CN115784936A - 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利托那韦关键中间体BDH的制备方法，包括：第一步：将中间体BDH‑1与锌粉在引发剂和催化剂三甲基氯硅烷的存在下制备成Reformatsky试剂BDH‑3；第二步：使用中间体BDH‑3对中间体BDH‑2进行亲核加成，制备中间体BDH‑4；第三步：将中间体BDH‑4脱苄基保护，得到BDH。本发明相较于BDH已有的合成路线，操作更加简便以及更加安全环保、手性控制更为高效，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本申请涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种利托那韦关键中间体BDH的制备方法。
背景技术
利托那韦(N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲基酯，Ritonavir)是人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。利托那韦对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。与此同时，利托那韦对新冠也有一定的治疗效果。奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid)作为新型的特异性抗新冠病毒药物被首次写入诊疗方案。
利托那韦分子由三个结构片段组成，其中最主要、制备难度最高的片段是BDH([(1S,3S,4S)-4-氨基-3-羟基-5-苯基-1-(苯甲基)戊基]-氨基甲酸叔丁酯)。目前，BDH的制备方法主要由以下两种：
路线1：
路线1是从苯丙氨酸出发，依次经苄基保护、乙腈和格式试剂加成、还原、Boc保护、氢化脱苄6步反应进行制备。该路线是目前投产最多的一条主流路线。主要的缺点是Step 4还原步骤的手性选择性差，通常会产生约5％左右的异构体。此外，Step 2需要使用易爆炸的氨基钠来活化乙腈，存在安全风险。
路线2
路线2是由印度制药公司Dr.Reddy's Laboratories报道。该路线的缺点是手性选择性较差，产品手性纯度仅80％。此外，该路线步骤较长、合成收率较低。
发明内容
为了降低BDH的生产成本和安全风险，提高产品的手性纯度。本申请提供一种BDH的制备方法。
本发明采用如下的技术方案：
一种利托那韦关键中间体BDH的制备方法，包括：
第一步：将中间体BDH-1与锌粉在引发剂和催化剂三甲基氯硅烷的存在下制备成Reformatsky试剂BDH-3；
第二步：使用中间体BDH-3对中间体BDH-2进行亲核加成，制备中间体BDH-4；借助锌离子的络合导向作用，BDH-4的手性纯度较高(ee value＝99.3％)；
第三步：将中间体BDH-4脱苄基保护，得到BDH。上述步骤的反应路线如下：
其中关键中间体BDH-1和BDH-2的制备分别参照文献Tetrahedron Letters,2011,52,6968–697.和Synthetic Communications,2012,42,37-41。收率与文献所报道的基本一致。
所述第一步中，BDH-1与锌粉的摩尔比为1:4-1:8。
所述第一步中，引发剂为碘单质、二溴乙烷或二碘乙烷。
所述第二步中，BDH-1和BDH-2摩尔比为1:1-1:4。
所述第三步中，催化剂为钯碳、雷尼镍、氢氧化钯或铂碳。
所述第三步中，供氢体为氢气、甲酸铵或甲酸钠。通过采用上述技术方案，依次通过锌离子络合手性诱导的Reformatsky试剂亲核加成和氢化脱苄即可制备得到BDH。关键中间体BDH-1和BDH-2均可以由苯丙氨醇出发进行制备。相较于路线1，该方法采用汇聚式合成策略，总收率更高、原料成本更低。且避免了易爆品氨基钠的使用，工艺更为安全。
BDH分子内共有3个手性中心，已有路线均由手性氨基酸出发依次构建其余两个手性中心。本发明使用两个手性片段，通过锌离子络合手性诱导构建第三个手性中心，效率更高。
因此，本发明相较于BDH已有的合成路线，操作更加简便以及更加安全环保、手性控制更为高效，更适合工业化生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1是BDH核磁氢谱示意图。
具体实施方式
实施例1
一种利托那韦关键中间体BDH的制备方法，合成反应路线如下：
上述BDH的合成工艺，包括如下制备步骤：
第一步：中间体BDH-3的合成
锌粉(11g,6.0eq.)THF(50mL)混悬。滴加1,2-二溴乙烷(1.1g,0.2eq.)，55-60℃加热搅拌0.5小时。降温至30-40℃，加入TMSCl(0.2g,0.05eq.)，保温搅拌45分钟。降温至20-25℃，缓慢滴加BDH-3A的THF溶液(10g in 50mL THF,1.0eq.)。保温搅拌4小时后取样检测，原料全部转化。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
取少量反应液，加水淬灭。浓干后送样检测。经检测，淡黄色油状物为中间体BDH-1’。证明Reformatsky试剂制备成功。[1HNMR(400MHz,CDCl3)7.31-7.25(m,2H),7.24-7.15(m,3H),4.40(brs,1H),3.91(brs,1H),2.84(dd,J＝13.2,5.3Hz,1H),2.65(dd,J＝13.3,7.4Hz,1H),1.42(s,9H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H).]；[LCMS:[M+H]+＝236.17,found:236.19]。
第二步：中间体BDH-4的合成
将中间体BHD-2(13.5g,1.1eq.)溶于THF(30mL)，降温至-30～-20℃。将BDH-3反应液保温滴加至上述溶液内，4-5小时内滴加完成。保温搅拌2小时后取样检测，原料全部转化。缓慢滴加水(20mL,2V)淬灭反应，滴加过程保持温度不超过-10℃。升至室温，过滤。滤液浓缩汁20-30mL，加甲基叔丁基醚萃取(20mL,3次)。有机相浓缩，置换为乙醇溶液(50mL)备用。
与外购标准品通过HPLC定位对照，证明所得产品为BDH-4。粗品纯度为90.4％，手性纯度为99.3％。
第三步：BDH的合成
不锈钢氢化釜内投入BDH-4的乙醇溶液，置换氮气，加入钯碳(2.0g)，加甲酸铵(9.4g,4.0eq.)。升内温到70度反应，3小时TLC。反应完毕，抽滤，用95％乙醇洗涤滤饼，滤液40度旋干为粘稠状，加入异丙醇200g，溶解油状物，加热溶清，加入丁二酸又溶清，析出白色固体，缓慢降到室温，冰水浴1小时，抽滤。湿品加EA(70mL)混悬，加碳酸钠水溶液游离。分液，有机浓缩至20mL,加正庚烷70mL析晶。抽滤，滤饼以正庚烷7mL漂洗。烘干得到白色固体14.6g。三步总收率93.2％，纯度99.8％。抽滤所得白色固体经鉴定为BDH，其对应的核磁氢谱如图1所示。[1HNMR(400MHz,CDCl3)7.35-7.20(m,10H),4.89(brs,1H),4.00(brs,1H),3.53-3.57(m,1H),2.85-2.96(m,4H),2.54-2.57(m,1H),1.76-1.79(m,1H),1.59-1.67(m,1H),1.46(s,9H).]。
Claims (6)
1.一种利托那韦关键中间体BDH的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
第一步：将中间体BDH-1与锌粉在引发剂和催化剂三甲基氯硅烷的存在下制备成Reformatsky试剂BDH-3；
第二步：使用中间体BDH-3对中间体BDH-2进行亲核加成，制备中间体BDH-4；
第三步：将中间体BDH-4脱苄基保护，得到BDH。
2.根据权利要求1所述的利托那韦关键中间体BDH的制备方法，其特征在于，所述第一步中，BDH-1与锌粉的摩尔比为1:4-1:8。
3.根据权利要求1所述的利托那韦关键中间体BDH的制备方法，其特征在于，所述第一步中，引发剂为碘单质、二溴乙烷或二碘乙烷。
4.根据权利要求1所述的利托那韦关键中间体BDH的制备方法，其特征在于，所述第二步中，BDH-1和BDH-2摩尔比为1:1-1:4。
5.根据权利要求1所述的利托那韦关键中间体BDH的制备方法，其特征在于，所述第三步中，催化剂为钯碳、雷尼镍、氢氧化钯或铂碳。
6.根据权利要求1所述的BDH的制备方法，其特征在于，所述第三步中，供氢体为氢气、甲酸铵或甲酸钠。
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