CN108358881A - 一种维帕他韦中间体a的合成方法 - Google Patents

一种维帕他韦中间体a的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种维帕他韦中间体A的合成方法，通过选择适宜的反应物进行维帕他韦中间体A的合成，变直线式合成方式为汇聚式合成，反应条件温和、步骤简单、合成效率高、环境友好，有利于工业化生产，具有良好的应用前景与市场潜力。此外，本发明还提供了一种用于合成该维帕他韦中间体A的中间体化合物。

Description

一种维帕他韦中间体A的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种维帕他韦中间体A的合成方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是全球广泛存在的肝炎病毒。据估计，全球约共有1.85亿人感染了慢性丙肝病毒，目前全球每年新增病例约350万，每年死于丙肝的患者约达35万，而未来20年内与HCV感染相关的死亡率将继续增加，对患者的健康和生命造成了极大的危害，已成为严重的社会和公共卫生问题。
2016年6月，美国FDA批准了由索非布韦和维帕他韦组合的复方药物Epclusa(吉利德三代，又称为吉三代、伊柯鲁沙)，这个药物是第一个被批准用于全部基因1-6型HCV感染的复方药物，其中的维帕他韦是一种泛基因型NS5A抑制剂。作为首个泛基因型丙肝鸡尾酒疗法，Epclusa这个复方药物将进一步提供高的临床治愈率，同时可以简化丙肝的治疗。
其中，维帕他韦(Vilpatasvir，CAS登记号：1377049-84-7)结构复杂，需要使用几个片断对接合成。维帕他韦中间体A是合成维帕他韦的主要片段，即合成维帕他韦的先决条件，中间体A的结构式如下：
然而，现有技术存在合成成本高、收率低、反应条件苛刻等不同的问题，不利于提高维帕他韦的产量，进而由于价格过高不利于实现对丙肝的控制与治疗。如专利WO2013/075029报道的方法，其中化合物B成本过高，又使用了昂贵的乙烯基三氟硼酸钾，导致成本过高不利于工业化生产。
又如专利US2015/0361073还报道了一种以2-溴-5-碘苄醇(化合物I)为原料的合成方法，但这一方法中，化合物N的钯催化关环反应收率低，从而制约了这一方法的工业化应用。
又如CN107311852A报道了一种维帕他韦中间体A的合成方法，其使用了新的合成路线和中间体，然而其仍然为直线式合成方式，步骤较多，影响最终产率。
发明内容
本发明提供了一种改进的维帕他韦中间体A的合成方法，该方法采用汇聚式合成，有效降低了成本，提高产率，适宜工业化生产维帕他韦中间体A。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明提供了一种制备维帕他韦中间体A的合成路线，如下所示：
其中X可以为Br、I。
基于上述合成路线，本发明提供了新的廉价起始原料2-溴-苯甲醇(化合物I)，用于合成维帕他韦。
此外，根据本发明的一个具体实施方案，本发明提供新中间体化合物V，结构如下所示：
由此，根据本发明的一个具体实施方案，本发明提供了一种由化合物I合成维帕他韦中间体A的方法，可包括：
(1)2-溴-苯甲醇的羟基和苯环进行乙酰化反应生成化合物II；
(2)化合物III通过羰基保护后得到化合物IV，化合物IV和联硼酸频那醇酯反应生成化合物V；
(3)化合物II和V进行Suzuki偶联得到化合物VI，化合物VI水解脱乙酰基得到化合物VII；
(4)化合物VII在碱的作用下进行环合醚化反应得到化合物VIII；
(5)化合物VIII在酸性条件下脱羰基保护得到化合物IX，化合物IX在溴化剂的作用下完成溴代、后处理得到所述维帕他韦中间体A。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(1)中使用2-溴-苯甲醇(化合物I)与乙酸酐或乙酰氯进行酯化反应，TLC(薄层色谱)监测原料点消失后投入AlCl3继续反应。
根据本发明的一个优选实施方案，为防止反应过于剧烈，可以在加入AlCl3后滴加苯环乙酰化反应需要的乙酰氯和乙酸酐。
根据本发明的一个优选实施方案，使用乙酸酐时，可以不使用溶剂，反应结束倒入水中淬灭反应。
根据本发明的一个优选实施方案，使用乙酰氯时，可以使用无水非质子性有机溶剂，优选例如THF、二氯甲烷、乙酸乙酯等低沸点溶剂，反应结束后，溶剂和剩余的乙酰氯可以蒸出循环使用。
根据本发明的一个优选实施方案，可以加入有机碱催化步骤(1)反应，更优选地，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，CAS登录号：6674-22-2)、4-二甲氨基吡啶中的至少一种。
根据本发明的一个优选实施方案，所述化合物I与所述乙酰氯的酯化反应温度为10至40℃，优选20℃-30℃。所述化合物I与所述乙酰氯的反应溶剂包括THF、乙酸乙酯中的至少一种。
根据本发明的一个优选实施方案，所述化合物I与乙酸酐酯化反应温度为30-50℃。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(1)投入AlCl3之后的反应温度为40-100℃，更优选为60-80℃。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(2)中进行以下反应：
反应2-1：化合物III通过羰基保护得到化合物IV所示的缩酮，
反应2-2：化合物IV在碱性条件和催化剂的作用下与联硼酸频那醇酯反应生成化合物V。
反应2-1中，可以使用各种常见的二醇进行羰基保护。从经济性考虑，优选使用乙二醇。
根据本发明的一个优选实施方案，反应2-2中使用醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、草酸钠、草酸钾提供碱性环境。
根据本发明的一个优选实施方案，反应2-2中所述催化剂为钯催化剂，优选使用Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4。
根据本发明的一个优选实施方案，反应2-2中所述反应溶剂为非质子性溶剂，优选选自二氧六环、乙二醇二甲醚。
根据本发明的一个优选实施方案，所述化合物5与所述联硼酸频哪醇酯的反应温度为60至120℃，优选70℃-105℃，更优选80至90℃。
根据本发明的一个优选实施方案，根据使用溶剂的不同，所述化合物5与所述联硼酸频哪醇酯的反应可以选择在回流条件下进行反应。
根据本发明的一个优选实施方案，所述联硼酸频哪醇酯的用量为1至3当量，优选所述联硼酸频哪醇酯的用量为1.05至1.3当量，联硼酸频哪醇酯可以随反应进行分批加入。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(3)中，化合物II和V通过Suzuki偶联反应得到化合物VI，后续脱乙酰基反应得到化合物VII。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(3)所述Suzuki偶联反应的催化剂包括Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4中的至少一种。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(3)所述Suzuki偶联反应使用的催化剂的用量为所述化合物V的用量的0.1％至10％当量，更优选地，所述催化剂的用量为所述化合物V的用量的0.2-5％摩尔当量。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(3)所述Suzuki偶联反应在碱性条件下进行，所用的碱为无机碱，更优选地，所述无机碱包括醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、草酸钠、草酸钾中的至少一种。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(3)所述Suzuki偶联反应的反应温度为60至120℃。在本发明的具体实施方式中，根据选用的溶剂不同，其可以选择70℃-105℃。对于本领域技术人员而言容易理解的是，当选用沸点较低的溶剂时，反应温度较低，反应的时间应当相应延长以保证反应完成。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(3)所述Suzuki偶联反应的溶剂包括THF、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少一种。
根据本发明的一个优选实施方案，可以从化合物IV通过连续反应，制备得到V之后不加分离纯化进行后续反应，得到化合物VI。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(3)所述水解脱乙酰基反应为脱除苯甲醇上的乙酰基的反应，其在碱性条件下进行。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(3)所述水解脱乙酰基反应的反应温度为0至100℃。更优选地，反应温度可以为20至50℃。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(3)所述水解脱乙酰基反应中提供碱性环境的碱为无机强碱，更优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(3)所述水解脱乙酰基反应的溶剂包括MeOH、EtOH、THF、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少一种。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(4)所述环合醚化反应的反应温度为40至80℃，优选55℃-75℃。更优选地，反应温度可以为60至70℃。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(4)所述环合醚化反应在碱性条件下进行，作为优选，所用的碱为无机碱，更优选地，所述无机碱包括叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇钠中的至少一种或其混合物。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(4)所述环合醚化反应的溶剂包括二氧六环、THF、DMF和/或DMSO。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(5)中，先将步骤(4)得到的化合物VIII加入酸性含水溶液常温下脱羰基保护，所述酸性水溶液优选盐酸的乙醇溶液。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(5)的溴代反应可以使用各种溴代试剂进行反应，优选反应条件较为温和的溴鎓试剂，例如N-溴代丁二酰亚胺、5,5-二甲基-1,3二溴海因或三溴化吡啶鎓，特别优选三溴吡啶鎓；
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(5)的溴代反应在二氯甲烷/甲醇的混合溶液中反应，反应温度为0-10℃，优选5℃。
根据本发明的一个优选实施方案，溴代反应的产品经萃取、洗涤、减压浓缩后，在5％亚硫酸钠和5％乙醇的水溶液中打浆过夜，过滤、烘干的后处理得到维帕他韦中间体A。
按照本发明提供的合成路线可合成维帕他韦中间体A。
由以上技术方案可知，本发明通过选择适宜的反应物进行维帕他韦中间体A的合成，变直线式合成方式为汇聚式合成，反应条件温和、步骤简单、合成效率高、环境友好，有利于工业化生产，具有良好的应用前景与市场潜力。
具体实施方式
本发明公开了一种维帕他韦中间体A的合成方法，用于以低成本、环境友好、适宜工业化生产的工艺路线合成维帕他韦中间体A。
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
其中，维帕他韦中间体A是本发明的最终合成产物，化合物I和化合物III为本发明的原料。
基于下述合成路线，下面结合实施例，以化合物I和化合物III为原料进一步阐述本发明中其它各个化合物的合成。
实施例1：化合物II的合成。
氮气保护下，向1L反应瓶中加入37.4g化合物I、25.0g三乙胺和400mL二氯甲烷。降温至0℃后，滴加18.0g乙酰氯。滴加完毕后，反应液升至25℃，搅拌反应2小时。
TLC检测反应完毕，向反应瓶中6.0g的AlCl3，升温至55℃，缓慢滴加16.5g乙酰氯，滴加完毕后回流反应4小时。向反应瓶中加入200mL水，搅拌0.5小时后进行分液，得到有机相。有机相用200mL饱和食盐水洗涤一次，在50℃减压浓缩至干，在100mL乙酸乙酯中打浆过夜，得到47.6g为淡黄色油状物的化合物II，毛收率为87.8％，纯度98.2％。
MS：C11H11BrO3(M+H)+:272.02。
实施例2：化合物II的合成。
氮气保护下，向1L反应瓶中加入37.4g化合物4、25.0g三乙胺。降温至0℃后，滴加22.0g乙酸酐。滴加完毕后，反应液升至35℃，搅拌反应2小时。
TLC检测反应完毕，向反应瓶中6gAlCl3，升温至70℃，缓慢滴加24.0g乙酸酐，滴加完毕后反应4小时。向反应瓶中加入200mL水，搅拌0.5小时后进行分液，得到有机相。有机相用200mL饱和食盐水洗涤一次，在50℃减压浓缩至干，在100mL乙酸乙酯中打浆过夜，得到44.7g为淡黄色油状物的化合物II，毛收率为82.5％，纯度97.7％。
MS：C11H11BrO3(M+H)+:271.99。
实施例3：化合物III羰基保护得到化合物IV。
在1L反应瓶中，加入56.0g化合物III(X为Br)、15.0g乙二醇，300ml石油醚，回流脱水6小时，减压蒸去溶剂，得到63.2g固体，其为化合物IV。
MS：C12H12BrFO2(M+H)+:288.00。
实施例4：化合物IV制备化合物V。
氮气保护下，向2L反应瓶中依次加入57.8g化合物IV(由实施例3制备得到，X为Br)、56.0g联硼酸频哪醇酯、25.0g乙酸钾、3.5gPd(dppf)Cl2.CH2Cl2和300mL1,4-二氧六环，氮气置换三次，升温至85℃反应6小时。
反应结束后，蒸出有机溶剂，向反应瓶中加入300mL水和500mL乙醚，搅拌萃取后取有机相，水相再用100mL乙醚萃取两次。而后，合并有机相，用200mL饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩至剩余100mL后打浆过夜，得到67.3g黄色油状物化合物V，纯度87.3％。
MS：C18H24BFO4(M+H)+:335.15。
实施例5：化合物II与V缩合得到化合物VI。
向1L反应瓶中加入27.6g化合物II、38.3g化合物V(直接使用实施例4产品)、40.0g碳酸钾、200mLTHF、200mL水和0.5gPd(dppf)Cl2.CH2Cl2，氮气置换3次，升温至90℃，搅拌反应3小时。
TLC检测反应完毕，减压蒸去有机溶剂，降温至30℃，加入400mL乙酸乙酯和200mL水，搅拌10分钟后静置分液，取有机相，水相再用每次200mL乙酸乙酯萃取2次。而后，合并有机相，用每次100mL饱和食盐水洗涤2次，50℃减压浓缩至干。最后，经柱层析纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，减压干燥得到35.2g为白色固体的化合物VI，纯度为97.8％，收率为86.5％。
MS:C23H23FO5(M+H)+:399.20。
实施例6：化合物IV连续反应一锅法获得VI
氮气保护下，向2L反应瓶中依次加入57.8g化合物IV(由实施例3制备得到，X为Br)、56.0g联硼酸频哪醇酯、40.0g乙酸钾、3.5gPd(dppf)Cl2.CH2Cl2和300mL1,4-二氧六环，氮气置换三次，升温至85℃反应6小时。
向反应瓶中投入200mL水，搅拌后加入55.2g化合物II，升温至90℃，搅拌反应3小时。
TLC检测反应完毕，减压蒸去有机溶剂，降温至30℃，加入800mL乙酸乙酯和300mL水，搅拌15分钟后静置分液，取有机相，水相再用每次100mL乙酸乙酯萃取3次。而后，合并有机相，用每次100mL饱和食盐水洗涤2次，50℃减压浓缩至干。最后，经柱层析纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，减压干燥得到75.0g为白色固体的化合物，纯度为97.2％，以化合物IV计收率为91.6％。
实施例7：化合物VI脱乙酰基得到化合物VII。
向500mL反应瓶中加入8.0g化合物VI、3.0g氢氧化钠、80.0mLTHF和50.0mL水，于25℃搅拌反应过夜。
TLC检测反应完毕，减压蒸出有机溶剂。加入100.0mL水和200.0mL二氯甲烷，搅拌10分钟后静置分液，取有机相，水相再用20mL二氯甲烷萃取一次。而后，合并有机相，50℃减压浓缩至干，浓缩干燥得到7.1g为黄色油状物的化合物I，纯度为96.0％，收率为98.2％。
MS：C21H21FO4(M+H)+:357.13。
实施例8：化合物VII缩合关环合成化合物VIII。
氮气保护下，向500mL反应瓶中加入3.6g化合物VII、60mL1,4-二氧六环和2.5g叔丁醇钾，升温至60℃反应0.5小时。
HPLC监控反应结束，降温至0℃，向反应液中滴加80mL水，用乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。合并有机相，用80mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干燥得到2.85g化合物VIII，纯度为96.0％，收率为88％。
MS：C21H20O4(M+H)+:337.11。
实施例9：化合物VIII脱羰基保护得化合物IX。
向100mL反应瓶中加入2.85g化合物VIII，搅拌下溶解于四氢呋喃40mL中，加入10％盐酸20ml，回流下搅拌2小时，减压蒸出有机溶剂，过滤，得到化合物IX固体2.65g，干燥后直接用于下一步反应。
实施例10：化合物IX溴代合成维帕他韦中间体A。
向100mL反应瓶中依次加入2.5g化合物IX、40mL二氯甲烷和5mL甲醇，降温至5-10℃，缓慢加入6.2g三溴吡啶鎓，控温10℃。加毕，继续反应3小时。
中控反应结束，过滤，湿品用30.0g的5％亚硫酸钠水溶液打浆0.5小时。过滤，湿品在50℃下烘干，得到3.23g维帕他韦中间体A干品，纯度为98.2％，收率为84.0％。
MS：C19H14Br2O3m/z(M+H):451.92。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种维帕他韦中间体A的合成方法，其反应如下所示：
其中X选自Br和I；
所述方法包括以下步骤：
(1)2-溴-苯甲醇(化合物I)的羟基和苯环进行乙酰化生成化合物II；
(2)化合物III通过羰基保护得到化合物IV，化合物IV和联硼酸频那醇酯反应生成化合物V；
(3)化合物II和化合物V进行Suzuki偶联得到化合物VI，化合物VI水解脱乙酰基得到化合物VII；
(4)化合物VII在碱的作用下进行环合醚化反应得到化合物VIII；
(5)化合物VIII在酸性条件下脱羰基保护得到化合物IX，之后在溴化剂的作用下完成溴代反应得到所述维帕他韦中间体A。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)使用2-溴-苯甲醇与乙酸酐或乙酰氯进行酯化反应，TLC监测原料点消失后投入AlCl3继续反应；作为优选，加入有机碱催化步骤(1)反应，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU、4-二甲氨基吡啶中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中进行以下反应：
反应2-1：化合物III通过羰基保护得到化合物IV所示的缩酮，
反应2-2：化合物IV在碱性条件和催化剂的作用下与联硼酸频那醇酯反应生成化合物V。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：反应2-2中使用醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、草酸钠或草酸钾提供碱性环境，反应2-2中所述催化剂为钯催化剂，优选使用Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4，反应2-2中所述反应溶剂为非质子性溶剂，优选选自二氧六环、乙二醇二甲醚。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，化合物II和化合物V通过Suzuki偶联反应得到化合物VI，化合物VI水解脱乙酰基反应得到化合物VII；其中所述Suzuki偶联反应的催化剂包括Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4中的至少一种；所述催化剂的用量为所述化合物V的用量的0.1％至10％当量，优选所述催化剂的用量为所述化合物V的用量的0.2-5％摩尔当量。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述Suzuki偶联反应在碱性条件下进行，使用无机碱提供碱性环境，所述无机碱选自醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、草酸钠和草酸钾中的至少一种；所述Suzuki偶联反应的反应温度为60至120℃，优选70℃-105℃；所述Suzuki偶联反应在的溶剂包括THF、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少一种。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)所述环合醚化反应的反应温度为40至80℃，优选55℃-75℃，更优选60-70℃；所述环合醚化反应在碱性条件下进行，所用的碱为无机碱，还可为叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇钠中的至少一种或其混合物；所述环合醚化反应的溶剂包括二氧六环、THF、DMF和/或DMSO。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，先向步骤(4)得到的化合物VII加入酸性含水溶液在常温下脱羰基保护，所述酸性水溶液为盐酸的乙醇溶液；步骤(5)使用溴代试剂进行反应，优选N-溴代丁二酰亚胺、5,5-二甲基-1,3二溴海因或三溴化吡啶鎓，特别优选三溴吡啶鎓；步骤(5)的溴代反应在二氯甲烷/甲醇的混合溶液中反应，反应温度为0-10℃，优选5℃；溴代反应的产品经萃取、洗涤、减压浓缩后，在5％亚硫酸钠和5％乙醇的水溶液中打浆过夜，过滤、烘干后得到维帕他韦中间体A。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：从化合物IV通过连续反应，制备得到V之后不加分离纯化进行后续反应，得到化合物VI。
10.如下图所示的中间体化合物V：
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