CN105712969B - 维帕他韦中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了维帕他韦关键中间体3的两种合成方法，同时还提供了制备该中间体3的两个新化合物化合物Ⅰ和化合物I3。

Description

维帕他韦中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及丙型肝炎病毒新药维帕他韦关键母核结构及其系列中间体的合成方法。
背景技术
丙型肝炎病毒感染严重危害人类健康,是输血后肝炎的主要病因之一。目前,全世界丙型肝炎感染率为3％,由此推算约有1.7亿至2.0亿人为丙型肝炎病毒(hepatitisvirus C,HCV)感染者,每年新增感染者约为350万人。目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(Velpatasvir)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特效药，具有广大的市场前景。
维帕他韦基本可由所示三种母环分子为起始原料进行合成，目前这些分子的合成路线比较单一。如专利WO201375029报道所示，通过由7-羟基萘满酮和1-溴-2-溴甲基-4-氯苯缩合得到中间体再用钯催化的碳氢活化反应分子内关环得到关键中间体1。再将该中间体1的苯环上的氯直接通过钯催化的偶联反应官能化转为烯、炔、苯硼酸衍生物，或者经过衍生后与苯硼酸衍生物进行反应，得到后续的系列中间体。
该专利报道了利用中间体1与乙烯三氟硼酸钾偶联得到的烯烃中间体，再用 NBS/H2O溴化得到β-溴代醇，再经溴化、氧化得到关键中间体2和3，该路线操作步骤多，催化剂和氟硼酸盐价格昂贵，实验操作繁琐，总收率也不高。
该专利还报道了中间体1与三甲基硅基乙炔通过偶联得到的炔烃中间体，再用甲酸水解得到苯乙酮衍生物4，再经溴化得到关键中间体3。该路线虽然步骤少但是偶联收率极低，仅为33％，另外三甲基硅基乙炔价格昂贵，而且沸点低，大量使用、存储和运输都极不方便，不适合放大生产。因为中间体1芳环上的氯比较稳定，参与的偶联反应需要使用特殊的配体，对反应条件要求也比较苛刻，且收率低，工艺放大成本很高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供了多种工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的维帕他韦系列关键母核中间体的合成方法。
本发明提供两种可快速制备维帕他韦关键中间体3的合成路：
其中，EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N,O-二甲基羟氨甲酰基；LG为取离子基团，选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；X，Y选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
本发明提供一个如式Ⅰ所示的化合物，结构如下所示，由该化合物制备维帕他韦中间体3：
其中，EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N,O-二甲基羟氨甲酰基。
由化合物Ⅰ制备维帕他韦中间体3的方法，包括将化合物Ⅰ先转换为化合物2或化合物4，然后化合物2或化合物4进行溴代反应得到中间体3：
当EWG为乙酰基时，化合物Ⅰ即为化合物4；
当EWG为羧基时，化合物Ⅰ即为化合物5在氯化亚砜作用下转为酰氯再与三甲基硅基重氮甲烷反应得到重氮化合物，再经溴化可以一锅法得到化合物2；或，
化合物5转化为酰氯可与丙二酸单乙酯钾盐缩合、脱羧一锅法得到化合物4。
当EWG为N,O-二甲基羟氨甲酰基时，将化合物1中的羰基保护后再与甲基格氏试剂反应再酸解得到4。
作为优选，所述的溴代反应中催化剂选自对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、三氟醋酸、三氟甲磺酸、硫酸或氢溴酸；溴源选自液溴、NBS、三溴吡啶鎓、二溴海因或双氧水/氢溴酸体系；反应溶剂选自为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、醇类或任意混合液；反应温度为0-80℃。
本发明的另一目的在于提供化合物I3，结构如下所示：
其中，EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N,O-二甲基羟氨甲酰基；LG为取离子基团，选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；X，Y选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
本发明的还有一目的在于提供化合物Ⅰ的合成方法：
化合物Ⅰ的合成方法一：包括如下步骤：
(1)化合物I1和化合物I2在碱的作用下缩合得到化合物I3；
(2)化合物I3通过碳氢活化分子内环合得到化合物I；
反应式中，其中EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N,O-二甲基羟氨甲酰基；LG为取离子基团，选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；X，Y选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
作为优选，所述步骤(1)中碱选自为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或醋酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃。
作为优选，所述步骤(2)的环合反应中，贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯或新戊酸钯、配体为三苯基膦、三环己基膦、三(4-氟苯基)膦或X-Phos,S-Phos,Dava-Phos,John-Phos,XantPhos双膦配体；添加剂选自特戊酸；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾或醋酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯；反应温度为50-130℃。
本发明关于化合物Ⅰ的合成方法二为：
包括将化合物I5和化合物I2通过Suzuki偶联反应一锅法直接得到化合物I：
反应式中，其中EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N,O-二甲基羟氨甲酰基；Y选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
作为优选，所述的Suzuki偶联反应中的贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯等；可不用配体或选用三苯基膦，三环己基膦或者1,1'-双(二苯基膦)二茂铁为配体；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾或醋酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二 甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯；反应温度为60-90℃。
本发明还提供了化合物I5的制备方法，包括将化合物I4通过偶联或者格式反应得得到化合物I5；
化合物I4中，EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N,O-二甲基羟氨甲酰基；X选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
当EWG为氯时，可以用格氏反应得到化学式I5，格式试剂为异丙基氯化镁，硼化试剂选用硼酸三甲酯或者硼酸三异丙酯。
当EWG为酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N,O-二甲基羟氨甲酰基时，用化合物I4与联硼酸频那醇酯偶联再酸解得到化合物I5；所述的偶联反应中，贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；碱为醋酸钾；反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈或甲苯；反应温度一般在60-110℃。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明范围内。
实施例1
三口烧瓶中加入化合物6(28.44g,100mmol)，6-溴-7-羟基萘满酮(24.11g,100mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(284mL)，搅拌均匀后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，室温反应4-6小时，反应结束加入水(284mL)，乙酸乙酯(284mL)，分液，水层再用乙酸乙酯(142mL)萃取一次，合并有机相水洗(142mL)2次，无水 硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙酯，加入石油醚(284mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体7(41.79g,收率94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.52(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.13(s,2H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H),2.67-2.61(m,2H),2.16-2.09(m,2H)
实施例2
三口烧瓶中加入化合物7(44.45g,100mmol)，醋酸钯(0.92g,3mmol)，XantPhos(1.68g,3mmol)，频那醇联硼酸酯(26.66g,105mmol)，碳酸钾(41.46g,300mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(222mL)，搅拌溶解后真空切换氮气，加热至60℃反应3-4小时，反应结束加入去氧水(111mL)80℃继续反应4-6小时，冷却，混合液加入水(111mL)，再用醋酸异丙酯(111mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(222mL)，硫酸钠干燥，柱层析分离，浓缩得中间体1(17.94g,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(s,1H),5.06(s,2H),3.04-2.80(m,2H),2.75-2.50(m,2H),2.27-2.00(m,2H)。
实施例3
三口烧瓶中加入化合物8(29.20g,100mmol)，6-溴-7-羟基萘满酮(24.11g,100mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(290mL)，搅拌均匀后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，室温反应4-6小时，反应结束加入水(290mL)，乙酸乙酯(290mL)，分液，水层再用乙酸乙酯(145mL)萃取一次，合并有机相水洗(145mL)2次，无水 硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙酯，加入石油醚(290mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体9(40.22g,收率89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.75-7.65(m,3H),7.20-7.10(m,1H),5.17(s,2H),3.05-2.75(m,2H),2.70-2.50(m,5H),2.15-1.95(m,2H)
实施例4
三口烧瓶中加入化合物9(45.21g,100mmol)，醋酸钯(0.92g,3mmol)，XantPhos(1.68g,3mmol)，频那醇联硼酸酯(26.66g,105mmol)，碳酸钾(41.46g,300mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(389mL)，搅拌溶解后真空切换氮气，加热至60℃反应3-4小时，反应结束加入去氧水80℃继续反应4-6小时，冷却，混合液加入醋酸异丙酯(235mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(235mL)，硫酸钠干燥，柱层析分离，浓缩得中间体4(22.51g,73％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.00-7.94(m,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(s,2H),5.16(s,2H),2.98(t,J＝6.1Hz,2H),2.69-2.64(m,2H),2.63(s,3H),2.21-2.09(m 2H)ppm
实施例5
三口烧瓶中加入化合物10(30.8g,100mmol)，6-溴-7-羟基萘满酮(24.11g,100mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(310mL)，搅拌均匀后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，室温反应4-6小时，反应结束加入水(310mL)，乙酸乙酯(310mL)，分液，水层再用乙酸乙酯(155mL)萃取一次，合并有机相水洗(155mL)2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙酯，加入石油醚(310mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体11(43.07g,收率92％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.95-7.82(m,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.65-7.45(m,3H),5.15(s,2H),3.92(s,3H),3.10-2.95(m,2H),2.75-2.60(m,2H),2.13-2.05(m,2H),ppm
实施例6
三口烧瓶中加入化合物11(46.81g,100mmol)，醋酸钯(0.92g,3mmol)，XantPhos(1.68g,3mmol)，频那醇联硼酸酯(26.66g,105mmol)，碳酸钾(41.46g,300mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(389mL)，搅拌溶解后真空切换氮气，加热至60℃反应3-4小时，反应结束加入去氧水80℃继续反应4-6小时，冷却，混合液加入醋酸异丙酯(235mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(235mL)，硫酸钠干燥，柱层析分离，浓缩得中间体12(22.51g,73％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.05(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,2H),5.15(s,2H),3.94(s,3H),3.02-2.94(m,2H),2.69-2.63(m,2H),2.19-2.12(m,2H),ppm。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物12(30.83g,100mmol)，四氢呋喃(155mL)，搅拌均匀后加入氢氧化钠水溶液(20％,100mL)，加热至50℃反应4-6小时，反应结束加入稀盐酸调节pH至3～4，旋去大部分溶剂，冷至室温打浆，过滤，水洗，真空干燥得中间体5(27.66g,收率94％)，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ12.00-10.0(br,1H),δ8.10-7.90(m,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(s,2H),5.19(s,2H),2.98-2.70(m,2H),2.69-2.64(m,2H),2.18-2.07(m2H)ppm。
实施例8
三口烧瓶中加入化合物5(29.43g,100mmol)，加入二氯甲烷(150mL)搅拌均匀，小心滴加二氯亚砜(23.79g,200mmol)，滴完后回流反应3-4小时。反应结束后减压蒸去二氯甲烷，油状物加入二氯甲烷(75mL)带旋2次，加入二氯甲烷(150mL)溶解，冰水浴冷却滴加三甲基硅基重氮甲烷(2.0mol/L正己烷溶液,100mL,200mmol)，滴完后升至室温反应10-16小时。反应结束旋去溶剂，加入二氯甲烷(150mL)溶解，冰浴冷却滴加溴化氢醋酸溶液(5.7mol/L,21.1mL)，滴完后升至室温反应4-6小时，反应结束小心加入饱和碳酸氢钠(300mL)淬灭反应，分液，水层再用二氯甲烷再萃取一次，合并有机相水洗2次(150mL)，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(300mL)，打浆，过滤干燥得中间体2(30.44g,收率82％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.65(s,2H),5.18(s,2H),4.45(s,2H),3.09-2.90(m,2H),2.75-2.57(m,2H),2.25-2.05(m,2H)ppm。
实施例9
三口烧瓶中加入化合物5(29.43g,100mmol)，加入二氯甲烷(150mL)搅拌均匀，小心滴加二氯亚砜(23.79g,200mmol)，滴完后回流反应3-4小时。反应结束后减压蒸去二氯甲烷，油状物加入乙腈(75mL)带旋2次，加入乙腈150mL溶解备用。另一反应瓶加入丙二酸单甲酯钾盐(210mmol)，乙腈(150mL)，冰浴冷却，加入无水氯化镁(250mmol)，三乙胺(220mmol)，搅拌20分钟后滴入上述酰氯溶液。滴完后撤去冰浴室温反应16-18小时。反应结束旋去溶剂，加入二氯甲烷(150mL)溶解，饱和氯化铵(300mL)淬灭反应，分液，水层再用二氯甲烷再萃取一次， 合并有机相水洗2次(150mL)，浓缩除去大部分溶剂，加入浓盐酸，加热回流过夜，反应结束加入甲醇冷却打浆，过滤洗涤干燥得中间体4(24.56g,收率84％)，
实施例10
三口烧瓶中加入化合物4(29.23g,100mmol)，对甲苯磺酸(0.95g,5mmol)，二氯甲烷(146mL)，搅拌均匀后加热至50℃，小心滴入液溴(35.16g,220mmol)，保温反应6-8小时。反应结束冷至室温加入饱和亚硫酸氢钠溶液(146mL)分液，水相再用二氯甲烷(146mL)萃取1次，合并有机相水(146mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(293mL)，打浆，过滤干燥得中间体3(36.91g,收率82％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.13-8.06(m,2H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.44(s,1H),5.25(s,2H),5.06(dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),4.96(s,2H),3.15-3.00(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.44-2.35(m,1H)ppm。
实施例11
三口烧瓶中加入化合物2(37.12g,100mmol)，氯仿(185mL)，乙酸乙酯(185mL)，搅拌均匀后加入溴化铜(24.57g,110mmol)，加热至65-70℃，保温反应4-6小时。反应结束冷至室温加入饱和亚硫酸氢钠溶液(185mL)，过滤，分液，水相再用二氯甲烷(185mL)萃取1次，合并有机相水(185mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(185mL)，打浆，过滤干燥得中间体3(40.06g,收率89％)。
实施例12
三口烧瓶中加入化合物13(33.70g,100mmol)，6-溴-7-羟基萘满酮(24.11g,100mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(337mL)，搅拌均匀后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，室温反应4-6小时，反应结束加入水(337mL)，乙酸乙酯(337mL)，分液，水层再用乙酸乙酯(168mL)萃取一次，合并有机相水洗(168mL)2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙酯，加入石油醚(337mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体14(43.25g,收率87％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.93-7.72(m,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.60-7.25(m,3H),5.14(s,2H),3.92(s,3H),3.10-2.65(m,5H),2.70-2.50(m,2H),2.15-1.90(m,2H),ppm
实施例13
三口烧瓶中加入化合物14(49.72g,100mmol)，醋酸钯(0.92g,3mmol)，XantPhos(1.68g,3mmol)，频那醇联硼酸酯(26.66g,105mmol)，碳酸钾(41.46g,300mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(497mL)，搅拌溶解后真空切换氮气，加热至60℃反应3-4小时，反应结束加入去氧水(248mL)80℃继续反应4-6小时，冷却，混合液加入水(248mL),再用醋酸异丙酯(248mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(248mL)，硫酸钠干燥，柱层析分离，浓缩得中间体15(25.98g,77％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,2H),5.16(s,2H),3.69(s,3H),3.05-2.95(m,2H),2.80-2.62(m,5H),2.20-2.10(m,2H),ppm。
实施例14
N,8,8-三甲氧基-N-甲基-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]吡喃-3-甲酰胺
三口烧瓶中加入化合物15(33.70g,100mmol)，对甲苯磺酸(308mg,2mmol)，甲苯(340mL)，搅拌均匀后加入原甲酸三甲酯(26.53g,250mmol)，加热至90-95℃反应4-6小时，反应结束加入饱和碳酸氢钠溶液(170mL)分液，水层再用乙酸乙酯(170mL)萃取一次，合并有机相水洗(170mL)2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得中间体16粗品直接投下一步反应(收率100％)。
实施例16
三口烧瓶中加入化合物16(100mmol，实施例10所得)和四氢呋喃(340mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却，真空切换氮气，滴加入甲基氯化镁2-甲基四氢呋喃溶液(3.0M，40mL)，-10～0℃反应1～2小时再升至室温反应6-8小时，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,170mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(170mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(170mL)，硫酸钠干燥，浓缩，加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体4(24.26g,两步83％)。
实施例17
三口烧瓶中加入化合物17(22.15g,100mmol)和四氢呋喃(221mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却，真空切换氮气，滴加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M，60mL)，-10～0℃反应1～2小时，再滴加入硼酸三异丙酯(37.61g,200mmol)，滴完后升至室温反应6-8小时，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,221mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(110mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(110mL)，硫酸钠干燥，浓缩，加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体18(14.99g,89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),4.96(s,2H)ppm。
实施例18
三口烧瓶中加入化合物18(16.84g,100mmol)，6-溴-7-羟基萘满酮(24.11g,100mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.20g,3mmol)和N,N-二甲基乙甲酰胺(168mL)，搅拌溶解后真空切换氮气，氮气保护下加入碳酸钾水溶液(20％,200mL)，加热至60℃反应6～8小时，反应结束冷至室温，加入稀盐酸(2mol/L,276mL)搅拌2～3小时，过滤干燥，粗品用异丙醇和石油醚混合溶剂打浆纯化，得中间体1(21.92g,77％)。
实施例19
三口烧瓶中加入化合物19(22.91g,100mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.20g,3mmol)， 醋酸钾(29.44g,300mmol)和乙酸乙酯(229mL)，搅拌溶解后真空切换氮气，氮气保护下加入化合物联硼酸频那醇酯(10.82g,150mmol)，加热至75～80℃反应4-5小时，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,229mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(115mL)萃取3次，合并有机相食盐水洗2次(115mL)，硫酸钠干燥，柱层析分离，浓缩得中间体20(13.20g,75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),5.00(s,2H),2.60(s,3H)ppm。
实施例20
三口烧瓶中加入化合物20(17.60g,100mmol)，6-溴-7-羟基萘满酮(24.11g,100mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.20g,3mmol)和N,N-二甲基乙甲酰胺(168mL)，搅拌溶解后真空切换氮气，氮气保护下加入碳酸钾水溶液(20％,200mL)，加热至60℃反应6～8小时，反应结束冷至室温，小心加入稀盐酸(2mol/L,276mL)搅拌2～3小时，过滤干燥，粗品用异丙醇和石油醚混合溶剂打浆纯化，得中间体4(20.46g,70％)。
实施例21
三口烧瓶中加入化合物21(24.51g,100mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.20g,3mmol)，醋酸钾(29.44g,300mmol)和乙酸乙酯(229mL)，搅拌溶解后真空切换氮气，氮气保护下加入联硼酸频那醇酯(10.82g,150mmol)，加热至75～80℃反应4-5小时，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,229mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(115mL)萃取3次，合并有机相食盐水洗2次(115mL)，硫酸钠干燥，柱层析分离，浓缩得中间体22(14.01g,73％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),7.65-7.62 (m,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),4.98(s,2H),3.90(s,3H)ppm。
实施例22
三口烧瓶中加入化合物22(19.20g,100mmol)，6-溴-7-羟基萘满酮(24.11g,100mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.20g,3mmol)和N,N-二甲基乙甲酰胺(168mL)，搅拌溶解后真空切换氮气，氮气保护下加入碳酸钾水溶液(20％,200mL)，加热至60℃反应6～8小时，反应结束冷至室温，小心加入稀盐酸(2mol/L,276mL)搅拌2～3小时，过滤干燥，粗品用异丙醇和石油醚混合溶剂打浆纯化，得中间体12(24.67g,80％)。

Claims (9)

1.一种制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于包括将化合物Ⅰ先转换为化合物2或化合物4，然后化合物2或化合物4进行溴代反应得到中间体3：
其中，化合物Ⅰ中的EWG选自羧基或N,O‐二甲基羟氨甲酰基。
2.根据权利要求1所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于当EWG为羧基时，化合物Ⅰ即为化合物5，在氯化亚砜作用下转为酰氯再与三甲基硅基重氮甲烷反应得到重氮化合物，再经溴化可以一锅法得到化合物2；
或化合物5转化为酰氯可与丙二酸单乙酯钾盐缩合、脱羧一锅法得到化合物4；
3.根据权利要求1所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于当EWG为N,O‐二甲基羟氨甲酰基时，将化合物1中的羰基保护后再与甲基格氏试剂反应再酸解得到4；
4.根据权利要求1所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于所述的溴代反应中的溴源选自双氧水/氢溴酸体系；反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、醇类；反应温度为0-80℃。
5.根据权利要求1所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于化合物1的制备方法包括如下步骤：
(1)化合物I1和化合物I2在碱的作用下缩合得到化合物I3；
(2)化合物I3通过碳氢活化分子内环合得到化合物I；
反应式中，其中EWG选自羧基或N,O‐二甲基羟氨甲酰基；LG为离去基团，所述离去基团选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；X，Y选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
6.根据权利要求5所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或醋酸钾；反应溶剂选自N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4‐二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃；所述步骤(2)的环合反应中，贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯或新戊酸钯、配体为三苯基膦、三环己基膦、三(4‐氟苯基)膦或X‐Phos,S‐Phos,Dava‐Phos,John‐Phos,XantPhos双膦配体；添加剂选自特戊酸；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾或醋酸钾；反应溶剂选自N,N‐二甲基乙酰胺、N,N‐二甲基甲酰胺、1,4‐二氧六环、四氢呋喃或甲苯；反应温度为50‐130℃。
7.根据权利要求1所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于化合物1的制备方法包括将化合物I5和化合物I2通过Suzuki偶联反应一锅法直接得到化合物I；
反应式中，其中EWG选自羧基或N,O-二甲基羟氨甲酰基；Y选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
8.根据权利要求7所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于所述的Suzuki偶联反应中的贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；可不用配体或选用三苯基膦，三环己基膦或者1,1'-双(二苯基磷)二茂铁为配体；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾或醋酸钾；反应溶剂选自N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯；反应温度为60-90℃。
9.根据权利要求7所述的化合物Ⅰ的合成方法，其特征在于还包括化合物I5的制备，将化合物I4通过偶联或者格式反应得到化合物I5；
化合物I4中，EWG选自羧基或N,O-二甲基羟氨甲酰基；X选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基；
当EWG为羧基或N,O-二甲基羟氨甲酰基时，用化学式I4与联硼酸频那醇酯偶联再酸解得到化学式I5；所述的偶联反应中，贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；碱为醋酸钾；反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈或甲苯；反应温度在60-110℃。
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