KR101908642B1 - 항바이러스성 화합물의 제조 방법 - Google Patents

항바이러스성 화합물의 제조 방법 Download PDF

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크리스토퍼 엠. 레빈스
가나파티 레디 파물라파티
벤자민 제임스 로버츠
케샤브 사르마
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Abstract

본 개시내용은 항바이러스제로서 유용한 하기 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 합성 중간체인 화합물을 제공한다:
<화학식 A>

Description

항바이러스성 화합물의 제조 방법{PROCESSES FOR PREPARING ANTIVIRAL COMPOUNDS}
분야
본 개시내용은 일반적으로 항바이러스성 화합물의 제조를 위한 유기 합성 방법 및 그에 의하여 생성된 합성 중간체에 관한 것이다.
배경
C형 간염은 간의 바이러스 질환으로서 인식되어 있다. 간을 표적으로 하는 약물이 널리 사용되며, 유효성을 나타내기는 하였으나, 독성 및 기타 부작용으로 인해 그의 유용성이 제한되어 왔다. C형 간염 바이러스 (HCV)의 억제제는 HCV에 의한 감염의 확립 및 진행을 제한할 뿐 아니라, HCV에 대한 진단 검정에서 유용하다.
개요
화학식 A의 화합물은 항바이러스 성질을 나타내는 것으로 공지되어 있다 (WO 2013/075029). 그의 생성에 적절한 방법이 본원에 개시되어 있다.
본 개시내용은 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 A>
Figure 112017001853616-pct00001
한 실시양태에서, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 A>
Figure 112017001853616-pct00002
이 방법은
(a) 하기 화학식 G의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 I>
Figure 112017001853616-pct00003
<화학식 J>
Figure 112017001853616-pct00004
<화학식 G>
Figure 112017001853616-pct00005
(b) 하기 화학식 B의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 G의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 H>
Figure 112017001853616-pct00006
<화학식 B>
Figure 112017001853616-pct00007
(c) 하기 화학식 C의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 B의 화합물을 고리화시키는 단계:
<화학식 C>
Figure 112017001853616-pct00008
(d) 하기 화학식 D의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 C의 화합물을 탈수소화시키는 단계:
<화학식 D>
Figure 112017001853616-pct00009
(e) 하기 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 D의 화합물을 탈보호시키는 단계:
<화학식 E>
Figure 112017001853616-pct00010
(f) 화학식 A의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다:
<화학식 F>
Figure 112017001853616-pct00011
(상기 식들에서, PG는 아민 보호기이며, X 및 Y는 각각 할로, -OSO2R, -OP(O)OR 및 -OP(O)(OR)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R은 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴임).
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 A>
Figure 112017001853616-pct00012
이 방법은
(a) 하기 화학식 G'의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 I-a의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 I-a>
Figure 112017001853616-pct00013
<화학식 J>
Figure 112017001853616-pct00014
<화학식 G'>
Figure 112017001853616-pct00015
(b) 하기 화학식 B의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 G'의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 H>
Figure 112017001853616-pct00016
<화학식 B>
Figure 112017001853616-pct00017
(c) 하기 화학식 C의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 B의 화합물을 고리화시키는 단계:
<화학식 C>
Figure 112017001853616-pct00018
(d) 하기 화학식 D의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 C의 화합물을 탈수소화시키는 단계:
<화학식 D>
Figure 112017001853616-pct00019
(e) 하기 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 D의 화합물을 탈보호시키는 단계:
<화학식 E>
Figure 112017001853616-pct00020
(f) 화학식 A의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다:
<화학식 F>
Figure 112017001853616-pct00021
(상기 식들에서, PG는 아민 보호기임).
또한, 본원에는 하기 화학식 D의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 D>
Figure 112017001853616-pct00022
이 방법은
(a) 하기 화학식 G의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 I>
Figure 112017001853616-pct00023
<화학식 J>
Figure 112017001853616-pct00024
<화학식 G>
Figure 112017001853616-pct00025
(b) 하기 화학식 B의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 G의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 H>
Figure 112017001853616-pct00026
<화학식 B>
Figure 112017001853616-pct00027
(c) 하기 화학식 C의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 B의 화합물을 고리화시키는 단계:
<화학식 C>
Figure 112017001853616-pct00028
(d) 화학식 D의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 C의 화합물을 탈수소화시키는 단계를 포함하며, 상기 식들에서, PG는 아민 보호기이며, X 및 Y는 각각 할로, -OSO2R, -OP(O)OR 및 -OP(O)(OR)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R은 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
또한, 본원에서 하기 화학식 C의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 C>
Figure 112017001853616-pct00029
이 방법은
(a) 하기 화학식 G의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키며:
<화학식 I>
Figure 112017001853616-pct00030
<화학식 J>
Figure 112017001853616-pct00031
<화학식 G>
Figure 112017001853616-pct00032
(b) 하기 화학식 B의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 G의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키며:
<화학식 H>
Figure 112017001853616-pct00033
<화학식 B>
Figure 112017001853616-pct00034
(c) 화학식 C의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 B의 화합물을 고리화시키는 것을 포함하며, 상기 식들에서, PG는 아민 보호기이며, X 및 Y는 각각 할로, -OSO2R, -OP(O)OR 및 -OP(O)(OR)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R은 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 I-a의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 I-a>
Figure 112017001853616-pct00035
이 방법은
(a) 하기 화학식 K의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 L의 화합물을 고리화시키는 단계:
<화학식 L>
Figure 112017001853616-pct00036
<화학식 K>
Figure 112017001853616-pct00037
(b) 화학식 I-a의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 K의 화합물을 브로민화시키는 단계를 포함하며, 상기 식들에서, Z는 수소, 할로, -OSO2R1, -BF3 -, -B(OR2)2, -CO2H 또는 -NR1 3이며, R1은 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, R2는 알킬이다.
또한, 하기 화학식 K의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 O의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 K의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 K>
Figure 112017001853616-pct00038
<화학식 O>
Figure 112017001853616-pct00039
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 K의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 P의 화합물을 가수분해시키는 것을 포함하는, 화학식 K의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 K>
Figure 112017001853616-pct00040
<화학식 P>
Figure 112017001853616-pct00041
(상기 식에서, R7은 알킬임).
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 K의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 Q의 화합물을 유도체화시키는 것을 포함하는, 화학식 K의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 K>
Figure 112017001853616-pct00042
<화학식 Q>
Figure 112017001853616-pct00043
한 실시양태에서, 하기 화학식 R의 화합물은:
<화학식 R>
Figure 112017001853616-pct00044
(a) 하기 화학식 V의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 U의 화합물을 고리화하며:
<화학식 U>
Figure 112017001853616-pct00045
<화학식 V>
Figure 112017001853616-pct00046
(b) 화학식 R의 복합체를 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 V의 화합물을 산과 접촉시켜 생성되며, 상기 식들에서, PG는 아민 보호기이며, R4는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, (R)의 염은 무엇보다도 특정한 산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산, 캄포르 술폰산, 메탄 술폰산, 벤젠 술폰산 또는 p-브로모벤젠 술폰산을 사용하여 합성될 수 있다. 특정 실시양태에서, R4는 알킬이며, 보다 특정한 실시양태에서 R4는 에틸이다.
한 구체적인 실시양태에서, 하기 화학식 (R-a)의 복합체인 R4가 에틸인 (R)의 염의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 R-a>
Figure 112017001853616-pct00047
이 방법은
(a) 하기 화학식 V'의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 U'의 화합물을 고리화시키는 단계:
<화학식 U'>
Figure 112017001853616-pct00048
<화학식 V'>
Figure 112017001853616-pct00049
(b) 화학식 R-a의 복합체를 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 V'의 화합물을 파라-톨루엔술폰산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 식들에서, PG는 아민 보호기이다.
또한, 본원에서 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 J>
Figure 112017001853616-pct00050
이 방법은
(a) 하기 화학식 X의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 W의 화합물을 히드로붕소화 시약과 접촉시키는 단계:
<화학식 W>
Figure 112017001853616-pct00051
<화학식 X>
Figure 112017001853616-pct00052
(b) 하기 화학식 Y의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 X의 화합물을 메틸화시키는 단계:
<화학식 Y>
Figure 112017001853616-pct00053
(c) 화학식 J의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 Y의 화합물을 분해시키는 단계를 포함하며, 상기 식들 중에서 PG는 아민 보호기이며, PG1은 카르복실산 보호기이다.
기타 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 따라서, 예를 들면 한 실시양태는 하기 화학식 L의 화합물이다:
<화학식 L>
Figure 112017001853616-pct00054
(상기 식에서, Z는 수소, 할로, -OSO2R1, -BF3 -, -B(OR2)2, -CO2H 또는 -NR1 3이며, R1은 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, R2는 알킬임).
또한, 본원에서 하기 화학식 Q의 화합물이 제공된다:
<화학식 Q>
Figure 112017001853616-pct00055
본 개시내용의 발명은 명세서 전반에 기재된다. 게다가, 구체적인 실시양태가 본원에 개시되어 있는 바와 같다.
상세한 설명
정의 및 일반적인 변수
본 명세서에서 사용되는 하기 용어 및 어구는 일반적으로, 이들이 사용된 문맥에서 달리 나타내는 경우를 제외하고는 하기 명시된 바와 같은 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 1 내지 15개의 탄소 원자 또는 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이러한 용어는 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등에 의하여 예시된다.
용어 "치환된 알킬"은 하기를 지칭한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, (몇몇 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이며; 또는
2) 산소, 황 및 NRa로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 원자 (예, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자)에 의하여 개재된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 여기서 Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된다. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이며; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 가지며 그리고 또한 상기 정의된 바와 같은 1-10개의 원자 (예, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자)에 의하여 개재된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들면, "C1-3 할로알킬"은 1 내지 7개 또는 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)에 공유 결합된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 할로겐은 본원에서 정의되어 있다. 몇몇 실시양태에서, C1-3 할로알킬은 예를 들면 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3-플루오로프로필을 포함한다.
용어 "저급 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이러한 용어는 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등에 의하여 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 가지며 그리고 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자에 의하여 개재된 상기 기재된 바와 같은 치환된 알킬 또는 저급 알킬 기에 대하여 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자에 의하여 개재된 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 또는 저급 알킬기에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (몇몇 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄, 몇몇 실시양태에서, 1 내지 20개의 탄소 원자 (예, 1-10개의 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자)의 디라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 기, 예컨대 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등에 의하여 예시된다.
용어 "저급 알킬렌"은 몇몇 실시양태에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬렌"은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같이 1 내지 5개의 치환기 (몇몇 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 (몇몇 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예, 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가지며, 1 내지 6개의 탄소-탄소 이중 결합, 예, 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐 기는 에테닐 (또는 비닐, 즉 -CH=CH2), 1-프로필렌 (또는 알릴, 즉 -CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 지칭한다.
용어 "치환된 알케닐"은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (몇몇 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 기 R-O-를 지칭하며, 여기서 R은 알킬 또는 -Y-Z이며, 여기서 Y는 알킬렌이며, Z는 알케닐 또는 알키닐이며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시 기는 알킬-O-이며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "저급 알콕시"는 기 R-O-를 지칭하며, 여기서 R은 임의로 치환된 저급 알킬이다. 이러한 용어는 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등에 의하여 예시된다.
용어 "치환된 알콕시"는 기 R-O-를 지칭하며, 여기서 R은 치환된 알킬 또는 -Y-Z이며, 여기서 Y는 치환된 알킬렌이며, Z는 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐이며, 여기서 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알키닐"은 몇몇 실시양태에서 2 내지 20개의 탄소 원자 (몇몇 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예, 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가지며, 1 내지 6개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예, 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐 기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, 즉 -C≡CCH3) 등을 포함한다.
용어 "치환된 알키닐"은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (몇몇 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "알키닐렌"은 몇몇 실시양태에서 2 내지 20개의 탄소 원자 (몇몇 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예, 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가지며, 1 내지 6개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예, 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 단일 시클릭 고리 또는 복수의 융합된 고리를 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자 또는 3 내지 10개의 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 상기 시클로알킬 기는 예를 들면 단일 고리 구조, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등 또는 복수의 고리 구조, 예컨대 아다만타닐 및 비시클로[2.2.1]헵타닐 또는, 아릴 기가 융합된 시클릭 알킬 기, 예를 들면 인다닐 등을 포함하나, 단 결합 지점은 시클릭 알킬 기를 통하여서이다.
용어 "시클로알케닐"은 단일 시클릭 고리 또는 복수의 융합된 고리를 가지며, 1개 이상의 이중 결합 및 몇몇 실시양태에서 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (몇몇 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 지칭한다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 또한 시클로알킬 기의 환상 탄소 원자 중 하나 이상이 이에 결합된 옥소 기를 갖는 시클로알킬 기를 포함한다. 게다가, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 상의 치환기는 6,7-고리계로의 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐의 결합과 동일한 탄소 원자에 결합될 수 있거나 또는 이에 대하여 같은자리이다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "시클로알콕시"는 기 시클로알킬-O-를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알콕시"는 기 치환된 시클로알킬-O-를 지칭한다.
용어 "시클로알케닐옥시"는 기 시클로알케닐-O-를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알케닐옥시"는 기 치환된 시클로알케닐-O-를 지칭한다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예, 페닐) 또는 복수의 고리 (예, 비페닐) 또는 복수의 융합된 고리 (예, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴)를 갖는 6 내지 20개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 아릴은 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 안트릴 등을 포함한다.
다른 의미로 아릴 치환기에 대한 정의에 의하여 제한되지 않는다면, 상기 아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴,-S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (몇몇 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "아릴옥시"는 기 아릴-O-를 지칭하며, 여기서 아릴 기는 상기 정의된 바와 같으며, 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 기를 포함한다. 용어 "아릴티오"는 기 R-S-를 지칭하며, 여기서 R은 아릴에 대하여 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로시클릴," "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 단일 고리 또는 복수의 융합된 고리를 가지며, 고리 내에서 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택된 1 내지 40개의 탄소 원자 및 1 내지 10 헤테로 원자 및 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 모노라디칼 포화 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 기는 고리 내에서 헤테로원자 중 하나를 통하여 분자의 나머지에 연결된다.
다른 의미로 헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의하여 제한되지 않는다면, 상기 헤테로시클릭 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 (몇몇 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 게다가, 헤테로시클릭 기 상의 치환기는 6,7-고리계로의 치환된 헤테로시클릭 기의 결합과 동일한 탄소 원자에 결합될 수 있거나 또는 이에 같은 자리이다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다. 헤테로시클릭의 예는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 내에서 1 내지 15개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 단일의 또는 복수의 고리를 포함하는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "방향족 헤테로아릴" 및 "부분 포화된 헤테로아릴"에 대한 통칭이다. 용어 "방향족 헤테로아릴"은 하나 이상의 고리가 결합 지점과는 상관 없이 방향족인 헤테로아릴을 지칭한다. 방향족 헤테로아릴의 예는 피롤, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 프테리딘을 포함한다.
용어 "부분 포화된 헤테로아릴"은 그 아래의 방향족 헤테로아릴에 대하여 등가인 구조를 갖는 헤테로아릴을 지칭하며, 그 아래의 방향족 헤테로아릴의 방향족 고리에서 하나 이상의 이중 결합은 포화된다. 부분 포화된 헤테로아릴의 예는 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 크로만, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 등을 포함한다.
다른 의미로 헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의하여 제한되지 않는다면, 상기 헤테로아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 (몇몇 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다. 상기 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예, 피리딜 또는 푸릴) 또는 복수의 융합된 고리 (예, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등뿐 아니라, N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 기 헤테로아릴-O-를 지칭한다.
용어 "벤질"은 기 -CH2-C6H5를 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "아민"은 치환된 아미노, 알킬 아민, 디알킬아민 또는 트리알킬 아민 기를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노"는 기 -NRR을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되나, 단 R 기 둘다는 수소 또는 기 -Y-Z가 아니며, 여기서 Y는 임의로 치환된 알킬렌이며, Z는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐이다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "알킬 아민"은 R-NH2를 지칭하며, 여기서 R은 임의로 치환된 알킬이다.
용어 "디알킬 아민"은 R-NHR을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
용어 "트리알킬 아민"은 NR3을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아지도"는 기
Figure 112017001853616-pct00056
을 지칭한다.
용어 "니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
용어 "케토" 또는 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(O)-OH를 지칭한다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르"는 기 -C(O)OR을 지칭하며, 여기서 R은 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nRa로 추가로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "아실"은 기 -C(O)R을 나타내며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "아실 할라이드"는 기 -C(O)RX를 나타내며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. X는 할라이드 기이다. 용어 "할라이드" 할라이드 이온은 음전하를 지니는 할로겐 원자를 지칭한다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "카르복시알킬"은 기 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같으며, 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "아미노카르보닐"은 기 -C(O)NRR을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나 또는 R 기 모두는 연결되어 헤테로시클릭 기 (예, 모르폴리노)를 형성한다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "아실옥시"는 기 -OC(O)-R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "아실아미노"는 기 -NRC(O)R을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "알콕시카르보닐아미노"는 기 -N(Rd)C(O)OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬이며, Rd는 수소 또는 알킬이다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 각각의 알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "아미노카르보닐아미노"는 기 -NRcC(O)NRR을 지칭하며, 여기서 Rc는 수소 또는 알킬이며, 각각의 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "티올"은 기 -SH를 지칭한다.
용어 "티오카르보닐"은 기 =S를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 기 -S-알킬을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬티오"는 기 -S-치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "아릴티오"는 기 -S-아릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 지칭하며, 여기서 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 포함한 헤테로아릴 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술폭시드"는 기 -S(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폭시드"는 기 -S(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
용어 "아미노술포닐"은 기 -S(O)2NRR을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다. 다른 의미로 정의에 의하여 구속되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
용어 "히드록시아미노"는 기 -NHOH를 지칭한다.
용어 "알콕시아미노"는 기 -NHOR를 지칭하며, 여기서 R은 임의로 치환된 알킬이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "히드로붕소화 시약"은 붕소를 함유하며, 히드로붕소화 반응 중에 사용될 수 있는 시약을 지칭한다. 비제한적인 예는 BH3-THF, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 ("9-BBN"), 카테콜보란 및 디시아밀보란일 수 있다.
용어 "시약"은 첨가되어 화학 반응을 일으킬 수 있는 물질 또는 화합물을 지칭한다.
용어 "산화제"는 화학 반응에서 또 다른 화합물로부터 전자 밀도를 얻을 수 있는 탄소를 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 "아민 시약"은 질소를 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 "첨가제"는 화학 반응에 첨가될 수 있는 화합물을 지칭할 수 있다.
용어 "커플링 시약" 또는 "커플링제"는 하나의 화합물을 또 다른 화합물에 커플링시키는 반응을 일으키는 것을 돕는 화합물을 지칭한다.
용어 "유기 염기"는 염기로서 작용하는 유기 화합물이다.
용어 "유기 산"은 산으로서 작용하는 유기 화합물이다.
용어 "브로민화 시약" 또는 "브로민화제"는 브로민화 반응을 실시하기 위하여 첨가될 수 있는 화합물을 지칭한다.
용어 "보로히드라이드 시약"은 보로히드라이드 화합물, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 트리프로피오녹시보로히드라이드를 지칭한다.
용어 "복합체"는 분자 및 제2의 분자 사이의 상호작용으로부터 발생되는 형성을 지칭한다.
"이탈기"는 화학 반응 중에 반응하는 탄소 원자로의 공유 결합으로부터 한쌍의 전자와 함께 벗어날 수 있는 분자 단편을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 그 다음에 기재된 사례 또는 상황이 발생될 수 있거나 또는 발생되지 않을 수 있으며, 기재는 상기 사례 또는 상황이 발생되는 경우 및 상황이 발생되지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
"치환된" 기는 모노라디칼 치환기가 치환된 기의 단일 원자에 결합된 (예, 분지를 형성함) 실시양태를 포함하며, 또한 치환기가 치환된 기의 2개의 이웃하는 원자에 결합되어 치환된 기 상의 융합된 고리를 형성하는 디라디칼 가교기일 수 있는 실시양태를 포함한다.
주어진 기 (모이어티)가 제2의 기에 결합되며, 결합의 부위는 분명하지 않은 것으로 본원에 기재될 경우, 주어진 기는 주어진 기의 임의의 이용 가능한 부위에서 제2의 기의 임의의 이용 가능한 부위에 결합될 수 있다. 예를 들면, "저급 알킬-치환된 페닐"은 부착 부위가 분명하지 않은 경우 페닐 기의 임의의 이용 가능한 부위에 결합된 저급 알킬 기의 임의의 이용 가능한 부위를 가질 수 있다. 이와 관련하여, "이용 가능한 부위"는 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 기의 부위이다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서 치환기를 그 자체로의 추가의 치환기로 정의하여 도달된 중합체 (예, 치환된 아릴 기 등으로 그 자체가 치환된 치환기로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함을 의도하지 않는 것으로 이해한다. 또한, 치환기가 동일하거나 상이하건 간에 무한 개수의 치환기는 포함되지 않는다. 상기 경우에서, 최대 개수의 상기 치환기는 3개이다. 그리하여, 각각의 상기 정의는 예를 들면 치환된 아릴 기가 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한되는 제한에 의하여 구속된다.
주어진 화학식의 화합물은 본 개시내용의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소, 수화물, 다형체 및 전구약물을 포함하고자 한다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 지닐 수 있으며, 라세미 혼합물로서 또는 개개의 거울상이성질체로서 또는 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 주어진 화학식의 임의의 주어진 화합물에 존재하는 입체이성질체의 개수는 존재하는 비대칭 중심의 개수에 의존한다 (n이 비대칭 중심의 개수인 경우 가능한 2n개의 입체이성질체가 존재한다). 개개의 입체이성질체는 합성의 몇몇 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 분해시키거나 또는 통상의 수단에 의한 화합물의 분해에 의하여 얻을 수 있다. 개개의 입체이성질체 (개개의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함)뿐 아니라, 입체이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포함되며, 이들 모두는 다른 의미로 구체적으로 나타내지 않는다면 본 명세서의 구조에 의하여 나타내고자 한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 원자가 공간 내에 배열되는 방식에서만 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로의 중첩 불가한 거울상인 입체이성질체의 쌍이다. 한쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 나타내는데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로의 거울상은 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸 인골드 프렐로그(Cahn Ingold Prelog) R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의하여 명시될 수 있다. 절대 입체형상이 알려지지 않은 분해된 화합물은 나트륨 D 라인의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향에 의존하여 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)를 지정한다.
몇몇 화합물은 "호변 이성질체" 또는 "호변이성질체"로서 존재한다. 호변 이성질체는 서로 평형 상태로 존재한다. 예를 들면, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 호변이성질체가 제시되는 바와는 무관하게 및 호변이성질체에서 평형의 성질과 무관하게, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 모두를 포함하는 것으로 이해한다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해한다. 마찬가지로, 이미드 산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해한다. 아미드-포함 및 이미드산-포함 호변이성질체의 비제한적인 예는 하기에 제시된다:
Figure 112017001853616-pct00057
용어 "다형체"는 결정질 화합물의 상이한 결정 구조를 지칭한다. 상이한 다형체는 결정 팩킹 (팩킹 다형성)에서의 차이 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 팩킹 차이 (형태 다형성)로부터 발생된다.
용어 "용매화물"은 화합물 및 용매를 조합하여 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "수화물"은 화합물 및 물을 조합하여 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 전환될 수 있으며 및/또는 분자의 나머지로부터 분할되어 활성 약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생물학적 활성 대사산물을 제공할 수 있는 화학기를 포함하는 화합물을 지칭한다.
본원에 제시된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐 아니라, 동위원소 표지된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체되는 것을 제외하고 본원에 제시된 화학식에 의하여 나타낸 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소 D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된다. 상기 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 환자의 대사 실험, 반응 동력학 실험, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 또는 단광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)에서 또는 방사성 치료에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 결합된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의하여 대체되며, n은 분자내의 수소의 개수인 화합물을 포함한다. 상기 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내며, 그리하여 포유동물에게 투여시 화학식 I의 임의의 화합물의 밤감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들면, (Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol . Sci . 5(12):524-527 (1984))을 참조한다. 상기 화합물은 관련 기술분야에 공지된 수단에 의하여, 예를 들면 하나 이상의 수소가 중수소에 의하여 대체된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약물동력학) 성질을 가질 수 있다. 더 중질의 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정한 치료적 잇점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요구 및/또는 치료 지수에서의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약 대신에 입수가 용이한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식에 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 실시하여 생성될 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화합물에서의 치환기로서 간주하는 것으로 이해한다.
더 중질의 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 요인에 의하여 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 다른 의미로 명시하지 않는다면, 위치를 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정할 경우, 위치는 그의 자연적으로 풍부한 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해한다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
다수의 경우에서, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의하여 산 및/또는 염기 "염"을 형성할 수 있다. 몇몇 경우에서, 주어진 화합물의 "염"은 제약상 허용되는 염이다. 주어진 화합물의 용어 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 효용성 및 성질을 보유하며, 생물학적으로 또는 그렇지 않다면 바람직한 염을 지칭한다.
염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 생성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 단지 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 아민에서의 치환기 중 2개 이상은 상이하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 아미노 질소와 함께 2 또는 3개의 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민이 포함된다. 아민은 일반식 N(R30)(R31)(R32)을 가지며, 여기서 일치환된 아민은 수소로서 질소 (R30, R31 및 R32) 상에서 3개의 치환기 중 2개를 가지며, 이치환된 아민은 수소로서 질소 (R30, R31 및 R32) 상에서 3개의 치환기 중 1개를 갖는 반면, 삼치환된 아민은 수소로서 질소 (R30, R31 및 R32) 상에서 3개의 치환기 중 어느 것도 갖지 않는다. R30, R31 및 R32는 각종 치환기, 예컨대 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다. 전술한 아민은 질소 상의 1, 2 또는 3개의 치환기가 명칭에서 제시된 바와 같은 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 용어 "시클로알케닐 아민"은 시클로알케닐-NH2를 지칭하며, 여기서 "시클로알케닐"은 본원에서 정의된 바와 같다. 용어 "디헤테로아릴아민"은 NH(헤테로아릴)2를 지칭하며, 여기서 "헤테로아릴"은 본원에서 정의된 바 등과 같다. 적절한 아민의 구체적인 예는 단지 예를 들면 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 생성될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
용어 "반응 조건"은 화학 반응이 진행되는 물리적 및/또는 환경적 조건을 지칭하고자 한다. 반응 조건의 예는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 반응 온도, 용매, pH, 압력, 반응 시간, 반응물의 몰비, 염기 또는 산의 존재 또는 촉매, 방사선 등을 포함한다. 반응 조건은 조건이 사용되는 특정한 화학적 반응, 예컨대 커플링 조건, 수소화 조건, 아실화 조건, 환원 조건 등이 사용된다. 대부분의 반응에 대한 반응 조건은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 문헌으로부터 용이하게 얻을 수 있다. 본원에 제공된 화학적 변환을 수행하기에 충분한 예시의 반응 조건은 하기 전반에서 및 특히 하기 실시예에서 찾아볼 수 있다. 또한, 반응 조건은 구체적인 반응에 제시된 것 이외에 시약을 포함할 수 있는 것으로 고려한다.
용어 "환원제"는 분자에 수소를 첨가하는 것을 지칭한다. 예시의 환원제는 수소 기체 (H2) 및 수소화물 시약, 예컨대 보로히드라이드, 수소화알루미늄리튬, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H) 및 리튬 트리에틸보로히드라이드를 포함한다.
용어 "보호기"는 전체로서 작용기의 성질 또는 화합물의 성질을 차폐 또는 변형시키는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호/탈보호에 대한 화학적 보호기 및 전략은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면 (Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)를 참조한다. 보호기는 종종 특정한 작용기의 반응성을 차폐시키고, 원하는 화학 반응의 효율을 도우며, 예를 들면 주문 및 계획된 방식으로 화학 결합을 생성 및 분해하는데 사용된다.
용어 "탈보호"는 보호기를 제거하는 것을 지칭한다.
용어 "아민 보호기"는 차후의 화학적 반응에서 화학적선택성을 얻기 위하여 아민 작용기에 첨가되고, 차후에 이로부터 제거되는 화학적 모이어티를 지칭한다. 적절한 질소 보호기는 카르보벤질옥시 (Cbz) (가수소분해에 의하여 제거됨), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ) (가수소분해에 의하여 제거됨), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) (진한 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산에 의하여 또는 가열에 의하여 제거됨), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC) (염기, 예컨대 피페리딘에 의하여 제거됨), 아세틸 (Ac) (염기를 사용한 처리에 의하여 제거됨), 벤조일 (Bz) (염기, 가장 흔하게는 수성 또는 기체 암모니아 또는 메틸아민을 사용한 처리에 의하여 제거됨), 벤질 (Bn) (가수소분해에 의하여 제거됨), 카르바메이트 (산 및 온화한 가열에 의하여 제거됨), p-메톡시벤질 (PMB) (가수소분해에 의하여 제거됨), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM) (가수소분해에 의하여 제거됨), p-메톡시페닐 (PMP) (질산세륨(IV)암모늄에 의하여 제거됨), 숙신이미드 (즉, 시클릭 이미드) (염기를 사용한 처리에 의하여 제거됨), 토실 (Ts) (진한 산 및 강한 환원제에 의하여 제거됨) 및 기타 술폰아미드 (노실(Nosyl) 및 Nps) (아이오드화사마륨, 트리부틸주석 히드라이드 등에 의하여 제거됨)를 포함한다.
용어 "카르복실산 보호기"는 차후의 화학적 반응에서 화학적 선택성을 얻기 위하여 카르복실산 작용기에 첨가되고, 차후에 이로부터 제거되는 화학적 모이어티를 지칭한다. 적절한 카르복실산 보호기는 메틸 에스테르 (산 또는 염기에 의하여 제거됨), 벤질 에스테르 (가수소분해에 의하여 제거됨), tert-부틸 에스테르 (산, 염기 및 몇몇 환원제에 의하여 제거됨), 실릴 에스테르 (산, 염기 및 유기금속 시약에 의하여 제거됨), 오르토에스테르 (에스테르의 성질에 따라 제거될 수 있는, 에스테르를 형성하는 온화한 수성 산에 의하여 제거됨) 및 옥사졸린 (가열과 함께 pH <1 또는 pH >12에서 제거됨)을 포함한다.
용어 "숙신이미드"는 시클릭 이미드를 지칭하며, 모노시클릭, 비시클릭 (예, 프탈이미드) 또는 폴리시클릭일 수 있으며, 추가로 임의로 치환될 수 있다. 비제한적인 예는 N-프탈이미드, N-디클로로프탈이미드, N-테트라클로로프탈이미드, N-4-니트로프탈이미드, N-디티아숙신이미드, N-2,3-디페닐말레이미드 및 N-2,3-디메틸말레이미드를 포함한다.
용어 "촉매"는 화학 반응을 그 외에 가능한 것보다 일반적으로 더 빠른 속도로 또는 상이한 조건 (예컨대 더 낮은 온도에서) 진행할 수 있는 화학 물질을 지칭한다.
그 외에, 본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 갖는다:
Figure 112017001853616-pct00058
Figure 112017001853616-pct00059
Figure 112017001853616-pct00060
Figure 112017001853616-pct00061
방법
일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 몇몇 실시양태에서 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용에 의한 화합물의 통상의 실시양태는 하기 기재된 일반적인 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재는 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 기타 물질로 치환시켜 일반적인 반응식을 변경시켜 그에 따라 상이한 생성물을 생성한다는 것은 본원의 기재에서 자명할 것이다. 합성의 기재는 출발 물질이 해당 생성물을 제공하도록 변경될 수 있는 방법의 다수의 예를 제공한다. 치환기 기를 정의하는 원하는 생성물의 경우, 필수 출발 물질은 일반적으로 검토에 의하여 결정될 수 있다. 출발 물질은 통상적으로 상업적 공급처로부터 얻거나 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용의 실시양태인 화합물의 합성의 경우, 합성하고자 하는 화합물의 구조의 검토는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 본원의 실시예를 고려하면 검토의 단순한 프로세스에 의하여 필수 출발 물질의 정체를 자명하게 할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 예를 들면 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 입수가 용이한 출발 물질로부터 생성될 수 있다. 통상의 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제시될 경우, 다른 의미로 명시되지 않는다면 기타 공정 조건도 또한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 변동될 수 있으나, 그러한 조건은 통상의 최적화 절차에 의하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 결정될 수 있다.
추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 바와 같이, 특정한 작용기가 원치않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위하여 통상의 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적절한 보호기뿐 아니라, 특정한 작용기의 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건도 마찬가지로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 다수의 보호기는 (T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York) 및 이에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
더욱이, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 필요할 경우, 상기 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체-풍부한 혼합물로서 생성 또는 분리될 수 있다. 상기 모든 입체이성질체 (및 농축된 혼합물)은 다른 의미로 나타내지 않는다면 본 개시내용의 범주내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 농축된 혼합물)는 예를 들면 관련 기술분야에 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 생성될 수 있다. 대안으로, 상기 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들면 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응에 대한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 또는, 그의 공지의 절차 또는 명백한 변형에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 다수의 출발 물질은 시판 공급업자, 예컨대 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스컨신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토렌스 소재), 엠카-케미(Emka-Chemie) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수 가능하다. 기타의 것은 표준 참조 문헌, 예컨대 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), (Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 및 보충판 (Elsevier Science Publishers, 1989) Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley 및 Sons, 5th Edition, 2001) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의하여 생성될 수 있다.
용어 "용매," "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 이와 함께 기재된 반응의 조건 하에서 비활성인 용매 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 본 개시내용의 반응에 사용된 용매는 비활성 유기 용매이며, 반응은 비활성 기체, 바람직하게는 질소 하에서 실시된다.
각각의 예시의 반응식에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 이로울 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물은 관련 기술분야에서 통상적인 기법에 의하여 균질성의 원하는 정도로 분리 및/또는 정제 (이하, 분리)된다. 통상적으로 상기 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들면 역상 및 순상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동상 (SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피뿐 아니라, 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피의 기법을 비롯한 임의의 개수의 방법을 사용할 수 있다.
또 다른 유형의 분리 방법은 원하는 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물등에 결합되거나 또는 그렇지 않다면 이를 분리 가능하게 하는 선택된 시약을 사용한 혼합물의 처리를 포함한다. 상기 시약은 흡착제 또는 흡수제, 예컨대 활성탄, 분자체, 이온 교환 매체 등을 포함한다. 대안으로, 시약은 염기성 물질의 경우 산, 산성 물질의 경우 염기; 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택성 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.
분리의 적절한 방법의 선택은 포함된 물질의 성질, 예를 들면, 증류 및 승화에서의 비점 및 분자량, 크로마토그래피에서의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 또는 염기성 매체 중의 물질의 안정성 등에 의존한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 원하는 분리를 달성하기 위하여 최선의 기법을 적용할 것이다.
단일 입체이성질체, 예를 들면 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체는 광학 활성 분해제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분해에 의하여 얻을 수 있다 (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). 본 개시내용의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용한 이온성, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 기타 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수한 입체이성질체로의 전환 및 (3) 키랄 조건 하에서 직접 실질적으로 순수하거나 또는 농축된 입체이성질체의 분리를 비롯한 임의의 적절한 방법에 의하여 분리 또는 단리될 수 있다.
방법 (1) 하에서, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 산성 작용기를 갖는 비대칭 화합물, 예컨대 카르복실산 및 술폰산과 반응시켜 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의하여 분리하는 것을 유도할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리의 경우, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산의 첨가는 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다.
대안으로, 방법 (2)에 의하면, 분해하고자 하는 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후, 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의하여 유리 거울상이성질체적으로 농축된 기질을 분리하여 형성될 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 염기, 또는 라세미 혼합물의 모셔(Mosher) 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (Jacob III. (1982) J. Org . Chem . 47:4165)의 존재하에서 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들면 (-) 멘틸 클로로포르메이트를 생성하고, 2종의 회전장애이성질체 부분입체이성질체의 존재에 대하여 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 이어서 순상 및 역상 크로마토그래피에 의하여 분리 및 단리시킬 수 있다 (Hoye, T., WO 96/15111). 방법 (3)에 의하면, 2종의 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있다 (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr . 513:375-378). 농축된 또는 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 기타 키랄 분자를 구분하는데 사용된 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성에 의하여 구분될 수 있다.
하기 반응식 1은 화학식 A의 화합물의 예시의 합성을 나타내며, 본원에 기재된 실시양태에 따라 실시될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112017001853616-pct00062
몇몇 실시양태에서, X 및 Y는 하기 논의된 바와 같이 각종 모이어티일 수 있다. 반응식 1에 사용된 특정한 반응 조건 및 시약은 하기에 논의된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 A>
Figure 112017001853616-pct00063
이 방법은
(a) 하기 화학식 G의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 I>
Figure 112017001853616-pct00064
<화학식 J>
Figure 112017001853616-pct00065
<화학식 G>
Figure 112017001853616-pct00066
(b) 하기 화학식 B의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 G의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 H>
Figure 112017001853616-pct00067
<화학식 B>
Figure 112017001853616-pct00068
(c) 하기 화학식 C의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 B의 화합물을 고리화시키는 단계:
<화학식 C>
Figure 112017001853616-pct00069
(d) 하기 화학식 D의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 C의 화합물을 탈수소화시키는 단계:
<화학식 D>
Figure 112017001853616-pct00070
(e) 하기 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 D의 화합물을 탈보호시키는 단계:
<화학식 E>
Figure 112017001853616-pct00071
(f) 화학식 A의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하며:
<화학식 F>
Figure 112017001853616-pct00072
상기 식들에서, PG는 아민 보호기이며, X 및 Y는 각각 할로, -OSO2R, -OP(O)OR 및 -OP(O)(OR)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 치환된 아릴은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로겐 및 상기 논의된 바와 같은 기타의 것을 갖는 아릴일 수 있다.
한 실시양태에서, X는 브로모이며, Y는 브로모이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 ("MEK") 및 메틸 이소부틸 케톤 ("MIBK")으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 10℃ 내지 약 60℃ 또는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 포스페이트 염은 KH2PO4, K3PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 카르보네이트 염은 Na2CO3, Cs2CO3 및 NaHCO3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 J의 화합물은 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, MEK, MIBK 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 40℃ 내지 약 60℃ 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 포스페이트 염은 KH2PO4, K3PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 카르보네이트 염은 Na2CO3, Cs2CO3, Li2CO3, CsHCO3, K2CO3, KHCO3 및 NaHCO3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 하나 이상의 상 전달 시약은 반응을 돕는데 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 H의 화합물은 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 아민 시약을 포함하며, 여기서 아민 시약은 아세트산암모늄, 헥사메틸디실라잔, 암모니아, 포름산암모늄, 프로피온산암모늄, 헥산산암모늄 또는 옥탄산암모늄을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 톨루엔, 크실렌, 알콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 60℃ 내지 약 110℃ 또는 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 알콜은 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메톡시에탄올 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응 조건은 톨루엔 및 2-부탄올 또는 이소프로판올의 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 물은 공정 중에 제거된다.
특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 산화제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 산화제는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 카르보네이트 염기 (예컨대 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨), 아민 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 산 (유기 산 및 무기 산) 및 아세테이트 염 (예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨)으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 아세트산이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 2-메틸테트라히드로푸란 또는, 톨루엔과 테트라히드로푸란의 혼합물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 -15℃ 내지 약 80℃ 또는 약 -15℃ 내지 약 10℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 온도는 약 0℃이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 탈보호 시약을 포함하며, 여기서 탈보호 시약은 염산 (염산이 아세틸 클로라이드로부터 생성되는 것 포함), 인산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 4-브로모벤젠술폰산, 티오닐 클로라이드 및 트리메틸실릴 클로라이드일 수 있다. 물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 톨루엔을 포함한 (이에 제한되지는 않음) 광범위한 용매를 사용할 수 있다. 탈보호는 약 20℃ 내지 약 110℃ 또는 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (e)는 화학식 E의 화합물을 중화시키는 것을 더 포함한다. 더 몇몇 실시양태에서, 화학식 E의 화합물의 중화는 각종 유기 용매 및 수성 용매 중에서 실시될 수 있으며, 약 -20℃ 내지 약 60℃ 또는 약 5℃ 내지 약 15℃의 온도에서 수행될 수 있다. 중화 시약은 각종 염기일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 염기는 소듐 메톡시드일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 중화 용매는 메탄올일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (e)는 화학식 E의 화합물을 결정화시키는 것을 더 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 E의 화합물의 재결정화는 물, 알콜 (예컨대 1-프로판올, 2-프로판올, 메탄올 또는 에탄올) 또는 아세토니트릴을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 100℃ 범위 내일 수 있다. 온도는 약 60℃로부터 일 수 있으며, 변동되어 약 20℃로 냉각될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 E의 화합물의 재결정화는 결정화 시약을 포함한다. 결정화 시약은 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-브로모벤젠술폰산, 옥살산, 글루쿠론산 또는 인산일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 결정화 시약은 인산이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 디클로로메탄, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 약 -20℃ 내지 약 30℃ 또는 약 10℃ 내지 약 20℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 커플링제 및 유기 염기를 포함한다. 커플링제는 통상적으로 관련 기술분야에 공지된 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 커플링제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드이다. 몇몇 실시양태에서, 유기 염기는 아민일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 유기 염기는 N-메틸모르폴린이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 A>
Figure 112017001853616-pct00073
이 방법은
(a) 하기 화학식 G'의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 I-a의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 I-a>
Figure 112017001853616-pct00074
<화학식 J>
Figure 112017001853616-pct00075
<화학식 G'>
Figure 112017001853616-pct00076
(b) 하기 화학식 B의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 G'의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 H>
Figure 112017001853616-pct00077
<화학식 B>
Figure 112017001853616-pct00078
(c) 하기 화학식 C의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 B의 화합물을 고리화시키는 단계:
<화학식 C>
Figure 112017001853616-pct00079
(d) 하기 화학식 D의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 C의 화합물을 산화시키는 단계:
<화학식 D>
Figure 112017001853616-pct00080
(e) 하기 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 D의 화합물을 탈보호시키는 단계:
<화학식 E>
Figure 112017001853616-pct00081
(f) 하기 화학식 A의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하며:
<화학식 F>
Figure 112017001853616-pct00082
상기 식들에서, PG는 아민 보호기이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 아세톤, MEK 및 MIBK로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 10℃ 내지 약 60℃ 또는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 포스페이트 염은 KH2PO4, K3PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 카르보네이트 염은 Na2CO3, Cs2CO3 및 NaHCO3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 J의 화합물은 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, MEK, MIBK 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 40℃ 내지 약 60℃ 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 포스페이트 염은 KH2PO4, K3PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 카르보네이트 염은 Na2CO3, Cs2CO3, Li2CO3 및 NaHCO3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 H의 화합물은 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 아민 시약을 포함하며, 여기서 아민 시약은 아세트산암모늄, 헥사메틸디실라잔, 암모니아, 포름산암모늄, 프로피온산암모늄, 헥산산암모늄 또는 옥탄산암모늄을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 톨루엔, 크실렌, 알콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 60℃ 내지 약 110℃ 또는 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 알콜은 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메톡시에탄올 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응 조건은 톨루엔 및 이소프로판올의 혼합물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 산화제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 산화제는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 카르보네이트 염기 (예컨대 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨), 아민 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 산 (유기 산 및 무기 산) 및 아세테이트 염 (예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨)으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 아세트산이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 2-메틸테트라히드로푸란 또는, 톨루엔과 테트라히드로푸란의 혼합물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 -15℃ 내지 약 80℃ 또는 약 -15℃ 내지 약 10℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 온도는 약 0℃이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 탈보호 시약을 포함하며, 여기서 탈보호 시약은 염산 (염산이 아세틸 클로라이드로부터 생성되는 것 포함), 인산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 4-브로모벤젠술폰산, 티오닐 클로라이드 및 트리메틸실릴 클로라이드일 수 있다. 물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 톨루엔을 포함한 (이에 제한되지는 않음) 광범위한 용매를 사용할 수 있다. 탈보호는 약 20℃ 내지 약 110℃ 또는 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (e)는 화학식 E의 화합물을 중화시키는 것을 더 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 E의 화합물의 중화는 각종 유기 용매 및 수성 용매 중에서 실시될 수 있으며, 약 -20℃ 내지 약 60℃ 또는 약 5℃ 내지 약 15℃의 온도에서 수행될 수 있다. 중화 시약은 각종 염기일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 염기는 소듐 메톡시드일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 중화 용매는 메탄올일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (e)는 화학식 E의 화합물을 결정화시키는 것을 더 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 E의 화합물의 재결정화는 물, 알콜 (예컨대 1-프로판올, 2-프로판올, 메탄올 또는 에탄올) 또는 아세토니트릴을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 100℃ 범위 내일 수 있다. 온도는 약 60℃로부터 일 수 있으며, 변동되어 약 20℃로 냉각될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 E의 화합물의 재결정화는 결정화 시약을 포함한다. 결정화 시약은 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-브로모벤젠술폰산, 옥살산, 글루쿠론산 또는 인산일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 결정화 시약은 인산이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 디클로로메탄, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 약 -20℃ 내지 약 30℃ 또는 약 10℃ 내지 약 20℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (f)의 반응 조건은 커플링제 및 유기 염기를 포함한다. 커플링제는 관련 기술분야에서 통상적으로 공지된 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 커플링제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드이다. 몇몇 실시양태에서, 유기 염기는 아민일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 유기 염기는 N-메틸모르폴린이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 D의 화합물은:
<화학식 D>
Figure 112017001853616-pct00083
(a) 하기 화학식 G의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 I>
Figure 112017001853616-pct00084
<화학식 J>
Figure 112017001853616-pct00085
<화학식 G>
Figure 112017001853616-pct00086
(b) 하기 화학식 B의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 G의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계:
<화학식 H>
Figure 112017001853616-pct00087
<화학식 B>
Figure 112017001853616-pct00088
(c) 하기 화학식 C의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 B의 화합물을 고리화시키는 단계:
<화학식 C>
Figure 112017001853616-pct00089
(d) 화학식 D의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 C의 화합물을 탈수소화시키는 단계에 의하여 생성되며, 상기 식들에서, PG는 아민 보호기이며, X 및 Y는 각각 할로, -OSO2R, -OP(O)OR 및 -OP(O)(OR)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R은 알킬, 할로알킬 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 치환된 아릴은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로겐 및 상기 논의된 바와 같은 기타의 것을 갖는 아릴일 수 있다.
한 실시양태에서, X는 브로모이며, Y는 브로모이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 아세톤, MEK 및 MIBK로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 10℃ 내지 약 60℃ 또는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 포스페이트 염은 KH2PO4, K3PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 카르보네이트 염은 Na2CO3, Cs2CO3 및 NaHCO3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 J의 화합물은 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, MEK, MIBK 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 40℃ 내지 약 60℃ 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 포스페이트 염은 KH2PO4, K3PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 카르보네이트 염은 Na2CO3, Cs2CO3, Li2CO3 및 NaHCO3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 H의 화합물은 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 아민 시약을 포함하며, 여기서 아민 시약은 아세트산암모늄, 헥사메틸디실라잔, 암모니아, 포름산암모늄, 프로피온산암모늄, 헥산산암모늄 또는 옥탄산암모늄을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 톨루엔, 크실렌, 알콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 60℃ 내지 약 110℃ 또는 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 알콜은 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메톡시에탄올 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응 조건은 톨루엔 및 이소프로판올의 혼합물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 산화제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 산화제는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 카르보네이트 염기 (예컨대 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨), 아민 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 산 (유기 산 및 무기 산) 및 아세테이트 염 (예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨)으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 첨가제는 아세트산이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 2-메틸테트라히드로푸란 또는, 톨루엔과 테트라히드로푸란의 혼합물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 -15℃ 내지 약 80℃ 또는 약 -15℃ 내지 약 10℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 온도는 약 0℃이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 C의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 C>
Figure 112017001853616-pct00090
이 방법은
(a) 하기 화학식 G의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키며:
<화학식 I>
Figure 112017001853616-pct00091
<화학식 J>
Figure 112017001853616-pct00092
<화학식 G>
Figure 112017001853616-pct00093
(b) 하기 화학식 B의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 G의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키며:
<화학식 H>
Figure 112017001853616-pct00094
<화학식 B>
Figure 112017001853616-pct00095
(c) 하기 화학식 C의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 B의 화합물을 고리화시키며, 상기 식들에서, PG는 아민 보호기이며, X 및 Y는 각각 할로, -OSO2R, -OP(O)OR 및 -OP(O)(OR)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R은 알킬, 할로알킬 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 치환된 아릴은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로겐 및 상기 논의된 바와 같은 기타의 것을 갖는 아릴일 수 있다.
한 실시양태에서, X는 브로모이며, Y는 브로모이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 아세톤, MEK 및 MIBK로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 10℃ 내지 약 60℃ 또는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 포스페이트 염은 KH2PO4, K3PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 카르보네이트 염은 Na2CO3, Cs2CO3 및 NaHCO3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 J의 화합물은 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, MEK, MIBK 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 40℃ 내지 약 60℃ 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 포스페이트 염은 KH2PO4, K3PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 카르보네이트 염은 Na2CO3, Cs2CO3, Li2CO3 및 NaHCO3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 H의 화합물은 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 아민 시약을 포함하며, 여기서 아민 시약은 아세트산암모늄, 헥사메틸디실라잔, 암모니아, 포름산암모늄, 프로피온산암모늄, 헥산산암모늄 또는 옥탄산암모늄을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 톨루엔, 크실렌, 알콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 60℃ 내지 약 110℃ 또는 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 알콜은 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메톡시에탄올 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응 조건은 톨루엔과 이소프로판올의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 I-a의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 I-a>
Figure 112017001853616-pct00096
이 방법은
(a) 하기 화학식 K의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 L의 화합물을 고리화시키는 단계:
<화학식 L>
Figure 112017001853616-pct00097
<화학식 K>
Figure 112017001853616-pct00098
(b) 화학식 I-a의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 K의 화합물을 브로민화시키는 단계를 포함하며, 상기 식들에서, Z는 수소, 할로, OSO2R1, -BF3 -, -B(OR2)2, -CO2H 또는 -NR1 3이며, 여기서 R1은 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며, R2는 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 치환된 아릴은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로겐 및 상기 논의된 바와 같은 기타의 것을 갖는 아릴일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 온도는 약 80℃이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 팔라듐 촉매, 카르보네이트 염 및 포스핀 시약 중 하나 이상을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 아세트산팔라듐 (II)일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 포스핀 시약은 PPh3일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 카르보네이트 염은 탄산칼륨일 수 있다. 반응 조건은 테트라부틸암모늄 브로마이드를 더 포함할 수 있다. 반응은 약 5 시간 내지 약 7 시간 동안 실시될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 피리디늄 트리브로마이드, 브로민 및 N-브로모숙신이미드로 이루어진 군으로부터 선택된 브로민화 시약을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 디클로로메탄, 메탄올 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 20℃의 온도를 포함한다. 반응은 약 2 시간 내지 약 5 시간 동안 실시될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 L의 화합물은 화학식 L의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 M의 화합물을 하기 화학식 N의 화합물과 접촉시켜 생성되며:
<화학식 M>
Figure 112017001853616-pct00099
<화학식 N>
Figure 112017001853616-pct00100
상기 식들에서, X1은 이탈기이며, Y1은 수소, 할로 또는 트리플루오로메탄술포네이트이며, Z는 수소, 할로, -OSO2R1, -BF3 -, -B(OR2)2, -CO2H 또는 -NR1 3이며, 여기서 R1은 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며, R2는 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, X1은 할로, -OH 또는 -S(O)2R3이며, R3은 알킬, 할로알킬 또는 아릴이며, 아릴은 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 히드록실 또는 알콕시로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 반응 조건은 N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 반응 조건은 약 20℃ 내지 약 70℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 온도는 약 70℃이다. 몇몇 실시양태에서, 반응 조건은 카르보네이트 염기, 예컨대 탄산칼륨을 포함한다. 아이오드화나트륨도 또한 사용될 수 있다. 반응은 약 2 시간 동안 실시될 수 있다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 I-a의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 I-a>
Figure 112017001853616-pct00101
이 방법은 화학식 I-a의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 O의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다:
<화학식 O>
Figure 112017001853616-pct00102
특정한 실시양태에서, 반응 조건은 산화 시약 및 팔라듐 촉매를 포함한다. 팔라듐 촉매는 디클로로[2-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)퀴놀린]팔라듐 (II)일 수 있다. 산화제는 tert-부틸히드로퍼옥시드일 수 있다. 첨가제, 예컨대 은 테트라플루오로보레이트를 사용할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 반응 조건은 N,N-디메틸포름아미드, 물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 반응 조건은 약 20℃ 내지 약 25℃ 또는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함한다. 반응은 약 30 분 내지 약 12 시간 또는 약 30 분 내지 약 48 시간 동안 실시될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 K의 화합물은 하기 화학식 K의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 P의 화합물을 가수분해시켜 생성된다:
<화학식 P>
Figure 112017001853616-pct00103
(상기 식에서, R7은 알킬임).
특정한 실시양태에서, 반응 조건은 산을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 반응 조건은 디클로로메탄, 물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 반응 조건은 약 5℃ 내지 약 35℃ 또는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함한다. 산은 트리플루오로아세트산일 수 있다. 반응은 약 30 분 내지 약 2 시간 또는 약 30 분 내지 약 48 시간 동안 실시될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 K의 화합물은 화학식 K의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 Q의 화합물을 유도체화시켜 생성된다:
<화학식 Q>
Figure 112017001853616-pct00104
특정한 실시양태에서, 반응 조건은 산을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 반응 조건은 유기 용매, 수성 용매 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 100℃, 60℃ 내지 약 70℃ 또는 약 65℃의 온도를 포함한다. 반응은 약 0.2 시간 내지 약 48 시간 이내에 또는 약 3 시간 동안 실시된다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 물일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산일 수 있다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 H의 화합물의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 H>
Figure 112017001853616-pct00105
이 방법은
(a) 하기 화학식 T의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 R의 화합물의 염을 하기 화학식 S의 화합물과 접촉시키는 단계:
<화학식 R>
Figure 112017001853616-pct00106
<화학식 S>
Figure 112017001853616-pct00107
<화학식 T>
Figure 112017001853616-pct00108
(b) 화학식 H의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 T의 화합물을 가수분해시키는 단계를 포함하며, 상기 식들에서, R4는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 커플링 시약을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 반응 조건은 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 커플링 시약은 통상의 펩티드 커플링 시약, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민을 사용할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 수산화물 염기를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 수산화물 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물일 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 R의 화합물은
(a) 하기 화학식 V의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 U의 화합물을 고리화시키고:
<화학식 U>
Figure 112017001853616-pct00109
<화학식 V>
Figure 112017001853616-pct00110
(b) 화학식 R의 복합체를 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 V의 화합물을 산과 접촉시켜 생성되며, 여기서 PG는 아민 보호기이며, R4는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 보로히드라이드 시약 및 유기 산을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 알킬 아세테이트 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 -10℃ 내지 약 0℃ 또는 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도를 포함한다. 알킬 아세테이트 용매는 예를 들면, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등일 수 있다. 보로히드라이드 시약은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 트리프로피오녹시보로히드라이드일 수 있다. 유기 산은 트리플루오로아세트산, 아세트산 또는 프로피온산일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 트리플루오로아세트산을 사용할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 디클로로메탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 에틸 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 110℃ 또는 약 15℃ 내지 약 80℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산, 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 나프탈렌술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 R의 복합체는 트리플루오로아세테이트 염, 히드로클로라이드 염, 메실레이트 염, 베실레이트 염 또는 나프탈렌술포네이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 산은 파라-톨루엔술폰산이며, 화학식 R의 염은 파라-톨루엔술폰산 염이다. 상기 실시양태에서, R4는 에틸 기이다. 몇몇 실시양태에서, 산은 염산이며, 화학식 R의 염은 염산염이다. 상기 실시양태에서, R4는 벤질 기일 수 있다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 (R-a)의 복합체의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 R-a>
Figure 112017001853616-pct00111
이 방법은
(a) 하기 화학식 V'의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 U'의 화합물을 고리화시키는 단계:
<화학식 U'>
Figure 112017001853616-pct00112
<화학식 V'>
Figure 112017001853616-pct00113
(b) 화학식 R-a의 복합체를 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 V'의 화합물을 파라-톨루엔술폰산과 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 식들에서, PG는 아민 보호기이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 보로히드라이드 시약 및 유기 산을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 알킬 아세테이트 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 -10℃ 내지 약 0℃ 또는 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도를 포함한다. 알킬 아세테이트 용매는 예를 들면, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, N-프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등일 수 있다. 보로히드라이드 시약은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 트리프로피오녹시보로히드라이드일 수 있다. 유기 용매는 트리플루오로아세트산, 아세트산 또는 프로피온산일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 트리플루오로아세트산을 사용할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)는 화학식 U'의 화합물의 고리화 및 환원을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 디클로로메탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 에틸 아세테이트를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 110℃ 또는 약 15℃ 내지 약 80℃의 온도를 포함한다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공하며:
<화학식 J>
Figure 112017001853616-pct00114
이 방법은
(a) 하기 화학식 X의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 W의 화합물을 히드로붕소화 시약과 접촉시키는 단계:
<화학식 W>
Figure 112017001853616-pct00115
<화학식 X>
Figure 112017001853616-pct00116
(b) 하기 화학식 Y의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 X의 화합물의 메틸화 단계:
<화학식 Y>
Figure 112017001853616-pct00117
(c) 화학식 J의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 Y의 화합물을 분해시키는 단계를 포함하며, 상기 식들에서, PG는 아민 보호기이며, PG1은 카르복실산 보호기이다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 히드로붕소화 시약을 포함하며, 여기서 히드로붕소화 시약은 보란-디메틸술피드이다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 -30℃ 내지 약 -20℃ 또는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 산 및 메탄올을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 산은 염산일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 약 20℃ 내지 약 60℃ 또는 약 25℃의 온도를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 J의 화합물 또는 그의 염은
(a) 하기 화학식 AA의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 Z의 화합물을 HCN 또는 그의 염과 접촉시키고:
<화학식 Z>
Figure 112017001853616-pct00118
<화학식 AA>
Figure 112017001853616-pct00119
(b) 하기 화학식 BB의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 AA의 화합물을 아실 할라이드 또는 산 및 R6-OH와 접촉시키며:
<화학식 BB>
Figure 112017001853616-pct00120
(c) 화학식 CC의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 화학식 BB의 화합물을 선택적 가수분해시키며:
<화학식 CC>
Figure 112017001853616-pct00121
(d) 하기 화학식 DD의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 CC의 화합물을 보란 시약과 접촉시키며:
<화학식 DD>
Figure 112017001853616-pct00122
(e) 화학식 J의 화합물을 산출하기에 충분한 조건 하에서 화학식 DD의 화합물을 메틸화시켜 생성되며, 상기 식들에서, R5는 이탈기이며, R6은 임의로 치환된 알킬이며, PG는 아민 보호기이며, PG1은 카르복실산 보호기이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 할로, -OH 또는 -OSO2R8일 수 있으며, 여기서 R8은 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 -OTs일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 HCN의 나트륨 또는 칼륨 염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 산을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 메탄올, 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 니트로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 온도는 약 55℃일 수 있다. 산은 염산, 황산, 메탄술폰산, 브로민화수소산, 캄포르술폰산, 파라-톨루엔 술폰산 또는 아세트산일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 필요할 경우 (예, 보호기가 반응 중에 분해될 경우) 보호기(들)를 첨가하는 추가의 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 본원에 기재된 바와 같이 사용된 보호기에 기초하여 변동될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 디-tert-부틸 디카르보네이트는 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트와 함께 약 20℃의 온도에서 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 수산화물 염을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 메탄올 및 2-메틸테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 약 -20℃ 내지 약 20℃ 또는 약 0℃의 온도를 포함한다. 수산화물 염은 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화바륨일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 2-메틸테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 약 -20℃ 내지 약 40℃ 또는 약 20℃의 온도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 보란 시약은 디보란 또는 보란 착물을 포함하며, 여기서 보란 착물은 보란 디메틸 술피드 착물, 보란-테트라히드로푸란 착물 또는 보란-아민 착물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 수산화물 염, 2,6-루티딘, 2,6-디-tert-부틸-메틸 피리딘 및 포타슘 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 및 메틸 아이오다이드를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 물, 메탄올, 디메틸 술폭시드 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 약 -10℃ 내지 약 40℃ 또는 약 -4℃ 내지 약 1℃의 온도를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이다.
본 발명의 방법은 본원의 개시내용 및 관련 기술분야에 공지된 방법을 고려하여 자명할 본원에 개시된 방법 및 그의 통상의 변형예를 사용하여 생성될 수 있다. 본원의 교시내용 이외에 통상의 및 공지된 합성 방법을 사용할 수 있다. 본원에 기재된 통상의 화합물, 예컨대 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y, Z, AA, BB, CC, DD, EE, A-a, A-b, B-a, C-a, D-a, E-a, E-b, G-a, G', I-a, I-b, J-a, L-a, M-a, M-b, M-c, P-a, R-a, T-a, U-a, U', V-a, V', W-a, X-a, Y-a, AA-a, BB-a, BB-b, CC-a, DD-a, DD-b 또는 기타 화학식 중 하나 이상에 의하여 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물 (예, 번호가 매겨진 화합물 1-1, 1-2 등)의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용 가능한 경우, 시약은 시그마 알드리치 또는 기타 화합물 공급업체로부터 통상적으로 구입할 수 있다.
화합물
기타 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 따라서, 예를 들면 한 실시양태는 하기 화학식 L의 화합물이다:
<화학식 L>
Figure 112017001853616-pct00123
(상기 식에서, Z는 수소, 할로, -OSO2R1, -BF3 -, -B(OR2)2, -CO2H 또는 -NR1 3이며, 여기서 R1은 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, R2는 알킬임).
한 실시양태에서, Z는 브로모이다. 몇몇 실시양태에서, Z는 클로로이다. 몇몇 실시양태에서, 치환된 아릴은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로겐 및 상기 논의된 바와 같은 기타의 것을 갖는 아릴일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Q의 화합물이 제공된다:
<화학식 Q>
Figure 112017001853616-pct00124
실시예
본 개시내용의 화합물은 본원의 개시내용 및 관련 기술분야에 공지된 방법을 고려하면 자명할 본원에 개시된 방법 및 그의 통상의 변형예를 사용하여 생성될 수 있다. 본원의 개시내용 이외에 통상의 및 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 가능할 경우, 시약은 예를 들면 시그마 알드리치 또는 기타 화학 공급업체로부터 통상적으로 구입할 수 있다. 다른 의미로 나타내지 않는다면, 하기 반응을 위한 출발 물질은 통상의 공급처로부터 얻을 수 있다.
실시예 1: 화합물 (H)의 합성
Figure 112017001853616-pct00125
그리나드 ( Grignard ) 첨가: 화합물 (1- 1)의 화합물 (U-a)로의 전환
반응 용기에 THF (30 ㎖)에 이어서 THF (19.4 ㎖, 58.4 mmol, 1.5 equiv) 중의 3 M MeMgBr을 채웠다. 용액을 약 -12℃로 냉각시킨 후, -5℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 THF (20 ㎖) 중의 N-Boc-피로글루탐산 에틸 에스테르 (10.0 g, 38.9 mmol, 1 equiv) (화합물 (1-1))의 용액을 반응 내용물에 30 분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 완료시, 20% aq NH4Cl (50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리하였다. 수성상을 EtOAc (50 ㎖)로 추출하고, 그 후, 합한 유기 상을 1:1 (v/v) 20% aq NH4Cl/10% aq NaCl (50 ㎖)로 세정하였다. 유기 상을 셀라이트(Celite) 패드를 통하여 연마 여과한 후, 회전 증발에 의하여 농축시키고, 추가로 건조시켜 화합물 (U-a)를 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24-4.94 (br s, 1H), 4.37-3.95 (m, 3H), 2.70-2.36 (m, 2H), 2.30-1.97 (m, 4H), 1.96-1.76 (m, 1H), 1.61-1.38 (m, 9H), 1.36-1.05 (m, 3H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, N-Boc-피로글루탐산 에틸 에스테르 대신에, 대안의 출발 물질은 N-Boc-피로글루탐산 벤질 에스테르, N-Boc-피로글루탐산 메틸 에스테르, N-Boc-피로글루탐산 이소프로필 에스테르, N-Boc-피로글루탐산 t-부틸 에스테르일 수 있다. 추가로, 그리나드 시약은 메틸마그네슘 브로마이드 대신에 메틸마그네슘 클로라이드일 수 있다.
대안의 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 메틸-테트라히드로푸란, t-부틸메틸 에테르 및 시클로펜틸 메틸 에테르가 반응에 사용될 수 있다. 반응은 또한 약 -78℃ 내지 약 10℃ 또는 약 -10℃ 내지 약 0℃ 범위 내의 온도에서 실시될 수 있다.
환원성 고리화: 화합물 (U-a)의 화합물 (V-a)로의 전환
반응 플라스크에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (9.7 g, 46 mmol, 1.3 equiv) 및 EtOAc (48 ㎖)를 채웠다. 혼합물을 약 -10℃로 냉각시키고, EtOAc (48 ㎖) 중의 화합물 (U-a) (9.5 g, 35 mmol, 1 equiv)의 용액을 첨가한 후, 내용물 온도를 0℃ 미만에서 유지하면서 트리플루오로아세트산 (11.5 ㎖, 150 mmol, 4.3 equiv)을 첨가하였다. 반응 완료시, 20% aq K2HPO4 (25 ㎖)를 첨가하고, 혼합물이 상 분리되었다. 유기 상을 20% aq K2HPO4 (3×25 ㎖)에 이어서 H2O (25 ㎖)로 세정한 후, 농축시키고, 추가로 건조시켜 화합물 (V-a)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46-3.77 (m, 4H), 2.34-1.79 (m, 9H), 1.73-0.98 (m, 10H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 나트륨 트리스트리플루오로아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 트리프로피오닐옥시보로히드라이드를 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 대신에 사용할 수 있다. 추가로, 트리플루오로아세트산 대신에, 아세트산 또는 프로피온산을 사용할 수 있다. 대안의 용매는 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트를 포함할 수 있으며, 약 -10 내지 약 0℃ 또는 약 -10 내지 약 20℃ 범위 내의 온도를 사용할 수 있다.
탈보호 및 염 형성: 화합물 (V-a)의 화합물 (R-a)로의 전환
반응 플라스크에 파라-톨루엔술폰산 일수화물 (6.6 g, 35 mmol, 1 equiv)을 채운 후, EtOAc (40 ㎖) 중의 화합물 (V-a) (11.0 g, 35 mmol 추정, 1 equiv)의 용액을 셀라이트 패드를 통하여 플라스크에 연마 여과한 후, EtOAc (10 ㎖)로 헹구었다. 혼합물을 약 50℃로 가온시키고, 약 90 분 동안 유지하였다. 반응 완료시, 슬러리를 약 20℃로 냉각시킨 후, 여과하고, EtOAc (2×10 ㎖)로 헹구었다. 고체를 진공 하에서 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (R-a)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.40-4.18 (m, 2H), 3.88-3.64 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 5H), 2.32-2.08 (m, 2H), 1.80-1.56 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 파라-톨루엔술폰산 대신에, 대안의 시약은 트리플루오로아세트산, 무수 HCl, 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산일 수 있다. 또한, 각종 용매, 예컨대 디클로로메탄, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 사용할 수 있다. 반응은 약 15℃ 내지 약 110℃의 온도에서 실시될 수 있다. 생성된 염은 트리플루오로아세테이트 염, 히드로클로라이드 염, 메실레이트 염, 베실레이트 염 및 나프탈렌술포네이트 염으로서 분리될 수 있다.
화합물 (R-a)의 펩티드 커플링에 의한 화합물 (T-a)의 형성
반응 용기에 화합물 (R-a) (30.0 g, 91.0 mmol, 1 equiv), 2-(S)-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (17.5 g, 100 mmol, 1.10 equiv) 및 HATU (38.0 g, 100 mmol, 1.10 equiv)에 이어서 디클로로메탄 (450 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민 (49.6 ㎖, 300 mmol, 3.30 equiv)을 채웠다. 약 1 시간 후, 혼합물을 회전 증발에 의하여 농축시키고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하였다. 용액을 10% HCl (4×50 ㎖)에 이어서 5% Na2CO3 (4×50 ㎖) 및 20% NaCl (50 ㎖)로 세정하였다. 유기 상을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시킨 후, 디클로로메탄으로부터 증발시켜 미정제 화합물 (T-a)를 생성하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 시약은 T3P, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, CDI, EDCI-HOBt, EDCI-HATU, 이소부틸 클로로포르메이트/NMM일 수 있다. 반응은 DMAc, NMP, DCM, THF, 2-Me-THF를 비롯한 각종 용매 중에서 및 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 실시할 수 있다.
화합물 (T-a)의 에스테르 가수분해에 의한 화합물 (H)의 형성
미정제 화합물 (T-a)를 THF (200 ㎖) 및 MeOH (50 ㎖)와 함께 첨가하여 용액을 생성하였다. 이 용액에 물 (100 ㎖) 중의 LiOH (10.9 g, 0.455 mol)의 용액을 첨가하였다. 약 13 시간 후, 반응을 회전 증발에 의하여 농축시키고, 생성된 용액을 MTBE (3×50 ㎖)로 세정하였다. 수성상을 셀라이트를 통하여 연마 여과하고, 6N HCl (100 ㎖)을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 (H)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-아세톤) δ 6.50-6.19 (m, 1H), 4.80-4.53 (m, 1H), 4.48-4.29 (m, 1H), 4.27-3.94 (m, 1H), 3.75-3.38 (m, 3H), 2.44-1.52 (m, 9H), 1.32 (d, 3H), 0.96 (m, 6H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 각종 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 사용할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMF, DMAc 및 NMP를 사용할 수 있으며, 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃ 범위 내일 수 있다.
실시예 2: 화합물 (J-a)의 합성
Figure 112017001853616-pct00126
가수분해 및 Boc -보호: 화합물 (AA-a)의 화합물 (BB-a)로의 전환
아세틸 클로라이드 (9.88 ㎏, 126 mol)를 저온 메탄올 (6.73 ㎏)에 서서히 첨가하였다. 생성된 메탄올성 염화수소 용액을 약 1 시간에 걸쳐 메탄올 (10.1 ㎏) 중의 화합물 (AA-a) (4.26 ㎏, 16.8 mol)의 용액에 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 약 1 시간 동안 진탕시킨 후, 반응이 완료될 때까지 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 약 15℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 (8 중량% 수용액, 34.9 ℓ)을 사용하여 염기화하였다. 에틸 아세테이트 (19.2 ㎏) 및, 에틸 아세테이트 (7.7 ㎏) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.66 ㎏, 16.8 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 1 시간 동안 진탕시키고, 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (12.8 ㎏)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켜 화합물 (BB-a)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.25 (dt, 1H), 3.84-3.52 (comp m, 8H), 3.01 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.38 (m, 9H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 각종 산, 예컨대 황산, 메탄술폰산, 브로민화수소산, 캄포르술폰산, 파라-톨루엔 술폰산 및 아세트산을 가수분해에 사용할 수 있으며, 대안의 용매는 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 니트로벤젠을 포함할 수 있다. 대안으로, 가수분해는 메탄올 중의 팔라듐을 사용하여 실시될 수 있다. 반응은 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 실시될 수 있다.
페닐 tert-부틸 카르보네이트, tert-부틸 N-숙신이미딜 카르보네이트, tert-부틸 4-포르밀페닐 카르보네이트 및 tert-부틸 카르보네이트 아지드를 포함한 (이에 제한되지는 않음) 기타 boc-보호 시약을 사용할 수 있다. boc-보호 단계 중에 사용하기 위한 대안의 염기는 인산염 염기 (예컨대 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성 및 인산나트륨 삼염기성), 카르보네이트 염기 (예컨대 탄산칼륨 및 탄산세슘), 수산화물 염기 (예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬), 수소화물 (예컨대 수소화나트륨) 및 유기 염기 (예컨대 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민 및 디이소프로필 에틸 아민 포함한 아민)를 포함할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있다. 온도는 또한 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위 내일 수 있다.
선택성 에스테르 가수분해에 의한 화합물 (CC-a)의 생성
반응 온도를 -1℃ 미만으로 유지하면서 수산화나트륨 (1 N 수용액, 20.2 ㎏, 20.2 mol)을 약 2 시간에 걸쳐 테트라히드로푸란 (22 ㎏) 중의 화합물 (BB-a) (4.32 ㎏, 15.04 mol)의 용액에 첨가하였다. 전환의 완료시 빙초산 (0.5 ㎏)을 첨가하고, 혼합물을 약 20℃로 가온시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르 (13.6 ㎏)를 첨가하고, 혼합물을 진탕시키고, 층이 분리되었다. 유기 층을 중탄산나트륨 (5 % 수용액, 2×8.5 ㎏)으로 2회 추출하였다. 3개의 수성 층을 합하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (14.5 ㎏)를 첨가하고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 염산 (10% 수용액, 14.7 ㎏)으로 pH 1로 산성화하였다. 층이 분리되었으며, 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르 (13.7 ㎏)로 추출하였다. 합한 유기 층을 25% 염수 (2×8.2 ㎏)로 2회 세정하고, 진공 하에서 최소 교반 가능한 부피로 농축시켰다. 2-메틸테트라히드로푸란 (28 ㎏)을 잔류물에 가하고, 혼합물을 진공 하에서 최소 교반 가능한 부피로 농축시켰다. 2-메틸테트라히드로푸란 (19.6 ㎏)을 잔류물에 첨가하여 화합물 (CC-a)를 용액으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 4.27 (t, 1H), 3.83-3.52 (comp m, 5H), 3.19 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.39 (m, 9H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 염기는 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화바륨 및 효소를 포함할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 메탄올 또는 Me-THF를 사용할 수 있으며, 온도는 -20℃ 내지 20℃ 범위 내일 수 있다.
화합물 (CC-a)의 환원에 의한 화합물 ( DD -a)의 형성
반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 보란-디메틸술피드 착물 (테트라히드로푸란 중의 2 M 용액, 9.2 ㎏, 1.5 equiv)을 90 분에 걸쳐 2-메틸테트라히드로푸란 (16.5 ㎏) 중의 화합물 (CC-a) (3.8 ㎏)의 용액에 첨가하였다. 전환의 완료시 10% 아세트산암모늄 수용액 (19.6 ㎏)을 첨가하고, 혼합물을 약 1 시간 동안 진탕시키고, 층이 분리되었다. 유기 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (7.2 ㎏)로 희석하고, 10% 아세트산암모늄 수용액 (11.4 ㎏)으로 세정하였다. 합한 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르 (6.8 ㎏)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 20% 염수 용액 (12.7 ㎏)으로 세정하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 (DD-a)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.28 (dt, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.25 (dd, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.44 (m, 9H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 기타 환원 시약을 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 수소화붕소나트륨-삼플루오린화붕소 에테레이트 혼합물, 디보란, 보란-테트라히드로푸란 착물 및 각종 보란-아민 착물 (예컨대 보란-트리에틸아민, 보란-디에틸아닐린 등)을 포함한다. 대안으로, 활성화 시약을 또한 사용할 수 있으며, 상기 활성화 시약의 비제한적인 예는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 시아누르산 염화물, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, N-히드록시숙신이미드 및 2,2,2-트리플루오로에탄올을 포함하며; 환원 시약은 수소화붕소나트륨 및 수소화붕소리튬를 포함할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 물을 사용할 수 있으며, 온도는 약 -20℃ 내지 40℃ 범위 내일 수 있다.
화합물 ( DD -a)로부터 화합물 (3- 2)의 합성
수산화나트륨 (30% w/w, 103 g)의 수용액을 메틸 tert-부틸 에테르 (320 ㎖) 중의 화합물 (DD-a) (80.3 g)의 용액에 약 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃로 가온시키고, 약 2 시간 동안 진탕시켰다. 물 (80 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진탕시킨 후, 층이 분리되었다. 염화나트륨 (20.8 g)을 수성층에 가하고, 용해될 때까지 진탕시켰다. 용액을 약 5℃로 냉각시킨 후, 15% w/w 염산 (195 g)의 수용액을 약 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 배취를 화합물 (3-2) (0.08 g)로 씨딩 처리하고, 내용물을 약 1 시간 동안 진탕시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 단리된 고체를 10% w/w 염화나트륨 (240 ㎖)의 수용액에 이어서 물 (40 ㎖)로 세정하였다. 젖은 고체를 건조시켜 화합물 (3-2)를 제공하였다.
화합물 (3- 2)로부터 화합물 (J-a)의 합성
메틸 아이오다이드 (18.3 ㎖)를 테트라히드로푸란 (240 ㎖) 중의 화합물 (3-2) (48.0 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 약 10℃로 냉각시켰다. 나트륨 tert-부톡시드 (45.0 g)를 약 10 분에 걸쳐 첨가한 후, 반응 혼합물을 약 20℃로 가온시키고, 대략 추가의 3 시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (125 ㎖) 및 물 (125 ㎖)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 진탕시키고, 층이 분리되었으며, 유기 층을 물 (125 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 합하고, 염화나트륨 (48.0 g)을 첨가하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (192 ㎖)를 첨가하고, 온도를 약 10℃로 조절하였다. 15% w/w 염산 (60 g)의 용액을 약 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고, 층이 분리되었다. 유기 층을 20% w/w 메타중아황산나트륨/10% w/w 염화나트륨의 용액 (48 ㎖)에 이어서 10% w/w 염화나트륨 (48 ㎖)으로 순차적으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 전체 유기 여과액의 1/3을 농축시켜 용매를 제거한 후, 이소프로판올 (38 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 농축시켜 용매를 제거한 후, 이소프로판올 (7.5 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 약 20℃로 조절하고, 물 (12 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 화합물 (J-a) (0.04 g)로 씨딩 처리하고, 약 30 분 동안 진탕시켰다. 물 (3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 약 1 시간 동안 진탕시켰다. 물 (33 ㎖)을 약 2 시간에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 약 35℃로 약 1.5 시간에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 약 35℃에서 약 2 시간 동안 진탕시킨 후, 약 0℃로 약 3.5 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 5:1 v/v 물:이소프로판올의 혼합물 (7.5 ㎖)로 세정하고, 건조시켜 화합물 (J-a)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 4.20 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.39 (m, 9H).
화합물 ( DD -a)로부터 화합물 (J-a)의 대안의 합성
메틸 아이오다이드 (11.8 ㎏)를 테트라히드로푸란 (20 ㎏) 중의 화합물 (DD-a) (3.0 ㎏, 11.5 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 온도를 약 15℃ 미만으로 유지하면서 수산화나트륨 (20 중량% 수용액, 9.3 ㎏)을 약 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (8.8 ㎏) 및 물 (3 ㎏)로 희석하였다. 혼합물을 진탕시키고, 층이 분리되었으며, 유기 층을 물 (6.2 ㎏)로 추출하였다. 합한 수성층을 염산 (10 중량% 수용액, 34.0 ㎏)으로 pH 1로 산성화하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (2×9.7 ㎏)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 중아황산나트륨 (10 중량% 수용액, 6 ㎏) 및 10% 염수 (6 ㎏)로 세정하고, 진공 하에서 농축시켰다. 톨루엔 (18.6 ㎏)을 첨가하고, 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (5.4 ㎏) 중에 용해시키고, 헵탄 (3.0 ㎏)을 첨가하고, 배취를 화합물 (J-a) (0.034 ㎏)로 씨딩 처리하였다. 헵탄 (12.8 ㎏)을 30 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 슬러리를 약 20　℃에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 헵탄 (4.2 ㎏)으로 세정하고, 진공 하에서 약 20℃에서 건조시켜 화합물 (J-a)를 제공하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 기타 시약 및 첨가제는 디메틸 술페이트, 메틸 p-톨루엔술포네이트, 메틸 트리플레이트 및 메틸 카르보네이트를 포함한다. 은 트리플레이트도 또한 첨가될 수 있다. 각종 염기, 예컨대 수산화칼륨, 2,6-루티딘, 2,6-디-tert-부틸-메틸 피리딘 및 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화리튬도 또한 사용될 수 있다. 대안의 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 물, 메탄올, 디메틸 술폭시드 및 톨루엔을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 반응은 또한 약 0℃ 내지 약 60℃ 또는 약 15℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다. 화합물 (J-a)는 또한 다양한 형태, 예컨대 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 및 2-메틸테트라히드로푸란 중의 디시클로헥실아민 염; 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 및 2-메틸테트라히드로푸란 중의 디시클로헥실아민 염; 나트륨 염; 칼륨 염; 또는 리튬 염으로 단리될 수 있다.
실시예 3: 화합물 (J-a)의 대안의 합성
Figure 112017001853616-pct00127
화합물 (3- 1)의 에스테르화에 의한 화합물 (W-a)의 형성
반응기에 화합물 (3-1) (100 g, 0.440 mol, 1.0 equiv), 4,4-디메틸아미노-피리딘 (10.7 g, 0.088 mol, 0.2 equiv) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (600 ㎖)를 넣었다. 이러한 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (105 g, 0.484 mol, 1.1 equiv)를 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 20℃에서 내지 약 30℃에서 추가의 약 2 내지 약 3 시간 동안 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 묽은 염산 (200 ㎖), 묽은 수산화나트륨 수용액 (200 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 연속적으로 세정하였다. 층 분리후 얻은 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증류에 의하여 농축시켜 화합물 (W-a)를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 페닐 tert-부틸 카르보네이트, tert-부틸 N-숙신이미딜 카르보네이트, tert-부틸 4-포르밀페닐 카르보네이트 및 tert-부틸 카르보네이트 아지드를 포함한 (이에 제한되지는 않음) 기타 boc-보호 시약을 사용할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있다. 온도는 또한 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위 내일 수 있다.
화합물 (W-a)로부터 화합물 (X-a)의 합성
반응 온도를 약 -20℃ 미만으로 유지하면서 (-)-피넨 (28.0 g, 205.6 mmol, 3 equiv)을 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 보란-디메틸술피드 (100 mmol, 1.5 equiv) 용액 100 ㎖에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 25℃로 약 2.5 시간에 걸쳐 서서히 가온시키고, 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 약 -30℃로 냉각시키고, 반응 온도를 약 -20℃ 미만으로 유지하면서 18.8 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 18.8 g의 미정제 화합물 (W-a) (66.4 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 약 0℃로 1 시간에 걸쳐 가온시키고, 상기 온도에서 약 15 시간 동안 교반하였다. 기체 발생이 진정될 때까지 물을 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 40 ㎖의 Na2PO4/NaOH 용액 (40 ㎖의 물 중에 용해된 10 g 이염기성 인산나트륨 및 1 g 수산화나트륨)으로 희석하였다. 반응 온도를 약 5℃ 미만으로 유지하면서 35 ㎖의 30% 과산화수소 용액을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 약 25℃로 가온시키고, 상기 온도에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 층이 분리되고, 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르 (90 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 20% 아황산나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 염수 (90 ㎖)로 연속적으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 (X-a)를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 보란-THF 복합체, 보란-아민 착물, 디시아밀보란, 모노이소피노캠페닐보란, 디에틸보란, 디메시틸보란 및 9-BBN을 포함한 (이에 제한되지는 않음) 추가의 히드로붕소화 시약을 사용할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있다. 또한, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위 내일 수 있다.
화합물 (X-a)의 탈보호에 의한 화합물 (3- 2)의 형성
화합물 (X-a) (48 g)를 20% 메탄올성 HCl (90 ㎖)과 혼합하고, 약 25℃에서 약 15 시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 혼합물을 진공 증류에 의하여 농축시키고, 메탄올 (50 ㎖)과 혼합하고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 ㎖) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (50 ㎖)와 혼합하였다. 층이 분리되었으며, 유기 상을 물 (50 ㎖)로 추출하였다. 합한 수성 상을 15% 수성 수산화나트륨으로 처리하여 pH를 약 7-8로 조절하였다. 이 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.7 g, 99.4 mmol, 1.5 equiv)에 이어서 15% 수성 수산화나트륨 (35.0 g)을 넣었다. 혼합물을 약 25℃에서 3 시간 동안 진탕시킨 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (30 ㎖)를 넣었다. 층이 분리되었으며, 염화나트륨 (30 g)을 수성 층에 넣었다. 수성 층을 10% 수성 염산으로 처리하여 pH 2-3으로 조절한 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖ 및 50 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 증류에 의하여 농축 건조시켰다. 잔류물을 메틸-tert-부틸 에테르 (30 ㎖) 중에 재용해시킨 후, 다시 농축시켰다. 이러한 작업을 2회 반복하여 에틸 아세테이트로부터 메틸 tert-부틸 에테르로의 용매 대체를 완료하였다. 약 30 ㎖의 메틸 tert-부틸 에테르 중의 최종 용액을 상온에서 약 1 시간 동안 교반하여 슬러리를 얻었다. 고체를 여과에 의하여 분리하고, 건조시켜 미정제 화합물 (3-2)를 제공하였다.
미정제 화합물 (3-2) (11 g)를 약 45℃에서 메틸 tert-부틸 에테르 (30 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 농축시키고, 용매를 메틸 tert-부틸 에테르로 교환하여 생성물이 침전되게 하였다. 침전된 생성물을 여과에 의하여 분리하고, 건조시켜 정제된 화합물 (3-2)를 얻었다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 각종 산, 예컨대 황산, 메탄술폰산, 브로민화수소산, 캄포르술폰산, 파라-톨루엔 술폰산 및 아세트산을 가수분해에 사용할 수 있으며, 대안의 용매는 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 니트로벤젠을 포함할 수 있다. 대안으로, 가수분해는 팔라듐을 사용하여 메탄올 중에서 실시될 수 있다. 반응을 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 실시할 수 있다.
페닐 tert-부틸 카르보네이트, tert-부틸 N-숙신이미딜 카르보네이트, tert-부틸 4-포르밀페닐 카르보네이트 및 tert-부틸 카르보네이트 아지드를 포함한 (이에 제한되지는 않음) 기타 boc-보호 시약을 사용할 수 있다. boc-보호 단계 중에 사용하기 위한 대안의 염기는 인산염 염기 (예컨대 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성 및 인산나트륨 삼염기성), 카르보네이트 염기 (예컨대 탄산칼륨 및 탄산세슘), 수산화물 염기 (예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬), 수소화물 (예컨대 수소화나트륨) 및 유기 염기 (예컨대 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민 및 디이소프로필 에틸 아민을 포함한 아민)를 포함할 수 있다.
각종 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있다. 온도는 또한 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위 내일 수 있다.
화합물 (3- 2)의 메틸화에 의한 화합물 (Y-a)의 형성
화합물 (3-2) (7.0 g, 28.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (35 ㎖) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 50% 수성 수산화나트륨 (13.7 g, 171.3 mmol, 6.0 equiv)에 이어서 메틸 아이오다이드 (12.2 g, 86.0 mmol, 3.0 equiv)와 혼합하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 15 시간 동안 진탕시킨 후, 진공 증류에 의하여 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 농축물을 메틸 tert-부틸 에테르 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 희석하고, 10% 수성 염산으로 처리하여 pH를 2-3으로 조절하였다. 층이 분리되고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합한 후, 염수 (25 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 진공 증류에 의하여 농축시켜 미정제 화합물 (Y-a)를 얻었다.
메틸 tert-부틸 에테르 (120 ㎖) 중의 15.2 g 미정제 화합물 (Y-a) (58.6 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 디시클로헥실아민 (9.0 g, 46.9 mmol, 0.85 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 약 60℃로 가온시키고, 약 3 시간 동안 진탕시켰다. 생성된 슬러리를 약 20℃로 2 시간에 걸쳐 서서히 냉각한 후, 추가의 2 시간 동안 진탕시켰다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (30 ㎖)로 헹구어 화합물 (Y-a)를 백색 고체인 디시클로헥실아민 염으로서 제공하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 기타 시약 및 첨가제는 디메틸 술페이트, 메틸 p-톨루엔술포네이트, 메틸 트리플레이트 및 메틸 카르보네이트를 포함한다. 은 트리플레이트를 또한 첨가할 수 있다. 각종 염기, 예컨대 수산화칼륨, 2,6-루티딘, 2,6-디-tert-부틸-메틸 피리딘 및 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화리튬도 또한 사용할 수 있다. 대안의 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 물, 메탄올, 디메틸 술폭시드 및 톨루엔을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 반응은 또한 약 0℃ 내지 약 60℃ 또는 약 15℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다. 화합물 (Y-a)는 또한 다양한 형태, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 또는 리튬 염으로 분리될 수 있다.
화합물 (Y-a)로부터 화합물 (J-a)의 합성
화합물 (Y-a)의 디시클로헥실아민 염 (14.6 g)을 메틸 tert-부틸 에테르 (75 ㎖) 및 물 (75 ㎖)과 혼합하고, 15% 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 10-11로 조절하였다. 층이 분리되었으며, 유기 상을 버렸다. 수성 상에 메틸 tert-부틸 에테르 (75 ㎖)를 첨가한 후, 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 10% 염산을 첨가하여 pH를 2-3으로 조절하였다. 층이 분리되었으며, 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 (37.5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (37.5 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 증류에 의하여 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 (30 ㎖)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 진공 증류에 의하여 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 (75 ㎖) 및 디클로로메탄 (3.75 ㎖)과 혼합하였다. 혼합물을 약 60℃로 가열하고, 약 1 시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 혼합물을 약 20℃로 약 2 시간에 걸쳐 서서히 냉각시키고, 추가의 1 시간 동안 진탕시켰다. 침전된 고체를 여과에 의하여 분리하고, 헥산 (30 ㎖)으로 헹구고, 건조시켜 화합물 (J-a)를 얻었다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 염 분해 중에 사용하기 위한 대안의 염기는 기타 수산화물 염기 (예컨대 수산화칼륨 및 수산화리튬), 인산염 염기 (예컨대 인산칼륨 삼염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산나트륨 이염기성 및 인산나트륨 삼염기성) 및 카르보네이트 염기 (예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘)를 포함할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄 및 톨루엔을 사용할 수 있다.
실시예 4: 화합물 (J-a)의 대안의 합성
Figure 112017001853616-pct00128
화합물 (4- 1)의 고리화에 의한 화합물 (4- 2)의 형성
테트라히드로푸란 (152 ㎏, 171 ℓ) 및 포름산나트륨 (29.8 ㎏, 425 mol, 3.8 equiv)의 혼합물을 약 0℃ 내지 약 5℃로 냉각시키고, 약 1 시간 동안 진탕시켰다. 내부 온도를 약 0℃ 내지 약 5℃에서 유지하면서 이 혼합물에 아세틸 클로라이드 (26.7 ㎏, 340 mol, 3.0 equiv)를 서서히 넣었다. 혼합물을 약 30 분 동안 진탕시킨 후, 약 25℃로 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 추가의 14 내지 16 시간 동안 진탕시켰다.
제2의 반응기에 테트라히드로푸란 (323 ㎏, 363 ℓ) 및 리튬 아미드 (12.5 ㎏, 544 mol, 4.8 equiv)를 넣었다. 혼합물을 약 50℃ 내지 약 60℃로 가열하고, 헥사메틸디실라잔 (96.9 ㎏, 600 mol, 5.3 equiv)을 3 내지 4 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가의 1 내지 2 시간 동안 진탕시키고, 약 65℃ 내지 약 75℃로 조절하고, 10 내지 15 시간 동안 진탕시켰다. 리튬 헥사메틸디실라지드의 생성된 용액을 약 -75℃ 내지 -70℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 약 -75℃ 내지 -70℃에서 유지하면서 테트라히드로푸란 (93 ℓ) 중의 화합물 (4-1) (36 ㎏, 113 mol)의 용액을 1 내지 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 아세트산 포름산 무수물의 용액을 저온의 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 약 -65℃ 내지 약 -60℃로 1 내지 2 시간에 걸쳐 서서히 가온시킨 후, 내부 온도를 약 -35℃ 미만에서 유지하면서 테트라히드로푸란 (55 ㎏, 62 ℓ) 중의 아세트산 (55 ㎏, 52 ℓ, 916 mol, 8.1 equiv) 용액을 넣었다. 반응 혼합물의 온도를 약 -20℃ 내지 약 -10℃로 조절하고, 내부 온도를 약 10℃ 미만에서 유지하면서 물 (183 ℓ)을 넣었다. 층이 분리되었으며, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (183 ㎏, 247 ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (209 ㎏, 175 ℓ)에 이어서 물 (190 ℓ)로 세정하였다. 층이 분리되었으며, 유기 층을 무수 황산나트륨 (30 ㎏)으로 1 시간 동안 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 필터를 디클로로메탄 (60 ㎏, 45 ℓ)으로 헹구었다. 여과액을 진공 증류에 의하여 40-50℃에서 농축시켰다. 반응기에 디클로로메탄 (100 ㎏, 75 ℓ)을 넣고, 혼합물을 진공 증류에 의하여 40-50℃에서 농축시켰다. 디클로로메탄의 제2의 부분 (100 ㎏, 75 ℓ)을 넣고, 혼합물을 진공 증류에 의하여 40-50℃에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (256 ㎏, 192 ℓ) 중에 용해시키고, 약 0℃ 내지 약 5℃로 냉각시키고, 내부 온도를 5℃ 미만에서 유지하면서 트리플루오로아세트산 (12.9 ㎏, 8.7 ℓ, 113 mol, 1 equiv)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 약 30 분 동안 진탕시킨 후, 약 20℃ 내지 약 25℃로 가온시키고, 추가의 6 내지 10 시간 동안 진탕시켰다. 내부 온도를 10℃ 내지 약 20℃로 조절하고, 10% 수성 탄산나트륨 (150 ㎏, 142 mol, 1.3 equiv)을 서서히 넣어서 pH 6 내지 7로 조절하였다. 혼합물을 약 30℃ 내지 약 40℃로 조절하고, 진공 하에서 증류시켜 약 160 ㎏ 디클로로메탄 (120 ℓ)을 제거하였다. 그 후, 혼합물을 약 20℃ 내지 약 35℃로 조절하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (180 ㎏, 243 ℓ)로 추출하였다. 층이 분리되었으며, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르의 제2의 부분 (180 ㎏, 243 ℓ)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 10% 염화나트륨 수용액 (120 ㎏, 112 ℓ)으로 세정하였다. 층이 분리되었으며, 유기 층을 무수 황산나트륨 (50 ㎏)으로 건조시켰다. 슬러리를 메틸 tert-부틸 에테르 (60 ㎏, 81 ℓ)로 용출시키는 실리카 겔 (15 ㎏)에 통과시켰다. 용출제를 진공 증류에 의하여 약 35℃ 내지 약 45℃에서 오일로 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (40 ㎏, 51 ℓ) 중에 용해시키고, 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 염기는 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 대안의 포르밀화제는 아세트산 포름산 무수물 대신에 페닐 포르메이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 포르메이트 등일 수 있다. 메틸테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르 등을 포함한 (이에 제한되지는 않음) 각종 용매를 사용할 수 있다.
화합물 (4- 2)의 수소화에 의한 화합물 (BB-b)의 형성
메탄올 중의 화합물 (4-2)의 용액을 수소화 반응기에 넣고, 10% 탄소상 팔라듐 (4.5 ㎏, 4.2 mol, 0.04 equiv), 메탄올 (120 ㎏, 152 ℓ) 및 아세트산 (0.9 ㎏, 15.0 mol, 0.1 equiv)과 혼합하였다. 반응기를 수소 기체로 가압시키고, 혼합물을 약 20℃ 내지 약 30℃에서 반응이 TLC 분석에 의하여 완료된 것으로 간주될 때까지 (예, 약 12 내지 16 시간 동안) 진탕시켰다. 그 후, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 진공 증류에 의하여 30℃ 내지 약 40℃에서 농축시켜 미정제 화합물 (BB-b)를 얻었다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ㎏, 34 ℓ) 중에 용해시키고, 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 기타 촉매, 예컨대 이산화백금, 아세트산팔라듐 및 챠콜 혼합물, 비스(트리페닐포스핀)루테늄(II)디클로라이드 등을 사용할 수 있다. 대안의 환원제는 포름산암모늄, 포름산, 트리에틸실란 등일 수 있다. 대안의 용매는 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 또한 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다.
화합물 (BB-b)의 환원에 의한 화합물 (X-a)의 형성
미정제 화합물 (BB-b)를 테트라히드로푸란 (90 ㎏, 101 ℓ) 및 물 (30 ℓ)과 혼합하였다. 혼합물의 온도를 약 20℃ 내지 약 25℃로 조절하고, 수소화붕소나트륨 (14.4 ㎏, 381 mol, 4.0 equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 20 내지 약 25℃에서 반응이 TLC 분석에 의하여 완료된 것으로 간주될 때까지 (예, 약 2 내지 4 시간 동안) 진탕시켰다. 그 후, 혼합물을 약 0℃ 내지 약 10℃로 냉각시키고, 12% 수성 염산 (30 ㎏, 28 ℓ)을 넣어서 pH를 6-7로 조절하였다. 혼합물을 셀라이트 (10 ㎏)를 통하여 여과하고, 필터를 메틸 tert-부틸 에테르 (30 ㎏, 41 ℓ)로 헹구었다. 여과액을 침전되도록 하여 층이 분리되도록 하였다. 층이 분리되고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (150 ㎏, 203 ℓ)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 ㎏, 42 ℓ)로 세정하고, 진공 증류에 의하여 약 35℃ 내지 약 45℃에서 오일로 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (60 ㎏, 76 ℓ)을 혼합하고, 생성된 용액을 진공 증류에 의하여 약 35-45℃에서 농축시켜 미정제 화합물 (X-a)를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 기타 환원 시약을 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬, 디보란, 9-BBN, 보란-테트라히드로푸란 착물 등을 포함한다. 각종 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 메틸테트라히드로푸란, 모노글림, 디글림 등을 사용할 수 있다. 반응은 또한 약 -20℃ 내지 약 40℃ 범위 내인 온도에서 실시될 수 있다.
화합물 (I-a)의 합성
화합물 (X-a)로부터 화합물 (I-a)의 합성은 실시예 3에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
실시예 5: 화합물 (I-a)의 합성
Figure 112017001853616-pct00129
화합물 (N)을 사용한 화합물 (5- 1)의 화합물 (5- 2)로의 알킬화
7-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (화합물 (N)) (1.0 g) 및 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (1.75 g) (화합물 (5-1)) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ㎖)의 혼합물에 상온에서 탄산칼륨 (1.28 g)을 첨가하였다. 전환 완료 후, 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 분리된 고체를 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 7-(2-브로모-5-클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (화합물 (5-2))을 얻었다. HRMS (ESI+ MS/MS) C17H15BrClO2 m/z (M+H)에 대한 이론치: 364.9944 및 366.9923. 실측치: 364.9947 및 366.9948. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 친전자체는 1-브로모-4-클로로-2-(클로로메틸)벤젠, 1-브로모-4-클로로-2-(플루오로메틸)벤젠, 1-브로모-4-클로로-2-(아이오도메틸)벤젠, 2-브로모-5-클로로벤질 4-메틸벤젠술포네이트, 2-브로모-5-클로로벤질 벤젠술포네이트, (2-브로모-5-클로로페닐)메탄올, 2-브로모-5-클로로벤질 메탄술포네이트, 2-브로모-5-클로로벤질 트리플루오로메탄술포네이트 및 2-브로모-5-클로로벤질 4-니트로벤젠술포네이트를 포함한다.
추가로, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산베릴륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬, 탄산바륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화베릴륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘, 중탄산베릴륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산스트론튬, 중탄산바륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화마그네슘, 수소화칼슘, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 세슘 tert-부톡시드, 베릴륨 tert-부톡시드, 마그네슘 tert-부톡시드, 칼슘 tert-부톡시드, 스트론튬 tert-부톡시드, 바륨 tert-부톡시드, 알루미늄 tert-부톡시드, 티타늄 tert-부톡시드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,6-디tert부틸피리딘, 4-메틸-2,6-디tert부틸피리딘, 인산삼리튬, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼세슘, 인산베릴륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산스트론튬, 인산수소이리튬, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이세슘, 인산이수소리튬, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 및 인산이수소세슘을 포함한 각종 염기를 사용할 수 있다.
각종 용매를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄 및 니트로메탄일 수 있다.
반응은 약 35℃ 또는 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위 내의 온도에서 및 약 1 시간 내지 약 48 시간 또는 약 24 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
화합물 (5- 2)의 화합물 (5-3)으로의 고리화
7-(2-브로모-5-클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (1.00 g) (화합물 (5-2)), 탄산칼륨 (1.19 g), 트리페닐포스핀 (38.3 ㎎), 아세트산팔라듐 (II) (32.4 ㎎), 피발산 (86.4 ㎎) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ㎖)의 혼합물을 약 60℃로 가열하였다. 출발 물질의 완전 소비후, 물 (20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (2×20 ㎖)에 이어서 헥산 (2×5 ㎖)으로 세정하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 상온에서 건조시켜 3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (5-3))을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 77.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.26 - 2.00 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 고리화 출발 물질은 7-(2-브로모-5-클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 대신에 7-(2,5-디클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온, 7-(5-클로로-2-아이오도벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온, 4-클로로-2-((8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 7-(5-브로모-2-클로로벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온, 7-(2,5-디브로모벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온, 7-(5-브로모-2-아이오도벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 4-브로모-2-((8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)페닐 트리플루오로메탄술포네이트를 포함할 수 있다. 기타 출발 물질은 하기 화합물 (5-6)을 포함할 수 있다:
Figure 112017001853616-pct00130
(상기 식에서, X는 -Cl, -Br, -I, -OH, RbCO2-, RbSO2- 및 HSO2-일 수 있으며, Y는 -Cl, -Br,- I, -OH, RbCO2-, RbSO2- 및 HSO2-일 수 있으며, Rb는 DO-, MeO-, EtO-, PrO-, iPrO- BuO-, PhO-, 톨루일-O-, 4-NO2PhO-, CF3CH2O-, CF3O-, CF2HO-, CFH-O-, 알콕시 및 아릴-O-일 수 있음).
촉매의 금속 성분은 변경될 수 있다. 비제한적인 예는 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐 (II) 아세틸아세토네이트, 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 이량체, 아세트산팔라듐 (II), 피발산팔라듐 (II), 염화팔라듐 (II), 브로민화팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 복합체, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 테트라플루오로보레이트, (SPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (XPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (RuPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (t-BuXPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드 및 (BrettPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드를 포함한다.
촉매의 리간드 성분은 관련 기술분야에 공지된 임의의 리간드일 수 있다. 예를 들면, 리간드 성분은 트리-tert-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 히드로 테트라플루오로보레이트, 메틸-디-tert-부틸포스핀, 메틸-디-tert-부틸포스핀 히드로 테트라플루오로보레이트, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리-(2-푸릴)포스핀, 4-(디메틸아미노)페닐디페닐포스핀, 트리(4-플루오로페닐)포스핀, 트리(4-트리플루오로메틸페닐)포스핀, 트리(4-메톡시페닐)포스핀, 트리(3-메틸페닐)포스핀, 트리(2-메틸페닐)포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, 트리(2-푸라닐)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 1,1'-비스(디시클로헥실포스피노) 페로센, 1,1'-비스(디tert부틸포스피노) 페로센, 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-디이소프로필이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(1-아다만틸)이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 나트륨 2'-디시클로헥실포스피노-2,6-디메톡시-1,1'-비페닐-3-술포네이트 수화물, 2-디페닐포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-{비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노}-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 등일 수 있다.
대안의 산 및 염기를 사용할 수 있다. 산의 예는 프로판산, 부티르산, 펜탄산, 이소부티르산, tert-부틸카르복실산, 아다만틸카르복실산 및 트리플루오로아세트산일 수 있다. 염기의 예는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산베릴륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬, 탄산바륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화베릴륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘, 중탄산베릴륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산스트론튬, 중탄산바륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화마그네슘, 수소화칼슘, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 세슘 tert-부톡시드, 베릴륨 tert-부톡시드, 마그네슘 tert-부톡시드, 칼슘 tert-부톡시드, 스트론튬 tert-부톡시드, 바륨 tert-부톡시드, 알루미늄 tert-부톡시드, 티타늄 tert-부톡시드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,6-디tert부틸피리딘, 4-메틸-2,6-디tert부틸피리딘, 인산삼리튬, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼세슘, 인산베릴륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산스트론튬, 인산수소이리튬, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이세슘, 인산이수소리튬, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소세슘, 리튬 tert-부틸카르복실레이트, 나트륨 tert-부틸카르복실레이트, 칼륨 tert-부틸카르복실레이트, 세슘 tert-부틸카르복실레이트, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산세슘, 프로판산리튬, 프로판산나트륨, 프로판산칼륨, 프로판산세슘, 이소부티르산리튬, 이소부티르산나트륨, 이소부티르산칼륨, 이소부티르산세슘, 리튬 아다만틸카르복실레이트, 나트륨 아다만틸카르복실레이트, 칼륨 아다만틸카르복실레이트, 세슘 아다만틸카르복실레이트, 리튬 트리플루오로아세테이트, 나트륨 트리플루오로아세테이트, 칼륨 트리플루오로아세테이트 및 세슘 트리플루오로아세테이트일 수 있다.
예시의 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 디메틸술폭시드 및 디이소프로필에테르를 포함할 수 있다.
대안의 팔라듐 스캐빈저, 예컨대 N-아세틸 시스테인, 활성탄, 차콜, 에틸렌디아민테트라아세트산, 1,2-에틸렌디아민, 1,2-디아미노프로판, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민 및 트리스(2-아미노에틸)아민을 사용할 수 있다.
반응은 약 60℃ 내지 약 70℃ 또는 약 20℃ 내지 약 100℃ 범위 내의 온도에서 및 약 5 시간 내지 6 시간 또는 약 1 시간 내지 약 48 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
화합물 (5- 3)의 화합물 (O)로의 스즈키( Suzuki ) 반응
3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (5.00 g) (화합물 (5-3))을 아세트산팔라듐 (II) (0.20 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.72 g) 2-메틸테트라히드로푸란 (50 ㎖)과 합하였다. 수산화칼륨 (3.94 g) 및 물 (29 ㎖)의 용액에 이어서 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (3.53 g)를 첨가하였다. 혼합물을 약 70℃로 가열하였다. 전환 완료 후, 온도를 약 50℃로 조절하고, N-아세틸 시스테인 (0.72 g)에 이어서 셀라이트 (2.5 g)를 첨가하였다. 3 시간 후, 혼합물을 여과하고, 유기 상을 5% 수산화칼륨 수용액 (15 ㎖) 및 1M 수성 염산 (1×75 ㎖ 및 1×50 ㎖)으로 세정하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축시키고, 온도를 약 50℃로 조절하였다. 헵탄 (10 ㎖)을 첨가하고, 온도를 약 23℃로 조절하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 헵탄 (5 ㎖)으로 세정하고, 감압 하에서 약 40℃에서 건조시켜 3-비닐-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (O))을 제공하였다. HRMS (ESI+ MS/MS) C19H17O2 m/z (M+H)에 대한 이론치: 277.1229; 실측치: 277.1238; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 출발 물질은 3-브로모-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-아이오도-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일 트리플루오로메탄술포네이트, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일 벤젠술포네이트, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일 4-메틸벤젠술포네이트, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일 4-플루오로벤젠술포네이트, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실산, 리튬 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 나트륨 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 칼륨 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 세슘 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 메틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 에틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 프로필 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 이소프로필 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 부틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 이소부틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 페닐 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, p-톨릴 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 4-니트로페닐 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 4-플루오로페닐 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 4-(트리플루오로메틸)페닐 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 4-메톡시페닐 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 트리플루오로메틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 디플루오로메틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트 및 플루오로메틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트를 포함할 수 있다. 추가의 대안의 출발 물질은 화합물 (5-7), 화합물 (5-8), 화합물 (5-9) 및 화합물 (5-10)을 포함할 수 있다:
Figure 112017001853616-pct00131
(상기 식에서, Rc는 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시일 수 있으며, X는 할로, -OSO2Rh일 수 있으며, Rh는 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴일 수 있음). 몇몇 실시양태에서, 치환된 아릴은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로겐 및 상기 논의된 바와 같은 기타의 것을 갖는 아릴일 수 있다.
대안의 비닐 성분을 또한 사용할 수 있다. 상기 성분의 비제한적인 예는 하기 구조의 화합물을 포함할 수 있다:
Figure 112017001853616-pct00132
(상기 식에서, Re는 알킬 또는 에틸렌을 포함할 수 있으며, Rf는 알킬 또는 아릴을 포함할 수 있으며, 금속은 아연 (예, 화합물 (5-7) 또는 화합물 (5-10)과 조합하여 사용시), 마그네슘, 리튬 또는 알루미늄일 수 있음).
비닐 성분의 추가의 예는 비닐보론산, 디메틸 비닐보로네이트, 디에틸 비닐보로네이트, 디프로필 비닐보로네이트, 디이소프로필 비닐보로네이트, 디부틸 비닐보로네이트, 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란, 4,4,6-트리메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보리난, 6-메틸-2-비닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온, 비닐보론산 무수물 피리딘 복합체, (+)-비닐보론산 피난디올 에스테르, 6-[(1R,2R,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일]-2-비닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온, 비닐트리메틸실란, 비닐트리에틸실란, 디메틸디비닐실란, 테트라비닐실란, 클로로(디메틸)비닐실란, 트리클로로비닐실란, 비닐트리메톡시실란, 트리이소프로폭시(비닐)실란, 트리에톡시비닐실란, 트리스(트리메틸실록시)(비닐)실란, 트리아세톡시(비닐)실란, 트리스(알릴옥시)(비닐)실란, 비닐트리이소프로페녹시실란, 트리스(2-메톡시에톡시)(비닐)실란, 1,3,5,7,9,11,13,15-옥타비닐펜타시클로[9.5.1.1~3,9~.1~5,15~.1~7,13~]옥타실록산, 트리페녹시(비닐)실란, 1,3,5,7,9,11,13-헵타이소부틸-15-비닐펜타시클로[9.5.1.1~3,9~.1~5,15~.1~7,13~]옥타실록산, 1-비닐-2,8,9-트리옥사-5-아자-1-실라비시클로[3.3.3]운데칸, 비닐아연 클로라이드, 비닐아연 브로마이드, 비닐 리튬, 비닐 마그네슘 클로라이드, 비닐 마그네슘 브로마이드 및 비닐 알루미늄일 수 있다.
관련 기술분야에 공지된 촉매의 임의의 금속 성분 및 리간드 성분도 또한 사용될 수 있다. 금속 성분은 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐 (II) 아세틸아세토네이트, 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 이량체, 아세트산팔라듐 (II), 피발산팔라듐 (II), 염화팔라듐 (II), 브로민화팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 복합체, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 테트라플루오로보레이트, (SPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (XPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (RuPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (t-BuXPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드 및 (BrettPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드를 포함할 수 있다.
리간드 성분의 비제한적인 예는 트리-(2-푸릴)포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 히드로 테트라플루오로보레이트, 메틸-디-tert-부틸포스핀, 메틸-디-tert-부틸포스핀 히드로 테트라플루오로보레이트, 4,5-비스(디시클로헥실포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리(시클로헥실)포스핀, 트리(2-푸라닐)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 1,1'-비스(디시클로헥실포스피노) 페로센, 1,1'-비스(디tert부틸포스피노) 페로센, 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-디이소프로필이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(1-아다만틸)이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 나트륨 2'-디시클로헥실포스피노-2,6-디메톡시-1,1'-비페닐-3-술포네이트 수화물, 2-디페닐포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-{비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노}-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 등일 수 있다.
각종 염기도 또한 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산베릴륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬, 탄산바륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화베릴륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘, 중탄산베릴륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산스트론튬, 중탄산바륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화마그네슘, 수소화칼슘, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 세슘 tert-부톡시드, 베릴륨 tert-부톡시드, 마그네슘 tert-부톡시드, 칼슘 tert-부톡시드, 스트론튬 tert-부톡시드, 바륨 tert-부톡시드, 알루미늄 tert-부톡시드, 티타늄 tert-부톡시드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,6-디tert부틸피리딘, 4-메틸-2,6-디tert부틸피리딘, 인산삼리튬, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼세슘, 인산베릴륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산스트론튬, 인산수소이리튬, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이세슘, 인산이수소리튬, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소세슘, 리튬 tert-부틸카르복실레이트, 나트륨 tert-부틸카르복실레이트, 칼륨 tert-부틸카르복실레이트, 세슘 tert-부틸카르복실레이트, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산세슘, 프로판산리튬, 프로판산나트륨, 프로판산칼륨, 프로판산세슘, 이소부티르산리튬, 이소부티르산나트륨, 이소부티르산칼륨, 이소부티르산세슘, 리튬 아다만틸카르복실레이트, 나트륨 아다만틸카르복실레이트, 칼륨 아다만틸카르복실레이트, 세슘 아다만틸카르복실레이트, 리튬 트리플루오로아세테이트, 나트륨 트리플루오로아세테이트, 칼륨 트리플루오로아세테이트, 세슘 트리플루오로아세테이트, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 이소프로폭시드, 리튬 프로폭시드, 리튬 부톡시드, 리튬 페녹시드, 소듐 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 이소프로폭시드, 나트륨 부톡시드, 나트륨 페녹시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 이소프로폭시드, 칼륨 프로폭시드, 칼륨 부톡시드, 칼륨 페녹시드, 세슘 메톡시드, 세슘 에톡시드, 세슘 이소프로폭시드, 세슘 프로폭시드, 세슘 부톡시드 및 세슘 페녹시드일 수 있다.
대안의 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄일 수 있다.
각종 첨가제, 예컨대 부틸화된 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨을 사용할 수 있다. 대안의 팔라듐 스캐빈저는 N-아세틸 시스테인, 활성탄, 차콜, 에틸렌디아민테트라아세트산, 1,2-에틸렌디아민, 1,2-디아미노프로판, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민 및 트리스(2-아미노에틸)아민일 수 있다.
반응은 약 70℃ 또는 약 20℃ 내지 약 100℃ 범위 내의 온도에서 실시될 수 있으며, 반응은 약 2 시간 내지 약 6 시간 또는 약 1 시간 내지 약 48 시간 이내에 실시될 수 있다.
화합물 (O)의 화합물 (5- 4)로의 반응
3-비닐-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (30 g) (화합물 (O))을 디클로로메탄 (60 ㎖), 디메틸술폭시드 (150 ㎖) 및 물 (11 ㎖)과 합하고, 약 15℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (21.3 g)를 일부분씩 첨가하였다. 전환 완료 후, 디클로로메탄 (135 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 13% 티오황산나트륨 수용액 (135 ㎖)으로 세정한 후, 디클로로메탄 (225 ㎖)을 첨가하였다. 유기 상을 물 (120 ㎖)로 세정한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 메틸시클로헥산을 첨가하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 메틸시클로헥산 (100 ㎖)으로 세정한 후, 감압 하에서 약 40℃에서 건조시켜 3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (5-4))을 제공하였다. HRMS (ESI+ MS/MS) C19H18BrO3 m/z (M+H)에 대한 이론치: 373.0439 및 375.0419; 실측치: 373.0450 및 375.0432; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 각종 브로민화제, 예컨대 브로민, 브로민 모노클로라이드, 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논, 디브로모이소시아누르산, 트리브로모이소시아누르산, N-브로모이소시아누르산 모노나트륨 염, N-브로모 프탈이미드, N-브로모 아세트아미드, N,N'-디브로모-4-메틸벤젠술폰아미드, 브로민산나트륨, 브로민산리튬, 브로민산칼륨, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 트리메틸암모늄 트리브로마이드, 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 중합체 지지체 상의 브로민, 4-(디메틸아미노)피리딘 트리브로마이드, 중합체 결합된 피리디늄 트리브로마이드, 브로모트리클로로메탄, 하이포아브로민산나트륨, 하이포아브로민산리튬, 하이포아브로민산칼륨, 하이포아브로민산베릴륨, 하이포아브로민산마그네슘, 하이포아브로민산칼슘, N,N-디브로모벤젠술폰아미드, 아브로민산나트륨, 아브로민산리튬, 아브로민산칼륨, N-브로모 글루타르이미드, 1,3-디브로모-2,4-이미다졸리딘디온, 3-브로모-1-클로로-5,5-디메틸히단토인, 1-브로모-5-에틸-3,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 1,3-디브로모-5-에틸-5-메틸히단토인, 1,3-디브로모-5-이소프로필-5-메틸히단토인, 3-브로모-5-메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온, 디브로모(트리페닐)포스포란, 사브로민화탄소, 브로모포름, 디브로모메탄, 헥사브로모아세톤, 브로민화리튬, 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 브로민화세슘, 브로민화베릴륨, 브로민화마그네슘, 브로민화칼슘, 브로민화알루미늄, 브로민화인듐, 브로민화티타늄, 브로민화제1철, 브로민화제2철, 브로민화주석 및 브로민화수소산을 사용할 수 있다.
대안의 산소화제를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산베릴륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산세륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘, 중탄산베릴륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산바륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화베릴륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 포름산, 포름산리튬, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 포름산세슘, 포름산베릴륨, 포름산마그네슘, 포름산칼슘, tert-부틸카르복실산, 리튬 tert-부틸카르복실레이트, 나트륨 tert-부틸카르복실레이트, 칼륨 tert-부틸카르복실레이트, 세슘 tert-부틸카르복실레이트, 아세트산, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산세슘, 프로판산, 프로판산리튬, 프로판산나트륨, 프로판산칼륨, 프로판산세슘, 부티르산, 부티르산리튬, 부티르산나트륨, 부티르산칼륨, 부티르산세슘, 부티르산베릴륨, 부티르산마그네슘, 부티르산칼슘, 부티르산바륨, 이소부티르산, 이소부티르산리튬, 이소부티르산나트륨, 이소부티르산칼륨, 이소부티르산세슘, 아다만틸카르복실산, 리튬 아다만틸카르복실레이트, 나트륨 아다만틸카르복실레이트, 칼륨 아다만틸카르복실레이트, 세슘 아다만틸카르복실레이트, 리튬 트리플루오로아세테이트, 나트륨 트리플루오로아세테이트, 칼륨 트리플루오로아세테이트, 세슘 트리플루오로아세테이트, 벤조산, 벤조산리튬, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, 벤조산세슘, 벤조산베릴륨, 벤조산마그네슘, 벤조산칼슘, 4-니트로벤조산, 리튬 4-니트로벤조에이트, 나트륨 4-니트로벤조에이트, 칼륨 4-니트로벤조에이트, 세슘 4-니트로벤조에이트, 베릴륨 4-니트로벤조에이트, 마그네슘 4-니트로벤조에이트, 칼슘 4-니트로벤조에이트, 4-플루오로벤조산, 리튬 4-플루오로벤조에이트, 나트륨 4-플루오로벤조에이트, 칼륨 4-플루오로벤조에이트, 세슘 4-플루오로벤조에이트, 베릴륨 4-플루오로벤조에이트, 마그네슘 4-플루오로벤조에이트 및 칼슘 4-플루오로벤조에이트를 포함할 수 있다.
대안의 용매는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄일 수 있다.
온도는 약 0℃ 내지 약 5℃ 또는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 범위 내일 수 있으며, 반응 시간은 약 30 분 내지 약 24 시간 또는 약 30 분 내지 약 4 시간 범위 내일 수 있다.
화합물 (5- 4)의 화합물 (5- 5)로의 반응
디클로로메탄 (181 ㎖) 중의 3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (5-4)) (8.0 g)에 약 2℃에서 MeOH (8.1 ㎖) 중의 피리디늄 트리브로마이드 (7.7 g)의 용액을 첨가하였다. 전환 완료 후, 반응 혼합물을 물 (23 ㎖) 및 수성 염산 (3.4 중량%, 2×25 ㎖)으로 추출하여 생성물인 9-브로모-3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (5-5))을 함유하는 용액을 산출하였다. HRMS (ESI+ MS/MS) C19H17Br2O3 m/z (M+H)에 대한 이론치: 450.9544 및 452.9524; 실측치: 450.9524 및 452.9534; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 2H), C-OH 관찰되지 않음.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 각종 브로민화제, 예컨대 브로민, 브로민 모노클로라이드, N-브로모숙신이미드, 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논, 디브로모이소시아누르산, 트리브로모이소시아누르산, N-브로모이소시아누르산 모노나트륨 염, N-브로모 프탈이미드, N-브로모 아세트아미드, N,N'-디브로모-4-메틸벤젠술폰아미드, 브로민산나트륨, 브로민산리튬, 브로민산칼륨, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 트리메틸암모늄 트리브로마이드, 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 중합체 지지체 상의 브로민, 4-(디메틸아미노)피리딘 트리브로마이드, 중합체 결합된 피리디늄 트리브로마이드, 브로모트리클로로메탄, 하이포아브로민산나트륨, 하이포아브로민산리튬, 하이포아브로민산칼륨, 하이포아브로민산베릴륨, 하이포아브로민산마그네슘, 하이포아브로민산칼슘, N,N-디브로모벤젠술폰아미드, 아브로민산나트륨, 아브로민산리튬, 아브로민산칼륨, N-브로모 글루타르이미드, 1,3-디브로모-2,4-이미다졸리딘디온, 3-브로모-1-클로로-5,5-디메틸히단토인, 1-브로모-5-에틸-3,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 1,3-디브로모-5-에틸-5-메틸히단토인, 1,3-디브로모-5-이소프로필-5-메틸히단토인, 3-브로모-5-메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온, 디브로모(트리페닐)포스포란, 사브로민화탄소, 브로모포름, 디브로모메탄, 헥사브로모아세톤, 브로민화리튬, 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 브로민화세슘, 브로민화베릴륨, 브로민화마그네슘, 브로민화칼슘, 브로민화알루미늄, 브로민화인듐, 브로민화티타늄, 브로민화제1철, 브로민화제2철, 브로민화주석 및 브로민화수소산을 사용할 수 있다.
대안의 용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄을 포함할 수 있다.
반응은 약 0℃ 내지 약 5℃ 또는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 범위 내의 온도에서 및 약 30 분 내지 약 4 시간 또는 약 30 분 내지 약 24 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
화합물 (5- 5)의 화합물 (I-a)로의 반응
디클로로메탄 (60 ㎖) 중의 9-브로모-3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (약 3.2 g) (화합물 (5-5))의 용액을 약 20℃에서 중탄산나트륨 (0.8 g), 브로민화나트륨 (0.8 g), TEMPO (56 ㎎) 및 물 (18 ㎖)과 합하였다. 혼합물을 차아염소산나트륨의 수용액 (10.3 중량%, 9.4 ㎖)과 합하였다. 반응의 완료 후, 이소프로필 알콜 (9.1 ㎖)에 이어서 염산의 수용액 (10 중량%, 4.3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 물 (29 ㎖) 및, 이소프로필 알콜과 디클로로메탄의 1:5 혼합물로 약 5℃에서 세정하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (I-a))을 얻었다. HRMS (ESI+ MS/MS) 화학식: C19H15Br2O3 m/z (M+H)에 대한 이론치: 448.9388 및 450.9367; 실측치: 448.9396 및 450.9380. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.99-2.92 (m,1H), 2.59-2.46 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.4, 189.6, 154.2, 136.6, 134.1, 133.9, 132.9, 131.8, 129.3, 127.2, 125.6, 124.2, 123.3, 117.0, 68.1, 49.9, 31.8, 30.4, 25.5.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 촉매는 TEMPO 대신에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, 2-아자아다만탄-N-옥실, 1-메틸-2-아자아다만탄-N-옥실, 1,3-디메틸-2-아자아다만탄-N-옥실 및 4-아세트아미도-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥소암모늄 테트라플루오로보레이트를 포함할 수 있다.
각종 산화제를 사용할 수 있다. 산화제의 예는 디아세톡시 아이오도벤젠, 디(트리플루오로아세톡시) 아이오도벤젠, 디클로로 아이오도벤젠, 과황산칼륨, 과붕산나트륨, 브로민산나트륨, 아이오드산나트륨, 과아이오드산나트륨, 우레아 과산화수소, tert-부틸히드로퍼옥시드, N-메틸모르폴린-N-옥시드, 트리메틸암모늄-N-옥시드, 나트륨 디클로로이소시아누르산, 아이오도소벤젠, N-브로모 숙신이미드, N-브로모아세트아미드, N-브로모프탈이미드, 아브로민산나트륨, 하이포아브로민산나트륨, m-클로로퍼벤조산, 2-아이오독시벤조산, 삼염화루테늄, 로듐 (I) 트리스-(트리페닐포스핀) 클로라이드, 아세트산팔라듐 (II), 티타늄 테트라이소프로폭시드, 브로민화제2철, 염화구리 (I), 염화구리 (II), 브로민화구리 (I), 브로민화구리 (II), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, N-클로로 숙신이미드, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온, 트리메틸 알루미늄, 알루미늄 트리이소프로폭시드, 디메틸술폭시드, 칼륨 퍼옥시모노술페이트, 질산암모늄세륨, 산소, 트리클로로이소시아누르산, 크로민, 아이오딘, 클로린, 브로민, 브로민 모노클로라이드, 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논, 디브로모이소시아누르산, 트리브로모이소시아누르산, N-브로모이소시아누르산 모노나트륨 염, N-브로모 프탈이미드, N-브로모 아세트아미드, N,N'-디브로모-4-메틸벤젠술폰아미드, 브로민산나트륨, 브로민산리튬, 브로민산칼륨, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 트리메틸암모늄 트리브로마이드, 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 중합체 지지체 상의 브로민, 4-(디메틸아미노)피리딘 트리브로마이드, 중합체 결합된 피리디늄 트리브로마이드, 브로모트리클로로메탄, 하이포아브로민산나트륨, 하이포아브로민산리튬, 하이포아브로민산칼륨, 하이포아브로민산베릴륨, 하이포아브로민산마그네슘, 하이포아브로민산칼슘, N,N-디브로모벤젠술폰아미드, 아브로민산나트륨, 아브로민산리튬, 아브로민산칼륨, N-브로모 글루타르이미드, 1,3-디브로모-2,4-이미다졸리딘디온, 3-브로모-1-클로로-5,5-디메틸히단토인, 1-브로모-5-에틸-3,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 1,3-디브로모-5-에틸-5-메틸히단토인, 1,3-디브로모-5-이소프로필-5-메틸히단토인 및 3-브로모-5-메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온, 디브로모(트리페닐)포스포란을 포함할 수 있다.
대안의 첨가제는 브로민화수소산, 브로민화리튬, 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 브로민화세슘, 브로민화베릴륨, 브로민화마그네슘, 브로민화칼슘, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸 브로마이드, 피리디늄 브로마이드, 브로민화알루미늄, 브로민화티타늄, 브로민화인듐, 브로민화제2철, 브로민화제1철, 브로민화구리 (I), 브로민화구리 (II), 아이오드화수소산, 아이오딘화리튬, 아이오드화나트륨, 아이오딘화칼륨, 아이오딘화세슘, 아이오딘화베릴륨, 아이오딘화마그네슘, 아이오딘화칼슘, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 테트라에틸암모늄 아이오다이드, 테트라메틸 아이오다이드, 피리디늄 아이오다이드, 아이오딘화알루미늄, 아이오딘화티타늄, 아이오딘화인듐, 아이오딘화제2철, 아이오딘화제1철, 아이오딘화구리 (I) 및 아이오딘화구리 (II)를 포함할 수 있다.
각종 염기, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산베릴륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬, 탄산바륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화베릴륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘, 중탄산베릴륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산스트론튬, 중탄산바륨, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 세슘 tert-부톡시드, 베릴륨 tert-부톡시드, 마그네슘 tert-부톡시드, 칼슘 tert-부톡시드, 스트론튬 tert-부톡시드, 바륨 tert-부톡시드, 인산삼리튬, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼세슘, 인산베릴륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산스트론튬, 인산수소이리튬, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이세슘, 인산이수소리튬, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 및 인산이수소세슘을 사용할 수 있다.
대안의 용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄을 포함할 수 있다.
반응은 약 20℃ 내지 약 25℃ 또는 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위 내의 온도에서 및 약 30 분 내지 약 2 시간 또는 약 0.2 시간 내지 약 24 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
실시예 6: 화합물 (I-a)의 대안의 합성
Figure 112017001853616-pct00133
화합물 (5- 4)의 화합물 ( 6)으로의 반응
1 ℓ 반응기에 3-(2-브로모-1-히드록시에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (25 g), (화합물 (5-4)) 디클로로메탄 (370 ㎖) 및 TEMPO (0.2 g)를 넣었다. 혼합물을 약 2℃로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 (7.4 g), 브로민화나트륨 (7.4 g) 및 물 (130 ㎖)의 용액을 넣고, 혼합물을 진탕시켰다. 혼합물을 차아염소산나트륨 (11.9 중량%, 80 ㎖)의 수용액과 합하였다. 반응의 완료 후, 2-프로판올 (40 ㎖)을 넣고, 혼합물을 약 25℃로 가온시켰다. 디클로로메탄의 약 2/3 부피를 감압 하에서 제거하고, 혼합물을 약 5℃로 냉각시킨 후, 프릿 깔때기를 통하여 여과하였다. 필터 케이크를 물 (75 ㎖) 및 디클로로메탄 (30 ㎖)으로 2회 세정한 후, 약 40℃에서 감압 하에서 건조시켜 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (6))을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 촉매는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, 2-아자아다만탄-N-옥실, 1-메틸-2-아자아다만탄-N-옥실, 1,3-디메틸-2-아자아다만탄-N-옥실 및 4-아세트아미도-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥소암모늄 테트라플루오로보레이트를 포함할 수 있다.
각종 산화제를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 디아세톡시 아이오도벤젠, 디(트리플루오로아세톡시) 아이오도벤젠, 디클로로 아이오도벤젠, 과황산칼륨, 과붕산나트륨, 브로민산나트륨, 아이오드산나트륨, 과아이오드산나트륨, 우레아 과산화수소, tert-부틸히드로퍼옥시드, N-메틸모르폴린-N-옥시드, 트리메틸암모늄-N-옥시드, 나트륨 디클로로이소시아누르산, 아이오도소벤젠, N-브로모 숙신이미드, N-브로모아세트아미드, N-브로모프탈이미드, 아브로민산나트륨, 하이포아브로민산나트륨, m-클로로퍼벤조산, 2-아이오독시벤조산, 삼염화루테늄, 로듐 (I) 트리스-(트리페닐포스핀) 클로라이드, 아세트산팔라듐 (II), 티타늄 테트라이소프로폭시드, 브로민화제2철, 염화구리 (I), 염화구리 (II), 브로민화구리 (I), 브로민화구리 (II), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, N-클로로 숙신이미드, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온, 트리메틸 알루미늄, 알루미늄 트리이소프로폭시드, 디메틸술폭시드, 칼륨 퍼옥시모노술페이트, 질산암모늄세륨, 산소, 트리클로로이소시아누르산, 크로민, 아이오딘, 클로린, 브로민, 브로민 모노클로라이드, 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논, 디브로모이소시아누르산, 트리브로모이소시아누르산, N-브로모이소시아누르산 모노나트륨 염, N-브로모 프탈이미드, N-브로모 아세트아미드, N,N'-디브로모-4-메틸벤젠술폰아미드, 브로민산나트륨, 브로민산리튬, 브로민산칼륨, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 트리메틸암모늄 트리브로마이드, 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 중합체 지지체 상의 브로민, 4-(디메틸아미노)피리딘 트리브로마이드, 중합체 결합된 피리디늄 트리브로마이드, 브로모트리클로로메탄, 하이포아브로민산나트륨, 하이포아브로민산리튬, 하이포아브로민산칼륨, 하이포아브로민산베릴륨, 하이포아브로민산마그네슘, 하이포아브로민산칼슘, N,N-디브로모벤젠술폰아미드, 아브로민산나트륨, 아브로민산리튬, 아브로민산칼륨, N-브로모 글루타르이미드, 1,3-디브로모-2,4-이미다졸리딘디온, 3-브로모-1-클로로-5,5-디메틸히단토인, 1-브로모-5-에틸-3,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 1,3-디브로모-5-에틸-5-메틸히단토인, 1,3-디브로모-5-이소프로필-5-메틸히단토인 및 3-브로모-5-메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온 및 디브로모(트리페닐)포스포란을 포함한다.
대안의 첨가제, 예컨대 브로민화수소산, 브로민화리튬, 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 브로민화세슘, 브로민화베릴륨, 브로민화마그네슘, 브로민화칼슘, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸 브로마이드, 피리디늄 브로마이드, 브로민화알루미늄, 브로민화티타늄, 브로민화인듐, 브로민화제2철, 브로민화제1철, 브로민화구리 (I), 브로민화구리 (II), 아이오드화수소산, 아이오딘화리튬, 아이오드화나트륨, 아이오딘화칼륨, 아이오딘화세슘, 아이오딘화베릴륨, 아이오딘화마그네슘, 아이오딘화칼슘, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 테트라에틸암모늄 아이오다이드, 테트라메틸 아이오다이드, 피리디늄 아이오다이드, 아이오딘화알루미늄, 아이오딘화티타늄, 아이오딘화인듐, 아이오딘화제2철, 아이오딘화제1철, 아이오딘화구리 (I) 및 아이오딘화구리 (II)를 사용할 수 있다.
각종 염기, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산베릴륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬, 탄산바륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화베릴륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘, 중탄산베릴륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산스트론튬, 중탄산바륨, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 세슘 tert-부톡시드, 베릴륨 tert-부톡시드, 마그네슘 tert-부톡시드, 칼슘 tert-부톡시드, 스트론튬 tert-부톡시드, 바륨 tert-부톡시드, 인산삼리튬, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼세슘, 인산베릴륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산스트론튬, 인산수소이리튬, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이세슘, 인산이수소리튬, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 및 인산이수소세슘을 사용할 수 있다.
대안의 용매를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄을 포함할 수 있다.
반응은 약 20℃ 내지 약 25℃ 또는 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위 내의 온도에서및 약 30 분 내지 약 2 시간 또는 약 0.2 시간 내지 약 6 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
화합물 ( 6)의 화합물 (I-a)로의 반응
3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (2.58 g) (화합물 (6)), 피리디늄 트리브로마이드 (2.56 g), 디클로로메탄 (22 ㎖) 및 메탄올 (2.5 ㎖)의 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (10 ㎖)으로 세정한 후, 감압 하에서 40℃에서 건조시켜 9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (I-a))을 얻었다. HRMS (ESI+ MS/MS) 화학식: C19H15Br2O3 m/z (M+H)에 대한 이론치: 448.9388 및 450.9367; 실측치: 448.9396 및 450.9380. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.99-2.92 (m,1H), 2.59-2.46 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (6)을 제외하고 추가의 출발 물질은 3-아세틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 및 3-아세틸-9-브로모-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온일 수 있다.
각종 브로민화제를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 브로민, 브로민 모노클로라이드, N-브로모숙신이미드, 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논, 디브로모이소시아누르산, 트리브로모이소시아누르산, N-브로모이소시아누르산 모노나트륨 염, N-브로모 프탈이미드, N-브로모 아세트아미드, N,N'-디브로모-4-메틸벤젠술폰아미드, 브로민산나트륨, 브로민산리튬, 브로민산칼륨, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 트리메틸암모늄 트리브로마이드, 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 중합체 지지체 상의 브로민, 4-(디메틸아미노)피리딘 트리브로마이드, 중합체 결합된 피리디늄 트리브로마이드, 브로모트리클로로메탄, 하이포아브로민산나트륨, 하이포아브로민산리튬, 하이포아브로민산칼륨, 하이포아브로민산베릴륨, 하이포아브로민산마그네슘, 하이포아브로민산칼슘, N,N-디브로모벤젠술폰아미드, 아브로민산나트륨, 아브로민산리튬, 아브로민산칼륨, N-브로모 글루타르이미드, 1,3-디브로모-2,4-이미다졸리딘디온, 3-브로모-1-클로로-5,5-디메틸히단토인, 1-브로모-5-에틸-3,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 1,3-디브로모-5-에틸-5-메틸히단토인, 1,3-디브로모-5-이소프로필-5-메틸히단토인, 3-브로모-5-메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온, 디브로모(트리페닐)포스포란, 사브로민화탄소, 브로모포름, 디브로모메탄, 헥사브로모아세톤, 브로민화리튬, 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 브로민화세슘, 브로민화베릴륨, 브로민화마그네슘, 브로민화칼슘, 브로민화알루미늄, 브로민화인듐, 브로민화티타늄, 브로민화제1철, 브로민화제2철, 브로민화주석 및 브로민화수소산을 포함할 수 있다.
대안의 용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄일 수 있다.
반응은 약 0℃ 내지 약 5℃ 또는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 범위 내의 온도에서 및 약 30 분 내지 약 4 시간 또는 약 30 분 내지 약 24 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
실시예 7: 화합물 (I-a)의 대안의 합성
Figure 112017001853616-pct00134
화합물 (5- 3)의 화합물 ( 7)로의 반응
반응 플라스크에 상온에서 3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (10.0 g,) (화합물 (5-3)), 분말 무수 인산삼칼륨 (22.4 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 ("XPhos") (1.34 g) 및 PdCl2(MeCN)2 (364 ㎎)를 넣었다. 아세토니트릴 (140 ㎖)에 이어서 트리메틸실릴아세틸렌 (18 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 약 65℃로 가열하였다. 약 6 시간 후, 반응은 완료된 것으로 판단되며, 혼합물을 약 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 배수시키고, 프릿 깔때기를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 MeCN으로 세정하였다. 여과액을 약 150 ㎖로 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 (50 ㎖에 이어서 3×100 ㎖)으로 추출하였다. N-아세틸 시스테인 (15 g)을 MeCN 상에 첨가하고, 혼합물을 약 5 시간 동안 약 45℃에서 진탕시켰다. 혼합물을 약 23℃로 냉각시키고, 프릿 깔때기를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 MeCN으로 세정하였다. 여과액을 약 120 ㎖로 감압 하에서 농축시켰다. 물 (120 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 약 40 분 동안 약 45℃에서 진탕시킨 후, 상온으로 냉각시켰다. 약 30 분 후, 혼합물을 프릿 깔때기를 통하여 여과하여 3-((트리메틸실릴)에티닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (7))을 제공하였다. MS (ESI+ MS/MS) 화학식: C22H23O2Si m/z (M+H)에 대한 이론치: 347.1467; 실측치: 347.1486. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 0.26 (s, 9H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 출발 물질은 3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 대신에 하기 구조의 화합물일 수 있다:
Figure 112017001853616-pct00135
(상기 식에서, Rg는 알콕시, 아릴옥시 또는 헤테로시클로옥시일 수 있음). 기타 대안의 출발 물질은 3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-브로모-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-아이오도-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일 트리플루오로메탄술포네이트, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일 벤젠술포네이트, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일 4-메틸벤젠술포네이트, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일 4-플루오로벤젠술포네이트, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-일 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트, 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실산, 리튬 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 나트륨 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 칼륨 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 세슘 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 메틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 에틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 프로필 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 이소프로필 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 부틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 이소부틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 페닐 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, p-톨릴 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 4-니트로페닐 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 4-플루오로페닐 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 4-(트리플루오로메틸)페닐 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 4-메톡시페닐 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 트리플루오로메틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트, 디플루오로메틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트 및 플루오로메틸 8-옥소-8,9,10,11-테트라히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-3-카르복실레이트를 포함할 수 있다.
촉매의 대안의 금속 성분 및 리간드 성분을 사용할 수 있다. 금속 성분의 비제한적인 예는 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐 (II) 아세틸아세토네이트, 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 이량체, 아세트산팔라듐 (II), 피발산팔라듐 (II), 염화팔라듐 (II), 브로민화팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 복합체, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 테트라플루오로보레이트, (SPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (XPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (RuPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (t-BuXPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드 및 (BrettPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드를 포함할 수 있다.
리간드 성분은 하나 이상의 알킬 치환기를 갖는 포스핀일 수 있다. 리간드 성분의 비제한적인 예는 트리-(2-푸릴)포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 히드로 테트라플루오로보레이트, 메틸-디-tert-부틸포스핀, 메틸-디-tert-부틸포스핀 히드로 테트라플루오로보레이트, 4,5-비스(디시클로헥실포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리(시클로헥실)포스핀, 트리(2-푸라닐)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 1,1'-비스(디시클로헥실포스피노) 페로센, 1,1'-비스(디tert부틸포스피노) 페로센, 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-디이소프로필이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(1-아다만틸)이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 나트륨 2'-디시클로헥실포스피노-2,6-디메톡시-1,1'-비페닐-3-술포네이트 수화물, 2-디페닐포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-{비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노}-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 비스(디페닐포스피노)메탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄, 1,6-비스(디페닐포스피노)헥산, 비스(디시클로헥실포스피노)메탄, 1,2-비스(디시클로헥실포스피노)에탄, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,5-비스(디시클로헥실포스피노)펜탄, 1,6-비스(디시클로헥실포스피노)헥산, 비스(디이소프로필포스피노)메탄, 1,2-비스(디이소프로필포스피노)에탄, 1,3-비스(디이소프로필포스피노)프로판, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,5-비스(디이소프로필포스피노)펜탄, 1,6-비스(디이소프로필포스피노)헥산, 비스(디-tert-부틸포스피노)메탄, 1,2-비스(디-tert-부틸포스피노)에탄, 1,3-비스(디-tert-부틸포스피노)프로판, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,5-비스(디-tert-부틸포스피노)펜탄, 1,6-비스(디-tert-부틸포스피노)헥산, 비스(디시클로펜틸포스피노)메탄, 1,2-비스(디시클로펜틸포스피노)에탄, 1,3-비스(디시클로펜틸포스피노)프로판, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,5-비스(디시클로펜틸포스피노)펜탄, 1,6-비스(디시클로펜틸포스피노)헥산 등일 수 있다.
또한, 각종 염기, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산베릴륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬, 탄산바륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화베릴륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘, 중탄산베릴륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산스트론튬, 중탄산바륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화마그네슘, 수소화칼슘, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 세슘 tert-부톡시드, 베릴륨 tert-부톡시드, 마그네슘 tert-부톡시드, 칼슘 tert-부톡시드, 스트론튬 tert-부톡시드, 바륨 tert-부톡시드, 알루미늄 tert-부톡시드, 티타늄 tert-부톡시드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,6-디tert부틸피리딘, 4-메틸-2,6-디tert부틸피리딘, 인산삼리튬, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼세슘, 인산베릴륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산스트론튬, 인산수소이리튬, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이세슘, 인산이수소리튬, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소세슘, 리튬 tert-부틸카르복실레이트, 나트륨 tert-부틸카르복실레이트, 칼륨 tert-부틸카르복실레이트, 세슘 tert-부틸카르복실레이트, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산세슘, 프로판산리튬, 프로판산나트륨, 프로판산칼륨, 프로판산세슘, 이소부티르산리튬, 이소부티르산나트륨, 이소부티르산칼륨, 이소부티르산세슘, 리튬 아다만틸카르복실레이트, 나트륨 아다만틸카르복실레이트, 칼륨 아다만틸카르복실레이트, 세슘 아다만틸카르복실레이트, 리튬 트리플루오로아세테이트, 나트륨 트리플루오로아세테이트, 칼륨 트리플루오로아세테이트, 세슘 트리플루오로아세테이트, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 이소프로폭시드, 리튬 프로폭시드, 리튬 부톡시드, 리튬 페녹시드, 소듐 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 이소프로폭시드, 나트륨 부톡시드, 나트륨 페녹시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 이소프로폭시드, 칼륨 프로폭시드, 칼륨 부톡시드, 칼륨 페녹시드, 세슘 메톡시드, 세슘 에톡시드, 세슘 이소프로폭시드, 세슘 프로폭시드, 세슘 부톡시드 및 세슘 페녹시드를 사용할 수 있다.
대안의 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄을 포함할 수 있다.
반응은 약 5℃ 내지 약 100℃ 범위 내의 온도에서 및 약 1 시간 내지 약 48 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
화합물 ( 7)의 화합물 (K)로의 반응
3-((트리메틸실릴)에티닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (850 ㎎)을 포름산 (9.8 ㎖)과 약 23℃에서 합하였다. 혼합물을 약 65℃로 가열하였다. 약 3 시간 후, 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 5%로부터 85%의 EtOAc/헥산의 용매 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시켜 3-아세틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (K))을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 출발 물질은 화합물 (K) 대신에 3-((트리이소프로필실릴)에티닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-((트리에틸실릴)에티닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-((tert-부틸디페닐실릴)에티닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-((메틸디페닐실릴)에티닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(3-히드록시-3-메틸but-1-ynyl)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-에티닐-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(1-메톡시비닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(1-에톡시비닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(1-(2-히드록시에톡시)비닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(1-이소프로폭시비닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(1-프로폭시비닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(1-부톡시비닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(1-브로모비닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(1-클로로비닐)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(2-메틸-1,3-디옥산-2-일)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온, 3-(2-메틸-1,3-디옥세판-2-일)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 및 3-(2-메틸-1,3-디옥소칸-2-일)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온일 수 있다.
대안의 산은 포름산, 아세트산, 프로판산, 부티르산, 이소부티르산, 펜탄산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 디플루오로아세트산, 플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 디클로로아세트산, 클로로아세트산, 벤조산, 4-니트로벤조산, 4-플루오로벤조산, 4-클로로벤조산, 4-브로모벤조산, 4-아이오도벤조산, 4-메틸벤조산, 4-트리플루오로메틸벤조산, 페놀, 4-니트로페놀, 4-플루오로페놀, 4-클로로페놀, 4-브로모페놀, 4-아이오도페놀, 4-트리플루오로메틸페놀, 4-메틸페놀, 메틸술폰산, 트리플루오로메틸술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 4-플루오로벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 4-브로모벤젠술폰산, 4-아이오도벤젠술폰산, 4-트리플루오로메틸벤젠술폰산, 테트라플루오로붕산, 플루오로안티몬산, 플루오린화수소산, 염산, 브로민화수소산, 아이오드화수소산, 인산 및 황산을 포함한다.
각종 용매를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2- 프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄을 포함한다.
반응은 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위 내의 온도에서 및 약 12 분 내지 약 48 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
화합물 (K)의 화합물 (I-a)로의 반응
반응 용기에 상온에서 3-아세틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (100 ㎎) (화합물 (K)), 9:1 CH2Cl2/MeOH (3.4 ㎖) 및 피리디늄 트리브로마이드 (246 ㎎)를 넣었다. 용액을 약 35℃로 가열하였다. 약 30 분 후, 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 혼합물을 약 23℃로 냉각시키고, EtOAc (50 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 (20 ㎖), 2% 수성 NaHCO3 (20 ㎖), 물 (20 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (I-a))을 생성하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m,1H), 2.59 - 2.46 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (K) 대신에, 대안의 출발 물질은 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (6)) 또는 3-아세틸-9-브로모-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온일 수 있다.
각종 브로민화제를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 브로민, 브로민 모노클로라이드, N-브로모숙신이미드, 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논, 디브로모이소시아누르산, 트리브로모이소시아누르산, N-브로모이소시아누르산 모노나트륨 염, N-브로모 프탈이미드, N-브로모 아세트아미드, N,N'-디브로모-4-메틸벤젠술폰아미드, 브로민산나트륨, 브로민산리튬, 브로민산칼륨, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 트리메틸암모늄 트리브로마이드, 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 중합체 지지체 상의 브로민, 4-(디메틸아미노)피리딘 트리브로마이드, 중합체 결합된 피리디늄 트리브로마이드, 브로모트리클로로메탄, 하이포아브로민산나트륨, 하이포아브로민산리튬, 하이포아브로민산칼륨, 하이포아브로민산베릴륨, 하이포아브로민산마그네슘, 하이포아브로민산칼슘, N,N-디브로모벤젠술폰아미드, 아브로민산나트륨, 아브로민산리튬, 아브로민산칼륨, N-브로모 글루타르이미드, 1,3-디브로모-2,4-이미다졸리딘디온, 3-브로모-1-클로로-5,5-디메틸히단토인, 1-브로모-5-에틸-3,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 1,3-디브로모-5-에틸-5-메틸히단토인, 1,3-디브로모-5-이소프로필-5-메틸히단토인, 3-브로모-5-메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온, 디브로모(트리페닐)포스포란, 사브로민화탄소, 브로모포름, 디브로모메탄, 헥사브로모아세톤, 브로민화리튬, 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 브로민화세슘, 브로민화베릴륨, 브로민화마그네슘, 브로민화칼슘, 브로민화알루미늄, 브로민화인듐, 브로민화티타늄, 브로민화제1철, 브로민화제2철, 브로민화주석 및 브로민화수소산을 포함할 수 있다.
대안의 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄을 사용할 수 있다.
반응은 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위 내의 온도에서 및 약 2 시간 내지 약 5 시간 또는 약 12 분 내지 약 24 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
실시예 8: 화합물 (I-a)의 대안의 합성
Figure 112017001853616-pct00136
화합물 (8- 1)로부터 화합물 (M-a)의 제조
내부 온도를 약 -10℃ 미만에서 유지하면서 무수 THF (40 ㎖) 중의 2-브로모-5-아이오도벤질 알콜 (5.0 g, 16.0 mmol) (화합물 (8-1))의 교반된 용액에 THF 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 (17.6 ㎖, 35.2 mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액이 5 분 후 형성되었다. 혼합물을 약 1 시간 동안 약 -10℃에서 또는 약 -10℃ 미만에서 교반한 후, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (3.73 ㎖, 35.2 mmol)를 약 3 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 약 20℃로 1 시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 3N HCl (25 ㎖)로 켄칭시키고, tert-부틸메틸 에테르 (50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 2상 혼합물을 교반하고, 층이 분리되었다. 유기 층을 1M HCl (50 ㎖)에 이어서 물 (50 ㎖)로 세정하고, 감압 하에서 농축시켜 화합물 (M-a)를 미정제 생성물 혼합물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 금속화 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드 대신에 마그네슘 금속, 알킬리튬 또는 리튬 금속일 수 있으며, 대안의 아실화 시약은 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 대신에 아세토니트릴, 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물일 수 있다. 각종 첨가제, 예컨대 헥사메틸포스포르아미드, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 및 클로로트리메틸실란을 사용할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는, 톨루엔과 테트라히드로푸란의 혼합물을 사용할 수 있으며, 반응은 약 -15℃ 내지 약 20℃의 온도에서 진행될 수 있다.
tert - 부틸디메틸실릴 에테르 보호에 의한 화합물 (M-a)의 대안의 제조
Figure 112017001853616-pct00137
단계 A: 디클로로메탄 (200 ㎖) 중의 2-브로모-5-아이오도벤질알콜 (10 g, 32 mmol) (화합물 (8-1))의 교반된 용액에 이미다졸에 이어서 TBDMS-Cl을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (추가의 100 ㎖) 및 물 (200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 (2-브로모-5-아이오도벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란, 화합물 (8-2)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 내부 온도를 -20℃ 미만에서 유지하면서 건조 THF (37.5 ㎖) 중의 화합물 (8-2) (12.5 g, 29.3 mmol)의 교반된 용액에 THF 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2M 용액 (16.1 ㎖, 32.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 45 분 동안 -20℃에서 또는 -20℃ 미만에서 교반한 후, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (3.73 ㎖, 35.2 mmol)를 약 3 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 약 20℃로 약 1 시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (10 ㎖)로 켄칭시키고, tert-부틸메틸 에테르 (100 ㎖)로 희석하고, 물 (2×50 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-(4-브로모-3-((tert-부틸디메틸실릴옥시) 메틸)페닐)에타논, 화합물 (8-3)을 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: THF (55 ℓ) 중의 화합물 (8-3) (11.42 g, 33.3 mmol)의 교반된 용액에 물 중의 HCl의 2 M 용액 (33.3 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 약 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 순차적으로 포화 중탄산나트륨 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 화합물 (M-a)를 얻었다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 단계 B에서, 대안의 금속화 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드 대신에 마그네슘 금속, 알킬 리튬 또는 리튬 금속일 수 있으며, 대안의 아실화 시약은 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 대신에 아세토니트릴, 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물일 수 있다. 각종 첨가제, 예컨대 헥사메틸포스포르아미드, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 및 클로로트리메틸실란을 사용할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 2-메틸테트라히드로푸란을 사용할 수 있으며, 반응은 약 -15℃ 내지 약 20℃의 온도에서 진행될 수 있다. 반응은 약 1 시간 내지 약 5 시간의 시간 길이에서 진행될 수 있다.
단계 A에서, 대안의 보호기, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 테트라히드로피라닐 등을 사용할 수 있다. 단계 A에 사용된 보호기에의존하여 적절한 탈보호 조건은 단계 C에서 사용되어야 한다. 보호/탈보호에 대한 전략은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면 (Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)를 참조한다. 단계 A 및 C에서의 반응은 약 20℃에서 및 약 2 시간 내지 약 3 시간의 시간 길이에서 진행될 수 있다.
화합물 (M-b), 1-(4- 브로모 -3-( 클로로메틸 )페닐) 에타논의 제조
Figure 112017001853616-pct00138
무수 THF (30 ㎖) 중의 1-(4-브로모-3-(히드록시메틸)페닐)에타논 (3.1 g, 13.5 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (2.82 ㎖, 20.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.15 ㎖, 14.9 mmol)를 저온의 혼합물에 약 3 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 약 0℃에서 약 30 분 동안 교반한 후, 염화리튬 (2.9 g, 67.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 대략 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸메틸 에테르 (30 ㎖) 및 물 (2×15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 최소 부피로 농축시켰다. 헵탄 (15 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 약 2 시간 동안 온화하게 교반하여 현탁액을 얻었다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 헵탄 (5 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 (M-b)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 시약은 메탄술포닐 클로라이드 대신에 메탄술폰산 무수물일 수 있다. 염소화를 위한 대안의 시약은 토실 클로라이드/염화리튬, 티오닐 클로라이드 및 트리페닐포스핀/N-클로로숙신이미드일 수 있다. 메실화 반응 중에 생성된 잔류 트리에틸아민 히드로클로라이드 염은 또한 염화리튬을 사용하지 않고 염소화제로서 사용될 수 있다. 각종 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란을 사용할 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 20℃ 범위 내의 온도에서 및 약 5 시간 내지 약 7 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
화합물 (M-c), 1-(4- 브로모 -3-( 브로모메틸 )페닐) 에타논의 제조
디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 1-(4-브로모-3-(히드록시메틸)페닐)에타논 (458 ㎎, 2 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.417 ㎖, 3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.107 ㎖, 2.2 mmol)를 혼합물에 적가하고, 약 1 시간 동안 약 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (25 ㎖) 및 물 (2×10 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 메실레이트를 얻었다. 메실레이트에 THF (5 ㎖) 및 브로민화리튬 (695 ㎎, 8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (25 ㎖) 및 물 (2×10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 화합물 (M-c)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 시약은 메탄술포닐 클로라이드 대신에 메탄술폰산 무수물일 수 있다. 브로민화에 대한 대안의 시약은 토실 클로라이드/브로민화리튬, 티오닐 브로마이드, 트리페닐포스핀/N-브로모숙신이미드, 삼브로민화인, 트리페닐포스핀/사브로민화탄소 및 브로민화수소산을 포함할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란을 사용할 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 20℃ 범위 내의 온도에서 및 약 30 분 내지 약 3 시간 또는 약 30 분 내지 약 1 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
화합물 (L-a), 7-(5-아세틸-2- 브로모벤질옥시 )-3,4- 디히드로나프탈렌 -1(2H)-온의 제조
Figure 112017001853616-pct00140
DMAc (3 ㎖) 중의 1-(4-브로모-3-(클로로메틸)페닐)에타논 (600 ㎎, 2.42 mmol), 7-히드록시테트랄론 (393 ㎎, 2.42 mmol), 탄산칼륨 (668 ㎎, 4.84 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (78 ㎎, 0.242 mmol)의 혼합물을 실온에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (18 ㎖) 및 물 (2×6 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5 ㎖의 대략적인 부피로 농축시켰다. 생성물 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 (L-a)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.7 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.92 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.65 (dd, J=13.2, 6.0Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 시약은 아이오드화나트륨일 수 있다. 각종 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 반응은 약 20℃의 온도에서 또는 약 20℃ 내지 약 65℃ 범위 내인 온도에서 실시할 수 있으며, 약 6 시간 내지 약 20 시간의 시간 길이에서 실시할 수 있다.
화합물 (L-a)의 대안의 제조
Figure 112017001853616-pct00141
1-(4-브로모-3-(브로모메틸)페닐)에타논 (500 ㎎, 1.71 mmol), 7-히드록시테트랄론 (291 ㎎, 1.79 mmol), 탄산칼륨 (472 ㎎, 3.42 mmol) 및 아세토니트릴 (5 ㎖)의 혼합물을 약 70℃에서 약 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MTBE (20 ㎖) 및 물 (2×10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 15-50% 에틸 아세테이트 헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 미정제 혼합물의 컬럼 크로마토그래피에 이어서 메탄올 (3.5 ㎖)로부터의 재결정화에 의하여 화합물 (L-a)를 얻었다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 시약은 아이오드화나트륨일 수 있다. 각종 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 반응은 약 20℃ 내지 약 70℃ 범위 내의 온도에서 실시될 수 있다.
화합물 (K), 3-아세틸-10,11- 디히드로 -5H- 디벤조[c,g]크로멘 -8(9H)-온의 제조
Figure 112017001853616-pct00142
반응 용기에 7-(5-아세틸-2-브로모벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (2.5 g, 6.7 mmol) (화합물 (L-a)), 아세트산팔라듐 (II) (150 ㎎, 0.67 mmol), 트리페닐포스핀 (175.5 ㎎, 0.67 mmol), 피발산 (205 ㎎, 2.01 mmol), 탄산칼륨 (1.02 g, 7.37 mmol) 및 DMAc (50 ㎖)를 채웠다. 반응 용기를 비우고, 질소로 다시 채웠다. 그 후, 반응 혼합물을 약 80℃에서 질소 대기 하에서 약 5 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 이어서 물 (75 ㎖)을 넣었다. 2상 혼합물을 실온에서 약 20 분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 분배시켰다. 유기 층을 물 (25 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 10 ㎖의 대략 최종 부피로 농축시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의하여 수집하고, 빙냉 에틸 아세테이트 (5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 (K)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.95 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.61-2.56 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 시약은 테트라부틸 암모늄 브로마이드, Pd(dba)2, P(4-FPh)3, KHCO3 및 DMF를 포함할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 DMF 및 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 게다가, 반응은 트리페닐포스핀의 부재 하에서 실시할 수 있다. 반응은 또한 약 20℃ 내지 약 80℃ 범위 내의 온도에서 및 약 5 시간 내지 약 7 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
화합물 (I-a)의 제조
Figure 112017001853616-pct00143
9:1 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (2 ㎖) 중의 화합물 (K) (100 ㎎, 0.342 mmol)의 교반된 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (250 ㎎, 90% 기술 등급, 0.718 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 약 5 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물 을 여과하고, 메탄올 (1 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 (I-a)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-8.01 (m, 3H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.05 (dd, J=8.0 and 4.0Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.15-3.00(m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H).
대안의 시약 및 반응 조건은 또한 실시예 7에 기재된 바와 같이 사용할 수 있다. 촉매성 HBr은 브로민화 반응의 초기 개시에 사용될 수 있다.
실시예 9: 화합물 (I-b)로의 합성
Figure 112017001853616-pct00144
반응 용기에 화합물 (I-a) (10 g) 및 테트라히드로푸란 및 물의 용액 (10 부피:1 부피; 500 ㎖)을 넣었다. 반응기 내용물을 진탕시키고, 염화나트륨 (26 g)을 첨가하였다. 내부 온도를 약 40℃로 조절하였다. 전환 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (200 ㎖)로 세정하고, 디클로로메탄 (120 ㎖) 중에 약 30℃에서 현탁시켰다. 약 12 시간 후, 혼합물을 약 2℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (300 ㎖)로 세정하고, 감압 하에서 약 40℃에서 화합물 (I-b)로 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건도 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 대안의 시약은 염화나트륨 대신에 염화리튬, 염화칼륨, 염화세슘, 염화베릴륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화바륨일 수 있다. 각종 용매를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄을 포함할 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위 내의 온도에서 및 약 16 시간 또는 약 30 분 내지 약 48 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
실시예 10: 화합물 (I-a)로의 대안의 합성
Figure 112017001853616-pct00145
화합물 (O)로부터 화합물 (K)의 제조
화합물 (O)의 화합물 (K)로의 전환은 팔라듐 (예컨대 디클로로[2-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)퀴놀린]팔라듐 (II))의 존재하에서 산화제로서 tert-부틸히드로퍼옥시드, 첨가제로서 은 테트라플루오로보레이트 및 용매로서 DMF와 물의 혼합물을 사용하여 실시될 수 있다. 반응은 약 20℃에서 내지 약 70℃에서 및 약 30 분 내지 약 24 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
대안으로, 화합물 (O)의 화합물 (K)로의 전환은 팔라듐 촉매 (예컨대 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) 또는 염화팔라듐 (II))의 존재하에서 산화제로서 산소 및 용매로서 DMAc와 물의 혼합물을 사용하여 실시할 수 있다. 반응은 약 20℃에서 내지 약 80℃에서 및 약 30 분 내지 약 24 시간의 시간 길이에서 실시될 수 있다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건도 또한 고려될 수 있다. 대안의 팔라듐 촉매는 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐 (II) 아세틸아세토네이트, 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 이량체, 아세트산팔라듐 (II), 피발산팔라듐 (II), 염화팔라듐 (II), 브로민화팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 착물, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 테트라플루오로보레이트, 염화구리 (I), 염화구리 (II), 브로민화구리 (I), 브로민화구리 (II), 아이오딘화구리 (I), 아이오딘화구리 (II), 구리 (I) 트리플레이트, 구리 (II) 트리플레이트, 산화구리 (I), 산화구리 (II), 구리 (I) 테트라플루오로보레이트, 구리 (II) 테트라플루오로보레이트, 구리 (I) 헥사플루오로안티모네이트 및 구리 (II) 헥사플루오로안티모네이트일 수 있다.
(S)-2-(4,5-디히드로-4-이소프로필-2-옥사졸릴)퀴놀린, 2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-2-옥사졸릴)퀴놀린, 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-디이소프로필이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(1-아다만틸)이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드, 스파르테인, 에틸렌디아민, 테트라메틸에틸렌디아민 및 트뢰거(Troeger) 염기를 포함한 (이에 제한되지는 않음) 각종 리간드를 사용할 수 있다.
대안의 산화제는 산소, 과산화수소, 우레아 과산화수소, 팔라듐 (II) 시약, 아이오딘화구리 (I), 아이오딘화구리 (II), 구리 (I) 트리플레이트, 구리 (II) 트리플레이트, 산화구리 (I), 산화구리 (II), 구리 (I) 테트라플루오로보레이트, 구리 (II) 테트라플루오로보레이트, 구리 (I) 헥사플루오로안티모네이트, 구리 (II) 헥사플루오로안티모네이트, 디아세톡시 아이오도벤젠, 디(트리플루오로아세톡시) 아이오도벤젠, 디클로로 아이오도벤젠, 과황산칼륨, 과붕산나트륨, 브로민산나트륨, 아이오드산나트륨, 과아이오드산나트륨, 우레아 과산화수소, tert-부틸히드로퍼옥시드, N-메틸모르폴린-N-옥시드, 트리메틸암모늄-N-옥시드, 나트륨 디클로로이소시아누르산, 아이오도소벤젠, N-브로모 숙신이미드, N-브로모아세트아미드, N-브로모프탈이미드, 아브로민산나트륨, 하이포아브로민산나트륨, m-클로로퍼벤조산, 2-아이오독시벤조산, 삼염화루테늄, 로듐 (I) 트리스-(트리페닐포스핀) 클로라이드, 아세트산팔라듐 (II), 티타늄 테트라이소프로폭시드, 브로민화제2철, 염화구리 (I), 염화구리 (II), 브로민화구리 (I), 브로민화구리 (II), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, N-클로로 숙신이미드, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온, 트리메틸 알루미늄, 알루미늄 트리이소프로폭시드, 디메틸술폭시드, 칼륨 퍼옥시모노술페이트, 질산암모늄세륨, 산소, 트리클로로이소시아누르산, 크로민, 아이오딘, 클로린, 브로민, 브로민 모노클로라이드, 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논, 디브로모이소시아누르산, 트리브로모이소시아누르산, N-브로모이소시아누르산 모노나트륨 염, N-브로모 프탈이미드, N-브로모 아세트아미드, N,N'-디브로모-4-메틸벤젠술폰아미드, 브로민산나트륨, 브로민산리튬, 브로민산칼륨, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 트리메틸암모늄 트리브로마이드, 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 중합체 지지체 상의 브로민, 4-(디메틸아미노)피리딘 트리브로마이드, 중합체 결합된 피리디늄 트리브로마이드, 브로모트리클로로메탄, 하이포아브로민산나트륨, 하이포아브로민산리튬, 하이포아브로민산칼륨, 하이포아브로민산베릴륨, 하이포아브로민산마그네슘, 하이포아브로민산칼슘, N,N-디브로모벤젠술폰아미드, 아브로민산나트륨, 아브로민산리튬, 아브로민산칼륨, N-브로모 글루타르이미드, 1,3-디브로모-2,4-이미다졸리딘디온, 3-브로모-1-클로로-5,5-디메틸히단토인, 1-브로모-5-에틸-3,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 1,3-디브로모-5-에틸-5-메틸히단토인, 1,3-디브로모-5-이소프로필-5-메틸히단토인, 3-브로모-5-메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온 및 디브로모(트리페닐)포스포란을 포함할 수 있다.
대안의 첨가제를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 질산은, 은 헥사플루오로안티모네이트, 구리 (I) 트리플레이트, 구리 (II) 트리플레이트, 산화구리 (I), 산화구리 (II), 구리 (I) 테트라플루오로보레이트, 구리 (II) 테트라플루오로보레이트, 구리 (I) 헥사플루오로안티모네이트 및 구리 (II) 헥사플루오로안티모네이트일 수 있다.
반응은 각종 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠, 니트로메탄 및 물 중에서 실시할 수 있다.
반응은 약 0℃ 내지 100℃ 범위 내의 온도에서 및 약 30 분 내지 약 48 시간의 시간 길이에서 진행될 수 있다.
화합물 (K)로부터 화합물 (I-a)의 제조
반응 용기에 상온에서 3-아세틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (100 ㎎), 9:1 CH2Cl2/MeOH (3.4 ㎖) 및 피리디늄 트리브로마이드 (246 ㎎)를 채웠다. 용액을 약 35℃로 가열하였다. 약 30 분 후, 반응은 완료된 것으로 판단되었다. 혼합물을 약 23℃로 냉각시키고, EtOAc (50 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 (20 ㎖), 2% 수성 NaHCO3 (20 ㎖), 물 (20 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 9-브로모-3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 (화합물 (I-a))을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m,1H), 2.59 - 2.46 (m, 2H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 출발 물질은 3-(2-브로모아세틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온 또는 3-아세틸-9-브로모-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온일 수 있다.
각종 브로민화제를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 브로민, 브로민 모노클로라이드, N-브로모숙신이미드, 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논, 디브로모이소시아누르산, 트리브로모이소시아누르산, n-브로모이소시아누르산 모노나트륨 염, N-브로모 프탈이미드, N-브로모 아세트아미드, N,N'-디브로모-4-메틸벤젠술폰아미드, 브로민산나트륨, 브로민산리튬, 브로민산칼륨, 테트라-N-부틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 트리메틸암모늄 트리브로마이드, 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 중합체 지지체 상의 브로민, 4-(디메틸아미노)피리딘 트리브로마이드, 중합체 결합된 피리디늄 트리브로마이드, 브로모트리클로로메탄, 하이포아브로민산나트륨, 하이포아브로민산리튬, 하이포아브로민산칼륨, 하이포아브로민산베릴륨, 하이포아브로민산마그네슘, 하이포아브로민산칼슘, N,N-디브로모벤젠술폰아미드, 아브로민산나트륨, 아브로민산리튬, 아브로민산칼륨, n-브로모 글루타르이미드, 1,3-디브로모-2,4-이미다졸리딘디온, 3-브로모-1-클로로-5,5-디메틸히단토인, 1-브로모-5-에틸-3,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 1,3-디브로모-5-에틸-5-메틸히단토인, 1,3-디브로모-5-이소프로필-5-메틸히단토인, 3-브로모-5-메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온, 디브로모(트리페닐)포스포란, 사브로민화탄소, 브로모포름, 디브로모메탄, 헥사브로모아세톤, 브로민화리튬, 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 브로민화세슘, 브로민화베릴륨, 브로민화마그네슘, 브로민화칼슘, 브로민화알루미늄, 브로민화인듐, 브로민화티타늄, 브로민화제1철, 브로민화제2철, 브로민화주석 및 브로민화수소산을 포함할 수 있다.
각종 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄을 사용할 수 있다.
반응은 약 0℃ 내지 60℃ 범위 내의 온도에서 및 약 12 분 내지 약 24 시간의 시간 길이에서 진행될 수 있다.
실시예 11: 화합물 (I-a)로의 대안의 합성
Figure 112017001853616-pct00146
화합물 (5-3)으로부터 화합물 (P-a)의 제조
화합물 (5-3)으로부터 화합물 (P-a)를 합성하기 위하여, 화합물 (5-3)을 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2, 리간드, 예컨대 1,3-디이소프로필포스피노프로판 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 반응될 수 있다. 반응을 위한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드일 수 있다. 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃일 수 있으며, 반응 시간은 약 20 분 내지 약 2 시간 범위 내일 수 있다. 반응은 안정화제, 예컨대 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔의 존재하에 실시될 수 있다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건도 또한 고려될 수 있다. 예를 들면, 대안의 촉매는 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐 (II) 아세틸아세토네이트, 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 이량체, 아세트산팔라듐 (II), 피발산팔라듐 (II), 염화팔라듐 (II), 브로민화팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 착물, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 테트라플루오로보레이트, (SPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (XPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (RuPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드, (t-BuXPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드 및 (BrettPhos) 팔라듐 (II) 펜에틸아민 클로라이드를 포함할 수 있다.
대안의 리간드는 1,3-디이소프로필포스피노프로판 대신에 관련 기술분야에 공지된 임의의 리간드일 수 있다. 비제한적인 예는 트리페닐포스핀, 트리-(2-푸릴)포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 히드로 테트라플루오로보레이트, 메틸-디-tert-부틸포스핀, 메틸-디-tert-부틸포스핀 히드로 테트라플루오로보레이트, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리(p-톨릴)포스핀, 4-(메톡시)페닐디페닐포스핀, 4-(디메틸아미노)페닐디페닐포스핀, 트리(4-플루오로페닐)포스핀, 트리(4-트리플루오로메틸페닐)포스핀, 트리(4-메톡시페닐)포스핀, 트리(3-메틸페닐)포스핀, 트리(2-메틸페닐)포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, 트리(2-푸라닐)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 1,1'-비스(디시클로헥실포스피노) 페로센, 1,1'-비스(디tert부틸포스피노) 페로센, 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리늄 클로라이드, 1,3-디이소프로필이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(1-아다만틸)이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 나트륨 2'-디시클로헥실포스피노-2,6-디메톡시-1,1'-비페닐-3-술포네이트 수화물, 2-디페닐포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-{비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노}-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 비스(디페닐포스피노)메탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄, 1,6-비스(디페닐포스피노)헥산, 비스(디시클로헥실포스피노)메탄, 1,2-비스(디시클로헥실포스피노)에탄, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,5-비스(디시클로헥실포스피노)펜탄, 1,6-비스(디시클로헥실포스피노)헥산, 비스(디이소프로필포스피노)메탄, 1,2-비스(디이소프로필포스피노)에탄, 1,3-비스(디이소프로필포스피노)프로판, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,5-비스(디이소프로필포스피노)펜탄, 1,6-비스(디이소프로필포스피노)헥산, 비스(디-tert-부틸포스피노)메탄, 1,2-비스(디-tert-부틸포스피노)에탄, 1,3-비스(디-tert-부틸포스피노)프로판, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,5-비스(디-tert-부틸포스피노)펜탄, 1,6-비스(디-tert-부틸포스피노)헥산, 비스(디시클로펜틸포스피노)메탄, 1,2-비스(디시클로펜틸포스피노)에탄, 1,3-비스(디시클로펜틸포스피노)프로판, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,5-비스(디시클로펜틸포스피노)펜탄, 1,6-비스(디시클로펜틸포스피노)헥산 등일 수 있다.
대안의 알켄은 1-(비닐옥시)메탄, 1-(비닐옥시)에탄, 1-(비닐옥시)프로판, 1-(비닐옥시)-2-프로판, tert-부틸 비닐 에테르, 에틸렌 글리콜 비닐 에테르, 이소부틸 비닐 에테르, 비닐 아세테이트, 트리(에틸렌 글리콜) 디비닐 에테르, 1,4-부탄디올 비닐 에테르, 디(에틸렌 글리콜) 비닐 에테르, 디(에틸렌 글리콜) 디비닐 에테르, 이소옥틸 비닐 에테르, 2-에틸헥실 비닐 에테르, N,N-디메틸-2-(비닐옥시)에탄아민, 비닐 프로피오네이트, 비닐 피발레이트, 시클로헥실 비닐 에테르, 2,2,2-트리플루오로에틸 비닐 에테르, 비닐 부티레이트 및 비닐 트리플루오로아세테이트일 수 있다.
각종 염기를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산베릴륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬, 탄산바륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화베릴륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산세슘, 중탄산베릴륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산스트론튬, 중탄산바륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화마그네슘, 수소화칼슘, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 세슘 tert-부톡시드, 베릴륨 tert-부톡시드, 마그네슘 tert-부톡시드, 칼슘 tert-부톡시드, 스트론튬 tert-부톡시드, 바륨 tert-부톡시드, 알루미늄 tert-부톡시드, 티타늄 tert-부톡시드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,6-디tert부틸피리딘, 4-메틸-2,6-디tert부틸피리딘, 인산삼리튬, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼세슘, 인산베릴륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산스트론튬, 인산수소이리튬, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이세슘, 인산이수소리튬, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소세슘, 리튬 tert-부틸카르복실레이트, 나트륨 tert-부틸카르복실레이트, 칼륨 tert-부틸카르복실레이트, 세슘 tert-부틸카르복실레이트, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산세슘, 프로판산리튬, 프로판산나트륨, 프로판산칼륨, 프로판산세슘, 이소부티르산리튬, 이소부티르산나트륨, 이소부티르산칼륨, 이소부티르산세슘, 리튬 아다만틸카르복실레이트, 나트륨 아다만틸카르복실레이트, 칼륨 아다만틸카르복실레이트, 세슘 아다만틸카르복실레이트, 리튬 트리플루오로아세테이트, 나트륨 트리플루오로아세테이트, 칼륨 트리플루오로아세테이트, 세슘 트리플루오로아세테이트, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 이소프로폭시드, 리튬 프로폭시드, 리튬 부톡시드, 리튬 페녹시드, 소듐 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 이소프로폭시드, 나트륨 부톡시드, 나트륨 페녹시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 이소프로폭시드, 칼륨 프로폭시드, 칼륨 부톡시드, 칼륨 페녹시드, 세슘 메톡시드, 세슘 에톡시드, 세슘 이소프로폭시드, 세슘 프로폭시드, 세슘 부톡시드 및 세슘 페녹시드를 포함할 수 있다.
각종 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄을 사용할 수 있다.
반응 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃ 범위 내일 수 있으며, 반응 시간은 약 30 분 내지 약 48 시간 범위 내일 수 있다.
화합물 (P-a)로부터 화합물 (K)의 제조
화합물 (P-a)로부터 화합물 (K)를 합성하기 위하여, 화합물 (P-a)를 디클로로메탄과 물의 혼합물의 용매 중에서 트리플루오로아세트산과 반응시킬 수 있다. 반응은 약 5℃ 내지 약 40℃에서 실시될 수 있으며, 반응 시간은 약 30 분 내지 약 12 시간 범위 내일 수 있다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 산을 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 포름산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 피발산, 펜탄산, 벤조산, 염산, 브로민화수소산, 아이오드화수소산, 플루오린화수소산, 황산, 아황산, 인산, 시트르산, 질산, 옥살산 등을 포함할 수 있다. N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠, 니트로메탄 및 물을 포함한 (이에 제한되지 않음) 각종 용매를 사용할 수 있다.
반응 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위 내일 수 있으며, 반응 시간은 약 30 분 내지 약 48 시간 범위 내일 수 있다.
화합물 (K)로부터 화합물 (I-a)의 제조
화합물 (I-a)는 실시예 7 및 8에 기재된 바와 같이 화합물 (K)로부터 합성될 수 있다.
실시예 12: 화합물 (I-a)로의 대안의 합성
Figure 112017001853616-pct00147
화합물 (P-a)로부터 화합물 (I-a)의 제조
화합물 (I-a)는 화합물 (P-a)로부터 브로민화제, 예컨대 피리디늄 트리브로마이드의 존재하에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 중에서 합성될 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 40℃에서 실시될 수 있으며, 반응 시간은 약 20 분 내지 약 2 시간일 수 있다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 출발 물질은 화합물 (6) 또는 3-아세틸-9-브로모-10,11-디히드로-5H-디벤조[c,g]크로멘-8(9H)-온일 수 있다.
각종 브로민화제를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 브로민, 브로민 모노클로라이드, N-브로모숙신이미드, 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논, 디브로모이소시아누르산, 트리브로모이소시아누르산, N-브로모이소시아누르산 모노나트륨 염, N-브로모 프탈이미드, N-브로모 아세트아미드, N,N-디브로모-4-메틸벤젠술폰아미드, 브로민산나트륨, 브로민산리튬, 브로민산칼륨, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 트리메틸암모늄 트리브로마이드, 트리에틸암모늄 트리브로마이드, 중합체 지지체 상의 브로민, 4-(디메틸아미노)피리딘 트리브로마이드, 중합체 결합된 피리디늄 트리브로마이드, 브로모트리클로로메탄, 하이포아브로민산나트륨, 하이포아브로민산리튬, 하이포아브로민산칼륨, 하이포아브로민산베릴륨, 하이포아브로민산마그네슘, 하이포아브로민산칼슘, N,N-디브로모벤젠술폰아미드, 아브로민산나트륨, 아브로민산리튬, 아브로민산칼륨, N-브로모 글루타르이미드, 1,3-디브로모-2,4-이미다졸리딘디온, 3-브로모-1-클로로-5,5-디메틸히단토인, 1-브로모-5-에틸-3,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온, 1,3-디브로모-5-에틸-5-메틸히단토인, 1,3-디브로모-5-이소프로필-5-메틸히단토인, 3-브로모-5-메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온, 디브로모(트리페닐)포스포란, 사브로민화탄소, 브로모포름, 디브로모메탄, 헥사브로모아세톤, 브로민화리튬, 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 브로민화세슘, 브로민화베릴륨, 브로민화마그네슘, 브로민화칼슘, 브로민화알루미늄, 브로민화인듐, 브로민화티타늄, 브로민화제1철, 브로민화제2철, 브로민화주석 및 브로민화수소산을 포함할 수 있다.
대안의 용매는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 벤젠 및 니트로메탄일 수 있다.
반응 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위 내일 수 있으며, 반응 시간은 약 12 분 내지 약 24 시간 범위 내일 수 있다.
실시예 13: 화합물 (A)의 합성
Figure 112017001853616-pct00148
1차 알킬화: 화합물 (I-a)의 화합물 (G-a)로의 전환
Figure 112017001853616-pct00149
디클로로메탄 (450 ㎖) 중의 화합물 (I-a) (45 g, 1.0 equiv), 화합물 (J-a) (26.7 g, 1.03 equiv) 및 탄산칼륨 (20.7 g, 1.5 equiv)을 약 20℃에서 약 3-4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물 (450 ㎖)을 반응기에 넣고, 혼합물을 교반하였다. 층이 분리되었으며, 수성층을 디클로로메탄 (200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 2 중량% NaH2PO4/10 중량% NaCl 용액 (450 ㎖)으로 세정하였다. 그 후, 유기 층을 농축시키고, 용매를 디클로로메탄으로부터 테트라히드로푸란으로 교체하였다. 화합물 (G-a)의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.94 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.19-5.56 (2dd, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.73 (t, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.33-3.35 (d, 3H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.20-3.25 (dd, 1H), 2.92-2.96 (dt, 1H), 2.44-2.59 (m, 4H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.44 (d, 9H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 출발 물질은 화합물 (I)이며, 여기서 X는 -Cl, -Br, -OTs, -OSO2Ph, -OSO2Me, -OSO2CF3, -OSO2R 및 -OP(O)(OR)2일 수 있으며, Y는 -Cl, -Br, -OTs, -OSO2Ph, -OSO2Me, -OSO2CF3, -OSO2R 및 -OP(O)(OR)2일 수 있다. R은 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴일 수 있다.
각종 염기, 예컨대 포스페이트 염 (KH2PO4, K3PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4를 포함하나, 이에 제한되지는 않음) 및 카르보네이트 염 (Na2CO3, Cs2CO3 및 NaHCO3를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)도 또한 사용될 수 있다. 출발 물질이 화합물 (J)인 경우, KHCO3 또는, 화합물 (J)의 사전형성된 칼륨, 나트륨 및 세슘 염도 또한 사용할 수 있다.
대안의 용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 아세톤, MEK 및 MIBK를 포함할 수 있다.
반응 온도는 약 10℃ 내지 약 60℃ 범위 내일 수 있다.
2차 알킬화: 화합물 (G-a)의 화합물 (B-a)로의 전환
Figure 112017001853616-pct00150
화합물 (G-a) (45 g의 화합물 (I-a)를 출발 물질로 하여 상기 기재된 바와 같이 생성됨)의 용액을 화합물 (H) (42.9 g, 1.5 equiv) 및 탄산세슘 (26.1 g, 0.8 equiv)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 약 40-45℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하고, 약 20℃로 냉각시켰다. 물 (450 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (225 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 진탕시켰다. 층이 분리되었으며, 수성층을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 용매를 톨루엔으로 교체하였다. 화합물 (B-a)의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90-7.93 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.64 (d, 1H), 7.59-7.60 (d, 1H), 5.52-5.63 (m, 1H), 5.30-5.43 (q, 1H), 5.13-5.23 (s+m, 3H), 4.56-4.64 (m, 2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 3.62-3.79 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.34-3.35 (d, 3H), 3.07-3.25 (m, 3H), 2.59-2.37 (m, 5H), 1.97-2.16 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.38-1.45 (m, 12H), 0.91-1.03 (m, 6H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 출발 물질은 화합물 (G)를 포함할 수 있으며, 여기서 Y는 -Cl, -Br, -OTs, -OSO2Ph, -OSO2Me, -OSO2CF3, -OSO2R 또는 -OP(O)(OR)2일 수 있으며, 여기서 R은 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 치환된 아릴은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로겐 및 상기 논의된 바와 같은 기타의 것을 갖는 아릴일 수 있다.
각종 염기를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 포스페이트 염 (KH2PO4, K3PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4를 포함하나, 이에 제한되지는 않음) 및 카르보네이트 염 (K2CO3 또는 Na2CO3를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함한다. 화합물 (H)가 출발 물질로서 사용될 경우, Li2CO3 또는, 화합물 (H)의 사전형성된 칼륨, 나트륨 및 세슘 염을 사용할 수 있다.
대안의 용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, THF/톨루엔의 혼합물, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, MEK 및 MIBK를 포함할 수 있다. 대안의 첨가제는 아이오딘화칼륨일 수 있으며, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃ 또는 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위 내일 수 있다.
고리화: 화합물 (B-a)의 화합물 (C-a)로의 전환
Figure 112017001853616-pct00151
화합물 (B-a)의 톨루엔 용액 (45 g의 화합물 (I-a)로부터의 604 g 용액)을 아세트산암모늄 (185.2 g) 및 이소프로판올 (91.0 g)을 함유하는 반응 용기에 넣었다. 반응기의 내용물을 약 90℃에서 반응이 완료될 때가지 (약 16 내지 24 시간) 진탕시켰다. 반응 혼합물을 약 45℃로 냉각시킨 후, 층 분리를 위하여 침강되도록 하였다. 물 (226 g)을 유기 상에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 30℃에서 분리하였다. 메탄올 (274 g), 셀라이트 (26.9 g) 및, 물 (608 g) 중의 수산화나트륨 (67.5 g, 50%)과 염화나트륨 (54.0 g)의 수용액을 유기 상에 첨가하고, 생성된 혼합물을 최소 30 분 동안 진탕시켰다. 그후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 톨루엔 (250 g) 및 이소프로판올 (11 g)의 혼합물로 헹구었다. 2상 여과액이 분리되었으며, 물 (223 g)을 유기 상에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 30℃에서 적어도 15 분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 톨루엔 (91 g)으로 헹구었다. 유기 층을 진공 증류에 의하여 355 g으로 농축시키고, 30 분에 걸쳐 n-헵탄 (578 g)을 함유하는 또 다른 반응기에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 젖은 케이크를 n-헵탄 (450 ㎖)으로 세정하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 화합물 (C-a)를 얻었다. 화합물 (C-a)의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.27-11.60 (m, 1 H), 11.18-10.69 (m, 1 H), 7.83 - 7.44 (m, 4 H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.05 (m, 1 H), 5.65 - 5.25 (m, 1H), 5.25 - 4.83 (m, 4 H), 4.34 - 4.03 (m, 2 H), 3.93 - 3.63 (m, 4 H), 3.52 (s, 1 H), 3.35 (d, J = 2.4 Hz, 4 H), 3.19 - 2.94 (m, 4 H), 2.88 (dd, J = 12.0, 7.9 Hz, 3 H), 2.66 - 1.85 (m, 5 H), 1.79 (s, 5 H), 1.37 - 1.12 (m, 6H), 1.04-0.98 (m, 6 H), 0.82 (t, J = 7.7 Hz, 2 H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 시약은 아세트산암모늄 대신에 헥사메틸디실라잔, 암모니아, 포름산암모늄, 프로피온산암모늄, 헥산산암모늄 및 옥탄산암모늄을 포함할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 알콜 (이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메톡시에탄올 및 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 사용할 수 있다. 대안의 촉매/첨가제는 스테아르산마그네슘, 아세트산, 프로피온산 및 아세트산 무수물을 포함할 수 있다. 반응 온도는 약 60℃ 내지 약 110℃ 또는 약 85℃ 내지 약 95℃ 범위 내일 수 있다.
탈수소화: 화합물 (C-a)의 화합물 (D-a)로의 전환:
Figure 112017001853616-pct00152
산화제로서 DDQ를 사용한 화합물 (D-a)의 제조:
2-메틸테트라히드로푸란 (1,535 ㎖) 중의 화합물 (C-a) (255.84 g)의 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 아세트산 (0.92 ㎖)을 첨가하였다. 이러한 혼합물에 2-메틸테트라히드로푸란 (385 ㎖) 중의 DDQ (76.98 g)의 용액을 약 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 완료시, 10 중량% 수산화칼륨 수용액 (1,275 ㎖)을 약 30 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 약 20℃로 가온시켰다. 셀라이트 (101.5 g)를 첨가하고, 슬러리를 셀라이트 (50.0 g)를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 2-메틸테트라히드로푸란 (765 ㎖)으로 헹구었다. 여과액의 상이 분리되었다. 유기 상을 수산화칼륨 수용액 (1,020 ㎖, 10 중량%), 중아황산나트륨 수용액 (1,020 ㎖, 10 중량%), 중탄산나트륨 수용액 (1,020 ㎖, 5 중량%) 및 염화나트륨 수용액 (1,020 ㎖, 5 중량%)으로 연속적으로 세정하였다. 그 후, 유기 상을 약 650 ㎖의 부피로 농축시켰다. 시클로펜틸 메틸 에테르 (1,530 ㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 약 710 ㎖의 부피로 농축시켰다. 온도를 약 40℃로 조절하고, 화합물 (D-a) 씨드 (1.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 슬러리가 형성될 때까지 진탕시킨 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (2,300 ㎖)를 약 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 약 20℃로 약 2 시간에 걸쳐 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (1,275 ㎖)로 헹구고, 진공 오븐 내에서 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (D-a)를 제공하였다. 화합물 (D-a)의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.05-10.50 (comp m, 2H), 8.65-6.95 (comp m, 8H), 5.50-5.35 (m, 2H), 5.25-4.60 (comp m, 3H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.00-3.65 (comp m, 4H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.45-3.25 (comp m, 4H), 3.25-3.00 (comp m, 2H), 2.95-1.65 (comp m, 6H), 1.47 (br s, 9H), 1.40-1.25 (comp m, 2H), 1.20-0.70 (comp m, 9H).
산화제로서 MnO 2 를 사용한 화합물 (D-a)의 대안의 제조:
화합물 (C-a) (50.0 g), 산화망간 (IV) (152.8 g) 및 디클로로메탄 (500 ㎖)의 혼합물을 약 20℃에서 교반하였다. 반응의 완료시, 셀라이트 (15 g)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트 (20 g)를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (500 ㎖)으로 헹구었다. 여과액을 농축시키고, 용매를 시클로펜틸 메틸 에테르 (250 ㎖)로 교환하였다. 생성된 용액을 약 60℃로 가온시키고, 수산화칼륨 수용액 (250 ㎖, 10 중량%)으로 처리하였다. 2상 혼합물을 약 45℃에서 약 12 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상이 분리되었으며, 유기 상을 약 150 ㎖의 부피로 농축시켰다. 농축물을 여과하고, 화합물 (D-a) 씨드로 씨딩 처리하고, 약 40℃에서 진탕시켜 슬러리를 얻었다. 메틸 tert-부틸 에테르 (450 ㎖)를 슬러리에 30 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 20℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (250 ㎖)로 헹구고, 진공 오븐 내에서 약 40℃에서 건조시켜 화합물 (D-a)를 얻었다.
촉매적 탈수소화를 통한 화합물 (D-a)의 대안의 제조
화합물 (C-a) (2.5 g, 2.7 mmol, 1 equiv), 5% Pd/Al2O3 (2.5 g) 및 1-프로판올 (25 ㎖, 탈기시킴)의 혼합물을 비활성 환경 하에서 약 5.5 시간 동안 환류 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 잔류물을 1-프로판올 (2×5 ㎖)로 헹구어서 화합물 (D-a)의 용액을 얻었다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학량론적 산화제를 사용하는 반응식에서, 대안의 산화제는 산화망간 (IV), 아세트산구리 (II), 구리 (II) 트리플루오로아세테이트, 염화구리 (II), 브로민화구리 (II), 브로민 (Br2), 아이오딘 (I2), N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드, 1,4-벤조퀴논, 테트라클로로-1,4-벤조퀴논 (클로라닐), 질산암모늄세륨, 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥시드, 디-tert-부틸 퍼옥시드, 벤조일 퍼옥시드, 산소 (O2), 차아염소산나트륨, 하이포아브로민산나트륨, tert-부틸 하이포클로라이트, 옥손, 디아세톡시아이오도벤젠 및 비스(트리플루오로아세톡시)아이오도벤젠을 포함할 수 있다. 각종 첨가제를 사용할 수 있으며, 비제한적인 예는 카르보네이트 염기 (예, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등), 아민 (예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 및 산 (예, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤조산, 염산, 황산, 인산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산), 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등)일 수 있다. 반응 온도는 약 -10℃ 내지 80℃ 범위 내일 수 있다. 반응은 용매, 예컨대 할로겐화 용매 (예, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등), 방향족 용매 (예, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르성 용매 (테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, 트리글림 등), 알콜성 용매 (예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, tert-아밀 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등), 에스테르 용매 (예, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등), 케톤 용매 (예, 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논 등), 극성 비양성자성 용매 (예, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 피리딘, 디메틸 술폭시드 등), 아민 용매 (예, 트리에틸아민, 모르폴린 등), 아세트산 및 물 중에서 실시될 수 있다.
촉매성 산화제를 사용하는 반응식에서, 대안의 촉매는 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐 (II), 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 염화팔라듐 (II), 브로민화팔라듐 (II), 아이오딘화팔라듐 (II), 벤조산팔라듐 (II), 황산팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 클로라이드, 비스(벤조니트릴)팔라듐 (II) 클로라이드, 탄소상 팔라듐, 알루미나상 팔라듐, 히드록시아파타이트 상의 팔라듐, 탄산칼슘상 팔라듐, 황산바륨상의 팔라듐, 탄소상 수산화팔라듐 (II))), 백금 촉매 (예, 탄소상 백금, 산화백금 (IV), 클로로백금산, 칼륨 클로로플라티네이트), 로듐 촉매 (예, 탄소상 로듐, 알루미나상 로듐, 비스(스티렌)비스(트리페닐포스핀)로듐 (0)), 루테늄 촉매 (예, 루테늄(II) 살렌, 디클로로(파라-시멘)루테늄(II) 이량체), 이리듐 촉매 (예, 염화이리듐 (III), (1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드, 비스(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 테트라플루오로보레이트, 비스(트리페닐포스핀)(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 카르보닐 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 테트라플루오로보레이트), 구리 촉매 (예, 염화구리 (I), 염화구리 (II), 브로민화구리 (I), 브로민화구리 (II), 아이오딘화구리 (I), 아이오딘화구리 (II), 아세트산구리 (II), 구리 (II) 트리플루오로아세테이트, 구리 (I) 트리플루오로메탄술포네이트, 구리 (II) 트리플루오로메탄술포네이트, 황산구리 (II)), 철 촉매 (예, 황산철 (II), 염화철 (II), 염화철 (III), 바나듐 촉매 (예, 디클로로(에톡시)옥소바나듐, 디클로로(이소프로폭시)옥소바나듐), 망간 촉매 (예, 산화망간 (IV), 염화망간 (III) (살렌)), 코발트 촉매 (예, 아세트산코발트 (II), 염화코발트 (II), 코발트 (II) 살렌), 염화인듐 (III), 산화은 (I), 텅스텐산나트륨, 퀴논 촉매 (예, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논 및 테트라클로로-1,4-벤조퀴논 (클로라닐)을 포함할 수 있다.
대안의 공-산화제는 아질산나트륨, 아세트산구리 (II), 과황산나트륨, 과황산칼륨, 과황산암모늄, 과붕산나트륨, 니트로벤젠술포네이트, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (TEMPO), 피리딘-N-옥시드, 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥시드, 디-tert-부틸 퍼옥시드, 벤조일 퍼옥시드, 산소 (O2), 차아염소산나트륨, 하이포아브로민산나트륨, tert-부틸 하이포클로라이트, 옥손, 디아세톡시아이오도벤젠 및 비스(트리플루오로아세톡시)아이오도벤젠을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
각종 수소 수용체를 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 불포화 탄화수소 (예, tert-부틸에틸렌, tert-부틸 아세틸렌, 2-헥신, 시클로헥센 등), 아크릴레이트 에스테르 (예, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, tert-부틸 아크릴레이트 등), 말레에이트 에스테르 (예, 디메틸 말레에이트, 디에틸 말레에이트, 디이소프로필 말레에이트, 디부틸 말레에이트 등), 푸마레이트 에스테르 (예, 디메틸 푸마레이트, 디에틸 푸마레이트, 디이소프로필 푸마레이트, 디부틸 푸마레이트 등) 및 퀴논 (예, 클로라닐, 1,4-벤조퀴논 등)을 포함할 수 있다.
대안의 첨가제, 예컨대 카르보네이트 염기 (예, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등), 아민 염기 (예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 포스핀 (예, 트리페닐포스핀, 트리(오르토-톨릴)포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등), 산 (예, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤조산, 염산, 황산, 인산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등), 아세트산나트륨, N-히드록시프탈이미드, 살렌, 2,2'-비피리딘, 9,10-페난트롤린 및 퀴논을 사용할 수 있다.
반응은 약 10℃ 내지 약 120℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다. 할로겐화 용매 (예, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등), 방향족 용매 (예, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르성 용매 (테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, 트리글림 등), 알콜성 용매 (예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, tert-아밀 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등), 에스테르 용매 (예, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등), 케톤 용매 (예, 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논 등), 극성 비양성자성 용매 (예, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 피리딘, 디메틸 술폭시드 등), 아민 용매 (예, 트리에틸아민, 모르폴린 등), 아세트산 및 물을 포함한 (이에 제한되지는 않음) 각종 용매를 사용할 수 있다.
탈보호 : 화합물 (D-a)의 화합물 (E-a)로의 전환:
Figure 112017001853616-pct00153
반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하는 외부 냉각 하에서 아세틸 클로라이드 (135 ㎖, 5 equiv)를 메탄올 (750 ㎖)에 서서히 첨가하였다. 생성된 메탄올성 염화수소 용액을 약 20℃로 냉각시키고, 약 1 시간에 걸쳐 약 60℃에서 유지된 메탄올 (750 ㎖) 중의 화합물 (D-a) (300 g, 1 equiv)의 용액에 서서히 첨가하고, 메탄올 (300 ㎖)로 헹구었다. 반응 혼합물을 약 60℃에서 반응이 완료될 때까지 (약 1 시간) 진탕시킨 후, 약 5℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 약 20℃ 미만으로 유지하면서 약 20 분에 걸쳐 소듐 메톡시드 (메탄올 중의 25 중량% 용액, 370 ㎖)를 첨가하여 반응 혼합물을 pH 7-8로 조절하였다. 인산 (85 중량%, 26 ㎖, 1 equiv) 및 셀라이트 (120 g)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 약 20℃로 조절하고, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (1,050 ㎖)로 헹구었다. 합한 여과액을 연마 여과하고, 인산 (85 중량%, 104 ㎖, 4 equiv)으로 처리하였다. 혼합물을 약 60℃로 조절하고, 화합물 (E-a) 씨드 결정 (1.5 g)으로 씨딩 처리하고, 약 60℃에서 4 시간 동안 숙성시키고, 약 20℃로 약 7.5 시간에 걸쳐 서서히 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 메탄올 (2×600　㎖)로 세정하고, 진공 오븐 내에서 약 45℃에서 건조시켜 화합물 (E-a)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.53-6.77 (comp m, 8H), 5.24-4.80 (comp m, 3H), 4.59-4.38 (comp m, 2H), 4.15-3.90 (m, 1H), 3.65-3.38 (comp m, 5H), 3.36-3.14 (comp m, 4H), 2.75 (s, 1H), 2.87-2.66 (m, 1H), 2.29-1.60 (comp m, 6H), 1.27 (d, 3H), 0.76 (m, 6H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 각종 탈보호제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, (T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition) J. Wiley & Sons, 2007)에 기재된 것을 포함하며, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 예를 들면, 인산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 4-브로모벤젠술폰산, 티오닐 클로라이드 및 트리메틸실릴 클로라이드를 포함한 (이에 제한되지는 않음) 광범위한 산을 사용할 수 있다. 물, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 톨루엔을 포함한 (이에 제한되지는 않음) 광범위한 용매를 사용할 수 있다. 탈보호는 약 20℃ 내지 약 110℃ 또는 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다.
광범위한 염기는 중화 시약으로서 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 인산나트륨 이염기성, 인산칼륨 이염기성, 중탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 4-메틸모르폴린을 포함할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄 및 디클로로에탄이 중화에 사용될 수 있다. 중화는 약 -20℃ 내지 약 60℃ 또는 약 5℃ 내지 약 15℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다.
각종 결정화 시약을 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-브로모벤젠술폰산, 옥살산 및 글루쿠론산일 수 있다. 결정화를 위한 용매는 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 및 아세토니트릴을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 결정화는 약 -20℃ 내지 약 100℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다.
화합물 (E)를 생성하기 위한 화합물 (E-a)의 유리- 염기화 (free-basing)
Figure 112017001853616-pct00154
화합물 (E-a) (10.0 g, 10.1 mmol)를 물 (100 g) 중에 용해시킨 후, 디클로로메탄 (132 g) 및 28% 수산화암모늄 (7.2 g)을 순차적으로 첨가하였다. 2상 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 셀라이트 (2.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 셀라이트 층(5.1 g)을 통하여 여과한 후, 상이 분리되었다. 하부 유기 상을 물 (50 g)로 세정하고, 여과한 후, 회전 증발에 의하여 농축시켜 화합물 (E)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35-7.17 (m, 8H), 5.6-4.68 (m, 3H), 4.41-3.96 (m, 2H), 3.96-3.72 (br s, 1H), 3.74-3.48 (m, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.19-3.01 (m, 1H), 3.00-2.79 (m, 1H), 2.69-1.82 (m, 6H), 1.80-1.45 (m, 3H), 1.21-0.73 (m, 8H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (E)의 트리스-히드로클로라이드 염을 사용할 수 있다. 각종 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 사용할 수 있다. 각종 용매, 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트를 사용할 수 있다. 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃ 범위 내일 수 있다.
화합물 (E)를 생성하기 위한 화합물 (E-b)의 대안의 유리 - 염기화
Figure 112017001853616-pct00155
화합물 (E-b) (15.2 g)를 물 (100 g) 중에 용해시킨 후, 디클로로메탄 (132 g) 및 28% 수산화암모늄 (7.4 g)을 순차적으로 첨가하였다. 2상 혼합물을 약 45 분 동안 교반하였다. 셀라이트 (2.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 셀라이트 층 (5.2 g)을 통하여 여과한 후, 상이 분리되었다. 하부 유기 상을 물 (50 g)로 세정하고, 여과한 후, 회전 증발에 의하여 농축시켜 화합물 (E)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92-6.73 (m, 8H), 5.51-4.90 (m, 2H), 4.63-4.30 (m, 3H), 4.21-3.78 (m, 1H), 3.73-3.46 (m, 5H), 3.40-3.19 (m, 4H), 3.07-2.49 (m, 3H), 2.41-1.61 (m, 6H), 1.44-1.14 (m, 2H), 1.04-0.55 (m, 7H).
화합물 (E-a)의 화합물 (E-b)로의 염 전환
Figure 112017001853616-pct00156
화합물 (E-a) (10.0 g, 10.1 mmol)의 용액, 물 (20 g) 중의 37% HCl (10 g)의 용액 및 아세토니트릴 (30 g)을 약 50℃로 가온시키고, 약 1 시간 동안 진탕시켰다. 용액을 약 20℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 (58 g)을 반응기에 넣고, 이때 슬러리가 형성되었다. 슬러리를 약 21 시간 동안 교반한 후, 추가의 아세토니트릴 (39 g)을 첨가하였다. 슬러리를 약 0℃로 냉각시키고, 약 60 분 동안 유지한 후, 고체를 여과에 의하여 분리하고, 약 5℃로 미리 냉각시킨 아세토니트릴 중의 7% (w/w) 물 (22 g)로 헹구었다. 젖은 케이크를 부분적으로 디리쿼링(deliquoring)시켜 화합물 (E-b)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.92-6.73 (m, 8H), 5.51-4.90 (m, 2H), 4.63-4.30 (m, 3H), 4.21-3.78 (m, 1H), 3.73-3.46 (m, 5H), 3.40-3.19 (m, 4H), 3.07-2.49 (m, 3H), 2.41-1.61 (m, 6H), 1.44-1.14 (m, 2H), 1.04-0.55 (m, 7H).
화합물 (A)를 생성하기 위한 화합물 (E) 및 화합물 (F)의 커플링 반응
Figure 112017001853616-pct00157
플라스크에 2-클로로-4,6-비스[3-(퍼플루오로헥실)프로필옥시]-1,3,5-트리아진 ("CDMT") (2.2 equiv) 및 메탄올 (8.9 g)를 순차적으로 넣고, 슬러리를 약 0℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 혼합물에 NMM (1.3 g)을 약 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 약 20 분 동안 교반하여 메탄올 중의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드의 용액을 생성하였다.
디클로로메탄 (170 g) 중의 화합물 (E) (7.1 g)의 용액에 화합물 (F) (2.8 g)를 첨가하였다. 메탄올 중의 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드의 용액을 2 분에 걸쳐 첨가한 후, 메탄올 (1.1 g)로 헹구었다. 약 2.5 시간 후, 완료된 반응 용액을 10% 중탄산칼륨 수용액 (40 ㎖), 3% 염산 (40 ㎖) 및 10% 중탄산칼륨 수용액 (40 ㎖)으로 순차적으로 세정하였다. 하부 유기 상을 물 (40 ㎖)로 세정하고, 여과한 후, 회전 증발에 의하여 농축시켜 화합물 (A)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56-6.67 (m, 13H), 5.76-4.94 (m, 4H), 4.86-4.67 (m, 1H), 4.47-3.98 (m, 1H), 3.98-2.72 (m, 15H), 2.74-1.77 (m, 7H), 1.77-1.40 (m, 2H), 1.39-0.53 (m, 8H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (G)의 트리스-포스페이트 염 또는 트리스-히드로클로라이드 염을 대안의 출발 물질로서 사용할 수 있다. 반응은 약 10℃ 내지 약 20℃ 범위내의 온도에서 실시될 수 있다. 대안의 커플링제는 EDC/HOBt, HATU, HBTU, TBTU, BOP, PyClOP, PyBOP, DCC/HOBt, COMU, EDCI/Oxyma, T3P 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 테트라플루오로보레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 사용 가능한 대안의 염기는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 반응은 DMF 중에서 및 약 -20℃ 내지 약 30℃ 범위내의 온도에서 진행될 수 있다.
화합물 (A)의 염 형성 및 결정화
화합물 (A-a)의 결정화
Figure 112017001853616-pct00158
플라스크에 화합물 (A) (10 g) 및 에탄올 (125 ㎖)을 넣은 후, 약 45℃로 가온시켰다. 진한 염산 (2.3 ㎖)을 첨가한 후, 화합물 (A-a) 씨드 결정 (5 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃로 약 5 시간에 걸쳐 냉각시키고, 대략 추가의 11 시간 동안 유지하였다. 고체를 여과에 의하여 분리하고, 에탄올 (2×20 ㎖)로 세정하고, 디리쿼링시켜 화합물 (A-a)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94-7.22 (m, 14H), 5.78-5.11 (m, 5H), 4.53-4.04 (m, 1H), 3.99-3.57 (m, 10H), 3.57-3.41 (m, 2H), 2.99-2.24 (m, 5H), 2.24-1.85 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.39-0.73 (m, 8H).
화합물 (A-b)의 대안의 결정화
Figure 112017001853616-pct00159
반응 용기에 화합물 (A) (25.0 g)에 이어서 에탄올 (125 ㎖) 및 10% H3PO4 (250 ㎖)를 채웠다. 용액을 화합물 (A-b) (100 ㎎)로 씨딩 처리하고, 약 17.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의하여 분리하고, 에탄올 (2×5 ㎖)로 세정하고, 디리쿼링시키고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 화합물 (A-b)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.76-6.48 (m, 13H), 5.53-4.90 (m, 3H), 4.60-4.32 (m, 2H), 4.29-3.76 (m, 1H), 3.70-2.75 (m, 14H), 2.66-1.51 (m, 8H), 1.51-1.09 (m, 3H), 1.05-0.45 (m, 7H).
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 산은 염산, 브로민화수소산, L-타르타르산일 수 있다. 각종 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 물 및 이소프로판올을 사용할 수 있다. 반응은 약 5℃ 내지 약 60℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다.
화합물 (A)의 유리 - 염기화
화합물 (A)를 생성하기 위한 화합물 (A-a)의 유리 - 염기화
Figure 112017001853616-pct00160
반응 용기에 화합물 (A-a) (18.2 g)에 이어서 에틸 아세테이트 (188 g) 및 10% 중탄산칼륨 (188 g)을 채우고, 혼합물을 약 25 분 동안 교반하였다. 상이 분리되었으며, 상부 유기 상을 물 (188 ㎖)로 세정하였다. 생성된 유기 용액을 농축시키고, 에탄올 (188 g)을 첨가하고, 용액을 증발시켜 농축물 (75 g)을 생성하였다. 생성된 농축물을 물 (376 g)에 첨가하여 슬러리를 생성하였다. 고체를 여과에 의하여 분리하고, 물 (38 g)로 세정하고, 디리쿼링시키고, 진공 오븐 내에서 약 50℃에서 건조시켜 화합물 (A)를 생성하였다.
화합물 (A)를 생성하기 위한 화합물 (A-b)의 대안의 유리 - 염기화
Figure 112017001853616-pct00161
반응 용기에 화합물 (A-b) (3.0 g)에 이어서 EtOAc (15 ㎖) 및 10% KHCO3 (15 ㎖)을 채우고, 진탕을 개시하였다. 약 5 시간 후, 상이 분리되었으며, 유기 상을 물 (15 ㎖)로 세정한 후, 회전 증발에 의하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (4.5 ㎖) 중에서 취한 후, 물 (30 ㎖)에 첨가하여 슬러리를 생성하였다. 약 15 분 후, 고체를 여과에 의하여 분리하고, 물 (3×3 ㎖)로 헹구었다. 고체를 약 50 내지 60℃에서 진공 오븐 내에서 약 15 시간 동안 건조시켜 화합물 (A)를 생성하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안의 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대안의 염기는 수산화암모늄 또는 이염기성 인산칼륨일 수 있다. 각종 용매, 예컨대 에탄올 및 물을 사용할 수 있다. 반응은 약 15℃ 내지 약 25℃ 범위 내의 온도에서 진행될 수 있다.
본 개시내용은 본 개시내용의 일부 실시양태의 예시를 의도하는 실시예에 개시된 특정한 실시양태에 의한 범주에 의하여 제한되지 않으며, 또한 본 개시내용은 본 개시내용의 범주 내에서 작용적으로 등가인 임의의 실시양태에 의하여 제한되지 않는다. 사실상, 본원에 제시 및 기재된 것 이외에 본 개시내용의 다양한 변형예가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함시키고자 한다. 이를 위하여, 하나 이상의 수소 원자 또는 메틸 기는 상기 유기 화합물의 허용된 약칭 표기와 일치하는 도시된 구조로부터 생략될 수 있으며, 유기 화학 분야의 통상의 기술자는 그의 존재를 용이하게 인지한다는 점을 유의하여야 한다. 본원에 인용된 모든 특허 및 공보는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims (138)

  1. 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법이며,
    <화학식 A>
    Figure 112018028750612-pct00228

    (a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 G의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 산출하는 단계:
    <화학식 I>
    Figure 112018028750612-pct00229

    <화학식 J>
    Figure 112018028750612-pct00230

    <화학식 G>
    Figure 112018028750612-pct00231

    (b) 화학식 G의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 B의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 산출하는 단계:
    <화학식 H>
    Figure 112018028750612-pct00232

    <화학식 B>
    Figure 112018028750612-pct00233

    (c) 화학식 B의 화합물을 고리화시켜 하기 화학식 C의 화합물을 산출하는 단계:
    <화학식 C>
    Figure 112018028750612-pct00234

    (d) 화학식 C의 화합물을 탈수소화시켜 하기 화학식 D의 화합물을 산출하는 단계:
    <화학식 D>
    Figure 112018028750612-pct00235

    (e) 화학식 D의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 산출하는 단계: 및
    <화학식 E>
    Figure 112018028750612-pct00236

    (f) 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물을 접촉시켜 화학식 A의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 산출하키는 단계를 포함하며:
    <화학식 F>
    Figure 112018028750612-pct00237

    상기 식들에서, PG가 아민 보호기이며, X 및 Y가 각각 독립적으로 할로인, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, X가 브로모이며, Y가 브로모인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 10℃ 내지 60℃ 또는 10℃ 내지 30℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 J의 화합물이 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 40℃ 내지 60℃ 또는 40℃ 내지 50℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 H의 화합물이 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 반응 조건이 아민 시약을 포함하며, 아민 시약이 아세트산암모늄, 헥사메틸디실라잔, 암모니아, 포름산암모늄, 프로피온산암모늄, 헥산산암모늄 또는 옥탄산암모늄을 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 반응 조건이 톨루엔, 크실렌, 알콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 반응 조건이 60℃ 내지 110℃ 또는 85℃ 내지 95℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 반응 조건이 산화제를 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 산화제가 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 반응 조건이 카르보네이트 염기, 아민, 산 및 아세테이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 첨가제가 아세트산인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 반응 조건이 2-메틸테트라히드로푸란 또는, 톨루엔과 테트라히드로푸란의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 반응 조건이 -10℃ 내지 80℃ 또는 -15℃ 내지 10℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 단계 (e)가 화학식 E의 화합물을 중화시키는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 단계 (e)가 화학식 E의 화합물을 결정화시키는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 단계 (f)의 반응 조건이 디클로로메탄, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 단계 (f)의 반응 조건이 -20℃ 내지 30℃ 또는 10℃ 내지 20℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 단계 (f)의 반응 조건이 커플링제 및 유기 염기를 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 커플링제가 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 유기 염기가 N-메틸모르폴린인 방법.
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  71. 제1항에 있어서, 하기 화학식 H의 화합물을 생성하는 것을 더 포함하며:
    <화학식 H>
    Figure 112018028750612-pct00238

    화학식 H의 화합물의 제조는
    (a) 하기 화학식 R의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 S의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 T의 화합물을 산출하는 단계: 및
    <화학식 R>
    Figure 112018028750612-pct00239

    <화학식 S>
    Figure 112018028750612-pct00240

    <화학식 T>
    Figure 112018028750612-pct00241

    (b) 화학식 T의 화합물을 가수분해시켜 화학식 H의 화합물을 산출하는 단계를 포함하며, 상기 식들에서, R4가 알킬인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 커플링 시약을 포함하는 것인 방법.
  73. 제71항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  74. 제71항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 0℃ 내지 25℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  75. 제71항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 수산화물 염기를 포함하는 것인 방법.
  76. 제71항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 테트라히드로푸란, 알킬 알콜, 물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  77. 제71항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 15℃ 내지 25℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  78. 제71항에 있어서, 하기 화학식 R의 복합체를 생성하는 것을 더 포함하며:
    <화학식 R>
    Figure 112018028750612-pct00242

    화학식 R의 복합체의 생성이
    (a) 하기 화학식 U의 화합물을 고리화시켜 하기 화학식 V의 화합물을 산출하는 단계: 및
    <화학식 U>
    Figure 112018028750612-pct00243

    <화학식 V>
    Figure 112018028750612-pct00244

    (b) 화학식 V의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 R의 복합체를 산출하는 단계를 포함하며, 상기 식들에서, PG가 아민 보호기이며, R4가 알킬인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 보로히드라이드 시약 및 유기 산을 포함하는 것인 방법.
  80. 제78항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 알킬 아세테이트 용매를 포함하는 것인 방법.
  81. 제78항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 -10℃ 내지 20℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  82. 제78항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
  83. 제78항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 15℃ 내지 110℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  84. 제78항에 있어서, 단계 (b)의 산이 트리플루오로아세트산, 염산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 나프탈렌술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  85. 제78항에 있어서, 화학식 R의 복합체가 트리플루오로아세테이트 염, 히드로클로라이드 염, 메실레이트 염, 베실레이트 염 또는 나프탈렌술포네이트 염인 방법.
  86. 제78항에 있어서, 단계 (b)의 산이 파라-톨루엔술폰산이며, 화학식 R의 복합체가 파라-톨루엔술폰산 염인 방법.
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  88. 삭제
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  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 제1항에 있어서, 하기 화학식 J의 화합물을 생성하는 것을 더 포함하며:
    <화학식 J>
    Figure 112018028750612-pct00245

    화학식 J의 화합물 또는 그의 염의 생성이
    (a) 하기 화학식 Z의 화합물을 HCN 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 AA의 화합물을 산출하는 단계:
    <화학식 Z>
    Figure 112018028750612-pct00246

    <화학식 AA>
    Figure 112018028750612-pct00247

    (b) 화학식 AA의 화합물을 아실 할라이드 및 R6-OH와 접촉시켜 하기 화학식 BB의 화합물을 산출하는 단계:
    <화학식 BB>
    Figure 112018028750612-pct00248

    (c) 화학식 BB의 화합물의 선택적 가수분해하여 하기 화학식 CC의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 CC>
    Figure 112018028750612-pct00249

    (d) 화학식 CC의 화합물을 히드로붕소화 시약과 접촉시켜 하기 화학식 DD의 화합물을 산출하는 단계: 및
    <화학식 DD>
    Figure 112018028750612-pct00250

    (e) 화학식 DD의 화합물을 메틸화시켜 화학식 J의 화합물을 산출하는 단계를 포함하며,
    상기 식들에서, R5가 이탈기이며, R6이 알킬이며, PG가 아민 보호기이며, PG1이 카르복실산 보호기인 방법.
  95. 제94항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 HCN의 나트륨 염을 포함하는 것인 방법.
  96. 제94항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 HCN의 칼륨 염을 포함하는 것인 방법.
  97. 제94항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  98. 제94항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 산을 포함하는 것인 방법.
  99. 제94항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 메탄올, 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 니트로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  100. 제94항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 20℃ 내지 60℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  101. 제94항에 있어서, 단계 (c)의 반응 조건이 수산화물 염을 포함하는 것인 방법.
  102. 제94항에 있어서, 단계 (c)의 반응 조건이 테트라히드로푸란, 메탄올 및 2-메틸테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  103. 제94항에 있어서, 단계 (c)의 반응 조건이 -20℃ 내지 20℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  104. 제94항에 있어서, 단계 (d)의 반응 조건이 2-메틸테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  105. 제94항에 있어서, 단계 (d)의 반응 조건이 -20℃ 내지 40℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  106. 제94항에 있어서, 히드로붕소화 시약이 디보란 또는 보란 착물을 포함하며, 보란 착물이 보란 디메틸 술피드 착물, 보란-테트라히드로푸란 착물 또는 보란-아민 착물을 포함하는 것인 방법.
  107. 제94항에 있어서, 단계 (e)의 반응 조건이 수산화물 염, 2,6-루티딘, 2,6-디-tert-부틸-메틸 피리딘 및 칼륨 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 및 메틸 아이오다이드를 포함하는 것인 방법.
  108. 제94항에 있어서, 단계 (e)의 반응 조건이 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 물, 메탄올, 디메틸 술폭시드 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  109. 제94항에 있어서, 단계 (e)의 반응 조건이 -10℃ 내지 40℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  110. 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법이며,
    <화학식 A>
    Figure 112018028750612-pct00251

    (a) 하기 화학식 I-a의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 하기 화학식 J의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 G'의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하는 단계:
    <화학식 I-a>
    Figure 112018028750612-pct00252

    <화학식 J>
    Figure 112018028750612-pct00253

    <화학식 G'>
    Figure 112018028750612-pct00254

    (b) 화학식 G'의 화합물을 하기 화학식 H의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 B의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 입체이성질체의 혼합물을 산출하는 단계:
    <화학식 H>
    Figure 112018028750612-pct00255

    <화학식 B>
    Figure 112018028750612-pct00256

    (c) 화학식 B의 화합물을 고리화시켜 하기 화학식 C의 화합물을 산출하는 단계:
    <화학식 C>
    Figure 112018028750612-pct00257

    (d) 화학식 C의 화합물을 탈수소화시켜 하기 화학식 D의 화합물을 산출하는 단계:
    <화학식 D>
    Figure 112018028750612-pct00258

    (e) 화학식 D의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 E의 화합물 또는 그의 염을 산출하는 단계: 및
    <화학식 E>
    Figure 112018028750612-pct00259

    (f) 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 접촉시켜 화학식 A의 화합물을 산출하는 단계를 포함하며:
    <화학식 F>
    Figure 112018028750612-pct00260

    상기 식들에서, PG가 아민 보호기인, 화학식 A의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법.
  111. 제110항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  112. 제110항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 10℃ 내지 60℃ 또는 10℃ 내지 30℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  113. 제110항에 있어서, 단계 (a)의 반응 조건이 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함하는 것인 방법.
  114. 제110항에 있어서, 화학식 J의 화합물이 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염인 방법.
  115. 제110항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  116. 제110항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 40℃ 내지 60℃ 또는 40℃ 내지 50℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  117. 제110항에 있어서, 단계 (b)의 반응 조건이 포스페이트 염 또는 카르보네이트 염을 포함하는 것인 방법.
  118. 제110항에 있어서, 화학식 H의 화합물이 칼륨, 나트륨 또는 세슘 염인 방법.
  119. 제110항에 있어서, 단계 (c)의 반응 조건이 아민 시약을 포함하며, 아민 시약이 아세트산암모늄, 헥사메틸디실라잔, 암모니아, 포름산암모늄, 프로피온산암모늄, 헥산산암모늄 또는 옥탄산암모늄을 포함하는 것인 방법.
  120. 제110항에 있어서, 단계 (c)의 반응 조건이 톨루엔, 크실렌, 알콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  121. 제110항에 있어서, 단계 (c)의 반응 조건이 60℃ 내지 110℃ 또는 85℃ 내지 95℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  122. 제110항에 있어서, 단계 (d)의 반응 조건이 산화제를 포함하는 것인 방법.
  123. 제122항에 있어서, 산화제가 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논인 방법.
  124. 제110항에 있어서, 단계 (d)의 반응 조건이 카르보네이트 염기, 아민, 산 및 아세테이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함하는 것인 방법.
  125. 제124항에 있어서, 첨가제가 아세트산인 방법.
  126. 제110항에 있어서, 단계 (d)의 반응 조건이 2-메틸테트라히드로푸란 또는, 톨루엔과 테트라히드로푸란의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  127. 제110항에 있어서, 단계 (d)의 반응 조건이 -10℃ 내지 80℃ 또는 -15℃ 내지 10℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  128. 제110항에 있어서, 단계 (e)가 화학식 E의 화합물을 중화시키는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  129. 제110항에 있어서, 단계 (e)가 화학식 E의 화합물을 결정화시키는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  130. 제110항에 있어서, 단계 (f)의 반응 조건이 디클로로메탄, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  131. 제110항에 있어서, 단계 (f)의 반응 조건이 -20℃ 내지 30℃ 또는 10℃ 내지 20℃의 온도를 포함하는 것인 방법.
  132. 제110항에 있어서, 단계 (f)의 반응 조건이 커플링제 및 유기 염기를 포함하는 것인 방법.
  133. 제132항에 있어서, 커플링제가 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드인 방법.
  134. 제132항에 있어서, 유기 염기가 N-메틸모르폴린인 방법.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
KR101835474B1 (ko) 2010-11-17 2018-03-08 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
PE20171444A1 (es) 2011-11-16 2017-09-29 Gilead Pharmasset Llc Compuestos antivirales
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
TWI679203B (zh) 2014-06-11 2019-12-11 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
US10487067B2 (en) * 2015-10-08 2019-11-26 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of velpatasvir
WO2017112531A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Silane-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN105712969B (zh) * 2016-01-27 2018-07-27 杭州科巢生物科技有限公司 维帕他韦中间体的合成方法
CN105732765B (zh) * 2016-02-01 2019-07-26 杭州科巢生物科技有限公司 丙肝药物维帕他韦的新合成方法
CN105732563B (zh) * 2016-03-23 2018-08-28 江苏苏利精细化工股份有限公司 一种合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的新方法
EP3452038B1 (en) * 2016-05-05 2022-07-06 Laurus Labs Limited Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of hepatitis c virus (hcv) inhibitors
CN109071440A (zh) * 2016-05-13 2018-12-21 日产化学株式会社 2-乙酰基吡啶化合物的制造方法
CN106220639A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 上海众强药业有限公司 一种维帕他韦中间体新晶型
CN107674062B (zh) * 2016-11-30 2020-03-27 上海博志研新药物技术有限公司 抗丙肝药物中间体、制备方法及应用
CN106831737B (zh) * 2017-02-27 2020-03-17 上海众强药业有限公司 维帕他韦及其衍生物的制备
CN107629029A (zh) * 2017-09-19 2018-01-26 安徽省诚联医药科技有限公司 维帕他韦中间体的制备方法
CN107501229A (zh) * 2017-09-27 2017-12-22 上海泓博智源医药股份有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN107987125A (zh) * 2017-11-23 2018-05-04 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种缬氨酸衍生物的制备方法
CN108218755A (zh) * 2018-01-18 2018-06-29 上海仁实医药科技有限公司 一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺
CN110835353B (zh) * 2018-08-15 2022-08-19 上海茂晟康慧科技有限公司 一种艾日布林中间体er804698的合成方法
CN109265431B (zh) * 2018-10-09 2020-05-26 江苏苏利精细化工股份有限公司 3-乙酰基-10，11-二氢-5h-二苯并[c,g]色烯-8（9h）-酮合成工艺
CN111018870B (zh) * 2019-11-29 2021-07-23 南京正济医药研究有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN112275146B (zh) * 2020-09-01 2021-08-20 中国科学院山西煤炭化学研究所 一种经磷酸处理的Tröger`s Base聚合物气体分离膜及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013075029A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Gilead Sciences, Inc. Condensed imidazolylimidazoles as antiviral compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG178952A1 (en) * 2009-09-04 2012-04-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (uk) * 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
JP2013512246A (ja) * 2009-11-25 2013-04-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式化合物およびその誘導体
KR101835474B1 (ko) 2010-11-17 2018-03-08 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
AU2013221613A1 (en) * 2012-02-13 2014-09-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Solid forms comprising inhibitors of HCV NS5A, compositions thereof, and uses therewith
US20130309196A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9056860B2 (en) * 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
TWI679203B (zh) 2014-06-11 2019-12-11 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013075029A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Gilead Sciences, Inc. Condensed imidazolylimidazoles as antiviral compounds

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Publication number Publication date
SG11201609828SA (en) 2016-12-29
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