JP2015514783A - ベンゾチアゾール−６−イル酢酸誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのそれらの使用 - Google Patents

ベンゾチアゾール−６−イル酢酸誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ’）：の化合物およびその塩が挙げられる、本明細書中に開示される化合物が提供される。本明細書中に開示される化合物を含有する薬学的組成物、本明細書中に開示される化合物を調製するためのプロセス、本明細書中に開示される化合物を調製するために有用な中間体、および本明細書中に開示される化合物を使用してＨＩＶ感染を処置するための治療法もまた、提供される。１つの実施形態は、哺乳動物におけるＨＩＶ感染を処置するための医薬の製造のための、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

Description

関連出願の引用
本特許出願は、米国特許出願第６１／６３６６０２号（２０１２年４月２０日出願）および米国特許出願第６１／７１８１６５号（２０１２年１０月２４日出願）の優先権の利益を主張する。これらの仮出願の各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連疾患は、世界的な公衆衛生上の大きな問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製に必要な以下の３つの酵素をコードする：逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼ。逆転写酵素およびプロテアーゼをターゲティングする薬物が広く使用され、特に組み合わせて使用した場合に有効性が示されているにもかかわらず、毒性および耐性株の出現によりその有用性が制限されている（非特許文献１；非特許文献２）。
したがって、ＨＩＶの複製を阻害する新規の剤が必要である。ウイルス生活環における代替部位に指向する剤（インテグラーゼ酵素をターゲティングする剤が含まれる）も必要である。適切なレベルの代謝安定性を有する新規な剤もまた必要とされている。
Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３−８６０ Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５−１００１
要旨
ＨＩＶ感染の処置のための化合物および方法が開示される。従って、１つの実施形態は、式Ｉ’：
Figure 2015514783
の化合物またはその塩を提供し、式Ｉ’において：
Ｒ４は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から各々独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されており、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されており；
Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ｂは独立して、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ｂの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；そして
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
１つの実施形態は、本明細書中に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’の化合物など）またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態は、ＨＩＶウイルスの増殖を処置する方法、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させる方法を提供し、この方法は、本明細書中に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’の化合物など）、またはその薬学的に受容可能な塩を、この哺乳動物に投与する工程を包含する。
１つの実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、本明細書中に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’の化合物など）、またはその薬学的に受容可能な塩を、この哺乳動物に投与する工程を包含する。
１つの実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’の化合物など）、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、キャプシド重合インヒビター、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、１種または１種より多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
１つの実施形態は、医学療法において使用するため（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖を処置する際、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させる際に使用するため）の、本明細書中に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’の化合物など）、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
１つの実施形態は、医学療法において使用するため（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染を処置する際に使用するため）の、本明細書中に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’の化合物など）、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
１つの実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖を処置するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させるための、医薬の製造において使用するための本明細書中に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’の化合物など）、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
１つの実施形態は、ＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の予防処置もしくは治療処置において使用するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させる治療処置において使用するための、本明細書中に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’の化合物など）、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
１つの実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染を処置するための医薬の製造のための、本明細書中に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’の化合物など）、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
１つの実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染の予防処置または治療処置において使用するための、本明細書中に開示される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’の化合物など）またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
１つの実施形態は、本明細書中に開示される化合物またはその塩を調製するために有用な、本明細書中に開示されるプロセスおよび中間体を提供する。
詳細な説明
定義
別段に記述しない限りは、本明細書中で使用される以下の用語および句は、以下の意味を有することを意図する。
本明細書中で商標名を使用する場合、出願人は、商標名のある製品および商標名のある製品の薬学的有効成分が独立して含まれることを意図する。
「アルキル」は、ノルマル、第二級、または第三級の原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」はまた、親アルカンの同一または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される２つの１価のラジカル中心（ｒａｄｉｃａｌ ｃｅｎｔｅｒ）を有する飽和の分枝鎖または直鎖炭化水素基をいう。例えば、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）または１〜３個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）を有することができる。典型的なアルキル基には、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１個または１個より多くの水素原子がそれぞれハロ置換基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、１個または１個より多くの水素原子がハロ置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。かかる範囲には、アルキル基上の１個のハロ置換基からアルキル基の完全なハロゲン化までが含まれる。
用語「アリール」は、本明細書中で使用する場合、単一の芳香環または二環または多環をいう。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールには、少なくとも１つの環が芳香族である（例えば、１個または１個より多くのアリールまたは炭素環と縮合したアリール）約９〜１４個の原子を有するフェニル基またはオルト縮合二環式基または多環式基が含まれる。かかる二環または多環は、二環または多環の任意の炭素環部分上で１個または１個より多く（例えば、１個、２個、もしくは３個）のオキソ基で必要に応じて置換され得る。上記定義の二環式または多環式基の結合点が環（環のアリールまたは炭素環部分が含まれる）の任意の位置であり得ると理解すべきである。例示的なアリール基には、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびアントラセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが本明細書中に記載のアリール基で置換された本明細書中に定義のアルキル基（すなわち、アリール−アルキル−部分）をいう。「アリールアルキル」のアルキル基は、典型的には、１〜６個の炭素原子（すなわち、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。アリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、１−フェニルプロパン−１−イル、ナフチルメチル、および２−ナフチルエタン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、単一の芳香環または複数縮合環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｒｉｎｇ）をいう。本用語には、環内に約１〜６個の炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子を含む単一の芳香環が含まれる。環が芳香族である場合、酸化形態の硫黄原子および窒素原子が存在することもできる。かかる環には、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが含まれるが、これらに限定されない。本用語には、上記定義のヘテロアリール基を１個または１個より多くのヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル）またはアリール（例えば、インダゾリル）と縮合して複数縮合環を形成することができる複数縮合環系（例えば、２または３個の環を含む環系）も含まれる。かかる複数縮合環は、縮合環の炭素環部分上で１個または１個より多く（例えば、１個、２個、もしくは３個）のオキソ基で必要に応じて置換され得る。上記定義のヘテロアリール複数縮合環の結合点が環（環のヘテロアリール、アリール、または炭素環部分が含まれる）の任意の位置に存在し得ると理解すべきである。例示的なヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「Ｎ−ヘテロアリール」とは、その環系内に少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロアリールをいう。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書中で使用する場合、飽和または部分不飽和の単環または複数縮合環をいう。本用語には、環内に約１〜６個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子とを含む飽和または部分不飽和の単環（例えば、３、４、５、６もしくは７員環）が含まれる。環は１個または１個より多く（例えば、１個、２個、もしくは３個）のオキソ基で置換され得、硫黄原子および窒素原子はまたその酸化形態で存在し得る。かかる環には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、またはピペリジニルが含まれるが、これらに限定されない。本用語には、（上記定義の通りの）複素環基が１個または１個より多くの複素環（例えば、デカヒドロナフチリジニル）、ヘテロアリール（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリル）またはアリールと、２個の隣接原子にて連結（縮合複素環）し得る複数縮合環系（例えば、２または３環を含む環系）も含まれる。上記定義の複素環式の複数縮合環の結合点は、環（複素環、ヘテロアリール、アリール、または環の炭素環部分が含まれる）の任意の位置に存在し得ると理解すべきである。例示的な複素環には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、テトラヒドロピリミジニル−２−オン、イミダゾリジニル−２−オン、ピロリジニル−２−オン、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノロニル、２，５−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルおよびクロマニル−４−オンが含まれるが、これらに限定されない。
用語「有橋複素環」は、本明細書中で使用する場合、４、５、６、７、または８員の複素環の２個の非隣接原子で、本明細書中に定義の１個または１個より多く（例えば、１個もしくは２個）の３、４、５、または６員複素環または（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環と連結された本明細書中に定義の４、５、６、７、または８員の複素環をいう。かかる有橋複素環には、二環式環系および三環式環系（例えば、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン）が含まれる。
用語「スピロ複素環」は、本明細書中で使用する場合、３、４、５、６、７、または８員の複素環の１個または１個より多く（例えば、１個もしくは２個）の単一原子にて本明細書中に定義の１個または１個より多く（例えば、１個もしくは２個）の３、４、５、または６員複素環または（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環と連結された本明細書中に定義の３、４、５、６、７、または８員の複素環をいう。かかるスピロ複素環には、二環系および三環系（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エニル）が含まれる。
用語「大環状複素環」は、本明細書中で使用する場合、約５〜１１個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子とを環内に含む飽和または部分不飽和の８、９、１０、１１、または１２員環をいい、これは、大環状複素環の２個の隣接原子で１個または１個より多く（例えば、１個、２個、もしくは３個）のアリール、炭素環、ヘテロアリール、または複素環と必要に応じて縮合することができる。大環状複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、もしくは３個）のオキソ基で置換され得、また、酸化形態の硫黄原子および窒素原子が存在し得る。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子に結合した１つの水素原子が本明細書中に記載のヘテロアリール基で置換された本明細書中に定義のアルキル基（すなわち、ヘテロアリール−アルキル−部分）をいう。「ヘテロアリールアルキル」のアルキル基は、典型的には、１〜６個の炭素原子（すなわち、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。ヘテロアリールアルキル基には、ヘテロアリール−ＣＨ２−、ヘテロアリール−ＣＨ（ＣＨ３）−、ヘテロアリール−ＣＨ２ＣＨ２−、および２−（ヘテロアリール）エタン−１−イルなどが含まれるがこれらに限定されず、「ヘテロアリール」部分には、上記のヘテロアリール基のいずれかが含まれる。当業者はまた、ヘテロアリール基を炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロアリールアルキルのアルキル部分に結合することができる（但し、得られた基が化学的に安定である場合）と理解するであろう。ヘテロアリールアルキルの例には、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する５員ヘテロアリール（チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど）、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する６員ヘテロアリール（ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど）が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子に結合した１つの水素原子が本明細書中に記載のヘテロシクリル基で置換された本明細書中に定義のアルキル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキル−部分）をいう。「ヘテロシクリルアルキル」のアルキル基は、典型的には、１〜６個の炭素原子（すなわち、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＣＨ３）−、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−、および２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定されず、「ヘテロシクリル」部分には、上記のヘテロシクリル基のいずれかが含まれる。当業者はまた、ヘテロシクリル基を炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合することができる（但し、得られた基が化学的に安定である場合）と理解するであろう。ヘテロシクリルアルキルの例には、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する５員複素環（テトラヒドロフラニルメチルおよびピロリジニルメチルなど）、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する６員複素環（ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチルなど）が含まれるが、これらに限定されない。
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環式環系または多環式環系としての３〜７個の炭素原子を有する飽和環（すなわち、シクロアルキル）または部分不飽和環（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）をいう。１つの実施形態では、炭素環は、３〜６個の環炭素（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環）を含む単環である。炭素環には、二環として７〜１２個の炭素原子および多環として約２０個までの炭素原子を有する多環式炭素環が含まれる（多環式炭素環の最大の単環が７個の炭素原子である場合）。用語「スピロ二環式炭素環」は、二環式環系の環が単一の炭素原子にて連結された炭素環式二環式環系をいう（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［４．５］デカンなど）。用語「縮合二環式炭素環」は、二環式環系の環が２個の隣接炭素原子にて連結された炭素環式二環式環系（例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、もしくは［６，６］系など、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置された９個または１０個の環原子（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン））をいう。用語「有橋二環式炭素環」は、二環式環系の環が２個の非隣接炭素にて連結された炭素環式二環式環系をいう（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）。「炭素環」または「カルボシクリル」は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、もしくは３個）のオキソ基で必要に応じて置換され得る。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロへキセ−１−エニル、１−シクロへキセ−２−エニル、および１−シクロへキセ−３−エニルが含まれる。
用語「ハロ炭素環」は、本明細書中で使用する場合、１個または１個より多くの水素原子がそれぞれハロ置換基で置換された本明細書中に定義の炭素環をいう。例えば、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環は、１個または１個より多くの水素原子がハロ置換基で置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環である。かかる範囲には、炭素環基上の１個のハロ置換基から炭素環基の完全なハロゲン化までを含む。
用語「大環状炭素環」は、本明細書中で使用する場合、８〜１２個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和の８、９、１０、１１、または１２員環をいい、これは、大環状炭素環の２個の隣接原子で１個または１個より多く（例えば、１個、２個、もしくは３個）のアリール、炭素環、ヘテロアリール、または複素環と必要に応じて縮合することができる。大環状炭素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、もしくは３個）のオキソ基で置換され得る。
「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子に結合した１個の水素原子が本明細書中に記載のカルボシクリル基で置換された本明細書中に定義のアルキル基をいう（すなわち、カルボシクリル−アルキル−部分）。「カルボシクリルアルキル」のアルキル基は、典型的には、１〜６個の炭素原子である（すなわち、カルボシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）。典型的なカルボシクリルアルキル基には、カルボシクリル−ＣＨ２−、カルボシクリル−ＣＨ（ＣＨ３）−、カルボシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−、および２−（カルボシクリル）エタン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定されず、「カルボシクリル」部分には、上記の任意のカルボシクリル基が含まれる。
例えば、句「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、単独でまたは基の一部として、必要に応じて置換される」によって説明されるように変数が置換される場合、この句は、単独である場合に変数（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを置換することができ、変数「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」がより大きな基の一部である場合（例えば、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環基など）で置換することもできることを意味すると理解すべきである。同様に、記述する場合、他の変数（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環など）を、「単独でまたは基の一部として」置換することもできる。
２個の化学基を連結する式Ｉの特定の変数をいずれの方向に配向させることもできると理解すべきである。したがって、式ＩのＸ基（例えば、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）−、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳＯ２−）について、対称でないＸの特定の意味をいずれの方向に配向することもできる。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を、連結する基に対して−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−のいずれかとして配向させることができる。
式Ｉまたは式Ｉ’の化合物のコア内に含まれる窒素が酸化型で存在し得ると理解すべきである。例えば、式ＩのＧ１またはＧ２のいずれかのチアゾール窒素はＮ−オキシドであり得る。したがって、本発明は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物（発明の要旨に定義）またはその塩もしくはＮ−オキシドを含む。
当業者は、本明細書中に開示される化合物の置換基および他の部分を、受容可能に安定な薬学的組成物に製剤化することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物が得られるように選択すべきであると認識するであろう。かかる安定性を有する本明細書中に開示される化合物は、本発明の範囲内であることが意図される。
量に関連して使用される修飾語「約」は、記述の値が含まれ、文脈によって示された意味を有する（例えば、特定の量の測定に伴う一定の誤差を含む）。
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子をいい、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子をいう。
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子または基の空間的配置が異なる化合物をいう。
「ジアステレオマー」は、２つまたは２つより多くのキラリティの中心または軸を有し、且つその分子が相互に鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、典型的には、異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（電気泳動およびクロマトグラフィーなど）下で分離することができる。
「鏡像異性体」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
本発明の特定の化合物は、アトロプ異性体として存在することができる。例えば、アトロプ異性体は、以下の式中のアスタリスクによって示した本発明の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ’および本明細書中に記載される関連する式の化合物）のＲ４位の特定の置換基について存在することが発見されている。
Figure 2015514783
アスタリスクの位置のアトロプ異性体に起因するキラリティは、本発明の特定の化合物の特徴である。したがって、本発明は、本発明の化合物の全てのアトロプ異性体（アトロプ異性体の混合物が含まれる）、アトロプ異性体に富む混合物、および単一のアトロプ異性体を含み、これらの混合物または化合物は、本明細書中に記載の有用な性質を有する。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、５０％超が、アスタリスクの位置のＲ４置換基について単一のアトロプ異性体である。１つの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置のＲ４置換基について単一のアトロプ異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置のＲ４置換基について単一のアトロプ異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置のＲ４置換基について単一のアトロプ異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置のＲ４置換基について単一のアトロプ異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置のＲ４置換基について単一のアトロプ異性体である。１つの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物）について上記のアスタリスクで示した炭素のＲ４置換基についての立体化学は、（Ｒ）立体化学である。別の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物）について上記のアスタリスクで示した炭素のＲ４置換基についての立体化学は、（Ｓ）立体化学である。
本発明の特定の化合物について、以下の式中のアスタリスクで示した本発明の化合物（例えば、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物）のＲ３置換基を保有する炭素の立体化学は、本発明の別の態様である。
Figure 2015514783
１つの実施形態では、本発明の化合物についての上記式について上記のアスタリスクで示した炭素の立体化学は、（Ｓ）立体化学である。別の実施形態では、本発明の化合物についての上記式について上記のアスタリスクで示した炭素の立体化学は、（Ｒ）立体化学である。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、５０％超が、アスタリスクの位置の炭素について１つの立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも６０％が、アスタリスクの位置の炭素についての単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも７０％が、アスタリスクの位置の炭素についての単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも８０％が、アスタリスクの位置の炭素についての単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも９０％が、アスタリスクの位置の炭素についての単一の立体異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも９５％が、アスタリスクの位置の炭素についての単一の立体異性体である。
本明細書中に開示される化合物に関して、結合が非立体化学の様式で（例えば、平坦に）描かれる場合、その結合が付着している原子は、全ての立体化学の可能性を包含することが理解されるべきである。結合が立体化学の様式で（例えば、太線、太線の楔、破線または破線の楔で）描かれる場合、その立体化学結合が付着している原子は、他に記載されない限り、示されるような立体化学を有することもまた、理解される。
用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患または容態に関する範囲で、疾患または容態の発症の防止、および／あるいは疾患または容態の阻害、および／あるいは疾患または容態の消失、および／あるいは疾患または容態の１個または１個より多くの症状の緩和を含む。
本明細書中で使用した立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．に従う。多数の有機化合物は、光学活性形態で存在する（すなわち、これらは、平面偏光面を回転する能力を有する）。光学活性化合物の記載において、接頭辞（ＤおよびＬ）または（ＲおよびＳ）を使用して、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を使用して、化合物による平面偏光の回転の徴候を示し、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）およびｄの接頭辞を有する化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、相互に鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物またはラセミ体といい、化学反応または化学的過程において立体選択や立体特異性を持っていない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２つの鏡像異性体種の等モル混合物をいい、光学活性を欠く。
保護基
本開示の文脈では、保護基にはプロドラッグ部分および化学保護基が含まれる。
「保護基」は、官能基の性質または化合物全体の性質をマスキングまたは変化させる化合物の部分をいう。化学保護基および保護／脱保護ストラテジーは、当該分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基は、所望の化学反応の効率を補助するために特定の官能基の反応性をマスキングする（例えば、順序づけられ且つ計画された様式で化学結合を形成および破壊する）ためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性以外の他の物理的性質（極性、親油性（疎水性）など）および一般的な分析ツールによって測定することができる他の性質を変化させる。化学的に保護された中間体自体は、生物学的に活性または不活性であり得る。
保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した性質、いくつかの場合では至適化された性質（細胞膜の通過および酵素分解または隔離に対する耐性など）を示し得る。この役割では、意図する治療効果を有する保護された化合物を、プロドラッグということができる。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換し、それにより、インビボでのプロドラッグの変換の際に親薬物を放出させることである。活性なプロドラッグを親薬物よりも有効に吸収させることができるので、プロドラッグは親薬物よりもインビボで高い効力を有し得る。保護基を、インビトロ（化学中間体の場合）またはインビボ（プロドラッグの場合）のいずれかで除去する。化学中間体に関して、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましいが、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではない。
保護基は、合成手順（すなわち、本発明の化合物の調製経路または調製方法）の間の保護される基との副反応を防止するために利用可能であり、そのことが一般に公知であり且つ使用され、必要に応じて使用される。どの基を保護するのか、いつ保護するのかに関する決定のほとんどの部分について、化学保護基「ＰＧ」の性質は、保護すべき反応の化学的性質（例えば、酸性、塩基性、酸化的、還元的、または他の条件）および意図する合成方向に依存するであろう。化合物が複数の保護基で置換される場合、保護基は同一である必要はなく、一般に、同一ではない。一般に、保護基を使用して官能基（カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基など）を保護し、それにより、副反応が防止されるか、そうでなければ合成効率が促進されるであろう。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図する合成方向および遭遇する反応条件に依存し、当業者によって決定される任意の順序で起こり得る。
本発明の化合物の種々の官能基を保護することができる。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、または他の官能基）のための保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が含まれる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中に記載の合成スキームにおける化学保護基として機能することができる。しかし、いくつかのヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者によって理解されるように、エーテル形成基やエステル形成基ではなく、以下に考察のアミドと共に含まれる。
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基ならびに対応する化学切断反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（“Ｇｒｅｅｎｅ”）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）（その全体が本明細書中で参考として援用される）も参照のこと。特に、第１章、保護基：概説、１〜２０頁、第２章、ヒドロキシル保護基、２１〜９４頁、第３章、ジオール保護基、９５〜１１７頁、第４章、カルボキシル保護基、１１８〜１５４頁、第５章、カルボニル保護基、１５５〜１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基、および酸のための他の保護基については、Ｇｒｅｅｎｅを参照のこと。
立体異性体
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラルな炭素原子またはリン原子）を有し得る。したがって、本発明の化合物には、全立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体が含まれる）のラセミ混合物が含まれる。さらに、本発明の化合物には、任意または全ての不斉キラル原子において富化されたかまたは分割された光学異性体が含まれる。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方ならびにその鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された各光学異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。ラセミ混合物を、周知の技術（例えば、光学活性添加物（例えば、酸または塩基）を使用して形成されたジアステレオマー塩の分離およびその後の光学活性物質への再変換など）によってその個別の実質的に光学的に純粋な異性体に分離することができる。ほとんどの場合、所望の光学異性体を、所望の出発物質の適切な立体異性体から出発する立体特異的反応によって合成する。
本明細書中に記載される化合物はまた、特定の場合に互変異性体として存在し得る。たった１つの非局在化共鳴構造しか描写することができないが、全てのかかる形態が本発明の範囲内に含まれる。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系について存在することができ、全てのその可能な互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。
塩および水和物
本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩の例には、適切な塩基（アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（式中、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである）など）に由来する塩が含まれる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に受容可能な塩には、例えば、有機カルボン酸（酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸など）；有機スルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸など）；および無機酸（塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸など）の塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適切な陽イオン（Ｎａ＋およびＮＸ４ ＋（式中、Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から独立して選択される）など）と組み合わせた前述の化合物の陰イオンが含まれる。
治療用途のために、本明細書中に開示される化合物の有効成分の塩は、典型的には、薬学的に受容可能なであろう（これらは、生理学的に受容可能な酸または塩基に由来する塩であろう）。しかし、薬学的に受容可能でない酸または塩基の塩はまた、例えば、本明細書中に開示される化合物の調製または精製における用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基に由来するかどうかと無関係に、本発明の範囲内に含まれる。
金属塩を、金属水酸化物の本明細書中に開示される化合物との反応によって調製し得る。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。難溶性金属塩を、適切な金属化合物の添加によってより溶解度の高い塩の溶液から沈殿させることができる。
さらに、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、または有機スルホン酸）の塩基性の中心（例えば、アミン）への酸添加から塩を形成することができる。最終的に、本明細書中の組成物がその非イオン化形態および双性イオン形態、ならびに水和物として水との組み合わせの形態で本明細書中に開示される化合物を含むと理解すべきである。１つの実施形態において、水和物は、化学量論量の水と一緒になった、本明細書中に開示される化合物を含む。
特定の実施形態は、本明細書中に開示される化合物の１個または１個より多くのアミノ酸との塩を提供する。アミノ酸は、典型的には、塩基性基または酸性基（例えば、リジン、アルギニン、またはグルタミン酸）または中性基（グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシンなど）を有する側鎖を保有するアミノ酸であるが、任意の天然または非天然のアミノ酸、特に、タンパク質成分として見出された天然に存在するアミノ酸が適切である。
同位体
本発明が天然に存在する同位体比を超えて１個または１個より多くの同位体（重水素（２ＨまたはＤ）などであるが、これに限定されない）で任意または全ての原子を富化することができる特許請求の範囲に記載の任意の化合物も含むことが当業者に理解される。非限定的な例として、−ＣＨ３基を、−ＣＤ３に置き換えることができる。
本発明の実施形態中の基、置換基、および範囲について以下に列挙の特定の意味は例示のみを目的とし、これらは基および置換基についての他の定義した意味または定義した範囲内の他の意味を排除しない。
式Ｉの化合物
式Ｉの化合物の特定の群は、式Ｉａ：
Figure 2015514783
の化合物またはその塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｂ：
Figure 2015514783
の化合物またはその塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｃ：
Figure 2015514783
（式中、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）の化合物またはその塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｃ’：
Figure 2015514783
（式中、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）の化合物またはその塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｄ：
Figure 2015514783
（式中、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）の化合物またはその塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｄ’：
Figure 2015514783
（式中、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）の化合物またはその塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｅ：
Figure 2015514783
（式中、
Ｇ１はＳであり；Ｇ２はＮであり；Ｇ１に接続している破線の結合は単結合であり、そしてＧ２に接続している破線の結合は二重結合である；または
Ｇ１はＮであり；Ｇ２はＳであり；Ｇ１に接続している破線の結合は二重結合であり、そしてＧ２に接続している破線の結合はは単結合である）
の化合物またはその塩である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｆ：
Figure 2015514783
の化合物またはその塩である。
本発明の特定の実施形態（例えば、実施形態）および下に列挙される特定の値は、式Ｉの下位式の化合物（例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉａ１００〜Ｉａ１４５などの化合物）の全てを含めた式Ｉの化合物について、ならびに式Ｉ’およびＩ’の下位式（例えば、式Ｉａ’）の化合物についての、実施形態および値である。本明細書中以下に列挙される値のうちの２つまたは２つより多くは、互いに組み合わせられ得ることが理解されるべきである。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’またはＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’またはＲ４ｂから選択される、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’またはＲ４のうちの少なくとも２つが、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’またはＲ４ｂから選択される、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’またはＲ４のうちの少なくとも３つが、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’またはＲ４ｂから選択される、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’またはＲ４のうちの少なくとも４つが、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’またはＲ４ｂから選択される、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’またはＲ４の５つ全てが、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’またはＲ４ｂから選択される、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ’およびＲ４ｂである、化合物である。
Ｒ１の特定の値はＨである。
Ｒ１の別の特定の値はＨまたはハロである。
Ｒ１の別の特定の値はＨまたはＦである。
Ｒ３’の特定の値はＨである。
Ｒ３の特定の値はＲ３ｂである。
Ｒ３ｂの特定の値は、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（フェニル）である。
Ｒ３ｂの別の特定の値は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄである。
Ｒ３の別の特定の値はＲ３ａである。
Ｒ３ａの特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｒ３ａの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、オキソ、および−ＣＮから選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換される）である。
Ｒ３ａの別の特定の値は−ＯＣ（ＣＨ３）である。
Ｒ３’の特定の値はＲ３ｂ’である。
Ｒ３ｂ’の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
Ｒ３’の特定の値はＲ３ａ’である。
Ｒ３ａ’の特定の値はＨである。
Ｒ３の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｒ３ａの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、オキソ、および−ＣＮから選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換される）である。
Ｒ３についての別の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここでこの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、分枝である。
Ｒ３の特定の値は−ＯＣ（ＣＨ３）３である。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｒ３ｂとＲ３ｂ’とが、これらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または複素環を形成し；ここでこの（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または複素環は、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されている、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ３ｂとＲ３ｂ’とが、これらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；ここでこの（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環または４員、５員もしくは６員の複素環は、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されている、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ３ｂとＲ３ｂ’とが、これらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ６）炭素環または５員もしくは６員の複素環を形成し；ここでこの（Ｃ４〜Ｃ６）炭素環または５員もしくは６員の複素環は、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されている、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ３ｂとＲ３ｂ’とが、これらが結合している炭素と一緒になって、５員または６員の複素環を形成し；ここでこの５員または６員の複素環は、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されている、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ３ｂとＲ３ｂ’とが、これらが結合している炭素と一緒になって、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されたテトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランを形成している、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ３ｂおよびＲ３ｂ’が、それらが結合している炭素と一緒に、以下の
Figure 2015514783
（これらはそれぞれ、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換され、「＊」は式Ｉの化合物の炭素への結合点を示す）を形成する化合物である。
Ｒ４の特定の値はＲ４ｂである。
Ｒ４ｂの特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル（ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、１個または１個より多くのＺ１基でそれぞれ必要に応じて置換される）である。
Ｒ４ｂの別の特定の値は、
Figure 2015514783
であり、これは、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換される。
Ｒ４ｂの別の特定の値は、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環（（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されるか、またはここで、２個のＺ１基が、それらが結合している原子（単数または複数）と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環または５〜６員の複素環を必要に応じて形成する）である。
Ｒ４ｂの別の特定の値は、以下の
Figure 2015514783
（これらはそれぞれ、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換される）である。
Ｒ４ｂの別の特定の値は、アリール、複素環、またはヘテロアリール（ここで、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、１個または１個より多くのＺ７基でそれぞれ独立して置換され、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換される）である。
Ｒ４ｂの別の特定の値は、
Figure 2015514783
である。
Ｒ４の別の特定の値はＲ４ａである。
Ｒ４ａの特定の値は、以下の
Figure 2015514783
Figure 2015514783
である。
Ｒ４ａの別の特定の値は、以下の
Figure 2015514783
である。
Ｒ４ａの別の特定の値は、以下の
Figure 2015514783
である。
Ｒ４の特定の値は、
ａ）アリール、複素環、およびヘテロアリール（Ｒ４の任意のアリール、複素環、およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からそれぞれ独立して選択された１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個）の基で必要に応じて置換され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはオキソで必要に応じて置換される）および
ｂ）アリール、ヘテロアリール、スピロ複素環、縮合複素環、または有橋複素環（ここで、アリール、ヘテロアリール、スピロ複素環、縮合複素環、または有橋複素環は、１個または１個より多くのＺ７基でそれぞれ独立して置換され、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換される）から選択される。
Ｒ４の別の特定の値は、
ａ）アリール、複素環、およびヘテロアリール（Ｒ４の任意のアリール、複素環、およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からそれぞれ独立して選択された１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個）の基で必要に応じて置換され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはオキソで必要に応じて置換される）および
ｂ）アリールおよびヘテロアリール（ここで、アリールおよびヘテロアリールは、１個または１個より多くのＺ７基でそれぞれ独立して置換され、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換される）から選択される。
Ｒ４の別の特定の値は、アリール、複素環、およびヘテロアリール（Ｒ４の任意のアリール、複素環、およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からそれぞれ独立して選択された１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個）の基で必要に応じて置換され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、またはオキソで必要に応じて置換される）から選択される。
Ｒ４の別の特定の値は、
Figure 2015514783
である。
Ｒ４の別の特定の値は、
Figure 2015514783
である。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｒ４およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒に大環状複素環または大環状炭素環を形成し、ここで、Ｒ４およびＲ３とそれらが結合している原子との任意の大環状複素環または大環状炭素環を、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換することができ、Ｒ３’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ４およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒に大環状複素環または大環状炭素環を形成し、ここで、Ｒ４およびＲ３とそれらが結合している原子との任意の大環状複素環または大環状炭素環を、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換することができ、Ｒ３’はＨである化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ４およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒に大環状複素環または大環状炭素環：
Figure 2015514783
（式中、
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環であり、
ｎ３は、２、３、または４であり、
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、
「＊」は、大環状複素環または大環状炭素環の式Ｉの化合物へのＲ４結合点を示し、「＊＊」は大環状複素環または大環状炭素環の式Ｉの化合物へのＲ３結合点を示し、大環状複素環または大環状炭素環が１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換される）を形成し、この大環状複素環または大環状炭素環はＺ基とさらに縮合している、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ４およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒に、大環状複素環：
Figure 2015514783
（式中、
ｎ１は３または４であり、ｎ２は２、３、または４であり、ｎ３は２、３、または４であり、Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、「＊」は大環状複素環の式Ｉの化合物へのＲ４結合点を示し、「＊＊」は大環状複素環の式Ｉの化合物へのＲ３結合点を示し、上記大環状複素環または大環状炭素環は、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換される）を形成する化合物である。
Ｒ２の特定の値はＲ２ｂである。
Ｒ２の別の特定の値はＲ２ａである。
Ｒ２ａの特定の値は、Ｈ、ハロ、または−ＣＨ３である。
Ｒ２ａの別の特定の値はＣｌである。
Ｒ２の特定の値は、ハロ、Ｈ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
Ｒ２の別の特定の値は、ハロ、Ｈ、または−ＣＨ３である。
Ｒ２の別の特定の値は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
Ｒ２の別の特定の値は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
Ｒ２の別の特定の値は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
Ｒ２の別の特定の値は−ＣＨ３である。
Ｒ５の別の特定の値はＲ５ａである。
Ｒ１１の特定の値はアリールである。
Ｒ１１の別の特定の値は、炭素環またはアリールである。
Ｒ１１の別の特定の値は炭素環である。
Ｒ９の特定の値は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
Ｒ１０の特定の値は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
Ｒ９の別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１である。
Ｒ１０の別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１である。
Ｚ９の値は、「各Ｚ９は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される」である。
１つの実施形態において、Ｒ５の実施形態は：
Figure 2015514783
を含まない。
Ｒ５についての特定の値は：
Figure 2015514783
である。
１つの実施形態において、Ｒ５は：
Figure 2015514783
を含まない。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、化合物３５、３６、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、７６、および８９を含まない。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｒ４ｂが
ａ） （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであって、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） （Ｃ３〜Ｃ１４）炭素環であって、（Ｃ３〜Ｃ１４）炭素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているもの；
ｃ） スピロ複素環または有橋複素環であって、ここでスピロ複素環または有橋複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているもの；ならびに
ｄ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々独立して、１個または１個より多くのＺ７基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択される、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ４ｂが
ａ） （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであって、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） （Ｃ３〜Ｃ１４）炭素環であって、ここで（Ｃ３〜Ｃ１４）炭素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されており；ここで２個のＺ１基は、これらが結合している原子（単数または複数）と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または複素環を形成しているもの；ならびに
ｃ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ７基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択される、化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、Ｒ４ｂが
ａ） （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであって、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） （Ｃ３〜Ｃ１４）炭素環であって、ここで（Ｃ３〜Ｃ１４）炭素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ７基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択される、化合物である。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2015514783
ならびにその塩から選択される化合物を含まない。
Ｒ５についての特定の値は：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択される。
式Ｉの化合物の特定の群は：
Ｒ５が：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；そして
Ｒ３’はＨである、
化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５が：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
Ｒ３’はＨであり；Ｒ１はＨであり；そして
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５が：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
Ｒ３’はＨであり；Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物である。
Ｒ５についての特定の値は：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；ならびに
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択される。
式Ｉの化合物の特定の群は：
Ｒ５が：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；ならびに
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；そして
Ｒ３’はＨである、
化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５が：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；ならびに
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
Ｒ３’はＨであり；Ｒ１はＨであり；そして
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５が：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；ならびに
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
Ｒ３’はＨであり；Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物である。
Ｒ５についての別の特定の値は、アリール、ヘテロアリール、複素環であり、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されており；
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されており；そして
Ｒ３’はＨである、
化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されており；
Ｒ３’はＨであり；Ｒ１はＨであり；そして
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されており；
Ｒ３’はＨであり；Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物である。
Ｒ５についての別の特定の値は：
ａ） アリールであって、ここでアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択される。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５は：
ａ） アリールであって、ここでアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；そして
Ｒ３’はＨである、
化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５は：
ａ） アリールであって、ここでアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
Ｒ３’はＨであり；Ｒ１はＨであり；そして
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５は：
ａ） アリールであって、ここでアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
Ｒ３’はＨであり；Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物である。
Ｒ５についての別の特定の値は：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
各Ｚ１１は独立して、Ｚ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−複素環および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択され；
ここで各Ｚ１０は独立して：
ｉ） ハロ、オキソ、チオキソ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２；
ｉｉ） −ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびに
ｉｉｉ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯＯＨで必要に応じて置換されているもの
から選択され；そして
各Ｚ１１は独立して、Ｚ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−複素環および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択される。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５は：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
Ｒ３’はＨであり；
各Ｚ１０は独立して：
ｉ） ハロ、オキソ、チオキソ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２；
ｉｉ） −ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびに
ｉｉｉ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯＯＨで必要に応じて置換されているもの
から選択され；そして
各Ｚ１１は独立して、Ｚ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−複素環および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択される、
化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５は：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
Ｒ３’はＨであり；Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｚ１０は独立して：
ｉ） ハロ、オキソ、チオキソ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２；
ｉｉ） −ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびに
ｉｉｉ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯＯＨで必要に応じて置換されているもの
から選択され；そして
各Ｚ１１は独立して、Ｚ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−複素環および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択される、
化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は：
Ｒ５は：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ１１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
Ｒ３’はＨであり；Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｚ１０は独立して：
ｉ） ハロ、オキソ、チオキソ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２；
ｉｉ） −ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびに
ｉｉｉ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯＯＨで必要に応じて置換されているもの
から選択され；そして
各Ｚ１１は独立して、Ｚ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−複素環および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択される、
化合物である。
Ｒ５についての別の特定の値は：
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
である。
本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式Ｉａ１００〜Ｉａ１４５（例えば、化合物Ｉａ１００、Ｉａ１０１、Ｉａ１０２、Ｉａ１０３、Ｉａ１０４、Ｉａ１０５、Ｉａ１０６、Ｉａ１０７、Ｉａ１０８、Ｉａ１０９、Ｉａ１１０、Ｉａ１１１、Ｉａ１１２、Ｉａ１１３、Ｉａ１１４、Ｉａ１１５、Ｉａ１１６、Ｉａ１１７、Ｉａ１１８、Ｉａ１１９、Ｉａ１２０、Ｉａ１２１、Ｉａ１２２、Ｉａ１２３、Ｉａ１２４、Ｉａ１２５、Ｉａ１２６、Ｉａ１２７、Ｉａ１２８、Ｉａ１２９、Ｉａ１３０、Ｉａ１３１、Ｉａ１３２、Ｉａ１３３、Ｉａ１３４、Ｉａ１３５、Ｉａ１３６、Ｉａ１３７、Ｉａ１３８、Ｉａ１３９、Ｉａ１４０、Ｉａ１４１、Ｉａ１４２、Ｉａ１４３、Ｉａ１４４、Ｉａ１４５）：
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
の化合物ならびにこれらの塩から選択される。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ１００〜Ｉａ１４５（式中、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３’はＨであり、Ｒ３は−ＯｔＢｕであり、
Ｒ４は、以下の
Figure 2015514783
である）の化合物およびこれらの塩から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ１００〜Ｉａ１４５（式中、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３’はＨであり、Ｒ３は−ＯｔＢｕであり、
Ｒ４は、以下の
Figure 2015514783
である）の化合物およびこれらの塩から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ１００〜Ｉａ１４５（式中、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３’はＨであり、Ｒ３は−ＯｔＢｕであり、
Ｒ４は、以下の
Figure 2015514783
である）の化合物およびこれらの塩から選択される。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ１００〜Ｉａ１４５（式中、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３’はＨであり、Ｒ３は−ＯｔＢｕであり、
Ｒ４は、以下の
Figure 2015514783
である）の化合物およびこれらの塩から選択される。
本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ１００〜Ｉａ１４５（Ｒ３’はＨであり、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３（−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）基を保有する炭素の立体化学は（Ｓ）である）の化合物から選択される。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ１００〜Ｉａ１４５（Ｒ３’はＨであり、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３（−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）基を保有する炭素の立体化学は（Ｒ）である）の化合物から選択される。
本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の
Figure 2015514783
ならびにこれらの塩から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2015514783
の化合物またはその塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｇ１はＳであり、Ｇ２はＮであり、Ｇ１に接続している破線の結合は単結合であり、Ｇ２に接続している破線の結合は二重結合であり、そしてＲ５に接続している波線の結合は単結合であるか；または
Ｇ１はＮであり、Ｇ２はＳであり、Ｇ１に接続している破線の結合は二重結合であり、Ｇ２に接続している破線の結合は単結合であり、そしてＲ５に接続している波線の結合は単結合であり；
Ｒ１は、Ｒ１ａまたはＲ１ｂであり；
Ｒ２は、Ｒ２ａまたはＲ２ｂであり；
Ｒ３は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂであり；
Ｒ３’は、Ｒ３ａ’またはＲ３ｂ’であり；
Ｒ４は、Ｒ４ａまたはＲ４ｂであり；
Ｒ１ａは：
ａ） ハロ；
ｂ） Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１１および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｒ１１であって、ここで各Ｒ１１は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでアリール、複素環またはヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個の）Ｚ１１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） −Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であって、ここで各Ｒ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択され、そして各Ｒ１０は独立して、Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ１１から選択され、ここで各Ｒ１１は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択されるもの
から選択され；
Ｒ１ｂは：
ａ） −（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−複素環、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−ヘテロアリール−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−複素環、−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環−Ｚ１または−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｚ３であって、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） スピロ二環式炭素環、縮合二環式炭素環および有橋二環式炭素環であって、ここで任意のスピロ二環式炭素環、縮合二環式炭素環または有橋二環式炭素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているか、あるいは２個のＺ１基は、これらが結合している原子（単数または複数）と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、ここでこの炭素環または複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているもの；
ｃ） （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ２基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；
ｄ） −Ｘ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｘ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｘ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｘ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび−Ｘ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であって、ここで−Ｘ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｘ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは各々独立して、１個または１個より多くのＺ３基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多くのＺ１基で置換されており、そしてここで−Ｘ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｘ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび−Ｘ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ４基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多くのＺ１基で置換されているもの；
ｅ） アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｘアリール、−Ｘヘテロアリールおよび−Ｘ複素環であって；ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、単独でかまたはある基の一部として、各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多くのＺ１基で置換されているもの；
ｆ） （Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであって、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ６基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多くのＺ１基で置換されているもの；
ｇ） −ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲｅＲｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＲｅＲｆであって；ここで各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ある基の一部として、独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ６基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多くのＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｈ） ニトロおよびシアノ
から選択され；
Ｒ２ａは：
ａ） ハロ；
ｂ） Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１，
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１１および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｒ１１であって、ここで各Ｒ１１は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよび複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでアリール、複素環またはヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個の）Ｚ１１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） −Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であって、ここで各Ｒ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、Ｒ１１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ１１から選択され、ここで各Ｒ１１は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択されるもの
から選択され；
Ｒ２ｂは：
ａ） −（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１３、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−複素環、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−複素環、−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環−Ｚ１または−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｚ３であって、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているもの；
ｂ） スピロ二環式炭素環、縮合二環式炭素環および有橋二環式炭素環であって、ここで任意のスピロ二環式炭素環、縮合二環式炭素環または有橋二環式炭素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されており、ここで２個のＺ１基は、これらが結合している原子（単数または複数）と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または複素環を形成し、ここでこの（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環または複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているもの；
ｃ） （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または１個より多くのＺ２基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；
ｄ） −Ｘ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｘ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｘ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｘ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび−Ｘ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であって、ここで−Ｘ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＸ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは各々独立して、１個または１個より多くのＺ３基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されており、そしてここで−Ｘ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｘ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび−Ｘ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ４基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多くのＺ１基で置換されているもの；
ｅ） アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｘアリール、−Ｘヘテロアリールおよび−Ｘ複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、単独でかまたはある基の一部として、各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；
ｆ） （Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであって、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ６基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；
ｇ） −ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲｅＲｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＲｅＲｆであって、ここで各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ある基の一部として、独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ６基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｈ） ニトロおよびシアノ
から選択されるか；
あるいはＲ１とＲ２とは、これらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員の炭素環、または４員、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、ここでこの５員もしくは６員の炭素環、または４員、５員、６員もしくは７員の複素環は必要に応じて、１個または１個より多くのＺ１基で置換されているか；
あるいはＲ１とＲ２とは、これらが結合している原子と一緒になって、５員もしくは６員の炭素環、または４員、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、ここでこの５員もしくは６員の炭素環、または４員、５員、６員もしくは７員の複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）のＺ７基またはＺ８基で置換されているか、あるいは２個のＺ７基が同じ原子上にある場合、これらの２個のＺ７基は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、または４員、５員もしくは６員の複素環を必要に応じて形成し；
Ｒ３ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、ここでＲ３ａの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、オキソおよび−ＣＮから選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個）の基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ３ａ’はＨであり；
Ｒ３ｂは、−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−Ｚ１２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−Ｚ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−Ｚ１２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−Ｚ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−Ｚ１２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−Ｚ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−Ｚ１２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−Ｚ１２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルＯＣ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＣ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２ヘテロアリールまたは−ＳＯ２複素環であり、ここでＲ３ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ３ｂ’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ３ｂとＲ３ｂ’とは、これらが結合している炭素と一緒になって、複素環または（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環を形成し、Ｒ３ｂとＲ３ｂ’とがこれらが結合している炭素と一緒になった複素環または（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４ａは、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ４ａの任意のアリール、複素環およびヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されており、この基は各々独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択され、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されており；
Ｒ４ｂは、
ａ） （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであって、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；
ｂ） （Ｃ３〜Ｃ１４）炭素環であって、ここで（Ｃ３〜Ｃ１４）炭素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているか、あるいは２個のＺ１基は、これらが結合している原子（単数または複数）と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または複素環を形成しているもの；
ｃ） スピロ複素環または有橋複素環であって、ここでスピロ複素環または有橋複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されているか、あるいは２個のＺ１基は、これらが結合している原子（単数または複数）と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または複素環を形成しているもの；ならびに
ｄ） アリール、ヘテロアリール、スピロ複素環、縮合複素環、または有橋複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリール、スピロ複素環、縮合複素環および有橋複素環は各々独立して、１個または１個より多くのＺ７基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択されるか；あるいは
Ｒ４とＲ３とは、これらが結合している原子と一緒になって、大環状複素環または大環状炭素環を形成し、ここでＲ４とＲ３とがこれらが結合している原子と一緒になった任意の大環状複素環または大環状炭素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換され得；そしてＲ３ｂ’はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個の）Ｚ１１基で置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリール、複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択される。
各Ｘは独立して、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）−および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳＯ２−から選択され；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＳＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）炭素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−ヘテロアリール、−複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており；
各Ｚ２は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、スピロ複素環、有橋複素環、スピロ二環式炭素環、有橋二環式炭素環、ＮＲａＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２アリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および−ＮＲａＳＯ２Ｏアリールから選択され；
各Ｚ３は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝ＮＯＲａ、チオキソ、アリール、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓ複素環、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、ＳＯ２アリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および−ＮＲａＳＯ２Ｏアリールから選択され；
各Ｚ４は独立して、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、＝ＮＯＲａ、チオキソ、−アリール、−複素環、−ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓ複素環、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、ＳＯ２アリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および−ＮＲａＳＯ２Ｏアリールから選択され；
各Ｚ５は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＳＯ２アリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２複素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲａＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲａＣ（Ｏ）複素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
各Ｚ６は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＳＯ２アリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および−ＮＲａＳＯ２Ｏアリールから選択され、ここでＺ６の任意のアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｚ７は独立して、−ＮＯ２、＝ＮＯＲａ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−Ｚ１２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−Ｚ１２、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−Ｚ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環−Ｚ１２、−（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲａＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１２、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲｃＲｄ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲａＳＯ２Ｒａ、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ１２、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲａＳＯ２Ｒａ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲａＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ７の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、ヘテロアリール、複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており、
各Ｚ８は独立して、−ＮＯ２または−ＣＮから選択され；
各Ｚ１０は独立して、
ｉ） ハロ、オキソ、チオキソ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２；
ｉｉ） −ＯＨで必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびに
ｉｉｉ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯＯＨで必要に応じて置換されているもの
から選択され；
各Ｚ１１は独立して、Ｚ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−複素環および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択され；
各Ｚ１２は独立して、−ＮＯ２、＝ＮＯＲａ、チオキソ、アリール、複素環、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓ複素環、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、ＳＯ２アリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および−ＮＲａＳＯ２Ｏアリールから選択され；
各Ｚ１３は独立して、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＳＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１３の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−ヘテロアリール、−複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており；
各Ｚ１４は独立して、−ＮＯ２、＝ＮＯＲａ、−ＣＮ、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され、ここでＺ１４の任意の−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、ヘテロアリール、−複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており；
各Ｚ１５は独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１６基で置換されており、そして１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されており、そしてここで任意の−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１６は独立して、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＳＨ、−ＣＮ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）炭素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１６の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、ヘテロアリール、複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここでＲａの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されており；
各Ｒｂは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここでＲｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲン、ＯＨおよびシアノで必要に応じて置換されており；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、複素環、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、ここでＲｃまたはＲｄの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されているか；あるいはＲｃとＲｄとは、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成し、ここでＲｃとＲｄとがこれらが結合している窒素と一緒になった任意の複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは独立して、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環（ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ６基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されている）；（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル（ここで任意の（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されている；ならびにアリール、複素環およびヘテロアリール（ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されている）から選択され；
各Ｒｆは独立して、−Ｒｇ、−ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｚ６、−ＳＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｇから選択され；そして
各Ｒｇは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲｇの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリール、複素環またはヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で必要に応じて置換されている。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉａ：
Figure 2015514783
の化合物またはその塩を提供し、式Ｉａにおいて：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３’はＨであり；
Ｒ４は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から各々独立して選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換されており、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１１基で置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリール、および複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＳＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）炭素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、ヘテロアリール、複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており；
各Ｚ５は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＳＯ２アリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２複素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲａＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲａＣ（Ｏ）複素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
各Ｚ１０は独立して、
ｉ） ハロ、オキソ、チオキソ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２；
ｉｉ） １個もしくは１個より多くの−ＯＨで必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびに
ｉｉｉ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは、１個または１個より多くのハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯＯＨで必要に応じて置換されているもの
から選択され；
各Ｚ１１は独立して、Ｚ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−複素環および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択され；
各Ｚ１５は独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多くのＺ１６基で置換されており、そして１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されており、そしてここで任意の−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環は、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１６は独立して、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＳＨ、−ＣＮ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）炭素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１６の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−ヘテロアリール、−複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここでＲａの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されており；
各Ｒｂは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここでＲｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨおよびシアノで必要に応じて置換されており；そして
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、複素環、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、ここでＲｃまたはＲｄの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されているか；あるいはＲｃとＲｄとは、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成し、ここで任意のこのような複素環は、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されており；
ただし、Ｒ５はアゼチジニルでも１−メチル−イミダゾ−２−イルでもない。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉａ：
Figure 2015514783
の化合物またはその塩を提供し、式Ｉａにおいて：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３’はＨであり；
Ｒ４は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から各々独立して選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換されており、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個の）Ｚ１１基で置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリール、複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＳＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）炭素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、ヘテロアリール、複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており；
各Ｚ５は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＳＯ２アリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２複素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲａＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲａＣ（Ｏ）複素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
各Ｚ１０は独立して、
ｉ） ハロ、オキソ、チオキソ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２；
ｉｉ） １個もしくは１個より多くの−ＯＨで必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびに
ｉｉｉ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは、１個または１個より多くのハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯＯＨで必要に応じて置換されているもの
から選択され；
各Ｚ１１は独立して、Ｚ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−複素環および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択され；
各Ｚ１５は独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多くのＺ１６基で置換されており、そして１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されており、そしてここで任意の−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環は、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１６は独立して、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＳＨ、−ＣＮ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）炭素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１６の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−ヘテロアリール、−複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここでＲａの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されており；
各Ｒｂは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここでＲｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨおよびシアノで必要に応じて置換されており；そして
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、複素環、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、ここでＲｃまたはＲｄの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されているか；あるいはＲｃとＲｄとは、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成し、ここでＲｃとＲｄとがこれらが結合している窒素と一緒になった任意の複素環は、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されており；
ただし、Ｒ５は、アゼチジニルでも１−メチル−イミダゾ−２−イルでもない。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉａ：
の化合物またはその塩を提供し、式Ｉａにおいて：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３’はＨであり；
Ｒ４は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から各々独立して選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換されており、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は：
ａ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは各々必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個もしくは３個の）Ｚ１１基で置換されているもの；
ｂ） アリール、ヘテロアリールおよび複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの；ならびに
ｃ） アリール、ヘテロアリール、複素環であって、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１５基で置換されており、そして必要に応じて、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１基で置換されているもの
から選択され；
各Ｚ１は独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＳＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）炭素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−ヘテロアリール、−複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており；
各Ｚ５は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＳＯ２アリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲａＳＯ２複素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲａＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲａＣ（Ｏ）複素環、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
各Ｚ１０は独立して、
ｉ） ハロ、オキソ、チオキソ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２；
ｉｉ） １個もしくは１個より多くの−ＯＨで必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびに
ｉｉｉ） アリール、複素環およびヘテロアリールであって、ここでアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＯＯＨで必要に応じて置換されているもの
から選択され；
各Ｚ１１は独立して、Ｚ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−複素環および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択され；
各Ｚ１５は独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環は各々独立して、１個または１個より多くのＺ１６基で置換されており、そして１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されており、そしてここで任意の−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環は、１個または１個より多くのＺ１基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１６は独立して、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＳＨ、−ＣＮ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ複素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）炭素環、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）複素環、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２複素環、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、−ＮＲａＳＯ２Ｏアリール、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１６の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）ハロ炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−ヘテロアリール、−複素環、−Ｏヘテロアリール、−Ｏ複素環、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨ複素環または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで必要に応じて置換されており；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここでＲａの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されており；
各Ｒｂは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ここでＲｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨおよびシアノで必要に応じて置換されており；そして
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、複素環、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、ここでＲｃまたはＲｄの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されているか；あるいはＲｃとＲｄとは、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成し、ここでＲｃとＲｄとこれらが結合している窒素と一緒になった任意の複素環は、１個または１個より多くのハロゲン、ＯＨまたはシアノで必要に応じて置換されている。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
Figure 2015514783
の化合物またはその塩を提供し、式Ｉ’において：
Ｒ４は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から各々独立して選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換されており、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されており；
Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ｂは独立して、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ｂの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または複素環は、単独でかまたはある基の一部として、１個または１個より多くのハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；そして
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、式Ｉａ’：
Figure 2015514783
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
の化合物またはその塩を提供し、式Ｉ’において：
Ｒ４は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から各々独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されており、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されており；
Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ｂは独立して、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ｂの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；そして
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
本発明の特定の実施形態（例えば、実施形態）および下に列挙される特定の値は、式Ｉ’の化合物について、および式Ｉ’Ｉ’の下位式（例えば、式Ｉａ’）の化合物についての、実施形態および値である。本明細書中以下に列挙される値のうちの２つまたは２つより多くは、互いに組み合わせられ得ることが理解されるべきである。
Ａについての特定の値は、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、フェニル、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意の単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、単環式ヘテロアリールであり、ここで単環式ヘテロアリールは、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここで単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、単環式複素環であり、ここで単環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−２−オン、テトラヒドロピリミジニル−２−オン、イミダゾリジニル−２−オン、ピロリジニル−２−オンまたはピロリジニルであり、ここでピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−２−オン、テトラヒドロピリミジニル−２−オン、イミダゾリジニル−２−オン、ピロリジニル−２−オンまたはピロリジニルは、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここでピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルは、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、ピリジニルであり、ここでピリジニルは、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、ピリジン−４−イルであり、ここでピリジン−４−イルは、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての別の特定の値は、ピリジニル−２−オン、テトラヒドロピリミジニル−２−オン、イミダゾリジニル−２−オン、ピロリジニル−２−オンまたはピロリジニルであり、ここでピリジニル−２−オン、テトラヒドロピリミジニル−２−オン、イミダゾリジニル−２−オン、ピロリジニル−２−オンまたはピロリジニルは、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡがＺ１ａで置換されていない化合物である。
Ｂについての特定の値は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピラゾロピリジンまたはベンゾイミダゾリルであり、ここでＢの任意のフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピラゾロピリジンまたはベンゾイミダゾリルは、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ｂについての別の特定の値は、フェニルまたはインダゾリルであり、ここでＢの任意のフェニルまたはインダゾリルは、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成しており、ここで二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物である。
式Ｉ’の化合物の別の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、二環式ヘテロアリールを形成しており、ここで二環式ヘテロアリールは、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物である。
式Ｉ’の化合物の別の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジンまたはインダゾリルを形成しており、ここでピロロピリジニルまたはインダゾリルは、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物である。
Ａについての別の特定の値は、フェニルであり、ここでフェニルは、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ｚ１ａについての特定の値は、ハロである。
Ｚ１ａについての別の特定の値は、フルオロまたはクロロである。
Ｂについての別の特定の値は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリルまたはピラゾロピリジンであり、ここでＢの任意のフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリルまたはピラゾロピリジンは、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、各Ｚ１ｂが独立してメチル、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、−ＯＣＨ３、ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ベンジルおよびＣＮから選択される、化合物である。
式Ｉ’の化合物の別の特定の群は、各Ｚ１ｂが独立して、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２およびＣＮから選択される、化合物である。
式Ｉ’の化合物の別の特定の群は、各Ｚ１ｂが独立して、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣＮから選択される、化合物である。
式Ｉ’の化合物の別の特定の群は、各Ｚ１ｂが独立して、メチルおよびＮＨ２から選択される、化合物である。
式Ｉ’の化合物の別の特定の群は、各Ｚ１ｂが独立して、メチル、イソブチル、イソプロピル、シクロペンチル、Ｎ−メチルピペラジニル、−ＯＣＨ３、ｔ−ブチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨおよびベンジルから選択される、化合物である。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａ−Ｂが：
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
から選択される化合物である。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａ−Ｂが：
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
から選択される化合物である。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａ−Ｂが：
Figure 2015514783
から選択される化合物である。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａ−Ｂが：
Figure 2015514783
から選択される化合物である。
Ｒ４についての特定の値は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のアリール、複素環およびヘテロアリールは、１個または１個より多くのハロまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての別の特定の値は、アリールおよび複素環から選択され、ここでＲ４の任意のアリールおよび複素環は、１個または１個より多くのクロロ、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての別の特定の値は、フェニルであり、ここでフェニルは、１個または１個より多くのハロまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての別の特定の値は、フェニルであり、ここでフェニルは、１個または１個より多くのクロロ、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は：
Figure 2015514783
である。
Ｒ４についての別の特定の値は：
Figure 2015514783
である。
Ｒ４についての別の特定の値は：
Figure 2015514783
である。
Ｒ４についての特定の値は：
Figure 2015514783
である。
１つの実施形態は、式Ｉ’のＲ３基の配置が（Ｓ）立体化学である、式Ｉ’の化合物の特定の群を提供する。
１つの実施形態は、式Ｉ’に示されるような−ＯＣ（ＣＨ３）３基の配置が（Ｓ）立体化学である、式Ｉ’の化合物の特定の群を提供する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は：
Ｒ４は、フェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環から選択され、、ここでＲ４の任意のフェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環は、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されており；
Ａは、フェニル、５員〜６員の単環式ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、５員〜６員の単環式ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１２員の二環式複素環を形成し、ここで任意の８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３員〜７員の単環式複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ｂは独立して、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１２員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環、６員〜１１員の二環式複素環、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ｂの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；そして
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物またはその塩である。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、二環式アリール、単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび三環式ヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、二環式アリール、単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび三環式ヘテロアリールは、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、二環式アリール、単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび三環式ヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、二環式アリール、単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび三環式ヘテロアリールは、ハロおよびメチルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、二環式複素環および三環式複素環から選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、二環式複素環および三環式複素環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されており、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、二環式複素環および三環式複素環から選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、二環式複素環および三環式複素環は、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、二環式複素環および三環式複素環から選択され、、ここでＲ４の任意のフェニル、二環式複素環および三環式複素環は、ハロおよびメチルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、二環式複素環および三環式複素環から選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、二環式複素環および三環式複素環は、フルオロ、クロロまたはメチルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環から選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されており、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環から選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環は、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環から選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環は、ハロおよびメチルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環から選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環は、フルオロ、クロロまたはメチルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１３員三環式複素環から選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１３員三環式複素環は、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１３員三環式複素環から選択され、、ここでＲ４の任意のフェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１３員三環式複素環は、ハロおよびメチルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１３員三環式複素環から選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１３員三環式複素環は、フルオロ、クロロまたはメチルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニル、クロマニル−４−オン、クロマニルおよび２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニル、クロマニル−４−オン、クロマニルおよび２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルは、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニル、クロマニル−４−オン、クロマニルおよび２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニル、クロマニル−４−オン、クロマニルおよび２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルは、ハロおよびメチルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニル、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニル、クロマニル−４−オン、クロマニルおよび２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択され、ここでＲ４の任意のフェニル、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニル、クロマニル−４−オン、クロマニルおよび２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルは、フルオロ、クロロおよびメチルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニルであり、ここでフェニルは、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニルであり、ここでフェニルは、ハロおよびメチルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニルであり、ここでフェニルは、フルオロおよびクロロから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されている。
Ｒ４についての特定の値は、フェニルであり、ここでフェニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のクロロで必要に応じて置換されている。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環二環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環、または二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環二環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、フェニル、５員〜６員の単環式ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、５員〜６員の単環式ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環二環を形成し、ここで任意の８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環、または二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、フェニル、５員〜６員の単環式ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、５員〜６員の単環式ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環二環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環、または二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環二環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＡの任意の５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環二環を形成し、ここで任意の８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環、または二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＡの任意の５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環二環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環二環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環二環を形成し、ここで任意の８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環、または二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＢの任意の３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環を形成し、ここで任意の８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＢの任意の３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
１つの実施形態において、単環式Ｎ−ヘテロアリールは、その単環式環内に１個または２個の窒素を含み、そして必要に応じて、その単環式環内に１個の酸素または１個の硫黄を含み得る、単環式ヘテロアリールを包含する。
１つの実施形態において、単環式Ｎ−ヘテロアリールは、その単環式環内に１個または２個の窒素を含む、単環式ヘテロアリールを包含する。
１つの実施形態において、Ｎ−ヘテロアリールは、そのヘテロアリール環内に１個または２個の窒素を含みそして必要に応じて、そのヘテロアリール環内に１個の酸素または１個の硫黄を含み得る、ヘテロアリールを包含する。
Ａについての特定の値は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−２（１Ｈ）−オン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾリジニル−２−オン、ピロリジニル−２−オン、ピロリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ピペラジニル−２−オン、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルまたはピペリジニルであり、ここでＡの任意のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−２（１Ｈ）−オン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾリジニル−２−オン、ピロリジニル−２−オン、ピロリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ピペラジニル−２−オン、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルまたはピペリジニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての特定の値は、５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての特定の値は、６員単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の６員単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての特定の値は、ピリジニルまたはピリミジニルであり、ここでピリジニル、またはピリミジニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての特定の値は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）であり、ここでこのピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル（ｐｙｒａｄｉｚｉｎｙｌ）は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されている。
Ａについての特定の値は、ピリミジニルであり、ここでこのピリミジニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されている。
Ｂについての特定の値は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル−３（４Ｈ）−オン、２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン、１，７−ナフチリジニル−８（７Ｈ）−オン、１Ｈ−インダゾリル−３（２Ｈ）−オン、キノリニル−２（１Ｈ）−オン、キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピリミジニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル、ピリジニル−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、インドリニル−２−オン、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル−３（２Ｈ）−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル−２（１Ｈ）−オン、アゼチジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３（４Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、インドリニル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルから選択され、ここでＢの任意のフェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル−３（４Ｈ）−オン、２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン、１，７−ナフチリジニル−８（７Ｈ）−オン、１Ｈ−インダゾリル−３（２Ｈ）−オン、キノリニル−２（１Ｈ）−オン、キノリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピリミジニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル、ピリジニル−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、インドリニル−２−オン、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル−３（２Ｈ）−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル−２（１Ｈ）−オン、アゼチジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３（４Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、インドリニル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ｂについての特定の値は、３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＢの任意の３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ｂについての特定の値は、４員〜７員の単環式複素環であり、ここでＢの任意の４員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ｂについての特定の値は、４員〜６員の単環式複素環であり、ここでＢの任意の４員〜６員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
Ｂについての特定の値は、ピペラジニルまたはアゼチジニルであり、ここでＢの任意のピペラジニルまたはアゼチジニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａ−Ｂが：
Figure 2015514783
であり、ここでＡは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を含む。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａ−Ｂが：
Figure 2015514783
であり、ここでＡは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＢの任意の３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａ−Ｂが：
Figure 2015514783
であり、ここでＢは、アゼチジニルまたはピペラジニルであり、ここでＢの任意のアゼチジニルまたはピペラジニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジンまたはインダゾリルを形成しており、ここでこのピロロピリジニル、ピラゾロピリジンまたはインダゾリルは、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物である。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成しており、ここでこの二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環を形成しており、ここでこの８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環を形成しており、ここでこの７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールを形成しており、ここでこの７員〜１１員の二環式ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、９員〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは９員〜１１員の二環式複素環二環を形成しており、ここでこの９員〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは９員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、９員〜１０員の二環式ヘテロアリールを形成しており、ここでこの９員〜１０員の二環式ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、９員〜１０員の二環式ヘテロアリールを形成しており、ここでこの９員〜１０員の二環式ヘテロアリールは、１個〜４個の窒素原子を含み、そしてここでこの９員〜１０員の二環式ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、９員〜１０員の二環式ヘテロアリールを形成しており、ここでこの９員〜１０員の二環式ヘテロアリールは、２個または３個の窒素原子を含み、そしてここでこの９員〜１０員の二環式ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、インダゾリルを形成しており、ここでこのインダゾリルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，７−ナフチリジニル−１（２Ｈ）−オン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニルまたは２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを形成しており、ここでこのピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，７−ナフチリジニル−１（２Ｈ）−オン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニルまたは２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物である。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−インダゾリル−３（２Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル−２−オン、イソインドリニル−１−オン、インドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３（４Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、イソインドリニルまたは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルを形成しており、ここでこの１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−インダゾリル−３（２Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル−２−オン、イソインドリニル−１−オン、インドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３（４Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、イソインドリニルまたは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物である。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，７−ナフチリジニル−１（２Ｈ）−オン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−インダゾリル−３（２Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル−２−オン、イソインドリニル−１−オン、インドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３（４Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、イソインドリニルまたは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルを形成しており、ここでこのピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，７−ナフチリジニル−１（２Ｈ）−オン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−インダゾリル−３（２Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル−２−オン、イソインドリニル−１−オン、インドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３（４Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジニル、デカヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、イソインドリニルまたは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物である。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａ−Ｂが：
Figure 2015514783
であり、ここで各Ｚ１ｃはＨまたはＺ１ｂである、化合物を包含する。
式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａ−Ｂが：
Figure 2015514783
であり、ここで各Ｚ１ｃはＨまたはＺ１ｂである、化合物を包含する。
各Ｚ１ａについての特定の値は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３員〜７員の単環式複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ここでＺ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されている。
Ｚ１ａについての特定の値は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである。
各Ｚ１ｂについての特定の値は独立して、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ｂの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されている。
Ｚ１ｂについての特定の値は、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、単環式ヘテロアリール、単環式複素環、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ここでＺ１ｂの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されている。
Ｚ１ｂについての特定の値は、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ここでＺ１ｂの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または５員〜６員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されている。
各Ｚ１ｂについての特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、複素環または−ＮＲｃＲｄであり、ここでＺ１ｂの任意の複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されている。
Ｚ１ｂについての特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、単環式ヘテロアリール、単環式複素環または−ＮＲｃＲｄであり、ここでＺ１ｂの任意の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されている。
Ｚ１ｂについての特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または−ＮＲｃＲｄであり、ここでＺ１ｂの任意の５員〜６員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されている。
Ｚ１ｂについての特定の値は、メチル、イソプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２、オキセタニル、ピリジニル、Ｎ−メチルピペラジニルである。
Ｚ１ｂについての特定の値は、メチル、ピリジニルまたはＮ−メチルピペラジニルである。
Ｚ１ｂについての特定の値は、イソプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２またはオキセタニルである。
１つの実施形態において、化合物は：
Figure 2015514783
Figure 2015514783
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ならびにその塩から選択される。
１つの実施形態において、化合物は：
Figure 2015514783
Figure 2015514783
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Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される。
１つの実施形態において、化合物は：
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、Ａがチオフェンである化合物を含まない。
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ａがチオフェニルであり、そしてＢがフェニルであり、ここでフェニルは、１またはＺ１ｂで必要に応じて置換されている、化合物を含まない。
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ａ−Ｂが：
Figure 2015514783
である化合物を含まない。
別の実施形態において、本発明の化合物は、以下の式：
Figure 2015514783
（式中、Ｒ４は：
Figure 2015514783
である）
の化合物もその塩も含まない。
一般合成手順
スキーム１〜１７は、本発明のさらなる実施形態として提供され、そして本発明の化合物を調製するために使用された、そして本発明のさらなる化合物を調製するために使用され得る、一般方法を説明する。
スキーム１
Figure 2015514783
スキーム２
Figure 2015514783
特定の実施形態において、ベンゾチアゾール中間体２Ｂは、スキーム１に概説されるように、１Ｃを１Ｍに転換するために使用される方法によって、最終化合物２Ｃに転換される。
スキーム３
Figure 2015514783
特定の実施形態において、ベンゾチアゾール中間体３Ｅは、スキーム１に概説されるように、１Ｃを１Ｄに、そして１Ｆを１Ｍに転換するために使用される方法によって、最終化合物２Ｃに転換される。
スキーム４
Figure 2015514783
特定の実施形態において、ベンゾチアゾール中間体４Ａは、スキーム１に概説されるように、１Ｃを１Ｄに、そして１Ｆを１Ｍに転換するために使用される方法によって、最終化合物４Ｂに転換される。ここでＨＮＲＲは複素環である（すなわち、ＲとＲとが、これらが結合している窒素と一緒になって、環を形成する場合）。
スキーム５
Figure 2015514783
特定の実施形態において、ベンゾチアゾリン中間体４Ｖは、スキーム１に概説されるように、１Ｃを１Ｍに転換するために使用される方法によって、最終化合物４Ｗに転換される。
スキーム６
Figure 2015514783
特定の実施形態において、適切に置換されたフェノール６Ａは、適切な溶媒（例えば、酢酸）中でのジハロゲン化物（例えば、臭素）での処理によって、ハロゲン化される。フェノール６Ｂは、クロスカップリング反応を起こすことが既知である脱離基（例えば、トリフレート）に転換される。対応する活性化フェノール６Ｃは、選択的クロスカップリング反応（例えば、スズ試薬（例えば、トリブチル（ビニル）スズ）およびパラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）を使用するＳｔｉｌｌｅクロスカップリング）を受けて、対応するクロスカップリングしたナフタレン（例えば、スチレン６Ｄ）を与える。このスチレンは、当業者に公知である方法（例えば、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ不斉ジヒドロキシル化（例えば、市販のＡＤ ｍｉｘ−αを使用する））によってジヒドロキシル化されて、６Ｅを与える。得られたジオール６Ｅは、適切な保護基（例えば、塩化ピバロイルおよびピリジンを使用してピバル酸エステル）により第一級ヒドロキシルで保護されて、６Ｆを与える。第二級ヒドロキシルは、当業者に公知である方法（例えば、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび過塩素酸）を使用して、対応するエーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に転換されて、６Ｇを与える。
６Ｇのニトロ基は、炭素担持パラジウムを使用して、例えば、水素雰囲気下での触媒的水素化によって、対応するアニリン６Ｈに還元される。ベンゾチアゾール６Ｉは、当業者に公知である方法（例えば、チオシアン酸カリウムおよび過臭素酸ピリジニウム）によって形成される。得られたベンゾチアゾールは、クロスカップリング反応（例えば、ボロン酸またはエステルおよびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用するＳｕｚｕｋｉクロスカップリング）を受けて、対応するクロスカップリングしたベンゾチアゾール６Ｊを与える。対応するハロベンゾチアゾール６Ｋは、当業者に公知である方法（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルニトリルおよびハロゲン化銅（ＩＩ）（例えば、臭化銅（ＩＩ）））によって形成される。
スキーム７
Figure 2015514783
特定の実施形態において、保護された第一級ヒドロキシル６Ｊは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのピバレート保護基の脱保護）により脱保護されて、対応する第一級ヒドロキシル化合物７Ａを与える。第一級ヒドロキシルは、当業者に公知である方法（例えば、過ヨウ素酸および三酸化クロム）によって、対応するカルボン酸７Ｂに酸化される。得られたカルボン酸は、例えば、トリメチルシリルジアゾメタンの処理での、対応するカルボン酸エステル７Ｂの形成により保護されて、対応するメチルエステルを与える。
スキーム８
Figure 2015514783
特定の実施形態において、保護された第一級ヒドロキシル６Ｊは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのピバレート保護基の脱保護）により脱保護されて、対応する第一級ヒドロキシル化合物８Ａを与える。第一級ヒドロキシルは、例えば過ヨウ素酸および三酸化クロムによって、対応するカルボン酸８Ｂに酸化される。このカルボン酸は、例えば、メタノール中の硫酸での処理によって、メチルエステルとして保護される。ｔｅｒｔ−ブチルエーテルが、８Ｃを、例えば酢酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび過塩素酸で処理することにより再導入されて、８Ｄを与える。対応するハロベンゾジアゾール８Ｅは、当業者に公知である方法（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルニトリルおよびハロゲン化銅（ＩＩ）（例えば、臭化銅（ＩＩ））によって形成される。
スキーム９
Figure 2015514783
特定の実施形態において、クロロベンゾチアゾール９Ａは、６Ｊから、当業者に公知である方法（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルニトリルおよびハロゲン化銅（ＩＩ）（例えば、臭化銅（ＩＩ）））によって形成される。パラジウムで触媒される選択的クロスカップリング（例えば、保護されたフェノールボロン酸／エステルまたはスタンナンをそれぞれ用いる、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ）は、９Ｂを与える。ＰＧ２の選択的脱保護（例えば、ベンジルエーテルの触媒的水素化）は、フェノール９Ｃを与え、これは、クロスカップリング反応を起こすことが既知である脱離基（例えば、トリフレート）に転換される。対応する活性化フェノール９Ｄは、選択的クロスカップリング反応（例えば、ボロン酸またはエステルおよびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用するＳｕｚｕｋｉクロスカップリング）を受けて、対応するクロスカップリングしたベンゾチアゾール９Ｅを与える。
特定の実施形態において、Ｒ４部分は、クロスカップリング反応（例えば、ボロン酸またはエステルおよびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用するＳｕｚｕｋｉクロスカップリング）により導入されて、対応するクロスカップリングしたベンゾチアゾール９Ｆを与える。保護された第一級ヒドロキシル９Ｆは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのピバレート保護基の脱保護）により脱保護されて、対応する第一級ヒドロキシル化合物９Ｇを与える。第一級ヒドロキシルは、例えば、過ヨウ素酸および三酸化クロムによって、対応するカルボン酸９Ｈに酸化される。
スキーム１０
Figure 2015514783
特定の実施形態において、ハロベンゾチアゾール６Ｋは、パラジウムで触媒される選択的クロスカップリング（例えば、ボロン酸／エステルまたはスタンナン（クロスカップリング反応を起こすことが既知である脱離基（例えば、クロロピリジルボロン酸）もまた含む）をそれぞれ用いるＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ）を受けて、１０Ａを与える。活性化部分１０Ａは、クロスカップリング反応（例えば、それぞれボロン酸／エステルまたはスタンナン、およびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用するＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅクロスカップリング）を受けて、対応するクロスカップリングしたベンゾチアゾール１０Ｂを与える。保護された第一級ヒドロキシル１０Ｂは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのピバレート保護基の脱保護）により脱保護されて、対応する第一級ヒドロキシル化合物１０Ｃを与える。この第一級ヒドロキシルは、例えば、過ヨウ素酸および三酸化クロムによって、対応するカルボン酸１０Ｄに酸化される。
スキーム１１
Figure 2015514783
特定の実施形態において、ハロベンゾチアゾール６Ｋは、パラジウムで触媒されるクロスカップリング（例えば、ボロン酸またはエステルを用いるＳｕｚｕｋｉ；スタンナンを用いるＳｔｉｌｌｅ）；一酸化炭素を、例えばアミンの存在下で使用する、パラジウムで触媒されるカルボニル化；ハロゲン化銅（Ｉ）で触媒されるアミノ化またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化；パラジウムで触媒されるアミノ化；アミンを用いるＳＮＡｒを受けて、Ｒ５部分を１１Ａに導入する。１１Ａの保護された第一級ヒドロキシルは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのピバレート保護基の脱保護）により脱保護されて、対応する第一級ヒドロキシル化合物１１Ｂを与える。この第一級ヒドロキシルは、例えば、過ヨウ素酸および三酸化クロムによって、対応するカルボン酸１１Ｃに酸化される。
スキーム１２
Figure 2015514783
特定の実施形態において、クロロベンゾチアゾール９Ａは、パラジウムで触媒される選択的クロスカップリング（例えば、保護されたフェノールボロン酸／エステルまたはスタンナンをそれぞれ用いる、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅを受けて、１２Ａを与える。Ｒ４部分は、クロスカップリング反応（例えば、ボロン酸またはエステルおよびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用するＳｕｚｕｋｉクロスカップリング）により導入されて、対応するクロスカップリングしたベンゾチアゾール１２Ｂを与える。１２Ｂの保護された第一級ヒドロキシルは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのピバレート保護基の脱保護）により脱保護されて、対応する第一級ヒドロキシル化合物１２Ｃを与える。この第一級ヒドロキシルは、例えば、過ヨウ素酸および三酸化クロムによって、対応するカルボン酸１２Ｄに酸化される。
スキーム１３
Figure 2015514783
特定の実施形態において、ハロベンゾチアゾール８Ｅは、パラジウムで触媒される選択的クロスカップリング（例えば、ボロン酸／エステルまたはスタンナン（クロスカップリング反応を起こすことが既知である脱離基（例えば、クロロピリジルボロン酸）もまた含む）をそれぞれ用いるＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ）を受けて、１３Ａを与える。活性化部分１３Ａは、例えば第二級アミンとのＳＮＡｒ反応、あるいはクロスカップリング反応（例えば、それぞれボロン酸／エステルまたはスタンナン、およびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を用いる、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅクロスカップリング）を受けて、対応するクロスカップリングしたベンゾチアゾール１３Ｂを与える。保護されたカルボン酸１３Ｂは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのカルボン酸エステルの脱保護、またはピリジン中でのヨウ化リチウムでの処理）により脱保護されて、対応するカルボン酸１３Ｃを与える。
スキーム１４
Figure 2015514783
特定の実施形態において、ハロベンゾチアゾール８Ｅは、パラジウムで触媒されるクロスカップリング（例えば、ボロン酸またはエステルを用いるＳｕｚｕｋｉ；スタンナンを用いるＳｔｉｌｌｅ）；一酸化炭素を、例えばアミンの存在下で使用する、パラジウムで触媒されるカルボニル化；ハロゲン化銅（Ｉ）で触媒されるアミノ化またはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化；パラジウムで触媒されるアミノ化；アミンまたはアルコールとのＳＮＡｒを受けて、Ｒ５部分を１４Ａに導入する。保護されたカルボン酸１４Ａは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのカルボン酸エステルの脱保護、またはピリジン中のヨウ化リチウムでの処理）により脱保護されて、対応するカルボン酸１４Ｂを与える。
スキーム１５
Figure 2015514783
特定の実施形態において、アミノベンゾチアゾール８Ｄは、当業者に公知である反応（例えば、カルボン酸ＥＤＣＩを使用するアミド形成；塩化スルホニルを使用するスルホンアミド形成；アミンの存在下でＣＤＩを使用する尿素形成）を受けて、Ｒ５部分を１５Ａに導入する。保護されたカルボン酸１５Ａは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのカルボン酸エステルの脱保護）により脱保護されて、対応するカルボン酸１５Ｂを与える。
スキーム１６
Figure 2015514783
特定の実施形態において、ケトン１６Ａは、当業者に公知である反応（例えば、アルドール縮合）を受けて、エノン１６Ｂを与える。エノン１６Ｂは、１，２有機金属付加（例えば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応）を受けて、第三級アルコール１６Ｃを与え得る。塩酸などの酸の作用下で、１６Ｃは、ベンゾチアゾール１６Ｄに転換される。塩基性条件下（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン）での、オキサジリジン（例えば、Ｄａｖｉｓ試薬）の存在下での１６Ｄの反応、その後の、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの酸化剤での酸化は、ケトエステル１６Ｅを与え得る。１６Ｅのキラル還元（例えば、ＣＢＳまたはＮｏｙｏｒｉ）は、キラルアルコール１６Ｆを与え得る。第二級ヒドロキシルは、当業者に公知である方法（例えば、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび過塩素酸）を使用して、対応するエーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に転換されて、１６Ｇを与える。活性化ベンゾチアゾール１６Ｇは、クロスカップリング反応（例えば、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用するＢｕｃｈｗａｌｄ、Ｈｅｃｋ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅクロスカップリング）；例えば第二級アミンとのＳＮＡｒ反応を受けて、対応するベンゾチアゾール１６Ｈを与える。保護されたカルボン酸１６Ｈは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのカルボン酸エステルの脱保護、またはピリジン中のヨウ化リチウムでの処理）により脱保護されて、対応するカルボン酸１６Ｉを与える。
スキーム１７
Figure 2015514783
特定の実施形態において、ハロベンゾチアゾール８Ｅは、パラジウムで触媒されるクロスカップリング（例えば、ボロン酸またはエステル（例えば、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）を用いるＳｕｚｕｋｉ）を受けて、１７Ａを与える。これは、求核試薬（例えば、メチルアミン）とのＳｎＡｒ反応を受けて、１７Ｂを与えることが当業者に公知である。例えば炭素担持パラジウム下での水素化は、ビス−アニリン１７Ｃを与える。例えばオルトホルメート（例えば、酢酸中のトリエチルオルトホルメート）との環化は、ベンゾイミダゾール１７Ｄを与える。保護されたカルボン酸１７Ｄは、当業者に公知である方法（例えば、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウムを使用）でのカルボン酸エステルの脱保護、またはピリジン中のヨウ化リチウムでの処理）により脱保護されて、対応するカルボン酸１７Ｅを与える。
プロドラッグ
１つの実施形態では、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグが提供される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、生物学的系に投与した場合にＨＩＶの複製を阻害する本発明の化合物（「活性阻害化合物」）を生成する任意の化合物をいう。本化合物を、（ｉ）自発的化学反応、（ｉｉ）酵素触媒化学反応、（ｉｉｉ）光分解、および／または（ｉｖ）代謝化学反応の結果としてプロドラッグから形成することができる。
「プロドラッグ部分」は、加水分解、酵素的切断、またはいくつかの他の過程による代謝（全身、細胞内）中に活性阻害化合物から分離される不安定性官能基をいう（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ． Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のプロドラッグ化合物を使用して酵素的活性化機構が可能な酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、溶解性、吸収、および親油性を向上させて薬物送達、生物学的利用能、および効力を至適化するように働き得る。プロドラッグ部分には、活性な代謝産物または薬物自体が含まれ得る。
例示的なプロドラッグ部分には、加水分解に対して感受性を示すか不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９９（式中、Ｒ９９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである）が含まれる。アシルオキシアルキルエステルは、Ｆａｒｑｕｈａｒら、（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：２４（米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号、および同第５７９２７５６号も）によってカルボン酸のためのプロドラッグストラテジーとして最初に使用され、次いで、リン酸塩およびホスホン酸塩に適用された。その後、アシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を通過するホスホン酸の送達および経口生物学的利用能の増強のために使用された。アシルオキシアルキルエステルに類似の改変体（ｖａｒｉａｎｔ）であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）はまた、本発明の組み合わせの化合物中でのプロドラッグ部分としての経口生物学的利用能を増強することができる。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口生物学的利用能を増強することが報告されている（Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔら、（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスファートに対してオルト位にカルボン酸エステルを含むフェニルエステルも記載されている（Ｋｈａｍｎｅｉ ａｎｄ Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合、オルト位またはパラ位の置換基は、加水分解を促進することができる。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素作用（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）によってフェノール化合物を生成し、次いで、ベンジルＣ−Ｏ結合が切断されてリン酸およびキノンメチド中間体を生成し得る。このプロドラッグクラスの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ＩＩ ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ９１／１９７２１によって記載されている。ベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含むさらなる他のベンジルプロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステル（ｐｒｏｅｓｔｅｒ）は、チオール基がアシル基でエステル化されるか、別のチオール基と組み合わせてジスルフィドを形成するエチルチオ基を含む。ジスルフィドの脱エステル化または還元によって遊離チオ中間体が生成され、その後にリン酸およびエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈら、（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら、（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９： ４９５８）。
併用療法
１つの実施形態では、治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量のＨＩＶ感染を処置するのに適切な１種または１種より多くのさらなる治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、ＨＩＶ感染を処置するための方法が提供される。
１つの実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせた本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が提供される。例えば、本明細書中に開示される化合物と組み合わせて使用される治療剤は、任意の抗ＨＩＶ剤であり得る。
１つの実施形態は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、キャプシド重合インヒビター、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせた本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態は、以下からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する：
（１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物（アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モザナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群から選択される）；
（２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター（カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、リルピビレン、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群から選択される）；
（３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター（ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびホサルブジンチドキシル（旧名ＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択される）；
（４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター（テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）、またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群から選択される）；
（５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（クルクミン、クルクミン誘導体、キコル酸、キコル酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、ＧＳ−５６９６、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）およびドルテグラビルからなる群から選択される）；
（６）ｇｐ４１インヒビター（エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、およびトリ−１１４４からなる群から選択される）；
（７）ＣＸＣＲ４インヒビター（ＡＭＤ−０７０）；
（８）侵入インヒビター（ＳＰ０１Ａ）；
（９）ｇｐ１２０インヒビター（ＢＭＳ−４８８０４３）；
（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター（イムニチン）；
（１１）ＣＣＲ５インヒビター（アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択される）；
（１２）ＨＩＶを処置するための他の薬物（ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される）。
別の実施形態は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、以下からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供する：
（１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物（アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モザナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群から選択される）；
（２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター（カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、リルピビレン、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群から選択される）；
（３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター（ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびホサルブジンチドキシル（旧名ＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択される）；
（４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター（テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＧＳ−７３４０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）、またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群から選択される）
（５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（クルクミン、クルクミン誘導体、キコル酸、キコル酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、およびドルテグラビルからなる群から選択される）；
（６）ｇｐ４１インヒビター（エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、およびトリ−１１４４からなる群から選択される）；
（７）ＣＸＣＲ４インヒビター（ＡＭＤ−０７０）；
（８）侵入インヒビター（ＳＰ０１Ａ）；
（９）ｇｐ１２０インヒビター（ＢＭＳ−４８８０４３）；
（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター（イムニチン）；
（１１）ＣＣＲ５インヒビター（アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択される）；
（１２）ＨＩＶを処置するための他の薬物（ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される）。
別の実施形態では、本発明は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、２種、３種、４種、またはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。例えば、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、キャプシド重合インヒビター、およびＨＩＶを処置するための他の薬物のクラスから選択される２種、３種、４種、またはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせる。２種、３種、４種、またはそれを超えるさらなる治療剤は、同一の治療剤クラスから選択される異なる治療剤であり得るか、または異なる治療剤クラスから選択され得る。
１つの実施形態は、以下の
ａ）本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｂ）ＨＩＶ感染を処置するのに適切な少なくとも１種のさらなる活性な剤
を含む併用医薬品を提供する。
別の実施形態は、以下の
ａ）本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、キャプシド重合インヒビター、およびＨＩＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤
を含む併用医薬品を提供する。
患者への同時投与または逐次投与のために単位投薬形態中で任意の本明細書中に開示される化合物を１種または１種より多くの他の活性な治療剤と組み合わせることも可能である。併用療法を、同時または逐次的なレジメンとして施すことができる。逐次投与する場合、組み合わせを２回または２回より多くの投与で投与することができる。
本明細書中に開示される化合物を１種または１種より多くの他の活性な治療剤と共投与することも可能である。本明細書中に開示される化合物の１種または１種より多くの他の活性な治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物および１種または１種より多くの他の活性な治療剤が共に患者の体内に存在するような本明細書中に開示される化合物および１種または１種より多くの他の活性な治療剤の同時投与または逐次投与をいう。
共投与には、単位投薬量の１種または１種より多くの他の活性な治療剤の投与前または投与後の単位投薬量の本明細書中に開示される化合物の投与（例えば、１種または１種より多くの他の活性な治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内の本明細書中に開示される化合物の投与）が含まれる。例えば、単位用量の本明細書中に開示される化合物を最初に投与し、その後数秒以内または数分以内に単位用量の１種または１種より多くの他の活性な治療剤を投与することができる。あるいは、単位用量の１種または１種より多くの他の治療剤を最初に投与し、その後数秒以内または数分以内に単位用量の本明細書中に開示される化合物を投与することができる。いくつかの場合、単位用量の本明細書中に開示される化合物を最初に投与し、数時間後（例えば、１〜１２時間後）に単位用量の１種または１種より多くの他の活性な治療剤を投与することが望ましいかもしれない。他の場合、単位用量の１種または１種より多くの他の活性な治療剤を最初に投与し、数時間後（例えば、１〜１２時間後）に単位用量の本明細書中に開示される化合物を投与することが望ましいかもしれない。
併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」（すなわち、有効成分を一緒に使用した場合の効果が、化合物を個別に使用したことに起因する結果の合計よりも大きい）を提供することができる。相乗効果は、有効成分を、（１）共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）し、組み合わせ処方物において同時に投与または送達させた場合；（２）個別の処方物として交互または並行して送達させた場合；または（３）いくつかの他のレジメンによる場合に達成することができる。交替療法で投与した場合、相乗効果は、逐次的に、例えば、個別の錠剤、丸薬、またはカプセルで、あるいは個別のシリンジでの異なる注射によって化合物を投与するか送達させる場合に達成され得る。一般に、交替療法の最中に、有効投薬量の各有効成分を逐次的（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）に（すなわち、連続的に（ｓｅｒｉａｌｌｙ））投与するのに対して、併用療法では、有効投薬量の２つまたは２つより多くの有効成分を共に投与する。
別の実施形態は、治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、キャプシド重合インヒビター、およびＨＩＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される１種または１種より多くのさらなる治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、ＨＩＶ感染を処置するための方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本出願は、治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を治療有効量の以下からなる群から選択される１種または１種より多くのさらなる治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、ＨＩＶ感染を処置するための方法を提供する：
（１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物（アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モザナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群から選択される）；
（２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター（カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、リルピビレン、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群から選択される）；
（３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター（ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびホサルブジンチドキシル（旧名ＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択される）；
（４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター（テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルアラフェナミド（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）、またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群から選択される）；
（５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（クルクミン、クルクミン誘導体、キコル酸、キコル酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、ＧＳ−５６９６、エルビテグラビルおよびドルテグラビルからなる群から選択される）；
（６）ｇｐ４１インヒビター（エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、およびトリ−１１４４からなる群から選択される）；
（７）ＣＸＣＲ４インヒビター（ＡＭＤ−０７０）；
（８）侵入インヒビター（ＳＰ０１Ａ）；
（９）ｇｐ１２０インヒビター（ＢＭＳ−４８８０４３）；
（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター（イムニチン）；
（１１）ＣＣＲ５インヒビター（アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択される）；
（１２）ＨＩＶを処置するための他の薬物（ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される）。
別の実施形態は、ＨＩＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、以下からなる群より選択される、治療有効量の１種または１種より多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する：
（１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物（アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モザナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ１８５９からなる群から選択される）；
（２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター（カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、リルピビレン、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、およびＲＤＥＡ８０６からなる群から選択される）；
（３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター（ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびホサルブジンチドキシル（旧名ＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択される）；
（４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター（テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＧＳ−７３４０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）、またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群から選択される）
（５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（クルクミン、クルクミン誘導体、キコル酸、キコル酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、およびドルテグラビルからなる群から選択される）；
（６）ｇｐ４１インヒビター（エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、およびトリ−１１４４からなる群から選択される）；
（７）ＣＸＣＲ４インヒビター（ＡＭＤ−０７０）；
（８）侵入インヒビター（ＳＰ０１Ａ）；
（９）ｇｐ１２０インヒビター（ＢＭＳ−４８８０４３）；
（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター（イムニチン）；
（１１）ＣＣＲ５インヒビター（アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択される）；
（１２）ＨＩＶを処置するための他の薬物（ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される）。
薬学的処方物
本明細書中に開示される化合物を、従来のキャリア（例えば、不活性成分または賦形剤物質）（慣習にしたがって選択されるもの）を使用して製剤化する。錠剤は、賦形剤（流動促進剤、充填剤、および結合剤などが挙げられる）を含む。水性処方物を、滅菌形態で調製し、経口投与以外による送達を意図する場合、一般に、等張であろう。全処方物は、必要に応じて、賦形剤（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に記載の賦形剤など）を含むであろう。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、炭水化物（デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースなど）、およびステアリン酸などが含まれる。１つの実施形態は、固体剤形（固体経口剤形が挙げられる）としての処方物を提供する。処方物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
有効成分を単独で投与可能であるが、薬学的処方物（組成物）として提供することが好ましいかもしれない。本発明の処方物（動物用およびヒト用の両方）は、１種または１種より多くの受容可能なキャリアおよび任意選択的な他の治療成分と共に少なくとも１つの有効成分を含む。キャリアは、処方物の他の成分に適合し、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能で」なければならない。
処方物には、上記投与経路に適切な処方物が含まれる。処方物は、単位投薬形態で都合よく提供され得、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）中に見出される。かかる方法は、有効成分を１種または１種より多くの副成分を構成する不活性成分（例えば、キャリア、薬学的賦形剤など）と合わせる工程を含む。一般に、処方物を、有効成分を液体キャリア、微粉化固体キャリア、またはその両方と均一且つ密接に合わせ、その後の必要に応じた生成物の成形によって調製する。
経口投与に適切な本明細書中に開示される処方物は、個別の単位（それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ、または錠剤が挙げられるが、これらに限定されない）として提供することができる。
本明細書中に開示される薬学的処方物は、１種または１種より多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および任意選択的な他の治療剤と共に１種または１種より多くの本明細書中に開示される化合物を含む。有効成分を含む薬学的処方物は、意図する投与方法に適切な任意の形態であり得る。経口で使用する場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水懸濁液または油懸濁液、分散性の粉末または顆粒、乳濁液、硬性カプセルまたは軟カプセル、シロップ、またはエリキシルを調製することができる。経口使用を意図する組成物を、薬学的組成物の製造分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、かかる組成物は、美味な調製物を得るための１種または１種より多くの剤（甘味剤、香味物質、着色剤、および防腐剤が含まれる）を含むことができる。錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合した有効成分を含む錠剤が許容され得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプンまたはアルギン酸など）；結合剤（セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなど）；および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなど）であり得る。錠剤を、コーティングしなくても、公知の技術（胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それにより、長期間にわたって持続的に作用させるためのマイクロカプセル化が含まれる）によってコーティングしてもよい。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのみまたはワックス含有物など）を使用することができる。
剤形を製造するために不活性成分と組み合わせられる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変わる。例えば、いくつかの実施形態において、ヒトへの経口投与のための剤形は、適切な量のキャリア物質（例えば、不活性成分または賦形剤物質）を用いて処方された、およそ１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質を含有する。特定の実施形態において、このキャリア物質は、組成物全体の約５％から約９５％（重量：重量）で変わる。
特に上記の成分に加えて、本発明の処方物が問題の処方物型を考慮して当該分野の従来の他の剤を含むことができる（例えば、経口投与に適切な処方物が香味物質を含むことができる）と理解すべきである。
特定の実施形態は、獣医学的キャリアと共に少なくとも１つの上記定義の有効成分を含む獣医学的組成物を提供する。
獣医学的キャリアは、組成物の投与に有用な材料であり、そうでなければ、獣医学分野で不活性または受容可能であり、有効成分に適合する固体、液体、または気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物を、経口、非経口、または任意の他の所望の経路によって投与することができる。
有効成分の有効用量は、処置される容態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量で）使用されるかどうか、送達方法に少なくとも依存し、薬学的処方物は、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定されるであろう。
投与経路
１種または１種より多くの本明細書中に開示される化合物（本明細書中で有効成分という）を、処置すべき容態に適切な任意の経路によって投与する。適切な経路には、経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下が含まれる）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外が含まれる）などが含まれる。好ましい経路が、例えば、レシピエントの容態に応じて変化し得ると認識されるであろう。本発明の化合物の利点は、経口で生物学的に利用可能であり、経口投与することができるという点である。
本発明の化合物の抗ウイルス性を、下記の試験Ａを使用して決定することができる。
試験Ａ：ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
ＭＴ−４細胞を利用した抗ウイルスアッセイのために、０．４μＬのＤＭＳＯ中で３倍連続希釈した１８９Ｘ試験濃度の化合物を、３８４ウェルアッセイプレート（１０濃度）の各ウェル中の４０μＬの細胞成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミン、１％ＨＥＰＥＳ）に四連で添加した。
１ｍＬアリコートの２×１０６個のＭＴ−４細胞に、３７℃で２５μＬ（ＭＴ４）または細胞成長培地（偽感染）またはＨＩＶ−ＩＩＩｂ濃縮ＡＢＩストックの新鮮な２５０倍希釈物（ＭＴ４細胞について０．００４ｍ．ｏ．ｉ．）のいずれかをそれぞれ１時間および３時間予め感染させた。感染細胞および非感染細胞を、細胞成長培地で希釈し、３５μＬの２０００個（ＭＴ４について）の細胞を、アッセイプレートの各ウェルに添加した。
次いで、アッセイプレートを、３７℃のインキュベーター中でインキュベートした。５日間のインキュベート後、２５μｌの２Ｘ濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７３，Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を、アッセイプレートの各ウェルに添加した。室温で２〜３分間のインキュベーションによって細胞を溶解させ、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して化学発光を読み取った。
本明細書中に開示される化合物は、以下の表１および表２に示すように本アッセイ（試験Ａ）で抗ウイルス活性を示す。したがって、これらの化合物は、ＨＩＶ感染、ＨＩＶウイルスの増殖の処置、ＡＩＤＳの処置、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症の遅延に有用であり得る。
Figure 2015514783
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特定の実施形態では、化合物は、５０μＭ未満のＥＣ５０を示す。特定の実施形態では、化合物は、３０μＭ未満のＥＣ５０を示す。特定の実施形態では、化合物は、１０μＭ未満のＥＣ５０を示す。特定の実施形態では、化合物は、１μＭ未満のＥＣ５０を示す。特定の実施形態において、化合物は、０．５μＭ未満のＥＣ５０を示す。特定の実施形態において、化合物は、０．１μＭ未満のＥＣ５０を示す。特定の実施形態において、化合物は、０．０５μＭ未満のＥＣ５０を示す。特定の実施形態において、化合物は、０．０１μＭ未満のＥＣ５０を示す。本明細書中に開示される化合物は、上記のように、それらの阻害の％に従ってグループ分けされ得ることが理解されるべきである。
試験Ｂ：ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性アッセイ
ＨＩＶ感染患者における有効なウイルス抑制は、抗ウイルス薬が当該患者の体内で、ウイルス増殖を阻害するために必要とされる最小濃度を超える濃度で持続することを必要とする。投薬後の薬物レベルを制御する要因の一つは、代謝変換である。肝臓は薬物代謝の一部位である。市販薬のおよそ６０％が肝代謝により浄化される（ＭｃＧｉｎｎｉｔｙ ＤＦら．（２００４）Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ３２；１２４７−１２５３）。肝ミクロソームは、膜に結合した薬物代謝酵素を含む細胞内の区画である。ヒト肝ミクロソームは、重要な肝代謝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼおよび多くの他のもの）の簡便かつ濃縮された供給源を提供し、そして、薬物候補（例えば、薬剤）の代謝安定性を予測するのに用いられ得る。
１ｕＭの化合物と１ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソームタンパク質（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＢＤ４５２１１７）／５０ｍＭ Ｋ−リン酸緩衝液ｐＨ７．４／ＮＡＤＰＨ再生系／およびＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ補因子を５００ｕＬ含有するクラスターチューブを、３７℃にて０、１０、２５、６０分間にわたり、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ−２０００ワークステーション上でインキュベートした。５０ｎＭの内部標準を含有する９０％のＡＣＮ中０．２％ギ酸１００ｕＬで反応をクエンチした。これらのサンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器（Ｑ−Ｔｒａｐ）上で分析した。ミクロソーム画分および肝細胞における代謝安定性を、化合物の消失速度を測定することによって決定した。データ（残存する親化合物（ｐａｒｅｎｔ ｒｅｍａｉｎｉｎｇ）の％）を片対数目盛にプロットし、指数関数フィットを用いてフィットさせた。推定の肝半減期をこれらのデータから計算した（Ｏｂａｃｈ ＲＳ，Ｂａｘｔｅｒ ＪＧ，Ｌｉｓｔｏｎ ＴＥ，Ｓｉｌｂｅｒ ＢＭ，Ｊｏｎｅｓ ＢＣ，ＭａｃＩｎｔｙｒｅ Ｆら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９７；２８３（１）：４６−５８）。これらの結果を表３に示す。Ａに等しいヒトミクロソームの安定性は、３００分に等しいかまたは３００分より長いヒトミクロソーム安定性半減期を有する化合物を指す。Ｂに等しいヒト（ｈｕｍｕｎ）ミクロソーム安定性は、３００分未満であるが１５０分に等しいかまたは１５０分より長いヒトミクロソーム安定性半減期を有する化合物を指す。Ｃに等しいヒト（ｈｕｍｕｎ）ミクロソーム安定性は、１５０分未満のヒトミクロソーム安定性半減期を有する化合物を指す。
Figure 2015514783
認められた特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物または本発明の薬学的キャリアが存在するかどうか、ならびに使用した処方物の型および投与様式に従うか応じて変わり得る。かかる結果の予想される変化または相違は、本発明の実施にしたがって意図される。
本発明は、種々の特定および好ましい実施形態および技術を参照して記載している。しかし、本発明の精神および範囲内でありながら多数の変更形態および修正形態を得ることができると理解すべきである。
本発明は、ここに、以下の化合物（本発明の化合物を含む）、および本発明の化合物を調製するために有用な中間体の、非限定的な実施例によって説明される。
実施例１．中間体２４〜３２の調製
Figure 2015514783
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３４（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、約４００μＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。反応物をＴＦＡを使用してｐＨ約５にし、次いで、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、６ｍｇの化合物３５および１０ｍｇの化合物３６を得た。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−（２−（アゼチジン−１−イル）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３４）の調製。
工程１
２−ブロモ−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２４）の調製。５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン（２３）（４５．４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の酢酸（５４０ｍＬ）中の溶液に、臭素（１９．４ｍＬ、３７８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。３０分間の撹拌後（機械式撹拌機を使用）、反応混合物を濾過した。固体を高真空下で一晩静置し、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２
２−アミノ−５−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７（４Ｈ）−オン（２５）の調製。２４の酢酸（５４０ｍＬ）中の溶液に、酢酸ナトリウム（４４．３ｇ、５４０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２８．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、機械式撹拌機にて１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を、真空下で部分的に濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加した（５００ｍＬ）。混合物を、１ＭのＮａＯＨを使用して塩基性にし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して４９．３ｇの２５を得た。これをさらに精製せずに使用した。 ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１１Ｎ２ＯＳ： １８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：１８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
２−ブロモ−５−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７（４Ｈ）−オン（２６）の調製。０℃の２５（５３．９ｇ、２９６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６００ｍＬ）中の溶液に、機械的に撹拌しながら、臭化銅（ＩＩ）（７９．２ｇ、３５５ｍｍｏｌ）、次いで亜硝酸ｔ−ブチル（４６．８ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃から室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、部分的に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および０．５ＭのＨＣｌ溶液を添加した。層を分離し、有機層をブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を約１５０ｇのシリカに吸着させ、次いで、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカプラグを通過させて５８．３ｇの２６を得た。
Figure 2015514783
工程４
２−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（２７）の調製。２６（７．３８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（９０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（５．６１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（７２７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、密封反応容器中、９０℃で約４時間加熱した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＤＢＵ（６．７３ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間加熱還流し、次いで、１ＭのＨＣｌ溶液を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を約３０ｇのシリカに吸着させ、次いで、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカプラグを通過させて５．２ｇの２７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＨ）δ： ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ６．６９（ｓ， １Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ７ＢｒＮＯＳ： ２４３．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５
２−（２−ブロモ−７−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（２８）の調製。０℃の２７（３．９０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．４５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、四塩化チタンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．０Ｍ、１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、グリオキサル酸エチル（５０％トルエン溶液、３．４９ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に加温しながら２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）および飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を２時間強く撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して２．４８ｇの２８を得、約５００ｍｇの２７を回収した。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＨ）δ： ７．３３（ｓ， １Ｈ）， ５．６９（ｓ， １Ｈ）， ４．１７（ｍ， ２Ｈ）， ２．５０（ｓ， ３Ｈ）， １．１８（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）． ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ４Ｓ： ３４６．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６
２−（２−ブロモ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（２９）の調製。−７８℃の２８（２．４２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その後にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２４ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して２．１７ｇの２９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）． ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ３ＮＯ６Ｓ２： ４７７．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７
２−（２−ブロモ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−オキソ酢酸エチル（３０）の調製。２９（９．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９．６１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、水（７５ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液（７５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間強く撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して８．３２ｇの３０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦ３ＮＯ６Ｓ２： ４７５．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程８
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（３１）の調製。３０（８．３０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中の溶液に、（（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（７２５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を−３５℃に冷却し、カテコールボラン溶液（新たに蒸留した）（１Ｍトルエン溶液、２０．９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して３０分間にわたって添加した。反応物を、−２０℃に加温しながら２０分間撹拌した。２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を添加した（５０ｍＬ）。層を分離し、有機層をさらなるＮａ２ＣＯ３溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して３１を得た。これは２９に適合する分析データを有していた。この化合物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程９
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３２）の調製。
３１（約１７ｍｍｏｌ）の酢酸ｔ−ブチル（７０ｍＬ）中の溶液に、過塩素酸（１．２３ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、水を添加した（５０ｍＬ）。層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して７．２２ｇの３２および１．５８ｇの３１を得た。
Figure 2015514783
工程１０
（Ｓ）−２−（２−（アゼチジン−１−イル）−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３３）の調製。３２（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、アゼチジン（２０μＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して３８ｍｇの３３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２： ５１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程１１
（２Ｓ）−２−（２−（アゼチジン−１−イル）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３４）の調製。新たに蒸留したＤＭＥ（１ｍＬ）中の３３（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イルボロン酸塩酸塩（２４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物、［ＳＰｈｏｓパラダサイクル］（５ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（４６ｍｇ、０．３ｍｍｍｏｌ（ｍｍｏｌ））を添加した。反応混合物を、マイクロ波にて１１０℃で４５分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して２１ｍｇの３４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ： ５３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（５０）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（５１）の調製。
実施例１中の化合物３５を調製するために使用した手順（ピロリジンをアゼチジンの代わりに使用したことを除く）に従って、化合物５０および５１を化合物３２から調製した。
Figure 2015514783
実施例３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（５２）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（５３）の調製。
実施例１中の化合物３５を調製するために使用した手順（２，２−ジフルオロアゼチジンをアゼチジンの代わりに使用したことを除く）に従って、化合物５２および５３を化合物３２から調製した。
Figure 2015514783
実施例４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（５４）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（５５）の調製。
実施例１中の化合物３５を調製するために使用した手順（２−メトキシアゼチジンをアゼチジンの代わりに使用したことを除く）に従って、化合物５４および５５を化合物３２から調製した。
Figure 2015514783
実施例５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（５６）の調製。
実施例１中の化合物３５を調製するために使用した手順（２−フルオロアゼチジンをアゼチジンの代わりに使用したことを除く）に従って、化合物５６を化合物３２から調製した。
Figure 2015514783
Figure 2015514783
実施例６．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−５−メチル−２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（５７）の調製。
実施例１中の化合物３５を調製するために使用した手順（２−メチルアゼチジンをアゼチジンの代わりに使用したことを除く）に従って、化合物５７を化合物３２から調製した。
Figure 2015514783
実施例７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−５−メチル−２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（５８）の調製。
実施例１中の化合物３５を調製するために使用した手順（２−メチルスルホニルアゼチジンをアゼチジンの代わりに使用したことを除く）に従って、化合物５８を化合物３２から調製した。
Figure 2015514783
Figure 2015514783
実施例８．（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−４−フルオロ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（７６）の調製。
Figure 2015514783
工程１
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７５Ａ）の調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３２）（５００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２００μｌ）の混合物によって洗浄し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０％から４０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンによって溶離するシリカゲルカラムによって精製して７５Ａ（３８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ４Ｓ： ４０２．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４０１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロ−７−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７５Ｂ）の調製：アセトニトリル（７ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７５Ａ）（３８０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（１．９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、０℃で５日間反応させた。反応混合物を１．５ＭのＫＨ２ＰＯ４によって洗浄し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０−４０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンによって溶離するシリカゲルカラムによって精製して７５Ｂ（１３７ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９ＦＮＯ４Ｓ： ４２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
（Ｓ）−２−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−７−ヒドロキシ−５メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７５Ｃ）の調製：実施例１０中の（Ｓ）−２−（２−（アゼチジン−１−イル）−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３３）を作製する方法に類似の方法によって調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓ： ３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
（Ｓ）−２−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７５Ｄ）の調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−フルオロ−７−ヒドロキシ−５メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７５Ｃ）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフラート（９０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で撹拌した。反応終了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０％から４０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンによって溶離するシリカゲルカラムによって精製して７５Ｄ（５０ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ６Ｓ２： ５２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物７６の合成の残りは、実施例１中の化合物３３からの化合物３５の調製に類似している。
実施例９．（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イル）−７−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ）酢酸（８９）の調製。
Figure 2015514783
９０の調製：酢酸ｔｅｒｔ−アミル（７．０ｍＬ）中の３１（７４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のスラリーに７０％ＨＣｌＯ４水溶液（５μＬ）を２３℃で添加して、処理した。反応物は混濁したが、ＬＣＭＳ分析では最小の変換しか示さなかった。さらなる７０％ＨＣｌＯ４水溶液（５０μＬ）を導入した。２時間後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に５分間にわたって滴下した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、系をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ヘキサン（１０ｍＬ）で処理した。系を再度濃縮して幾らかの残存するｔ−アミルアルコールを除去した。残渣をベンゼンで処理し、１２グラムの「ｇｏｌｄ」ＩＳＣＯシリカゲルカラムにロードした。クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）によって９０（１３４ｍｇ、収率１６％）が得られ、幾らかの３１を回収した。
Figure 2015514783
８９の合成の残りは、化合物３２からの実施例１０と同一の経路に従う。
実施例１０．（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１００）の調製。
Figure 2015514783
２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェノールの調製：Ｂｒ２（１２２．２ｇ，０．７６５ｍｏｌ）を、２−メチル−４−ニトロフェノール（９０．０ｇ，０．５８８ｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１．１７Ｌ）中の溶液に室温で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この溶液を氷水（３Ｌ）にゆっくりと添加し、そして濾過した。そのフィルターケーキをＥＡ（２．５Ｌ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＳＯ３（３×５００ｍＬ）で洗浄した。そのＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェノール（１１０ｇ，８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
トリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニルの調製：２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェノール（１１０．０ｇ，０．４７４ｍｏｌ）のＤＣＭ（９５０ｍＬ）中の溶液に、−７０℃でＥｔ３Ｎ（６２．３ｇ，０．６１６ｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１４７．１ｇ，０．５２１ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。水性ＨＣｌ（０．５Ｍ，１Ｌ）を添加してこの反応をクエンチした。そのＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（石油エーテル→石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０：１））により精製して、所望のトリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル（１４６．７ｇ，８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）。
１−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−２−ビニルベンゼンの調製：トリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル（１０．０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、ビニル−トリ−ｎ−ブチルスズ（８．７ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．４ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７３ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の反応混合物をＮ２下７０℃で３時間撹拌した。次いで、２Ｎの水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、そして７０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（石油エーテル→石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５０：１））により精製して、１−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−２−ビニルベンゼン（２．０１ｇ，３０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ），δ ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ），δ ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ），δ ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジオールの調製：１−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−２−ビニルベンゼン（３０．０ｇ，０．１２４ｍｏｌ）、ＡＤ−ｍｉｘ α（１７３．５ｇ：０．１０４ｇのＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ；１．３８９ｇの（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ；５１．０３８ｇのＫ２ＣＯ３および１２０．９９ｇのＫ４Ｆｅ（ＣＮ）６）、ＭｅＳＯ２ＮＨ２（１１．８ｇ，０．１２４ｍｏｌ）の、ｔ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の反応混合物をＮ２下０℃で３日間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（１５ｇ）を添加し、そして室温で４０分間撹拌して、この反応をクエンチした。この反応混合物を水（１Ｌ）で処理し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１），無勾配）により精製して、（Ｓ）−１−（２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジオール（１７ｇ，５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６−５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４− ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１− ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−２．１５ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチルの調製：（Ｓ）−１−（２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジオール（１７．０ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３５ｍＬ）中の懸濁物に、０℃でピリジン（１８．６ｇ，２３５．４ｍｍｏｌ）およびＰｉｖＣｌ（１３．４ｇ，１１０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で５分間撹拌した後に、この系を室温まで上昇させ、そしてこの温度で５時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）で処理し、そして得られた系をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３０：１））により精製して、ピバル酸（Ｓ）−２−（２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（１７ｇ，７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０−５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８−４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（１３ｇ，０．０３６ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＡｃ（３００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨＣｌＯ４（２０．７ｇ，０．１４４ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで温め、そしてこの温度で１．５時間撹拌した。この溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３によって、溶液のｐＨが８より大きくなるまでアルカリ性にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５０：１））により精製して、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（９．３ｇ，６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０−５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−ピバル酸２−（４−アミノ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（９ｇ，０．０２２ｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｃ（１．４ｇ）を添加し、そしてこの反応系にＨ２のバルーンを取り付けた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、（Ｓ）−ピバル酸２−（４−アミノ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（７ｇ，８２％）を褐色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に即座に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ａｐｐ． ｓ， ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ４．２２ （ａｐｐ． ｓ， ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ４．０５ （ａｐｐ． ｓ， ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ３．６０ （ａｐｐ． ｓ， ｂｒｏａｄ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：新たに調製した（Ｓ）−ピバル酸２−（４−アミノ−２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（７ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（９０ｍＬ）中の溶液に、ＫＳＣＮ（１．７６ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。過臭素酸ピリジニウム（５．７９ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分間かけて添加し、そして室温で２時間撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ＝８までアルカリ性にし、次いでＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１→５：１））により精製して、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（２．７４ｇ，３４．３％）を黄色固体として得た。
Figure 2015514783
実施例１１．（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１０１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：２つの別々のマイクロ波チューブに、それぞれ（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（７６８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９６０ｍｇ，６．９６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）を入れた。これらの２つの密封した容器を１１０℃で３時間別々に加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして合わせた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの系をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をベンゼンで処理し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（８０ｇの「ｇｏｌｄ」ＩＳＣＯカラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１．５５ｇ，収率９０％）を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：２３℃水浴中で、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１．１３ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２２ｍＬ）中の溶液を固体の無水ＣｕＢｒ２（６３５ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応系に鉱油バブラを備え付けた。新たに調製した、ｔ−ブチルニトリル（２６９ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の溶液を５分間かけて滴下により添加した。その水浴を外した。気体の発生を、バブラを使用して監視した。１時間の時点で、気体の発生が止んだ。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。褐色固体が沈殿した。この懸濁物をセライトで濾過し、これをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。その濾液を分液漏斗に移した。その有機相を集めた。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層全体を濃縮し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をベンゼンで処理し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（８０ｇの「ｇｏｌｄ」ＩＳＣＯカラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（６７５ｍｇ，収率５３％）を得た。
Figure 2015514783
実施例１２．（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（１０２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノールの調製：フラスコに、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（２．１５ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ一水和物（２．００ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（無水，４．０ｍＬ）、およびＴＨＦ（８．０ｍＬ）を入れた。この反応物をＮ２下に置き、そして１００℃まで加熱した。２時間後、この反応物を２３℃まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をベンゼンで処理し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（８０ｇの「ｇｏｌｄ」ＩＳＣＯカラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール（１．１０ｇ，収率６２％）を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール（１．１０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液をＨ５ＩＯ６（２．００ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。次いで、固体のＣｒＯ３（５００ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。全ての固体を最初に溶解させ、その後、沈殿物が生成した。この反応物を２３℃まで温めた。１．５時間後、この反応物を１．０Ｍの水性Ｎａ２ＨＰＯ４で、そのｐＨが約８になるまで処理した。次いで、１．０Ｍの水性ＮａＨ２ＰＯ４を添加して、ｐＨ＝５にした。得られた系をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，３．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応物を５分間撹拌した。氷ＡｃＯＨ（３００μＬ）を注意深く添加した。飽和水性Ｎａ２ＨＰＯ４（５０ｍＬ）を添加した。その有機相を集め、そしてその水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（８０ｇの「ｇｏｌｄ」ＩＳＣＯカラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（２０６ｍｇ，収率１９％）を得た。
Figure 2015514783
実施例１３．（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（１０３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製。（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール（１．９５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に、Ｈ５ＩＯ６（１．３７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）およびＣｒＯ３（１．００ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。この粗製物質をさらに精製せずに持ち越した。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ７．４２−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルの調製。上記からの（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製物の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２００μＬ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加した。その層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物は、所望の（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルと、（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルとの混合物であった。酢酸ｔ−ブチル（２０ｍＬ）および過塩素酸（５００μＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌したところ、全ての（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルが（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルに転換した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加した。その層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ： ４１９．１ ａｎｄ ４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４１９．２ ａｎｄ ４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルの調製。上記からの（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルのアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＢｒ２（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルニトリル（６００μＬ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ３の飽和溶液（２５ｍＬ）を添加した。その層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６４２ｍｇの（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＣｌＮＯ３Ｓ： ４８２．０ ａｎｄ ４８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４８２．１ ａｎｄ ４８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ： ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１４．方法Ｂ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１０４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−（７−ブロモ−２−クロロ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチルニトリル（３５０μＬ，２．９４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２（３６４ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応が終了した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物（８５０ｍｇ，８１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＣｌＮＯ３Ｓ： ４６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４６２．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（７−ブロモ−２−クロロ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１３０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）のジオキサン中の溶液に、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１０５ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、２ＮのＫ２ＣＯ３（７００μＬ）を添加した。この反応混合物を密封したチューブ内で９５℃で１．５時間加熱した。次いで、この反応物を冷却した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。その有機相を濾過し、濃縮して体積を減少させ、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物（１００ｍｇ，５８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６ＢｒＮＯ４Ｓ： ６１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：密封したチューブ内の、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１００ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（３８ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、２ＮのＫ２ＣＯ３（４００μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のジオキサン中の混合物を１２０℃で加熱した。この反応が終了した後に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてシリカゲルカラム（ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１０３ｍｇ，９７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮＯ４Ｓ： ６４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（４１０ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１，４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，６００ｍｇ）を添加した。次いで、水素バルーンをこのフラスコに取り付け、そしてこの反応物を室温で１時間反応させた。この反応が終了した後に、その触媒をセライトパッドで除去し、そしてその溶液を濃縮して体積を減少させ、乾固させた。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にピリジン（２ｍＬ）、Ｔｆ２Ｏ（２１０μＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。そしてこの反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてシリカゲルカラム（ヘキサン中０％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（３６０ｍｇ，８２％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＦ３ＮＯ６Ｓ２： ６８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（２０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、２ＮのＫ２ＣＯ３（７０μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｍｇ，０．００２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の反応混合物を密封チューブ内１２０℃で２時間加熱した。この反応が終了した後に、この反応物を冷却し、この反応混合物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（５００μＬ）を添加し、そして４５℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物（１０ｍｇ，６２％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ： ５５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノール（１０ｍｇ，０．０１７９ｍｍｏｌ）の湿潤アセトニトリル（０．７５ｗ％Ｈ２Ｏ，１ｍＬ）中の溶液に、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３のストック溶液（アセトニトリル中０．７５％のＨ２Ｏ中の０．４３９Ｍ，４００μＬ）を０℃で０．５時間添加した。この反応混合物を濾過し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（５ｍｇ，４０％）を得た。
Figure 2015514783
実施例１５．方法Ｃ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１０５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：２つの別々のマイクロ波チューブに、それぞれ（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（７６８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９６０ｍｇ，６．９６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）を入れた。これらの２つの密封した容器を１１０℃で３時間別々に加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして合わせた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの系をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をベンゼンで処理し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（８０ｇの「ｇｏｌｄ」ＩＳＣＯカラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１．５５ｇ，収率９０％）を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：２３℃の水浴中で、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１．１３ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２２ｍＬ）中の溶液を固体の無水ＣｕＢｒ２（６３５ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応系に鉱油バブラを備え付けた。新たに調製した、ｔ−ブチルニトリル（２６９ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の溶液を５分間かけて滴下により添加した。その水浴を外した。気体の発生を、バブラを使用して監視した。１時間の時点で、気体の発生が止んだ。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。褐色固体が沈殿した。この懸濁物をセライトで濾過し、これをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。その濾液を分液漏斗に移した。その有機相を集めた。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層全体を濃縮し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をベンゼンで処理し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（８０ｇの「ｇｏｌｄ」ＩＳＣＯカラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルを得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（４００．０ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ピリジニルボロン酸（１４０．２ｍｇ，０．８９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０７．７ｍｇ，２．２２７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２８．７ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気した１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を９０℃で４．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。その水層を分離し、そして酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、最終化合物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（４０．０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（１９．７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９．０ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．１ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気した１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。その水層を分離し、そして酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（４０．５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．５ｍＬ，２Ｎの溶液）を添加した。この反応混合物を４０℃で４時間加熱し、冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：過ヨウ素酸／三酸化クロムのストック溶液を、ＷＯ９９／５２８５０に従って、過ヨウ素酸（１１．４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）および三酸化クロム（２３ｍｇ，１．２ｍｏｌ％）を湿潤アセトニトリル（０．７５％Ｈ２Ｏ）に溶解させて１１４ｍＬの体積にすることにより、調製した。先の反応からの粗製（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノール（推定０．０６３ｍｍｏｌ）の、２５％の水／アセトニトリル（１．６ｍＬ）中の溶液に、ＣｒＯ３／Ｈ５ＩＯ６のストック溶液（０．７２ｍＬ，０．４３９Ｍの溶液）およびＣｒＯ３（９．４ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を室温で順番に添加した。この反応物を１時間撹拌し、そして水性Ｎａ２ＳＯ３（１０％ｗ／ｖ）でクエンチした。この反応混合物が緑色に変わったら、これを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、メタノール（０．３ｍＬ）、および水（０．１５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１６．方法Ｄ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１０６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノールの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（３１０ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、３−ブロモフェニルボロン酸（１７３ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、２ＮのＫ２ＣＯ３（８５０μＬ）を密封チューブ内で添加した。この反応混合物を９０℃で３時間加熱した。次いで、この反応物を冷却し、そしてこの混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、そして４５℃で加熱した。この反応が終了した後に、この反応物を水により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物（１１０ｍｇ，３６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５ＢｒＣｌＮＯ２Ｓ： ５３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール（１１０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）の湿潤アセトニトリル（０．７５％Ｈ２Ｏ，２．５ｍＬ）中の溶液に、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３ストック溶液（湿潤アセトニトリル中０．４３９Ｍ，２．４ｍＬ）を０℃で添加した。この反応物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄しＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＣｌＮＯ３Ｓ： ５４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（１０４ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５２ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（３０μＬ，０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７ＢｒＣｌＮＯ３Ｓ： ５７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、５−ピリミジンボロン酸（５ｍｇ，０．０３７５ｍｍｏｌ）、２ＮのＫ２ＣＯ３（６０μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ，０．００２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の反応混合物を密封チューブ内１２０℃で加熱した。この反応が終了した後に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（９ｍｇ，０．０１５７ｍｍｏｌ）、過剰なＮａＯＨの、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１，２ｍＬ）中の反応混合物を４５℃で一晩加熱した。反応が終了した後に、その溶媒を除去し、そしてその残渣をＭｅＯＨに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１７．方法Ｅ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１０７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（３０ｍｇ，０．０４３８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸（１０ｍｇ，０．０６５７ｍｍｏｌ）、２ＮのＫ２ＣＯ３（１００μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．０ｍｇ，０．００４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の反応混合物を密封チューブ内１２０℃で２時間加熱した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ： ６４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（１６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１ｍＬ）の反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣にＴＨＦ、ＭｅＯＨ、２ＮのＮａＯＨを添加し、この混合物を４５℃で加熱した。この反応が終了した後に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ： ６２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールのＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０ｍｇ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩反応させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３により洗浄し、ＤＣＭにより抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させた。この残渣にｔ−ＢｕＯＨ（６００μＬ）、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（３００μＬ）、２−メチルブタ−２−エン（５００μＬ）およびＮａＣｌＯ２（１４ｍｇ）を添加した。この反応物を室温で反応させた。この反応が終了した後に、この混合物をＭｅＯＨで処理し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８．方法Ｆ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１０８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（３７０ｍｇ，０．７６９ｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸（１５７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、２ＮのＫ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の反応混合物を９５℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ： ５１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸（１０．３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、２ＮのＫ２ＣＯ３（１００μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の反応混合物を密封チューブ内１１０℃で２時間加熱した。出発物質が消費された後に、この反応物を冷却し、この混合物にＭｅＯＨ、過剰なＮａＯＨを添加し、この反応混合物を４５℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸により中和し、濃縮して体積を減少させ、次いでＭｅＯＨにより処理し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１９．方法Ｇ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１０９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−（７−ブロモ−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（７−ブロモ−２−クロロ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール（２６０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、２ＮのＫ２ＣＯ３（１．６ｍＬ）のジオキサン（５ｍＬ）中の反応混合物を９５℃で時間加熱した。この反応が終了した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ： ６３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（７−ブロモ−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（２４ｍｇ，０．０３７９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（９ｍｇ，０．０５６８ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＨＣＯ３（１００μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ，０．００３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ６６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（１５０μＬ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，１ｍＬ）中の反応混合物を４０℃で加熱した。反応が終了した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ： ５８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノール（６ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）の湿潤アセトニトリル（０．７５ｗ％Ｈ２Ｏ，１ｍＬ）中の溶液に、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３のストック溶液（湿潤アセトニトリル中０．４３９Ｍ，１５０μＬ）を０℃で０．５時間添加した。この反応混合物を濾過し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８−７．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２０．方法Ｈ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１０）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（１７．４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２．３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に、脱気した１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１−メチル−５−（４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９．０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で５時間加熱し、冷却し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４．８ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．３ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を４５℃で６時間加熱し、冷却し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例２１．方法Ｉ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１１）の調製。
Figure 2015514783
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（４９４ｍｇ，１．５１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で５分間撹拌し、ヨードメタン（２１５ｍｇ，１．５１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を２時間撹拌し、そして水でクエンチした。揮発性物質を除去し、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物である６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ３： ２１１．９８（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（８ｍｇ，０．００９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、そして１００℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（２５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および水（０．３ｍＬ，脱気）を添加した。この反応混合物を９０℃で１時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５９１．２２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル：（６８ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．５７ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で２時間加熱し、そして室温まで冷却した。この反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ： ５０７．１６（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノール（５０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の溶液に、ＣｒＯ３／Ｈ５ＩＯ６（０．４３９Ｍ，１．１ｍＬ，０．４８３ｍｍｏｌ）およびＣｒＯ３（２０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で１時間撹拌し、そして５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得、これをＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例２２．方法Ｊ：（Ｓ）−メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（２０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ，脱気）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．４ｍｇ，０．００２０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ，脱気）を添加した。この反応混合物を９０℃で１時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５３４．１６（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−メチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル：（８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（７５μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、そしてこの粗製物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例２３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１３ａ）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１３ｂ）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（０．１９０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−イルボロン酸（０．６６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２０ｇ，０．０１７５、水性２Ｍ炭酸カリウム溶液（０．７ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）の脱気ジオキサン（２．０ｍＬ）中の混合物を９０℃で３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、１．５：１の比の（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル対（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルを示した。この反応混合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ： ５７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２９ＢｒＣｌＮＯ３Ｓ： ５３８．１， ５４０．１， ａｎｄ ５４２．１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５３８．２， ５４０．２， ａｎｄ ５４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルおよび（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル対（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１．５：１の比）を含む上記反応混合物の半分を、その後の反応に当てはめた。１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を先の反応混合物に添加し、そして反応を１２０℃で３０分間加熱して進めて、（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルおよび（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルを得た。
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールおよび（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルおよび（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルを、その後の反応に当てはめた。先の反応混合物に、メタノールおよび２ＭのＮａＯＨを添加し、そして反応混合物を５５℃で一晩で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ： ５８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールもまた単離した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ： ５０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：過ヨウ素酸／三酸化クロムのストック溶液をＷＯ９９／５２８５０に従って、過ヨウ素酸（１１．４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）および三酸化クロム（２３ｍｇ，１．２ｍｏｌ％）を湿潤アセトニトリル（０．７５％Ｈ２Ｏ）に溶解させて１１４ｍＬの体積にすることにより調製した。このストック溶液（０．６ｍＬ）を（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノール（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、そして１時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、所望の生成物を凍結乾燥後に得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１４ｂ）の調製は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸についての上記手順に従った。
Figure 2015514783
実施例２４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（０．１３４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−ピリジン−５−イルボロン酸（０．５５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、水性２Ｍ炭酸カリウム溶液（０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）の脱気ジオキサン（２．０ｍＬ）中の混合物をマイクロ波中８０℃で３０分間加熱して、（Ｓ）−ピバル酸２−（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＣｌＮ２Ｏ３Ｓ： ６１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルを、その後の反応に当てはめた。１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（０．０２４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を先の反応混合物の半分に添加し、そして反応物をマイクロ波中１１５℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配し、その有機層を除去し、そして濃縮して、（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールの調製：上記反応からの（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの溶液に、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１，２ｍＬ）を添加し、そして２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を５５℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノール（１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ： ５８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：過ヨウ素酸／三酸化クロムのストック溶液をＷＯ９９／５２８５０に従って、過ヨウ素酸（１１．４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）および三酸化クロム（２３ｍｇ，１．２ｍｏｌ％）を湿潤アセトニトリル（０．７５％Ｈ２Ｏ）に溶解させて１１４ｍＬの体積にすることにより調製した。このストック溶液（０．３ｍＬ）を（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノール（１５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（３ｍＬ）中０．７５％のＨ２Ｏの溶液に添加した。この反応混合物を室温で４５分間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、所望の生成物を凍結乾燥後に得た。
Figure 2015514783
実施例２５．（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（１１５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルの調製：マイクロ波チューブに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（２５．０ｍｇ，４８．５μｍｏｌ）、５−（４’，４’，５’，５’−テトラメチル−１’，３’，２’−ジオキサボロラン−２’−イル）−１Ｈ−インダゾール（１４．２ｍｇ，５８．２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．６ｍｇ，４．８６μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４００μＬ）、およびジオキサン（１．６ｍＬ）を入れた。この反応系を密封し、そして１１０℃まで加熱した。この反応は、次の２時間中に完了に達しなかった（ボランエステルは完全に消費されたが（ＬＣＭＳ分析）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルは残った）。この反応物を２３℃まで冷却し、そしてさらなる５−（４’，４’，５’，５’−テトラメチル−１’，３’，２’−ジオキサボロラン−２’−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０ｍｇ，４１μｍｏｌ）を入れた。１１０℃への加熱を続けた。反応はさらに進行したが、１時間後に依然として不完全であった。再度、この反応物を２３℃まで冷却し、そして今度は、１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸（２０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を入れ、１１０℃への加熱を再開した。反応は１時間で完了に達した。その粗製生成物である（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルが溶液中に検出された。この溶液を粗製のまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５９７．２ ａｎｄ ５９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５９７．３ ａｎｄ ５９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：上記反応からの粗製（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルの溶液を、ＬｉＯＨ一水和物（６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５００μＬ）、およびＭｅＯＨ（５００μＬ）で直接処理した。この反応物を５０℃で１５時間加熱した。この反応は完了に達しなかった（ＬＣＭＳ分析）。次いで、この反応物を１００℃で３０分間加熱すると、完了に達した。この系を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フィルタ）。その濾液を、Ｇｉｌｓｏｎ液体ハンドラーを使用するＣ−１８ Ｇｅｍｉｎｉカラム（溶出液Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配（両方の移動相成分が０．１％ｖ／ｖでＴＦＡを加えられた））で直接精製した。表題化合物を一トリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 2015514783
実施例２６．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（５１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２８ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の、脱気した１，４−ジオキサン（２５０μＬ）および水（２５μＬ）中の溶液に、水性Ｋ２ＣＯ３（９５μＬの２．０Ｍ溶液）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で６時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：上記反応からの粗製物質（推定０．０９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５分後、ニートなヨウ化メチル（１２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を６時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして抽出した。その有機層を水性５％ＬｉＣｌ、ブラインで順番に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、所望の生成物を得た。ヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡青色泡状物（１４ｍｇ，２工程について２５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノールの調製：化合物（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）中の溶液に、水性ＮａＯＨ（０．１０ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を５０℃で１７時間加熱し、冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥させ、そして濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ： ５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）； ５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：先の反応からの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノール（推定０．０２４ｍｍｏｌ）の２５％の水／アセトニトリル（０．７０ｍＬ）中の溶液に、ＣｒＯ３／Ｈ５ＩＯ６のストック溶液（２９６μＬ，０．４３９Ｍ溶液）およびＣｒＯ３（３ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を室温で順番に添加した。この反応物を１時間撹拌し、アセトニトリルで希釈し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そしてエバポレートして、所望の生成物にした。
Figure 2015514783
実施例２７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１７）の調製。
Figure 2015514783
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（１２１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４６ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の懸濁物をＮ２で５分間脱気した。この混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ： ２２６．２５；Ｆｏｕｎｄ：２２６．２。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（２２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９μＬ，０．０５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで１１０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６２７．１８；Ｆｏｕｎｄ：６２７．２。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１２．６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ溶液（０．３ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を３７℃で６時間撹拌した。この反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例２８．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１８）の調製。
Figure 2015514783
５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（１２１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および２Ｎの炭酸ナトリウム溶液（１．０ｍＬ，２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の懸濁物をＮ２で５分間脱気した。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ： ２２６．２５；Ｆｏｕｎｄ：２２６．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：
化合物（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルを、５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに使用したこと以外は、実施例２７の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルを調製するために使用した手順に従って、調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６２７．１８；Ｆｏｕｎｄ：６２７．２。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：化合物（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの代わりに使用したこと以外は、実施例２７の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸のために使用した手順に従って調製した。
Figure 2015514783
実施例２９．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−７−（２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１１９）の調製。
Figure 2015514783
５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールの調製：４−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（５００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１．９０ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）および１，１−ジブロモエタン（１．０９ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃で３時間マイクロ波処理した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ６．９３ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの調製：５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．４ｍＬ）中の懸濁物をＮ２で５分間脱気した。この混合物に［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。減圧中で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．３４ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ − ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ − ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ − １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２ Ｈ）。
（２Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−７−（２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（７−ブロモ−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（１６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ，３．１×１０−３ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（６６μＬ，０．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで１１０℃で１時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ４４Ｎ３Ｏ５Ｓ： ６９０．３０；Ｆｏｕｎｄ：６９０．４。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−７−（２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−７−（２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルを（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの代わりに使用したこと以外は、方法Ｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例３０．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１２０）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（２０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナクル（ｐｉｎｎａｃｌｅ）エステル（１３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、２ＮのＫ２ＣＯ３（８０μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｍｇ，０．００２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の反応混合物を密封チューブ内１２０℃で２時間加熱した。この反応が終了した後に、この反応物を冷却し、この反応混合物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（５００μＬ）を添加し、そして４５℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ： ５４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エタノール（１１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）の湿潤アセトニトリル（０．７５ｗ％Ｈ２Ｏ，１ｍＬ）中の溶液に、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３のストック溶液（湿潤アセトニトリル中０．４３９Ｍ，４００μＬ）を０℃で０．５時間で添加した。この反応混合物を濾過し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例３１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１２１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１２ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１１ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で５分間撹拌し、ヨードメタン（４．７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を３０分間撹拌し、そして水でクエンチした。揮発性物質を除去し、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０ ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５４８．１７（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル：（４ｍｇ，０．００７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（３７ｕＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、そしてその粗製物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例３２．（Ｓ）−２−（２−（２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（１２２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（１９．７ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（６．１ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＫ２ＣＯ３（１４．３ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気した１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）および脱気した水（０．１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１．５時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ３７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ６３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−ピバル酸２−（２−（２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（１７．２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（７．２ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（９．４ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で６時間加熱し、次いで冷却した。この粗製反応混合物をシリカゲルプラグに通して（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）ＤＭＦおよび塩を除去し、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ： ６８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６８０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノールの調製：先の反応からの粗製（Ｓ）−ピバル酸２−（２−（２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（推定０．０２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．４ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を４０℃で２時間加熱し、冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ： ５９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：先の反応からの粗製（Ｓ）−２−（２−（２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール（推定０．０２３ｍｍｏｌ）の、２５％の水／アセトニトリル（０．７５ｍＬ）中の溶液に、ＣｒＯ３／Ｈ５ＩＯ６のストック溶液（０．２７ｍＬ，０．４３９Ｍ溶液）およびＣｒＯ３（３．５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を室温で順番に添加した。この反応物を２時間撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例３３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１２３）の調製。
Figure 2015514783
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（７６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２１６ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で脱気し、そして１００℃で１６時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ： ２３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（２７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液に、１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で脱気し、そして１００℃で１６時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、（（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ： ６８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製：（（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（２０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ，１Ｎ，１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１２時間加熱した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。濃縮して、（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：過ヨウ素酸／三酸化クロムのストック溶液をＷＯ９９／５２８５０に従って、過ヨウ素酸（１１．４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）および三酸化クロム（２３ｍｇ，１．２ｍｏｌ％）を湿潤アセトニトリル（０．７５％Ｈ２Ｏ，１１４ｍＬ）に溶解させることによって調製した。（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１６ｍｇ）の湿潤アセトニトリル（１．０ｍＬ，０．７５％Ｈ２Ｏ）中の０℃の溶液に、上記ストック溶液（０．６ｍＬ）を０℃で添加した。濾過および逆相ＨＰＬＣによる精製により、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を得た。
Figure 2015514783
実施例３４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１２４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１．３ｍｇ）を、イミダゾリジン−２−オンをテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに使用したこと以外は、化合物（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例３５．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１２５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロフラン（２６μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩酸（０．２Ｎ，０．８ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そして水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ： ４８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（０．５ｍＬ／５０μＬ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（８ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ）、および炭酸カリウム溶液（２Ｎ，６μＬ）を添加した。この混合物を窒素でパージし、そして８０℃で２４時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−（６−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボキシ）メチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（５ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ，０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして５０℃で１６時間加熱した。この混合物を冷却し、そして０．１Ｎの塩酸でｐＨ＝５まで中和した。この反応混合物をフリーズドライさせ、そしてさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ： ６２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：４−（６−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボキシ）メチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン酸のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（８６μＬ）を添加し、その後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９ｍｇ）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、中間体（６ｍｇ）を得た。この中間体をピリジン（１ｍＬ）に溶解させ、水（１ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１ｍｇ）を添加した。この混合物を１００℃で４８時間加熱した。濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を得た。
Figure 2015514783
実施例３６．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１２６）の調製。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（４６．１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、３−フェニルピロリジン（１６．９ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）およびジエチルプロピルアミン（２４．８μＬ，０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いでエバポレートして乾固させた。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４ｇの「ｇｏｌｄ」ＩＳＣＯカラム；０％から６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ： ５４８．２ ５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５４９．３， ５５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（２９．３ｍｇ，０．６５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ，１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０Ｃで１０時間加熱した。この混合物をｐＨ３まで酸性化し、そしてエバポレートして小さい体積にし、そしてその残渣をＣＨ２Ｃｌ２とブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させた。その残渣をＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を得た。
Figure 2015514783
実施例３７．６−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１２７）の溶液。
Figure 2015514783
６−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルボロン酸（１３６ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）の、脱気した１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９１ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ３： ２８８．０１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８．方法Ｈで使用されるスタンナン中間体の合成のための代表的な手順。１−メチル−５−（４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２８）の調製。
Figure 2015514783
５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製：２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１００．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（１３３．９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９．９ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２８６．８ｍｇ，２．０７５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気したトルエン（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２８ｍＬ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波中１８５℃で３０分間加熱し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。
Figure 2015514783
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−オールの調製：５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（３０．２ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を塩酸（１．２５ｍＬの２Ｎ溶液）に懸濁させ、そして８５℃で１４時間加熱し、冷却し、そしてＮａＯＨ（２Ｎ溶液）を滴下により添加することによって中和した。この混合物を１：１のクロロホルム／イソプロパノールで６回抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４Ｏ： ２２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イルの調製：粗製２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−オール（４１．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９１．３μＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、そしてこの時間の間にゆっくりと室温まで温め、次いで濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。
Figure 2015514783
１−メチル−５−（４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル（４３．４ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．０ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（２５．６ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気したトルエン（２．０ｍＬ）およびビス（トリブチルスズ）（６１μＬ，０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、冷却し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。その水層を除去し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３７Ｎ４Ｓｎ： ５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９．以下の表中の化合物を、記載される一般方法（方法Ｂ（実施例１４）、方法Ｃ（実施例１５）、方法Ｄ（実施例１６）、方法Ｅ（実施例１７）、方法Ｆ（実施例１８）、方法Ｇ（実施例１９）、方法Ｈ（実施例２０）、方法Ｉ（実施例２１）および方法Ｊ（実施例２２））により調製した。
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
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Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
実施例４０．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１７１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｅ）−２−（２−ブロモ−５−メチル−７−オキソ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−イリデン）酢酸エチルの調製：３．０Ｌの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７（４Ｈ）−オン（７５．０ｇ，３０５ｍｍｏｌ，１．００当量）、無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）、およびエチルグリオキシレートのトルエン中の５０％ｗ／ｖの溶液（２１１ｍＬ，１．０７ｍｏｌ，３．５０当量）を入れた。得られた溶液を水浴に入れた。固体のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８．９ｇ，６１０ｍｍｏｌ，２．０当量）を１分間かけてゆっくりと添加した。この反応系にキャップをし、そして４．５時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／８０％のヘキサン）は、２−ブロモ−５−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７（４Ｈ）−オン）の完全な消費を示した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（７５０ｍＬ）を手早く添加した。この反応物を１５分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加した。ほとんどの固体を溶解させた。１．０Ｍの水性ＨＣｌ（１８０ｍＬ）を５分間かけて添加した。短時間後、その水層のｐＨは約３．５であった。その有機相を集め、そしてその水層をＥｔＯＡｃ（２×３７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして５０℃〜６０℃の浴温度および１０ｍｍＨｇの減圧を用いて最小体積に濃縮した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＸＬ固体充填カートリッジに重力充填により移した。このカートリッジを、ヘキサンで平衡化させた１．５ｋｇのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＸＬシリカゲルカラムと並列に組み立てた。以下の勾配溶出順序を使用した：［１００％のヘキサン（５カラム体積，無勾配）→１０％のＥｔＯＡｃ／９０％のヘキサン（１０カラム体積，直線勾配）→１０％のＥｔＯＡｃ／９０％のヘキサン（７カラム体積，無勾配））→１００％のＥｔＯＡｃ（８カラム体積，無勾配）］。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｅ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−５−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−イリデン）酢酸エチルの調製：機械撹拌子、添加漏斗、および窒素入口を備え付けた３リットルのフラスコに、（Ｅ）−２−（２−ブロモ−５−メチル−７−オキソ−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−イリデン）酢酸エチル（２４．１ｇ，７３ｍｍｏｌ，１．０当量）を入れ、次いでＴＨＦ（８００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に０．６ＭのＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌ（２４３ｍＬ，１４６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、次いでこの反応混合物を、ドライアイスアセトン浴の補助によって、−６５℃まで冷却した。次いで、添加漏斗に１．０Ｍの４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１４６ｍＬ，１４６ｍｍｏｌ，２．０当量）を入れ、次いで２５分間かけてゆっくりとこの反応混合物に添加した。この添加が完了したら、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した（２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中の出発物質についてのＴＬＣはＲｆ＝０．５０を有する；２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中の生成物のＴＬＣはＲｆ＝０．３８を有する）ので、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈した。その冷却浴を外し、そしてこの混合物を撹拌しながら室温まで温めた。その層を分離し、そしてその水性抽出物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルの小プラグで濾過し、次いで減圧中で濃縮した。得られた粗製残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムの３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカゲルカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，５％→１５％）を使用してクロマトグラフィーで分離して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：ポリリン酸（ＰＰＡ）（１４０ｇ）およびＴＨＦ（２１０ｍＬ）を１Ｌの回収フラスコ中で７５℃まで加熱した。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−５−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−イリデン）酢酸エチル（３１．０ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して２分間かけて添加した。この漏斗をＴＨＦ（２０ｍＬ）ですすいだ。この反応混合物を８０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を１ＭのＫ２ＨＰＯ４溶液（１．５Ｌ）に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）に注いだ。その層を分離し、そしてその有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。
Figure 2015514783
２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−オキソ酢酸エチルの調製：２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１５．４ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でＫＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，４３．６ｍｍｏｌ，４３．６ｍＬ）を５分間かけて添加した。３０分後、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（１１．４ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９ｍＬ）中の溶液を添加した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温まで温めた。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。
上記残渣にＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）を添加し、その後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１６．９ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物（９：１）を添加した。この混合物を濾過し、その固体をさらなるｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９：１）で洗浄し、そしてその濾液を濃縮した。その粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（５％から１０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ３．９１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）。
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルの調製：
触媒調製：２５ｍＬのフラスコに、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体（９４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）および配位子のＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１５３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，２．６当量）を入れ、そしてゴムセプタムで密封した。このフラスコをアルゴンでパージし、次いでＡＣＮ（１．５ｍＬ）およびＮＥｔ３（０．１５ｍＬ）をこのフラスコに添加し、そしてさらなるセプタムを取り付けた。得られた赤色溶液をアルゴン下室温で最低４５分間、ただし６時間未満撹拌し、これにより、不均質な橙色懸濁物が得られた。
１００ｍＬのフラスコに、２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−オキソ酢酸エチル（２．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を入れ、そしてゴムセプタムで密封した。このフラスコをアルゴンでパージし、そしてこれにＡＣＮ（１１ｍＬ）およびＮＥｔ３（１．９ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ，２．５当量）を入れ、そして撹拌を開始した。この溶液を０℃まで冷却し、次いでＨＣＯ２Ｈ（０．６３ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ，３．０当量）をこの溶液に、内部温度を２０℃を超えない温度に維持する速度で添加した。この添加が完了したら、この溶液を冷却して０℃に戻した。次いで、多孔質気体分散ユニットを使用して、アルゴンをこの溶液に吹き込んだ。０℃で撹拌しているこの溶液に、上記触媒調製からの調製した触媒溶液（０．５ｍＬ，０．０５当量）を入れた。この溶液を、０℃で、アルゴンをこの溶液に吹き込みながら、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで（１０〜１８時間）撹拌した。この反応をＨ２Ｏでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして室温まで温めた。その層を分離し、そしてその有機抽出物をもう１回Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルの小パッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムの８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカゲルカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，５％→２０％）を使用してクロマトグラフィーで分離して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルの代替の調製：２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１０．６０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１００ｍＬ）中の溶液を−３０℃まで冷却した。（Ｒ）−Ｍｅ−ＣＢＳ触媒（１．３９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、蒸留したカテコールボラン（４．００ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１．２時間の時点で、さらなる（Ｒ）−Ｍｅ−ＣＢＳ触媒（１．３９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間が経過した後に、さらなる（Ｒ）−Ｍｅ−ＣＢＳ触媒（７００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でクエンチした。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を２３℃まで温め、そしてさらに３０分間撹拌した。その有機相を集め、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ベンゼンを添加し、そして得られた溶液をヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（７．２０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のニートなｔ−ＢｕＯＡｃ（１００ｍＬ）中の懸濁物を氷浴中で０℃まで冷却した。７０％ｗ／ｖの水性ＨＣｌＯ４（２９３μＬ，３．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下により添加した。この反応物を２３℃まで温め、次いで２．３時間撹拌した。この時点で、この反応物を添加漏斗に移した。この反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３の２３℃の溶液（４００ｍＬ）に３０分間かけて添加した。一旦、添加が完了したら、この反応物をさらに１５分間撹拌した。得られた系をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。いくらかの残留ｔ−ＢｕＯＡｃが残った。ヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、そしてこのスラリーをもう１回濃縮した。得られた残渣（適度にｔ−ＢｕＯＡｃを含まない）をベンゼンで処理し、そして３３０ｇの「ｇｏｌｄ」ＩＳＣＯシリカゲルカラムに装填した。以下の勾配溶出順序を使用した：［１００％のヘキサン（５カラム体積，無勾配）→１０％のＥｔＯＡｃ／９０％のヘキサン（５カラム体積，直線勾配→１０％のＥｔＯＡｃ／９０％のヘキサン（５カラム体積，無勾配（（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルが溶出する））→１００％のＥｔＯＡｃ（１０カラム体積，無勾配，（未反応の（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルが溶出する））］。生成物を含む画分を溜め、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と共エバポレートして、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（８５８ｍｇ，１．７３３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−４−ボロン酸（３２７ｍｇ，２．０８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４．６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）および２ＮのＫ２ＣＯ３（３．６ｍＬ，７．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで９０℃で６時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ： ５２９．１；Ｆｏｕｎｄ：５２９．２。
実施例４１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−クロロ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１７２）の調製。
Figure 2015514783
２−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オールの調製：２−ブロモ−５−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７（４Ｈ）−オン（１７．５ｇ，７１．２４ｍｍｏｌ）の酢酸（１４２ｍＬ）中の溶液に、８０℃で臭素（３．３０ｍＬ，６４．１２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下により添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして得られた固体を濾過により集めた。そのフィルターケーキをジクロロメタン／飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させ、そして２．５時間かけて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１９．５ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５Ｌ）中の溶液に０℃で滴下により添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌでクエンチし、そして５分間撹拌した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２２０ｇ，５％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、不純な生成物を得た。熱ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘからの再結晶により、純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
２−（２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルの調製：２−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（２．４８ｇ，１０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物に、０℃でトリエチルアミン（１．４２ｍＬ，１０．１６ｍｍｏｌ）を添加して、透明な溶液を得た。塩化チタン（ＩＶ）（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ，１０．６７ｍＬ，１０．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、橙色反応混合物を得、これを３０分間撹拌した。分解（ｃｒａｃｋｅｄ）グリオキサル酸エチル（１．０４ｇ，１０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液を２分間かけて添加し、そして反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩でクエンチし、そして室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇ，０％から３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、２−（２−ブロモ−７−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルで汚染された生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮＯ３Ｓ： ３０２．８（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（２−クロロ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−オキソ酢酸エチルの調製：２−（２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（１．００６ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で２，６−ルチジン（０．８４６ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホニル無水物（０．６１６ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。反応物を１時間撹拌し、次いでさらなるトリフルオロメタンスルホニル無水物（０．０６２ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を３０分間続けた。反応混合物をブラインでクエンチし、５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ／ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに次の工程で使用した。
上記残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．５４ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２時間撹拌した後に、さらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．２５ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、そして３０分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、２−（２−ブロモ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−オキソ酢酸エチルで汚染された生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルの調製：２−（２−クロロ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−オキソ酢酸エチル（０．６６２１ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０９８ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中の溶液に、蒸留したカテコールボラン（０．２５４ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の溶液を１５分間かけて添加し、次いでさらに４５分間撹拌した。この反応を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして室温で１５分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を飽和炭酸ナトリウム（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から２５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルで汚染された生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦ３ＮＯ６Ｓ２： ４３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４３３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−クロロ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（０．５６９１ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍＬ）中の溶液に、７０％の過塩素酸（６５μＬ，１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、そして固体の重炭酸ナトリウムでクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム溶液を、塩基性になるまで注意深く添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から１５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−ブロモ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルで汚染された生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４ − ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４２．（方法Ｋ）：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１７３）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１７４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルを、方法Ｃで（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルを作製する方法と類似の方法により作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１１．２。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルおよび（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（５μＬ，０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で反応させた。この反応が終了した後に、この反応混合物を水により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３９．４；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルもまた単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３９．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、方法Ｄで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を作製する方法と類似の方法により作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１１．２。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、方法Ｄで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を作製する方法と類似の方法により作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１１．２。
Figure 2015514783
実施例４３．方法Ｌ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１７５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、２−２’−ジピリジル（７．７ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（８．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を空気下７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を水により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６５１．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、方法Ｄで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を作製する方法と類似の方法により作製した。
Figure 2015514783
実施例４４．方法Ｍ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１７６）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１７７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（２０ｍｇ，０．０３２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５３ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸メチル（４μＬ，０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで、さらなる２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸メチル（６μＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃で１日加熱した。この反応混合物を水により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ： ６６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６６１．２；および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ： ６６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６６１．３．を得た。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、方法Ｄで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を作製する方法と類似の方法により作製した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、方法Ｄで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を作製する方法と類似の方法により作製した。
Figure 2015514783
実施例４５．方法Ｎ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１７８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（４０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）のＣＳ２（１．５ｍＬ）中の溶液に、１−トリフルオロメチル−３，３−ジメチル−１，２−ベンズヨードオキソール（６４ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフルオロメタン）スルホンイミド（２７ｍｇ，０．０９７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封したマイクロ波バイアル中６０℃で１日加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ： ６７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６７９．２。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、方法Ｄで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を作製する方法と類似の方法により作製した。
Figure 2015514783
実施例４６．方法Ｏ：（Ｓ）−２−（２−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（１７９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−３−（５−（４−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（７６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、ヘキサン中０％から６０％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ： ７６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：７６６．３。
（Ｓ）−２−（２−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：（Ｓ）−３−（５−（４−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（３ｍＬ，ジオキサン中４Ｎ）を添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。この反応が終了した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより逆抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６６６．３。
（Ｓ）−２−（２−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：（Ｓ）−２−（２−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸を、方法Ｄで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を作製する方法と類似の方法により作製した。
Figure 2015514783
実施例４７．方法Ｐ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１８０）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（４８ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）のマイクロ波バイアル中の溶液に、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４７ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、ヘキサン中０％から６０％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２６．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、方法Ｄで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を作製する方法と類似の方法により作製した。
Figure 2015514783
実施例４８．方法Ｑ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，６−ジメチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸（１８１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（４７ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ピリジン（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチル−４−ブロモピペリジン（２６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８５℃で一晩撹拌した。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（５４ｍｇ）を添加し、温度を１００℃まで上昇させ、そして一晩撹拌した。さらにＮ−メチル−４−ブロモピペリジン（５０ｍｇ ０．２８ｍｍｏｌ）、この混合物を１００℃で２日間加熱した。この反応を、水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてシリカゲルカラムにより精製し、最初にヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを溶出させ、次いでＤＣＭ中０％から２０％のＭｅＯＨに切り替えて生成物を溶出させた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６６１．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，６−ジメチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（４−クロロフェニル）−１，６−ジメチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸を、方法Ｄで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を作製する方法と類似の方法により作製した。
Figure 2015514783
実施例４９．方法Ｕ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１８２）の調製。
Figure 2015514783
３−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（６００ｍｇ，３．４４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１４５５ｍｇ，６．８９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９４ｍｇ，２．０６９ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．０９ｍＬ，６．８９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１９１ｍｇ，８．６２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物のＴＦＡ塩（１３５ｍｇ，１６％）を得た。次いで、この生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物の遊離塩基を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ： ３０４．０；Ｆｏｕｎｄ：３０４．２。
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸の調製：３−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８７ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）およびトリメチルボレート（１３７μＬ，１．２３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の撹拌冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．７１ｍＬ）を１０分間で添加した。この反応を水によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１３ＢＮ３Ｏ３： ２７０．１；Ｆｏｕｎｄ：２７０．２。
（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチルの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（２０．８ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）および１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸（２２．２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（０．６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）および２ＮのＫ２ＣＯ３（５８μＬ，０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで１００℃で１時間マイクロ波処理した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６８３．３；Ｆｏｕｎｄ：６８３．４。
（Ｓ）−３−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：（Ｓ）−ピバル酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）エチル（１５．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．４ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５９９．２；Ｆｏｕｎｄ：５９９．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−３−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７．０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）の湿潤アセトニトリル（０．７５ｗ％Ｈ２Ｏ，０．８ｍＬ）中の溶液に、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３のストック溶液（湿潤アセトニトリル中０．４３９Ｍ，０．６ｍＬ）を０℃で４０分間で添加した。この反応混合物を濾過し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例５０．方法Ｖ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１８３）の調製。
Figure 2015514783
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製：５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５３ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４４ｍｇ，２．４９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．２ｍＬ）中の溶液をＮ２で５分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃で一晩で加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３： ２８９．２；Ｆｏｕｎｄ：２８９．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２６．０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２９．２ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の溶液を５分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．０ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃で８分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓ２： ６９３．２；Ｆｏｕｎｄ：６９３．１。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１５．３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（４．０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｍｇ，１．７３×１０−３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで１２０℃で６時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６５５．２；Ｆｏｕｎｄ：６５５．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（７．０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例５１．方法Ｗ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１８４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（８５８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−４−ボロン酸（３２７ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４．６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）および２ＮのＫ２ＣＯ３（３．６ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで９０℃で６時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ： ５２９．１；Ｆｏｕｎｄ：５２９．２。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３２．０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）および２ＮのＫ２ＣＯ３（１２７μＬ，０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで１００℃で１０時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ： ６４３．２；Ｆｏｕｎｄ：６４３．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１７．１ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）およびメタノール（１．１ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．８ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を得た。
Figure 2015514783
実施例５２．方法Ｙ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−オキソ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１８６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−オキソ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２６．０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の溶液に、２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１１．０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．０ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から９０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６３９．２；Ｆｏｕｎｄ：６３９．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−オキソ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−オキソ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１５．５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．８ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＩ（１００ｍｇ，過剰）を添加した。この反応混合物をマイクロ波中１７０℃で９０分間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そして次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例５３．方法Ｚ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（８−オキソ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１８７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（８−オキソ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２７．０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（２２．４ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６６．５ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の懸濁物をマイクロ波中１５０℃で５０分間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から９０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６３９．２；Ｆｏｕｎｄ：６３９．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（８−オキソ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（８−オキソ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（７．９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のピリジン（０．６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＩ（７５ｍｇ，過剰）を添加した。この反応混合物をマイクロ波中１７０℃で９０分間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例５４．方法ＡＡ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１８８）の調製。
Figure 2015514783
６−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の、１ＮのＮａＯＨ（４．２ｍＬ）中の溶液に、硫酸ジメチル（０．４ｍＬ，４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ： ２４１．０；Ｆｏｕｎｄ：２４１．２。
１，２−ジメチル−６−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オンの調製：６−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン（５１．０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリブチルスズ）（０．１２ｍＬ，０．３１９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＦ溶液で処理し、そして室温で１時間撹拌した。その有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３７Ｎ２ＯＳｎ： ４５３．２；Ｆｏｕｎｄ：４５３．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３２．０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチル−６−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン（３３．０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで１００℃で２日間加熱した。減圧中で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６５５．２；Ｆｏｕｎｄ：６５５．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（９．４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例５５．方法ＡＥ：（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（１８９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾール（６．０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．１ｍｇ，５．１×１０−４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波中１６０℃で１時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から６０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１１．２；Ｆｏｕｎｄ：６１１．３。
（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（６．８ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．４ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例５６．方法ＡＦ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１９０）の調製。
Figure 2015514783
１−メチル−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾールの調製：３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジスズ（２０３ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９８ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１１０℃で１時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＦ溶液で処理し、そして室温で１時間撹拌した。その有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から６０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｓｎ： ２９７．０；Ｆｏｕｎｄ：２９７．０。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３５．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール（２４．０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．９ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．０ｍｇ，３．０３×１０−３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から７０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６２５．２；Ｆｏｕｎｄ：６２５．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１３．５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例５７．方法ＡＧ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１９１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１３．０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．０μＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ： ６５２．２；Ｆｏｕｎｄ：６５２．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（５．２ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．４ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例５８．方法ＡＨ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−（メチルアミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１９２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１１０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の撹拌冷却（−７８℃）溶液に、ピリジン（７０μＬ，０．８６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１６μＬ，０．６９１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２時間かけて０℃まで温めた。この反応を水によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２： ７７０．１；Ｆｏｕｎｄ：７７０．１。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−（メチルアミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２８．０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２Ｍの１．０ｍＬのメチルアミンを８０℃で３日間加熱した。減圧中で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６５１．２；Ｆｏｕｎｄ：６５１．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−（メチルアミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−（メチルアミノ）キノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（４．１ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ））のピリジン（０．４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＩ（５０ｍｇ，過剰）を添加した。この反応混合物をマイクロ波中１７０℃で９０分間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例５９．方法ＡＩ：（Ｓ）−２−（２−（２−（２−アミノキノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（１９３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）キノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２８．４ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（０．６ｍＬ）中の溶液に、シクロヘキサンカルボキサミド（７．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．０ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで１００℃で２時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ４４ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ７４７．３；Ｆｏｕｎｄ：７４７．２。
（Ｓ）−２−（２−（２−（２−アミノキノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）キノリン−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１２．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．４ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例６０．方法ＡＪ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１９４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３０．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチル−６−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン（３２．５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．７ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．０ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（８．０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで１００℃で７時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ： ５７８．２；Ｆｏｕｎｄ：５７８．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２７．２ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例６１．方法ＡＫ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−オキソ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１９５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−オキソ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３６．７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１４．０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（９．０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５μＬ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１１０℃で２時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ： ５６２．２；Ｆｏｕｎｄ：５６２．３。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−オキソ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−オキソ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１８．８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ））のピリジン（０．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＩ（１００ｍｇ，過剰）を添加した。この反応混合物をマイクロ波中１７０℃で９０分間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例６２．方法ＡＬ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１９６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８４ｍｇ，０．８５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、そして１００℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．９４８ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ，脱気）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（６８ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で５分間撹拌し、ヨードメタン（３０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を３０分間撹拌し、そして水でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（７０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．５５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、そしてこの粗製物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例６３．方法ＡＭ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１９７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８５ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２３ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、そして１００℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１００ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および水（１．３ｍＬ，脱気）を添加した。この反応混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（７０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（５４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で５分間撹拌し、次いでヨードメタン（２４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を３０分間撹拌し、そして水でクエンチした。揮発性物質を除去し、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２ ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル：（４９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．４４ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、そしてこの粗製物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例６４．方法ＡＮ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１９８）の調製。
Figure 2015514783
６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製：ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．４５ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の還流している６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１０００ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）に滴下により添加した。この混合物を１時間還流し、室温に到達させ、そして水（０．３４ｍＬ）、ｗ／ｗ１５％水性ＮａＯＨ（０．３４ｍＬ）および水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾別し、その濾液を濃縮し、そしてその残渣を水性ＮａＯＨとＤＣＭとの間で分配した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ７ ＢｒＮ２： ２１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製：６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（５０２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で５分間撹拌し、次いでヨードメタン（２１９ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を３０分間撹拌し、そして水でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２ ２２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１１ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、そして１００℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ，脱気）を添加した。この反応混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル：（３７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．３３ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、そしてこの粗製物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例６５．方法ＡＯ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１９９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５．５ｍｇ，０．００６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、そして１００℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２４ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ，０．００４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）および水（０．３ｍＬ，脱気）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル：（２８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．２２ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、そしてこの粗製物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例６６．方法ＡＰ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２００）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（６９０ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９４６ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＫＯＡｃ（９２６ｍｇ，９．４４ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（１１ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでこの冷却した溶液の一部（６．１ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）をこのバイアルに添加し、これに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（４３７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（１．５０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％から３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ： ５５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（８３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈した。次いで、この反応混合物を（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（５２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）で室温で処理し、そして３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣を含むフラスコに、５ｗｔ％のＰｔ／Ｃ（２３ｍｇ）を入れ、次いで２：１のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。このフラスコを排気し、次いでＨ２を逆充填し（３サイクル）、そして水素雰囲気下で２０分間撹拌し、この時点で、このフラスコをＮ２でパージし、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＭｅＣ（ＯＥｔ）３（０．３ｍＬ）を室温で添加し、そして１５分間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ勾配）により精製して、生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（４ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）の、２：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ勾配）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例６７．方法ＡＲ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリダジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２０１）の調製。
Figure 2015514783
５−（５−クロロピリダジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製：３，５−ジクロロピリダジン（２００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸（２６０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５６．６ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３３，０．２０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気した１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および脱気した水（２．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を９５℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリダジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：５−（５−クロロピリダジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（７５．０ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０１．２ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３７．５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９０．２ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。この冷却した反応混合物に、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１８０．０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２７．１ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）および脱気した水（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、冷却し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２６．２；Ｆｏｕｎｄ：６２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリダジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびメタノール（１．２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリダジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（９２．２ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．２ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を４５℃で５加熱し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。その生成物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、次いでＮａＯＨ（０．５ｍＬの２Ｎ溶液）の添加により塩基性にした。この混合物を水中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のナトリウム塩を得た。
Figure 2015514783
実施例６８．方法ＡＳ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２０２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１２８ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５７．５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリブチル）スタンニルピリミジン（４４７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３０．１；Ｆｏｕｎｄ：５２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２５０ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）に、１−イソプロピルピペラジン（３０２ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、そして濃縮して、生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２２．３；Ｆｏｕｎｄ：６２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルに、ＮａＯＨ（２．６３ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を４５℃で１．５時間、次いで５０℃で１．５時間加熱し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例６９．方法ＡＴ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２０３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（５０．０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２０．６ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３９．２ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気した１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および脱気した水（０．２５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１．５時間撹拌し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６３２．２；Ｆｏｕｎｄ：６３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．８５ｍＬ）およびメタノール（０．８５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（５１．２ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．８５ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例７０．方法ＡＵ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２０４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（４−ブロモフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（２００ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（１１３ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９．８ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１６７ｍｇ，１．２０８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気した１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および脱気した水（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７５℃で５時間撹拌し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８ＢｒＣｌＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７２．１ ａｎｄ ５７３．９；Ｆｏｕｎｄ：５７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（４−ブロモフェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５０．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸，ピナコールエステル（２４．７ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．１ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３６．２ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気した１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および脱気した水（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２．５時間撹拌し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８８．２；Ｆｏｕｎｄ：５８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルに、ＮａＯＨ（０．５ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６０．２；Ｆｏｕｎｄ：５６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０８ − ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ − ７．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７１．方法ＡＶ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２０５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：エタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１４．４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）に、アルミナ担持ロジウム（２．５ｍｇ，５ｗｔ．％の装填材料）を添加した。この反応フラスコを排気して水素でフラッシュすることを３回行い、次いで水素のバルーン下に置いた。４時間後、さらなるアルミナ担持ロジウム（５．０ｍｇ）を添加し、そしてこの反応フラスコを排気して水素でフラッシュすることをさらに３回行った。さらに３時間後、さらなるアルミナ担持ロジウム（５．０ｍｇ）を添加し、そしてこの反応フラスコを排気して水素でフラッシュすることをさらに３回行った。この反応混合物を水素のバルーン下２日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより示される場合の、この反応の完了時に、その水素バルーンを外した。この粗製反応混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．５ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例７２．方法ＡＷ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２０６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１０２ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（１１２ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（３３ｍｇ，４０μｍｏｌ）、氷ＡｃＯＨ（２５μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２．０ｍＬ）を入れた。この反応物を１００℃で３０分間加熱した。この反応物に、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１５０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（８８４μＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ，４０μｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃でさらに１時間加熱した。最後に、ＥｔＯＨ（無水，１．７ｍＬ）および２Ｍの水性ＮａＯＨ（８８４μＬ）を添加した。この反応物を１００℃でさらに１時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例７３．方法ＡＸ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２０７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン，二塩酸塩，水和物（１２５ｍｇ）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、および５０％ｗ／ｖの水性ＫＯＨ（２００μＬ）を入れた。このバイアルを振盪した。次いで、Ｈ２Ｏ（１．３ｍＬ）を添加した。その有機相を集め、少量のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、そして濃縮して、遊離塩基を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００μＬ）、および（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（２５ｍｇ，５０μｍｏｌ）を添加した。この容器を密封し、そして１００℃で３０分間加熱した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（無水，５００μＬ）、および５Ｍの水性ＮａＯＨ（５００μＬ）を添加した。この反応物を１００℃で３０分間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例７４．方法ＡＹ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２０８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（２５ｍｇ，５０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５０μＬ）を入れた。この反応物を１００℃で３０分間加熱した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（無水，５００μＬ）、および５Ｍの水性ＮａＯＨ（５００μＬ）を導入した。この反応物をさらに１００℃で３０分間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例７５．方法ＡＺ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２０９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１００ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，２０μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、脱気したジオキサン（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で１時間加熱した。２３℃まで冷却した後に、この反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例７６．方法ＢＡ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２１０）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１００ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，２０μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、脱気したジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で１時間加熱した。２３℃まで冷却した後に、この反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させた。１ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例７８．方法ＢＣ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２１２）の調製。
Figure 2015514783
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノールの調製：オーブンで乾燥させたフラスコに、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）および３−ブロモピリジン（２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド（１１ｍＬ，２．０Ｍ溶液）を数分間かけて滴下により添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに１時間撹拌した後に、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの調製：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（３．７５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．２１ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を数分間かけて少しずつ添加した。次いで、この反応を飽和１：１Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３溶液（１４０ｍＬ）でクエンチし、そして気体の発生が止むまで撹拌した。その水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：肉厚の耐圧フラスコに、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（３．４１７ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０ｍＬ）を入れた。次いで、メチルヒドラジン（１．４ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で１６時間加熱した。この粗製混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から５５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（４３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（４４２ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。無水ジオキサン（８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この粗製反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６０．４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．４ｍｇ，１５μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６２．２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、脱気したジオキサン（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で１時間加熱した。２３℃まで冷却した後に、この反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（６９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で１５時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を薄黄色粉末として得た。
Figure 2015514783
実施例７９．方法ＢＤ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２１３）の調製。
Figure 2015514783
３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾールの調製：フラスコに、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（４．９ｇ，３２．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を入れた。次いで、これを０℃まで冷却し、そして臭素（２．４ｍＬ，４６．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を数分間かけて添加した。添加が完了した後に、このフラスコを室温まで温め、そして４時間撹拌した。さらなる臭素（０．８９ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２０分間撹拌した。この反応物を６００ｍＬの氷冷１％（ｗ／ｖ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注ぎ、そして沈殿した生成物を濾別した。この生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製：３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（７．５ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、次いで０℃まで冷却した。激しく撹拌しながら、炭酸セシウム（１３．３６ｇ，４１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後、ヨードメタン（２．５５ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、この反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を蒸留水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配０％から１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）。
５−クロロ−１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：耐圧フラスコに、３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．７３７ｇ，３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．９９６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．４９０ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（３．１８４ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコをアルゴンで５分間フラッシュし、次いで乾燥ＤＭＥ（１５ｍＬ）を添加し、そしてこのフラスコをアルゴン下で密封した。次いで、この反応物を９０℃で４時間加熱した。さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．２４５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸（０．３７０ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱を９０℃でさらに１４時間続けた。室温まで冷却した後に、この粗製反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配０％から７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：マイクロ波チューブに、５−クロロ−１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１７１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５３３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（２０６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。このチューブをアルゴンで５分間フラッシュし、次いで無水ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後に、この粗製反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配０％から７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， １２Ｈ）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（１００ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ，１６μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、脱気したジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で１時間加熱した。２３℃まで冷却した後に、この反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から７５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアル中で、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させた。１ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例８０．方法ＢＥ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２１４）の調製。
Figure 2015514783
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの調製：５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２９ｇ，１３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の懸濁物に、塩化オキサリル（１６．８ｍＬ，１９９ｍｍｏｌ）および５滴のＤＭＦを添加した。この懸濁物を室温で２時間撹拌した。その溶媒および過剰な塩化オキサリルをロータリーエバポレーションにより除去し、そしてその残渣を無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させた。激しく撹拌しながら、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．８ｇ，１７２．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後、トリエチルアミン（８０ｍＬ，５７４ｍｍｏｌ）を添加した。この濃厚な懸濁物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。その有機層を、１ＭのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、および水で順番に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノンの調製：オーブンで乾燥させたフラスコをアルゴン下で冷却し、次いで無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）および２−ブロモピリジン（１．７６ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１１ｍＬ）を室温で滴下により添加した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、このとき、５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３．９３ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、１０％のＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配０％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：肉厚の耐圧フラスコに、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．９８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。次いで、メチルヒドラジン（０．４ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で１５時間加熱した。この粗製混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５５９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（５８９ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。無水ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この粗製反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（１００ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８３．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ，２１μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、脱気したジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させた。１ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を明黄色粉末として得た。
Figure 2015514783
実施例８１．方法ＢＦ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２１５）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２１６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（方法Ｆに従って調製した）（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６０％，７．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ヨードメタン（約１００μＬ）を添加した。２時間後、ＮＨ４Ｃの飽和溶液を添加し、そしてＥｔＯＡｃを添加した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、その後、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ水性，５００μＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出するＨＰＬＣを使用して精製して、生成物を得た。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸：
Figure 2015514783
実施例８２．方法ＢＧ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２１７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（４９７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４１７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム溶液（２Ｍ水性，１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（５１０ｍｇ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液に、５％のＰｔ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を水素ガスでフラッシュし、そして水素雰囲気下（バルーンを使用）で１．５時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮し、そして（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中の溶液に、オルト酢酸トリエチル（約２００μＬ）を添加した。３０分後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮し、そして（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍの水性，５００μＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出するＨＰＬＣを使用して精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例８３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２１８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−クロロ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１６ｍｇ，０．０３２７ｍｍｏｌ）、２−モルホリノピリジン−４−ボロン酸（１０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．７ｍｇ，０．００３２７ｍｍｏｌ）および粉末状炭酸カリウム（１８ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の無水ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）中の混合物を窒素で１０分間スパージし、次いで８０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ２： ６１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２０ｍｇ，０．０３２４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ触媒（３．３ｍｇ，０．００４９ｍｍｏｌ）および粉末状炭酸カリウム（１８ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）の無水ジメトキシエタン（０．７５ｍＬ）中の混合物を窒素で５分間スパージし、次いでマイクロ波中１２０℃で１．５時間加熱した。さらなる４−クロロフェニルボロン酸およびＳＰｈｏｓ触媒（３．３ｍｇ，０．００４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ： ５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（４．２ｍｇ，０．００７２４ｍｍｏｌ）、５ＭのＮａＯＨ（２９μＬ）の、メタノール（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を４０℃で一晩撹拌した。酢酸（１滴）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加し、そして混合物を約０．５ｍＬまで濃縮し、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏで希釈し、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例８４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２１９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：２−（４−メチルピペラジノ）ピリジン−４−ピリジンボロン酸を２−モルホリノピリジン−４−ボロン酸の代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で、調製した。
Figure 2015514783
実施例８５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２２０）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２２１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１０６．５ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、２−（１−ピペラジニル）−ピリジン−４−ボロン酸，ピナコールエステル（９３ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ，０．０２１４７ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸カリウム（０．３２１ｍＬ，０．６４２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１．０ｍＬ）中の混合物を窒素で５分間スパージし、次いでマイクロ波中１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（約０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（０．０９４ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヨードエタン（１２．６μＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでさらなるヨードエタン（５μＬ）を添加し、そして反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは不完全な反応を示したので、さらなるヨードエタン（５μＬ）を添加し、そして反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％の塩化リチウム溶液で洗浄し（２回）、ブライン、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２６．７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、５ＭのＮａＯＨ（１７６μＬ，０．８７９ｍｍｏｌ））の、メタノール（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を４５℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。酢酸（１滴）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加し、そして混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、メタノールで希釈し、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（約０．１４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中の溶液に、アセトン（０．２１ｍＬ）および酢酸（１２μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温に２時間かけて温めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム／ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３６．７ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、５ＭのＮａＯＨ（２３６μＬ，１．１８ｍｍｏｌ））の、メタノール（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を４５℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。酢酸（１滴）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加し、そして混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、ＤＭＦ／メタノールで希釈し、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例８６．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２２２）の調製。
Figure 2015514783
７−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの調製：４−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．２１６ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（０．３９９ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４８２ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、５％の塩化リチウム溶液で洗浄し（２回）、ブライン、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ５： ３４８．０．（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：７−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２２．７ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．８ｍｇ，０．００６５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１．０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却し、そして次の工程で直接使用した。
上記反応混合物に、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３８．８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．１３ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．５ｍｇ，０．００６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩で加熱し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓ： ６８５．２．（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）および５Ｍの水酸化ナトリウム（０．２１ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）の、メタノール（０．３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を４５℃で２時間加熱した。酢酸（１滴）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加し、そして混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、メタノールで希釈し、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例８７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２２３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩の代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩で出発したこと以外は（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例８８．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２２４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４７．６ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の混合物を９０〜１１０℃で４０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルタで濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル：１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）と５Ｍの水酸化ナトリウム（４７μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）とのメタノール（０．１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の混合物中の溶液４５℃で２時間を加熱した。酢酸（１滴）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加し、そして混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、メタノールで希釈し、濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例８９．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２２５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＷＯ２０１０５９６５８に従って調製，４８ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（７５ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．２８ｍＬ，０．５６８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の混合物を窒素で１０分間スパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をマイクロ波中１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ： ６２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３９．７ｍｇ，０．０６３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６２ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物に、０℃でヨードメタン（５．９μＬ，０．０９４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１時間撹拌した。さらなるヨードメタン（３．０μＬ）を添加し、そして反応物を３０分間撹拌し、そして冷蔵庫に一晩格納した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％の塩化リチウム溶液で洗浄し（３回）、ブライン、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ： ６４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および５ＭのＮａＯＨ（０．２３ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を４５℃で２時間撹拌した。ＤＭＦ（０．３ｍＬ）および酢酸（７３μＬ）を添加し、そして反応混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、シリンジフィルタを使用して濾過し、メタノールで希釈した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）を使用して精製し、そして凍結乾燥させて、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例９０．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２２６）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２２７）の調製。
Figure 2015514783
６−ブロモ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製：４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５０ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−マロンアルデヒド（１．４７ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（１．２１ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間還流し、次いで冷蔵庫に一晩格納した。この混合物を室温まで温め、得られた沈殿物を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと１Ｍの水酸化ナトリウムとの間で分配し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ３： ２２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：６−ブロモ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４１５ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３２ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９０２ｍｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の混合物を窒素で１０分間スパージし、次いでマイクロ波中１００℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルボロン酸へのクリーンな転換を示し、これを粗製のまま使用した。
上記粗製の３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルボロン酸のジオキサン中の混合物（約０．１８Ｍ，０．６８ｍＬ，０．１２３ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（５０ｍｇ，０．０９４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ，０．００９４ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸カリウム（０．１９ｍＬ，０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温で一晩格納し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（２００ｍｇ）のピリジン（０．５ｍＬ）中の混合物をマイクロ波中１７０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％の酢酸溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：粗製の３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルボロン酸のジオキサン中の混合物（約０．１８Ｍ，０．６８ｍＬ，０．１２３ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸カリウム（０．２０ｍＬ，０．４０４ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温で一晩格納し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２４．９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（２００ｍｇ）のピリジン（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波中１７０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％の酢酸溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から３０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例９１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２２８）の調製。
Figure 2015514783
１−（３−ブロモフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製：５００ｍＬの丸底フラスコに、チミン（０．３１４ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルボロン酸（１．００ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、テトラメチルエチルジアミン（０．７５ｍＬ，４．９８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．４９７ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を入れた。この青色の反応混合物を４８時間撹拌し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から８％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２： ２８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−メチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製：１−（３−ブロモフェニル）−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１６３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８４ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（６．０ｍＬ）中の混合物を窒素で２０分間スパージし、次いで１００℃で０．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から８％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２２ＢＮ２Ｏ４： ３２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：５−メチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５１ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ，０．０１０３４ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸カリウム（０．１５ｍＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）の混合物を１０５〜１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温で週末にわたって撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液／ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ： ６１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１２．９ｍｇ，０．０２１２ｍｍｏｌ）および５ＭのＮａＯＨ（８５μＬ，０．４２４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。ＤＭＦ（０．３ｍＬ）および酢酸（７５μＬ）を添加し、そして反応混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、シリンジフィルタを使用して濾過し、メタノールで希釈した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）を使用して精製し、そして凍結乾燥させて、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例９２．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２２９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：チミンの代わりにウラシルで出発したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例９３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２３０）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（６’−（ベンジルオキシ）−２，３’−ビピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：２−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１７ｍｇ，０３２ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸カリウム溶液（４８μＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物を窒素で１０分間スパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｍｇ，０．００３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ３７ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ： ６７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（２−（６’−（ベンジルオキシ）−２，３’−ビピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（２１．２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）および５％のアルミナ担持ロジウム（６１ｍｇ）の、無水エタノール（５．０ｍＬ）中の混合物を減圧下に５分間置き、水素を再充填し、そして水素バルーン下で３時間撹拌して、ＬＣ／ＭＳに基づけば約７０％の転換を得た。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに次の工程で使用した。
上記残渣および５ＭのＮａＯＨ（０．１２ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）の、メタノール（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を５０℃で２時間撹拌した。酢酸（２１当量）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、シリンジフィルタを使用して濾過し、メタノールで希釈し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）を使用して精製した。生成物を含む画分を溜め、酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液／ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し（３回）、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物をアセトニトリル／Ｈ２Ｏに懸濁させ、ＴＦＡで酸性にし、そして凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例９４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２３２）の調製、および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２３３）もまた単離した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１３ｍｇ，０．０８７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３１ｍｇ，０５８５ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸カリウム溶液（８８μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物を窒素で１０分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．９ｍｇ，０．００５９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をマイクロ波中１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ： ６０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２４．２ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１５０ｍｇ）のピリジン（２．０ｍＬ）の混合物をマイクロ波中１７０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして１４日間静置し、酢酸エチルで希釈した。有機層を５％のＡｃＯＨ溶液（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）を使用して精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸もまた単離した：
Figure 2015514783
実施例９５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２３４）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２３５）の調製。
Figure 2015514783
１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの調製：５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、０℃で炭酸セシウム（２．３０５ｇ，７．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヨードメタン（０．２２ｍＬ，３．５３７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後に、ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％の塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して、生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
上記残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてヘキサブチルスズ（１．２３９ｍＬ，２．４７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この黄色の反応混合物を密封した反応容器内１４０℃で２時間撹拌した。温度を１７０℃まで上昇させ、そして４５分間撹拌して、黒色混合物を得た。この反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そしてＫＦ水溶液を添加し、そして１時間激しく撹拌した。この二相混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで希釈し、そしてＫＦ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色固体を得た。ＤＣＭに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３６Ｎ３Ｓｎ： ４３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３１ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３０．１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１５．１ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物を窒素で１０分間スパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．９ｍｇ，０．０００８ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．２ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに吸着させ、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、トリブチルスタンナン不純物で汚染された生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（５．６ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）および５ＭのＮａＯＨ（０．０３５ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を５０℃で３時間撹拌し、次いで冷蔵庫に一晩格納した。ＤＭＦ（０．３ｍＬ）および酢酸（０．０１１ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、シリンジフィルタを使用して濾過し、メタノールで希釈した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）を使用して精製し、そして凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８ − ７．６ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３１ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（４２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１５ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物を窒素で１０分間スパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ，０．０００８ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに吸着させ、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、トリブチルスタンナン不純物で汚染された生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１７．９ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）および５ＭのＮａＯＨ（０．１２７ｍＬ，０．６３６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）を中の溶液５０℃で３時間撹拌し次いで冷蔵庫に一晩格納した。ＤＭＦ（０．３ｍＬ）および酢酸（０．０１１ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、シリンジフィルタを使用して濾過し、メタノールで希釈した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）を使用して精製し、そして凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例９６．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−４−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２３６）の調製。
Figure 2015514783
（４，５，５−トリメチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）メチリウムの調製：４−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オン（１５４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４ｍＬ，脱気）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ，０．１５当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７３ｍｇ，１当量）およびＫＯＡｃ（２００ｍｇ，３当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で４０分間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２０ＢＮＯ３： ２７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ，脱気）中の溶液に、（４，５，５−トリメチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）メチリウム（１６ｍｇ，１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ，０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ，２当量）および水（０．１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ： ６４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−４−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−４−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化エチル（１００ｍｇ，過剰）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中１７０℃で９０分間加熱し、そしてその粗製物を濃縮し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
Figure 2015514783
実施例９７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２３７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、５−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オンを４−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オンの代わりに使用したこと以外は（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−４−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式を使用して調製した。
Figure 2015514783
実施例９８．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２３８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、５−ブロモインドリン−２−オンを４−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オンの代わりに使用したこと以外は（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−４−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例９９．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２３９）の調製。
Figure 2015514783
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンの調製：５−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オン（７９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４ｍＬ，脱気）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ，０．１５当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８９ｍｇ，１当量）およびＫＯＡｃ（６９ｍｇ，３当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で４０分間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１ＢＮＯ３： ２７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−４−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ，脱気）中の溶液に、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（３０ｍｇ，１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ，０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ，２当量）および水（０．１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ： ５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−４−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化エチル（１００ｍｇ，過剰）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中１７０℃で９０分間加熱し、そしてその粗製物を濃縮し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
Figure 2015514783
実施例１００．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２４０）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、５−ブロモインドリン−２−オンを５−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オンの代わりに使用したこと以外は（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１０１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２４１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２８ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ，脱気）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ，０．０５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５ｍｇ，０．１５当量）、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１４ｍｇ，２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ，２当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で２時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化エチル（２００ｍｇ，過剰）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中１７０℃で９０分間加熱し、そしてその粗製物を濃縮し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１０２．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２４２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに使用し、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに使用し、そしてＰｄ（Ｐ−ｔＢｕ３）２をＰｄ２（ｄｂａ）３の代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１０３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−メチルインドリン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２４３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−メチルインドリン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−メチルインドリン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに使用し、５−メチルインドリンを１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに使用し、そしてＰｄ（Ｐ−ｔＢｕ３）２をＰｄ２（ｄｂａ）３の代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１０５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２４５）の調製。
Figure 2015514783
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ピリジン−４−アミンを使用して、文献の手順（Ｓｐｉｖｅｙ，Ａｌａｎ Ｃ．ら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４（２６），９４３０−９４４３）に従った。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ２： ２２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの調製：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解させた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。濃縮してこの反応混合物の体積を減少させ、そしてその粗製物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。Ｃｒｕｄｅ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：５ｍＬのマイクロ波反応チューブ内に、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンＴＦＡ塩（過剰）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ，１５％）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（３ｍｇ）を、１ｍＬのトルエンと一緒に入れ、次いで１滴の５０％のＫＯＨ水溶液を添加した。この反応物を１０５℃で１時間加熱した。この反応粗製物のＬＣ−ＭＳは、所望の生成物を示す。この反応粗製物を、酢酸エチルを使用してブラインから抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．１ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を４５℃で２時間加熱し、冷却し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１０６．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２４６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：５ｍＬのマイクロ波反応チューブ内に、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（２４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．２５ｍＬ，１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ，１５％）およびＣｕＩ（１４ｍｇ，１５％）を入れ、次いで４ｍＬのジオキサンを添加した。この反応混合物をＮ２でパージし、次いで１００℃で３時間加熱した。この反応粗製物のＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の質量を示した。この反応粗製物を、酢酸エチルおよびブラインを使用して分配した。その有機層を濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム（０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２： ５６５．９， ｆｏｕｎｄ． ５６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：５ｍＬのマイクロ波反応チューブ内に、（Ｓ）−２−（２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、イソプロピルピペラジン（３４ｍｇ，３当量）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｇ，１５％）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（４ｍｇ，０．５当量）を、１ｍＬのトルエンと一緒に入れ、次いで１滴の５０％のＫＯＨ水溶液（過剰）を添加した。この反応物を１０５℃で１時間加熱した。反応混合物をＨＰＬＣ（ＡＣＮおよび水中０．１％のＴＦＡ）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２： ６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（４ｍｇ）の、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．１ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１０７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２４７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、１−メチルピペラジンを１−イソプロピルピペラジンの代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２： ５７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５７０．９．（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2015514783
実施例１０８．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２４８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを、方法Ｊで、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンを使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルと類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ： ５４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（９４ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（約１０ｍｇ，６０％の油分散物）を０℃で添加した。１５分後、ヨードメタン（０．０１６ｍＬ，０．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分後、この反応物を室温まで温めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、そしてこの反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％の水性ＬｉＣｌおよびブラインで順番に洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ： ５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ／１．２５ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（０．１６０ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３６ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を５０℃で２時間加熱し、そしてこの粗製物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
Figure 2015514783
実施例１０９．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２４９）の調製。
Figure 2015514783
５−ブロモ−３−（ピリジン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製：ねじ蓋式の反応チューブに、５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ，２．５２ｍｍｏｌ，ＷＯ２０１１／１４９９５０に従って調製した）、ピリジン−３−イルボロン酸（３７１ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を入れた。脱気したアセトニトリル（１６ｍＬ）および１ＮのＮａ２ＣＯ３（１６ｍＬ）を添加し、そしてこの反応チューブをアルゴンでパージし、密封し、そして６０℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、セライトパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／水の間で分配し、そして抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、固体を得た。この固体をヘキサンおよびジクロロメタンで粉砕して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ： ４２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−ブロモ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製：５−ブロモ−３−（ピリジン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６２ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の、アセトン（３０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を添加した。この反応物を６５℃の油浴中で１時間加熱し、次いでエバポレートしてほぼ乾固させた。この粗製反応生成物をＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＯＨとの間で分配し、そして抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ８ＢｒＮ３： ２７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製：先の反応からの粗製物質（推定０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９３ｍｇの６０％油分散物，２．３２ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。１５分後、ヨードメタン（０．１４５ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をゆっくりと室温まで温め、そして２時間撹拌した。大部分のＤＭＦを減圧下で除去し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。その有機層を分離し、そして５％のＬｉＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、暗橙色残渣を得た。この粗製物質を、１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのショートカラムに通して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ３： ２８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製：大きいマイクロ波バイアルに、−ブロモ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２６ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９２ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を入れた。脱気した１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を添加し、そしてこのバイアルをアルゴンでパージした後に密封し、そして９０℃の油浴中で２．５時間加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃを使用するセライトのシリカゲルのショートプラグで濾過し、そして濃縮して、生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２ＢＮ３Ｏ２： ３３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：上記反応からの粗製物質（推定０．３１ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（１３６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム９３６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。脱気した１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および２ＮのＫ２ＣＯ３（０．４７ｍＬ）を添加し、そしてこのバイアルをアルゴンでパージした後に密封し、そして１００℃の油浴中で２．５時間加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／水の間で分配し、そして抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物質を得た。この残渣を、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％のＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：先の反応からの物質の溶液をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ／４．０ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（０．７０ｍＬ）に溶解させた。この反応物を４５℃で一晩で加熱し、次いでエバポレートして乾固させた。水（約０．５０ｍＬ）を添加し、その後、ＨＯＡｃ（約１０滴）を添加した。アセトニトリルを滴下により添加して褐色沈殿物を生じさせ、これを濾過により集めた。集めた固体を水／アセトニトリルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１１０．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２５０）。
Figure 2015514783
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩を５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン，二塩酸塩，水和物の代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓ： ５８０．１， ５８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５８０．２， ５８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2015514783
実施例１１１．１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩（２５２）および２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩（２５３）の調製。
Figure 2015514783
１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：バイアルに氷ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を入れた。Ｎ−メチルヒドラジン（５００μＬ）を２３℃の内部温度で３分間かけて滴下により添加した。この反応物は温まった。一旦、この反応物が冷却されて２３℃に戻ったら、３−アセチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の氷ＡｃＯＨ（５００μＬ）中の溶液を添加した。この反応物を８０℃で１時間加熱した。この反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注意深く添加した（吹き込み）。この系をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。この抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭで処理し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ４：１，２１０ｎＭで検出）による精製により、２つの表題化合物を得た。
Figure 2015514783
１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩の調製：１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記先の反応からの生成物の全て）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（５００μＬ）で処理し、次いで２３℃で３時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮し、所望の生成物を粗製形態で得た。この物質を次の反応で即座に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１３Ｎ３： １５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：１５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩の調製：２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用したこと以外は、１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩と類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１３Ｎ３： １５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：１５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１２．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２５４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１００ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルインダゾール−５−ボロン酸（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，２０μｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（８００μＬ）、およびジオキサン（３．２ｍＬ）を入れた。この反応物を１００℃で２時間加熱した。この反応物を無水ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）および１０Ｍの水性ＮａＯＨ（８００μＬ）で処理した。１００℃で２時間加熱した後に、この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１１３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２５５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：マイクロ波チューブに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ）、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（２５ｍｇ）、２，６−ジクロロピリジン−４−イルボロン酸（１０ｍｇ）、ジオキサン（２５０μＬ）および２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（１００μＬ）を入れた。この容器を密封し、そして１００℃で一晩まで加熱した。１６時間の時点で、この反応は、約６０％の転換に達したのみであった。この反応物を２３℃まで冷却し、無水ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００μＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３Ｓ： ５６３．１， ５６５．１， ５６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６３．１， ５６５．０， ５６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１０ｍｇ）、Ｎ−メチルピペラジン（１０ｍｇ）、およびＤＭＡ（２５０μＬ）の溶液を、マイクロ波チューブ内で合わせ、そして１００℃で３０分間加熱した。反応物を２３℃まで冷却し、そして無水エタノールで希釈し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ： ６２７．２， ６２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２７．２， ６２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１１４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２５６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１００ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、２−（オキサインドール−５’−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５８ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，２０μｍｏｌ）、固体のＫ２ＣＯ３（９２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．６ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（４００μＬ）を入れた。この容器を密封し、そして１００℃で１．５時間加熱した。この反応物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をベンゼンで処理し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：バイアルに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（４５ｍｇ，８２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５１μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を入れた。この反応物を５０℃で２時間温めた。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％ｗ／ｖの水性ＬｉＣｌで洗浄した（３回）。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し、生成物を得、これを次の工程で即座に使用した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：上記反応からの粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを、１．０Ｍの水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、および無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で処理した。この反応物を５０℃で１９時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１１５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２５７）。
Figure 2015514783
５−ブロモ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：容器に、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（２３０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２５０μＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）を入れた。この容器を密封し、そして１００℃で１８時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして５％ｗ／ｖの水性ＬｉＣｌで洗浄し（３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭで処理し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（副生成物を除去するためのヘキサン／酢酸エチル；次いで生成物を溶出するためのＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出液）による精製により、５−ブロモ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ４： ３０９．１， ３１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３０９．２， ３１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、５−ブロモ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（６４．０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（５８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１７ｍｇ，２１μｍｏｌ）、氷ＡｃＯＨ（１３μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．６ｍＬ）を入れた。この反応物を１００℃で２時間加熱した。この反応物に（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１０３ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（４００μＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ，２１μｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃でさらに１時間加熱した。最後に、ＥｔＯＨ（無水，８００μＬ）および１０Ｍの水性ＮａＯＨ（５００μＬ）を添加した。この反応物を１００℃でさらに１時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１１６．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２５８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを５−ブロモ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１１７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２５９）。
Figure 2015514783
６−ブロモ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：５−ブロモ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールと類似の様式で、しかし、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ４： ３０９．１， ３１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３０９．２， ３１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：バイアルに、６−ブロモ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）、氷ＡｃＯＨ（４１μＬ，０７１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（５３ｍｇ，６５μｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（１８１ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２．０ｍＬ）を入れた。この反応系を密封し、そして１００℃で１時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして水で希釈した。この系をＥｔＯＡｃで処理し、そしてセライトで濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をベンゼンで処理し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（副生成物が溶出する）、次いで生成物を単離するためのＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出液）による精製により、１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２９ＢＮ４Ｏ２： ３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７５ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（１５．２ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．７ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５５ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ，１５μｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４００μＬ）、およびジオキサン（１．６ｍＬ）を入れた。この容器を密封し、そして１００℃で２時間加熱した。次いで、ＥｔＯＨ（無水，８００μＬ）および２Ｍの水性ＮａＯＨ（４００μＬ）を添加した。加熱を１００℃で３時間続けた。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１１８．６−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２６０）および６−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２６１）の調製。
Figure 2015514783
６−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよび６−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの調製：バイアルに、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３３ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）、および氷ＡｃＯＨ（６３０μＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を入れた。この反応物を６０℃加熱し、そして密封した。次いで、３７％ｗ／ｗの水性ホルムアルデヒド（７６５μＬ，１１．０ｍｍｏｌのホルムアルデヒド）を５分間かけて滴下により添加した。この添加中に圧力が上昇した。５時間の時点で、この反応物を２３℃まで冷却し、そして１．０Ｍの水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）と一緒に振盪した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。その有機相を集めた。これを５％の水性ＬｉＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭ／ベンゼンで処理し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、２つの表題化合物を得た：
６−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３： ２４０．０， ２４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２４０．１， ２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
６−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３： ２５４．０， ２５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２５４．２， ２５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１９．５−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２６２）および５−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２６３）。
Figure 2015514783
５−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよび５−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの調製：各々を、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに使用したこと以外は、それぞれ６−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよび６−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンと類似の様式で調製した。
５−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ３： ２４０．０， ２４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２４０．１， ２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３： ２５４．０， ２５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２５４．１， ２５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２０．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２６４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（４９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（５３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１５ｍｇ，１９μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．６ｍＬ）を入れた。この反応系を密封し、そして１００℃で２時間加熱した。（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（９４ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ，１９μｍｏｌ）、および２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（４００μＬ）を添加した。この反応物を１００℃で１．５時間加熱した。この反応物を無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１０Ｍの水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。１００℃で１時間加熱した後に、この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１２１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２６５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：５−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾールを５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１２２．（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（２６６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：容器に、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１９１ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（２３６ｍｇ，０．９３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（６９ｍｇ，８５μｍｏｌ）、氷ＫＯＡｃ（２７３ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３．２ｍＬ）を入れた。この反応物を１００℃で１時間加熱した。この反応物に（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（４２０ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（８００μＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９８ｍｇ，８５μｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃でさらに１時間加熱した。この反応物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をベンゼンで処理し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、表題化合物を半純粋な形態で得た。この混合物をＤＣＭで処理し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出液）による精製により、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５６３．２， ５６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６３．３， ５６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（６０ｍｇ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（無水，１ｍＬ）、および２Ｍの水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）を入れた。この容器を密封し、そして１００℃で２時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１２３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２６７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：フラスコに、（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（２２７ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）を入れた。ｔ−ブチルニトリル（４６ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４００μＬ）中の溶液を添加し、その後、ＣｕＢｒ２（無水，１０８ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系にバブラを取り付け、そして２３℃で３０分間撹拌した。この反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライトで濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をベンゼンで処理し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ６２６．１， ６２８．１， ６３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２６．１， ６２８．１， ６３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：バイアルに、（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３６ｍｇ，５７μｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１３ｍｇ，５７μｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（６．３ｍｇ，６３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．７ｍｇ，５．７μｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（２５０μＬ）、およびジオキサン（１ｍＬ）を入れた。この容器を密封し、そして１００℃で１時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：フラスコに、５％ｗ／ｗのＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（２０ｍｇ，９．６μｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２２．３ｍｇ）、およびＥｔＯＨ（無水，２ｍＬ）を入れた。この反応系を排気し（減圧）そしてＨ２のバルーンから逆充填し、そして２３℃で２．５時間激しく撹拌した。この時点で、この反応物をＴＨＦ（１ｍＬ）、および５Ｍの水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、次いで１００℃で３０分間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１７．２， ６１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１７．４， ６１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2015514783
実施例１２４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２６８）。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルと類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５６３．２， ５６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６３．３， ５６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルを（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルと類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ６２６．１， ６２８．１， ６３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２６．１， ６２８．１， ６３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルを（Ｓ）−２−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルと類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１２５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２６９）の調製。
Figure 2015514783
５−クロロ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製：３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ）、Ｎ−イソプロピルピペラジン（２８７ｍｇ）、およびジオキサン（５．００ｍＬ）の溶液を調製した。ＮａＯｔＢｕ（２９４ｍｇ）およびクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）］［２−（２−アミノエチル）フェニル］Ｐｄ（ＩＩ）（１６３ｍｇ）を入れ、そしてこの容器を密封し、そして１００℃で一晩加熱した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を濾過した（０．４５ミクロン）。この濾液をＧｉｌｓｏｎ Ｃ１８カラム（５から１００のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）で直接精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ４： ２９３．２， ２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２９３．３， ２９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：マイクロ波バイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４ｍｇ，三量体）、Ｘ−Ｐｈｏｓ配位子（５．９ｍｇ）、ビス−ピナコラトジボロン（３７ｍｇ）、およびＫＯＡｃ（５３ｍｇ）を入れた。この容器を減圧下で排気し、そしてアルゴンで逆充填した。５−クロロ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液を導入した。この反応物を２３℃で手短に撹拌し、次いで１１０℃まで加熱した。１．５時間後、この反応物を２３℃まで冷却し、そして（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（８３ｍｇ）、ＫＨＣＯ３（１２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ）、および２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（５００μＬ）を入れた。この反応物を１００℃で１時間加熱した。ＥｔＯＨ（無水，１ｍＬ）および５Ｍの水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この反応物を１００℃で３０分間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そしてＧｉｌｓｏｎ Ｃ１８カラム［５から１００のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ］で直接精製して、表題化合物を得た。
Figure 2015514783
実施例１２６．５−ブロモ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７０）の調製。
Figure 2015514783
５−ブロモ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製：密封チューブ内の、５−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３５６．７ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８４．８ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（１３８ｍｇ，２．２２５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の溶液を７０℃で２日間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そしてその溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ４ ３０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２７．５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン（２７１）の調製。
Figure 2015514783
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジンの調製：５−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸（１５５ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．４ｍＬ，脱気）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６９ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）および水（１．８ｍＬ，脱気）を添加した。この反応混合物を４０℃で１５時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３： ３０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２８．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２７２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルボロン酸を２−モルホリノピリジン−４−ボロン酸の代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１２９．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２７３）の調製。
Figure 2015514783
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ酢酸エチルの調製：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．０６ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬ，２．５Ｍ，５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を２０分間撹拌し、そしてシュウ酸ジエチル（０．６８ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を１分間かけて添加した。この反応系を−７８℃で４０分間維持し、そして飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして２５℃まで温めた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ酢酸エチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ３： ２３３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの調製：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソアセテート（５２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（０．１５ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）、および硫酸ナトリウムのトルエン（９ｍＬ）中の混合物を１２時間加熱還流した。この反応物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ４Ｏ： ２２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルおよび（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン（６０μＬ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、および塩化銅（Ｉ）（６９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のキシレン（１６ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気し、そして１４０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その有機溶液を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ： ６４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ： ６４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（６．４ｍｇ）およびヨウ化リチウム（１００ｍｇ）のピリジン（０．８ｍＬ）中の混合物を１７０℃で７５分間加熱した。この混合物を冷却し、そしてピリジンを減圧下で除去した。この混合物をＤＭＦと共エバポレートし、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を得た。
Figure 2015514783
実施例１３０．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２７４）および（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２７５）の調製。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（６４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、酢酸（６μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ３４Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ： ６４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（５ｍｇ）を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに使用したこと以外は、化合物（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）中の溶液に、ホルムアルデヒド溶液（２０μＬ，３７％）を添加し、その後、酢酸（１０μＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残った固体をＤＭＦ／水（１ｍＬ／０．５ｍＬ）で溶解させ、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を得た。
Figure 2015514783
実施例１３１．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２７６）および（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２７７）の調製。
Figure 2015514783
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、酢酸（６μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２時間撹拌し、そしてジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ，０．２ｍｍｏｌ）および重炭酸ジ−ｔ−ブチル（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をさらに１６時間撹拌し、そして水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にした。その有機相を分離し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ３： ３３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３３０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のボラン（１．０Ｎ，１ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を５５℃で３時間加熱し、そして冷却した。この反応をメタノール（１ｍＬ）でクエンチし、そして３０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。その有機相を分離し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ２： ３１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物を１４０℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、そして水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４７ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２： ７３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：７３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍＬ，１．０Ｎ）を添加した。この混合物を５０℃で１６時間加熱した。この混合物を冷却し、そして酢酸（６０μＬ）で酸性にした。濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を得た。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４ｍｇ）に、２−プロパノール中の塩酸（３ｍＬ，０．５Ｎ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間撹拌した。濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を得た。
Figure 2015514783
実施例１３２．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２７８）および（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２７９）の調製。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１６ｍｇ）を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の代わりに使用したこと以外は、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１２ｍｇ）を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用したこと以外は、化合物（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１６ｍｇ）を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルおよびアセトンおよび２，２−ジメトキシプロパンを（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸およびホルムアルデヒドの代わりに使用したこと以外は、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３．７ｍｇ）を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用したこと以外は、化合物（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１３３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２８０）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１６８．５ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（１．４ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を４０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６０．１；Ｆｏｕｎｄ：５５９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：ＤＭＡ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（９４．８ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩に、Ｋ２ＣＯ３（１９４．４ｍｇ，１．４０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１９９．６ｍｇ，０．０８８ｍＬ，１．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で４５分間撹拌し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８８．２；Ｆｏｕｎｄ：５８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（１ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を４０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１３４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２８１）の調製。
Figure 2015514783
４−クロロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの調製：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中１．５Ｍ（シクロヘキサン中）のリチウムジイソプロピルアミド（モノＴＨＦ）（９．０６ｍｍｏｌ，６．０４ｍＬ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリ−ｎ−ブチルスズ水和物（２．３４ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで３０分間かけて０℃まで温めた。この反応を飽和水性塩化アンモニウム（１２ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで室温まで温め、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ溶出液）による精製により、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロピリミジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１２８ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物にジオキサン（１２ｍＬ）中の２−（トリブチルスタンニル）−４−クロロピリミジン（４４７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３０．１；Ｆｏｕｎｄ：５３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロピリミジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に、１−メチルピペラジン（５６．７ｍｇ，０．０６３ｍＬ，０．５６６ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを室温で２０分間撹拌し、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９４．２；Ｆｏｕｎｄ：５９３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルに、ＮａＯＨ（０．５ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１３５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２８２）の調製。
Figure 2015514783
２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジンの調製：１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１５０ｍｇ，１．００７ｍｍｏｌ）に、１−メチルピペラジン（１２１．０ｍｇ，０．１３ｍＬ，１．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（２０３．８ｍｇ，０．２８１ｍＬ，２．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の、１００：５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（０％から１００％）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ４（Ｍ＋Ｈ＋）：２１３．１；Ｆｏｕｎｄ：２１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（トリブチルスタンニル）ピラジンの調製：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（３９．６ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプで引いてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に、トルエン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン（１９９ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）およびヘキサブチルスズ（５４１ｍｇ，０．４７ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１７０℃で１．５時間加熱し、セライトで濾過し、そして濃縮した。ＤＣＭ中の、７９：２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（０％から１００％）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ４１Ｎ４Ｓｎ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６９．２；Ｆｏｕｎｄ：４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５０．０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１２．８ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５．８ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプで引いてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（トリブチルスタンニル）ピラジン（５６．４ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０℃で２２時間撹拌した。ＤＣＭ中の、７９：２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（０％から１００％）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９４．２；Ｆｏｕｎｄ：５９３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルに、ＮａＯＨ（０．４５ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を５０℃で３時間加熱し、冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１３６．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２８３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルボロン酸（３４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（１．５ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（７１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．３５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ勾配）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１３７．（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（２８４）および（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（２８５）の調製
Figure 2015514783
１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製：フラスコに、６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５９５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を入れ、次いでアセトン（１５ｍＬ）で希釈した。次いで、これに臭化ベンジル（０．４ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％から６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を１：１の異性体混合物として得た。ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ２： ２８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−ベンジル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび１−ベンジル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製：マイクロ波バイアルに、１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールとの１：１の異性体混合物（６３０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８３５ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＡｃ（６４６ｍｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（１１ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で９０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％から１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ２０Ｈ２４ＢＮ２Ｏ２： ３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸エチルおよび（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと１−ベンジル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールとの１：１の混合物（１５４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ６２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸および（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸エチルと（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸エチルとの１：１の混合物（１８７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．３５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物の異性体混合物のＴＦＡ塩を得た。＊ベンジル異性体の１：１の混合物。
Figure 2015514783
実施例１３８．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２８６）の調製。
Figure 2015514783
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製：マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＡｃ（３１６ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で９０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％から９０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ１５Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３： ２８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１８２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（１．５ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％から１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ： ５７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（８２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．４ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラム（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１３９．（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（２８７）の調製
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）安息香酸（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（１．５ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸エチル（８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１４０．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２８８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１０４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（２．０ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．３０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３Ｓ： ５４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）安息香酸（１９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（２．０ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．１０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１２０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ： ６４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１４１．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２８９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルピリジン（１９９ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５２ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＡｃ（２９３ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（４ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでこの冷却した溶液の一部（０．７ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）をこのバイアルに添加し、これに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をジオキサン（２．０ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．３０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ２８Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ： ５４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（６８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）安息香酸（４４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（２．０ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．２０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１２０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％から４５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（６３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．３０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１４２．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジフルオロメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２９０）の調製。
Figure 2015514783
４−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンの調製：フラスコに、４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルピリジン（５１３ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、（ＰｈＣＯ２）２（３２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（４５２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＣＣｌ４（９ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。その層を分離し、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ６Ｈ５Ｂｒ２ＣｌＮ ２８３．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２８３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−ブロモ−６−クロロニコチンアルデヒドの調製：フラスコに、４−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン（４９０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、粉末状の４Åのモレキュラーシーブ、およびＮＭＯ（２．１９ｇ，１８．７４ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＡＣＮ（１７ｍＬ）で希釈し、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ６Ｈ４ＢｒＣｌＮＯ ２１９．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジンの調製：４−ブロモ−６−クロロニコチンアルデヒド（１６５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃でＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．４２ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして１時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でゆっくりと希釈し、次いでその層を分離し、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルの小さいパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（１５５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＡｃ（１９８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（４ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでこの冷却した溶液の一部（１．２ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）をこのバイアルに添加し、これに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をジオキサン（０．８ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．２０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ： ５７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジフルオロメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（４４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）安息香酸（２６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（１．０ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１２０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ３４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ： ６７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジフルオロメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（ジフルオロメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１４３．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２９１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．４０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０℃で２日間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１４４．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２９２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、６−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８９ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＡｃ（２２１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で４５分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでこの冷却した溶液の一部（１．０ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）をこのバイアルに添加し、これに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をジオキサン（１．５ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．２１ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルの小さいパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１４５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２９３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：フラスコに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（８５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＡＣＮ（４ｍＬ）で希釈した。この懸濁物を８０℃で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、そしてそして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラム（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１４６．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２９４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．３ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６７７ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＡｃ（８６４ｍｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（６ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでこの冷却した溶液の一部（１．３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）をこのバイアルに添加し、これに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をジオキサン（５．０ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．５０ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ： ５５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（９８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈した。次いで、この反応混合物を４−アミノ−１−メチルピペリジン（１．０ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）で室温で処理し、そして１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。次いで、粗製残渣を含むフラスコに５ｗｔ％のＰｔ／Ｃ（３３ｍｇ）を入れ、そして２：１のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。このフラスコを排気し、次いでＨ２を逆充填し（３サイクル）、そして水素雰囲気下で４５分間撹拌し、この時点で、このフラスコをＮ２でパージし、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これをＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。これにＭｅＣ（ＯＥｔ）３（０．３ｍＬ）を室温で添加し、そして１５分間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣を１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させ、そしてこれに２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４７．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２９５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸エチル（２６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ（ＯＥｔ）３（０．３ｍＬ）を室温で添加し、そして１５分間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これを１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１４８．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２９６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（８６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（２５２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を入れ、そしてＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（４５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）で室温で処理し、そして３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。次いで、粗製残渣を含むフラスコに、５ｗｔ％のＰｔ／Ｃ（２３ｍｇ）を入れ、次いで２：１のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。このフラスコを排気し、次いでＨ２を逆充填し（３サイクル）、そして水素雰囲気下で２０分間撹拌し、この時点で、このフラスコをＮ２でパージし、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。次いで、この粗製残渣をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＭｅＣ（ＯＥｔ）３（０．２ｍＬ）を室温で添加し、そして１５分間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の、２：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１４９．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２９７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２５２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（７３６ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を入れ、そしてＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈した。次いで、この反応混合物を１−メチルアゼチジン−３−アミン（１２７ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）で室温で処理し、そして３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣を含むフラスコに、５ｗｔ％のＰｔ／Ｃ（４６ｍｇ）を入れ、そして２：１のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈した。このフラスコを排気し、次いでＨ２を逆充填し（３サイクル）、そして水素雰囲気下で２０分間撹拌し、この時点で、このフラスコをＮ２でパージし、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＭｅＣ（ＯＥｔ）３（０．３ｍＬ）を室温で添加し、そして１５分間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（１８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の、４：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１５０．（Ｓ）−２−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（２９８）の調製。
Figure 2015514783
３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５２９ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４５ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）を入れ、そしてＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈した。これに３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するシリカゲルの小さいパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣を含むフラスコに５ｗｔ％のＰｔ／Ｃ（１４０ｍｇ）を入れ、次いで２：１のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。このフラスコを排気し、次いでＨ２を逆充填し（３サイクル）、そして水素雰囲気下で２０分間撹拌し、この時点で、このフラスコをＮ２でパージし、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＭｅＣ（ＯＥｔ）３（１ｍＬ）を室温で添加し、１５分間撹拌し、次いでこの溶液を減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％から７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ２： ３６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−（２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：マイクロ波バイアルに、３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（７４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＡｃ（２６５ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（９ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で９０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ２２Ｈ３３ＢＮ３Ｏ４： ４１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（６−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、３−（２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１００℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４４ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ： ７０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：７０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：（Ｓ）−３−（６−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の、ｉ−ＰｒＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）中の溶液を、室温で１６時間、次いで４５℃で３時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：（Ｓ）−２−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（６９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の、３：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１５１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（２９９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｒ）−３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５３１ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３７ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）を入れ、そしてＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈した。これに（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｍＬ，５．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するシリカゲルの小さいパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣を含むフラスコに、５ｗｔ％のＰｔ／Ｃ（２００ｍｇ）を入れ、次いで２：１のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。このフラスコを排気し、次いでＨ２を逆充填し（３サイクル）、そして水素雰囲気下で２０分間撹拌し、この時点で、このフラスコをＮ２でパージし、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＭｅＣ（ＯＥｔ）３（１ｍＬ）を室温で添加し１５分間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％から７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ３Ｏ２： ３８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｒ）−３−（２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｒ）−３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３７ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＡｃ（２７１ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（９ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で９０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ２３Ｈ３５ＢＮ３Ｏ４： ４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｒ）−３−（６−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、次いで１００℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４６ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ： ７１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：７１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｒ）−３−（６−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の、ｉ−ＰｒＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（１２ｍＬ）中の溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の、３：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１５２．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３００）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸のナトリウム塩を、そのＴＦＡ塩を１Ｍの水性ＮａＯＨに溶解させ、次いでその溶液を、最初にＨ２Ｏで溶出し、次いでＭｅＯＨで溶出する逆相シリカゲルの小さいプラグで濾過することにより調製して、所望のナトリウム塩を得た。次いで、フラスコに（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸ナトリウム（１３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの反応混合物を６０℃まで温め、この時点で、アセトン（２０μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１５３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３０１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５３１ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４３ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を入れ、そしてＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈し次いで、この反応混合物を（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｍＬ，５．１６ｍｍｏｌ）で室温で処理し、そして１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するシリカゲルの小さいパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣を含むフラスコに、５ｗｔ％のＰｔ／Ｃ（２１１ｍｇ）を入れ、次いで２：１のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）で希釈した。このフラスコを排気し、次いでＨ２を逆充填し（３サイクル）、そして水素雰囲気下で２０分間撹拌し、この時点で、このフラスコをＮ２でパージし、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、次いで、これをＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。これにＭｅＣ（ＯＥｔ）３（０．５ｍＬ）を室温で添加し、そして１５分間撹拌し、この時点で、この溶液を減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から５０％のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ３Ｏ２： ３８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＡｃ（４８３ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（９ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で９０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から５０％のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ２３Ｈ３５ＢＮ３Ｏ４： ４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（６−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、次いで１００℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４６ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ： ７１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：７１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−３−（６−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の、ｉ−ＰｒＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）中の溶液を３５℃で４時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（６６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の、１０：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．９ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして１００℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１５４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３０２）の調製。
Figure 2015514783
６−ブロモ−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製：５−ブロモ−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（５１０ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の懸濁物に、ＭｅＣ（ＯＥｔ）３（１ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を８０℃で２時間温めた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２５％のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）。
２，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製：マイクロ波バイアルに、６−ブロモ−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、次いでＫＯＡｃ（４０８ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（６ｍＬ）で希釈し、密封し、次いで１００℃で９０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から５０％のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ Ｃ１４Ｈ２１ＢＮ３Ｏ２ ２７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１０２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルをアルゴンでフラッシュし、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、そしてこれに２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、次いで１００℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（５７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の、５：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１５５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３０３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−４−（メチルアミノ）フェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、カルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、ＬＣＭＳは、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルへの完全な転換を示した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ： ５６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）をこの混合物に添加し、その後、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ水性，５００μＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出するＨＰＬＣを使用して精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１５７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３０５）の調製。
Figure 2015514783
５−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールおよび５−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製：３，５−ジブロモ−２−メチルピリジン（１．０ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（７７２ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム溶液（２Ｍ水性，６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封チューブ内１０５℃で１．５時間撹拌した。この混合物を水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（５％のＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃおよびヘキサン）により精製して、５−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールおよび５−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを得た。
５−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール：
Figure 2015514783
５−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール：
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：５−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、酢酸カリウム（７８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で４５分間撹拌した。ブライン（５ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を精製せずに使用した。
ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、その後、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（４５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム溶液（２Ｍ水性，２００μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封チューブ内１０５℃で２．５時間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）をこの粗製物質に添加し、その後、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ水性，５００μＬ）を添加た。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出するＨＰＬＣを使用して精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１５８．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３０６）の調製
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、５−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを５−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１５９．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３０７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（２４１．４１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２４１．５５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．８９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（２１．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９５℃で４時間撹拌した。ブライン（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ： ５１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２００μＬ）および１−イソプロピルピペラジン（９３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波中１６０℃で５時間加熱した（出発物質が全て消費されるわけではない）。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）をこの粗製物質に添加し、その後、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ水性，５００μＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルにより溶出するＨＰＬＣを使用して精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１６０．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３０８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを１−イソプロピルピペラジンの代わりに使用したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１６１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３０９）の調製。
Figure 2015514783
５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製：１０〜２０ｍＬの反応バイアル中で、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（５００ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）および２，６−ジブロモピリジン（７７６ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でジオキサン（７ｍＬ）に溶解させた。この混合物にアルゴンを５分間吹き込み、次いで炭酸カリウム（７５４ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒を順番に添加した。次いで、得られた反応混合物を密封し、そして油浴中１１０℃で３時間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を集め、そして濃縮した。残渣を０％から２５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ３： ２８８．０， ２９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２８８．２， ２９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−メチル−５−（６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：１０ｍＬの反応バイアル中で、５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１３０ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥トルエン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。次いで、Ｓｎ２（ｎ−Ｂｕ）６（４１５ｍｇ，０．３５８ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。得られた反応混合物を密封し、そして油浴中８５℃で１７時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、そして０％から２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｓｎ： ５００．２， ４９８．２， ４９９．２， ４９６．２， ４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５００．１， ４９８．３， ４９９．５， ４９６．０， ４９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：１０ｍＬの反応バイアル中で、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−メチル−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（５０ｍｇ，０．０９３８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。次いで、ＬｉＣｌ（１１ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，０．００８５ｍｍｏｌ）を順番に添加した。次いで、１−メチル−５−（６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４３ｍｇ，０．０８５３ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。次いで、得られた反応混合物を密封し、そして油浴中１００℃で３時間加熱した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を濃縮し、そして０％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ２： ６６３．２， ６６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６６３．１， ６６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：１０ｍＬの反応バイアル中で、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（３３ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロフェニルボロン酸（４８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。次いで、炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，０．００７５ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を密封し、そして油浴中１２０℃で４．５時間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して固体を除去した。その濾液を濃縮し、そして０％から４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６２５．２， ６２６．２， ６２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２５．１， ６２６．２， ６２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：２５ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（５ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解させた。次いで、水性ＮａＯＨ（２Ｎ）（０．１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を油浴中４０℃で１７時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から９５％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）を用いるＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
Figure 2015514783
実施例１６２．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３１０）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：１０ｍＬの反応バイアル中で、４−ブロモ−２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１２５ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１１４ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下室温でジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。次いで、ＣｕＩ（１０．６ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３１．７ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２．３ｍｇ，０．０４１７ｍｍｏｌ）を順番に添加した。次いで、この反応混合物を密封し、そして油浴中１００℃で３．５時間加熱した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を濃縮し、そして０％から１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２： ５８１．０， ５７９．０， ５８２．０， ５８３．０， ５８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５８１．１， ５７９．０， ５８２．２， ５８３．１， ５８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：１０ｍＬの反応バイアル中で、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（３１ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１００ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）と混合した、得られた反応混合物にアルゴンを５分間吹き込んだ。次いで、炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を順番に添加した。この反応混合物を密封し、そして油浴中９５℃で２時間加熱した。次いで、この褐色混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を濃縮し、そして０％から３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２： ６３１．２， ６３３．２， ６３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３１．０， ６３３．１， ６３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：２５ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（７４ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させた。次いで、水性ＮａＯＨ（２Ｎ）（１．１７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を油浴中４０℃で１７時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）を用いるＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として得た。
Figure 2015514783
実施例１６３．（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（３１１）の調製。
Figure 2015514783
６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミンの調製：１０〜２０ｍＬの反応バイアル中で、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（２５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−３−アミン（２５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でジオキサン（７ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解させた。この混合物にアルゴンを５分間吹き込み、次いで炭酸カリウム（３６８ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を順番に添加した。次いで、得られた反応混合物を密封し、そして油浴中１１０℃で３時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。残渣を０％から７５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４： ２２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミンの調製：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（２２５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をアルゴン雰囲気下０℃で５分間冷却した。ＮＢＳ（１７９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を抽出のために使用した。次いで、有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。残渣を０％から３０％を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ４： ３０３．０， ３０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３０３．１， ３０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（２−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製：５０ｍの丸底フラスコ中で、２−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（３４ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下室温でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。次いで無水トリフルオロ酢酸（３８．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。ＤＭＡＰの数個の結晶（触媒量）を添加した。得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下で１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして０％から３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ： ３９９．０， ４０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３９９．０， ４０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：１０ｍＬの反応バイアル中で、Ｎ−（２−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を室温でジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。次いで、Ｓｎ２（ｎ−Ｂｕ）６（０．０５７ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．３ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を順番に添加した。得られた反応混合物を密封し、そして油浴中で９０℃まで加熱した。この混合物に、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（４４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍｍｏｌ）中の溶液を、シリンジポンプを通して１．５時間かけてゆっくりと添加した。得られた反応混合物を油浴中１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して固体を除去した。その濾液を濃縮し、そして０％から２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ３７Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４Ｓ： ７３６．２， ７３７．２， ７３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：７３６．１， ７３７．１， ７３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：２５ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（９ｍｇ，０．０１２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、水性ＮａＯＨ（２Ｎ）（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を油浴中４０℃で１７時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）を用いるＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣで精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
Figure 2015514783
実施例１６４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３１２）の調製。
Figure 2015514783
５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製：１０〜２０ｍＬの反応バイアル中で、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（１６９ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）および２，４−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させた。この混合物にアルゴンを５分間吹き込み、次いで炭酸カリウム（４００ｍｇ，２．８９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６７ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を順番に添加した。次いで、得られた反応混合物を密封し、そして油浴中１１０℃で１．５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。残渣を０％から５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ４： ２９１．０， ２９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２９１．０， ２９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：１０ｍＬの反応バイアル中で、５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を室温でジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。次いで、Ｓｎ２（ｎ−Ｂｕ）６（０．１３６ｍＬ，０．２５９ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ，０．０３４４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。得られた反応混合物を密封し、そして油浴中で９０℃まで加熱した。この混合物に、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（１２８ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍｍｏｌ）中の溶液を、シリンジポンプを通して１．５時間かけてゆっくりと添加した。得られた反応混合物を油浴中１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して固体を除去した。その濾液を濃縮し、そして０％から２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６２８．２， ６２９．２， ６３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２８．１， ６２９．１， ６３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：２５ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル１５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、水性ＮａＯＨ（２Ｎ）（０．４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を油浴中３０℃で１７時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮した。その残渣を、ＣＨ３ＣＮおよび水（１０ｍＬ）を用いるＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１６５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３１３）の調製。
Figure 2015514783
５−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製：１０ｍＬの反応バイアル中で、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（５００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−クロロ−３−メチルピリジン（５８５ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でジオキサン（７ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）に溶解させた。この混合物にアルゴンを５分間吹き込んだ。次いで、炭酸カリウム（９７９ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９ ３ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を順番に添加した。次いで、得られた反応混合物を密封し、そして油浴中１１０℃で２．５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。残渣を０％から５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３： ２５８．１ ａｎｄ ２６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２５８．０ ａｎｄ ２６０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：１０ｍＬの反応バイアル中で、５−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を室温でジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。次いで、Ｓｎ２（ｎ−Ｂｕ）６（０．２５３ｍＬ，０．５０８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を順番に添加した。得られた反応混合物を密封し、そして油浴中で９０℃まで加熱した。この混合物に、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（２８９ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを通して１．５時間かけてゆっくりと添加した。得られた反応混合物を油浴中１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して固体を除去した。その濾液を濃縮し、そして０％から２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ： Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６３９．２， ６４０．２， ６４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３９．１， ６４０．１， ６４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：２５ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル４９ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を油浴中３０℃で１７時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮した。その残渣をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で粉砕し、そして濾過した。固体を集めて、生成物のナトリウム塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１６６．（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（３１４）および（Ｓ）−２−（２−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（３１５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルと類似の様式で、しかし、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸の代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルおよび（Ｓ）−２−（２−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（２１９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７１μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を７５℃で２７時間加熱した。室温まで冷却した後に、その固体を濾別し、その粗製反応物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルを得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルもまた単離した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で、しかし、（Ｓ）−２−（２−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で、しかし、（Ｓ）−２−（２−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
実施例１６７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３１６）の調製。
Figure 2015514783
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの調製：１−メチル−３−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと類似の様式で、しかし、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを５−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾールの代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， １２Ｈ）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルと類似の様式で、しかし、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で、しかし、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
実施例１６８．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３１７）の調製。
Figure 2015514783
４−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンの調製：ヒドラジン一水和物（１６ｍＬ）の撹拌溶液に、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．４ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２３時間撹拌した後に、４ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの濃厚な懸濁物を１５分間激しく撹拌した。沈殿した固体を濾別し、そして乾燥させて、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
７−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、４−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（１．８８ｇ，１０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。この混合物をアルゴン下１２５℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後に、酢酸を留去し、そしてこの残渣に飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭで抽出し、その有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．９５ − ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）。
３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルボロン酸の調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、７−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３１８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（４４２ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。無水ジオキサン（８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をセライトのプラグで濾過し、そして濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ９ＢＮ３Ｏ２： １７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：１７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルと類似の様式で、しかし、３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルボロン酸を１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸の代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で、しかし、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
実施例１６９．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３１８）の調製。
Figure 2015514783
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エタノールの調製：オーブンで乾燥させたフラスコをアルゴン下で冷却し、そしてこれに４−ブロモピコリンアルデヒド（２．９８ｇ，１６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を−７８℃まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏ中３Ｍのメチルマグネシウムブロミド（６．４ｍＬ）を滴下により添加した。次いで、この混合物を室温までゆっくりと温め、このときに、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エタノンの調製：１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（２．９３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２．９３ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ数分間かけて添加した。次いで、この反応を１：１のＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、そして気体の発生が止むまで撹拌した。その水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）。
（Ｚ）−４−ブロモ−２−（１−ヒドラゾノエチル）ピリジンの調製：１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（２．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（２．９ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で２時間撹拌した後に、この混合物を濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）。
５−ブロモ−３−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製：（Ｚ）−４−ブロモ−２−（１−ヒドラゾノエチル）ピリジン（２．５３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３．８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ数分間かけて添加し、そして室温で４５分間撹拌した。この反応を１：１のＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３飽和溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、そして気体の発生が止むまで撹拌した。その水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から４５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ７Ｈ）。
３−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルボロン酸の調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、５−ブロモ−３−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（３２７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（５８９ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。無水ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をセライトのプラグで濾過し、そして濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ９ＢＮ３Ｏ２： １７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：１７８．０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルと類似の様式で、しかし、３−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルボロン酸を１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸の代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で、しかし、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
実施例１７０．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３１９）の調製。
Figure 2015514783
メタンスルホン酸１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エチルの調製：１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（３．７２ｇ，１８．４１ｍｍｏｌおよびＤＭＡＰ（４．５ｇ，３６．８２ｍｍｏｌ）の７５ｍＬのジクロロメタン中の撹拌溶液を０℃まで冷却した。これに塩化メシル（１．７１ｍＬ，２２．０９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして１５分間撹拌した。この反応を５０ｍＬの氷水でクエンチし、その層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配０％から４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
２−（１−アジドエチル）−４−ブロモピリジンの調製：メタンスルホン酸１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エチル（４．６８ｇ，１６．７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）ＤＭＦ中の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２．１７ｇ，３３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を８０ｍＬの水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
Figure 2015514783
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エタンアミンの調製：２−（１−アジドエチル）−４−ブロモピリジン（４．０８ｇ，１６．５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（２００〜４００メッシュ，約３ｍｍｏｌ／ｇ装填；１０．９７ｇ，３２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この懸濁物を室温で７時間撹拌した。この反応物を粗いフリットで２回濾過し、次いで濃縮して、粗製生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。
Figure 2015514783
Ｎ−（１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エチル）アセトアミドの調製：１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エタンアミン（２．３ｇ，１１．４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（２．１６ｍＬ，２２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応を氷水（４０ｍＬ）でクエンチし、そしてクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、次いで１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配０％から５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
７−ブロモ−１，３−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの調製：Ｎ−（１−（４−ブロモピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２．２８ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（２０ｍＬ）に懸濁させ、次いでオキシ塩化リン（２．２ｍＬ，２３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を３時間加熱還流した。次いで、この粗製反応物を１Ｍの炭酸カリウム溶液（６０ｍＬ）に少しずつ添加し、そして気体の発生が止むまで撹拌した。次いで、そのｐＨを、炭酸カリウムを用いてｐＨ１０に調整した。その水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、その有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ２： ２２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２２５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、７−ブロモ−１，３−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（３４０ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０９ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（６２８ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）を添加した。無水ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をセライトのプラグで濾過し、そして濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２ＢＮ２Ｏ２： ２７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２７３．２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルと類似の様式で、しかし、１，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で、しかし、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
実施例１７１．１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（３２０）の調製。
Figure 2015514783
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オールの調製：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（フェニル）メタノールと類似の様式で、しかし、ＴＨＦ中０．５ＭのイソプロペニルマグネシウムブロミドをＴＨＦ中１Ｍのフェニルマグネシウムブロミドの代わりに使用して調製した。
Figure 2015514783
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製：フラスコに、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オール（５．３９ｇ，２２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、および水（１２０ｍＬ）を入れた。激しく撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２０．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１８．０５ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を順番に添加した。次いでこの混合物を７０℃で２０時間還流した。室温まで冷却した後に、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌した。次いで、その水層をＥｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１７２．（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピラジン−２−イル）メタノール（３２１）の調製。
Figure 2015514783
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピラジン−２−イル）メタノールの調製：オーブンで乾燥させたフラスコに、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）および２−ヨードピラジン（３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを０℃まで冷却し、次いでＴＨＦ中２Ｍのｎ−ブチルマグネシウムクロリド（１１ｍＬ）を数分間かけて滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後に、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１７３．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３２２）の調製。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリンおよびｉＰｒ２ＮＥｔ（２０．１ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を１００℃で１０時間加熱した。この混合物をエバポレートして乾固させ、そして０％から７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈで分離して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ： ６２７．２， ６２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２７．３， ６２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル（６３．７ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（１：１，４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｎ，１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１４時間加熱した。この混合物をエバポレートして小さい体積にし、ｐＨ３まで酸性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２とブラインとに溶解させてこれらの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして乾固させた。その残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を得た。
Figure 2015514783
実施例１７４．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−２−ｐ−トリルモルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３２３）の調製。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−２−ｐ−トリルモルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−２−ｐ−トリルモルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、２−（４−メチルフェニル）−２−メチルモルホリンを２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリンの代わりに使用したこと以外は（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の手順を使用して調製した。
Figure 2015514783
実施例１７５．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３２４）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３２５）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（（Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３２６）の調製。
Figure 2015514783
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エチル）アセトアミドの調製：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（５３２．８ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＺｎＩ２（１０６．１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびシアノトリメチルシラン（０．４９９ｍＬ，３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳは、ＴＭＳ−シアノヒドリンの完全な形成を示した。約３ｍＬの上記混合物をエバポレートして乾固させ、次いでＴＨＦに再度溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｎ，２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃでクエンチし、０．０７５ｍＬのＨ２Ｏ、０．０７５ｍＬのＮａＯＨ（１５％ｗ／ｗ）、次いで０．２２５ｍＬのＨ２Ｏを添加し、次いでセライトで濾過した。その濾液および洗浄液を集め、そしてエバポレートして乾固させて、粗製化合物を得た。この粗製物質（約５０％の２−アミノ−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノールを含む）を、精製も特徴付けも行わずに次の工程に使用した。
次いで、ＤＭＦ中の上記粗製物質である２−アミノ−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノール（３９０．８ｍｇ，約５０％，約１ｍｍｏｌ）に、２−クロロアセチルクロリド（１３８．７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３４７ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃとブラインとに溶解させ、これらの間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして乾固させた。その残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２： ２６８．１， ２７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２６８．２， ２７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリン−３−オンの調製：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エチル）アセトアミド（７０．１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ｔＢｕＯＫ（３８．３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で７時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２とブラインとに溶解させ、これらの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして乾固させた。その残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリン−３−オンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ： ２３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリンの調製：６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリン−３−オン（１７．８ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３（１Ｍ，ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。この粗製化合物をエバポレートして乾固させ、そしてさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ： ２１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリンを２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリンの代わりに使用したこと以外は（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の手順を使用して調製した。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（（Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸のジアステレオマー混合物を、３５％のＣＨ３ＯＨ／ＳＦＣ（０．０１％のＴＦＡを含む）で分離して、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（（Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸をそれぞれ得た。
Figure 2015514783
実施例１７６．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−フェニルモルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３２７）の調製。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−フェニルモルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−フェニルモルホリノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、２−（４−メチルフェニル）−２−メチルモルホリンを２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリンの代わりに使用したこと以外は（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の手順を使用して調製した。
Figure 2015514783
実施例１７７．方法ＡＱ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（オキセタン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３２８）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３２９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル（３００．０ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸（１１７．３ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０．３ｍｇ，１．８１１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４．７ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプ引きしてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に脱気した１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および脱気した水（１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を９５℃で６．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５３３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（オキセタン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルの代わりに（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチルから出発し、そしてヨードメタンの代わりに３−ブロモオキセタンから出発したこと以外は、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
実施例１７８．方法ＢＢ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３３０）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに使用したこと以外は（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸と類似の様式で調製した。
Figure 2015514783
実施例１７９．化合物３３１〜４６３についての化学合成および特徴付けデータ。これらの化合物を、表に記載される一般方法により調製した。上記一般方法に基づいて、当業者は、記載される化合物を首尾よく製造する適切な反応物質を決定することができる。
一般方法（方法Ｃ（実施例１５）、方法Ｆ（実施例１８）、方法Ｈ（実施例２０）、方法Ｊ（実施例２２）、方法Ｏ（実施例４６）、方法Ｐ（実施例４７）、方法Ｖ（実施例５０）、方法Ｗ（実施例５１）、方法Ｙ（実施例５２）、方法ＡＡ（実施例５４）、方法ＡＧ（実施例５７）、方法ＡＪ（実施例６０）、方法ＡＫ（実施例６１）、方法ＡＬ（実施例６２）、方法ＡＭ（実施例６３）、方法ＡＮ（実施例６４）、方法ＡＯ（実施例６５）、方法ＡＰ（実施例６６）、方法ＡＱ（実施例１７７）、方法ＡＲ（実施例６７）、方法ＡＳ（実施例６８）、方法ＡＴ（実施例６９）、方法ＡＵ（実施例７０）、方法ＡＶ（実施例７１）、方法ＡＷ（実施例７２）、方法ＡＸ（実施例７３）、方法ＡＹ（実施例７４）、方法ＡＺ（実施例７５）、方法ＢＡ（実施例７６）、方法ＢＣ（実施例７８）、方法ＢＥ（実施例８０）、方法ＢＦ（実施例８１）、方法ＢＧ（実施例８２）。
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
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Figure 2015514783
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Figure 2015514783
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Figure 2015514783
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Figure 2015514783
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Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
実施例１８０．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（ペンタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４６４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（ペンタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４０．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（３−プロピル）−ピペラジン（６０．５ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２０分間、次いで４０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４３ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６３６．３；Ｆｏｕｎｄ：６３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（ペンタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（ペンタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．３９ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１８１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４６５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：フラスコに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４０．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（３３．１ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を入れた。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２２．３；Ｆｏｕｎｄ：６２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．３９ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１８２．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４６６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−メチル−４−イソプロピルピペラジンの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２００．０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４４．５ｍｇ，２．０９７ｍｍｏｌ）に、アセトン（１１６ｍｇ，０．１４７ｍＬ，１．９９７ｍｍｏｌ）および酢酸（９０．０ｍｇ，８６μＬ，１．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２７Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）：２４３．２；Ｆｏｕｎｄ：２４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｒ）−１−イソプロピル−３−メチルピペラジンの調製：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の粗製の（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−メチル−４−イソプロピルピペラジンに、ＨＣｌ（５ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を室温で２８時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濃縮し、そして高真空で１日乾燥させた。得られた固体を水性２ＮのＮａＯＨに溶解させ、そしてこの溶液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物の遊離塩基を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１８Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）：１４３．１；Ｆｏｕｎｄ：１４３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４０．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５．７ｍｇ，２２μＬ，０．１５５ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−１−イソプロピル−３−メチルピペラジン（３３．１ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で４日間撹拌し、その後、この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２２．３；Ｆｏｕｎｄ：６２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．３９ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１８３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４６７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−メチル−４−イソプロピルピペラジンの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２００．０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４４．５ｍｇ，２．０９７ｍｍｏｌ）に、アセトン（１１６ｍｇ，０．１４７ｍＬ，１．９９７ｍｍｏｌ）および酢酸（９０．０ｍｇ，８６μＬ，１．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２７Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）：２４３．２；Ｆｏｕｎｄ：２４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−１−イソプロピル−３−メチルピペラジンの調製：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−メチル−４−イソプロピルピペラジンに、ＨＣｌ（５ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を室温で２８時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濃縮し、そして高真空で１日乾燥させた。得られた固体を水性２ＮのＮａＯＨに溶解させ、そしてこの溶液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物の遊離塩基を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１８Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）：１４３．１；Ｆｏｕｎｄ：１４３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４０．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５．７ｍｇ，２２μＬ，０．１５５ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−１−イソプロピル−３−メチルピペラジン（３３．１ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で４日間撹拌し、その後、この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２２．３；Ｆｏｕｎｄ：６２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．３９ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１８４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４６８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−４−（４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（８０．０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（９３．１ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１５６．８ｍｇ，０．１９ｍＬ，１．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４０℃で４時間、室温で一晩、次いで４０℃でさらに７時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４３ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８０．３；Ｆｏｕｎｄ：６８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−４−（４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、ＨＣｌ（０．７８ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濃縮し、そして高真空下で一晩乾燥させた。得られた固体を水に溶解させ、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８０．２；Ｆｏｕｎｄ：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４３．８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０．１ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）に、酢酸（２２．７ｍｇ，２１．６μＬ，０．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃まで加熱し、次いで３７％ｗ／ｗの水性ホルムアルデヒド（９．１ｍｇ，２１．６μＬ，０．３０２ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応が完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の１００：５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（０％から１００％）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９４．２；Ｆｏｕｎｄ：５９３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．３０ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１８５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４６９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｒ）−４−（４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（８０．０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（９３．１ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１５６．８ｍｇ，０．１９ｍＬ，１．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４０℃で４時間、室温で一晩、次いで４０℃でさらに７時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４３ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８０．３；Ｆｏｕｎｄ：６８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）中の粗製の（Ｒ）−４−（４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、ＨＣｌ（０．７８ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濃縮し、そして高真空下で一晩乾燥させた。得られた固体を水に溶解させ、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８０．２；Ｆｏｕｎｄ：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４５．８ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３．７ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）に、酢酸（２３．７ｍｇ，２２．６μＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃まで加熱し、次いで３７％ｗ／ｗの水性ホルムアルデヒド（９．４８ｍｇ，２３．５μＬ，０．３１６ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応が完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の１００：５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（０％から１００％）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９４．２；Ｆｏｕｎｄ：５９３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．３０ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１８６．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４７０）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−４−（４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（８０．０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（９３．１ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１５６．８ｍｇ，０．１９ｍＬ，１．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４０℃で４時間、室温で一晩、次いで４０℃でさらに７時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４３ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８０．３；Ｆｏｕｎｄ：６８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−４−（４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、ＨＣｌ（０．７８ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濃縮し、そして高真空下で一晩乾燥させた。得られた固体を水に溶解させ、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８０．２；Ｆｏｕｎｄ：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４３．８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０．１ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）に、酢酸（２２．７ｍｇ，２１．６μＬ，０．３７７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１７．６ｍｇ，２２．２μＬ，０．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で６．５時間加熱した。この反応が完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の１００：５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（０％から１００％）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２２．３；Ｆｏｕｎｄ：６２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．３５ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１８７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４７１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｒ）−４−（４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（８０．０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（９３．１ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１５６．８ｍｇ，０．１９ｍＬ，１．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４０℃で４時間、室温で一晩、次いで４０℃でさらに７時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４３ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８０．３；Ｆｏｕｎｄ：６８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）中の粗製の（Ｒ）−４−（４−（６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、ＨＣｌ（０．７８ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濃縮し、そして高真空下で一晩乾燥させた。得られた固体を水に溶解させ、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８０．２；Ｆｏｕｎｄ：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４５．８ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３．７ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）に、酢酸（２３．７ｍｇ，２２．６μＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）およびアセトン（１８．３ｍｇ，２３．２μＬ，０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で６．５時間加熱した。この反応が完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の１００：５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（０％から１００％）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２２．３；Ｆｏｕｎｄ：６２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．３３ｍＬ）およびメタノール（０．３３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．３３ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１８８．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４７２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（３０．０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（３６．６ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で４時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６３７．２；Ｆｏｕｎｄ：６３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．２９ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を４０℃で４時間加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１８９．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４７３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１５．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の溶液に、１−エチルピペラジン−２−オン（７．４ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ： ６０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４．１ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＩ（５０ｍｇ，過剰）を添加した。この反応混合物をマイクロ波中１７０℃で９０分間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中０％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１９０．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（（２Ｒ／２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４７４）の調製。
Figure 2015514783
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（（２Ｒ／２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１０ｍｇ）、ジオキサン（５００μＬ）、Ｈ２Ｏ（２００μＬ）、Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ）、および１−（（２Ｒ／２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン（３０ｍｇ）の溶液を入れた。この反応物を６０℃で１時間加熱した。エタノール（無水，５００μＬ）および５Ｍの水性ＮａＯＨ（５００μＬ）を添加し、そしてこの反応物を６０℃で３０分間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして逆相ＨＰＬＣ（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により直接精製して、表題化合物を得た。
Figure 2015514783
実施例１９１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４７５）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、固体のＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ）を入れた。Ｎ−アセチルピペラジン（１２０ｍｇ）の無水Ｅｔ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の溶液を２３℃で２分間かけて滴下により添加した。この容器をＮ２下に置き、そして３０分間撹拌した。水（１００μＬ）を添加し、そしてこの混合物を３分間撹拌した。１０Ｍの水性ＮａＯＨ（５０μＬ）を添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌した。最後に、Ｈ２Ｏ（３００μＬ）を添加し、この混合物を１５分間撹拌し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そして（生成物が揮発性であるので短時間）真空乾燥させてＮ−エチルピペラジンを得、これを次の工程で即座に使用した。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１０ｍｇ）、ジオキサン（５００μＬ）、およびＨ２Ｏ（２００μＬ）を添加した。この反応物を９０℃で１時間加熱した。エタノール（無水，５００μＬ）および５Ｍの水性ＮａＯＨ（５００μＬ）を添加し、そしてこの反応物を９０℃で３０分間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして逆相ＨＰＬＣ（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により直接精製して、表題化合物を得た。
Figure 2015514783
実施例１９２．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４７６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１０ｍｇ）、ジオキサン（５００μＬ）、Ｈ２Ｏ（２００μＬ）、Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ）、およびピペラジン（４０ｍｇ）の溶液を入れた。この反応物を６０℃で１時間加熱した。エタノール（無水，５００μＬ）および５Ｍの水性ＮａＯＨ（５００μＬ）を添加した。この反応物を６０℃で３０分間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして逆相ＨＰＬＣ（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により直接精製して、表題化合物を得た。
Figure 2015514783
実施例１９３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４７７）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１０ｍｇ）、ジオキサン（５００μＬ）、Ｈ２Ｏ（２００μＬ）、Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ）、および１−メチル−１，４−ジアゼパン（４０ｍｇ）の溶液を入れた。この反応物を９０℃で１時間加熱した。エタノール（無水，５００μＬ）および５Ｍの水性ＮａＯＨ（５００μＬ）を添加した。この反応物を９０℃で３０分間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして逆相ＨＰＬＣ（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により直接精製して、表題化合物を得た。
Figure 2015514783
実施例１９４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４７８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（８９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の、１：５のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１９５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４７９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（３７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（８９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、１：５のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１９６．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４８０）の調製
Figure 2015514783
２−クロロ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジンの調製：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（２５０．０ｍｇ，１．６７８ｍｍｏｌ）に、１−イソプロピルピペラジン（０．２９ｍＬ，２．０１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１日撹拌し、セライトで濾過し（１，４−ジオキサン溶出液）、次いで濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の１００：５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（０％から１００％）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１８ＣｌＮ４（Ｍ＋Ｈ＋）：２４１．１；Ｆｏｕｎｄ：２４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリブチルスタンニル）ピラジンの調製：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０．０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１３２．１ｍｇ，３．１１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプで引いてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物に、トルエン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン（２５０．０ｍｇ，１．０３８ｍｍｏｌ）およびヘキサブチルスズ（９０３．７ｍｇ，０．７９ｍＬ，１．５５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１４０℃で１．５時間加熱し、セライトで濾過し、そして濃縮した。ＤＣＭ中の７９：２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（０％から１００％）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ４４Ｎ４Ｓｎ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９７．３；Ｆｏｕｎｄ：４９６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（６０．０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１５．８ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（７．１ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、そしてこのバイアルを真空ポンプで引いてアルゴンでフラッシュすることを３回行った。この混合物にジオキサン（１．５ｍＬ）中の２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリブチルスタンニル）ピラジン（７３．９ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１００℃で４．５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。ＤＣＭ中の７９：２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（０％から１００％）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６０８．２；Ｆｏｕｎｄ：６０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．４５ｍＬ）およびメタノール（０．４５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（５２．９ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．４４ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例１９７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４８１）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（１２１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリジン−３−イルボロン酸（６１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム溶液（０．５０ｍＬ，２Ｍ水性）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１０５℃で３時間撹拌した。ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＢｒＮ２Ｏ３Ｓ： ５５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（５４ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルピペラジン（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（２ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封バイアル中１１０℃で２０時間撹拌し、そして粗製のまま持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ： ６０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を上記反応混合物に添加し、その後、水酸化ナトリウム溶液（０．２０ｍＬ，２水性）を添加した。この混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで濾過し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中２％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１９８．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４８２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（５４ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（２ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封バイアル中１１０℃で２０時間撹拌し、そして粗製のまま持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ： ６２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を上記反応混合物に添加し、その後、水酸化ナトリウム溶液（０．２０ｍＬ，２Ｍ水性）を添加した。この混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで濾過し、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中２％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例１９９．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４８３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−４−（３−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（１９３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム溶液（０．８０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ，２Ｍの水溶液）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０５℃で３時間撹拌した。この混合物をブライン（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ： ６６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−４−（３−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記から）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ，２ｍｍｏｌ，２Ｍの水溶液）を添加した。この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ： ６５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（上記から）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ： ５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、アセトン（０．２０ｍＬ）、酢酸（０．０８ｍＬ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間、次いで６０℃で３時間撹拌した（反応は完了に至らなかった）。Ｈ２Ｏを添加し（１ｍＬ）、そしてＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）中２％から１００％のアセトニトリルにより溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例２００．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４８４）の調製。
Figure 2015514783
４−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾールの調製：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−イソプロピルピペラジン（３０６ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジオキサンに溶解させた。２，４−ジブロモチアゾール（８７０ｍｇ，１．５当量）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、所望の生成物を示した。ＤＩＥＡ（０．８３ｍＬ，２当量）を添加した。この反応物を室温で４時間撹拌し、次いで５０℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、そして酢酸エチル／ブラインを使用して抽出した。その有機層を濃縮し、そしてｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１７ＢｒＮ３Ｓ： ２９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリブチルスタンニル）チアゾールの調製：５ｍＬのマイクロ波反応チューブに、４−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール（６１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ，１５ｍｏｌ％）、ビス（トリブチルスズ）（１８３ｍｇ，２当量）およびトルエン（１．５ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴中１４０℃で１時間加熱した。この反応粗製物のＬＣ−ＭＳは、所望の生成物を示す。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＦ水溶液を添加し、そして３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ４４Ｎ４ＳＳｎ： ５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：５ｍＬのマイクロ波反応チューブに、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（３３ｍｇ，０，０６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（４０ｍｇ，１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，１５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｇ，３０ｍｏｌ％）およびジオキサン（１ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴中１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＦ水溶液を添加し、そして３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を濃縮し、そしてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２： ６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例２０１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４８５）の調製。
Figure 2015514783
５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾールの調製：５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−イソプロピルピペラジン（２２４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジオキサンに溶解させた。２，５−ジブロモチアゾール（６５０ｍｇ，１．５当量）およびＤＩＥＡ（６７０ｍｇ，３当量）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル／ブラインを使用して抽出した。その有機層を濃縮し、そしてｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１７ＢｒＮ３Ｓ： ２９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリブチルスタンニル）チアゾールの調製：５ｍＬのマイクロ波反応チューブに、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ，１５ｍｏｌ％）、ビス（トリブチルスズ）（３００ｍｇ，２当量）およびトルエン（１．５ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴中１４０℃で１時間加熱した。この反応粗製物のＬＣ−ＭＳは、所望の生成物を示す。反応混合物を酢酸エチルを使用して希釈し、飽和ＮａＦ水溶液を添加し、そして３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を濃縮し、そしてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ４４Ｎ４ＳＳｎ： ５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：５ｍＬのマイクロ波反応チューブに、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（３９ｍｇ，０，０７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（４０ｍｇ，１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，１５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（５ｍｇ，３０ｍｏｌ％）およびジオキサン（１ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴中１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＦ水溶液を添加し、そして３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を濃縮し、そしてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２： ６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例２０２．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４８６）の調製。
Figure 2015514783
５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾールの調製：５−ブロモチアゾール（３５９ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、イソプロピルピペラジン（３３０ｍｇ，１．１当量）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，１５ｍｏｌ％）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（１５ｍｇ，３０ｍｏｌ％）、トルエン（３ｍＬ）を含む５ｍＬのマイクロ波反応チューブに、１滴の５０％のＫＯＨ水溶液を添加した。この反応物を１１０℃で４時間加熱した。この反応物を冷却し、そして酢酸エチル／ブラインを使用して抽出した。その有機層を濃縮し、そしてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０％から２０％のＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１８Ｎ３Ｓ： ２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−ブロモ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾールの調製：−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｎ，０．２７ｍＬ，２当量）を、１ｍＬのＴＨＦ中の５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール（２８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）に添加した。ＣＢｒ４（２２ｍｇ，０．５当量）を３０分後に添加した。この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。この反応を、水を添加することによりクエンチした。この反応粗製物を、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。その有機層を濃縮し、そしてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１７ＢｒＮ３Ｓ： ２９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：５ｍＬのマイクロ波反応チューブに、２−ブロモ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール（１２ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ，１５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（４ｍｇ，３０ｍｏｌ％）および（ＳｎＢｕ３）２（４８ｍｇ，２当量）およびトルエン（０．５ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴中１１０℃まで加熱した。トルエン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（２０ｍｇ，１．１当量）をゆっくりと（１．５時間かけて）添加した。この反応物を油浴中１１０℃で２時間加熱した。この反応粗製物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。その有機層を濃縮し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２： ６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして４０℃で２日間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、濾過し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例２０３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４８７）の調製。
Figure 2015514783
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−５−フルオロピリミジンの調製：２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（５．２ｇ，３１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、トリブチル−（ｌ−エトキシ−ビニル）−スタンナン（１２．３７ｇ，３６１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４３８ｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７５℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その油状残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてフッ化カリウムの飽和水溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈してセライトで濾過した後に、その有機相を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。この粗製物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノンの調製：２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−５−フルオロピリミジン（５．２３ｇ，２５．８１ｍｍｏｌ）の、３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）中の混合物を室温で６時間撹拌した。水酸化カリウム（５０％）を添加して、曇った混合物を得（ｐＨは依然として１未満であった）、そして曇った混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。さらなる水酸化カリウム（５０％）を添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。再度、さらなる水酸化カリウム（５０％）を、ｐＨ＝７になるまで添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から２５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （２， ３Ｈ）； １９Ｆ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ −１３８．２６。
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの調製：１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノン（４．００ｇ，２２．９１ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（０．７２４ｍＬ，１３．７５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール中の溶液を１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ４： １８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：１８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）。
１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの調製：５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（０．１９３ｇ，１．０５７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、そしてヘキサブチルスズ（０．６８８ｍＬ，１．３７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２２ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１７０℃で２時間撹拌して、黒色混合物を得、室温まで冷却し、約２ｍＬまで濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（０．０５５ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（０．０５８ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルタで濾過し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％から７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、表題生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（３８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および５Ｍの水酸化ナトリウム（０．２８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸（８８μＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製し、そして凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例２０４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４８８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（０．０５５ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（０．０５８ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のジオキサン中の混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルタで濾過し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２ｇ，Ｇｏｌｄ，１０％から１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，次いで生成物を溶出させるための１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、不純な生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ： ６２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（７．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）および５Ｍの水酸化ナトリウム（２０μＬ，０．０１２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の溶液を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸（１５μＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を約０．３ｍＬまで濃縮し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製し、そして凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例２０５．（Ｓ）−２−（２−（２−（２−アミノキノリン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（４８９）の調製。
Figure 2015514783
Ｎ−（６−ブロモキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製：２−アミノ−６−ブロモキノリン（２５０ｍｇ，１．１２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９４ｍＬ，６．７２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３７ｍｇ，１．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．４６ｍＬ，３．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から４０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ： ３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製：Ｎ−（６−ブロモキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９１ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８８ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．８ｍＬ）中の溶液をＮ２で５分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃で９０分間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３０ＢＮ２Ｏ３： ３８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）キノリン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（２０．０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびＮ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１７．２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）および２ＮのＫ２ＣＯ３（７９μＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２で５分間脱気し、次いで９０℃で１０時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ： ７３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：７３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（２−（２−（２−アミノキノリン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）キノリン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（２８．０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）中の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．６ｍＬ，過剰）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物をＴＦＡで酸性にし、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０％から２０％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例２０６．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４９０）の調製。
Figure 2015514783
５−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：３，５−ジブロモ−２−メチルピリジン（３２０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５４０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２７１ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ４： ３０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６７ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６７ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８６ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、この反応物を冷却し、そしてこの混合物に、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（１０６ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で３時間加熱した。この反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（２６ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（４１０μＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を濃縮して体積を減少させ、その残渣をＤＭＦおよびＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例２０７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（（Ｓ）−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４９１）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（（Ｒ）−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４９２）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（（Ｓ）−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（（Ｒ）−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（８ｍｇ，２つのジアステレオマーの混合物）をヘプタン／イソプロパノール（１ｍＬ，７０／３０）に溶解させ、そしてヘプタン／イソプロパノール（７０／３０）を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｏｌｕｍｎ（ＡＺ−Ｈ）により精製した。２つの画分を集めた。
Figure 2015514783
実施例２０８．（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−（（２Ｒ／２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４９３）の調製。
Figure 2015514783
５−クロロ−１−メチル−３−（４−（（２Ｒ／２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１６０ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）、１−（（２Ｒ／２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン（１１９ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．００ｍＬ）の溶液を調製した。ＮａＯｔＢｕ（９４ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）およびクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）］［２−（２−アミノエチル）フェニル］Ｐｄ（ＩＩ）（５２ｍｇ，６５μｍｏｌ）を入れ、そしてこの容器を密封し、そして１００℃で一晩加熱した。水（３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を濾過した（０．４５ミクロン）。その濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により直接精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ４： ３４７．２， ３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３４７．１， ３４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−（（２Ｒ／２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｍｇ，三量体）、Ｘ−Ｐｈｏｓ配位子（４．５ｍｇ）、ビス−ピナコラトジボロン（２９ｍｇ）、およびＫＯＡｃ（２１ｍｇ）を入れた。この容器を減圧下で排気し、そしてアルゴンで逆充填した。５−クロロ−１−メチル−３−（４−（（２Ｒ／２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液を導入した。この反応物を２３℃で手短に撹拌し、次いで１１０℃まで加熱した。１．５時間後、この反応物を２３℃まで冷却し、そして（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（３５ｍｇ）、ＫＨＣＯ３（７ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ）、および２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（２５０μＬ）を入れた。この反応物を１００℃で１時間加熱した。エタノール（無水，０．５ｍＬ）および５Ｍの水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応物を１００℃で３０分間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により直接精製して、表題化合物を得た。
Figure 2015514783
実施例２０９．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（４，４−ジメチルピペラジン−１−イウム−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アセテート（４９４）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（３−（４，４−ジメチルピペラジン−１−イウム−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アセテートの調製：容器に、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（１５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００μＬ）、ヨードメタン（２５０ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を入れた。この容器を密封し、そして６０℃で１５時間まで温めた。エタノール（無水，０．５ｍＬ）および５Ｍの水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。加熱を６０℃で続けた。次いで、３０分後、ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で１時間加熱した。この反応物を２３℃まで冷却し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により直接精製して、表題化合物を得た。
Figure 2015514783
実施例２１０．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４９５）の調製。
Figure 2015514783
５−クロロ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：５−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１０４ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ，異性体５−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３６０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を含む）の溶液に、１−メチルピペラジン（１８４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（８４ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ５： ２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：５−クロロ−１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５６ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中の溶液に、ビス（トリブチルスズ）（２４４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ４３Ｎ５Ｓｎ： ５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（２２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．４ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そして最初にヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出し、次いでジクロロメタン中０％から２０％のＭｅＯＨにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ： ６３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（１７４μＬ）を添加した。この反応混合物を４５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をＤＭＦおよびＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
実施例２１１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４９６）の調製。
Figure 2015514783
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（９１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、Ｉ２（２４７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その有機相を飽和ＮａＨＳＯ３により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中０％から７０％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ６Ｈ３ＣｌＩＮ３： ２７９．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１０２ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（３５μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムにより精製して、異性体である５−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを（約１．５：１の比で）含む生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ５ＣｌＩＮ３： ２９３．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：５−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの溶液（１０４ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ，異性体である５−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを含む）に、ピリジン−３−イルボロン酸（５２ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１時間加熱した。次いで、その温度を９０℃まで上昇させ、そしてこの反応物を９０℃で２時間撹拌した。この反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ４： ２４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：２４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製：５−クロロ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、ビス（トリブチルスズ）（１４２ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３６Ｎ４Ｓｎ： ５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：５０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（８ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（９ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３．８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して体積を減少させ、そしてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ： ６１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：６１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を４５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をＤＭＦおよびＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、生成物（３ｍｇ）を得た。
Figure 2015514783
実施例２１２．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４９７）の調製。
Figure 2015514783
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールの調製：オーブンで乾燥させたフラスコに、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）および５−ブロモピリミジン（６．３６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＨＦ（２２ｍＬ）中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリドを０℃で数分間かけて滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで温めた後に、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノンの調製：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノール（２．４２ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を数分間かけて少しずつ添加した。次いで、この反応を１：１のＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、そして気体の発生が止むまで撹拌した。その水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：肉厚の耐圧フラスコに、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（２．０８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。次いで、メチルヒドラジン（０．８６ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で１６時間加熱した。この粗製混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭに懸濁させた。−１０℃で２時間貯蔵した後に、沈殿した固体を濾別して、生成物を得た。
Figure 2015514783
１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、５−ブロモ−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（３７６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１０７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３６３ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（３８３ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。無水ジオキサン（７ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この粗製反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてこの粗製生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２２ＢＮ４Ｏ２： ３３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｆｏｕｎｄ：３３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：アルゴンでフラッシュしたバイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ，２３μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、脱気したジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：バイアルに、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（１３０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させた。１ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして濾過した（０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）シリンジフィルタ）。その濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（５％から１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例２１３．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３３６）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（４９．０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（２７．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２２．２；Ｆｏｕｎｄ：６２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．４７ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例２１４．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（３３３）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチル（３０．０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）アゼチジン二塩酸塩（３０．２ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（５８．８ｍｇ，８１．０μＬ，０．５８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間加熱した。この反応が完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８０．２；Ｆｏｕｎｄ：５８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルに、ＮａＯＨ（０．２９ｍＬの２Ｎ溶液）を添加した。この反応混合物を３０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして水（０．１％のＴＦＡを含む）中５％から１００％のアセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を溜め、そして凍結乾燥させて、その生成物のＴＦＡ塩を得た。
Figure 2015514783
実施例２１５．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４９８）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、そのエチルエステル（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸エチル）から、以下の方法Ｈで記載される加水分解工程によって調製し得る。
Figure 2015514783
実施例２１６．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸（４９９）の調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸の調製：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸を、方法Ｗの手順に従って調製した。
Figure 2015514783
実施例２１７．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製。
Figure 2015514783
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）酢酸メチルの調製：マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル（４９６．３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７８．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４３．６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５８．７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を入れ、そしてこのバイアルを排気してアルゴンで逆充填した（３回）。この混合物に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリブチル）スタンニルピリミジン（４５６．３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、セライトで濾過し（酢酸エチル溶出液）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶出液）による精製により、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１６．１；Ｆｏｕｎｄ：５１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１８
以下は、ヒトにおいて治療的または予防的に使用するための式ＩまたはＩ’の化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的な薬学的投薬形態を示す。
Figure 2015514783
上記処方物を、薬学分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
全ての参考文献（刊行物、特許、および特許文献が挙げられる）は、個別に参考として援用されるかのように本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の具体的実施形態、好ましい実施形態、具体的技術、および好ましい技術を参照して記載されている。しかし、本発明の精神および範囲内でありながら多数の変形形態および修正形態を得ることができると理解すべきである。
本開示の文脈での（特に、添付の特許請求の範囲の文脈での）、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の言及の使用は、本明細書中にそうではないことが示されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、単数と複数との両方を網羅すると解釈されるべきである。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中にそうではないことが示されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書中に提供される任意の全ての例または例示的語句（例えば、など、好ましい、好ましくは）の使用は、単に、本開示の内容をさらに説明することが意図されるのであり、特許請求の範囲の範囲の限定を生じさせるものではない。本明細書中のいずれの語句も、請求項に記載されないいずれの要素も本開示の実施のために必須であることを示すように解釈されるべきではない。
本願の開示の代替の実施形態が、本願発明を実施するための本発明者らが知っている最良の形態を含めて、本明細書中に記載される。もちろん、本開示の実施形態のバリエーションは、上記開示を読めば、当業者に明らかになる。本発明者らは、当業者がこのようなバリエーションを適切に使用すること（例えば、特徴または要素を変更するかまたは組み合わせること）を期待し、そして本発明者らは、本発明が、本明細書中に具体的に記載される様式とは異なる様式で実施されることを意図する。
従って、本発明は、適用される法律により許容される場合、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される主題の全ての改変物および均等物を包含する。さらに、本明細書中にそうではないことが示されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、全ての可能なバリエーションでの上記要素の任意の組み合わせが、本発明により網羅される。
個々の数値の使用は、その値の前に単語「約」または「およそ」があるかのように、近似として記載される。同様に、本願において特定される種々の範囲における数値は、そうではないことが明示的に示されない限り、記載される範囲内の最小値と最大値との両方の前に単語「約」または「およそ」があるかのように、近似として記載される。この様式で、記載される範囲の上方および下方に変動したものが、その範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用され得る。本明細書中で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、数値をいう場合、本開示の主題が最も密に関連する分野、または問題の範囲もしくは要素に関連する分野の当業者に対して、平易かつ通常の意味を有する。厳密な数値境界から広がる量は、多くの要因に依存する。例えば、考慮され得る要因のいくつかとしては、所定量の変動が本願の主題の性能に有する要素および／または影響の重大性、ならびに当業者に公知であるほかの考慮事項が挙げられる。本明細書中で使用される場合、異なる数値に対する異なる有効数字の量の使用は、単語「約」または「およそ」の使用が特定の数値または範囲を広げるのにどのように働くかを限定する意図はない。従って、一般的な問題として、「約」または「およそ」は、その数値範囲を広げる。また、範囲の開示は、その最小値と最大値との間の全ての値、および用語「約」または「およそ」の使用によってもたらされる範囲の拡大を含む、連続的な範囲であることが意図される。従って、本明細書中での値の範囲の記載は、本明細書中でそうではないことが示されない限り、単に、その範囲内に入る各別個の値を個々に記載するための簡略表現の方法として働くことを意図され、そして各別個の値は、それが個々に本明細書中に記載されているかのように、本明細書中に組み込まれる。
本明細書中に開示されるデータのいずれから形成され得るか、またはそれらのデータから誘導される、任意の範囲、比、および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表し、そしてこれらが明示的に記載されているかのように、本開示の一部として含まれることが理解されるべきである。これには、有限の上境界および／または下境界を含むように、または含まないように形成され得る範囲が含まれる。従って、特定の範囲、比または比の範囲に最も密に関連する当業者は、このような値が、本明細書中に提示されるデータから明瞭に誘導されることを理解する。
１つの実施形態は、本明細書中に開示される化合物またはその塩を調製するために有用
な、本明細書中に開示されるプロセスおよび中間体を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ’：
Figure 2015514783
の化合物またはその塩であって、式Ｉ’において：
Ｒ ４ は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ ４ の任意のア
リール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６
）アルケニル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）ハロアルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）シクロアルキル、−（Ｃ １
〜Ｃ ６ ）アルキル−（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキ
ル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルおよ
び−Ｎ（（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル） ２ から各々独立して選択される１個または１個より多
くの基で必要に応じて置換されており、ここで（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、ヒドロキシ、
−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されており；
Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意の
フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多くのＺ １
ａ 基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素
環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個
より多くのＺ １ｂ 基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって
、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで二環式ア
リール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多くのＺ １ｂ
基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ １ａ は独立して、ハロ、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ３ ）アルケニル、（
Ｃ ２ 〜Ｃ ３ ）アルキニル、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）ハロアルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環
、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、−Ｏ（Ｃ ２ 〜Ｃ ３ ）アルケニル、−Ｏ（Ｃ ２ 〜Ｃ ３ ）ア
ルキニル、−ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ および−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ ｃ Ｒ ｄ から選択され、ここでＺ １ａ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環および複素環は、１
個または１個より多くのハロゲンまたは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルで必要に応じて置換され
ており；
各Ｚ １ｂ は独立して、ハロ、ＣＮ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニ
ル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルキニル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）ハロアルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、
ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ
６ ）アルキル、−Ｏ（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニル、−Ｏ（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルキニル、−ＮＲ
ｃ Ｒ ｄ 、−ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ から選択
され、ここでＺ １ｂ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環および複素環は、１個または１個より
多くのハロゲンまたは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルで必要に応じて置換されており；そして
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ およびＲ ｄ は各々独立して、Ｈまたは（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである
、
化合物またはその塩。
（項目２）
式Ｉ’に示されるような−ＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ 基の配置は、（Ｓ）立体化学である、請求
項１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ４ は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ ４ の任意のア
リール、複素環およびヘテロアリールは、１個または１個より多くのハロまたは（Ｃ １ 〜
Ｃ ６ ）アルキルで必要に応じて置換されている、項目１または項目２に記載の化合物
。
（項目４）
Ｒ ４ は、アリールおよび複素環から選択され、ここでＲ ４ の任意のアリールおよび複素
環は、１個または１個より多くのクロロ、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換され
ている、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ４ は：
Figure 2015514783
である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ４ は：
Figure 2015514783
である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ａは、フェニル、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任
意のフェニル、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多
くのＺ １ａ 基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールま
たは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個ま
たは１個より多くのＺ １ｂ 基で必要に応じて置換されている、項目１〜６のいずれか１
項に記載の化合物。
（項目８）
Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここで単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個ま
たは１個より多くのＺ １ａ 基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘ
テロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複
素環は、１個または１個より多くのＺ １ｂ 基で必要に応じて置換されている、項目１〜
６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここでピリジニル、ピリミ
ジニルまたはピラジニルは、１個または１個より多くのＺ １ａ 基で必要に応じて置換され
ており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意の
アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ １ｂ 基で必要に
応じて置換されている、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、そしてＢは、アリール、ヘ
テロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複
素環は、１個または１個より多くのＺ １ｂ 基で必要に応じて置換されている、項目１〜
６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
ＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環
を形成し、ここで二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個ま
たは１個より多くのＺ １ｂ 基で必要に応じて置換されている、項目１〜６のいずれか１
項に記載の化合物。
（項目１２）
ＡとＢとは一緒になって、二環式ヘテロアリールを形成し、ここで二環式ヘテロアリー
ルは、１個または１個より多くのＺ １ｂ 基で必要に応じて置換されている、項目１〜６
のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
ＡとＢとは一緒になって、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはインダゾリル
を形成し、ここでピロロピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはインダゾリルは、１個ま
たは１個より多くのＺ １ｂ 基で必要に応じて置換されている、項目１〜６のいずれか１
項に記載の化合物。
（項目１４）
Ａ−Ｂは：
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
から選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
前記塩は薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ａ−Ｂは：
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
から選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ａ−Ｂは：
Figure 2015514783
Figure 2015514783
から選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ａ−Ｂは：
Figure 2015514783
から選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
Figure 2015514783
ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Figure 2015514783
Figure 2015514783
ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
項目１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な
塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
（項目２３）
哺乳動物のＨＩＶ感染を処置する方法であって、項目１〜２１のいずれか１項に記載
の式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を該哺乳動物に投与する工程を包含す
る、方法。
（項目２４）
哺乳動物のＨＩＶ感染を処置する方法であって、ＨＩＶ感染の処置を必要とする哺乳動
物に、治療有効量の項目１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物またはその薬
学的に受容可能な塩を、治療有効量の１種または１種より多くのさらなる治療剤と組み合
わせて投与する工程を包含し、該さらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆
転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒ
ビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビ
ター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣ
Ｒ５インヒビター、キャプシド重合インヒビター、およびＨＩＶを処置するための他の薬
物、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
（項目２５）
医学療法で用いるための、項目１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物また
はその薬学的に受容可能な塩。
（項目２６）
哺乳動物のＨＩＶ感染を処置するための医薬の製造のための、項目１〜２１のいずれ
か１項に記載の式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目２７）
ＨＩＶ感染の予防的処置または治療的処置で用いるための、項目１〜２１のいずれか
１項に記載の式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２８）
本明細書中に記載されるような化合物または方法。
式Ｉ’の化合物の特定の群は：
Ｒ４は、フェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環から選択され、、ここでＲ４の任意のフェニル、９員〜１０員の二環式複素環および１２員〜１３員の三環式複素環は、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換されており；
Ａは、フェニル、５員〜６員の単環式ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、５員〜６員の単環式ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環を形成し、ここで任意の８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３員〜７員の単環式複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ｂは独立して、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１２員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環、６員〜１１員の二環式複素環、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ｂの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；そして
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物またはその塩である。

式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。

式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環、または二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。

式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、フェニル、５員〜６員の単環式ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、５員〜６員の単環式ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環を形成し、ここで任意の８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。

式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。

式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環、または二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。

式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環であり、ここでＡの任意の５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは３員〜７員の単環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環を形成し、ここで任意の８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。

式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。

式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式複素環または二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで任意の二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。

式Ｉ’の化合物の特定の群は、Ａは、５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでＡの任意の５員〜６員の単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、フェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環であり、ここでＢの任意のフェニル、８員〜１１員の二環式アリール、５員〜６員の単環式ヘテロアリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリール、３員〜７員の単環式複素環または６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環を形成し、ここで任意の８員〜１１員の二環式アリール、７員〜１１員の二環式ヘテロアリールまたは６員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、化合物を包含する。

式Ｉ’の化合物の特定の群は、ＡとＢとが一緒になって、９員〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは９員〜１１員の二環式複素環を形成しており、ここでこの９員〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは９員〜１１員の二環式複素環は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＺ１ｂ基で必要に応じて置換され
ている、化合物を包含する。

Claims (28)

  1. 式Ｉ’：
    Figure 2015514783
     の化合物またはその塩であって、式Ｉ’において：
    Ｒ４は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のアリール、複素環およびヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から各々独立して選択される１個または１個より多くの基で必要に応じて置換されており、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはオキソで必要に応じて置換されており；
    Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか；あるいはＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
    各Ｚ１ａは独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および複素環は、１個または１個より多くのハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；
    各Ｚ１ｂは独立して、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＺ１ｂの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および複素環は、１個または１個より多くのハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されており；そして
    Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
    化合物またはその塩。
  2. 式Ｉ’に示されるような−ＯＣ（ＣＨ３）３基の配置は、（Ｓ）立体化学である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４は、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ４の任意のアリール、複素環およびヘテロアリールは、１個または１個より多くのハロまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで必要に応じて置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ４は、アリールおよび複素環から選択され、ここでＲ４の任意のアリールおよび複素環は、１個または１個より多くのクロロ、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ４は：
    Figure 2015514783
     である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ４は：
    Figure 2015514783
     である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  7. Ａは、フェニル、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、ここでＡの任意のフェニル、単環式Ｎ−ヘテロアリールまたは単環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ａは、単環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここで単環式Ｎ−ヘテロアリールは、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここでピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルは、１個または１個より多くのＺ１ａ基で必要に応じて置換されており、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、そしてＢは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここでＢの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ＡとＢとは一緒になって、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環を形成し、ここで二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式複素環は、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ＡとＢとは一緒になって、二環式ヘテロアリールを形成し、ここで二環式ヘテロアリールは、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ＡとＢとは一緒になって、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはインダゾリルを形成し、ここでピロロピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはインダゾリルは、１個または１個より多くのＺ１ｂ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ａ−Ｂは：
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
     から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 前記塩は薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  16. Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
     ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  17. Ａ−Ｂは：
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
     から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ａ−Ｂは：
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
     から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ａ−Ｂは：
    Figure 2015514783
     から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
    Figure 2015514783
     ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. Figure 2015514783
    Figure 2015514783
     ならびにその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
  23. 哺乳動物のＨＩＶ感染を処置する方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  24. 哺乳動物のＨＩＶ感染を処置する方法であって、ＨＩＶ感染の処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１種または１種より多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含し、該さらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、キャプシド重合インヒビター、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
  25. 医学療法で用いるための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  26. 哺乳動物のＨＩＶ感染を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  27. ＨＩＶ感染の予防的処置または治療的処置で用いるための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  28. 本明細書中に記載されるような化合物または方法。
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JP2016012974A Pending JP2016106112A (ja) 2012-04-20 2016-01-27 ベンゾチアゾール−６−イル酢酸誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのそれらの使用

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UY (1) UY34750A (ja)
WO (1) WO2013159064A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018127451A (ja) * 2017-02-08 2018-08-16 国立大学法人岐阜大学 芳香族アミン化合物の製造方法と新規な芳香族アミン化合物および蛍光発光材料と紫外線吸収剤
WO2023008472A1 (ja) * 2021-07-28 2023-02-02 カルナバイオサイエンス株式会社 新規ベンゾチアゾール誘導体

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
TWI458711B (zh) 2010-07-02 2014-11-01 Gilead Sciences Inc 治療性化合物
MX2012015097A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Derivados de acido naft-2-ilacetico para tratar sida.
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
EP2772480B2 (en) 2011-10-25 2020-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Hiv replication inhibitor
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
SG11201401189WA (en) 2012-04-20 2014-09-26 Gilead Sciences Inc Benzothiazol- 6 -yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
JP5941598B2 (ja) 2013-01-09 2016-06-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ５員ヘテロアリールおよびそれらの抗ウイルス剤としての使用
EP2943493B1 (en) 2013-01-09 2017-08-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for the treatment of viral infections
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
TW201441197A (zh) 2013-01-31 2014-11-01 Shionogi & Co Ｈｉｖ複製抑制劑
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
NO2865735T3 (ja) 2013-07-12 2018-07-21
SI3252058T1 (sl) 2013-07-12 2021-03-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV
CN103570624B (zh) * 2013-08-06 2016-07-06 安徽世华化工有限公司 3-溴-5-硝基-1h-吲唑的合成工艺
WO2015123230A1 (en) * 2014-02-12 2015-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US9975906B2 (en) 2014-05-16 2018-05-22 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic heterocycle derivatives having HIV replication inhibitory effect
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (ja) 2014-06-20 2018-06-23
CR20170005A (es) * 2014-07-08 2017-05-08 Viiv Healthcare Uk Ltd Derivados de insoindolina
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
RU2017103656A (ru) * 2014-07-22 2018-08-22 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей ЛИМИТЕД Производные изоиндолинона, полезные в качестве противовирусных средств
RU2017107715A (ru) * 2014-08-27 2018-09-27 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (N5) ЛИМИТЕД Производные имидазо[1,2-a]пиридина для применения в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
CN107406443A (zh) 2014-12-02 2017-11-28 拜耳作物科学股份公司 作为有害生物防治剂的双环化合物
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
JP6385584B2 (ja) 2014-12-24 2018-09-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための縮合ピリミジン化合物
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
MX2017008518A (es) 2014-12-24 2017-10-25 Gilead Sciences Inc Compuestos de isoquinolina para el tratamiento de virus de inmunodeficiencia humana (vih).
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
WO2016115272A1 (en) 2015-01-13 2016-07-21 Vanderbilt University Benzothiazole and benzisothiazole-substituted compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
SI3321265T1 (sl) 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
EP3736274A1 (en) 2015-04-02 2020-11-11 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CA2987384A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic derivative having hiv replication inhibitory activity
CN108137539B (zh) 2015-08-12 2022-01-11 尼奥迈德研究所 取代的苯并咪唑、它们的制备和它们作为药物的用途
US20210292327A1 (en) 2015-08-26 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
WO2017048727A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
AU2016330895A1 (en) 2015-09-30 2018-05-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of HIV
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
LT3377488T (lt) 2015-11-19 2023-01-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
CN105396036A (zh) * 2015-12-07 2016-03-16 赵培序 一种治疗颈椎病、腰椎间盘突出症的中药组合物
MA44077A (fr) 2015-12-15 2021-05-05 Gilead Sciences Inc Anticorps neutralisants le virus de l'immunodéficience humaine
SI3394033T1 (sl) 2015-12-22 2021-03-31 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
WO2017156698A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Dow Global Technologies Llc Organic electroluminescent compound and organic electroluminescent device thereof
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4137489A1 (en) 2016-06-20 2023-02-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
ES2927104T3 (es) 2016-09-09 2022-11-02 Incyte Corp Derivados de pirazolopiridina como moduladores de HPK1 y usos de los mismos para el tratamiento del cáncer
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
US10800772B2 (en) 2016-09-28 2020-10-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US10407438B2 (en) 2016-10-27 2019-09-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir
TWI798192B (zh) 2016-12-22 2023-04-11 美商英塞特公司 免疫調節劑化合物及使用方法
MX2019007416A (es) 2016-12-22 2019-12-11 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018127801A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20200055839A1 (en) 2017-01-03 2020-02-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20230020566A (ko) 2017-01-10 2023-02-10 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
AR110768A1 (es) 2017-01-31 2019-05-02 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de tenofovir alafenamida
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2018237148A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Gilead Sciences, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING HIV GP120 AND CD3
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
WO2019040102A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Gilead Sciences, Inc. THERAPEUTIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
US20190151307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019144015A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102587504B1 (ko) 2018-02-16 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
SI3755703T1 (sl) 2018-02-20 2022-11-30 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamidni derivati in sorodne spojine kot zaviralci HPK1 za zravljenje raka
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
ES2940750T3 (es) 2018-03-30 2023-05-11 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
HRP20230306T1 (hr) 2018-05-11 2023-05-12 Incyte Corporation Derivati tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina kao pd-l1 imunomodulatori
PE20210685A1 (es) 2018-07-03 2021-04-08 Gilead Sciences Inc Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y metodos de uso
US11098027B2 (en) 2018-07-06 2021-08-24 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
WO2020010223A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
TW202425967A (zh) 2018-07-16 2024-07-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
EP3852761A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors for the prevention of hiv
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
TWI820231B (zh) 2018-10-11 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於製備經取代咪唑衍生物之方法
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
AU2019372046B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as HPK1 inhibitors
CN109651241B (zh) * 2018-12-27 2021-02-09 上海毕得医药科技股份有限公司 一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
AU2020231201A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
TWI745900B (zh) 2019-03-22 2021-11-11 美商基利科學股份有限公司 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020214647A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
CA3144093A1 (en) * 2019-07-01 2021-01-07 Curasen Therapeutics, Inc. Beta adrenergic agonist and methods of using the same
KR20220047277A (ko) 2019-07-16 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 백신, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
TW202114680A (zh) 2019-08-06 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｈｐｋ１抑制劑之固體形式
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
TW202126652A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
US11845723B2 (en) 2019-12-24 2023-12-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
PE20221569A1 (es) 2020-02-24 2022-10-06 Gilead Sciences Inc Compuestos tetraciclicos para el tratamiento de infecciones por vih
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
US11680064B2 (en) 2020-06-25 2023-06-20 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
KR20230039665A (ko) 2020-07-02 2023-03-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
CN116437958A (zh) 2020-11-11 2023-07-14 吉利德科学公司 鉴定对采用gp120 CD4结合位点导向的抗体的疗法敏感的HIV患者的方法
US20220194791A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-23 Tokyo Ohka Kogyo Co., Ltd. Method for producing aqueous solution of purified orthoperiodic acid, method for producing semiconductor device, and aqueous solution of orthoperiodic acid
ES2968058T3 (es) 2021-01-19 2024-05-07 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de los mismos
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022398247A1 (en) * 2021-11-24 2024-06-13 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
EP4440701A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202402280A (zh) 2022-07-01 2024-01-16 美商基利科學股份有限公司 可用於ｈｉｖ病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
US20240226130A1 (en) 2022-10-04 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010130034A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2010130842A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Katholieke Universiteit Leuven Thieno [2, 3-b] pyridine derivatives as viral replication inhibitors
JP2011503118A (ja) * 2007-11-15 2011-01-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
JP2011503117A (ja) * 2007-11-15 2011-01-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895028A (en) 1972-09-12 1975-07-15 Tokyo Tanabe Co Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid
JPS4994667A (ja) 1973-01-23 1974-09-09
FR2453163A1 (fr) 1979-04-03 1980-10-31 Rolland Sa A Derives de benzothiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
GB8403739D0 (en) 1984-02-13 1984-03-14 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
JPH03287558A (ja) 1990-04-05 1991-12-18 Teijin Ltd 酵素阻害剤
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5733906A (en) 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
MX9308016A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
ATE355380T1 (de) 1993-04-02 2006-03-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Methode zur selektiven inaktivierung der viralen replication
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
DE4428932A1 (de) 1994-08-16 1996-02-22 Hoechst Ag Substituierte-Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP1070040A1 (en) 1998-04-09 2001-01-24 Merck & Co., Inc. Oxidation process using periodic acid
WO2000063152A1 (en) 1999-02-22 2000-10-26 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Acetylated and related analogues of chicoric acid as hiv integrase inhibitors
US20020052323A1 (en) 2000-08-30 2002-05-02 Jinhai Wang Quinoline-(C=O)-(multiple amino acids)-leaving group compounds for pharmaceutical compositions and reagents
EP1337853B1 (en) 2000-11-21 2009-01-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. An extended tethering approach for rapid identification of ligands
FR2819507B1 (fr) 2001-01-17 2007-09-28 Inst Rech Developpement Ird Quinoleines substituees pour le traitement de co-infections a protozoaires et a retrovirus
ATE343567T1 (de) 2001-02-14 2006-11-15 Tibotec Pharm Ltd Breitspektrum 2-(substituierte-amino)- benzothiazol-sulfonamide hiv protease inhibitoren
FR2839646B1 (fr) 2002-05-17 2008-04-11 Bioalliance Pharma Utilisation de derives de quinoleine a effet anti-integrase et ses applications
EP1545518A1 (en) 2002-08-02 2005-06-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7358249B2 (en) 2002-08-13 2008-04-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
EP1546331B2 (en) 2002-09-26 2016-01-13 K.U.Leuven Research & Development Integrase cofactor
EP3406596A1 (en) 2002-11-20 2018-11-28 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
UA80571C2 (en) 2002-11-22 2007-10-10 Lilly Co Eli Quinolinyl-pyrrolopyrazoles
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
AU2005257859A1 (en) 2004-05-21 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Amino cyclopentyl heterocyclic and carbocyclic modulators of chemokine receptor activity
US7087610B2 (en) 2004-06-03 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole antiviral agents
JP2008503588A (ja) 2004-06-22 2008-02-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学化合物
TWI306401B (en) 2004-08-13 2009-02-21 Nat Health Research Institutes Benzothiazolium compounds
EP1650183A1 (en) 2004-10-21 2006-04-26 Cellzome Ag (Benzyloxy-biphenyl) acetic acids and derivatives thereof and their use in therapy
US20060094755A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Bioflexis, Llc Novel quinoline-based metal chelators as antiviral agents
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
WO2006124780A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US7939545B2 (en) 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2009538899A (ja) 2006-05-30 2009-11-12 ファイザー・プロダクツ・インク トリアゾロピリダジン誘導体
JO2841B1 (en) 2006-06-23 2014-09-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد 2-(substituted-amino) -benzothiazole sulfonamide as protease inhibitors HIV (HIV)
US8435774B2 (en) 2006-06-28 2013-05-07 Qiagen Gmbh Enhancing reactivation of thermostable reversibly inactivated enzymes
WO2008053478A2 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions and methods for inhibiting hiv-1 replication and integrase activity
RU2469032C2 (ru) 2006-12-13 2012-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
JP5269087B2 (ja) 2007-11-16 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
GB0801940D0 (en) 2008-02-01 2008-03-12 Univ Leuven Kath Inhibitors of lentiviral replication
WO2009099982A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
JP5743897B2 (ja) 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
JP2012532102A (ja) 2009-06-30 2012-12-13 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド デングウイルス感染の治療法および予防法
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
WO2011076765A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8846909B2 (en) 2010-05-24 2014-09-30 University Of Rochester Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use
TWI458711B (zh) 2010-07-02 2014-11-01 Gilead Sciences Inc 治療性化合物
MX2012015097A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Derivados de acido naft-2-ilacetico para tratar sida.
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
RU2564445C2 (ru) 2010-11-15 2015-10-10 ВииВ Хелткер ЮКей Лимитед Ингибиторы репликации вич
BR112013011737A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Univ Leuven Kath composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv
AR084457A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Lundbeck & Co As H Derivados de biciclo[3,2,1]octilamida
US9029391B2 (en) 2011-01-24 2015-05-12 Viiv Healthcare Uk Limited Isoquinoline compounds and methods for treating HIV
WO2012138669A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor
CA2830838A1 (en) 2011-04-04 2012-11-10 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
EP2508511A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
ES2742261T3 (es) * 2011-04-15 2020-02-13 Hivih Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
WO2013002357A1 (ja) 2011-06-30 2013-01-03 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013043553A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv
WO2013058448A1 (ko) 2011-10-20 2013-04-25 한국해양연구원 내분비계 장애물질 노출에 대응하는 바다송사리 유전자 및 이를 이용한 수생태계 환경오염 진단 방법
EA201490840A1 (ru) 2011-10-21 2014-08-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Препарат с замедленным высвобождением
EP2772480B2 (en) 2011-10-25 2020-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Hiv replication inhibitor
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
CN117736134A (zh) 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013157622A1 (ja) 2012-04-19 2013-10-24 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
SG11201401189WA (en) 2012-04-20 2014-09-26 Gilead Sciences Inc Benzothiazol- 6 -yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
ES2647437T3 (es) 2012-07-12 2017-12-21 Viiv Healthcare Uk Limited Compuestos y procedimientos para tratar el VIH
US8906929B2 (en) 2012-08-16 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014055618A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor: hemi-succinate of (2s)-2-tert-butoxy-2-(4-(2,3-dihydropyrano[4,3,2-de]quinolin-7-yl)-2-methylquinolin-3-yl)acetic acid)
US20140094609A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011503118A (ja) * 2007-11-15 2011-01-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
JP2011503117A (ja) * 2007-11-15 2011-01-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
WO2010130034A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2010130842A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Katholieke Universiteit Leuven Thieno [2, 3-b] pyridine derivatives as viral replication inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018127451A (ja) * 2017-02-08 2018-08-16 国立大学法人岐阜大学 芳香族アミン化合物の製造方法と新規な芳香族アミン化合物および蛍光発光材料と紫外線吸収剤
JP7193071B2 (ja) 2017-02-08 2022-12-20 国立大学法人東海国立大学機構 蛍光発光材料および紫外線吸収剤
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