CN106916093A

CN106916093A - 一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法

Info

Publication number: CN106916093A
Application number: CN201710098043.1A
Authority: CN
Inventors: 成佳佳; 陈盼; 郑锦华; 潘长进; 袁耀锋
Original assignee: Fuzhou University
Current assignee: Fuzhou University
Priority date: 2017-02-23
Filing date: 2017-02-23
Publication date: 2017-07-04
Anticipated expiration: 2037-02-23
Also published as: CN106916093B

Abstract

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法。本发明以烯醛类化合物和α‑氨基酸酯为原料，在有机溶剂、碱和氧化剂的作用下，室温环境下，以氮杂环卡宾作为催化剂，反应后制得吡咯烷酮类化合物，所得产物经过重结晶或薄层层析或柱层析加以分离纯化。本发明制备方法绿色高效，与现有方法相比，该方法可适底物范围广，底物方便易得，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高。

Description

一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法。

背景技术

吡咯烷酮类化合物作为一类重要的有机化合物，其在生物医药和合成研究中具有十分重要的作用(Williams, P. G.; Buchanan, G. O.; Feling, R. H.; Kauffman, C.A.; Jensen, P. R.; Fenical, W.J.Org.Chem.2005,70,6196)。目前，吡咯烷酮类化合物的合成的代表性合成方案有胺和羧酸衍生物的缩合；开链化合物的氧化自由基环化；金属催化的环加成((a)Vellalath,S.;Van,K.N.;Romo,D.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,13688.(b) Liu, Q.; Ferreira, E. M.; Stoltz, B. M. J. Org. Chem. 2007, 72, 7352. (c)Yoshioka, S.; Nagatomo, M.; Inoue, M. Org. Lett.2015, 17, 90)。但是，这些方法都有一定的局限性，如原料需要预官能团化，反应条件相对复杂严苛（高温，昂贵的催化剂等），有副产物（原子经济性不高），受限的底物范围以及绿色化学方面，所以限制了其在大量反应或者工业生产中的应用。因而发展一种原料廉价易得、步骤简单、操作方便，条件温和，底物适用范围广而且效率高的合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法是重点和难点。本发明人发展的以烯醛类化合物、α-氨基酸酯化合物为原料，以氮杂环卡宾(N-HeterocyclicCarbene，NHC)作为催化剂，在氧化剂的存在下，采用合适的碱合成多取代吡咯烷酮类化合物方法为一种简便实用的合成方法。

发明内容

本发明目的是要提供一种高效地合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法。该方法是以烯醛类化合物、α-氨基酸酯化合物为原料，在氧化剂的存在下，以氮杂环卡宾作为催化剂，室温下反应一定时间制得多取代吡咯烷酮类化合物。

本发明的吡咯烷酮类化合物均是在有机溶剂，碱的存在和室温下，以烯醛类化合物、α-氨基酸酯化合物为原料，在氧化剂的作用下，以氮杂环卡宾作为催化剂，室温下反应一定时间制得多取代吡咯烷酮类化合物。

可用下式表示：

所述的烯醛类化合物的分子通式是：；α-氨基酸酯化合物的分子通式是：；所合成的吡咯烷酮类化合物的分子通式是：。式中：R为烷基，取代乙烯基，多取代苯基，噻唑，呋喃，吡啶中的一种，所提到的多种取代苯基除非另外说明，一般是单取代的邻、间、对位上的吸电子和给电子基团，进一步优选多取代的吸电子和给电子基团，尤其是多取代的吸电子基团；R¹为磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、烷基、芳基中的一种，优选磺酰基；R²为烷基或取代芳基；R³为烷基，取代芳基，酰基或烷氧羰基；R⁴，R⁵为烷基或取代芳基。所提到的烷基，除非另外说明，一般指甲基，乙基和苄基，进一步优选异丙基或叔丁基，尤其是位阻较大的取代基；

所述的氮杂环卡宾(NHC)为咪唑类、三氮唑类、噻唑类盐中的一种；

所述的氧化剂为苯醌类、二氧化锰、高价金属盐、空气中的一种；

所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醇钠、氢氧化钠等常见无机碱以及三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯等常见有机碱中的一种；

所述的烯醛类化合物、α-氨基酸酯摩尔比为1 : 1 ~1 : 3；

所述的烯醛类化合物与氧化剂的摩尔比为1 : 1 ~1 : 3；

所述的烯醛类化合物与氮杂环卡宾的摩尔比为1 : 0.1 ~1 : 0.2；

所述的烯醛类化合物与碱的摩尔比为1 : 1~1 : 4；

反应温度为室温；

所述有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中的一种，优选乙腈或二氯甲烷。

本发明制备所得产物经过重结晶或薄层层析或柱层析等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，推荐溶剂可为二氯甲烷―正己烷、异丙醇―石油醚、乙酸乙酯―石油醚、乙酸乙酯―正己烷或异丙醇―乙酸乙酯―石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，推荐溶剂可为异丙醇―石油醚、乙酸乙酯―石油醚、乙酸乙酯―正己烷或异丙醇―乙酸乙酯―石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是：极性溶剂：非极性溶剂＝ 1 : 3~1 :10。例如：乙酸乙酯：石油醚＝ 1 : 3~1 : 10，异丙醇：石油醚＝ 1 : 3~1 : 10。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种绿色高效的由烯醛类化合物、α-氨基酸酯为原料，在氧化剂存在下，以氮杂环卡宾作为催化剂，高效率一步合成吡咯烷酮类化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的烯醛类化合物，反应条件温和，原料廉价易得，操作简便，反应的产率也较好,具有原子经济性，也很好的体现了绿色化学的理念。

附图说明

图1为实施例1产物的核磁共振氢谱。

图2为实施例1产物的核磁共振碳谱。

图3为实施例2产物的核磁共振氢谱。

图4为实施例2产物的核磁共振碳谱。

图5为实施例3产物的核磁共振氢谱。

图6为实施例3产物的核磁共振碳谱。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

在氮气保护下，向一干燥反应管中依次加入α-氨基酸酯 (0.05 mmol)，NHC (0.01mmol), K₂CO₃(0.1 mmol)，氧化剂(0.075 mmol)，烯醛 (0.075 mmol)，然后向体系中加入5mL CH₃CN，室温下反应12 h结束，停止搅拌。柱层析，淋洗剂：乙酸乙酯和石油醚以体积比1:3混合，收集组分，得相应产物为黄色固体，产率75%。产物的名称为：5-氧代-3-苯基-1-甲苯磺酰基吡咯烷-2,2-二羧酸二乙酯。结构式如下：

该产物化合物的熔点如下：Mp 137-140 °C；化合物的核磁共振氢谱数据如下：¹H NMR(400 MHz,CDCl₃) δ 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.12 (d, J =8.0 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97-3.89(m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.1 Hz, 3H); 化合物的核磁共振碳谱数据如下：¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 172.0, 167.1, 165.0, 145.2, 135.4, 135.3, 129.9, 128.9, 128.5,128.4, 128.3, 63.1, 62.5, 46.7, 36.2, 21.7, 13.8, 13.3; 化合物的低分辨质谱数据如下:MS (ESI) calcd for C₂₃H₂₆NO₇S (M+H)⁺: 460.1, found: 460.2; 化合物的高分辨质谱数据如下：HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₆NO₇S (M+H)⁺: 460.1425, found460.1431。

实施例2

在氮气保护下，向一干燥反应管中依次加入α-氨基酸酯 (0.5 mmol)，NHC (0.075mmol), K₂CO₃(0.75 mmol)，氧化剂(1 mmol)，对甲基肉桂醛 (1 mmol)，然后向体系中加入50 mL CH₃CN，室温下反应12 h结束，停止搅拌。柱层析，淋洗剂：乙酸乙酯和石油醚以体积比1:3混合，收集组分，得相应产物为白色固体，产率82%。产物的名称为：5-氧代-3-（对甲苯基）-1-甲苯磺酰基吡咯烷-2,2-二羧酸二乙酯。结构式如下：

该产物化合物的熔点如下：Mp 128-130 °C; 化合物的核磁共振氢谱数据如下：¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.05-3.91(m, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H),1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 化合物的核磁共振碳谱数据如下：¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.2, 167.1, 165.0, 145.1, 138.4, 135.4,132.2, 129.9, 129.1, 128.9, 128.2, 77.4, 63.1, 62.4, 46.6, 36.3, 21.7, 21.0,13.9, 13.4; 化合物的低分辨质谱数据如下：MS (ESI) calcd for C₂₄H₂₈NO₇S (M+H)⁺:474.2, found: 474.2; 化合物的高分辨质谱数据如下：HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₈NO₇S(M+H)⁺: 474.1581, found 474.1590。

实施例3

在氮气保护下，向一干燥反应管中依次加入α-氨基酸酯 (0.2 mmol)，NHC (0.02mmol), Et₃N(0.6 mmol)，对氯肉桂醛 (0.2 mmol)，然后向体系中加入25 mL CH₂Cl₂，在空气中室温下反应15 h结束，停止搅拌。蒸掉溶剂，采用CH₂Cl₂和正己烷重结晶得相应产物为白色固体，产率81%。产物的名称为：3-（4-氯苯基）-5-氧代-1-甲苯磺酰基吡咯烷-2,2-二羧酸二乙酯。结构式如下：

该产物化合物的熔点数据如下：Mp 173-176 °C; 化合物的核磁共振氢谱数据如下：¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.39 (t,J =7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 化合物的核磁共振碳谱如下：¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 171.7, 167.0, 164.9, 145.3, 135.2, 134.6, 134.0, 129.9, 129.7,129.0, 128.7, 77.2, 63.3, 62.7, 46.1, 36.3, 21.7, 13.9, 13.5; 化合物的低分辨质谱数据如下：MS (ESI) calcd for C₂₃H₂₅ClNO₇S (M+H)⁺: 494.1, found: 494.1; 化合物的高分辨质谱数据如下：HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₅ClNO₇S (M+H)⁺: 494.1035,found 494.1034。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims

1.一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法，其特征在于：以烯醛类化合物和α-氨基酸酯为原料，在有机溶剂、碱和氧化剂的作用下，室温环境下，以氮杂环卡宾作为催化剂，反应12~20小时制得吡咯烷酮类化合物，所得产物经过重结晶或薄层层析或柱层析加以分离纯化。

2.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法，其特征在于：所述的烯醛类化合物为α,β-不饱和烯醛类化合物，结构式为：；所述的α-氨基酸酯类化合物的结构式为：；R为烷基，取代乙烯基，噻唑，多取代苯基，呋喃或吡啶中的一种；R¹为磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、烷基或芳基中的一种；R²为烷基或取代芳基；R³为烷基，取代芳基，酰基或烷氧羰基中的一种；R⁴为烷基或取代芳基；R⁵为烷基或取代芳基；所述吡咯烷酮类化合物的结构式为。

3.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法，其特征在于：所述的氧化剂为苯醌类、二氧化锰、高价金属盐或空气中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法，其特征在于：所述的氮杂环卡宾催化剂为咪唑类、三氮唑类或噻唑类盐中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法，其特征在于：所述的碱为无机碱或有机碱中的一种；所述无机碱包括碳酸盐、磷酸盐、醋酸钾、氢氧化钠、乙醇钠中的任意一种；所述有机碱包括三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述有机溶剂是乙腈、苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或甲苯中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法，其特征在于：所述的烯醛类化合物、α-氨基酸酯摩尔比为1 : 1 ~1 : 3。

7.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法，其特征在于：所述的烯醛类化合物与氧化剂的摩尔比为1 : 1 ~1 : 3。

8.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法，其特征在于：所述的烯醛类化合物与氮杂环卡宾的摩尔比为1 : 0.1 ~1 : 0.2。

9.根据权利要求1所述的一种氮杂环卡宾催化合成多取代吡咯烷酮类化合物的方法，其特征在于：所述的烯醛类化合物与碱的摩尔比为1 : 1~1 : 4。