CN107573355A - 维帕他韦、其中间体及制备方法 - Google Patents

维帕他韦、其中间体及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107573355A
CN107573355A CN201710919762.5A CN201710919762A CN107573355A CN 107573355 A CN107573355 A CN 107573355A CN 201710919762 A CN201710919762 A CN 201710919762A CN 107573355 A CN107573355 A CN 107573355A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
described compound
reaction
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710919762.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107573355B (zh
Inventor
应述欢
皮红军
公绪栋
于冲冲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Yunshengyan Neoplasm Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN107573355A publication Critical patent/CN107573355A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107573355B publication Critical patent/CN107573355B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了维帕他韦、其中间体及制备方法。本发明提供了一种维帕他韦1的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，碱、催化剂和缩合剂存在的条件下，将化合物3与MOC‑L‑缬氨酸进行缩合反应，得到维帕他韦1。本发明的制备方法反应条件温和、操作简单安全、无需特种纯化设备、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、手性异构体易于控制，收率高、制得的维帕他韦化学及光学纯度大于99.50％，所有杂质均小于0.10％，能够达到原料药标准、成本低、适合于工业化生产。

Description

维帕他韦、其中间体及制备方法
技术领域
本发明涉及维帕他韦、其中间体及制备方法。
背景技术
2016年6月，FDA批准了吉利德科学公司又一款抗丙肝重磅药物Epclusa(索非布韦400mg+Velpatasvir 100mg)，首个用于治疗1-6型主要基因亚型的抗丙肝药物。被誉为继索非布韦和Harvoni之后，第三代抗丙肝重磅炸弹药物。
2016年10月吉利德科学公司宣布了4项全球三期临床研究结果，索非布韦，维帕他韦(Velpatasvir)和Voxilaprevir三合一片剂对基因1-6型HCV感染患者治愈效果显著。以Velpatasvir为复方的抗丙肝新药，2017年7月，FDA批准上市，药品名Vosevi，Vosevi将很快成为抗丙肝领域的明星药物，市场前景广阔。
吉利德科学公司的US20150361073制备专利公开了一种维帕他韦(Velpatasvir或GS5816)的制备方法，其原料荧光较弱，且合成过程中很难控制手性，导致很难拿到手性纯度较高的中间体，继而制备API成本高，难度大。
因此，寻找反应过程中手性异构体控制方便、制得的产品手性纯度高、化学纯度高、达到原料药标准、总收率高、操作简便、生产成本低、适合于工业化生产的维帕他韦(Velpatasvir或GS5816)的制备方法是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中维帕他韦(Velpatasvir或GS5816)的制备方法，反应过程中手性异构体控制困难，得到的产品手性纯度差，达不到原料药标准，总收率低，生产成本高，不适合于工业化生产等缺陷，而提供了维帕他韦、其中间体及制备方法。本发明的制备方法反应条件温和，步骤短，收率高，制得的产品纯度高，能够达到原料药(API)的标准，生产成本低，适合于工业化生产。
本发明提供了维帕他韦1的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，碱、催化剂和缩合剂存在的条件下，将化合物3与MOC-L-缬氨酸进行缩合反应，得到维帕他韦1即可；
所述的维帕他韦1的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的有机溶剂优选极性有机溶剂；所述的极性有机溶剂优选腈类溶剂、酰胺类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃(THF)。
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的催化剂优选1-羟基苯并三唑(HOBt)。
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物3的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如2.6。
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(BOP)、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyClOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(COMU)、2-肟氰乙酸乙酯(Oxyma)和丙基磷酸酐(T3P)中的一种或多种。
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物3的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如2.5。
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和/或三乙胺。
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如3.5。
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选-5℃～30℃，进一步优选0℃～20℃，例如0℃～15℃。
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物3消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如12小时～16小时。
所述的维帕他韦1的制备方法，优选采用以下反应步骤：将化合物3和碱依次加入MOC-L-缬氨酸、催化剂、缩合剂与有机溶剂形成的混合物中，进行缩合反应，得到维帕他韦1即可。
所述的维帕他韦1的制备方法，可以采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取、过滤、洗涤、除去溶剂得到纯化后的维帕他韦1即可。所述的萃取、过滤、洗涤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂可以为醋酸异丙酯和水。所述的洗涤可以依次采用氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤。所述的氢氧化钠水溶液的摩尔浓度可以为0.5mol/L(即0.5N)；所述的摩尔浓度是指氢氧化钠的摩尔量与氢氧化钠水溶液总体积的比值。所述的除去溶剂可以采用减压蒸馏的方式。
所述的维帕他韦1的制备方法优选进一步包括化合物3的制备方法，其包括以下步骤：将化合物4与酸进行脱氨基保护基的反应，得到所述的化合物3即可；
其中，P为氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)或对甲苯磺酰基(Tosyl)。
所述的化合物3的制备方法可以为本领域中该类脱氨基保护基反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
所述的化合物3的制备方法可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行；当在溶剂中进行时，所述的溶剂优选醇类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的酸可以为有机酸或无机酸。所述的有机酸优选三氟甲磺酸、苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种。所述的无机酸优选盐酸和/或硫酸。所述的盐酸可以为常规市售盐酸试剂，所述的盐酸的质量浓度可以为20％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸溶液总质量的百分比。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的酸与所述的化合物4的摩尔比值优选1～20，进一步优选5～15，例如10。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的脱氨基保护基的反应的温度优选40℃～70℃，例如60℃～65℃。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的脱氨基保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物4消失时为反应的终点，所述的脱氨基保护基的反应的时间优选1小时～10小时，例如2小时～6小时。
所述的化合物3的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加入溶剂，搅拌，过滤，固体悬浮于有机溶剂中调节pH为11-12，洗涤、除去溶剂得到纯化后的化合物3即可。所述的溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的调节pH优选采用有机碱；所述的有机碱优选氨水。所述的氨水可以为本领域中常规市售氨水试剂，所述的氨水的质量浓度可以为5％～25％，所述的质量浓度是指氨气的质量占氨水溶液总质量的百分比。所述的洗涤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用水和/或饱和氯化钠水溶液洗涤。所述的除去溶剂优选采用减压蒸馏的方式。
所述的维帕他韦1的制备方法优选进一步包括化合物4的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物5与氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物4即可；
P的定义同上所述。
所述的化合物4的制备方法可以为本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物4的制备方法中，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化剂优选二氧化锰、二氯二氰基苯醌(DDQ)、氯醌、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和Pd/Al2O3/O2中的一种或多种。所述的二氧化锰优选现制现用的活性二氧化锰。所述的二氧化锰的制备方法可以采用本领域中的常规制备方法。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化剂与所述的化合物5的摩尔比值优选1～20，进一步优选5～15，例如10。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选1℃～20℃，例如5℃～10℃。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物5消失时为反应的终点，所述的氧化反应的时间优选5小时～24小时，例如10小时～15小时。
所述的化合物4的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，反应液中加入硅藻土，搅拌、过滤、除去溶剂，然后加入醚类溶剂和无机碱水溶液，回流，过滤，除去部分溶剂，加入晶种，析晶，得到化合物4即可。
所述的搅拌、过滤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的醚类溶剂可以为甲基叔丁基醚。所述的无机碱优选氢氧化钠或者氢氧化钾。所述的无机碱水溶液的质量浓度优选5％～40％，进一步优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的“除去部分溶剂”是指除去的溶剂体积与滤液溶剂总体积的比值为0.2～0.7。所述的析晶的温度优选0℃～20℃。所述的析晶优选除去部分溶剂后，加入不良性溶剂析晶；所述的不良性溶剂优选烷烃类溶剂，所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。
所述的维帕他韦1的制备方法优选进一步包括化合物5的制备方法，其为方法A或方法B；
方法A其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物6与铵盐进行缩合反应得到所述的化合物5即可；
P的定义同上所述；
方法B包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物15与铵盐进行缩合反应得到所述的化合物5即可；
P的定义同上所述。
所述的化合物5的制备方法A可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的铵盐是氨与酸反应生成的由铵离子和酸根离子构成的离子化合物。所述的铵盐优选乙酸铵、氯化铵、硝酸铵、碳酸铵和硫酸铵中的一种或多种。
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的铵盐与所述的化合物6的摩尔比值优选1～40，进一步优选15～25，例如20。
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的缩合反应的温度优选50℃～120℃，进一步优选60℃～110℃，例如80℃～100℃。
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物6及中间态消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选15小时～22小时，例如20小时。
所述的化合物5的制备方法A，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加入醇类溶剂、洗涤、除去溶剂得到纯化后的化合物5即可。
所述的醇类溶剂可以为正丁醇。所述的洗涤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用水和/或饱和氯化钠水溶液洗涤。所述的除去溶剂优选采用减压蒸馏的方式。
所述的化合物5的制备方法B可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的铵盐是氨与酸反应生成的由铵离子和酸根离子构成的离子化合物。所述的铵盐优选乙酸铵、氯化铵、硝酸铵、碳酸铵和硫酸铵中的一种或多种。
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的铵盐与所述的化合物15的摩尔比值优选1～40，进一步优选15～25，例如20。
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的缩合反应的温度优选50℃～120℃，进一步优选60℃～110℃，例如80℃～100℃。
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物15及中间态消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选15小时～22小时，例如20小时。
所述的化合物5的制备方法B，可以采用以下后处理步骤：反应结束后，加入醇类溶剂、洗涤、除去溶剂得到纯化后的化合物5即可。所述的醇类溶剂优选正丁醇。所述的洗涤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用水和/或饱和氯化钠水溶液洗涤。所述的除去溶剂优选采用减压蒸馏的方式。
所述的化合物5的制备方法A优选进一步包括化合物6的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物8与化合物7进行亲核取代反应，得到所述的化合物6即可；
其中，P的定义同前所述；L表示离去基团，例如对甲苯磺酰基(Tos)、甲磺酰基(-OMs)、三氟甲磺酰基(-OSO2CF3)、Br、Cl或I。
所述的化合物6的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物6的制备方法中，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的碱可以为无机碱或有机碱；所述的无机碱优选碳酸钾和/或碳酸钠。所述的有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙基胺。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的碱与所述的化合物8的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.00～1.20，例如1.05。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的化合物7与所述的化合物8的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.00～1.20，例如1.05。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选10℃～50℃，进一步优选15℃～45℃，例如20℃～40℃。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物8消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
所述的化合物6的制备方法，可以采用以下后处理步骤：反应结束后，降温、加水、搅拌、过滤、洗涤、干燥得到纯化后的化合物6即可。所述的降温优选降至温度为5℃～10℃。所述的搅拌的时间可以为2小时～3小时。所述的洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤可以采用水。所述的干燥可以采用真空干燥。
所述的化合物5的制备方法A优选进一步包括化合物8的制备方法，其优选采取方法1或方法2：
方法1包括以下步骤：有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物10与化合物9进行缩合反应，得到所述的化合物8即可；
方法2包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物12与卤代试剂进行取代反应得到所述的化合物8即可；
其中，L的定义同上所述；所述的卤代试剂为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三溴吡啶、三氯吡啶或三碘吡啶。
所述的化合物8的制备方法1可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃(THF)。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(BOP)、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyClOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(COMU)、2-肟氰乙酸乙酯(Oxyma)和丙基磷酸酐(T3P)中的一种或多种。所述的丙基磷酸酐(T3P)可以为常规市售丙基磷酸酐(T3P)试剂，例如质量浓度为50％丙基磷酸酐(T3P)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，所述的质量浓度是指丙基磷酸酐的质量占丙基磷酸酐N,N-二甲基甲酰胺溶液总质量的百分比。
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的缩合剂与所述的化合物10的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.0～1.5，例如1.1。
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的化合物9与所述的化合物10的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.0～1.5，例如1.1。
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的缩合反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选15℃～35℃，例如20℃～25℃。
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物10消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如5小时～6小时。
所述的化合物8的制备方法1，优选采用以下反应步骤：将化合物10与有机溶剂形成的混合物加入到化合物9、缩合剂和有机溶剂形成的混合物中进行缩合反应得到所述的化合物8即可。所述的加入的方式优选滴加，滴加的速度以反应体系的温度不超过10℃为准。
所述的化合物8的制备方法1，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，降温、加水、搅拌、过滤、洗涤、干燥、得到纯化后的化合物8即可。所述的降温优选降至0～10℃(例如5℃～10℃)。所述的搅拌、过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用水洗。所述的干燥可以采用鼓风或者真空干燥。
所述的化合物8的制备方法1优选进一步包括化合物10的制备方法，其包括以下步骤：将化合物11与酸进行脱氨基保护基的反应得到所述的化合物10即可；
其中，L和P的定义同上所述。
所述的化合物10的制备方法可以为本领域中该类脱氨基保护基反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
所述的化合物10的制备方法可以在溶剂中或者无溶剂的条件下进行。当所述的化合物10的制备方法在溶剂中进行时，所述的溶剂优选醇类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在所述的10的制备方法中，所述的酸可以为无机酸或有机酸。所述的有机酸优选三氟甲磺酸、苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种。所述的无机酸优选盐酸和/或硫酸。所述的盐酸可以为常规市售盐酸试剂，所述的盐酸的质量浓度可以为20％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸溶液总质量的百分比。
在所述的化合物10的制备方法中，所述的酸与所述的化合物11的摩尔比值优选1～10，进一步优选3～6，例如5。
在所述的化合物10的制备方法中，所述的脱氨基保护基的反应的温度优选40℃～80℃，进一步优选45℃～75℃，例如60℃～65℃。
在所述的化合物10的制备方法中，所述的脱氨基保护基反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物11消失时为反应的终点，所述的脱氨基保护基反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如2小时～6小时。
所述的化合物8的制备方法2可以为本领域中该类取代反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物8的制备方法2中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物8的制备方法2中，所述的卤代试剂与所述的化合物12的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～1.5，例如1.1。
在所述的化合物8的制备方法2中，当采用三溴吡啶做卤代试剂时，所述的三溴吡啶可以为本领域中常规市售三溴吡啶试剂，例如三溴吡啶甲醇溶液。
在所述的化合物8的制备方法2中，所述的取代反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～15℃。
在所述的化合物8的制备方法2中，所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监测，一般以化合物12消失为反应终点，所述的取代反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～5小时，例如3小时。
所述的化合物8的制备方法2，优选采用以下步骤：0℃～5℃，将卤代试剂滴加至化合物12与有机溶剂形成的混合液中，进行取代反应得到所述的化合物8。
所述的化合物8的制备方法2中，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤、干燥得到所述的化合物8。所述的过滤、洗涤、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇。
制备化合物8的方法2优选进一步包括化合物12的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物13与化合物9进行缩合反应，制得所述的化合物12即可；
所述的化合物12的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物12的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(BOP)、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyClOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(COMU)、2-肟氰乙酸乙酯(Oxyma)和丙基磷酸酐(T3P)中的一种或多种。所述的丙基磷酸酐(T3P)可以为常规市售丙基磷酸酐(T3P)试剂，例如质量浓度为50％丙基磷酸酐(T3P)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，所述的质量浓度是指丙基磷酸酐的质量占丙基磷酸酐N,N-二甲基甲酰胺溶液总质量的百分比。
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物13的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5，例如1.1。
在所述的化合物12的制备方法中，所述的化合物9与所述的化合物13的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5，例如1.1。
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如20℃～25℃。
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监测，一般以化合物13消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如5小时～6小时。
所述的化合物12的制备方法优选采用以下步骤：0-10℃，将化合物13与有机溶剂形成的混合物，滴加到化合物9、缩合剂与有机溶剂形成的混合物中，进行缩合反应得到所述的化合物12即可。
所述的化合物12的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，降温，滴加水，搅拌，过滤，洗涤得到所述的化合物12即可。所述的降温优选降至温度5℃～10℃。所述的搅拌的时间优选2小时～3小时。
制备化合物8的方法2优选进一步包括化合物13的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物14与酸进行脱氨基保护基的反应，制得所述的化合物13即可；
其中，P的定义同前所述。
所述的化合物13的制备方法可以为本领域中该类脱除氨基保护基的反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物13的制备方法中，所述的有机溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选醋酸异丙酯。
在所述的化合物13的制备方法中，所述的酸优选无机酸；所述的无机酸优选氯化氢。所述的氯化氢可以以气体形式或者其溶液的形式使用，所述的氯化氢溶液优选氯化氢的醋酸异丙酯溶液。
在所述的化合物13的制备方法中，所述的酸与所述的化合物14的摩尔比值优选1～10，进一步优选4～6，例如5。
在所述的化合物13的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度优选40℃～100℃，进一步优选50℃～70℃，例如60℃～65℃。
在所述的化合物13的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监测，一般以化合物14消失时为反应的终点，所述的脱除氨基保护基的反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如2小时～6小时。
制备化合物8的方法2优选进一步包括化合物14的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物25与化合物24进行缩合反应，得到所述的化合物14即可；
所述的化合物14的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物14的制备方法中，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选碳酸钾。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的碱与所述的化合物25的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.00～1.50，例如1.05。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的化合物24与所述的化合物25的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.00～1.50，例如1.05。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～50℃，进一步优选20℃～40℃。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监测，一般以所述的化合物25消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～4小时，例如3小时。
所述的制备化合物5的方法B进一步优选包括化合物15的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物16与化合物7进行亲核取代反应制得所述的化合物15即可；
其中，P的定义同前所述；L表示离去基团，例如对甲苯磺酰基(Tos)、甲磺酰基(-OMs)、三氟甲磺酰基(-OSO2CF3)、Br、Cl或I。
所述的化合物15的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明特别优选以下反应条件：
在所述的化合物15的制备方法中，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物15的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂，所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在所述的化合物15的制备方法中，所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸钾。
在所述的化合物15的制备方法中，所述的碱与所述的化合物16的摩尔比值优选1.00～3.00，进一步优选1.00～1.50，例如1.05。
在所述的化合物15的制备方法中，所述的化合物7与所述的化合物16的摩尔比值优选1.00～3.00，进一步优选1.00～1.50，例如1.05。
在所述的化合物15的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选10℃～60℃，进一步优选20℃～40℃。
在所述的化合物15的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监测，一般以化合物16消失为反应终点，所述的亲核取代反应的时间优选10小时～30小时，进一步优选12小时～20小时，例如16小时。
在所述的化合物15的制备方法中，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，降温，加水，搅拌，过滤，干燥得到化合物15。所述的降温优选降至温度-5℃～10℃，例如5℃～10℃。所述的加水优选滴加，滴加的速度以体系温度不超过10℃为准。所述的搅拌、过滤、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。
所述的制备化合物5的方法B进一步优选包括化合物16的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物17与卤代试剂进行取代反应，制得所述的化合物16即可；
其中，L的定义同前所述；所述的卤代试剂为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三溴吡啶、三氯吡啶或三碘吡啶。
所述的化合物16的制备方法可以为本领域中该类取代反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物16的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物16的制备方法中，所述的卤代试剂与所述的化合物17的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～1.5，例如1.1。
在所述的化合物16的制备方法中，当采用三溴吡啶做卤代试剂时，所述的三溴吡啶可以为本领域中常规市售三溴吡啶试剂，例如三溴吡啶甲醇溶液。
在所述的化合物16的制备方法中，所述的取代反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～15℃。
在所述的化合物16的制备方法中，所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监测，一般以化合物17消失为反应终点，所述的取代反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～5小时，例如3小时。
所述的化合物16的制备方法，优选采用以下步骤：0℃～5℃，将卤代试剂滴加至化合物17与有机溶剂形成的混合液中，进行取代反应得到所述的化合物16。
所述的化合物16的制备方法中，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤、干燥得到所述的化合物16。所述的过滤、洗涤、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇。
所述的制备化合物5的方法B进一步优选包括化合物17的制备方法，其包括以下步骤：在保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物12与铵盐进行缩合反应制得所述的化合物17即可；
所述的化合物17的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物17的制备方法中，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物17的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在所述的化合物17的制备方法中，所述的铵盐是氨与酸反应生成的由铵离子和酸根离子构成的离子化合物。所述的铵盐优选乙酸铵、氯化铵、硝酸铵、碳酸铵和硫酸铵中的一种或多种。
在所述的化合物17的制备方法中，所述的铵盐与所述的化合物12的摩尔比值优选1～40，进一步优选15～25，例如20。
在所述的化合物17的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选50℃～120℃，例如80℃～100℃。
在所述的化合物17的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物12及中间态消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选15小时～22小时，例如20小时。
所述的化合物17的制备方法，可以采用以下后处理步骤：反应结束后，加入醇类溶剂、洗涤、除去溶剂得到纯化后的化合物17即可。所述的醇类溶剂优选正丁醇。所述的洗涤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用水和/或饱和氯化钠水溶液洗涤。所述的除去溶剂优选采用减压蒸馏的方式。
所述的制备化合物5的方法B进一步优选包括化合物12的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物13与化合物9进行缩合反应，制得所述的化合物12即可；
所述的化合物12的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物12的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(BOP)、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyClOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(COMU)、2-肟氰乙酸乙酯(Oxyma)和丙基磷酸酐(T3P)中的一种或多种。所述的丙基磷酸酐(T3P)可以为常规市售丙基磷酸酐(T3P)试剂，例如质量浓度为50％丙基磷酸酐(T3P)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，所述的质量浓度是指丙基磷酸酐的质量占丙基磷酸酐N,N-二甲基甲酰胺溶液总质量的百分比。
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物13的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5，例如1.1。
在所述的化合物12的制备方法中，所述的化合物9与所述的化合物13的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5，例如1.1。
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如20℃～25℃。
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监测，一般以化合物13消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如5小时～6小时。
所述的化合物12的制备方法优选采用以下步骤：0-10℃，将化合物10与有机溶剂形成的混合物，滴加到化合物9、缩合剂与有机溶剂形成的混合物中，进行缩合反应得到所述的化合物12即可。
所述的化合物12的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，降温，滴加水，搅拌，过滤，洗涤得到所述的化合物12即可。所述的降温优选降至温度5℃～10℃。所述的搅拌优选搅拌2小时～3小时。
所述的制备化合物5的方法B进一步优选包括化合物13的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物14与酸进行脱除氨基保护基的反应，制得所述的化合物13即可；
其中，P的定义同前所述。
所述的化合物13的制备方法可以为本领域中该类脱除氨基保护基的反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物13的制备方法中，所述的有机溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选醋酸异丙酯。
在所述的化合物13的制备方法中，所述的酸优选无机酸；所述的无机酸优选氯化氢。所述的氯化氢可以以气体形式或者其溶液的形式使用，所述的氯化氢溶液优选氯化氢的醋酸异丙酯溶液。
在所述的化合物13的制备方法中，所述的酸与所述的化合物14的摩尔比值优选1～10，进一步优选4～6，例如5。
在所述的化合物13的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度优选40℃～100℃，进一步优选50℃～70℃，例如60℃～65℃。
在所述的化合物13的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监测，一般以化合物14消失时为反应的终点，所述的脱除氨基保护基的反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如2小时～6小时。
所述的制备化合物5的方法B进一步优选包括化合物14的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物25与化合物24进行缩合反应，得到所述的化合物14即可；
其中，P的定义同前所述。
所述的化合物14的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的化合物14的制备方法中，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选碳酸钾。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的碱与所述的化合物25的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5，例如1.05。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的化合物24与所述的化合物25的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5，例如1.05。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～50℃，进一步优选20℃～40℃。
在所述的化合物14的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规检测方法(例如HPLC、TLC或NMR)进行监测，一般以所述的化合物25消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～4小时，例如3小时。
所述的维帕他韦1的制备方法可以采用以下三条路线中的任意一条；路线1：
路线2：
路线3：
本发明还提供了制备维帕他韦1的中间体化合物3、4、5、6、8、10、11、12、13、14、15、16和17，其结构式如下所示：
本发明还提供了所述的制备维帕他韦的中间体化合物3、4、5、6、8、10、11、12、13、14、15、16和17的制备方法，其反应步骤均同上所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法反应条件温和、操作简单安全、无需特种纯化设备、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、收率高(达到67％)、制得的维帕他韦纯度高(纯度大于99.50％，所有杂质均小于0.10％，能够达到原料药标准)、成本低、适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物10的制备(L为Br，P为叔丁氧羰基即Boc)
化合物11(2kg，3.18mol，1eq)溶于甲醇中，加入质量浓度为37％浓盐酸(1.33L,5eq)(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸溶液总质量的百分比)，加热回流(60℃～65℃)，反应2-6小时，TLC显示完全反应，降至室温，缓慢滴入加甲基叔丁基醚，滴加完毕后0-10℃搅拌2-5小时，过滤，固体悬浮于二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠，搅拌1小时，过滤，有机相依次用水，饱和氯化钠洗涤，浓缩干，得1.52kg化合物10，收率90.0％，HPLC纯度98.23％。
实施例2化合物14的制备(P为Boc)
化合物25(1.96kg，5.29mol,1.0eq)和化合物24(1.37kg，1.05eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入碳酸钾(730.8g,1.05eq)，氮气真空置换三次，加热到20-40℃搅拌3小时。TLC显示化合物25完全反应。降至5-10℃，滴入水，5-10℃，搅拌2-3小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得2.85kg化合物14，收率98.0％，HPLC纯度98.56％。
实施例3化合物13的制备(P为Boc，即叔丁氧羰基)
化合物14(2.85kg，5.18mol，1eq)溶于醋酸异丙酯中，加入醋酸异丙酯/氯化氢(1.33L,5eq)，加热回流(60℃～65℃)，反应2-6小时，TLC显示完全反应，降至室温，缓慢滴入加甲基叔丁基醚，滴加完毕后0-10℃搅拌2-5小时，过滤，固体悬浮于二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠，搅拌1小时，过滤，有机相依次用水，饱和氯化钠洗涤，浓缩干，得2.21kg化合物13，收率95.0％，HPLC纯度98.86％。
实施例4化合物8的制备(方法1，L为Br)
化合物10(1.52kg,2.87mol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中待用。
将化合物9(661g，1.1eq)，质量浓度为50％丙基磷酸酐(T3P)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(2.02kg,1.1eq)(所述的质量浓度是指丙基磷酸酐的质量占丙基磷酸酐N,N-二甲基甲酰胺溶液总质量的百分比)，溶于DMF中，降至0-10℃，滴入上述配置的溶液，20℃～25℃搅拌5-6小时，TLC显示化合物10完全反应，降至5-10℃，滴入水，5-10℃，搅拌2-3小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得1.96kg化合物8，收率95.0％，HPLC纯度98.28％。
实施例5化合物8的制备(方法2，L为Br)
化合物12(3.02kg，4.72mol，1.0eq)溶于二氯甲烷中，冰浴下(0℃～5℃)，加入三溴吡啶(1.66kg，1.1eq)的甲醇溶液，10-15℃搅拌3小时，TLC显示反应完全。过滤，滤饼用二氯甲烷(DCM)淋洗，甲醇淋洗，50℃烘干得到3.26kg亮黄色固体化合物8，收率96.0％，HPLC纯度98.64％。
实施例6化合物12的制备
化合物13(2.21kg,4.92mol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中待用。
将化合物9(1.3kg，1.1eq)，质量浓度为50％丙基磷酸酐(T3P)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(5.02kg,1.1eq)(所述的质量浓度是指丙基磷酸酐的质量占丙基磷酸酐N,N-二甲基甲酰胺溶液总质量的百分比)，溶于DMF中，降至0-10℃，滴入上述配置的溶液，20℃～25℃搅拌5-6小时，TLC显示化合物13完全反应，降至5-10℃，滴入水，5-10℃，搅拌2-3小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得3.06kg化合物12，收率97.0％，HPLC纯度98.71％。
实施例7化合物17的制备
化合物12(3.06kg，4.77mol,1.0eq)溶于甲苯，加入乙酸铵(7.40kg，20eq)，氮气真空置换三次，加热到80-100℃(外温)搅拌20小时。TLC显示完全反应，降温至室温(20℃～25℃)。加入正丁醇，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，浓缩得2.93kg化合物17，收率99.0％，HPLC纯度98.95％。
实施例8化合物6的制备(P为叔丁氧羰基(Boc)；L为Br)
化合物8(1.96kg，2.73mol,1.0eq)和化合物7(659g，1.05eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入碳酸钾(376.3g,1.05eq)，氮气真空置换三次，加热到20-40℃搅拌16小时。TLC显示化合物8完全反应。降至5-10℃，滴入水，5-10℃，搅拌2-3小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得2.25kg化合物6，收率95.0％，HPLC纯度98.46％。
实施例9化合物16的制备(L为Br)
化合物17(2.93kg，4.72mol，1.0eq)溶于二氯甲烷中，冰浴下(0℃～5℃)，加入三溴吡啶(1.66kg，1.1eq)的甲醇溶液，10-15℃搅拌3小时，TLC显示反应完全。过滤，滤饼用二氯甲烷(DCM)淋洗，甲醇淋洗，50℃烘干得到3.19kg亮黄色固体化合物16，收率96.7％，HPLC纯度98.92％。
实施例10化合物15的制备(P为Boc；L为Br)
化合物16(3.19kg，4.71mol,1.0eq)和化合物7(1.13kg，1.05eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入碳酸钾(682.3g,1.05eq)，氮气真空置换三次，加热到20-40℃搅拌16小时。TLC显示化合物16完全反应。降至5-10℃，滴入水，5-10℃，搅拌2-3小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得3.79kg化合物15，收率95.0％，HPLC纯度98.57％。
实施例11化合物5的制备(P为叔丁氧羰基(Boc))
化合物6(2.25kg，2.59mol,1.0eq)溶于甲苯，加入乙酸铵(4.01kg，20eq)，氮气真空置换三次，加热到80-100℃(外温)搅拌20小时。TLC显示完全反应，降温至20℃～25℃，加入正丁醇，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，浓缩得2.13kg化合物5，收率99.0％，HPLC纯度98.87％。
实施例12化合物5的制备(P为叔丁氧羰基(Boc))
化合物15(3.79kg，4.47mol,1.0eq)溶于甲苯，加入乙酸铵(6.40kg，20eq)，氮气真空置换三次，加热到80-100℃(外温)搅拌20小时。TLC显示完全反应，降温至室温(20℃～25℃)。加入正丁醇，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，浓缩得3.63kg化合物5，收率98.0％，HPLC纯度99.04％。
实施例13化合物4的制备(P为叔丁氧羰基(Boc))
将原料化合物5(2.13kg,2.55mol,1.0eq)加入二氯甲烷中，10-20℃加入，活性二氧化锰(2.22kg,10eq)，氮气保护，15℃～20℃搅拌10-15小时，HPLC监控化合物5完全反应，将反应液加入硅藻土搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚，质量浓度为10％氢氧化钾水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钾的质量占氢氧化钾水溶液总质量的百分比)，60℃回流过夜，过滤，滤液浓缩至小体积(除去的溶剂体积与滤液溶总体积的比值为0.7)，加入晶种，搅拌2-3小时,然后滴加正庚烷，0-20℃搅拌1-2小时，过滤，得到2.05kg化合物4，收率99.29％，HPLC纯度99.15％。
实施例14化合物4的制备(P为叔丁氧羰基(Boc))
将原料化合物5(3.63kg,4.38mol,1.0eq)加入二氯甲烷中，10-20℃加入，活性二氧化锰(3.81kg,10eq)，氮气保护，5℃～10℃搅拌10-15小时，HPLC监控化合物5完全反应，将反应液加入硅藻土搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚，质量浓度为10％氢氧化钾水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钾的质量占氢氧化钾水溶液总质量的百分比)，60℃回流过夜，过滤，滤液浓缩至小体积(除去的溶剂体积与滤液溶总体积的比值为0.7)，加入晶种，搅拌2-3小时，然后滴加正庚烷，0-20℃搅拌1-2小时，过滤，得到3.62kg化合物4，收率90.0％，HPLC纯度99.30％。
活性二氧化锰的制备：称取20g硫酸锰溶解于500mL蒸馏水中，加入10mL浓氨水，摇匀，加90mL过硫酸铵溶液，边加入边搅拌，煮沸10min，再加1～2滴氨水，静置至澄清。用布氏漏斗抽滤，用氨水洗10次，热水洗2～3次，再用硫酸洗12次，最后用热水洗至无硫酸反应。于110℃±5℃烘干3～4h，在干燥器中保存，备用。
实施例15化合物3的制备(P为叔丁氧羰基(Boc))
将化合物4(2.05kg，2.45mol，1.0eq)溶于甲醇中，加入三氟甲磺酸(3.67kg，10eq)，加热回流(60℃～65℃)2-6小时，TLC显示化合物4完全反应，降至室温，缓慢滴入加甲基叔丁基醚，滴加完毕后0-10℃搅拌2-5小时，过滤，固体悬浮于二氯甲烷中，加入氨水，调节pH＝11-12，搅拌1h，过滤，有机相依次用水，饱和氯化钠洗涤，浓缩，得1.66kg化合物3，收率93.5％，HPLC纯度99.30％。
实施例16维帕他韦1的制备
反应釜中加入MOC-L-缬氨酸(1.01kg 2.5eq)，1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.84kg,2.6eq)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.1kg,2.5eq)和乙腈10-15℃搅拌1小时。冷却到0-10℃，加入化合物3(1.66kg,2.29mol，1eq)，然后滴加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.18kg，3.5eq)。0-15℃，搅拌12-16小时。TLC检测化合物3完全反应。缓慢加入醋酸异丙酯和水，过滤，分液，有机相依次用0.5N氢氧化钠，饱和氯化钠水溶液和水洗涤，浓缩干溶剂，得1.98kg维帕他韦1，收率98.0％，HPLC纯度99.80％，最大单杂0.05％，手型HPLC纯度100％。

Claims (21)

1.一种维帕他韦1的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，碱、催化剂和缩合剂存在的条件下，将化合物3与MOC-L-缬氨酸进行缩合反应，得到维帕他韦1即可；
2.如权利要求1所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的有机溶剂为极性有机溶剂；
和/或，
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的催化剂为1-羟基苯并三唑；
和/或，
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物3的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、N,N'-二环己基碳二亚胺、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯、2-肟氰乙酸乙酯和丙基磷酸酐中的一种或多种；
和/或，
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物3的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的碱为有机碱；
和/或，
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的缩合反应的温度为-5℃～30℃；
和/或，
在所述的维帕他韦1的制备方法中，所述的缩合反应的时间为5小时～24小时；
和/或，
所述的维帕他韦1的制备方法，采用以下反应步骤：将化合物3和碱依次加入MOC-L-缬氨酸、催化剂、缩合剂与有机溶剂形成的混合物中，进行缩合反应，得到维帕他韦1即可。
3.如权利要求1所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：所述的维帕他韦1的制备方法进一步包括化合物3的制备方法，其包括以下步骤：将化合物4与酸进行脱氨基保护基的反应，得到所述的化合物3即可；
P为氨基保护基。
4.如权利要求3所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
P为叔丁氧羰基、苄氧羰基或对甲苯磺酰基；
和/或，
所述的化合物3的制备方法在溶剂中或无溶剂的条件下进行；
和/或，
在所述的化合物3的制备方法中，所述的酸为有机酸或无机酸；
和/或，
在所述的化合物3的制备方法中，所述的酸与所述的化合物4的摩尔比值为1～20；
和/或，
在所述的化合物3的制备方法中，所述的脱氨基保护基的反应的温度为40℃～70℃；
和/或，
在所述的化合物3的制备方法中，所述的脱氨基保护基的反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的化合物3的制备方法，采用以下后处理步骤：反应结束后，加入溶剂，搅拌，过滤，固体悬浮于有机溶剂中调节pH为11-12，洗涤、除去溶剂得到纯化后的化合物3即可。
5.如权利要求3所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：所述的维帕他韦1的制备方法进一步包括化合物4的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物5与氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物4即可；
其中，P的定义如权利要求3或4所述。
6.如权利要求5所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物4的制备方法中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化剂为二氧化锰、二氯二氰基苯醌、氯醌、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺和Pd/Al2O3/O2中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化剂与所述的化合物5的摩尔比值为1～20；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化反应的时间为5小时～24小时；
和/或，
所述的化合物4的制备方法，采用以下后处理步骤：反应结束后，反应液中加入硅藻土，搅拌、过滤、除去溶剂，然后加入醚类溶剂和无机碱水溶液，回流，过滤，除去部分溶剂，加入晶种，析晶，得到化合物4即可。
7.如权利要求5所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：所述的维帕他韦1的制备方法进一步包括化合物5的制备方法，其为方法A或方法B；
方法A其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物6与铵盐进行缩合反应得到所述的化合物5即可；
方法B包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物15与铵盐进行缩合反应得到所述的化合物5即可；
其中，P的定义如权利要求3或4所述。
8.如权利要求7所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的铵盐为乙酸铵、氯化铵、硝酸铵、碳酸铵和硫酸铵中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的铵盐与所述的化合物6的摩尔比值为1～40；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的缩合反应的温度为50℃～120℃；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法A中，所述的缩合反应的时间为5小时～24小时；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的铵盐为乙酸铵、氯化铵、硝酸铵、碳酸铵和硫酸铵中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的铵盐与所述的化合物15的摩尔比值为1～40；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的缩合反应的温度为50℃～120℃；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法B中，所述的缩合反应的时间为5小时～24小时。
9.如权利要求8所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
所述的化合物5的制备方法A进一步包括化合物6的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物8与化合物7进行亲核取代反应，得到所述的化合物6即可；
和/或，
所述的制备化合物5的方法B进一步包括化合物15的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物16与化合物7进行亲核取代反应制得所述的化合物15即可；
其中，P的定义如权利要求3或4所述；L表示离去基团。
10.如权利要求9所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
L表示对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、Br、Cl或I；
和/或，
在所述的化合物6的制备方法中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的化合物6的制备方法中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物6的制备方法中，所述的碱为无机碱或有机碱；
和/或，
在所述的化合物6的制备方法中，所述的碱与所述的化合物8的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物6的制备方法中，所述的化合物7与所述的化合物8的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物6的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为10℃～50℃；
和/或，
在所述的化合物6的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为5小时～24小时；
和/或，
在所述的化合物15的制备方法中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的化合物15的制备方法中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂；
和/或，
在所述的化合物15的制备方法中，所述的碱为无机碱；
和/或，
在所述的化合物15的制备方法中，所述的碱与所述的化合物16的摩尔比值为1.00～3.00；
和/或，
在所述的化合物15的制备方法中，所述的化合物7与所述的化合物16的摩尔比值为1.00～3.00；
和/或，
在所述的化合物15的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为10℃～60℃；
和/或，
在所述的化合物15的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为10小时～30小时。
11.如权利要求9所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
所述的化合物5的制备方法A进一步包括化合物8的制备方法，其采取方法1或方法2：
方法1包括以下步骤：有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物10与化合物9进行缩合反应，得到所述的化合物8即可；
方法2包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物12与卤代试剂进行取代反应得到所述的化合物8即可；
和/或，
所述的制备化合物5的方法B进一步包括化合物16的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物17与卤代试剂进行取代反应，制得所述的化合物16即可；
其中，L的定义如权利要求9或10所述。
12.如权利要求11所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、N,N'-二环己基碳二亚胺、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯、2-肟氰乙酸乙酯和丙基磷酸酐中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的缩合剂与所述的化合物10的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的化合物9与所述的化合物10的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的缩合反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
在所述的化合物8的制备方法1中，所述的缩合反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的化合物8的制备方法1，采用以下反应步骤：将化合物10与有机溶剂形成的混合物加入到化合物9、缩合剂和有机溶剂形成的混合物中进行缩合反应得到所述的化合物8即可；
和/或，
在所述的化合物8的制备方法2中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，
在所述的化合物8的制备方法2中，所述的卤代试剂与所述的化合物12的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物8的制备方法2中，所述的取代反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
在所述的化合物8的制备方法2中，所述的取代反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的化合物8的制备方法2，采用以下步骤：0℃～5℃，将卤代试剂滴加至化合物12与有机溶剂形成的混合液中，进行取代反应得到所述的化合物8；
和/或，
在所述的化合物16的制备方法中，所述的卤代试剂为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三溴吡啶、三氯吡啶或三碘吡啶；
和/或，
在所述的化合物16的制备方法中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，
在所述的化合物16的制备方法中，所述的卤代试剂与所述的化合物17的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物16的制备方法中，所述的取代反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
在所述的化合物16的制备方法中，所述的取代反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的化合物16的制备方法，采用以下步骤：0℃～5℃，将卤代试剂滴加至化合物17与有机溶剂形成的混合液中，进行取代反应得到所述的化合物16。
13.如权利要求11所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
所述的化合物8的制备方法1进一步包括化合物10的制备方法，其包括以下步骤：将化合物11与酸进行脱氨基保护基的反应得到所述的化合物10即可；
和/或，
制备化合物8的方法2进一步包括化合物12的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物13与化合物9进行缩合反应，制得所述的化合物12即可；
和/或，
所述的制备化合物5的方法B进一步包括化合物17的制备方法，其包括以下步骤：在保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物12与铵盐进行缩合反应制得所述的化合物17即可；
14.如权利要求13所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
所述的化合物10的制备方法在溶剂中或者无溶剂的条件下进行；
和/或，
在所述的10的制备方法中，所述的酸为无机酸或有机酸；
和/或，
在所述的化合物10的制备方法中，所述的酸与所述的化合物11的摩尔比值为1～10；
和/或，
在所述的化合物10的制备方法中，所述的脱氨基保护基的反应的温度为40℃～80℃；
和/或，
在所述的化合物10的制备方法中，所述的脱氨基保护基反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、N,N'-二环己基碳二亚胺、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯、2-肟氰乙酸乙酯和丙基磷酸酐中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物13的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的化合物9与所述的化合物13的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的化合物12的制备方法采用以下步骤：0-10℃，将化合物13与有机溶剂形成的混合物，滴加到化合物9、缩合剂与有机溶剂形成的混合物中，进行缩合反应得到所述的化合物12即可；
和/或，
在所述的化合物17的制备方法中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的化合物17的制备方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；
和/或，
在所述的化合物17的制备方法中，所述的铵盐为乙酸铵、氯化铵、硝酸铵、碳酸铵和硫酸铵中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物17的制备方法中，所述的铵盐与所述的化合物12的摩尔比值为1～40；
和/或，
在所述的化合物17的制备方法中，所述的缩合反应的温度为50℃～120℃；
和/或，
在所述的化合物17的制备方法中，所述的缩合反应的时间为5小时～24小时。
15.如权利要求13所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
制备化合物8的方法2进一步包括化合物13的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物14与酸进行脱氨基保护基的反应，制得所述的化合物13即可；
和/或，
所述的制备化合物5的方法B进一步包括化合物12的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物13与化合物9进行缩合反应，制得所述的化合物12即可；
其中，P的定义如权利要求3或4所述。
16.如权利要求15所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物13的制备方法中，所述的有机溶剂为酯类溶剂；
和/或，
在所述的化合物13的制备方法中，所述的酸为无机酸；
和/或，
在所述的化合物13的制备方法中，所述的酸与所述的化合物14的摩尔比值为1～10；
和/或，
在所述的化合物13的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度为40℃～100℃；
和/或，
在所述的化合物13的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基、N,N'-二环己基碳二亚胺、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯、2-肟氰乙酸乙酯和丙基磷酸酐中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物13的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的化合物9与所述的化合物13的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
在所述的化合物12的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的化合物12的制备方法采用以下步骤：0-10℃，将化合物10与有机溶剂形成的混合物，滴加到化合物9、缩合剂与有机溶剂形成的混合物中，进行缩合反应得到所述的化合物12即可。
17.如权利要求15所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
制备化合物8的方法2进一步包括化合物14的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物25与化合物24进行缩合反应，得到所述的化合物14即可；
和/或，
所述的制备化合物5的方法B进一步包括化合物13的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物14进行脱氨基保护基的反应，制得所述的化合物13即可；
其中，P的定义如权利要求3或4所述。
18.如权利要求17所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物14的制备方法中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的化合物14的制备方法中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂；
和/或，
在所述的化合物14的制备方法中，所述的碱为无机碱；
和/或，
在所述的化合物14的制备方法中，所述的碱与所述的化合物25的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物14的制备方法中，所述的化合物24与所述的化合物25的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物14的制备方法中，所述的缩合反应的温度为10℃～50℃；
和/或，
在所述的化合物14的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～5小时；
和/或，
在所述的化合物13的制备方法中，所述的有机溶剂为酯类溶剂；
和/或，
在所述的化合物13的制备方法中，所述的酸为无机酸；
和/或，
在所述的化合物13的制备方法中，所述的酸与所述的化合物14的摩尔比值为1～10；
和/或，
在所述的化合物13的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度为40℃～100℃；
和/或，
在所述的化合物13的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的时间为1小时～10小时。
19.如权利要求17所述的维帕他韦1的制备方法，其特征在于：
所述的制备化合物5的方法B进一步包括化合物14的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物25与化合物24进行缩合反应，得到所述的化合物14即可；
其中，P的定义如权利要求3或4所述。
20.制备维帕他韦1的中间体化合物3，其结构式如下所示：
21.如权利要求20所述的制备维帕他韦的中间体化合物3的制备方法，特征在于包括以下步骤：将化合物4与酸进行脱氨基保护基的反应，得到所述的化合物3即可；
P为氨基保护基；各反应条件如权利要求3～19任一项所述。
CN201710919762.5A 2016-11-30 2017-09-30 维帕他韦、其中间体及制备方法 Active CN107573355B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611083256 2016-11-30
CN2016110832569 2016-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107573355A true CN107573355A (zh) 2018-01-12
CN107573355B CN107573355B (zh) 2020-03-17

Family

ID=61039839

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710919030.6A Active CN107759577B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 Gs5816中间体、制备方法及应用
CN201710938737.1A Active CN107674064B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 维帕他韦中间体、制备方法及维帕他韦的制备方法
CN201710917630.9A Active CN107573380B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 维帕他韦中间体、制备方法及应用
CN201710917345.7A Active CN107805256B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 维帕他韦中间体及制备方法和应用
CN201710918856.0A Active CN107674062B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 抗丙肝药物中间体、制备方法及应用
CN201710919762.5A Active CN107573355B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 维帕他韦、其中间体及制备方法
CN201911009963.7A Active CN110698489B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 维帕他韦中间体、制备方法及应用
CN201710919393.XA Active CN107674063B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 Gs5816中间体及制备方法和应用

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710919030.6A Active CN107759577B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 Gs5816中间体、制备方法及应用
CN201710938737.1A Active CN107674064B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 维帕他韦中间体、制备方法及维帕他韦的制备方法
CN201710917630.9A Active CN107573380B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 维帕他韦中间体、制备方法及应用
CN201710917345.7A Active CN107805256B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 维帕他韦中间体及制备方法和应用
CN201710918856.0A Active CN107674062B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 抗丙肝药物中间体、制备方法及应用

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911009963.7A Active CN110698489B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 维帕他韦中间体、制备方法及应用
CN201710919393.XA Active CN107674063B (zh) 2016-11-30 2017-09-30 Gs5816中间体及制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (8) CN107759577B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831737A (zh) * 2017-02-27 2017-06-13 上海众强药业有限公司 维帕他韦及其衍生物的制备
CN111018870A (zh) * 2019-11-29 2020-04-17 南京正济医药研究有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN113072615A (zh) * 2021-03-24 2021-07-06 上海法默生物科技有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103328480A (zh) * 2011-11-16 2013-09-25 吉利德科学公司 作为抗病毒化合物的缩合的咪唑基咪唑
CN104487442A (zh) * 2012-05-16 2015-04-01 吉利德法莫赛特有限责任公司 Hcv ns5b的抗病毒化合物抑制剂
WO2015191437A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 Gilead Pharmasset Llc Processes for preparing antiviral compounds
CN105294713A (zh) * 2015-10-09 2016-02-03 重庆康施恩化工有限公司 Velpatasvir中间体及其制备方法
CN105732765A (zh) * 2016-02-01 2016-07-06 杭州科巢生物科技有限公司 丙肝药物维帕他韦的新合成方法
CN107501280A (zh) * 2017-09-05 2017-12-22 安徽华昌高科药业有限公司 一种维帕他韦的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201509456SA (en) * 2010-11-17 2015-12-30 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
CN106831737B (zh) * 2017-02-27 2020-03-17 上海众强药业有限公司 维帕他韦及其衍生物的制备

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103328480A (zh) * 2011-11-16 2013-09-25 吉利德科学公司 作为抗病毒化合物的缩合的咪唑基咪唑
CN105837584A (zh) * 2011-11-16 2016-08-10 吉利德制药有限责任公司 作为抗病毒化合物的缩合的咪唑基咪唑
CN104487442A (zh) * 2012-05-16 2015-04-01 吉利德法莫赛特有限责任公司 Hcv ns5b的抗病毒化合物抑制剂
WO2015191437A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 Gilead Pharmasset Llc Processes for preparing antiviral compounds
CN105294713A (zh) * 2015-10-09 2016-02-03 重庆康施恩化工有限公司 Velpatasvir中间体及其制备方法
CN105732765A (zh) * 2016-02-01 2016-07-06 杭州科巢生物科技有限公司 丙肝药物维帕他韦的新合成方法
CN107501280A (zh) * 2017-09-05 2017-12-22 安徽华昌高科药业有限公司 一种维帕他韦的合成方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831737A (zh) * 2017-02-27 2017-06-13 上海众强药业有限公司 维帕他韦及其衍生物的制备
CN106831737B (zh) * 2017-02-27 2020-03-17 上海众强药业有限公司 维帕他韦及其衍生物的制备
CN111018870A (zh) * 2019-11-29 2020-04-17 南京正济医药研究有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN111018870B (zh) * 2019-11-29 2021-07-23 南京正济医药研究有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN113072615A (zh) * 2021-03-24 2021-07-06 上海法默生物科技有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN113072615B (zh) * 2021-03-24 2023-01-10 上海法默生物科技有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107759577B (zh) 2020-03-27
CN107674063B (zh) 2020-03-27
CN110698489B (zh) 2022-02-22
CN107759577A (zh) 2018-03-06
CN110698489A (zh) 2020-01-17
CN107805256A (zh) 2018-03-16
CN107573380A (zh) 2018-01-12
CN107573380B (zh) 2020-06-02
CN107573355B (zh) 2020-03-17
CN107805256B (zh) 2020-03-31
CN107674063A (zh) 2018-02-09
CN107674062B (zh) 2020-03-27
CN107674064B (zh) 2020-03-27
CN107674064A (zh) 2018-02-09
CN107674062A (zh) 2018-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106414436B (zh) 制备用于预防和治疗rsv的化合物的方法
CN106660957B (zh) 4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的制备方法
CN107573355A (zh) 维帕他韦、其中间体及制备方法
CN105541819B (zh) 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
TWI739871B (zh) 新化合物及方法
CN105408302B (zh) 制备纯化形式的胺化合物的方法
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN104411682B (zh) 用于制备立体选择性环氧酮化合物的方法
CN104829557B (zh) 一种新化合物1‑[2‑（2,4‑二甲基苯基硫基）苯基]‑2‑氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用
CN105985316A (zh) 一种曲格列汀及其盐的制备方法
CN106543144B (zh) 一种达比加群酯的工业化制备方法
CN108424389A (zh) 一种伊伐布雷定杂质的制备方法
CN106632014A (zh) 一种2‑氨基‑5‑氯吡啶的制备方法
CN106588925B (zh) 一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的方法
WO2020248341A1 (zh) 一种缬沙坦的制备方法
CN111100111B (zh) 一种制备苯并噻吩衍生物的方法
CN111440102B (zh) 一种二硫代二苯甲酰胺类化合物的制备方法
CN107573345B (zh) 一种艾代拉利司及其中间体的制备方法
CN112375055A (zh) 依替巴肽关键原料l-高级精氨酸的制备方法
CN107602454A (zh) 新型磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN108658792A (zh) 一种4-氨基丁醇的制备方法
CN106800516B (zh) 一种沙美特罗的有关物质g的合成方法
CN115385891A (zh) 一种瑞马唑仑中间体的制备方法
CN109180499A (zh) 甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法
CN111943894A (zh) 一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200528

Address after: 211122 No.123 Houjiao Road, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province (Jiangning high tech Zone)

Patentee after: Nanjing Bestway Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 201203 Shanghai City, Pudong New Area Chinese Jing (Shanghai) Free Trade Zone No. 351 Building No. 2 room A679-04

Patentee before: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210125

Address after: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai

Patentee after: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: No.123, Houjiao Road, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province 211122 (Jiangning high tech Zone)

Patentee before: Nanjing Bestway Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai

Patentee after: Shanghai Yunshengyan neoplasm Technology Co.,Ltd.

Address before: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai

Patentee before: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.