59–7.53(m,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(s,0H),7.45(s,0H),7.43(d,J＝0.7Hz,0H),7.41–7.34(m,3H),7.33(t,J＝1.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,2H),7.22(s,0H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),6.55(dt,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.50(dd,J＝7.0,4.9Hz,3H),5.26(s,0H),5.16(t,J＝6.9Hz,1H),3.32(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),3.16(dd,J＝13.1,7.2Hz,1H)。
自N-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1,1-二苯甲亚胺(1d- 02)合成1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(X)
Figure GDA0002762366000001522
将1d-02在甲苯中的溶液(1.0g在3.0mL中)在反应器中于约60℃下搅拌。将硫酸(0.93g，5当量)稀释到水(3.5mL)中，并加入反应器中。将混合物老化约4小时。反应完成时，除去水相。将水相重新加入反应器，并加入庚烷(2.5mL)。搅拌混合物，停止搅拌并使层沉淀。除去水相，并将庚烷排至废弃物中。将甲苯(5.0ml)和氢氧化钾(水中50％，2.1g，10当量)加入反应器中。向反应器中加入该酸性水溶液。将混合物搅拌约10分钟，停止搅拌并使相沉淀。将水相排至废弃物中。向反应器中加入水(2.5mL)，并将混合物搅拌约5分钟，停止搅拌并使相沉淀。将水相排至废弃物中。将1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(X)的甲苯溶液进行至下一步。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.74–6.67(m,2H),6.66–6.58(m,1H),4.57–4.45(m,1H),3.02(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),2.72(dd,J＝13.5,8.6Hz,1H),1.77(s,3H)。
(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(R)-2-羟基-2-苯基乙 酸酯(VIII-03)的合成
Figure GDA0002762366000001531
将X在甲苯中的溶液(1.0g在7.1mL中)在反应器中于约60℃下搅拌。将混合物蒸馏至最小体积(2.9mL)，并加入甲基叔丁基醚(7.1mL)。加入(R)-(-)-扁桃酸(0.41g，1当量)，将混合物冷却至约0℃。过滤新形成的浆液，从而提供(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(R)-2-羟基-2-苯基乙酸酯(VIII-03)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,2H),7.28–7.14(m,4H),7.01(tt,J＝9.4,2.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,3H),4.77(s,1H),4.55(d,J＝6.6Hz,1H),3.02(s,1H),2.92(d,J＝6.7Hz,2H),1.05(s,2H)。
(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺N-乙酰基-D-亮氨酸 (VIII-04)的合成
Figure GDA0002762366000001541
向反应器中加入X(15.0g)、N-乙酰基-D-亮氨酸(8.28g)和氧化锌(0.311g)。向反应器中加入甲苯(375mL)，然后加入2-吡啶甲醛(183μL)。将混合物在约55℃下老化约6小时。然后在约35℃下保持约4天。将混合物冷却至约0℃并保持约17小时。通过过滤分离产物，用冷甲苯(2×75mL)洗涤滤饼。将滤饼重新加入反应器。加入乙醇(150mL)，蒸馏混合物以除去残留的甲苯。一旦除去甲苯，采用乙醇将反应器体积调整至约90mL，并将混合物冷却至约25℃，在约10分钟内加入水(210mL)，将混合物老化约12小时。过滤浆液，干燥固体以提供VIII-04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(tt,J＝9.5,2.4Hz,1H),6.87(dtd,J＝8.4,6.2,2.2Hz,2H),5.49(s,3H),4.42(dd,J＝7.9,5.9Hz,1H),4.18(q,J＝7.8Hz,1H),2.93(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),2.85(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),1.83(s,3H),1.71–1.54(m,1H),1.47(dd,J＝8.4,6.2Hz,2H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.72,169.03,162.07(dd,J＝245.5,13.3Hz),161.79,143.51,142.82(t,J＝9.4Hz),139.72,128.39,119.30,113.36–111.39(m),101.73(t,J＝25.7Hz),55.19,50.69,41.74(d,J＝2.3Hz),40.51,24.36,22.91,22.44,21.46。
实施例1b：用于形成(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(VIII)或其共晶、溶剂合物、盐或组合的替代起始原料和中间体的制备
(R)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-醇(XII)的合成
Figure GDA0002762366000001551
将化合物XI(1.00g)和(R)-RuCY-XylBINAP(16mg，0.05当量)装入配有玻璃内管的不锈钢高压釜中。向高压釜中加入EtOH(1.0mL)和IPA(1.0mL)，然后是叔-BuOK(THF中的1.0M溶液，0.51mL，0.2当量)。用H2吹扫后，向高压釜中加入3MPa
Figure GDA0002762366000001553
的H2。将混合物在约20℃下搅拌约10小时。向混合物中加入浓HCl水溶液，并将pH调节至2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),6.68(tt,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.16(dd,J＝8.2,3.4Hz,1H),3.60(br,1H),3.12(dd,J＝13.8,3.4Hz,1H),2.81(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.8(dd,J＝246.4,12.9Hz),160.1,143.0,141.3(t,J＝9.1Hz),139.8,128.7(t,J＝35.7Hz),117.9,112.3(m),102.1(t,J＝25.0Hz),72.0,43.0。19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-112.1(m)。/>
N-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-l5-氯甲胺 (chloranimine)(X-02)的合成
Figure GDA0002762366000001552
将化合物XIII(.0g)溶解在THF(4.2mL)中，并在冰浴中冷却。在低于约4℃下在约25分钟内加入二苯基磷酰叠氮化物(0.66mL，1.2当量)，之后是DBU(0.46mL，1.2当量)。将黑色混合物老化约1小时，并移除冷却浴。在RT下老化约2.5小时后，一些原料仍然存在，因此更多的二苯基磷酰叠氮化物(0.15当量)和DBU(0.15当量)在经冰浴冷却后加入。约2小时后，加入更多的二苯基磷酰叠氮化物(0.08当量)和DBU(0.08当量)。让反应混合物老化过夜约16小时，以使得完全转化为叠氮化物中间体。将反应混合物经冰浴冷却，在约6℃下在约15分钟内加入三苯基膦(1.0g，1.5当量)。约10分钟后移除冷却浴，并将反应混合物再搅拌约2.5小时。向该反应混合物中加入水(0.18mL，4当量)，所得混合物在室温下老化约15小时。混合物用EtOAc(5.0mL)稀释，用水(4.2mL+2.0mL)洗涤。水层用EtOAc(4.0mL)回萃，将EtOAc层用水(1.0mL)洗涤。合并有机层，通过旋转蒸发浓缩并用EtOAc(4×4.0mL)蒸发至干。将残余物溶解为50mlEtOAc溶液中，并并冰浴冷却变成浆液。向冷浆液中加入4N HCl/二氧六环(0.76mL，1.2当量)并在室温下老化浆液约2小时。过滤固体产物，用EtOAc冲洗滤饼，并在约35-50℃真空下干燥以提供X-02。
重结晶：将一部分上述获得的X-02(1.0g)与EtOAc(10mL)混合，并加热至65℃以得到稠浆液。将浆液在约65℃下老化约2小时，并在室温下过夜。通过循环母液过滤固体以帮助转移固体。用EtOAc冲洗滤饼，并在约50℃真空下干燥过夜以提供X-02。1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.78(br s,3H),8.06-8.02(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.15-7.08(m,1H),6.83-6.78(m,2H),4.87-4.82(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.17-3.05(m,1H)。19F NMR(282.2MHz,氯仿-d)δ-109.9-110.1(m)。
甲磺酸1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙酯(XIII-A)的合成
Figure GDA0002762366000001561
将化合物XIII(1.0g)和DMAP(0.1当量)在THF(4.5mL)中溶解并在冰浴上冷却。加入三乙胺(Et3N)(0.39mL，1.1当量)，之后是甲磺酰氯(218μL，1.1当量)。移除冷却浴，将混合物在室温下老化约1.5小时。将反应混合物在冰浴上冷却，用水(10mL)淬灭。混合物用EtOAc稀释，并分离各相。水相用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机相并随EtOAc通过硅胶。将滤液浓缩以提供该甲磺酸酯(XIII-A)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.72-7.66(m,1H),7.38-7.32(m,1H),6.78-6.63(m,3H),6.17-6.13(m,1H),3.40-3.25(m,2H),2.87(s,3H)。19FNMR(282.2MHz,氯仿-d)δ-109.3—109.5(m)。
自甲磺酸1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙酯(XIII-A)合成1-(3,6- 二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(X)
Figure GDA0002762366000001571
向玻璃压力瓶中加入该甲磺酸酯(XIII-A)(1.0g)、28-30％氢氧化铵(19mL)和MeOH(4.7mL)。将混合物密封并在约70℃下加热约16小时，然后用2-MeTHF/EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并通过硅胶色谱(10-60％EtOAc/己烷)纯化以提供外消旋胺X。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.70-7.60(m,1H),7.30-7.20(m,1H),6.78-6.60(m,3H),4.46-4.58(m,1H),3.00-3.16(m,1H),2.70-2.80(m,1H)。19F NMR(282.2MHz,氯仿-d)δ-110.3-110.4(m)。
(Z)-N-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基)乙酰胺(1f)的合成
Figure GDA0002762366000001572
向玻璃反应器中加入XI(1.0g)。加入乙醇(5.0mL)，搅拌浆液，同时加入盐酸羟胺(0.88g)。加入吡啶(1.0mL)，将混合物在约55-65℃加热约2小时。将混合物冷却至约20℃，转移至烧瓶中，并通过旋转蒸发浓缩至约75mL。将浓缩物返回反应器，用乙酸异丙酯(5.0mL)冲洗。用饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)小心地将残留在烧瓶中的残留物(气体逸出)冲洗到反应器中。搅拌两相混合物，分离各相，用水(3.2mL)和饱和氯化钠(3.2mL)洗涤有机萃取物。有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩至干以提供1e，其无需进一步纯化即可使用。
向玻璃反应器中加入铁粉(<10微米，0.30g mmol)，然后是乙酸(1.6ml)和乙酸酐(0.72ml)。通过将反应器内容物保持在真空下直至观察到冒泡，对浆液进行脱气，并用氮气回填(3个循环)。将混合物在115-120℃下加热2小时并冷却至40℃。在30分钟内加入来自前一步骤的乙酸异丙酯(2.0mL)中的化合物1e。添加完成后，温度升高至45-65℃，将混合物老化约2小时。加入硅藻土(1.0g)在乙酸异丙酯(2.0mL)中的浆液，然后加入甲苯(2.0mL)。通过布氏漏斗热过滤浆液，反应器和滤饼用温热的乙酸异丙酯(3×1.8mL)洗涤。将滤液转移至反应器中，溶液用0.5％氯化钠水溶液(4.2mL)洗涤。向反应器中加入水(3.1mL)，并将混合物冷却至约5℃。加入50wt％氢氧化钠水溶液，将pH调节至7-9；分离后，将有机萃取物加温至室温，用1％(w/w)氯化钠NaCl水溶液(3.6mL)洗涤。将有机萃取物放入烧瓶中，经无水硫酸钠(约0.8g)干燥，过滤通过硅藻土，并在100mmHg和45℃水浴中浓缩至约4ml。将温溶液返回反应器，用乙酸异丙酯向前冲洗以产生约5.2mL的总体积。在搅拌下将该溶液进一步加热至50℃，冷却至约35℃，并接种纯1f(0.006g)。在约4小时时间段内加入庚烷(9.6mL)，将溶液冷却至约10℃，通过过滤分离产物。滤饼用庚烷(4.0mL)中的33.3％iPAc洗涤，并在40℃的真空烘箱中在氮气吹扫下干燥约24小时。分离出化合物1f，其是几何异构体的混合物(约94：6比率)。主要同分异构体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.97(tt,J＝9.2,2.2Hz,1H),6.40–6.31(m,2H),1.97(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.37,162.04(dd,J＝245.1,13.9Hz),154.47,143.63,139.45,139.40–139.18(m),135.99,129.44,120.66,113.80,111.23–109.68(m),101.77(t,J＝26.0Hz),23.49。
(S)-N-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)乙酰胺(1g)的合成
Figure GDA0002762366000001591
催化剂溶液的制备：向烧瓶中加入[IrCl(cod)((S)-segphos)](110mg)，并用N2置换内部气氛。向烧瓶中加入EtOAc(200mL)，搅拌混合物直至催化剂固体溶解。
向不锈钢高压釜中加入化合物1f(1.0mg)。EtOAc(16mL)，然后将上述制备的催化剂溶液(4.0mL，0.001当量)加入高压釜中。用H2吹扫后，向高压釜中加入3MPa
Figure GDA0002762366000001593
的H2。将混合物在约130℃下搅拌约6小时，冷却至室温，并将H2排出。反应混合物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷＝1/4至1/1)以提供1g。1H NMR(400MHz,CD2Cl2):δ7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(tt,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.64–6.58(m,2H),6.49(brd,J＝8.0Hz,1H),5.74(ddt,J＝8.0,7.2,6.4Hz,1H),3.10(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),2.99(dd,J＝13.6,7.2Hz),1.95(s,3H)。13C NMR(100MHz,CD2Cl2):δ169.5,163.3(dd,J＝246.0,12.9Hz),159.1,143.6,141.4(t,J＝9.1Hz),140.7,129.1,119.9,112.9(m),102.6(t,J＝25.1Hz),53.0,41.3,23.6。19F NMR(376MHz,CD2Cl2):δ-111.3(m)。
自1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-酮(XI)合成(S)-1-(3,6-二 溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(VIII)，方法1
Figure GDA0002762366000001592
在玻璃衬里反应器中加入异丙胺(约18g)和三乙醇胺(3.8g)。加入水(231mL)，通过加入浓盐酸将pH调节至约7.5。移除一部分缓冲溶液(23mL)。将转氨酶(2.5g)作为在缓冲溶液(12mL)中的悬液加入反应器中，随后加入缓冲溶液中溶液(12mL)形式的磷酸吡哆醛一水合物(50mg)。向反应器中加入XI(1.0g)在二甲基亚砜(23ml)中的溶液，并将该混合物在约35℃下加热约48小时，同时持续向该溶液中吹扫氮气。将反应混合物冷却至约20℃，过滤除去未纯化的胺。将滤饼用水(3×7.7mL)洗涤，产物在约60℃真空下用氮气吹扫干燥以提供VIII。
自1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-酮(XI)合成(S)-1-(3,6-二 溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(VIII)，方法2
Figure GDA0002762366000001601
向不锈钢反应器中加入XI(1.0g)和对甲苯磺酸(0.49g)。加入氨(甲醇中7M，3.7mL)，将容器密封并在约60℃加热约18小时。将混合物冷却至约20℃并吹扫约30分钟以去除过量的氨。向反应器中加入二乙酰[(R)-5,5′-双(二苯基膦基)-4,4′-双-1,3-苯并间二氧杂环戊烯]钌(II)(0.10g)在甲醇(0.5mL)中的溶液，将其密封并在氢气氛(400psi)下于约60℃进一步加热约6-10小时。冷却至约20℃后，将混合物通过二氧化硅塞过滤，用另外的甲醇(5.0mL)冲洗。通过旋转蒸发浓缩过滤液以提供VIII。
实施例1c：通过(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(VIII)的外消旋化制备1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(X)
Figure GDA0002762366000001602
向小瓶中装入乙酸锌(25M％)、对映体富集的VIII(1.0g，对映体比率为92:8)、甲苯(10ml)和2-甲酰基吡啶(5mol％)。将小瓶加温至约60℃并搅拌约4小时。
实施例2：制备(S)-1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(VI)
Figure GDA0002762366000001611
在玻璃衬里反应器中装入(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(R)-扁桃酸盐(VIII-03)(1.0g)、3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔(IX)(约0.3g)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(约0.39g)。将反应器抽空并用氮气吹扫至惰性。向该反应器中加入2-甲基四氢呋喃(6.4kg)和三乙胺(0.92kg，5.0当量)。在约65-75℃下搅拌反应混合物直至通过HPLC分析认为反应完全。冷却至约30-40℃后，将反应混合物排至另一反应器，用2-甲基四氢呋喃(4.6g)冲洗母反应器，并将所得溶液转移至接收反应器。向反应器中加入水(5.0g)，并将两相混合物在约30-40℃下搅拌约30分钟。停止搅拌，使混合物分层30分钟。排出较低的水层，将剩余的有机溶液保持约15小时。制备N-乙酰基-L-半胱氨酸(196g)和氢氧化钠(0.80g)在水(11.8g)中的溶液。向反应器中加入约一半的N-乙酰基-L-半胱氨酸溶液(6.7g)。混合物在约55-65℃下搅拌约30分钟。温度调整至约30-40℃，停止搅拌。约30分钟过去后，排出较低的水相。加入剩余的碱性N-乙酰基-L-半胱氨酸溶液(5.4kg)，在搅拌下将混合物加热至约55-65℃并保持约30分钟。温度调整至约30-40℃，停止搅拌。约30分钟过去后，排出较低的水相。向反应器中加入氯化钠(0.26g)在水(4.9g)中的溶液，将混合物在约30-40℃下搅拌约30分钟。停止搅拌，使两相混合物分层约30分钟。排出较低的水层，将内容物冷却至约15-25℃并保持约16小时。将混合物在约55-65℃下浓缩。将浓缩溶液冷却至约30-40℃，并在约2小时内加入庚烷(3.4kg)。将所得浆液冷却至约20℃并老化约20小时，过滤。滤饼用2-甲基四氢呋喃/庚烷(1:1v/v，2mL)洗涤，将固体在约40℃的真空烘箱中干燥以提供(S)-1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(VI)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(tt,J＝9.5,2.4Hz,1H),6.97–6.84(m,2H),4.41(dd,J＝8.5,5.2Hz,1H),3.20(s,3H),2.93(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),2.79(dd,J＝13.3,8.5Hz,1H),1.99(s,2H),1.68(s,6H)。13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.25,162.00(dd,J＝245.2,13.4Hz),143.88(t,J＝9.4Hz),141.09,139.72,127.51,120.08,112.58–112.12(m),101.45(t,J＝25.7Hz),87.94,84.25,57.24,55.90,42.57,34.99,22.19。
实施例2a：3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔(IX)的制备
Figure GDA0002762366000001621
向反应器中加入甲亚磺酸钠(418.1g)、乙酸铜(II)(26.6g)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA，34.0g)和乙酸异丙酯(2100mL)，在20-25℃下搅拌悬浮液。缓慢加入3-氯-3-甲基丁-1-炔(3-CMB，300g)以保持约20-25℃的恒温。然后将反应混合物加热至约30℃直至反应完全。将混合物冷却至约20℃，用5％硫酸水溶液(600mL)洗涤两次。然后用乙酸异丙酯(600mL)萃取合并的水层。然后用水(600mL)洗涤合并的有机层。然后通过在约0℃下自乙酸异丙酯(900mL)和正庚烷(1.8kg)结晶来分离产物。然后用冷正庚烷洗涤湿饼以提供IX。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.61(s,1H),3.07(s,3H),1.55(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ82.59,77.76,56.95,34.95,22.77。
实施例3a：自(Z)-2,2,2-三氟-1-(3-氧代二环[3.1.0]己-2-亚基)乙-1-醇锂(3a)制备(3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-1,3b,4,4a-四氢-5H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5-酮(XV)
Figure GDA0002762366000001631
3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑(3b) 的合成
向反应器中加入3a(1.0g)和AcOH(4.2ml)，并将所得溶液调节至约20℃。在约17-25℃下约60分钟内加入水合肼(0.29g，1.4当量)，将反应混合物在约20-25℃下搅拌约2小时，在约30分钟内升温至约45-50℃，并在约50℃下老化过夜。在约50℃下缓慢加入水(5mL)，在加入5mL水后产物开始结晶。在约50℃下再加入5mL水，在约1小时后将浆液冷却至约20℃，并在约20℃下保持过夜。过滤固体，用水(4×3mL)洗涤，并在约30℃下真空干燥以提供3b。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.99(dd,J＝17.0,6.1Hz,1H),2.89–2.78(m,1H),2.14(dddd,J＝9.1,7.9,3.6,2.5Hz,2H),1.13(td,J＝7.8,5.1Hz,1H),0.36–0.26(m,1H)。
(3bS,4aS)-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2- c]吡唑(3c)的分离
Figure GDA0002762366000001632
使用8×50mm模拟移动床(SMB)色谱系统和使用乙腈作为流动相的Chiralpak IG(20μ粒度)固定相实现3b(1.0g)的手性纯化以提供3c。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.00(dd,J＝17.0,5.7Hz,1H),2.90–2.77(m,1H),2.21–2.05(m,2H),1.13(td,J＝7.8,5.1Hz,1H),0.35–0.27(m,1H)。
(3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-1,3b,4,4a-四氢-5H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-5- 酮(XV)的合成
Figure GDA0002762366000001641
向反应器中装入水(7ml)和CuCl2·2H2O(0.09g，0.1当量)。向反应器中加入吡啶(0.42g，1当量)和3c。在约0.5小时内加入叔丁基过氧化氢(70％在水中，5.5g，8当量)。将反应混合物在约20℃下搅拌约2.5天，并用焦亚硫酸钠水溶液(0.73g在2.5mL水中)淬灭。将淬灭的反应混合物用乙酸异丙酯(20mL)萃取，水层用乙酸异丙酯(2.0ml)回萃。合并有机层，用乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液(0.16g在10ml水中)洗涤，水层落下，用EDTA水溶液(0.015gEDTA在20ml水中)进一步洗涤有机层。将经洗涤的有机层浓缩至干。向残留物中加入乙酸异丙酯(2.0ml)和庚烷(2.0mL)。将溶液接种并在约20℃下搅拌过夜，进一步用庚烷(2.0mL)稀释，并将混合物浓缩至干。将残留物在约40℃下悬浮于庚烷(4.0mL)中。过滤固体，用庚烷(1.0mL)洗涤滤饼，并在约40℃下干燥以提供XV。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.84(dt,J＝6.8,4.2Hz,1H),2.71–2.64(m,1H),1.79–1.67(m,2H)。
实施例3b：自(Z)-1-((1S,5R)-4,4-二甲氧基-3-氧代二环[3.1.0]己-2-亚基)-2,2,2-三氟乙-1-醇锂(3d-02)制备(3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-1,3b,4,4a-四氢-5H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5-酮(XV)
Figure GDA0002762366000001642
将硫酸肼(0.45g，0.95当量)和缩酮锂盐3d-02(1.0g)溶解在乙二醇(9.5mL)中，并将溶液加热至约40℃约16小时。将反应冷却至室温，加入水(9.0mL)。将反应抛光过滤(polish filtered)，收集滤液，并向该接收烧瓶中加入水(10mL，2×)。将浆液在冰水浴中冷却约5小时，并过滤。固体用冰水(10mL，2×)进行洗涤，脱液(deliquored)并干燥以提供XV。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.83(bs,1H),2.93–2.77(m,1H),2.77–2.58(m,1H),1.86–1.57(m,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.69。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.56,144.08,142.92,121.82,119.15,36.28,31.87,14.15。
实施例3c：自(1S,2S)-2-碘-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(3f)和1-(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(3i)制备(3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-1,3b,4,4a-四氢-5H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5-酮(XV)，以及其中的起始原料和/或中间体的制备
Figure GDA0002762366000001651
(1S,2S)-2-碘-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(3f)的合成
Figure GDA0002762366000001652
起始原料碘代酸3e是3e和环丙烷羧酸(去碘代3e)的混合物，通过NMR确定3e与去碘代3e的摩尔比为2:1。将3e(1.0g)、N,O-二甲基羟胺-HCl(0.46g)和羰基二咪唑(1.72g)在THF的混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用CH2Cl2萃取并浓缩以提供未纯化的3f(1.8g)。将未纯化的3f通过柱色谱纯化以提供3f，其为Weinreb酰胺3f和去碘代3f的混合物(通过HPLC确定为约80:20)。
1-(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑(3i)的合成
Figure GDA0002762366000001661
向NaH(60％，0.31g，1.1当量)在DMF(7.5mL)中的悬液中在约3-7℃下经约15分钟滴加3g(1.0g)在DMF(7.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌约1小时，并在室温下于约25分钟内滴加PMBCl(1.2g，1.05当量)在DMF(4.2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水(17mL)中，用乙醚(3×17mL)萃取。合并醚层，用水(2×17mL)和盐水(17mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩以提供未纯化的3h。将未纯化的3h吸附在硅胶(4.3g)中，并通过硅胶色谱纯化(采用己烷中的5-25％EtOAc洗脱)以提供3h(1.5g)。
在低于约5℃下向碘代吡唑3h(1.0g)在THF(8mL)中的溶液中经约10分钟滴加i-PrMgCl(乙醚中2M，1.8mL，1.1当量)。将所得溶液在约0℃下搅拌约70分钟，并在低于约6℃下加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(970mg，1.81当量)。将反应混合物升温至室温，通过加入饱和NH4Cl(20mL)将其淬灭，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl(10mL)洗涤并浓缩成未纯化的油，将其与前一批次的未纯化的油(使用1.1g的3h制备)合并，在硅胶(6g)上吸收，并通过硅胶色谱纯化(用5-40％EtOAc/己烷洗脱)。获得硼酸酯3i。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.60(s,1H),7.23-7.19(m,2H),6.90-6.85(m,2H),5.25(s,2H),3.81(m,3H),1.29(s,12H)。
(1R,2S)-N-甲氧基-2-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲 基环丙烷-1-甲酰胺(3j)的合成
Figure GDA0002762366000001671
将未纯化的碘化物3f(1.0g)、硼酸酯3i(约2.2g)、CsF(4.5当量)，Pd(OAc)2(0.1当量)和PPh3(0.5当量)在DMF(58mL)中的混合物通过鼓泡N2进行脱气，并在约87℃下加热约15小时。用水稀释反应混合物，用MTBE萃取，浓缩并将未纯化的产物通过柱色谱纯化以提供3j。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.18-7.14(m,3H),6.86-6.82(m,2H),5.24-5.08(m,2H),3.77(s,3H),3.63(s,3H),3.05(s,3H),2.37-2.32(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.32-1.21(m,2H)。
(3bS,4aR)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1,3b,4,4a-四氢-5H-环丙烯并[3, 4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5-酮(3k)的合成
Figure GDA0002762366000001672
将化合物3j(1.0g)用新制备的LDA(3.3当量，然后0.7当量)在约-67℃下处理约2.5小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(12.5mL)淬灭，用MTBE(63mL)稀释。有机层用盐水洗涤、浓缩并通过柱色谱纯化以提供3k。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36-7.33(m,2H),6.86-6.83(m,2H),5.28(s,2H),3.78(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.60-2.53(1H),1.70-1.61(m,2H)。
Figure GDA0002762366000001673
(3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-1,3b,4,4a-四氢-5H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2- c]吡唑-5-酮(XV)的合成
将3k(1.0g)和TFA(5mL)的混合物在约75℃加热约3小时并浓缩。将残留物溶于DCM(50mL)中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，浓缩，并通过柱色谱纯化以提供XV。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ2.86-2.80(m,1H),2.68-2.63(m,1H),1.77-1.65(m,2H)。
实施例3d：用奎宁拆分2-(2,2,2-三氟乙酰基)二环[3.1.0]己-3-酮(3l)
Figure GDA0002762366000001681
向烧瓶中装入3l(1.0g)、丙酮(2.5ml)和奎宁(1.7g，0.65当量)。将混合物在约15-25℃下搅拌约18小时，通过过滤分离固体并用丙酮洗涤以提供奎宁盐3n。
实施例4a：自(3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-1,3b,4,4a-四氢-5H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5-酮(XV)制备2-((3bS,4aR)-5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(XIV)
Figure GDA0002762366000001682
将乙腈(5体积)加至含有XV(1.0g)的反应器中。在约0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(0.80g，1.25当量)。在约0℃下在约1小时内加入溴乙酸乙酯(0.91g，1.1当量)。将反应在约5℃下搅拌约30分钟，并升温至约10℃。搅拌反应直至通过HPLC确定完全，升温至约20℃，用MTBE(2体积)和饱和NaCl(6体积)萃取。除去水层，浓缩有机相并用EtOH(3体积)稀释。通过在约20℃下加入H2O(7.8体积)使反应结晶。将混合物在约2小时内冷却至约5℃，并在约5℃下保持约0.5小时。将混合物在约5℃过滤，用冷水(4体积)洗涤。将产物在约40℃真空下干燥以提供XIV。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.97(s,2H),4.31–4.17(m,2H),2.77(dddd,J＝6.4,5.2,2.9,2.3Hz,1H),2.65–2.55(m,1H),1.74–1.64(m,2H),1.34–1.19(m,5H),0.94–0.84(m,1H。
实施例4b：自(1R,5S)-二环[3.1.0]己-2-酮(4a)制备2-((3bS,4aR)-5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(XIV)
Figure GDA0002762366000001691
(1R,5R)-2,2-二甲氧基二环[3.1.0]己-3-醇(4b-02)的合成
Figure GDA0002762366000001692
将氢氧化钾(KOH)(2.2g，3.50当量)和无水甲醇(13mL)加至反应器中，并将反应混合物加温至约55℃并搅拌直至KOH固体完全溶解。将混合物调节至约0-6℃，缓慢加入化合物4a(1.0g)，同时将内部温度保持在NMT 6℃。将反应混合物在约0-6℃下搅拌约45分钟。在约2小时内加入二乙酰氧基碘苯(PhI(OAc)2，5.0g，1.5当量)，同时将内部温度保持在NMT 6℃。将反应混合物在约0-6℃下搅拌NLT 1小时。向反应混合物中加入水(10g)和庚烷(10ml)，并将两相在约19-25℃下搅拌NLT 30分钟。分离水层并用庚烷(10ml)洗涤。合并的有机层用甲醇(MeOH，10mL)和水(5g)的水溶液萃取两次。将合并的水层在真空下浓缩。将水层用DCM(15mL和5mL)萃取两次。将合并的有机层浓缩并在真空下干燥。获得未纯化化合物4b-02。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ3.98(d,1H),3.45(s,3H),3.25(s,3H),2.40(s,1H),2.21(m,1H),1.78(d,1H),1.48(m,1H),1.38(m,1H),0.83(q,1H),0.58(m,1H)。13C NMR(150MHz,CDCl3):δ110.91,72.19,51.18,49.02,34.08,21.66,14.75,8.37。
(1R,5R)-2,2-二甲氧基二环[3.1.0]己-3-酮(4c-02)的合成
Figure GDA0002762366000001701
将草酰氯(0.96g，1.20当量)和二氯甲烷(10mL)加入反应器中，并将混合物冷却至约-78℃。在约30分钟内加入二甲基亚砜(DMSO，1.2g，2.4当量)，同时维持内部温度低于约-60℃。在搅拌约5分钟后，在约30分钟内加入化合物4b-02(1.0g)在二氯甲烷(6mL)中的溶液，同时保持内部温度低于约-60℃，并将反应混合物在约-60℃下搅拌约20分钟。在约-60℃下在约40分钟内加入三乙胺(TEA，3.1g，4.8当量)，并将反应混合物加温至约10-20℃。加入水(15g)，在约10-20℃下搅拌两相约30分钟。相分离后，将水层用二氯甲烷(10mL)回萃。浓缩合并的有机层直至未观察到馏出物。向残留物中加入MTBE(1mL)，过滤并蒸发以提供未纯化化合物4c-02。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ3.45(s,3H),3.27(s,3H),2.79(ddd,1H),2.30(d,1H),1.73(td,1H),1.63(m,1H),0.96(m,1H),0.25(td,1H)。13C NMR(150MHz,CDCl3):δ207.75,102.13,50.93,50.50,38.87,19.15,9.30,8.56。
(Z)-1-((1S,5R)-4,4-二甲氧基-3-氧代二环[3.1.0]己-2-亚基)-2,2,2-三氟乙- 1-醇锂(3d-02)的合成
Figure GDA0002762366000001711
向反应器中装入化合物4c-02(1.0g)、三氟乙酸乙酯(CF3COOEt，0.91g，1.0当量)和四氢呋喃(THF，0.5mL)，并将反应混合物冷却至约-10至0℃。在约40分钟内加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS，7.0ml，1.10当量)的1M溶液，同时保持内部温度低于约0℃。将反应混合物在约-10℃至0℃下搅拌约2小时直至反应完成。此后，将反应混合物加温至约20℃，随后加入叔丁基甲基醚(MTBE，10mL)和水(10g)。搅拌约30分钟后，分离有机层，将水层用MTBE(6mL)和THF(4mL)的混合物回萃两次。浓缩合并的有机层直至未观察到馏出物。在约20℃下向未纯化的固体中加入THF(3mL)和庚烷(15mL)，将反应混合物冷却至约0℃并搅拌约1小时。过滤所得浆液，湿饼用庚烷(7g)洗涤，并在约40℃真空干燥以提供化合物3d-02。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ3.31(s,3H),3.27(s,3H)2.01(m,1H),1.42(td,1H),0.96(m,1H),0.08(q,1H).(600MHz,CDCl3with THF)δ3.44(s,3H),3.24(s,3H),2.26(m,1H),1.48(m,1H),1.04(q,1H),0.25(m,1H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6):193.20,120.78,118.86,105.53,104.04,50.66,49.86,17.34,16.20,13.78。
2-((3bS,4aR)-5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊 二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(XIV)的合成
Figure GDA0002762366000001712
将化合物3d-02(1.0g)，肼基乙酸乙酯盐酸盐(EHA·HCl，0.60g，1.0当量)和无水乙醇(EtOH，15mL)加至反应器中，并将反应混合物冷却至约0-5℃。加入硫酸(H2SO4，0.19g，0.50当量)同时保持内部温度低于约5℃。加入原甲酸三乙酯(0.86g，1.50当量)，并在约0-5℃下搅拌反应混合物约15小时。将反应混合物加温至约20-25℃，并在约15分钟内加入水(30g)。将内容物冷却至约0-5℃并搅拌约1小时。过滤浆液，用水(5g)洗涤湿饼，并在约45℃真空下干燥以提供XIV。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ4.97(s,1H),4.23(qd,2H),2.77(quint,1H),2.60(quint,1H),1.69(m,2H),1.28(t,3H)。13C NMR(150MHz,CDCl3):δ187.14,165.98,143.35,143.12,121.37,119.59,62.34,51.83,35.35,31.72,14.00,13.73。
实施例4c：2-(5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(XVII)的动力学拆分以形成2-((3bS,4aR)-5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(XIV)
Figure GDA0002762366000001721
合并化合物XVII(1.0g)、(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxaborolidine)(0.0.05g，0.05当量)，和四氢呋喃(11.9g)并冷却至约0-5℃。向该混合物中加入硼烷二甲基硫化物复合物(0.14g，0.55当量)在四氢呋喃(0.67g)中的溶液，并在约0-5℃下搅拌混合物直至反应被认为完全。在约0至5℃下在约1小时内向混合物中加入甲醇(1mL)，并将混合物调节至约15至25℃。在真空下浓缩混合物并与四氢呋喃(2.7g)合并。将混合物与4-二甲基氨基吡啶(0.18，0.44当量))和琥珀酸酐(0.30g，0.87当量)合并并在约15-25℃下搅拌直至反应被认为完全。将混合物与叔丁基甲基醚(5.2g)合并，用1M HCl水溶液(6.7g)洗涤，用5wt％碳酸钾水溶液(各6.7g)洗涤两次，并用5wt％氯化钠水溶液(6.7g)洗涤。在减压下将有机物浓缩成油，将其溶解在二氯甲烷(0.1g)中，并通过快速柱色谱(2.0g硅胶，乙酸乙酯:己烷为20:80至80:20的梯度)进行纯化。将合并的级分在真空下浓缩以提供XIV。
实施例4d：制备(1R,5S)-二环[3.1.0]己-2-酮(4a)
Figure GDA0002762366000001731
将4-甲苯磺酰氧基环已酮(50mg)、(8α,9S)-6′-甲氧基辛可宁-9-胺三盐酸盐(16mg)、三氟乙酸(28μL)、乙酸锂(49mg)、水(3.4μL)和2-甲基四氢呋喃(0.75mL)在小瓶中合并。将混合物在约20℃下搅拌直至反应完全。通过真空蒸馏分离4a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.05(m,5H),1.74(m,1H),1.18(m,1H),0.91(m,1H)。
实施例5：自(1R,5R)-2,2-二甲氧基二环[3.1.0]己-3-醇(4b-02)合成2-((3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-4,4a-二氢螺[环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫戊环]-1(3bH)-基)乙酸乙酯(5h)
Figure GDA0002762366000001741
(1R,5R)-螺[双环[3.1.0]己烷-2,2’-[1,3]二硫戊环]-3-醇(5d)的合成
Figure GDA0002762366000001742
将缩酮醇4b-02(1.0g)、乙二硫醇(0.91g)、MeCN(7.5ml)和BiCL3(0.30g)的混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，浓缩滤液，将残留物通过快速硅胶柱进一步纯化获得两种异构体。主要产物：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.82(ddt,J＝6.1,1.3,0.6Hz,1H),3.41–3.32(m,2H),3.31–3.23(m,1H),3.14–3.06(m,1H),2.71(s,1H),2.33(dddd,J＝14.0,6.2,4.8,1.4Hz,1H),2.00(d,J＝13.9Hz,1H),1.79–1.72(m,1H),1.54–1.46(m,1H),1.04(dt,J＝5.1,3.9Hz,1H),0.63–0.54(m,1H)。次要产物：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.83(q,J＝9.1Hz,1H),3.43–3.34(m,2H),3.33–3.25(m,2H),2.35(d,J＝11.2Hz,1H),2.18(ddd,J＝12.7,6.7,0.4Hz,1H),1.84(ddd,J＝8.1,6.3,3.7Hz,1H),1.60–1.51(m,1H),1.43–1.35(m,1H),0.65(tdt,J＝8.1,5.9,0.8Hz,1H),0.57(dddd,J＝5.9,4.2,3.7,0.6Hz,1H)。
(1R,5R)-螺[双环[3.1.0]己烷-2,2’-[1,3]二硫戊环]-3-酮(5e)的合成
Figure GDA0002762366000001743
向干燥烧瓶中依次加入二硫戊环醇(dithiolane alcohol)5d(1.0g)、CH2Cl2(25ml)、无水DMSO(8.5ml)和三乙胺(3.5ml)，将所得混合物在室温下老化约21小时。将反应混合物转移至分液漏斗中，用CH2Cl2(30ml)稀释，用1M HCl(25ml)和水(25ml)洗涤。将CH2Cl2层浓缩成固体，并通过快速硅胶柱色谱进一步纯化，用EtOAc/正庚烷(0-20％)梯度洗脱以获得5e。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.57(dddd,J＝10.5,5.6,4.3,0.5Hz,1H),3.49–3.41(m,1H),3.39–3.28(m,2H),3.10(ddd,J＝18.3,5.6,2.2Hz,1H),2.29(d,J＝18.3Hz,1H),1.89(ddd,J＝8.0,7.0,3.9Hz,1H),1.63(tdd,J＝7.3,5.6,4.1Hz,1H),1.05(tdd,J＝8.0,6.3,2.2Hz,1H),0.21(dt,J＝6.4,4.0Hz,1H)。
(Z)-2,2,2-三氟-1-((1R,5S)-3-氧代螺[双环[3.1.0]己烷-2,2’-[1,3]二硫戊 环]-4-亚基)乙-1-醇锂(5f)的合成
Figure GDA0002762366000001751
在N2下向具有二硫戊环酮5e(1.0g)的烧瓶中加入无水THF(8.8ml)，并将混合物冷却至约-78℃，随后在约5分钟内加入LiHMDS(THF中1M，7.4ml)。将所得混合物在约-78℃下搅拌约0.5小时，并加入三氟乙酸乙酯(0.88ml)。将所得混合物在约-78℃下搅拌约10分钟，在约0℃下搅拌约1小时，并在室温下搅拌过夜。减压除去THF，将残留物在正庚烷(约18ml)中结晶。过滤分离固体产物，用正庚烷(4.1ml)冲洗滤饼，并在约50℃真空下干燥以提供5f。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ6.98(s,0H),5.20(s,0H),3.60–3.50(m,2H),3.46–3.36(m,2H),2.28–2.20(m,1H),1.80(ddd,J＝8.3,7.2,4.1Hz,1H),1.39(s,1H),1.03(ddd,J＝8.3,6.7,4.8Hz,1H),0.17(ddd,J＝4.7,4.2,3.6Hz,1H)。
(3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-1,3b,4,4a-四氢螺[环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2- c]吡唑-5,2’-[1,3]二硫戊环](5g)的合成
Figure GDA0002762366000001761
向含有二硫戊环锂盐5f(1.0g)的烧瓶中加入水(10ml)、水合肼(0.88ml)和乙酸(10ml)。将反应混合物在约35℃加热约2小时，在约55℃加热约2小时。减压除去水，将残留物用乙酸(20ml)稀释，在约55℃加热约0.5小时，并在室温下保持过夜。将反应混合物在约65℃下进一步加热约20小时，冷却并浓缩，通过旋转蒸发除去挥发性成分。在约0℃下将残余物用水(50ml)磨碎，分离固体残余物，并进一步用冰冷水(2×10ml)洗涤。进一步干燥固体以提供未纯化的5g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.65–3.46(m,4H),2.60(dddd,J＝8.3,5.6,4.2,0.7Hz,1H),2.47–2.38(m,1H),1.33(dddd,J＝8.2,7.4,5.7,0.7Hz,1H),0.66(dddd,J＝5.7,4.3,3.6,0.7Hz,1H)。
自(3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-1,3b,4,4a-四氢螺[环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1, 2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫戊环](5g)合成2-((3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-4,4a-二氢螺[环 丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫戊环]-1(3bH)-基)乙酸乙酯(5h)
Figure GDA0002762366000001762
向反应器中装入二硫戊环吡唑5g(1.0g)和THF(15ml)。将内容物调整至约0至-5℃，然后加入溴乙酸乙酯(0.44ml，1.1当量)。通过注射泵在约-2.5至0℃下经约10分钟向所得混合物中加入NaHMDS(2M，2.0ml，1.1当量)，并将混合物保持约3小时，加入第二份溴乙酸乙酯(0.050ml，0.12当量)，并将混合物老化约1小时。将反应混合物用过量水(2ml)淬灭以形成5h。
自(Z)-2,2,2-三氟-1-((1R,5S)-3-氧代螺[二环[3.1.0]己烷-2,2'-[1,3]二硫戊 环]-4-亚基)乙-1-醇锂(5f)合成2-((3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-4,4a-二氢螺[环丙烯并[3, 4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫戊环]-1(3bH)-基)乙酸乙酯(5h)
Figure GDA0002762366000001771
向100ml烧瓶中装入乙醇(5ml)。将内容物冷却至约0℃，在约10分钟内加入乙酰氯(1.1g，4.0当量)。将混合物在约0℃下搅拌约20分钟，在室温下搅拌约20分钟。向新制备的HCl乙醇溶液中加入EHA·HCl(0.68g，1.2当量)和二硫戊环锂盐5f(1.0g)。将反应混合物在约40℃加热约22小时。减压除去乙醇，将残留物在乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)之间分配。丢弃水层，将有机层依次用NaHCO3水溶液(5％，5ml)和盐水(5％，5ml)洗涤，在EtOAc层中获得5h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.14–4.97(m,2H),4.14(qd,J＝7.1,1.0Hz,2H),3.67–3.35(m,4H),2.69(ddd,J＝8.2,5.6,4.2Hz,1H),2.44(ddd,J＝7.2,5.5,3.5Hz,1H),1.37–1.29(m,1H),1.21–1.14(m,3H),0.44(ddd,J＝5.3,4.2,3.6Hz,1H)。
自(1R,5R)-螺[二环[3.1.0]己烷-2,2'-[1,3]二硫戊环]-3-酮(5e)合成2-((3bS, 4aR)-3-(三氟甲基)-4,4a-二氢螺[环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二 硫戊环]-1(3bH)-基)乙酸乙酯(5h)
Figure GDA0002762366000001772
将5e(756mg)装入容器中，并溶于2-甲基四氢呋喃(7.6mL)中。向该溶液中加入三氟乙酸乙酯(0.57g)，并将所得溶液冷却至约0℃。在约60分钟内加入六甲基二硅氮烷锂(THF中的1.0M溶液，4.5g)，并搅拌反应直至完全。加入硫酸(2.0g)在水(5.6mL)中的溶液，然后将反应升温至约20℃并搅拌约20分钟。分离各层，将水层用2-甲基四氢呋喃(5.3mL)萃取两次。将合并的有机层浓缩至约0.4mL，并加入N,N-二异丙基胺(0.5g)。通过加入庚烷(11ml)使产物结晶。过滤浆液并用庚烷洗涤滤饼，然后彻底脱液并干燥以提供5f-01。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.84(m,2H),3.58(d,J＝8.7Hz,2H),3.47–3.27(m,4H),2.20(s,1H),1.81–1.68(m,1H),1.24(dd,J＝6.5,0.6Hz,12H),0.99(q,J＝6.5Hz,1H),0.13(s,1H)。
在约0℃下将乙酰氯(1.02g)加入含乙醇(5.0mL)的经冷却反应容器中，然后升温至约20℃并搅拌约30分钟。在单独的容器中，将5f-01(1.00g)、肼基乙酸乙酯盐酸盐(0.48g)和氯化锂(0.39g)合并，并将乙酰氯/乙醇溶液加入该混合物中，然后加入原甲酸三乙酯(1.16g)。将混合物加热至约45℃并搅拌直至反应完全。然后将反应浓缩至2倍体积，加入二氯甲烷(5.0mL)，然后加入水(5.0mL)。分离各层，将有机层用5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用10wt％氯化钠水溶液洗涤以提供5h在二氯甲烷中的溶液，将该溶液带入后续步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.27–4.79(m,2H),4.14(qd,J＝7.1,1.1Hz,2H),3.70–3.42(m,4H),2.68(dtd,J＝8.0,6.4,5.9,4.4Hz,1H),2.44(ddd,J＝7.2,5.5,3.6Hz,1H),1.32(ddd,J＝8.2,7.2,5.4Hz,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),0.44(dt,J＝5.4,3.9Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.14,148.36,133.80(q,J＝38.3Hz),128.77(m),121.54(q,J＝268.4Hz),65.33,61.79,51.14,41.30,40.98,40.49,23.57,15.52,14.33；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.31。
自(1R,5S)-二环[3.1.0]己-2-酮(4a)合成(1R,5R)-螺[二环[3.1.0]己烷-2,2'- [1,3]二硫戊环]-3-酮(5e)
Figure GDA0002762366000001781
Figure GDA0002762366000001791
在约20℃下将亚硝酸叔丁酯(1.31g)加入到含有4a(1.00g，1.0当量)和四氢呋喃(5.0mL)的容器中。在不少于30分钟内加入叔丁醇钾(6.1g，四氢呋喃中1.7M)。然后搅拌混合物直至反应完全。用柠檬酸水溶液(2.00g在10.00g水中)淬灭反应，并用二氯甲烷(10.0ml，3×)萃取。部分浓缩该溶液，通过加入庚烷(6.0mL)分离产物。过滤浆液，用庚烷(2.0mL)洗涤滤饼，然后彻底脱液以提供4d。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),2.73(d,J＝18.5Hz,1H),2.63(ddd,J＝18.6,5.3,2.0Hz,1H),2.17–2.01(m,2H),1.34(dddd,J＝9.2,7.1,4.9,2.0Hz,1H),0.77(td,J＝4.6,3.4Hz,1H)。
在约20℃下将1,2-乙二硫醇(0.41g)加入含有4d(0.50g，4.0mmol)在冰乙酸(2.5mL)中的溶液的容器中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.15g)，搅拌混合物直至反应完全。通过加入水(2mL)分离产物。过滤浆液，用水洗涤滤饼，然后彻底脱液以提供5i。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),3.63–3.51(m,2H),3.51–3.42(m,1H),3.39–3.31(m,1H),2.83(d,J＝17.4Hz,1H),2.59–2.52(m,1H),1.87(ddd,J＝8.0,6.2,3.7Hz,1H),1.65(dddd,J＝7.7,6.2,5.2,3.9Hz,1H),0.93(tdd,J＝7.6,5.5,1.7Hz,1H),0.02(dt,J＝5.5,3.8Hz,1H)。
向装有5i(0.50g，2.5mmol)在甲乙酮(2.5mL)和水(2.5mL)中的悬浮液的容器中加入对甲苯磺酸(0.90g)。将混合物在约85℃下搅拌直至反应完全。通过冷却至约20℃，加入水(2.50mL)，冷却至约0℃自反应混合物中分离出产物。过滤浆液，用水洗涤滤饼，然后完全脱液以提供5e。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.55–3.37(m,3H),3.28–3.13(m,1H),3.03(ddd,J＝18.5,5.6,2.2Hz,1H),2.20(d,J＝18.5Hz,1H),1.84(ddd,J＝8.0,7.0,3.8Hz,1H),1.66(tdd,J＝7.2,5.6,4.1Hz,1H),1.03(tdd,J＝7.9,5.9,2.1Hz,1H),0.06(dt,J＝6.0,4.0Hz,1H)。
实施例6：自2-((3bS,4aR)-5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(XIV)制备2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(VII)
Figure GDA0002762366000001801
自2-((3bS,4aR)-5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环 戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(XIV)合成2-((3bS,4aR)-3-(三氟甲基)-4,4a-二氢 螺[环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫戊环]-1(3bH)-基)乙酸乙酯 (5h)
Figure GDA0002762366000001802
向含有XIV(1.0g)的反应器中加入二氯甲烷(27g)，并冷却至约10℃，向其中加入1,2-乙二硫醇(0.18g，1.2当量)。在约25分钟内向其中加入三氟化硼乙酸复合物(3.3g，2.5当量)，并将反应混合物在约20℃下搅拌直至完全。在约10℃下在约1小时内加入氯化钙二水合物(0.80g，0.78当量)在0.10N盐酸(16g)中的溶液，并将混合物在约20℃下搅拌约90分钟。将有机层依次用水(8g)和碳酸氢钠溶液(5wt/wt％)洗涤。浓缩有机层以提供5h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.27–4.79(m,2H),4.14(qd,J＝7.1,1.1Hz,2H),3.70–3.42(m,4H),2.68(dtd,J＝8.0,6.4,5.9,4.4Hz,1H),2.44(ddd,J＝7.2,5.5,3.6Hz,1H),1.32(ddd,J＝8.2,7.2,5.4Hz,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),0.44(dt,J＝5.4,3.9Hz,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.14,148.36,133.80(q,J＝38.3Hz),128.77(m),121.54(q,J＝268.4Hz),65.33,61.79,51.14,41.30,40.98,40.49,23.57,15.52,14.33.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.31。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环 戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯的合成
Figure GDA0002762366000001811
将二氯甲烷(26g)加至含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，2.4g，3.1当量)并冷却至约-10℃的反应器中。向其中加入70％的氢氟酸/吡啶复合物(1.3g，17当量)，然后加入5h(1.0g)在二氯甲烷(3g)中的溶液。在约0℃下搅拌反应直至完全。加入氢氧化钾(3.7g，25当量)和亚硫酸钾(1.9g，4当量)在水中(24g)的溶液，保持内部温度约5℃，并在约20℃下搅拌约30分钟。分离各层并用水(9.6g)中的盐酸(1.1g，4当量)洗涤有机层。将有机层浓缩以提供VII-A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.31–5.04(m,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.78–2.57(m,2H),1.47(dddd,J＝8.5,7.1,5.5,1.4Hz,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(tdt,J＝5.3,4.0,1.8Hz,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.79,143.15(t,J＝29.4Hz),134.65(q,J＝39.0Hz),132.99,121.05(q,J＝268.4Hz),120.52(t,J＝243.3Hz),62.09,52.49,27.95(dd,J＝34.7,29.0Hz),23.82(d,J＝2.6Hz),14.25,12.14(t,J＝3.1Hz)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.47,-79.68(dd,J＝253.5,13.2Hz),-103.09(dd,J＝253.3,9.8Hz)。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环 戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(VII)的合成
Figure GDA0002762366000001812
Figure GDA0002762366000001821
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向反应器中装入VII-A(1.0g)在二氯甲烷(18g)中的溶液，并冷却至约5℃。向其中加入乙醇(1.5g)，然后加入氢氧化钾(45wt/wt％，0.74g，2.0当量)。将反应混合物在约20℃下搅拌直至完全。加入水(3.7g)，并将反应混合物搅拌约30分钟。移除有机层并将反应冷却至约10℃。加入二氯甲烷(18g)，随后加入2N盐酸(3.3g，2.2当量)。将反应升温至约20℃并搅拌10分钟。分离各层，将水相用二氯甲烷(18g)洗涤。将有机层合并并在旋转蒸发器上浓缩以提供VII。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),5.14–4.81(m,2H),2.82–2.56(m,2H),1.46(dddd,J＝8.5,7.1,5.5,1.4Hz,1H),1.08–1.00(m,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.16,143.05(t,J＝29.4Hz),134.40(q,J＝38.9Hz),132.80,121.11(q,J＝268.4Hz),120.55(t,J＝243.3Hz),52.54,27.97(dd,J＝34.7,29.0Hz),23.81(d,J＝2.5Hz),12.13(t,J＝3.1Hz)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.39(d,J＝1.4Hz),-79.83(dd,J＝253.2,13.1Hz),-102.97(dd,J＝253.2,9.8Hz)。
实施例7：4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(V-02)及其甲磺酰化衍生物的制备
4-氯-7-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(V-A)的合成
Figure GDA0002762366000001822
向反应器中加入四氢呋喃(THF，275kg)和二异丙胺(DIPA，30kg)，并将混合物冷却至约-35℃。缓慢加入正丁基锂(己烷中2.5mol/L，74kg)，保持反应温度低于-30℃。将混合物在-35℃下搅拌直至反应完全。加入1-溴-4-氯-2-氟苯(52kg)，保持反应温度低于30℃，并将混合物在-35℃下搅拌直至反应完成。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF，36kg)，保持反应温度低于-30℃，并将混合物在约-35℃下搅拌直至反应完成。加入盐酸(HCl，水中18质量％，147kg)，保持反应温度低于-5℃。将反应升温至约0℃，加入水(312kg)，用甲基叔丁基醚(MTBE，770kg)萃取反应。将有机物加温至约20℃并用盐水(NaCl，水中23.5质量％，1404kg)洗涤。将混合物蒸馏至约3-4体积，加入庚烷(354kg)。将产物通过蒸馏分离至3-4体积。过滤浆液，用庚烷(141kg)洗涤并干燥以提供6a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H)。
在20℃将6a(98.5kg)加至含有乙酸酐(105kg)和乙酸(621kg)的反应器中。将混合物加热至约45℃并加入盐酸羟胺(31.5kg)。将反应加热至约75℃并搅拌直至反应完全。在约45℃下通过加水(788kg)自反应混合物中分离出产物。将混合物冷却至约25℃，然后过滤浆液。用水(197kg)洗涤滤饼。干燥滤饼以提供6b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H)。
向反应器中装入6b(84kg)、异丙醇(318kg)和水(285kg)。装入水合肼(水中20wt％，178kg)，并将混合物加热至约80℃直至反应完全。通过将反应冷却至约25℃来分离产物。过滤浆液，用异丙醇(127kg)和水(168kg)的混合物洗涤滤饼。将湿固体重新装入反应器，并加入水(838g)。将混合物在约25℃下搅拌，然后过滤并用水(168g，2体积)洗涤。干燥滤饼以提供6c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),5.31(s,2H)。
将6c(75kg)装入含有N,N-二甲基甲酰胺(75kg)的反应器中。在约25℃下向反应器中加入磷酸钾(99.8kg)，并搅拌混合物。在约25℃下加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(74.3kg)，搅拌混合物直至反应完全。加入水(375kg)，在约20℃下搅拌混合物。过滤浆液，用水(150kg)洗涤。在约20℃将N,N-二甲基甲酰胺(424kg)和该湿固体加入反应器中。在约45℃下搅拌混合物。在约45℃下向混合物中滴加5％盐酸(450kg)。将混合物冷却至约25℃。过滤浆液并用水(375g)洗涤。在约20℃将水(375kg)和经过滤的固体加入反应器中。将混合物在约20℃下搅拌约1小时。过滤浆液并用水(375kg)洗涤。干燥滤饼以提供V-A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),5.70(s,2H),5.32(q,J＝8.6Hz,2H)。
4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)- 1H-吲唑-3-胺(V-02)的合成
Figure GDA0002762366000001841
将含有四氢呋喃(27g)和V-A(1.0g)的反应器冷却至约0℃。加入氯三甲基硅烷(7.6g，2.3当量)，随后缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(5.7g，THF中1M，2.1当量)。将混合物在约0℃下搅拌直至双三甲基硅烷保护完成。将该溶液用水中的氯化铵(10wt％，52g)洗涤，加入甲苯(44g)，通过硅藻土过滤该两相混合物。分离有机相和水相，将水相用甲苯(44g)洗涤。合并有机物，用盐水(58g)洗涤，并共沸蒸馏。将溶液冷却至约0℃，加入异丙基氯化镁氯化锂复合物(2.7g，THF中1.3M，1.2当量)，并在约0℃下搅拌反应直至锂卤素交换完成。加入异丙氧基硼酸频哪醇酯(6.8g，1.2当量)，并在约0℃下搅拌反应直至硼化反应完成。在约0℃下，用盐酸水溶液(52g，1M)淬灭反应，加入乙腈(16g)，搅拌混合物直至三甲基硅烷脱保护完成。将溶液用乙酸乙酯(45g)萃取，将有机物用盐水(2×58g)洗涤两次。将溶液浓缩至低体积(26g)，加入二甲基甲酰胺(47g)，再次浓缩溶液(51g)。通过加水(50g)使产物结晶。过滤浆液，用庚烷(14g)洗涤滤饼。将固体干燥以提供V-02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),5.58(s,2H),5.46(q,J＝9.1Hz,2H),1.32(s,12H)。
4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)- 1H-吲唑-3-胺(V-02)的合成
Figure GDA0002762366000001851
向反应器中状入V-A(30kg)、双(频哪醇合)二硼(27.9kg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.9kg，1.5mol％)、N,N-二甲基甲酰胺(56kg，2相对体积)和甲苯(157kg，6相对体积)。将混合物加热至约105℃直至反应完全。将混合物冷却至约25℃，通过硅藻土过滤(15kg，0.5相对重量)并用乙酸乙酯(270kg，10相对体积)向前冲洗。加入PSA-17钯清除剂(3kg，10wt％)，并将混合物在约45℃下搅拌。过滤混合物，用乙酸乙酯(54kg，2相对体积)洗涤滤饼。将混合物用氯化锂(180kg，6相对体积)洗涤两次，用盐水(NaCl，水中23.5质量％，180kg，6相对体积)洗涤一次。然后将混合物在真空下浓缩至约5-6相对体积，加热至约45℃，然后冷却至约25℃。加入庚烷(102kg，5相对体积)，并将混合物浓缩至约4-5相对体积。通过加入庚烷(41kg，2相对体积)分离产物并冷却混合物至约0℃。过滤浆液，用庚烷(41kg，2相对体积)洗涤。用乙酸乙酯(27kg，1相对体积)和庚烷(82kg，4相对体积)将湿固体重装入反应器，加热至约65℃，然后冷却至约5℃。过滤浆液，用庚烷(41kg，2相对体积)洗涤。将滤饼干燥以提供V-02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),5.58(s,2H),5.46(q,J＝9.1Hz,2H),1.32(s,12h)。
N-(4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(V-04)的合成
Figure GDA0002762366000001861
向100mL反应器中加入V-02(5.00g)、2-甲基四氢呋喃(50mL)和三乙胺(11.1mL)。将混合物冷却至约10℃，并向混合物中加入甲磺酰氯(2.58mL，33.3mmol)。将混合物在约10℃下搅拌直至反应完全。将混合物浓缩至干，将残留物通过柱色谱纯化以提供V-04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),5.95(q,J＝8.8Hz,2H),3.66(s,6H),1.37(s,12H)。
N-(4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(V-03)的合成
Figure GDA0002762366000001862
向100mL反应器中加入V-02(5.00g)、2-甲基四氢呋喃(50mL)和三乙胺(11.1mL，79.6mmol)。将混合物冷却至约10℃，并向混合物中加入甲磺酰氯(2.58mL)。将混合物在约10℃下搅拌直至反应完全。向混合物中加入2-甲基四氢呋喃(21.5g)和氢氧化钠(0.43g)，并在约25℃下搅拌混合物直至反应完全。向所得溶液中加入2-甲基四氢呋喃(21.5g)、水(25g)和乙酸以实现低于7的pH。然后除去较低的水层，用盐水(5wt％，7.8g)洗涤有机层。然后将有机层浓缩至干，将残留物通过柱色谱纯化以提供V-03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.80(q,J＝8.9Hz,2H),3.22(s,3H),1.36(s,12H)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺 (V-06)的合成
Figure GDA0002762366000001871
向反应器中加入V-A(3g)、2-甲基四氢呋喃(25.8g)和三乙胺(7.6mL)。将混合物冷却至约10℃，加入甲磺酰氯(1.8mL)，搅拌混合物直至反应完全。将反应混合物用氯化钠水溶液(30mL)洗涤，将有机层蒸发至干。将残留物通过柱色谱纯化以提供V-06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),5.79(q,J＝8.5Hz,2H),3.62(s,6H)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(V-05)的合成
Figure GDA0002762366000001872
向反应器中加入V-02(3g)、2-甲基四氢呋喃(30mL)和三乙胺(7.6mL)。将混合物冷却至约10℃，加入甲磺酰氯(1.8mL)，搅拌混合物直至反应完全。用氯化钠水溶液(30mL)洗涤反应混合物，并将有机部分浓缩至干。
向所得混合物(2.7g)中加入2-甲基四氢呋喃(15mL)和氢氧化钠(水中1M，15mL)。将混合物在约20℃下搅拌直至反应完全。除去水层，用乙酸(水中0.7M，10mL)和氯化钠(水中5wt％，10mL)洗涤有机物。然后将有机层浓缩至干，将残留物通过柱色谱纯化以提供V-05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.71(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.64(q,J＝8.7Hz,3H),3.19(2,3H)。
N-(4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(V-04)的合成
Figure GDA0002762366000001881
向反应器中装入V-06(148mg)、双(频哪醇合)二硼(93mg)、乙酸钾(90mg)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(4.3mg，1.5mol％)。加入N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和甲苯(0.6mL)，并将反应加热至约105℃直至完成。V-04形成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),5.95(q,J＝8.8Hz,2H),3.66(s,6H),1.37(s,12H)。
N-(4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(V-03)的合成
Figure GDA0002762366000001882
向反应器中装入V-05(124mg)、双(频哪醇合)二硼(93mg)、乙酸钾(90mg)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(4.3mg，1.5mol％)。加入N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和甲苯(0.6mL，6相对体积)，并将反应加热至约105℃直至完成。V-03形成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.80(q,J＝8.9Hz,2H),3.22(s,3H),1.36(s,12H)。
II.式I化合物的合成
Figure GDA0002762366000001891
实施例8：N-((S)-1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(IV)的制备
自(S)-1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5- 二氟苯基)乙-1-胺(VI)合成N-((S)-1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基) 吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a, 5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(IV)，方法1
Figure GDA0002762366000001901
将正丙基膦酸酐(T3P，3.1g，1.5当量)缓慢加入到含有胺VI(1.5g)、酸VII(1.0g，1.1当量)，三乙胺(Et3N，0.5g，1.5当量)和乙腈(MeCN，8.0g)的反应器中。将混合物在约20℃下搅拌直至反应完全。用DMF(0.63g)和水(15g)自反应混合物中结晶产物。过滤浆液，用乙腈和水的混合物(2×2.5g)洗涤滤饼。将滤饼干燥以提供IV。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(tt,J＝9.4,2.4Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),5.52(td),J＝8.8,5.3Hz,1H),4.93–4.73(m,2H),3.22(s,3H),3.11–2.90(m,2H),2.66–2.52(m,2H),1.69(s,6H),1.45–1.36(m,1H),1.02–0.93(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.42,163.62,163.49,161.17,161.04,158.19,142.92,142.20,142.10,142.01,141.63,140.23,134.11,133.73,132.14,128.66,122.23,120.49,119.56,112.49,112.25,104.75,102.25,88.62,84.20,57.44,53.85,53.03,35.21,23.41,22.46,22.40,11.79。
自(S)-1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5- 二氟苯基)乙-1-胺(VI)合成N-((S)-1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基) 吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a, 5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(IV)，方法2
Figure GDA0002762366000001911
将N-甲基吗啉(NMM，0.51g，2.3当量)加至含有胺VI(1.0g)、酸VII(1.0g)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt·H2O，0.17g，0.5当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDCI·HCl，0.52g，1.25当量)和乙腈(MeCN，7.8g)的容器中。将混合物在约20℃下搅拌直至反应完全。用DMF(2.8g)和水(10g)自反应混合物中结晶产物。过滤浆液，用乙腈和水的混合物洗涤滤饼。将滤饼干燥以提供IV。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(tt,J＝9.4,2.4Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),5.52(td),J＝8.8,5.3Hz,1H),4.93–4.73(m,2H),3.22(s,3H),3.11–2.90(m,2H),2.66–2.52(m,2H),1.69(s,6H),1.45–1.36(m,1H),1.02–0.93(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.42,163.62,163.49,161.17,161.04,158.19,142.92,142.20,142.10,142.01,141.63,140.23,134.11,133.73,132.14,128.66,122.23,120.49,119.56,112.49,112.25,104.75,102.25,88.62,84.20,57.44,53.85,53.03,35.21,23.41,22.46,22.40,11.79。
实施例9：N-((S)-1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(III)的制备
化合物III-03的合成
Figure GDA0002762366000001921
向反应器中加入IV(1.0g)、碳酸氢钾(0.43g，1.3当量)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(28mg，2.5mol％)、V-02(0.67g)、乙酸丁酯(7.3g)和水(2.1g)。将反应器惰性化，将混合物在约85℃(75-90℃)下搅拌直至反应完全。将混合物冷却至约40℃并通过硅藻土(0.52g)。用乙酸丁酯(1.8g)冲洗硅藻土饼。合并滤液和冲洗液，用溶于水(5.2g)中的N-乙酰基-L-半胱氨酸(0.31g)和在水中的氢氧化钠(5wt％，5.4g)的混合物洗涤该溶液两次。将有机物用水中的氯化钠(5wt％，11g)洗涤两次。将溶液共沸蒸馏到1-丙醇(3.3g)中。在约50℃下向丙醇溶液中加入甲磺酸(0.31g，2.25当量)，并使用二丁醚(5.1g)使产物结晶。将浆液冷却至约10℃，过滤，用正丙醇在二丁醚中的5:1混合物(1.6g)洗涤滤饼。将固体干燥以提供III-03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝8.3Hz,2H),7.84–7.69(m,4H),7.11(d,J＝7.7Hz,2H),7.07–6.95(m,3H),6.82(d,J＝7.7Hz,2H),6.54–6.40(m,4H),4.90(d,J＝16.4Hz,2H),4.76–4.60(m,4H),4.15(dq,J＝16.6,8.4Hz,2H),3.75(dt,J＝16.3,8.7Hz,2H),3.25(s,7H),2.99–2.86(m,4H),2.63–2.50(m,3H),2.41(s,14H),1.73(d,J＝2.1Hz,13H),0.93(dd,J＝6.1,3.9Hz,2H)。
N-((S)-1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基- 3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基) 乙酰胺(III)的合成
Figure GDA0002762366000001931
在约20℃下将氢氧化钠水溶液(0.2M；2.2当量；将9.2g)加入含有MeTHF(8.3g)中的III-03(1.0g)的反应器中。将两相混合物搅拌约15分钟，并除去水层。将有机层用2.0wt％的氯化钠水溶液(9.8g)洗涤四次并蒸馏。将含III的溶液直接用于下文的方法II。将样品浓缩至干以用于分析。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(m,1H),7.39(br,1H),7.18(m,1H),6.90(m,1H),6.65(m 1H),4.10(m,2H),3.72(m,4H),2.78(m 2H),2.56(br,4H),1.31(s,9H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ176.88,158.95,141,06,129.55,112.79,109.56,106.83,66.66,65.73,57.45,54.12,39.53,27.63。
实施例10：N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(II)的制备
Figure GDA0002762366000001932
在约10℃下将甲磺酰氯(0.32g，2.5当量)加至含有III(1.0g)、三乙胺(0.69g，6.0当量)和MeTHF(11g)的反应器中。将混合物在约10℃下搅拌直至反应完成。用水(6.4g)洗涤反应混合物约15分钟，并升温至约20℃。分离各层，用10wt％氯化钠水溶液(6.9g)洗涤有机层约15分钟。分离分层，将有机层直接用于下一步。将等分试样浓缩至干用于分析。1H NMR(400MHz,δ6-DMSO；阻转异构体的9:1混合物):δ9.20(d,J＝7.9Hz 1H),8.99*(d,J＝8.6Hz,1H),7.96*(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.80*(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.41*(d,J＝7.8Hz,1H),7.31*(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(tt,J＝9.4,2.1Hz,1H),6.92*(s,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.48(m,2H),4.92*(s,1H),4.88(d,J＝16.4Hz,1H),4.79*(d,J＝16.8Hz,1H),4.73*(d,J＝16.4Hz,1H),4.71*(m,1H),4.69(m,1H),4.62*(s,1H),4.60(m,1H),4.38*(dq,J＝16.4,8.2Hz,1H),4.12(dq,J＝16.7,8.4Hz,1H),3.68*(s,3H),3.66*(s,3H),3.63(s,3H),3.58(s,3H),3.26(s,3H),3.12*(dd,J＝13.8,10.5Hz,1H),3.05(dd,J＝13.5,5.8Hz,1H),2.97(dd,J＝13.5,8.5Hz,1H),2.78*(dd,J＝13.7,3.9Hz,1H),2.59(m,1H),2.53(m,1H),1.75(s),1.75(s,6H),1.39(m,1H),0.98(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6,阻转异构体的9:1混合物):δ164.5,163.6*,162.1(dd,J＝246.3,13.4Hz),162.0*(dd,J＝246.1,13.3Hz),158.7,158.4*,142.7(t,J＝29.3Hz),142.3,142.0*,141.8(t,J＝9.4Hz),140.6*,139.9,139.7*,139.3,135.8*,135.0,133.8(q,J＝39.0Hz),132.2*,132.1(m),131.6,129.6,129.4*,126.7,125.3,125.2*,124.1*,123.4,122.8*,122.7(q,J＝280.9Hz),120.7(q,J＝268.3Hz),119.9(t,J＝243.7Hz),119.8,119.5*,119.0*,118.9,112.0,102.2(t,J＝225.7Hz),101.8*,88.4,84.5,57.3,52.93,52.86,52.7,52.5*,50.7(q,J＝33.8Hz),50.3*,42.6*,42.4,42.3*,42.2,39.51,39.5,38.9*,35.1,27.5(dd,J＝35.0,28.6Hz),23.1,22.4,22.3,11.5。(*产生于次要阻转异构体的信号)。
实施例11：N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(I)的制备
(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢- 1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6- (3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3- 基)(甲基磺酰基)酰胺钠(I-02)的合成
Figure GDA0002762366000001951
在约35℃下将氢氧化钠(1M，2.9g，3.0当量)加至含有II(1.0g)和2-甲基四氢呋喃(8.4g)的反应器中。搅拌混合物直至反应被认为完全。将反应混合物调节至约20-40℃，并除去底层。用水(2.9g)洗涤有机层约15分钟，除去底层。将有机溶剂换成乙醇，并将溶液浓缩至约5体积，并将温度调节至约35℃。缓慢加入正庚烷(3.4g)，并将混合物老化约12小时。过滤收集固体，用乙醇/正庚烷(1:1)洗涤滤饼。将所得湿饼在真空下干燥以提供I-02。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.93*(d,J＝8.5Hz),7.80–7.72*(m),7.71(s,2H),6.99(tt,J＝9.5,2.4Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.90*(d,J＝6.3Hz),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.57–6.51*(m),6.48–6.40(m,2H),4.90(d,J＝16.5Hz,1H),4.77(d,J＝16.4Hz,1H),4.70(td,J＝8.3,5.2Hz,1H),4.63*(d,J＝16.5Hz),4.22(dq,J＝16.7,8.4Hz,1H),3.90–3.75(m,1H),3.26(s,3H),2.92(td,J＝13.8,8.5Hz,2H),2.83*(s),2.80(s,3H),2.64–2.51(m,2H),1.74(d,J＝2.2Hz,6H),1.44–1.34(m,1H),0.94(dq,J＝6.0,3.7Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.39,163.43,163.39,163.25,160.94,160.91,160.81,158.93,158.22,152.64,151.94,142.92,142.72,142.63,142.43,142.34,142.19,142.10,142.00,141.43,141.14,139.55,139.36,133.95,133.56,133.17,132.12,131.93,131.68,129.66,129.56,128.17,127.91,126.86,126.76,125.02,122.35,122.21,122.08,122.05,119.93,119.88,119.38,118.88,118.18,117.54,117.21,117.04,112.18,112.02,111.95,111.84,111.78,102.28,102.03,101.81,88.14,88.00,84.69,84.65,57.33,53.22,52.96,52.76,52.44,40.15,39.94,39.73,39.52,39.31,39.10,38.97,38.89,38.65,35.10,35.08,27.86,27.56,27.52,27.23,23.19,22.42,22.41,22.30,22.28,11.63。*产生于次要阻转异构体的信号。报告了阻转异构体的混合物的13C NMR数据。
自(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四 氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙 基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲 唑-3-基)(甲基磺酰基)酰胺钠(I-02)合成N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2,2, 2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2- (3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙 烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(I)
Figure GDA0002762366000001961
在约20℃下将化合物I-02(1.0g)和冰乙酸(2.1g)合并并搅拌直至溶解。在约1小时内将所得溶液转移至含水(15g)的反应器中。将所得浆液进一步搅拌约1小时并过滤。用水(2×5g)洗涤湿饼，脱液，并在约60℃真空下干燥以提供I。1H NMR(400MHz,δ6-DMSO；5:1的阻转异构体混合物)δ10.11*(s),10.00(s,1H),9.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.92*(d,J＝8.4Hz),7.90*(d,J＝7.6Hz),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.23*(d,J＝8.0Hz),7.19*(d,J＝8.0Hz),7.02(tt,J＝9.4,2.4Hz,1H),6.94*(m),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.54*(m),6.48(m,2H),4.92(d,J＝16.4Hz,1H),4.77*(d,J＝16.4Hz),4.71(d,J＝16.4Hz,1H),4.68*(m),4.51(dq,J＝16.4,8.3Hz,1H),4.19*(dq,J＝16.4,8.2Hz),3.96(dq,J＝16.8,8.4Hz,1H),3.27(s,3H),3.24*(s),3.17(s,3H),3.11*(dd,J＝13.0,3.4Hz),3.02(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),2.95(dd,J＝13.8,8.6Hz,1H),2.92*(m),2.60(m,1H),2.55(m,1H),1.74(s,6H),1.40(m,1H),0.96(m,1H)；13C NMR(100MHz,δ6-DMSO；阻转异构体的5:1混合物)δ164.5,163.4*,162.1(dd,J＝246.0,13.4Hz),162.0*(dd,J＝246.1,13.4Hz),158.8,158.1*,142.7(t,J＝29.3Hz),142.3,142.1*(m),141.9(t,J＝9.5Hz),141.7*,140.2*,140.0*,139.8*,139.5,139.3,139.2,133.8(q,J＝38.7Hz),132.0(m),131.7*,131.1,130.3*,130.0,126.8,126.4,126.2*,123.0*(m),122.9(q,J＝281.7Hz),122.7*,122.1,120.7(q,J＝268.3Hz),119.9(t,J＝243.4Hz),119.0,118.7*,117.5*,117.4,112.0(m),102.1(t,J＝25.6Hz),101.9*(m),88.5*,88.4,84.5,57.3,52.8,52.7,52.4*,50.2(q,J＝33.3Hz),50.0(m),41.4*,41.2,39.8,38.7,35.1,27.5(dd,J＝35.1,29.0Hz),23.2,22.4,22.3,22.2*,11.6。*产生于次要阻转异构体的信号。
或者，在20℃下将乙酸(1.5g)、乙醇(12g)和水(0.3g)的预混合溶液与化合物I-02合并并搅拌直至溶解。在约30分钟内将所得溶液转移至含有水(100g)的反应器中。将所得浆液进一步搅拌约1小时，并过滤。用水(2×25g)洗涤湿饼，脱液，并在约60℃真空下干燥以提供I。
自N-((S)-1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲 基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)- 5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1- 基)乙酰胺(III)合成N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲 唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙 基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二 烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(I)
Figure GDA0002762366000001981
向反应器中装入III(1.0g)，然后装入环戊基甲基醚(2.0mL)。将内容物调节至约80℃。在单独的反应器中，将甲磺酸酐(0.3g，1.5当量)溶解于环戊基甲基醚(6mL)中。将溶液通过注射泵在5小时内加入第一反应器。加入后，将反应混合物老化16小时。用水(10mL)淬灭反应混合物。有机相的UPLC分析显示纯度为94.8％的I。
自N-((S)-1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2- (3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙 烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(IV)合成N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲磺酰 胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基) 吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a, 5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(I)
Figure GDA0002762366000001982
向40mL小瓶中加入IV(1.00g)、碳酸氢钾(420mg)、氯化钯(II)(4.9mg，2.0mol)、环己基二苯基膦(13.4mg，3.6mol)、V-03(849mg)、2-甲基四氢呋喃(8.0mL)和水(2.0mL)。将小瓶惰性化，并在约68℃(65-73℃)下搅拌混合物直至反应完全。将混合物冷却至约40℃并除去水层。将有机层用乙酸水溶液(5％w/v，5.1g)洗涤。然后将有机物浓缩至干，将残留物通过柱色谱纯化以提供I。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,0.2H),10.00(s,1H),9.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.92(d,J＝8.6Hz,0H),7.90(d,J＝7.9Hz,0.1H),7.85–7.71(m,2H),7.52-7.50(m,0.1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(q,J＝9.6Hz,0.4H),7.11–6.97(m,1H),6.94-6.89(m,0.2H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.55(d,J＝7.4Hz,0.4H),6.52–6.43(m,2H),4.92(d,J＝16.4Hz,1H),4.81-4.66(m,1.5H),4.64-4.45(m,2.4H),4.28-4.13(m,0.2H),4.08-3.92(m,1.6H),3.32(s,0.7H),3.30-3.22(m,4.4H),3.17(s,3H),3.08-2.89(m,2.2H),2.69–2.53(m,2.2H),2.12(s,0.2H),1.99(s,1H),1.91(s,0.3H),1.80–1.70(m,6H),1.48-1.36(m,1.2H),1.23–1.12(m,1.3H),0.96(s,1.2H)。
自N-((S)-1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2- (3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙 烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(IV)合成N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲磺酰 胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基) 吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a, 5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(I)
Figure GDA0002762366000002001
向40mL小瓶中加入IV(1.00g)、碳酸氢钾(420mg)、氯化钯(II)(4.9mg，2.0mol)、环己基二苯基膦(13.4mg，3.6mol％)、V-04(923mg)、2-甲基四氢呋喃(8.0mL)和水(2.0mL)。将小瓶惰性化，并在约68℃(65-73℃)下搅拌混合物直至反应完全。将混合物冷却至约40℃并除去水层。在40℃下将有机物与氢氧化钠水溶液(5％w/w，6.3g)搅拌直至反应完全。用乙酸水溶液(5％w/v，5.1g)洗涤有机物。然后将有机物浓缩至干，将残留物通过柱色谱纯化以提供I。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,0.2H),10.00(s,1H),9.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.92(d,J＝8.6Hz,0H),7.90(d,J＝7.9Hz,0.1H),7.85–7.71(m,2H),7.52-7.50(m,0.1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(q,J＝9.6Hz,0.4H),7.11–6.97(m,1H),6.94-6.89(m,0.2H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.55(d,J＝7.4Hz,0.4H),6.52–6.43(m,2H),4.92(d,J＝16.4Hz,1H),4.81-4.66(m,1.5H),4.64-4.45(m,2.4H),4.28-4.13(m,0.2H),4.08-3.92(m,1.6H),3.32(s,0.7H),3.30-3.22(m,4.4H),3.17(s,3H),3.08-2.89(m,2.2H),2.69–2.53(m,2.2H),2.12(s,0.2H),1.99(s,1H),1.91(s,0.3H),1.80–1.70(m,6H),1.48-1.36(m,1.2H),1.23–1.12(m,1.3H),0.96(s,1.2H)。
所有参考文献(包括出版物、专利和专利文件)均通过引用并入本文，如同单独通过引用并入。本公开提到了各种实施方式和技术。然而应当理解，在保持在本公开的精神和范围内的同时，可以进行许多变化和修改。

Claims (48)

1.一种用于制备式VI化合物或其盐的方法：
Figure FDA0004145089230000011
所述方法包括使式VIII化合物：
Figure FDA0004145089230000012
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
式IX化合物：
Figure FDA0004145089230000013
或其共晶、溶剂合物或组合，
碱，
溶剂，和
催化剂，
以提供所述式VI化合物或其盐。
2.权利要求1所述的方法，其中所述式VIII化合物是式VIII-02化合物：
Figure FDA0004145089230000021
或其共晶、溶剂合物或组合，其中HX是手性或非手性酸。
3.权利要求2所述的方法，其中HX是手性酸。
4.权利要求2所述的方法，其中HX选自L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-(–)-苹果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R,3S)-(+)-樟脑酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、苄氧羰基-L-脯氨酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(–)-焦谷氨酸、(–)-N-乙酰基-L-亮氨酸、(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸、N-Boc-D-亮氨酸、N-(+)-BOC-苯丙氨酸、(–)-奎宁酸、(+)-N-乙酰基-L-苯丙氨酸、(+)-N-BOC-异亮氨酸、L-(–)-乙酰谷氨酸、(–)-乙酰扁桃酸、(R)-(–)-柠苹酸、(–)-樟脑酸和(R)-扁桃酸。
5.权利要求2所述的方法，其中HX是(R)-扁桃酸。
6.权利要求2所述的方法，其中HX是N-Boc-D-亮氨酸或(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸。
7.权利要求2所述的方法，其中HX是非手性酸。
8.权利要求2所述的方法，其中HX选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和磷酸。
9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述催化剂是钯催化剂。
10.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述催化剂是铜催化剂。
11.权利要求9所述的方法，其中所述钯催化剂选自[(π-烯丙基)PdCl]2、Pd(acac)2、(SIPr)PdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(CH3CN)2和Pd2(dba)3，其任选地与叔膦结合，所述叔膦选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁。
12.权利要求11所述的方法，其中所述钯催化剂是PdCl2(PPh3)2。
13.权利要求10所述的方法，其中所述铜催化剂选自碘化铜(I)、溴化铜(I)和氯化铜(I)。
14.权利要求1-8中任一项所述所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、二异丙胺、乙基二异丙胺、吡咯烷、1,4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环-4.3.0]壬-5-烯、吡啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、哌啶、磷酸钾和四丁基氟化铵。
15.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
16.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水及其组合。
17.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述溶剂为2-甲基四氢呋喃。
18.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述方法在0℃至120℃的温度范围内进行。
19.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述方法在50℃至80℃的温度范围内进行。
20.一种用于制备式IV化合物或其盐的方法：
Figure FDA0004145089230000031
所述方法包括使式VI化合物：
Figure FDA0004145089230000041
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，与以下结合
式VII化合物：
Figure FDA0004145089230000042
或其共晶、溶剂合物、盐或组合，
碱，
溶剂，
任选地，偶联剂，
和任选地，活化剂，
以提供所述式IV化合物或其盐。
21.权利要求20所述的方法、其中所述偶联剂选自正丙基膦酸酐、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、硼酸、原硅酸四甲酯、三甲氧基硅烷、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、二苯基次膦酰氯、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐。
22.权利要求20所述的方法，其中所述偶联剂是正丙基膦酸环酐。
23.权利要求20所述的方法，其中所述活化剂选自草酰氯、亚硫酰氯、新戊酰氯、氰尿酰氯、甲磺酰氯和二苯基次膦酰氯。
24.权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、三丁胺、乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶和N-甲基咪唑。
25.权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
26.权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙腈、丁腈及其组合。
27.权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述溶剂为乙腈。
28.权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述方法在-20℃至120℃的温度范围内进行。
29.权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述方法在0℃至40℃的温度范围内进行。
30.权利要求20-23中任一项所述的方法，其进一步包括偶联添加剂。
31.权利要求30所述的方法，其中所述偶联添加剂选自4-(二甲基氨基)吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺、氰基羟基亚氨基乙酸乙酯、1-羟基苯并三唑、N-甲基咪唑和1-羟基-7-氮杂苯并三唑。
32.一种用于制备式I化合物或其盐的方法：
Figure FDA0004145089230000061
所述方法包括：
(a)在炔基化条件下使式VIII化合物：
Figure FDA0004145089230000062
或其共晶、溶剂合物、盐或组合与式IX化合物：
Figure FDA0004145089230000063
或其共晶、溶剂合物或组合结合，以提供所述式VI化合物：
Figure FDA0004145089230000064
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(b)在酰胺偶联条件下使所述式VI化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与式VII化合物：
Figure FDA0004145089230000065
Figure FDA0004145089230000071
或其共晶、溶剂合物、盐或组合结合，以提供式IV化合物：
Figure FDA0004145089230000072
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；
(c)在钯催化的交叉偶联条件下使所述式IV化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合与式V化合物或其共晶、溶剂合物、盐或组合结合：
Figure FDA0004145089230000073
其中R1为B(OH)2、B(OCH(Me)CH2C(Me)2O)、B((1,2-二-O)C6H4)、B(OCH2C(Me)2CH2O)、BF3K、B(O2CCH2N(Me)CH2CO2)或B(OC(Me)2C(Me)2O)，以提供式III化合物：
Figure FDA0004145089230000074
或其共晶、溶剂合物、盐或组合；和
(d)在甲磺酰化条件下使所述式III化合物或其共晶、溶剂合物、盐或其组合与甲磺酰化试剂结合，以提供所述式I化合物或其盐。
33.权利要求32所述的方法，其进一步包括：
(a)通过使所述式I化合物与钠源和溶剂结合，形成所述式I化合物的钠盐以提供式I-02化合物：
Figure FDA0004145089230000081
(b)用酸和溶剂中和所述式I-02化合物，以提供所述式I化合物。
34.权利要求33所述的方法，其中所述钠源选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、六甲基二硅氮烷钠、和金属钠和选自甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇和仲丁醇的醇。
35.权利要求33所述的方法，其中所述钠源是氢氧化钠。
36.权利要求33-35中任一项所述的方法，其中用于所述盐形成步骤的溶剂选自乙醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇、仲丁醇及其组合。
37.权利要求33-35中任一项所述的方法，其中用于所述盐形成步骤的溶剂为乙醇和正庚烷。
38.权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述盐形成步骤在-20℃至100℃的温度范围内进行。
39.权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述盐形成步骤在0℃至50℃的温度范围内进行。
40.权利要求33-35中任一项所述的方法，其中用于所述中和步骤的酸选自乙酸、草酸、硫酸、盐酸、磷酸、氯乙酸、柠檬酸、硝酸、甲酸、乳酸、抗坏血酸、苯甲酸和丙酸。
41.权利要求33-35中任一项所述的方法，其中用于所述中和步骤的酸是乙酸。
42.权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述中和步骤在-20℃至100℃的温度范围内进行。
43.权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述中和步骤在0℃至50℃的温度范围内进行。
44.权利要求33-35中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的溶剂是水和乙醇。
45.一种式VI化合物：
Figure FDA0004145089230000091
46.式VIII-02的化合物：
Figure FDA0004145089230000092
其中HX选自氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、L-(+)-酒石酸、L-天门冬酸、L-谷氨酸、L-(–)-苹果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R,3S)-(+)-樟脑酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、苄氧羰基-L-脯氨酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(–)-焦谷氨酸、(–)-N-乙酰基-L-亮氨酸、(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸、N-Boc-D-亮氨酸、N-(+)-BOC-苯丙氨酸、(–)-奎宁酸、(+)-N-乙酰基-L-苯丙氨酸、(+)-N-BOC-异亮氨酸、L-(–)-乙酰谷氨酸、(–)-乙酰扁桃酸、(R)-(–)-柠苹酸、(–)-樟脑酸和(R)-扁桃酸。
47.权利要求46所述的化合物，其中HX是N-Boc-D-亮氨酸或(–)-N-乙酰基-D-亮氨酸。
48.权利要求46所述的化合物，其中HX是(R)-扁桃酸。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
KR102587510B1 (ko) 2018-02-15 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리딘 유도체 및 hiv 감염을 치료하기 위한 그의 용도
WO2019161280A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
CA3216031A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
EP3849982A1 (en) 2018-09-14 2021-07-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020058844A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AR116798A1 (es) 2018-10-24 2021-06-16 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
US20210395262A1 (en) 2018-10-24 2021-12-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20210393633A1 (en) 2018-10-25 2021-12-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20210403465A1 (en) 2018-10-29 2021-12-30 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Quinazolinyl-indazole derivatives and their use as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3876942A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20210395248A1 (en) 2018-11-05 2021-12-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
UY38559A (es) 2019-02-01 2020-07-31 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
US20220409619A1 (en) 2019-10-01 2022-12-29 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2021064571A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited N-substituted-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl derivatives as inhibitors of the human immunodeficiency virus replication
TW202128648A (zh) 2019-10-04 2021-08-01 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
WO2021070054A1 (en) 2019-10-08 2021-04-15 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20220106165A (ko) 2019-11-26 2022-07-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 예방을 위한 캡시드 억제제
US20230106880A1 (en) 2020-03-06 2023-04-06 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20230355626A1 (en) 2020-03-06 2023-11-09 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
BR112022020933A2 (pt) 2020-04-15 2022-12-06 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
EP4172157A1 (en) 2020-06-25 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
TW202337439A (zh) 2021-12-03 2023-10-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016033243A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017198A (en) 1910-07-13 1912-02-13 Elmore W Bender Electric motor-vehicle.
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
CZ304734B6 (cs) 2000-07-21 2014-09-10 Gilead Sciences, Inc. Způsob přípravy 9-[2-(fosfonomethoxy)propyl]adeninu a 9-[2-(fosfonomethoxy)ethyl]adeninu
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20040186151A1 (en) 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
NZ542342A (en) 2003-04-25 2009-05-31 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
AU2005222056A1 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Novel compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US20080318999A1 (en) 2005-08-05 2008-12-25 Methvin Isaac Tricyclic Benzimidazoles and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Modulators
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
US7626039B2 (en) 2005-12-14 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, ayrlpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIa inhibitors
CN101466676B (zh) 2006-04-12 2012-07-18 默沙东公司 吡啶基酰胺类t-型钙通道拮抗剂
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8193225B2 (en) 2006-10-13 2012-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Isoxazole amides, derivatives and methods of chemical induction of neurogenesis
US8124811B2 (en) 2007-03-20 2012-02-28 Allylix, Inc. Fragrance and methods for production of 5-epi-β-vetivone, 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-2,6-dien-8-one, and 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-1,6-dien-8-one
CA2692145C (en) 2007-06-29 2015-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
EP2212291B1 (en) 2007-10-24 2014-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
WO2009054983A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
EP2265601B1 (en) 2008-03-13 2012-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
ES2438496T3 (es) 2008-08-01 2014-01-17 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
KR101787309B1 (ko) 2008-12-09 2017-10-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
WO2010097806A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Bigtec Private Limited Probes and primers for detection of chikungunya
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
HUE032626T2 (en) 2009-08-18 2017-10-30 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll receptor modulator substituted benzoazepines
CN105669552A (zh) 2009-08-18 2016-06-15 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
WO2011143772A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hiv replication
AU2011274323B2 (en) 2010-07-02 2015-08-06 Gilead Sciences, Inc. 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as HIV antiviral compounds
US9102614B2 (en) 2010-07-02 2015-08-11 Gilead Sciences, Inc. Naphth-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
CA2812787A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Robert Hershberg Methods for the treatment of allergic diseases
CN103458902B (zh) 2010-10-01 2017-11-07 帆德制药股份有限公司 Tlr激动剂和联合治疗的治疗应用
CN102464654B (zh) 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
HUE032036T2 (en) 2011-01-12 2017-08-28 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-type receptor modulator substituted benzodiazepines
US20140088085A1 (en) 2011-01-12 2014-03-27 Array Biopharma, Inc Substituted Benzoazepines As Toll-Like Receptor Modulators
JP5912169B2 (ja) 2011-03-23 2016-04-27 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． オピオイド受容体リガンド並びにそれらの使用方法及び製造方法
SI2694484T1 (sl) 2011-04-08 2018-10-30 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati pirimidina za zdravljenje virusnih okužb
AP2015008931A0 (en) 2011-04-21 2015-12-31 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
RS57023B1 (sr) 2011-05-18 2018-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati hinazolina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
CA2845553C (en) 2011-08-16 2019-05-28 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
TWI519515B (zh) 2011-12-21 2016-02-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
ES2716811T3 (es) 2012-02-08 2019-06-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas
CA2850881C (en) 2012-04-20 2021-02-16 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
GB201213087D0 (en) 2012-07-24 2012-09-05 Medical Res Council Inhibition of HIV-1 infection
DK2882721T3 (en) 2012-08-10 2019-03-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co ALKYLPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND ADDITIONAL DISEASES
WO2014028931A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
HUE037064T2 (hu) 2012-10-10 2018-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Pirrolo[3,2-d]-pirimidin származékok vírusos fertõzések és egyéb betegségek kezelésére
EP2925729B1 (en) 2012-11-16 2017-10-18 Janssen Sciences Ireland UC Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
US9216996B2 (en) 2012-12-21 2015-12-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted 2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepines and methods for treating viral infections
JP6320039B2 (ja) 2012-12-27 2018-05-09 日本たばこ産業株式会社 置換されたスピロピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての医薬用途
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
NZ631762A (en) 2013-01-09 2017-02-24 Gilead Sciences Inc 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
ES2642265T3 (es) 2013-01-09 2017-11-16 Gilead Sciences, Inc. Compuestos terapéuticos para el tratamiento de infecciones virales
WO2014110323A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Johnson Controls Technology Company Vehicle interior component having a wireless charging indicator
DK2958900T3 (da) 2013-02-21 2019-07-01 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co 2-aminopyrimidinderivater til behandling af virusinfektioner
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
GB201312991D0 (en) 2013-07-19 2013-09-04 Isis Innovation Process
US10035760B2 (en) 2013-10-24 2018-07-31 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US10202353B2 (en) 2014-02-28 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2015130966A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral agents
US9855230B2 (en) 2014-09-09 2018-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
MX2017008520A (es) 2014-12-24 2018-03-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirimidina fusionada para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
MD3097102T2 (ro) 2015-03-04 2018-02-28 Gilead Sciences Inc Compuşi de 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll
CN107995910A (zh) 2015-04-23 2018-05-04 Viiv保健英国第五有限公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
UY36648A (es) 2015-04-23 2016-11-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
EP3896064A1 (en) 2015-07-06 2021-10-20 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivatives as cancer osaka thyroid (cot) modulators for treating crohn's disease and ulcerative colitis
HUE063811T2 (hu) * 2016-08-19 2024-02-28 Gilead Sciences Inc HIV-vírus-fertõzés megelõzõ vagy terápiás kezelésére alkalmas terápiás vegyületek
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
PT3507276T (pt) 2016-09-02 2022-01-11 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do recetor de tipo toll
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TW201906834A (zh) 2017-05-02 2019-02-16 英商Viiv醫療保健英國(No.5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
KR102587510B1 (ko) 2018-02-15 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리딘 유도체 및 hiv 감염을 치료하기 위한 그의 용도
WO2019161280A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
CA3216031A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
KR20220106165A (ko) 2019-11-26 2022-07-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 예방을 위한 캡시드 억제제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016033243A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200120941A (ko) 2020-10-22
US20190300505A1 (en) 2019-10-03
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ES2956288T3 (es) 2023-12-18

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