JP2018052985A - 抗ウイルス化合物を調製するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、一般に、抗ウイルス化合物を調製する有機合成法、およびそれによって調製された合成中間体の分野に関する。
C型肝炎は、肝臓のウイルス疾患と認識されている。肝臓を標的化する薬物は、広く使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用によって、それらの有用性が制限されている。C型肝炎ウイルス(HCV)の阻害剤は、HCVによる感染症の確立および進行を制限するのに有用であり、さらにはHCVのための診断アッセイにおいても有用である。
式(A)の化合物は、抗ウイルス特性を呈することが公知である(WO2013/075029)。本明細書では、その生成に適したプロセスを開示する。
本開示は、式(A)の化合物
またはその塩もしくは溶媒和物を作製するためのプロセスを提供する。
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(I)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)式(G)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(d)式(C)の化合物を、式(D)の化合物
を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと、
(e)式(D)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
(f)式(E)の化合物を、式(F)の化合物
と、式(A)の化合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、XおよびYは、それぞれ独立に、ハロ、−OSO2R、−OP(O)OR、および−OP(O)(OR)2からなる群から選択され、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである)
を含む、プロセスが提供される。
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(I−a)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G’)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)式(G’)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(d)式(C)の化合物を、式(D)の化合物
を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと、
(e)式(D)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
(f)式(E)の化合物を、式(F)の化合物
と、式(A)の化合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
(式中、PGは、アミン保護基である)
を含む、プロセスが提供される。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(I)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)式(G)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(d)式(C)の化合物を、式(D)の化合物を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、XおよびYは、それぞれ独立に、ハロ、−OSO2R、−OP(O)OR、および−OP(O)(OR)2からなる群から選択され、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである)
を含む、プロセスが提供される。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(I)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)式(G)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物を得るのに十分な条件下で、環化するステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、XおよびYは、それぞれ独立に、ハロ、−OSO2R、−OP(O)OR、および−OP(O)(OR)2からなる群から選択され、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである)
を含む、プロセスが提供される。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(L)の化合物
を、式(K)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(b)式(K)の化合物を、式(I−a)の化合物を得るのに十分な条件下で、臭素化するステップと
(式中、Zは、水素、ハロ、−OSO2R1、−BF3 −、−B(OR2)2、−CO2H、または−NR1 3であり、R1は、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール(heteraryl)であり、R2は、アルキ
ルである)
を含む、プロセスが提供される。
を調製するためのプロセスであって、式(P)の化合物
(R7は、アルキルである)を、式(K)の化合物を得るのに十分な条件下で、加水分解するステップを含む、プロセスが提供される。
(a)式(U)の化合物
を、式(V)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(b)式(V)の化合物を、式(R)の錯体を得るのに十分な条件下で、酸と接触させるステップとによって調製される(式中、PGは、アミン保護基であり、R4は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているアリールである)。一部の実施形態では、(R)の塩は、ある特定の酸、例えば中でもパラ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはp−ブロモベンゼンスルホン酸を使用して合成することができる。特定の実施形態では、R4は、アルキルであり、より具体的な実施形態では、R4は、エチルである。
である、(R)の塩(式中、R4は、エチルである)を調製するためのプロセスであって、
(a)式(U’)の化合物
を、式(V’)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(b)式(V’)の化合物を、式(R−a)の錯体を得るのに十分な条件下で、パラ−トルエンスルホン酸と接触させるステップと
(式中、PGは、アミン保護基である)
を含む、プロセスが提供される。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(W)の化合物
を、式(X)の化合物
を得るのに十分な条件下で、ヒドロホウ素化試薬と接触させるステップと、
(b)式(X)の化合物を、式(Y)の化合物
を得るのに十分な条件下で、メチル化するステップと、
(c)式(Y)の化合物を、式(J)の化合物を得るのに十分な条件下で、分割するステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、PG1は、カルボン酸保護基である)
を含む、プロセスが提供される。
(式中、Zは、水素、ハロ、−OSO2R1、−BF3 −、−B(OR2)2、−CO2H、または−NR1 3であり、R1は、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、R2は、アルキルである)。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(A)の化合物
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
(a)式(I)の化合物
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G)の化合物
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)前記式(G)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(d)前記式(C)の化合物を、式(D)の化合物
を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと、
(e)前記式(D)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
(f)前記式(E)の化合物を、式(F)の化合物
と、式(A)の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、XおよびYは、それぞれ独立に、ハロ、−OSO2R、−OP(O)OR、および−OP(O)(OR)2からなる群から選択され、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、または置換アリールである)
を含む、方法。
(項目2)
Xが、ブロモであり、Yが、ブロモである、項目1に記載の方法。
(項目3)
ステップ(a)の反応条件が、ジクロロメタン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
ステップ(a)の反応条件が、約10℃〜約60℃または約10℃〜約30℃の温度を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
ステップ(a)の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記式(J)の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目1に記載の方法。
(項目7)
ステップ(b)の反応条件が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、
ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、1−メチル−2−ピロリジノン、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
ステップ(b)の反応条件が、約40℃〜約60℃または約40℃〜約50℃の温度を含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
ステップ(b)の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記式(H)の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目1に記載の方法。
(項目11)
ステップ(c)の反応条件が、アミン試薬を含み、前記アミン試薬が、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
ステップ(c)の反応条件が、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目1に記載の方法。
(項目13)
ステップ(c)の反応条件が、約60℃〜約110℃または約85℃〜約95℃の温度を含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
ステップ(d)の反応条件が、オキシダントを含む、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記オキシダントが、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンである、項目14に記載の方法。
(項目16)
ステップ(d)の反応条件が、カーボネート塩基、アミン、酸、および酢酸塩からなる群から選択される添加剤を含む、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記添加剤が、酢酸である、項目16に記載の方法。
(項目18)
ステップ(d)の反応条件が、2−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物を含む、項目1に記載の方法。
(項目19)
ステップ(d)の反応条件が、約−10℃〜約80℃または約−15℃〜約10℃の温度を含む、項目1に記載の方法。
(項目20)
ステップ(e)が、前記式(E)の化合物を中和することをさらに含む、項目1に記
載の方法。
(項目21)
ステップ(e)が、前記式(E)の化合物を結晶化することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目22)
ステップ(f)の反応条件が、ジクロロメタン、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目1に記載の方法。
(項目23)
ステップ(f)の反応条件が、約−20℃〜約30℃または約10℃〜約20℃の温度を含む、項目1に記載の方法。
(項目24)
ステップ(f)の反応条件が、カップリング剤および有機塩基を含む、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記カップリング剤が、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記有機塩基が、N−メチルモルホリンである、項目24に記載の方法。
(項目27)
式(D)の化合物を調製する方法であって、
(a)式(I)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)前記式(G)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(d)式(C)の化合物を、式(D)の化合物を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、XおよびYは、それぞれ独立に、ハロ、−OSO2R、−OP(O)OR、および−OP(O)(OR)2からなる群から選択され、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである)
を含む、方法。
(項目28)
ステップ(a)の反応条件が、ジクロロメタン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒を含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
ステップ(a)の反応条件が、約10℃〜約60℃または約10℃〜約30℃の温度を含む、項目27に記載の方法。
(項目30)
ステップ(a)の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目27に記載の方法。(項目31)
前記式(J)の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目27に記載の方法。
(項目32)
ステップ(b)の反応条件が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、1−メチル−2−ピロリジノン、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目27に記載の方法。
(項目33)
ステップ(b)の反応条件が、約40℃〜約60℃または約40℃〜約50℃の温度を含む、項目27に記載の方法。
(項目34)
ステップ(b)の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目27に記載の方法。(項目35)
前記式(H)の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目27に記載の方法。
(項目36)
ステップ(c)の反応条件が、アミン試薬を含み、前記アミン試薬が、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む、項目27に記載の方法。
(項目37)
ステップ(c)の反応条件が、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目27に記載の方法。
(項目38)
ステップ(c)の反応条件が、約60℃〜約110℃または約85℃〜約95℃の温度を含む、項目27に記載の方法。
(項目39)
ステップ(d)の反応条件が、オキシダントを含む、項目27に記載の方法。
(項目40)
ステップ(d)の反応条件が、カーボネート塩基、アミン、酸、および酢酸塩からなる群から選択される添加剤を含む、項目27に記載の方法。
(項目41)
ステップ(d)の反応条件が、2−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物を含む、項目27に記載の方法。
(項目42)
ステップ(d)の反応条件が、約−10℃〜約80℃または約−15℃〜約10℃の温度を含む、項目27に記載の方法。
(項目43)
Xが、ブロモであり、Yが、ブロモである、項目27に記載の方法。
(項目44)
式(C)の化合物を調製する方法であって、
(a)式(I)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)前記式(G)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物を得るのに十分な条件下で、環化するステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、XおよびYは、それぞれ独立に、ハロ、−OSO2R、−OP(O)OR、および−OP(O)(OR)2からなる群から選択され、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである)
を含む、方法。
(項目45)
ステップ(a)の反応条件が、ジクロロメタン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒を含む、項目44に記載
の方法。
(項目46)
ステップ(a)の反応条件が、約10℃〜約60℃または約10℃〜約30℃の温度を含む、項目44に記載の方法。
(項目47)
ステップ(a)の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目44に記載の方法。(項目48)
前記式(J)の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目44に記載の方法。
(項目49)
ステップ(b)の反応条件が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、1−メチル−2−ピロリジノン、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目44に記載の方法。
(項目50)
ステップ(b)の反応条件が、約40℃〜約60℃または約40℃〜約50℃の温度を含む、項目44に記載の方法。
(項目51)
ステップ(b)の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目44に記載の方法。(項目52)
前記式(H)の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目44に記載の方法。
(項目53)
ステップ(c)の反応条件が、アミン試薬を含み、前記アミン試薬が、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む、項目44に記載の方法。
(項目54)
ステップ(c)の反応条件が、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目44に記載の方法。
(項目55)
ステップ(c)の反応条件が、約60℃〜約110℃または約85℃〜約95℃の温度を含む、項目44に記載の方法。
(項目56)
式(I−a)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物を調製する方法であって、
(a)式(L)の化合物
を、式(K)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(b)前記式(K)の化合物を、式(I−a)の化合物を得るのに十分な条件下で、臭素化するステップと
(式中、Zは、水素、ハロ、−OSO2R1、−BF3 −、−B(OR2)2、−CO2H、または−NR1 3であり、R1は、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、R2は、アルキルである)
を含む、方法。
(項目57)
ステップ(a)の反応条件が、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒を含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
ステップ(a)の反応条件が、約20℃〜約80℃の温度を含む、項目56に記載の方法。
(項目59)
ステップ(a)の反応条件が、パラジウム触媒、炭酸塩、およびホスフィン試薬の少なくとも1つを含む、項目56に記載の方法。
(項目60)
ステップ(b)の反応条件が、ピリジニウムトリブロミド、臭素、およびN−ブロモスクシンイミドからなる群から選択される臭素化試薬を含む、項目56に記載の方法。
(項目61)
ステップ(b)の反応条件が、ジクロロメタン、メタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目56に記載の方法。
(項目62)
ステップ(b)の反応条件が、約20℃の温度を含む、項目56に記載の方法。
(項目63)
前記式(L)の化合物
が、式(M)の化合物
を、式(N)の化合物
と、前記式(L)の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることによって調製される(式中、X1は、脱離基であり、Y1は、水素、ハロまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、Zは、水素、ハロ、−OSO2R1、−BF3 −、−B(OR2)2、−CO2H、または−NR1 3であり、R1は、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、R2は、アルキルである)、
項目56に記載の方法。
(項目64)
X1が、ハロ、−OH、または−S(O)2R3であり、R3が、アルキル、ハロアルキル、またはアリールであり、前記アリールが、ハロ、アルキル、またはハロアルキルにより任意選択で置換されている、項目63に記載の方法。
(項目65)
反応条件が、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒を含む、項目63に記載の方法。
(項目66)
反応条件が、約20℃〜約70℃の温度を含む、項目63に記載の方法。
(項目67)
式(K)の化合物を調製する方法であって、
式(Q)の化合物
を、前記式Kの化合物を得るのに十分な条件下で、誘導体化させるステップを含む、方法。
(項目68)
反応条件が、酸を含む、項目67に記載の方法。
(項目69)
反応条件が、有機溶媒、水性溶媒、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶
媒を含む、項目67に記載の方法。
(項目70)
反応条件が、約60℃〜約70℃の温度を含む、項目67に記載の方法。
(項目71)
式(H)の化合物を調製するステップをさらに含む、項目1に記載の方法であって、
式(H)の化合物を調製するステップが、
(a)式(R)の化合物またはその塩
を、式(S)の化合物
と、式(T)の化合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)前記式(T)の化合物を、前記式(H)の化合物を得るのに十分な条件下で、加水分解するステップと
(式中、R4は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているアリールである)
を含む、方法。
(項目72)
ステップ(a)の反応条件が、カップリング試薬を含む、項目71に記載の方法。
(項目73)
ステップ(a)の反応条件が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、および2−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、項目71に記載の方法。
(項目74)
ステップ(a)の反応条件が、約0℃〜約25℃の温度を含む、項目71に記載の方法。
(項目75)
ステップ(b)の反応条件が、水酸化物塩基を含む、項目71に記載の方法。
(項目76)
ステップ(b)の反応条件が、テトラヒドロフラン、アルキルアルコール、水、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目71に記載の方法。(項目77)
ステップ(b)の反応条件が、約15℃〜約25℃の温度を含む、項目71に記載の方法。
(項目78)
式(R)の錯体を調製するステップをさらに含む、項目71に記載の方法であって、
式(R)の錯体を調製するステップが、
(a)式(U)の化合物
を、式(V)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(b)前記式(V)の化合物を、前記式(R)の錯体を得るのに十分な条件下で、酸と接触させるステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、R4は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているアリールである)
を含む、方法。
(項目79)
ステップ(a)の反応条件が、水素化ホウ素試薬および有機酸を含む、項目78に記載の方法。
(項目80)
ステップ(a)の反応条件が、酢酸アルキル溶媒を含む、項目78に記載の方法。
(項目81)
ステップ(a)の反応条件が、約−10℃〜約20℃の温度を含む、項目78に記載の方法。
(項目82)
ステップ(b)の反応条件が、酢酸エチルを含む、項目78に記載の方法。
(項目83)
ステップ(b)の反応条件が、約15℃〜約110℃の温度を含む、項目78に記載の
方法。
(項目84)
ステップ(b)の前記酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびナフタレンスルホン酸からなる群から選択される、項目78に記載の方法。
(項目85)
前記式(R)の錯体が、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、またはナフタレンスルホン酸塩である、項目78に記載の方法。
(項目86)
ステップ(b)の前記酸が、パラ−トルエンスルホン酸であり、前記式(R)の錯体が、パラ−トルエンスルホン酸塩である、項目78に記載の方法。
(項目87)
式(R−a)の錯体を調製する方法であって、
(a)式(U’)の化合物
を、式(V’)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(b)前記式(V’)の化合物を、前記式(R−a)の錯体を得るのに十分な条件下で、パラ−トルエンスルホン酸と接触させるステップと
(式中、PGは、アミン保護基である)
を含む、方法。
(項目88)
ステップ(a)の反応条件が、水素化ホウ素試薬および有機酸を含む、項目87に記載の方法。
(項目89)
ステップ(a)の反応条件が、酢酸アルキル溶媒を含む、項目87に記載の方法。
(項目90)
ステップ(a)の反応条件が、約−10℃〜約20℃の温度を含む、項目87に記載の方法。
(項目91)
ステップ(b)の反応条件が、酢酸エチルを含む、項目87に記載の方法。
(項目92)
ステップ(b)の反応条件が、約15℃〜約80℃の温度を含む、項目87に記載の方法。
(項目93)
式(J)の化合物またはその塩を調製する方法であって、
(a)式(W)の化合物
を、ヒドロホウ素化試薬と、式(X)の化合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)前記式(X)の化合物を、式(Y)の化合物
を得るのに十分な条件下で、メチル化するステップと、
(c)前記式(Y)の化合物を、式(J)の化合物を得るのに十分な条件下で、分割するステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、PG1は、カルボン酸保護基である)
を含む、方法。
(項目94)
式(J)の化合物を調製するステップをさらに含む、項目1に記載の方法であって、
式(J)の化合物またはその塩を調製するステップが、
(a)式(Z)の化合物
を、HCNまたはその塩と、式(AA)の化合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)前記式(AA)の化合物を、ハロゲン化アシルおよびR6−OHと、式(BB)の化合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)前記式(BB)の化合物を、式(CC)の化合物
を形成するのに十分な条件下で、選択的に加水分解するステップと、
(d)前記式(CC)の化合物を、ヒドロホウ素化試薬と、式(DD)の化合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(e)前記式(DD)の化合物を、式(J)の化合物を得るのに十分な条件下で、メチル化するステップと
(式中、R5は、脱離基であり、R6は、任意選択で置換されているアルキルであり、PGは、アミン保護基であり、PG1は、カルボン酸保護基である)
を含む、方法。
(項目95)
ステップ(a)の反応条件が、HCNのナトリウム塩を含む、項目94に記載の方法。(項目96)
ステップ(a)の反応条件が、HCNのカリウム塩を含む、項目94に記載の方法。
(項目97)
ステップ(a)の反応条件が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドからなる群から選択される溶媒を含む、項目94に記載の方法。
(項目98)
ステップ(b)の反応条件が、酸を含む、項目94に記載の方法。
(項目99)
ステップ(b)の反応条件が、メタノール、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、およびニトロベンゼンからなる群から選択される溶媒を含む、項目94に記載の方法。
(項目100)
ステップ(b)の反応条件が、約20℃〜約60℃の温度を含む、項目94に記載の方法。
(項目101)
ステップ(c)の反応条件が、水酸化物塩を含む、項目94に記載の方法。
(項目102)
ステップ(c)の反応条件が、テトラヒドロフラン、メタノール、および2−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、項目94に記載の方法。
(項目103)
ステップ(c)の反応条件が、約−20℃〜約20℃の温度を含む、項目94に記載の方法。
(項目104)
ステップ(d)の反応条件が、2−メチルテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、および水からなる群から選択される溶媒を含む、項目94に記載の方法。
(項目105)
ステップ(d)の反応条件が、約−20℃〜約40℃の温度を含む、項目94に記載の方法。
(項目106)
前記ヒドロホウ素化試薬が、ジボランまたはボラン錯体を含み、前記ボラン錯体が、ボランジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、またはボラン−アミン錯体を含む、項目94に記載の方法。
(項目107)
ステップ(e)の反応条件が、ヨウ化メチル、ならびに水酸化物塩、2,6−ルチジン、2,6−ジ−tert−ブチル−メチルピリジン、およびカリウムtert−ブトキシドからなる群から選択される塩基を含む、項目94に記載の方法。
(項目108)
ステップ(e)の反応条件が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む、項目94に記載の方法。
(項目109)
ステップ(e)の反応条件が、約−10℃〜約40℃の温度を含む、項目94に記載の方法。
(項目110)
式(A)の化合物、その塩、またはその溶媒和物を調製する方法であって、
(a)式(I−a)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G’)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)前記式(G’)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)前記式(B)の化合物を、式(C)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(d)前記式(C)の化合物を、式(D)の化合物
を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと、
(e)前記式(D)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
(f)前記式(E)の化合物を、式(F)の化合物
と、式(A)の化合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
(式中、PGは、アミン保護基である)
を含む、方法。
(項目111)
ステップ(a)の反応条件が、ジクロロメタン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒を含む、項目110に記載の方法。
(項目112)
ステップ(a)の反応条件が、約10℃〜約60℃または約10℃〜約30℃の温度を含む、項目110に記載の方法。
(項目113)
ステップ(a)の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目110に記載の方法。
(項目114)
前記式(J)の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目110に記載の方法。
(項目115)
ステップ(b)の反応条件が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、1−メチル−2−ピロリジノン、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目110に記載の方法。
(項目116)
ステップ(b)の反応条件が、約40℃〜約60℃または約40℃〜約50℃の温度を含む、項目110に記載の方法。
(項目117)
ステップ(b)の反応条件が、リン酸塩または炭酸塩を含む、項目110に記載の方法。
(項目118)
前記式(H)の化合物が、カリウム塩、ナトリウム塩、またはセシウム塩である、項目110に記載の方法。
(項目119)
ステップ(c)の反応条件が、アミン試薬を含み、前記アミン試薬が、酢酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラザン、アンモニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む、項目110に記載の方法。
(項目120)
ステップ(c)の反応条件が、トルエン、キシレン、アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目110に記載の方法。
(項目121)
ステップ(c)の反応条件が、約60℃〜約110℃または約85℃〜約95℃の温度を含む、項目110に記載の方法。
(項目122)
ステップ(d)の反応条件が、オキシダントを含む、項目110に記載の方法。
(項目123)
前記オキシダントが、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンである、項目122に記載の方法。
(項目124)
ステップ(d)の反応条件が、カーボネート塩基、アミン、酸、および酢酸塩からなる群から選択される添加剤を含む、項目110に記載の方法。
(項目125)
前記添加剤が、酢酸である、項目124に記載の方法。
(項目126)
ステップ(d)の反応条件が、2−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物を含む、項目110に記載の方法。
(項目127)
ステップ(d)の反応条件が、約−10℃〜約80℃または約−15℃〜約10℃の温度を含む、項目110に記載の方法。
(項目128)
ステップ(e)が、前記式(E)の化合物を中和することをさらに含む、項目110に記載の方法。
(項目129)
ステップ(e)が、前記式(E)の化合物を結晶化することをさらに含む、項目110に記載の方法。
(項目130)
ステップ(f)の反応条件が、ジクロロメタン、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、項目110に記載の方法。
(項目131)
ステップ(f)の反応条件が、約−20℃〜約30℃または約10℃〜約20℃の温度を含む、項目110に記載の方法。
(項目132)
ステップ(f)の反応条件が、カップリング剤および有機塩基を含む、項目110に記載の方法。
(項目133)
前記カップリング剤が、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドである、項目132に記載の方法。
(項目134)
前記有機塩基が、N−メチルモルホリンである、項目132に記載の方法。
(項目135)
式(L)の化合物
(式中、Zは、水素、ハロ、−OSO2R1、−BF3 −、−B(OR2)2、−CO2H、または−NR1 3であり、R1は、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、R2は、アルキルである)。
(項目136)
Zが、ブロモである、項目135に記載の化合物。
(項目137)
式(Q)の化合物
。
(項目138)
前記式(M)の化合物
が、式(M’)の化合物
を、THFおよびN−メトキシ−N−メチルアセトアミド中、塩化イソプロピルマグネシウムと反応させて、式(M)を形成することによって調製される
(式中、X1は、脱離基であり、Y1は、水素、ハロまたはトリフルオロメタンスルホネートである)、
項目63に記載の方法。
定義および一般パラメータ
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除き、一般に下記の意味を有することが企図される。
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、へテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1、2、3、4または5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)を有する、先
に定義のアルキル基。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−S(O)nRa(式中、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2または3個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい;あるいは
2)酸素、硫黄およびNRa(式中、Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される)から独立に選択される1〜10個の原子(例えば、1、2、3、4または5個の原子)によって介在されている、先に定義のアルキル基。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−S(O)nRa(式中、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)によって任意選択でさらに置換されていてもよい;あるいは
3)先に定義の1、2、3、4または5個の置換基を有しており、また以下に定義される通り1〜10個の原子(例えば、1、2、3、4または5個の原子)によって介在されている、先に定義のアルキル基。
アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−S(O)nRa(式中、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2または3個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。複素環式の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル等が挙げられる。
ール化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
あり、nは、0、1または2である)によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−S(O)nRa(Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
る。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−S(O)nRa(Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
得することができる炭素を有する化合物を指す。
。
ッ素および塩素の同位体、例えばそれらに限定されるものではないが、2H(ジュウテリウム、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iが挙げられる。本開示の同位体的に標識された様々な化合物、例えば3H、13Cおよび14Cなどの放射性同位元素が組み込まれる化合物。同位体的に標識されたこのような化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む代謝的研究、反応速度研究、検出もしくは画像処理技術、例えば陽電子放出断層撮影(PET)または単一光子放射コンピュータ断層撮影法(SPECT)において、あるいは患者への放射性処置において有用であり得る。
水素が、ジュウテリウムによって置き換えられている化合物を含む。このような化合物は、代謝に対して高い抵抗性を呈し、したがって、哺乳動物に投与されると、任意の式Iの化合物の半減期を増大するのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. 5巻(12号):524〜527頁(1984年)参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば1つまたは複数の水素がジュウテリウムによって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。
群から選択される)の塩が含まれる。また、2個または3個の置換基が、アミノの窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンが含まれる。アミンは、一般構造N(R30)(R31)(R32)のアミンであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の3個の置換基(R30、R31およびR32)のうち2個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の3個の置換基(R30、R31およびR32)のうち1個を水素として有するが、三置換アミンは、窒素上の3個の置換基(R30、R31およびR32)のいずれも水素として有していない。R30、R31およびR32は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール(heteroayl)、シクロアル
キル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなどの様々な置換基から選択される。前述のアミンは、窒素上の1個、2個または3個の置換基のいずれかが名称で列挙されている通りである化合物を指す。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」は、「シクロアルケニル」が本明細書で定義の通りであるシクロアルケニル−NH2を指す。用語「ジヘテロアリールアミン」は、「ヘテロアリール」が本明細書で定義の通りであるNH(ヘテロアリール)2等を指す。適切なアミンの具体例として、単なる一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ−プロピル)アミン、トリ(n−プロピル)アミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N−エチルピペリジン等が挙げられる。
一般に前述の通り、本開示は、一部の実施形態において、式(A)の化合物を作製するためのプロセスを提供する。
ことが明らかである。以下の合成の説明は、対応する生成物を提供するために出発材料を変えることができる方法の数々の例を提供する。置換基が定義付けられている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に、調査によって決定され得る。出発材料は、典型的に、商業的供給源から得られ、または公開されている方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するためには、合成される化合物の構造を調査することにより、各置換基の識別名(identity)が得られる。最終生成物の識別名により、一般に、簡単な調査プロセスによって、本明細書の実施例を考慮して必要な出発材料の識別名が明らかになる。
Carbon Compounds、1〜5巻および付録(Elsevier Science Publishers、1989年) organic Reactions、1〜40巻(John Wiley, and Sons、1991年)、March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley, and Sons、第5版、2001年
)、ならびにLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989年)に記載されている手順または明らかなその改変によって調製することができる。
ロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む)。別段反対の特定がない限り、本開示の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素下で行われる。
Chromatogr.、113巻、3号)283〜302頁)。本開示のキラル化合物のラセミ
混合物は、(1)キラル化合物を用いるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬を用いるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに(3)実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の、キラル条件下での直接的な分離を含む任意の適切な方法によって分離され、単離され得る。
化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、鏡像異性的に富化された遊離基質を得ることによって形成され得る。光学純度を決定する方法は、塩基の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステル、例えばクロロギ酸(−)メンチル、またはMosherエステル、α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(Jacob III.(1982年)J. Org. Chem.
47巻:4165頁)を作製し、2個のアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてNMRスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンを分離する方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離し、単離することができる(Hoye, T.、WO96/
15111)。方法(3)によって、2個の鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる(Chiral Liquid Chromatography(1989年)W. J. Lough、ChapmanおよびHall編、New York;Okamoto、(1990年)J. of Chromatogr. 513巻:375〜378頁)。富化または精製さ
れた鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法、例えば旋光法および円二色法によって識別することができる。
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(I)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)式(G)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(d)式(C)の化合物を、式(D)の化合物
を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップと、
(e)式(D)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
(f)式(E)の化合物を、式(F)の化合物
と、式(A)の化合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、XおよびYは、それぞれ独立に、ハロ、−OSO2R、−OP(O)OR、および−OP(O)(OR)2からなる群から選択され、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである)
を含む、プロセスが提供される。
)からなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ(a)の反応条件は、約10℃〜約60℃または約10℃〜約30℃の温度を含む。
ニア、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ヘキサン酸アンモニウム、またはオクタン酸アンモニウムを含む。
例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)、酸(有機酸および無機酸)、および酢酸塩(例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム)からなる群から選択される添加剤を含む。一部の実施形態では、添加剤は、酢酸である。
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(I−a)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G’)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)式(G’)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(d)式(C)の化合物を、式(D)の化合物
を得るのに十分な条件下で、酸化するステップと、
(e)式(D)の化合物を、式(E)の化合物またはその塩
を得るのに十分な条件下で、脱保護するステップと、
(f)式(E)の化合物を、式(F)の化合物
と、式(A)の化合物を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと
(式中、PGは、アミン保護基である)
を含む、プロセスが提供される。
シウム塩である。
よび塩化トリメチルシリルであり得る。それらに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、およびトルエンを含む、広範な溶媒を用いることができる。脱保護は、約20℃〜約110℃または約55℃〜約65℃の範囲の温度で進行することができる。
は、(a)式(I)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)式(G)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(d)式(C)の化合物を、式(D)の化合物を得るのに十分な条件下で、脱水素するステップとによって調製される
(式中、PGは、アミン保護基であり、XおよびYは、それぞれ独立に、ハロ、−OSO2R、−OP(O)OR、および−OP(O)(OR)2からなる群から選択され、Rは、アルキル、ハロアルキル、またはアリールもしくは置換アリールである)。
キノンである。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(I)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を、式(J)の化合物またはその塩
と、式(G)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)式(G)の化合物を、式(H)の化合物またはその塩
と、式(B)の化合物、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(c)式(B)の化合物を、式(C)の化合物を得るのに十分な条件下で、環化するステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、XおよびYは、それぞれ独立に、ハロ、−OSO2R、−OP(O)OR、および−OP(O)(OR)2からなる群から選択され、Rは、アルキル、ハロアルキル、またはアリールもしくは置換アリールである)
を含む、プロセスが提供される。
態では、ステップ(b)の反応条件は、約40℃〜約60℃または約40℃〜約50℃の温度を含む。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(L)の化合物
を、式(K)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(b)式(K)の化合物を、式(I−a)の化合物を得るのに十分な条件下で、臭素化するステップと
(式中、Zは、水素、ハロ、OSO2R1、−BF3 −、−B(OR2)2、−CO2H、または−NR1 3であり、R1は、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは置換アリ
ールであり、R2は、アルキルである)
を含む、プロセスが提供される。一部の実施形態では、置換アリールは、先に論じた通り、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンなどの1つまたは複数の置換基を有するアリールであり得る。
を、式(N)の化合物
と、式(L)の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることによって調製される
(式中、X1は、脱離基であり、Y1は、水素、ハロ、またはトリフルオロメタンスルホネートであり、Zは、水素、ハロ、−OSO2R1、−BF3 −、−B(OR2)2、−CO2H、または−NR1 3であり、R1は、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、R2は、アルキルである)。一部の実施形態では、X1は、ハロ、−OH、または−S(O)2R3であり、R3は、アルキル、ハロアルキル、またはアリールであり、アリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、またはアルコキシにより任意選択で置換されている。
トリウムを使用することもできる。反応は、約2時間行うことができる。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(R)の化合物の塩
を、式(S)の化合物
と、式(T)の化合物
を得るのに十分な条件下で、接触させるステップと、
(b)式(T)の化合物を、式(H)の化合物を得るのに十分な条件下で、加水分解するステップと
(式中、R4は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているアリールである)
を含む、プロセスが提供される。
る。一部の実施形態では、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンを使用することができる。
(a)式(U)の化合物
を、式(V)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(b)式(V)の化合物を、式(R)の錯体を得るのに十分な条件下で、酸と接触させるステップとによって調製される
(式中、PGは、アミン保護基であり、R4は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているアリールである)。
。一部の実施形態では、式(R)の錯体は、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、
ベシル酸塩、またはナフタレンスルホン酸塩である。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(U’)の化合物
を、式(V’)の化合物
を得るのに十分な条件下で、環化するステップと、
(b)式(V’)の化合物を、式(R−a)の錯体を得るのに十分な条件下で、パラ−トルエンスルホン酸と接触させるステップと(式中、PGは、アミン保護基である)を含む、プロセスが提供される。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(W)の化合物
を、式(X)の化合物
を得るのに十分な条件下で、ヒドロホウ素化試薬と接触させるステップと、
(b)式(X)の化合物を、式(Y)の化合物
を得るのに十分な条件下で、メチル化するステップと、
(c)式(Y)の化合物を、式(J)の化合物を得るのに十分な条件下で、分割するステップと
(式中、PGは、アミン保護基であり、PG1は、カルボン酸保護基である)
を含む、プロセスが提供される。
(a)式(Z)の化合物
を、式(AA)の化合物
を得るのに十分な条件下で、HCNまたはその塩と接触させるステップと、
(b)式(AA)の化合物を、式(BB)の化合物
を得るのに十分な条件下で、ハロゲン化アシルまたは酸およびR6−OHと接触させるステップと、
(c)式(BB)の化合物を、式(CC)の化合物
を形成するのに十分な条件下で、選択的に加水分解するステップと、
(d)式(CC)の化合物を、式(DD)の化合物
を得るのに十分な条件下で、ボラン試薬と接触させるステップと、
(e)式(DD)の化合物を、式(J)の化合物を得るのに十分な条件下で、メチル化するステップとによって調製される
(式中、R5は、脱離基であり、R6は、任意選択で置換されているアルキルであり、PGは、アミン保護基であり、PG1は、カルボン酸保護基である)。
ン、およびニトロベンゼンからなる群から選択される溶媒を含む。ある特定の実施形態では、ステップ(b)の反応条件は、約20℃〜約60℃の温度を含む。一部の実施形態では、温度は、約55℃であり得る。酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、カンファースルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、または酢酸であり得る。
他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のプロセスにおいて有用な中間体化合物を提供する。したがって、例えば一実施形態は、式(L)の化合物である
(式中、Zは、水素、ハロ、−OSO2R1、−BF3 −、−B(OR2)2、−CO2H、または−NR1 3であり、R1は、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、R2は、アルキルである)。
1.61-1.38 (m, 9H), 1.36-1.05 (m, 3H).
反応フラスコに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.7g、46mmol、1.3当量)およびEtOAc(48mL)を投入した。混合物を約−10℃に冷却し、
化合物(U−a)(9.5g、35mmol、1当量)のEtOAc(48mL)溶液を添加した後、内容物温度を0℃未満の温度に維持しながら、トリフルオロ酢酸(11.5mL、150mmol、4.3当量)を添加した。反応が完了したら、20%K2HPO4水溶液(25mL)を添加し、混合物を相分離した。有機相を20%K2HPO4水溶液(3×25mL)、続いてH2O(25mL)で洗浄し、次に濃縮し、さらに乾燥させて、化合物(V−a)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46-3.77 (m, 4H), 2.34-1.79 (m, 9H), 1.73-0.98 (m, 10H).
用することができる。代替の溶媒には、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、および酢酸ブチルが含まれていてよく、約−10〜約0℃または約−10〜約20℃の範囲の温度を用いることができる。
反応フラスコに、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(6.6g、35mmol、1当量)を投入し、次に化合物(V−a)(11.0g、推定35mmol、1当量)のEtOAc(40mL)溶液を、セライトパッドを介して清澄濾過してフラスコに入れた後、EtOAc(10mL)による洗い込みを行った。混合物を約50℃に加温し、約90分間保持した。反応が完了したら、スラリーを約20℃に冷却し、次に濾過し、EtOAc(2×10mL)で洗い込んだ。固体を約40℃において真空下で乾燥させて、化合物(R−a)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 2H),
7.23 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.40-4.18 (m, 2H), 3.88-3.64 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 5H), 2.32-2.08 (m, 2H), 1.80-1.56 (m,
1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
反応容器に、化合物(R−a)(30.0g、91.0mmol、1当量)、2−(S)−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(17.5g、100mmol、1.10当量)、およびHATU(38.0g、100mmol、1.10当量)、続いてジクロロメタン(450mL)およびジイソプロピルエチルアミン(49.6mL、300mmol、3.30当量)を投入した。約1時間後、混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。溶液を10%HCl(4×50mL)、続いて5%Na2CO3(4×50mL)および20%NaCl(50mL)で洗浄した。有機相を、セライトを介して濾過し、濃縮し、次にジクロロメタンから蒸発させて、粗製化合物(T−a)を生成し、それを、さらなる精製なしに使用した。
ロロギ酸(chlorofomate)イソブチル/NMMであり得る。反応は、DMAc、NMP、DCM、THF、2−Me−THFを含む様々な溶媒中、約0℃〜約25℃の温度で行うことができる。
粗製化合物(T−a)を、THF(200mL)およびMeOH(50mL)と共に添加して、溶液を生成した。この溶液に、LiOH(10.9g、0.455mol)の水(100mL)溶液を添加した。約13時間後、反応物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、得られた溶液をMTBE(3×50mL)で洗浄した。水相を、セライトを介して清澄濾過し、6NのHCl(100mL)を用いてpH2の酸性にした。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物(H)を生成した。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ
6.50-6.19 (m, 1H), 4.80-4.53 (m, 1H), 4.48-4.29 (m, 1H), 4.27-3.94 (m, 1H), 3.75-3.38 (m, 3H), 2.44-1.52 (m, 9H), 1.32 (d, 3H), 0.96 (m,
6H).
冷却し、重炭酸ナトリウム(8wt%水溶液、34.9L)で塩基性化した。酢酸エチル(19.2kg)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(3.66kg、16.8mol)の酢酸エチル(7.7kg)溶液を添加し、混合物を約1時間かき混ぜ、層を分離した。水層を酢酸エチル(12.8kg)で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮して、化合物(BB−a)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.25 (dt, 1H), 3.84-3.52 (comp m, 8H), 3.01 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.38 (m, 9H).
水酸化ナトリウム(1N水溶液、20.2kg、20.2mol)を、反応温度を−1℃未満に維持しながら、化合物(BB−a)(4.32kg、15.04mol)のテトラヒドロフラン(22kg)溶液に、約2時間かけて添加した。完全に変換したら、氷酢酸(0.5kg)を添加し、混合物を約20℃に加温した。メチルtert−ブチルエーテル(13.6kg)を添加し、混合物をかき混ぜ、層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウムで2回抽出した(5%水溶液、2×8.5kg)。3つの水層を合わせ、メチルtert−ブチルエーテル(14.5kg)を添加し、混合物を、内部温度を15℃未満に維持しながら、塩酸(10%水溶液、14.7kg)でpH1の酸性にした。層を分離し、水層をメチルtert−ブチルエーテル(13.7kg)で抽出した。合わせた有機層を、25%ブラインで2回洗浄し(2×8.2kg)、撹拌可能な最小限の体積まで真空下で濃縮した。2−メチルテトラヒドロフラン(28kg)を残留物に投入し、混合物を、撹拌可能な最小限の体積まで真空下で濃縮した。2−メチルテトラヒドロフラン(19.6kg)を残留物に投入して、化合物(CC−a)を溶液として得た。1H-NMR (400
MHz, アセトン-d6) δ: 4.27 (t, 1H), 3.83-3.52 (comp m, 5H), 3.19 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.39 (m, 9H).
〜20℃の範囲であり得る。
ボラン−ジメチルスルフィド錯体(テトラヒドロフラン中2M溶液、9.2kg、1.5当量)を、反応温度を25℃未満に維持しながら、化合物(CC−a)(3.8kg)の2−メチルテトラヒドロフラン(16.5kg)溶液に90分間かけて添加した。完全に変換したら、10%酢酸アンモニウム水溶液(19.6kg)を添加し、混合物を約1時間かき混ぜ、層を分離した。有機層をメチルtert−ブチルエーテル(7.2kg)で希釈し、10%酢酸アンモニウム水溶液(11.4kg)で洗浄した。合わせた水層をメチルtert−ブチルエーテル(6.8kg)で逆抽出した。合わせた有機層を、20%ブライン溶液(12.7kg)で洗浄し、真空下で濃縮して、化合物(DD−a)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.28 (dt, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.25 (dd, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.44 (m, 9H).
水酸化ナトリウム水溶液(30w/w%、103g)を、化合物(DD−a)(80.3g)のメチルtert−ブチルエーテル(320mL)溶液に約10℃で添加する。混合物を約20℃に加温し、約2時間かき混ぜる。水(80mL)を添加し、混合物をかき混ぜ、次に層を分離する。塩化ナトリウム(20.8g)を水層に投入し、溶解するまでかき混ぜる。溶液を約5℃に冷却し、次に15w/w%塩酸水溶液(195g)を約2時間かけて添加する。バッチに化合物(3−2)(0.08g)を種晶として加え、内容物を約1時間かき混ぜる。得られたスラリーを濾過し、単離した固体を10w/w%塩化ナトリウム水溶液(240mL)、続いて水(40mL)で洗浄する。湿潤固体を乾燥させて、化合物(3−2)を得る。
ヨウ化メチル(18.3mL)を、化合物(3−2)(48.0g)のテトラヒドロフラン(240mL)溶液に添加し、混合物を約10℃に冷却する。ナトリウムtert−ブトキシド(45.0g)を約10分間かけて添加し、次に反応混合物を約20℃に加温し、さらに約3時間かき混ぜる。次に、メチルtert−ブチルエーテル(125mL)および水(125mL)を添加する。二相性混合物をかき混ぜ、層を分離し、有機層を水(125mL)で抽出する。水層を合わせ、塩化ナトリウム(48.0g)を添加する。メチルtert−ブチルエーテル(192mL)を添加し、温度を約10℃に調節する。15w/w%塩酸溶液(60g)を約15分間かけて添加する。混合物をかき混ぜ、層を分離する。有機層を、逐次的に、20w/w%メタ重亜硫酸ナトリウム/10w/w%塩化ナトリウム溶液(48mL)、続いて10w/w%塩化ナトリウム(48mL)で洗浄
し、次に硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。全有機濾液の3分の1を濃縮して、溶媒を除去し、次にイソプロパノール(38mL)を添加する。溶液を濃縮して溶媒を除去し、次にイソプロパノール(7.5mL)を添加する。溶液を約20℃に調節し、水(12mL)を添加する。溶液に化合物(J−a)(0.04g)を種晶として加え、約30分間かき混ぜる。水(3mL)を添加し、混合物を約1時間かき混ぜる。水(33mL)を約2時間かけて添加し、次に、混合物を約1.5時間かけて約35℃に加熱する。混合物を約35℃で約2時間かき混ぜ、次に約3.5時間かけて約0℃に冷却する。得られたスラリーを濾過し、5:1v/v水:イソプロパノール(7.5mL)の混合物で洗浄し、乾燥させて、化合物(J−a)を得る。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ: 4.20
(dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (m, 1H),
2.45 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.39 (m, 9H).
ヨウ化メチル(11.8kg)を、化合物(DD−a)(3.0kg、11.5mol)のテトラヒドロフラン(20kg)溶液に添加した。水酸化ナトリウム(20wt%水溶液、9.3kg)を、反応温度を約15℃未満に維持しながら、約1時間かけて添加し、混合物をメチルtert−ブチルエーテル(8.8kg)および水(3kg)で希釈した。混合物をかき混ぜ、層を分離し、有機層を水(6.2kg)で抽出した。合わせた水層を、塩酸(10wt%水溶液、34.0kg)でpH1の酸性にし、メチルtert−ブチルエーテルで2回抽出した(2×9.7kg)。合わせた有機層を、亜硫酸水素ナトリウム(10wt%水溶液、6kg)および10%ブライン(6kg)で洗浄し、真空下で濃縮した。トルエン(18.6kg)を添加し、溶液を真空下で濃縮した。残留物をトルエン(5.4kg)に溶解させ、ヘプタン(3.0kg)を添加し、バッチに化合物(J−a)(0.034kg)を種晶として加えた。ヘプタン(12.8kg)を30分間かけて添加し、得られたスラリーを約20℃で約2時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ヘプタン(4.2kg)で洗浄し、約20℃において真空下で乾燥させて、化合物(J−a)を得た。
(−)−ピネン(28.0g、205.6mmol、3当量)を、反応温度を約−20℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン中1.0Mボラン−ジメチルスルフィド(100mmol、1.5当量)溶液100mLにゆっくり添加する。得られた混合物を、約2.5時間かけてゆっくり約25℃に加温し、さらに2時間撹拌する。次に、混合物を約−30℃に冷却し、粗製化合物(W−a)18.8g(66.4mmol)のテトラヒドロフラン18.8mL溶液を、反応温度を約−20℃未満に維持しながら、ゆっくり添加する。次に、反応混合物を1時間かけて約0℃まで加温し、この温度で約15時間撹拌する。ガスの発生が鎮静するまで、水をゆっくり添加し、次に反応混合物を、Na2PO4/NaOH溶液40mL(水40mLに溶解させた二塩基性リン酸ナトリウム10gおよび水酸化ナトリウム1g)で希釈する。30%過酸化水素溶液35mLを、反応温度を約5℃未満に維持しながら添加する。次に、反応混合物を約25℃に加温し、この温度でさらに1時間撹拌する。層を分離し、水層をメチルtert−ブチルエーテル(90mL)で抽出する。合わせた有機相を、20%亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(90mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。濾液を真空下で濃縮して、粗製化合物(X−a)を得、それを次のステップで直接使用する。
化合物(X−a)(48g)を、20%メタノールHCl(90mL)と混合し、約25℃で約15時間かき混ぜる。次に、混合物を真空蒸留によって濃縮し、メタノール(50mL)と混合し、再度濃縮する。残留物を水(100mL)およびメチルtert−ブチルエーテル(50mL)と混合する。層を分離し、有機相を水(50mL)で抽出する。合わせた水相を15%水酸化ナトリウム水溶液で処理して、pHを約7〜8に調節する。この混合物に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(21.7g、99.4mmol、1.5当量)、続いて15%水酸化ナトリウム水溶液(35.0g)を投入する。混合物を約25℃で3時間かき混ぜ、次にメチルtert−ブチルエーテル(30mL)を投入する。層を分離し、塩化ナトリウム(30g)を水層に投入する。水層を10%塩酸水溶液で処理して、pH2〜3に調節し、次に酢酸エチルで2回抽出する(100mLおよび50mL)。有機層を合わせ、真空蒸留によって濃縮乾固させる。残留物を、メチル−tert−ブチルエーテル(30mL)に再溶解させ、次に再度濃縮する。この操作を2回反復して、酢酸エチルからメチルtert−ブチルエーテルに、溶媒を完全に置き換える。メチルtert−ブチルエーテル約30mLの最終溶液を、周囲温度で約1時間撹拌して、スラリーを得る。固体を濾過によって単離し、乾燥させて、粗製化合物(3−2)を得る。
化合物(3−2)(7.0g、28.5mmol)をテトラヒドロフラン(35mL)に溶解させる。得られた溶液を、50%水酸化ナトリウム水溶液(13.7g、171.3mmol、6.0当量)、次にヨウ化メチル(12.2g、86.0mmol、3.0当量)と混合する。混合物を約25℃で約15時間かき混ぜ、次に真空蒸留によって濃縮して、有機溶媒の大部分を除去する。濃縮物をメチルtert−ブチルエーテル(50mL)および水(50mL)で希釈し、10%塩酸水溶液で処理して、pHを2〜3に調節する。層を分離し、水層をメチルtert−ブチルエーテル(25mL)で抽出する。有機層を合わせ、次にブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。濾過した溶液を、真空蒸留によって濃縮して、粗製化合物(Y−a)を得る。
化合物(Y−a)のジシクロヘキシルアミン塩(14.6g)を、メチルtert−ブチルエーテル(75mL)および水(75mL)と混合し、pHを、15%水酸化ナトリウム水溶液で10〜11に調節する。層を分離し、有機相を廃棄する。水相にメチルtert−ブチルエーテル(75mL)を添加し、次にpHを、温度を25℃未満に維持しながら、10%塩酸を添加することによって2〜3に調節する。層を分離し、水相をメチルtert−ブチルエーテル(37.5mL)で抽出する。合わせた有機相を、ブライン(37.5mL)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで脱水する。混合物を濾過し、濾液を真空蒸留によって濃縮乾固させる。残留物をヘキサン(30mL)と混合し、得られた混合物を、真空蒸留によって濃縮乾固させる。残留物をヘキサン(75mL)およびジクロロメタン(3.75mL)と混合する。混合物を、約60℃に加熱し、約1時間かき混ぜる。次に、混合物を約2時間かけて約20℃にゆっくり冷却し、さらに1時間かき混ぜる。沈殿した固体を、濾過によって単離し、ヘキサン(30mL)ですすぎ、乾燥させて、化合物(J−a)を得る。
タン(100kg、75L)を投入し、混合物を40〜50℃で真空蒸留によって濃縮する。第2のポーションのジクロロメタン(100kg、75L)を投入し、混合物を、40〜50℃で真空蒸留によって濃縮する。残留物をジクロロメタン(256kg、192L)に溶解させ、約0℃〜約5℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(12.9kg、8.7L、113mol、1当量)を、内部温度を5℃未満に維持しながら混合物に添加する。混合物を約30分間かき混ぜ、次に約20℃〜約25℃に加温し、さらに6〜10時間かき混ぜる。内部温度を10℃〜約20℃に調節し、10%炭酸ナトリウム水溶液(150kg、142mol、1.3当量)をゆっくり投入して、pH6〜7に調節する。混合物を約30℃〜約40℃に調節し、真空下で蒸留して、およそ160kgのジクロロメタン(120L)を除去する。次に、混合物を約20℃〜約35℃に調節し、メチルtert−ブチルエーテル(180kg、243L)で抽出する。層を分離し、水層を、第2のポーションのメチルtert−ブチルエーテル(180kg、243L)で抽出する。有機層を合わせ、10%塩化ナトリウム水溶液(120kg、112L)で洗浄する。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム(50kg)で脱水する。スラリーをシリカゲル(15kg)に通過させ、メチルtert−ブチルエーテル(60kg、81L)を用いて溶出する。溶離液を、真空蒸留によって約35℃〜約45℃で油状物に濃縮し、残留物をメタノール(40kg、51L)に溶解させ、次のステップで直接使用する。
化合物(4−2)のメタノール溶液を、水素化反応器に投入し、10%炭素担持パラジウム(4.5kg、4.2mol、0.04当量)、メタノール(120kg、152L)、および酢酸(0.9kg、15.0mol、0.1当量)と混合する。反応器を、水素ガスを用いて加圧し、混合物を、反応がTLC分析によって完了したとみなされるまで(例えば約12〜16時間)、約20℃〜約30℃でかき混ぜる。次に、混合物を濾過して固体を除去し、濾液を真空蒸留によって30℃〜約40℃で濃縮して、粗製化合物(BB−b)を得る。残留物をテトラヒドロフラン(30kg、34L)に溶解させ、次のステップで直接使用する。
粗製化合物(BB−b)を、テトラヒドロフラン(90kg、101L)および水(30L)と混合する。混合物の温度を約20℃〜約25℃に調節し、水素化ホウ素ナトリウム(14.4kg、381mol、4.0当量)を添加する。得られた混合物を、反応がTLC分析によって完了したとみなされるまで(例えば約2〜4時間)、約20〜約25℃でかき混ぜる。次に、混合物を約0℃〜約10℃に冷却し、12%塩酸水溶液(30k
g、28L)を投入して、pHを6〜7に調節する。混合物を、セライト(10kg)を介して濾過し、フィルターをメチルtert−ブチルエーテル(30kg、41L)ですすぐ。濾液を沈殿させて、層を分離する。層を分離し、水層をメチルtert−ブチルエーテル(150kg、203L)で2回抽出する。有機層を合わせ、ブライン(50kg、42L)で洗浄し、約35℃〜約45℃で真空蒸留によって油状物に濃縮する。残留物にメタノール(60kg、76L)を混合し、得られた溶液を、約35〜45℃で真空蒸留によって濃縮して、粗製化合物(X−a)を得、それを次のステップで直接使用する。
944、および366.9923。実測値:364.9947、および366.9948。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 5.10 (s, 2H),
2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H).
ン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸二水素セシウムを含む様々な塩基を使用することができる。
7−(2−ブロモ−5−クロロベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(1.00g)(化合物(5−2))、炭酸カリウム(1.19g)、トリフェニルホスフィン(38.3mg)、酢酸パラジウム(II)(32.4mg)、ピバル酸(86.4mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)の混合物を、約60℃に加熱した。出発材料が完全に消費された後、水(20mL)を添加した。混合物を
濾過し、濾過ケーキを水(2×20mL)、次にヘキサン(2×5mL)で洗浄した。濾過ケーキを周囲温度において減圧下で乾燥させて、3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(化合物(5−3))を得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 77.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H),
7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.26 - 2.00 (m, 2H).
(式中、Xは、−Cl、−Br、−I、−OH、RbCO2−、RbSO2−、およびHSO2−であり得る。Yは、−Cl、−Br、−I、−OH、RbCO2−、RbSO2−、およびHSO2−であり得る。Rbは、DO−、MeO−、EtO−、PrO−、iPrO− BuO−、PhO−、トルイル−O−、4−NO2PhO−、CF3CH2O−、CF3O−、CF2HO−、CFHO−、アルコキシ、およびアリール−O−であり得る)。
ラジウム(II)フェネチルアミンクロリド、および(BrettPhos)パラジウム(II)フェネチルアミンクロリドが挙げられる。
−ジtertブチルピリジン、4−メチル−2,6−ジtertブチルピリジン、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム、リン酸ベリリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ストロンチウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二セシウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素セシウム、tert−ブチルカルボン酸リチウム、tert−ブチルカルボン酸ナトリウム、tert−ブチルカルボン酸カリウム、tert−ブチルカルボン酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロパン酸リチウム、プロパン酸ナトリウム、プロパン酸カリウム、プロパン酸セシウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、イソ酪酸セシウム、アダマンチルカルボン酸リチウム、アダマンチルカルボン酸ナトリウム、アダマンチルカルボン酸カリウム、アダマンチルカルボン酸セシウム、トリフルオロ酢酸(trifluoroaceate)リチウム、トリフルオロ酢酸ナ
トリウム、トリフルオロ酢酸カリウムおよびトリフルオロ酢酸セシウムであり得る。
3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(5.00g)(化合物(5−3))を、酢酸パラジウム(II)(0.20g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.72g)
2−メチルテトラヒドロフラン(50mL)と合わせた。水酸化カリウム(3.94g)および水(29mL)の溶液、続いてビニルトリフルオロホウ酸カリウム(3.53g)を添加した。混合物を約70℃に加熱した。変換が完了した後、温度を約50℃に調節し、N−アセチルシステイン(0.72g)、続いてセライト(2.5g)を添加した。3時間後、混合物を濾過し、有機相を5%水酸化カリウム水溶液(15mL)および1M塩酸水溶液(1×75mLおよび1×50mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、温度を約50℃に調節した。ヘプタン(10mL)を添加し、温度を約23℃に調節し、混合物を濾過した。濾過ケーキをヘプタン(5mL)で洗浄し、約40℃において減圧下で乾燥させて、3−ビニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(化合物(O))を得た。HRMS(ESI+ MS/MS)C19H17O2 m/z(M+H)算出値:277.1229;実測値:277.1238;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.72 (dd,
J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H).
(式中、Rcは、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシであってよく、Xは、ハロ、−OSO2Rhであってよく、Rhは、アルキル、ハロアルキル、アリールまたは置換アリールであり得る)。一部の実施形態では、置換アリールは、先に論じた通り、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロゲンなどの1つまたは複数の置換基を有するアリールであり得る。
(式中、Reには、アルキルまたはエチレンが含まれていてよく、Rfには、アルキルまたはアリールが含まれていてよく、金属は、亜鉛(例えば化合物(5−7)または化合物(5−10)と組み合わせて使用される場合)、マグネシウム、リチウム、またはアルミニウムであり得る)。
炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム 水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸ベリリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸ストロンチウム、重炭酸バリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、リチウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、セシウムtert−ブトキシド、ベリリウムtert−ブトキシド、マグネシウムtert−ブトキシド、カルシウムtert−ブトキシド、ストロンチウムtert−ブトキシド、バリウムtert−ブトキシド、アルミニウムtert−ブトキシド、チタンtert−ブトキシド、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、2,6−ジtertブチルピリジン、4−メチル−2,6−ジtertブチルピリジン、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム、リン酸ベリリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ストロンチウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二セシウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素セシウム、tert−ブチルカルボン酸リチウム、tert−ブチルカルボン酸ナトリウム、tert−ブチルカルボン酸カリウム、tert−ブチルカルボン酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロパン酸リチウム、プロパン酸ナトリウム、プロパン酸カリウム、プロパン酸セシウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、イソ酪酸セシウム、アダマンチルカルボン酸リチウム、アダマンチルカルボン酸ナトリウム、アダマンチルカルボン酸カリウム、アダマンチルカルボン酸セシウム、トリフルオロ酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸セシウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムプロポキシド、リチウムブトキシド、リチウムフェノキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムフェノキシド、セシウムメトキシド、セシウムエトキシド、セシウムイソプロポキシド、セシウムプロポキシド、セシウムブトキシド、およびセシウムフェノキシドであり得る。
、約2時間〜約6時間または約1時間〜約48時間で行うことができる。
3−ビニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(30g)(化合物(O))を、ジクロロメタン(60mL)、ジメチルスルホキシド(150mL)および水(11mL)と合わせ、約15℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(21.3g)を数回に分けて添加した。変換が完了した後、ジクロロメタンを添加した(135mL)。混合物を13%チオ硫酸ナトリウム水溶液(135mL)で洗浄した後、ジクロロメタン(225mL)を添加した。有機相を水(120mL)で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。メチルシクロヘキサンを添加した。混合物を約5℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキをメチルシクロヘキサン(100mL)で洗浄し、次に約40℃において減圧下で乾燥させて、3−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(化合物(5−4))を得た。HRMS(ESI+ MS/MS)C19H18BrO3 m/z(M+H)算出値:373.0439、および375.0419;実測値:373.0450、および375.0432;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.68 -
2.56 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H).
1,3,−ジブロモ−5−イソプロピル−5−メチルヒダントイン、3−ブロモ−5−メチル−5−フェニル−イミダゾリジン(imidaolidine)−2,4−ジオン、ジブロモ(トリフェニル)ホスホラン、四臭化炭素、ブロモホルム、ジブロモメタン、ヘキサブロモアセトン、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アルミニウム、臭化インジウム、臭化チタン、臭化第一鉄、臭化第二鉄、臭化スズ、および臭化水素酸を用いることができる。
酸、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸セシウム、ギ酸ベリリウム(berylium)、ギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウム、tert−ブチルカルボン酸、tert−ブチルカルボン酸リチウム、tert−ブチルカルボン酸ナトリウム、tert−ブチルカルボン酸カリウム、tert−ブチルカルボン酸(tutylcarboxylate)セシウム、酢酸、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロパン酸、プロパン酸リチウム、プロパン酸ナトリウム、プロパン酸カリウム、プロパン酸セシウム、酪酸、酪酸リチウム、酪酸ナトリウム(sodim)、酪酸カリウム、酪酸セシウム、酪酸ベリリ
ウム、酪酸マグネシウム、酪酸カルシウム、酪酸バリウム、イソ酪酸、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、イソ酪酸セシウム、アダマンチルカルボン酸、アダマンチルカルボン酸リチウム、アダマンチルカルボン酸ナトリウム、アダマンチルカルボン酸カリウム、アダマンチルカルボン酸セシウム、トリフルオロ酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸セシウム、安息香酸、安息香酸リチウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸セシウム、安息香酸ベリリウム、安息香酸マグネシウム、安息香酸カルシウム、4−ニトロ安息香酸、4−ニトロ安息香酸リチウム、4−ニトロ安息香酸ナトリウム、4−ニトロ安息香酸カリウム、4−ニトロ安息香酸セシウム、4−ニトロ安息香酸ベリリウム、4−ニトロ安息香酸マグネシウム、4−ニトロ安息香酸カルシウム、4−フルオロ安息香酸、4−フルオロ安息香酸リチウム、4−フルオロ安息香酸ナトリウム、4−フルオロ安息香酸カリウム、4−フルオロ安息香酸セシウム、4−フルオロ安息香酸ベリリウム、4−フルオロ安息香酸マグネシウム、および4−フルオロ安息香酸カルシウムを挙げることができる。
ジクロロメタン(181mL)中、3−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(化合物(5−4))(8.0g)に、約2℃でピリジニウムトリブロミド(7.7g)のMeOH(8.1mL)溶液を添加した。変換が完了した後、反応混合物を、水(23mL)および塩酸水溶液(3.4wt%、2×25mL)で抽出して、生成物である9−ブロモ−3−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(化合物(5−5))を含有する溶液を得た。HRMS(ESI+ MS/MS)C19H17Br2O3 m/z(M+H)算出値:450.9544および452.9524;実測値:450.9524、および452.9534;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 3.69-3.66
(m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 2H), C-OHは観測されなかった.
9−ブロモ−3−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(およそ3.2g)(化合物(5−5))のジクロロメタン(60mL)溶液を、約20℃で、重炭酸ナトリウム(0.8g)、臭化ナトリウム(0.8g)、TEMPO(56mg)および水(18mL)と合わせた。混合物を、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(10.3wt%、9.4mL)と合わせた。反応が完了した後、イソプロピルアルコール(9.1mL)、続いて塩酸水溶液(10wt%、4.3mL)を添加した。混合物を濾過し、ケーキを、水(29mL)、およびイソプロピルアルコールとジクロロメタンの1:5混合物で約5℃において洗浄した。固体を収集し、真空下で乾燥させて、9−ブロモ−3−(2−ブロモアセチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(化合物(I−a))を得た。HRMS(ESI+ MS/MS)化学式:C19H15Br2O3 m/z(M+H)算出値:448.9388および450.9367;実測値:448.9396、および450.9380。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.01 (m,
1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67
(s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s,
2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.99-2.92 (m,1H), 2.59-2.46 (m, 2H); 13C NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 190.4, 189.6, 154.2, 136.6, 134.1, 133.9, 132.9,
131.8, 129.3, 127.2, 125.6, 124.2, 123.3, 117.0, 68.1, 49.9, 31.8, 30.4, 25.5.
ダントイン、ピリジニウムトリブロミド、2,4,4,6−テトラブロモ−2,5−シクロヘキサジエノン、ジブロモイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、N−ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム塩、N−ブロモフタルイミド、N−ブロモアセトアミド、N,N’−ジブロモ−4−メチルベンゼンスルホンアミド、臭素酸ナトリウム、臭素酸リチウム、臭素酸カリウム、テトラ−n−ブチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、4−(ジメチルアミノ)ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、N,N−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、N−ブロモグルタルイミド、1,3−ジブロモ−2,4−イミダゾリジンジオン、3−ブロモ−1−クロロ−5,5−dジメチルヒダントイン、1−ブロモ−5−エチル−3,5−ジメチル−2,4−イミダゾリジンジオン、1,3−ジブロモ−5−エチル−5−メチルヒダントイン、1,3,−ジブロモ−5−イソプロピル−5−メチルヒダントイン、および3−ブロモ−5−メチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、ジブロモ(トリフェニル)ホスホランを挙げることができる。
化銅(I)、臭化銅(II)、ヨウ化水素酸、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化ベリリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチル、ヨウ化ピリジニウム、ヨウ化アルミニウム、ヨウ化チタン、ヨウ化インジウム、ヨウ化第二鉄、ヨウ化第一鉄、ヨウ化銅(I)、およびヨウ化銅(II)が含まれ得る。
0℃において減圧下で乾燥させて、3−(2−ブロモアセチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(化合物(6))を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
7.81 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 5.18 (s,
2H), 4.45 (s, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H).
チタン、臭化インジウム、臭化第二鉄、臭化第一鉄、臭化銅(I)、臭化銅(II)、ヨウ化水素酸、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化ベリリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチル、ヨウ化ピリジニウム、ヨウ化アルミニウム、ヨウ化チタン、ヨウ化インジウム、ヨウ化第二鉄、ヨウ化第一鉄、ヨウ化銅(I)、およびヨウ化銅(II)などの代替の添加剤を用いることができる。
3−(2−ブロモアセチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(2.58g)(化合物(6))、ピリジニウムトリブロミド(2.56g)、ジクロロメタン(22mL)およびメタノール(2.5mL)の混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(10mL)で洗浄し、次に40℃において減圧下で乾燥させて、9−ブロモ−3−(2−ブロモアセチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(化合物(I−a))を得た。HRMS(ESI+ MS/MS)化学式:C19H15Br2O3 m/z(M+H)算出値:448.9388および450.9367;実測値:448.9396、および450.9380。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
8.03-8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.99-2.92 (m,1H), 2.59-2.46 (m, 2H).
ンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オンおよび3−アセチル−9−ブロモ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オンであり得る。
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (dd, J =
8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 0.26 (s, 9H).
(式中、Rgは、アルコキシ、アリールオキシ、またはヘテロシクロオキシであり得る)。他の代替の出発材料には、3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン、3−ブロモ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン、3−ヨード−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン、8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート、8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−イルベンゼンスルホネート、8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネート、8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−イル4−フルオロベンゼンスルホネート、8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−イル4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホネート、8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボン酸、リチウム8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボン酸ナトリウム、8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボン酸カリウム、8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボン酸セシウム、メチル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、エチル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロ
メン−3−カルボキシレート、プロピル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、イソプロピル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、ブチル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、イソブチル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、2,2,2−トリフルオロエチル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、フェニル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、p−トリル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、4−ニトロフェニル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、4−フルオロフェニル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、4−(トリフルオロメチル)フェニル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、4−メトキシフェニル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、トリフルオロメチル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、ジフルオロメチル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレート、およびフルオロメチル8−オキソ−8,9,10,11−テトラヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−3−カルボキシレートが含まれ得る。
ィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン、1,1’−ビス(ジtertブチルホスフィノ)フェロセン、1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリニウムクロリド、1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾリニウムクロリド、1,3−ジイソプロピルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、1,3−ビス(1−アダマンチル)イミダゾリウムテトラフルオロボレート、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−メチルビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2’−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム水和物、2−ジフェニルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−メチルビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2−{ビス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ホスフィノ}−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン、ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、1,5−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)ヘキサン、ビス(ジイソプロピルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)プロパン、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、1,5−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)ヘキサン、ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)プロパン、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、1,5−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ヘキサン、ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)プロパン、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、1,5−ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)ヘキサン等であり得る。
キシド、セシウムtert−ブトキシド、ベリリウムtert−ブトキシド、マグネシウムtert−ブトキシド、カルシウムtert−ブトキシド、ストロンチウムtert−ブトキシド、バリウムtert−ブトキシド、アルミニウムtert−ブトキシド、チタンtert−ブトキシド、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、2,6−ジtertブチルピリジン、4−メチル−2,6−ジtertブチルピリジン、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム、リン酸ベリリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸ストロンチウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二セシウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素セシウム、tert−ブチルカルボン酸リチウム、tert−ブチルカルボン酸ナトリウム、tert−ブチルカルボン酸カリウム、tert−ブチルカルボン酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、プロパン酸リチウム、プロパン酸ナトリウム、プロパン酸カリウム、プロパン酸セシウム、イソ酪酸リチウム、イソ酪酸ナトリウム、イソ酪酸カリウム、イソ酪酸セシウム、アダマンチルカルボン酸リチウム、アダマンチルカルボン酸ナトリウム、アダマンチルカルボン酸カリウム、アダマンチルカルボン酸セシウム、トリフルオロ酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸セシウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムプロポキシド、リチウムブトキシド、リチウムフェノキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムフェノキシド、セシウムメトキシド、セシウムエトキシド、セシウムイソプロポキシド、セシウムプロポキシド、セシウムブトキシド、およびセシウムフェノキシドを用いることもできる。
3−((トリメチルシリル)エチニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(850mg)を、約23℃でギ酸(9.8mL)と合わせた。混合物を約65℃に加熱した。約3時間後、反応が完了したと判断された。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶媒勾配5%−85%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって、精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、3−アセチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(化合物(K))を得た:1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 2H).
挙げられる。
反応容器に、周囲温度で、3−アセチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(100mg)(化合物(K))、9:1のCH2Cl2/MeOH(3.4mL)およびピリジニウムトリブロミド(246mg)を投入した。溶液を約35℃に加熱した。約30分後、反応が完了したと判断された。混合物を約23℃に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(20mL)、2%NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)、およびブライン(10mL)で逐次的に洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、9−ブロモ−3−(2−ブロモアセチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,g]クロメン−8(9H)−オン(化合物(I−a))を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s,
1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m,1H),
2.59 - 2.46 (m, 2H).
ルピロリジン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンを用いることができる。
1H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
得る。ヘキサメチルホスホルアミド、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン、およびクロロトリメチルシランなどの様々な添加剤を用いることができる。テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、またはトルエンとテトラヒドロフランとの混合物などの様々な溶媒を用いることができ、反応は、約−15℃〜約20℃の温度で進行することができる。
混合物を、MTBE(25mL)と水(2×10mL)との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メシレートを得た。メシレートに、THF(5mL)および臭化リチウム(695mg、8mmol)を添加し、混合物を室温で約2時間撹拌した。反応混合物を、MTBE(25mL)と水(2×10mL)との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物(M−c)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=2.0Hz, 1H),
7.74-7.68 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
、トリフェニルホスフィン/四臭化炭素、および臭化水素酸が含まれ得る。テトラヒドロフランおよび2−メチルテトラヒドロフランなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約0℃〜約20℃の範囲の温度で、約30分間〜約3時間または約30分間〜約1時間かけて行うことができる。
2H), 2.60 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H).
7.98 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.95 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.61-2.56 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H).
KHCO3、およびDMFが含まれ得る。DMFおよびアセトニトリルなどの様々な溶媒を使用することができる。さらに、反応は、トリフェニルホスフィンがない状態で実施することができる。反応は、約20℃〜約80℃の範囲の温度で、約5時間〜約7時間かけて行うこともできる。
(m, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.05 (dd, J=8.0および4.0Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.15-3.00(m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H).
7.86 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.20 (s,
2H), 4.74 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 2H).
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ベンゼン、およびニトロメタンを挙げることができる。反応は、約0℃〜約60℃の範囲の温度で、約16時間または約30分間〜約48時間かけて進行することができる。
よびヘキサフルオロアンチモン酸銅(II)であり得る。
8.01 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m,1H), 2.59 - 2.46 (m, 2H).
5−メチルヒダントイン、1,3,−ジブロモ−5−イソプロピル−5−メチルヒダントイン、3−ブロモ−5−メチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、ジブロモ(トリフェニル)ホスホラン、四臭化炭素、ブロモホルム、ジブロモメタン、ヘキサブロモアセトン、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アルミニウム、臭化インジウム、臭化チタン、臭化第一鉄、臭化第二鉄、臭化スズ、および臭化水素酸を挙げることができる。
ウム(0)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(アセトニトリル)パラジウム(II)テトラフルオロボレート、(SPhos)パラジウム(II)フェネチルアミンクロリド、(XPhos)パラジウム(II)フェネチルアミンクロリド、(RuPhos)パラジウム(II)フェネチルアミンクロリド、(t−BuXPhos)パラジウム(II)フェネチルアミンクロリド、および(BrettPhos)パラジウム(II)フェネチルアミンクロリドが含まれ得る。
2−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、1,5−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)ヘキサン、ビス(ジイソプロピルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)プロパン、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、1,5−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)ヘキサン、ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)プロパン、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、1,5−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ヘキサン、ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)プロパン、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン、1,5−ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジシクロペンチルホスフィノ)ヘキサン等であり得る。
酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸セシウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムプロポキシド、リチウムブトキシド、リチウムフェノキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムフェノキシド、セシウムメトキシド、セシウムエトキシド、セシウムイソプロポキシド、セシウムプロポキシド、セシウムブトキシド、およびセシウムフェノキシドを挙げることができる。
らに限定されるものではないが、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ベンゼン、ニトロメタン、および水を含む様々な溶媒を用いることができる。
ができる。
チルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、トリメチルアンモニウムトリブロミド、トリエチルアンモニウムトリブロミド、ポリマー支持体担持臭素、4−(ジメチルアミノ)ピリジントリブロミド、結合ピリジニウムトリブロミドポリマー、ブロモトリクロロメタン、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ベリリウム、次亜臭素酸マグネシウム、次亜臭素酸カルシウム、N,N−ジブロモベンゼンスルホンアミド、亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸リチウム、亜臭素酸カリウム、N−ブロモグルタルイミド、1,3−ジブロモ−2,4−イミダゾリジンジオン、3−ブロモ−1−クロロ−5,5−ジメチルヒダントイン、1−ブロモ−5−エチル−3,5−ジメチル−2,4−イミダゾリジンジオン、1,3−ジブロモ−5−エチル−5−メチルヒダントイン、1,3,−ジブロモ−5−イソプロピル−5−メチルヒダントイン、3−ブロモ−5−メチル−5−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、ジブロモ(トリフェニル)ホスホラン、四臭化炭素、ブロモホルム、ジブロモメタン、ヘキサブロモアセトン、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化アルミニウム、臭化インジウム、臭化チタン、臭化第一鉄、臭化第二鉄、臭化スズ、および臭化水素酸を挙げることができる。
ベンゼン、およびニトロメタンであり得る。
2.92-2.96 (dt, 1H), 2.44-2.59 (m, 4H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.44 (d, 9H).
5.52-5.63 (m, 1H), 5.30-5.43 (q, 1H), 5.13-5.23 (s+m, 3H), 4.56-4.64 (m, 2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 3.62-3.79 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.34-3.35 (d, 3H), 3.07-3.25 (m, 3H), 2.59-2.37 (m, 5H), 1.97-2.16 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.38-1.45 (m, 12H), 0.91-1.03 (m, 6H).
1 H), 5.65 - 5.25 (m, 1H), 5.25 - 4.83 (m, 4 H), 4.34 - 4.03 (m, 2 H), 3.93 - 3.63 (m, 4 H), 3.52 (s, 1 H), 3.35 (d, J = 2.4
Hz, 4 H), 3.19 - 2.94 (m, 4 H), 2.88 (dd, J = 12.0, 7.9 Hz, 3
H), 2.66 - 1.85 (m, 5 H), 1.79 (s, 5 H), 1.37 - 1.12 (m, 6H), 1.04-0.98 (m, 6 H), 0.82 (t, J = 7.7 Hz, 2 H).
化合物(C−a)(255.84g)の2−メチルテトラヒドロフラン(1535mL)溶液を、約0℃に冷却し、酢酸(0.92mL)を添加した。この混合物に、DDQ(76.98g)の2−メチルテトラヒドロフラン(385mL)溶液を約30分間かけて添加した。反応が完了したら、10wt%水酸化カリウム水溶液(1275mL)を約30分間かけて添加し、混合物を約20℃に加温した。セライト(101.5g)を添加し、スラリーを、セライト(50.0g)を介して濾過し、濾過ケーキを2−メチルテトラヒドロフラン(765mL)ですすいだ。濾液の相を分離した。有機相を、水酸化カリウム水溶液(1020mL、10wt%)、亜硫酸水素ナトリウム水溶液(1020mL、10wt%)、重炭酸ナトリウム水溶液(1020mL、5wt%)および塩化ナトリウム水溶液(1020mL、5wt%)で順次洗浄した。次に、有機相を、体積約650mLまで濃縮した。シクロペンチルメチルエーテル(1530mL)を添加し、得られた溶液を、体積約710mLまで濃縮した。温度を約40℃に調節し、化合物(D−a)の種(1.0g)を添加した。混合物を、スラリーが形成されるまでかき混ぜ、次にメチルtert−ブチルエーテル(2300mL)を約3時間かけて添加した。スラリーを約2時間かけて約20℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキをメチルtert−ブチルエーテル(1275mL)ですすぎ、約40℃の真空オーブン中で乾燥させて、化合物(D−a)を得た。精製した化合物(D−a)の試料は、以下のスペクトルを有する:1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 13.05-10.50 (comp m, 2H), 8.65-6.95 (comp m, 8H), 5.50-5.35 (m, 2H), 5.25-4.60 (comp m, 3H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.00-3.65
(comp m, 4H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.45-3.25 (comp m, 4H), 3.25-3.00 (comp m, 2H), 2.95-1.65 (comp m, 6H), 1.47 (br s, 9H), 1.40-1.25 (comp m, 2H), 1.20-0.70 (comp m, 9H).
、臭素(Br2)、ヨウ素(I2)、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、1,4−ベンゾキノン、テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン(クロラニル)、硝酸セリウムアンモニウム、過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化ジ−tert−ブチル、過酸化ベンゾイル、酸素(O2)、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸tert−ブチル、オキソン、ジアセトキシヨードベンゼン、およびビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼンが含まれ得る。様々な添加剤を用いることができ、非限定的な例は、カーボネート塩基(例えば、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等)、アミン(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、および酸(例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸)、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等)であり得る。反応温度は、約−10℃〜80℃の範囲であり得る。反応は、ハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等)、芳香族溶媒(例えば、トルエン、キシレン等)、エーテル溶媒(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム等)、アルコール溶媒(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、tert−アミルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール等)、エステル溶媒(例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸tert−ブチル等)、ケトン溶媒(例えば、アセトン、2−ブタノン、4−メチル−2−ペンタノン等)、極性非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ピリジン、ジメチルスルホキシド等)、アミン溶媒(例えば、トリエチルアミン、モルホリン等)、酢酸、および水などの溶媒中で行うことができる。
(III)、酸化銀(I)、タングステン酸ナトリウム、キノン触媒(例えば、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン、1,4−ベンゾキノン、およびテトラクロロ−1,4−ベンゾキノン(クロラニル))が含まれ得る。
ル溶媒(例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸tert−ブチル等)、ケトン溶媒(例えば、アセトン、2−ブタノン、4−メチル−2−ペンタノン等)、極性非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ピリジン、ジメチルスルホキシド等)、アミン溶媒(例えば、トリエチルアミン、モルホリン等)、酢酸、および水を含む様々な溶媒を用いることができる。
3.36-3.14 (comp m, 4H), 2.75 (s, 1H), 2.87-2.66 (m, 1H), 2.29-1.60 (comp m, 6H), 1.27 (d, 3H), 0.76 (m, 6H).
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、シュウ酸、およびグルクロン酸であり得る。結晶化のための溶媒には、それらに限定されるものではないが、水、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、およびアセトニトリルが含まれ得る。結晶化は、約−20℃〜約100℃の範囲の温度で進行することができる。
4.63-4.30 (m, 3H), 4.21-3.78 (m, 1H), 3.73-3.46 (m, 5H), 3.40-3.19 (m, 4H), 3.07-2.49 (m, 3H), 2.41-1.61 (m, 6H), 1.44-1.14 (m, 2H), 1.04-0.55 (m, 7H).
MHz, D2O) δ 7.92-6.73 (m, 8H), 5.51-4.90 (m, 2H), 4.63-4.30 (m, 3H), 4.21-3.78 (m, 1H), 3.73-3.46 (m, 5H), 3.40-3.19 (m, 4H), 3.07-2.49
(m, 3H), 2.41-1.61 (m, 6H), 1.44-1.14 (m, 2H), 1.04-0.55 (m, 7H).
(400 MHz, CD3OD) δ 8.56-6.67 (m, 13H), 5.76-4.94 (m, 4H), 4.86-4.67
(m, 1H), 4.47-3.98 (m, 1H), 3.98-2.72 (m, 15H), 2.74-1.77 (m, 7H), 1.77-1.40 (m, 2H), 1.39-0.53 (m, 8H).
、TBTU、BOP、PyClOP、PyBOP、DCC/HOBt、COMU、EDCI/Oxyma、T3P、および4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムテトラフルオロボレートが含まれる。用いることができる代替の塩基は、ジイソプロピルエチルアミンであり得る。反応は、DMF中、約−20℃〜約30℃の範囲の温度で進行することができる。
8H), 1.51-1.09 (m, 3H), 1.05-0.45 (m, 7H).
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