CN105732765A - 丙肝药物维帕他韦的新合成方法 - Google Patents

丙肝药物维帕他韦的新合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了丙肝药物维帕他韦的新合成方法，通过两个中间体化合物4和化合物化合物Ⅲ来合成维帕他韦，两化合物的结构如下所示：

Description

丙肝药物维帕他韦的新合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及丙型肝炎病毒新药维帕他韦及其系列中间体的新方法合成。
背景技术
丙型肝炎病毒感染严重危害人类健康,是输血后肝炎的主要病因之一。目前,全世界丙型肝炎感染率为3％,由此推算约有1.7亿至2.0亿人为丙型肝炎病毒(hepatitisvirusC,HCV)感染者,每年新增感染者约为350万人。目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(CAS:1377049-84-7)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特效药，具有广大的市场前景。
PCT专利WO2012068234公开的合成方法是由中间体2出发，经过7步得到最终产品，该方法反应路线过长，总收率较低，仅约25％左右，不太适合工业放大生产。
WO2015191437报道了中间体1为起始原料的合成路线，仍需要通过6步反应，效率不高，虽然其中几个中间体不分离连投，但是累积的杂质大大增加后续反应的纯化压力，要得到纯度很高的维帕他韦的成本非常高。所以仍需要寻找更简单、高效的维帕他韦的新合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备维帕他韦的新中间体及用其制备维帕他韦的合成方法，该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
本发明的目的之一是提供维帕他韦的新中间体化合物4，结构如下所示：
本发明还提供化合物4的制备方法，包括将化合物1和化合物3进行缩合反应得到化合物4：
作为优选，所述的缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或醋酸钾等无机碱；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4‐二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃。
本发明的目的之二是提供维帕他韦的新中间体化合物Ⅲ，结构如下所示：
其中，PG基团为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)‐2‐甲氧酰羰氨基‐3‐甲基‐丁酰基(Moc‐L‐Valyl)等。
本发明还提供化合物Ⅲ的制备方法，包括将化合物4和化合物Ⅱ进行缩合反应得到化合物Ⅲ：
其中，PG基团选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)-2-甲氧酰羰氨基-3-甲基-丁酰基(Moc-L-Valyl)等；
作为优选，所述的缩合反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱为碳酸铯或叔丁醇钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8‐二氮杂二环[5.4.0]十一碳‐7‐烯(DBU)或三乙烯二胺；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4‐二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃。
本发明的目的之三是利用化合物III制备维帕他韦，采取如下的技术方案：
一种维帕他韦的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物III在醋酸铵作用下发生环合反应得到化合物IV；
(2)化合物IV芳构化得到产品化合物V；
其中，其中，PG基团选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)-2-甲氧酰羰氨基-3-甲基-丁酰基(Moc-L-Valyl)等。
作为优选，所述步骤1的环合反应选用溶剂为甲苯或二甲苯；反应温度为70～140℃。
作为优选，所述步骤2的芳构化反应选用的氧化剂为二氧化锰或二氯二氰基苯醌进行直接氧化或者选用钯、烯烃混合体系进行转移氢化完成芳构化；选用的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或二甲苯；反应温度为0～140℃。
作为优选，当PG为(S)-2-甲氧酰羰氨基-3-甲基-丁酰基时，得到化合物V即为维帕他韦。
作为优选，当PG为选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基或者苯甲酰基时，分两步：
(1)化学式VI(V和IV的通式)在强酸或者强碱作用下脱保护反应再与酸成盐得到VII；其中HnA为n元酸的通式，选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、柠檬酸、酒石酸、4-甲苯磺酸等；
(2)化学式VII与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下缩合反应得到化学式VIII；
作为优选，所述步骤1的脱保护反应选用的反应溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃。
作为优选，所述步骤2的缩合反应选用缩合剂为1‐乙基‐(3‐二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)/1‐羟基苯并三唑(HOBT)、O‐苯并三氮唑‐四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2‐(7‐偶氮苯并三氮唑)‐N,N,N',N'‐四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'‐二异丙基碳二亚胺(DIC)等，选用碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8‐二氮杂二环[5.4.0]十一碳‐7‐烯(DBU)、三乙烯二胺或N‐甲基吗啉；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷，乙腈或1,4‐二氧六环；反应温度为‐15～30℃。
本发明的目的之四是利用现有的化合物1，通过对脯氨酸衍生物结构进行优化设计了新的合成路线，极大提高了原料利用率，使反应缩短到4步，更高效地合成了维帕他韦，极大地降低了工艺成本。另外，将反应中间体底物结构进行修饰之后我们发现所得的中间体更易结晶纯化，杂质和光学异构体含量都明显降低，可以使最终产品的纯度得到显著提高。采取的技术方案为：
一种维帕他韦的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1和化合物3进行缩合反应得到化合物4：
(2)将化合物4和化合物5进行缩合反应得到化合物6：
(3)化合物6在醋酸铵作用下发生环合反应得到化合物7；
(4)化合物7芳构化得到产品化合物8即维帕他韦；
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明范围内。
实施例1
三口烧瓶中加入化合物31(45.01g,100mmol)，化合物3(35.04,100mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(225mL)，搅拌均匀后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，室温反应6-8小时。反应结束加入水(450mL)，乙酸乙酯(450mL)，分液，水层再用乙酸乙酯(225mL)萃取一次，合并有机相水洗(225mL)2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙酯，加入石油醚(450mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体4(56.13g,收率78％)。MS(ESI)m/z719[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)7.95-7.80(m,2H),7.75-7.65(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.40-7.25(m,4H),6.20-5.90(m,1H),5.55-5.45(m,2H),5.34-5.22(m,1H),5.16(s,2H),4.77-4.50(m,2H),3.85-3.77(m,1H),3.65-3.61(m,3H),3.40-3.15(m,6H),2.98-2.88(m,2H),2.65-2.45(m,3H),1.98-1.83(m,2H)。
实施例2
三口烧瓶中加入化合物4(35.98g,50mmol)，化合物5(15.03g,52.5mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(180mL)，搅拌均匀后加入碳酸铯(32.58g,100mmol)，加热至50℃反应4-6小时，反应结束冷却至室温加入饱和氯化铵(360mL)，乙酸乙酯(360mL)，分液，水层再用乙酸乙酯(180mL)萃取一次，合并有机相水洗(180mL)2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙酯，加入石油醚(360mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体6(34.69g,收率75％)。MS(ESI)m/z925[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)8.00-7.60(m,4H),7.58(s,1H),7.47-7.25(m,5H),6.25-5.95(m,1H),5.63-5.45(m,3H),5.30-5.22(m,2H),5.16(s,2H),4.75-4.55(m,2H),4.35-4.15(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.72-3.58(m,6H),3.40-3.05(m,7H),2.91(m,1H),2.62-1.80(m,10H),1.45-1.35(m,3H),1.05-0.80(m,6H)。
实施例3
三口烧瓶中加入化合物4(35.98g,50mmol)，化合物9(12.04g,52.5mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(180mL)，搅拌均匀后加入碳酸铯(32.58g,100mmol)，加热至50℃反应4-6小时，反应结束冷却至室温加入饱和氯化铵(360mL)，乙酸乙酯(360mL)，分液，水层再用乙酸乙酯(180mL)萃取一次，合并有机相水洗(180mL)2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙酯，加入石油醚(360mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体10(31.96g,收率72％)。MS(ESI)m/z868[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.98-7.80(m,2H),7.98-7.59(m,3H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.37-7.27(m,3H),6.24-5.90(m,1H),5.65-5.45(m,3H),5.28-5.21(m,1H),5.17(s,2H),4.76-4.63(m,1H),3.90-3.70(m,1H),4.52-4.30(m,1H),4.11-3.90(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.70-3.60(m,3H),3.40-3.10(m,7H),2.95-2.87(m,1H),2.65-2.47(m,2H),2.45-1.68(m,6H),1.56-1.24(m,12H)。
实施例4
三口烧瓶中加入化合物4(35.98g,50mmol)，化合物11(13.82g,52.5mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(180mL)，搅拌均匀后加入碳酸铯(32.58g,100mmol)，加热至50℃反应4-6小时，反应结束冷却至室温加入饱和氯化铵(360mL)，乙酸乙酯(360mL)，分液，水层再用乙酸乙酯(180mL)萃取一次，合并有机相水洗(180mL)2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙酯，加入石油醚(360mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体12(34.73g,收率77％)。MS(ESI)m/z902[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.05-7.90(m,2H),7.85-7.55(m,5H),7.50-7.15(m,8H),6.23-5.92(m,1H),5.63-5.30(m,4H),5.28-5.10(m,5H),4.95-4.45(m,1H),3.90-3.67(m,1H),3.65-3.20(m,9H),3.05-2.85(m,2H),2.70-2.45(m,4H),2.20-1.83(m,6H),1.40-1.20(m,3H)。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物4(35.98g,50mmol)，化合物13(12.25g,52.5mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(180mL)，搅拌均匀后加入碳酸铯(32.58g,100mmol)，加热至50℃反应4-6小时，反应结束冷却至室温加入饱和氯化铵(360mL)，乙酸乙酯(360mL)，分液，水层再用乙酸乙酯(180mL)萃取一次，合并有机相水洗(180mL)2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙酯，加入石油醚(360mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体14(30.52g,收率70％)。MS(ESI)m/z872[M+H]+，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.10-7.55(m,7H),7.50-7.30(m,5H),7.30-7.10(m,3H),6.26-5.93(m,1H),5.65-5.20(m,5H),5.16(s,2H),4.85-4.30(m,1H),3.95-3.75(m,1H),3.70-3.50(m,3H),3.50-3.15(m,6H),3.05-2.85(m,2H),2.70-2.45(m,4H),2.20-1.70(m,6H),1.65-1.25(m,3H)。
实施例6
三口烧瓶中加入化合物6(46.25g,50mmol)，醋酸铵(38.54g,500mmol)，甲苯(463mL)和乙二醇单甲醚(23mL)，搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温甲苯相水(231mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(463mL)，打浆，过滤干燥得中间体7(36.25g,收率81％)。MS(ESI)m/z885[M+H]+，1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.95-7.65(m,4H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.48-7.32(m,4H),7.10(d,J＝18.7Hz,1H),5.67(d,J＝6.4Hz,1H),5.47-5.31(m,1H),5.23(dd,J＝24.0,15.6Hz,1H),5.18-5.00(m3H),4.22(dd,J＝17.2,9.6Hz,1H),4.16-4.00(m,1H),3.90(d,J＝24.0Hz,1H),3.85-3.60(m,4H),3.59-3.49(m,3H),3.40-3.30(m,2H),3.27-3.12(m,5H),3.10(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),2.99(dd,J＝17.6,9.6Hz,1H),2.91(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),2.74-2.44(m,2H),2.40-2.10(m,2H),2.10-1.80(m,2H),1.54(t,J＝9.6Hz,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,1H),1.06(t,J＝8.0Hz,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,2H),0.85(d,J＝6.6Hz,2H)。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物10(43.40g,50mmol)，醋酸铵(38.54g,500mmol)，甲苯(434mL)和乙二醇单甲醚(22mL)，搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温甲苯相水(217mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(434mL)，打浆，过滤干燥得中间体15(32.70g,收率79％)。MS(ESI)m/z828[M+H]+，1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.00-7.55(m,5H),7.50-7.00(m,6H),5.90-5.65(m,1H),5.30-5.00(m,3H),4.24-4.20(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.7-3.45(m,3H),3.40-3.30(m,2H),3.27-3.10(m,6H),2.99-2.91(m,2H),2.74-2.20(m,4H),2.10-1.80(m,4H),1.63-1.50(m,2H),1.50-1.25(m,10H)ppm.
实施例8
三口烧瓶中加入化合物12(45.10g,50mmol)，醋酸铵(38.54g,500mmol)，甲苯(450mL)和乙二醇单甲醚(23mL)，搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温甲苯相水(220mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(450mL)，打浆，过滤干燥得中间体16(35.77g,收率83％)。MS(ESI)m/z862[M+H]+，1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.05-7.60(m,4H),7.50-7.15(m,12H),5.85-5.43(m,4H),5.25-4.95(m,2H),4.25-4.20(m,1H),3.85-3.45(m,5H),3.42-3.27(m,2H),3.27-2.85(m,8H),2.75-2.20(m,6H),2.10-1.80(m,2H),1.45-1.25(m,3H)ppm。
实施例9
三口烧瓶中加入化合物14(43.60g,50mmol)，醋酸铵(38.54g,500mmol)，甲苯(440mL)和乙二醇单甲醚(22mL)，搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温甲苯相水(220mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(440mL)，打浆，过滤干燥得中间体17(33.69g,收率81％)。MS(ESI)m/z832[M+H]+，1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.05-7.57(m,7H),7.55-7.00(m,9H),5.95-5.45(m,1H),5.27-5.00(m,3H),4.24-4.18(m,1H),3.90-3.45(m,5H),3.42-3.31(m,2H),3.25-3.00(m,6H),2.99-2.85(m,2H),2.75-1.80(m,8H),1.50-1.28(m,3H)ppm。
实施例10
三口烧瓶中加入化合物15(41.40g,50mmol)，加入无水乙醇414mL，加热升温至65℃，滴加2mol/L盐酸乙醇溶液(125mL,250mmol)，滴完后保温反应2小时。反应结束后加入少量晶种并缓慢冷却至室温，过滤，固体用82mL乙醇洗涤，干燥，得到产品18约37.26g(89％)。MS(ESI)m/z728[M+H]+，1HNMR(D2O,400MHz)8.05-7.50(m,6H),7.45-7.20(m,4H),7.15-6.90(m,1H),5.95-5.45(m,1H),5.27-5.00(m,3H),4.24-4.18(m,1H),3.90-3.45(m,5H),3.42-3.31(m,2H),3.25-3.00(m,6H),2.99-2.85(m,2H),2.75-2.20(m,4H),2.10-1.80(m,4H),1.50-1.28(m,3H)ppm。
实施例11
三口烧瓶中加入化合物15(8.28g,10mmol)，二氯甲烷(83mL)，搅拌均匀后加入二氧化锰(13.82g,100mmol)，加室温反应16～24小时。反应结束过滤，滤液浓缩，柱层析分离，浓缩干燥得产品19(7.19g,收率87％)。MS(ESI)m/z826[M+H]+，1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.60-7.55(m,7H),7.50-6.70(m,6H),5.90-5.65(m,1H),5.30-5.00(m,3H),4.24-4.20(m,1H),3.7-3.45(m,3H),3.40-3.30(m,2H),3.27-3.10(m,4H),3.00-2.90(m,2H),2.80-1.75(m,8H),1.65-1.45(m,3H),1.45-1.00(m,9H)ppm。
实施例12
三口烧瓶中加入化合物19(41.30g,50mmol)，加入无水乙醇413mL，加热升温至65℃，滴加2mol/L盐酸乙醇溶液(125mL,250mmol)，滴完后保温反应2小时。反应结束后加入少量晶种并缓慢冷却至室温，过滤，固体用82mL乙醇洗涤，干燥，得到产品20约56g(37.63g,90％)。MS(ESI)m/z726[M+H]+，1HNMR(D2O,400MHz)8.12-7.50(m,7H),7.45-7.10(m,5H),7.10-6.90(m,1H),5.95-5.45(m,1H),5.27-5.00(m,3H),4.24-4.18(m,1H),3.90-3.45(m,5H),3.45-3.00(m,4H),3.05-2.85(m,2H),2.65-2.10(m,5H),2.10-1.82(m,3H),1.57-1.20(m,3H)ppm。
实施例13
三口烧瓶中加入化合物16(43.10g,50mmol)，加入四氢呋喃(430mL)，滴加30％氢溴酸醋酸溶液(67.5g,250mmol)，滴完后加热升温至60℃并保温反应2小时。反应结束后加入少量晶种并缓慢冷却至室温，过滤，固体用80mL四氢呋喃洗涤，干燥，得到产品21约56g(44.07g,91％)。MS(ESI)m/z728[M+H]+，1HNMR(D2O,400MHz)8.05-7.50(m,6H),7.45-7.20(m,4H),7.15-6.90(m,1H),5.95-5.45(m,1H),5.27-5.00(m,3H),4.24-4.18(m,1H),3.90-3.45(m,5H),3.42-3.31(m,2H),3.25-3.00(m,6H),2.99-2.85(m,2H),2.75-2.20(m,4H),2.10-1.80(m,4H),1.50-1.28(m,3H)ppm。
实施例14
三口烧瓶中加入化合物17(41.60g,50mmol)，加入二氯甲烷(420mL)，滴加20％氢氧化钠溶液(100g,250mmol)，滴完后室温反应2～4小时。反应结束后分去水相，水相再用二氯甲烷(210mL)萃取一次，合并二氯甲烷层用水(210mL)洗1次，浓缩，固体加入四氢呋喃(220mL)溶解，加入对甲苯磺酸(28.53g,150mmol)，搅拌2～3小时后过滤，固体用80mL四氢呋喃洗涤，干燥，得到产品22(52.18g,84％)。
MS(ESI)m/z728[M+H]+，1HNMR(D2O,400MHz)8.07-7.50(m,12H),7.46-7.10(m,10H),7.10-6.85(m,1H),5.75-5.48(m,1H),5.28-5.00(m,3H),4.29-4.18(m,1H),3.95-3.45(m,5H),3.45-3.31(m,2H),3.23-3.00(m,6H),2.95-2.80(m,2H),2.79-2.10(m,13H),2.10-1.80(m,4H),1.52-1.22(m,3H)ppm。
实施例15
三口烧瓶加入化合物18(41.86g,50mmol)，缩合试剂EDCI(11.50g,60mmol)，HOBt(8.11g,60mmol)和Moc-L-缬氨酸(10.51g,60mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺420mL搅拌溶解。室温缓慢滴加N-甲基吗啉(17.70g,175mmol)，滴完后室温反应6-8小时。反应结束后加入420mL醋酸异丙酯和420mL水，分液，水相再用210mL醋酸异丙酯萃取1次，合并有机相先后再用210mL水洗，210mL5％碳酸氢钠洗，210mL水洗，干燥，浓缩，柱层析分离得产品7(37.09g,84％)。
实施例16
三口烧瓶加入化合物14(41.86g,50mmol)，缩合试剂EDCI(11.50g,60mmol)，HOBt(8.11g,60mmol)和Moc-L-缬氨酸(10.51g,60mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺420mL搅拌溶解。室温缓慢滴加N-甲基吗啉(17.70g,175mmol)，滴完后室温反应6-8小时。反应结束后加入420mL醋酸异丙酯和420mL水，分液，水相再用210mL醋酸异丙酯萃取1次，合并有机相先后再用210mL水洗，210mL5％碳酸氢钠洗，210mL水洗，干燥，浓缩，柱层析分离得产品8(37.08g,84％)。MS(ESI)m/z883[M+H]+，1HNMR(400MHz,CD3OD)8.56-6.67(m,13H),5.76-4.94(m,4H),4.86-4.67(m,1H),4.47-3.98(m,1H),3.98-2.72(m,15H),2.7-1.77(m,7H),1.77-1.40(m,2H),1.39-0.53(m,8H)ppm。
实施例17
三口烧瓶中加入化合物7(8.85g,10mmol)，二氯甲烷(89mL)，搅拌均匀后加入二氧化锰(13.82g,100mmol)，加室温反应16～24小时。反应结束过滤，滤液浓缩，柱层析分离，浓缩干燥得产品8(8.14g,收率92％)。
实施例18
三口烧瓶中加入化合物7(8.85g,10mmol)和甲苯(89mL)，搅拌均匀后加入钯碳(10％,0.89g)，加入环己烯(1.23g,15mmol)，氮气保护闷管110℃加热反应16～24小时。反应结束冷却过滤，滤液浓缩，柱层析分离，浓缩干燥得产品8(7.86g,收率89％)。MS(ESI)m/z883[M+H]+。

Claims (10)

1.化合物4，结构如下所示：
化合物Ⅲ，结构如下所示：
其中，PG基团为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)‐2‐甲氧酰羰氨基‐3‐甲基‐丁酰基(Moc‐L‐Valyl)。
2.一种如权利要求1所述的化合物4的制备方法，其特征在于包括将化合物1和化合物3进行缩合反应得到化合物4：
3.根据权利要求2所述的化合物4的制备方法，其特征在于所述的缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或醋酸钾等无机碱；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4‐二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃。
4.一种如权利要求1所述的化合物Ⅲ的制备方法，其特征在于包括将化合物4和化合物Ⅱ进行缩合反应得到化合物Ⅲ：
其中，PG基团为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)‐2‐甲氧酰羰氨基‐3‐甲基‐丁酰基(Moc‐L‐Valyl)。
5.根据权利要求4所述的化合物Ⅲ的制备方法，其特征在于所述的缩合反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱为碳酸铯或叔丁醇钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8‐二氮杂二环[5.4.0]十一碳‐7‐烯(DBU)或三乙烯二胺；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4‐二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃。
6.一种维帕他韦的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物III在醋酸铵作用下发生环合反应得到化合物IV；
(2)化合物IV芳构化得到产品化合物V；
其中，PG基团选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)-2-甲氧酰羰氨基-3-甲基-丁酰基(Moc-L-Valyl)。
7.根据权利要求6所述的一种维帕他韦的合成方法，其特征在于所述步骤1的环合反应选用溶剂为甲苯或二甲苯，反应温度为70～140℃；所述步骤2的芳构化反应选用的氧化剂为二氧化锰或二氯二氰基苯醌进行直接氧化或者选用钯、烯烃混合体系进行转移氢化完成芳构化，选用的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或二甲苯；反应温度为0～140℃。
8.根据权利要求6所述的一种维帕他韦的合成方法，其特征在于当PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基或者苯甲酰基时，分两步：
(1)化学式VI在强酸或者强碱作用下脱保护反应再与酸成盐得到VII；其中HnA为n元酸的通式，选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、柠檬酸，酒石酸、4-甲苯磺酸等；
(2)化学式VII与Moc-L-缬氨酸在缩合剂作用下缩合反应得到化学式VIII；
9.根据权利要求8所述的一种维帕他韦的合成方法，其特征在于所述步骤1的脱保护反应选用的反应溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，反应温度为0～80℃；所述步骤2的缩合反应选用缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并三唑(HOBT)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)等，选用碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺或N‐甲基吗啉，反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈或1,4‐二氧六环，反应温度为‐15～30℃。
10.一种维帕他韦的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物1和化合物3进行缩合反应得到化合物4：
(2)将化合物4和化合物5进行缩合反应得到化合物6：
(3)化合物6在醋酸铵作用下发生环合反应得到化合物7；
(4)化合物7芳构化得到产品化合物8即维帕他韦；
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