JP2008520666A - ベンズフェタミン塩酸塩の精製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、経済的なベンズフェタミン塩酸塩とメタンフェタミンの液体抽出による分離に関する。適する有機溶媒および水を約6ないし約8の範囲のpHで用いる抽出方法は、メタンフェタミンが水相で溶解し、一方でベンズフェタミンが有機相に溶解することにより、メタンフェタミンの優れた除去をもたらす。2相の簡単な分離は、これらの2種のアミンの分離をもたらす。
Description
発明の背景
本発明は、有機溶媒および水を用いる便利な液体抽出方法を利用して、ベンズフェタミン塩酸塩からメタンフェタミンを除去し、それにより高純度のベンズフェタミン塩酸塩を提供する方法に関する。
本発明は、有機溶媒および水を用いる便利な液体抽出方法を利用して、ベンズフェタミン塩酸塩からメタンフェタミンを除去し、それにより高純度のベンズフェタミン塩酸塩を提供する方法に関する。
ベンズフェタミンの製造は、相当に昔から知られており、Heinzelman らのUS2,789,138で開示された。生理活性物質ベンズフェタミンの化学名は、d−N−メチル−N−ベンジル−ベータ−フェニルイソプロピルアミンである。その特許によると、塩化ベンジルをメタンフェタミンと、塩基、典型的には炭酸ナトリウムの存在下で反応させる。この反応は、典型的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの非反応性有機溶媒中で実施する。反応混合物を水と混合し、溶媒で抽出し、次いで塩酸の添加によりベンズフェタミンを塩酸塩に変換することにより、生成物を回収する。かくして製造される酸塩を、次いで、真空下、約155℃ないし約165℃の範囲の温度で分留し、そのアミンを得る。かかる精製方法には、生成物を高温に曝すこと、および所望の減圧を達成するための高価な真空ポンプおよび真空蒸留器を必要とすることを含む、いくつかの欠点がある。
ベンズフェタミン塩酸塩の製造方法において最も懸念される不純物は、メタンフェタミンである。いかなる医薬も可能な限り純粋であるべきであり、メタンフェタミンのような薬物は、経済的に実行可能な程度に排除されるべきであるのは自明である。
メタンフェタミンの抽出は、先行技術における研究対象であった。活性化されたメタンフェタミンは、US5,976,812に示されている。活性化されたメタンフェタミンは、非常に活性な物質、典型的にはメタンフェタミン−p−カルボキシブチル−マレインイミドエチルアミドの誘導体のクラスに属する。このタイプの化合物の精製方法では、その誘導体は、水中で水酸化ナトリウムと振盪され、油状物を形成し、それはトルエンで3回抽出される。US4,056,922は、pH2またはpH9で、シリカゲルおよび珪藻土から選択される濃縮剤を用いてメタンフェタミンを抽出できることを開示している。
メタンフェタミンなどの物質の除去に分析ベースで利用可能な多数の精製スキームがあるが、メタンフェタミンを実質的に含まない高純度のベンズフェタミン塩酸塩を提供する便利な大スケールの製造方法は、真空蒸留によるもの以外、商業的に利用可能ではない。ベンズフェタミン塩酸塩を提供する便利な大スケールの方法は、今まで利用可能ではなかった。
発明の簡単な説明
本発明によると、メタンフェタミンをベンズフェタミン塩酸塩から分離するための、新規の、効率的な、かつ大スケールの方法が提供される。上記の通り、塩化ベンジルとメタンフェタミンの反応生成物は、典型的には酸性化され、ベンズフェタミン塩酸塩を与える。いくらかの量のメタンフェタミンがベンズフェタミン塩酸塩生成物中に発見されることは避けがたい。この度、メタンフェタミンをベンズフェタミン塩酸塩から除去するための、便利でありながら有効な液体抽出方法が見出された。
本発明によると、メタンフェタミンをベンズフェタミン塩酸塩から分離するための、新規の、効率的な、かつ大スケールの方法が提供される。上記の通り、塩化ベンジルとメタンフェタミンの反応生成物は、典型的には酸性化され、ベンズフェタミン塩酸塩を与える。いくらかの量のメタンフェタミンがベンズフェタミン塩酸塩生成物中に発見されることは避けがたい。この度、メタンフェタミンをベンズフェタミン塩酸塩から除去するための、便利でありながら有効な液体抽出方法が見出された。
より詳しくは、第3級アミンのベンズフェタミン塩酸塩は、有機相に分配される塩基に変換され、一方、第2級アミンのメタンフェタミン塩酸塩は、その塩基に変換されず、従って水相に分配されるように、約6.0ないし約8.0の狭いpH範囲で有機相と水相との間に2種のアミンの高度な分離が起こることが見出された。より詳しくは、約6ないし約6.5のpH範囲で、有機相と水相との間にこれらのアミンのほぼ完全な分離が起こる。かかるpH範囲で、有機相を水相から分離することにより、ベンズフェタミン塩基は便利に有機相から回収される。次いで、有機相を、酸、典型的には塩酸で処理し、典型的にはベンズフェタミン塩基をその酸塩、典型的には塩酸塩に変換するpHを提供する。塩基を酸塩に変換するそのようなpHは、典型的には、約4より低く、より好ましくは約1である。周知の通り、塩酸塩は、有機相に可溶ではなく、任意の適する手段により回収できる。先行技術で知られている通り、ベンズフェタミン塩基は、典型的には室温で油状物であり、真空下で蒸留できる。
発明の詳細な説明
本方法は、ベンズフェタミン塩酸塩とメタンフェタミンとの間の塩基性度定数Kbの差異を活用するために、系のpHの制御を利用する。本発明の方法の両アミンは、弱い塩基である。ベンズフェタミンは第3級アミンであり、メタンフェタミンは第2級アミンである。文献は、第2級と第3級のアミンは、Kbで2倍異なると示している。しかしながら、ベンジルアミン(ベンズフェタミン)とメチルアミン(メタンフェタミン)との間の差異は、かなり大きいと見出された。即ち、ベンズフェタミンのKbは、メタンフェタミンのKbの約1/20である。さらに、有機溶媒中のベンズフェタミンの濃度は、その水中の溶解度よりも約70ないし700倍高いと見出された。従って、メタンフェタミン塩酸塩はトルエンなどの有機溶媒に分配されないので、溶媒抽出によりベンズフェタミンのほぼ完全な分離を達成できる。
本方法は、ベンズフェタミン塩酸塩とメタンフェタミンとの間の塩基性度定数Kbの差異を活用するために、系のpHの制御を利用する。本発明の方法の両アミンは、弱い塩基である。ベンズフェタミンは第3級アミンであり、メタンフェタミンは第2級アミンである。文献は、第2級と第3級のアミンは、Kbで2倍異なると示している。しかしながら、ベンジルアミン(ベンズフェタミン)とメチルアミン(メタンフェタミン)との間の差異は、かなり大きいと見出された。即ち、ベンズフェタミンのKbは、メタンフェタミンのKbの約1/20である。さらに、有機溶媒中のベンズフェタミンの濃度は、その水中の溶解度よりも約70ないし700倍高いと見出された。従って、メタンフェタミン塩酸塩はトルエンなどの有機溶媒に分配されないので、溶媒抽出によりベンズフェタミンのほぼ完全な分離を達成できる。
本発明によると、粗製ベンズフェタミン塩酸塩を、有機溶媒と水の両方を含む容器に入れる。激しく撹拌しながら、適する酸または塩基の添加により、水相のpHを約6.0ないし約8.0の範囲に調節する。かかるpH範囲で、ベンズフェタミン塩酸塩を塩基に変換し、メタンフェタミンを酸塩に変換する。混合物の激しい撹拌は、確実に両相とメタンフェタミン混入物を有する粗製ベンズフェタミン塩基を適切に接触させる。接触の際に、ベンズフェタミンは有機相に分配され、メタンフェタミン塩酸塩は水相に分配される。この操作を外界の温度と圧力で実施する。必要とされる唯一の設備は、適する容器と適当な攪拌機である。場合により、本発明の方法は、その中でベンズフェタミン塩酸塩を製造する反応器中で実施できる。
あるいは、本方法は逆向きに作用する。有機溶媒に溶解されたメタンフェタミン塩基およびベンズフェタミン塩基の混合物を、水に添加し得、撹拌しながらpHを約6.0ないし約8.0の範囲に適する酸または塩基で調節し得る。ベンズフェタミン塩基は有機相に残り、一方、メタンフェタミン塩酸塩は水相に分配される。
何種類の有機溶媒でも本発明の方法に用いることができる。かかる溶媒は、非反応性であり、ベンズフェタミン塩酸塩に対して十分な溶解度を有さなければならない。典型的な有機溶媒には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族性溶媒;または、ヘキサン、へプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族または環状脂肪族溶媒が含まれる。本発明の方法の有機相に好ましい有機溶媒は、トルエンである。なぜなら、それはベンズフェタミン塩基に対して不活性であり、その塩基に対して十分な溶媒能を有するからである。
塩酸塩が低いpHをもたらすので、典型的には、水相のpHは塩基で調節する。塩基が混合物中のアミンと反応せず、いずれのアミンよりも強い塩基である限り、何種類の塩基を用いてもよい。かかる塩基には、炭酸ナトリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩、例えば炭酸または重炭酸ナトリウム、炭酸または重炭酸カリウムなどが含まれる。
通常、酸塩であるベンズフェタミン塩酸塩の添加により、水相は酸となる。しかしながら、水相のpHを低下させることを要するならば、何種類の酸を添加してpHを必要な範囲まで低下させてもよい。典型的には、塩酸は、必然的に存在するもの以上に本方法にいかなる追加的成分も与えないので、それを水相に添加してpHを低下させる。用い得る他の酸には、硫酸、リン酸などの鉱酸;および酢酸などの有機酸が含まれる。
有機相および水相の体積は、典型的には、本発明の方法で用いる容器中で等しい。しかしながら、等しい比率は必須ではなく、有機相の水相に対する比は、1:3ないし3:1;好ましくは、1:2ないし2:1、より好ましくは1:1であり得る。
粗製ベンズフェタミン塩酸塩を、約6ないし約8の範囲のpHで、有機溶媒および水で抽出した後、ベンズフェタミンは有機相にあり、メタンフェタミンは水相にある。水相と有機相を分離し、例えば塩酸を使用して、ベンズフェタミン塩酸塩を有機相から抽出し得る。蒸留を使用して有機相を脱水するために、有機相への熱の適用を使用してもよく、それは、同じ譲渡義務をもって本願と同時に出願された、共に係属中の「ベンズフェタミンの結晶化法」と題する米国仮出願に、より詳細に記載されている。
好ましい実施態様
実施例1
脱イオン水50mlを有する適当なフラスコに、黄褐色の粗製ベンズフェタミン塩酸塩4g、およびトルエン50mlを添加した。激しく撹拌しながら、水相のpHを炭酸ナトリウム水溶液で6.30に調節した。フラスコの内容物を分離漏斗に移し、2相に落ち着かせた。水層をデカンタした。漏斗に残っているトルエンを脱イオン水25mlで洗浄し、1.02当量の37%塩酸を添加した。激しい振盪により、漏斗の内容物を徹底的に混合した。水層のpHを試験紙片で測定し、続いてさらに数滴の塩酸を添加し、水層のpHを0ないし1の範囲にした。トルエン/酸混合物を、適当な蒸留器、加熱マントル、磁気攪拌機、還流冷却器およびディーンスタークトラップからなる蒸留器具に移した。水を留出物として回収した後、器具を冷却した。蒸留器の内容物は液体のままであり(固体は形成されない)、ベンズフェタミン塩酸塩の層が形成された。水層をディーンスタークトラップから出し、トルエン層を蒸留器に戻した。続いて沸点まで加熱すると、固体が溶解または融解し、蒸留を継続するにつれ、磁気攪拌機を停止するのに十分な沈殿が形成された。トルエン/ベンズフェタミン塩酸塩混合物を室温に冷却し、濾過し、さらなるトルエンで洗浄した。白色の外観を有する、精製されたベンズフェタミン塩酸塩2.76gが回収された。HPLCを利用する、上記の実験のいくつかの局面の分析結果を、下表1に示す。
実施例1
脱イオン水50mlを有する適当なフラスコに、黄褐色の粗製ベンズフェタミン塩酸塩4g、およびトルエン50mlを添加した。激しく撹拌しながら、水相のpHを炭酸ナトリウム水溶液で6.30に調節した。フラスコの内容物を分離漏斗に移し、2相に落ち着かせた。水層をデカンタした。漏斗に残っているトルエンを脱イオン水25mlで洗浄し、1.02当量の37%塩酸を添加した。激しい振盪により、漏斗の内容物を徹底的に混合した。水層のpHを試験紙片で測定し、続いてさらに数滴の塩酸を添加し、水層のpHを0ないし1の範囲にした。トルエン/酸混合物を、適当な蒸留器、加熱マントル、磁気攪拌機、還流冷却器およびディーンスタークトラップからなる蒸留器具に移した。水を留出物として回収した後、器具を冷却した。蒸留器の内容物は液体のままであり(固体は形成されない)、ベンズフェタミン塩酸塩の層が形成された。水層をディーンスタークトラップから出し、トルエン層を蒸留器に戻した。続いて沸点まで加熱すると、固体が溶解または融解し、蒸留を継続するにつれ、磁気攪拌機を停止するのに十分な沈殿が形成された。トルエン/ベンズフェタミン塩酸塩混合物を室温に冷却し、濾過し、さらなるトルエンで洗浄した。白色の外観を有する、精製されたベンズフェタミン塩酸塩2.76gが回収された。HPLCを利用する、上記の実験のいくつかの局面の分析結果を、下表1に示す。
上記操作における生成物の総合的収率は83%であったが、抽出収率は97.8%である。再結晶された生成物中に検出可能なメタンフェタミンはなく、痕跡量のみのベンズフェタミンが水層にあった。上記の操作は、高収率でかつ改善された色調の、ベンズフェタミン塩酸塩のメタンフェタミンからの液体分配を立証する。
ベンズフェタミンおよびメタンフェタミンの分配率を下表2に提示する。分配率は、その種の有機層における平衡濃度の、その種の水層における平衡濃度に対する比として定義する。
上記表2のデータにより示される通り、pH6での分配率は、これらの種の最大の分離に非常に好都合である。
本発明を多くの特定の実施例を以て説明したが、本発明はそれらに限定されないことを理解すべきである。
Claims (33)
- メタンフェタミン塩酸塩を粗製ベンズフェタミン塩酸塩から除去する方法であって、該粗製塩酸塩を約6ないし約8の範囲のpHで有機溶媒および水による液体抽出に付し、ここで、ベンズフェタミン塩酸塩は塩基に変換されて有機相に分離し、メタンフェタミン塩酸塩は水相に残ることを含む、方法。
- pHが約6ないし約6.5の範囲にある、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、へプタン、シクロヘキサンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒がトルエンである、請求項3に記載の方法。
- 水のpHを酸で調節する、請求項1に記載の方法。
- 酸が、塩酸、硫酸、リン酸および酢酸からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 酸が塩酸である、請求項6に記載の方法。
- 水のpHを塩基で調節する、請求項1に記載の方法。
- 塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩およびアルカリ金属水酸化物からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 塩基が炭酸ナトリウムである、請求項9に記載の方法。
- メタンフェタミンを粗製ベンズフェタミン塩酸塩から除去する方法であって、
A.粗製ベンズフェタミン塩酸塩を約6ないし約8の範囲のpHで有機溶媒および水による液体抽出に付すこと;
B.水を有機溶媒から分離し、ベンズフェタミン塩酸塩溶液を回収すること;および
C.ベンズフェタミン塩酸塩を有機溶媒から分離すること、
の段階を含む、方法。 - ベンズフェタミン塩酸塩の有機溶媒からの濾過により段階Cを実施する、請求項11に記載の方法。
- ベンズフェタミン塩酸塩を有機溶媒から抽出することにより段階Cを実施する、請求項11に記載の方法。
- 段階Aにおける水のpHが、約6ないし約6.5の範囲にある、請求項11に記載の方法。
- 有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、へプタンおよびシクロヘキサンからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 有機溶媒がトルエンである、請求項15に記載の方法。
- 水のpHを酸で調節する、請求項11に記載の方法。
- 酸が、塩酸、硫酸、リン酸および酢酸からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 酸が塩酸である、請求項18に記載の方法。
- 水のpHを塩基で調節する、請求項11に記載の方法。
- 塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 塩基が炭酸ナトリウムである、請求項22に記載の方法。
- メタンフェタミン塩酸塩を粗製ベンズフェタミン塩基から除去する方法であって、粗製メタンフェタミン塩基およびベンズフェタミン塩基を約6ないし約8の範囲のpHで有機溶媒および水による液体抽出に付し、ここで、ベンズフェタミン塩基は有機相に残り、メタンフェタミンは塩に変換されて水相に残ることを含む、方法。
- pHが約6ないし約6.5の範囲にある、請求項24に記載の方法。
- 有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、へプタン、シクロヘキサンからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 有機溶媒がトルエンである、請求項26に記載の方法。
- 水のpHを酸で調節する、請求項24に記載の方法。
- 酸が、塩酸、硫酸、リン酸および酢酸からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 酸が塩酸である、請求項29に記載の方法。
- 水のpHを塩基で調節する、請求項24に記載の方法。
- 塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩およびアルカリ金属水酸化物からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 塩基が炭酸ナトリウムである、請求項32に記載の方法。
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Legal Events
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A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081031 |
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A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20090731 |