CN110498757B - 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无金属参与的3‑酰基吲哚类化合物的合成方法,该方法是指:将N‑叔丁氧羰基‑N‑酰基‑2‑联烯苯胺类化合物、亲核性有机小分子催化剂加至反应容器中,并在氮气氛围下加入有机溶剂,于50~120℃反应24~48 h,经分离纯化即得3‑酰基吲哚类化合物。本发明用亲核性有机小分子催化剂作为催化剂,无任何添加剂,成本低;反应原子经济性高,避免了产生不必要的废物;反应条件也较温和,可操作性强,具有潜在的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域,尤其涉及一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
吲哚骨架作为一个核心单元广泛存在于天然产物、活性药物和有机材料中。特别是3-酰基吲哚类化合物由于与多种生物受体有高亲和力而被称为药物中的“特权结构”,如消炎镇痛药BPR0L075和抗炎镇痛药普拉瓦多林。而且其还可以作为重要的中间体合成其他有用的含氮杂环类化合物。
对于3-酰基吲哚类化合物的合成,传统普遍的方法是用吲哚作为原料,在Lewis酸的作用下,通过酰氯或者其衍生物的Friedel−Crafts酰基化得到[(a) Sundberg, R.;J. The Chemistry of Indoles; Academic Press: New York, 1970. (b) Yao, S.-J.;Ren, Z.-H.; Guan, Z.-H. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 3892;(c) Guchhait, S. K.;Kashyap, M.; Kamble, H. J. Org. Chem. 2011, 76, 4753. (d) Katritzky, A. R.;Suzuki, K.; Singh, S. K.; He, H.-Y. J. Org. Chem. 2003, 68, 720. (e) Ottoni,O.; Neder, A. d. V. F.; Dias, A. K. B.; Cruz, R. P. A.; Aquino, L. B. Org. Lett. 2001, 3, 1005. (f) Okauchi, T.; Itonaga, M.; Minami, T.; Owa, T.;Itonaga, M.; Minami, T.; Owa, T.; Kyosuke Kitoh, a. H. Y. Org. Lett. 2000, 2,1485. (g) Ketcha, D. M.; Gribble, G. W. J. Org. Chem. 1985, 50, 5451-5457]。这种方法存在的问题在于需要化学当量的Lewis 酸,产生大量的废物;而且由于合成方法的竞争副反应会产生1-酰基吲哚化合物,所以该方法需要加入化学当量的有机金属试剂形成吲哚盐来抑制副反应的发生。虽然近些年通过过渡金属催化吲哚羰基化或者光诱导的酰基自由基对吲哚的酰基化合成3-酰基吲哚类化合物的报道有很多[(a) Wang, Z.; Yin, Z.;Wu, X. F. Org. Lett. 2017, 19, 4680. (b) Tjutrins, J.; Arndtsen, B. A. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 12050. (c) Zhao, M.-N.; Ran, L.; Chen, M.; Ren, Z.-H.;Wang, Y.-Y.; Guan, Z.-H. ACS Catal. 2015, 5, 1210; (d) Shi, Q.; Li, P.; Zhu,X.; Wang, L. Green Chem. 2016, 18, 4916. (d) Li, X.; Liang, D.; Huang, W.;Zhou, H.; Li, Z.; Wang, B.; Ma, Y.; Wang, H. Tetrahedron 2016, 72 , 8442; (e)Lai, R.; Wu, X.; Lv, S.; Zhang, C.; He, M.; Chen, Y.; Wang, Q.; Hai, L.; Wu,Y. Chem. Commun. 2019, 55, 4039. (f) Zhou, J.; Li, J.; Li, Y.; Wu, C.; He,G.; Yang, Q.; Zhou, Y.; Liu, H. Org. Lett 2018, 20, 7645. (g) Jana, S.;Verma, A.; Kadu, R.; Kumar, S. Chem. Sci. 2017, 8, 6633. (h) Ieronimo, G.;Palmisano, G.; Maspero, A.; Marzorati, A.; Scapinello, L.; Masciocchi, N.;Cravotto, G.; Barge, A.; Simonetti, M.; Ameta, K. L.; Nicholas, K. M.;Penoni, A. Org. Biomol. Chem. 2018, 16 , 6853]。但是,发展一种低成本、高原子经济性、无废料的方法合成3-酰基吲哚类化合物仍然有很大的需求。
另一方面,酰胺是一类普遍存在的官能团,其合成方法也很多。酰胺类化合物由于氮孤对电子与反键轨道(π*)之间的强共振效应,使得酰胺键具有非常高的稳定性。因此,对酰胺类化合物进行选择性C-N键断裂是合成化学中一个长期存在的挑战。目前,过渡金属催化的酰胺类化合物与有机金属试剂通过C-N键断裂合成了各种酮类化合物[(a) Zhou, T.;Li, G.; Nolan, S. P.; Szostak, M. Org. Lett. 2019, 21, 3304. (b) Liu, C.; Li,G.; Shi, S.; Meng, G.; Lalancette, R.; Szostak, R.; Szostak, M. ACS Catal. 2018, 8, 9131. (c) Boit, T. B.; Weires, N. A.; Kim, J.; Garg, N. K. (d) Liu,X.; Hsiao, C. C.; Guo, L.; Rueping, M. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15522.(f) Weires, N. A.; Baker, E. L.; Garg, N. K. Nat. Chem. 2016, 8, 75. (g)Meng, G.; Szostak, M. Org. Lett. 2015, 17, 4364. (h) Li, X.; Zou, G. Chem. Commun. 2015, 51, 5089],但是这些反应有一个本质上的缺点:低原子经济性。相反,不饱和化学键的胺酰化反应是比较理想反应,因为其有非常高的原子经济性。到目前为止,不饱和化学键的胺酰化反应只有少数几个报告。在过渡金属催化剂的催化下,通过两性离子中间体中的[1,3]-酰基迁移,可以实现炔烃分子内胺酰化反应[(a) Shimada, T.;Nakamura, I.; Yamamoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10546. (b) Wu, C.-Y.;Hu, M.; Liu, Y.; Song, R.-J.; Lei, Y.; Tang, B.-X.; Li, R.-J.; Li, J.-H.Chem. Commun. 2012, 48, 3197. (c) Zhao, F.; Zhang, D.; Nian, Y.; Zhang, L.;Yang, W.; Liu, H. Org. Lett. 2014, 16, 5124. (d) Li, G.; Huang, X.; Zhang, L.Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 346-349; (e) Yada, A.; Okajima, S.; Murakami,M. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 8708]。此外,高活性的芳基和炔酮也可以与酰胺实现胺酰化反应[(a) Liu, Z.; Larock, R. C. J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 13112. (b)Pintori, D. G.; Greaney, M. F. Org. Lett. 2010,12, 168.(c) Wright, A. C.;Haley, C. K.; Lapointe, G.; Stoltz, B. M. Org. Lett. 2016,18, 2793; (e)Zheng, Z.; Tao, Q.; Ao, Y.; Xu, M.; Li, Y. Org. Lett. 2018, 20, 3907. (b)Zheng, Z.; Wang, Y.; Xu, M.; Kong, L.; Wang, M.; Li, Y. Chem. Commun. 2018,54, 6192]。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、无废料、可操作性强的无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法。
为解决上述问题,本发明所述的一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法,其特征在于:将N-叔丁氧羰基-N-酰基-2-联烯苯胺类化合物、亲核性有机小分子催化剂加至反应容器中,并在氮气氛围下加入有机溶剂,于50~120℃反应24~48 h,经分离纯化即得3-酰基吲哚类化合物,该3-酰基吲哚类化合物的分子通式为:
R1和R2均任意选自氢、大于或者等于C1的烷基、芳杂基、芳基、烷氧基、酰基、氰基、卤素中的任意一种;R3任意选自氢、大于或者等于C1的烷基中的任意一种;
所述亲核性有机小分子催化剂的用量为所述N-叔丁氧羰基-N-酰基-2-联烯苯胺类化合物摩尔用量的10 mol %或者以上;所述有机溶剂使用量为所述N-叔丁氧羰基-N-酰基-2-联烯苯胺类化合物摩尔用量的5~20倍。
上述反应过程,可以用下式表示,其中,eq.表示当量:
所述N-叔丁氧羰基-N-酰基-2-联烯苯胺类化合物的通式为:
其中:R1和R2均任意选自氢、大于或者等于C1的烷基、芳杂基、芳基、烷氧基、酰基、氰基、卤素中的任意一种;R3任意选自氢、大于或者等于C1的烷基中的任意一种。
所述亲核性有机小分子催化剂是指1,3-二叔丁基咪唑-2-叉(I t Bu)、三环己基膦(PCy3)、三(4-甲氧苯基)膦(P(4-MeOC6H4)3)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(PPy)、4-甲氧基吡啶(4-MeOPy)中的任意一种。
所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈中的任意一种。
所述分离纯化是指柱层析,该柱层析中的洗脱剂是指体积比为1:10~50的乙酸乙酯-石油醚或者乙酸乙酯-正己烷。
所述柱层析可采用重结晶、薄层层析或减压蒸馏代替。
本发明与现有技术相比具有以下优点:
1、本发明使用亲核性有机小分子催化剂,与过渡金属催化剂相比,无金属毒性残留,且催化剂便宜、易得。
2、与现有技术相比,本发明反应温度较为温和,无任何添加剂、原子经济性高,可操作性强,避免了产生不必要的废物。
3、本发明提供了的方法底物适用范围广,所得到的3-酰基吲哚类化合物也易进一步转化成其他含氮杂环类化合物。
具体实施方式
实施例1~16 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 亲核性有机小分子催化剂(nucleophilic catalyst)和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入0.5~2 mL无水、无氧溶剂(Solvent)。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,用适量乙酸乙酯稀释后加入正十二烷作内标,3-酰基吲哚化合物2a的收率通过高压液相色谱(HP-GC)检测后由内标确定得到。具体实例如下表1:
表1
a 如无特别注明,所有反应的1a使用量为0.1 mmol,反应20小时.; b 产物收率通过加入内标正十二烷确定; c 48 小时.
实施例17 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:30mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为63%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.72 (s, 9H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 193.4, 150.2, 142.3, 139.5, 135.4, 132.7, 129.5, 128.5, 127.9,124.1, 123.3, 120.4, 119.4, 115.2, 85.0, 28.2, 16.0. 计算值 [C21H22NO3]+ [M+H]+336.1594, 测试值336.1602.
实施例18 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:40mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为59%。
核磁分析结果为 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 7.6Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H),1.70 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 193.6, 150.3, 142.0, 139.7, 133.8,132.9, 132.7, 129.6, 128.5, 128.2, 125.5, 120.3, 119.3, 114.9, 84.8, 28.2,21.3, 16.1. 计算值 [C22H24NO3]+ [M+H]+ 350.1751, 测试值 350.1744.
实施例19 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:30mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为58%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz,2H), 6.90 – 6.87 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.70 (s, 9H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 193.6, 156.2, 150.1, 142.9, 139.6, 132.7, 130.1, 129.5,128.8, 128.5, 119.2, 116.0, 113.1, 102.7, 84.9, 55.4, 28.2, 16.3. 计算值[C22H24NO4]+ [M+H]+ 366.1700, 测试值 366.1709.
实施例20 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:50mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为74%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 – 7.45 (m, 7H), 7.37 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H),7.28 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.73 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 193.4, 150.2, 142.8, 141.3, 139.6, 136.6, 135.0, 132.9, 129.6,128.7, 128.5, 127.3, 126.9, 123.7, 119.6, 118.8, 115.5, 85.1, 28.2, 16.2. 计算值 [C27H26NO3]+ [M+H]+ 412.1907, 测试值412.1911.
实施例21 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在70 ℃下反应36 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:40mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为86%。
核磁分析结果为1H NMR 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 –7.47 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.72 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 192.8,149.8, 143.6, 139.2, 137.1, 133.1, 129.5, 128.6, 127.8, 125.7 (q, J = 32.3Hz), 124.6 (q, J = 270.0 Hz), 121.0 (q, J = 3.4 Hz), 119.4, 117.8 (q, J = 3.9Hz), 115.6, 85.9, 28.2, 16.2. 计算值 [C22H21F3NO3]+ [M+H]+ 404.1468, 测试值404.1469.
实施例22 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在50℃下反应24h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:20mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为79%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 – 7.48 (m,3H), 2.63 (s, 3H), 1.73 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.4, 149.4,144.2, 138.9, 137.4, 133.3, 129.4, 128.7, 128.0, 127.3, 125.1, 119.4, 118.9,116.1, 106.9, 86.3 28.1, 16.1. 计算值 [C22H20N2O3Na]+ [M+Na]+ 383.1366, 测试值383.1376.
实施例23 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在60℃下反应36 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:40mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为92%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 – 8.07 (m, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H),7.00 (dd, J = 10.0, 9.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.71 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 193.0, 159.4 (d, J = 238.4 Hz), 149.9, 143.8, 139.3, 132.9, 131.8,129.4, 128.9 (d, J = 10.0 Hz), 128.6, 119.1 (d, J = 3.9 Hz), 116.3 (d, J =9.0 Hz), 111.9 (d, J = 24.8 Hz), 106.0 (d, J = 24.9), 85.3, 28.1, 16.2. 计算值[C21H20FNO3Na]+ [M+Na]+ 376.1319,测试值 376.1316.
实施例24 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在70℃下反应36 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:40mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为75%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz,2H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H),1.71 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.9, 149.8, 143.3, 139.2, 133.9,133.0, 129.5, 129.1, 128.6, 124.4, 119.9, 118.8, 116.3, 85.5, 28.1, 16.2. 计算值 [C21H21ClNO3]+ [M+H]+ 370.1204, 测试值 370.1210.
实施例25 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在120 ℃下反应36 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:50mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为47%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H),1.71 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 193.5, 150.3, 141.6, 139.6, 135.9,134.1, 132.7, 129.5, 128.4, 125.7, 124.7, 120.0, 119.4, 115.4, 84.8, 28.2,21.9, 16.0. 计算值 [C22H24NO3]+ [M+H]+ 350.1751, 测试值 350.1748.
实施例26 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.03 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入1 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:50mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为48%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz,2H), 7.28 – 7.24 (m, 1H), 7.12 – 7.10 (m, 2H), 3.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73(s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 193.5, 150.0,147.9, 139.6, 135.6, 132.7, 129.5, 128.4, 127.9, 124.1, 123.1, 120.4, 118.9,115.4, 85.0, 28.1, 21.2, 15.0. 计算值 [C22H24NO3]+ [M+H]+ 350.1751, 测试值350.1759.
实施例27 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.03 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:50mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为64%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 – 7.24 (m, 3H), 7.16 (dd,J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 9H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 193.1, 150.2, 143.6, 141.7, 136.8, 135.4, 129.8, 129.1, 128.0,124.0, 123.2, 120.3, 119.6, 115.2, 84.9, 28.2, 21.7, 16.0. 计算值 [C22H23NO3Na]+ [M+Na]+ 372.1570, 测试值372.1569.
实施例28 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:50mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为64%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 – 7.24 (m, 3H), 7.16 (dd,J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 9H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 193.1, 150.2, 143.6, 141.7, 136.8, 135.4, 129.8, 129.1, 128.0,124.0, 123.2, 120.3, 119.6, 115.2, 84.9, 28.2, 21.7, 16.0. 计算值 [C22H23NO3Na]+ [M+Na]+ 372.1570, 测试值372.1569.
实施例29 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:20mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为72%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz,1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H),2.63 (s, 3H), 1.71 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.0, 163.5, 150.3,141.1, 135.5, 132.2, 132.0, 128.2, 124.0, 123.2, 120.3, 119.8, 115.2, 113.7,84.8, 55.5, 28.2, 15.9.计算值 [C22H24NO4]+ [M+H]+ 366.1700, 测试值366.1707.
实施例30 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:20mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为68%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 – 8.12 (m, 3H), 7.87 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.31 – 7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.72 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.7, 166.3,150.0, 143.3, 143.2, 135.4, 133.4, 129.7, 129.3, 127.6, 124.3, 123.4, 120.3,118.9, 115.2, 85.2, 52.4, 28.2, 16.0. 计算值 [C23H23NO5Na]+ [M+Na]+ 416.1468,测试值416.1458.
实施例31 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:50mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为59%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz,1H), 7.22 – 7.15 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.73 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 191.4, 150.0, 144.7, 143.9, 135.4, 130.3, 127.3, 124.5, 123.8, 123.6,120.1, 118.4, 115.4, 85.5, 28.1, 16.0. 计算值 [C21H20N2O5Na]+ [M+Na]+ 403.1264,测试值 403.1264.
实施例32 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:50mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为44%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 – 7.25 (m, 2H), 7.19 –7.17 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.72 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.2,150.1, 143.3, 142.7, 135.5, 134.0 (q, J = 32.6 Hz), 129.7, 127.6, 125.6 (q, J= 3.8 Hz), 124.4, 123.9 (q, J = 231.1 Hz), 123.6, 120.2, 118.8, 115.3, 85.3,28.2, 16.0. 计算值 [C22H21F3NO3]+ [M+H]+ 404.1468, 测试值404.1476.
实施例33 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:40mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为70%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89– 7.87 (m, 2H), 7.29 – 7.26 (m, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.72(s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191.8, 165.6 (d, J = 252.7 Hz), 150.1,142.2, 135.8, 135.4, 132.2 (d, J = 9.1 Hz), 127.8, 124.2, 123.3, 120.2,119.2, 115.6 (d, J = 21.8 Hz), 115.3, 85.1, 28.2, 15.9. 计算值 [C21H21FNO3]+ [M+H]+ 354.1500, 测试值 354.1508.
实施例34 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:40mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为46%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 – 7.26 (m, 2H), 7.17 (dd,J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.72 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ192.2, 150.1, 142.6, 138.3, 135.4, 131.8, 131.1, 127.8, 127.7, 124.3, 123.4,120.2, 118.9, 115.3, 85.2, 28.2, 16.0. 计算值 [C21H20BrNO3Na]+ [M+Na]+436.0519,测试值 436.0517.
实施例35 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:40mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为57%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.35 – 7.26 (m, 3H), 7.18 (dd, J =7.6, 7.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.72 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ191.8, 150.1, 142.9, 141.4, 135.5, 135.4, 132.3, 130.1, 128.1, 127.6, 124.3,123.5, 122.7, 120.2, 118.8, 115.3, 85.2, 28.2, 16.0. 计算值 [C21H20BrNO3Na]+ [M+Na]+ 436.0519, 测试值436.0510.
实施例36 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:50mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为34%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75– 7.43 (m, 3H), 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.16 (dd, J =7.6, 7.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.71 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ191.5, 149.9, 145.6, 141.1, 135.6, 131.3, 131.2, 130.4, 129.1, 127.3, 127.1,124.3, 123.8, 120.3, 119.0, 114.9, 85.4, 28.1, 15.3. 计算值 [C21H20ClNO3Na]+ [M+Na]+ 392.1024, 测试值 392.1017.
实施例37 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:50mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为36%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 4H), 7.61 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J =7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.35 – 7.26 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 1.73 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ193.4, 150.2, 142.2, 136.8, 135.5, 132.5, 131.5, 129.5, 128.4, 128.3, 128.1,127.8, 126.7, 125.2, 124.2, 123.4, 122.2, 120.4, 119.6, 115.2, 85.0, 28.2,16.0. 计算值 [C25H24NO3]+ [M+H]+ 386.1751, 测试值 386.1757.
实施例38 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:20mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为82%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69– 7.62 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J =7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H),2.69 (s, 3H), 1.71 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.7, 153.5, 150.1,146.7, 141.6, 135.5, 127.5, 124.2, 123.3, 119.9, 119.6, 119.0, 115.3, 112.3,85.0, 28.2, 15.8. 计算值 [C19H19NO4Na]+ [M+Na]+ 348.1206, 测试值 348.1201.
实施例39 一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法:
将0.1 mmol的苯胺类化合物、0.02 mmol 4-二甲氨基吡啶和一颗搅拌磁子加至反应瓶中,随后反应瓶被带进充满氮气的手套箱,加入2 mL无水、无氧溶剂四氢呋喃。然后密封后移出手套箱,在100℃下反应48 h。降至室温后,减压蒸出溶剂,残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:30mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到无色油状产物,产率为80%。
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J =9.6, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.11 – 7.11 (m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.71 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.9, 150.2, 145.6, 140.8,135.4, 134.6, 134.2, 128.0, 127.7, 124.2, 123.2, 120.0, 119.7, 115.3, 84.9,28.2, 16.0. 计算值 [C19H20NO3S]+ [M+H]+ 342.1158,测试值 342.1157.
实施例40 一种抗炎镇痛药普拉瓦多林(pravadoline)的合成方法:
将0.18 mmol的3-酰基吲哚类化合物、0.54 mmol的碳酸钾、甲醇:水(1.5 mL:0.5mL)和一颗搅拌磁子加至反应瓶中。然后密封后在70 oC下反应5小时。降至室温后过滤,滤液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂。接着将浓缩后得到的残余物和2mL无水DMF加至反应瓶中,在0 oC下缓慢加入0.2 mmol的氢化钠(在矿物油里的含量为60%)后继续反应30分钟。然后在0 oC下加入0.22 mmol的2-(4-吗啉)乙基溴,反应液温度升至室温反应12小时。反应完成后,反应液通过缓慢加入水淬灭,用乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到残余物。残余物使用乙酸乙酯-石油醚(1mL:10mL)的混合溶剂作为洗脱剂进行柱层析得到白色固体,产率为77%。
产物为普拉瓦多林(pravadoline),结构式如下:
核磁分析结果为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz,1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 – 3.71 (brs, 4H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H),2.60 (s, 3H), 2.53 – 2.51 (brs, 4H).
上述实施例1~40中的洗脱剂还可以用异丙醇-乙醚、乙酸乙酯-正己烷或无水乙醇-甲基叔丁基醚来代替。柱层析可采用重结晶、薄层层析或减压蒸馏代替。
应当理解的是,本发明的应用不限于上述的举例,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (3)
1.一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法,其特征在于:将N-叔丁氧羰基-N-酰基-2-联烯苯胺类化合物、亲核性有机小分子催化剂加至反应容器中,并在氮气氛围下加入有机溶剂,于50~120℃反应24~48 h,经分离纯化即得3-酰基吲哚类化合物,该3-酰基吲哚类化合物的分子通式为:
其中:R1选自氢、甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、氰基、氟、氯、溴中的一种;R2选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、氟、氯、溴中的任意一种;R3任意选自氢、大于或者等于C1的烷基中的任意一种;
所述亲核性有机小分子催化剂的用量为所述N-叔丁氧羰基-N-酰基-2-联烯苯胺类化合物摩尔用量的10 mol %或者以上;所述有机溶剂使用量为所述N-叔丁氧羰基-N-酰基-2-联烯苯胺类化合物摩尔用量的5~20倍;
所述N-叔丁氧羰基-N-酰基-2-联烯苯胺类化合物的通式为:
其中:R1选自氢、甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、氰基、氟、氯、溴中的一种;R2选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、 氰基、氟、氯、溴中的任意一种;R3任意选自氢、大于或者等于C1的烷基中的任意一种;
所述亲核性有机小分子催化剂选自1,3-二叔丁基咪唑-2-叉、三环己基膦、三(4-甲氧苯基)膦、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-甲氧基吡啶中的任意一种;所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈中的任意一种。
2.如权利要求1所述的一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法,其特征在于:所述分离纯化采用柱层析,该柱层析中的洗脱剂是指体积比为1:10~50的乙酸乙酯-石油醚或者乙酸乙酯-正己烷。
3.如权利要求2所述的一种无金属参与的3-酰基吲哚类化合物的合成方法,其特征在于:所述柱层析可采用重结晶、薄层层析或减压蒸馏代替。
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