CN107501229A - 一种维帕他韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维帕他韦中间体[9‑溴‑3‑(2‑溴乙酰基)‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并(c,g)色烯‑8(9h)‑酮]的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅵ，
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种维帕他韦中间体的制备方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(hepatitis virus C，HCV)感染严重危害人类健康，是输血后肝炎的主要病因之一。目前，全世界丙型肝炎感染率为3％。由此推算约有1.7至2.0亿人为丙型肝炎病毒感染者，每年新增感染者约为350万人。目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(CAS:1377049-84-7)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特效药，具有广大的市场前景。9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并(c,g)色烯-8(9h)-酮是合成维帕他韦的重要中间体。
目前专利文献WO2015191437A1公开了两种合成方法，第一种是由式A-Ⅰ的化合物出发，经过偶联，关环，乙烯基化，两步溴化，氧化共六步反应得到。具体见路线1所示：
但是该方法，起始原料不易得，且具有两步钯催化反应，试剂成本高，路线长，总收率低，不适合工业放大生产。
第二种是由化合物B-Ⅰ出发，经过保护，格式，脱保护，取代，偶联，关环溴化共七步反应得到。具体见路线2所示：
但是该路线原料不易得，价格昂贵，路线长，总收率低，也不利于工业化生产。
发明内容
针对上述现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种起始原料便宜易得，反应条件温和，路线较短，收率较高，更适合工业化生产的维帕他韦中间体的制备方法。
为了实现上述目的提供一种维帕他韦中间体的制备方法，本发明采用了如下的技术方案：
一种维帕他韦中间体的制备方法，该方法包括使用式I的化合物4-溴苯乙酮作为原料，经氯甲基化，偶联，关环，溴化共四步反应得到式Ⅴ的中间体。该四步反应路线如下：
优选的，该方法包括如下步骤：
步骤S1：式Ⅰ的化合物4-溴苯乙酮作为原料，
经氯甲基化得式Ⅱ的化合物
步骤S2：式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的试剂
进行缩合反应得式Ⅳ的化合物
步骤S3：式Ⅳ的化合物在金属催化剂作用下，进行环合反应得式Ⅴ的化合物
步骤S4：将式Ⅴ的化合物进行溴化反应得式Ⅵ的化合物
优选的，步骤S1的氯甲基化反应中，反应溶剂为氯仿、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的任一种，反应温度为40至50℃。
进一步的，步骤S1的氯甲基化反应中，反应溶剂为1,2-二氯乙烷，反应温度为40至50℃。
优选的，步骤S1中，式Ⅰ的化合物与三氯化铝和三聚甲醛进行氯甲基化反应；所述三氯化铝与式Ⅰ化合物的摩尔比例为3:1至5:1，三聚甲醛与式Ⅰ化合物的摩尔比例为1:1至2:1。
进一步的，步骤S1的氯甲基化反应中，三氯化铝与式Ⅰ化合物的摩尔比例为3.5:至4:1，三聚甲醛与式Ⅰ化合物的摩尔比例为1.5:1。
上述关于步骤S1合成的技术方案中，待反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤和打浆得到式Ⅱ的化合物。
优选的，步骤S2的缩合反应中，式Ⅱ与式Ⅲ化合物的摩尔投料比为1:1至1:1.5；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为20至25℃。
优选的，步骤S2的缩合反应中，反应在碱存在的条件下进行，所述的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的任一种；所述式Ⅱ化合物与碱的摩尔投料比为1:1至1:2。
进一步的，步骤S2的缩合反应中，所述式Ⅱ化合物与碱的摩尔投料比为1:1.5。
更进一步的，所述碱为碳酸钾。
进一步的，步骤S2的缩合反应中，反应还加入了催化剂，所述催化剂与式Ⅱ化合物的摩尔投料比为0.1:1。
更进一步的，步骤S2中，所述催化剂采用碘化钾。
上述关于步骤S2合成技术方案中，待反应结束后，通过常规方法加水析料、过滤、洗涤和烘干得到式得式Ⅳ的化合物。
优选的，步骤S3的环合反应中，所述金属催化剂为醋酸钯，其与式Ⅳ化合物的摩尔投料比为0.025:1至0.05:1；该反应中同时加入有配体，所述配体为三苯基膦；反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，反应温度为88-93℃。
优选的，步骤S3的环合反应中，反应在碱存在的条件下进行，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾中的一种；所述的碱与式Ⅳ化合物的摩尔投料比为1:1至3:1。
进一步的，所述的碱为碳酸氢钾，所述的碱与式Ⅳ化合物的摩尔投料比为1.5:1。
上述关于步骤S3合成的技术方案中，待反应结束后，通过常规方法加水析料、过滤、洗涤和烘干得到式Ⅴ的化合物。
优选的，步骤S4的溴化反应中，反应溶剂为体积比为1:1至20:1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂，反应温度为5-25℃。
优选的，步骤S4的溴化反应中，所述溴化试剂为三溴化吡啶鎓、液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的任一种；所述溴化试剂与式Ⅳ化合物的摩尔投料比为2:1至2.5:1。
进一步的，步骤S4的溴化反应中，所述溴化试剂为三溴化吡啶鎓。
上述关于步骤S4合成的技术方案中，溴化试剂与式Ⅳ化合物的比例超过2.5:1，会生成过多的三溴代和四溴代杂质，对后处理造成麻烦，影响最终产品质量。通过溴化试剂的选择、溴化试剂与式Ⅳ化合物的比例控制实现了较高的二溴代的收率。待反应结束后，通过常规方法过滤、洗涤和烘干得式Ⅵ的化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明具有明显的优势：起始原料便宜易得，反应条件温和，路线较短，收率较高，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本方案，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本技术领域的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
一、式Ⅱ化合物的合成
实施例1
向1L三口瓶中加入式Ⅰ的化合物4-溴苯乙酮(100g，0.503mol)和500ml1,2-二氯乙烷，搅拌溶解，氮气保护下，分批加入无水三氯化铝(254.8g，1.911mol)，控制温度不超过45℃，加完后再降温至20-25℃，慢慢分批加入三聚甲醛(68g，0.755mol)，控制温度不超过45℃，加料完毕，升至45±2℃反应16-24h，HPLC监控反应，产品Ⅱ转化率达到60-65％之间时，降低反应温度至≤10℃，转移至3L三口瓶中，滴加1L水淬灭反应，控制温度≤35℃，搅拌分层，水层再用200ml 1,2-二氯乙烷萃取一次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用甲苯和石油醚混合溶剂打桨，得到62.2g类白色固体即为式Ⅱ的化合物，母液回收原料，收率：50％。
实施例2
向1L三口瓶中加入式Ⅰ的化合物4-溴苯乙酮(100g，0.503mol)和500ml二氯甲烷，搅拌溶解，氮气保护下，分批加入无水三氯化铝(268.3g，2.012mol)，控制温度不超过40℃，加完后再降温至20-25℃，慢慢分批加入三聚甲醛(90.6g，1.006mol)，控制温度不超过40℃，加料完毕，升至40±2℃反应16-24h，HPLC监控反应，产品Ⅱ转化率达到60-65％之间时，降低反应温度至≤10℃，转移至3L三口瓶中，滴加1L水淬灭反应，控制温度≤35℃，搅拌分层，水层再用200m二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用甲苯和石油醚混合溶剂打桨，得到58.3g类白色固体即为式Ⅱ的化合物，母液回收原料，收率：46.9％。
实施例3
向1L三口瓶中加入式Ⅰ的化合物4-溴苯乙酮(100g，0.503mol)和500ml氯仿，搅拌溶解，氮气保护下，分批加入无水三氯化铝(201.3g，1.509mol)，控制温度不超过50℃，加完后再降温至20-25℃，慢慢分批加入三聚甲醛(45.4g，0.503mol)，控制温度不超过50℃，加料完毕，升至50±2℃反应16-24h，HPLC监控反应，产品Ⅱ转化率达到60-65％之间时，降低反应温度至≤10℃，转移至3L三口瓶中，滴加1L水淬灭反应，控制温度≤35℃，搅拌分层，水层再用200ml氯仿萃取一次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用甲苯和石油醚混合溶剂打桨，得到60.2g类白色固体即为式Ⅱ的化合物，母液回收原料，收率：48.4％。
二、式Ⅳ化合物的合成
实施例4
向100mL三口瓶中加入式Ⅲ的化合物7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮(37.68g，232.32mmol)和38ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，加入碳酸钾(41.88g，303.03mmol)，碘化钾I(3.35g，20.18mmol)，加完，搅拌30分钟。再加入式Ⅱ的化合物(50g，202.02mmol)，20-25℃反应18h。TLC中控反应完成后，往反应液中快速滴加76ml的水，控制温度≤25℃，析出大量固体，搅拌1小时，过滤，用水淋洗，55-60℃烘干，得到74.35g式Ⅳ的化合物(类白色固体)，收率：98.6％。
实施例5
向100mL三口瓶中加入式Ⅲ的化合物7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮(49.15g，303.03mmol)和40ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，加入碳酸钠(41.88g，303.03mmol)，碘化钾I(3.35g，20.18mmol)，加完，搅拌30分钟。再加入式Ⅱ的化合物(50g，202.02mmol)，20-25℃反应18h。TLC中控反应完成后，往反应液中快速滴加80ml的水，控制温度≤25℃，析出大量固体，搅拌1小时，过滤，用水淋洗，55-60℃烘干，得到72.8g式Ⅳ的化合物(类白色固体)，收率：96.5％。
实施例6
向100mL三口瓶中加入式Ⅲ的化合物7-羟基-3,4-二氢-2H-1-萘酮(32.77g，202.02mmol)和35ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，加入碳酸铯(41.88g，303.03mmol)，碘化钾I(3.35g，20.18mmol)，加完，搅拌30分钟。再加入式Ⅱ的化合物(50g，202.02mmol)，20-25℃反应18h。TLC中控反应完成后，往反应液中快速滴加75ml的水，控制温度≤25℃，析出大量固体，搅拌1小时，过滤，用水淋洗，55-60℃烘干，得到71.9g式Ⅳ的化合物(类白色固体)，收率：95.3％。
三、式Ⅴ化合物的合成
实施例7
向2.5L三口瓶中加入1L N,N-二甲基乙酰胺，加入化合物Ⅳ(50g，133.96mmol)，加入三苯基膦(0.88g，3.35mmoL)，加入叔戊酸(4.1g，40.14mmol)，加入碳酸氢钾(20.12g，200.96mmol)。用氮气置换3次，将氮气通入反应体系，鼓泡脱氧30分钟，加入醋酸钯(0.75g，3.35mmoL)，继续鼓泡30分钟。将氮气通入反应体系，继续鼓泡，开始加热至88-90℃，保持3小时。TLC中控反应完成后，降低反应温度至≤25℃，转移至5L三口瓶中，滴加2L水淬灭反应，控制温度≤30℃析出固体，搅拌16小时，过滤，水洗，过滤的固体，55-60℃烘至水分≤0.5wt％，用二氯甲烷或乙酸乙酯重结晶得26.8g式Ⅴ的化合物，为灰色固体，收率：68.4％。
实施例8
向2.5L三口瓶中加入1L N,N-二甲基乙酰胺，加入化合物Ⅳ(50g，133.96mmol)，加入三苯基膦(0.88g，3.35mmoL)，加入叔戊酸(4.1g，40.14mmol)，加入碳酸钾(18.52g，133.96mmol)。用氮气置换3次，将氮气通入反应体系，鼓泡脱氧30分钟，加入醋酸钯(1.05g，4.689mmol)，继续鼓泡30分钟。将氮气通入反应体系，继续鼓泡，开始加热至88-90℃，保持3小时。TLC中控反应完成后，降低反应温度至≤25℃，转移至5L三口瓶中，滴加2L水淬灭反应，控制温度≤30℃析出固体，搅拌16小时，过滤，水洗，过滤的固体，55-60℃烘至水分≤0.5wt％，用二氯甲烷或乙酸乙酯重结晶得25.9g式Ⅴ的化合物(灰色固体)，收率：66.1％
实施例9
向2.5L三口瓶中加入1L N,N-二甲基乙酰胺，加入化合物Ⅳ(50g，133.96mmol)，加入三苯基膦(0.88g，3.35mmoL)，加入叔戊酸(4.1g，40.14mmol)，加入碳酸钠(42.6g，401.88mmol)。用氮气置换3次，将氮气通入反应体系，鼓泡脱氧30分钟，加入醋酸钯(1.51g，6.698mmoL)，继续鼓泡30分钟。将氮气通入反应体系，继续鼓泡，开始加热至88-90℃，保持3小时。TLC中控反应完成后，降低反应温度至≤25℃，转移至5L三口瓶中，滴加2L水淬灭反应，控制温度≤30℃析出固体，搅拌16小时，过滤，水洗，过滤的固体，55-60℃烘至水分≤0.5wt％，用二氯甲烷或乙酸乙酯重结晶得26.4g式Ⅴ的化合物，为灰色固体，收率：67.4％。
四、式Ⅵ化合物的合成
实施例10
向500ml三口瓶中加入200ml二氯甲烷甲醇混合溶液，再加入式Ⅴ的化合物(20g，68.42mmol)，搅拌成混悬液，降温至10-15℃，快速滴加三溴化吡啶鎓(45.95g，143.68mmol)的二氯甲烷甲醇混合溶液(二氯甲烷与甲醇的体积比为5:1)，控制温度≤25℃。当反应析出大量固体之后，保持室温搅拌1小时，直接过滤，用DCM/MeOH的混合溶剂洗涤两次，再用甲醇洗涤一次，40℃烘干得22g式Ⅵ的化合物，为浅黄色或类白色固体，收率：71.4％。
实施例11
向500ml三口瓶中加入200ml二氯甲烷甲醇混合溶液，再加入式Ⅴ的化合物(20g，68.42mmol)，搅拌成混悬液，降温至10-15℃，快速滴加二溴海因(41.08g，143.68mmol)的二氯甲烷甲醇混合溶液(二氯甲烷与甲醇的体积比为15:1)，控制温度≤25℃。当反应析出大量固体之后，保持室温搅拌1小时，直接过滤，用DCM/MeOH的混合溶剂洗涤两次，再用甲醇洗涤一次，40℃烘干得21.5g式Ⅵ的化合物，为浅黄色或类白色固体，收率：69.8％。
实施例12
向500ml三口瓶中加入200ml二氯甲烷甲醇混合溶液，再加入式Ⅴ的化合物(20g，68.42mmol)，搅拌成混悬液，降温至10-15℃，快速滴加液溴(25.2g，157.37mmol)的二氯甲烷甲醇混合溶液(二氯甲烷与甲醇的体积比为1:1)，控制温度≤25℃。当反应析出大量固体之后，保持室温搅拌1小时，直接过滤，用DCM/MeOH的混合溶剂洗涤两次，再用甲醇洗涤一次，40℃烘干得21.02g式Ⅵ的化合物，为浅黄色或类白色固体，收率：68.22％。
实施例13
向500ml三口瓶中加入200ml二氯甲烷甲醇混合溶液，再加入式Ⅴ的化合物(20g，68.42mmol)，搅拌成混悬液，降温至10-15℃，快速滴加N-溴代丁二酰亚胺(30.79g，171.05mmol)的二氯甲烷甲醇混合溶液(二氯甲烷与甲醇的体积比为20:1)，控制温度≤25℃。当反应析出大量固体之后，保持室温搅拌1小时，直接过滤，用DCM/MeOH的混合溶剂洗涤两次，再用甲醇洗涤一次，40℃烘干得21.2g式Ⅵ的化合物，为浅黄色或类白色固体，收率：68.8％。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。
Claims (10)
1.一种维帕他韦中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅵ，
其特征在于，该方法包括使用式Ⅰ的化合物4-溴苯乙酮作为原料，
经氯甲基化、缩合、环合、溴化共4步反应，最终得到式Ⅵ的化合物。
2.根据权利要求1所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
S1、使用式Ⅰ的化合物4-溴苯乙酮：
经氯甲基化得式Ⅱ的化合物
S2、将式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的试剂
进行缩合反应得到式Ⅳ的化合物
S3、将式Ⅳ的化合物在金属催化剂作用下，进行环合反应得式Ⅴ化合物
S4、将式Ⅴ的化合物进行溴化反应得式Ⅵ的化合物
3.根据权利要求2所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1的氯甲基化反应中，反应溶剂为氯仿、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的任一种，反应温度为40至50℃。
4.根据权利要求2所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1中，式Ⅰ的化合物与三氯化铝和三聚甲醛进行氯甲基化反应；所述三氯化铝与式Ⅰ化合物的摩尔比例为3:1至5:1，三聚甲醛与式Ⅰ化合物的摩尔比例为1:1至2:1。
5.根据权利要求2所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2的缩合反应中，式Ⅱ与式Ⅲ化合物的摩尔投料比为1:1至1:1.5；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为20至25℃。
6.根据权利要求2所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2的缩合反应中，反应在碱存在的条件下进行，所述的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的任一种；所述式Ⅱ化合物与碱的摩尔投料比为1:1至1:2。
7.根据权利要求2所述的一种帕他韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3的环合反应中，所述金属催化剂为醋酸钯，其与式Ⅳ化合物的摩尔投料比为0.025:1至0.05:1；该反应中同时加入有配体，所述配体为三苯基膦；反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，反应温度为88至93℃。
8.根据权利要求2所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3的环合反应中，反应在碱存在的条件下进行，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾中的一种；所述的碱与式Ⅳ化合物的摩尔投料比为1:1至3:1。
9.根据权利要求2所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤S4的溴化反应中，反应溶剂为体积比为1:1至20:1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂，反应温度为5-25℃。
10.根据权利要求2所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤S4的溴化反应中，所述溴化试剂为三溴化吡啶鎓、液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的任一种；所述溴化试剂与式Ⅳ化合物的摩尔投料比为2:1至2.5:1。
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