TW202204320A - 用於製備有療效化合物之方法及中間物 - Google Patents

用於製備有療效化合物之方法及中間物 Download PDF

Info

Publication number
TW202204320A
TW202204320A TW110139864A TW110139864A TW202204320A TW 202204320 A TW202204320 A TW 202204320A TW 110139864 A TW110139864 A TW 110139864A TW 110139864 A TW110139864 A TW 110139864A TW 202204320 A TW202204320 A TW 202204320A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
compound
formula
group
solvate
Prior art date
Application number
TW110139864A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI823164B (zh
Inventor
凱文 麥柯瑪克 亞倫
艾曼達 琳 柏天
蓋狄納斯 布里吉斯
薩秦 達
伊恩 詹姆士 朵希
亞歷克斯 歌德柏格
拉斯 Ｖ 希曼
黃子林
納撒尼爾 湯瑪仕 卡杜斯
沙羅 卡瑞南尼
威勒德 雷
永春 吳
布萊恩 麥克 歐克夫
崔沃 詹姆士 瑞內
班哲明 詹姆士 羅伯特
兵 石
迪崔琦 Ｐ 史天胡貝
浚鉻 謝
安娜 米歇爾 瓦各納
新宏 王
史考特 艾倫 沃肯豪爾
玉儀 黃
弱非 張
Original Assignee
美商基利科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商基利科學股份有限公司 filed Critical 美商基利科學股份有限公司
Publication of TW202204320A publication Critical patent/TW202204320A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI823164B publication Critical patent/TWI823164B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/50—Mandelic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明係關於可用於製備式I 化合物：

Description

用於製備有療效化合物之方法及中間物
本發明係關於用於合成用於治療逆轉錄病毒科(Retroviridae )病毒感染(包括由HIV病毒引起之感染)之新穎化合物之方法及中間物。
本發明大體上係關於用於製備抗病毒化合物及其合成中間物之有機合成方法之領域。
正單股RNA病毒(包括逆轉錄病毒科)包括亞科正逆轉錄病毒亞科(Orthoretrovirinae )及α逆轉錄病毒(Alpharetrovirus )、β逆轉錄病毒(Betaretrovirus )、γ逆轉錄病毒(Gammaretrovirus )、δ逆轉錄病毒(Deltaretrovirus )、ε逆轉錄病毒(Epsilonretrovirus )、慢病毒(Lentivirus )及泡沫病毒(Spumavirus )屬之彼等，該等病毒引起諸多人類及動物疾病。在慢病毒中，人類中之HIV-1感染導致T輔助細胞之耗盡及免疫異常，產生免疫缺乏及易受伺機性感染。用高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)治療HIV-1感染已證實可有效減少病毒負荷量並顯著延遲疾病進展(Hammer, S.M.等人；JAMA 2008, 300:555-570)。然而，此等治療可導致出現對當前療法具抗性之HIV株(Taiwo, B.,International Journal of Infectious D is eases 2009, 13:552-559；Smith, R. J.等人，Science 2010, 327:697-701)。因此，迫切需要發現及合成抗新興耐藥性HIV變異體具活性之抗逆轉錄病毒藥物。
美國專利申請案第15/680,041號揭示可用於治療逆轉錄病毒科病毒感染(包括由HIV病毒引起之感染)之新穎化合物。該案中鑑別之一種特定化合物係式I 化合物：
Figure 02_image001
。I
當前需要可用於製備式I 化合物及其共晶體、溶劑合物、鹽及組合之改良之合成方法及中間物。亦需要用於製備中間化合物之改良之方法，該中間化合物可用於製備式I 化合物及其共晶體、溶劑合物、鹽及組合。改良之方法及中間物可減少與用於製備I 化合物及其共晶體、溶劑合物、鹽及組合之現行方法有關之成本、時間及/或廢物量。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式I 化合物：
Figure 02_image001
I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法。式I 化合物亦可稱為或鑑別為：N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷并[3,4]環戊烷并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
在一些實施例中，本文揭示一種製備式I 化合物：
Figure 02_image003
I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)將式VIII 化合物：
Figure 02_image007
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合與式IX 化合物：
Figure 02_image009
IX 或其共晶體、溶劑合物或組合於炔基化條件下組合，以提供式VI 化合物：
Figure 02_image011
VI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b)將該式VI 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合與式VII 化合物：
Figure 02_image013
VII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合於醯胺偶合條件下組合，以提供式IV 化合物：
Figure 02_image015
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (c)將該式IV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合與式V 化合物：
Figure 02_image017
V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合(其中R1 係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF4 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O))於鈀催化之交叉偶合條件下組合，以提供式III 化合物：
Figure 02_image019
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (d)將該式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合與甲磺酸化試劑於甲磺酸化條件下組合，以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，本文中提供用於形成式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合新穎中間物(例如，於下文中鑑別之式II 、III 、IV 、VI 及VIII 中間物)。
因此，在一個實施例中，提供式II 化合物：
Figure 02_image021
II 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在另一實施例中，提供式III 化合物：
Figure 02_image019
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在另一實施例中，提供式IV 化合物：
Figure 02_image015
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在另一實施例中，提供式VI 化合物：
Figure 02_image023
VI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在另一實施例中，提供式VIII 化合物：
Figure 02_image025
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
本文中揭示之合成途徑及中間物減少與製備式I 化合物及其共晶體、溶劑合物及鹽及組合有關之成本、時間及廢物量。另外，本文中揭示之合成方法以比先前合成方法更少的步驟(例如，省去胺基之胺基甲酸酯保護及脫去保護)提供式I 化合物，且阻轉異構體係在順序上比在先前合成方法中稍後引入。
本文中提供本發明之額外實施例(包括額外新穎合成中間物及用於製備此等中間物之方法)。
以下說明是在理解本發明被認為是所主張保護標的物的示例的情況下進行的，並且無意將隨附申請專利範圍限制於所述特定實施例。本發明通篇中所使用的標題是為了方便起見而提供且不應被解釋為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下闡述的實施例可以與在任何其他標題下闡述的實施例組合。除非另外定義，否則本文所使用的所有技術及科學術語具有此項領域中之一般技術者通常理解的相同的含義。
當本文使用商標時，意欲獨立地包括商標產品及商標產品之活性醫藥成分。
如本文及隨附申請專利範圍所使用，單數形式「一」及「一個」及「該」包括複數個指示物，除非文中另有明確指示。因此，例如，「該化合物」之提及包括複數之此等化合物及「該分析」之提及包括一個或多個分析之提及等。
「異構體」係具有相同分子式之不同化合物。異構體包括立體異構體、對映體及非鏡像異構體。
「立體異構體」係僅在原子空間排布上不同之異構體。
「對映體」係為彼此不重疊鏡像之一對立體異構體。一對對映體之1:1混合物係「外消旋」混合物。呈1:1以外之比率之對映體混合物係「部分消旋」混合物。
「非鏡像異構體」係具有至少兩個非對稱原子之立體異構體，但彼此不互為鏡像。
絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統規定。當化合物係純對映體時，可藉由R或S規定各掌性碳之立體化學。絕對構型未知的解析化合物可根據其在鈉D線之波長下旋轉平面偏極光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文描述之某些化合物含有一或多個非對稱中心及/或圍繞鍵軸之受阻旋轉且可因此產生對映體、非鏡像異構體及可定義絕對化學為(R)-或(S)-的其他立體異構形式。本發明意指包括所有此等可能的異構體，包括外消旋混合物、部分消旋混合物、非鏡像異構體混合物、光學上純形式及中間物混合物。光學上活性(R)-及(S)-異構體可使用掌性合成組元或掌性試劑製備，或使用習知技術解析。
除非另有明確指定，否則本發明包括本文詳述化合物之所有互變異構體，即使明確表示一種互變異構體(例如，兩種互變異構形式均被預期且在可存在一對兩種互變異構形式之情況下藉由呈現一種互變異構形式來描述)。例如，若提及含有醯胺之化合物(例如，藉由結構或化學名稱)，應明瞭，本發明包括對應醯亞胺酸互變異構體且如同醯胺單獨或與醯亞胺酸一起被明確列舉的方式來描述該化合物。當可存在多於兩種互變異構體時，本發明包括所有此等互變異構體，即使藉由化學名稱及/或結構描述僅單一互變異構形式。
本文描述之化合物可具有多個掌性中心及/或幾何異構中心(E-及Z-異構體)，且應明瞭，涵蓋所有此等光學、對映體、非鏡像異構及幾何異構體。在化合物以其掌性形式表示之情況下，應明瞭，實施例涵蓋(但不限於)特定非鏡像異構體上或對映體上富集形式。在掌性不指定但存在之情況下，應明瞭，實施例係關於特定非鏡像異構體上或對映體上富集形式；或此(等)化合物之外消旋或部分消旋混合物。如本文所使用，「部分消旋混合物」係呈1:1以外之比率之立體異構體混合物。
如本文所使用之術語「胺轉胺酶」及「ATA」係指具有將供體胺的胺基與受體分子的羰基交換的酶促能力的一種多肽。轉胺反應係在磷酸吡哆醛(PLP) (其作為輔因子)之存在下進行。在使用轉胺酶酵素之轉胺反應中，胺基供體之胺基係轉移至輔酵素以產生副產物酮，而吡哆醛-5'-磷酸轉化成磷酸吡哆胺。胺基自磷酸吡哆胺轉移至酮受質產生掌性胺並再生輔酵素。S-選擇性轉胺酶包括(但不限於) ATA-1、ATA-2、ATA-007、ATA-013、ATA-025、ATA-113、ATA-117、ATA-200、ATA-217、ATA-234、ATA-237、ATA-238、ATA-251、ATA-254、ATA-256、ATA-260、ATA-301、ATA-303、ATA-412、ATA-415、ATA-P1-B04、ATA-P1-F03、ATA-P1-G05、ATA-P2-A01、ATA-P2-A07、ATA-P2-B01及其混合物。
如本文所使用之術語「非對稱觸媒」係指促進非掌性中心或分子分別對映體選擇性及/或非鏡像選擇性轉變成掌性中心或分子之觸媒。例如，非對稱觸媒可產生對映體過量之產物。示例性非對稱觸媒包含過渡金屬及掌性配位基。掌性配位基之非限制性實例包括BINAP/SEGPHOS®、salens、雙噁唑啉、酒石酸鹽配位基、金雞納(cinchona)生物鹼，DuPhos磷雜環戊烷、BPE磷雜環戊烷、DSM亞磷醯胺化物、Solvias® Josiphos家族、膦-噁唑啉、Reetz和Trost配位基及ChiralQuest膦。
亦提供本文所述之化合物之醫藥上可接受之水合物、溶劑合物、共晶體、互變異構形式、多晶型物及前藥。
術語「水合物」係指藉由組合式I 化合物(或本文所揭示之任何式)及水所形成之錯合物。
術語「溶劑合物」係指藉由組合式I 化合物(或本文所揭示之任何其他式)及溶劑所形成之錯合物或含有併入於結晶結構中之一定量溶劑之結晶固體。如本文所使用，術語「溶劑合物」包括水合物。
術語「共晶體」係指藉由組合式I 化合物或本文揭示之任何式及一或多種共晶體生成物(亦即，分子、離子或原子)所形成之結晶材料。在某些實例中，與親體形式(亦即，自由分子、兩性離子等)或親體化合物之鹽相比，共晶體具有改良之性質。改良之形式可為增加之溶解度、增加之溶解、增加之生體可用率、增加之劑量反應、降低之吸濕性、正常非晶形化合物之結晶形式、難以成鹽或不可成鹽化合物之結晶形式、減少之多樣性、更理想之形態等。用於製備及表徵共晶體之方法為此項技術者知曉。
本文所給出之任何式或結構(包括式I或本文揭示之任何式)亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記化合物具有本文所給出之式描述之結構，只是一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)分別為2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl、125 I。本發明之各種同位素標記化合物例如彼等併入放射性同位素諸如3 H、13 C、14 C者。此等同位素標記化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或影像技術(諸如正子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT) (包括藥物或受質組織分佈分析))或放射性治療患者。
本發明亦包括式I (或本文揭示之任何其他式)化合物，其中與碳原子連接之1至「n」個氫係經氘置換，其中n係分子中之氫數量。此等化合物在對患者投與時顯示增加之代謝抗性且因此可用於增加任何式I 化合物之半衰期。參見，例如，Foster, 「Deuterium isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」，Trends Pharmacol.Sci. 5(12):524-527 (1984)。此等化合物係藉由此項技術中熟知之方式合成，例如藉由使用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始材料。
本發明之氘標記或取代之有療效化合物可具有改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質，其與分佈、代謝及排泄有關(ADME)。經較重同位素(諸如氘)之取代可提供源自更佳代謝安定性的一些治療優點，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量要求。18 F標記化合物可用於PET或SPECT研究。本發明之同位素標記化合物及其前藥大體上可藉由進行方案中或下文所述實例及製法中之程序藉由容易獲得之同位素標記試劑取代非標記試劑來製備。另外，經較重同位素(特定言之氘(即2 H或D))之取代可提供源自更佳代謝安定性的一些治療優點，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量要求或治療指數之提高。應明瞭，本內文中之氘視作式I (或本文揭示之任何式)化合物中之取代基。
此較重同位素(明確言之氘)之濃度可由同位素濃化因子所定義。在本發明化合物中，未明確指定為特定同位素的任何原子意欲表示該原子的任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置被明確指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，明確指定為氘(D)的任何原子意欲表示氘。
與數量連用的修飾語「約」包含所述值，且具有內文所決定的含義(例如，包括與測量特定量有關的誤差度)。
術語「掌性」係指具有與其鏡像配對物非重合之性質之分子，及術語「非掌性」係指與其鏡像配對物重合之分子。
「烷基」係直鏈或分支鏈飽和烴。例如，烷基可具有1至8個碳原子(亦即，(C1 -C8 )烷基)或1至6個碳原子(亦即，(C1 -C6 烷基)或1至4個碳原子(亦即，(C1 -C4 )烷基)。適宜烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me、-CH3 )、乙基(Et、-CH2 CH3 )、1-丙基(n- Pr、正丙基 、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i -Pr、異 丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n- Bu、正 丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i -Bu、異 丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s -Bu、第二 丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t -Bu、第三 丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正 戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 及辛基(-(CH2 )7 CH3 )。
「烯基」係具有至少一個碳-碳sp2 雙鍵之直鏈或分支鏈烴。例如，烯基可具有2至8個碳原子(亦即，C2 -C8 烯基)，或2至6個碳原子(亦即，C2 -C6 烯基)。適宜烯基之實例包括(但不限於)乙烯或乙烯基(-CH=CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )及5-己烯基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH=CH2 )。
「炔基」係具有至少一個碳-碳sp 三鍵之直鏈或分支鏈烴。例如，炔基可具有2至8個碳原子(亦即，C2 -C8 炔)或2至6個碳原子(亦即，C2 -C6 炔基)。適宜炔基之實例包括(但不限於)炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2 C≡CH)及類似物。
如本文所使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。
如本文所使用之術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子係各獨立地經鹵基取代基置換。例如，(C1 -C6 )鹵烷基係(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基之一或多個氫原子已經鹵基取代基置換。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1,三氟乙基及五氟乙基。
如本文所使用之術語「芳基」係指單一所有碳芳族環或多個縮合所有碳環體系，其中該等環中之至少一者係芳族。例如，在某些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至12個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多個縮合環體系(例如，包含2、3或4個環之環體系)，其中至少一個環係芳族及其中其他環可為芳族或不為芳族(亦即，碳環)。此等多個縮合環體系係視需要在多個縮合環體系之任何碳環部分上經一或多個(例如，1、2或3)個側氧基取代。多個縮合環體系之環當滿足化合價要求時可經由稠合、螺接及橋接鍵彼此連接。應明瞭，如上所定義之多個縮合環體系之連接點可位於環體系之任何位置，包括環之芳族或碳環部分。亦應明瞭，當提及特定原子範圍員芳基(例如，6至12員芳基)時，該原子範圍係針對芳基之總環原子。例如，6-員芳基將包括苯基及10-員芳基將包括萘基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基之非限制性實例包括(但不限於)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及類似物。
如本文所使用之術語「雜芳基」係指環中具有至少一個除碳以外之原子之單一芳族環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；「雜芳基」亦包括具有至少一個此芳族環之多個縮合環體系，該多個縮合環體系係另外描述於下文中。因此，「雜芳基」包括約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子之單一芳族環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，條件為該環係芳族。示例性雜芳基環體系包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多個縮合環體系(例如，包含2、3或4個環之環體系)，其中如上文定義之雜芳基係與選自雜芳基(以形成例如1,8-萘啶基)、雜環(以形成例如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(以形成例如吲唑基)之一或多個環縮合以形成多個縮合環體系。因此，雜芳基(單一芳族環或多個縮合環體系)於該雜芳基環內具有約1至20個碳原子及約1至6個雜原子。此等多個縮合環體系可視需要在縮合環之碳環或雜環部分經一或多個(例如，1、2、3或4)側氧基取代。多個縮合環體系之環當滿足化合價要求時可經由稠合、螺接及橋接鍵彼此連接。應明瞭，多個縮合環體系之個別環可相對於彼此以任何順序連接。亦應明瞭，多個縮合環體系之連接點(如上文針對雜芳基所定義)可位於多個縮合環體系之任何位置，包括多個縮合環體系之雜芳基、雜環、芳基或碳環部分。亦應明瞭，雜芳基或雜芳基多個縮合環體系之連接點可位於雜芳基或雜芳基多個縮合環體系之任何適宜原子，包括碳原子及雜原子(例如，氮)。亦應明瞭，當提及特定原子範圍員雜芳基(例如，5至14員雜芳基)時，該原子範圍係雜芳基之總環原子且包括碳原子及雜原子。例如，5-員雜芳基將包括噻唑基及10-員雜芳基將包括a 喹啉基。示例性雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹噁基、喹唑基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷并[3,4]環戊烷并[1,2-c]吡唑。
如本文所使用之術語「雜環基」或「雜環」係指環中具有至少一個除碳以外之原子之單一飽和或部分不飽和環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；該術語亦包括具有至少一個此飽和或部分不飽和環之多個縮合環體系，該多個縮合環體系係另外描述於下文中。因此，該術語包括環中具有約1至6個碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子之單一飽和或部分不飽和環(例如，3、4、5、6或7-員環)。該環可經一或多個(例如，1、2或3)個側氧基取代且硫及氮原子亦可以其氧化形式存在。示例性雜環包括(但不限於)吖丁啶基、四氫呋喃基及哌啶基。術語「雜環」亦包括多個縮合環體系(例如，包含2、3或4個環之環體系)，其中單一雜環(如上文定義)可與選自雜環(以形成例如1,8-十氫萘啶基)、碳環(以形成例如十氫喹啉基)及芳基之一或多個基縮合以形成多個縮合環體系。因此，雜環(單一飽和或單一部分不飽和環或多個縮合環體系)於雜環內具有約2至20碳原子及1至6個雜原子。此等多個縮合環體系可在多個縮合環之碳環或雜環部分視需要經一或多個(例如，1、2、3或4)側氧基取代。多個縮合環體系之環當滿足化合價要求時可經由稠合、螺接及橋接鍵彼此連接。應明瞭，多個縮合環體系之個別環可相對於彼此以任何順序連接。亦應明瞭，多個縮合環體系之連接點(如上文針對雜環定義)可位於多個縮合環體系之任何位置，包括該環之雜環、芳基及碳環部分。亦應明瞭，雜環或雜環多個縮合環體系之連接可位於雜環或雜環多個縮合環體系之任何適宜原子，包括碳原子及雜原子(例如，氮)。亦應明瞭，當提及特定原子範圍員雜環(例如，3至14員雜環)時，該原子範圍係雜環之總環原子且包括碳原子及雜原子。例如，3-員雜環將包括氮雜環丙基及10-員雜環將包括1,2,3,4-四氫喹啉基。示例性雜環包括(但不限於)氮雜環丙基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、二氫噁唑基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并噁嗪基、二氫噁唑基、𠳭唍、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并間二氧環戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉基]-3'-酮、異吲哚啉基-1-酮、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、咪唑啶-2-酮及吡咯啶-2-酮。
術語「環烷基」係指環形烷基及烯基。環烷基可具有一或多個環且包括完全飽和或部分不飽和之稠合及橋接基團。實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、甲基環丙基(環丙基甲基)、乙基環丙基、環己基及類似物。
術語「稠合」係指與相鄰環鍵聯之環。
「橋接」係指環稠合，其中環上之非相鄰原子係藉由二價取代基諸如伸烷基或伸雜烷基或單一雜原子連接。奎寧環基及金剛烷基係橋接環體系之實例。
「螺」係指藉由兩個鍵連接在相同碳原子之環取代基。螺基團之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二氧雜環戊烷及4-芐基-4-甲基哌啶，其中環戊烷及哌啶分別為螺取代基。
術語「疊氮基」係指基團
Figure 02_image027
。
術語「酮基」或「側氧基」係指基團=O。
術語「羧基」係指基團-C(O)-OH。
術語「羥基」係指基團-OH。
術語「胺保護基」被合成有機化學領域的技術人員熟知為可以選擇性地安裝到合適的胺官能基上及自其除去，並掩蓋或改變合適的胺官能基的性質的部分。保護基團方法領域是先進的，並且許多胺保護基團及其使用方法在此項技術中係熟知的，諸如彼等關於該標的權威論文中描述者，P. G. M Wuts及T. W. Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthes is ，第4版(Wiley，2006)。
術語「硼基化劑」亦被有機合成領域中熟知為可用於將各種二羥基硼酸酯部分中之任何一者安裝至適宜受質以提供有機硼試劑之試劑。硼基化劑之非限制性實例及相關合成方法描述於T. Ishiyama等人, J. Org.Chem . 1995, 60, 7508-7510及N. Miyaura及A. Suzuki,Chem.Rev .1995, 95, 2457-2483中。
如本文所使用，術語「炔基化條件」係指在觸媒、溶劑及視需要之鹼之存在下使末端炔與另一化合物(例如，適宜芳基或雜芳基鹵化物受質)偶合以形成炔(例如，內炔)之反應條件。用於「炔基化條件」之觸媒之非限制性實例包括鈀觸媒諸如[(π-烯丙基)PdCl]2 、Pd(acac)2 、(SIPr)PdCl2 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 、Pd(OAc)2 、PdCl2 (CH3 CN)2 、Pd2 (dba)3 及類似物合併三級膦例如，三苯基膦、三環己基膦、三第三丁基膦、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)諸如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)；銅觸媒諸如碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)及類似物；及其組合。在一些實施例中，該觸媒係PdCl2 (PPh3 )2 。
本文揭示之「炔基化條件」一般包含鹼。鹼之非限制性實例包括胺(例如，三乙胺、二異丙基胺、乙基二異丙基胺、吡咯啶、1,4-二氮雜二環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、哌啶等)、碳酸鹽(例如，碳酸銫、碳酸鉀等)、磷酸鹽(例如，磷酸鉀等)及四烷基銨鹽(例如，氟化四丁基銨)及類似物。在一些實施例中，鹼係三乙胺。
炔基化條件另外包含溶劑。溶劑之非限制性實例包括醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷等)、芳族溶劑(例如，苯、二甲苯等)、極性質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮等)、水及其組合。在一些實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃。
在一些實施例中，炔基化條件包含約120℃或更低之溫度範圍。在一些實施例中，炔基化條件包含約0℃至約120℃之溫度範圍。在某些實施例中，炔基化條件包含約50℃至約80℃之溫度範圍。
術語「醯胺偶合條件」係指使用偶合劑及視需要之偶合添加劑在鹼之存在下使胺及羧酸偶合以形成醯胺之反應條件。偶合劑之非限制性實例包括正丙基膦酸酐、草醯氯、亞硫醯氯、二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)、羰基二咪唑、氯甲酸異丁酯、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽、 (1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽及類似物。在一些實施例中，偶合劑係正丙基膦酸酐。偶合添加劑之非限制性實例包括4-(二甲基胺基)吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑及類似物。
用於「醯胺偶合條件」之鹼之非限制性實例包括脂族胺(例如，三乙胺、三丁基胺、乙基二異丙基胺、N -甲基嗎啉等)、芳族胺(例如，吡啶、2,6-二甲吡啶、N -甲基咪唑等)及類似物。在一些實施例中，鹼係三乙胺。
醯胺偶合條件另外包含溶劑。溶劑之非限制性實例包括腈(例如，丙腈、丁腈、乙腈等)、酯、(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷等)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯等)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸等)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)及其組合。在一些實施例中，溶劑係乙腈。
在一些實施例中，醯胺偶合條件包含約120℃或更低之溫度範圍。在一些實施例中，醯胺偶合條件包含約-20℃至約120℃之溫度範圍。在某些實施例中，醯胺偶合條件包含約0℃至約40℃之溫度範圍。
如本文所使用，術語「鈀催化之交叉偶合條件」係指在鈀觸媒及鹼之存在下使芳基鹵化物或芳基磺酸鹽(例如，三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)與有機硼試劑偶合以形成化合物諸如聯芳基化合物之反應條件。在一些實施例中，有機硼試劑係芳基–R’，其中R’係B(OH)2 、B(OR)2 (其中R係未經取代或經取代之烷基)、BF4 K及類似物。有機硼試劑之非限制性實例包括芳基二羥基硼酸(芳基–B(OH)2 )、芳基二羥基硼酸酯(例如，芳基–B(OR)2 ，例如，芳基–B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，芳基–B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)，芳基–B((1,2-二-O)C6 H4 )，及芳基–B(OCH2 C(Me)2 CH2 O))，及芳基三氟硼酸鹽(例如，芳基–BF3 K)。在一些實施例中，有機硼試劑係芳基–B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
在一些實施例中，用於「鈀催化之交叉偶合條件」之鈀觸媒之非限制性實例包括二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)、鈀(II)預觸媒(氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II))或鈀(0)預觸媒(肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)合併膦配位體諸如三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦、二環己基苯基膦及類似物。在一些實施例中，鈀觸媒係二氯雙(三環己基膦)鈀(II)。
在一些實施例中，用於「鈀催化之交叉偶合條件」之鹼之非限制性實例包括碳酸鹽 (例如，碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、無機鹼(例如，氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、脂族胺(例如，二環己胺、N -甲基嗎啉、三乙胺等)及類似物。在一些實施例中，鹼係碳酸氫鉀。
在一些實施例中，「鈀催化之交叉偶合條件」另外包含溶劑。在一些實施例中，溶劑之非限制性實例包括醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯等)、酯(乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯等)、醇(乙醇、異丙醇等)、極性非質子性溶劑(N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶等)、水及其組合。在一些實施例中，溶劑係乙酸正丁酯及水之混合物。
在一些實施例中，鈀催化之交叉偶合條件包含120℃或更低之溫度範圍。在一些實施例中，鈀催化之交叉偶合條件包含約20℃至約120℃之溫度範圍。在一些實施例中，鈀催化之交叉偶合條件包含約75℃至約95℃之溫度範圍。
如本文所使用，術語「甲磺酸化試劑」係指用於將甲磺醯基(mesyl)或甲磺醯基(methanesulfonyl) (亦即，CH3 SO2 –)安裝至適宜羥基或適宜胺基上之試劑。在一些實施例中，甲磺酸化試劑之非限制性實例包括甲磺醯氯、甲磺酸酐及甲磺酸，組合活化劑諸如草醯氯、亞硫醯氯或三聚氯化氰。在一些實施例中，甲磺酸化試劑係甲磺酸酐。在一些實施例中，甲磺酸化試劑係甲磺醯氯。
如本文所使用之術語「甲磺酸化條件」係指使甲磺醯基或甲磺醯基(亦即，CH3 SO2 –)安裝至適宜羥基或適宜胺基上之反應條件。當將甲磺醯基安裝至適宜羥基上時，如本文揭示之甲磺酸化條件一般包含鹼、觸媒及溶劑。
在一些實施例中，當將甲磺醯基安裝至適宜羥基上時，用於甲磺酸化條件之鹼之非限制性實例包括脂族胺(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、N,N -二環己基甲胺等)及芳族胺(例如，吡啶、2,3,5-柯林鹼(collidine)、2,4,6-柯林鹼、N -甲基咪唑等)。在一些實施例中，鹼係三乙胺。
在一些實施例中，當將甲磺醯基安裝至適宜羥基上時，用於「甲磺酸化條件」之適宜觸媒之非限制性實例包括4-二甲基胺基吡啶(DMAP)及類似物。
在一些實施例中，當將甲磺醯基安裝至適宜羥基時，用於甲磺酸化條件之溶劑之非限制性實例包括醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、環戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯等)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯等)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、腈(例如，乙腈等)、極性非質子性溶劑(例如，N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、及N -甲基吡咯啶酮等)及其組合。在一些實施例中，溶劑係四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑係四氫呋喃及該觸媒係DMAP。
在一些實施例中，當將甲磺醯基安裝至適宜羥基時，甲磺酸化條件包含約60℃或更低之溫度範圍。在一些實施例中，甲磺酸化條件包含約–80℃至約60℃之溫度範圍。在一些實施例中，甲磺酸化條件包含約0℃至約40℃之溫度範圍。
當將甲磺醯基安裝至適宜胺基時，如本文揭示之甲磺酸化條件一般包含溶劑及視需要之鹼。
在一些實施例中，當將甲磺醯基安裝至適宜胺基時，用於甲磺酸化條件之鹼之非限制性實例包括烷基胺(例如，三乙胺、 N -甲基嗎啉、三正丙基胺、乙基二異丙基胺、三正丁基胺等)、芳族胺(例如，吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林鹼等)、碳酸鹽(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、無機鹼(例如，磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等)及烷氧化物鹼(例如，第三戊醇鈉、第三丁醇鈉等)。在一些實施例中，鹼係三乙胺。
在一些實施例中，當將甲磺醯基安裝至適宜胺基時，用於甲磺酸化條件之溶劑之非限制性實例包括醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、環戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯等)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯等)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、腈(例如，乙腈等)、極性非質子性溶劑(例如，N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮等)及其組合。在一些實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑係環戊基甲基醚。
在一些實施例中，當將甲磺醯基安裝至適宜胺基時，甲磺酸化條件包含約100℃或更低之溫度範圍。在一些實施例中，甲磺酸化條件包含約–20℃至約100℃之溫度範圍。在一些實施例中，甲磺酸化條件包含約–10℃至約20℃之溫度範圍。在一些實施例中，甲磺酸化條件包含約20℃至約120℃之溫度範圍。在一些實施例中，甲磺酸化條件包含約70℃至約90℃之溫度範圍。
術語「硼基化條件」係指使化合物諸如芳基鹵化物轉化成有機硼試劑(例如，芳基硼衍生物諸如式V 化合物)之反應條件。如本文揭示之硼基化條件一般包含硼基化劑及有機金屬試劑或觸媒。當硼基化條件包含硼基化劑及有機金屬試劑時，硼基化劑之非限制性實例包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、頻哪醇硼烷、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷、B-兒茶酚硼烷、2-溴-1,3,2-苯并二氧雜硼雜環戊烯及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。在一些實施例中，硼基化劑係2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷或異丙氧基二羥基硼酸頻哪醇酯。有機金屬試劑之非限制性實例包括鋰金屬、鎂金屬、正丁基鋰、氯化第二丁基鎂氯化鋰錯合物、氯化第三丁基鎂、氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物及氯化異丙基鎂。在一些實施例中，有機金屬試劑係氯化異丙基鎂。在一些實施例中，有機金屬試劑係氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物。
在一些實施例中，硼基化條件另外包含溶劑。溶劑之非限制性實例包括醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、烴(例如，正己烷、正庚烷等)、芳族烴(例如，甲苯、二甲苯等)及其組合。在一些實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在一些實施例中，硼基化條件包含約40℃或更低之溫度範圍。在一些實施例中，硼基化條件包含約–80℃至約40℃之溫度範圍。在一些實施例中，硼基化條件包含約–40℃至約20℃之溫度範圍。在一些實施例中，硼基化條件包含–20℃至約20℃之溫度範圍。
在一些實施例中，當硼基化條件包含硼基化劑及觸媒，硼基化劑之非限制性實例包括雙(新戊基二醇根基)二硼、四羥基二硼、雙(伸己基二醇根基)二硼及雙(頻哪醇根基)二硼。在一些實施例中，硼基化劑係雙(頻哪醇根基)二硼。觸媒之非限制性實例包括雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。在一個實施例中，該觸媒係[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。
在一些實施例中，用於硼基化條件之溶劑之非限制實例包括醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃等)、極性非質子性溶劑(N ,N -二甲基乙醯胺、N,N -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮等)、芳族烴溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、氯化溶劑(二氯甲烷等、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇等)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)及其組合。在一些實施例中，溶劑係二噁烷及N,N -二甲基甲醯胺之混合物。
在一些實施例中，硼基化條件包含約130℃或更低之溫度範圍。在一些實施例中，硼基化條件包含約10℃至約130℃之溫度範圍。在一些實施例中，炔基化條件包含約80℃至約110℃之溫度範圍。
另外，如本文所使用之縮寫具有如下之各別含義：
ACN或MeCN 乙腈
acac 乙醯丙酮酸酯
AcOH或HOAc 乙酸
Ac2 O 乙酸酐
aq. 水性
ATA 胺轉胺酶
BEMP 2-第三丁基亞胺基-2-二乙基胺基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷嗪
BINAP (1,1′-聯二萘-2,2′-二基)雙(二苯基膦)
Bn 芐基
Boc或BOC 第三丁氧基羰基
BOP (苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽
BPD 雙(頻哪醇根基)二硼
Bu 丁基
n-BuOAc 乙酸正丁酯
CBS Corey-Bakshi-Shibata (吡咯啶并氧氮硼雜戊環(oxazaborolidine))
CDI 羰基二咪唑
cod 1,5-環辛二烯
COMU或COMU® (1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽
CPME 環戊基甲基醚
Cy 環己基
DABCO 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
dba 二亞芐基丙酮
DBDMH 1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲
DBMP 3,6-二溴-2-甲基吡啶
DBN 1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯
2,5-DBP 2,5-二溴吡啶
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DCC N ,N '-二環己基碳化二亞胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
dd 雙二重峰
ddd 雙組雙二重峰
dddd 雙倍雙組雙二重峰
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌
DFBZ 溴化(3,5-二氟芐基)鋅(II)
DIC N ,N '-二異丙基碳化二亞胺
DIPEA N ,N -二異丙基乙胺
DMAC N ,N -二甲基乙醯胺
DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
DMS 二甲基硫
DMSO 二甲亞碸
DPEN 1,2-二苯基乙二胺
dppf 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
DuPhos 1-[2-(2,5-二烷基磷雜環戊烷-1-基)苯基]-2,5-二甲基磷雜環戊烷
dq 雙四重峰
dt 雙三重峰
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EHA 肼基乙酸乙酯
Et 乙基
Et3 N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
HATU 2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HBTU O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HCTU O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HOBt 1-羥基苯并三唑
HOSA 羥基胺-O-磺酸
HPLC 高壓液相層析法
Hz 赫茲
IPA 異丙醇
iPAc 乙酸異丙酯
J 偶合常數
Josiphos [2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二烷基或二芳基膦
KHMDS 六甲基二矽氮烷鉀
LDA 二異丙基胺化鋰
LHMDS 六甲基二矽氮烷鋰
LiHMDS 六甲基二矽氮烷鋰
m 多重峰
M 莫耳
MTBE 甲基第三丁基醚
mCPBA 3-氯苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MHz 兆赫茲
min. 分鐘
mmol 毫莫耳
mL 毫升
mol 莫耳
MP 熔點
MS 質譜法
MMSB 3-甲基-3-(甲基磺醯基)丁-1-炔
Monophos a (2,6-二甲基-3,5-二氧雜-4-磷雜-環庚烷并[2,1-a;3,4-a']二萘-4-基)二烷基胺
Ms 甲磺醯基(mesyl/methanesulfonyl)
MsO或OMs 甲磺酸鹽(mesylate/methanesulfonate)
MsOH 甲磺酸
MTBE 甲基第三丁基醚
m/z 質荷比
NaHMDS 六甲基二矽氮烷鈉
NCS N-氯琥珀醯亞胺
NIS N-碘琥珀醯亞胺
NLT 不遲於
NMM N-甲基嗎啉
NMP N-甲基吡咯啶
NMR 核磁共振
NMT 不多於
OAc 乙酸鹽
Ph 苯基
PhMe 甲苯
PhOH 苯酚
PMB 對甲氧基芐基
PPA 聚磷酸
PPh3 三苯基膦
ppm 百萬分率
Pr 丙基
py 吡啶
PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽
pyr 吡啶
q 四重峰
qNMR 定量核磁共振
RT 室溫
(R )-RuCY-XylBINAP或 (R )-RuCY® -XylBINAP RuCl[(R )-daipena][(R )-xylbinap]或[1-[2-雙(3,5-二甲基苯基)磷基萘-1-基]萘-2-基]-雙(3,5-二甲基苯基)磷烷；(2R)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁烷-1,2-二胺；氯化釕(1+)
s 單重峰
segphos (+)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并二氧雜戊烯
SIPr 1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-2-伸咪唑啶基
SMB 模擬移動床
SMPS (S )-(–)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺
t 三重峰
T3P 丙基膦酸酐或丙烷膦酸酐
TATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽
td 雙三重峰
TEA 三乙胺
TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基
TFA 三氟乙酸
Tf 三氟甲磺醯基(triflyl/trifluoromethanesulfonyl)
TfO或OTf 三氟甲磺酸鹽(triflate/trifluoromethanesulfonate)
TfOH 三氟甲磺酸(triflic acid/trifluoromethanesulfonic acid)
THF 四氫呋喃
TMS 三甲基矽烷基
TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶基
TPP 三苯基膦
Ts 甲苯磺醯基或對甲苯磺醯基
TsO或OTs 甲苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽
TsOH或p -TsOH 對甲苯磺酸
tt 參三重峰
UPLC 超效液相層析法
除非另有指示，否則本發明之方法及技術係大體上根據此項技術中熟知之習知技術且如本說明書通篇中所引述及討論之各種一般及更多特定參考文獻中所述般進行。參見，例如，Loudon,Organic Chem is try , 第5版, New York:Oxford University Press, 2009；Smith,March's Advanced Organic Chem is try:Reactions, Mechan is ms, and Structure , 第7版, Wiley-Interscience, 2013。
在某些實例中，本文揭示之方法涉及形成本發明之化合物之鹽之步驟。
本文所述之化合物可藉由此項技術中已知之方法中之任一者，包括層析方法諸如高效液相層析法(HPLC)、製備型薄層層析法、急驟管柱層析法、超臨界流體層析法(SFC)及離子交換層析法加以純化。可使用任何固定相，包括正相及反相以及離子樹脂。最典型地，所揭示化合物係經由矽膠及/或氧化鋁層析法加以純化。參見，例如，Introduction to Modern Liquid Chromatography ，第二版，L. R. Snyder及J. J. Kirkland編，John Wiley and Sons, 1979；及Thin Layer Chromatography , E. Stahl (編), Springer-Verlag, New York, 1969。
在製備標的化合物之任一方法期間，所關注任一分子上之保護敏感性或反應性基團可為必要及/或希望的。此可藉助如標準著作諸如T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthes is , 第4版, Wiley, New York 2006中所述之習知保護基團來達成。保護基團可在便利後續階段使用此項技術中已知之方法來移除。
可用於實施例方法中之示例性化學實體現可參照用於其文中一般製法之說明性合成方案及隨後之特定實例來描述。一般技術者將知曉下文方案中所示之轉化可以與特定側基之官能性相容之任何順序進行。在一些實施例中，一般方案中所述之各反應係在約–80℃至所使用有機溶劑之回流溫度之溫度下進行。
本文揭示之化合物可顯示阻轉異構現象，其源自影響繞單鍵之軸旋轉速率之立體受阻。所得構形異構體可各藉由表徵技術諸如NMR及HPLC觀測為不同實體。本文揭示之化合物可呈阻轉異構體混合物存在。然而，阻轉異構體之偵測係取決於諸如溫度、溶劑、純化條件、光譜技術時序表之因素。於室溫下之互相轉化速率具有分鐘至小時、小時至天或天至年之半衰期。平衡下之阻轉異構體之比率可不一致。本文呈現之表徵資料可不表示平衡狀態，此取決於分離及表徵之條件，其可包括(但不限於)處理、所使用溶劑及溫度。
本發明在一些實施例中提供用於製備式I 化合物及共晶體、溶劑合物、鹽及其組合之方法及中間物。在其他實施例中，本發明提供用於製備中間物之方法，該等中間物可用於製備式I 化合物及共晶體、溶劑合物、鹽及其組合。
在一些實施例中，提供一種製備式VI 化合物：
Figure 02_image011
VI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式VIII 化合物：
Figure 02_image030
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 式IX 化合物：
Figure 02_image009
IX 或其共晶體、溶劑合物或組合， 鹼， 溶劑及 觸媒， 以提供該式VI 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，該式VIII 化合物係式VIII-02 化合物：
Figure 02_image033
VIII-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中HX係掌性或非掌性酸。
在特定實施例中，HX係選自由以下組成之群：L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-(–)-蘋果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R ,3S )-(+)-樟腦酸、(1S )-(+)-樟腦-10-磺酸、(R)-(+)-N -(1-苯基乙基)琥珀醯胺酸、苄氧羰基-L-脯胺酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、(R )-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷基氧乙酸、(–)-焦麩胺酸、(–)-N -乙醯基-L-白胺酸、(–)-N -乙醯基-D-白胺酸、N -Boc-D-白胺酸、N -(+)-BOC-苯基丙胺酸、(–)-奎尼酸、(+)-n -乙醯基-L-苯基丙胺酸、(+)-N -BOC-異白胺酸、L-(–)-乙醯基麩胺酸、(–)-乙醯基杏仁酸、(R )-(–)-檸蘋酸、(–)-樟腦內酯酸及(R )-杏仁酸。
在某些實施例中，HX係掌性酸。在特定實施例中，HX係選自由以下組成之群：L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-(–)-蘋果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R ,3S )-(+)-樟腦酸、(1S )-(+)-樟腦-10-磺酸、(R)-(+)-N -(1-苯基乙基)琥珀醯胺酸、苄氧羰基-L-脯胺酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、(R )-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷基氧乙酸、(–)-焦麩胺酸、(–)-N -乙醯基-L-白胺酸、N -Boc-D-白胺酸、N -(+)-BOC-苯基丙胺酸、(–)-奎尼酸、(+)-n -乙醯基-L-苯基丙胺酸、(+)-N -BOC-異白胺酸、L-(–)-乙醯基麩胺酸、(–)-乙醯基杏仁酸、(R )-(–)-檸蘋酸、(–)-樟腦內酯酸及(R )-杏仁酸。在一些實施例中，HX係(R )-杏仁酸。在一些實施例中，HX係N -Boc-D-白胺酸。
在一些實施例中，HX係(–)-N -乙醯基-D-白胺酸。
在某些實施例中，HX係非掌性酸。在特定實施例中，HX係選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及磷酸。在一些實施例中，HX係甲磺酸。
在某些實施例中，觸媒包含鈀觸媒及銅觸媒。在特定實施例中，鈀觸媒係選自由以下組成之群：[(π-烯丙基)PdCl]2 、Pd(acac)2 、(SIPr)PdCl2 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 、Pd(OAc)2 、PdCl2 (CH3 CN)2 及Pd2 (dba)3 ，視需要與三級膦組合。在一些實施例中，三級膦係選自由以下組成之群：三苯基膦、三環己基膦、三第三丁基膦、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵。在特定實施例中，銅觸媒係選自由以下組成之群：碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)及其組合。在特定實施例中，該觸媒包含PdCl2 (PPh3 )2 及碘化銅(I)。
在某些實施例中，觸媒係鈀觸媒。在特定實施例中，鈀觸媒係選自由以下組成之群：[(π-烯丙基)PdCl]2 、Pd(acac)2 、(SIPr)PdCl2 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 、Pd(OAc)2 、PdCl2 (CH3 CN)2 及Pd2 (dba)3 ，視需要與三級膦組合。在一些實施例中，三級膦係選自由以下組成之群：三苯基膦、三環己基膦、三第三丁基膦、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵。在一些實施例中，鈀觸媒係PdCl2 (PPh3 )2 。
在特定實施例中，銅觸媒係選自由以下組成之群：碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)及其組合。
在某些實施例中，觸媒係銅觸媒。在特定實施例中，銅觸媒係選自由以下組成之群：碘化銅(I)、溴化銅(I)及氯化銅(I)。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、二異丙基胺、乙基二異丙基胺、吡咯啶、1,4-二氮雜二環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、哌啶、磷酸鉀及氟化四丁基銨。在某些實施例中，鹼係三乙胺。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮)、水、乙腈及其組合。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮)、水及其組合。在一些實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃。
在一些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約0℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約50℃至約80℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式IV 化合物：
Figure 02_image015
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式VI 化合物：
Figure 02_image036
VI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式VII 化合物：
Figure 02_image038
VII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 鹼， 溶劑， 視需要之偶合劑；及 視需要之活化劑。
在一些實施例中，提供一種製備式IV 化合物：
Figure 02_image015
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式VI 化合物：
Figure 02_image036
VI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式VII 化合物：
Figure 02_image038
VII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 偶合試劑或活化劑， 鹼及 溶劑， 以提供該式IV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，偶合試劑係芳基二羥基硼酸。芳基二羥基硼酸之非限制性實例包括苯基二羥基硼酸、3,5-雙(三氟甲基)苯基二羥基硼酸、3-硝基苯基二羥基硼酸及2-碘苯基二羥基硼酸。
在某些實施例中，偶合試劑係選自由以下組成之群：正丙基膦酸環酐、正丙基膦酸酐、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺、羰基二咪唑、氯甲酸異丁酯、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、硼酸、原矽酸四甲酯、三甲氧基矽烷、二苯基次膦醯氯、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽、硼酸三異丙酯、苯基二羥基硼酸、3,5-雙(三氟甲基)苯基二羥基硼酸、3-硝基苯基二羥基硼酸及2-碘苯基二羥基硼酸。
在某些實施例中，偶合試劑係選自由以下組成之群：正丙基膦酸酐、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺、羰基二咪唑、氯甲酸異丁酯、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽及(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽。在特定實施例中，偶合試劑係正丙基膦酸酐。在特定實施例中，偶合試劑係正丙基膦酸環酐。
在某些實施例中，活化劑係選自由以下組成之群：草醯氯、亞硫醯氯、二苯基次膦醯氯、特戊醯氯、三聚氯化氰及甲磺醯氯，其中式VII-B 化合物：
Figure 02_image041
VII-B 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合係自該式VII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合製備。
在某些實施例中，活化劑係選自由以下組成之群：草醯氯、亞硫醯氯及二苯基次膦醯氯，其中式VII-B 化合物：
Figure 02_image041
VII-B 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合係自該式VII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合製備。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群三乙胺、三丁基胺、乙基二異丙基胺、N -甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲吡啶及N -甲基咪唑。在特定實施例中，鹼係三乙胺。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、腈(例如，丙腈、丁腈、乙腈)及其組合。在特定實施例中，溶劑係乙腈。
在一些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，該方法另外包含偶合添加劑。在某些實施例中，偶合添加劑係選自由以下組成之群：4-(二甲基胺基)吡啶、N -羥基琥珀醯亞胺、氰基羥基亞胺基乙酸乙酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑及N -甲基咪唑。在某些實施例中，偶合添加劑係選自由以下組成之群：4-(二甲基胺基)吡啶、N -羥基琥珀醯亞胺、氰基羥基亞胺基乙酸乙酯、1-羥基苯并三唑及1-羥基-7-氮雜苯并三唑。
在一些實施例中，提供一種製備式III 化合物：
Figure 02_image019
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式IV 化合物：
Figure 02_image045
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 式V 化合物：
Figure 02_image047
V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R1 係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)， 鈀觸媒， 鹼，及 溶劑， 以提供該式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，提供一種製備式III 化合物：
Figure 02_image019
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式IV 化合物：
Figure 02_image045
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 式V 化合物：
Figure 02_image047
V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R1 係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、 B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF4 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)， 鈀觸媒， 鹼及 溶劑， 以提供該式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，R1 係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
在某些實施例中，鈀觸媒係選自由以下組成之群：二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)、氯[(三環己基膦)-2-(2′-胺基聯苯)]鈀(II)、甲磺酸[(三環己基膦)-2-(2′-胺基聯苯)]鈀(II)、PCy3 Pd G4、氯化鈀、乙酸鈀及三氟乙酸鈀。在某些實施例中，鈀觸媒另外包含膦配位體，其中鈀觸媒係選自由以下組成之群：氯化鈀、乙酸鈀、三氟乙酸鈀、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II)、烯丙基氯化鈀(II)二聚體、乙醯基丙酮酸鈀(II)、(肆(三苯基膦)鈀(0)及雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)。在特定實施例中，膦配位體係選自由以下組成之群：二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦、二環己基(4-二甲基胺基苯基)膦、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯、2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯二萘、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、伸乙基雙(二苯基膦)、1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦、二環己基苯基膦、三第三丁基膦、環己基二第三丁基膦及二環己基第三丁基膦。在一些實施例中，鈀觸媒係二氯雙(三環己基膦)鈀(II)。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N -甲基嗎啉及三乙胺。在特定實施例中，鹼係碳酸氫鉀。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯)、醇(例如，乙醇、異丙醇)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮)、水及其組合。在特定實施例中，溶劑係乙酸正丁酯及水之混合物。
在一些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約75℃至約95℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，製備式III 化合物：
Figure 02_image019
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法 另外包括： (a) 組合式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與第二溶劑及酸，以提供式III-02 化合物：
Figure 02_image050
III-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中HY係選自由以下組成之群：乙酸、草酸、硫酸、鹽酸、磷酸、氯乙酸、檸檬酸、硝酸、甲酸、乳酸、抗壞血酸、苯甲酸、丙酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸及甲磺酸；及 (b)使該式III-02 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合游離鹼化，藉由組合其與第二鹼及第三溶劑以提供該式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，HY係甲磺酸。
在某些實施例中，第二溶劑係選自由以下組成之群：醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、第三戊醇)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，甲基異丁基酮、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、芳族烴溶劑(例如，甲苯)、醚(例如，甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、2-甲基四氫呋喃)及其組合。
在某些實施例中，式III-02 化合物係以雙甲磺酸形式產生。
在某些實施例中，式III-02 化合物係以溶劑合物形式產生。在特定實施例中，式III-02 化合物係以1-丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇、第三戊醇、乙腈、甲基異丁基酮、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、甲苯或環戊基甲基醚溶劑合物形式產生。在一些實施例中，式III-02 化合物係以乙醇溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以1-丙醇溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以異丙醇溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以甲醇溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以第三戊醇溶 劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以乙腈溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以甲基異丁基酮溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以二氯甲烷溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以2-甲基四氫呋喃溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以乙酸乙酯溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以乙酸異丙酯溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以甲基第三丁基醚溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以甲苯溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以環戊基甲基醚溶劑合物形式產生。
在一些實施例中，式III-02 化合物係在約20℃或更低之溫度範圍內產生。在某些實施例中，式III-02 化合物係在約–20℃至約20℃之溫度範圍內產生。
在某些實施例中，第二鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化膽鹼、甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、三乙胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、氫氧化銨及二乙胺。在特定實施例中，第二鹼係氫氧化鈉。
在某些實施例中，第三溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、水及其組合。在特定實施例中，第三溶劑係2-甲基四氫呋喃及水之混合物。
在一些實施例中，游離鹼化步驟係在約80℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，游離鹼化步驟係在約-20℃至約80℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，游離鹼化步驟係在約0℃至約50℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，製備式III 化合物：
Figure 02_image019
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法 另外包括： (a)組合式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與第二溶劑及酸，以提供式III-02 化合物：
Figure 02_image052
III-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中HY係選自由以下組成之群：乙酸、草酸、硫酸、鹽酸、磷酸、氯乙酸、檸檬酸、硝酸、甲酸、乳酸、抗壞血酸、苯甲酸、丙酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸及甲磺酸；及 (b)使該式III-02 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合游離鹼化，藉由組合其與第二鹼及第三溶劑以提供該式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，HY係甲磺酸。
在某些實施例中，第二溶劑係選自由以下組成之群：醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、第三戊醇)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，甲基異丁基酮)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、芳族烴溶劑(例如，甲苯)、醚(例如，甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、2-甲基四氫呋喃)及其組合。
在某些實施例中，式III-02 化合物係以溶劑合物形式產生。在特定實施例中，式III-02 化合物係以1-丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇、第三戊醇、乙腈、甲基異丁基酮、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、甲苯或環戊基甲基醚溶劑合物形式產生。在一些實施例中，式III-02 化合物係以乙醇溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以1-丙醇溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以異丙醇溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以甲醇溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以第三戊醇溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以乙腈溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以甲基異丁基酮溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以二氯甲烷溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以2-甲基四氫呋喃溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以乙酸乙酯溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以乙酸異丙酯溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以甲基第三丁基醚溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以甲苯溶劑合物形式產生。在其他實施例中，式III-02 化合物係以環戊基甲基醚溶劑合物形式產生。
在一些實施例中，式III-02 化合物係在約20℃或更低之溫度範圍內產生。在某些實施例中，式III-02 化合物係在約–20℃至約20℃之溫度範圍內產生。
在某些實施例中，第二鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化膽鹼、甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、三乙胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、氫氧化銨及二乙胺。在特定實施例中，第二鹼係氫氧化鈉。
在某些實施例中，第三溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、水及其組合。在特定實施例中，第三溶劑係2-甲基四氫呋喃及水之混合物。
在一些實施例中，游離鹼化步驟係在約80℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，游離鹼化步驟係在約-20℃至約80℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，游離鹼化步驟係在約0℃至約50℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式I 化合物：
Figure 02_image003
I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式III 化合物：
Figure 02_image019
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 甲磺酸化試劑及 溶劑， 以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，甲磺酸化試劑係選自由甲磺醯氯及甲磺酸酐組成之群。在特定實施例中，甲磺酸化試劑係甲磺酸酐。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、醚(例如，環戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、腈(例如，乙腈)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)及其組合。在特定實施例中，用於甲磺酸化步驟之溶劑係環戊基甲基醚。
在一些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約70℃至約90℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式I 化合物：
Figure 02_image003
I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)組合式III 化合物：
Figure 02_image019
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合與甲磺酸化試劑、鹼及溶劑以提供式II 化合物：
Figure 02_image021
II 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b)使用親核試劑及視需要之相轉移觸媒於溶劑中水解該式II 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，，以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，甲磺酸化試劑係選自由甲磺醯氯及甲磺酸酐組成之群。在特定實施例中，甲磺酸化試劑係甲磺醯氯。
在某些實施例中，相轉移觸媒係用於步驟(b)中。在某些實施例中，用於步驟(b)中之相轉移觸媒係銨或鏻鹽。在某些實施例中，相轉移觸媒係選自由以下組成之群：氯化四正丁基銨、溴化芐基三正丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽、硫酸氫四正丁基銨及氯化四正丁基鏻。在特定實施例中，相轉移觸媒係硫酸氫四正丁基銨。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：N -甲基嗎啉、三正丙基胺、乙基二異丙基胺、三正丁基胺、三乙胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林鹼、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、第三戊醇鈉及第三丁醇鈉。在特定實施例中，鹼係三乙胺。
在某些實施例中，用於甲磺酸化步驟之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸異丁酯、乙酸異丙酯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、腈(例如，乙腈)及其組合。在特定實施例中，用於甲磺酸化步驟之溶劑係2-甲基四氫呋喃。
在某些實施例中，甲磺酸化步驟係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，甲磺酸化步驟係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，甲磺酸化步驟係在約-10℃至約20℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，水解步驟之親核試劑係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、乙硫醇鈉、N -乙醯基半胱胺酸、苯硫酚鈉、膽鹼、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鈉、第三丁醇鈉、甲胺、乙胺、正丙基胺、二甲胺、二乙胺及羥基胺。在特定實施例中，用於水解步驟之親核試劑係氫氧化鈉。
在某些實施例中，水解步驟之溶劑係選自由以下組成之群：醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇)、醚(例如，乙醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸異丁酯、乙酸異丙酯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、腈(例如，乙腈)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮)、水及其組合。在特定實施例中，用於水解步驟之溶劑係水及2-甲基四氫呋喃。
在一些實施例中，水解步驟係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，水解步驟係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，水解步驟係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式I 化合物：
Figure 02_image003
I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括 (a)將式VIII 化合物：
Figure 02_image007
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式IX 化合物：
Figure 02_image009
IX 或其共晶體、溶劑合物或組合，於炔基化條件下組合，以提供式VI 化合物：
Figure 02_image011
VI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b)將該式VI 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式VII 化合物：
Figure 02_image013
VII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，於醯胺偶合條件下組合，以提供式IV 化合物：
Figure 02_image015
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (c)將式IV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式V 化合物：
Figure 02_image017
V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R1 係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，於鈀催化之交叉偶合條件下組合，以提供式III 化合物：
Figure 02_image019
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (d)將該式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與甲磺酸化試劑於甲磺酸化條件下組合，以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，提供一種製備式I 化合物：
Figure 02_image003
I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)將式VIII 化合物：
Figure 02_image007
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式IX 化合物：
Figure 02_image009
IX 或其共晶體、溶劑合物或組合，於炔基化條件下組合，以提供式VI 化合物：
Figure 02_image011
VI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b)將該式VI 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式VII 化合物：
Figure 02_image013
VII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，於醯胺偶合條件下組合，以提供式IV 化合物：
Figure 02_image015
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (c)將該式IV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式V 化合物：
Figure 02_image017
V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R1 係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF4 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，於鈀催化之交叉偶合條件下組合，以提供式III 化合物：
Figure 02_image019
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (d)將該式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與甲磺酸化試劑於甲磺酸化條件下組合，以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，製備式I 化合物：
Figure 02_image003
I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法另外包括： (a)藉由組合式I 化合物與鈉源及溶劑來形成式I 化合物之鈉鹽以提供式I-02 化合物：
Figure 02_image068
I-02 ；及 (b)於溶劑中用酸中和該式I-02 化合物，以提供該式I 化合物。
在一些實施例中，製備式I 化合物：
Figure 02_image003
I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法另外包括： (a)藉由組合式I 化合物與鈉源及溶劑來形成式I 化合物之鈉鹽以提供式I-02 化合物：
Figure 02_image068
I-02 ；及 (b)用酸中和該式I-02 化合物以提供該式I 化合物。
在某些實施例中，用於鈉鹽形成步驟(a)之鈉源係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、第三丁醇鈉、六甲基二矽烷胺化鈉及鈉金屬及醇選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、正丁醇及第二丁醇。在特定實施例中，鈉源係乙醇鈉。在特定實施例中，鈉源係氫氧化鈉。
在某些實施例中，用於鈉鹽形成步驟(a)之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，正庚烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇)及其組合。在特定實施例中，用於鈉鹽形成步驟之溶劑係乙醇及正庚烷。
在某些實施例中，鈉鹽形成步驟(a)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，鈉鹽形成步驟係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，鈉鹽形成步驟係在約0℃至約50℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於中和步驟(b)之酸係選自由以下組成之群：乙酸、草酸、硫酸、鹽酸、磷酸、氯乙酸、檸檬酸、硝酸、甲酸、乳酸、抗壞血酸、苯甲酸及丙酸。在特定實施例中，用於中和步驟之酸係乙酸。
在某些實施例中，用於中和步驟(b)之溶劑係選自水、醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲基第三丁基醚)、烴溶劑(例如，正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯)、二氯甲烷、乙腈、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁基醇)及其組合。在特定實施例中，用於中和步驟(b)之溶劑係水及醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁基醇)。在特定實施例中，用於中和步驟(b)之溶劑係水及乙醇。在特定實施例中，用於中和步驟(b)之溶劑係水。在特定實施例中，酸對水之比率係2:5至2:30。在特定實施例中，乙酸對水之比率係2:5至2:30。
在某些實施例中，中和步驟(b)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，中和步驟係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，中和步驟係在約0℃至約50℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式I 化合物：
Figure 02_image003
I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)組合式IV 化合物：
Figure 02_image015
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 鹼， 溶劑， 觸媒及 式V-04-A 化合物：
Figure 02_image072
V-04-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 其中R係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)， 以提供式II 化合物：
Figure 02_image021
II 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b)使該式II 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與鹼、溶劑及視需要之相轉移觸媒水解以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，R係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之觸媒係選自由以下組成之群：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)及二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)。在某些實施例中，用於步驟(a)中之觸媒係鈀(II)預觸媒(例如，氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II))或鈀(0)預觸媒(例如，肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0))及用於步驟(a)中之觸媒另外包括膦配位體(例如，三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦、二環己基苯基膦)。在某些實施例中，用於步驟(a)中之觸媒係選自由以下組成之群：氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)及雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)。在一些實施例中，用於步驟(a)中之鈀觸媒係氯化鈀(II)及環己基二苯基膦。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N -甲基嗎啉、三乙胺及二異丙基乙胺。在特定實施例中，用於步驟(a)中之鹼係碳酸氫鉀。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：水、醚(例如，1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯)、醇(例如，乙醇、異丙醇)及極性非質子性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶)及其組合。在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：水、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
在一些實施例中，步驟(a)係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約65℃至約75℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，用於步驟(b)中之鹼係選自由以下組成之群：氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀)、碳酸鹽鹼(碳酸鈉、碳酸鉀)、碳酸氫鹽鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、氫氧化四烷基銨(例如，氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化膽鹼)、烷氧化物鹼(例如，甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀)及胺鹼(例如，三乙胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二乙胺)。在一些實施例中，用於步驟(b)中之鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鹽鹼、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化膽鹼、甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、三乙胺、DABCO、DBU及二乙胺。在特定實施例中，用於步驟(b)中之鹼係氫氧化鈉。
在一些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸異丙酯、乙酸異丁酯)、二氯甲烷、乙腈、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺)及其組合。在一些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係2-甲基四氫呋喃。
在一些實施例中，相轉移觸媒係用於步驟(b)中。在一些實施例中，用於步驟(b)中之相轉移觸媒係選自由以下組成之群：銨鹽(例如，氯化四丁基銨、溴化芐基三丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽)及鏻鹽(例如，氯化四丁基鏻)。在特定實施例中，用於步驟(b)中之相轉移觸媒係選自由以下組成之群：氯化四丁基銨、溴化芐基三丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽及氯化四丁基鏻。
在一些實施例中，步驟(b)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式I 化合物：
Figure 02_image003
I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式IV 化合物：
Figure 02_image015
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 鹼， 溶劑， 觸媒及 式V-03-A 化合物：
Figure 02_image077
V-03-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 其中R係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)， 以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，R係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
在某些實施例中，觸媒係選自由以下組成之群：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)及二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)。在某些實施例中，觸媒係鈀(II)預觸媒(例如，氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II))或鈀(0)預觸媒(例如，肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0))及觸媒另外包括膦配位體(例如，三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦、二環己基苯基膦)。在一些實施例中，觸媒係選自由以下組成之群：氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)及雙(二亞芐基丙酮)鈀(0))及觸媒另外包括選自由以下組成之群之膦配位體：三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦及二環己基苯基膦。在一些實施例中，鈀觸媒係氯化鈀(II)及環己基二苯基膦。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N -甲基嗎啉、三乙胺及二異丙基乙胺。在特定實施例中，鹼係碳酸氫鉀。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：水、醚(例如，1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯)、醇(例如，乙醇、異丙醇)及極性非質子性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶)及其組合。在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：水、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶及其組合。在特定實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
在一些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約65℃至約75℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式V-03-A 化合物：
Figure 02_image077
V-03-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)組合式V 化合物：
Figure 02_image079
V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，與甲磺酸化試劑、鹼及溶劑以提供式V-04-A 化合物：
Figure 02_image072
V-04-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b)使該式V-04-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與親核試劑、溶劑及視需要之相轉移觸媒水解以提供該式V-03-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，R係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之甲磺酸化試劑係甲磺酸酐。在一些實施例中，用於步驟(a)中之甲磺酸化試劑係甲磺醯氯。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之鹼係選自由以下組成之群：三級胺(例如，三乙胺、N -甲基嗎啉、三正丙基胺、乙基二異丙基胺、三正丁基胺)、芳族胺(例如，吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林鹼)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀)及烷氧化物鹼(例如，第三戊醇鈉、第三丁醇鈉)。在某些實施例中，用於步驟(a)中之鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、N -甲基嗎啉、三正丙基胺、乙基二異丙基胺、三正丁基胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林鹼、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、第三戊醇鈉及第三丁醇鈉。在特定實施例中，用於步驟(a)中之鹼係三乙胺。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸異丙酯、乙酸異丁酯)、二氯甲烷、乙腈及其組合。在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係2-甲基四氫呋喃。
在某些實施例中，步驟(a)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約-10℃至約20℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之親核試劑係選自由以下組成之群：氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀)、硫親核劑(例如，乙硫醇鈉、N -乙醯基半胱胺酸、苯硫酚鈉)、膽鹼、烷氧化物鹼(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鈉、第三丁醇鈉)及胺(例如，甲胺、乙胺、正丙基胺、二甲胺、二乙胺、羥基胺)。在某些實施例中，用於步驟(b)中之親核試劑係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、乙硫醇鈉、N -乙醯基半胱胺酸、苯硫酚鈉、膽鹼、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鈉、第三丁醇鈉、甲胺、乙胺、正丙基胺、二甲胺、二乙胺及羥基胺。在特定實施例中，用於步驟(b)中之鹼係氫氧化鈉。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸異丙酯、乙酸異丁酯)、二氯甲烷、乙腈、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺)及其組合。在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
在某些實施例中，相轉移觸媒係用於步驟(b)中。在某些實施例中，用於步驟(b)中之相轉移觸媒係選自由以下組成之群：銨鹽(例如，硫酸氫四丁基銨、氯化四丁基銨、溴化芐基三丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽)及鏻鹽(例如，氯化四丁基鏻)。在某些實施例中，用於步驟(b)中之相轉移觸媒係選自由以下組成之群：硫酸氫四丁基銨、氯化四丁基銨、溴化芐基三丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽及氯化四丁基鏻。在特定實施例中，用於步驟(b)中之相轉移觸媒係硫酸氫四丁基銨。
在某些實施例中，步驟(b)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式V-5 化合物：
Figure 02_image082
V-5 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)組合式V-A化合物：
Figure 02_image084
V-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與甲磺酸化試劑、鹼及溶劑以提供V-6 化合物：
Figure 02_image086
V-6 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b)用親核試劑、溶劑及視需要之相轉移觸媒使該式V-6 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合水解，以提供該式V-5 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之甲磺酸化試劑係甲磺酸酐或甲磺醯氯。在某些實施例中，用於步驟(a)中之甲磺酸化試劑係甲磺酸酐。在某些實施例中，用於步驟(a)中之甲磺酸化試劑係甲磺醯氯。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之鹼係選自由以下組成之群：三級胺(三乙胺、N-甲基嗎啉、三正丙基胺、乙基二異丙基胺、三正丁基胺等)、芳族胺(吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林鹼等)、無機鹼(碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等)及烷氧化物鹼(第三戊醇鈉、第三丁醇鈉等)。在某些實施例中，用於步驟(a)中之鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、N-甲基嗎啉、三正丙基胺、乙基二異丙基胺、三正丁基胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林鹼、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、第三戊醇鈉及第三丁醇鈉。在特定實施例中，用於步驟(a)中之鹼係三乙胺。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、烴溶劑(甲苯、二甲苯等)、酯(乙酸異丙酯、乙酸異丁酯等)、二氯甲烷、乙腈及其組合。在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係2-甲基四氫呋喃。
在某些實施例中，步驟(a)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約-10℃至約20℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之親核試劑係選自由以下組成之群：氫氧化物鹼(氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等)、硫親核劑(乙硫醇鈉、N -乙醯基半胱胺酸、苯硫酚鈉等)、膽鹼、烷氧化物鹼(甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鈉、第三丁醇鈉等)及胺(甲胺、乙胺、正丙基胺、二甲胺、二乙胺、羥基胺等)。在特定實施例中，用於步驟(b)中之鹼係氫氧化鈉。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、烴溶劑(甲苯、二甲苯等)、酯(乙酸異丙酯、乙酸異丁酯等)、二氯甲烷、乙腈、極性非質子性溶劑(N ,N -二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺等)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之相轉移觸媒係選自由以下組成之群：銨鹽(硫酸氫四丁基銨、氯化四丁基銨、溴化芐基三丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽等)及鏻鹽(氯化四丁基鏻等)。在特定實施例中，用於步驟(b)中之相轉移觸媒係硫酸氫四丁基銨。
在某些實施例中，步驟(b)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式 V-04-A 化合物：
Figure 02_image072
V-04-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其中R係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，該方法包括組合式V-6 化合物：
Figure 02_image086
V-6 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與硼偶合劑、鹼及溶劑及觸媒，以提供該V-04-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，R係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
在某些實施例中，硼偶合劑係選自由以下組成之群：雙(頻哪醇根基)二硼、雙(新戊基二醇根基)二硼、雙硼酸及雙(伸乙基二醇根基二硼)。在特定實施例中，硼偶合劑係雙(頻哪醇根基)二硼。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N-甲基嗎啉、三乙胺及二異丙基乙胺。在特定實施例中，鹼係乙酸鉀。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯)、醇(例如，乙醇、異丙醇)及極性非質子性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶,)及其組合。在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶及其組合。在特定實施例中，溶劑係甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。
在某些實施例中，觸媒係選自由以下組成之群：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)。在某些實施例中，鈀觸媒係鈀(II)預觸媒(例如，氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II))或鈀(0)預觸媒(例如，肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0))及視需要另外包括膦配位元基(例如，三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦、二環己基苯基膦)。在某些實施例中，觸媒係氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)；及該觸媒視需要另外包括選自由以下組成之群之膦配位體：三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦及二環己基苯基膦。在特定實施例中，鈀觸媒係二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)。
在某些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約95℃至約105℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式V-5 化合物：
Figure 02_image082
V-5 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括用鹼、溶劑及視需要之相轉移觸媒使式V-6 化合物：
Figure 02_image091
V-6 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合水解，以提供該式V5 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀)、硫親核劑(例如，乙硫醇鈉、N -乙醯基半胱胺酸、苯硫酚鈉)、膽鹼、烷氧化物鹼(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鈉、第三丁醇鈉)及胺(例如，甲胺、乙胺、正丙基胺、二甲胺、二乙胺、羥基胺)。在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀,乙硫醇鈉、N -乙醯基半胱胺酸、苯硫酚鈉、膽鹼、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鈉、第三丁醇鈉、甲胺、乙胺、正丙基胺、二甲胺、二乙胺及羥基胺。在特定實施例中，鹼係氫氧化鈉。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸異丙酯、乙酸異丁酯)、二氯甲烷、乙腈、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺)、水及其組合。在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺、水及其組合。在特定實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
在一些實施例中，該方法包含相轉移觸媒。在一些實施例中，相轉移觸媒係選自由以下組成之群：銨鹽(例如，硫酸氫四丁基銨、氯化四丁基銨、溴化芐基三丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽)及鏻鹽(例如，氯化四丁基鏻)。在一些實施例中，相轉移觸媒係選自由以下組成之群：硫酸氫四丁基銨、氯化四丁基銨、溴化芐基三丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽、鏻鹽及氯化四丁基鏻。在特定實施例中，相轉移觸媒係硫酸氫四丁基銨。
在一些實施例中，該方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式V-03-A 化合物：
Figure 02_image077
V-03-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其中R係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，該方法包括組合式V-5 化合物：
Figure 02_image082
V-5 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與硼偶合劑、鹼、溶劑及觸媒，以提供該V-03-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，R係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
在某些實施例中，硼偶合劑係選自由以下組成之群：雙(頻哪醇根基)二硼、雙(新戊基二醇根基)二硼、雙硼酸及雙(伸乙基二醇根基二硼)。在特定實施例中，硼偶合劑係雙(頻哪醇根基)二硼。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N-甲基嗎啉、三乙胺及二異丙基乙胺。在特定實施例中，鹼係乙酸鉀。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯)、醇(例如，乙醇、異丙醇)及極性非質子性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶等)及其組合。在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶及其組合。在特定實施例中，溶劑係甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。
在某些實施例中，觸媒係選自由以下組成之群：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)及二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)。在某些實施例中，觸媒係鈀(II)預觸媒(例如，氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II))或鈀(0)預觸媒(例如，肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0))及另外包括膦配位體(例如，三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦、二環己基苯基膦)。在某些實施例中，觸媒包含氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，及該觸媒視需要另外包括選自由以下組成之群之膦配位體：三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦及二環己基苯基膦。在特定實施例中，鈀觸媒係二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)。
在某些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約95℃至約105℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式VIII 化合物：
Figure 02_image094
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括用掌性酸於溶劑中及視需要於醛觸媒及/或視需要之金屬觸媒之存在下解析式X 化合物：
Figure 02_image095
X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供該式VIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，提供一種製備式VIII 化合物：
Figure 02_image094
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括用掌性酸於溶劑中解析式X化合物：
Figure 02_image095
X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供式VIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，式VIII 化合物係式VIII-02 化合物：
Figure 02_image099
VIII-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中HX係選自由以下組成之群之掌性酸：乳酸、L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-(–)-蘋果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R ,3S )-(+)-樟腦酸、(1S )-(+)-樟腦-10-磺酸、(R)-(+)-N -(1-苯基乙基)琥珀醯胺酸、苄氧羰基-L-脯胺酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、(R )-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷基氧乙酸、(–)-焦麩胺酸、(–)-N -乙醯基-L-白胺酸、(–)-N -乙醯基-D-白胺酸、N -Boc-D-白胺酸、N -(+)-BOC-苯基丙胺酸、(–)-奎尼酸、(+)-n -乙醯基-L-苯基丙胺酸、(+)-N -BOC-異白胺酸、L-(–)-乙醯基麩胺酸、(–)-乙醯基杏仁酸、(R )-(–)-檸蘋酸、(–)-樟腦內酯酸及(R )-杏仁酸。
在一些實施例中，式VIII 化合物係式VIII-02 化合物：
Figure 02_image099
VIII-02
或其共晶體、溶劑合物或組合，其中HX係選自由以下組成之群之掌性酸：乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-(–)-蘋果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R ,3S )-(+)-樟腦酸、(1S )-(+)-樟腦-10-磺酸、(R)-(+)-N -(1- 苯基乙基)琥珀醯胺酸、苄氧羰基-L-脯胺酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、(R )-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷基氧乙酸、(–)-焦麩胺酸、(–)-N -乙醯基-L-白胺酸、N -Boc-D-白胺酸、N -(+)-BOC-苯基丙胺酸、(–)-奎尼酸、(+)-n -乙醯基-L-苯基丙胺酸、(+)-N -BOC-異白胺酸、L-(–)-乙醯基麩胺酸、(–)-乙醯基杏仁酸、(R )-(–)-檸蘋酸、(–)-樟腦內酯酸及(R )-杏仁酸。在一些實施例中，HX係N -Boc-D-白胺酸或(-)-N -乙醯基-D-白胺酸。在一些實施例中，HX係(R )-杏仁酸。在一些實施例中，HX係N -Boc-D-白胺酸。
在一些實施例中，HX係(–)-N -乙醯基-D-白胺酸。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：烴溶劑(例如，正庚烷)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、水、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯)、二氯乙烷、氯仿、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈、丁腈)及其組合。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：烴溶劑(例如，正庚烷)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、水及其組合。在特定實施例中，溶劑係甲基第三丁基醚及甲苯。
在特定實施例中，溶劑係甲苯。
在某些實施例中，該方法係在醛觸媒及/或金屬觸媒之存在下進行。在某些實施例中，醛觸媒係選自由以下組成之群：芳族醛(例如，苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、4-(二甲基胺基)苯甲醛、2-(二甲基胺基)苯甲醛、2-羥基-5-甲氧基苯甲醛、2-羥基-5-硝基苯甲醛、5-氯-2-羥基苯甲醛、4-羥基苯甲醛、2-羥基苯甲醛、3,5-二氯-2-羥基苯甲醛、3-羥基苯甲醛、2-羥基-3-硝基苯甲醛)、雜芳族醛(例如，2-甲醯基吡啶、3-(三氟甲基)吡啶甲醛、4-氯吡啶甲醛、菸鹼醛、喹諾酮-4-甲醛、喹諾酮-2-甲醛，等等)及脂族醛(例如，甲醛、乙基乙醛酸鹽、乙醛酸)。在某些實施例中，金屬觸媒係選自由以下組成之群：鋅鹽(例如，氧化鋅(II)、乙酸鋅(II)、三氟甲磺酸鋅(II)、三氟乙酸鋅(II)、氯化鋅(II)、硬脂酸鋅(II)、新癸酸鋅(II)、四氟硼酸鋅(II))；鎳鹽(例如，乙酸鎳(II)、氯化鎳(II)、三氟甲磺酸鎳(II))；銦鹽(例如，乙酸銦(III))；銅鹽(例如，乙酸銅(II))；鈷鹽(例如，乙酸鈷(II))；及錳鹽(例如，乙酸錳(II))。在某些實施例中，該方法係在醛觸媒及/或金屬觸媒之存在下進行。在特定實施例中，該方法係在醛觸媒及金屬觸媒之存在下進行。在特定實施例中，醛觸媒係2-甲醯基吡啶及金屬觸媒係氧化鋅(II)。
在一些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約–20℃至約50℃之溫度範圍內進行。在一些實施例中，該方法係在約35℃之溫度下進行。
在一些實施例中，該方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約–20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在–20℃至約20℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約35℃之溫度下進行。
在某些實施例中，該式X 化合物可在解析之前於第一溶劑中用鹼處理。在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、氫氧化銨、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉。在特定實施例中，鹼係氫氧化鈉。在某些實施例中，第一溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在某些實施例中，第一溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷、芳族溶劑、二氯甲烷及其組合。在特定實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃。在某些實施例中，式X 化合物係在約0℃至約100℃之溫度範圍下，於第一溶劑中，用鹼處理。在某些實施例中，式X 化合物係在約10℃至約50℃之溫度範圍下，於第一溶劑中，用鹼處理。
在一些實施例中，提供一種製備式1a 化合物：
Figure 02_image102
1a 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合2,5-二溴吡啶：
Figure 02_image104
與親電子劑、鹼及溶劑以提供式1a 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，親電子劑係選自由以下組成之群：甲醯基化胺(例如，N ,N -二乙基甲醯胺、1-甲醯基吡咯啶、4-甲醯基嗎啉、N -甲基甲醯苯胺)；甲酸酯(例如，甲酸氰基甲酯、甲酸苯酯、甲酸乙酯、甲酸三氟乙酯)；原酯(例如，原甲酸三乙酯、原甲酸二乙基苯酯)；甲醯胺縮醛(例如，N,N -二甲基甲醯胺二丙基縮醛、N,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛)；及氯化(氯亞甲基)二甲基亞胺。在特定實施例中，親電子劑係N ,N -二甲基甲醯胺。
在一些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物、正丁基鋰、氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物、氯化第二丁基鎂氯化鋰錯合物、苯基鋰、氯化苯基鎂、正丁基鋰N,N-二甲基胺基乙醇鋰錯合物、均三甲苯基鋰、二異丙基胺化鋰、苯基鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶化鋰、二氯(2,2,6,6-四甲基哌啶根基)辛酸鋰及二-第三丁基-(2,2,6,6-四甲基哌啶基)辛酸鋰。在特定實施例中，鹼係2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物。
在一些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)胺(例如，三乙胺、乙基二異丙基胺)、環醯胺(例如，N -乙基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-丁基-2-吡咯啶酮)、脲衍生物(例如，N,N -二甲基伸丙基脲)及其組合。在特定實施例中，溶劑係四氫呋喃。 在一些實施例中，該方法係在約50℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-80℃至約50℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約-40℃至約0℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式X 化合物：
Figure 02_image095
X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)使式1a 化合物：
Figure 02_image102
1a 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與適宜胺(例如，胺基二苯基甲烷)於溶劑中及視需要於添加劑之存在下縮合，以提供式1b 化合物：
Figure 02_image108
1b 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R4 及R5 各獨立地係氫、甲基、苯基、芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基胺或4-甲氧基芐基； (b)將該式1b 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，用式1c 化合物：
Figure 02_image110
1c 其中Y係Br、Cl、I、OMs、OTs或OSO2 CF3 ，於鹼及視需要之相轉移觸媒之存在下於溶劑中烷基化以提供式1d 化合物：
Figure 02_image112
1d 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (c)用酸使該式1d 化合物於溶劑中脫除保護基以提供該式X 化合物：
Figure 02_image114
X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，提供一種製備式X 化合物：
Figure 02_image095
X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)使式1a 化合物：
Figure 02_image102
1a 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與適宜胺(例如，胺基二苯基甲烷)於溶劑中縮合以提供式1b 化合物：
Figure 02_image108
1b 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R4 及R5 各獨立地係氫、甲基、苯基、芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基胺或4-甲氧基芐基； (b)使該式1b 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式1c 化合物：
Figure 02_image110
1c 其中Y係Br、Cl、I、OMs、OTs或OSO2 CF3 ，於鹼及視需要之相轉移觸媒之存在下於溶劑中烷基化以提供式1d 化合物：
Figure 02_image112
1d 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (c)用酸使該式1d 化合物於溶劑中脫除保護基以提供式X 化合物：
Figure 02_image114
X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，適用於形成式1b 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之胺係胺基二苯基胺、芐基胺、4-硝基芐基胺、4-氯芐基胺、4-溴芐基胺、4-甲氧基芐基胺或α-甲基芐基胺。在一些實施例中，適用於形成式1b 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之胺係胺基二苯基胺。
在一些實施例中，式1b 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合係式1b-02 化合物：
Figure 02_image120
1b-02 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，式1d 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合係式1d-02 化合物：
Figure 02_image122
1d-02 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於縮合步驟(a)之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、腈(例如，乙腈)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在特定實施例中，用於縮合步驟(a)之溶劑係甲苯。
在一些實施例中，縮合步驟(a)係於添加劑之存在下進行。在某些實施例中，用於縮合步驟(a)中之添加劑係脫水試劑(例如，硫酸鎂)。
在某些實施例中，縮合步驟(a)係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，縮合步驟(a)係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，縮合步驟(a)係在約20℃至約90℃溫度範圍內進行。在特定實施例中，縮合步驟(a)係在約20℃至約80℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，Y係Br、Cl或I。在特定實施例中，Y係Br。
在某些實施例中，用於烷基化步驟(b)之鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物、氯化第二丁基鎂·氯化鋰錯合物、正丁基鋰、N,N-二甲基胺基乙醇鋰錯合物、均三甲苯基鋰、二異丙基胺化鋰及苯基鋰。在特定實施例中，用於烷基化步驟(b)之鹼係氫氧化鉀。
在某些實施例中，相轉移觸媒係用於烷基化步驟(b)中。
在某些實施例中，用於烷基化步驟(b)之相轉移觸媒係選自由以下組成之群：氯化四甲基銨、溴化四甲基銨、碘化四甲基銨、硫酸氫四甲基銨、氯化四乙基銨、溴化四乙基銨、溴化四正丁基銨、碘化四乙基銨、硫酸氫四乙基銨及芐基三甲基銨。在特定實施例中，用於烷基化步驟(b)之相轉移觸媒係溴化四正丁基銨。
在某些實施例中，用於烷基化步驟(b)之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、水及其組合。在特定實施例中，用於烷基化步驟(b)之溶劑係甲苯及水之混合物。
在某些實施例中，式1c 化合物係選自由以下組成之群：3,5-二氟芐基溴、3,5-二氟芐基氯、甲磺酸3,5-二氟芐酯、3,5-二氟芐基碘、三氟甲磺酸3,5-二氟芐酯及甲苯磺酸3,5-二氟芐酯。在特定實施例中，式1c化合物係3,5-二氟芐基溴。
在某些實施例中，烷基化步驟(b)係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，烷基化步驟(b)係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，烷基化步驟(b)係在約10℃至約80℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於脫除保護基步驟(c)之酸係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸及草酸。在特定實施例中，用於脫除保護基步驟(c)之酸係甲磺酸。
在特定實施例中，酸當量係1至10。在特定實施例中，酸當量係1至3。
在某些實施例中，用於脫除保護基步驟(c)之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在特定實施例中，用於脫除保護基步驟(c)之溶劑係2-甲基四氫呋喃。
在某些實施例中，脫除保護基步驟(c)係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，脫除保護基步驟(c)係在約-40℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，脫除保護基步驟(c)係在約10℃至約40℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種用於形成式X 化合物：
Figure 02_image095
X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)組合式XIII 化合物：
Figure 02_image125
XIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與甲磺酸化試劑、鹼、溶劑及視需要之添加劑，以提供式XIII-A 化合物：
Figure 02_image127
XIII-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b)組合該式XIII-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與胺化試劑及視需要之溶劑，以提供式X 化合物：
Figure 02_image114
X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於甲磺酸化步驟(a)之甲磺酸化試劑係選自由甲磺醯氯及甲磺酸酐組成之群。在特定實施例中，甲磺酸化試劑係甲磺醯氯。
在某些實施例中，用於甲磺酸化步驟(a)之鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,3,5-柯林鹼、2,4,6-柯林鹼、N,N -二環己基甲胺及N -甲基咪唑。在特定實施例中，用於甲磺酸化步驟之鹼係三乙胺。
在某些實施例中，甲磺酸化步驟(a)使用添加劑。在特定實施例中，用於步驟(a)之添加劑係選自由以下組成之群：4-(二甲基胺基)吡啶(DMAP)、N -甲基咪唑、吡啶N -氧化物、二苯基環丙烯酮及五氯化銻。在一些實施例中，用於步驟(a)之添加劑係4-(二甲基胺基)吡啶(DMAP)。
在某些實施例中，用於甲磺酸化步驟(a)之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在特定實施例中，用於甲磺酸化步驟(a)之溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，甲磺酸化步驟(a)係在約60℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，甲磺酸化步驟(a)係在約-80℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，甲磺酸化步驟(a)係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於胺化步驟(b)之胺化試劑係氨。
在某些實施例中，胺化步驟(b)包含溶劑。
在某些實施例中，用於胺化步驟(b)之溶劑係選自由以下組成之群：醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、水及其組合。在特定實施例中，用於胺化步驟(b)之溶劑係甲醇及水。
在某些實施例中，胺化步驟(b)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，胺化步驟(b)係在約0℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，胺化步驟(b)係在約40℃至約80℃之溫度範圍內進行。
在替代實施例中，式XIII-A 化合物：
Figure 02_image127
XIII-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合可與胺等效物(例如，二-第三丁基-亞胺基二羧酸鹽、鄰苯二甲醯亞胺、芐基胺、二芐基胺、六甲基二矽氮烷)組合，接著脫除保護基(使用例如鹽酸、肼、氫、Pd/C)以提供式X 化合物：
Figure 02_image114
X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，提供一種製備式VIII 化合物：
Figure 02_image131
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)使式XI 化合物：
Figure 02_image133
XI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，於非對稱觸媒及溶劑之存在下氫化以提供式XII 化合物：
Figure 02_image135
XII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b)使該式XII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合與疊氮化試劑於鹼及溶劑之存在下形成疊氮化物以產生式XVI 化合物：
Figure 02_image137
XVI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (c)使用還原劑還原該式XVI 化合物，以提供式VIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於氫化步驟(a)之非對稱觸媒係選自由以下組成之群：[Rh(cod)((S )-segphos]BF4 、IrCl(cod)((S )-segphos)、[RuCl(對異丙基甲苯)(segphos)]Cl、Ru(OAc)2 (segphos)、(Me2 NH2 )[RuCl((S )-segphos)]2 (μ-Cl)3 及(R )-RuCY-XylBINAP。在特定實施例中，非對稱觸媒係(R )-RuCY-XylBINAP。
在某些實施例中，其中用於氫化步驟(a)之溶劑係選自由以下組成之群：酯(例如，乙酸異丙酯、乙酸正丙酯)、醇(例如，乙醇、1-丙醇、異丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿)及其組合。在特定實施例中，用於氫化步驟之溶劑係乙醇及異丙醇。
在某些實施例中，氫化步驟(a)係在約150℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，氫化步驟(a)係在約-20℃至約150℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，氫化步驟(a)係在約0℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)之疊氮化試劑係甲磺醯氯及疊氮化鈉或二苯基磷醯基疊氮化物。在特定實施例中，疊氮化試劑係二苯基磷醯基疊氮化物。
在某些實施例中，用於步驟(b)之鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、二異丙基乙胺、N,N -二甲基胺基吡啶及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯。在特定實施例中，鹼係1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯。
在某些實施例中，用於步驟(b)及(c)之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)及(c)之溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，步驟(b)及(c)係在約60℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)及(c)係在約-10℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)及(c)係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。在某些實施例中，用於還原步驟(c)之還原劑係選自由以下組成之群：三甲基膦、三乙基膦、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、三丁基膦、三呋喃基膦、參(羥基甲基)膦及三苯基膦。在特定實施例中，還原劑係三苯基膦。
在某些實施例中，還原步驟(c)係在約60℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，還原步驟(c)係在約-10℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，還原步驟(c)係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式VIII 化合物：
Figure 02_image131
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)組合式XI 化合物：
Figure 02_image133
XI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與羥基胺源、鹼及溶劑以提供式1e 化合物：
Figure 02_image141
1e 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b)組合該式1e 化合物與還原劑、醯化試劑及溶劑以提供式1f-1 化合物：
Figure 02_image143
1f-1 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R6 係選自由以下組成之群：乙醯基、芐基、三氯乙醯基、三氟乙醯基及丙醯基；及 (c)用觸媒及溶劑使式1f-1 化合物氫化，以提供式1g-1 化合物：
Figure 02_image145
1g-1 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (d)用酸及溶劑使該1g-1 化合物脫除保護基，以提供式VIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，R6 係選自由以下組成之群：乙醯基、芐基、三氯乙醯基、三氟乙醯基及丙醯基。在特定實施例中，R6 係乙醯基。
在某些實施例中，用於步驟(a)之羥基胺源係選自氫氧化羥基胺。
在某些實施例中，用於步驟(a)之溶劑係選自由以下組成之群：酯(例如，乙酸正丙酯、乙酸異丙酯)、醇(例如，甲醇、1-或2-丙醇、乙醇)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷)及其組合。在某些實施例中，用於步驟(a)之溶劑係選自由以下組成之群：乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)之溶劑係乙醇。
在某些實施例中，用於步驟(a)之鹼係選自由以下組成之群：三級胺(例如，吡啶、三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N-甲基嗎啉、N -甲基吡咯啶、N -甲基哌啶)、碳酸鹽鹼(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)、羧酸鹽鹼(例如，乙酸鈉、特戊酸鋰)、烷氧化物鹼(例如，乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉)、氫化鈉及二矽烷胺化物鹼(例如，六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鉀)。在某些實施例中，用於步驟(a)之鹼係選自由以下組成之群：吡啶、三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N-甲基嗎啉、N -甲基吡咯啶、N -甲基哌啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、特戊酸鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉、氫化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉及六甲基二矽烷胺化鉀。在特定實施例中，用於步驟(a)之鹼係吡啶。
在某些實施例中，步驟(a)係在約150℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約0℃至約150℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約20℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)之還原劑係選自由以下組成之群：氫化劑(例如，碳載鈀、氫)、乙酸鐵(II)、二碘化釤、四氯化鈦(IV)/氯化錫(II)及金屬鋅。在某些實施例中，用於步驟(b)之還原劑係選自由以下組成之群：碳載鈀、氫、乙酸鐵(II)、二碘化釤、四氯化鈦(IV)/氯化錫(II)及金屬鋅。在特定實施例中，還原劑係乙酸鐵(II)。在一些實施例中，還原劑係原位製得之乙酸鐵(II)。
在某些實施例中，用於步驟(b)之醯化試劑係選自由以下組成之群：酸氯化物(例如，乙醯氯、三氯乙醯氯)、酐(例如，乙酸酐、三氯乙酸酐、三氟乙酸酐)及烷基鹵化物(例如，芐基氯、芐基溴)。在某些實施例中，用於步驟(b)之醯化試劑係選自由以下組成之群：乙醯氯、三氯乙醯氯、乙酸酐、三氯乙酸酐、三氟乙酸酐、芐基氯及芐基溴。在特定實施例中，醯化試劑係乙酸酐。
在某些實施例中，用於步驟(b)之溶劑係選自由以下組成之群：乙酸、酯(例如，乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸酯)、醇(例如，甲醇、1-丙醇、2-丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷)及其組合。在某些實施例中，用於步驟(b)之溶劑係選自由以下組成之群：乙酸、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸酯、甲醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)之溶劑係乙酸異丙酯及乙酸。
在某些實施例中，步驟(b)係在約150℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)係在約0℃至約150℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約30℃至約70℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約50℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(c)之觸媒係選自由以下組成之群：IrCl(cod)((S )-segphos)、Rh(cod)((S )-segphos]BF4 及(Me2 NH2 )[RuCl((S )-segphos)]2 (μ-Cl)3 。在特定實施例中，該觸媒係(IrCl(cod)((S )-segphos)。
在某些實施例中，用於步驟(c)及步驟(d)之溶劑係選自由以下組成之群：酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯)、醇(例如，乙醇、1-丙醇、2-丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷)及其組合。在某些實施例中，用於步驟(c)及步驟(d)之溶劑係選自由以下組成之群：乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及其組合。在特定實施例中，用於步驟(c)及步驟(d)之溶劑係乙酸乙酯。
在某些實施例中，步驟(c)係在約150℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(c)係在約0℃至約150℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(c)係在約80℃至約150℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(d)之酸係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸及對甲苯磺酸。在特定實施例中，用於步驟(d)之酸係鹽酸。
在某些實施例中，步驟(d)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(d)係在約20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(d)係在約20℃至約80℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式VIII 化合物：
Figure 02_image131
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括將式XI 化合物：
Figure 02_image133
XI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，用： 氫源， 觸媒， 胺， 酸及 溶劑進行還原性胺化， 以提供式VIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，氫源係選自由以下組成之群：氫氣、甲酸銨及甲酸三乙胺錯合物。在特定實施例中，氫源係氫氣。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族烴溶劑(例如，苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸)、醇(例如，甲醇、異丙醇、第三戊醇)、水及其組合。在特定實施例中，溶劑係甲醇。
在某些實施例中，水係pH 6-10。
在某些實施例中，觸媒係非對稱觸媒或酵素觸媒。
在某些實施例中，觸媒係非對稱觸媒。在一些實施例中，非對稱觸媒係具有掌性配位基(例如，SegPhos、DM-SegPhos、第三丁基-Josiphos、DuPhos、MonoPhos或BINAP)之釕或銥觸媒。在特定實施例中，該觸媒係選自由以下組成之群之釕或銥觸媒：RuCl3 、乙醯基丙酮酸釕(III)、氯環戊二烯基雙(三苯基膦)釕(II)、氯氫化參(三苯基膦)釕(II)甲苯加合物、氯參(三苯基膦)釕(II)乙酸鹽、[Ru(Cl)H(CO)(PPh3 )3 ]、[Ir(COD)Cl]2 、(乙醯基丙酮根基)(1,5-環辛二烯)銥(I)及(乙醯基丙酮根基)二羰基銥(I)。在一些實施例中，該觸媒係Ru(OAc)2 ((R )-SegPhos)。
在某些實施例中，觸媒係酵素觸媒。在一些實施例中，酵素觸媒係胺轉胺酶及輔因子於緩衝劑中。在特定實施例中，胺轉胺酶係選自由以下組成之群之ω-轉胺酶：ATA-1、ATA-2、ATA-007、ATA-013、ATA-025、ATA-113、ATA-117、ATA-200、ATA-217、ATA-234、ATA-237、ATA-238、ATA-251、ATA-254、ATA-256、ATA-260、ATA-301、ATA-303、ATA-412、ATA-415、ATA-P1-B04、ATA-P1-F03、ATA-P1-G05、ATA-P2-A01、ATA-P2-A07及ATA-P2-B01。
在某些實施例中，緩衝劑係選自由以下組成之群：三乙醇胺、tris、tricine、BES、MOPS、HEPES、磷酸鈉及磷酸鉀。
在某些實施例中，輔因子係磷酸吡哆醛。
在某些實施例中，胺係選自由以下組成之群：氨、乙酸銨、水楊酸銨、甲酸銨、α-甲基芐基胺、異丙基胺、二苯甲胺、DL-丙胺酸及阿斯巴甜。在特定實施例中，胺係氨。
在某些實施例中，酸係選自由對甲苯磺酸、鹽酸及磷酸組成之群。在特定實施例中，酸係對甲苯磺酸。
在某些實施例中，觸媒係非對稱觸媒且方法係在約100至約1000 psi之壓力下進行。在某些實施例中，觸媒係非對稱觸媒且方法係在約200至約600 psi之壓力下進行。
在一些實施例中，該觸媒係非對稱觸媒且方法係在120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，觸媒係非對稱觸媒且方法係在約0℃至約120℃之溫度範圍內進行。在某些實施例中，觸媒係非對稱觸媒且方法係在約55℃至約65℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，觸媒係酵素觸媒且方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，觸媒係酵素觸媒且方法係在約5℃至約100℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，本文揭示一種製備式V 化合物：
Figure 02_image149
V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其中R1 係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，該方法包括： (a)組合式V-A 化合物：
Figure 02_image151
V-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 矽烷化劑， 鹼及 溶劑以提供式7a 化合物：
Figure 02_image153
7a 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 其中各R2 獨立地係C1-6 烷基或C6 芳基，其中C1-6 烷基及C6 芳基獨立地係未經取代或經一至五個C1-6 烷基取代；及 (b)組合該式7a 化合物與 有機金屬試劑及 硼基化試劑， 以提供式V化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，本文揭示一種製備式V 化合物：
Figure 02_image149
V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其中R1 係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，該方法包括： (a)組合式V-A 化合物：
Figure 02_image151
V-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 矽烷化劑、 鹼及 溶劑以提供式7a 化合物：
Figure 02_image153
7a 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 其中各R2 獨立地係C1-6 烷基，其未經取代或經一至五個C1-6 烷基取代；及 (b)組合該式7a 化合物與 有機金屬試劑及 硼基化試劑， 以提供式V 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於步驟(a)之鹼係選自由以下組成之群：氫化鈉、氫化鉀、溴化甲基鎂、溴化苯基鎂、六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鉀及六甲基二矽烷胺化鋰。在特定實施例中，用於步驟(a)之鹼係六甲基二矽烷胺化鋰。
在某些實施例中，用於步驟(a)之矽烷化劑係選自由以下組成之群：溴化三甲基矽、N ,O -雙(三甲基矽烷基)乙醯胺、三甲基矽烷基氯、氯(二甲基)苯基矽烷、氯(甲基)二苯基矽烷及1,2-雙(氯二甲基矽烷基)乙烷。
在某些實施例中，用於步驟(a)之矽烷化劑係選自由以下組成之群：溴化三甲基矽、N ,O -雙(三甲基矽烷基)乙醯胺及三甲基矽烷基氯。在特定實施例中，用於步驟(a)之矽烷化劑係三甲基矽烷基氯。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，正己烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)及其組合。在特定實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，用於步驟(b)之有機金屬試劑係選自由以下組成之群：正丁基鋰、氯化第二丁基鎂氯化鋰錯合物、氯化第三丁基鎂、氯化異丙基鎂及氯化異丙基鎂·氯化鋰錯合物。
在某些實施例中，用於步驟(b)之有機金屬試劑係選自由以下組成之群：正丁基鋰、氯化第二丁基鎂氯化鋰錯合物、氯化第三丁基鎂及氯化異丙基鎂·氯化鋰錯合物。在特定實施例中，有機金屬試劑係氯化異丙基鎂·氯化鋰錯合物。
在某些實施例中，用於步驟(b)之硼基化試劑係選自由以下組成之群：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、頻哪醇硼烷、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷、2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷、B-兒茶酚硼烷及2-溴-1,3,2-苯并二氧雜硼雜環戊烯。在特定實施例中，硼基化試劑係2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。
在某些實施例中，製備式V 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法係在約40℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-80℃至約40℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約-40℃至約20℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，R1 係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
在一些實施例中，提供一種製備式VII 化合物：
Figure 02_image157
VII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括使式VII-A 化合物：
Figure 02_image159
VII-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合於鹼及溶劑之存在下水解以提供式VII 化合物。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及三甲基矽烷酸鉀。在特定實施例中，鹼係氫氧化鉀。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、醇(例如，乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族烴溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、水及其組合。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、醇(例如，乙醇)、醚(例如，四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃)、芳族烴溶劑(例如，甲苯)、水及其組合。在特定實施例中，溶劑係之混合物二氯甲烷及乙醇。
在特定實施例中，溶劑係二氯甲烷、水及乙醇之混合物。在特定實施例中，溶劑係水及乙醇之混合物。
在某些實施例中，該方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約10℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式VII-A 化合物：
Figure 02_image159
VII-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括用氟化試劑使式5h-1 化合物：
Figure 02_image162
5h-1 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中n係1或2，於溶劑中及於活化劑之存在下氟化，以提供式VII-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，n係1。在某些實施例中，n係2。
在某些實施例中，氟化試劑係選自由以下組成之群：氟化氫吡啶、氟化鈣、氫氟化鉀、三乙胺三氫氟酸鹽、元素氟、三氟化溴、五氟化碘、三氟化二氫四-N -丁基銨、二氟化4-碘甲苯及氟化氫三聚氰胺。在特定實施例中，氟化試劑係氟化氫吡啶。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷及其組合。在特定實施例中，溶劑係二氯甲烷。
在某些實施例中，活化劑係選自由以下組成之群：1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、N -溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、四氟硼酸亞硝鎓、硫醯氟氯、三氟甲磺酸及氟化汞。在特定實施例中，活化劑係1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲。
在某些實施例中，該方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-70℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約-30℃至約20℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式5h-1 化合物：
Figure 02_image162
5h-1 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其中n係1或2，該方法包括將式XIV 化合物：
Figure 02_image165
XIV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與二硫醇試劑及促進劑於溶劑中組合，以提供式5h-1 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，n係1。在某些實施例中，n係2。
在某些實施例中，二硫醇試劑係1,2-乙二硫醇或1,2-丙二硫醇。在特定實施例中，該試劑係1,2-乙二硫醇。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷及其組合。在特定實施例中，溶劑係二氯甲烷。
在某些實施例中，促進劑係選自由以下組成之群：三氟化硼乙酸錯合物、對甲苯磺酸、碘、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、十二烷基硫酸銅(II)、三氟甲磺酸鐿(III)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟甲磺酸鉍(III)、氯化鉍(III)、鎢磷酸、過氯酸、三氟甲磺酸鐠、三氟甲磺酸鉿(IV)、氯化鐵(III)、氯化氫、對十二烷基苯磺酸、BF3 ·OEt2 、BF3 ·OMe2 、BF3 ·THF、BF3 ·OBu2 、BF3 ·MeOH、BF3 ·Me2 S及BF3 ·PhOHBF3 ·2H2 O。在特定實施例中，促進劑係三氟化硼乙酸錯合物。
在某些實施例中，該方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式XIV 化合物：
Figure 02_image165
XIV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括烷基化式XIV-A 化合物：
Figure 02_image168
XIV-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與烷基化劑於鹼、溶劑及視需要之相轉移觸媒之存在下，以提供式XIV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，烷基化劑係選自由以下組成之群：氯乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、(甲磺醯基氧基)乙酸乙酯、(對甲苯磺醯基氧基)乙酸乙酯、(((三氟甲基)磺醯基)氧基)乙酸乙酯及溴乙酸乙酯。在特定實施例中，烷基化劑係溴乙酸乙酯。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：乙基二異丙基胺、三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N-甲基嗎啉、N -甲基吡咯啶、N -甲基哌啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉、氫化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基矽烷胺化鈉及六甲基二矽烷胺化鉀。在特定實施例中，鹼係乙基二異丙基胺。
在某些實施例中，該方法包含相轉移觸媒。
在某些實施例中，相轉移觸媒係選自由四-N-丁基銨硫酸氫鹽及碘化四-N -丁基銨組成之群。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丙酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、腈(例如，乙腈)、水及其組合。在特定實施例中，溶劑係乙腈。
在某些實施例中，該方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約-20℃至約30℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式XIV-A 化合物：
Figure 02_image168
XIV-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括用氧化劑、促進劑、溶劑及觸媒氧化式3c 化合物：
Figure 02_image171
3c 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供式XIV-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，氧化劑係選自由以下組成之群：第三丁基過氧化氫、過乙酸、過氧化氫、分子態氧、空氣、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過碘酸鈉、過氧單硫酸鉀、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌、1,4-苯并醌、過碘酸、溴酸鉀、間氯過氧苯甲酸(mCPBA或m-CPBA)及單過氧鄰苯二甲酸鎂。在特定實施例中，氧化劑係第三丁基過氧化氫。
在某些實施例中，促進劑係選自由以下組成之群：吡啶、聯吡啶、新銅洛因(neocuproine)、1,10-啡啉、2,6-二甲吡啶、4-甲吡啶、2-甲吡啶、3-甲基吡啶、異菸鹼醯胺、菸鹼醯胺、吡啶甲酸、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物及溴化二癸基二甲基銨。在特定實施例中，促進劑係吡啶。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：乙酸、乙腈、乙酸正丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、碳酸二甲酯、四氫呋喃、甲醇、第三丁醇、二氯甲烷、環丁碸、水及其組合。在特定實施例中，溶劑係水。
在某些實施例中，觸媒係選自由以下組成之群：三氟甲磺酸錳(II)、氯化銅(II)、(2S,2'S-(−)-[N,N' -雙(2-吡啶基甲基)]-2,2'-聯吡咯啶雙(乙腈)鐵(II)六氟銻酸鹽、鉍、乙酸鈷(II)、乙酸錳(III)、氯化釕(III)、N -羥基鄰苯二甲醯亞胺、二氯化雙(環戊二烯基)釩(IV)、及二氧化錳。在特定實施例中，該觸媒係氯化銅(II)。
在某些實施例中，該方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-40℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約10℃至約50℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，本文揭示一種製備式3c 化合物：
Figure 02_image171
3c 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： 使式3a 化合物：
Figure 02_image174
3a 或其共晶體、溶劑合物或組合，與肼衍生物及促進劑於溶劑中環化，以提供式3b 化合物：
Figure 02_image176
3b 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b)分離式3b 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供式3c 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，步驟(a)中之肼衍生物係選自由以下組成之群：無水肼、單水合肼、水性肼、肼乙酸鹽、肼二鹽酸鹽、肼單鹽酸鹽、肼硫酸鹽、肼半硫酸鹽及肼單氫溴酸鹽。在特定實施例中，步驟(a)中之肼衍生物係水合肼。
在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：水、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、羧酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、丁酸)及其組合。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：水、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、二甲苯、羧酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係乙酸。
在某些實施例中，步驟(a)中之促進劑係選自由以下組成之群：布氏酸(例如，氯化氫、溴化氫、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸)及路易士酸(例如，氯化鋅、氯化鎂、四氯化鈦)。在某些實施例中，步驟(a)中之促進劑係選自由以下組成之群：氯化氫、溴化氫、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、氯化鋅、氯化鎂、四氯化鈦。
在一些實施例中，步驟(a)係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約–40至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約30至約70℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，本文揭示一種製備式3c 化合物：
Figure 02_image171
3c 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (b) 使式3a 化合物：
Figure 02_image174
3a 或其共晶體、溶劑合物或組合，與肼衍生物及促進劑於溶劑中環化，以提供式3b 化合物：
Figure 02_image176
3b 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b)以掌性固定相及溶劑層析分離式3b 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供式3c化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，步驟(a)中之肼衍生物係選自由以下組成之群：無水肼、單水合肼、水性肼、肼乙酸鹽、肼二鹽酸鹽、肼單鹽酸鹽、肼硫酸鹽、肼半硫酸鹽及肼單氫溴酸鹽。在特定實施例中，步驟(a)中之肼衍生物係水合肼。
在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：水、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、羧酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、丁酸)及其組合。在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：水、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、二甲苯、羧酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係乙酸。
在某些實施例中，步驟(a)中之促進劑係選自由以下組成之群：布氏酸(例如，氯化氫、溴化氫、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸)及路易士酸(例如，氯化鋅、氯化鎂、四氯化鈦)。在某些實施例中，步驟(a)中之促進劑係選自由以下組成之群：氯化氫、溴化氫、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、氯化鋅、氯化鎂、四氯化鈦。
在一些實施例中，步驟(a)係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約–40至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約30至約70℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之掌性固定相係選自由以下組成之群：Chiralpaks AD、AS、AY、AZ、T101、OD、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG (Chiral Technologies)；Lux Celluloses 2、3、4 (Phenomenex)；及(R ,R ) Whelk-O、(R ,R ) ULMO、(S ,S ) Dach DNB (Regis Technologies)。在某些實施例中，用於步驟(b)中之掌性固定相係選自由以下組成之群：Chiralpaks AD、AS、AY、AZ、T101、OD、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG；Lux Celluloses 2、3、4；及(R ,R ) Whelk-O、(R ,R ) ULMO及(S ,S ) Dach DNB。在特定實施例中，掌性固定相係Chiralpak IG。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：烴(例如，己烷、庚烷、辛烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-或2-丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷)、乙腈及其組合。在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群己烷、庚烷、辛烷, 酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈及其組合。在特定實施例中，溶劑係乙腈。
在某些實施例中，步驟(b)係在約50℃或更低之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約10至約50℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式XIV 化合物：
Figure 02_image165
XIV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括用觸媒、還原劑及溶劑動力學解析式XVII 化合物：
Figure 02_image182
XVII 或其共晶體、溶劑合物或組合， 以提供式XIV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於解析式XVII 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合之觸媒係選自由以下組成之群：(R )-(+)-鄰甲苯基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環、(R )-(+)-2-丁基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環、(R )-(–)-2-甲基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環 反-RuCl2 [(R )-xylbinap]−[(R )-diapen]、RuBr2 [(R )-BINAP]、[RuCl(PhH)(R )-BINAP)]Cl、RuCl(對異丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuBF4 (對異丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(對異丙基甲苯)[(S,S)-Fs-DPEN]、RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]及焙用酵母。在特定實施例中，該觸媒係(R )-(–)-2-甲基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環。
在某些實施例中，還原劑係選自由以下組成之群：硼烷·二甲硫錯合物、硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷三甲胺錯合物、硼烷三乙胺錯合物、硼烷N,N -二乙基苯胺錯合物、兒茶酚硼烷、氫氣、甲酸/三乙胺及2-丙醇。在特定實施例中，還原劑係硼烷·二甲硫錯合物。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，正己烷、正庚烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、腈(例如，乙腈)及其組合。在特定實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，該方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約–20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約0℃至約10℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，本文揭示一種製備式XIV 化合物：
Figure 02_image165
XIV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (c)用觸媒、還原劑及溶劑動力學解析式XVII 化合物：
Figure 02_image182
XVII 或其共晶體、溶劑合物或組合， 以提供第一混合物，該第一混合物包含式XIV 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合及式XVIII 化合物：
Figure 02_image186
XVIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b)組合第一混合物與醇衍生劑(例如，琥珀酸酐)、觸媒(例如，DMAP)及溶劑以產生第二混合物；及 (c)用鹼及溶劑萃取第二混合物以提供式XIV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在一些實施例中，步驟(c)提供式XIV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，大體上不含式XVIII 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合。在一些實施例中，步驟(c)移除99-95%的式XVIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。在一些實施例中，步驟(c)移除95-85%的式XVIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。在一些實施例中，步驟(c)移除85-75%的式XVIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於解析步驟步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，正己烷、正庚烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，丙酮)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)及其組合。在特定實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，用於解析步驟(a)之觸媒係選自由以下組成之群：(R )-(+)-鄰甲苯基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環、(R )-(+)-2-丁基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環、(R )-(–)-2-甲基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環 反-RuCl2 [(R )-xylbinap]−[(R )-diapen]、RuBr2 [(R )-BINAP]、[RuCl(PhH)(R )-BINAP)]Cl、RuCl(對異丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuBF4 (對異丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(對異丙基甲苯)[(S,S)-Fs-DPEN]、RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]及焙用酵母。在特定實施例中，該觸媒係(R )-(–)-2-甲基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環。
在某些實施例中，用於解析步驟(a)之還原劑係選自由以下組成之群：硼烷·二甲硫錯合物、硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷三甲胺錯合物、硼烷三乙胺錯合物、硼烷N,N -二乙基苯胺錯合物、兒茶酚硼烷、氫氣、甲酸/三乙胺及2-丙醇。在特定實施例中，還原劑係硼烷·二甲硫錯合物。
在一些實施例中，解析步驟(a)之方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)之方法係在約–40℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)之方法係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，步驟(a)之方法係在約–20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)之方法係在約0℃至約10℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之醇衍生劑係選自由以下組成之群：琥珀酸酐、馬來酸酐、鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐及二乙醇酸酐。在特定實施例中，醇衍生劑係琥珀酸酐。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之觸媒係選自由以下組成之群：4-(二甲基胺基)吡啶、二乙基苯胺、三氟甲磺酸鈧、氧化矽硫酸及N -甲基咪唑。在特定實施例中，該觸媒係4-(二甲基胺基)吡啶(DMAP)。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之萃取鹼係選自由以下組成之群：碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉及氫氧化銨。在特定實施例中，萃取鹼係碳酸鉀。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之萃取溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，正己烷、正庚烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、水及其組合。在特定實施例中，萃取溶劑係四氫呋喃、甲基第三丁基醚及水。
在某些實施例中，步驟(b)及步驟(c)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)及步驟(c)係在約–40℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)及步驟(c)係在約-10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式XIV 化合物：
Figure 02_image165
XIV 或其共晶體、溶劑合物或組合之方法，其包括： (a)用氧化劑、鹼及溶劑氧化式5a 化合物：
Figure 02_image189
5a 或其共晶體、溶劑合物或組合，以提供式5b 化合物：
Figure 02_image191
5b 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中各R3 獨立地係C1-6 烷基其未經取代或經一至五個C1-6 烷基取代； (b)用氧化劑、鹼及溶劑另外氧化式5b 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合，以提供式5c 化合物：
Figure 02_image193
5c 或其共晶體、溶劑合物或組合； (c)由式5c 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合，與三氟乙醯基化劑及鋰鹼於溶劑中組合，以提供式3d 化合物：
Figure 02_image195
3d 或其共晶體、溶劑合物或組合；及 (d)組合式3d 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合與肼基乙酸乙酯鹽酸鹽、酸及視需要之添加劑，以提供式XIV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之氧化劑係選自由以下組成之群：碘、噻蒽鎓四氟硼酸鹽(thianthrenium tetrafluoroborate)、二乙醯氧基碘苯及碘化鉀/鉑電極。在特定實施例中，用於步驟(a)中之氧化劑係二乙醯氧基碘苯。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀。在特定實施例中，用於步驟(a)中之鹼係氫氧化鉀。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、乙二醇)。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係甲醇。
在某些實施例中，步驟(a)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約–20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約–15℃至約30℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之氧化劑係選自由二甲亞碸及活化劑組成之群，活化劑選自由以下組成之群：三聚氯化氰、草醯氯、二環己基碳化二亞胺、N,N '-二異丙基碳化二亞胺、N-氯琥珀醯亞胺、苯甲酸酐、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、氯乙醛酸甲酯、亞硫醯氯、雙光氣、三光氣、甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、三氯乙腈、氯化2-氯-1,2-二甲基咪唑啉鎓、聚磷酸、PCl3 、三苯基膦二氯化物、三苯基膦二溴化物、POCl3 、五氧化二磷、乙醯氯、苯甲醯氯、乙醯溴、二氯磷酸苯酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二乙酯及乙氧基乙炔、TEMPO及漂白劑、三氧化鉻、戴斯-馬丁過碘烷、2-碘醯基苯甲酸及三氧化硫吡啶錯合物。在特定實施例中，用於步驟(b)中之氧化劑係二甲亞碸及草醯氯。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之鹼係選自由以下組成之群：二異丙基乙胺、三正丙基胺、三乙胺、吡啶及2,6-二甲吡啶。在特定實施例中，用於步驟(b)中之鹼係三乙胺。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：氯化溶劑(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係二氯甲烷。
在某些實施例中，步驟(b)係在約50℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)係在約–80℃至約50℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約–60℃至約–10℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，R3 係甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R3 係甲基。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之三氟乙醯基化劑係選自由以下組成之群：三氟乙酸酐、三氟乙酸苯酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯及三氟乙酸三氟乙酯。在特定實施例中，三氟乙醯基化劑係三氟乙酸乙酯。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之鋰鹼係選自由以下組成之群：六甲基二矽烷胺化鋰、二異丙基胺鋰、四甲基哌啶化鋰、甲醇鋰、乙醇鋰及第三丁醇鋰。在特定實施例中，鋰鹼係六甲基二矽烷胺化鋰。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，正己烷、正庚烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、腈(例如，乙腈)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，步驟(c)係在約30℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(c)係在約–30℃至約30℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(c)係在約–80℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(c)係在約–80℃至約30℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，步驟(c)係在約60℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(c)係在約–80℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(c)係在約–30℃至約30℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(d)中之酸係選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、三氟乙酸、溴化氫、甲磺酸、對甲苯磺酸、氯化鎂、氯化鋅、三氟甲磺酸鈧及氯化鉍。在特定實施例中，酸係硫酸。
在某些實施例中，步驟(d)包含添加劑。
在某些實施例中，用於步驟(d)中之添加劑係選自由以下組成之群：原乙酸乙酯、原甲酸乙酯、分子篩及迪安-斯達克蒸餾。在特定實施例中，添加劑係原甲酸乙酯。
在某些實施例中，用於步驟(d)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、酮(例如，丙酮)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(d)中之溶劑係乙醇。
在某些實施例中，步驟(d)係在約60℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(d)係在約–20℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(d)係在約–20℃至約20℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式XV 化合物：
Figure 02_image197
XV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式3d-02 化合物：
Figure 02_image199
3d-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，與肼源及溶劑以提供式XV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，肼源係選自由以下組成之群：肼硫酸鹽、肼半硫酸鹽、肼鹽酸鹽、肼二鹽酸鹽、肼乙酸鹽、肼氫溴酸鹽、水合肼及無水肼。在特定實施例中，肼源係肼硫酸鹽。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醇(例如，甲醇、乙醇、乙二醇)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在特定實施例中，溶劑係乙二醇。
在某些實施例中，該方法係在約80℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約0℃至約80℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約20℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約40℃之溫度下進行。
在一些實施例中，提供一種製備式XV 化合物：
Figure 02_image201
XV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式3k 化合物：
Figure 02_image203
3k 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與試劑以提供式XV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，試劑係選自由以下組成之群：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)、硝酸鈰銨、氯化氫、溴化氫、甲磺酸(MsOH)、三氟甲磺酸(TfOH)、三氟乙酸(TFA)、Pd/C (含H2 、NH4 HCO2 或Et3 SiH)、BCl3 、BBr3 及萘基鋰。在特定實施例中，試劑係三氟乙酸。
在某些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約0℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約40℃至約80℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式3k 化合物：
Figure 02_image203
3k
或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式3j 化合物：
Figure 02_image206
3j 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與鹼及溶劑，以提供式3k 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：二異丙基胺化鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物、正丁基鋰、苯基鋰、氯化苯基鎂、氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物、氯化第二丁基鎂氯化鋰錯合物、正丁基鋰N,N-二甲基胺基乙醇鋰錯合物及均三甲苯基鋰二矽烷胺化物鹼(例如，六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鉀)。在特定實施例中，鹼係二異丙基胺化鋰。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)及其組合。在特定實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，該方法係在約50℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-80℃至約50℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約-80℃至約-20℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式3j 化合物：
Figure 02_image206
3j 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式3f 化合物：
Figure 02_image208
3f 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式3i 化合物：
Figure 02_image210
3i 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合、鹼、溶劑及觸媒，以提供該式3j 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：氟化銫、碳酸氫鈉、磷酸氫二鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉及氫氧化鉀。在特定實施例中，鹼係氟化銫。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：及醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)之組合、烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、二甲基甲醯胺、酯(例如，乙酸異丙酯、乙酸異丁酯)及其組合。在特定實施例中，溶劑係二甲基甲醯胺。
在某些實施例中，觸媒係選自由以下組成之群：鈀觸媒(例如，乙酸鈀(II)/三苯基膦、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]氯化鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))。在特定實施例中，該觸媒係乙酸鈀(II)/三苯基膦。
在某些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約40℃至約100℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式3i-1 化合物：
Figure 02_image212
3i-1 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式3h 化合物：
Figure 02_image214
3h 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與硼基化試劑、溶劑及觸媒，以提供式3i-1 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 其中各R7 獨立地係H、烷基或芳基，或兩個R7 與其連接之原子形成5至6員雜環基，其中5至6員雜環基係視需要經1至5個C1-3 烷基取代。
在某些實施例中，兩個R7 與其連接之原子形成5-員雜環基，其視需要經1至5個C1-3 烷基取代。在某些實施例中，兩個R7 與其連接之原子形成5-員雜環基，其視需要經1至4個C1-3 烷基取代。在某些實施例中，兩個R7 與其連接之原子形成5-員雜環基，其視需要經4個甲基取代。在特定實施例中，兩個R7 與其連接之原子形成頻哪醇硼烷基。
在某些實施例中，式3i-1 化合物係式3i 化合物：
Figure 02_image210
3i 。
在某些實施例中，硼基化試劑係選自由以下組成之群：雙(頻哪醇根基)二硼、雙(新戊基二醇根基)二硼、四羥基二硼、雙(伸己基二醇根基)二硼及雙(兒茶酚根基)二硼。在特定實施例中，硼基化試劑係雙(頻哪醇根基)二硼。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)及其組合。在特定實施例中，溶劑係二噁烷及N,N -二甲基甲醯胺。
在某些實施例中，觸媒係選自由以下組成之群：鈀觸媒(例如，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]氯化鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))。在特定實施例中，該觸媒係[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。
在某些實施例中，該方法係在約130℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約10℃至約130℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約80℃至約110℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式3i-1 化合物：
Figure 02_image212
3i-1 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式3h 化合物：
Figure 02_image214
3h 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與硼基化試劑、有機金屬試劑及溶劑，以提供式3i-1 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 其中各R7 獨立地係H、烷基或芳基，或兩個R7 與其連接之原子形成5至6員雜環基，其中5至6員雜環基係視需要經1至5個C1-3 烷基取代。
在某些實施例中，兩個R7 與其連接之原子形成5-員雜環基，其視需要經1至5個C1-3 烷基取代。在某些實施例中，兩個R7 與其連接之原子形成5-員雜環基，其視需要經1至4個C1-3 烷基取代。在某些實施例中，兩個R7 與其連接之原子形成5-員雜環基，其視需要經4個甲基取代。在特定實施例中，兩個R7 與其連接之原子形成頻哪醇硼烷基。
在某些實施例中，式3i-1 化合物係式3i 化合物：
Figure 02_image210
3i
在某些實施例中，硼基化試劑係選自由以下組成之群硼酸三烷酯(例如，硼酸三甲酯、硼酸三乙酯)、頻哪醇硼烷、2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷、B-兒茶酚硼烷及2-溴-1,3,2-苯并二氧雜硼雜環戊烯。在特定實施例中，硼基化試劑係2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。
在某些實施例中，有機金屬試劑係選自由以下組成之群：鋰金屬、鎂金屬、氯化異丙基鎂、正丁基鋰、氯化第二丁基鎂氯化鋰錯合物、氯化第三丁基鎂及氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物。在特定實施例中，有機金屬試劑係氯化異丙基鎂。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)、烴溶劑(例如，正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯)及其組合。在特定實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，該方法係在約40℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-80℃至約40℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約-20℃至約20℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式3h 化合物：
Figure 02_image214
3h 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式3 g 化合物：
Figure 02_image219
3g 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與烷基化劑、鹼及溶劑，以提供式3h 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，烷基化劑係選自由以下組成之群：4-甲氧基芐基氯、4-甲氧基芐基溴、4-甲氧基芐基-2,2,2-三氯乙醯亞胺酯及(4-甲氧基芐氧基)-4-甲基喹啉。在特定實施例中，烷基化劑係4-甲氧基芐基氯。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：三級胺(例如，三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N-甲基嗎啉、N -甲基吡咯啶、N -甲基哌啶)、碳酸鹽鹼(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)、烷氧化物鹼(例如，乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉)、氫化鈉及二矽烷胺化物鹼(例如，六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鉀)。在特定實施例中，鹼係氫化鈉。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在特定實施例中，溶劑係二甲基甲醯胺。
在某些實施例中，該方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式3f 化合物：
Figure 02_image208
3f 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括用偶合劑及溶劑使式3e 化合物：
Figure 02_image222
3e 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合醯胺化，以提供式3f 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，偶合劑係選自由以下組成之群：羰基二咪唑、草醯氯、亞硫醯氯、二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺、氯甲酸異丁酯、六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲鎓(HATU)、六氟磷酸苯并三唑四甲基脲鎓(HBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、三正丙基膦酸酐及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。在特定實施例中，偶合劑係羰基二咪唑。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、二氯甲烷及其組合。在特定實施例中，溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式3n-1 化合物：
Figure 02_image224
之方法，其包括 (a)組合式3a 化合物：
Figure 02_image226
3a 或其共晶體、溶劑合物或組合，與酸，以提供式3l 化合物
Figure 02_image228
3l 或其共晶體、溶劑合物或組合；及 (b)組合式3l 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合，與掌性胺及溶劑，以提供式3n-1 化合物。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之酸係選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、氫溴酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸及三氟乙酸。在特定實施例中，用於步驟(a)中之酸係鹽酸或硫酸。在特定實施例中，用於步驟(a)中之酸係鹽酸。在特定實施例中，用於步驟(a)中之酸係硫酸。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之掌性胺係選自由以下組成之群：奎寧、(S)-(-)-α-甲基芐基胺、(R)-(+)-α-甲基芐基胺、(S)-(+)-2-苯基甘胺醇、(R)-(-)-2-苯基甘胺醇、(S)-纈胺醇、(R)-纈胺醇、奎寧定、奎寧、馬錢子鹼、辛可寧、辛可尼汀、(+)-脫氫松香基胺、(1R,2S)-(-)-麻黃素、(1S,2R)-(+)-麻黃素半水合物、(1S,2R)-(-)-順-1-胺基-2-茚滿醇、(1R,2S)-(-)-順-1-胺基-2-茚滿醇、(S)-(+)-1-環己基乙胺、(R)-(-)-1-環己基乙胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(+)-2-胺基-1-丁醇、(R)-(-)-2-胺基-1-丁醇、(S)-2-胺基己烷、(R)-2-胺基己烷、(R)-苯基甘胺酸及(R)-(1-萘基)乙胺。在特定實施例中，掌性胺係奎寧。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)及其組合。在特定實施例中，用於例如步驟(b)中之溶劑係丙酮。
在某些實施例中，該方法係在約80℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-30℃至約80℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約-20℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式5h 化合物：
Figure 02_image230
5h 或其共晶體、溶劑合物或組合之方法，其包括： (a)組合式5b-02 化合物：
Figure 02_image232
5b-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，與1,2-乙二硫醇、溶劑及促進劑，以提供式5d-01 化合物：
Figure 02_image234
5d-01 或其共晶體、溶劑合物或組合； (b)用氧化劑、鹼及溶劑氧化式5d-01 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合，以提供式5e 化合物：
Figure 02_image236
5e 或其共晶體、溶劑合物或組合； (c)組合式5e 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合與三氟乙醯基化劑、鹼及溶劑。以提供式5f-1 化合物：
Figure 02_image238
5f-1 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中M係選自由以下組成之群鹼金屬(例如，Li、Na、K、Mg、Ca)、過渡金屬(例如，Zn、Sr)、脂族銨(例如，二異丙基銨、二環己基銨、二乙基銨、三乙基銨)及芳族銨(例如，吡啶鎓)；及 (d)組合式5f-1 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合與肼基乙酸乙酯鹽酸鹽及酸，以提供式5h 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之促進劑係選自由以下組成之群：對甲苯磺酸、十二烷基硫酸銅(II)、三氟甲磺酸鐿(III)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟甲磺酸鉍(III)、氯化鉍(III)、鎢磷酸、過氯酸、三氟甲磺酸鐠、三氟甲磺酸鉿(IV)、氯化鐵(III)、氯化氫、對十二烷基苯磺酸、BiCl3 、BF3 ·HOAc、BF3 ·OEt2 、BF3 ·OMe2 、BF3 ·THF、BF3 ·OBu2 、BF3 ·MeOH、BF3 ·Me2 S、BF3 ·PhOH及BF3 ·2H2 O。在特定實施例中，用於步驟(a)中之促進劑係BiCl3 。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、腈(例如，乙腈)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係乙腈。
在某些實施例中，步驟(a)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約–20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約0℃至約80℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之氧化劑係選自由以下組成之群：二甲亞碸(DMSO)及活化劑(例如，SO3 .吡啶錯合物、草醯氯、三聚氯化氰、二環己基碳化二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳化二亞胺(DIC)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、苯甲酸酐、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、氯乙醛酸甲酯、亞硫醯氯、雙光氣、三光氣、甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、三氯乙腈、氯化2-氯-1,2-二甲基咪唑啉鎓、聚磷酸(PPA)、PCl3 、P2 O5 、三苯基膦二氯化物(TPP·Cl2 )、三苯基膦二溴化物(TPP·Br2 )、POCl3 、乙醯氯、苯甲醯氯、乙醯溴、二氯磷酸苯酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二乙酯及乙氧基乙炔)、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物/漂白劑(TEMPO/漂白劑)、三氧化鉻、戴斯-馬丁過碘烷及2-碘醯基苯甲酸。在特定實施例中，用於步驟(b)中之氧化劑係DMSO及SO3 .吡啶錯合物。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之鹼係選自由以下組成之群：脂族胺(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙基胺)及芳族胺(例如，吡啶、2,6-二甲吡啶)。在特定實施例中，用於步驟(b)中之鹼係三乙胺。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、DMSO、乙酸乙酯及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係二氯甲烷。
在某些實施例中，步驟(b)係在約80℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)係在約–80℃至約80℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約–60℃至約60℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，M係選自由以下組成之群：鹼金屬(例如，Li、Na、K、Mg、Ca)、過渡金屬(例如，Zn)、脂族銨(例如，二異丙基銨、二環己基銨、二乙基銨、三乙基銨)、芳族銨(例如，吡啶鎓)。在某些實施例中，M係脂族銨。在特定實施例中，M係二異丙基銨。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之三氟乙醯基化劑係選自由以下組成之群：三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐、三氟乙酸苯酯、三氟乙酸烷酯及1-(三氟乙醯基)咪唑。在特定實施例中，三氟乙醯基化劑係三氟乙酸乙酯。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之鹼係選自由以下組成之群：六甲基二矽烷胺化鋰、二異丙基胺鋰、四甲基哌啶化鋰、甲醇鋰、乙醇鋰、第三丁醇鋰、鹼金屬烷氧化物及鹼金屬胺化物。在特定實施例中，鋰鹼係六甲基二矽烷胺化鋰。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之鹽係選自由以下組成之群：鹼金屬(例如，Na、K、Mg、Ca)、過渡金屬(例如，Zn、脂族銨(例如，二異丙基銨、二環己基銨、二乙基銨、三乙基銨)及芳族銨(例如，吡啶鎓)。在特定實施例中，鹽係二異丙基銨。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲基第三丁基醚)、烴溶劑(例如，正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯)、二氯甲烷、乙腈及其組合。在特定實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，用於步驟(d)中之酸係選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、三氟乙酸、溴化氫、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸及BF3 ·2HOAC。在特定實施例中，酸係硫酸。在特定實施例中，酸係鹽酸。
在某些實施例中，用於步驟(d)中之溶劑係選自由以下組成之群：乙醇、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、醚(例如，四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、非質子性溶劑(例如，乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(d)中之溶劑係乙醇。
在某些實施例中，步驟(d)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(d)係在約–20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(d)係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式5h 化合物：
Figure 02_image230
5h 或其共晶體、溶劑合物或組合之方法，其包括： (a) 用肼衍生物、溶劑及促進劑使式5f-1 a 化合物：
Figure 02_image241
5f-1a 或其共晶體、溶劑合物或組合縮合，其中M1 係選自由以下組成之群：鹼金屬(例如，Li、Na、K、Mg、Ca)、過渡金屬(例如，Zn、Sr)、脂族銨(例如，二異丙基銨、二環己基銨、二乙基銨、三乙基銨)、芳族銨(例如，吡啶鎓)，以提供式5g 化合物：
Figure 02_image243
5g 或其共晶體、溶劑合物或組合； (b)用烷基化劑、鹼、溶劑及視需要之相轉移觸媒使式5g 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合烷基化，以提供式5h 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，M1 係選自由以下組成之群：鹼金屬(例如，Li、Na、K、Mg、Ca)、過渡金屬(例如，Zn、Sr)、脂族胺(例如，二異丙基銨、二環己胺、二乙胺、三乙胺)及芳族銨(例如，吡啶鎓)。在特定實施例中，M1 係鹼金屬。在特定實施例中，M1 係鋰。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之肼衍生物係選自由以下組成之群：無水肼、單水合肼、肼乙酸鹽、肼二鹽酸鹽、水合肼(例如，肼單鹽酸鹽)、肼硫酸鹽、肼半硫酸鹽及肼單氫溴酸鹽。在特定實施例中，用於步驟(a)中之肼衍生物係水合肼。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之促進劑係選自由以下組成之群：羧酸(例如，甲酸、丙酸、丁酸、乙酸)、布氏酸(例如，氯化氫、溴化氫、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸)及路易士酸(例如，氯化鋅、氯化鎂、四氯化鈦)。在某些實施例中，用於步驟(a)中之促進劑係羧酸。在特定實施例中，用於步驟(a)中之促進劑係乙酸。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：水、醇(例如，甲醇、乙醇、1-或2-丙醇)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、烷基羧酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係水。
在某些實施例中，步驟(a)係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約0℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之烷基化劑係選自由以下組成之群：溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、(甲磺醯基氧基)乙酸乙酯、(對甲苯磺醯基氧基)乙酸乙酯及(((三氟甲基)磺醯基)氧基)乙酸乙酯。在特定實施例中，用於步驟(b)中之烷基化劑係溴乙酸乙酯。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之鹼係選自由以下組成之群：三級胺(例如，三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N-甲基嗎啉、N -甲基吡咯啶、N -甲基哌啶)、碳酸鹽鹼(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)、烷氧化物鹼(例如，乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰)、氫化鈉、二矽烷胺化物鹼(例如，六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鉀)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之鹼係六甲基二矽烷胺化鈉。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、醇(例如，甲醇、乙醇)、水及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，步驟(b)包含相轉移觸媒。在某些實施例中，用於步驟(b)中之相轉移觸媒係選自由四烷基銨鹽組成之群。在特定實施例中，四烷基銨鹽係四-N-丁基銨硫酸氫鹽及/或及碘化四-N -丁基銨。
在某些實施例中，步驟(b)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)係在約–20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約–20℃至約50℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式5e 化合物：
Figure 02_image236
5e 或其共晶體、溶劑合物或組合之方法，其包括： (a)用氧化劑、鹼及溶劑氧化式5a 化合物：
Figure 02_image246
5a 或其共晶體、溶劑合物或組合，以提供式4a 化合物
Figure 02_image248
4a 或其共晶體、溶劑合物或組合； (b)組合式4a 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合，與1,2-乙二硫醇、溶劑及觸媒，以提供式5i 化合物：
Figure 02_image250
5i 或其共晶體、溶劑合物或組合；及 (c)用酸、溶劑及促進劑使式5i 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合水解，以提供式5e 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之氧化劑係選自由以下組成之群：亞硝酸烷酯(例如，亞硝酸異戊酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸第三丁酯、亞硝酸乙酯)、亞硝酸鹽(例如，亞硝酸鈉、亞硝酸鉀)、亞硝醯氯、亞硝基硫酸及亞硝鎓鹽(例如，四氟硼酸鹽、硫酸氫鹽)。在某些實施例中，用於步驟(a)中之氧化劑係選自由以下組成之群：亞硝酸異戊酯、亞硝酸正丁酯、 亞硝酸第三丁酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝醯氯、亞硝基硫酸鹽、四氟硼酸鹽及硫酸氫鹽。在特定實施例中，用於步驟(a)中之氧化劑係亞硝酸第三丁酯。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之鹼係選自由以下組成之群：鹼金屬烷氧化物(例如，第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、異丙醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉)、鹼金屬氫化物(例如，氫化鈉)、醯胺鹼(例如，四甲基哌啶化鋰、六甲基二矽烷胺化鋰)及膦氮烯。在某些實施例中，用於步驟(a)中之鹼係選自由以下組成之群：第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、異丙醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉、四甲基哌啶化鋰、六甲基二矽烷胺化鋰及膦氮烯。在特定實施例中，用於步驟(a)中之鹼係第三丁醇鉀。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：四氫呋喃、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、鹵化溶劑(例如，二氯甲烷)、醇(甲醇、乙醇、異丙醇)、環丁碸及其組合。在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：四氫呋喃、乙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、環丁碸及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，步驟(a)係在約70℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約–78℃至約70℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約-10℃至約10℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之觸媒係選自由以下組成之群：無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸)、磺酸(例如，單水合對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸)、三氟乙酸、磷酸、碘、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、十二烷基硫酸銅(II)、三氟甲磺酸鐿(III)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟甲磺酸鉍(III)、氯化鉍(III)、鎢磷酸、過氯酸、三氟甲磺酸鐠、三氟甲磺酸鉿(IV)、氯化鐵(III)、氯化氫、對十二烷基苯磺酸、BF3 ·OEt2 、BF3 ·OMe2 、BF3 ·THF、BF3 ·OBu2 、BF3 ·MeOH、BF3 ·Me2 S、BF3 ·PhOH及BF3 ·2H2 O。在某些實施例中，用於步驟(b)中之觸媒係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、硫酸、單水合對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、碘、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、十二烷基硫酸銅(II)、三氟甲磺酸鐿(III)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟甲磺酸鉍(III)、氯化鉍(III)、鎢磷酸、過氯酸、三氟甲磺酸鐠、三氟甲磺酸鉿(IV)、氯化鐵(III)、氯化氫、對十二烷基苯磺酸、BF3 ·OEt2 、BF3 ·OMe2 、BF3 ·THF、BF3 ·OBu2 、BF3 ·MeOH、BF3 ·Me2 S、BF3 ·PhOH及BF3 ·2H2 O。在特定實施例中，用於步驟(b)中之觸媒係單水合對甲苯磺酸。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、乙腈、鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷)、羧酸(例如，乙酸、丙酸)、環丁碸及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係羧酸。在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸、丙酸、環丁碸及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係乙酸。
在某些實施例中，步驟(b)係在約80℃或更低之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約0℃至約80℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之酸係選自由以下組成之群：無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸)、磺酸(例如，甲磺酸、苯磺酸、單水合對甲苯磺酸)、三氟乙酸、磷酸、乙醯丙酸、乙醛酸、鹼金屬亞硫酸氫鹽(例如，亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀)及二硫亞磺酸鈉。在某些實施例中，用於步驟(c)中之酸係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、單水合對甲苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、乙醯丙酸、乙醛酸、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀及二硫亞磺酸鈉。在某些實施例中，用於步驟(c)中之酸係磺酸。在特定實施例中，用於步驟(c)中之酸係單水合對甲苯磺酸。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、乙腈、鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷)、酮(例如，甲基乙基酮、丙酮、甲基異丁基酮)、醛(例如，甲醛/福馬林、乙醛、異丁醛)、水及其組合。在某些實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基乙基酮、丙酮、甲基異丁基酮、甲醛/福馬林、乙醛、異丁醛、水及其組合。在特定實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係甲基乙基酮及水。
在某些實施例中，步驟(c)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(c)係在約20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式5a 化合物：
Figure 02_image246
5a 或其共晶體、溶劑合物或組合之方法，其包括組合式4e 化合物：
Figure 02_image253
4e 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與觸媒、酸、鹼、溶劑及視需要之添加劑以提供式5a 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合， 其中X1 係選自由以下組成之群：甲苯磺醯氧基、氯基、溴基、碘基甲磺醯氧基、2,4,6-三甲基苯磺醯基氧基、2,4,6-三異丙基苯磺醯氧基、乙醯氧基、三氯乙醯氧基及三氟乙醯氧基。
在某些實施例中，X1 係甲苯磺醯氧基。
在某些實施例中，觸媒係選自由以下組成之群：(8α,9S )-6'-甲氧基奎寧(cinchonan)-9-胺三鹽酸鹽、金雞納生物鹼衍生物、胺基酸(例如，D-或L-苯基甘胺酸、D-或L-環戊基甘胺酸、D-或L-脯胺酸)一級胺(例如，1-苯基乙胺)、二級胺(例如，2-甲基吡咯啶、2,5-二甲基吡咯啶)、醛醇縮酶。在某些實施例中，觸媒係選自由以下組成之群：(8α,9S )-6'-甲氧基奎寧-9-胺三鹽酸鹽、金雞納生物鹼衍生物、D-或L-苯基甘胺酸、D-或L-環戊基甘胺酸、D-或L-脯胺酸、1-苯基乙胺、2-甲基吡咯啶、2,5-二甲基吡咯啶、醛醇縮酶。在特定實施例中，該觸媒係(8α,9S )-6'-甲氧基奎寧-9-胺三鹽酸鹽。
在某些實施例中，酸係選自由以下組成之群：羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、酒石酸)、磺酸(例如，樟腦磺酸)、硫酸、膦酸、磷酸及三氟甲磺酸。在某些實施例中，酸係選自由以下組成之群：乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、酒石酸、樟腦磺酸、硫酸、膦酸、磷酸及三氟甲磺酸。在特定實施例中，酸係三氟乙酸。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：羧酸鹽(例如，乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、苯甲酸鋰、苯甲酸鈉)、碳酸鹽(例如，碳酸氫鋰、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉)、硫酸鹽(例如，硫酸鋰、硫酸鈉)、磷酸鹽(例如，磷酸鈉、磷酸鉀)及有機胺(例如，咪唑、三乙胺、DABCO)。在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、苯甲酸鋰、苯甲酸鈉、碳酸氫鋰、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫酸鋰、硫酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、咪唑、三乙胺及DABCO。在特定實施例中，鹼係乙酸鋰。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：醇(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、腈(例如，乙腈、丙腈、丁腈)、水及其組合。在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙醚、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、丙腈、丁腈、水及其組合。在特定實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。在特定實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃。
在某些實施例中，該方法包含添加劑。在某些實施例中，添加劑係醇。在某些實施例中，添加劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及水。在特定實施例中，添加劑係水。
在某些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-40℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約20℃下進行。
在一些實施例中，提供一種製備式V-02 化合物：
Figure 02_image255
V-02 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括 (a)組合式6d 化合物：
Figure 02_image257
6d 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與甲醯基源、鹼及溶劑以提供式6a 化合物：
Figure 02_image259
6a 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b)組合式6a 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與試劑、脫水試劑及溶劑以提供式6b 化合物：
Figure 02_image261
6b 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (c)組合式6b 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與肼源及溶劑以提供式6c 化合物：
Figure 02_image263
6c 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (d)組合式6c 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與烷基化試劑、鹼、溶劑及視需要之烷基化添加劑，以提供式V-A 化合物：
Figure 02_image265
V-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (e)組合式V-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與硼偶合劑、鹼、鈀觸媒及溶劑以提供式V-02 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之甲醯基源係選自由以下組成之群：一氧化碳及氯化氫；氰化氫及氯化氫；金屬氰化物及氯化氫；氧氯化磷；N,N-二甲基甲醯胺；六胺乙酸；二氯甲基甲基醚；及甲醯胺。在特定實施例中，用於步驟(a)中之甲醯基源係N,N-二甲基甲醯胺。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之鹼係選自由以下組成之群：雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、鋰或鉀；二異丙基胺化鈉或鉀；四甲基哌啶化鋰；及胺化鋰或鈉。在特定實施例中，用於步驟(a)中之鹼係二異丙基胺化鋰。在特定實施例中，用於步驟(a)中之鹼係二異丙基胺化鋰，其係自二異丙基胺及正丁基鋰原位製備。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、非極性溶劑(例如，己烷、庚烷、環己烷)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，步驟(a)係在約60℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約–80℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約-30℃至約40℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之試劑係選自由以下組成之群：羥基胺鹽酸鹽、羥基胺-O-磺酸、疊氮化鈉、三氟甲磺酸及丙基膦酸酐。在特定實施例中，用於步驟(b)中之試劑係羥基胺鹽酸鹽。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之脫水試劑係選自由以下組成之群：乙酸酐、酸(例如，甲酸、鹽酸、硫酸、檸檬酸、磷酸)、乙酸銅(II)及三聚氯化氰/二甲基甲醯胺。在特定實施例中，用於步驟(b)中之鹼係乙酸酐。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：酸(例如，乙酸、甲酸)、極性溶劑(例如，二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈、水、第三丁基醇)、非極性溶劑(例如，甲苯)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係乙酸。
在某些實施例中，步驟(b)係在約95℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)係在約20℃至約95℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約40℃至約70℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之肼源係選自由以下組成之群：肼、肼鹽酸鹽、肼氫溴酸鹽、肼硫酸鹽及肼乙酸鹽。在特定實施例中，用於步驟(c)中之肼源係水合肼。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係選自由以下組成之群：醇(例如，乙醇、甲醇、異丙醇)、水及其組合。在特定實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係水及異丙醇。
在某些實施例中，步驟(c)係在約85℃或更低之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(c)係在約75℃至約85℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(d)中之烷基化試劑係選自由以下組成之群：三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯、三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯、1,1,1-三氟-2-碘乙烷、2-溴-1,1,1-三氟乙烷、1,1,1-三氟-2-氯乙烷、甲磺酸2,2,2-三氟乙酯及對甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯。 在特定實施例中，用於步驟(d)中之試劑係三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯。
在某些實施例中，步驟(d)包含烷基化添加劑。在某些實施例中，用於步驟(d)中之烷基化添加劑係選自由以下組成之群：對稱性四級銨鹽(例如，溴化四丁基銨、溴化四乙基銨、硫酸氫四丁基銨)、非對稱性四級銨鹽(例如，氯化芐基三甲基銨、溴化芐基三甲基銨、碘化芐基三甲基銨、氯化芐基三乙基銨、溴化芐基三乙基銨、碘化芐基三乙基銨、氯化芐基三丁基銨、溴化芐基三丁基銨、碘化芐基三丁基銨、氯化苯基三甲基銨、溴化苯基三甲基銨、碘化苯基三甲基銨、溴化癸基三甲基銨)、氯化鋰及鏻鹽(例如，碘化甲基三苯氧基鏻、溴化四丁基鏻)。
在某些實施例中，用於步驟(d)中之鹼係選自由以下組成之群：碳酸銫、鋰鹼(例如，氫氧化鋰、磷酸鋰、碳酸鋰、乙醇鋰、甲醇鋰、三氟甲磺酸鋰)、鈉鹼(例如，氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、第三丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、特戊酸鈉、丙酸鈉、氫化鈉)、鉀鹼(例如，磷酸鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、第三丁醇鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、乙酸鉀、特戊酸鉀)、鈣鹼(例如，氫氧化鈣、碳酸鈣)、胺鹼(例如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀、二異丙基胺化鋰、吡啶、1-甲基咪唑、咪唑、2,6-二甲吡啶、4-甲基嗎啉、2,6-二第三丁基吡啶)及鋇鹼(例如，氫氧化鋇、碳酸鋇)。在特定實施例中，用於步驟(d)中之鹼係鉀鹼。在特定實施例中，用於步驟(d)中之鹼係磷酸鉀。
在某些實施例中，用於步驟(d)中之溶劑係選自由以下組成之群：極性非質子性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、吡啶、二甲亞碸、環丁碸)、酮溶劑(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、烴溶劑(例如，甲苯、庚烷、己烷)、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三戊醇、第三丁基醇、1-丁醇、正丁醇)、醚溶劑(例如，四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚)、乙酸酯溶劑(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、乙腈、二氯甲烷及其組合。在特定實施例中，用於步驟(d)中之溶劑係極性非質子性溶劑。在特定實施例中，用於步驟(d)中之溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
在某些實施例中，步驟(d)係在約60℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(d)係在約-20℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(d)係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(d)係在約20℃下進行。
在某些實施例中，用於步驟(e)中之硼偶合劑係選自由以下組成之群：雙(頻哪醇根基)二硼、雙(新戊基二醇根基)二硼、雙硼酸及雙(伸乙基二醇根基二硼)。在特定實施例中，用於步驟(e)中之硼偶合劑係雙(頻哪醇根基)二硼。
在某些實施例中，用於步驟(e)中之鹼係選自由以下組成之群：乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N-甲基嗎啉、三乙胺及二異丙基乙胺。在特定實施例中，用於步驟(e)中之鹼係乙酸鉀。
在某些實施例中，用於步驟(e)中之鈀觸媒係選自由以下組成之群：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)及二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)。在某些實施例中，用於步驟(e)中之鈀觸媒係鈀(II)預觸媒(例如，氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II))或鈀(0)預觸媒(例如，肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0))及另外包括膦配位體(例如，三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦、二環己基苯基膦)。在特定實施例中，用於步驟(e)中之鈀觸媒係二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)。
在某些實施例中，用於步驟(e)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯)、醇(例如，乙醇、異丙醇)及極性非質子性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶)及其組合。在特定實施例中，用於步驟(e)中之溶劑係甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。
在某些實施例中，步驟(e)係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(e)係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(e)係在約95℃至約105℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式1b-02 化合物：
Figure 02_image267
1b-02 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)組合式1j 化合物：
Figure 02_image269
1j 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與氧化劑、鹼、溶劑及視需要之觸媒或視需要之添加劑，以提供式1h 化合物：
Figure 02_image271
1h 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b)用試劑及溶劑使式1h 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合水解，以提供式1a 化合物：
Figure 02_image273
1a 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (c)組合式1a 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與亞硫酸氫鹽源及溶劑，以提供式1i 化合物：
Figure 02_image275
1i 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中M2 係K+ 或Na+ ；及 (d)組合式1i 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與二苯甲胺、鹼及溶劑，以提供式1b-02 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之氧化劑係選自由以下組成之群：亞硝酸烷酯(例如，亞硝酸異戊酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸正丙酯、亞硝酸第三丁酯)。在特定實施例中，用於步驟(a)中之氧化劑係亞硝酸第三丁酯。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之鹼係選自由以下組成之群：金屬烷氧化物(例如，第三丁醇鈉、甲醇鈉、異丙醇鈉、 第三丁醇鉀、異丙醇鉀、 乙醇鈉)及金屬胺化物(例如，胺化鉀、胺化鈉、LDA)。在特定實施例中，用於步驟(a)中之鹼係第三丁醇鉀。
在某些實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：四氫呋喃、醚(例如，MTBE、乙醚、CPME)、腈(例如，乙腈)、DMSO及其組合。在特定實施例中，用於步驟(a)中之溶劑係四氫呋喃。
在某些實施例中，步驟(a)包含觸媒或添加劑。在某些實施例中，用於步驟(a)中之觸媒或添加劑係選自由苯甲酸及銅鹽(例如，二乙酸銅)組成之群。
在某些實施例中，步驟(a)不包含觸媒或添加劑。
在某些實施例中，步驟(a)係在約40℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(a)係在約–20℃至約40℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(a)係在約0℃至約10℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之試劑係選自由以下組成之群：乙醛酸、丙酮酸、二硫亞磺酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀、3-甲氧基丙酸、亞硝酸鈉、亞硝醯氯、亞硝酸第三丁酯及過硫酸鉀。在特定實施例中，用於步驟(b)中之試劑係乙醛酸。
在某些實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係選自由以下組成之群：酮(例如，丙酮、甲基乙基酮(MEK))、醇(例如，甲醇、乙醇)、THF、水及其組合。在特定實施例中，用於步驟(b)中之溶劑係水。
在某些實施例中，步驟(b)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(b)係在約0℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(b)係在約50℃至約90℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之亞硫酸氫鹽源係選自由偏亞硫酸氫鉀及亞硫酸氫鈉組成之群。在特定實施例中，用於步驟(c)中之亞硫酸氫鹽源係偏亞硫酸氫鉀。
在某些實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係選自由以下組成之群：醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、第三丁醇)、醚(例如，MTBE、THF、2-甲基四氫呋喃、CPME、二乙基醚、二異丙基醚)、水及其組合。在特定實施例中，用於步驟(c)中之溶劑係水及異丙醇。
在某些實施例中，步驟(c)係在約60℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(c)係在約0℃至約60℃之溫度範圍內進行。 在特定實施例中，步驟(c)係在約20℃至約30℃之溫度範圍內進行。
在某些實施例中，用於步驟(d)中之鹼係選自由以下組成之群：氫氧化物(例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉)、碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、碳酸鹽(例如，碳酸鉀或碳酸鈉)及磷酸鹽(例如，磷酸鉀或磷酸鈉，單-、雙-或三)。在特定實施例中，用於步驟(d)中之鹼係氫氧化鉀。
在某些實施例中，用於步驟(d)中之溶劑係選自由以下組成之群：醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、水及其組合。在特定實施例中，用於步驟(d)中之溶劑係水及2-甲基四氫呋喃。
在某些實施例中，步驟(d)係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，步驟(d)係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，步驟(d)係在約20℃至約80℃之溫度範圍內進行。
在一些實施例中，提供一種製備式IX 化合物：
Figure 02_image277
IX 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合3-氯-3-甲基丁-1-炔(3-CMB)：
Figure 02_image279
3-CMB 與試劑、配位基、溶劑、酸及觸媒，以提供式IX 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，試劑係選自由以下組成之群：甲烷亞磺酸鈉、甲烷亞磺酸鋰及甲烷亞磺酸鉀。在特定實施例中，試劑係甲烷亞磺酸鈉。
在某些實施例中，配位基係選自由以下組成之群：N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、L-脯胺酸、DMAP、2,2’-聯吡啶、TEA、DIPEA、吡啶、乙二胺、1.2-二胺基環己烷及N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺。在特定實施例中，配位基係N,N,N',N'-四甲基乙二胺。
在某些實施例中，觸媒係選自由以下組成之群：CuCl、CuCl2 、CuBr、CuI、CuSO4 、CuO、Cu2 O、Cu(OAc)、Cu(OAc)2 、FeCl2 、FeBr3 、CuBr2 、Cu(NO3 )2 、FeCl3 及Fe(NO3 )3 ∙9H2 O。在特定實施例中，該觸媒係乙酸銅(II)。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸)、極性質子性溶劑(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁基醇、第二丁基醇、第三戊基醇)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、腈(例如，丙腈、丁腈)、酮(例如，丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮)及其組合。在特定實施例中，溶劑係乙酸異丙酯。
在某些實施例中，酸係選自由以下組成之群：硫酸、鹽酸、氯化銨、氫氧化銨、磷酸、乙酸及檸檬酸。在某些實施例中，酸係酸的水溶液。在某些實施例中，酸係選自由以下組成之群：5%硫酸水溶液、5%鹽酸水溶液、10%氯化銨水溶液、10%氫氧化銨水溶液、5%磷酸水溶液、5%乙酸水溶液及5%檸檬酸水溶液。在特定實施例中，酸係5%硫酸水溶液。
在某些實施例中，該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約20℃至約60℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約40℃下進行。
在一些實施例中，提供一種製備式X 化合物：
Figure 02_image281
X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括使式VIII 化合物：
Figure 02_image283
VIII 式VIII 化合物之對映體、或式VIII 化合物及式VIII 化合物之對映體之混合物、或共晶體、溶劑合物、鹽、或前述任何一者之組合，與醛、溶劑及選自由金屬觸媒及鹼組成之群之一種試劑接觸，以提供式X 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，該方法包括使式VIII 化合物、式VIII 化合物之對映體、或式VIII 化合物及式VIII 化合物之對映體之混合物、或共晶體、溶劑合物、鹽、或前述任何一者之組合，與醛、溶劑及金屬觸媒接觸以提供式X 化合物。在某些實施例中，該方法包括使式VIII 化合物、式VIII 化合物之對映體、或式VIII 化合物及式VIII 化合物之對映體之混合物、或共晶體、溶劑合物、鹽、或前述任何一者之組合，與醛、溶劑及鹼接觸以提供式X 化合物。
在某些實施例中，醛係選自由以下組成之群：芳族醛(例如，苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、4-(二甲基胺基)苯甲醛、2-(二甲基胺基)苯甲醛、2-羥基-5-甲氧基苯甲醛、2-羥基-5-硝基苯甲醛、5-氯-2-羥基苯甲醛、4-羥基苯甲醛、2-羥基苯甲醛、3,5-二氯-2-羥基苯甲醛、3-羥基苯甲醛、2-羥基-3-硝基苯甲醛)；雜芳族醛(例如，2-甲醯基吡啶、3-(三氟甲基)吡啶甲醛、4-氯吡啶甲醛、菸鹼醛、喹諾酮-4-甲醛、喹諾酮-2-甲醛)；及脂族醛(例如，甲醛、乙基乙醛酸鹽、乙醛酸)。在特定實施例中，醛係2-甲醯基吡啶。
在某些實施例中，金屬觸媒係選自由以下組成之群：鋅鹽(例如，氧化鋅(II)、乙酸鋅(II)、三氟甲磺酸鋅(II)、三氟乙酸鋅(II)、氯化鋅(II)、硬脂酸鋅(II)、新癸酸鋅(II)、四氟硼酸鋅(II))；鎳鹽(例如，乙酸鎳(II)、氯化鎳(II)、三氟甲磺酸鎳(II))；銦鹽(例如，乙酸銦(III))；銅鹽(例如，乙酸銅(II))；鈷鹽(例如，乙酸鈷(II))；及錳鹽(例如，乙酸錳(II))。在特定實施例中，金屬觸媒係乙酸鋅(II)。
在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、DBU、DBN、DABCO、四甲基胍、BEMP及1-第三丁基-4,4,4-參(二甲基胺基)-2,2-雙[參(二甲基胺基)-亞磷烷基胺基]-2λ5 ,4λ5 -連二(磷氮烯) (t-Bu-P4)。
在某些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、醚(例如，四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、非質子性溶劑(例如，乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、芳族溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇)及其組合。在特定實施例中，溶劑係甲苯。
在某些實施例中，該方法係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。在某些實施例中，該方法係在約–20℃至約100℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約20℃至約80℃之溫度範圍內進行。在特定實施例中，該方法係在約60℃下進行。
亦可使用彼等上文揭示者之替代試劑及反應條件。例如，可使用替代溶劑，諸如其他醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷)、芳族烴溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、腈(例如，丙腈、丁腈、乙腈)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯)、極性非質子性溶劑(例如，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、第三戊醇、正丁醇、第二丁醇)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、烴溶劑(例如， 正己烷、環己烷、正庚烷)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)及水。該等反應亦可用前述溶劑之組合或不含溶劑進行。另外，亦可使用介於約–80℃至約130℃之溫度。
在一些實施例中，提供式VI 化合物：
Figure 02_image023
VI 或其共晶體、溶劑合物或組合。
在一些實施例中，提供式VIII 化合物：
Figure 02_image286
VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，式VIII 化合物係式VIII-02 化合物：
Figure 02_image288
VIII-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中HX係掌性或非掌性酸。
在某些實施例中，HX係掌性酸。在特定實施例中，HX係選自由以下組成之群：L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-(–)-蘋果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R ,3S )-(+)-樟腦酸、(1S )-(+)-樟腦-10-磺酸、(R)-(+)-N -(1-苯基乙基)琥珀醯胺酸、苄氧羰基-L-脯胺酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、(R )-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷基氧乙酸、(–)-焦麩胺酸、(–)-n-乙醯基-L-白胺酸、N -Boc-D-白胺酸、N -(+)-BOC-苯基丙胺酸、(–)-奎尼酸、(+)-n -乙醯基-L-苯基丙胺酸、(+)-N -BOC-異白胺酸、L-(–)-乙醯基麩胺酸、(–)-乙醯基杏仁酸、(R )-(–)-檸蘋酸、(–)-樟腦內酯酸及(R )-杏仁酸。在一些實施例中，HX係(R )-杏仁酸。在一些實施例中，HX係N -Boc-D-白胺酸。
在某些實施例中，HX係非掌性酸(亦即，式VIII-04 化合物)。在特定實施例中，HX係選自由以下組成之群：硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及磷酸。在一些實施例中，HX係甲磺酸。
在一些實施例中，提供式IV 化合物：
Figure 02_image290
IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，提供式III 化合物：
Figure 02_image292
III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
在某些實施例中，式III 化合物係：
Figure 02_image294
III-03 或其共晶體或溶劑合物或組合。
在某些實施例中，式III 化合物係：
Figure 02_image296
III-04 或其共晶體。
在某些實施例中，式III 化合物係：
Figure 02_image298
III-05 或其共晶體。
在某些實施例中，提供式II 化合物：
Figure 02_image300
II 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。實例
本發明化合物之代表性合成係描述於下文方案及隨後之特定實例中。以下實例僅為說明性且無意以任何方式限制本發明。應明瞭，可組合本文所述之個別步驟。亦應明瞭，化合物之各別批料可經組合並在下一合成步驟中實施。I. 起始材料及中間物之合成 實例 1a ： (S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (VIII-02) 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，及其中之起始材料及 / 或中間物之製法
Figure 02_image302
3,6- 二溴吡啶甲醛 (1a) 之合成
Figure 02_image304
1a
在具有磁性攪拌棒之乾燥反應燒瓶中加入2,5-二溴吡啶(1.0 g)。該燒瓶在氮氣下係惰性的，添加THF (4.2 mL)，及隨後攪拌稀漿液。單獨地，在乾燥玻璃反應器中加入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂-氯化鋰錯合物(TMPMgCl•LiCl) (5.8 mL，6.3 mmol)。攪拌TMPMgCl•LiCl溶液並冷卻至約–20℃。歷時約30分鐘將2,5-二溴吡啶溶液添加至TMPMgCl•LiCl溶液，維持溫度低於約–18℃。當完成添加後，用額外三份的THF (1 mL x 2)將燒瓶向前沖洗至反應器，並在約–20℃下老化約1小時。歷時約15分鐘將N,N -二甲基甲醯胺(1.6 mL，20 mmol)於THF (1.6 mL)中之溶液添加至反應器。使反應混合物再老化15分鐘並歷時約20分鐘藉由添加乙酸(1.9 mL，34 mmol)於水(10 mL)中之溶液淬滅，維持溫度不高於約0℃。向反應器添加乙酸異丙酯(10 mL)並使反應混合物升溫至約20℃。老化30分鐘後，使混合物濾過矽藻土且反應器用乙酸異丙酯(10 mL)、飽和氯化銨水溶液(10 mL)及0.2M鹽酸水溶液(10 mL)之混合物沖洗。過濾反應器沖洗物並藉由添加10%氫氧化鈉水溶液(約6 mL)將合併之反應混合物之pH調整至約8–9。再一次過濾混合物以移除鎂鹽並轉移至分液漏斗。分離各相且用乙酸異丙酯(3 x 10 mL)萃取水相。合併之有機萃取物用50%飽和氯化鈉水溶液(20 mL)清洗，經無水硫酸鈉乾燥及過濾。藉由旋轉蒸發將溶液濃縮至乾並藉由層析法(用0–100%乙酸乙酯/庚烷溶離)純化以提供呈固體之3,6-二溴吡啶甲醛(1a )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (q,J = 0.6 Hz, 1H), 8.19 (dq,J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.82 (dt,J = 8.4, 0.7 Hz, 1H)。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 189.33, 148.59, 145.66, 140.17, 133.19, 120.27。3,6- 二溴吡啶甲醛 (1a) 之合成
Figure 02_image306
將2,5-二溴-6-甲基吡啶(8.03 g)於THF (81 mL)中之溶液冷卻至約0℃。向此溶液加入亞硝酸第三丁酯(4.33 g)，接著滴加第三丁醇鉀(28 mL，1.5當量，20重量%溶液於THF中)。在約0℃下攪拌反應混合物，直至反應完全。用THF (24 mL)稀釋反應混合物，並用含於水(43 mL)中之氯化銨(6.38 g，119 mmol)淬滅。將反應混合物於真空下蒸餾至約55 mL以提供漿液，其經過濾並用水(2x 24 mL)請洗兩次以提供1h 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
將乙醛酸溶液(407 L，50重量%於水中)加熱至約80℃並分批加入1h (40.69 kg，145.4 mol)。將反應混合物維持在此溫度，直至反應完成。將反應混合物冷卻至約20℃，過濾，及用水清洗濾餅，直至濾液具有pH≥5，以提供1a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。(E)-N- 二苯甲基 -1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 ) 甲亞胺 (1b-02) 之合成
Figure 02_image308
將含於甲苯(20 mL)中之化合物1a (5.0 g，18.0 mmol)加熱至約50℃並一份式加入二苯甲胺(3.47 g，18.9 mmol)且在此溫度下攪拌，直至反應視為完成。加入甲醇(61 mL)並將反應混合物蒸餾至約25 mL體積。加入甲醇(40 mL)並將反應混合物蒸餾至約30 mL體積。將所得漿液過濾並用兩份甲醇(各15 mL)沖洗並於真空下乾燥以提供1b-02 。
或者，將含於2-甲基四氫呋喃(50 mL)中之化合物1a (10.0 g, 37.8 mmol)加熱至約50℃並滴加二苯甲胺(7.28 g，39.7 mmol)。在此溫度下攪拌反應，直至其視為完成。將反應混合物蒸餾至約30 mL體積。向反應混合物加入庚烷(100 mL)及1b-02晶種(59.3 mg，0.138 mmol)。將所得漿液過濾，用兩份庚烷(2 x 20 mL)沖洗，並於真空下乾燥以提供1b-02 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 4H), 7.38 – 7.32 (m, 4H), 7.28 – 7.22 (m, 2H), 5.88 (s, 1H)。(E)-N- 二苯甲基 -1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 ) 甲亞胺 (1b-02) 之合成
Figure 02_image310
將1a (2.00 g)與異丙醇(7.6 mL)合併並在周圍溫度下攪拌。向此混合物滴加含於水(3.8 mL)中之偏亞硫酸氫鉀(0.96 g)。攪拌此混合物至少90分鐘並過濾所得漿液。用異丙醇(6 mL，隨後12 mL)沖洗濾餅兩次，以提供1i-1 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 – 5.38 (m, 2H)。
將1i-1 (1.00 g)與2-甲基四氫呋喃(3.5 mL)合併並在周圍溫度下攪拌。向此漿液加入含於水(4 mL)中之氫氧化鉀(443.8 mg，7.91 mmol)且攪拌雙相混合物2小時。分離各層且用額外一份2-甲基四氫呋喃(3.5 mL)萃取水層。向合併之有機物加入二苯甲胺(0.47 mL，2.7 mmol)。將反應混合物於真空中濃縮(~300 mbar，45℃浴)至約3 mL體積。加入庚烷(7 mL)並攪拌混合物。過濾所得漿液以提供1b-02 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 4H), 7.38 – 7.32 (m, 4H), 7.28 – 7.22 (m, 2H), 5.88 (s, 1H)。(E)-N- 二苯甲基 -1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 ) 甲亞胺 (1b-02) 之合成
Figure 02_image312
將化合物1a (1.0 g)添加至反應器，及將甲苯(6.0 mL)添加至該反應器。攪拌混合物。將胺基二苯基甲烷(0.73 g，1.05當量)添加至反應混合物。將套管加熱至約60℃，並使混合物老化約1小時。約一小時後，將混合物用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.40 – 7.34 (m, 7H), 7.29 (td, J = 6.9, 6.5, 1.7 Hz, 5H), 7.22 – 7.16 (m, 3H), 5.81 (s, 1H)。N-(1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-1,1- 二苯基甲亞胺 (1d-02) 之合成
Figure 02_image314
於反應器中於約60℃下攪拌1b-02 於甲苯之溶液(1.0 g於3.8 mL中)。添加溴化四丁基銨(0.08 g，0.10當量)，添加3,5-二氟芐基溴(0.60 g，1.20當量)，添加氫氧化鉀(50%於水中，1.3 g，5當量)添加。使混合物老化約4小時並取樣進行轉化。當反應完成時，移除水相，並將水(3.1 mL)添加至反應器。攪拌內容物並使相沉降。移除水相，將1d-02 之甲苯溶液用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.78 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64 – 7.60 (m, 2H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 0H), 7.45 (s, 0H), 7.43 (d, J = 0.7 Hz, 0H), 7.41 – 7.34 (m, 3H), 7.33 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.22 (s, 0H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 6.55 (dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 3H), 5.26 (s, 0H), 5.16 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H)。自 N-(1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-1,1- 二苯基甲亞胺 (1d-02) 合成 1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (X)
Figure 02_image316
於反應器中於約60℃下攪拌1d-02 於甲苯中之溶液(1.0 g於3.0 mL中)。將硫酸(0.93 g，5當量)稀釋於水(3.5 mL)中並添加至反應器中。使混合物老化約4小時。當反應完成時，移除水相。將水相再加入至反應器，添加庚烷(2.5 mL)。攪拌混合物及停止攪拌並使層沉降。移除水相，及將庚烷丟棄至廢物中。將甲苯(5.0 mL)及氫氧化鉀(50%於水中，2.1 g，10當量)添加至反應器。將酸性水溶液添加至反應器。攪拌混合物約10分鐘，及停止攪拌並使相沉降。將水相丟棄至廢物中。將水(2.5 mL)添加至反應器，並攪拌混合物約5分鐘，及停止攪拌並使相沉降。將水相丟棄至廢物中。將1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(X )之甲苯溶液用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 – 6.67 (m, 2H), 6.66 – 6.58 (m, 1H), 4.57 – 4.45 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.5, 8.6 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H)。(R)-2- 羥基 -2- 苯基乙酸 (S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (VIII-03) 之合成
Figure 02_image318
於反應器中於約60℃下攪拌X 於甲苯中之溶液(1.0 g於7.1 mL中)。將混合物蒸餾至最小體積(2.9 mL)，並添加甲基第三丁基醚(7.1 mL)。添加(R )-(−)-杏仁酸(0.41 g，1當量)，並將混合物冷卻至約0℃。過濾新形成的漿液，提供(R)-2-羥基-2-苯基乙酸(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(VIII-03 )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 – 7.14 (m, 4H), 7.01 (tt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.92 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.05 (s, 2H)。(S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 N- 乙醯基 -D- 白胺酸 (VIII-04) 之合成
Figure 02_image320
在反應器中加入X (15.0 g)、N -乙醯基-D-白胺酸(8.28 g)及氧化鋅(0.311 g)。將甲苯(375 mL)加入至反應器中，接著加入2-吡啶甲醛(183 μL)。在約55℃下使混合物老化約6小時及隨後維持在約35℃約4天。將混合物冷卻至約0℃且維持約17小時。藉由過濾分離產物並用冷甲苯(2 x 75 mL)清洗濾餅。將濾餅再加入至反應器。添加乙醇(150 mL)並蒸餾混合物以移除殘餘甲苯。當移除甲苯後，用乙醇將反應器體積調整至約90 mL並將混合物冷卻至約25℃。歷時約10分鐘添加水(210 mL)並使混合物老化約12小時。過濾漿液並乾燥固體以提供VIII-04 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (tt,J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dtd,J = 8.4, 6.2, 2.2 Hz, 2H), 5.49 (s, 3H), 4.42 (dd,J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 (dd,J = 13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.85 (dd,J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.71 – 1.54 (m, 1H), 1.47 (dd,J = 8.4, 6.2 Hz, 2H), 0.88 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 174.72, 169.03, 162.07 (dd,J = 245.5, 13.3 Hz), 161.79, 143.51, 142.82 (t,J = 9.4 Hz), 139.72, 128.39, 119.30, 113.36 – 111.39 (m), 101.73 (t,J = 25.7 Hz), 55.19, 50.69, 41.74 (d,J = 2.3 Hz), 40.51, 24.36, 22.91, 22.44, 21.46。 實例1b：用於形成 (S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (VIII) 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合中之替代起始材料及中間物之製法 (R)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 醇 (XII) 之合成
Figure 02_image322
在配備玻璃內管之不鏽鋼高壓釜中加入化合物XI (1.00 g)及(R )-RuCY-XylBINAP (16 mg，0.05當量)。將EtOH (1.0 mL)及IPA (1.0 mL)接著第三-BuOK (1.0M溶液於THF中，0.51 mL，0.2當量)添加至高壓釜中。在藉由H2 淨化後，在高壓釜中加入3 MPa (
Figure 02_image324
435 psi) H2 。在約20℃下攪拌混合物約10小時。向混合物添加濃HCl水溶液並將pH調整至2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.72 ( d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 –6.72 (m, 2H), 6.68 (tt,J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (dd,J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.60 (br, 1H), 3.12 (dd,J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 2.81 (dd,J = 13.8, 8.2 Hz, 1H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 162.8 (dd,J = 246.4, 12.9 Hz), 160.1, 143.0, 141.3 (t,J = 9.1 Hz), 139.8, 128.7 (t,J = 35.7 Hz), 117.9, 112.3 (m), 102.1 (t,J = 25.0 Hz), 72.0, 43.0.19F NMR (376 MHz, CDCl3 )：δ -112.1 (m)。N-(1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-l5- 氯胺 (X-02) 之合成
Figure 02_image326
使化合物XIII (.0 g)溶解於THF (4.2 mL)中並經冰浴冷卻。在低於約4℃下歷時約25分鐘依序添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.66 mL，1.2當量)及DBU (0.46 mL，1.2當量)。使深色混合物老化約1小時，及移除冷卻浴。在RT下老化約2.5小時後，仍存在一些起始材料，因此在經冰浴冷卻後添加更多的二苯基磷醯基疊氮化物(0.15當量)及DBU (0.15當量)。約2小時後，添加更多的二苯基磷醯基疊氮化物(0.08當量)及DBU (0.08當量)。使反應混合物老化過夜約16小時，以轉化成疊氮化物中間物完成。反應混合物經冰浴冷卻並在約6℃下歷時約15分鐘添加三苯基膦(1.0 g，1.5當量)。在約10分鐘後移除冷卻浴並再攪拌反應混合物約2.5小時。向此反應混合物添加水(0.18 mL，4當量)並使所得混合物在室溫下老化約15小時。用EtOAc (5.0 mL)稀釋混合物並用水(4.2 mL + 2.0 mL)清洗。用EtOAc (4.0 mL)反萃取水層及用水(1.0 mL)清洗EtOAc層。合併有機層，經由旋轉蒸發濃縮並用EtOAc (4 x 4.0 mL)蒸發至乾。將殘餘物於EtOAc中溶解成50 ml溶液，及經冰浴冷卻以變成漿液。向冷漿液添加4N HCl/二噁烷(0.76 mL，1.2當量)並使漿液在室溫下老化約2小時。過濾固體產物並用EtOAc沖洗濾餅並在約35至50℃下於真空下乾燥以得到X-02 。
再結晶：將一部分上述獲得之X-02 (1.0 g)與EtOAc (10 mL)混合並加熱至65℃以提供稠漿液。使漿液在約65℃下老化約2小時，及在室溫下老化過夜。以再循環母液過濾固體來幫助轉移固體。用EtOAc沖洗濾餅並在約50℃真空下乾燥過夜以提供X-02 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.78 (br s, 3 H), 8.06-8.02 (m, 1 H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.15−7.08 (m, 1 H), 6.83−6.78 (m, 2 H), 4.87-4.82 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 3.17-3.05 (m, 1 H)。19F NMR (282.2 MHz, 氯仿-d) δ -109.9− 110.1 (m)。甲磺酸 1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙酯 (XIII-A) 之合成
Figure 02_image328
使化合物XIII (1.0 g)及DMAP (0.1當量)溶解於THF (4.5 mL)中並經冰浴冷卻。添加三乙胺(Et3 N) (0.39 mL，1.1當量)，接著添加甲磺醯氯(218 μL，1.1當量)。移除冷卻浴，及使混合物在室溫下老化約1.5小時。反應混合物經冰浴冷卻並用水(10 mL)淬滅。用EtOAc稀釋混合物並分離各相。用EtOAc萃取水相及乾燥(Na2 SO4 )合併之有機相並通過利用EtOAc之矽膠。濃縮濾液以提供該甲磺酸酯(XIII-A )。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 6.78-6.63 (m, 3 H), 6.17-6.13 (m, 1 H), 3.40-3.25 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H)。19 F NMR (282.2 MHz, 氯仿-d) δ -109.3—109.5 (m)。 自甲磺酸 1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙酯 (XIII-A) 合成 1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (X)
Figure 02_image330
在玻璃耐壓瓶中加入甲磺酸酯(XIII-A ) (1.0 g)、28-30% 氫氧化銨(19 mL)及MeOH (4.7 mL)。將混合物密封並在約70℃下加熱約16小時，並用2-MeTHF/EtOAC萃取。有機層經乾燥(Na2 SO4 )並藉由矽膠層析法(10-60% EtOAc/己烷)純化以提供外消旋胺X 。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.70-7.60 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 6.78-6.60 (m, 3 H), 4.46-4.58 (m, 1 H), 3.00-3.16 (m, 1 H), 2.70−2.80 (m, 1 H)。19F NMR (282.2 MHz, 氯仿-d) δ -110.3−110.4 (m)。(Z)-N-(1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙烯基 ) 乙醯胺 (1f) 之合成
Figure 02_image332
在玻璃反應器中加入XI (1.0 g)。添加乙醇(5.0 mL)，並攪拌漿液且同時加入羥基胺鹽酸鹽(0.88 g)。添加吡啶(1.0 mL)並在約55至65℃下加熱混合物約兩小時。將混合物冷卻至約20℃，轉移至燒瓶，並藉由旋轉蒸發濃縮至約75 mL。將濃縮物返回至反應器，用乙酸異丙酯(5.0 mL)徹底沖洗。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5.0 mL)將殘留於燒瓶中之殘餘物小心地(氣體逸出)沖洗至反應器中。攪拌雙相混合物，分離各相，且用水(3.2 mL)及飽和氯化鈉(3.2 mL)清洗有機萃取物。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾及藉由旋轉蒸發濃縮至乾，以產生1e ，其無需進一步純化即可使用。
在玻璃反應器中依序加入鐵粉(＜10微米，0.30 g mmol)、乙酸(1.6 mL)及乙酸酐(0.72 mL)。藉由使反應器內容物維持在真空下直至觀測到起泡而將漿液脫氣，並用氮氣回填(3個循環)。在115至120℃下將混合物加熱2小時並冷卻至40℃。歷時30分鐘添加含於乙酸異丙酯(2.0 mL)中之自先前步驟獲得之化合物1e 。當完成添加後，使溫度上升至45至65℃並使混合物老化約2小時。添加矽藻土(1.0 g)於乙酸異丙酯(2.0 mL)中之漿液，接著添加甲苯(2.0 mL)。使漿液熱過濾通過布赫納漏斗且用暖乙酸異丙酯(3 x 1.8 mL)清洗反應器及濾餅。將濾液轉移至反應器且用0.5%氯化鈉水溶液(4.2 mL)清洗溶液。將水(3.1 mL)添加至反應器且將混合物冷卻至約5℃。藉由添加50重量%氫氧化鈉水溶液將pH調整至7–9；分離後，使有機萃取物升溫至室溫並用1% (重量/重量)氯化鈉NaCl水溶液(3.6 mL)清洗。將有機萃取物丟棄至燒瓶並經無水硫酸鈉(約0.8 g)乾燥，濾過矽藻土及在100 mmHg及45℃水浴下濃縮至約4 mL。將暖溶液返回至反應器，用乙酸異丙酯向前沖洗以產生約5.2 mL總體積。將此溶液在攪拌下進一步加熱至50℃，冷卻至約35℃，並用純1f (0.006 g)接晶種。歷時約4小時時間添加庚烷(9.6 mL)，將溶液冷卻至約10℃，並藉由過濾分離產物。用含於庚烷(4.0 mL)中之33.3% iPAc清洗濾餅並於真空烘箱中在40℃下氮氣吹掃下乾燥約24小時。分離化合物1f (幾何異構體之混合物(約94:6比率))。主要異構體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (tt,J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.40 – 6.31 (m, 2H), 1.97 (s, 3H)。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.37, 162.04 (dd,J = 245.1, 13.9 Hz), 154.47, 143.63, 139.45, 139.40 – 139.18 (m), 135.99, 129.44, 120.66, 113.80, 111.23 – 109.68 (m), 101.77 (t,J = 26.0 Hz), 23.49。(S)-N-(1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 乙醯胺 (1g) 之合成
Figure 02_image334
觸媒溶液之製法：在燒瓶中加入[IrCl(cod)((S)-segphos)] (110 mg)並用N2 代替內部氛圍。將EtOAc (200 mL)添加至燒瓶並攪拌混合物，直至該觸媒固體溶解。
在不鏽鋼高壓釜中加入化合物1f (1.0 mg)。將EtOAc (16 mL)及上述製得之觸媒溶液(4.0 mL，0.001當量)依序添加至高壓釜。在藉由H2 淨化後，在高壓釜中加入3 MPa (
Figure 02_image324
435 psi) H2 。在約130℃下將混合物攪拌約6小時並冷卻至室溫並排出H2 。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷 = 1/4至1/1)純化反應混合物以提供1g 。1 H NMR (400 MHz, CD2Cl2)：δ 7.70 ( d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (tt,J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.64 –6.58 (m, 2H), 6.49 (brd,J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (ddt,J = 8.0, 7.2, 6.4 Hz, 1H), 3.10 (dd,J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.99 (dd,J = 13.6, 7.2 Hz), 1.95 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CD2Cl2)：δ 169.5, 163.3 (dd,J = 246.0, 12.9 Hz), 159.1, 143.6, 141.4 (t,J = 9.1 Hz), 140.7, 129.1, 119.9, 112.9 (m), 102.6 (t,J = 25.1 Hz), 53.0, 41.3, 23.6.19F NMR (376 MHz, CD2Cl2)：δ -111.3 (m)。自 1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 酮 (XI) 合成 (S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (VIII) ，方法 1
Figure 02_image336
在玻璃內襯反應器中加入異丙胺(約18 g)及三乙醇胺(3.8 g)。添加水(231 mL)並藉由添加濃鹽酸將pH調整至約7.5。移除一部分緩衝劑溶液(23 mL)。將轉胺酶酵素(2.5 g)以含於緩衝液(12 mL)中之懸浮液形式添加至反應器，接著以含於緩衝液(12 mL)中之溶液形式添加單水合磷酸吡哆醛(50 mg)。將XI (1.0 g)於二甲亞碸(23 mL)中之溶液添加至反應器中並在約35℃下將混合物加熱約48小時並持續氮氣噴灑該溶液。將反應混合物冷卻至約20℃，藉由過濾移除未純化之胺。用水(3 x 7.7 mL)清洗濾餅且在約60℃及真空下用氮氣吹掃乾燥產物以提供VIII 。自 1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 酮 (XI) 合成 (S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (VIII) ，方法 2
Figure 02_image338
在不鏽鋼反應器中加入XI (1.0 g)及對甲苯磺酸(0.49 g)。添加氨(7M於甲醇中，3.7 mL)並將容器密封及在約60℃下加熱約18小時。將混合物冷卻至約20℃並噴灑約30分鐘以移除過量氨。將二乙酸根基[(R )-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并二氧雜戊烯]釕(II) (0.10 g)於甲醇(0.5 mL)中之溶液添加至反應器，將反應器密封並在約60℃及氫氛圍(400 psi)下再加熱約6至10小時。當冷卻至約20℃後，使混合物濾過矽膠塞，用額外甲醇(5.0 mL)沖洗。藉由旋轉蒸發濃縮濾液提供VIII 。 實例1c：藉由外消旋化 (S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (VIII) 製備 1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (X)
Figure 02_image340
在小瓶中加入乙酸鋅(25 mol%)、對映體富集之VIII (1.0 g，92:8對映體比率)、甲苯(10 mL)及2-甲醯基吡啶(5 mol%)。將小瓶升溫至約60℃並攪拌約4小時。實例 2 ： (S)-1-(3- 溴 -6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (VI) 之製法
Figure 02_image342
在玻璃內襯反應器中加入(S )-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(R )-杏仁酸鹽(VIII-03 ) (1.0 g)、3-甲基-3-(甲基磺醯基)丁-1-炔(IX ) (約0.3 g)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (約0.39 g)。抽空反應器並用氮氣淨化成惰性。向此反應器添加2-甲基四氫呋喃(6.4 kg)及三乙胺(0.92 kg，5.0當量)。在約65至75℃下攪拌反應混合物，直至藉由HPLC分析反應視為完成。當冷卻至約30至40℃後，將反應混合物丟棄至另一反應器且用2-甲基四氫呋喃(4.6 g)沖洗母體反應器並將所得溶液轉移至接收反應器。向反應器添加水(5.0 g)並在約30至40℃下將雙相混合物攪拌約30分鐘。停止攪拌並使混合物分層30分鐘。丟棄下方水層並將剩餘有機溶液維持約15小時。製備N -乙醯基-L-半胱胺酸(196 g)及氫氧化鈉(0.80 g)於水(11.8 g)中之溶液。向反應器添加約一半的N -乙醯基-L-半胱胺酸溶液(6.7 g)。在約55至65℃下將混合物攪拌約30分鐘。將溫度調整至約30至40℃並停止攪拌。在歷時約30分鐘後，丟棄下方水相。添加剩餘鹼性N -乙醯基-L-半胱胺酸溶液(5.4 kg)並攪拌加熱混合物，至約55至65℃並維持約30分鐘。將溫度調整至約30至40℃並停止攪拌。在歷時約30分鐘後，丟棄下方水相。向反應器添加氯化鈉(0.26 g)於水(4.9 g)中之溶液並在約30至40℃下將混合物攪拌約30分鐘。停止攪拌並使雙相混合物分層約30分鐘。丟棄下方水層並將內容物冷卻至約15至25℃並維持約16小時。在約55至65℃下濃縮混合物。將濃縮溶液冷卻至約30至40℃並歷時約2小時添加庚烷(3.4 kg)。將所得漿液冷卻至約20℃並老化約20小時並過濾。用2-甲基四氫呋喃/庚烷(1:1體積/體積，2 mL)清洗濾餅並於真空烘箱中在約40℃下乾燥固體以產生(S )-1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(VI ))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (tt,J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.97 – 6.84 (m, 2H), 4.41 (dd,J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (dd,J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 2.79 (dd,J = 13.3, 8.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.68 (s, 6H)。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 162.25, 162.00 (dd,J = 245.2, 13.4 Hz), 143.88 (t,J = 9.4 Hz), 141.09, 139.72, 127.51, 120.08, 112.58 – 112.12 (m), 101.45 (t,J = 25.7 Hz), 87.94, 84.25, 57.24, 55.90, 42.57, 34.99, 22.19。實例 2a ： 3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 (IX) 之製法
Figure 02_image344
將甲亞磺酸鈉(418.1 g)、乙酸銅(II) (26.6 g)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA，34.0 g)及乙酸異丙酯(2100 mL)添加至反應器並在20至25℃下攪拌懸浮液。緩慢添加3-氯-3-甲基丁-1-炔(3-CMB，300 g)以維持約20至25℃的恆定溫度。隨後將反應混合物加熱至約30℃，直至反應完成。將混合物冷卻至約20℃並用5%硫酸水溶液(600 mL)清洗兩次。隨後用乙酸異丙酯(600 mL)萃取合併的水層。隨後用水(600 mL)清洗合併之有機層。藉由自約0℃之乙酸異丙酯(900 mL)及正庚烷(1.8 kg)結晶分離產物。隨後用冷正庚烷清洗濕餅以提供IX 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.61 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 82.59, 77.76, 56.95, 34.95, 22.77。實例 3a ： 自 (Z)-2,2,2- 三氟 -1-(3- 側氧基雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 亞基 ) 乙 -1- 醇鋰 (3a) 製備 (3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-1,3b,4,4a- 四氫 -5H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5- 酮 (XV)
Figure 02_image346
3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 (3b) 之合成
在反應器中加入3a (1.0 g)及AcOH (4.2 ml)並將所得溶液調整至約20℃。在約17至25℃下歷時約60分鐘添加水合肼(0.29 g，1.4當量)並在約20至25℃下將反應混合物攪拌約2小時，歷時約30分鐘升溫至約45至50℃，並在約50℃下老化過夜。在約50℃下緩慢添加水(5 mL)且產物在添加5 mL水後開始結晶。在約50℃下再添加5 mL水並將於1小時內漿液冷卻至約20℃並維持在約20℃過夜。過濾固體，用水(4 X 3 mL)清洗並於真空下在約30℃下乾燥以產生3b 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 2.99 (dd, J = 17.0, 6.1 Hz, 1H), 2.89 – 2.78 (m, 1H), 2.14 (dddd, J = 9.1, 7.9, 3.6, 2.5 Hz, 2H), 1.13 (td, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 0.36 – 0.26 (m, 1H)。(3bS,4aS)-3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 (3c) 之分離
Figure 02_image348
使用8 x 50 mm模擬移動床(SMB)層析法系統及Chiralpak IG (20 µ粒度)固定相，使用乙腈作為移動相達成3b (1.0 g)之掌性純化以提供3C 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.00 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 1H), 2.90 – 2.77 (m, 1H), 2.21 – 2.05 (m, 2H), 1.13 (td, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 0.35 – 0.27 (m, 1H)。(3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-1,3b,4,4a- 四氫 -5H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5- 酮 (XV) 之合成
Figure 02_image350
在反應器中加入水(7 mL)及CuCl2 • 2H2 O (0.09 g，0.1當量)。向反應器添加吡啶(0.42 g，1當量)及3 c 。歷時約0.5小時添加第三丁基過氧化氫(70%於水中，5.5 g，8當量)。在約20℃下將反應混合物攪拌約2.5天並用偏亞硫酸氫鈉水溶液(0.73 g於2.5 mL水中)淬滅。用乙酸異丙酯(20 mL)萃取淬滅之反應混合物，且用乙酸異丙酯(2.0 ml)反萃取水層。合併有機層並用乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液(0.16 g EDTA 於10 ml水中)清洗，丟棄水層，且進一步用EDTA水溶液(0.015 g EDTA於20 ml水中)清洗有機層。將清洗之有機層濃縮至乾。向殘餘物添加乙酸異丙酯(2.0 ml)及庚烷(2.0 mL)。對溶液接晶種並在約20℃下攪拌過夜，用庚烷(2.0 mL)進一步稀釋，並將混合物濃縮至乾。在約40℃下將殘餘物懸浮於庚烷(4.0 mL)中。過濾固體且用庚烷(1.0 mL)清洗濾餅並在約40℃下乾燥，以產生XV 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 2.84 (dt, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 2.71 – 2.64 (m, 1H), 1.79 – 1.67 (m, 2H)。實例 3b ：自 (Z)-1-((1S,5R)-4,4- 二甲氧基 -3- 側氧基雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 亞基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 醇鋰 (3d-02) 製備 (3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-1,3b,4,4a- 四氫 -5H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5- 酮 (XV)
Figure 02_image352
將肼硫酸鹽(0.45 g，0.95當量)及縮酮鋰鹽3d-02 (1.0 g)溶解於乙二醇(9.5 mL)中，並將溶液加熱至約40℃持續約16小時。將反應冷卻至室溫並添加水(9.0 mL)。精緻過濾(polish filter)反應並收集濾液並向此接收燒瓶添加水(10 mL，2 x)。將漿液於冰水浴中冷卻約5小時，及過濾。用冰水(10 mL，2 x)清洗固體，去液化，及乾燥以提供XV 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.83 (bs, 1H), 2.93 – 2.77 (m, 1H), 2.77 – 2.58 (m, 1H), 1.86 – 1.57 (m, 2H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -61.69。13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 188.56, 144.08, 142.92, 121.82, 119.15, 36.28, 31.87, 14.15。實例 3c ：自 (1S,2S)-2- 碘 -N- 甲氧基 -N- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺 (3f) 及 1-(4- 甲氧基芐基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 (3i) 製備 (3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-1,3b,4,4a- 四氫 -5H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5- 酮 (XV) 及其中之起始材料及 / 或中間物之製法
Figure 02_image354
(1S,2S)-2- 碘 -N- 甲氧基 -N- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺 (3f) 之合成
Figure 02_image356
起始材料碘酸3e 係3e 及環丙烷羧酸(脫碘3e )之混合物且藉由NMR分析3e 對脫碘3e 之莫耳比率為2:1。在室溫下攪拌3e (1.0 g)、N,O-二甲基羥基胺-HCl (0.46 g)及羰基二咪唑(1.72 g)於THF中之混合物過夜。反應混合物用水稀釋，用CH2 Cl2 萃取，並濃縮以提供未純化之3f (1.8 g)。藉由管柱層析法純化未純化之3f 以提供3f ，其為溫瑞柏(Weinreb)醯胺3f 及脫碘-3f 之混合物(約80:20，HPLC)。1-(4- 甲氧基芐基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 (3i) 之合成
Figure 02_image358
歷時約15分鐘在約3至7℃下向NaH (60%，0.31 g，1.1當量)於DMF(7.5 mL)中之懸浮液滴加3g (1.0 g)於DMF (7.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物約1小時並於約25分鐘內在室溫下滴加PMBCl (1.2 g，1.05當量)於DMF (4.2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜，傾倒至水(17 mL)中並用乙醚(3 x 17 mL)萃取。合併醚層並用水(2 x 17 mL)及鹽水(17 mL)清洗，經Na2 SO4 乾燥，並於真空中濃縮以得到未純化之3h 。未純化之3h 吸附於矽膠(4.3 g)中並藉由矽膠層析法(用5-25% EtOAc於己烷中溶離)純化以得到3h (1.5 g)。
歷時約10分鐘在低於約5℃下向碘吡唑3h (1.0 g)於THF (8 mL)中之溶液滴加i -PrMgCl (2M於醚中，1.8 mL，1.1當量)。在約0℃下將所得溶液攪拌約70分鐘且在低於約6℃下添加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(970 mg，1.81當量)。將反應混合物升溫至室溫，藉由添加飽和NH4 Cl (20 mL)淬滅，並用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。用飽和NH4 Cl (10 mL)清洗合併之有機層並濃縮至未純化之油，將油與來自先前批料之未純化之油(使用1.1 g3h 製得)合併，吸附於矽膠(6 g)上，並經由矽膠層析法(用5-40% EtOAc/己烷溶離)純化。獲得二羥基硼酸酯3i 。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 (s, 1 H), 7.23−7.19 (m, 2 H), 6.90−6.85 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 3.81 (m, 3 H), 1.29 (s, 12 H)。(1R,2S)-N- 甲氧基 -2-(1-(4- 甲氧基芐基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-N- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺 (3j) 之合成
Figure 02_image360
將未純化之碘化物3f (1.0 g)、二羥基硼酸酯3i (約2.2 g)、CsF (4.5當量)、Pd(OAc)2 (0.1當量)及PPh3 (0.5當量)於DMF (58 mL)之混合物藉由使N2 起泡加以脫氣並在約87℃下加熱約15小時。反應混合物用水稀釋，用MTBE萃取，濃縮及藉由管柱層析法純化未純化之產物，以得到3j 。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.18−7.14 (m, 3 H), 6.86-6.82 (m, 2 H), 5.24-5.08 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.37-2.32 (m, 1 H), 1.50-1.42 (m, 1 H), 1.32-1.21 (m, 2 H)。(3bS,4aR)-1-(4- 甲氧基芐基 )-3-( 三氟甲基 )-1,3b,4,4a- 四氫 -5H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5- 酮 (3k) 之合成
Figure 02_image362
在約-67℃下用新製得之LDA (3.3當量，隨後0.7當量)處理化合物3j (1.0 g)約2.5小時。用飽和NH4 Cl (12.5 mL)淬滅反應混合物並用MTBE (63 mL)稀釋。用鹽水清洗有機層，濃縮，並藉由管柱層析法純化，以得到3k 。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.36-7.33 (m, 2 H), 6.86-6.83 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.73-2.65 (m, 1 H), 2.60-2.53 (1 H), 1.70-1.61 (m, 2 H)。
Figure 02_image364
(3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-1,3b,4,4a- 四氫 -5H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5- 酮 (XV) 之合成
在約75℃下，將3k (1.0 g)及TFA (5 mL)之混合物加熱約3小時並濃縮。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中，用飽和NaHCO3 及鹽水清洗，濃縮，並藉由管柱層析法純化以得到XV 。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 2.86-2.80 (m, 1 H), 2.68-2.63 (m, 1 H), 1.77-1.65 (m, 2 H)。實例 3d ：用奎寧解析 2-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 雙環 [3.1.0] 己 -3- 酮 (3l)
Figure 02_image366
在燒瓶中加入3l (1.0 g)、丙酮(2.5 ml)及奎寧(1.7 g，0.65當量)。在約15至25℃下將混合物攪拌約18小時並藉由過濾分離固體且用丙酮清洗以提供奎寧鹽3n 。實例 4a ：自 (3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-1,3b,4,4a- 四氫 -5H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5- 酮 (XV) 製備 2-((3bS,4aR)-5- 側氧基 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (XIV)
Figure 02_image368
將乙腈(5份體積)添加至含有XV (1.0 g)之反應器中。在約0℃下添加N,N-二異丙基乙胺(0.80 g，1.25當量)。歷時約1小時在約0℃下添加溴乙酸乙酯(0.91 g，1.1當量)。在約5℃下將反應攪拌約30分鐘並升溫至至約10℃。攪拌反應，直至藉由HPLC測定完成，升溫至約20℃，並用MTBE (2份體積)及飽和NaCl (6份體積)萃取。移除水層且濃縮有機相並用EtOH (3份體積)稀釋。在約20℃下藉由添加H2 O (7.8份體積)使反應結晶。歷時約2小時將混合物冷卻至約5℃並維持在約5℃下約0.5小時。在約5℃下過濾混合物並用冷水(4份體積)清洗。在約40℃及真空下乾燥產物以得到XIV 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.97 (s, 2H), 4.31 – 4.17 (m, 2H), 2.77 (dddd,J = 6.4, 5.2, 2.9, 2.3Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 1.74 – 1.64 (m, 2H), 1.34 – 1.19 (m, 5H), 0.94 – 0.84 (m, 1H)。實例 4b ：自 (1R,5S)- 雙環 [3.1.0] 己 -2- 酮 (4a) 製備 2-((3bS,4aR)-5- 側氧基 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (XIV)
Figure 02_image370
(1R,5R)-2,2- 二甲氧基雙環 [3.1.0] 己 -3- 醇 (4b-02) 之合成
Figure 02_image372
將氫氧化鉀(KOH) (2.2 g，3.50當量)及無水甲醇(13 mL)添加至反應器中並將反應混合物升溫至約55℃並攪拌，直至KOH固體完全溶解。將混合物調整至約0至6℃並緩慢添加化合物4a (1.0 g)且同時將內部溫度維持在NMT 6℃。在約0至6℃下將反應混合物攪拌約45分鐘。歷時約2小時添加二乙醯氧基碘苯(PhI(OAc)2 ，5.0 g，1.5當量)，且同時將內部溫度維持在NMT 6℃。在約0至6℃NLT下將反應混合物攪拌1小時。將水(10 g)及庚烷(10 mL)添加至反應混合物並在約19至25℃NLT下將雙相攪拌30分鐘。分離水層並用庚烷(10 mL)清洗。用甲醇(MeOH，10 mL)及水(5 g)之水溶液萃取合併之有機層兩次。於真空下濃縮合併之水層。用DCM (15 mL及5 mL)萃取水層兩次。濃縮合併之有機層並於真空下乾燥。獲得未純化之化合物4b-02 。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 )：δ 3.98 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.83 (q, 1H), 0.58 (m, 1H)。13 C NMR (150 MHz, CDCl3 )：δ 110.91, 72.19, 51.18, 49.02, 34.08, 21.66, 14.75, 8.37。(1R,5R)-2,2- 二甲氧基雙環 [3.1.0] 己 -3- 酮 (4c-02) 之合成
Figure 02_image374
將草醯氯(0.96 g，1.20當量)及二氯甲烷(10 mL)添加至反應器中並將混合物冷卻至約–78℃。歷時約30分鐘添加二甲亞碸(DMSO，1.2 g，2.4當量)，且同時維持內部溫度低於約-60℃。攪拌約5分鐘後，歷時約30分鐘添加化合物4b-02 (1.0 g)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液，且同時維持內部溫度低於約–60℃並在約–60℃下將反應混合物攪拌約20分鐘。歷時約40分鐘在約–60℃下添加三乙胺(TEA，3.1 g，4.8當量)，並將反應混合物升溫至約10至20℃。添加水(15 g)並在約10至20℃下將雙相攪拌約30分鐘。分離相後，用二氯甲烷(10 mL)反萃取水層。濃縮合併之有機層，直至觀測不到餾出物。向殘餘物添加MTBE (1 mL)，過濾及蒸發以提供未純化之化合物4c-02 。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 )：δ 3.45 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.79 (ddd, 1H), 2.30 (d, 1H), 1.73 (td, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.25 (td, 1H)。13 C NMR (150 MHz, CDCl3 )：δ 207.75, 102.13, 50.93, 50.50, 38.87, 19.15, 9.30, 8.56。(Z)-1-((1S,5R)-4,4- 二甲氧基 -3- 側氧基雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 亞基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 醇鋰 (3d-02) 之合成
Figure 02_image376
在反應器中加入化合物4c-02 (1.0 g)、三氟乙酸乙酯(CF3 COOEt，0.91 g，1.0當量)及四氫呋喃(THF, 0.5 mL)並將反應混合物冷卻至約-10至0℃。歷時約40分鐘添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(LiHMDS，7.0 mL，1.10當量)之1M溶液，且同時維持內部溫度低於約0℃。在約-10至0℃下將反應混合物攪拌約2小時，直至反應完成。隨後，將反應混合物升溫至約20℃，接著加入第三丁基甲基醚(MTBE，10 mL)及水(10 g)。在攪拌約30分鐘後，分離有機層且用MTBE (6 mL)及THF (4 mL)之混合物反萃取水層。濃縮合併之有機層，直至觀測不到餾出物。在約20℃下向未純化之固體添加THF (3 mL)及庚烷(15 mL)，且將反應混合物冷卻至約0℃並攪拌約1小時。過濾所得漿液且用庚烷(7 g)清洗濕餅並在約40℃及真空下乾燥以提供化合物3d-02 。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6)：δ 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H) 2.01 (m, 1H), 1.42 (td, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.08 (q, 1H)。(600 MHz, CDCl3 含THF) δ 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.04 (q, 1H), 0.25 (m, 1H)。13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6):193.20, 120.78, 118.86, 105.53, 104.04, 50.66, 49.86, 17.34, 16.20, 13.78。2-((3bS,4aR)-5- 側氧基 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (XIV) 之合成
Figure 02_image378
將化合物3d-02 (1.0 g)、肼基乙酸乙酯鹽酸鹽(EHA∙HCl，0.60 g，1.0當量)及無水乙醇(EtOH，15 mL)添加至反應器中並將反應混合物冷卻至約0至5℃。添加硫酸(H2 SO4 ，0.19 g，0.50當量)，且同時維持內部溫度低於約5℃。添加原甲酸三乙酯(0.86 g，1.50當量)並在約0至5℃下將反應混合物攪拌約15小時。將反應混合物升溫至約20至25℃且歷時約15分鐘添加水(30 g)。將內容物冷卻至約0至5℃並攪拌約1小時。過濾漿液並用水(5 g)清洗濕餅並在約45℃及真空下乾燥以提供XIV 。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 )：δ 4.97 (s, 1H), 4.23 (qd, 2H), 2.77 (quint, 1H), 2.60 (quint, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)。13 C NMR (150 MHz, CDCl3 )：δ 187.14, 165.98, 143.35, 143.12, 121.37, 119.59, 62.34, 51.83, 35.35, 31.72, 14.00, 13.73。實例 4c ：動力學解析 2-(5- 側氧基 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (XVII) 以形成 2-((3bS,4aR)-5- 側氧基 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (XIV)
Figure 02_image380
合併化合物XVII (1.0 g)、(R )-2-甲基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環(0.0.05 g，0.05當量)及四氫呋喃(11.9 g)並冷卻至約0至5℃。將硼烷二甲基硫錯合物(0.14 g，0.55當量)於四氫呋喃(0.67 g)中之溶液添加至混合物，並在約0至5℃下攪拌混合物，直至反應視為完成。在約0至5℃下歷時約1小時將甲醇(1 mL)添加至混合物中，並將混合物調整至約15至25℃。於真空下濃縮混合物並與四氫呋喃(2.7 g)合併。將混合物與4-二甲基胺基吡啶(0.18，0.44當量)及琥珀酸酐(0.30 g，0.87當量)合併並在約15至25℃下攪拌，直至反應視為完成。將混合物與第三丁基甲基醚(5.2 g)合併並用1 M HCl (6.7 g)水溶液清洗，用5重量%碳酸鉀(各6.7 g)水溶液清洗兩次及用5重量%氯化鈉(6.7 g)水溶液洗。於減壓下將有機物濃縮成油，將油溶解於中二氯甲烷(0.1 g)中並藉由急驟管柱層析法(2.0 g矽膠，乙酸乙酯:己烷之20:80至80:20梯度)純化。於真空下濃縮合併之溶離份以得到XIV 。實例 4d ： (1R,5S)- 雙環 [3.1.0] 己 -2- 酮 (4a) 之製法
Figure 02_image382
將4-甲苯磺醯氧基環己酮(50 mg)、(8α,9S )-6'-甲氧基奎寧-9-胺三鹽酸鹽(16 mg)、三氟乙酸(28 μL)、乙酸鋰(49 mg)、水(3.4 μL)及2-甲基四氫呋喃(0.75 mL)於小瓶中合併。在約20℃下攪拌混合物，直至反應完成。藉由真空蒸餾分離4a 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ2.05 (m, 5H), 1.74 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.91 (m, 1H)。實例 5 ：自 (1R,5R)-2,2- 二甲氧基雙環 [3.1.0] 己 -3- 醇 (4b-02) 合成 2-((3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-4,4a- 二氫螺 [ 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5,2'-[1,3] 二硫雜環戊烷 ]-1(3bH)- 基 ) 乙酸乙酯 (5h)
Figure 02_image384
(1R,5R)- 螺 [ 雙環 [3.1.0] 己烷 -2,2'-[1,3] 二硫雜環戊 ]-3- 醇 (5d) 之合成
Figure 02_image386
在室溫下將縮酮醇4b-02 (1.0 g)、乙二硫醇(0.91 g)、MeCN (7.5 ml)及BiCl3 (0.30 g)之混合物攪拌過夜。藉由過濾移除固體並濃縮濾液且藉由急驟管柱於矽膠上純化殘餘物以獲得兩種異構體。主要產物：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.82 (ddt,J = 6.1, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 3.41 – 3.32 (m, 2H), 3.31 –3.23 (m, 1H), 3.14 – 3.06 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.33 (dddd,J = 14.0, 6.2, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 2.00 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.79 – 1.72 (m, 1H), 1.54 – 1.46 (m, 1H), 1.04 (dt,J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 0.63 – 0.54 (m, 1H)。次要產物：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.83 (q,J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 – 3.34 (m, 2H), 3.33 – 3.25 (m, 2H), 2.35 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.18 (ddd,J = 12.7, 6.7, 0.4 Hz, 1H), 1.84 (ddd,J = 8.1, 6.3, 3.7 Hz, 1H), 1.60 – 1.51 (m, 1H), 1.43 – 1.35 (m, 1H), 0.65 (tdt,J = 8.1, 5.9, 0.8 Hz, 1H), 0.57 (dddd,J = 5.9, 4.2, 3.7, 0.6 Hz, 1H)。(1R,5R)- 螺 [ 雙環 [3.1.0] 己烷 -2,2'-[1,3] 二硫雜環戊 ]-3- 酮 (5e) 之合成
Figure 02_image388
向乾燥燒瓶中依序添加二硫雜環戊烷醇5d (1.0 g)、CH2 Cl2 (25 ml)、無水DMSO (8.5 ml)及三乙胺(3.5 ml)且使所得混合物在室溫下老化約21小時。將反應混合物轉移至分液漏斗，用CH2 Cl2 (30 ml)稀釋，用1 M HCl (25 ml)及水(25 ml)清洗。將CH2 Cl2 層濃縮成固體並藉由急驟管柱層析法於矽膠上用梯度EtOAc/正庚烷(0-20%)溶離進一步純化以獲得5e 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.57 (dddd,J = 10.5, 5.6, 4.3, 0.5 Hz, 1H), 3.49 – 3.41 (m, 1H), 3.39 – 3.28 (m, 2H), 3.10 (ddd,J = 18.3, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 2.29 (d,J = 18.3 Hz, 1H), 1.89 (ddd,J = 8.0, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 1.63 (tdd,J = 7.3, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 1.05 (tdd,J = 8.0, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 0.21 (dt,J = 6.4, 4.0 Hz, 1H)。(Z)-2,2,2- 三氟 -1-((1R,5S)-3- 側氧基螺 [ 雙環 [3.1.0] 己烷 -2,2'-[1,3] 二硫雜環戊 ]-4- 亞基 ) 乙 -1- 醇鋰 (5f) 之合成
Figure 02_image390
於N2 下向含二硫雜環戊烷酮5e (1.0 g)之燒瓶添加無水THF (8.8 ml)並將混合物冷卻至約-78℃且接著歷時約5分鐘添加LiHMDS (1 M於THF中，7.4 ml)。在約–78℃下將所得混合物攪拌約0.5小時，且添加三氟乙酸乙酯(0.88 ml)。在約–78℃下將所得混合物攪拌約10分鐘，在約0℃下攪拌約1小時，及在室溫下攪拌過夜。於減壓下移除THF並使殘餘物於正庚烷(約18 ml)中結晶。藉由過濾分離固體產物，且用正庚烷(4.1 ml)沖洗濾餅，且在約50℃及真空下乾燥以提供5f 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3) δ 6.98 (s, 0H), 5.20 (s, 0H), 3.60 – 3.50 (m, 2H), 3.46 – 3.36 (m, 2H), 2.28 – 2.20 (m, 1H), 1.80 (ddd,J = 8.3, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.03 (ddd,J = 8.3, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 0.17 (ddd,J = 4.7, 4.2, 3.6 Hz, 1H)。(3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-1,3b,4,4a- 四氫螺 [ 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5,2'-[1,3] 二硫雜環戊烷 ](5g) 之合成
Figure 02_image392
向含有二硫雜環戊烷鋰鹽5f (1.0 g)之燒瓶添加水(10 ml)、水合肼(0.88 ml)及乙酸(10 ml)。在約35℃下將反應混合物加熱約2小時，及在約55℃下加熱約2小時。於減壓下移除水且用乙酸(20 ml)稀釋殘餘物並在約55℃下加熱約0.5小時且在室溫下維持過夜。在約65℃下將反應混合物進一步加熱約20小時，並冷卻及藉由旋轉蒸發濃縮以移除揮發性組分。在約0℃下用水(50 ml) 研磨殘餘物且分離固體殘餘物並進一步用冰冷水(2x10 ml)清洗。將固體進一步乾燥以提供未純化之5g 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.65 – 3.46 (m, 4H), 2.60 (dddd,J = 8.3, 5.6, 4.2, 0.7 Hz, 1H), 2.47 – 2.38 (m, 1H), 1.33 (dddd,J = 8.2, 7.4, 5.7, 0.7 Hz, 1H), 0.66 (dddd,J = 5.7, 4.3, 3.6, 0.7 Hz, 1H)。自 (3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-1,3b,4,4a- 四氫螺 [ 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5,2'-[1,3] 二硫雜環戊烷 ] (5g) 合成 2-((3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-4,4a- 二氫螺 [ 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5,2'-[1,3] 二硫雜環戊烷 ]-1(3bH)- 基 ) 乙酸乙酯 (5h)
Figure 02_image394
在反應器中加入二硫雜環戊烷吡唑5g (1.0 g)及THF (15 ml)。將內容物調整至約0至-5℃且接著添加溴乙酸乙酯(0.44 ml，1.1當量)。在約-2.5至0℃下歷時約10分鐘經由注射泵向所得混合物添加NaHMDS (2 M，2.0 ml，1.1當量)並將混合物維持約3小時，添加第二份溴乙酸乙酯(0.050 ml，0.12當量)，並使混合物老化約1小時。藉由過量水(2 ml)淬滅反應混合物以形成5h 。自 (Z)-2,2,2- 三氟 -1-((1R,5S)-3- 側氧基螺 [ 雙環 [3.1.0] 己烷 -2,2'-[1,3] 二硫雜環戊 ]-4- 亞基 ) 乙 -1- 醇鋰 (5f) 合成 2-((3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-4,4a- 二氫螺 [ 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5,2'-[1,3] 二硫雜環戊烷 ]-1(3bH)- 基 ) 乙酸乙酯 (5h)
Figure 02_image396
在100 ml燒瓶中加入乙醇(5 ml)。將內容物冷卻至約0℃並歷時約10分鐘添加乙醯氯(1.1 g，4.0當量)。在約0℃下將混合物攪拌約20分鐘及在室溫下攪拌約20分鐘。向新製得之HCl乙醇溶液添加 EHA.HCl (0.68 g，1.2當量)及二硫雜環戊烷鋰鹽5f (1.0 g)。在約40℃下將反應混合物加熱約22小時。於減壓下移除乙醇，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(5 ml)與水(5 ml)之間。丟棄水層，並依序用NaHCO3 水溶液(5%，5 ml)及鹽水(5%，5 ml)清洗有機層並於EtOAc層中獲得5h 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.14 – 4.97 (m, 2H), 4.14 (qd,J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.67 – 3.35 (m, 4H), 2.69 (ddd,J = 8.2, 5.6, 4.2 Hz, 1H), 2.44 (ddd,J = 7.2, 5.5, 3.5 Hz, 1H), 1.37 – 1.29 (m, 1H), 1.21 – 1.14 (m, 3H), 0.44 (ddd,J = 5.3, 4.2, 3.6 Hz, 1H)。自 (1R,5R)- 螺 [ 雙環 [3.1.0] 己烷 -2,2'-[1,3] 二硫雜環戊 ]-3- 酮 (5e) 合成 2-((3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-4,4a- 二氫螺 [ 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5,2'-[1,3] 二硫雜環戊烷 ]-1(3bH)- 基 ) 乙酸乙酯 (5h)
Figure 02_image398
將5e (756 mg)加入至容器中並溶解於2-甲基四氫呋喃(7.6 mL)中。向此溶液加入三氟乙酸乙酯(0.57 g)並將所得溶液冷卻至約0℃。歷時約60分鐘加入六甲基二矽烷胺化鋰(1.0M溶液於THF中，4.5 g)並攪拌反應，直至完成。加入硫酸(2.0 g)於水(5.6 mL)中之溶液，隨後將反應升溫至約20℃並攪拌約20分鐘。分離各層且用2-甲基四氫呋喃(5.3 mL)萃取水層兩次。將合併之有機層濃縮至約0.4 mL並加入N,N -二異丙基胺(0.5 g)。藉由添加庚烷(11 ml)使產物結晶。過濾漿液並用庚烷洗濾餅，隨後徹底去液化，並乾燥以提供5f-01 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3) δ 7.84 (m, 2H), 3.58 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.47 – 3.27 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.81 – 1.68 (m, 1H), 1.24 (dd,J = 6.5, 0.6 Hz, 12H), 0.99 (q,J = 6.5 Hz, 1H), 0.13 (s, 1H)。
在約0℃下將乙醯氯(1.02 g)加入至含有乙醇(5.0 mL)之經冷卻反應容器中，隨後升溫至約20℃並攪拌約30分鐘。在單獨容器中，合併5f-01 (1.00 g)、肼基乙酸乙酯鹽酸鹽(0.48 g)及氯化鋰(0.39 g)，並將乙醯氯/乙醇溶液加入此混合物中，接著加入三原甲酸乙酯(1.16 g)。將混合物加熱至約45℃並攪拌，直至反應完成。隨後將反應濃縮至2份體積且依序添加二氯甲烷(5.0 mL)及水(5.0 mL)。分離各層且依序用5重量%碳酸氫鈉水溶液及10重量%氯化鈉水溶液洗有機層以提供5h 於二氯甲烷中之溶液，將其用於後續步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.27 – 4.79 (m, 2H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.70 – 3.42 (m, 4H), 2.68 (dtd, J = 8.0, 6.4, 5.9, 4.4 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 7.2, 5.5, 3.6 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 8.2, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.44 (dt, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H)；13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.14, 148.36, 133.80 (q, J = 38.3 Hz), 128.77 (m), 121.54 (q, J = 268.4 Hz), 65.33, 61.79, 51.14, 41.30, 40.98, 40.49, 23.57, 15.52, 14.33；19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.31。自 (1R,5S)- 雙環 [3.1.0] 己 -2- 酮 (4a) 自 (1R,5R)- 螺 [ 雙環 [3.1.0] 己烷 -2,2'-[1,3] 二硫雜環戊 ]-3- 酮 (5e) 合成 (1R,5R)- 螺 [ 雙環 [3.1.0] 己烷 -2,2'-[1,3] 二硫雜環戊 ]-3- 酮 (5e)
Figure 02_image400
在約20℃下將亞硝酸第三丁酯(1.31 g)加入至含有4a (1.00 g，1.0當量)及四氫呋喃(5.0 mL)之容器中。歷時不少於30分鐘加入第三丁醇鉀(6.1 g，1.7M於四氫呋喃中)。隨後攪拌混合物，直至反應完成。用檸檬酸水溶液(2.00 g於10.00 g水中)淬滅反應且用二氯甲烷(10.0 mL，3x)萃取。部分濃縮此溶液並藉由添加庚烷(6.0 mL)分離產物。過濾漿液且用庚烷(2.0 mL)清洗濾餅，隨後徹底去液化以提供4d 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (s, 1H), 2.73 (d,J = 18.5 Hz, 1H), 2.63 (ddd,J = 18.6, 5.3, 2.0 Hz, 1H), 2.17 – 2.01 (m, 2H), 1.34 (dddd,J = 9.2, 7.1, 4.9, 2.0 Hz, 1H), 0.77 (td,J = 4.6, 3.4 Hz, 1H)。
在約20℃下，將1,2-乙二硫醇(0.41 g)加入至含有4d (0.50 g，4.0 mmol)於冰乙酸(2.5 mL)中之溶液之容器中。添加單水合對甲苯磺酸(0.15 g)並攪拌混合物，直至反應完成。藉由添加水(2 mL)分離產物。過濾漿液並用水清洗濾餅，隨後徹底去液化以提供5i 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 3.63 – 3.51 (m, 2H), 3.51 – 3.42 (m, 1H), 3.39 – 3.31 (m, 1H), 2.83 (d,J = 17.4 Hz, 1H), 2.59 – 2.52 (m, 1H), 1.87 (ddd,J = 8.0, 6.2, 3.7 Hz, 1H), 1.65 (dddd,J = 7.7, 6.2, 5.2, 3.9 Hz, 1H), 0.93 (tdd,J = 7.6, 5.5, 1.7 Hz, 1H), 0.02 (dt,J = 5.5, 3.8 Hz, 1H)。
將對甲苯磺酸(0.90 g)加入至含有5i (0.50 g，2.5 mmol)於甲基乙基酮(2.5 mL)及水(2.5 mL)中之懸浮液之容器中。在約85℃下攪拌混合物，直至反應完成。產物係藉由冷卻至約20℃，添加水(2.50 mL)及冷卻至約0℃而自反應混合物分離。過濾漿液並用水洗濾餅，隨後徹底去液化以提供5e 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.55 – 3.37 (m, 3H), 3.28 – 3.13 (m, 1H), 3.03 (ddd,J = 18.5, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 2.20 (d,J = 18.5 Hz, 1H), 1.84 (ddd,J = 8.0, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 1.66 (tdd,J = 7.2, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 1.03 (tdd,J = 7.9, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 0.06 (dt,J = 6.0, 4.0 Hz, 1H)。實例 6 ：自 2-((3bS,4aR)-5- 側氧基 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (XIV) 製備 2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸 (VII)
Figure 02_image402
自 2-((3bS,4aR)-5- 側氧基 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (XIV) 合成 2-((3bS,4aR)-3-( 三氟甲基 )-4,4a- 二氫螺 [ 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -5,2'-[1,3] 二硫雜環戊烷 ]-1(3bH)- 基 ) 乙酸乙酯 (5h)
Figure 02_image404
將二氯甲烷(27 g)添加至含有XIV (1.0 g)之反應器中並冷卻至約10℃。向此添加1,2-乙二硫醇(0.18 g，1.2當量)。歷時約25分鐘向此添加三氟化硼乙酸錯合物(3.3 g，2.5當量)，且在約20℃下攪拌反應混合物，直至完成。在約10℃下歷時約1小時添加二水合氯化鈣(0.80 g，0.78當量)於0.10N鹽酸(16 g)中之溶液，並在約20℃下攪拌混合物約90分鐘。依序用水(8 g)及碳酸氫鈉溶液(5重量/重量%)清洗有機層。濃縮有機層以提供5h 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.27 – 4.79 (m, 2H), 4.14 (qd,J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.70 – 3.42 (m, 4H), 2.68 (dtd,J = 8.0, 6.4, 5.9, 4.4 Hz, 1H), 2.44 (ddd,J = 7.2, 5.5, 3.6 Hz, 1H), 1.32 (ddd,J = 8.2, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 1.18 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.44 (dt,J = 5.4, 3.9 Hz, 1H)。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 167.14, 148.36, 133.80 (q,J = 38.3 Hz), 128.77 (m), 121.54 (q,J = 268.4 Hz), 65.33, 61.79, 51.14, 41.30, 40.98, 40.49, 23.57, 15.52, 14.33.19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -60.31。2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (VII-A) 之合成
Figure 02_image406
將二氯甲烷(26 g)添加至含有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(DBDMH，2.4 g，3.1當量)之反應器中並冷卻至約-10℃。向此添加70%氫氟酸/吡啶錯合物(1.3 g，17當量)，接著添加5h (1.0 g)於二氯甲烷(3 g)中之溶液。在約0℃下攪拌反應，直至完成。添加氫氧化鉀(3.7 g，25當量)及亞硫酸鉀(1.9 g，4當量)於水(24 g)中之溶液，維持內部溫度約5℃，並在約20℃下攪拌約30分鐘。分離各層且用含於水(9.6 g)中之鹽酸(1.1 g，4當量)清洗有機層。濃縮有機層以提供VII-A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.31 – 5.04 (m, 2H), 4.17 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 – 2.57 (m, 2H), 1.47 (dddd,J = 8.5, 7.1, 5.5, 1.4 Hz, 1H), 1.19 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (tdt,J = 5.3, 4.0, 1.8 Hz, 1H)。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 166.79, 143.15 (t,J = 29.4 Hz), 134.65 (q,J = 39.0 Hz), 132.99, 121.05 (q,J = 268.4 Hz), 120.52 (t,J = 243.3 Hz), 62.09, 52.49, 27.95 (dd,J = 34.7, 29.0 Hz), 23.82 (d,J = 2.6 Hz), 14.25, 12.14 (t,J = 3.1 Hz)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -60.47, -79.68 (dd,J = 253.5, 13.2 Hz), -103.09 (dd,J = 253.3, 9.8 Hz)。2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸 (VII) 之合成
Figure 02_image408
在反應器中加入VII-A (1.0 g)於二氯甲烷(18 g)中之溶液並冷卻至約5℃。向此添加乙醇(1.5 g)，接著添加氫氧化鉀(45重量/重量%，0.74 g，2.0當量)。在約20℃下攪拌反應混合物，直至完成。添加水(3.7 g)並攪拌反應混合物約30分鐘。移除有機層並將反應冷卻至約10℃。添加二氯甲烷(18 g)，接著添加2N鹽酸(3.3 g，2.2當量)。將反應升溫至約20℃並攪拌10分鐘。分離各層且用二氯甲烷(18 g)清洗水相。合併有機層並於旋轉蒸發器上濃縮以提供VII 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (s, 1H), 5.14 – 4.81 (m, 2H), 2.82 – 2.56 (m, 2H), 1.46 (dddd,J = 8.5, 7.1, 5.5, 1.4 Hz, 1H), 1.08 – 1.00 (m, 1H)。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.16, 143.05 (t,J = 29.4 Hz), 134.40 (q,J = 38.9 Hz), 132.80, 121.11 (q,J = 268.4 Hz), 120.55 (t,J = 243.3 Hz), 52.54, 27.97 (dd,J = 34.7, 29.0 Hz), 23.81 (d,J = 2.5 Hz), 12.13 (t,J = 3.1 Hz)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -60.39 (d,J = 1.4 Hz), -79.83 (dd,J = 253.2, 13.1 Hz), -102.97 (dd,J = 253.2, 9.8 Hz)。實例 7 ： 4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺 (V-02) 及其甲磺醯基化衍生物之製法 4- 氯 -7- 溴 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺 (V-A) 之合成
Figure 02_image410
向反應器添加四氫呋喃(THF，275 kg)及二異丙基胺(DIPA，30 kg)並將混合物冷卻至約-35℃。緩慢加入正丁基鋰(2.5 mol/L於己烷中，74 kg)並保持反應溫度小於-30℃。在-35℃下攪拌混合物，直至反應完成。加入1-溴-4-氯-2-氟苯(52 kg)並保持反應溫度小於30℃且在 -35℃下攪拌混合物，直至反應完成。加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF，36 kg)並保持反應溫度小於-30℃並在約-35℃下攪拌混合物，直至反應完成。加入鹽酸(HCl，18質量%於水中，147 kg)並保持反應溫度小於-5℃。將反應升溫至約0℃，添加水(312 kg)，並用甲基第三丁基醚(MTBE，770 kg)萃取反應。將有機物升溫至約20℃並用鹽水(NaCl，23.5質量%於水中，1404 kg)清洗。將混合物蒸餾至約3至4份體積並加入庚烷(354 kg)。藉由蒸餾3至4份體積將產物分離。過濾漿液並用庚烷(141 kg)清洗並乾燥以提供6a 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.7, 1.4 Hz, 1H)。
在20℃下將6a (98.5 kg)加入至含有乙酸酐(105 kg)及乙酸(621 kg)之反應器中。將混合物加熱至約45℃並加入羥基胺鹽酸鹽(31.5 kg)。將反應加熱至約75℃並攪拌，直至反應完成。藉由在約45℃下添加水(788 kg)自反應混合物分離產物。將混合物冷卻至約25℃及隨後過濾漿液。用水(197 kg)清洗濾餅。乾燥濾餅以提供6b 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (dd,J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 8.8, 1.4 Hz, 1H)。
向反應器加入6b (84 kg)、異丙醇(318 kg)及水(285 kg)。加入水合肼(20重量%於水中，178 kg)並將混合物加熱至約80℃，直至反應完成。藉由將反應冷卻至約25℃分離產物。過濾漿液且用異丙醇(127 kg)及水(168 kg)之混合物洗濾餅。將濕固體再加入至反應器中並添加水(838 g)。在約25℃下攪拌混合物及隨後過濾及用水(168 g，2份相對體積)清洗。乾燥濾餅以提供6C 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 7.41 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)。
將6c (75 kg)加入至含有N,N-二甲基甲醯胺(75 kg)之反應器中。在約25℃下將磷酸鉀(99.8 kg)加入至反應器中並攪拌混合物。在約25℃下加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(74.3 kg)並攪拌混合物，直至反應完成。加入水(375 kg)並在約20℃下攪拌混合物。過濾漿液並用水(150 kg)清洗。約20℃下將N,N-二甲基甲醯胺(424 kg)及濕固體加入至反應器中在。在約45℃下攪拌混合物。在約45℃下將5%鹽酸(450 kg)滴加至混合物中。將混合物冷卻至約25℃。過濾漿液並用水(375 g)清洗。在約20℃下將水(375 kg)及過濾固體加入至反應器中。在約20℃下攪拌混合物約1小時。過濾漿液並用水(375 kg)清洗。乾燥濾餅以提供V-A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.32 (q,J = 8.6 Hz, 2H)。4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺 (V-02) 之合成
Figure 02_image412
將含有四氫呋喃(27 g)及V-A (1.0 g)之反應器冷卻至約0℃。添加氯三甲基矽烷(7.6 g，2.3當量)，接著緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(5.7 g，1M於THF中，2.1當量)。在約0℃下攪拌混合物，直至雙三甲基矽烷保護完成。用氯化銨水溶液(10重量%，52 g)清洗溶液，添加甲苯(44 g)且使雙相混合物濾過矽藻土。分離有機相及水相且用甲苯(44 g)清洗水相。合併有機物，用鹽水(58 g)清洗，及共沸蒸餾。將溶液冷卻至約0℃，添加氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物(2.7 g，1.3M於THF中，1.2當量)並在約0℃下攪拌反應，直至鋰鹵素交換完成。添加異丙氧基二羥基硼酸頻哪醇酯(6.8 g，1.2當量)並在約0℃下攪拌反應，直至硼基化完成。在約0℃下，用鹽酸水溶液(52 g，1 M)淬滅反應、添加乙腈(16 g)，並攪拌混合物，直至三甲基矽烷脫除保護基完成。用乙酸乙酯(45 g)萃取溶液且用鹽水(2 x 58 g)清洗有機物兩次。將溶液濃縮至低體積(26 g)，添加二甲基甲醯胺(47 g)，再次濃縮溶液(51 g)。藉由添加水(50 g)使產物結晶。過濾漿液且用庚烷(14 g)清洗濾餅。乾燥固體以提供V-02 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.46 (q, J = 9.1Hz, 2H), 1.32 (s, 12H)。4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺 (V-02) 之合成
Figure 02_image414
在反應器中加入V-A (30 kg)、雙(頻哪醇根基)二硼(27.9 kg)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (0.9 kg，1.5 mol%)、N,N-二甲基甲醯胺(56 kg，2份相對體積)及甲苯(157 kg，6份相對體積)。將混合物加熱至約105℃，直至反應完成。將混合物冷卻至約25℃，濾過矽藻土(15 kg，0.5份相對重量)並用乙酸乙酯(270 kg，10份相對體積)向前沖洗。添加PSA-17鈀清除劑(3 kg，10重量%)並在約45℃下攪拌混合物。過濾混合物並用乙酸乙酯(54 kg，2份相對體積)清洗濾餅。混合物用氯化鋰(180 kg，6份相對體積)清洗兩次並用鹽水(NaCl，23.5質量%於水中，180 kg，6份相對體積)清洗一次。隨後於真空下將混合物濃縮至約5至6份相對體積，加熱至約45℃，隨後冷卻至約25℃。加入庚烷(102 kg，5份相對體積)並將混合物濃縮至約4至5份相對體積。藉由加入庚烷(41 kg，2份相對體積)並將混合物冷卻至約0℃分離產物。過濾漿液並用庚烷(41 kg，2份相對體積)清洗。將固體再加入含乙酸乙酯(27 kg，1份相對體積)及庚烷(82 kg，4份相對體積)之反應器中，加熱至約65℃，及隨後冷卻至約5℃。過濾漿液並用庚烷(41 kg，2份相對體積)清洗。乾燥濾餅以提供V-02 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.46 (q, J = 9.1Hz, 2H), 1.32 (s, 12h)。N-(4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-N-( 甲基磺醯基 ) 甲磺醯胺 (V-04) 之合成
Figure 02_image416
向100 mL反應器添加V-02 (5.00 g)、2-甲基四氫呋喃(50 mL)及三乙胺(11.1 mL)。將混合物冷卻至約10℃並將甲磺醯氯(2.58 mL，33.3 mmol)添加至混合物。在約10℃下攪拌混合物，直至反應完成。將混合物濃縮至乾且藉由管柱層析法純化殘餘物以提供V-04 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (q,J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 1.37 (s, 12H)。N-(4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲磺醯胺 (V-03) 之合成
Figure 02_image418
向100 mL反應器添加V-02 (5.00 g)、2-甲基四氫呋喃(50 mL)及三乙胺(11.1 mL，79.6 mmol)。將混合物冷卻至約10℃並將甲磺醯氯(2.58 mL)添加至混合物。在約10℃下攪拌混合物，直至反應完成。向混合物添加2-甲基四氫呋喃(21.5 g)及氫氧化鈉(0.43 g)並在約25℃下攪拌混合物，直至反應完成。向所得溶液添加2-甲基四氫呋喃(21.5 g)、水(25 g)及乙酸以達成小於7之pH。隨後移除下方水層且用鹽水(5重量%，7.8g)清洗有機層。隨後將有機層濃縮至乾且藉由管柱層析法純化殘餘物以提供V-03 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (q,J = 8.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。N-(7- 溴 -4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-N-( 甲基磺醯基 ) 甲磺醯胺 (V-06) 之合成
Figure 02_image420
向反應器添加V-A (3 g)、2-甲基四氫呋喃(25.8 g)及三乙胺(7.6 mL)。將混合物冷卻至約10℃、添加甲磺醯氯(1.8 mL)，並攪拌混合物，直至反應完成。用氯化鈉水溶液(30 mL)清洗反應混合物並將有機層蒸發至乾。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供V-06 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (q,J = 8.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 6H)。N-(7- 溴 -4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲磺醯胺 (V-05) 之合成
Figure 02_image422
向反應器添加V-02 (3 g)、2-甲基四氫呋喃(30 mL)及三乙胺(7.6 mL)。將混合物冷卻至約10℃，添加甲磺醯氯(1.8 mL)，並攪拌混合物，直至反應完成。用氯化鈉水溶液(30 mL)清洗反應混合物且將有機部分濃縮至乾。
向所得混合物(2.7g)添加2-甲基四氫呋喃(15 mL)及氫氧化鈉(1M於水中，15 mL)。在約20℃下攪拌混合物，直至反應完成。移除水層且用乙酸(0.7M於水中，10 mL)及氯化鈉(5重量%於水中，10 mL)清洗有機層。隨後將有機層濃縮至乾並藉由管柱層析法純化殘餘物以提供V-05 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 7.71 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.64 (q,J = 8.7 Hz, 3H), 3.19 (2, 3H)。N-(4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-N-( 甲基磺醯基 ) 甲磺醯胺 (V-04) 之合成
Figure 02_image424
向反應器加入V-06 (148 mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(93 mg)、乙酸鉀(90 mg及氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (4.3 mg，1.5 mol%)。添加N,N-二甲基甲醯胺(0.2 mL)及甲苯(0.6 mL)並將反應加熱至約105℃，直至完成。形成V-04 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (q,J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 1.37 (s, 12H)。N-(4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲磺醯胺 (V-03) 之合成
Figure 02_image426
向反應器加入V-05 (124 mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(93 mg)、乙酸鉀(90 mg)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (4.3 mg，1.5 mol%)。添加N,N-二甲基甲醯胺(0.2 mL)及甲苯(0.6 mL，6份相對體積)並將反應加熱至約105℃。直至完成。形成V-03 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (q,J = 8.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。II. 式 I 化合物之合成
Figure 02_image428
實例 8 ： N-((S)-1-(3- 溴 -6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (IV) 之製法 自 (S)-1-(3- 溴 -6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (VI) 合成 N-((S)-1-(3- 溴 -6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (IV) 方法 1
Figure 02_image430
將正丙基膦酸酐(T3P，3.1 g，1.5當量)緩慢添加至含有胺VI (1.5 g)、酸VII (1.0 g, 1.1當量)、三乙胺(Et3 N，0.5 g，1.5當量)及乙腈(MeCN，8.0 g)之反應器。在約20℃下攪拌混合物，直至反應完成。用DMF (0.63 g)及水(15 g)使產物自反應混合物結晶。過濾漿液且用乙腈及水(2 x 2.5 g)之混合物洗濾餅。乾燥濾餅以提供IV 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.19 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (tt,J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.96 – 6.87 (m, 2H), 5.52 (td),J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 4.93 – 4.73 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.11 – 2.90 (m, 2H), 2.66 – 2.52 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.45 – 1.36 (m, 1H), 1.02 – 0.93 (m, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6)：δ 164.42, 163.62, 163.49, 161.17, 161.04, 158.19, 142.92, 142.20, 142.10, 142.01, 141.63, 140.23, 134.11, 133.73, 132.14, 128.66, 122.23, 120.49, 119.56, 112.49, 112.25, 104.75, 102.25, 88.62, 84.20, 57.44, 53.85, 53.03, 35.21, 23.41, 22.46, 22.40, 11.7。自 (S)-1-(3- 溴 -6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (VI) 合成 N-((S)-1-(3- 溴 -6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (IV) 方法 2
Figure 02_image432
將N -甲基嗎啉(NMM，0.51 g，2.3當量)添加至含有胺VI (1.0 g)、酸VII (1.0 g)、水合1-羥基苯并三唑(HOBt • H2 O，0.17 g，0.5當量)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(EDCI • HCl，0.52 g，1.25當量)及乙腈(MeCN，7.8 g)之容器。在約20℃下攪拌混合物，直至反應完成。用DMF (2.8 g)及水(10 g)使產物自反應混合物結晶。過濾漿液並用乙腈及水之混合物清洗濾餅。乾燥濾餅以提供IV 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.19 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (tt,J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.96 – 6.87 (m, 2H), 5.52 (td),J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 4.93 – 4.73 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.11 – 2.90 (m, 2H), 2.66 – 2.52 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.45 – 1.36 (m, 1H), 1.02 – 0.93 (m, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6)：δ 164.42, 163.62, 163.49, 161.17, 161.04, 158.19, 142.92, 142.20, 142.10, 142.01, 141.63, 140.23, 134.11, 133.73, 132.14, 128.66, 122.23, 120.49, 119.56, 112.49, 112.25, 104.75, 102.25, 88.62, 84.20, 57.44, 53.85, 53.03, 35.21, 23.41, 22.46, 22.40, 11.79。實例 9 ： N-((S)-1-(3-(3- 胺基 -4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (III) 之製法 化合物 III-03 之合成
Figure 02_image434
向反應器添加IV (1.0 g)、碳酸氫鉀(0.43 g，1.3當量)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II) (28 mg，2.5mol%)、V-02 (0.67 g)、乙酸丁酯(7.3 g)及水(2.1 g)。使反應器呈惰性並在約85℃ (75-90℃) 下攪拌混合物，直至反應完成。將混合物冷卻至約40℃並通過矽藻土(0.52 g)。用乙酸丁酯(1.8 g)沖洗矽藻土餅。合併濾液及沖洗液並將此溶液用溶解於水(5.2 g)中之N-乙醯基-L-半胱胺酸(0.31 g)及氫氧化鈉之水溶液(5重量%，5.4 g)之之混合物洗兩次。用氯化鈉之水溶液(5重量%，11 g)清洗有機物兩次。使溶液共沸蒸餾至1-丙醇(3.3 g)中。在約50℃下向丙醇溶液添加甲磺酸(0.31 g，2.25當量)且使用二丁基醚(5.1 g)使產物結晶。將漿液冷卻至約10℃，過濾，且用丙醇於二丁基醚(1.6 g)中之5:1混合物洗濾餅。乾燥固體以提供III-03 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 – 7.69 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 – 6.95 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.54 – 6.40 (m, 4H), 4.90 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.76 – 4.60 (m, 4H), 4.15 (dq, J = 16.6, 8.4 Hz, 2H), 3.75 (dt, J = 16.3, 8.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 7H), 2.99 – 2.86 (m, 4H), 2.63 – 2.50 (m, 3H), 2.41 (s, 14H), 1.73 (d, J = 2.1 Hz, 13H), 0.93 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 2H)。N-((S)-1-(3-(3- 胺基 -4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (III) 之合成
Figure 02_image436
在約20℃下將氫氧化鈉水溶液(0.2M；2.2當量；9.2 g)添加至含有III-03 (1.0 g)於MeTHF (8.3 g)中之反應器中。將雙相混合物攪拌約15分鐘，並移除水層。有機層用2.0重量%氯化鈉水溶液(9.8 g)清洗四次並蒸餾。將含有III 之溶液直接用於以下II 方法中。將樣品濃縮至乾以供分析。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.44 ( m, 1H), 7.39 (br, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.65 (m 1H),  4.10 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.78 (m 2H), 2.56 (br, 4H), 1.31 (s, 9H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6)：δ 176.88, 158.95, 141,06, 129.55, 112.79, 109.56, 106.83, 66.66, 65.73, 57.45, 54.12, 39.53, 27.63。實例 10 ： N-((S)-1-(3-(4- 氯 -3-(N-( 甲基磺醯基 ) 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (II) 之製法
Figure 02_image438
在約10℃下將甲磺醯氯(0.32 g，2.5當量)添加至含有III (1.0 g)、三乙胺(0.69 g, 6.0當量)及MeTHF (11 g)之反應器中。在約10℃下攪拌混合物，直至反應完成。反應混合物用水(6.4 g)清洗約15分鐘，並升溫至約20℃。分離各層且有機層用10重量%氯化鈉水溶液(6.9 g)清洗約15分鐘。分離各層且將有機層直接用於下一步驟中。將分液濃縮至乾以供分析。1 H NMR (400 MHz，δ6 -DMSO；阻轉異構體之9:1混合物)：δ 9.20 (d,J = 7.9 Hz 1 H), 8.99* (d,J = 8.6 Hz, 1 H), 7.96* (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80* (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.76 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 7.41* (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31*  (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 7.02 (tt,J = 9.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.92* (s, 1 H), 6.91 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 6.48 (m, 2 H), 4.92* (s, 1 H), 4.88 (d,J = 16.4 Hz, 1 H), 4.79* (d,J = 16.8 Hz, 1 H), 4.73* (d,J = 16.4 Hz, 1 H), 4.71* (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.62* (s, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.38* (dq,J = 16.4, 8.2 Hz, 1 H), 4.12 (dq,J = 16.7, 8.4 Hz, 1 H), 3.68*  (s, 3 H), 3.66* (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12* (dd,J = 13.8, 10.5 Hz, 1 H), 3.05 (dd,J = 13.5, 5.8 Hz, 1 H), 2.97 (dd,J = 13.5, 8.5 Hz, 1 H), 2.78* (dd,J = 13.7, 3.9 Hz, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 1.75 (s), 1.75 (s, 6 H), 1.39 (m, 1 H), 0.98 (m, 1 H)。13 C NMR (100 MHz，DMSO-d6 ，阻轉異構體之9:1混合物)：δ 164.5, 163.6*, 162.1 (dd,J = 246.3, 13.4 Hz), 162.0* (dd,J = 246.1, 13.3 Hz), 158.7, 158.4*, 142.7 (t,J = 29.3 Hz), 142.3, 142.0*, 141.8 (t,J = 9.4 Hz), 140.6*, 139.9, 139.7*, 139.3, 135.8*, 135.0, 133.8 (q,J = 39.0 Hz), 132.2*, 132.1 (m), 131.6, 129.6, 129.4*, 126.7, 125.3, 125.2*, 124.1*, 123.4, 122.8*, 122.7 (q,J = 280.9 Hz), 120.7 (q,J = 268.3 Hz), 119.9 (t,J = 243.7 Hz), 119.8, 119.5*, 119.0*, 118.9, 112.0, 102.2 (t,J = 225.7 Hz), 101.8*, 88.4, 84.5, 57.3, 52.93, 52.86, 52.7, 52.5*, 50.7 (q,J = 33.8 Hz), 50.3*, 42.6*, 42.4, 42.3*, 42.2, 39.51, 39.5, 38.9*, 35.1, 27.5 (dd,J = 35.0, 28.6 Hz), 23.1, 22.4, 22.3, 11.5。(*源自次要阻轉異構體之信號)實例 11 ： N-((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (I) 之製法 (4- 氯 -7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )( 甲基磺醯基 ) 胺化鈉 (I-02) 之合成
Figure 02_image440
在約35℃下，將氫氧化鈉(1 M, 2.9 g, 3.0當量)添加至含有II (1.0 g)及2-甲基四氫呋喃(8.4 g)之反應器中。攪拌混合物直至反應視為完成。將反應混合物調整至約20與40℃之間且移除底層。用水(2.9 g)清洗有機層約15分鐘，且移除底層。將有機溶劑換成乙醇並將溶液濃縮至約5份體積並將溫度調整至約35℃。緩慢添加正庚烷( 3.4 g)，並使混合物老化約12小時。藉由過濾收集固體，且用乙醇/正庚烷( 1:1)清洗濾餅。於真空下乾燥所得濕餅以提供I-02 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.93* (d,J = 8.5 Hz), 7.80 – 7.72* (m), 7.71 (s, 2H), 6.99 (tt,J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.90* (d,J = 6.3 Hz), 6.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 – 6.51* (m), 6.48 – 6.40 (m, 2H), 4.90 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 4.70 (td,J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 4.63* (d,J = 16.5 Hz), 4.22 (dq,J = 16.7, 8.4 Hz, 1H), 3.90 – 3.75 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.92 (td,J = 13.8, 8.5 Hz, 2H), 2.83* (s), 2.80 (s, 3H), 2.64 – 2.51 (m, 2H), 1.74 (d,J = 2.2 Hz, 6H), 1.44 – 1.34 (m, 1H), 0.94 (dq,J = 6.0, 3.7 Hz, 1H)；13 C NMR (100 MHz, dmso) δ 164.39, 163.43, 163.39, 163.25, 160.94, 160.91, 160.81, 158.93, 158.22, 152.64, 151.94, 142.92, 142.72, 142.63, 142.43, 142.34, 142.19, 142.10, 142.00, 141.43, 141.14, 139.55, 139.36, 133.95, 133.56, 133.17, 132.12, 131.93, 131.68, 129.66, 129.56, 128.17, 127.91, 126.86, 126.76, 125.02, 122.35, 122.21, 122.08, 122.05, 119.93, 119.88, 119.38, 118.88, 118.18, 117.54, 117.21, 117.04, 112.18, 112.02, 111.95, 111.84, 111.78, 102.28, 102.03, 101.81, 88.14, 88.00, 84.69, 84.65, 57.33, 53.22, 52.96, 52.76, 52.44, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.31, 39.10, 38.97, 38.89, 38.65, 35.10, 35.08, 27.86, 27.56, 27.52, 27.23, 23.19, 22.42, 22.41, 22.30, 22.28, 11.63。*源自次要阻轉異構體之信號。報告阻轉異構體混合物之13 C NMR資料。自 (4- 氯 -7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )( 甲基磺醯基 ) 胺化鈉 (I-02) 合成 N-((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (I)
Figure 02_image442
在約20℃下合併化合物I-02 (1.0 g)及冰乙酸(2.1 g)並攪拌，直至溶解。歷時約1小時將所得溶液轉移至含有水(15 g)之反應器中。將所得漿液進一步攪拌約一小時，並過濾。用水(2 x 5 g)清洗濕餅，去液化，並在約60℃及真空下乾燥以提供I 。1 H NMR (400 MHz, δ6 -DMSO；阻轉異構體之5:1混合物) δ 10.11* (s), 10.00 (s, 1 H), 9.25 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 8.92* (d,J = 8.4 Hz), 7.90* (d,J = 7.6 Hz), 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.76 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23* (d,J = 8.0 Hz), 7.19* (d,J = 8.0 Hz), 7.02 (tt,J = 9.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.94* (m), 6.86 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 6.54* (m), 6.48 (m, 2 H), 4.92 (d,J = 16.4 Hz, 1 H), 4.77* (d,J = 16.4 Hz), 4.71 (d,J = 16.4 Hz, 1 H), 4.68* (m), 4.51 (dq,J = 16.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.19* (dq,J = 16.4, 8.2 Hz), 3.96 (dq,J = 16.8, 8.4 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.24* (s), 3.17 (s, 3 H), 3.11* (dd,J = 13.0, 3.4 Hz), 3.02 (dd,J = 13.6, 5.6 Hz, 1 H), 2.95 (dd,J = 13.8, 8.6 Hz, 1 H), 2.92* (m), 2.60 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 1.74 (s, 6 H), 1.40 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H)；13 C NMR (100 MHz, δ6 -DMSO；阻轉異構體之5:1混合物) δ 164.5, 163.4*, 162.1 (dd,J = 246.0, 13.4 Hz), 162.0* (dd,J = 246.1, 13.4 Hz), 158.8, 158.1*, 142.7 (t,J = 29.3 Hz), 142.3, 142.1* (m), 141.9 (t,J = 9.5 Hz), 141.7*, 140.2*, 140.0*, 139.8*, 139.5, 139.3, 139.2, 133.8 (q,J = 38.7 Hz), 132.0 (m), 131.7*, 131.1, 130.3*, 130.0, 126.8, 126.4, 126.2*, 123.0* (m), 122.9 (q,J = 281.7 Hz), 122.7*, 122.1, 120.7 (q,J = 268.3 Hz), 119.9 (t,J = 243.4 Hz), 119.0, 118.7*, 117.5*, 117.4, 112.0 (m), 102.1 (t,J = 25.6 Hz), 101.9* (m), 88.5*, 88.4, 84.5, 57.3, 52.8, 52.7, 52.4*, 50.2 (q,J = 33.3 Hz), 50.0 (m), 41.4*, 41.2, 39.8, 38.7, 35.1, 27.5 (dd,J = 35.1, 29.0 Hz), 23.2, 22.4, 22.3, 22.2*, 11.6。 * 源自次要阻轉異構體之信號 。
或者，在20℃下，將乙酸(1.5 g)、乙醇(12 g)及水(0.3 g)之預混合溶液與化合物I-02 合併並攪拌，直至溶解。歷時約30分鐘將所得溶液轉移至含有水(100 g)之反應器。將所得漿液進一步攪拌約一小時，並過濾。用水(2 x 25 g)清洗濕餅，去液化，並在約60℃及真空下乾燥以提供I 。自 N-((S)-1-(3-(3- 胺基 -4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (III) 合成 N-((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (I)
Figure 02_image444
在反應器中加入III (1.0 g)，接著加入環戊基甲基醚(2.0 mL)。將內容物調整至約80℃。在單獨反應器中，將甲磺酸酐(0.3g，1.5當量)溶解於中環戊基甲基醚(6 mL)。歷時5小時經由注射泵將溶液添加至第一反應器中。添加後，使反應混合物老化16小時。用水(10 mL)淬滅反應混合物。有機相之UPLC分析顯示具有94.8%純度之I 。自 N-((S)-1-(3- 溴 -6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (IV) 合成 N-((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (I)
Figure 02_image446
向40 mL小瓶添加IV (1.00 g)、碳酸氫鉀(420 mg)、氯化鈀(II) (4.9 mg，2.0 mol%)、環己基二苯基膦(13.4 mg，3.6 mol%)、V-03 (849 mg)、2-甲基四氫呋喃(8.0 mL)及水(2.0 mL)。使小瓶呈惰性並在約68℃ (65–73℃)下攪拌混合物，直至反應完成。將混合物冷卻至約40℃並移除水層。用乙酸水溶液(5%重量/體積，5.1 g)清洗有機層。隨後將有機物濃縮至乾並藉由管柱層析法純化殘餘物以提供I 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 0.2H), 10.00 (s, 1H), 9.25 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 8.6 Hz, 0H), 7.90 (d,J = 7.9 Hz, 0.1H), 7.85 – 7.71 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 0.1H), 7.32 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (q,J = 9.6 Hz, 0.4H), 7.11 – 6.97 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 0.2H), 6.86 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 7.4 Hz, 0.4H), 6.52 – 6.43 (m, 2H), 4.92 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 4.81-4.66 (m, 1.5H), 4.64-4.45 (m, 2.4H), 4.28-4.13 (m, 0.2H), 4.08-3.92 (m, 1.6H), 3.32 (s, 0.7H), 3.30-3.22 (m, 4.4H), 3.17 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 2.2H), 2.69 – 2.53 (m, 2.2H), 2.12 (s, 0.2H), 1.99 (s, 1H), 1.91 (s, 0.3H), 1.80 – 1.70 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 1.2H), 1.23 – 1.12 (m, 1.3H), 0.96 (s, 1.2H)。自 N-((S)-1-(3- 溴 -6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (IV) 合成 N-((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙烷并 [3,4] 環戊烷并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (I)
Figure 02_image448
向40 mL小瓶添加IV (1.00 g)、碳酸氫鉀(420 mg)、氯化鈀(II) (4.9 mg，2.0 mol%)、環己基二苯基膦(13.4 mg, 3.6 mol%)、V-04 (923 mg)、2-甲基四氫呋喃(8.0 mL)及水(2.0 mL)。使小瓶呈惰性並在約68℃ (65–73℃)下攪拌混合物，直至反應完成。將混合物冷卻至約40℃並移除水層。在40℃下攪拌有機物與氫氧化鈉水溶液(5%重量/重量，6.3 g)，直至反應完成。用乙酸水溶液(5%重量/體積，5.1 g)清洗有機物。隨後將有機物濃縮至乾並藉由管柱層析法純化殘餘物以提供I 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 0.2H), 10.00 (s, 1H), 9.25 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 8.6 Hz, 0H), 7.90 (d,J = 7.9 Hz, 0.1H), 7.85 – 7.71 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 0.1H), 7.32 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (q,J = 9.6 Hz, 0.4H), 7.11 – 6.97 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 0.2H), 6.86 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 7.4 Hz, 0.4H), 6.52 – 6.43 (m, 2H), 4.92 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 4.81-4.66 (m, 1.5H), 4.64-4.45 (m, 2.4H), 4.28-4.13 (m, 0.2H), 4.08-3.92 (m, 1.6H), 3.32 (s, 0.7H), 3.30-3.22 (m, 4.4H), 3.17 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 2.2H), 2.69 – 2.53 (m, 2.2H), 2.12 (s, 0.2H), 1.99 (s, 1H), 1.91 (s, 0.3H), 1.80 – 1.70 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 1.2H), 1.23 – 1.12 (m, 1.3H), 0.96 (s, 1.2H)。
所有參考文獻(包括公開案、專利案及專利文獻)係以引用之方式併入本文中，如同以引用之方式個別地併入。本發明提供各種實施例及技術之參考。然後，應瞭解，可作出諸多改變及修改且同時保持於本發明之精神及範圍內。
Figure 110139864-A0101-11-0002-3

Claims (447)

  1. 一種製備式VI 化合物：
    Figure 03_image011
    VI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法； 其包括組合式VIII 化合物：
    Figure 03_image030
    VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 式IX 化合物：
    Figure 03_image009
    IX 或其共晶體、溶劑合物或組合， 鹼、 溶劑及 觸媒， 以提供該式VI 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  2. 如請求項1之方法，其中該式VIII 化合物係式VIII-02 化合物：
    Figure 03_image033
    VIII-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中HX係掌性或非掌性酸。
  3. 如請求項2之方法，其中HX係掌性酸。
  4. 如請求項2或3之方法，其中HX係選自由以下組成之群：L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-(–)-蘋果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R ,3S )-(+)-樟腦酸、(1S )-(+)-樟腦-10-磺酸、(R)-(+)-N -(1-苯基乙基)琥珀醯胺酸、苄氧羰基-L-脯胺酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、(R )-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷基氧乙酸、(–)-焦麩胺酸、(–)-n-乙醯基-L-白胺酸、(-)-N-乙醯基-D-白胺酸、N -Boc-D-白胺酸、N -(+)-BOC-苯基丙胺酸、(–)-奎尼酸、(+)-n -乙醯基-L-苯基丙胺酸、(+)-N -BOC-異白胺酸、L-(–)-乙醯基麩胺酸、(–)-乙醯基杏仁酸、(R )-(–)-檸蘋酸、(–)-樟腦內酯酸及(R )-杏仁酸。
  5. 如請求項2或3之方法，其中HX係(R )-杏仁酸。
  6. 如請求項2或3之方法，其中HX係N -Boc-D-白胺酸或(-)-N-乙醯基-D-白胺酸。
  7. 如請求項2之方法，其中HX係非掌性酸。
  8. 如請求項2或7之方法，其中HX係選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及磷酸。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該觸媒係鈀觸媒。
  10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該觸媒係銅觸媒。
  11. 如請求項9之方法，其中該鈀觸媒係選自由以下組成之群：[(π-烯丙基)PdCl]2 、Pd(acac)2 、(SIPr)PdCl2 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 、Pd(OAc)2 、PdCl2 (CH3 CN)2 及Pd2 (dba)3 ，視需要組合選自由以下組成之群之三級膦：三苯基膦、三環己基膦、三第三丁基膦、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵。
  12. 如請求項11之方法，其中該鈀觸媒係PdCl2 (PPh3 )2 。
  13. 如請求項10之方法，其中該銅觸媒係選自由以下組成之群：碘化銅(I)、溴化銅(I)及氯化銅(I)。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、二異丙基胺、乙基二異丙基胺、吡咯啶、1,4-二氮雜二環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、哌啶、磷酸鉀及氟化四丁基銨。
  15. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該鹼係三乙胺。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、乙腈、水及其組合。
  17. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該溶劑係2-甲基四氫呋喃。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該方法係在約0℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  19. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該方法係在約50℃至約80℃之溫度範圍內進行。
  20. 一種製備式IV 化合物：
    Figure 03_image015
    IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法； 其包括組合式VI 化合物
    Figure 03_image036
    VI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 式VII 化合物：
    Figure 03_image038
    VII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 鹼、 溶劑、 視需要之偶合試劑、 及視需要之活化劑， 以提供該式IV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  21. 如請求項20之方法，其中該偶合試劑係選自由以下組成之群：正丙基膦酸酐、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、硼酸、原矽酸四甲酯、三甲氧基矽烷、二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺、羰基二咪唑、氯甲酸異丁酯、二苯基次膦醯氯、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O -苯并三唑-N ,N ,N’ ,N’ -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N ,N ,N’ ,N’ -四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、O -(苯并三唑-1-基)-N ,N ,N’ ,N’ -四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、O -(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、氯-N,N,N’,N’ -四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物及(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓(carbenium)六氟磷酸鹽。
  22. 如請求項20之方法，其中該偶合劑係正丙基膦酸環酐。
  23. 如請求項20之方法，其中該活化劑係選自由以下組成之群：草醯氯、亞硫醯氯、特戊醯氯、三聚氯化氰、甲磺醯氯及二苯基次膦醯氯。
  24. 如請求項20至23中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、三丁基胺、乙基二異丙基胺、N -甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲吡啶及N -甲基咪唑。
  25. 如請求項20至23中任一項之方法，其中該鹼係三乙胺。
  26. 如請求項20至25中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丙酯、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙腈、丁腈及其組合。
  27. 如請求項20至25中任一項之方法，其中該溶劑係乙腈。
  28. 如請求項20至27中任一項之方法，其中該方法係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  29. 如請求項20至27中任一項之方法，其中該方法係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
  30. 如請求項20至29中任一項之方法，其另外包括偶合添加劑。
  31. 如請求項30之方法，其中該偶合添加劑係選自由以下組成之群：4-(二甲基胺基)吡啶、N -羥基琥珀醯亞胺、氰基羥基亞胺基乙酸乙酯、1-羥基苯并三唑、N-甲基咪唑及1-羥基-7-氮雜苯并三唑。
  32. 一種製備式III 化合物：
    Figure 03_image019
    III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： 組合式IV 化合物
    Figure 03_image045
    IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 式V 化合物：
    Figure 03_image047
    V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R1 係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)， 鈀觸媒、 鹼、及 溶劑， 以提供式III化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  33. 如請求項32之方法，其中R1 係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
  34. 如請求項32或33之方法，其中該鈀觸媒係選自由以下組成之群：二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)、氯[(三環己基膦)-2-(2'-胺基聯苯)]鈀(II)、[(三環己基膦)-2-(2’-胺基聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽、PCy3 Pd G4、氯化鈀、乙酸鈀及三氟乙酸鈀。
  35. 如請求項28之方法，其另外包括膦配位體且其中該鈀觸媒係選自由以下組成之群：氯化鈀、乙酸鈀、三氟乙酸鈀、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II)、烯丙基氯化鈀(II)二聚體、乙醯基丙酮酸鈀(II)、(肆(三苯基膦)鈀(0)及雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)。
  36. 如請求項35之方法，其中該膦配位體係選自由以下組成之群：二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦、二環己基(4-二甲基胺基苯基)膦、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、伸乙基雙(二苯基膦)、1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦、二環己基苯基膦、三第三丁基膦、環己基二第三丁基膦及二環己基第三丁基膦。
  37. 如請求項32或33之方法，其中該鈀觸媒係二氯雙(三環己基膦)鈀(II)。
  38. 如請求項32至37中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N -甲基嗎啉及三乙胺。
  39. 如請求項32至37中任一項之方法，其中該鹼係碳酸氫鉀。
  40. 如請求項32至39中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙酸正丁酯、水、二正丁基醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙醇、異丙醇、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶及其組合。
  41. 如請求項32至39中任一項之方法，其中該溶劑係乙酸正丁酯及水之混合物。
  42. 如請求項32至41中任一項之方法，其中該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  43. 如請求項32至41中任一項之方法，其中該方法係在約75℃至約95℃之溫度範圍內進行。
  44. 如請求項32至43中任一項之方法，其另外包括： (a) 組合該式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與第二溶劑及酸，以提供式III-02 化合物：
    Figure 03_image052
    III-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中HY係選自由以下組成之群：乙酸、草酸、硫酸、鹽酸、磷酸、氯乙酸、檸檬酸、硝酸、甲酸、乳酸、抗壞血酸、苯甲酸、丙酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸及甲磺酸；及 (b) 使該式III-02 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合進行游離鹼化，係由其與第二鹼及第三溶劑組合，以提供該式III 化合物或其共晶體或溶劑合物或組合。
  45. 如請求項44之方法，其中HY係甲磺酸。
  46. 如請求項44或45之方法，其中該第二溶劑係選自由以下組成之群：1-丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇、第三戊醇、 乙腈、甲基異丁基酮、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、甲苯及環戊基甲基醚。
  47. 如請求項44至46中任一項之方法，其中該式III-02 化合物係以溶劑合物形式產生。
  48. 如請求項44至46中任一項之方法，其中該式III-02 化合物係以乙醇溶劑合物形式產生。
  49. 如請求項44至46中任一項之方法，其中該式III-02 化合物係以1-丙醇溶劑合物形式產生。
  50. 如請求項44至49中任一項之方法，其中該式III-02 化合物係在約-20℃至約20℃之溫度範圍內產生。
  51. 如請求項44至50中任一項之方法，其中該第二鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化膽鹼、甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、三乙胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、氫氧化銨及二乙胺。
  52. 如請求項44至50中任一項之方法，其中該第二鹼係氫氧化鈉。
  53. 如請求項44至52中任一項之方法，其中該第三溶劑係選自由以下組成之群：水、乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲基第三丁基醚、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其組合。
  54. 如請求項44至52中任一項之方法，其中該第三溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
  55. 如請求項44至54中任一項之方法，其中該游離鹼化步驟係在約-20℃至約80℃之溫度範圍內進行。
  56. 如請求項44至54中任一項之方法，其中該游離鹼化步驟係在約0℃至約50℃之溫度範圍內進行。
  57. 一種製備式I 化合物：
    Figure 03_image003
    I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式III 化合物：
    Figure 03_image019
    III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與 甲磺酸化試劑及 溶劑， 以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  58. 如請求項57之方法，其中該甲磺酸化試劑係選自由甲磺醯氯及甲磺酸酐組成之群。
  59. 如請求項57之方法，其中該甲磺酸化試劑係甲磺酸酐。
  60. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟之溶劑係選自由以下組成之群：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、環戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷及其組合。
  61. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟之溶劑係環戊基甲基醚。
  62. 如請求項57至61中任一項之方法，其中該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  63. 如請求項57至61中任一項之方法，其中該方法係在約70℃至約90℃之溫度範圍內進行。
  64. 一種製備式I 化合物：
    Figure 03_image003
    I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a) 組合式III 化合物：
    Figure 03_image019
    III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 與甲磺酸化試劑、鹼及溶劑，以提供式II 化合物：
    Figure 03_image021
    II 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b) 使該式II 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，使用親核試劑及視需要之相轉移觸媒於溶劑中水解，以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  65. 如請求項64之方法，其中該甲磺酸化試劑係選自由甲磺醯氯及甲磺酸酐組成之群。
  66. 如請求項64之方法，其中該甲磺酸化試劑係甲磺醯氯。
  67. 如請求項64至66中任一項之方法，其中該相轉移觸媒係選自由以下組成之群：氯化四正丁基銨、溴化芐基三正丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽、硫酸氫四正丁基銨及氯化四正丁基鏻。
  68. 如請求項64至66中任一項之方法，其中該相轉移觸媒係硫酸氫四正丁基銨。
  69. 如請求項64至68中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：N -甲基嗎啉、三正丙基胺、乙基二異丙基胺、三正丁基胺、三乙胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林鹼(collidine)、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、第三戊醇鈉及第三丁醇鈉。
  70. 如請求項64至68中任一項之方法，其中該鹼係三乙胺。
  71. 如請求項64至70中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈及其組合。
  72. 如請求項64至70中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟之溶劑係2-甲基四氫呋喃。
  73. 如請求項64至72中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  74. 如請求項64至72中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟係在約-10℃至約20℃之溫度範圍內進行。
  75. 如請求項64至74中任一項之方法，其中該親核試劑係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、乙硫醇鈉、N -乙醯基半胱胺酸、苯硫酚鈉、膽鹼、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鈉、第三丁醇鈉、甲胺、乙胺、正丙基胺、二甲胺、二乙胺及羥基胺。
  76. 如請求項64至74中任一項之方法，其中該親核試劑係氫氧化鈉。
  77. 如請求項64至76中任一項之方法，其中該水解步驟之溶劑係選自由以下組成之群：水、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、正丁醇、第二丁醇、乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺及其組合。
  78. 如請求項64至76中任一項之方法，其中該水解步驟之溶劑係水及2-甲基四氫呋喃。
  79. 如請求項64至78中任一項之方法，其中該水解步驟係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  80. 如請求項64至78中任一項之方法，其中該水解步驟係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  81. 一種製備式I 化合物：
    Figure 03_image003
    I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a) 將式VIII 化合物：
    Figure 03_image007
    VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式IX 化合物：
    Figure 03_image009
    IX 或其共晶體、溶劑合物或組合，於炔基化條件下組合，以提供該式VI 化合物：
    Figure 03_image011
    VI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b) 將該式VI 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式VII 化合物：
    Figure 03_image013
    VII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，於醯胺偶合條件下組合，以提供式IV 化合物：
    Figure 03_image015
    IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (c) 將該式IV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式V 化合物：
    Figure 03_image017
    V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R1 係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，於鈀催化之交叉偶合條件下組合，以提供式III 化合物：
    Figure 03_image019
    III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (d) 將該式III 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與甲磺酸化試劑於甲磺酸化條件下組合，以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  82. 如請求項81之方法，其另外包括： (a) 藉由組合該式I 化合物與鈉源及溶劑形成該式I 化合物之鈉鹽，以提供式I-02 化合物：
    Figure 03_image068
    I-02 及 (b) 用酸及溶劑中和該式I-02 化合物，以提供該式I 化合物。
  83. 如請求項82之方法，其中該鈉源係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、第三丁醇鈉、六甲基二矽烷胺化鈉及鈉金屬及醇，該醇選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、正丁醇及第二丁醇。
  84. 如請求項82之方法，其中該鈉源係氫氧化鈉。
  85. 如請求項82至84中任一項之方法，其中該鹽形成步驟之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、正丁醇、 第二丁醇及其組合。
  86. 如請求項82至84中任一項之方法，其中該鹽形成步驟之溶劑係乙醇及正庚烷。
  87. 如請求項82至86中任一項之方法，其中該鹽形成步驟係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  88. 如請求項82至86中任一項之方法，其中該鹽形成步驟係在約0℃至約50℃之溫度範圍內進行。
  89. 如請求項82至88中任一項之方法，其中該中和步驟之酸係選自由以下組成之群：乙酸、草酸、硫酸、鹽酸、磷酸、氯乙酸、檸檬酸、硝酸、甲酸、乳酸、抗壞血酸、苯甲酸及丙酸。
  90. 如請求項82至88中任一項之方法，其中該中和步驟之酸係乙酸。
  91. 如請求項82至90中任一項之方法，其中該中和步驟係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  92. 如請求項82至90中任一項之方法，其中該中和步驟係在約0℃至約50℃之溫度範圍內進行。
  93. 如請求項82至92中任一項之方法，其中步驟(b)中之該溶劑係水及乙醇。
  94. 一種製備式I 化合物：
    Figure 03_image003
    I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a) 組合式IV 化合物：
    Figure 03_image015
    IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式V-04-A 化合物：
    Figure 03_image072
    V-04-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)， 鹼、 溶劑及 觸媒， 以提供式II 化合物：
    Figure 03_image021
    II 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b) 使用鹼、溶劑及視需要之相轉移觸媒水解該式II 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  95. 如請求項94之方法，其中R係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
  96. 如請求項94或95之方法，其中用於步驟(a)中之該觸媒係選自由以下組成之群：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)及二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)。
  97. 如請求項94至96中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該觸媒係選自由以下組成之群：氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)及雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)。
  98. 如請求項94至97中任一項之方法，其中該觸媒另外包括選自由以下組成之群之膦配位體：三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦及二環己基苯基膦。
  99. 如請求項94至98中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鈀觸媒係氯化鈀(II)及環己基二苯基膦。
  100. 如請求項94至99中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N -甲基嗎啉、三乙胺及二異丙基乙胺。
  101. 如請求項94至100中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鹼係氫氧化鈉或碳酸氫鉀。
  102. 如請求項94至101中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該溶劑係選自由以下組成之群：水、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶及其組合。
  103. 如請求項94至102中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
  104. 如請求項94至103中任一項之方法，其中步驟(a)係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  105. 如請求項94至104中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鹽鹼、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化膽鹼、甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、三乙胺、DABCO、DBU及二乙胺。
  106. 如請求項94至105中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該鹼係氫氧化鈉。
  107. 如請求項94至106中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺及其組合。
  108. 如請求項94至107中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該溶劑係2-甲基四氫呋喃。
  109. 如請求項94至108中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該相轉移觸媒係選自由以下組成之群：氯化四丁基銨、溴化芐基三丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽及氯化四丁基鏻。
  110. 如請求項94至109中任一項之方法，其中步驟(b)係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  111. 一種製備式I 化合物：
    Figure 03_image003
    I 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括組合式IV 化合物：
    Figure 03_image015
    IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與式V-03-A 化合物：
    Figure 03_image077
    V-03-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)， 鹼、 溶劑及 觸媒， 以提供該式I 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  112. 如請求項111之方法，其中R係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
  113. 如請求項111至112中任一項之方法，其中該觸媒係選自由以下組成之群：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)及二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)；或 其中該觸媒係選自由以下組成之群：氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)及雙(二亞芐基丙酮)鈀(0))，且該觸媒另外包括選自由以下組成之群之膦配位體：三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦及二環己基苯基膦。
  114. 如請求項111至113中任一項之方法，其中該觸媒係氯化鈀(II)及環己基二苯基膦。
  115. 如請求項111至114中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N -甲基嗎啉、三乙胺及二異丙基乙胺。
  116. 如請求項111至115中任一項之方法，其中該鹼係碳酸氫鉀。
  117. 如請求項111至116中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：水、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶及其組合。
  118. 如請求項111至117中任一項之方法，其中該溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
  119. 如請求項111至118中任一項之方法，其中該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  120. 一種製備式V-03-A 化合物：
    Figure 03_image077
    V-03-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a) 組合式V 化合物：
    Figure 03_image079
    V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)， 與甲磺酸化試劑、鹼及溶劑以提供式V-04-A 化合物：
    Figure 03_image072
    V-04-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b) 使用親核試劑、溶劑及視需要之相轉移觸媒水解該式V-04-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供式V-03-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  121. 如請求項120之方法，其中R係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
  122. 如請求項120或121之方法，其中用於步驟(a)中之該甲磺酸化試劑係甲磺酸酐或甲磺醯氯。
  123. 如請求項120至122中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、N -甲基嗎啉、三正丙基胺、乙基二異丙基胺、三正丁基胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林鹼、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、第三戊醇鈉及第三丁醇鈉。
  124. 如請求項120至123中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鹼係三乙胺。
  125. 如請求項120至124中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈及其組合。
  126. 如請求項120至125中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該溶劑係2-甲基四氫呋喃。
  127. 如請求項120至126中任一項之方法，其中步驟(a)係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  128. 如請求項120至127中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該親核試劑係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、乙硫醇鈉、N -乙醯基半胱胺酸、苯硫酚鈉、膽鹼、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鈉、第三丁醇鈉、甲胺、乙胺、正丙胺、二甲胺、二乙胺及羥基胺。
  129. 如請求項120至128中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該親核試劑係氫氧化鈉。
  130. 如請求項120至129中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺及其組合。
  131. 如請求項120至130中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
  132. 如請求項120至131中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該相轉移觸媒係選自由以下組成之群：硫酸氫四丁基銨、氯化四丁基銨、溴化芐基三丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽及氯化四丁基鏻。
  133. 如請求項120至132中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該相轉移觸媒係硫酸氫四丁基銨。
  134. 如請求項120至133中任一項之方法，其中步驟(b)係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  135. 一種製備式V-5 化合物：
    Figure 03_image082
    V-5 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a)組合式V-A 化合物：
    Figure 03_image084
    V-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 與甲磺酸化試劑、鹼及溶劑，以提供V-6 化合物：
    Figure 03_image086
    V-6 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b) 使用親核試劑、溶劑及視需要之相轉移觸媒水解該式V-6 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供該式V-5 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  136. 如請求項135之方法，其中用於步驟(a)中之該甲磺酸化試劑係甲磺醯酐或甲磺醯氯。
  137. 如請求項135至136中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、N -甲基嗎啉、三正丙基胺、乙基二異丙基胺、三正丁基胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林鹼、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、第三戊醇鈉及第三丁醇鈉。
  138. 如請求項135至137中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鹼係三乙胺。
  139. 如請求項135至138中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈及其組合。
  140. 如請求項135至139中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該溶劑係2-甲基四氫呋喃。
  141. 如請求項135至140中任一項之方法，其中步驟(a)係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  142. 一種製備式V-04-A 化合物：
    Figure 03_image072
    V-04-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其中R係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，該方法包括組合式V-6 化合物：
    Figure 03_image086
    V-6 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 與硼偶合劑、鹼、溶劑及觸媒，以提供該V-04-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  143. 如請求項142之方法，其中R係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
  144. 如請求項142至143中任一項之方法，其中該硼偶合劑係選自由以下組成之群：雙(頻哪醇根基)二硼、雙(新戊基二醇根基)二硼、雙硼酸及雙(伸乙基二醇根基二硼)。
  145. 如請求項142至144中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N -甲基嗎啉、三乙胺及二異丙基乙胺。
  146. 如請求項142至145中任一項之方法，其中該鹼係乙酸鉀。
  147. 如請求項142至146中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶及其組合。
  148. 如請求項142至147中任一項之方法，其中該溶劑係甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。
  149. 如請求項142至148中任一項之方法，其中該觸媒係選自由以下組成之群：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)及二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)。
  150. 如請求項142至149中任一項之方法，其中該觸媒係氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)；且該觸媒視需要另外包括選自由以下組成之群之膦配位體：三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦及二環己基苯基膦。
  151. 如請求項142至150中任一項之方法，其中該觸媒係二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)。
  152. 如請求項142至151中任一項之方法，其中該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  153. 一種製備式V-5 化合物：
    Figure 03_image082
    V-5 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括使用鹼、溶劑及視需要之相轉移觸媒水解式V-6 化合物：
    Figure 03_image091
    V-6 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供該式V5 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  154. 如請求項153之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、乙硫醇鈉、N -乙醯基半胱胺酸、苯硫酚鈉、膽鹼、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鈉、第三丁醇鈉、甲胺、乙胺、正丙基胺、二甲胺、二乙胺及羥基胺。
  155. 如請求項153至154中任一項之方法，其中該鹼係氫氧化鈉。
  156. 如請求項153至155中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、N ,N -二甲基乙醯胺、水及其組合。
  157. 如請求項153至156中任一項之方法，其中該溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
  158. 如請求項153至157中任一項之方法，其中該相轉移觸媒係選自由以下組成之群：硫酸氫四丁基銨、氯化四丁基銨、溴化芐基三丁基銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽、鏻鹽及氯化四丁基鏻。
  159. 如請求項153至158中任一項之方法，其中該相轉移觸媒係硫酸氫四丁基銨。
  160. 如請求項153至159中任一項之方法，其中該方法係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  161. 一種製備式V-03-A 化合物：
    Figure 03_image077
    V-03-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其中R係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O)，該方法包括組合式V-5 化合物：
    Figure 03_image082
    V-5 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 與硼偶合劑、鹼、溶劑及觸媒，以提供該V-03-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  162. 如請求項161之方法，其中R係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
  163. 如請求項161至162中任一項之方法，其中該硼偶合劑係選自由以下組成之群：雙(頻哪醇根基)二硼、雙(新戊基二醇根基)二硼、雙硼酸及雙(伸乙基二醇根基二硼)。
  164. 如請求項161至163中任一項之方法，其中該硼偶合劑係雙(頻哪醇根基)二硼。
  165. 如請求項161至164中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫、丙酸鉀、丙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二環己胺、N -甲基嗎啉、三乙胺及二異丙基乙胺。
  166. 如請求項161至165中任一項之方法，其中該鹼係乙酸鉀。
  167. 如請求項161至166中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶及其組合。
  168. 如請求項161至167中任一項之方法，其中該溶劑係甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。
  169. 如請求項161至168中任一項之方法，其中該觸媒係選自由以下組成之群：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、氯化雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II)，或其中該觸媒包含氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，且該觸媒視需要另外包括選自由以下組成之群之膦配位體：三環己基膦、三苯基膦、環己基二苯基膦及二環己基苯基膦。
  170. 如請求項161至169中任一項之方法，其中該鈀觸媒係二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)。
  171. 如請求項161至170中任一項之方法，其中該方法係在約20℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  172. 一種製備式VIII 化合物：
    Figure 03_image094
    VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括用掌性或非掌性酸於溶劑中，視需要於醛觸媒及/或視需要之金屬觸媒之存在下，解析式X 化合物：
    Figure 03_image095
    X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供該式VIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  173. 如請求項172之方法，其中該式VIII 化合物係式VIII-02 化合物：
    Figure 03_image033
    VIII-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中HX係掌性酸。
  174. 如請求項172或173之方法，其中HX係選自由以下組成之群：乳酸、L-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-(–)-蘋果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R ,3S )-(+)-樟腦酸、(1S )-(+)-樟腦-10-磺酸、(R)-(+)-N -(1-苯基乙基)琥珀醯胺酸、苄氧羰基-L-脯胺酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、(R )-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷基氧乙酸、(–)-焦麩胺酸、(–)-n-乙醯基-L-白胺酸、(-)-N -乙醯基-D-白胺酸、N -Boc-D-白胺酸、N -(+)-BOC-苯基丙胺酸、(–)-奎尼酸、(+)-n -乙醯基-L-苯基丙胺酸、(+)-N -BOC-異白胺酸、L-(–)-乙醯基麩胺酸、(–)-乙醯基杏仁酸、(R )-(–)-檸蘋酸、(–)-樟腦內酯酸及(R )-杏仁酸。
  175. 如請求項172至174中任一項之方法，其中HX係N-Boc-D-白胺酸或(-)-N -乙醯基-D-白胺酸。
  176. 如請求項172至175中任一項之方法，其中HX係(R )-杏仁酸。
  177. 如請求項172至176中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：正庚烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈、水及其組合。
  178. 如請求項172至177中任一項之方法，其中該溶劑係甲基第三丁基醚及甲苯，或甲苯。
  179. 如請求項172至178中任一項之方法，其中該方法係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  180. 如請求項172至179中任一項之方法，其中該方法係在約-20℃至約50℃之溫度範圍內進行。
  181. 如請求項172至180中任一項之方法，其中該式X 化合物係在解析之前，於第一溶劑中，使用鹼處理。
  182. 如請求項181之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、氫氧化銨、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉。
  183. 如請求項181或182之方法，其中該鹼係氫氧化鈉。
  184. 如請求項181至183中任一項之方法，其中該第一溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷、芳族溶劑、二氯甲烷及其組合。
  185. 如請求項181至184中任一項之方法，其中該第一溶劑係2-甲基四氫呋喃。
  186. 如請求項181至185中任一項之方法，其中該式X 化合物係在約0℃至約100℃之溫度範圍內，於第一溶劑中，使用鹼處理。
  187. 如請求項172至180中任一項之方法，其另外包括： (a) 使式1a 化合物：
    Figure 03_image102
    1a 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 與胺基二苯基甲烷於溶劑中，視需要於添加劑之存在下縮合，以提供式1b-02 化合物：
    Figure 03_image120
    1b-02 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b) 將該式1b-02 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，使用式1c 化合物：
    Figure 03_image110
    1c 其中Y係Br、Cl、I、OMs、OTs或OSO2 CF3 ， 於鹼及視需要之相轉移觸媒之存在下，於溶劑中烷基化，以提供式1d-02 化合物：
    Figure 03_image122
    1d-02 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (c)使該式1d-02 化合物於溶劑中，使用酸脫除保護基，以提供式X 化合物：
    Figure 03_image114
    X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  188. 如請求項187之方法，其中該縮合步驟之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、苯、二甲苯、甲苯及二氯甲烷。
  189. 如請求項187或188之方法，其中該縮合步驟之溶劑係甲苯。
  190. 如請求項187至189中任一項之方法，其中該縮合步驟之添加劑係脫水劑。
  191. 如請求項187至189中任一項之方法，其中該縮合步驟之添加劑係硫酸鎂。
  192. 如請求項187至191中任一項之方法，其中該縮合步驟係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  193. 如請求項187至192中任一項之方法，其中該縮合步驟係在約20℃至約90℃之溫度範圍內進行。
  194. 如請求項187至193中任一項之方法，其中Y係Br、Cl或I。
  195. 如請求項187至194中任一項之方法，其中Y係Br。
  196. 如請求項187至195中任一項之方法，其中該烷基化步驟之鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物、氯化第二丁基鎂·氯化鋰錯合物、正丁基鋰、N,N -二甲基胺基乙醇鋰錯合物、均三甲苯基鋰、二異丙基胺化鋰及苯基鋰。
  197. 如請求項187至196中任一項之方法，其中該烷基化步驟之鹼係氫氧化鉀。
  198. 如請求項187至197中任一項之方法，其中該烷基化步驟之相轉移觸媒係選自由以下組成之群：氯化四甲基銨、溴化四甲基銨、碘化四甲基銨、硫酸氫四甲基銨、氯化四乙基銨、溴化四乙基銨、溴化四正丁基銨、碘化四乙基銨、硫酸氫四乙基銨及芐基三甲基銨。
  199. 如請求項187至198中任一項之方法，其中該烷基化步驟之相轉移觸媒係溴化四正丁基銨。
  200. 如請求項187至199中任一項之方法，其中該烷基化步驟之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、水及其組合。
  201. 如請求項187至200中任一項之方法，其中該烷基化步驟之溶劑係甲苯及水。
  202. 如請求項187至201中任一項之方法，其中該式1c 化合物係選自由以下組成之群：3,5-二氟芐基溴、3,5-二氟芐基氯、甲磺酸3,5-二氟芐酯、3,5-二氟芐基碘、三氟甲磺酸3,5-二氟芐酯及甲苯磺酸3,5-二氟芐酯。
  203. 如請求項187至202中任一項之方法，其中該式1c 化合物係3,5-二氟芐基溴。
  204. 如請求項187至203中任一項之方法，其中該烷基化步驟係在約-20℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  205. 如請求項187至204中任一項之方法，其中該烷基化步驟係在約10℃至約80℃之溫度範圍內進行。
  206. 如請求項187至205中任一項之方法，其中該脫除保護基步驟之酸係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸及草酸。
  207. 如請求項187至206中任一項之方法，其中該脫除保護基步驟之酸係甲磺酸。
  208. 如請求項187至207中任一項之方法，其中該脫除保護基步驟之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷及其組合。
  209. 如請求項187至208中任一項之方法，其中該脫除保護基步驟之溶劑係2-甲基四氫呋喃。
  210. 如請求項187至209中任一項之方法，其中該脫除保護基步驟係在約-40℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  211. 如請求項187至210中任一項之方法，其中該脫除保護基步驟係在約10℃至約40℃之溫度範圍內進行。
  212. 如請求項187至211中任一項之方法，其中該酸係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸及草酸。
  213. 如請求項187至212中任一項之方法，其中該酸係甲磺酸。
  214. 如請求項172至180中任一項之方法，其另外包括： (a) 組合式XIII 化合物：
    Figure 03_image125
    XIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 與甲磺酸化試劑、鹼、溶劑及視需要之添加劑，以提供式XIII-A 化合物：
    Figure 03_image127
    XIII-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b) 組合該式XIII-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 與胺化試劑及視需要之溶劑，以提供式X 化合物：
    Figure 03_image114
    X 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  215. 如請求項214之方法，其中該甲磺酸化試劑係選自由甲磺醯氯及甲磺酸酐組成之群。
  216. 如請求項214或215之方法，其中該甲磺酸化試劑係甲磺醯氯。
  217. 如請求項214至216中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟之鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,3,5-柯林鹼、2,4,6-柯林鹼、N,N -二環己基甲胺及N -甲基咪唑。
  218. 如請求項214至217中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟之鹼係三乙胺。
  219. 如請求項214至218中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟之添加劑係4-(二甲基胺基)吡啶。
  220. 如請求項214至219中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟之溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二氯甲烷及其組合。
  221. 如請求項214至220中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟之溶劑係四氫呋喃。
  222. 如請求項214至221中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟係在約-80℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  223. 如請求項214至222中任一項之方法，其中該甲磺酸化步驟係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
  224. 如請求項214至223中任一項之方法，其中該胺化試劑係氨。
  225. 如請求項214至224中任一項之方法，其中該胺化步驟之溶劑係選自由以下組成之群：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、水及其組合。
  226. 如請求項214至225中任一項之方法，其中該胺化步驟之溶劑係甲醇及水。
  227. 如請求項214至226中任一項之方法，其中步驟(b)係在約0℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  228. 如請求項214至227中任一項之方法，其中步驟(b)係在約40℃至約80℃之溫度範圍內進行。
  229. 一種製備式V 化合物：
    Figure 03_image149
    V 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其中R1 係B(OH)2 、B(OCH(Me)CH2 C(Me)2 O)、B((1,2-二-O)C6 H4 )、B(OCH2 C(Me)2 CH2 O)、BF3 K、B(O2 CCH2 N(Me)CH2 CO2 )或B(OC(Me)2 C(Me)2 O，該方法包括： (a) 組合式V-A 化合物：
    Figure 03_image151
    V-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 與矽烷化劑、 鹼及 溶劑，以提供式7a 化合物：
    Figure 03_image153
    7a 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 其中各R2 獨立地係C1-6 烷基，其未經取代或經一至五個C1-6 烷基取代；及 (b)組合該式7a 化合物與 有機金屬試劑及 硼基化(borylation)試劑， 以提供該式V 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  230. 如請求項229之方法，其中步驟(a)之該鹼係選自由以下組成之群：氫化鈉、氫化鉀、溴化甲基鎂、溴化苯基鎂、六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鉀及六甲基二矽烷胺化鋰。
  231. 如請求項229或230之方法，其中用於步驟(a)之該鹼係六甲基二矽烷胺化鋰。
  232. 如請求項229至231中任一項之方法，其中步驟(a)之該矽烷化劑係選自由以下組成之群：三甲基矽烷基溴、N ,O -雙(三甲基矽烷基)乙醯胺及三甲基矽烷基氯。
  233. 如請求項229至232中任一項之方法，其中步驟(a)之該矽烷化劑係三甲基矽烷基氯。
  234. 如請求項229至233中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、正己烷、甲苯、二甲苯及其組合。
  235. 如請求項229至234中任一項之方法，其中該溶劑係四氫呋喃。
  236. 如請求項229至235中任一項之方法，其中步驟(b)之該有機金屬試劑係選自由以下組成之群：正丁基鋰、氯化第二丁基鎂·氯化鋰錯合物、氯化第三丁基鎂及氯化異丙基鎂·氯化鋰錯合物。
  237. 如請求項229至236中任一項之方法，其中步驟(b)之該有機金屬試劑係氯化異丙基鎂·氯化鋰錯合物。
  238. 如請求項229至237中任一項之方法，其中步驟(b)之該硼基化試劑係選自由以下組成之群：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、頻哪醇硼烷、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷、2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷、B-兒茶酚硼烷及2-溴-1,3,2-苯并二氧雜硼雜環戊烯。
  239. 如請求項229至238中任一項之方法，其中步驟(b)之該硼基化試劑係2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。
  240. 如請求項229至239中任一項之方法，其中該方法係在約-80℃至約40℃之溫度範圍內進行。
  241. 如請求項229至240中任一項之方法，其中該方法係在約-40℃至約20℃之溫度範圍內進行。
  242. 如請求項229至241中任一項之方法，其中R1 係B(OC(Me)2 C(Me)2 O)。
  243. 一種製備式VIII 化合物：
    Figure 03_image131
    VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括 (a) 使式XI 化合物：
    Figure 03_image133
    XI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，於非對稱觸媒及溶劑之存在下氫化，以提供式XII 化合物：
    Figure 03_image135
    XII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b) 使該式XII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與疊氮化試劑於鹼及溶劑之存在下形成疊氮化物，以產生式XVI 化合物：
    Figure 03_image137
    XVI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (c) 使用還原劑還原該式XVI 化合物，以提供該式VIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  244. 如請求項243之方法，其中該非對稱觸媒係選自由以下組成之群：[Rh(cod)((S )-segphos]BF4 、IrCl(cod)((S )-segphos)、[RuCl(對異丙基甲苯)(segphos)]Cl、Ru(OAc)2 (segphos)、(Me2 NH2 )[RuCl((S )-segphos)]2 (μ-Cl)3 及(R )-RuCY-XylBINAP。
  245. 如請求項243或244之方法，其中該非對稱觸媒係(R )-RuCY-XylBINAP。
  246. 如請求項243至245中任一項之方法，其中該氫化步驟之溶劑係選自由以下組成之群：乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及其組合。
  247. 如請求項243至246中任一項之方法，其中該氫化步驟之溶劑係乙醇及2-丙醇。
  248. 如請求項243至247中任一項之方法，其中該氫化步驟係在約-20℃至約150℃之溫度範圍內進行。
  249. 如請求項243至248中任一項之方法，其中該氫化步驟係在約0℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  250. 如請求項243至249中任一項之方法，其中該疊氮化試劑係甲磺醯氯及疊氮化鈉或二苯基磷醯基疊氮化物。
  251. 如請求項243至250中任一項之方法，其中該疊氮化試劑係二苯基磷醯基疊氮化物。
  252. 如請求項243至251中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、二異丙基乙胺、N,N -二甲基胺基吡啶及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯。
  253. 如請求項243至252中任一項之方法，其中該鹼係1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯。
  254. 如請求項243至253中任一項之方法，其中步驟(b)及(c)之該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二氯甲烷及其組合。
  255. 如請求項243至254中任一項之方法，其中步驟(b)及(c)之該溶劑係四氫呋喃。
  256. 如請求項243至255中任一項之方法，其中步驟(b)及(c)係在約-10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  257. 如請求項243至256中任一項之方法，其中步驟(b)及(c)係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
  258. 如請求項243至257中任一項之方法，其中該還原劑係選自由以下組成之群：三甲基膦、三乙基膦、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、三丁基膦、三呋喃基膦、參(羥基甲基)膦及三苯基膦。
  259. 如請求項243至258中任一項之方法，其中該還原劑係三苯基膦。
  260. 如請求項243至259中任一項之方法，其中該還原步驟係在約-10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  261. 如請求項243至260中任一項之方法，其中該還原步驟係在約0℃至約40℃之溫度範圍內進行。
  262. 一種製備式VIII 化合物：
    Figure 03_image131
    VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： (a) 組合式XI 化合物：
    Figure 03_image133
    XI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與羥基胺源、鹼及溶劑，以提供式1e 化合物：
    Figure 03_image141
    1e 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合； (b) 組合該式1e 化合物與還原劑、醯化試劑及溶劑，以提供式1f-1 化合物：
    Figure 03_image143
    1f-1 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中R6 係選自由以下組成之群：乙醯基、芐基、三氯乙醯基、三氟乙醯基及丙醯基；及 (c)使該式1f-1 化合物於溶劑中，使用非對稱觸媒進行氫化，以提供式1g-1 化合物：
    Figure 03_image145
    1g-1 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (d)使該1g-1 化合物使用酸及溶劑脫除保護基，以提供該式VIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  263. 如請求項262之方法，其中R6 係乙醯基。
  264. 如請求項262或263之方法，其中步驟(a)之該羥基胺源係氫氧化羥基胺。
  265. 如請求項262至264中任一項之方法，其中步驟(a)之該溶劑係選自由以下組成之群：乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及其組合。
  266. 如請求項262至265中任一項之方法，其中步驟(a)之該溶劑係乙醇。
  267. 如請求項262至266中任一項之方法，其中步驟(a)之該鹼係選自由以下組成之群：吡啶、三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N -甲基嗎啉、N -甲基吡咯啶、N -甲基哌啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、特戊酸鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉、氫化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉及六甲基二矽烷胺化鉀。
  268. 如請求項262至267中任一項之方法，其中步驟(a)之該鹼係吡啶。
  269. 如請求項262至268中任一項之方法，其中步驟(a)係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  270. 如請求項262至269中任一項之方法，其中步驟(b)之該還原劑係選自由以下組成之群：碳載鈀、氫、乙酸鐵(II)、二碘化釤、四氯化鈦(IV)/氯化錫(II)、及金屬鋅。
  271. 如請求項262至270中任一項之方法，其中步驟(b)之該還原劑係乙酸鐵(II)。
  272. 如請求項262至271中任一項之方法，其中步驟(b)之該醯化試劑係選自由以下組成之群：乙醯氯、三氯乙醯氯、乙酸酐、三氯乙酸酐、三氟乙酸酐、芐基氯及芐基溴。
  273. 如請求項262至272中任一項之方法，其中步驟(b)之該醯化試劑係乙酸酐。
  274. 如請求項262至273中任一項之方法，其中步驟(b)之該溶劑係選自由以下組成之群：乙酸、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸酯、甲醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及其組合。
  275. 如請求項262至274中任一項之方法，其中步驟(b)之該溶劑係乙酸異丙酯及乙酸。
  276. 如請求項262至275中任一項之方法，其中步驟(b)係在約30℃至約70℃之溫度範圍內進行。
  277. 如請求項262至276中任一項之方法，其中步驟(c)之該非對稱觸媒係選自由以下組成之群：IrCl(cod)((S )-segphos)、Rh(cod)((S )-segphos]BF4 及(Me2 NH2 )[RuCl((S )-segphos)]2 (μ-Cl)3 。
  278. 如請求項262至277中任一項之方法，其中步驟(c)之該非對稱觸媒係(IrCl(cod)((S )-segphos)。
  279. 如請求項262至278中任一項之方法，其中步驟(c)及步驟(d)之溶劑係選自由以下組成之群：乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及其組合。
  280. 如請求項262至279中任一項之方法，其中步驟(c)及步驟(d)之該溶劑係乙酸乙酯。
  281. 如請求項262至280中任一項之方法，其中步驟(c)係在約80℃至約150℃之溫度範圍內進行。
  282. 如請求項262至281中任一項之方法，其中步驟(d)之該酸係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸及對甲苯磺酸。
  283. 如請求項262至282中任一項之方法，其中步驟(d)之該酸係鹽酸。
  284. 如請求項262至283中任一項之方法，其中步驟(d)係在約20℃至約80℃之溫度範圍內進行。
  285. 一種製備式VIII 化合物：
    Figure 03_image131
    VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法； 其包括使用氫源、觸媒、胺、酸及溶劑還原性胺化式XI 化合物；
    Figure 03_image133
    XI 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合， 以提供該式VIII 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  286. 如請求項285之方法，其中該氫源係選自由以下組成之群：氫氣、甲酸銨及甲酸三乙胺錯合物。
  287. 如請求項285或286之方法，其中該氫源係氫氣。
  288. 如請求項285至287中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、甲醇、異丙醇、第三戊醇、水、二甲亞碸及其組合。
  289. 如請求項285至288中任一項之方法，其中該溶劑係甲醇。
  290. 如請求項285至289中任一項之方法，其中該觸媒係非對稱觸媒或酵素觸媒。
  291. 如請求項285至290中任一項之方法，其中該非對稱觸媒係具有選自由以下組成之群之掌性配位基之釕或銥觸媒：SegPhos、DM-SegPhos、第三丁基-Josiphos、DuPhos、MonoPhoS及BINAP。
  292. 如請求項285至290中任一項之方法，其中該觸媒係釕或銥觸媒，其選自由以下組成之群：RuCl3 、乙醯基丙酮酸釕(III)、氯環戊二烯基雙(三苯基膦)釕(II)、氯氫化參(三苯基膦)釕(II)甲苯加合物、氯參(三苯基膦)釕(II)乙酸鹽、[Ru(Cl)H(CO)(PPh3 )3 ]、[Ir(COD)Cl]2 、(乙醯基丙酮根基)(1,5-環辛二烯)銥(I)及(乙醯基丙酮根基)二羰基銥(I)。
  293. 如請求項285至290中任一項之方法，其中該觸媒係Ru(OAc)2 ((R )-SegPhos)。
  294. 如請求項285至290中任一項之方法，其中該酵素觸媒係於緩衝劑中之胺轉胺酶及輔因子。
  295. 如請求項294之方法，其中該胺轉胺酶係選自由以下組成之群之ω-轉胺酶：ATA-1、ATA-2、ATA-007、ATA-013、ATA-025、ATA-113、ATA-117、ATA-200、ATA-217、ATA-234、ATA-237、ATA-238、ATA-251、ATA-254、ATA-256、ATA-260、ATA-301、ATA-303、ATA-412、ATA-415、ATA-P1-B04、ATA-P1-F03、ATA-P1-G05、ATA-P2-A01、ATA-P2-A07及ATA-P2-B01。
  296. 如請求項294或295之方法，其中該緩衝劑係選自由以下組成之群：三乙醇胺、tris、tricine、BES、MOPS、HEPES、磷酸鈉及磷酸鉀。
  297. 如請求項294至296中任一項之方法，其中該輔因子係磷酸吡哆醛。
  298. 如請求項285至297中任一項之方法，其中該胺係選自由以下組成之群：氨、乙酸銨、水楊酸銨、甲酸銨、α-甲基芐基胺、異丙基胺、二苯甲胺、DL-丙胺酸及阿斯巴甜。
  299. 如請求項285至298中任一項之方法，其中該胺係氨。
  300. 如請求項285至299中任一項之方法，其中該酸係選自由對甲苯磺酸、鹽酸及磷酸組成之群。
  301. 如請求項285至300中任一項之方法，其中該酸係對甲苯磺酸。
  302. 如請求項285至290及298至301中任一項之方法，其中該觸媒係非對稱觸媒且該方法係在約100至約1000 psi之壓力下進行。
  303. 如請求項285至290及298至302中任一項之方法，其中該觸媒係非對稱觸媒且該方法係在約200至約600 psi之壓力下進行。
  304. 如請求項285至290及298至303中任一項之方法，其中該觸媒係非對稱觸媒且該方法係在約0℃至約120℃之溫度範圍內進行。
  305. 如請求項285至290及298至304中任一項之方法，其中該觸媒係非對稱觸媒且該方法係在約55℃至約65℃之溫度範圍內進行。
  306. 如請求項285至290及298至301中任一項之方法，其中該觸媒係酵素觸媒且該方法係在約5℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  307. 一種製備式VII 化合物：
    Figure 03_image157
    VII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法； 其包括使式VII-A 化合物：
    Figure 03_image159
    VII-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，於鹼及溶劑之存在下水解，以提供該式VII 化合物。
  308. 如請求項307之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及三甲基矽烷酸鉀。
  309. 如請求項307或308之方法，其中該鹼係氫氧化鉀。
  310. 如請求項307至309中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：二氯甲烷、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、水及其組合。
  311. 如請求項307至310中任一項之方法，其中該溶劑係二氯甲烷及乙醇。
  312. 如請求項307至311中任一項之方法，其中該方法係在約10℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  313. 如請求項307至312中任一項之方法，其中該方法係在約10℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  314. 一種製備式VII-A 化合物：
    Figure 03_image159
    VII-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括將式5h-1 化合物：
    Figure 03_image162
    5h-1 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，其中n係1或2，使用氟化試劑，於溶劑中及於活化劑之存在下氟化，以提供該式VII-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  315. 如請求項314之方法，其中n係1。
  316. 如請求項314或315之方法，其中該氟化試劑係選自由以下組成之群：氟化氫吡啶、氟化鈣、氫氟化鉀、三乙胺三氫氟酸鹽、元素氟、三氟化溴、五氟化碘、三氟化二氫四-N -丁基銨、二氟化4-碘甲苯及氟化氫三聚氰胺。
  317. 如請求項314至316中任一項之方法，其中該氟化試劑係氟化氫吡啶。
  318. 如請求項314至317中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷及其組合。
  319. 如請求項314至318中任一項之方法，其中該溶劑係二氯甲烷。
  320. 如請求項314至319中任一項之方法，其中該活化劑係選自由以下組成之群：1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、N -溴琥珀醯亞胺、N -碘琥珀醯亞胺、四氟硼酸亞硝鎓、硫醯氟氯、三氟甲磺酸及氟化汞。
  321. 如請求項314至320中任一項之方法，其中該活化劑係1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲。
  322. 如請求項314至321中任一項之方法，其中該方法係在約-30℃至約20℃之溫度範圍內進行。
  323. 一種製備式5h-1 化合物：
    Figure 03_image162
    5h-1 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其中n係1或2，該方法包括將式XIV 化合物：
    Figure 03_image165
    XIV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與二硫醇試劑及促進劑於溶劑中組合，以提供該式5h-1 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  324. 如請求項323之方法，其中該二硫醇試劑係1,2-乙二硫醇或1,2-丙二硫醇。
  325. 如請求項323或324之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷及其組合。
  326. 如請求項323至325中任一項之方法，其中該促進劑係選自由以下組成之群：三氟化硼乙酸錯合物、對甲苯磺酸、碘、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、十二烷基硫酸銅(II)、三氟甲磺酸鐿(III)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟甲磺酸鉍(III)、氯化鉍(III)、鎢磷酸、過氯酸、三氟甲磺酸鐠、三氟甲磺酸鉿(IV)、氯化鐵(III)、氯化氫、對十二烷基苯磺酸、BF3 ·OEt2 、BF3 ·OMe2 、BF3 ·THF、BF3 ·OBu2 、BF3 ·MeOH、BF3 ·Me2 S及BF3 ·PhOHBF3 ·2H2 O。
  327. 如請求項323至326中任一項之方法，其中該促進劑係三氟化硼乙酸錯合物。
  328. 如請求項323至327中任一項之方法，其中該方法係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  329. 一種製備式XIV 化合物：
    Figure 03_image165
    XIV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法； 其包括將式XIV-A 化合物：
    Figure 03_image168
    XIV-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，使用烷基化劑，於鹼、溶劑及視需要之相轉移觸媒之存在下進行烷基化，以提供該式XIV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  330. 如請求項329之方法，其中該烷基化劑係選自由以下組成之群：氯乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、(甲磺醯基氧基)乙酸乙酯、(對甲苯磺醯基氧基)乙酸乙酯、(((三氟甲基)磺醯基)氧基)乙酸乙酯、及溴乙酸乙酯。
  331. 如請求項329或330之方法，其中該烷基化劑係溴乙酸乙酯。
  332. 如請求項329至331中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：乙基二異丙基胺、三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N -甲基嗎啉、N -甲基吡咯啶、N -甲基哌啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉、氫化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉及六甲基二矽烷胺化鉀。
  333. 如請求項329至332中任一項之方法，其中該鹼係乙基二異丙基胺。
  334. 如請求項329至333中任一項之方法，其中該相轉移觸媒係選自由四-N -丁基銨硫酸氫鹽及碘化四-N -丁基銨組成之群。
  335. 如請求項329至334中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙腈、水及其組合。
  336. 如請求項329至335中任一項之方法，其中該溶劑係乙腈。
  337. 如請求項329至336中任一項之方法，其中該方法係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  338. 如請求項329至337中任一項之方法，其中該方法係在約-20℃至約30℃之溫度範圍內進行。
  339. 一種製備式XIV-A 化合物：
    Figure 03_image168
    XIV-A 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括使用氧化劑、促進劑、溶劑、及觸媒氧化式3c 化合物：
    Figure 03_image171
    3c 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供該式XIV-A 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  340. 如請求項339之方法，其中該氧化劑係選自由以下組成之群：第三丁基過氧化氫、過乙酸、過氧化氫、分子態氧、空氣、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過碘酸鈉、過氧單硫酸鉀、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌、1,4-苯并醌、過碘酸、溴酸鉀、 m-CPBA及單過氧鄰苯二甲酸鎂。
  341. 如請求項339或340之方法，其中該氧化劑係第三丁基過氧化氫。
  342. 如請求項339至341中任一項之方法，其中該促進劑係選自由以下組成之群：吡啶、聯吡啶、新銅洛因(neocuproine)、1,10-啡啉、2,6-二甲吡啶、4-甲吡啶、2-甲吡啶、3-甲基吡啶、異菸鹼醯胺、菸鹼醯胺、吡啶甲酸、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物及溴化二癸基二甲基銨。
  343. 如請求項339至342中任一項之方法，其中該促進劑係吡啶。
  344. 如請求項339至343中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙酸、乙腈、乙酸正丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、碳酸二甲酯、四氫呋喃、甲醇、第三丁醇、二氯甲烷、環丁碸、水及其組合。
  345. 如請求項339至344中任一項之方法，其中該溶劑係水。
  346. 如請求項339至345中任一項之方法，其中該觸媒係選自由以下組成之群：三氟甲磺酸錳(II)、氯化銅(II)、(2S ,2'S -(−)-[N,N' -雙(2-吡啶基甲基)]-2,2'-聯吡咯啶雙(乙腈)鐵(II)六氟銻酸鹽、鉍、乙酸鈷(II)、乙酸錳(III)、氯化釕(III)、N -羥基鄰苯二甲醯亞胺、二氯化雙(環戊二烯基)釩(IV)及二氧化錳。
  347. 如請求項339至346中任一項之方法，其中該觸媒係氯化銅(II)。
  348. 如請求項339至347中任一項之方法，其中該方法係在約10℃至約50℃之溫度範圍內進行。
  349. 一種製備式3c 化合物：
    Figure 03_image171
    3c 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法，其包括： a)使式3a 化合物：
    Figure 03_image174
    3a 或其共晶體、溶劑合物或組合，與肼衍生物及促進劑於溶劑中環化，以提供式3b 化合物：
    Figure 03_image176
    3b 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合；及 (b)使用掌性固定相及溶劑層析分離該式3b 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，以提供該式3c 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  350. 如請求項349之方法，其中步驟(a)之該肼衍生物係選自由以下組成之群：無水肼、單水合肼、水性肼、肼乙酸鹽、肼二鹽酸鹽、肼單鹽酸鹽、肼硫酸鹽、肼半硫酸鹽及肼單氫溴酸鹽。
  351. 如請求項349或350之方法，其中步驟(a)之該肼衍生物係水合肼。
  352. 如請求項349至351中任一項之方法，其中步驟(a)中之該溶劑係選自由以下組成之群：水、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、二甲苯、羧酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸及其組合。
  353. 如請求項349至352中任一項之方法，其中步驟(a)中之該溶劑係乙酸。
  354. 如請求項349至353中任一項之方法，其中步驟(a)中之該促進劑係選自由以下組成之群：氯化氫、溴化氫、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、氯化鋅、氯化鎂及四氯化鈦。
  355. 如請求項349至354中任一項之方法，其中步驟(a)係在約-40至約120℃之溫度範圍內進行。
  356. 如請求項349至355中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之掌性固定相係選自由以下組成之群：Chiralpak AD、AS、AY、AZ、T101、OD、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG；Lux Cellulose 2、3、4；及(R ,R ) Whelk-O、(R ,R ) ULMO及(S ,S ) Dach DNB。
  357. 如請求項349至356中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該掌性固定相係Chiralpak IG。
  358. 如請求項349至357中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該溶劑係選自由以下組成之群：己烷、庚烷、辛烷、酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈及其組合。
  359. 如請求項349至358中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該溶劑係乙腈。
  360. 如請求項349至359中任一項之方法，其中步驟(b)係在約10℃至約50℃之溫度範圍內進行。
  361. 一種製備式XIV 化合物：
    Figure 03_image165
    XIV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合之方法；其包括使用觸媒、還原劑及溶劑進行動力學解析式XVII 化合物：
    Figure 03_image182
    XVII 或其共晶體、溶劑合物或組合， 以提供該式XIV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  362. 如請求項361之方法，其中該觸媒係選自由以下組成之群：(R )-(+)-鄰甲苯基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環(oxazaborolidine)、(R )-(+)-2-丁基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環、(R )-(–)-2-甲基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環、反-RuCl2 [(R )-xylbinap]−[(R )-diapen]、RuBr2 [(R )-BINAP]、[RuCl(PhH)(R )-BINAP)]Cl、RuCl(對異丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuBF4 (對異丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(對異丙基甲苯)[(S,S)-Fs-DPEN]、RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]及焙用酵母。
  363. 如請求項361或362之方法，其中該觸媒係(R )-(–)-2-甲基-CBS-吡咯啶并氧氮硼雜戊環。
  364. 如請求項361至363中任一項之方法，其中該還原劑係選自由以下組成之群：硼烷二甲硫錯合物、硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷三甲胺錯合物、硼烷三乙胺錯合物、硼烷N,N -二乙基苯胺錯合物、兒茶酚硼烷、氫氣、甲酸/三乙胺及2-丙醇。
  365. 如請求項361至364中任一項之方法，其中該還原劑係硼烷二甲硫錯合物。
  366. 如請求項361至365中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、正己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、乙腈及其組合。
  367. 如請求項361至366中任一項之方法，其中該溶劑係四氫呋喃。
  368. 如請求項361至367中任一項之方法，其中該方法係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  369. 如請求項361至368中任一項之方法，其中該方法係在約0℃至約10℃之溫度範圍內進行。
  370. 一種製備式XIV 化合物：
    Figure 03_image165
    XIV 或其共晶體、溶劑合物或組合之方法；其包括： (a)使用氧化劑、鹼及溶劑氧化式5a 化合物：
    Figure 03_image189
    5a 或其共晶體、溶劑合物或組合，以提供式5b 化合物：
    Figure 03_image191
    5b 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中各R3 獨立地係C1-6 烷基，其未經取代或經一至五個C1-6 烷基取代； (b)使用氧化劑、鹼及溶劑進一步氧化該式5b 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合，以提供式5c 化合物：
    Figure 03_image193
    5c 或其共晶體、溶劑合物或組合； (c)組合該式5c 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合，與三氟乙醯基化劑及鋰鹼於溶劑中，以提供式5d 化合物：
    Figure 03_image195
    5d 或其共晶體、溶劑合物或組合；及 (d)組合該式5d 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合，與肼基乙酸乙酯鹽酸鹽、酸及視需要之添加劑，以提供該式XIV 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  371. 如請求項370之方法，其中用於步驟(a)中之氧化劑係選自由以下組成之群：碘、噻蒽鎓四氟硼酸鹽(thianthrenium tetrafluoroborate)、二乙醯氧基碘苯及碘化鉀/鉑電極。
  372. 如請求項370或371之方法，其中用於步驟(a)中之氧化劑係二乙醯氧基碘苯。
  373. 如請求項370至372中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鹼係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀。
  374. 如請求項370至373中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鹼係氫氧化鉀。
  375. 如請求項370至374中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、1-丙醇及乙二醇。
  376. 如請求項370至375中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該溶劑係甲醇。
  377. 如請求項370至376中任一項之方法，其中步驟(a)係在約-20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  378. 如請求項370至377中任一項之方法，其中步驟(a)係在約-15℃至約30℃之溫度範圍內進行。
  379. 如請求項370至378中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該氧化劑係選自由二甲亞碸及活化劑組成之群，該活化劑選自由以下組成之群：三聚氯化氰、草醯氯、二環己基碳化二亞胺、N,N '-二異丙基碳化二亞胺、N-氯琥珀醯亞胺、苯甲酸酐、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、氯乙醛酸甲酯、亞硫醯氯、雙光氣、三光氣、甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、三氯乙腈、氯化2-氯-1,2-二甲基咪唑啉鎓、聚磷酸、PCl3 、三苯基膦二氯化物、三苯基膦二溴化物、POCl3 、五氧化二磷、乙醯氯、苯甲醯氯、乙醯溴、二氯磷酸苯酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二乙酯及乙氧基乙炔、TEMPO及漂白劑、三氧化鉻、戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)、2-碘醯基苯甲酸及三氧化硫吡啶錯合物。
  380. 如請求項370至379中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該氧化劑係二甲亞碸及草醯氯。
  381. 如請求項370至380中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該鹼係選自由以下組成之群：二異丙基乙胺、三正丙基胺、三乙胺、吡啶及2,6-二甲吡啶。
  382. 如請求項370至381中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該鹼係三乙胺。
  383. 如請求項370至382中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該溶劑係選自由以下組成之群：二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯及其組合。
  384. 如請求項370至383中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該溶劑係二氯甲烷。
  385. 如請求項370至384中任一項之方法，其中步驟(b)係在約-80℃至約50℃之溫度範圍內進行。
  386. 如請求項370至385中任一項之方法，其中步驟(b)係在約-60℃至約-10℃之溫度範圍內進行。
  387. 如請求項370至386中任一項之方法，其中R3 係甲基。
  388. 如請求項370至387中任一項之方法，其中該三氟乙醯基化劑係選自由以下組成之群：三氟乙酸酐、三氟乙酸苯酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯及三氟乙酸三氟乙酯。
  389. 如請求項370至388中任一項之方法，其中該三氟乙醯基化劑係三氟乙酸乙酯。
  390. 如請求項370至389中任一項之方法，其中該鋰鹼係選自由以下組成之群：六甲基二矽烷胺化鋰、二異丙基胺鋰、四甲基哌啶化鋰、甲醇鋰、乙醇鋰及第三丁醇鋰。
  391. 如請求項370至390中任一項之方法，其中該鋰鹼係六甲基二矽烷胺化鋰。
  392. 如請求項370至391中任一項之方法，其中用於步驟(c)中之該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲基第三丁基醚、正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮及乙腈。
  393. 如請求項370至392中任一項之方法，其中用於步驟(c)中之該溶劑係四氫呋喃。
  394. 如請求項370至393中任一項之方法，其中步驟(c)係在約-30℃至約30℃之溫度範圍內進行。
  395. 如請求項370至394中任一項之方法，其中步驟(c)係在約-80℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  396. 如請求項370至395中任一項之方法，其中該酸係選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、三氟乙酸、溴化氫、甲磺酸、對甲苯磺酸、氯化鎂、氯化鋅、三氟甲磺酸鈧及氯化鉍。
  397. 如請求項370至396中任一項之方法，其中該酸係硫酸。
  398. 如請求項370至397中任一項之方法，其中該添加劑係選自由以下組成之群：原乙酸乙酯、原甲酸乙酯、分子篩及迪安-斯達克蒸餾(Dean-Stark distillation)。
  399. 如請求項370至398中任一項之方法，其中該添加劑係原甲酸乙酯。
  400. 如請求項370至399中任一項之方法，其中用於步驟(d)中之該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、丙酮、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙二醇、丙二醇、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷及其組合。
  401. 如請求項370至400中任一項之方法，其中用於步驟(d)中之該溶劑係乙醇。
  402. 如請求項370至401中任一項之方法，其中步驟(d)係在約-20℃至約60℃之溫度範圍內進行。
  403. 如請求項370至402中任一項之方法，其中步驟(d)係在約-20℃至約20℃之溫度範圍內進行。
  404. 一種式VI 化合物：
    Figure 03_image023
    VI 或其共晶體、溶劑合物或組合。
  405. 一種式VIII 化合物：
    Figure 03_image286
    VIII 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  406. 如請求項405之化合物，其中該式VIII 化合物係如下：
    Figure 03_image288
    VIII-02 或其共晶體、溶劑合物或組合，其中HX係選自由以下組成之群：氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-(–)-蘋果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R ,3S )-(+)-樟腦酸、(1S )-(+)-樟腦-10-磺酸、(R)-(+)-N -(1-苯基乙基)琥珀醯胺酸、苄氧羰基-L-脯胺酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、(R )-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷基氧乙酸、(–)-焦麩胺酸、(–)-N -乙醯基-L-白胺酸、(–)-N -乙醯基-D-白胺酸、N -Boc-D-白胺酸、N -(+)-BOC-苯基丙胺酸、(–)-奎尼酸、(+)-n -乙醯基-L-苯基丙胺酸、(+)-N -BOC-異白胺酸、L-(–)-乙醯基麩胺酸、(–)-乙醯基杏仁酸、(R )-(–)-檸蘋酸、(–)-樟腦內酯酸及(R )-杏仁酸。
  407. 如請求項406之化合物，其中HX係N -Boc-D-白胺酸或(–)-N -乙醯基-D-白胺酸。
  408. 如請求項406之化合物，其中HX係(R )-杏仁酸。
  409. 一種式IV 化合物：
    Figure 03_image290
    IV 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  410. 一種式III 化合物：
    Figure 03_image292
    III 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  411. 如請求項410之化合物，其中該式III 化合物係：
    Figure 03_image294
    III-03 或其共晶體或溶劑合物或組合。
  412. 如請求項410之化合物，其中該式III 化合物係：
    Figure 03_image296
    III-04 或其共晶體或組合。
  413. 如請求項410之化合物，其中該式III 化合物係：
    Figure 03_image298
    III-05 或其共晶體或組合。
  414. 一種式II 化合物：
    Figure 03_image300
    II 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  415. 一種製備式5e 化合物
    Figure 03_image236
    5e 或其共晶體、溶劑合物或組合之方法，其包括： (a)使用氧化劑、鹼及溶劑氧化式5a 化合物：
    Figure 03_image246
    5a 或其共晶體、溶劑合物或組合，以提供式4a 化合物
    Figure 03_image248
    4a 或其共晶體、溶劑合物或組合； (b) 組合該式4a 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合，與1,2-乙二硫醇、溶劑及觸媒，以提供式5i 化合物：
    Figure 03_image250
    5i 或其共晶體、溶劑合物或組合；及 (c) 使用酸、溶劑及促進劑水解該式5i 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合，以提供該式5e 化合物或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合。
  416. 如請求項415之方法，其中用於步驟(a)中之該氧化劑係選自由以下組成之群：亞硝酸異戊酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸第三丁酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝醯氯、亞硝基硫酸、四氟硼酸鹽及硫酸氫鹽。
  417. 如請求項415或416之方法，其中用於步驟(a)中之該氧化劑係亞硝酸第三丁酯。
  418. 如請求項415至417中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鹼係選自由以下組成之群：第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、異丙醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉、四甲基哌啶化鋰、六甲基二矽烷胺化鋰及膦氮烯。
  419. 如請求項415至418中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該鹼係第三丁醇鉀。
  420. 如請求項415至419中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該溶劑係選自由以下組成之群：四氫呋喃、乙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、環丁碸及其組合。
  421. 如請求項415至420中任一項之方法，其中用於步驟(a)中之該溶劑係四氫呋喃。
  422. 如請求項415至421中任一項之方法，其中步驟(a)係在約-78℃至約70℃之溫度範圍內進行。
  423. 如請求項415至422中任一項之方法，其中步驟(a)係在約-10℃至約10℃之溫度範圍內進行。
  424. 如請求項415至423中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該觸媒係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、硫酸、單水合對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、碘、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、十二烷基硫酸銅(II)、三氟甲磺酸鐿(III)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟甲磺酸鉍(III)、氯化鉍(III)、鎢磷酸、過氯酸、三氟甲磺酸鐠、三氟甲磺酸鉿(IV)、氯化鐵(III)、氯化氫、對十二烷基苯磺酸、BF3 ·OEt2 、BF3 ·OMe2 、BF3 ·THF、BF3 ·OBu2 、BF3 ·MeOH、BF3 ·Me2 S、BF3 ·PhOH及BF3 ·2H2 O。
  425. 如請求項415至424中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該觸媒係單水合對甲苯磺酸。
  426. 如請求項415至425中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸、丙酸、環丁碸及其組合。
  427. 如請求項415至426中任一項之方法，其中用於步驟(b)中之該溶劑係乙酸。
  428. 如請求項415至427中任一項之方法，其中步驟(b)係在約80℃或更低之溫度範圍內進行。
  429. 如請求項415至428中任一項之方法，其中步驟(b)係在約0℃至約80℃之溫度範圍內進行。
  430. 如請求項415至429中任一項之方法，其中用於步驟(c)中之該酸係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、單水合對甲苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、乙醯丙酸、乙醛酸、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀及二硫亞磺酸鈉。
  431. 如請求項415至430中任一項之方法，其中用於步驟(c)中之該酸係單水合對甲苯磺酸。
  432. 如請求項415至431中任一項之方法，其中用於步驟(c)中之該溶劑係選自由以下組成之群：乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基乙基酮、丙酮、甲基異丁基酮、甲醛/福馬林、乙醛、異丁醛、水及其組合。
  433. 如請求項415至432中任一項之方法，其中用於步驟(c)中之該溶劑係甲基乙基酮及水。
  434. 如請求項415至433中任一項之方法，其中步驟(c)係在約100℃或更低之溫度範圍內進行。
  435. 如請求項415至434中任一項之方法，其中步驟(c)係在約20℃至約100℃之溫度範圍內進行。
  436. 一種製備式5a 化合物：
    Figure 03_image246
    5a 或其共晶體、溶劑合物或組合之方法，其包括組合式4e 化合物：
    Figure 03_image548
    4e 或其共晶體、溶劑合物、鹽或組合，與觸媒、酸、鹼、溶劑及視需要之添加劑，以提供該式5a 化合物或其共晶體、溶劑合物或組合， 其中X1 係選自由以下組成之群：甲苯磺醯氧基、氯基、溴基、碘基甲磺醯氧基、2,4,6-三甲基苯磺醯基氧基、2,4,6-三異丙基苯磺醯氧基、乙醯氧基、三氯乙醯氧基及三氟乙醯氧基。
  437. 如請求項436之方法，其中X1 係甲苯磺醯氧基。
  438. 如請求項436或437之方法，其中該觸媒係選自由以下組成之群：(8α,9S )-6'-甲氧基奎寧(cinchonan)-9-胺三鹽酸鹽、金雞納(cinchona)生物鹼衍生物、D-或L-苯基甘胺酸、D-或L-環戊基甘胺酸、D-或L-脯胺酸、1-苯基乙胺、2-甲基吡咯啶、2,5-二甲基吡咯啶、醛醇縮酶。
  439. 如請求項436至438中任一項之方法，其中該觸媒係(8α,9S )-6'-甲氧基奎寧-9-胺三鹽酸鹽。
  440. 如請求項436至439中任一項之方法，其中該酸係選自由以下組成之群：乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、酒石酸、樟腦磺酸、硫酸、膦酸、磷酸及三氟甲磺酸。
  441. 如請求項436至440中任一項之方法，其中該酸係三氟乙酸。
  442. 如請求項436至441中任一項之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、苯甲酸鋰、苯甲酸鈉、碳酸氫鋰、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫酸鋰、硫酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、咪唑、三乙胺及DABCO。
  443. 如請求項436至442中任一項之方法，其中該鹼係乙酸鋰。
  444. 如請求項436至443中任一項之方法，其中該溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙醚、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、丙腈、丁腈、水及其組合。
  445. 如請求項436至444中任一項之方法，其中該溶劑係2-甲基四氫呋喃及水。
  446. 如請求項436至445中任一項之方法，其中該方法係在約120℃或更低之溫度範圍內進行。
  447. 如請求項436至446中任一項之方法，其中該方法係在約20℃下進行。
TW110139864A 2018-02-16 2019-02-15 用於製備有療效化合物之方法及中間物 TWI823164B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862710575P 2018-02-16 2018-02-16
US62/710,575 2018-02-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202204320A true TW202204320A (zh) 2022-02-01
TWI823164B TWI823164B (zh) 2023-11-21

Family

ID=65529928

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108105148A TWI745652B (zh) 2018-02-16 2019-02-15 用於製備有療效化合物之方法及中間物
TW112125257A TW202415641A (zh) 2018-02-16 2019-02-15 用於製備有療效化合物之方法及中間物
TW110139864A TWI823164B (zh) 2018-02-16 2019-02-15 用於製備有療效化合物之方法及中間物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108105148A TWI745652B (zh) 2018-02-16 2019-02-15 用於製備有療效化合物之方法及中間物
TW112125257A TW202415641A (zh) 2018-02-16 2019-02-15 用於製備有療效化合物之方法及中間物

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10696657B2 (zh)
EP (2) EP4253366A3 (zh)
JP (4) JP7038843B2 (zh)
KR (2) KR102587504B1 (zh)
CN (2) CN112055712B (zh)
AR (1) AR114631A1 (zh)
AU (3) AU2019222559B2 (zh)
CA (3) CA3175384A1 (zh)
ES (1) ES2956288T3 (zh)
PL (1) PL3752496T3 (zh)
TW (3) TWI745652B (zh)
WO (1) WO2019161280A1 (zh)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102587504B1 (ko) 2018-02-16 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
TW202425967A (zh) * 2018-07-16 2024-07-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
JP7361766B2 (ja) 2018-09-14 2023-10-16 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
US11919897B2 (en) 2018-09-20 2024-03-05 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CR20210207A (es) 2018-10-24 2021-09-02 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
ES2971987T3 (es) 2018-10-24 2024-06-10 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
PT3870575T (pt) 2018-10-25 2023-05-12 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
JP7526174B2 (ja) 2018-10-29 2024-07-31 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド キナゾリニル－インダゾール誘導体及びそのヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのその使用
EP3877387A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020095176A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
UY38559A (es) 2019-02-01 2020-07-31 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
ES2974657T3 (es) 2019-10-01 2024-07-01 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Derivados de n-substituido-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-2-ilo como inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
WO2021064571A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited N-substituted-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl derivatives as inhibitors of the human immunodeficiency virus replication
TW202128648A (zh) 2019-10-04 2021-08-01 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
WO2021070054A1 (en) 2019-10-08 2021-04-15 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
BR112022017832A2 (pt) 2020-03-06 2022-11-01 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana
US20230106880A1 (en) 2020-03-06 2023-04-06 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
BR112022020933A2 (pt) 2020-04-15 2022-12-06 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
US11680064B2 (en) 2020-06-25 2023-06-20 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
CN116285754A (zh) * 2023-04-18 2023-06-23 安徽禾臣新材料有限公司 一种电子显示屏用的吸附垫及其制备工艺
CN116675675A (zh) * 2023-06-05 2023-09-01 北京康立生医药技术开发有限公司 一种艾滋病治疗药物来那卡帕韦中间体化合物的制备方法
CN118126057B (zh) * 2024-05-06 2024-07-19 四川大学华西第二医院 一种化合物RCPH及其合成方法、作为比率型pH探针的应用和产品
CN118599802B (zh) * 2024-08-08 2024-10-18 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种转氨酶、其制备方法、其应用，编码转氨酶的基因，重组质粒，重组菌，制备(s)-3-氨基丁酸的方法

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017198A (en) 1910-07-13 1912-02-13 Elmore W Bender Electric motor-vehicle.
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
AU8294101A (en) 2000-07-21 2002-02-05 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
ES2291477T3 (es) 2001-06-27 2008-03-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
WO2003002530A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20040186151A1 (en) 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
JP2007525511A (ja) 2004-02-27 2007-09-06 シェーリング　コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３セリンプロテアーゼの新規のインヒビターとしての化合物
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
ME03423B (me) 2004-07-27 2020-01-20 Gilead Sciences Inc Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora
WO2007018998A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
CA2633252A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
WO2007120729A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8193225B2 (en) 2006-10-13 2012-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Isoxazole amides, derivatives and methods of chemical induction of neurogenesis
US8124811B2 (en) 2007-03-20 2012-02-28 Allylix, Inc. Fragrance and methods for production of 5-epi-β-vetivone, 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-2,6-dien-8-one, and 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-1,6-dien-8-one
WO2009005677A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
AU2008317353B2 (en) 2007-10-24 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Llc Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
AU2008317352A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
CN102026996B (zh) 2008-03-13 2015-01-07 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物
DK2313111T3 (da) 2008-08-01 2013-12-02 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-lignende receptoragonistformuleringer og anvendelse deraf
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
AU2010217230B2 (en) 2009-02-25 2012-05-10 Bigtec Private Limited Probes and primers for detection of Chikungunya
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2011022509A2 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
ES2620629T3 (es) 2009-08-18 2017-06-29 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Benzoazepinas sustituidas como moduladores del receptor tipo Toll
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
WO2011143772A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hiv replication
MX2012015097A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Derivados de acido naft-2-ilacetico para tratar sida.
TWI458711B (zh) 2010-07-02 2014-11-01 Gilead Sciences Inc 治療性化合物
SG189071A1 (en) 2010-10-01 2013-05-31 Ventirx Pharmaceuticals Inc Therapeutic use of a tlr agonist and combination therapy
EP2621499B1 (en) 2010-10-01 2017-11-22 VentiRx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of allergic diseases
CN102464654B (zh) 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
MX346387B (es) 2011-01-12 2017-03-02 Ventirx Pharmaceuticals Inc Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll.
PT2663555T (pt) 2011-01-12 2017-03-23 Array Biopharma Inc Benzoazepinas substituídas como moduladores de recetores tipo-toll
SI2688403T1 (sl) 2011-03-23 2017-08-31 Trevena, Inc. Ligandi opioidnih receptorjev in metode uporabe in izdelave istega
US9422250B2 (en) 2011-04-08 2016-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
HUE036220T2 (hu) 2011-05-18 2018-06-28 Janssen Sciences Ireland Uc Kinazolin származékok vírusfertõzések és további betegségek kezelésére
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
ES2608871T5 (es) 2011-08-16 2024-04-04 Gilead Sciences Inc Alafenamide hemifumarate de tenofovir
EP2794613B1 (en) 2011-12-20 2017-03-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Condensed triclyclic compounds as inhibitors of hiv replication
KR101699822B1 (ko) 2011-12-21 2017-01-25 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
BR112014019699B1 (pt) 2012-02-08 2021-12-07 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de piperidino-pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende
SG11201401189WA (en) 2012-04-20 2014-09-26 Gilead Sciences Inc Benzothiazol- 6 -yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
GB201213087D0 (en) 2012-07-24 2012-09-05 Medical Res Council Inhibition of HIV-1 infection
ES2707885T3 (es) 2012-08-10 2019-04-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
WO2014028931A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
KR102217111B1 (ko) 2012-10-10 2021-02-18 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 다른 질환 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체
NZ706226A (en) 2012-11-16 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
MX357940B (es) 2012-12-21 2018-07-31 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
EP2943493B1 (en) 2013-01-09 2017-08-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for the treatment of viral infections
JP5941598B2 (ja) 2013-01-09 2016-06-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ５員ヘテロアリールおよびそれらの抗ウイルス剤としての使用
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
WO2014110323A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Johnson Controls Technology Company Vehicle interior component having a wireless charging indicator
EP2958900B1 (en) 2013-02-21 2019-04-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
GB201312991D0 (en) 2013-07-19 2013-09-04 Isis Innovation Process
JP6466433B2 (ja) 2013-10-24 2019-02-06 ビーブ・ヘルスケア・ユーケイ・（ナンバー５）・リミテッドＶｉｉＶ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＫ （Ｎｏ．５） Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
WO2015130966A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral agents
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP3186239B1 (en) * 2014-08-29 2018-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents
US9855230B2 (en) 2014-09-09 2018-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
JP6385584B2 (ja) 2014-12-24 2018-09-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための縮合ピリミジン化合物
SI3321265T1 (sl) 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
KR20180005195A (ko) 2015-04-23 2018-01-15 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제
UY36649A (es) 2015-04-23 2016-11-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
KR20240008398A (ko) 2015-07-06 2024-01-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 조정제 및 그의 사용 방법
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
UY37710A (es) 2017-05-02 2018-11-30 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102587504B1 (ko) 2018-02-16 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
TW202425967A (zh) 2018-07-16 2024-07-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
US11117886B2 (en) 2021-09-14
ES2956288T3 (es) 2023-12-18
KR102587504B1 (ko) 2023-10-11
JP2022036173A (ja) 2022-03-04
EP3752496A1 (en) 2020-12-23
JP7394901B2 (ja) 2023-12-08
JP2021513983A (ja) 2021-06-03
AU2022202535B2 (en) 2024-01-04
EP4253366A3 (en) 2023-11-29
WO2019161280A1 (en) 2019-08-22
AU2019222559B2 (en) 2022-01-20
EP3752496C0 (en) 2023-07-05
CN116854630A (zh) 2023-10-10
KR20230145536A (ko) 2023-10-17
TW202415641A (zh) 2024-04-16
AU2019222559A1 (en) 2020-08-27
AR114631A1 (es) 2020-09-30
US20220009904A1 (en) 2022-01-13
CA3090280A1 (en) 2019-08-22
CN112055712B (zh) 2023-07-14
EP4253366A2 (en) 2023-10-04
CN112055712A (zh) 2020-12-08
JP2024009280A (ja) 2024-01-19
CA3175557A1 (en) 2019-08-22
TWI823164B (zh) 2023-11-21
EP3752496B1 (en) 2023-07-05
JP7269316B2 (ja) 2023-05-08
US20190300505A1 (en) 2019-10-03
CA3175384A1 (en) 2019-08-22
TWI745652B (zh) 2021-11-11
US20240101533A1 (en) 2024-03-28
PL3752496T3 (pl) 2023-11-27
KR20200120941A (ko) 2020-10-22
AU2022202535A1 (en) 2022-05-19
JP7038843B2 (ja) 2022-03-18
TW201946915A (zh) 2019-12-16
US11760746B2 (en) 2023-09-19
US20200369647A1 (en) 2020-11-26
JP2022069569A (ja) 2022-05-11
AU2024202049A1 (en) 2024-04-18
US10696657B2 (en) 2020-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI823164B (zh) 用於製備有療效化合物之方法及中間物
KR101908642B1 (ko) 항바이러스성 화합물의 제조 방법
CN112074505A (zh) 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物
US9045462B2 (en) Synthesis of an antiviral compound
CA3087943A1 (en) Novel processes and intermediates for the preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
US12122765B2 (en) Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds