CN113072615A

CN113072615A - 一种维帕他韦中间体的制备方法

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Publication number: CN113072615A
Application number: CN202110312720.1A
Authority: CN
Inventors: 唐家邓; 王小梅; 茆勇军; 王金刚; 唐家闰
Original assignee: Shanghai Famo Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shanghai Famo Biotechnology Co ltd
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2021-03-24
Publication date: 2021-07-06
Anticipated expiration: 2041-03-24
Also published as: CN113072615B

Abstract

本发明公开了一种维帕他韦中间体的制备方法，步骤为：首先L‑焦谷氨酸乙酯和甲氧羰基‑L‑缬氨酸反应生成酰胺化合物，然后酰胺化合物经甲基化及硼氢化钠还原处理，最后经氢氧化锂酯水解制得维帕他韦中间体(2S,5S)‑1‑((甲氧羰基)‑L‑缬氨酰基)‑5‑甲基吡咯烷‑2‑羧酸。本发明的维帕他韦中间体的制备方法，原料易得，生产成本较为低廉；整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。

Description

一种维帕他韦中间体的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，涉及一种维帕他韦中间体的制备方法，特别涉及一种用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染药物维帕他韦关键中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸的制备新方法。

背景技术

维帕他韦(Velpatasvir，VEL)是吉利德科学公司开发的新型的泛基因型丙肝药，美国FDA和欧盟先后在2016年6月和7月分别批准其用于治疗感染基因1～6型丙型肝炎病毒的成人患者，可单用于没有肝硬化或代偿性肝硬化患者，也可与利巴韦林联用治疗伴有失代偿性肝硬化患者。维帕他韦在各基因型患者中均获得较好疗效，有望免除基因分型测试，提高丙肝患者治愈率。

在维帕他韦的化学合成中，(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸，其化学结构式为1(如式I中所示)，为其关键中间体。目前关于1的制备主要包括采用下述方法：

现有技术(WO2012068234,US20130164260,WO2011119853,WO2011111875)的技术路线如式II所示，主要是采用L-焦谷氨酸为原料，在氯化氢乙醇体系制备得到L-焦谷氨酸乙酯(2)，收率100％；经叔丁氧羰基保护后，与甲基溴化镁反应，使得四氢吡咯环开环得到化合物4，通过柱色谱纯化后得到粘油性的粗品直接用于下一步反应；经三氟乙酸脱去Boc保护基团、同时完成分子内关环得到二氢吡咯化合物5，浓干溶剂直接用于下一步反应；经催化氢化反应得到(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐(6)，为白色固体，3步收率86％；化合物6与甲氧羰基-L-缬氨酸(7)经EDCI/HOB条件生成酰胺化合物8，收率67％；再经氢氧化锂酯水解得到1，收率81％。该路线部分步骤需要柱层析纯化，有几个中间体为粘油状，不便于纯化，引入了Boc保护基增加了反应步骤，总收率不高。

因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉且收率更高的制备(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有制备方法难以放大制备及生产效率过低的缺陷，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉、收率更高的制备维帕他韦中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸的方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种维帕他韦中间体的制备方法，所述维帕他韦中间体为(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸，其结构式如下：

本发明的维帕他韦中间体的制备路线如式III所示：

首先，L-焦谷氨酸乙酯(式III中化合物5)和甲氧羰基-L-缬氨酸(式III中化合物7)反应生成酰胺化合物(式III中化合物9)；(该步收率最高可达90％)

然后酰胺化合物(式III中化合物9)经甲基化(制得式III中化合物10)及硼氢化钠还原处理制得式III中化合物8；(以上2步总收率最高可达72％，纯度>98％)

最后式III中化合物8经氢氧化锂酯水解制得维帕他韦中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸(式III中化合物1)。(最后这一步收率最高可达91％，纯度>98％)当然以上每步完成反应后可对产物进行后处理(如重结晶纯化等手段)进行提纯。

本发明的维帕他韦中间体的制备方法，原料易得，反应条件温和，后处理简单方便，收率高，相比于现有技术在大大提高了收率的同时，极大地缩短了反应时长，提高了生产效率，同时适合放大制备，极具应用前景。

作为优选的技术方案：

如上所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)L-焦谷氨酸乙酯和甲氧羰基-L-缬氨酸反应生成酰胺化合物(S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯；

(2)(S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯经甲基溴化镁或甲基锂甲基化、硼氢化钠还原制得(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯；

(3)(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯经氢氧化锂酯水解制得维帕他韦中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸。

如上所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，步骤(1)中，所述反应的温度为10～40℃。

如上所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，步骤(2)中，所述硼氢化钠还原的反应温度为-20～-10℃。

如上所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，步骤(3)中，所述氢氧化锂酯水解的反应温度为0～5℃。本发明的保护范围并不仅限于以上限定，此处仅给出一种可行的技术方案而已，本领域技术人员可根据实际需求调整各阶段的反应温度。

有益效果：

(1)本发明的维帕他韦中间体的制备方法，原料易得，生产成本较为低廉；

(2)本发明的维帕他韦中间体的制备方法，整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式做进一步阐述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

实施例1

一种(S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(式III中化合物9，下文以化合物9代指)的制备工艺，具体如下：

将甲氧羰基-L-缬氨酸(7)(17.5g，0.1mol)加入到DMF 100mL中，0-10℃搅拌，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)(23g，0.12mol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(15g，0.11mol)，0-10℃搅拌1h，TLC显示反应转化完全；加入L-焦谷氨酸乙酯(5)(15.7g，0.1mol)，室温搅拌3h，TLC检测反应结束。将反应液倒入400mL冰水中，冰水浴搅拌1h，析出固体，抽滤，水洗滤饼，50℃烘12h，得类白色固体9(28g，收率89％)。

制得的化合物9的¹H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ7.42(brs,1H),4.66(t,J＝7.8Hz,1H),4.34(d,J＝7.2Hz,1H),4.22(q,J＝8.4Hz,2H),3.55(s,3H),2.52-2.73(m,3H),2.42-2.27(m,2H),1.25(t,J＝8.4Hz,3H),0.92(d,J＝7.2Hz,6H).

MS(ESI)m/z 315.0[M+H]⁺.

其高效液相(HPLC)检测结果：

HPLC：柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:40℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:35min；流动相A:水；流动相B:甲醇/三乙胺＝100:0.1；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝10/90:t_R＝9.239min,纯度:98.03％。

实施例2

将甲氧羰基-L-缬氨酸(7)(17.5g，0.1mol)加入到DMF 100mL中，0-10℃搅拌，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(41g,0.11mol)和N,N-二异丙基乙胺(15.5g,0.12mol)，室温搅拌20min，加入L-焦谷氨酸乙酯(5)(15.7g，0.1mol)，室温搅拌6h，TLC检测反应结束。将反应液倒入400mL冰水和400mL乙酸乙酯中，搅拌，静置分液，水洗有机相(200mL×3)，有机相减压浓干，得到棕色油状物，加异丙醇60mL重结晶纯化，得类白色固体9(23g，收率73％)。

其谱图检测结果同实施例1。

实施例3

一种(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯(式III中化合物8，下文以化合物8代指)的制备工艺，具体如下：

将化合物9(15.7g，0.05mol)加入到无水四氢呋喃200mL中，氮气置换，降温至-40℃，滴加3M甲基溴化镁四氢呋喃溶液(20mL，0.06mol)，控温在-30～-40℃，并于该温度下反应1h；向反应液中滴加甲醇20mL，缓慢升温至-20℃，向反应液中分批加入硼氢化钠(2.0g，0.05mol)，控温在-20～-10℃，于-10℃搅拌反应2h；TLC跟踪反应结束；将反应物减压浓缩至剩余棕色油状物，加入乙酸乙酯40mL，40℃搅拌溶解，滴加入石油醚(40mL)，室温搅拌1h，析出固体，抽滤，40℃烘干，得类白色固体8(11.3g，收率72％)。

制得的化合物8的¹H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ7.40(brs,1H),4.29-4.34(m,2H),4.22(q,J＝8.0Hz,2H),3.63(s,3H),3.52-3.59(m,1H),2.70-2.73(m,1H),2.19-2.44(m,2H),1.78-2.04(m,2H),1.21-1.26(m,6H),0.97(d,J＝7.2Hz,6H).

MS(ESI)m/z 314.9[M+H]⁺.

其高效液相(HPLC)检测结果：

HPLC：柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:40℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:35min；流动相A:水；流动相B:甲醇/三乙胺＝100:0.1；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝10/90:t_R＝12.795min,纯度:97.72％。

手性HPLC：柱:Daicel CHIRALPAK IC；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:30℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:30min；流动相A:正己烷；流动相B:异丙醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝90/10:t_R＝10.927min，纯度98.11％。

实施例4

将化合物9(15.7g，0.05mol)加入到无水四氢呋喃200mL中，氮气置换，降温至-70～-80℃，滴加1M甲基锂四氢呋喃溶液(60mL，0.06mol)，控温在-65～-75℃，并于该温度下反应1h；向反应液中滴加甲醇20mL，缓慢升温至-20℃，向反应液中分批加入硼氢化钠(2.0g，0.05mol)，控温在-20～-10℃，于-10℃搅拌反应2h；TLC跟踪反应结束；将反应物减压浓缩至剩余棕色油状物，柱层析纯化，得类白色固体8(7.5g，收率48％)。

其谱图检测结果同实施例3。

实施例5

一种(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸(式III中化合物1，下文以化合物1代指)的制备工艺，具体如下：

将化合物8(15.7g，0.05mol)溶于乙醇150mL，冷至0℃；配制单水氢氧化锂(3.0g，0.07mol)与水20mL的溶液，滴加入反应液中，而后在0～5℃反应4h；向反应物中滴加2N盐酸(35mL，0.07mol)调节pH至中性；减压蒸出乙醇，剩余物冰水浴搅拌1h，析出固体，抽滤，水洗滤饼，40℃烘干，得白色固体化合物1(13.0g，收率91％)。

制得的化合物1的¹H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ12.12(brs,1H),7.39(brs,1H),4.30-4.34(m,2H),3.64(s,3H),3.52-3.57(m,1H),2.70-2.73(m,1H),2.02-2.24(m,3H),1.80-1.95(m,1H),1.26(d,J＝5.2Hz,3H),0.96(d,J＝7.2Hz,6H).

MS(ESI)m/z 286.9[M+H]⁺.

其高效液相(HPLC)检测结果：

HPLC：柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:40℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:35min；流动相A:水；流动相B:甲醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝20/80:t_R＝6.816min,纯度:98.18％。

手性HPLC：柱:Daicel CHIRALPAK IC；检测:210nm；流速:0.8mL/min；温度:30℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:30min；流动相A:正己烷；流动相B:异丙醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝90/10:t_R＝8.725min，纯度98.21％。

实施例6

将化合物8(15.7g，0.05mol)溶于四氢呋喃150mL，冷至0℃；配制单水氢氧化锂(3.0g，0.07mol)与水20mL的溶液，滴加入反应液中，而后在0～5℃反应4h；减压蒸出溶剂，剩余物加二氯甲烷100mL、水20mL，冰水浴搅拌，向反应物中滴加2N盐酸(35mL，0.07mol)调节pH至中性；分液，水洗有机相，有机相减压浓干，得浅黄色固体；向其中加入乙酸乙酯30mL，40-50℃搅拌溶解，滴加石油醚30mL，室温搅拌1h，析出固体，抽滤，40℃烘干得白色固体化合物1(10.6g，收率74％)。

其谱图检测结果同实施例5。

经验证，本发明的维帕他韦中间体的制备方法，原料易得，生产成本较为低廉；整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应该理解，这些仅是举例说明，在不违背本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。

Claims

1.一种维帕他韦中间体的制备方法，所述维帕他韦中间体为(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸，其特征在于，首先，L-焦谷氨酸乙酯和甲氧羰基-L-缬氨酸反应生成酰胺化合物，然后酰胺化合物经甲基化及硼氢化钠还原处理，最后经氢氧化锂酯水解制得维帕他韦中间体(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸。

2.根据权利要求1所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为10～40℃。

4.根据权利要求2所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述硼氢化钠还原的反应温度为-20～-10℃。

5.根据权利要求2所述的一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氢氧化锂酯水解的反应温度为0～5℃。