CN109071440A - 2-乙酰基吡啶化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种工业性且安全的2‑乙酰基吡啶化合物的制造方法。式(4)所示的2‑乙酰基吡啶化合物的制造方法，其中，使式(1)所示的2‑氯吡啶化合物与式(2)所示的乙烯基醚化合物反应，将所得到的式(3)所示的化合物水解，由此进行制造。[化1][式中，X和Y各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、硝基、C1～C6烷基、卤代(C1～C6)烷基等，R表示C1～C8烷基等]。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药农药或其制造中间体有用的2-乙酰基吡啶化合物的制造方法。
背景技术
已知某种2-乙酰基吡啶化合物作为生理活性化合物的中间体是有用的(例如，参见专利文献1和专利文献2)。作为2-乙酰基吡啶化合物的合成法，已知使用2-卤代吡啶化合物和乙烯基锡化合物的方法(例如，参见专利文献3和专利文献4)。此外，例如如专利文献5和非专利文献1那样，已知向吡啶环导入乙酰基的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/058828号
专利文献2：国际公开第2014/010737号
专利文献3：国际公开第2014/141153号
专利文献4：国际公开第2013/185103号
专利文献5：日本特开2002-212167号公报
非专利文献
非专利文献1：Tetrahedron Letters(四面体通讯)、2008年、49卷、42号、6104页
发明内容
发明所要解决的课题
已知许多2-乙酰基吡啶化合物的合成法，但在工业上进行制造的情况下，现有技术存在收率低、副产物也多的问题。例如，在专利文献1中记载的使用2-氰基吡啶化合物和烷基卤化镁化合物的方法中，杂质多，而且使用醚系溶剂作为反应溶剂。通常，醚系溶剂容易因空气中的氧等导致的氧化而生成爆炸性的过氧化物，不适合大量操作。此外，从操作者的安全和对环境的负担的方面出发，专利文献3和专利文献4中使用的乙烯基锡化合物不适合工业使用。另外，在专利文献5中记载的方法中，生成了导入有两个乙酰基的双乙酰基吡啶化合物，在以具有多个反应点的吡啶化合物为原料制造单乙酰基吡啶化合物的情况下，担心双乙酰基吡啶化合物作为杂质混入产品中。此外，非专利文献1中记载的方法使用了大量钯催化剂，钯催化剂混入产品中时的除去作业并不容易。并且，从金属催化剂的废弃所致的对环境的负担的方面出发，不适合工业使用。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现了2-烷氧基乙烯基吡啶化合物和2-乙酰基吡啶化合物的简便的制造方法，由此完成了本发明。
即，本发明涉及下述[1]～[11]的记载。
[1]
一种2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其是式(3)所示的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的2-氯吡啶化合物和式(2)所示的乙烯基醚化合物在具有膦系配体的钯催化剂和碱性化合物的存在下进行反应。
[化1]
[式(1)中，X和Y各自独立地表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、硝基、C1～C6烷基、卤代(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基、卤代(C1～C6)烷氧基、C2～C8烯基、卤代(C2～C8)烯基、C2～C8炔基、卤代(C2～C8)炔基、C1～C6烷基羰基或C1～C6烷氧羰基]
[化2]
[式(2)中，R表示C1～C8烷基或任选地取代有羟基的(C1～C8)烷基]
[化3]
[式(3)中，X、Y和R表示与上述相同的含义。]
[2]
如[1]所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，
X表示卤原子，
Y表示氢原子、卤原子或C1～C6烷基，
R表示C1～C8烷基或任选地取代有羟基的(C1～C6)烷基。
[3]
如[2]所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，Y表示卤原子或C1～C6烷基。
[4]
如[3]所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，Y表示卤原子。
[5]
如[1]～[4]中任一项所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，R表示任选地取代有羟基的(C1～C6)烷基。
[6]
如[1]～[5]中任一项所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，上述碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾或二(异丙基)乙胺。
[7]
如[1]～[6]中任一项所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，在溶剂中进行反应。
[8]
如[7]所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，上述溶剂为选自由1-丁醇、二甲基亚砜、乙二醇和1,2-丙二醇组成的组中的至少一种。
[9]
如[1]～[8]中任一项所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，上述膦系配体为1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁或1,4-双(二苯基膦基)丁烷。
[10]
如[1]～[9]中任一项所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，包括添加水的工序。
[11]
一种2-乙酰基吡啶化合物的制造方法，其是式(4)所示的2-乙酰基吡啶化合物的制造方法，其中，将利用[1]～[10]所述的方法制造的式(3)所示的化合物在酸的存在下水解，由此进行制造。
[化4]
[式(4)中，X和Y表示与上述相同的含义。]
发明的效果
本发明可以提供作为医药农药或其制造中间体有用的2-乙酰基吡啶化合物的工业制造方法。
具体实施方式
本发明的化合物以及制造方法中使用的作为原材料的化合物具有1个或2个以上不对称碳原子的情况下，本发明包括全部的光学活性体、外消旋体或非对映体。
其次，本说明书中所示的各取代基的具体例如下所示。此处，n-是指正、i-是指异、s-是指仲、以及t-是指叔，m-是指间。
作为本发明中的卤原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。需要说明的是，本说明书中“卤代”的记载也表示这些卤原子。
本说明书中的“Ca～Cb烷基”的记载表示碳原子数具有a～b个的直链状或支链状的烃基，在式(1)中的X和Y的情况下，通常为C1～C6烷基，在式(2)中的R的情况下，通常为C1～C8烷基，优选为C1～C6烷基。作为具体例，可以举出例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等，可在各自指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的“卤代(Ca～Cb)烷基”的记载表示与碳原子结合的氢原子被为上述含义的卤原子任选地取代的、为上述含义的Ca～Cb烷基，通常为卤代(C1～C6)烷基。作为具体例，可以举出例如：氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、七氟异丙基、4-氯丁基、4-氟丁基等。
本说明书中的“任选地取代有羟基的(Ca～Cb)烷基”表示与碳原子结合的氢原子分别被羟基任选地取代的、碳原子数具有a～b个的为上述含义的烷基，通常为任选地取代有羟基的(C1～C8)烷基，优选为任选地取代有羟基的(C1～C6)烷基，可在各自指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的“Ca～Cb烷氧基”的记载表示碳原子数具有a～b个的为上述含义的烷基-O-基，通常为C1～C6烷氧基，优选为C1～C4烷氧基。作为具体例，可以举出例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
本说明书中的“卤代(Ca～Cb)烷氧基”的记载表示碳原子数具有a～b个的为上述含义的卤代烷基-O-基，通常为卤代(C1～C6)烷氧基，优选为卤代(C1～C4)烷氧基。作为具体例，可以举出例如：二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯1,1,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基等。
本说明书中的“Ca～Cb烯基”的记载表示碳原子数具有a～b个的直链状或支链状、且分子内具有1个或2个以上双键的不饱和烃基，通常为C2～C8烯基，优选为C2～C6烯基。作为具体例，可以举出例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基等。
本说明书中的“卤代(Ca～Cb)烯基”的记载表示与碳原子结合的氢原子被卤原子任选地取代的、碳原子数具有a～b个的直链状或支链状且分子内具有1个或2个以上双键的不饱和烃基，通常为卤代(C2～C8)烯基，优选为卤代(C2～C6)烯基。此时，被2个以上的卤原子取代的情况下，这些卤原子可以相互相同，或者也可以相互不同。作为具体例，可以举出例如：2-氟乙烯基、2-氯乙烯基、1,2-二氯乙烯基、2,2-二氯乙烯基、2,2-二溴乙烯基、2-氟-2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-氯-2-丙烯基、3,3-二氟-2-丙烯基、2,3-二氯-2―丙烯基、3,3-二氯-2-丙烯基、2,3,3-三氟-2-丙烯基、2,3,3-三氯-2-丙烯基、1-(三氟甲基)乙烯基、4,4-二氟-3-丁烯基、3,4,4-三氟-3-丁烯基、2,4,4,4-四氟-2-丁烯基、3-氯-4,4,4-三氟-2-丁烯基等。
本说明书中的“Ca～Cb炔基”的记载表示碳原子数具有a～b个的直链状或支链状、且分子内具有1个或2个以上三键的不饱和烃基，通常为C2～C8炔基，优选为C2～C6炔基。作为具体例，可以举出例如：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、3,3-二甲基1-丁炔基等。
本说明书中的“卤代(Ca～Cb)炔基”的记载表示与碳原子结合的氢原子被卤原子任选地取代的、碳原子数具有a～b个的直链状或支链状、且分子内具有1个或2个以上三键的不饱和烃基，通常为卤代(C2～C8)炔基，优选为卤代(C2～C6)炔基。此时，被2个以上的卤原子取代的情况下，这些卤原子可以相互相同，或者也可以相互不同。作为具体例，可以举出例如：2-氯乙炔基、2-溴乙炔基、2-碘乙炔基、3-氟-1-丙炔基、3-氯-1-丙炔基、3-氯-2-丙炔基、3-溴-1-丙炔基、3-溴-2-丙炔基、3-碘-2-丙炔基、3,3-二氟-1-丙炔基、3,3,3-三氟-1-丙炔基、3-溴-1-丁炔基、3-氟-3-甲基-1-丁炔基、3-氯-3-甲基-1-丁炔基、3-溴-3-甲基-1-丁炔基等。
本说明书中的“Ca～Cb烷基羰基”的记载表示结合有碳原子数具有a～b个的烷基的羰基，通常为C1～C6烷基羰基，优选为C1～C4烷基羰基。作为具体例，可以举出例如：乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、正戊基羰基、1-甲基丁基羰基、2-甲基丁基羰基、3-甲基丁基羰基、1-乙基丙基羰基、1,1-二甲基丙基羰基、1,2-二甲基丙基羰基、新戊基羰基、正己基羰基、1-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、3-甲基戊基羰基、4-甲基戊基羰基、1-乙基丁基羰基、2-乙基丁基羰基、1,1-二甲基丁基羰基、1,2-二甲基丁基羰基、1,3-二甲基丁基羰基、2,2-二甲基丁基羰基、2,3-二甲基丁基羰基、3,3-二甲基丁基羰基、1,1,2-三甲基丙基羰基、1-乙基-1-甲基丙基羰基、1-乙基-2-甲基丙基羰基等。
本说明书中的“Ca～Cb烷氧羰基”的记载表示结合有碳原子数具有a～b个的烷氧基的羰基，通常为C1～C6烷氧羰基，优选为C1～C4烷氧羰基。作为具体例，可以举出例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、正戊氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、1-乙基丁氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基、1,1-二甲基丁氧基羰基、1,2-二甲基丁氧基羰基、1,3-二甲基丁氧基羰基、2,2-二甲基丁氧基羰基、2,3-二甲基丁氧基羰基、3,3-二甲基丁氧基羰基、1,1,2-三甲基丙氧基羰基、1-乙基-1-甲基丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基丙氧基羰基等。
接着，对本发明的式(4)所示的2-乙酰基吡啶化合物的制造方法进行说明。
式(4)所示的2-乙酰基吡啶化合物可以利用下述反应式1所示的方法进行制造。
(反应式1)
[化5]
(式中，X、Y和R表示与上述相同的含义。)
使式(1)所示的2-氯吡啶化合物[下文中简称为化合物(1)]和式(2)所示的乙烯基醚化合物[下文中简称为化合物(2)]在溶剂中或无溶剂条件下、在具有膦系配体的钯催化剂和碱性化合物的存在下、根据情况在配体的存在下进行反应，由此可以制造式(3)所示的化合物[下文中简称为化合物(3)](下文中记为第1工序)。使所得到的化合物(3)在酸的存在下进行水解，由此可以制造式(4)所示的2-乙酰基吡啶化合物[下文中简称为化合物(4)](下文中记为第2工序)。
(第1工序)
化合物(3)可以通过下述方式进行制造：使化合物(1)和化合物(2)在溶剂中或无溶剂条件下、在具有膦系配体的钯催化剂和碱性化合物的存在下、根据情况在配体的存在下、根据情况在水的存在下进行反应，由此可以制造。
作为本反应中使用的具有膦系配体的钯催化剂，可以举出例如：四(三苯基膦)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、双(三环己基膦)钯(0)、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(0)、双(三环己基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三苯基膦)二乙酸钯(II)、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(II)、双(三-O-甲苯基膦)二氯化钯(II)等。优选可以举出双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)。更优选可以举出双(三苯基膦)二氯化钯(II)。
本反应中，作为具有膦系配体的钯催化剂，可以使用将催化剂前体和膦系配体混合生成的络合物。上述络合物可以在反应体系中进行制备，根据情况也可以另行制备并加入到反应体系中。
作为本反应中使用的催化剂前体，可以举出双(乙腈)二氯化钯(II)、二氯二氨钯(II)双(苯甲腈)二氯化钯(II)、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、烯丙基氯化钯二聚物(II)、双(2-甲基烯丙基)氯化钯二聚物(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0)、乙酰丙酮钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、三氟甲基磺酸钯(II)、氯化钯(II)、钯负载碳等。优选可以举出氯化钯(II)、乙酸钯(II)。更优选可以举出乙酸钯(II)。
作为本反应中使用的膦系配体，可以举出三甲基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、三乙氧基膦、三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,2-双(二苯基膦基)丙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,4-双(二苯基膦基)丁烷、双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁等。优选可以举出三苯基膦、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,4-双(二苯基膦基)丁烷或1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁，更优选可以举出1,3-双(二苯基膦基)丙烷。膦系配体的用量相对于催化剂前体为10摩尔当量以下、优选为5摩尔当量以下、更优选为3摩尔当量以下，为0.01摩尔当量以上、优选为0.1摩尔当量以上、更优选为1摩尔当量以上。关于膦系配体的用量，可以将上述记载的上限值和下限值任意组合。
上述具有膦系配体的钯催化剂的用量相对于化合物(1)为1摩尔当量以下、优选为0.1摩尔当量以下、更优选为0.02摩尔当量以下，为0.000001摩尔当量以上、优选为0.0001摩尔当量以上、更优选为0.002摩尔当量以上。关于具有膦系配体的钯催化剂的用量的范围，可以将上述记载的上限值和下限值任意组合。
作为本反应中使用的碱性化合物，可以举出例如有机碱、无机碱。作为有机碱，可以举出吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺等芳香族胺、三乙胺、三正丁胺、二(异丙基)乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等脂肪族胺。作为无机碱，可以举出四甲基氢氧化铵、三甲基苄基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵等氢氧化季铵盐、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾或氢化钠等无机碱、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐等。优选可以举出碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾或二(异丙基)乙胺，更优选可以举出碳酸钠或碳酸氢钠。
碱性化合物的用量相对于化合物(1)为20摩尔当量以下、优选为10摩尔当量以下、更优选为5摩尔当量以下，为0.01摩尔当量以上、优选为0.1摩尔当量以上。关于碱性化合物的用量的范围，可以将上述记载的上限值和下限值任意组合。
本反应根据需要可以添加水而进行。作为水的添加量，相对于化合物(1)为100摩尔当量以下、优选为10摩尔当量以下、更优选为4摩尔当量以下，为0.01摩尔当量以上、优选为0.1摩尔当量以上、更优选为1摩尔当量以上。关于水的用量的范围，可以将上述记载的上限值和下限值任意组合。
反应温度通常为-90℃～200℃、优选为60℃～200℃、更优选为100℃～160℃。
反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，通常为1分钟～100小时、优选为10分钟～48小时、更优选为1小时～24小时。
第1工序可以根据需要使用溶剂。在本反应中使用溶剂的情况下，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可以举出例如己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、庚烷等脂肪族烃溶剂、苯、二甲苯、甲苯、氯苯、硝基苯等芳香族烃溶剂、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙二醇单甲醚、1,3-丙二醇单甲醚、二乙二醇等醇溶剂、二乙醚、四氢呋喃、环戊基甲醚、叔丁基甲醚等醚溶剂、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等酯溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺溶剂、乙腈、丙腈等腈溶剂、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂、二甲基亚砜等。优选可以举出醇溶剂、酰胺溶剂和二甲基亚砜，更优选可以举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙二醇单甲醚、1,3-丙二醇单甲醚、二乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜，更优选可以举出1-丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇或二甲基亚砜，更优选可以举出1,2-丙二醇。这些溶剂也可以将2种以上混合使用。
(第2工序)
化合物(4)可以通过将化合物(3)在溶剂中或无溶剂条件下、在酸存在下水解而制造。
作为本反应中使用的酸，可以举出盐酸、硫酸或磷酸等无机酸类、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲基磺酸或对甲苯磺酸等有机酸类。优选可以举出盐酸、硫酸或磷酸，更优选可以举出盐酸或硫酸。酸的用量相对于化合物(3)为10摩尔当量以下、优选为5摩尔当量以下，为0.01摩尔当量以上、优选为0.1摩尔当量以上。需要说明的是，不对第1工序中得到的化合物(3)进行纯化而用于第2工序的情况下，第2工序中使用的酸的用量相对于化合物(1)为10摩尔当量以下、优选为5摩尔当量以下，为0.01摩尔当量以上、优选为0.1摩尔当量以上。关于酸的用量的范围，可以将上述记载的上限值和下限值任意组合。
反应温度通常为-90℃～200℃、优选为0～100℃、更优选为0～80℃。
反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，通常为1分钟～100小时、优选为10分钟～48小时、更优选为1小时～24小时。
第2工序可以根据需要使用溶剂。在本反应中使用溶剂的情况下，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可以举出例如己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、庚烷等脂肪族烃溶剂、苯、二甲苯、甲苯、氯苯、硝基苯等芳香族烃溶剂、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙二醇单甲醚、1,3-丙二醇单甲醚、二乙二醇等醇溶剂、二乙醚、四氢呋喃、环戊基甲醚、叔丁基甲醚等醚溶剂、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等酯溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺溶剂、乙腈、丙腈等腈溶剂、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂、二甲基亚砜、水等。优选可以举出醇溶剂、酰胺溶剂、二甲基亚砜或水，更优选可以举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙二醇单甲醚、1,3-丙二醇单甲醚、二乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或水，更优选可以举出1-丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、二甲基亚砜或水。这些溶剂也可以将2种以上混合使用。
第1工序和第2工序根据需要可以在氮、氩等非活性气体气氛下实施。
在第1工序和第2工序中，反应结束后的反应混合物进行下述通常的后处理，即直接浓缩；或者溶解于有机溶剂中，水洗后对所得到的有机层进行浓缩；或者投入冰水中，利用有机溶剂萃取后对所得到的有机层进行浓缩，由此可以得到目标化合物。另外，在需要纯化时，可以利用再结晶、柱色谱、薄层色谱、液相色谱分取、蒸馏等任意的纯化方法进行分离、纯化。
第1工序中得到的化合物(3)在反应结束后也可以不进行纯化、分离而连续用于第2工序。连续进行第1工序和第2工序是指，对于在第1工序中生成的产物，不进行分离/纯化操作而实施第2工序。需要说明的是，进行第1工序和第2工序的反应容器各自可以相同，也可以不同。
作为连续进行第1工序和第2工序时使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可以举出例如与第1工序相同的溶剂。
此处使用的化合物(1)的某种物质为公知化合物，一部分可以作为市售品获得。另外，除此以外的物质也可以按照文献中记载的已知的方法、例如国际公开2002/22583号中记载的将2-吡啶酮化合物转换为2-氯吡啶化合物的方法、美国专利第4703123号中记载的将吡啶环上的卤原子还原地置换为氢原子的方法、国际公开第2009/114589号中记载的将3-氨基吡啶化合物的氨基置换为卤原子的方法等进行合成。
此处使用的化合物(2)的某种物质为公知化合物，一部分可以作为市售品获得。另外，除此以外的物质也可以按照文献中记载的已知的方法、例如日本特开平04-198144号公报中记载的对炔化合物加成醇的方法、国际公开第2009/063926号中记载的使醇从乙缩醛化合物脱离的方法等进行合成。
本发明作为2-烷氧基乙烯基吡啶化合物或2-乙酰基吡啶化合物的工业制造法是优异的。具体而言，与现有的制造方法相比，可以举出收率的提高、转化率的提高、副产物的减少等。
实施例
下面，将本发明的合成例作为实施例进行具体说明，由此对本发明进行更详细的说明，但本发明并不受其限定。
合成例中记载的定量分析是指使用了高效液相色谱(HPLC)的基于内部标准法的定量分析，按照下述的分析条件A、B或C进行。
另外，合成例中记载的峰面积比例是指，将HPLC的色谱中检测出的峰的总面积设为100％，按照下述计算式计算出与各峰的面积的比例。
各峰面积比例＝各峰的面积/峰的总面积×100
[HPLC分析条件]
[分析条件A]
柱：Inertsil ODS-4,4.6×250mm,5μm(GL Science公司制造)
洗脱液：乙腈：水：三氟乙酸＝2000：1000：3(体积比)
温度：40℃
流速：1.0ml/分钟
波长：254nm
测定量：3μl
标准物质：4-叔丁基联苯
[分析条件B]
柱：Inertsil ODS-4,4.6×250mm,5μm(GL Science公司制造)
洗脱液：乙腈：0.1体积％三氟乙酸水溶液
＝60：40(15分钟)→(25分钟)→95：5(30分钟)(体积比、梯度洗脱法)
温度：40℃
流速：1.0ml/分钟
波长：225nm
测定量：1μl
标准物质：4-甲基联苯
[分析条件C]
柱：Inertsil ODS-SP,4.6×250mm,5μm(GL Science公司制造)
洗脱液：乙腈：水：三氟乙酸＝2000：1000：1(体积比)
温度：40℃
流速：1.2ml/分钟
波长：225nm
测定量：3μl
标准物质：4-甲基联苯
另外，关于合成例中记载的质子核磁共振光谱(下文中记为1H-NMR)的化学位移值，使用Me4Si(四甲基硅烷)作为基准物质，在氘代氯仿溶剂中以300MHz(机型：JNM-ECX300、JEOL公司制造)进行测定。
关于1H-NMR的化学位移值中的符号，d表示双重峰，m表示多重峰。
[合成例]
合成例1
1-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙酮[下文中简称为化合物(4-1)]的合成
使2,3,5-三氯吡啶1.0g悬浮于1,2-丙二醇3.0g中，向该反应混合液中依次添加乙酸钯12mg、1,3-双(二苯基膦基)丙烷68mg、碳酸钠0.64g和四亚甲基二醇单乙烯基醚1.56g，在120℃搅拌19小时，使其反应。将所得到的反应液冷却到室温后，向该反应液中加入甲醇8ml和10质量％盐酸4.5ml，在室温下搅拌1小时，进行水解反应。利用HPLC(分析条件A)对所得到的反应液进行定量分析，结果确认到生成了757mg化合物(4-1)(收率72.7％)。
合成例2
4-[(1-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙烯基)氧基]丁烷-1-醇[下文中简称为化合物(3-1)]的合成
使2,3,5-三氯吡啶3.0g悬浮于1,2-丙二醇6.0g中，向所得到的反应混合液中依次添加水0.3g、碳酸钠1.91g、四亚甲基二醇单乙烯基醚4.76g、1,3-双(二苯基膦基)丙烷27.2mg和乙酸钯7.4mg，用氮气对反应容器内进行置换后，在120℃搅拌16小时，使其反应。反应结束后，将所得到的反应液冷却到室温，之后加入水20ml和甲苯20ml，进行分液。用无水硫酸钠对有机层进行脱水，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶色谱法(乙酸乙酯：己烷＝1：4～1：1的梯度、体积比)对残渣进行纯化，以无色油状物得到化合物(3-1)4.3g。
1H NMR(CDCl3)：δ8.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),3.97-3.93(m,2H),3.76-3.67(m,3H),1.94-1.63(m,6H).
合成例3
使2,3,5-三氯吡啶1.0g和碳酸氢钠1.03g悬浮于正丁醇3.0g中，向所得到的反应混合液中依次添加四亚甲基二醇单乙烯基醚1.91g、1,3-双(二苯基膦基)丙烷135.6mg、乙酸钯24.6mg，在氮气气氛下于120℃搅拌15小时，使其反应。将所得到的反应液冷却到室温后，利用HPLC(分析条件C)对该反应液进行分析。其结果，化合物(3-1)的峰面积比例为48.4％(转化率76.7％)。
合成例4～7
按照合成例3中记载的工序，适时变更碱性化合物，进行反应。将由反应停止后的HPLC分析结果计算出的化合物(3-1)的峰面积比例和转化率记载于第1表。
第1表
[表1]
合成例8
使2,3,5-三氯吡啶1.0g和碳酸氢钠1.03g悬浮于1-丁醇3.0g中，向所得到的反应混合液中依次添加四亚甲基二醇单乙烯基醚1.91g、1,3-双(二苯基膦基)丙烷67.8mg、乙酸钯12.3mg，在氮气气氛下于120℃搅拌24小时，使其反应。将所得到的反应液冷却到室温后，利用HPLC(分析条件C)进行分析。其结果，化合物(3-1)的峰面积比例为66.6％(转化率99.2％)。向该反应液中加入甲醇8ml和10质量％盐酸4.5ml，在室温下搅拌1小时。利用HPLC(分析条件C)进行定量分析，结果确认到生成了645mg化合物(4-1)(收率62.0％)。
合成例9
按照合成例8中记载的工序，适时变更溶剂，进行反应。将由反应停止后的HPLC分析结果计算出的化合物(3-1)的峰面积比例和转化率以及由定量分析结果计算出的化合物(4-1)的收率记载于第2表。需要说明的是，合成例11的“-”的栏为未进行确认化合物(3-1)的峰面积比例后的操作。
第2表
[表2]
合成例10
使2,3,5-三氯吡啶2.0g和碳酸钠2.56g悬浮于1,2-乙烷二醇6.0g中，向该反应混合液中依次添加四亚甲基二醇单乙烯基醚3.81g、1,3-双(二苯基膦基)丙烷135.6mg、乙酸钯24.6mg，在氮气气氛下于120℃搅拌19小时，使其反应。将所得到的反应液冷却到室温后，利用HPLC(分析条件C)进行分析。其结果，化合物(3-1)的峰面积比例为47.9％(转化率100％)。向该反应液中加入甲醇15ml和10质量％盐酸9ml，在室温下搅拌1小时。利用HPLC(分析条件C)进行定量分析，结果确认到生成了799mg化合物(4-1)(收率38.4％)。
合成例11
按照合成例10中记载的工序，适时变更溶剂，进行反应。将由反应停止后的HPLC分析结果计算出的化合物(3-1)的峰面积比例和转化率以及由定量分析结果计算出的化合物(4-1)的收率记载于第3表。
第3表
[表3]
合成例12
(第1工序)
使2,3,5-三氯吡啶2.0g和碳酸钠1.28g悬浮于1,2-丙二醇4.0g中，向所得到的反应混合液中依次添加四亚甲基二醇单乙烯基醚3.18g、1,3-双(二苯基膦基)丙烷18.1mg、乙酸钯5mg，在氮气气氛下于120℃搅拌21小时，使其反应。将所得到的反应液冷却到室温后，利用HPLC(分析条件B)进行分析。其结果，化合物(3-1)的峰面积比例为83.4％(转化率为99.3％)。
(第2工序)
向该反应液中加入甲醇15ml和10质量％盐酸9ml，在室温下搅拌1小时。利用HPLC(分析条件B)进行定量分析，结果确认到生成了1.70g化合物(4-1)(收率83.3％)。
合成例13和合成例14
按照合成例12中记载的工序，适时变更配体，进行反应。将由反应停止后的HPLC分析结果计算出的化合物(3-1)的峰面积比例和转化率以及由定量分析结果计算出的化合物(4-1)的收率记载于第4表。需要说明的是，表中“DPPP”表示“1,3-双(二苯基膦基)丙烷”，“DPPF”表示“1,1‘-双(二苯基膦基)二茂铁”，“DPPB”表示“1,4-双(二苯基膦基)丁烷”。
第4表
[表4]
合成例15
使2,3,5-三氯吡啶2.0g和碳酸钠1.28g悬浮于1,2-丙二醇4.0g中，向所得到的反应混合液中依次添加水200mg、四亚甲基二醇单乙烯基醚3.18g、1,3-双(二苯基膦基)丙烷18.1mg、乙酸钯5mg，在氮气气氛下于120℃搅拌21小时，使其反应。将所得到的反应液冷却到室温后，向该反应液中加入甲醇15ml和10质量％盐酸9ml，在室温下搅拌1小时。利用HPLC(分析条件B)进行定量分析，结果确认到生成了1.75g化合物(4-1)(收率85.9％)
合成例16
按照合成例15中记载的工序，适时变更水的添加量，进行反应。将由反应停止后的HPLC分析结果计算出的转化率以及由定量分析结果计算出的化合物(4-1)的收率记载于第5表。需要说明的是，表中“当量”表示相对于2,3,5-三氯吡啶的水的摩尔当量。
第5表
[表5]
合成例17
使2,3,5-三氯吡啶75.0g和碳酸钠47.9g悬浮于1,2-丙二醇150.0g、水27.0g中，向所得到的反应混合液中依次添加四亚甲基二醇单乙烯基醚119.3g、1,3-双(二苯基膦基)丙烷678.0mg、乙酸钯184.5mg，在氮气气氛下于120℃搅拌12小时，使其反应。将所得到的反应液冷却到室温后，利用HPLC(分析条件B)对该反应液进行分析。其结果，化合物(3-1)的峰面积比例为80.4％(转化率99.1％)。
合成例18
按照合成例12中记载的第1工序，使2,3,5-三氯吡啶10.02g反应，合成化合物(3-1)(反应时间15小时)，向该反应液中加入甲苯30g，用水50g进行清洗，得到化合物(3-1)的甲苯溶液55.03g。
合成例19
向合成例18中制成的化合物(3-1)的甲苯溶液13.72g中添加16.5质量％硫酸水溶液8.92g，在30℃搅拌3小时，使其反应。向所得到的反应液中加入甲苯3g，用水8g进行清洗。利用HPLC(分析条件B)对所得到的有机层进行定量分析，结果确认到纯化了2.16g化合物(4-1)(收率83.0％)。
合成例20
按照合成例19中记载的工序，变更酸的量，进行反应。将由定量分析结果计算出的化合物(4-1)的收率记载于第6表。
第6表
[表6]
合成例21和合成例22
使用2,5-二氯-3-甲基吡啶4.04g(合成例21)或2,5-二氯吡啶4.00g(合成例22)作为原料，将利用按照合成例12的第1工序的方法得到的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的峰面积比例(分析条件B)和转化率以及第2工序结束后的2-乙酰基吡啶化合物的峰面积比例(分析条件B)记载于第7表。
需要说明的是，第2工序利用下述方法进行。向第1工序的反应液中添加甲苯12.1g，用水20g进行清洗。向有机层中加入2质量％盐酸13.0ml，在室温下搅拌3小时。
第7表
[化6]
[表7]
工业实用性
本发明作为简便地制造2-烷氧基乙烯基吡啶化合物或2-乙酰基吡啶化合物的方法极其有用。
需要说明的是，将2016年5月13日提交的日本专利申请2016-097353号的说明书、权利要求书以及摘要的全部内容引用至此，作为本发明的说明书的公开内容记入本申请。
Claims (11)
1.一种2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其是式(3)所示的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的2-氯吡啶化合物和式(2)所示的乙烯基醚化合物在具有膦系配体的钯催化剂和碱性化合物的存在下进行反应，
[化1]
式(1)中，X和Y各自独立地表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、硝基、C1～C6烷基、卤代(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基、卤代(C1～C6)烷氧基、C2～C8烯基、卤代(C2～C8)烯基、C2～C8炔基、卤代(C2～C8)炔基、C1～C6烷基羰基或C1～C6烷氧羰基，
[化2]
式(2)中，R表示C1～C8烷基或任选地取代有羟基的(C1～C8)烷基，
[化3]
式(3)中，X、Y和R表示与上述相同的含义。
2.如权利要求1所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，
X表示卤原子，
Y表示氢原子、卤原子或C1～C6烷基，
R表示C1～C8烷基或任选地取代有羟基的(C1～C6)烷基。
3.如权利要求2所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，Y表示卤原子或C1～C6烷基。
4.如权利要求3所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，Y表示卤原子。
5.如权利要求1～4中任一项所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，R表示任选地取代有羟基的(C1～C6)烷基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，所述碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾或二(异丙基)乙胺。
7.如权利要求1～6中任一项所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，在溶剂中进行反应。
8.如权利要求7所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，所述溶剂为选自由1-丁醇、二甲基亚砜、乙二醇和1,2-丙二醇组成的组中的至少一种。
9.如权利要求1～8中任一项所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，所述膦系配体为1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁或1,4-双(二苯基膦基)丁烷。
10.如权利要求1～9中任一项所述的2-烷氧基乙烯基吡啶化合物的制造方法，其中，包括添加水的工序。
11.一种2-乙酰基吡啶化合物的制造方法，其是式(4)所示的2-乙酰基吡啶化合物的制造方法，其中，将利用权利要求1～10所述的方法制造的式(3)所示的化合物在酸的存在下水解，由此进行制造，
[化4]
式(4)中，X和Y表示与上述相同的含义。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20181221 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |