CN114057697A - 一种替吡嘧啶中间体的制备方法 - Google Patents

一种替吡嘧啶中间体的制备方法 Download PDF

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CN114057697A CN202010789908.0A CN202010789908A CN114057697A CN 114057697 A CN114057697 A CN 114057697A CN 202010789908 A CN202010789908 A CN 202010789908A CN 114057697 A CN114057697 A CN 114057697A
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张贵民
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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种替吡嘧啶中间体的制备方法，通过将化合物2、催化剂、水、氢受体、反应溶剂加入密封装置中进行反应得到替吡嘧啶中间体。本发明的制备工艺，相较于现有技术操作简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率，适合工业化生产。

Description

一种替吡嘧啶中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替吡嘧啶中间体的制备方法。
背景技术
结直肠癌(colorectal cancer，CRC)包括结肠癌和直肠癌，是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在消化道恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌而位居第三。中国在全球范围内属于低发地区，但近年来我国结直肠癌发病率呈明显上升趋势，已成为我国发病率上升最快的恶性肿瘤之一。
由于结直肠癌早期症状不明显及早期普查措施欠缺等原因，大部分病人在就诊时已发展至中晚期。对于中晚期结直肠癌的治疗，首选方案为以化疗为主的内科治疗。其中由日本药企大鹏药品工业株式会社(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.)开发的于2014年3月24日获得日本厚生省批准上市的新药Lonsurf[曲氟尿苷(trifluridine,FTD)/盐酸替吡嘧啶(tipiracil hydrochloride,TPI)、TAS-102]引起业界广泛关注，临床上FTD与TPI按摩尔比2：1联合用药，用于标准化疗方案无效的不可切除或复发的转移性结直肠癌的治疗，为已经耐受或对标准治疗无响应的晚期结直肠癌患者带来福音。其中FTD通过嵌入肿瘤细胞DNA达到抑制肿瘤细胞生长，TPI则通过抑制FTD磷酸化，维持FTD的有效血浓度，从而达到治疗目的。化学结构式如下所示：
Figure BDA0002623388650000011
盐酸替吡嘧啶，其CAS号为183204-72-0，化学名为5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮单盐酸盐。
目前专利WO9630346，EP0763529，US5744475，CN104945384，CN103980253A，CN106317028A，CN107298656A公开了盐酸替吡嘧啶的合成方法，虽然起始物料有所不同，但都是通过各种合成策略制备出关键中间体5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(1)后，再与2-亚胺基吡咯烷盐酸盐反应后成盐制得目标产品。
Figure BDA0002623388650000021
但由于上述工艺中采用2-亚氨基吡咯烷盐酸盐作为反应物容易产生杂质，使得上述工艺反应液中杂质较多，很难通过一次精制得到纯度较高的目标产品，进而造成在最后制备目标产品时收率较低，收率大约在35％左右。
为了提高收率，最近几年其它制备替吡嘧啶得合成策略被公开：
专利CN106366073A则以化合物1为起始原料，先与四氢吡咯-2-硫酮反应后，得到5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶(1')，之后与氨气反应后成盐制得目标产品。反应路线如下：
Figure BDA0002623388650000022
专利CN106749194A则以6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮为起始原料，先经过氯代反应得到中间体1，然后在强碱(正丁基锂)存在下与α-吡咯烷酮进行取代反应制得I，最后经氨解反应得到替吡嘧啶。反应路线如下:
Figure BDA0002623388650000023
综上分析可知，化合物I作为合成替吡嘧啶的关键中间体，在合成替吡嘧啶时，从收率和纯度上都得到了较好的效果。而目前已经报道的I的制备方法中需要使用正丁基锂进行反应，其反应条件苛刻，对水要求严格，使得操作上比较苛刻，难于工业化放大生产。
因此，研究寻找一条，操作过程简便，产品收率高、纯度高，适合工业化生产替吡嘧啶关键中间体化合物I的制备方法仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有替吡嘧啶关键中间体化合物I制备技术中存在的问题，本发明提供了一种新的制备方法。该方法操作过程简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
Figure BDA0002623388650000031
一种替吡嘧啶关键中间体化合物I的制备方法，具体包括以下步骤：
惰性气体保护下，将化合物2、催化剂、水、氢受体、反应溶剂加入密封装置中，密封控温至反应结束后，反应液降至室温后，反应液加入纯化水中，有机溶剂萃取，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加纯化水打浆洗涤，过滤，所得固体用丙酮淋洗，干燥得目标产品I。
优选方案，所述的催化剂为RuH2(PPh3)4、Ru3(CO)12、RuCl2(PPh3)3、CpRuCl(PPh3)2中的一种或其组合，其中特别优选RuH2(PPh3)4。
优选方案，所述的氢受体为(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮、(E)-2-丁烯醛、(E)-3-戊烯-2-酮、3-甲基-2-环己烯-1-酮中的一种或其组合，其中特别优选(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮。
Figure BDA0002623388650000032
优选方案，所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环中的一种或其组合，其中特别优选乙二醇二甲醚。
优选方案，所述的化合物2与催化剂、水、氢受体的投料摩尔比为1：3％～8％：1.6～3.5：1.6～3.5，其中特别优选1：5％：2.1：2.1。
优选的，所述控温反应，可将密封装置置于温度为80～130℃加热设备中；所述加热装置可选用油浴加热，电热套，蒸汽加热，电炉等加热设备；所述密封设备可选用密封玻璃管，密封性能好的不锈钢反应釜，密封Schlenk装置等设备；本发明优选Schlenk装置进行验证。
优选方案，所述的萃取所用有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯中的一种或其组合。
其中，所述的化合物2可由其它现有技术方法或以下方法制备得到：
Figure BDA0002623388650000033
将5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(1)、4-氨基丁-1-醇(SM-2)、缚酸剂加入反应溶剂中，控温至反应完毕后，过滤，将滤液加入纯化水中，有机溶剂提取，稀盐酸水溶液洗涤，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物2。
优选方案，所述的缚酸剂为有机碱或无机碱，有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶(Py)中的一种或其组合；无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠中的一种或其组合，其中特别优选碳酸钾。
优选方案，所述的反应溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或其组合，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选方案，所述的化合物1与SM-2及缚酸剂的投料摩尔比为1：1.1～1.6：1.8～3.0，其中特别优选1：1.3：2.4。
优选方案，所述的反应温度为80～110℃，其中特别优选95～100℃。
优选方案，所述的萃取所用有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯中的一种或其组合。
本发明中，所述的惰性气体通常选择氮气、氩气，其中特别优选氩气；所述的溶剂均经脱气处理。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一条新的替吡嘧啶关键中间体化合物I的合成方法，该工艺操作简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定替吡嘧啶关键中间体化合物I的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：YMC Triart-C18(4.6mm×250mm,5.0μm)；
流动相A：磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸二氢钠，用氨水调节pH至6.0)；
流动相B：乙腈；
梯度洗脱：
Figure BDA0002623388650000041
柱温：30℃；
检测波长：275nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：10μL。
所制得目标产品的保留时间为13.6min左右。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
化合物2的制备：
实施例1
室温，将5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(1，9.75g，0.05mol)、4-氨基丁-1-醇(SM-2，5.79g，65.0mmol)、碳酸钾(16.59g，0.12mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，反应液趁热过滤，滤液加入纯化水(300mL)，二氯甲烷(100mL×3)提取，盐酸(1mol/L，50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物2，收率95.4％，HPLC：99.5％。
实施例2
室温，将5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(1，9.75g，0.05mol)、4-氨基丁-1-醇(SM-2，4.90g，55.0mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(15.51g，0.12mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，反应液趁热过滤，滤液加入纯化水(300mL)，二氯甲烷(100mL×3)提取，盐酸(1mol/L，50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物2，收率94.3％，HPLC：99.6％。
实施例3
室温，将5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(1，9.75g，0.05mol)、4-氨基丁-1-醇(SM-2，4.68g，52.5mmol)、吡啶(9.48g，0.12mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，控温110℃反应，经检测反应完毕后，反应液趁热过滤，滤液加入纯化水(300mL)，二氯甲烷(100mL×3)提取，盐酸(1mol/L，50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物2，收率93.8％，HPLC：98.9％。
实施例4
室温，将5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(1，9.75g，0.05mol)、4-氨基丁-1-醇(SM-2，7.13g，80.0mmol)、三乙胺(12.14g，0.12mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，反应液趁热过滤，滤液加入纯化水(300mL)，二氯甲烷(100mL×3)提取，盐酸(1mol/L，50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物2，收率95.2％，HPLC：99.4％。
实施例5
室温，将5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(1，9.75g，0.05mol)、4-氨基丁-1-醇(SM-2，7.58g，85.0mmol)、碳酸钠(12.72g，0.12mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，反应液趁热过滤，滤液加入纯化水(300mL)，二氯甲烷(100mL×3)提取，盐酸(1mol/L，50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物2，收率94.4％，HPLC：99.6％。
实施例6
室温，将5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(1，9.75g，0.05mol)、4-氨基丁-1-醇(SM-2，5.79g，65.0mmol)、碳酸钾(12.44g，0.09mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，反应液趁热过滤，滤液加入纯化水(300mL)，乙酸乙酯(100mL×3)提取，盐酸(1mol/L，50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物2，收率93.4％，HPLC：99.3％。
实施例7
室温，将5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(1，9.75g，0.05mol)、4-氨基丁-1-醇(SM-2，5.79g，65.0mmol)、碳酸钾(20.73g，0.15mol)加入乙腈(80mL)中，控温回流(80℃)反应，经检测反应完毕后，反应液趁热过滤，滤液加入纯化水(300mL)，二氯甲烷(100mL×3)提取，盐酸(1mol/L，50mL×2)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物2，收率94.1％，HPLC：99.5％。
化合物I的制备：
实施例8
氩气保护下，将化合物2(9.91g，0.04mol)、RuH2(PPh3)4(2.30g，2.0mmol)、水(1.44g，0.08mol)、(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮(11.70g，0.08mol)、乙二醇二甲醚(100mL)加入Schlenk装置中，密封置于控温110～115℃油浴中反应，经检测反应完毕后，反应液降至室温，加入纯化水(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并萃取液，纯化水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加纯化水(50mL)打浆洗涤，过滤，固体用丙酮淋洗，干燥即得目标产品I，收率96.3％，HPLC：99.91％。
实施例9
氩气保护下，将化合物2(9.91g，0.04mol)、RuH2(PPh3)4(1.38g，1.2mmol)、水(1.44g，0.08mol)、(E)-2-丁烯醛(5.61g，0.08mol)、乙二醇二甲醚(100mL)加入Schlenk装置中，密封置于控温115～120℃油浴中反应，经检测反应完毕后，反应液降至室温，加入纯化水(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并萃取液，纯化水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加纯化水(50mL)打浆洗涤，过滤，固体用丙酮淋洗，干燥即得目标产品I，收率95.8％，HPLC：99.89％。
实施例10
氩气保护下，将化合物2(9.91g，0.04mol)、RuH2(PPh3)4(1.15g，1.0mmol)、水(1.44g，0.08mol)、(E)-3-戊烯-2-酮(6.73g，0.08mol)、乙二醇二甲醚(100mL)加入Schlenk装置中，密封置于控温120～125℃油浴中反应，经检测反应完毕后，反应液降至室温，加入纯化水(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并萃取液，纯化水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加纯化水(50mL)打浆洗涤，过滤，固体用丙酮淋洗，干燥即得目标产品I，收率94.7％，HPLC：99.88％。
实施例11
氩气保护下，将化合物2(9.91g，0.04mol)、RuH2(PPh3)4(3.69g，3.2mmol)、水(1.44g，0.08mol)、3-甲基-2-环己烯-1-酮(8.81g，0.08mol)、乙二醇二甲醚(100mL)加入Schlenk装置中，密封置于控温90～95℃油浴中反应，经检测反应完毕后，反应液降至室温，加入纯化水(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并萃取液，纯化水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加纯化水(50mL)打浆洗涤，过滤，固体用丙酮淋洗，干燥即得目标产品I，收率95.7％，HPLC：99.87％。
实施例12
氮气保护下，将化合物2(9.91g，0.04mol)、RuH2(PPh3)4(4.14g，3.6mmol)、水(1.44g，0.08mol)、(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮(11.70g，0.08mol)、1,4-二氧六环(100mL)加入Schlenk装置中，密封置于控温80～85℃油浴中反应，经检测反应完毕后，反应液降至室温，加入纯化水(400mL)中，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并萃取液，纯化水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加纯化水(50mL)打浆洗涤，过滤，固体用丙酮淋洗，干燥即得目标产品I，收率94.3％，HPLC：99.86％。
实施例13
氩气保护下，将化合物2(9.91g，0.04mol)、Ru3(CO)12(1.28g，2.0mmol)、水(1.15g，0.064mol)、(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮(9.36g，0.064mol)、乙二醇二甲醚(100mL)加入Schlenk装置中，密封置于控温115～120℃油浴中反应，经检测反应完毕后，反应液降至室温，加入纯化水(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并萃取液，纯化水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加纯化水(50mL)打浆洗涤，过滤，固体用丙酮淋洗，干燥即得目标产品I，收率95.4％，HPLC：99.79％。
实施例14
氩气保护下，将化合物2(9.91g，0.04mol)、RuCl2(PPh3)3(1.92g，2.0mmol)、水(1.08g，0.06mol)、(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮(8.77g，0.06mol)、乙二醇二甲醚(100mL)加入Schlenk装置中，密封置于控温120～125℃油浴中反应，经检测反应完毕后，反应液降至室温，加入纯化水(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并萃取液，纯化水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加纯化水(50mL)打浆洗涤，过滤，固体用丙酮淋洗，干燥即得目标产品I，收率93.6％，HPLC：99.83％。
实施例15
氩气保护下，将化合物2(9.91g，0.04mol)、CpRuCl(PPh3)2(1.58g，2.0mmol)、水(2.52g，0.14mol)、(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮(20.47g，0.14mol)、乙二醇二甲醚(100mL)加入Schlenk装置中，密封置于控温105～110℃油浴中反应，经检测反应完毕后，反应液降至室温，加入纯化水(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并萃取液，纯化水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加纯化水(50mL)打浆洗涤，过滤，固体用丙酮淋洗，干燥即得目标产品I，收率95.6％，HPLC：99.76％。
实施例16
氮气保护下，将化合物2(9.91g，0.04mol)、RuH2(PPh3)4(2.30g，2.0mmol)、水(2.59g，0.144mol)、(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮(21.05g，0.144mol)、四氢呋喃(100mL)加入Schlenk装置中，密封置于控温100～105℃油浴中反应，经检测反应完毕后，反应液降至室温，加入纯化水(400mL)中，氯仿(150mL×3)萃取，合并萃取液，纯化水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加纯化水(50mL)打浆洗涤，过滤，固体用丙酮淋洗，干燥即得目标产品I，收率95.1％，HPLC：99.84％。

Claims (10)

1.一种替吡嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，以化合物2为原料催化合成替吡嘧啶中间体化合物I；路线如下：
Figure FDA0002623388640000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：惰性气体保护下，将化合物2、催化剂、水、氢受体、反应溶剂加入密封装置中，密封控温至反应结束后，反应液降至室温后，反应液加入纯化水中，有机溶剂萃取，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干,加纯化水打浆洗涤，过滤，所得固体用丙酮淋洗，干燥得目标产品I。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为RuH2(PPh3)4、Ru3(CO)12、RuCl2(PPh3)3、CpRuCl(PPh3)2中的一种或其组合。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氢受体为(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮、(E)-2-丁烯醛、(E)-3-戊烯-2-酮、3-甲基-2-环己烯-1-酮中的一种或其组合。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环中的一种或其组合。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物2与催化剂、水、氢受体的投料摩尔比为1：3％～8％：1.6～3.5：1.6～3.5。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述控温反应，可将密封装置置于温度为80～130℃加热设备中。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的萃取所用有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯中的一种或其组合。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2可由如下方法制得：
Figure FDA0002623388640000012
将5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(1)、4-氨基丁-1-醇(SM-2)、缚酸剂加入反应溶剂中，控温至反应完毕后，过滤，将滤液加入纯化水中，有机溶剂提取，稀盐酸溶液洗涤，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物2。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为有机碱或无机碱，有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶中的一种或其组合；无机碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种或其组合。
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