CN107311852A - 一种维帕他韦中间体a的合成方法 - Google Patents

一种维帕他韦中间体a的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明实施例公开了一种维帕他韦中间体A的合成方法，同时还提供合成该中间体A的三个新化合物：化合物I、化合物I1、化合物I2。该用于合成维帕他韦中间体A的方法，具有低成本、环境友好、适宜工业化生产的特点。

Description

一种维帕他韦中间体A的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种维帕他韦中间体的合成方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是全球广泛存在的肝炎病毒。据估计，全球约共有1.85亿人感染了慢性丙肝病毒，目前全球每年新增病例约350万，每年死于丙肝的患者约达35万，而未来20年内与HCV感染相关的死亡率将继续增加，对患者的健康和生命造成了极大的危害，已成为严重的社会和公共卫生问题。
所幸的是，由于多种创新型药物的运用，近几年对丙肝的治疗取得了突破性的进展，最为突出的是2013年索非布韦的成功上市，改变了整个丙肝治疗的基本法则。根据核苷酸序列同源程度，可将丙肝病毒分为6个(1-6)主要基因型，各基因型又由若干亚型(a,b,c)组成，如1a，1b，2a，2b，3a，3b等。其中，基因型分布具有明显的地域性，如中国北方以2a型为主，南方则以1b型为主，针对每种基因型，通常需要采取不同的鸡尾酒疗法进行治疗。2016年6月，美国FDA批准了由索非布韦和维帕他韦组合的复方药物Epclusa，这个药物是第一个被批准用于全部基因1-6型HCV感染的复方药物，其中的维帕他韦是一种泛基因型NS5A抑制剂。作为首个泛基因型丙肝鸡尾酒疗法，Epclusa这个复方药物将进一步提供高的临床治愈率，同时可以简化丙肝的治疗。
其中，维帕他韦结构复杂，含有多个手性中心，合成具有很大的挑战性，需要使用几个片断对接合成。维帕他韦中间体A是合成维帕他韦的主要片段，即合成维帕他韦的先决条件，化合物A的结构式如下：
然而，现有技术存在合成成本高、收率低、反应条件苛刻等不同的问题，不利于提高维帕他韦的市场发展，进而不利于实现对丙肝的控制与治疗。如专利WO2013/075029报道的方法，主要以化合物B和C为原料，进行取代反应，得到化合物D；后以化合物D为原料依次通过环合反应、Suzuki偶联反应、两步溴代反应、TEMPO氧化反应得到化合物A。
上述方法存在诸多缺点：1)化合物E和化合物G两步反应涉及到贵金属催化的环化反应和Suzuki偶联反应，乙烯基三氟硼酸钾市场单价高，因此，使得维帕他韦中间体A的合成成本高；2)最后一步TEMPO氧化反应可控性偏差，得到维帕他韦中间体A纯度较低(约92％)，而由于维帕他韦中间体A在常规溶剂溶解性差的情况，很难进行进一步纯化，所以难以得到高品质的产物。
又如专利US2015/0361073还报道了一种以2-溴-5-碘苄醇(化合物I)为原料的合成方法，但这一方法中，化合物N的钯催化关环反应收率低，从而制约了这一方法的工业化应用。
发明内容
本发明实施例提供了一种维帕他韦中间体A的合成方法，用于以低成本、合成效率高、环境友好、适宜工业化生产的工艺路线合成维帕他韦中间体A。
有鉴于此，本发明提供了一种制备维帕他韦中间体A的合成路线，如下所示：
基于上述合成路线，本发明提供了一种化合物I，结构如下所示，由该化合物I制备维帕他韦中间体A：
化合物I，结构如下所示：
由此，本发明提供了一种由化合物I合成维帕他韦中间体A的方法，可包括：
化合物I在碱的作用下进行环合醚化反应得到化合物2；
化合物2在溴化剂的作用下得到所述维帕他韦中间体A；
其中，作为优选，所述环合醚化反应的反应温度为40至100℃，在本发明的具体实施方式中，其可以选择40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃。更优选地，反应温度可以为60至70℃；
作为优选，所述碱为无机碱，更优选地，所述无机碱包括叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇钠中的至少一种；
作为优选，所述环合醚化反应的溶剂包括DMF和/或DMSO。
本发明还提供了一种化合物I1，结构如下所示，由该化合物I1制备化合物I：
由此，本发明还提供了一种由化合物I1合成化合物I的方法，可包括：
化合物I1在碱的作用下进行水解反应得到所述化合物I；
其中，作为优选，所述水解反应的反应温度为0至50℃，在本发明的具体实施方式中，其可以选择0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。更优选地，反应温度可以为20至25℃；
作为优选，所述碱为无机碱，更优选地，所述无机碱包括氢氧化锂一水合物、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
作为优选，所述水解反应的溶剂包括THF、MeOH、EtOH中的至少一种。
本发明还提供了一种化合物I2，结构如下所示，由该化合物I2制备化合物I1：
由此，本发明还提供了一种由化合物I2合成化合物I1的方法，可包括：
化合物I2和化合物3在碱的作用下通过Suzuki偶联反应得到所述化合物I1；
其中，X包括溴或碘。
其中，作为优选，所述Suzuki偶联反应的催化剂包括Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3/PPh3中的至少一种；
作为优选，所述Suzuki偶联反应的反应温度为60至120℃，在本发明的具体实施方式中，其可以选择60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃；
作为优选，所述碱为无机碱，更优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中的至少一种；
作为优选，所述Suzuki偶联反应的溶剂包括THF、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
进一步的，其中，作为优选，所述催化剂的用量为所述化合物I2的用量的1％至10％mol，更优选地，所述催化剂的用量为所述化合物I2的用量的3％mol。
本发明还提供了一种化合物I2的合成方法，可包括：
将化合物4转换为化合物5；
在第一碱和催化剂的作用下，所述化合物5与联硼酸频哪醇酯反应得到所述化合物I2；
其中，作为优选，所述催化剂包括Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4中的至少一种；
作为优选，所述第一碱为无机碱，更优选地，所述无机碱包括乙酸钾和/或乙酸钠；
作为优选，所述化合物5与所述联硼酸频哪醇酯的反应溶剂包括1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
作为优选，所述化合物5与所述联硼酸频哪醇酯的反应温度为60至120℃，在本发明的具体实施方式中，其可以选择60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃。更优选地，反应温度为80至90℃。
进一步的，作为优选，所述联硼酸频哪醇酯的用量为1至3eq，更优选地，所述联硼酸频哪醇酯的用量为1.2至1.5eq。
进一步的，作为优选，所述将化合物4转换为化合物5包括：
在第二碱的作用下，化合物4与乙酰氯反应得到化合物5。
其中，作为优选，所述第二碱为有机碱，更优选地，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU、4,-二甲氨基吡啶中的至少一种；
作为优选，所述化合物4与所述乙酰氯的反应温度为10至40℃，在本发明的具体实施方式中，其可以选择10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、或40℃；
作为优选，所述化合物4与所述乙酰氯的反应溶剂包括二氯甲烷、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯中的至少一种。
按照本发明提供的合成路线合成维帕他韦中间体A，收率可以达到70％以上。由以上技术方案可知，本发明通过选择适宜的反应物进行维帕他韦中间体A的合成，反应条件温和、步骤简单、合成效率高、环境友好，有利于工业化生产，具有良好的应用前景与市场潜力。
具体实施方式
本发明公开了一种维帕他韦中间体A的合成方法，用于以低成本、环境友好、适宜工业化生产的工艺路线合成维帕他韦中间体A。
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本实施例中，各个化合物的命名如下：
化合物4：2-溴-5-乙酰基苄醇；
化合物5：乙酸(2-溴-5-乙酰基)苄酯
化合物I2：乙酸(2-片那醇硼酸酯-5-乙酰基)苄酯
化合物I1：6-(4-乙酰基-2-(乙酰氧基甲基)苄基)-7-氟-3,4-二氢-1(2H)-萘酮
化合物I：6-(4-乙酰基-2-(羟甲基)苄基)-7-氟-3,4-二氢-1(2H)-萘酮
化合物2：3-乙酰基-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮
维帕他韦中间体A：9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。
其中，维帕他韦中间体A是本发明的最终合成产物，化合物4和化合物3为本发明的原料。
基于下述合成路线，下面结合实施例，以化合物4为原料进一步阐述本发明中其它各个化合物的合成。
化合物5的合成
实施例1：
氮气保护下，向1L反应瓶中加入40.0g化合物4、28.0g三乙胺和400.0mL二氯甲烷。降温至0℃后，滴加15.0g乙酰氯。滴加完毕后，反应液升至室温，搅拌反应2小时。
TLC检测反应完毕，向反应瓶中加入200.0mL水，搅拌0.5小时后进行分液，得到有机相。有机相用200mL饱和食盐水洗涤一次，在50℃减压浓缩至干，得到44.0g为淡黄色油状物的化合物5，纯度为95.2％，收率为92.9％。
MS calcd forC11H11BrO3Na(M+Na)+:294.1,found:294.1。
实施例2：
氮气保护下，向1L反应瓶中加入40.0g化合物4、28.0g三乙胺和400.0mL二氯甲烷。降温至0℃后，滴加15.0g乙酰氯。滴加完毕后，反应液升至40℃，搅拌反应30分钟。
TLC检测反应完毕，向反应瓶中加入200.0mL水，搅拌0.5小时后进行分液，得到有机相。有机相用200mL饱和食盐水洗涤一次，在50℃减压浓缩至干，得到40.7g为淡黄色油状物的化合物5，纯度为91.4％，收率为86.0％。
MS calcd forC11H11BrO3Na(M+Na)+:294.1,found:294.1。
化合物I2的合成
实施例3：
氮气保护下，向500mL反应瓶中依次加入22.0g化合物5、29.0g联硼酸频哪醇酯、13.0g乙酸钾、3.5g Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2和220.0mL1,4-二氧六环，氮气置换三次，升温至85℃反应6小时。
中控反应结束，向反应瓶中加入300.0mL水和500.0mL甲基叔丁基醚，搅拌萃取后取有机相，水相再用200.0mL甲基叔丁基醚萃取一次。而后，合并有机相，用200.0mL饱和食盐水洗涤一次，55℃减压浓缩至干。最后，经柱层析纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),浓干得到24.1g为黄色油状物的化合物I2，纯度为94.6％，收率为93.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(400MHz,)δ7.96–7.91(m),7.87(dd,J＝7.8,1.5Hz),5.40(s),2.62(s),2.11(s),1.60(s),1.35(s)；
MS calcd for C17H24BO5(M+H)+:319.2,found:319.2。
实施例4：
氮气保护下，向500mL反应瓶中依次加入22.0g化合物5、29.0g联硼酸频哪醇酯、13.0g乙酸钾、3.5g Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2和220.0mL1,4-二氧六环，氮气置换三次，升温至60℃反应16小时。
中控反应结束，向反应瓶中加入300.0mL水和500.0mL甲基叔丁基醚，搅拌萃取后取有机相，水相再用200.0mL甲基叔丁基醚萃取一次。而后，合并有机相，用200.0mL饱和食盐水洗涤一次，55℃减压浓缩至干。最后，经柱层析纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),浓干得到23.0g为黄色油状物的化合物I2，纯度为93.4％，收率为93.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(400MHz,)δ7.96–7.91(m),7.87(dd,J＝7.8,1.5Hz),5.40(s),2.62(s),2.11(s),1.60(s),1.35(s)；
MS calcd for C17H24BO5(M+H)+:319.2,found:319.2。
实施例5：
氮气保护下，向500mL反应瓶中依次加入22.0g化合物5、29.0g联硼酸频哪醇酯、13.0g乙酸钾、3.5g Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2和220.0mL1,4-二氧六环，氮气置换三次，升温至120℃反应2小时。
中控反应结束，向反应瓶中加入300.0mL水和500.0mL甲基叔丁基醚，搅拌萃取后取有机相，水相再用200.0mL甲基叔丁基醚萃取一次。而后，合并有机相，用200.0mL饱和食盐水洗涤一次，55℃减压浓缩至干。最后，经柱层析纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),浓干得到20.7g为黄色油状物的化合物I2，纯度为89.7％，收率为80.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(400MHz,)δ7.96–7.91(m),7.87(dd,J＝7.8,1.5Hz),5.40(s),2.62(s),2.11(s),1.60(s),1.35(s)；
MS calcd forC17H24BO5(M+H)+:319.2,found:319.2。
化合物I1的合成
实施例6：
向500mL反应瓶中加入12.0g化合物I2、19.0g化合物3(X＝Br)、21.0g碳酸钾、125.0mLTHF、125.0mL水和0.4g Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2，置换氮气3次，升温至90℃，搅拌反应3小时。
TLC检测反应完毕，降温至30℃，加入200.0mL乙酸乙酯，搅拌10分钟后静置分液，取有机相，水相再用200.0mL乙酸乙酯萃取一次。而后，合并有机相，用100.0mL饱和食盐水洗涤一次，50℃减压浓缩至干。最后，经柱层析纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),浓干得到14.8g为白色固体的化合物I1，纯度为96.8％，收率为85.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s),7.98(d,J＝7.9Hz),7.79(d,J＝9.8Hz),7.38(d,J＝7.9Hz),7.19(d,J＝6.7Hz),5.03(s),2.98(t,J＝5.8Hz),2.73–2.67(m),2.67–2.60(m),2.19(dt,J＝12.4,6.3Hz),2.03(s)；
MS calcd forC21H19FNaO4(M+Na)+:377.2,found:377.2。
实施例7：
向500mL反应瓶中加入12.0g化合物I2、19.0g化合物3(X＝Br)、21.0g碳酸钾、125.0mLTHF、125.0mL水和0.4g Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2，置换氮气3次，升温至60℃，搅拌反应18小时。
TLC检测反应完毕，降温至30℃，加入200.0mL乙酸乙酯，搅拌10分钟后静置分液，取有机相，水相再用200.0mL乙酸乙酯萃取一次。而后，合并有机相，用100.0mL饱和食盐水洗涤一次，50℃减压浓缩至干。最后，经柱层析纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),浓干得到14.4g为白色固体的化合物I1，纯度为95.3％，收率为82.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s),7.98(d,J＝7.9Hz),7.79(d,J＝9.8Hz),7.38(d,J＝7.9Hz),7.19(d,J＝6.7Hz),5.03(s),2.98(t,J＝5.8Hz),2.73–2.67(m),2.67–2.60(m),2.19(dt,J＝12.4,6.3Hz),2.03(s)；
MS calcd for C21H19FNaO4(M+Na)+:377.2,found:377.2。
实施例8：
向500mL反应瓶中加入12.0g化合物I2、19.0g化合物3(X＝Br)、21.0g碳酸钾、125.0mL THF、125.0mL水和0.4g Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2，置换氮气3次，升温至120℃，搅拌反应2小时。
TLC检测反应完毕，降温至30℃，加入200.0mL乙酸乙酯，搅拌10分钟后静置分液，取有机相，水相再用200.0mL乙酸乙酯萃取一次。而后，合并有机相，用100.0mL饱和食盐水洗涤一次，50℃减压浓缩至干。最后，经柱层析纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),浓干得到13.5g为白色固体的化合物I1，纯度为90.7％，收率为78.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s),7.98(d,J＝7.9Hz),7.79(d,J＝9.8Hz),7.38(d,J＝7.9Hz),7.19(d,J＝6.7Hz),5.03(s),2.98(t,J＝5.8Hz),2.73–2.67(m),2.67–2.60(m),2.19(dt,J＝12.4,6.3Hz),2.03(s)；
MS calcd for C21H19FNaO4(M+Na)+:377.2,found:377.2。
化合物I的合成
实施例9：
向100mL反应瓶中加入10.0g化合物I1、1.8g氢氧化锂一水合物、80.0mLTHF和50.0mL水，于25℃搅拌反应过夜。
TLC检测反应完毕。加入100.0mL水和200.0mL二氯甲烷，搅拌10分钟后静置分液，取有机相，水相再用200.0mL二氯甲烷萃取一次。而后，合并有机相，50℃减压浓缩至干，浓干得到8.8g为黄色油状物的化合物I，纯度为96.8％，收率为99.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.96(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.79(d,J＝9.9Hz,1H),7.41–7.32(m,1H),7.21(d,J＝6.7Hz,1H),4.62(s,2H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H),2.71(d,J＝6.2Hz,1H),2.68(d,J＝4.4Hz,3H),2.19(dt,J＝12.6,6.4Hz,2H),1.80(s,1H),1.58(s,1H),1.25(d,J＝5.1Hz,1H)；
MS calcd for C19H18FO3(M+H)+:313.2,found:313.2。
实施例10：
向100mL反应瓶中加入10.0g化合物I1、1.8g氢氧化锂一水合物、80.0mLTHF和50.0mL水，于0℃搅拌反应24小时。
TLC检测反应完毕。加入100.0mL水和200.0mL二氯甲烷，搅拌10分钟后静置分液，取有机相，水相再用200.0mL二氯甲烷萃取一次。而后，合并有机相，50℃减压浓缩至干，浓干得到8.6g为黄色油状物的化合物I，纯度为97.2％，收率为96.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.96(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.79(d,J＝9.9Hz,1H),7.41–7.32(m,1H),7.21(d,J＝6.7Hz,1H),4.62(s,2H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H),2.71(d,J＝6.2Hz,1H),2.68(d,J＝4.4Hz,3H),2.19(dt,J＝12.6,6.4Hz,2H),1.80(s,1H),1.58(s,1H),1.25(d,J＝5.1Hz,1H)；
MS calcd for C19H18FO3(M+H)+:313.2,found:313.2。
实施例11：
向100mL反应瓶中加入10.0g化合物I1、1.8g氢氧化锂一水合物、80.0mLTHF和50.0mL水，于50℃搅拌反应6小时。
TLC检测反应完毕。加入100.0mL水和200.0mL二氯甲烷，搅拌10分钟后静置分液，取有机相，水相再用200.0mL二氯甲烷萃取一次。而后，合并有机相，50℃减压浓缩至干，浓干得到8.0g为黄色油状物的化合物I，纯度为92.8％，收率为90.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.96(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.79(d,J＝9.9Hz,1H),7.41–7.32(m,1H),7.21(d,J＝6.7Hz,1H),4.62(s,2H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H),2.71(d,J＝6.2Hz,1H),2.68(d,J＝4.4Hz,3H),2.19(dt,J＝12.6,6.4Hz,2H),1.80(s,1H),1.58(s,1H),1.25(d,J＝5.1Hz,1H)；
MS calcd for C19H18FO3(M+H)+:313.2,found:313.2。
化合物2的合成
实施例12：
氮气保护下，向500mL反应瓶中加入8.8g化合物I、100.0mLN,N-二甲基甲酰胺和5.0g叔丁醇钾，升温至60℃反应0.5小时。
HPLC监控反应结束，降温至0℃，向反应液中滴加200.0mL水，用乙酸乙酯萃取两次，每次200.0mL。合并有机相，用200.0mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干得到7.3g化合物2，纯度为96.2％，收率为89％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝8.1,1.3Hz),7.81(d,J＝8.2Hz),7.77(s),7.64(s),5.16(s),2.98(t,J＝6.0Hz),2.71–2.64(m),2.63(s),2.22–2.09(m)；
MS calcd forC19H17O3(M+H)+:292.2,found:292.2。
实施例13：
氮气保护下，向500mL反应瓶中加入8.8g化合物I、100.0mLN,N-二甲基甲酰胺和5.0g叔丁醇钾，在40℃反应8小时。
HPLC监控反应结束，降温至0℃，向反应液中滴加200.0mL水，用乙酸乙酯萃取两次，每次200.0mL。合并有机相，用200.0mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干得到6.64g化合物2，纯度为94.4％，收率为81％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝8.1,1.3Hz),7.81(d,J＝8.2Hz),7.77(s),7.64(s),5.16(s),2.98(t,J＝6.0Hz),2.71–2.64(m),2.63(s),2.22–2.09(m)；
MS calcd forC19H17O3(M+H)+:292.2,found:292.2。
实施例14：
氮气保护下，向500mL反应瓶中加入8.8g化合物I、100.0mLN,N-二甲基甲酰胺和5.0g叔丁醇钾，升温至100℃反应0.5小时。
HPLC监控反应结束，降温至0℃，向反应液中滴加200.0mL水，用乙酸乙酯萃取两次，每次200.0mL。合并有机相，用200.0mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干得到6.4g化合物2，纯度为88.2％，收率为78％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝8.1,1.3Hz),7.81(d,J＝8.2Hz),7.77(s),7.64(s),5.16(s),2.98(t,J＝6.0Hz),2.71–2.64(m),2.63(s),2.22–2.09(m)；
MS calcd forC19H17O3(M+H)+:292.2,found:292.2。
维帕他韦中间体A的合成
实施例15：
向100mL反应瓶中依次加入5.0g化合物90.0mL二氯甲烷和10.0mL甲醇，降温至5-10℃，缓慢加入12.3g三溴吡啶鎓，控温10℃。加毕，继续反应3小时。
中控反应结束，过滤，湿品用30.0g 5％亚硫酸钠水溶液打浆0.5小时。过滤，湿品在50℃下烘干，得到6.1g维帕他韦中间体A干品，纯度为98.2％，收率为79.2％。
HRMS(ESI+MS/MS)Calcd for C19H15Br2O3m/z(M+H):448.9388and450.9367.Found:448.9396and450.9380；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.45-2.60(m,2H),2.92-3.00(m,1H),3.37-3.29(m,1H),4.45(s,2H),4.76(dd,J＝4.1,4.1Hz,1H),5.20(s,2H),7.67(s,1H),7.71(s,1H),7.82(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),8.03-8.01(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ25.5,30.4,31.8,50.0,68.0,117.2,123.5,124.2,125.6,127.2,129.5,131.8,133.0,133.8,134.0,136.6,154.2,189.6,190.4。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (13)

1.化合物I，结构如下所示：
化合物I1，结构如下所示：
化合物I2，结构如下所示：
2.一种维帕他韦中间体A的合成方法，其特征在于，包括：
化合物I在碱的作用下进行环合醚化反应得到化合物2；
化合物2在溴化剂的作用下得到所述维帕他韦中间体A；
3.根据权利要求2所述的维帕他韦中间体A的合成方法，其特征在于，所述环合醚化反应的反应温度为40至100℃；
所述碱为无机碱，所述无机碱包括叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇钠中的至少一种；
所述环合醚化反应的溶剂包括DMF和/或DMSO。
4.化合物I的合成方法，其特征在于，包括：
化合物I1在碱的作用下进行水解反应得到所述化合物I；
5.根据权利要求4所述的化合物I的合成方法，其特征在于，所述水解反应的反应温度为0至50℃；
所述碱为无机碱，所述无机碱包括氢氧化锂一水合物、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
所述水解反应的溶剂包括THF、MeOH、EtOH中的至少一种。
6.化合物I1的合成方法，其特征在于，包括：
化合物I2和化合物3在碱的作用下通过Suzuki偶联反应得到所述化合物I1；
其中，X包括溴或碘。
7.根据权利要求6所述的化合物I1的合成方法，其特征在于，所述Suzuki偶联反应的催化剂包括Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3/PPh3中的至少一种；
所述Suzuki偶联反应的反应温度为60至120℃；
所述碱为无机碱，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中的至少一种；
所述Suzuki偶联反应的溶剂包括THF、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的化合物I1的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为所述化合物I2的用量的1％至10％mol。
9.化合物I2的合成方法，其特征在于，包括：
将化合物4转换为化合物5；
在第一碱和催化剂的作用下，所述化合物5与联硼酸频哪醇酯反应得到所述化合物I2；
10.根据权利要求9所述的化合物I2的合成方法，其特征在于，所述催化剂包括Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4中的至少一种；
所述第一碱为无机碱，所述无机碱包括乙酸钾和/或乙酸钠；
所述化合物5与所述联硼酸频哪醇酯的反应溶剂包括1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
所述化合物5与所述联硼酸频哪醇酯的反应温度为60至120℃。
11.根据权利要求9或10所述的化合物I2的合成方法，其特征在于，所述联硼酸频哪醇酯的用量为1至3eq。
12.根据权利要求9或10所述的化合物I2的合成方法，其特征在于，所述将化合物4转换为化合物5包括：
在第二碱的作用下，化合物4与乙酰氯反应得到化合物5。
13.根据权利要求12所述的化合物I2的合成方法，其特征在于，所述第二碱为有机碱，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU、4,-二甲氨基吡啶中的至少一种；
所述化合物4与所述乙酰氯的反应溶剂包括二氯甲烷、THF、2-MeTHF、乙酸乙酯中的至少一种。
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