CN109020944B - 一种丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法 - Google Patents
一种丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法，既可以获得高纯度9‑溴‑3‑(2‑溴乙酰基)‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[D]萘并[2,3‑B]吡喃‑8(9H)‑酮，又可回收部分有机溶剂，经济环保，具体包括以下步骤：在35‑70℃加热条件下，将9‑溴‑3‑(2‑溴乙酰基)‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[D]萘并[2,3‑B]吡喃‑8(9H)‑酮粗品溶解于高溶解度的有机溶剂A和低溶解度的有机溶剂B的混合溶剂，梯度降温的方法析出晶体，离心分离，固体湿品30‑70℃真空干燥，离心母液常压蒸馏回收溶剂B。
Description
技术领域
本发明涉及丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法，属于医药化学领域。
背景技术
丙型肝炎病毒严重危害人类健康，据世卫组织最新数据显示，全球约7100万人染有丙型肝炎病毒，中国丙肝病毒感染者约760万，从2012年至2016年，中国丙肝发病数有增加势头，从20.16万升至20.68万。维帕他韦属于蛋白酶NS5A抑制药，是吉利德公司研发的泛基因型丙型肝炎病毒的治疗特效药，已广泛应用丙肝患者的治疗。
9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮，分子式：C19H14Br2O3，结构式如下：
作为维帕他韦关键母核中间体，纯度和杂质直接影响到维帕他韦原料药的纯度和杂质，但其合成过程中不可避免的生成多溴代的副产物，并且该中间体和副产物溶解性都比较差，除杂困难，因此探索一种合适的重结晶方法，提高其纯度是很有必要的。
9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮的合成方法方法，有4篇相关专利报道，分别为：WO2013075029，US20140178336，US20130309196，CN105712969A但是关于重结晶精制纯化的方法却鲜有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种重结晶的方法，既可以获得高纯度9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮，又可回收部分有机溶剂，经济环保。
一种丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法，其特征在于包括以下步骤：(1)加热条件下，将9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品溶解于高溶解度有机溶剂A和低溶解度的有机溶剂B的混合溶剂；加热溶解温度35-70℃，高溶解度的有机溶剂A和低溶解度的有机溶剂B的体积比1:1-1:6；(2)梯度降温的方法析出晶体，离心分离，得到高纯度晶体；(3)过滤得到固体湿品，真空干燥，得到淡黄色固体粉末，母液进行减压蒸馏回收溶剂B。
进一步地，所述高溶解度的溶剂A为：N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
进一步地，所述低溶解度的有机溶剂B为：丙酮，甲乙酮，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈中的一种或几种。
进一步地，所述高溶解度的溶剂A为N-甲基吡咯烷酮，所述低溶解度的有机溶剂B为丙酮；所述N-甲基吡咯烷酮和丙酮的体积比为1:2-4，优选为1:2.33。
进一步地，所述高溶解度的溶剂A为N-甲基吡咯烷酮，所述低溶解度的有机溶剂B为四氢呋喃；所述N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃的体积比为1:3。
进一步地，所述高溶解度的溶剂A为N，N-二甲基乙酰胺，所述低溶解度的有机溶剂B为二氯甲烷；所述N，N-二甲基乙酰胺和二氯甲烷的体积比为1:3。
进一步地，步骤二中所述梯度降温的方法析出晶体的析晶梯度为：搅拌降温约40-50分钟，将温度降至20-25℃，保温搅拌1小时，继续约40-50分钟，降温至0-10℃，保温搅拌2-3小时；搅拌速度50-90rpm。
进一步地，步骤三中真空干燥温度30-70℃，真空度小于-0.08mpa，干燥时间6-12小时。
进一步地，步骤三中减压蒸馏回收有机溶剂B，蒸馏温度40-100℃。
本发明的有益效果在于：本发明的丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法获得9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮的纯度高，收率高，又可回收部分有机溶剂，经济环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动都将落入本发明的权利要求范围之内。
本发明所用9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品有苏利制药内部提供。
本发明实施例的HPLC纯度采用以下方法检测：
选择C18色谱柱，流动相A为0.1％磷酸水溶液(10mM KPF6)，流动相B为乙腈，检测波长210nm，进样量10μL，运行时间55分钟，梯度洗脱。
梯度表
实施例1
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入N-甲基吡咯烷酮600ml和丙酮1400ml，投入9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品200克，抽真空氮气置换，加热升温至55-60℃，保温搅拌2小时，至完全溶清。降温搅拌析晶：转速75-80rpm，约40-50分钟，将温度降至25-30℃，保温搅拌1小时，继续约40-50分钟，降温至5-10℃，保温搅拌2-3小时，过滤的固体湿品，40-50℃真空干燥，得淡黄色固体182.3克，纯度99.4％，收率91.2％。母液75℃常压整理，回收丙酮1246ml，丙酮回收率89％。
实施例2
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入N-甲基吡咯烷酮500ml和四氢呋喃1500ml，投入9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品200克，抽真空氮气置换，加热升温至60-65℃，保温搅拌2小时，至完全溶清。降温搅拌析晶：转速75-80rpm，约40-50分钟，将温度降至25-30℃，保温搅拌1小时，继续约40-50分钟，降温至0-5℃，保温搅拌2-3小时，过滤，40-50℃真空干燥，得淡黄色固体178.9克，纯度99.6％，收率89.5％。母液75℃常压整理，回收四氢呋喃1385ml，四氢呋喃回收率92.3％。
实施例3
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入N，N-二甲基乙酰胺500ml和二氯甲烷1500ml，投入9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品200克，抽真空氮气置换，加热升温至35-40℃，保温搅拌2小时，至完全溶清。降温搅拌析晶：转速60-65rpm，约40-50分钟，将温度降至20-25℃，保温搅拌1小时，继续约40-50分钟，降温至0-5℃，保温搅拌2-3小时，过滤，30-40℃真空干燥，得淡黄色固体183.3克，纯度99.6％，收率91.7％。母液45℃常压整理，回收二氯甲烷1215ml，二氯甲烷回收率81％。
对比例1
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入N-甲基吡咯烷酮800ml，投入9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品200克，抽真空氮气置换，加热升温至55-60℃，保温搅拌2小时，至完全溶清。降温搅拌析晶：转速75-80rpm，约40-50分钟，将温度降至25-30℃，保温搅拌1小时，继续约40-50分钟，降温至5-10℃，保温搅拌2-3小时，过滤的固体湿品，40-50℃真空干燥，得淡黄色固体144.2克，纯度99.5％，收率72.1％。
对比例2
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入四氢呋喃4000ml，投入9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品200克，抽真空氮气置换，加热升温至55-60℃，保温搅拌2小时，至完全溶清。降温搅拌析晶：转速75-80rpm，约40-50分钟，将温度降至25-30℃，保温搅拌1小时，继续约40-50分钟，降温至5-10℃，保温搅拌2-3小时，过滤的固体湿品，40-50℃真空干燥，得淡黄色固体151.6克，纯度98.2％，收率90.5％。母液75℃常压整理，回收四氢呋喃3680ml，四氢呋喃回收率92％。
对比例3
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入N-甲基吡咯烷酮600ml和丙酮1400ml，投入9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品200克，抽真空氮气置换，加热升温至55-60℃，保温搅拌2小时，至完全溶清。降温搅拌析晶：转速75-80rpm，降温至5-10℃，保温搅拌2-3小时，过滤的固体湿品，40-50℃真空干燥，得淡黄色固体181.2克，纯度98.6％，收率90.6％。母液75℃常压整理，回收丙酮1232ml，丙酮回收率88％。
Claims (3)
1.一种丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法，其特征在于：包括以下步骤：在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入N-甲基吡咯烷酮600ml和丙酮1400ml，投入9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10 ,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品200克，抽真空氮气置换，加热升温至55-60℃，保温搅拌2小时，至完全溶清；降温搅拌析晶：转速75-80rpm，40-50分钟，将温度降至25-30℃，保温搅拌1小时，继续40-50分钟，降温至5-10℃，保温搅拌2-3小时，过滤得固体湿品，40-50℃真空干燥，得淡黄色固体182.3克，纯度99.4％，收率91.2％，母液75℃常压蒸馏，回收丙酮1246ml，丙酮回收率89％。
2.一种丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法，其特征在于：包括以下步骤：在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入N-甲基吡咯烷酮500ml和四氢呋喃1500ml，投入9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10 ,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品200克，抽真空氮气置换，加热升温至60-65℃，保温搅拌2小时，至完全溶清；降温搅拌析晶：转速75-80rpm，40-50分钟，将温度降至25-30℃，保温搅拌1小时，继续40-50分钟，降温至0-5℃，保温搅拌2-3小时，过滤，40-50℃真空干燥，得淡黄色固体178.9克，纯度99.6％，收率89.5％，母液75℃常压蒸馏，回收四氢呋喃1385ml，四氢呋喃回收率92.3％。
3.一种丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法，其特征在于：包括以下步骤：在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入N，N-二甲基乙酰胺500ml和二氯甲烷1500ml，投入9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10 ,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品200克，抽真空氮气置换，加热升温至35-40℃，保温搅拌2小时，至完全溶清；降温搅拌析晶：转速60-65rpm，40-50分钟，将温度降至20-25℃，保温搅拌1小时，继续40-50分钟，降温至0-5℃，保温搅拌2-3小时，过滤，30-40℃真空干燥，得淡黄色固体183.3克，纯度99.6％，收率91.7％，母液45℃常压蒸馏，回收二氯甲烷1215ml，二氯甲烷回收率81％。
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