CN107602454A - 新型磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型磺酰胺类化合物及其制备方法和用途。所述新型磺酰胺类化合物的制备方法包括如下步骤：由化合物6先反应生成化合物9，由化合物9得到化合物12，由化合物12得到化合物15，由化合物15得到化合物21，由化合物21得到化合物4。由化合物8先反应生成化合物11，由化合物11得到化合物14，由化合物14得到化合物17，由化合物17得到化合物22，由化合物22得到化合物5。可选地由化合物22反应生成化合物3。本发明所述新型磺酰胺类化合物可用作HIV‑1蛋白酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及新型磺酰胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
由于HIV-1蛋白酶在HIV病毒复制过程中扮演着重要的作用，因此HIV-1蛋白酶是艾滋病药物治疗的主要靶标。几种蛋白酶抑制剂如洛匹那韦(Lopinavir)和替拉那韦(Tipranavir)被证明对HIV病毒具有有效的抑制活性。但是由于HIV的高突变率，耐药性仍然是治疗这种病毒的主要问题，因此，目前仍然迫切地需要研发出新型的蛋白酶抑制剂来克服现有HIV-1蛋白酶抑制剂的一系列问题，所以目前新型蛋白酶抑制剂的设计和合成是艾滋病新药研发领域的热点。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了新型磺酰胺类化合物及其制备方法和用途。
本发明采用以下技术方案：设计并合成了几种新的蛋白酶抑制剂。
HIV-1蛋白酶是HIV药物治疗的主要靶标，因为其在HIV病毒复制中具有重要作用。几种蛋白酶抑制剂例如替拉那韦1和洛匹那韦2显示具有对HIV病毒的有效抑制活性。但是，由于病毒突变引起的耐药性的发展，其功效不断降低。因此，新型蛋白酶抑制剂的设计和合成是HIV药物研究持续关注的领域。
在本发明中替拉那韦可以表述为化合物1或替拉那韦1，洛匹那韦可以表述为化合物2或洛匹那韦2。
本发明提供了新型磺酰胺类化合物，具有如下结构式：
其中，化合物3：
或者，化合物4：R＝Me，R1＝Ph；
或者，化合物5：R＝Ph，R1＝Ph。
Ph为苯基；Me为甲基。
本发明还提供了所述新型磺酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将200mg～400mg的NaBH4加入到8mL～15mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，然后将其温度控制在-4℃～-6℃，得A液；
(2)将1.8g～2.0g的甲磺酸加入到1mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，得B液；
(3)将B液缓慢加入到A液中并搅拌均匀，同时控制温度在-4℃～-6℃，得C混合液；
(4)将1.0g～1.5g的化合物6、化合物7或化合物8与1.2mL～1.6mL的异丙醇(i-PrOH)加入到2.5mL～3.0mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，得D混合液；
(5)将D混合液缓慢加入到C混合液中，并控制温度在-4℃～-6℃，搅拌10h～15h，然后保持温度在-4℃～-6℃的同时缓慢加入1.0mL～1.5mL的三乙醇胺，在-4℃～-6℃下搅拌20～40分钟后，缓慢加入1.6mL～2.0mL含有200mg～300mg的NaBH4的二甲基乙酰胺溶液，得E混合液；
(6)将E混合液在0℃搅拌1h～3h，然后用8mL～12mL的水淬灭，将温度控制在15℃～35℃或室温后加入6mL～10mL的甲基叔丁基醚，之后将其中的有机层进行洗涤，然后干燥，之后用硅胶柱进行纯化，得到化合物9、化合物10或化合物11；
(7)将0.8mmol～1.0mmol的化合物9、化合物10或化合物11加入到15mL～25mL的四氢呋喃(THF)中，并用1.0mmol～1.2mmol的二碳酸二叔丁酯在室温下搅拌1h，所得混合液用45mL～55mL的乙酸乙酯稀释，接着用碱液洗涤，干燥后进行真空浓缩，所得残留物使用柱色谱法分离后得到化合物12、化合物13或化合物14；
(8)将0.2mmol～0.3mmol的化合物12、化合物13或化合物14加入到2.0mL～2.5mL的乙醇中并搅拌均匀，接着用22mg～26mg的催化剂和260μL～300μL含有75mg～85mgNH4CO2H的水溶液处理(混合搅拌)，加热回流3h，冷却至室温后放置12h，过滤后真空浓缩，用15mL～25mL的乙酸乙酯(EtOAc)稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥后进行真空浓缩，得到化合物15、化合物16或化合物17；
化合物6-8生成化合物9-11的试剂和条件：(a)NaBH4；(b)N(CH2CH2OH)3，NaBH4；化合物9-11生成化合物12-14的试剂和条件：(c)Boc2，THF；化合物12-14生成化合物15-17的试剂和条件：(d)Pd/C(5％～10％w/w),NH4CO2H，EtOH/H2O。
(9)将化合物15或化合物17和等摩尔量的2,6-二甲基苯酚乙酸加入到四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、三乙胺(Et3N)和二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中，室温搅拌10h反应分别得到化合物21或化合物22；①化合物21或化合物22在酸性条件下脱去Boc基团，将10mg～20mg的化合物21或化合物22溶于9：1～9：5的三氟乙酸：H2O，室温下搅拌20～40分钟，加入甲苯蒸干，所得残留物与N-苯磺酰基缬氨酸在四甲基脲四氟硼酸酯、三乙胺和二甲基甲酰胺的混合溶剂中偶联，分别得到化合物4或化合物5；②将化合物22的胺基和酰氨基脱保护之后与N-苯磺酰基缬氨酸反应得到化合物3。
化合物15和17生成化合物21和22的试剂和条件：TBTU，Et3N，DMF，2,6-二甲基苯酚乙酸；化合物21和22生成化合物4和5的试剂和条件：i.TFA/CH2Cl2(9:1)；ii.N-苯基磺酰缬氨酸，TBTU，Et3N，DMF。
进一步地，步骤(6)中所述有机层依次用1mol/L的NaOH、重量分数为18％的NH4Cl溶液和重量分数为7％的氯化钠溶液进行洗涤。
进一步地，步骤(6)中所述硅胶柱使用的流动相为正己烷：异丙醇：NH4OH，其体积配比为9：1：0.1。
进一步地，步骤(7)中所述碱液为45mL～55mL的1mol/L的NaOH溶液；
进一步地，步骤(7)中所述干燥采用MgSO4干燥。
进一步地，步骤(7)中所述柱色谱法采用硅胶柱，流动相为正己烷：乙酸乙酯，其体积配比为15：1。
进一步地，步骤(8)中所述催化剂为质量分数5％～10％的碳载钯(Pd/C)。
进一步地，步骤(8)中所述过滤使用硅藻土垫或Celite进行过滤；
进一步地，步骤(8)中所述干燥采用MgSO4干燥。
进一步地，步骤(9)的②中将化合物22用9：1的三氟乙酸(TFA)：CH2Cl2处理(搅拌)30分钟，用甲苯共蒸发除去溶剂，在氮气保护下，所得残留物与N-苯磺酰基缬氨酸在四甲基脲四氟硼酸酯、三乙胺和二甲基甲酰胺的混合溶液中室温反应10h，得到化合物3；
本发明还提供了所述新型磺酰胺类化合物的用途，所述化合物用作HIV-1蛋白酶抑制剂。
根据反应路径，本发明中化合物6先反应生成化合物9，再反应生成化合物12，再反应生成化合物15，再反应生成化合物21，再反应生成化合物4。
本发明中化合物7先反应生成化合物10，再反应生成化合物13，再反应生成化合物16。
本发明中化合物8先反应生成化合物11，再反应生成化合物14，再反应生成化合物17，再反应生成化合物22，再反应生成化合物5。或者化合物22反应生成化合物3。
化合物6-8作为原料，其参考文献(Haight,A.R.；Stuk,T.L.；Menzia,J.A.；Robbins,T.A.A convenient synthesis of enaminones using tandem acetonitrilecondensation,Grignard addition,Tetrahedron Lett.1997,38,4191)合成而得。
将烯胺酮中间体化合物6-8还原为化合物9-11，胺类化合物9-11通过Boc保护得到酮类化合物12-14。用Pd/C和NH4CO2H对化合物12-14进行脱苄基化得到相应的羟基胺类化合物15-17。
将胺类化合物16与苯乙酸、4-甲氧基苯酚乙酸和2,4-二甲基苯酚乙酸偶联，得到Boc-保护的胺类化合物18-20。反应试剂和条件：TBTU，Et3N，DMF，苯酚乙酸衍生物。
化合物16生成化合物18-20的试剂和条件：TBTU，Et3N，DMF，苯酚乙酸衍生物。
化合物18比化合物19和20表现出对HIV蛋白酶更好的抑制活性。
化合物18、21和22的抑制活性的比较，发现化合物21和22显示出彼此相似的活性和比化合物18更好的活性(数据未显示)。因此，在酸性条件下，从化合物21和22中除去Boc基团，并在TBTU存在下与N-苯基磺酰缬氨酸偶联，分别得到乙基磺酰胺化合物4和苯基磺酰胺化合物5。化合物5显示出比化合物4更好的抑制活性(参见表1中的值)。
胺和酰氨基形成脱保护之后，将化合物22转化生成化合物3、23a、23b和23c，但由于这些化合物的含氮杂环基团显碱性，存在的酸性杂质使得其纯化是困难的。尽管如此，我们通过使用硅胶吸附法，最终得到了纯度很高且符合要求的化合物3和化合物23a-c(其各自的R基团可参见表1)。
化合物22生成化合物23a-c的试剂和条件：(a)TFA/CH2Cl2(9:1)；(b)N-芳基磺酰缬氨酸，TBTU，Et3N，DMF。
N-芳基磺酰缬氨酸衍生物(N-苯基磺酰缬氨酸及其衍生物)的合成方法。在0℃下，将L-缬氨酸(1g)加入到无水吡啶(10mL)中，加入芳基磺酰氯(1.5当量)反应2小时，除去溶剂，将残余物溶于甲醇(20mL)中，加入NaHCO3溶液(10％，5mL)，搅拌10分钟后，加入二氯甲烷(50mL)，干燥并蒸发有机层得到所要的N-芳基磺酰缬氨酸衍生物，经LCMS确认，可用于下一步骤。
设计的新化合物含有例如噻吩、异恶唑和咪唑基团等杂环基团，其中最好的化合物表现出0.6nM(nmol/L)的蛋白酶抑制活性。
使用基于关键片段的方法制备了一些新型磺酰胺类化合物，这些新设计的化合物中的一些显示出良好甚至优异的HIV-1蛋白酶抑制活性，这表明该方法用于发现靶向HIV的新的药物先导化合物是有用的。
本发明的有益效果：
(1)本发明的化合物对HIV-1蛋白酶具有非常高的抑制活性；
(2)本发明的化合物可以在解决原始药物的耐药性问题时保持相似的酶结合亲和力；
(3)本发明的化合物具有高效力的同时，生物药效率高。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
一种新型磺酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将300mg的NaBH4加入到10mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，然后将其温度控制在-5℃，得A液；
(2)将1.9g的甲磺酸加入到1mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，得B液；
(3)将B液缓慢加入到A液中并搅拌均匀，同时控制温度在-5℃，得C混合液；
(4)将1.2g的化合物6与1.4mL的异丙醇(i-PrOH)加入到2.7mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，得D混合液；
(5)将D混合液缓慢加入到C混合液中，并控制温度在-5℃，搅拌12h，然后保持温度在-5℃的同时缓慢加入1.2mL的三乙醇胺，在-5℃下搅拌30分钟后，缓慢加入1.8mL含有250mg的NaBH4的二甲基乙酰胺溶液，得E混合液；
(6)将E混合液在0℃搅拌2h，然后用10mL的水淬灭，将温度控制在25℃后加入8mL的甲基叔丁基醚，之后将其中的有机层依次用1mol/L的NaOH、重量分数为18％的NH4Cl溶液和重量分数为7％的氯化钠溶液进行洗涤，然后干燥，之后用硅胶柱进行纯化，得到化合物9，所述硅胶柱使用的流动相为正己烷：异丙醇：NH4OH，其体积配比为9：1：0.1；
(7)将0.9mmol的化合物9加入到20mL的四氢呋喃(THF)中，并用1.1mmol的二碳酸二叔丁酯在室温下搅拌1h，所得混合液用50mL的乙酸乙酯稀释，接着用50mL的1mol/L的NaOH溶液洗涤，MgSO4干燥后进行真空浓缩，所得残留物使用柱色谱法分离后得到化合物12，所述柱色谱法采用硅胶柱，流动相为正己烷：乙酸乙酯，其体积配比为15：1；
(8)将0.25mmol的化合物12加入到2.3mL的乙醇中并搅拌均匀，接着用24mg的质量分数10％的碳载钯和280μL含有80.1mg NH4CO2H的水溶液处理，加热回流3h，冷却至室温后放置12h，使用硅藻土垫过滤后真空浓缩，用20mL的乙酸乙酯(EtOAc)稀释，依次用水和盐水洗涤，MgSO4干燥后进行真空浓缩，得到化合物15；
(9)将化合物15和等摩尔量的2,6-二甲基苯酚乙酸加入到四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、三乙胺(Et3N)和二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中，室温搅拌10h反应得到化合物21；化合物21在酸性条件下脱去Boc基团，将15mg的化合物21溶于9：1的三氟乙酸：H2O，室温下搅拌30分钟，加入甲苯蒸干，所得残留物与N-苯磺酰基缬氨酸在四甲基脲四氟硼酸酯、三乙胺和二甲基甲酰胺的混合溶剂中偶联，得到化合物4，经过LCMS检测证实所得化合物4即为所述结构。
实施例2
一种新型磺酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将300mg的NaBH4加入到10mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，然后将其温度控制在-5℃，得A液；
(2)将1.9g的甲磺酸加入到1mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，得B液；
(3)将B液缓慢加入到A液中并搅拌均匀，同时控制温度在-5℃，得C混合液；
(4)将1.2g的化合物8与1.4mL的异丙醇(i-PrOH)加入到2.7mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，得D混合液；
(5)将D混合液缓慢加入到C混合液中，并控制温度在-5℃，搅拌12h，然后保持温度在-5℃的同时缓慢加入1.2mL的三乙醇胺，在-5℃下搅拌30分钟后，缓慢加入1.8mL含有250mg的NaBH4的二甲基乙酰胺溶液，得E混合液；
(6)将E混合液在0℃搅拌2h，然后用10mL的水淬灭，将温度控制在25℃后加入8mL的甲基叔丁基醚，之后将其中的有机层依次用1mol/L的NaOH、重量分数为18％的NH4Cl溶液和重量分数为7％的氯化钠溶液进行洗涤，然后干燥，之后用硅胶柱进行纯化，得到化合物11，所述硅胶柱使用的流动相为正己烷：异丙醇：NH4OH，其体积配比为9：1：0.1；
(7)将0.9mmol的化合物11加入到20mL的四氢呋喃(THF)中，并用1.1mmol的二碳酸二叔丁酯在室温下搅拌1h，所得混合液用50mL的乙酸乙酯稀释，接着用50mL的1mol/L的NaOH溶液洗涤，MgSO4干燥后进行真空浓缩，所得残留物使用柱色谱法分离后得到化合物14，所述柱色谱法采用硅胶柱，流动相为正己烷：乙酸乙酯，其体积配比为15：1；
(8)将0.25mmol的化合物14加入到2.3mL的乙醇中并搅拌均匀，接着用24mg的质量分数10％的碳载钯和280μL含有80.1mg NH4CO2H的水溶液处理，加热回流3h，冷却至室温后放置12h，使用硅藻土垫过滤后真空浓缩，用20mL的乙酸乙酯(EtOAc)稀释，依次用水和盐水洗涤，MgSO4干燥后进行真空浓缩，得到化合物17；
(9)将化合物17和等摩尔量的2,6-二甲基苯酚乙酸加入到四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、三乙胺(Et3N)和二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中，室温搅拌10h分别得到化合物22；化合物22在酸性条件下脱去Boc基团，将15mg的化合物22溶于9：1的三氟乙酸：H2O，室温下搅拌30分钟，加入甲苯蒸干，所得残留物与N-苯磺酰基缬氨酸在四甲基脲四氟硼酸酯、三乙胺和二甲基甲酰胺的混合溶剂中偶联，得到化合物5，经过LCMS检测证实所得化合物5即为所述结构。
实施例3
与实施例2相同，只是将化合物22的胺基和酰氨基脱保护之后得到化合物3。
将实施例2中15mg化合物22用9：1的三氟乙酸(TFA)：CH2Cl2处理30分钟，用甲苯共蒸发除去溶剂，在氮气保护下，所得残留物与N-苯磺酰基缬氨酸在四甲基脲四氟硼酸酯、三乙胺和二甲基甲酰胺的混合溶液中室温反应10h，得到化合物3，经过LCMS检测证实所得化合物3即为所述结构。
使用体外酶测定和细胞内测定法测定了杂环芳基磺酰胺衍生物：化合物3、化合物4、化合物5和化合物23a、化合物23b和化合物23c对HIV蛋白酶的抑制活性，参见表1。有趣的是，发现最有效的类似物是化合物3(Ki＝0.6nM)。用乙基替代C5苄基环不会带来改善的结合亲和力(化合物4比化合物5)，这与空间不相容性的假设相反。此外，还发现其它结构如苯酚乙酸部分(化合物18、化合物19和化合物20)的变化和另外的磺酰胺(化合物23a、化合物23b和化合物23c)的修饰是无活性的。
表1：化合物3、4、5、23a、23b、23c的HIV-1蛋白酶抑制活性，测得Ki值。
化合物3-5可以在解决原始药物的耐药性问题时保持相似的酶结合亲和力，并证明了它们在抑制HIV蛋白酶活性方面的作用。
化合物3的优异活性证实了本发明在设计新的PI杂合物(化合物)中的有用性，这在靶向药物的HIV毒株耐药性方面是有用的。利用其它杂芳基磺酰基以及由改性氨基酸构建的PI杂合物的进一步研究也将是有趣的。还可以利用具有不同H-键合能力的杂环基团来最大限度地提高底物与HIV蛋白酶的S1和S1'结合口袋的亲和力。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的情况下，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。
Claims (10)
1.新型磺酰胺类化合物，其特征在于，具有如下结构式：
其中，化合物3：R＝Ph,
或者，化合物4：R＝Me，R1＝Ph；
或者，化合物5：R＝Ph，R1＝Ph。
2.根据权利要求1所述的新型磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将200mg～400mg的NaBH4加入到8mL～15mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，然后将其温度控制在-4℃～-6℃，得A液；
(2)将1.8g～2.0g的甲磺酸加入到1mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，得B液；
(3)将B液缓慢加入到A液中并搅拌均匀，同时控制温度在-4℃～-6℃，得C混合液；
(4)将1.0g～1.5g的化合物6或化合物8与1.2mL～1.6mL的异丙醇加入到2.5mL～3.0mL的乙二醇二甲醚中并搅拌均匀，得D混合液；
(5)将D混合液缓慢加入到C混合液中，并控制温度在-4℃～-6℃，搅拌10h～15h，然后保持温度在-4℃～-6℃的同时缓慢加入1.0mL～1.5mL的三乙醇胺，在-4℃～-6℃下搅拌20～40分钟后，缓慢加入1.6mL～2.0mL含有200mg～300mg的NaBH4的二甲基乙酰胺溶液，得E混合液；
(6)将E混合液在0℃搅拌1h～3h，然后用8mL～12mL的水淬灭，将温度控制在15℃～35℃后加入6mL～10mL的甲基叔丁基醚，之后将其中的有机层进行洗涤，然后干燥，之后用硅胶柱进行纯化，得到化合物9或化合物11；
(7)将0.8mmol～1.0mmol的化合物9或化合物11加入到15mL～25mL的四氢呋喃中，并用1.0mmol～1.2mmol的二碳酸二叔丁酯在室温下搅拌1h，所得混合液用45mL～55mL的乙酸乙酯稀释，接着用碱液洗涤，干燥后进行真空浓缩，所得残留物使用柱色谱法分离后得到化合物12或化合物14；
(8)将0.2mmol～0.3mmol的化合物12或化合物14加入到2.0mL～2.5mL的乙醇中并搅拌均匀，接着用22mg～26mg的催化剂和260μL～300μL含有75mg～85mgNH4CO2H的水溶液处理，加热回流3h，冷却至室温后放置12h，过滤后真空浓缩，用15mL～25mL的乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥后进行真空浓缩，得到化合物15或化合物17；
(9)将化合物15或化合物17和等摩尔量的2,6-二甲基苯酚乙酸加入到四甲基脲四氟硼酸酯、三乙胺和二甲基甲酰胺的混合溶剂中，室温搅拌10h反应分别得到化合物21或化合物22；①化合物21或化合物22在酸性条件下脱去Boc基团，将10mg～20mg的化合物21或化合物22溶于9：1～9：5的三氟乙酸：H2O，室温下搅拌20～40分钟，加入甲苯蒸干，所得残留物与N-苯磺酰基缬氨酸在四甲基脲四氟硼酸酯、三乙胺和二甲基甲酰胺的混合溶剂中偶联，分别得到化合物4或化合物5；②将化合物22的胺基和酰氨基脱保护之后与N-苯磺酰基缬氨酸反应得到化合物3。
3.根据权利要求2所述的新型磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述有机层依次用1mol/L的NaOH、重量分数为18％的NH4Cl溶液和重量分数为7％的氯化钠溶液进行洗涤。
4.根据权利要求2所述的新型磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述硅胶柱使用的流动相为正己烷：异丙醇：NH4OH，其配比为9：1：0.1。
5.根据权利要求2所述的新型磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述碱液为45mL～55mL的1mol/L的NaOH溶液；步骤(7)中所述干燥采用MgSO4干燥。
6.根据权利要求2所述的新型磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述柱色谱法采用硅胶柱，流动相为正己烷：乙酸乙酯，其配比为15：1。
7.根据权利要求2所述的新型磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(8)中所述催化剂为5％～10％的碳载钯。
8.根据权利要求2所述的新型磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(8)中所述过滤使用硅藻土垫进行过滤；步骤(8)中所述干燥采用MgSO4干燥。
9.根据权利要求2所述的新型磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(9)的②中将化合物22用9：1的三氟乙酸：CH2Cl2处理30分钟，用甲苯共蒸发除去溶剂，在氮气保护下，所得残留物与N-苯磺酰基缬氨酸在四甲基脲四氟硼酸酯、三乙胺和二甲基甲酰胺的混合溶液中室温反应10h，得到化合物3；
10.根据权利要求1所述的新型磺酰胺类化合物的用途，其特征在于，所述化合物用作HIV-1蛋白酶抑制剂。
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