CN108218755A - 一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺 - Google Patents

一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑Boc‑4‑氧代‑L‑脯氨酸叔丁酯的合成工艺，涉及医药合成技术领域，解决了现有工艺生产成本高、产品收率低、不适合工业化生产的问题。本发明通过使用Boc酸酐来生成碳酸叔丁酯，避免使用特殊的酯化试剂O‑叔丁基‑N,N'‑二异丙基异脲和EDC缩合试剂，可以降低生产成本70%以上；本发明直接使用次氯酸钠来代替四氧化钌和三氧化铬来氧化羟基，安全可靠，后处理简单，对环境污染大大降低；本发明的合成工艺易于操作，工艺条件更容易控制，适用于大批量生产；本发明的步骤三的收率可以达到69%，高于现有工艺。

Description

一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，更具体地说，它涉及一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺。
背景技术
N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯做为一种非天然氨基酸，是一种重要的医药合成中间体。例如，以它为原料，可以简单有效的合成系列神经兴奋剂kainoids和系列抗病毒药物，如下化学式1表示的化合物kainoid的通用结构，化学式2表示的化合物是抗丙肝药物维帕他韦的结构。而合成该系列化合物，N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯就是关键中间体。
关于N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成报导不多，能够应用于工业化生产的更少。在杂志Journal ofOrganic Chemistry,2007,82,8419中公开了一种该化合物的制备方法，该制备方法如下反应式(路线1)进行。然而该反应采用特殊的酯化试剂O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲用来引入叔丁氧保护基，而这种试剂价格非常昂贵，不适合于放大生产。在杂志JournalofOrganic Chemistry,2001,66,3593和Tetrahedron,2005,61,3725的报导中，也是采用类似的合成方法。
路线1
在杂志ACS Chemical Biology，2016,11,409和Tetrahedron 1995,51,4195发表的合成路线中，则采用叔丁醇为亲核试剂，EDC和DCC分别作为缩合试剂来生成碳酸叔丁酯。由于叔丁醇的亲核性非常差，所以收率只有50-60％，EDC也是一种成本比较高的试剂，DCC虽然较为便宜，但是其产生的副产物DCU通常难以完全除掉。
路线2
在上面所提及的文献中，把羟基氧化成羰基，一般采用的氧化试剂是RuO4和CrO3，而重金属钌和铬对环境污染很大，也是在放大生产中尽量避免的。因此，开发一条简单，高效的成工艺路线非常有必要。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，通过Boc酸酐来生产碳酸叔丁酯，以解决上述问题，其具有操作简单、降低生产成本、产品收率显著提高、适合工业化生产的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一，化合物2的合成：在反应瓶中加入L-羟脯氨酸和水，开启搅拌，溶液澄清，升温至20-25℃，加入Boc酸酐，控制温度为25-30℃，滴加氢氧化钠溶液，滴加时间30-60分钟，滴完，控制温度25-30℃，搅拌反应18-23小时，加入二氯甲烷，分层，水相滴加浓盐酸，加入第一有机溶剂萃取，加入干燥剂干燥后，过滤，滤液浓缩至恒重，得到无色油状物，用第二有机溶剂重结晶，得到白色固体即为化合物2；
步骤二，化合物3的合成：在反应器中加入化合物2、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，开启机械搅拌，冰浴降温至0-5℃，滴加次氯酸钠溶液，搅拌2-4小时后，滴加硫酸氢钾和水配制的溶液，过滤，滤饼干燥至恒重，得到固体即为化合物3；
步骤三，化合物4的合成：在反应器中依次加入化合物3和第三有机溶剂，开启机械搅拌，加入4-二甲氨基吡啶，然后滴加溶解于第三有机溶剂中的BOC酸酐溶液，加完以后加热回流2-3小时，向反应瓶中加水，分层，浓缩至无液体滴出，得到棕黄色油状物，用石油醚或正庚烷重结晶，得到固体，即为化合物4所示的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯；
所述合成工艺如下反应式进行：
进一步优选为，所述第一有机溶剂为甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的任意一种。
进一步优选为，所述第二有机溶剂为乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸异丙酯/正庚烷中的任意一种组合。
进一步优选为，所述第三有机溶剂为甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的任意一种。
进一步优选为，所述步骤一具体包括，化合物2的合成：在反应瓶中加入1当量L-羟脯氨酸和水，水的重量L-羟脯氨酸的3-6倍，开启搅拌，溶液澄清，升温至20-25℃，加入1.1-1.2当量Boc酸酐，控制温度为25-30℃，滴加氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的重量是L-羟脯氨酸的2-3倍，滴加时间30-60分钟，滴完，控制温度25-30℃，搅拌反应18-23小时，加入二氯甲烷，二氯甲烷的重量是L-羟脯氨酸的1.5-3倍，分层，水相滴加浓盐酸，加入第一有机溶剂萃取，浓盐酸的重量是L-羟脯氨酸的0.91-1.05倍，第一有机溶剂的重量是L-羟脯氨酸的3-4倍，加入干燥剂干燥后，过滤，滤液浓缩至恒重，得到无色油状物，用第二有机溶剂重结晶，得到白色固体即为化合物2。
进一步优选为，所述步骤二具体包括，化合物3的合成：在反应器中加入1当量化合物2、0.05当量2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，二氯甲烷的重量是化合物2的4-6倍，开启机械搅拌，冰浴降温至0-5℃，滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液的重量是化合物2的3-4倍，搅拌2-4小时后，滴加硫酸氢钾和水配制的溶液，硫酸氢钾、水和化合物2的重量比为(0.25-0.35):(2-3):1，过滤，滤饼干燥至恒重，得到固体即为化合物3。
进一步优选为，所述步骤三具体包括，化合物4的合成：在反应器中依次加入1当量化合物3和第三有机溶剂，第三有机溶剂的重量是化合物3的3-6倍，开启机械搅拌，加入0.2-0.4当量4-二甲氨基吡啶，然后滴加溶解于第三有机溶剂且含有1.05-1.1当量Boc酸酐的溶液，第三有机溶剂的重量是化合物3的1-2倍，加完以后加热回流2-3小时，向反应瓶中加水，分层，浓缩至无液体滴出，得到棕黄色油状物，用石油醚或正庚烷重结晶，得到固体即为化合物4所示的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯。
进一步优选为，所述干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过使用Boc酸酐来生成碳酸叔丁酯，避免使用特殊的酯化试剂O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲和EDC缩合试剂，可以降低生产成本70％以上；
(2)本发明直接使用次氯酸钠来代替四氧化钌和三氧化铬来氧化羟基，安全可靠，后处理简单，对环境污染大大降低；
(3)本发明的合成工艺易于操作，工艺条件更容易控制，适用于大批量生产；
(4)本发明的步骤三的收率可以达到69％，高于背景技术中路线2上叔丁醇步骤57％的收率。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行详细描述。除非特别说明，以下实施例中所用的试剂和仪器均为市售可得产品和实验室常规仪器。
实施例1：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，按照图1中的反应式进行，其包括以下步骤：
步骤一，化合物2的合成：在反应瓶中加入1当量L-羟脯氨酸和水，水的重量L-羟脯氨酸的3倍，开启搅拌，溶液澄清，升温至20℃，加入1.1当量Boc酸酐，控制温度为25℃，滴加氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的重量是L-羟脯氨酸的2倍，氢氧化钠溶液由50.3g氢氧化钠和300.0g水配制而成，滴加时间30分钟，滴完，控制温度25℃，搅拌反应18小时，加入二氯甲烷，二氯甲烷的重量是L-羟脯氨酸的1.5倍，分层，水相滴加浓盐酸，加入第一有机溶剂萃取，第一有机溶剂是甲基叔丁基醚，浓盐酸的重量是L-羟脯氨酸的0.91倍，第一有机溶剂的重量是L-羟脯氨酸的3倍，加入干燥剂无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩至恒重，得到无色油状物，用第二有机溶剂重结晶，第二有机溶剂是乙酸乙酯和正庚烷，得到白色固体即为化合物2；
步骤二，化合物3的合成：在反应器中加入1当量化合物2、0.05当量2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，二氯甲烷的重量是化合物2的5倍，开启机械搅拌，冰浴降温至3℃，滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液的重量是化合物2的3.5倍，搅拌3小时后，滴加硫酸氢钾和水配制的溶液，硫酸氢钾、水和化合物2的重量比为0.3:2.5:1，过滤，滤饼干燥至恒重，得到固体即为化合物3；
步骤三，化合物4的合成：在反应器中依次加入1当量化合物3和第三有机溶剂，第三有机溶剂是甲基叔丁基醚，第三有机溶剂的重量是化合物3的3倍，开启机械搅拌，加入0.2当量4-二甲氨基吡啶，然后滴加溶解于第三有机溶剂且含有1.05当量Boc酸酐的溶液，第三有机溶剂的重量是化合物3的1倍，加完以后加热回流2小时，向反应瓶中加入60g水，分层，浓缩至无液体滴出，得到棕黄色油状物，用石油醚重结晶，得到固体即为化合物4所示的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯。
图1中，化合物2的标准名称是N-Boc-L-羟脯氨酸，化合物3的标准名称是N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸，化合物4的标准名称是N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯，CAS号为166410-05-5。
实施例2：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤一具体包括，化合物2的合成：在反应瓶中加入1当量L-羟脯氨酸和水，水的重量L-羟脯氨酸的4.5倍，开启搅拌，溶液澄清，升温至22℃，加入1.15当量Boc酸酐，控制温度为28℃，滴加氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的重量是L-羟脯氨酸的2.5倍，氢氧化钠溶液由50.3g氢氧化钠和300.0g水配制而成，滴加时间45分钟，滴完，控制温度28℃，搅拌反应20小时，加入二氯甲烷，二氯甲烷的重量是L-羟脯氨酸的2倍，分层，水相滴加浓盐酸，加入第一有机溶剂萃取，第一有机溶剂是甲基叔丁基醚，浓盐酸的重量是L-羟脯氨酸的1倍，第一有机溶剂的重量是L-羟脯氨酸的3.5倍，加入干燥剂无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩至恒重，得到无色油状物，用第二有机溶剂重结晶，第二有机溶剂是乙酸乙酯和正庚烷，得到白色固体即为化合物2。
实施例3：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤一具体包括，化合物2的合成：在反应瓶中加入1当量L-羟脯氨酸和水，水的重量L-羟脯氨酸的6倍，开启搅拌，溶液澄清，升温至25℃，加入1.2当量Boc酸酐，控制温度为30℃，滴加氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的重量是L-羟脯氨酸的3倍，氢氧化钠溶液由50.3g氢氧化钠和300.0g水配制而成，滴加时间60分钟，滴完，控制温度30℃，搅拌反应23小时，加入二氯甲烷，二氯甲烷的重量是L-羟脯氨酸的3倍，分层，水相滴加浓盐酸，加入第一有机溶剂萃取，第一有机溶剂是甲基叔丁基醚，浓盐酸的重量是L-羟脯氨酸的1.05倍，第一有机溶剂的重量是L-羟脯氨酸的4倍，加入干燥剂无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩至恒重，得到无色油状物，用第二有机溶剂重结晶，第二有机溶剂是乙酸乙酯和正庚烷，得到白色固体即为化合物2。
实施例4：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体包括，化合物3的合成：在反应器中加入1当量化合物2、0.05当量2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，二氯甲烷的重量是化合物2的4倍，开启机械搅拌，冰浴降温至0℃，滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液的重量是化合物2的3倍，搅拌2小时后，滴加硫酸氢钾和水配制的溶液，硫酸氢钾、水和化合物2的重量比为0.25:2:1，过滤，滤饼干燥至恒重，得到固体即为化合物3。
实施例5：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体包括，化合物3的合成：在反应器中加入1当量化合物2、0.05当量2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，二氯甲烷的重量是化合物2的6倍，开启机械搅拌，冰浴降温至5℃，滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液的重量是化合物2的4倍，搅拌4小时后，滴加硫酸氢钾和水配制的溶液，硫酸氢钾、水和化合物2的重量比为0.35:3:1，过滤，滤饼干燥至恒重，得到固体即为化合物3。
实施例6：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤三具体包括，化合物4的合成：在反应器中依次加入1当量化合物3和第三有机溶剂，第三有机溶剂是甲基叔丁基醚，第三有机溶剂的重量是化合物3的5倍，开启机械搅拌，加入0.3当量4-二甲氨基吡啶，然后滴加溶解于第三有机溶剂且含有1.08当量Boc酸酐的溶液，第三有机溶剂的重量是化合物3的1.5倍，加完以后加热回流2.5小时，向反应瓶中加入60g水，分层，浓缩至无液体滴出，得到棕黄色油状物，用石油醚重结晶，得到固体即为化合物4。
实施例7：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤三具体包括，化合物4的合成：在反应器中依次加入1当量化合物3和第三有机溶剂，第三有机溶剂是甲基叔丁基醚，第三有机溶剂的重量是化合物3的6倍，开启机械搅拌，加入0.4当量4-二甲氨基吡啶，然后滴加溶解于第三有机溶剂且含有1.1当量Boc酸酐的溶液，第三有机溶剂的重量是化合物3的2倍，加完以后加热回流3小时，向反应瓶中加入60g水，分层，浓缩至无液体滴出，得到棕黄色油状物，用正庚烷重结晶，得到固体即为化合物4。
实施例8：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第一有机溶剂是二氯甲烷。
实施例9：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第一有机溶剂是甲苯。
实施例10：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第一有机溶剂是二氯乙烷。
实施例11：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第一有机溶剂是乙酸乙酯。
实施例12：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第一有机溶剂是乙酸异丙酯。
实施例13：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第二有机溶剂是乙酸乙酯/正庚烷的组合。
实施例14：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第二有机溶剂是乙酸异丙酯/正庚烷的组合。
实施例15：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第三有机溶剂是二氯甲烷。
实施例16：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第三有机溶剂是甲苯。
实施例17：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第三有机溶剂是二氯乙烷。
实施例18：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第三有机溶剂是乙酸乙酯。
实施例19：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，第三有机溶剂是乙酸异丙酯。
实施例20：一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，干燥剂是无水硫酸镁。
实施例1-20相对于背景技术中路线1降低的成本如表1所示，实施例1-20的步骤三和背景技术中路线2上叔丁醇步骤的收率如表2所示。由表1和表2可知，本发明通过使用Boc酸酐来生成碳酸叔丁酯，避免使用特殊的酯化试剂O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲和EDC缩合试剂，可以降低生产成本70％以上；本发明的步骤三的收率可以达到69％，高于背景技术中路线2上叔丁醇步骤57％的收率。
N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的核磁图谱为：(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.54-4.66(m,1H),3.84(d,2H,J＝8.6Hz),2.86-2.94(m,1H,),2.49(dd,1H,J＝18.8,2.4Hz),1.45(m,18H)。
表1实施例1-20相对于背景技术中路线1降低的成本
表2实施例1-20的步骤三和背景技术中路线2上叔丁醇步骤的收率
实施例编号 收率/％ 实施例编号 收率/％
实施例1 69.0 实施例12 69.4
实施例2 69.1 实施例13 69.0
实施例3 69.3 实施例14 69.0
实施例4 69.2 实施例15 69.1
实施例5 69.6 实施例16 69.2
实施例6 69.7 实施例17 69.3
实施例7 69.8 实施例18 69.5
实施例8 68.9 实施例19 69.0
实施例9 69.0 实施例20 69.0
实施例10 69.2 背景技术路线2 57.0
实施例11 69.0
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，化合物2的合成：在反应瓶中加入L-羟脯氨酸和水，开启搅拌，溶液澄清，升温至20-25℃，加入Boc酸酐，控制温度为25-30℃，滴加氢氧化钠溶液，滴加时间30-60分钟，滴完，控制温度25-30℃，搅拌反应18-23小时，加入二氯甲烷，分层，水相滴加浓盐酸，加入第一有机溶剂萃取，加入干燥剂干燥后，过滤，滤液浓缩至恒重，得到无色油状物，用第二有机溶剂重结晶，得到白色固体即为化合物2；
步骤二，化合物3的合成：在反应器中加入化合物2、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，开启机械搅拌，冰浴降温至0-5℃，滴加次氯酸钠溶液，搅拌2-4小时后，滴加硫酸氢钾和水配制的溶液，过滤，滤饼干燥至恒重，得到固体即为化合物3；
步骤三，化合物4的合成：在反应器中依次加入化合物3和第三有机溶剂，开启机械搅拌，加入4-二甲氨基吡啶，然后滴加溶解于第三有机溶剂中的BOC酸酐溶液，加完以后加热回流2-3小时，向反应瓶中加水，分层，浓缩至无液体滴出，得到棕黄色油状物，用石油醚或正庚烷重结晶，得到固体，即为化合物4所示的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯；
所述合成工艺如下反应式进行：
2.根据权利要求1所述的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，其特征在于，所述第一有机溶剂为甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，其特征在于，所述第二有机溶剂为乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸异丙酯/正庚烷中的任意一种组合。
4.根据权利要求1所述的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，其特征在于，所述第三有机溶剂为甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，其特征在于，所述步骤一具体包括，化合物2的合成：在反应瓶中加入1当量L-羟脯氨酸和水，水的重量L-羟脯氨酸的3-6倍，开启搅拌，溶液澄清，升温至20-25℃，加入1.1-1.2当量Boc酸酐，控制温度为25-30℃，滴加氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的重量是L-羟脯氨酸的2-3倍，滴加时间30-60分钟，滴完，控制温度25-30℃，搅拌反应18-23小时，加入二氯甲烷，二氯甲烷的重量是L-羟脯氨酸的1.5-3倍，分层，水相滴加浓盐酸，加入第一有机溶剂萃取，浓盐酸的重量是L-羟脯氨酸的0.91-1.05倍，第一有机溶剂的重量是L-羟脯氨酸的3-4倍，加入干燥剂干燥后，过滤，滤液浓缩至恒重，得到无色油状物，用第二有机溶剂重结晶，得到白色固体即为化合物2。
6.根据权利要求1所述的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，其特征在于，所述步骤二具体包括，化合物3的合成：在反应器中加入1当量化合物2、0.05当量2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，二氯甲烷的重量是化合物2的4-6倍，开启机械搅拌，冰浴降温至0-5℃，滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液的重量是化合物2的3-4倍，搅拌2-4小时后，滴加硫酸氢钾和水配制的溶液，硫酸氢钾、水和化合物2的重量比为(0.25-0.35):(2-3):1，过滤，滤饼干燥至恒重，得到固体即为化合物3。
7.根据权利要求1所述的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，其特征在于，所述步骤三具体包括，化合物4的合成：在反应器中依次加入1当量化合物3和第三有机溶剂，第三有机溶剂的重量是化合物3的3-6倍，开启机械搅拌，加入0.2-0.4当量4-二甲氨基吡啶，然后滴加溶解于第三有机溶剂且含有1.05-1.1当量Boc酸酐的溶液，第三有机溶剂的重量是化合物3的1-2倍，加完以后加热回流2-3小时，向反应瓶中加水，分层，浓缩至无液体滴出，得到棕黄色油状物，用石油醚或正庚烷重结晶，得到固体即为化合物4所示的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯。
8.根据权利要求1所述的N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，其特征在于，所述干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
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