TW201534604A - 醫療性化合物 - Google Patents

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Abstract

提供本案揭示之化合物，包括式I’化合物： □ 及其鹽類。亦提供包含本案揭示之化合物的藥學組成物、製備本案揭示之化合物的方法、用於製備本案揭示之化合物的中間體及使用本案揭示之化合物以治療HIV感染的醫療方法。

Description

醫療性化合物 相關申請案之交互參考
本專利申請案主張2012年4月20日提出之美國專利申請案編號61/636602及2012年10月24日提出之美國專利申請案編號61/718165之優先權。這些暫時申請案之內容均各自整體併入本案中。
本發明是有關用於治療人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之化合物及其製備方法、中間體、藥學組成物、和治療HIV感染的醫療方法。
人類免疫缺乏病毒(HIV)感染及相關疾病為全世界主要的公共衛生問題。人類免疫缺乏病毒第1型(HIV-1)編碼三種供病毒複製所需之酵素：反轉錄酶、蛋白酶、及整合酶。雖然目標對準反轉錄酶及蛋白酶之藥物廣為使用且已顯示有效性(尤其是當組合使用時)，但毒性及抗性株之發展限制其效用(Palella,et al N.Engl.J.Med.(1998) 338：853-860；Richman,D.D.Nature(2001)410：995-1001)。
因此，需要新穎之可抑制HIV複製之藥劑。亦需要對準病毒生命周期中其它位置的藥劑，包括目標對準整合酶酵素之藥劑。亦需要新穎之具有適當程度代謝安定性的藥劑。
揭示用於治療人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之化合物及方法。因此，一實施例提供一種式I’化合物： 其中：R4選自芳基、雜環及雜芳基，其中R4之任何芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)各自獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取代； A為苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中A之任何苯基、單環雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；Z1a各自獨立地選自鹵基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C7)碳環、雜環、-O(C1-C3)烷基、-O(C2-C3)烯基、-O(C2-C3)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、及-C(O)NRcRd，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環及雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代；Z1b各自獨立地選自鹵基、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、雜芳基、雜環、芳基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、及-C(O)NRcRd，其中Z1b之任何(C3-C7)碳環及雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代；且Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地為H或(C1-C6)烷基；或其鹽。
一實施例提供一種藥學組成物，包含本案揭示之化合 物(例如式I、I’化合物等等)或其藥學上可接受之鹽，以及藥學上可接受之載體。
一實施例提供治療哺乳動物(例如人類)之HIV病毒增殖、治療愛滋病(AIDS)或延緩愛滋病(AIDS)或愛滋病相關複合症(ARC)症狀發作之方法，其包含將本案揭示之化合物(例如式I、I’化合物等等)或其藥學上可接受之鹽投服予哺乳動物。
一實施例提供治療哺乳動物(例如人類)之HIV感染之方法，其包含將本案揭示之化合物(例如式I、I’化合物等等)或其藥學上可接受之鹽投服予哺乳動物。
一實施例提供治療哺乳動物(例如人類)之HIV感染之方法，其包含將醫療有效量之本案揭示之化合物(例如式I、I’化合物等等)或其藥學上可接受之鹽，與醫療有效量之一或多種其他醫療劑組合地投服予有此需求之哺乳動物，該一或多種其他醫療劑選自由下以所組成之群組：HIV蛋白酶抑制性化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、及其他供治療HIV之藥物，及其組合。
一實施例提供一種本案揭示之化合物(例如式I、I’化合物等等)或其藥學上可接受之鹽，係用於醫療(例如用於治療哺乳動物(例如人類)之HIV病毒增殖或愛滋病(AIDS)或延緩愛滋病(AIDS)或愛滋病相關複合症(ARC)症狀之發 作)。
一實施例提供一種本案揭示之化合物(例如式I、I’化合物等等)或其藥學上可接受之鹽，係用於醫療(例如用於治療哺乳動物(例如人類)之HIV感染)。
一實施例提供一種本案揭示之化合物(例如式I、I’化合物等等)或其藥學上可接受之鹽，係用於製造供治療哺乳動物(例如人類)之HIV病毒增殖或愛滋病(AIDS)或延緩愛滋病(AIDS)或愛滋病相關複合症(ARC)症狀之發作的藥劑。
一實施例提供一種本案揭示之化合物(例如式I、I’化合物等等)或其藥學上可接受之鹽，係用於HIV病毒增殖或愛滋病(AIDS)之預防性或醫療性治療或用延緩愛滋病(AIDS)或愛滋病相關複合症(ARC)症狀發作之醫療性治療。
一實施例提供一種本案揭示之化合物(例如式I、I’化合物等等)或其藥學上可接受之鹽，係用於製造供治療哺乳動物(例如人類)之HIV感染的藥劑。
一實施例提供一種本案揭示之化合物(例如式I、I’化合物等等)或其藥學上可接受之鹽，係用於哺乳動物(例如人類)之HIV感染的預防性或醫療性治療。
一實施例提供可用於製備本案揭示化合物或其鹽之方法及本案揭示之中間體。
定義
除非另外說明，否則本案中所使用的下列術語及詞組欲具有下列之意義：當本案中使用商品名時，本專利申請人欲獨立地包括商品名產品及該商品名產品之活性藥學成分。
“烷基”為含有正、二級或三級原子之烴。例如，烷基可具有1至20個碳原子(即(C1-C20)烷基)、1至10個碳原子(即(C1-C10)烷基)、1至8個碳原子(即(C1-C8)烷基)或1至6個碳原子(即(C1-C6)烷基)。適當烷基之實例包括(但不限制於)甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，另丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，第三丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基( -CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、及辛基(-(CH2)7CH3)。“烷基”亦意指飽和、支鏈或直鏈烴基團，其具有藉由母烷之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。例如，烷基團可具有1至10個碳原子(例如(C1-C10)烷基)，或1至6個碳原子(例如(C1-C6)烷基)或1至3個碳原子(例如(C1-C3)烷基)。典型之烷基團包括(但不限制於)亞甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等等。
本案所用之術語“鹵基”或“鹵素”意指氟基、氯基、溴基及碘基。
本案所用之術語“鹵烷基”意指如本案所定義之烷基，其中一或多個氫原子各自被鹵素取代基替代。例如，(C1-C6)鹵烷基為(C1-C6)烷基，且其中一或多個氫原子已被鹵基取代基替代。此範圍包括烷基上的一個鹵基取代基以完成烷基之鹵化反應。
本案所用之術語“芳基”意指單芳族環或二環或多環。例如，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至12個碳原子。芳基包括苯基團或具約9至14個原 子之鄰位稠合二環或多環基團，其中至少一個環為芳族(例如稠合至一或多個芳基或碳環上之芳基)。此二環或多環可於該二環或多環之任何碳環部分上隨意地經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。應該理解的是，二環或多環基團(如上所定義)之連接點可在環(包括環之芳基或碳環部分)之任何位置。例示之芳基包括(但不限制於)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基等等。
“芳烷基”意指如同本案所定義烷基團，其中鍵結至碳原子的一個氫原子被如本案所述之芳基團所替代(亦即芳基-烷基-部分)。“芳烷基”中之烷基典型為1至6個碳原子(亦即芳基(C1-C6)烷基)。“芳烷基”包括(但不限制於)苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基等等。
本案所用之術語“雜芳基”意指單芳族環或多稠環。此術語包括環內具約1至6個碳原子及約1-4個選自氧、氮及硫之雜原子的單芳族環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在以提供該環為芳族。此環包括(但不限制於)吡啶基、嘧啶基、唑基或呋喃基。此術語亦包括多稠環系統(例如包含2或3個環之環系統)，其中雜芳基(如上所定義)可與一或多個雜芳基(例如萘啶基)、碳環(例如5,6,7,8-四氫喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合以形成多稠環。此多稠環可於稠環之碳環部分上隨意地經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。應該理解的是，雜芳基多稠環(如上所定義)之連接點可在環(包括環之雜芳基、芳基或碳環部分)之任 何位置。例示之雜芳基包括(但不限制為)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、唑基、噻唑基、呋喃基、二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並唑基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯並呋喃基、苯並咪唑基及苯並噻吩基、吡咯並吡啶基及吡唑並吡啶。
術語“N-雜芳基”意指雜芳基，其於環系統內含有至少一個氮原子。
本案所用之術語“雜環基”或“雜環”意指單一飽和或部分不飽和環或多稠環。此術語包括環內具有約1至6個碳原子及約1至3個選自氧、氮及硫之雜原子的單一飽和或部分不飽和環(例如3、4、5、6或7員環)。此環可經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代且硫及氮原子亦可以其氧化形式存在。此環包括(但不限制於)四氫吖啶基、四氫呋喃基或哌啶基。此術語亦包括多稠環系統(亦即包含2或3個環之環系統)，其中雜環基(如上所定義)可與一或多個雜環(例如十氫萘啶基)、雜芳基(例如1,2,3,4-四氫萘啶基)、碳環(例如十氫喹啉基)或芳基連接至兩個鄰近原子上(稠合雜環)。應該理解的是，雜環多稠環(如上所定義)之連接點可在環(包括環之雜環、雜芳基、芳基或碳環部分)之任何位置。例示之雜環包括(但不限制於)氮丙啶基、四氫吖啶基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、二氫唑基、四氫吡喃 基、四氫噻喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯並嗪基、二氫唑基、色滿基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯並呋喃基、1,3-苯並二茂基、1,4-苯並二烷基、四氫嘧啶基-2-酮、咪唑啶基-2-酮、吡咯啶基-2-酮、2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹諾酮基、2,5-苯並[d][1,3]二茂基及色滿基-4-酮。
本案所用之術語“橋連-雜環”意指如本案所定義之4、5、6、7或8員雜環於該4、5、6、7或8員雜環之兩個非鄰近原子處與一或多個(例如1或2個)如本案所定義之3、4、5或6員雜環或(C3-C7)碳環連接。此橋連-雜環包括二環及三環系統(例如2-氮雜二環[2.2.1]庚烷及4-氮雜三環[4.3.1.13,8]十一碳烷)。
本案所用之術語“螺-雜環”意指本案所定義之3、4、5、6、7或8員雜環將該3、4、5、6、7或8員雜環之一或多個(例如1或2個)單一原子與如本案所定義之一或多個(例如1或2個)3、4、5、6員雜環或(C3-C7)碳環連接。此螺-雜環包括二環及三環環系統(例如1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯基)。
本案所用之術語“巨雜環”意指環內包含約5至11個碳原子及約1至3個選自氧、氮及硫之雜原子的飽和或部分不飽和8、9、10、11或12員環，其可於巨環之兩個鄰近原子處隨意地稠合至一或多個(例如1、2或3個)芳基、碳環、雜芳基或雜環上。巨雜環可經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代，且硫及氮原子亦可以其氧化形式存 在。
“雜芳基烷基”意指如本案所定義之烷基，其中鍵結至碳原子之一個氫原子被如本案所述之雜芳基團所替代(亦即雜芳基-烷基-部分)。“雜芳基烷基”中之烷基典型為1至6個碳原子(亦即雜芳基(C1-C6)烷基)。雜芳基烷基包括(但不限制於)雜芳基-CH2-、雜芳基-CH(CH3)-、雜芳基-CH2CH2-、2-(雜芳基)乙-1-基等等，其中“雜芳基”部分包括上述之任何雜芳基。熟知技藝者亦了解，雜芳基可藉由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜芳基烷基之烷基部分上，前提是所得基團具化學安定性。雜芳基烷基之實例包括(僅供例示而非限制)5員含硫、氧及/或氮之雜芳基諸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、唑基甲基、噻二唑基甲基等等；6員含硫、氧及/或氮之雜芳基諸如吡啶基甲基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等等。
“雜環基烷基”意指如本案所定義之烷基，其中鍵結至碳原子之一個氫原子被如本案所述之雜環基團所替代(亦即雜環基-烷基-部分)。“雜環基烷基”中之烷基典型為1至6個碳原子(亦即雜環基(C1-C6)烷基)。典型之雜環基烷基包括(但不限制於)雜環基-CH2-、雜環基-CH(CH3)-、雜環基-CH2CH2-、2-(雜環基)乙-1-基等等，其中“雜環基”部分包括上述之任何雜環基。熟知技藝者亦了解，雜環基可藉由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烷基之烷基部分上，前提是所得基團具化學安定性。雜環基烷基之實例包括(僅供例示而非限制)5員含硫、氧及/或氮之雜環基諸如四 氫呋喃基甲基及吡咯啶基甲基等等；6員含硫、氧及/或氮之雜環基諸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基等等。
術語“碳環”或“碳環基”意指為單環或多環系統形式之具3至7個碳原子的飽和(亦即環烷基)或部分不飽和(例如環烯基、環二烯基等等)環。一實施例中，碳環為包含3-6個環碳之單環(亦即(C3-C6)碳環)。碳環包括多環碳環，其包含具7至12個碳原子之二環，及至多約20個碳原子之多環，前提是多環碳環中之最大單環為7個碳原子。術語“螺-二環碳環”意指碳環二環系統，其中二環系統的環係連接至單一碳原子上(例如螺戊烷、螺[4,5]癸烷、螺[4,5]癸烷等等)。術語“稠合二環碳環”意指碳環二環系統，其中二環系統的環係連接至兩個鄰近碳原子上諸如二環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或9或10個環原子排列成二環[5,6]或[6,6]系統(例如十氫萘、二環[3.1.0]己烷、二環[4.1.0]庚烷)。術語“橋連-二環碳環”意指碳環二環系統，其中二環系統的環係連接至兩個非鄰近碳上(例如原冰片烷、二環[2.2.2]辛烷等等)。“碳環”或“碳環基”可隨意地經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。單環碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基及1-環己-3-烯基。
本案所用之術語“鹵基碳環”意指如本案所定義之碳環，其中一或多個氫原子各自被鹵基取代基替代。例如， (C3-C7)鹵基碳環為(C3-C7)碳環，其中一或多個氫原子已被鹵基取代基替代。此範圍包括於碳環基上之一個鹵基取代基以完成碳環基之鹵化反應。
本案所用之術語“巨碳環”意指包含8至12個碳原子之飽和或部分不飽和8、9、10、11或12員環，其可於該巨環之兩個鄰近原子處隨意地稠合至一或多個(例如1、2或3個)芳基、碳環、雜芳基或雜環上。巨環可隨意地經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。
“碳環基烷基”意指如本案所定義之烷基，其中鍵結至碳原子之一個氫原子被如本案所述之碳環基團所替代(亦即碳環基-烷基-部分)。“碳環基烷基”中之烷基典型為1至6個碳原子(亦即碳環基(C1-C6)烷基)。典型之碳環基烷基包括(但不限制於)碳環基-CH2-、碳環基-CH(CH3)-、碳環基-CH2CH2-、2-(碳環基)乙-1-基等等，其中“碳環基”部分包括上述之任何碳環基。
應該理解的是，當變數經取代時，例如以詞組“(C1-C6)烷基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經取代”描述時，該詞組意指該變數(C1-C6)烷基當其單獨時可經取代，且當變數(C1-C6)烷基為較大基團諸如芳基(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環基的一部分時，其亦可經取代。同樣地，當指定時，其他變數(例如(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、芳基、雜芳基、雜環等等)亦可在“單獨地或作為基團之一部分”的情況下經取代。
應該理解的是，式I之某些連接兩個化學基的變數可 導向任一方向。故，在式I之X基方面(例如O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-,-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-及-(C1-C6)烷基SO2-)，某些不對稱之X值可導向任一方向。例如-C(O)O-，相對於其所連接之基團，其導向可為-C(O)O-或-OC(O)-。
應該理解的是，包括在式I或式I’化合物核心內的氮可以氧化形式存在。例如，式I之G1或G2的噻唑氮可為N-氧化物。因此，本發明包括式I或式I’化合物(如同於發明內容中所定義)或其鹽或N-氧化物。
熟諳此藝者明瞭，本案揭示之化合物的取代基及其他部分必需選擇以提供具有足夠安定性之化合物而得到藥學有用化合物，其可調配成具可接受安定性之藥學組成物。本案揭示之具有此安定性之化合物意圖落在本發明之範圍內。
與量有關之修飾詞“約”乃包括指定值且具有上下文所規定之定義(例如包括與特定量之測量有關之誤差程度)。
術語“手性”意指分子具有與其鏡像夥伴不可重疊之性質，而“非手性”意指分子可與其鏡像夥伴重疊。
術語“立體異構體”意指化合物具有相同的化學構造，但原子或基團在空間中排列不同。
術語“非對映異構體”意指具有二或多個手性中心或軸之立體異構體且其分子彼此間不是鏡像。非對映異構體通常具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質、及 反應性。非對映異構體之混合物可於高解析分析步驟下諸如藉電泳及層析予以分離。
“對映體”意指化合物之兩種立體異構體，其彼此間為不可重疊之鏡像。
本發明某些化合物可以阻轉異構體形式存在。例如，已發現阻轉異構體因為本發明化合物(例如本案所述之式I、I’及相關式化合物)之R4位置(於下式中以星號標示)的某些取代基而存在。
星號位置之阻轉異構體所致之手性為本發明某些化合物的特性。因此，本發明包括本發明化合物之所有阻轉異構體，包括阻轉異構體混合物以及富含阻轉異構體之混合物以及單一阻轉異構體，這些混合物或化合物具有本案所述之有用性質。
一實施例中，本發明化合物因星號位置之R4取代基而為大於50%單一阻轉異構體。一實施例中，本發明化合物因星號位置之R4取代基而為至少60%單一阻轉異構體。另一實施例中，本發明化合物因星號位置之R4取代基而為至少70%單一阻轉異構體。另一實施例中，本發明化合物因星號位置之R4取代基而為至少80%單一阻轉異構體。另一實施例中，本發明化合物因星號位置之R4取代 基而為至少90%單一阻轉異構體。另一實施例中，本發明化合物因星號位置之R4取代基而為至少95%單一阻轉異構體。一實施例中，有關上示本發明化合物(例如式I或式I’化合物)以星號標示之碳位的R4取代基之立體化學為(R)立體化學。另一實施例中，有關上示本發明化合物(例如式I或式I’化合物)以星號標示之碳位的R4取代基之立體化學為(S)立體化學。
有關於本發明之某些化合物，本發明化合物(例如式I或式I’化合物)帶有R3取代基之碳位(如同下式中以星號標示)的立體化學為本發明之另一觀點。
一實施例中，如同本發明化合物上式所示之以星號標示之碳位的立體化學為(S)立體化學。另一實施例中，如同本發明化合物上式所示之以星號標示之碳位的立體化學為(R)立體化學。
一實施例中，本發明化合物因星號位置之碳而為大於50%立體異構體。另一實施例中，本發明化合物因星號位置之碳而為至少60%單一立體異構體。另一實施例中，本發明化合物因星號位置之碳而為至少70%單一立體異構體。另一實施例中，本發明化合物因星號位置之碳而為至少80%單一立體異構體。另一實施例中，本發明化合物因星 號位置之碳而為至少90%單一立體異構體。另一實施例中，本發明化合物因星號位置之碳而為至少95%單一立體異構體。
應該理解的是，本案揭示之化合物方面，當鍵以非立體化學方式(例如平面)繪出時，該鍵所連接的原子包括所有立體化學可能性。亦應理解的是，當鍵以立體化學方式(例如粗體、粗楔形、虛線、虛楔形)繪出時，則除非另有說明，否則該立體化學鍵所連接的原子具有如所示之立體化學。
術語“治療”就其關於疾病或病況的程度而言，其包括預防疾病或病況發生、抑制疾病或病況、消除疾病或病況、及/或緩和疾病或病況之一或多種症狀。
本案所使用之立體化學定義及慣例一般係遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,lnc.,New York。許多有機化合物以旋光形式存在，亦即彼等具有將平面偏極光的平面旋轉之能力。在說明旋光化合物時，字首(D及L)或(R及S)係用以意指分子關於其手性中心之絕對構型。字首d及l或(+)及(-)用以標示平面偏極光被化合物旋轉之現象，(-)或l意指化合物為左旋。以(+)或d為字首之化合物則為右旋。就既定之化學結構而言，這些立體異構體為相同的，惟彼此間為鏡像除外。特定之立體異構體亦 稱之為對映體，而這些異構體之混合物通常稱之為對映體混合物。對映體之50：50混合物稱為消旋混合物或消旋物，其可發生在化學反應或過程當中沒有立體選擇或立體特定性之時。術語“消旋混合物”及“消旋物”意指兩種對映體物種之等莫耳混合物，無旋光性。
保護基
本說明書文中，保護基包括前藥部分及化學保護基。
“保護基”意指遮蔽或改變官能基性質或化合物整體性質之化合物的部分。化學保護基及供保護/去保護之策略為技藝中己詳知。參見Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991。保護基通常用以遮蔽某些官能基團之反應性，以協助期望化學反應之效能，例如以有次序及有計畫之型式遮蔽及破壞化學鍵。除了被保護官能基之反應性之外，化合物之官能基的保護作用亦改變其他物理性質，諸如極性、親脂性(疏水性)、及其他可藉常用之分析工具測量之性質。化學上被保護之中間體本身可為生物學活性或惰性。
被保護之化合物亦可於試管內及活體內顯現改變的且(一些狀況下)最理想化的性質，諸如通過細胞膜且對抗酵素降解作用或螯合作用。此角色中，具有所欲療效之被保護的化合物可稱為前藥。保護基之另一功能為將母藥轉化成前藥，藉以在活體內經過前藥之轉化而釋出母藥。因為 活性前藥可比母藥更有效地被吸收，故前藥於活體內比母藥具有更大之效力。保護基係於試管內、於化學中間體之情況下，或於活體內、在前藥之狀況下被移除。有關化學中間體方面，去保護後所得產物(例如醇類)為生理學上可接受性並不特別重要，然而如果產物為藥理學上無害者通常更為令人滿意。
保護基為可得、一般已知及使用，且隨意地用於預防被保護基在合成步驟(亦即製備本發明化合物之路徑及方法)期間的副反應。絕大部分而言，當決定要保護那個基團時，化學保護基“PG”的特性將依待保護反應之化學(例如酸性、鹼性、氧化、還原或其他條件)及所欲之合成方向而定。如果化合物被多個保護基(PG)取代，則諸保護基不必相同，且通常不相同。保護基(PG)通常係用於保護官能基諸如羧基、羥基、硫基、或胺基，故可避免副反應或另促進合成效能。去保護以得自由態去保護基的次序係依所欲之合成方向及所遭遇之反應狀況而定，且可依技藝者決定而出現任何次序。
本發明化合物之各種官能基可予保護。例如，用於-OH基之保護基(無論是羥基、羧酸、膦酸、或其它官能基)包括“醚-或酯-形成基”。“醚-或酯-形成基”可充作本案提及之合成反應圖中的化學保護基。然而，如同塾諳此藝者所理解，一些羥基及硫基保護基既非醚-亦非酯-形成基，且包括以下所討論之醯胺-形成基。
有極大量之羥基保護基及醯胺-形成基及相應之化學 裂解反應述於Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991,ISBN 0-471-62301-6)(“Greene”)中。亦參見Kocienski,Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994)，其乃整體併入本案中以供參考。尤其是Chapter 1,Protecting Groups：An Overview,pages 1-20,Chapter 2,Hydroxyl Protecting Groups,pages 21-94,Chapter 3,Diol Protecting Groups,pages 95-117,Chapter 4,Carboxyl Protecting Groups,pages 118-154,Chapter 5,Carbonyl Protecting Groups,pages 155-184。有關用於羧酸、膦酸、膦酸鹽、磺酸之保護基及用於酸類之其他保護基請參見如下所提及之Greene。
立體異構體
本發明化合物可具有手性中心，例如手性碳或磷原子。故本發明化合物包括所有立體異構體(包括對映體、非對映異構體及阻轉異構體)之消旋混合物。此外，本發明化合物亦包括在任何或所有不對稱、手性原子之富集或解析光學異構體。換言之，由描述中顯而易見之手性中心係被提供作為手性異構體或消旋混合物。消旋及非對映異構體混合物二者，以及經離析或經合成之個別光學異構體(實質上不含其對映體或非對映異構體夥伴)均在本發明之範圍內。消旋混合物可經由詳知之技術分離成其個別、實 質光學純異構體，例如，將與旋光輔劑例如酸或鹼形成之非對映異構體鹽類分離，繼而轉化回旋光物質。大多數狀況下，典型之光學異構體係藉立體特定反應，以期望原材料之適當立體異構體作為開始而合成。
某些情況下，本案所述之化合物亦可以互變異構體形式存在。雖然可能僅有一種離域共振結構被描述，但所有之此些形式均預期在本發明之範圍內。例如，烯-胺互變異構體可存在於嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑系統，而所有之其可能之互變異構體形式均在本發明之範圍內。
鹽及水合物
本案所述化合物之藥學上可接受之鹽的實例包括由適當之鹼諸如鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、銨及NX4 +(其中X為C1-C4烷基)中衍出之鹽。氮原子或胺基的藥學上可接受之鹽包括(例如)有機羧酸諸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、乳糖酸及琥珀酸等；有機磺酸諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對-甲苯磺酸等；及無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及胺基磺酸等之鹽。羥基化合物的藥學上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與適當陽離子諸如Na+及NX4 +(其中X獨立地選自H或C1-C4烷基)之組合。
供醫療用途方面，本案揭示化合物之活性成分的鹽一般會是藥學上可接受的，亦即彼等會是由生理學上可接受 之酸或鹼所衍出的鹽。然而，非藥學上可接受之酸或鹼的鹽類亦可發現在用於(例如)製造或純化本案揭示之化合物的用途。所有鹽類(無論是否由生理學上可接受之酸或鹼中所衍生)均在本發明之範圍內。
金屬鹽可藉令金屬氫氧化物與本案揭示之化合物反應而製得。依此方式製得之金屬鹽的實例為含有Li+、Na+、及K+的鹽類。較不可溶之金屬鹽可藉由較可溶之鹽溶液中藉加入適當金屬化合物而沈澱出。
此外，鹽可由某些有機及無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或有機磺酸之酸加成至鹼性中心諸如胺中而形成。最後，應該理解的是，本案中之組成物包含本案揭示化合物之其非離子化以及兩性離子形式，及與水組合成水合物形式。一實施例中，水合物包括本案揭示化合物與化學計量之水。
某些實施例提供含有一或多種胺基酸之本案揭示化合物之鹽。任何天然或非天然胺基酸均適合，尤其是天然存在經發現為蛋白質組份之胺基酸，然而胺基酸通常為帶有鹼性或酸性基側鏈者，例如賴胺酸、精胺酸或谷胺酸，或帶有中性基側鏈者，例如甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、或白胺酸。
同位素
熟諳此藝者了解，本發明亦包括所申請專利範圍之任何化合物，其可於任何或所有原子處富含超過天然存在同 位素比值的一或多個同位素諸如(但不限制於)氘(2H或D)。非限制性實例方面，-CH3基可經-CD3取代。
本發明實施例中下列用於基團、取代基、及範圍之特定值僅供闡述；其不排除其他界定值或用於基團及取代基之界定範圍內的其他值。
式I化合物.
式I化合物之特定群組為式Ia化合物： 或其鹽。
式I化合物之另一特定群組為式Ib化合物： 或其鹽。
式I化合物之另一特定群組為式Ic化合物： 其中R3為-O(C1-C6)烷基或其鹽。
式I化合物之另一特定群組為式Ic’化合物： 其中R3為-O(C1-C6)烷基或其鹽。
式I化合物之另一特定群組為式Id化合物： 其中R3為-O(C1-C6)烷基或其鹽。
式I化合物之另一特定群組為式Id’化合物： 其中R3為-O(C1-C6)烷基或其鹽。
式I化合物之另一特定群組為式Ie化合物： 其中G1為S；G2為N；連接至G1的虛鍵為單鍵且連接至G2的虛鍵為雙鍵；或者G1為N；G2為S；連接至G1的虛鍵為雙鍵且連接至G2的虛鍵為單鍵；或其鹽。
式I化合物之另一特定群組為式If化合物： 或其鹽。
下列之本發明具體實施例(例如實施例)及特定值為供式I化合物包括式I化合物之所有子式化合物(例如式Ia、Ib、Ic、Ic'、Id、Id’、Ie、If、Ia100-Ia145化合物等等)及供式I'化合物及I'子式化合物(式Ia’)用之實施例及特定值。應該理解的是，本案以下所列之二或多種值可彼此組合。
式I化合物之特定群組為化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4之至少一者選自R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4之至少二者選自R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4之至少三者選自R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4之至少四者選自R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4之至少五者選自R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R1、R2、R3、R3’及R4為R1b、R2b、R3b、R3b’及R4b。
R1之特定值為H。
R1之另一特定值為H或鹵基。
R1之另一特定值為H或F。
R3’之特定值為H。
R3之特定值為R3b。
R3b之特定值為-OC(CH3)2CH2OH、-OC(CH3)2CH2OH、-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH2、-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-N(CH3)2或-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH(苯基)。
R3b之另一特定值為-(C1-C6)烷基OH或-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NRcRd。
R3之另一特定值為R3a。
R3a之特定值為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3a之任何(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組取代：-O(C1-C6)烷基、鹵基、側氧基及-CN。
R3a之另一特定值為-OC(CH3)。
R3’之特定值為R3b’。
R3b’之特定值為(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。
R3’之特定值為R3a’。
R3a’之特定值為H。
R3之特定值為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3a之任何(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基隨意地經一或多個選自由以下所組成之群組取代：-O(C1-C6)烷基、鹵基、側氧基及-CN。
R3之特定值為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基為支鏈。
R3之特定值為-OC(CH3)3。
式I化合物之特定群組為化合物，其中R3b及R3b’連同彼等所連接之碳一起形成(C3-C7)碳環或雜環；其中該(C3-C7)碳環或雜環隨意地經一或多個Z1基取代。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R3b及R3b’連同彼等所連接之碳一起形成(C3-C7)碳環或4、5或6員雜環；其中該(C3-C6)碳環或該4、5或6員雜環隨意地經一或多個Z1基取代。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R3b及R3b’連同彼等所連接之碳一起形成(C4-C6)碳環或5或6員雜環；其中該(C4-C6)碳環或該5或6員雜環隨意地經一或多個Z1基取代。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R3b及R3b’連同彼等所連接之碳一起形成5或6員雜環；其中該5或6員雜環隨意地經一或多個Z1基取代。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R3b及R3b’連同彼等所連接之碳一起形成隨意地經一或多個Z1基取代之四氫吡喃或四氫呋喃。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R3b及R3b’連同彼等所連接之碳一起形成
每一者隨意地經一或多個Z1基取代；且其中“*”代表與式I化合物之碳連接的點。
R4之特定值為R4b。
R4b之特定值為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基各自隨意地經一或多個Z1基取代。
R4b之另一特定值為隨意地經一或多個Z1基取代之：
R4b之另一特定值為(C3-C7)碳環；其中(C3-C7)碳環隨意地經一或多個Z1基取代；或者其中兩個Z1基連同彼等所連接之原子或諸原子一起隨意地形成(C3-C6)碳環或5-6員雜環。
R4b之另一特定值為
每一者隨意地經一或多個Z1基取代。
R4b之另一特定值為芳基、雜環或雜芳基、其中芳基、雜環及雜芳基各自獨立地經一或多個Z7基取代且隨意地經一或多個Z1基取代。
R4b之另一特定值為：
R4之特定值為R4a。
R4a之另一特定值為：
R4a之另一特定值為：
R4a之另一特定值為：
R4之特定值選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中R4之任何芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)各自獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取代；及b)芳基、雜芳基、螺-、稠合-、或橋連-雜環；其中芳基、雜芳基、或螺-、稠合-、或橋連-雜環各自獨立地經一或多個Z7基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
R4之另一特定值選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中R4之任何芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)各自獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取 代；及b)芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基各自獨立地經一或多個Z7基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
R4之另一特定值選自芳基、雜環及雜芳基，其中R4之任何芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)各自獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取代。
R4之另一特定值為：
R4之另一特定值為：
式I化合物之特定群組為化合物，其中R4及R3連同 彼等所連接之原子一起形成巨雜環或巨碳環，其中R4及R3連同彼等所連接之原子一起形成之任何巨雜環或巨碳環可隨意地經一或多個Z1基取代；且R3’為H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R4及R3連同彼等所連接之原子一起形成巨雜環或巨碳環，其中R4及R3連同彼等所連接之原子一起形成之任何巨雜環或巨碳環可隨意地經一或多個Z1基取代；且R3’為H。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R4及R3連同彼等所連接之原子一起形成巨雜環或巨碳環，其進一步稠合至Z基；
其中：Z為芳基、雜芳基或(C3-C6)碳環；n3為2、3或4；W1及W2各自獨立地為O、NH或CH2；且其中“*”代表巨雜環或巨碳環與式I化合物之R4連接點且“**”代表巨雜環或巨碳環與式I化合物之R3連接點；且其中巨雜環或巨碳環隨意地經一或多個Z1基取代。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R4及R3連同彼等所連接之原子一起形成巨雜環：
其中：n1為3或4；n2為2、3或4；n3為2、3或4；W為O、NH或N(C1-C4)烷基；且其中“*”代表巨雜環與式I化合物之R4連接點且“**”代表巨雜環與式I化合物之R3連接點；且其中巨雜環或巨碳環隨意地經一或多個Z1基取代。
R2之特定值為R2b。
R2之另一特定值為R2a。
R2a之特定值為H、鹵基或-CH3。
R2a之另一特定值為Cl。
R2之特定值為鹵基、H或(C1-C6)烷基。
R2之另一特定值為鹵基、H或-CH3。
R2之另一特定值為H或-CH3。
R2之另一特定值為H或(C1-C6)烷基。
R2之另一特定值為(C1-C6)烷基。
R2之另一特定值-CH3。
R5之另一特定值為R5a。
R11之特定值為芳基。
R11之另一特定值為碳環或芳基。
R11之另一特定值為碳環。
R9之特定值為H或(C1-C6)烷基。
R10之特定值為H或(C1-C6)烷基。
R9之另一特定值為H、(C1-C6)烷基或-C(=O)-R11。
R10之另一特定值為H、(C1-C6)烷基或-C(=O)-R11。
Z9之值為“Z9各自獨立地選自-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基”。
R5之一實施例中不包括：
R5之特定值為：
一實施例中，R5不包括：
一實施例中，本發明化合物不包括化合物35、36、50、51、52、53、54、55、56、57、58、76、及89。
式I化合物之特定群組為化合物，其中R4b選自：a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基；其中任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代； b)(C3-C14)碳環，其中(C3-C14)碳環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；c)螺-雜環或橋連-雜環，其中螺-雜環或橋連-雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；d)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自獨立地經一或多個Z7基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R4b選自：a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基；其中任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；b)(C3-C14)碳環，其中(C3-C14)碳環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；其中兩個Z1基連同彼等所連接之原子或諸原子一起隨意地形成(C3-C7)碳環或雜環；及c)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z7基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中R4b選自：a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基；其中任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；b)(C3-C14)碳環，其中(C3-C14)碳環隨意地經一或多個 (例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z7基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
一實施例中，本發明化合物不包括選自下列之化合物： 及其鹽。
R5之特定值選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取 代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
式I化合物之特定群組為化合物，其中：R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；且R3’為H。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及 c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；R3’為H；R1為H；且R2為H或(C1-C6)烷基。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；R3’為H；R1為H；R2為H或(C1-C6)烷基；且R3為-O(C1-C6)烷基。
R5之特定值選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；及 b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
式I化合物之特定群組為化合物，其中：R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；及b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；且R3’為H。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；及b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；R3’為H；R1為H；且R2為H或(C1-C6)烷基。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；及b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；R3’為H；R1為H；R2為H或(C1-C6)烷基；且R3為-O(C1-C6)烷基。
R5之另一特定值為芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；且R3’為H。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基 取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；R3’為H；R1為H；且R2為H或(C1-C6)烷基。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；R3’為H；R1為H；R2為H或(C1-C6)烷基；且R3為-O(C1-C6)烷基。
R5之另一特定值選自：a)芳基，其中芳基隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中： R5選自：a)芳基，其中芳基隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；且R3’為H。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自：a)芳基，其中芳基隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取 代；R3’為H；R1為H；且R2為H或(C1-C6)烷基。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自：a)芳基，其中芳基隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；R3’為H；R1為H；R2為H或(C1-C6)烷基；且R3為-O(C1-C6)烷基。
R5之另一特定值選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取 代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；Z11各自獨立地選自Z10、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-C4)烷基、-C(=O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜環及-C(=O)-雜芳基；其中Z10各自獨立地選自：i)鹵基、側氧基、側硫基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；ii)經-OH、-O-(C1-C6)鹵烷基、或-O-(C1-C6)烷基取代之(C1-C6)烷基；及iii)芳基、雜環及雜芳基，此芳基、雜環及雜芳基隨意地經鹵基、(C1-C6)烷基或COOH取代；且Z11各自獨立地選自Z10、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-C4)烷基、-C(=O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜環及-C(=O)-雜芳基。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基 各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；R3’為H；Z10各自獨立地選自：i)鹵基、側氧基、側硫基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；ii)經-OH、-O-(C1-C6)鹵烷基、或-O-(C1-C6)烷基取代之(C1-C6)烷基；及iii)芳基、雜環及雜芳基，此芳基、雜環及雜芳基隨意地經鹵基、(C1-C6)烷基或COOH取代；且Z11各自獨立地選自Z10、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-C4)烷基、-C(=O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜環及-C(=O)-雜芳基。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中： R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；R3’為H；R1為H；R2為H或(C1-C6)烷基；Z10各自獨立地選自：i)鹵基、側氧基、側硫基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；ii)經-OH、-O-(C1-C6)鹵烷基、或-O-(C1-C6)烷基取代之(C1-C6)烷基；及iii)芳基、雜環及雜芳基，此芳基、雜環及雜芳基隨意地經鹵基、(C1-C6)烷基或COOH取代；且Z11各自獨立地選自Z10、-C(=O)-NH2、-C(=O)- NH(C1-C4)烷基、-C(=O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜環及-C(=O)-雜芳基。
式I化合物之另一特定群組為化合物，其中：R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；R3’為H；R1為H；R2為H或(C1-C6)烷基；R3為-O(C1-C6)烷基；Z10各自獨立地選自：i)鹵基、側氧基、側硫基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；ii)經-OH、-O-(C1-C6)鹵烷基、或-O-(C1-C6)烷基取 代之(C1-C6)烷基；及iii)芳基、雜環及雜芳基，此芳基、雜環及雜芳基隨意地經鹵基、(C1-C6)烷基或COOH取代；且Z11各自獨立地選自Z10、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-C4)烷基、-C(=O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜環及-C(=O)-雜芳基。
R5之另一特定值為：
本發明之一實施例中，式I化合物選自式Ia100-Ia145化合物(例如化合物Ia100、Ia101、Ia102、Ia103、Ia104、Ia105、Ia106、Ia107、Ia108、Ia109、Ia110、Ia111、Ia112、Ia113、Ia114、Ia115、Ia116、Ia117、Ia118、Ia119、Ia120、Ia121、Ia122、Ia123、Ia124、Ia125、Ia126、Ia127、Ia128、Ia129、Ia130、Ia131、Ia132、Ia133、Ia134、Ia135、Ia136、Ia137、Ia138、Ia139、Ia140、Ia141、Ia142、Ia143、Ia144、Ia145)： 及其鹽。
一實施例中，式I化合物選自式Ia100-Ia145化合物，其中：R1為H；R2為甲基，R3’為H；R3為-OtBu；且R4為：
及其鹽。
另一實施例中，式I化合物選自式Ia100-Ia145化合 物，其中：R1為H；R2為甲基，R3’為H；R3為-OtBu；且R4為：
及其鹽。
另一實施例中，式I化合物選自式Ia100-Ia145化合物，其中：R1為H；R2為甲基，R3’為H；R3為-OtBu；且R4為：
及其鹽。
另一實施例中，式I化合物選自式Ia100-Ia145化合物，其中：R1為H；R2為甲基，R3’為H；R3為-OtBu；且R4為：
及其鹽。
本發明之一實施例中，式I化合物選自式Ia100-Ia145化合物，其中R3’為H；R3為-O(C1-C6)烷基且帶有R3(- O(C1-C6)烷基)之碳的立體化學為(S)。
本發明之另一實施例中，式I化合物選自式Ia100-Ia145化合物，其中R3’為H；R3為-O(C1-C6)烷基且帶有R3(-O(C1-C6)烷基)之碳的立體化學為(R)。
本發明之一實施例中，式I化合物選自： 及其鹽。
一實施例中，本發明提供一種式I化合物： 其中G1為S，G2為N，連接至G1的虛鍵為單鍵，連接至G2的虛鍵為雙鍵，且連接至R5的波浪鍵為單鍵；或者G1為N；G2為S；連接至G1的虛鍵為雙鍵，連接至G2的虛鍵為單鍵，且連接至R5的波浪鍵為單鍵； R1為R1a或R1b；R2為R2a或R2b；R3為R3a或R3b；R3’為R3a’或R3b’；R4為R4a或R4b；R1a選自：a)鹵基；b)R11、-C(=O)-R11、-C(=O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(=O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(=O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11及-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中R11各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環或雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；及c)-N(R9)R10、-C(=O)-N(R9)R10、-O-C(=O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(=O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(=O)-N(R9)R10及-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中R9各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基，且R10各自獨立地選自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(=O)-R11、-C(=O)OR11及-C(=O)N(R9)R11，其中R11各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3- C7)環烷基、芳基、雜環及雜芳基；R1b選自：a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳環、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C2-C6)烯基-(C1-C6)鹵烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)鹵烷基、-(C3-C7)鹵基碳環、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳環、-(C2-C6)烯基-芳基、-(C2-C6)烯基-雜芳基、-(C2-C6)烯基-雜環、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳環、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-雜芳基-(C2-C6)炔基-雜環、-(C3-C7)碳環-Z1或-(C1-C6)鹵烷基-Z3，其中任何(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；b)螺-二環碳環、稠合-二環碳環及橋連-二環碳環，其中任何螺-二環碳環、稠合-二環碳環或橋連-二環碳環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代，或 者其中兩個Z1基連同彼等所連接之原子或諸原子一起隨意地形成碳環或雜環，其中該碳環或雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z2基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)鹵烷基、-X(C2-C6)烯基、-X(C2-C6)炔基及-X(C3-C7)碳環，其中-X(C1-C6)烷基及-X(C1-C6)鹵烷基各自獨立地經一或多個Z3基取代且隨意地經一或多個Z1基取代，且其中-X(C2-C6)烯基、-X(C2-C6)炔基及-X(C3-C7)碳環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z4基取代且隨意地經一或多個Z1基取代；e)芳基、雜芳基、雜環、-X芳基、-X雜芳基及-X雜環；其中芳基、雜芳基及雜環(單獨地或作為基團之一部分地)各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個Z1基取代；f)(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C2-C6)烯基、及(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z6基取代且隨意地經一或多個Z1基取代；g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf及-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中(C1-C6)烷基(作為基團之一部分地)各自獨立地經一 或多個(例如1、2、3、4或5個)Z6基取代且隨意地經一或多個Z1基取代；及h)硝基及氰基；R2a選自：a)鹵基；b)R11、-C(=O)-R11、-C(=O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(=O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(=O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11及-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中R11各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環或雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；及c)-N(R9)R10、-C(=O)-N(R9)R10、-O-C(=O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(=O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(=O)-N(R9)R10及-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中R9各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基，且R10各自獨立地選自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(=O)-R11、-C(=O)OR11及-C(=O)N(R9)R11，其中R11各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、芳基、雜環及雜芳基；R2b選自： a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳環、-(C2-C6)烯基-(C1-C6)鹵烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C3-C7)鹵基碳環、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環-NRaSO2O芳基、(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳環、-(C2-C6)烯基-芳基、-(C2-C6)烯基-雜芳基、-(C2-C6)烯基-雜環、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳環、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-雜芳基、-(C2-C6)炔基-雜環、-(C3-C7)碳環-Z1或-(C1-C6)鹵烷基-Z3，其中任何(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；b)螺-二環碳環、稠合-二環碳環及橋連-二環碳環，其中任何螺-二環碳環、稠合-二環碳環或橋連-二環碳環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代，或者其中兩個Z1基連同彼等所連接之原子或諸原子一起隨 意地形成(C3-C7)碳環或雜環，其中該(C3-C6)碳環或雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基經一或多個Z2基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)鹵烷基、-X(C2-C6)烯基、-X(C2-C6)炔基及-X(C3-C7)碳環，其中-X(C1-C6)烷基及-X(C1-C6)鹵烷基各自獨立地經一或多個Z3基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代，且其中-X(C2-C6)烯基、-X(C2-C6)炔基及-X(C3-C7)碳環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z4基取代且隨意地經一或多個Z1基取代；e)芳基、雜芳基、雜環、-X芳基、-X雜芳基及-X雜環；其中芳基、雜芳基及雜環(單獨地或作為基團之一部分地)各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；f)(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C2-C6)烯基、及(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z6基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf 、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf及-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中(C1-C6)烷基(作為基團之一部分地)各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z6基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及h)硝基及氰基；或者R1及R2連同彼等所連接之原子一起形成5或6員碳環或4、5、6或7員雜環，其中該5或6員碳環或4、5、6或7員雜環隨意地經一或多個Z1基取代；或者R1及R2連同彼等所連接之原子一起形成5或6員碳環或4、5、6或7員雜環，其中該5或6員碳環或4、5、6或7員雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2或3個)Z7或Z8基取代，或者其中當兩個Z7基位於同一原子上時，該兩個Z7基連同彼等所連接之原子一起隨意地形成(C3-C7)碳環或4、5或6員雜環；R3a為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-雜環、-(C1-C6)烷基-雜芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C3-C7)環烷基、-O芳基、-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-雜環及-O(C1-C6)烷基-雜芳基，其中R3a之任何(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-雜環、-(C1-C6)烷基-雜芳基、-O(C1-C6)烷 基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C3-C7)環烷基、-O芳基、-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-雜環或-O(C1-C6)烷基-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2或3個)選自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、鹵基、側氧基及-CN之基團取代；且R3a’為H；R3b為-(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、-(C1-C6)烷基OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)烷基-NRaRb、-(C2-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)烯基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳環、-(C1-C6)烷 基-NRa-SO2-(C3-C7)鹵基碳環、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-雜芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-雜環、-O(C1-C6)烷基-NRaRb、-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)鹵烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)烯基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳環、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)鹵基碳環、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-雜芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-雜環、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳環、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)鹵基碳環、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2雜芳基或-SO2雜環，其中R3b之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、(C3-C7)碳環、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；且R3b’為H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或者R3b及R3b’連同彼等所連接之碳一起形成雜環或(C3-C7)碳環，其中R3b及R3b’連同彼等所連接之碳一起形成之雜環或(C3-C7)碳環隨意地經一或多個(例如1、2、3 、4或5個)Z1基取代；R4a選自芳基、雜環及雜芳基，其中R4a之任何芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)各自獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH,-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取代；R4b選自：a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或C2-C6)炔基各自隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；b)(C3-C14)碳環，其中(C3-C14)碳環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代，或者其中兩個Z1基連同彼等所連接之原子或諸原子一起隨意地形成(C3-C7)碳環或雜環；c)螺-雜環或橋連-雜環，其中螺-雜環或橋連-雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代，或者其中兩個Z1基連同彼等所連接之原子或諸原子一起隨意地形成(C3-C7)碳環或雜環；d)芳基、雜芳基、螺-雜環、稠合-雜環、或橋連-雜環，其中芳基、雜芳基、螺-雜環、稠合-雜環、及橋連-雜環各自獨立地經一或多個Z7基取代且隨意地經一或多個( 例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；或者R4及R3連同彼等所連接之原子一起形成巨雜環或巨碳環，其中R4及R3連同彼等所連接之原子一起形成之任何巨雜環或巨碳環可隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；且R3b’為H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。
R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
X各自獨立地選自O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-及-(C1-C6)烷基SO2-；Z1各自獨立地選自鹵基、-NO2、-OH、=NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基、 雜環、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳環、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、及-OC(O)NRcRd，其中Z1之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)鹵基碳環、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-雜芳基、-雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環或-S(O)2NRcRd取代；Z2各自獨立地選自-NO2、-CN、螺-雜環、橋連-雜環、螺-二環碳環、橋連-二環碳環、NRaSO2(C3-C7)碳環、-NRaSO2芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2NRcRd 、-NRaSO2O(C3-C7)碳環及-NRaSO2O芳基；Z3各自獨立地選自-NO2、-CN、-OH、側氧基、=NORa、側硫基、芳基、雜環、雜芳基、(C3-C7)鹵基碳環、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜環、-O雜芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜環、-S雜芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-S(O)芳基、-S(O)雜環、-S(O)雜芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、SO2芳基、-SO2雜環、-SO2雜芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環及-NRaSO2O芳基；Z4各自獨立地選自鹵素、-(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳環、-(C1-C6)鹵烷基、-NO2、-CN、-OH、側氧基、=NORa、側硫基、-芳基、-雜環、-雜芳基、-(C3-C7)鹵基碳環、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜環、-O雜芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜環、-S雜芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-S(O)芳基、-S(O)雜環、-S(O)雜芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、SO2芳基、-SO2雜環、-SO2雜芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環及-NRaSO2O芳基； Z5各自獨立地選自-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳環、-NRaSO2(C3-C7)鹵基碳環、-NRaSO2芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2雜環、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳環、-NRaC(O)(C3-C7)鹵基碳環、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)雜芳基、-NRaC(O)雜環、-NRaC(O)NRcRd及-NRaC(O)ORb；Z6各自獨立地選自-NO2、-CN、-NRaRa、NRaC(O)Rb,-C(O)NRcRd、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基、雜環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C1-C6)鹵烷基、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(O)芳基、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2NRcRd、-NRaSO2(C3-C7)鹵基碳環、-NRaSO2芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環及-NRaSO2O芳基，其中Z6之任何芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素、-OH 、-O(C1-C6)烷基、-CN或-(C1-C6)烷基取代；Z7各自獨立地選自-NO2、=NORa、-CN、-(C1-C6)烷基-Z12、-(C2-C6)烯基-Z12、-(C2-C6)烯基OH、-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)炔基-OH、-(C1-C6)鹵烷基-Z12、-(C1-C6)鹵烷基OH、-(C3-C7)碳環-Z12、-(C3-C7)碳環OH、-(C3-C7)鹵基碳環、-(C1-C6)烷基NRcRd、-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、芳基、雜芳基、雜環、-O(C1-C6)烷基-Z12、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O(C1-C6)烷基NRcRd、-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-O雜芳基、-O雜環、-S(C1-C6)烷基-Z12、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S(C1-C6)烷基NRcRd、-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd、-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S(O)芳基、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環、-SO2(C1-C6)烷基NRcRd、-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-SO2(C1-C6)烷 基NRaSO2Ra、-SO2NRcRd、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)NRcRd、及-OC(O)NRcRd，其中Z7之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、雜芳基、雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環或-S(O)2NRcRd取代；Z8各自獨立地選自-NO2或-CN；Z10各自獨立地選自：i)鹵基、側氧基、側硫基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；ii)隨意地經-OH、-O-(C1-C6)鹵烷基、或-O-(C1-C6)烷基取代之(C1-C6)烷基；及iii)芳基、雜環及雜芳基，此芳基、雜環及雜芳基隨意地經鹵基、(C1-C6)烷基或COOH取代；Z11各自獨立地選自Z10、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-C4)烷基、-C(=O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜環及-C(=O)-雜芳基； Z12各自獨立地選自-NO2、=NORa、側硫基、芳基、雜環、雜芳基、(C3-C7)鹵基碳環、(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜環、-O雜芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜環、-S雜芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-S(O)芳基、-S(O)雜環、-S(O)雜芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、SO2芳基、-SO2雜環、-SO2雜芳基、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環及-NRaSO2O芳基；Z13各自獨立地選自-NO2、-OH、=NORa、-SH、-CN、(C3-C7)鹵基碳環、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-S(O)芳基、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb 、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、及-OC(O)NRcRd，其中Z13之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)鹵基碳環、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-雜芳基、-雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環、或-S(O)2NRcRd取代；Z14各自獨立地選自-NO2、=NORa、-CN、-(C3-C7)鹵基碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra，其中Z14之任何-(C3-C7)鹵基碳環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、雜芳基、-雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環、或-S(O)2NRcRd取代；Z15各自獨立地選自芳基、雜芳基、雜環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-雜芳基、-O(C1-C6)烷基-雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z16基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代，且其中任何-O芳基、-O雜芳基、-O雜環 、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-雜芳基、-O(C1-C6)烷基-雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；Z16各自獨立地選自-NO2、-OH、=NORa、-SH、-CN、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基、雜環、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳環、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、及-OC(O)NRcRd，其中Z16之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)鹵基碳環、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3 、4或5個)鹵素、(C1-C6)烷基、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、雜芳基、雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環或-S(O)2NRcRd取代；Ra各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素、OH或氰基取代；Rb各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素、OH或氰基取代；Rc及Rd各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜環、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素、OH或氰基取代；或者Rc及Rd連同彼等所連接之氮一起形成雜環，其中Rc及Rd連同彼等所連接之氮一起形成之任何雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵 素、OH或氰基取代；Re各自獨立地選自-ORa、(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳環，其中(C1-C6)烷基及(C3-C7)碳環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z6基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；(C2-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基，其中任何(C2-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代；Rf各自獨立地選自-Rg、-ORa、-(C1-C6)烷基-Z6、-SO2Rg、-C(O)Rg、C(O)ORg及-C(O)NReRg；Rg各自獨立地選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳環(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、雜環及雜芳基，其中Rg之任何(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳環-(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、雜環或雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；或其鹽。
一實施例中，本發明提供一種式Ia化合物： 其中R1為H；R2為(C1-C6)烷基；R3為-O(C1-C6)烷基；R3’為H；R4選自芳基、雜環及雜芳基，其中R4之任何芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個各自獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取代；R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
Z1各自獨立地選自鹵基、-NO2、-OH、=NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基、雜環、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳環、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、及-OC(O)NRcRd，其中Z1之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)鹵基碳環、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、雜芳基、雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環或-S(O)2NRcRd取代； Z5各自獨立地選自-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳環、-NRaSO2(C3-C7)鹵基碳環、-NRaSO2芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2雜環、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳環、-NRaC(O)(C3-C7)鹵基碳環、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)雜芳基、-NRaC(O)雜環、-NRaC(O)NRcRd及-NRaC(O)ORb；Z10各自獨立地選自：i)鹵基、側氧基、側硫基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；ii)隨意地經一或多個-OH、-O-(C1-C6)鹵烷基、或-O-(C1-C6)烷基取代之(C1-C6)烷基；及iii)芳基、雜環及雜芳基，此芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個鹵基、(C1-C6)烷基或COOH取代；Z11各自獨立地選自Z10、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-C4)烷基、-C(=O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜環及-C(=O)-雜芳基；Z15各自獨立地選自芳基、雜芳基、雜環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6) 烷基-雜芳基、-O(C1-C6)烷基-雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個Z16基取代且隨意地經一或多個Z1基取代，且其中任何-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-雜芳基或-O(C1-C6)烷基-雜環隨意地經一或多個Z1基取代；Z16各自獨立地選自-NO2、-OH、=NORa、-SH、-CN、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基、雜環、芳基(C1-C6)烷基-、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳環、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、及-OC(O)NRcRd，其中Z16之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基 、-(C3-C7)鹵基碳環、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、(C1-C6)烷基、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-雜芳基、-雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環或-S(O)2NRcRd取代；Ra各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代；Rb各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代；且Rc及Rd各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜環、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代；或者Rc及Rd連同彼等所連接之氮一起形成雜環，其中任何此雜 環隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代；或其鹽；但R5不為四氫吖啶基或1-甲基-咪唑-2-基。
一實施例中，本發明提供一種式Ia化合物：
其中R1為H；R2為(C1-C6)烷基；R3為-O(C1-C6)烷基；R3’為H；R4選自芳基、雜環及雜芳基，其中R4之任何芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個各自獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取代；R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代； b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
Z1各自獨立地選自鹵基、-NO2、-OH、=NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基、雜環、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳環、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra 、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、及-OC(O)NRcRd，其中Z1之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)鹵基碳環、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、雜芳基、雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環或-S(O)2NRcRd取代；Z5各自獨立地選自-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳環、-NRaSO2(C3-C7)鹵基碳環、-NRaSO2芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2雜環、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳環、-NRaC(O)(C3-C7)鹵基碳環、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)雜芳基、-NRaC(O)雜環、-NRaC(O)NRcRd及-NRaC(O)ORb；Z10各自獨立地選自：i)鹵基、側氧基、側硫基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；ii)隨意地經一或多個-OH、-O-(C1-C6)鹵烷基、或-O-(C1-C6)烷基取代之(C1-C6)烷基；及iii)芳基、雜環及雜芳基，此芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個鹵基、(C1-C6)烷基或COOH取代； Z11各自獨立地選自Z10、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-C4)烷基、-C(=O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜環及-C(=O)-雜芳基；Z15各自獨立地選自芳基、雜芳基、雜環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-雜芳基、-O(C1-C6)烷基-雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個Z16基取代且隨意地經一或多個Z1基取代，且其中任何-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-雜芳基或-O(C1-C6)烷基-雜環隨意地經一或多個Z1基取代；Z16各自獨立地選自-NO2、-OH、=NORa、-SH、-CN、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基、雜環、芳基(C1-C6)烷基-、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳環、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環 、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、及-OC(O)NRcRd，其中Z16之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)鹵基碳環、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、(C1-C6)烷基、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-雜芳基、-雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環或-S(O)2NRcRd取代；Ra各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代；Rb各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代；且Rc及Rd各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、芳基、芳基(C1-C6)烷 基-、雜環、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代；或者Rc及Rd連同彼等所連接之氮一起形成雜環，其中Rc及Rd連同彼等所連接之氮一起形成之任何雜環隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代或其鹽；但R5不為四氫吖啶基或1-甲基-咪唑-2-基。
一實施例中，本發明提供一種式Ia化合物： 其中R1為H；R2為(C1-C6)烷基；R3為-O(C1-C6)烷基；R3’為H；R4選自芳基、雜環及雜芳基，其中R4之任何芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個各自獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、 -SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取代；R5選自：a)芳基、雜環及雜芳基，其中芳基、雜環及雜芳基各自隨意地經一或多個(例如1、2或3個)Z11基取代；b)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z5基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代；及c)芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z15基取代且隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1基取代。
Z1各自獨立地選自鹵基、-NO2、-OH、=NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基、雜環、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3- C7)鹵基碳環、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳環、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、及-OC(O)NRcRd，其中Z1之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)鹵基碳環、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-雜芳基、-雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環或-S(O)2NRcRd取代；Z5各自獨立地選自-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳環、-NRaSO2(C3-C7)鹵基碳環、-NRaSO2芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2雜芳基、-NRaSO2雜環、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳環、-NRaC(O)(C3-C7)鹵基碳環、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)雜芳基、-NRaC(O)雜環、-NRaC(O)NRcRd及-NRaC(O)ORb；Z10各自獨立地選自： i)鹵基、側氧基、側硫基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)鹵烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2；ii)隨意地經一或多個-OH、-O-(C1-C6)鹵烷基、或-O-(C1-C6)烷基取代之(C1-C6)烷基；及iii)芳基、雜環及雜芳基，此芳基、雜環及雜芳基隨意地經鹵基、(C1-C6)烷基或COOH取代；Z11各自獨立地選自Z10、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-C4)烷基、-C(=O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜環及-C(=O)-雜芳基；Z15各自獨立地選自芳基、雜芳基、雜環、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-雜芳基、-O(C1-C6)烷基-雜環，其中芳基、雜芳基及雜環各自獨立地經一或多個Z16基取代且隨意地經一或多個Z1基取代，且其中任何-O芳基、-O雜芳基、-O雜環、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-雜芳基或-O(C1-C6)烷基-雜環隨意地經一或多個Z1基取代；Z16各自獨立地選自-NO2、-OH、=NORa、-SH、-CN、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基、雜環、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)鹵烷基、-O(C3-C7)碳環、-O(C3-C7)鹵基碳環、-O芳基、-O雜芳 基、-O雜環、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)鹵烷基、-S(C3-C7)碳環、-S(C3-C7)鹵基碳環、-S芳基、-S雜芳基、-S雜環、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)鹵烷基、-S(O)(C3-C7)碳環、-S(O)(C3-C7)鹵基碳環、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳環、-S(O)雜芳基、-S(O)雜環、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)鹵烷基、-SO2(C3-C7)碳環、-SO2(C3-C7)鹵基碳環、-SO2芳基、-SO2雜芳基、-SO2雜環、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、及-OC(O)NRcRd，其中Z16之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)鹵基碳環、(C3-C7)碳環、(C3-C7)鹵基碳環、芳基、雜芳基或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、(C1-C6)烷基、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-雜芳基、-雜環、-O雜芳基、-O雜環、-NH雜芳基、-NH雜環或-S(O)2NRcRd取代；Ra各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或 多個鹵素、OH或氰基取代；Rb各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代；且Rc及Rd各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、雜環、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd之任何(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、芳基、或雜芳基(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代；或者Rc及Rd連同彼等所連接之氮一起形成雜環，其中Rc及Rd連同彼等所連接之氮一起形成之任何雜環隨意地經一或多個鹵素、OH或氰基取代；或其鹽。
一實施例中，本發明提供一種式I’化合物： 其中： R4選自芳基、雜環及雜芳基，其中R4之任何芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個各自獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取代；A為苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中A之任何苯基、單環雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代；或者A及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個Z1b基取代；Z1a各自獨立地選自鹵基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C7)碳環、雜環、-O(C1-C3)烷基、-O(C2-C3)烯基、-O(C2-C3)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、及-C(O)NRcRd，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環或雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素或(C1-C6)烷基取代；Z1b各自獨立地選自鹵基、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、雜芳基、雜環、芳基(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、及-C(O)NRcRd，其中Z1b之任何(C3-C7)碳環或 雜環(單獨地或作為基團之一部分地)隨意地經一或多個鹵素或(C1-C6)烷基取代；且Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地為H或(C1-C6)烷基；或其鹽。
式I’化合物之特定群組為式Ia’化合物： 或其藥學上可接受之鹽。
下列之本發明具體實施例(例如實施例)及特定值為供式I'化合物及式I'子式化合物(式Ia’)用之實施例及特定值。應該理解的是，本案以下所列之二或多種值可彼此組合。
A之特定值為苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中A之任何苯基、單環雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為苯基、單環N-雜芳基或單環雜環，其中A之任何苯基、單環N-雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為單環雜芳基或單環雜環，其中A之任何單環雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為單環N-雜芳基或單環雜環，其中A之任何單環N-雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為單環雜芳基，其中單環雜芳基隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為單環N-雜芳基，其中單環N-雜芳基隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為單環雜環，其中單環雜環隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-2-酮、四氫嘧啶基-2-酮、咪唑啶基-2-酮、吡咯啶基-2-酮或吡咯啶基，其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-2-酮、四氫嘧啶基-2-酮、咪唑啶基-2-酮、吡咯啶基-2-酮 或吡咯啶基隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中吡啶基、嘧啶基或吡嗪基隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為吡啶基，其中吡啶基隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為吡啶-4-基，其中吡啶-4-基隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為吡啶基-2-酮、四氫嘧啶基-2-酮、咪唑啶基-2-酮、吡咯啶基-2-酮或吡咯啶基，其中吡啶基-2-酮、四氫嘧啶基-2-酮、咪唑啶基-2-酮、吡咯啶基-2-酮或吡咯啶基隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組為化合物，其中A未被Z1a基取代。
B之特定值為苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、吡唑並吡啶或苯並咪唑基，其中B之任何苯基、吡啶 基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、吡唑並吡啶或苯並咪唑基隨意地經一或多個Z1b基取代。
B之另一特定值為苯基或吲唑基，其中B之任何苯基或吲唑基隨意地經一或多個Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組為化合物，其中A及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
式I’化合物之另一特定群組為化合物，其中A及B一起形成二環雜芳基，其中二環雜芳基隨意地經一或多個Z1b基取代。
式I’化合物之另一特定群組為化合物，其中A及B一起形成吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶或吲唑基，其中吡咯並吡啶基或吲唑基隨意地經一或多個Z1b基取代。
A之另一特定值為苯基，其中苯基隨意地經一或多個Z1a基取代，且B為芳基、雜芳基或雜環，其中B之任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
Z1a之特定值為鹵基。
Z1a之另一特定值為氟基或氯基。
B之另一特定值為苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基或吡唑並吡啶，其中B之任何苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基或吡唑並吡啶隨意地經一或多個Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組為化合物，其中Z1b各自獨立地選自甲基、異丁基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基 、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、四唑基、-OCH3、第三丁基、-C(O)OH、-NH2、-N(CH3)2、-OH、-C(O)NH2、苄基及CN。
式I’化合物之另一特定群組為化合物，其中Z1b各自獨立地選自甲基、環丙基、環丁基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、四唑基、-OCH3、-C(O)OH、-OH、-C(O)NH2、NH2及CN。
式I’化合物之另一特定群組為化合物，其中Z1b各自獨立地選自甲基、環丙基、環丁基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、四唑基、-OCH3、-C(O)OH、-OH、-C(O)NH2及CN。
式I’化合物之另一特定群組為化合物，其中Z1b各自獨立地選自甲基及NH2。
式I’化合物之另一特定群組為化合物，其中Z1b各自獨立地選自甲基、異丁基、異丙基、環戊基、N-甲基哌嗪基、-OCH3、第三丁基、-N(CH3)2、-OH及苄基。
式I’化合物之特定群組為化合物，其中A-B選自：
式I’化合物之特定群組為化合物，其中A-B選自：
式I’化合物之特定群組為化合物，其中A-B選自：
式I’化合物之特定群組為化合物，其中A-B選自：
R4之特定值選自芳基、雜環及雜芳基，其中R4之任何芳基、雜環及雜芳基隨意地經一或多個鹵基或(C1-C6)烷基取代。
R4之另一特定值選自芳基及雜環，其中R4之任何芳基及雜環隨意地經一或多個氯基、氟基或甲基取代。
R4之另一特定值為苯基，其中苯基隨意地經一或多個鹵基或(C1-C6)烷基取代。
R4之另一特定值為苯基，其中苯基隨意地經一或多個氯基、氟基或甲基取代。
R4之特定值為：
R4之另一特定值為為：
R4之另一特定值為為：
R4之特定值為為：
一實施例提供式I’化合物之特定群組，其中式I’之R3基的構型為(S)立體化學。
式I’化合物之特定群組為化合物，其中：R4選自苯基、9-10員二環雜環及12-13員三環雜環，其中R4之任何苯基、9-10員二環雜環及12-13員三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基及(C1-C6)烷基之基團取代；A為苯基、5-6員單環雜芳基或3-7員單環雜環，其中A之任何苯基、5-6員單環雜芳基或3-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環，其中B之任何苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環隨意地 經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環，其中任何8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
Z1a各自獨立地選自鹵基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C7)碳環、3-7員單環雜環、-O(C1-C3)烷基、-O(C2-C3)烯基、-O(C2-C3)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、及-C(O)NRcRd，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環或3-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代；Z1b各自獨立地選自鹵基、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、5-6員單環雜芳基、7-12員二環雜芳基、3-7員單環雜環、6-11員二環雜環、苯基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、及-C(O)NRcRd，其中Z1b之任何(C3-C7)碳環或3-7員單環雜環、6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代；且Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地為H或(C1-C6)烷基；或其鹽。
R4之特定值選自苯基、二環芳基、單環雜環、二環雜環、三環雜環、單環雜芳基、二環雜芳基及三環雜芳基，其中R4之任何苯基、二環芳基、單環雜環、二環雜環、 三環雜環、單環雜芳基、二環雜芳基及三環雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵素及(C1-C6)烷基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、二環芳基、單環雜環、二環雜環、三環雜環、單環雜芳基、二環雜芳基及三環雜芳基，其中R4之任何苯基、二環芳基、單環雜環、二環雜環、三環雜環、單環雜芳基、二環雜芳基及三環雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵素及甲基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、二環雜環及三環雜環，其中R4之任何苯基、二環雜環及三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取代。
R4之特定值選自苯基、二環雜環及三環雜環，其中R4之任何苯基、二環雜環及三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基及(C1-C6)烷基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、二環雜環及三環雜環，其中R4之任何苯基、二環雜環及三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基及甲基之基團取 代。
R4之特定值選自苯基、二環雜環及三環雜環，其中R4之任何苯基、二環雜環及三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自氟基、氯基或甲基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、9-10員二環雜環及12-13員三環雜環，其中R4之任何苯基、9-10員二環雜環及12-13員三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基及-N((C1-C6)烷基)2之基團取代，其中(C1-C6)烷基隨意地經羥基、-O(C1-C6)烷基、氰基或側氧基取代。
R4之特定值選自苯基、9-10員二環雜環及12-13員三環雜環，其中R4之任何苯基、9-10員二環雜環及12-13員三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基及(C1-C6)烷基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、9-10員二環雜環及12-13員三環雜環，其中R4之任何苯基、9-10員二環雜環及12-13員三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基及甲基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、9-10員二環雜環及12-13員三環雜環，其中R4之任何苯基、9-10員二環雜環及12-13員三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個) 獨立地選自氟基、氯基或甲基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、9-10員二環雜環及13員三環雜環，其中R4之任何苯基、9-10員二環雜環及13員三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基及(C1-C6)烷基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、9-10員二環雜環及13員三環雜環，其中R4之任何苯基、9-10員二環雜環及13員三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基及甲基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、9-10員二環雜環及13員三環雜環，其中R4之任何苯基、9-10員二環雜環及13員三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自氟基、氯基或甲基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉基、色滿基-4-酮、色滿基及2-甲基苯並[d][1,3]二茂基，其中R4之任何苯基、2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉基、色滿基-4-酮、色滿基及2-甲基苯並[d][1,3]二茂基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基及(C1-C6)烷基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉基、色滿基-4-酮、色滿基及2-甲基苯並[d][1,3]二茂基，其中R4之任何苯基、2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉基、色滿基-4-酮、色滿基及2-甲基苯並[d][1,3]二茂基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵 基及甲基之基團取代。
R4之特定值選自苯基、2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉基、色滿基-4-酮、色滿基及2-甲基苯並[d][1,3]二茂基，其中R4之任何苯基、2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉基、色滿基-4-酮、色滿基及2-甲基苯並[d][1,3]二茂基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自氟基、氯基及甲基之基團取代。
R4之特定值為苯基，其中苯基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基及(C1-C6)烷基之基團取代。
R4之特定值為苯基，其中苯基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自鹵基及甲基之基團取代。
R4之特定值為苯基，其中苯基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)獨立地選自氟基及氯基之基團取代。
R4之特定值為苯基，其中苯基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)氯基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中A之任何苯基、單環雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A 及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中任何二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中A之任何苯基、單環雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中任何二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為苯基、5-6員單環雜芳基或3-7員單環雜環，其中A之任何苯基、5-6員單環雜芳基或3-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環，其中B之任何苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環，其中任何8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11 員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中A之任何苯基、單環雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中A之任何苯基、單環雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為苯基、5-6員單環雜芳基或3-7員單環雜環，其中A之任何苯基、5-6員單環雜芳基或3-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環，其中B之任何苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、 3-7員單環雜環或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為單環N-雜芳基或單環雜環，其中A之任何單環N-雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中任何二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為單環N-雜芳基或單環雜環，其中A之任何單環N-雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中任何二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為5-6員 單環N-雜芳基或3-7員單環雜環，其中A之任何5-6員單環N-雜芳基或3-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環，其中B之任何苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環，其中任何8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為單環N-雜芳基或單環雜環，其中A之任何單環N-雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為單環N-雜芳基或單環雜環，其中A之任何單環N-雜芳基或單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基 、單環雜環或二環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為5-6員單環N-雜芳基或3-7員單環雜環，其中A之任何5-6員單環N-雜芳基或3-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環，其中B之任何苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為單環N-雜芳基，其中A之任何單環N-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中任何二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為單環 N-雜芳基，其中A之任何單環N-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中任何二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為5-6員單環N-雜芳基，其中A之任何5-6員單環N-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環，其中B之任何苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環，其中任何8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為單環N-雜芳基，其中A之任何單環N-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二 環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、三環雜芳基、單環雜環、二環雜環或三環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為單環N-雜芳基，其中A之任何單環N-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環，其中B之任何苯基、二環芳基、單環雜芳基、二環雜芳基、單環雜環或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為5-6員單環N-雜芳基，其中A之任何5-6員單環N-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環，其中B之任何苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為5-6員單環N-雜芳基，其中A之任何5-6員單環N-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為3-7員單環雜環，其中B之任何3-7員單環雜環隨意地 經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代；或者A及B一起形成8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環，其中任何8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A為5-6員單環N-雜芳基，其中A之任何5-6員單環N-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代，且B為3-7員單環雜環，其中B之任何3-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
一實施例中，單環N-雜芳基包括單環雜芳基，其於單環中包括一或二個氮且於單環中可隨意地包括一個氧或一個硫。
一實施例中，單環N-雜芳基包括單環雜芳基，其於單環中包括一或二個氮。
A之特定值為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-2(1H)-酮、四氫嘧啶-2(1H)-酮、咪唑啶-2-酮、吡咯啶基-2-酮、吡咯啶基、噠嗪基、噻唑基、吡嗪-2(1H)-酮、哌嗪基-2-酮、哌嗪基、咪唑基、嗎啉基、1,2,3,6-t四氫吡啶基或哌啶基，其中A之任何苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-2(1H)-酮、四氫嘧啶-2(1H)-酮、咪唑啶基-2-酮、吡咯啶基-2-酮、吡咯啶基、噠嗪基、噻唑基、吡嗪-2(1H)-酮、哌嗪基-2-酮、哌嗪基、咪唑基、嗎啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基或哌啶基隨意地經一或多個(例如1、2 、3、4或5個)Z1a基取代。
A之特定值為5-6員單環N-雜芳基，其中A之任何5-6員單環N-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代。
A之特定值為6員單環N-雜芳基，其中A之任何6員單環N-雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代。
A之特定值為吡啶基或嘧啶基，其中吡啶基或嘧啶基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代。
A之特定值為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代。
A之特定值為嘧啶基，其中嘧啶基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代。
B之特定值為苯基、吡啶基、吲唑基、吡唑並[4,3-b]吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯並[d]咪唑基、吲唑基、1H-苯並[d]咪唑基-2(3H)-酮、2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、2,6-萘啶-1(2H)-酮、1,7-萘啶-8(7H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、喹啉基-2(1H)-酮、喹啉基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吡咯啶基、哌嗪基、苯基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氫-吡唑並[4,3-c]吡啶基、吡唑並[1,5-a]咪啶基、咪啶基-2,4(1H,3H)-二酮基、吡啶基-2(1H)-酮、1H-吡唑並[3,4-c]吡啶基、吲哚啉基-2-酮、1H-吡咯蘳[3,4-c]吡啶 基-3(2H)-酮、2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、吡唑基、嘧啶基-2(1H)-酮、四氫吖啶基、四氫-2H-吡喃基、3,6-二氫-2H-吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、2H-苯並[b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪基、吲哚啉基、3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮雜卓-5(2H)-酮、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶基及1H-苯並[d][1,2,3]三唑基，其中B之任何苯基、吡啶基、吲唑基、吡唑並[4,3-b]吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯並[d]咪唑基、吲唑基、1H-苯並[d]咪唑基-2(3H)-酮、2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、2,6-萘啶-1(2H)-酮、1,7-萘啶-8(7H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、喹啉基-2(1H)-酮、喹啉基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吡咯啶基、哌嗪基、苯基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氫-吡唑並[4,3-c]吡啶基、吡唑並[1,5-a]咪啶基、咪啶基-2,4(1H,3H)-二酮基、吡啶基-2(1H)-酮、1H-吡唑並[3,4-c]吡啶基、吲哚啉基-2-酮、1H-吡咯並[3,4-c]吡啶基-3(2H)-酮、2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、吡唑基、嘧啶基-2(1H)-酮、四氫吖啶基、四氫-2H-吡喃基、3,6-二氫-2H-吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、2H-苯並[b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪基、吲哚啉基、3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮雜卓-5(2H)-酮、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶基及1H-苯並[d][1,2,3]三唑基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
B之特定值為3-7員單環雜環，其中B之任何3-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
B之特定值為4-7員單環雜環，其中B之任何4-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
B之特定值為4-6員單環雜環，其中B之任何4-6員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
B之特定值為哌嗪基或四氫吖啶基，其中B之任何哌嗪基或四氫吖啶基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A-B為： 其中A隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代且B為苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環，其中B之任何苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A-B為： 其中A隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1a基取代且B為3-7員單環雜環，其中B之任何3-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組為化合物，其中A及B一起形成吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶或吲唑基，其中該吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶或吲唑基隨意地經一或多個Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中該二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A及B一起形成8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環，其中該8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A及B一起形成7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環，其中該7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A及B一 起形成7-11員二環雜芳基，其中該7-11員二環雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A及B一起形成9-10員二環雜芳基或9-11員二環雜環，其中該9-10員二環雜芳基或9-11員二環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A及B一起形成9-10員二環雜芳基，其中該9-10員二環雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A及B一起形成9-10員二環雜芳基，其中該9-10員二環雜芳基包括1-4個氮原子，且其中該9-10員二環雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A及B一起形成9-10員二環雜芳基，其中該9-10員二環雜芳基包括2或3個氮原子，且其中該9-10員二環雜芳基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A及B一起形成吲唑基，其中該吲唑基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組為化合物，其中A及B一起形成吡唑並[4,3-b]吡啶基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吡唑並[3,4-b]吡啶基、2,7-萘啶基-1(2H)-酮、苯並咪唑基、苯並[1,2,3]三唑基、吡唑並[3,4-c]吡啶基、吡咯並 [3,2-c]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[1,5-a]吡啶基、吡唑並[4,3-c]吡啶基、異喹啉基、苯並噻唑基、1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶基或2,6-萘啶-1(2H)-酮，其中該吡唑並[4,3-b]吡啶基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吡唑並[3,4-b]吡啶基、2,7-萘啶基-1(2H)-酮、苯並咪唑基、苯並[1,2,3]三唑基、吡唑並[3,4-c]吡啶基、吡咯並[3,2-c]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[1,5-a]吡啶基、吡唑並[4,3-c]吡啶基、異喹啉基、苯並噻唑基、1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶基或2,6-萘啶-1(2H)-酮隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組為化合物，其中A及B一起形成1H-苯並[d]咪唑基-2(3H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、吲哚啉基-2-酮、異吲哚啉基-1-酮、吲哚啉基、4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪基、2H-苯並[b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶基、2,3-二氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶基、1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶基、6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-2,6-萘啶基、十氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶基、異吲哚啉基或2,3-二氫苯並[b][1,4]二英基，其中該1H-苯並[d]咪唑基-2(3H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、吲哚啉基-2-酮、異吲哚啉基-1-酮、吲哚 啉基、4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪基、2H-苯並[b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶基、2,3-二氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶基、1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶基、6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-2,6-萘啶基、十氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶基、異吲哚啉基或2,3-二氫苯並[b][1,4]二英基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組為化合物，其中A及B一起形成吡唑並[4,3-b]吡啶基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吡唑並[3,4-b]吡啶基、2,7-萘啶基-1(2H)-酮、苯並咪唑基、苯並[1,2,3]三唑基、吡唑並[3,4-c]吡啶基、吡咯並[3,2-c]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[1,5-a]吡啶基、吡唑並[4,3-c]吡啶基、異喹啉基、苯並噻唑基、1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶基、2,6-萘啶-1(2H)-酮、1H-苯並[d]咪唑基-2(3H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、吲哚啉基-2-酮、異吲哚啉基-1-酮、吲哚啉基、4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪基、2H-苯並[b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶基、2,3-二氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶基、1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶基、6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-2,6-萘啶基、十氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶基、異吲哚啉基 或2,3-二氫苯並[b][1,4]二英基，其中該吡唑並[4,3-b]吡啶基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吡唑並[3,4-b]吡啶基、2,7-萘啶基-1(2H)-酮、苯並咪唑基、苯並[1,2,3]三唑基、吡唑並[3,4-c]吡啶基、吡咯並[3,2-c]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶基、咪唑並[1,5-a]吡啶基、吡唑並[4,3-c]吡啶基、異喹啉基、苯並噻唑基、1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶基、2,6-萘啶-1(2H)-酮、1H-苯並[d]咪唑基-2(3H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、吲哚啉基-2-酮、異吲哚啉基-1-酮、吲哚啉基、4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪基、2H-苯並[b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶基、2,3-二氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶基、1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶基、6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-2,6-萘啶基、十氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶基、異吲哚啉基或2,3-二氫苯並[b][1,4]二英基隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)Z1b基取代。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A-B為： 其中Z1c各自為H或Z1b。
式I’化合物之特定群組包括化合物，其中A-B為： 其中Z1c各自為H或Z1b。
Z1a之特定值各自為鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C7)碳環、3-7員單環雜環、-O(C1-C3)烷基、-O(C2-C3)烯基、-O(C2-C3)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、及-C(O)NRcRd，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環或3-7員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代；Z1a之特定值為鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、-O(C1-C3)烷基或-C(O)ORb。
Z1b之特定值各自獨立地選自鹵基、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、雜芳基、雜環、芳基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-C(O)ORb及-C(O)NRcRd，其中Z1b之任何(C3-C7)碳環或雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代。
Z1b之特定值為鹵基、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、單環雜芳基、單環雜環、苯基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-C(O)ORb及-C(O)NRcRd，其中Z1b之任何(C3-C7)碳環或單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代。
Z1b之特定值為鹵基、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷 基、(C3-C7)碳環、5-6員單環雜芳基、3-7員單環雜環、芳基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-C(O)ORb及-C(O)NRcRd，其中Z1b之任何(C3-C7)碳環或5-6員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代。
Z1b之特定值為(C1-C6)烷基、雜芳基、雜環或-NRcRd，其中Z1b之任何雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代。
Z1b之特定值為(C1-C6)烷基、單環雜芳基、單環雜環或-NRcRd，其中Z1b之任何單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代。
Z1b之特定值為(C1-C6)烷基、5-6員單環雜芳基、3-7員單環雜環或-NRcRd，其中Z1b之任何5-6員單環雜環隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)鹵素或(C1-C6)烷基取代。
Z1b之特定值為甲基、異丙基、-N(CH3)2、氧雜環丁烷基、吡啶基、N-甲基哌嗪基。
一實施例中，化合物選自： 及其鹽。
一實施例中，化合物選自： 及其藥學上可接受之鹽。
一實施例中，化合物選自： 及其藥學上可接受之鹽。
一實施例中，本發明化合物不包括其中A為噻吩之化合物。
另一實施例中，本發明化合物不包括其中A為噻吩基且B為苯基(其中苯基隨意地經一或多個Z1b基取代)之化合物。
另一實施例中，本發明化合物不包括其中A-B為： 之化合物。
另一實施例中，本發明化合物不包括下式化合物：
其中R4為：
或其鹽。
一般合成步驟
反應圖1-17提供本發明之進一步實施例且闡述用於製備本發明化合物且可用於製備本發明其他化合物之一般方法。
某些實施例中，藉如同於反應圖1中概述之用於將1C轉化成1M之方法，將苯並噻唑中間體2B轉化成終化合物2C。
某些實施例中，藉如同於反應圖1中概述之用於將 1C轉化成1D及將1F轉化成1M之方法，將苯並噻唑中間體3E轉化成終化合物2C。
某些實施例中，藉如同於反應圖1中概述之用於將1C轉化成1D及將1F轉化成1M之方法，將苯並噻唑中間體4A轉化成終化合物4B，其中HNRR為雜環(亦即當R與R連同彼等所連接之氮一起形成環時)。
某些實施例中，藉如同於反應圖1中概述之用於將1C轉化成1M之方法，將苯並噻唑中間體4V轉化成終化合物4W。
某些實施例中，將經適當取代之酚6A藉以二鹵化物(例如溴)於適當溶劑諸如乙酸中處理予以鹵化。將酚6B轉化成已知可進行交互耦合反應之離基(例如三氟甲磺酸酯)。將相應之活化酚6C進行選擇性交互耦合反應諸如使用錫試劑諸如三丁基(乙烯基)錫及鈀催化劑諸如雙(三苯膦)鈀(II)化二氯進行施蒂勒(Stille)交互耦合反應以得相應之交互耦合萘諸如苯乙烯6D。藉熟知技藝者已知之方法諸如使用(例如)市售AD mix-α進行夏普萊斯(Sharpless)不對稱二羥基化反應將苯乙烯予以二羥基化以得6E。使用三甲基乙醯氯及吡啶以藉適當保護基諸如三甲基乙酸酯將所 得二醇6E之一級羥基加以保護而提供6F。再使用熟知技藝者已知之方法諸如乙酸第二丁酯及高氯酸將二級羥基轉化成相應之醚，以得6G。
藉使用鉑/碳(例如)於氫氣氛下進行催化性氫化反應以將6G之硝基轉化成相應之苯胺6H。苯並噻唑6I係藉熟知技藝者已知之方法諸如硫氰酸鉀及過溴化吡啶鎓形成。將所得苯並噻唑進行交互耦合反應諸如使用酸或酯及鈀催化劑諸如肆(三苯膦)鈀(0)進行鈴木(Suzuki)交互耦合反應以得相應之交互耦合苯並噻唑6J。相應之鹵苯並噻唑6K係藉技藝中已知之方法諸如亞硝酸第三丁酯及鹵化銅諸如溴化銅(II)形成。
某些實施例中，將經保護之一級羥基6J藉熟知技藝者已知之方法予以去保護，諸如將三甲基乙酸酯保護基於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，以得相應之一級羥基化合物7A。藉熟知技藝者已知之方法諸如高碘酸及三氧化鉻將一級羥基氧化成相應之羧酸7B。再將所得羧酸藉以(例如)三甲基矽烷基重氮甲烷處理以形成相應之羧酸酯7B予以保護，即形成相應之甲酯。
某些實施例中，將經保護之一級羥基6J藉熟知技藝者已知之方法予以去保護，諸如將三甲基乙酸酯保護基於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，以得相應之一級羥基化合物8A。藉(例如)高碘酸及三氧化鉻將一級羥基氧化成相應之羧酸8B。藉以硫酸之甲醇液處理以將羧酸以(例如)甲酯形式保護。藉將8C以(例如)乙酸第三丁酯及高氯酸處理以將第三丁基醚重新裝上，以得8D。相應之鹵苯並噻唑8E係藉熟知技藝者已知之方法諸如亞硝酸第三丁酯及鹵化銅(II)諸如溴化銅(II)形成。
某些實施例中，氯苯並噻唑9A係由6J中，藉熟知技藝者已知之方法諸如亞硝酸第三丁酯及鹵化銅(II)諸如溴化銅(II)形成。選擇性鈀催化性交互耦合反應諸如分別以經保互酚酸/酯或錫烷進行之鈴木(Suzuki)或施蒂勒(Stille)反應，可得9B。進行諸如苄基醚之催化性氫化反應以將PG2選擇性去保護以得酚9C，再將其轉化成已知可進行交互耦合反應之離基(例如三氟甲磺酸酯)。將相應之活化酚9D進行選擇性交互耦合反應諸如使用酸或酯及鈀催化劑諸如肆(三苯膦)鈀(0)進行鈴木(Suzuki)交互耦合反應以得相應之交互耦合苯並噻唑9E。
某些實施例中，R4部分係藉交互耦合反應諸如使用酸或酯及鈀催化劑諸如肆(三苯膦)鈀(0)進行鈴木(Suzuki)交互耦合反應而置入，以得相應之交互耦合苯並噻唑9F。將經保護之一級羥基9F藉熟知技藝者已知之方法予以去保護，諸如將三甲基乙酸酯保護基於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，以得相應之一級羥基化合物9G。再藉(例如)高碘酸及三氧化鉻將一級羥基氧化成相應之羧酸9H。
某些實施例中，將鹵苯並噻唑6K進行選擇性鈀催化性交互耦合反應諸如以亦含有離基之酸/酯或錫烷(諸如已知可進行交互耦合反應之氯吡啶基酸)進行鈴木(Suzuki)或施蒂勒(Stille)反應以得10A。將活化部分10A進行交互耦合反應諸如分別使用酸/酯或錫烷以及鈀催化劑諸如肆(三苯膦)鈀(0)進行鈴木(Suzuki)或施蒂勒(Stille)交互耦合反應，以得相應之交互耦合苯並噻唑10B。將經保護之一級羥基10B藉熟知技藝者已知之方法予以 去保護，諸如將三甲基乙酸酯保護基於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，以得相應之一級羥基化合物10C。再藉(例如)高碘酸及三氧化鉻將一級羥基氧化成相應之羧酸10D。
某些實施例中，將鹵苯並噻唑6K進行鈀催化性交互耦合反應諸如以酸或酯進行鈴木(Suzuki)反應；以錫烷進行施蒂勒(Stille)反應；使用一氧化碳(例如)於胺之存在下進行鈀催化性羰基化反應；鹵化亞銅(I)催化性或布赫瓦爾德-哈維格(Buchwald-Hartwig)胺化反應；鈀催化性醯胺化反應；以胺進行SNAr反應；以將R5部分置入11A中。將11A之經保護一級羥基藉熟知技藝者已知之方法予以去保護，諸如將三甲基乙酸酯保護基於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，以得相應之一級羥基化合物11B。再藉(例如)高碘酸及三氧化鉻將一級羥基氧化成相應之羧酸11C。
某些實施例中，將鹵苯並噻唑9A進行選擇性鈀催化性交互耦合反應諸如分別以經保護酚酸/酯或錫烷進行鈴木(Suzuki)或施蒂勒(Stille)反應以得12A。藉交互耦合反應諸如使用酸或酯及鈀催化劑諸如肆(三苯膦)鈀(0)進行鈴木(Suzuki)交互耦合反應以將R4部分置入，以得相應之交互耦合苯並噻唑12B。將12B之經保護一級羥基藉熟知技藝者已知之方法予以去保護，諸如將三甲基乙酸酯保護基於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，以得相應之一級羥基化合物12C。再藉(例如)高碘酸及三氧化鉻將一級羥基氧化成相應之羧酸12D。
某些實施例中，將鹵苯並噻唑8E進行選擇性鈀催化性交互耦合反應諸如以亦含有離基之酸/酯或錫烷(諸如已知可進行交互耦合反應之氯吡啶基酸)進行鈴木(Suzuki)或施蒂勒(Stille)反應以得13A。將活化部分13A以(例如)二級胺進行SNAr反應，或進行交互耦合反應諸如分別使用酸/酯或錫烷以及鈀催化劑諸如肆(三苯膦)鈀(0)進行鈴木(Suzuki)或施蒂勒(Stille)交互耦合反應，以得相應之交互耦合苯並噻唑13B。將經保護之羧酸13B藉熟知技藝者已知之方法予以去保護，諸如將羧酸酯於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，或以碘化鋰之吡啶液處理予以去保護，以得相應之羧酸13C。
某些實施例中，將鹵苯並噻唑8E進行鈀催化性交互耦合反應諸如以酸或酯進行鈴木(Suzuki)反應；以錫烷進行施蒂勒(Stille)反應；使用一氧化碳(例如)於胺之存在下進行鈀催化性羰基化反應；鹵化亞銅(I)催化性或布赫瓦爾德-哈維格(Buchwald-Hartwig)胺化反應；鈀催化性醯胺化反應；以胺或醇進行SNAr反應；以將R5部分置入14A中。將經保護之羧酸14A藉熟知技藝者已知之方法予以去保護，諸如將羧酸酯於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，或以碘化鋰之吡啶液處理予以去保護，以得相應之羧酸14B。
某些實施例中，將胺基苯並噻唑8D進行熟知技藝者已知之反應諸如使用羧酸EDCI進行醯胺形成反應；使用磺醯氯進行磺醯胺形成反應；使用CDI於胺之存在下進行脲形成反應；以將R5部分置入15A中。將經保護之羧酸15A藉熟知技藝者已知之方法予以去保護，諸如將羧酸酯於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，以得相應之羧酸15B。
某些實施例中，將酮16A接受熟知技藝者已知之反應諸如醇醛縮合反應以得烯酮16B。烯酮16B可進行1,2有機金屬加成反應諸如格利雅(Grignard)加成反應以得三級醇16C。於酸諸如聚磷酸之作用下，將16C轉化成苯並噻唑16D。將16D於鹼性條件諸如六甲基二矽氮烷鋰、於氧氮環丙烷諸如戴維斯(Davis)試劑之存在下反應，其後以氧化劑諸如戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)氧化，可得酮酯16E。16E之手性還原反應諸如CBS或野依(Noyori)反應可得手性醇16F。使用熟知技藝者已知之方法諸如乙酸第三丁酯及高氯酸以將二級羥基轉化成相應之醚，以得16G。將活化苯並噻唑16G進行交互耦合反應諸 如使用鈀催化劑諸如肆(三苯膦)鈀(0)進行布赫瓦爾德(Buchwald)、赫克(Heck)、根岸(Negishi)、鈴木(Suzuki)或施蒂勒(Stille)交互耦合反應；以(例如)二級胺進行SNAr反應；以得相應之苯並噻唑16H。將經保護之羧酸16H藉熟知技藝者已知之方法予以去保護，諸如將羧酸酯於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，或以碘化鋰之吡啶液處理予以去保護，以得相應之羧酸16I。
某些實施例中，將鹵苯並噻唑8E進行鈀催化性交互耦合反應諸如以酸或酯例如2-(4-氟-3-硝苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環進行鈴木(Suzuki)反應以得17A，再以熟知技藝者已知之方法以親核劑諸如甲胺進行SnAr反應以得17B。於(例如)鉑/碳下進行氫化反應以得 雙-苯胺17C。以原甲酸酯諸如原甲酸三乙酯之乙酸液進行環化反應以得苯並咪唑17D。將經保護之羧酸17D藉熟知技藝者已知之方法予以去保護，諸如將羧酸酯於鹼性條件下例如使用氫氧化鈉予以去保護，或以碘化鋰之吡啶液處理予以去保護，以得相應之羧酸17E。
前藥
一實施例中，提供本案所述化合物之前藥。本案所用之術語“前藥”意指當投服予生物學系統後，產生可抑制HIV複製之本發明化合物(“活性抑制性化合物”)的任何化合物。活性化合物可由前藥中因為：(i)自然化學反應、(ii)酵素催化性化學反應、(iii)光解反應、及/或(iv)代謝性化學反應之結果而形成。
“前藥部分"意指不穩定性官能基，其於代謝期間、系統性地、於細胞內側、藉水解反應、酵素裂解反應、或藉一些過程而由活性抑制性化合物中分離出(Bundgaard,Hans,“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development(1991),P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Eds.Harwood Academic Publishers,pp.113-191)。可與前藥本發明化合物進行酵素活化機轉之酵素包括(但不限制為)醯胺酶、酯酶、微生物酵素、磷脂酶、膽鹼酯酶、及磷酸酶。前藥部分可供增強溶解度、吸收力及親脂性以使藥物之遞送、生物利用率及功效最理想化。前藥部分可包括活性代謝物或藥物本 身。
例示之前藥部分包括水解敏感性或不穩定性醯氧基甲酯-CH2OC(=O)R99及醯氧基甲基碳酸酯-CH2OC(=O)OR99，其中R99為C1-C6烷基、C1-C6經取代烷基、C6-C20芳基或C6-C20經取代芳基。醯氧基烷酯首先作為供羧酸類用之前藥策略，且繼而被Farquhar et al(1983)J.Pharm.Sci.72：24；亦美國專利4816570號、4968788號、5663159號、及5792756號應用至磷酸酯類及膦酸酯類上。繼而，醯氧基烷酯用以將膦酸跨越細胞膜地遞送且增強口服生物利用率。醯氧基烷酯的一種親近變體，烷氧基羰氧基烷酯(碳酸酯)，在作為本發明組合化合物中之前藥部分時，亦可增強口服生物利用率。例示之醯氧基甲酯為三甲基乙醯氧基甲氧基、(POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3。例示之醯氧基甲基碳酸酯前藥部分為三甲基乙醯氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3。
磷基團之芳酯，特別是苯酯，經報告可增強口服生物利用率(De Lombaert et al.(1994)J.Med.Chem.37：498)。含有在磷酸鹽鄰位之羧酸酯的苯酯亦已被描述(Khamnei and Torrence,(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。苄酯經報告可產生母膦酸。一些狀況下，鄰位或對位之取代基可增強水解反應。具醯化的酚或烷基化的酚之苄基類似物可經由酵素例如酯酶、氧化酶等之作用而產生酚系化合物，其繼而於苄基C-O鍵處裂解而產生磷酸及醌之甲基化物中間體。該類前藥之實例被描述於Mitchell et al.(1992) J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721中。尚有其他苄基性前藥已被描述含有連接至苄基性亞甲基上之含羧酸酯的基團(Glazier WO 91/19721)。含硫基之前藥經報告有用於膦酸酯藥物之細胞內遞送。這些前酯類含有乙硫基，其中硫醇基被醯基團酯化或與另一硫醇基團結合以形成二硫化物。二硫化物之去酯化或還原可產生游離之硫基中間體，其繼而斷裂成磷酸及環硫化物(Puech et al.(1993)Antiviral Res.,22：155-174；Benzaria et al.(1996)J.Med.Chem.39：4958)。
組合療法
一實施例中，提供一種治療HIV感染之方法，其包含將醫療有效量之本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、與醫療有效量之一或多種適於治療HIV感染之其他醫療劑組合地投服予有此需求之病患。
一實施例中，提供藥學組成物，其包含本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、與至少一種其他醫療劑組合，及包含藥學上可接受之載體。例如，用於與本案揭示之化合物組合之醫療劑可為任何抗HIV藥劑。
一實施例提供藥學組成物，其包含本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、與至少一種其他醫療劑組合，及包含藥學上可接受之載體，該至少一種其他醫療劑選自由下以所組成之群組：HIV蛋白酶抑制性化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷 酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、及其他供治療HIV之藥物，及其組合。
一實施例提供藥學組成物，其包含本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、與至少一種其他醫療劑組合，該至少一種其他醫療劑選自由下以所組成之群組：(1)HIV蛋白酶抑制性化合物，選自由以下所組成之群組：安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、萘非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韋(mozenavir，DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、及AG 1859；(2)HIV非核苷反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：卡普韋林(capravirine)、依米韋林(emivirine)、地拉韋啶(delaviridine)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(+)胡桐素A(calanolide A)、依曲韋林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、及TMC-120、利匹韋林(rilpivirene)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453061、RDEA806、KM023及MK-1439；(3)HIV核苷反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之 群組：齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、胺多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、phosphazide、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他濱(apricitibine，AVX754)、胺多索韋(amdoxovir)、KP-1461、及磷夫定酯(fosalvudine tidoxil，從前為HDP 99.0003)；(4)HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：泰諾福韋(tenofovir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir alafenamide fumarate，Gilead Sciences)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)；(5)HIV整合酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812、及L-870810、雷特格韋(raltegravir)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、GS-5696，埃替格韋(elvitegravir)及杜替格韋 (dolutegravir)；(6)gp41抑制劑，選自由以下所組成之群組：恩夫韋地(enfuvirtide)、西夫韋地(sifuvirtide)、FB006M、及TRI-1144；(7)CXCR4抑制劑AMD-070；(8)進入抑制劑SP01A；(9)gp120抑制劑BMS-488043；(10)G6PD及NADH-氧化酶抑制劑依木丁(immunitin)；(11)CCR5抑制劑，選自由以下所組成之群組：阿拉韋羅(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)、及CCR5mAb004；(12)其他治療HIV之藥物，選自由以下所組成之群組：BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(貝韋立馬(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(易普利姆瑪(ipilimumab))、PBS 119、ALG 889、及PA-1050040(PA-040)。
另一實施例提供藥學組成物，其包含本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、與至少一種其他醫療劑組合，該至少一種其他醫療劑選自由下以所組成之群組：(1)HIV蛋白酶抑制性化合物，選自由以下所組成之群組：安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福 沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、萘非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韋(mozenavir，DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、及AG 1859；(2)HIV非核苷反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：卡普韋林(capravirine)、依米韋林(emivirine)、地拉韋啶(delaviridine)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(+)胡桐素A(calanolide A)、依曲韋林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、及TMC-120、利匹韋林(rilpivirene)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453061、及RDEA806；(3)HIV核苷反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、胺多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、phosphazide、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他濱(apricitibine，AVX754)、胺多索韋(amdoxovir)、KP-1461、及磷夫定酯(fosalvudine tidoxil，從前為HDP 99.0003)； (4)HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：泰諾福韋(tenofovir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、GS-7340(Gilead Sciences)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)；(5)HIV整合酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812、及L-870810、雷特格韋(raltegravir)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、及杜替格韋(dolutegravir)；(6)gp41抑制劑，選自由以下所組成之群組：恩夫韋地(enfuvirtide)、西夫韋地(sifuvirtide)、FB006M、及TRI-1144；(7)CXCR4抑制劑AMD-070；(8)進入抑制劑SP01A；(9)gp120抑制劑BMS-488043；(10)G6PD及NADH-氧化酶抑制劑依木丁(immunitin)；(11)CCR5抑制劑，選自由以下所組成之群組：阿拉韋羅(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer) 、及CCR5mAb004；(12)其他治療HIV之藥物，選自由以下所組成之群組：BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(貝韋立馬(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(易普利姆瑪(ipilimumab))、PBS 119、ALG 889、及PA-1050040(PA-040)。
另一實施例中，本發明提供藥學組成物，其包含本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、與二、三、四或多種其他醫療劑組合。例如，本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、與二、三、四或多種選自下列類別之其他醫療劑組合：HIV蛋白酶抑制性化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、及其他供治療HIV之藥物。該二、三、四或多種其他醫療劑可為選自相同醫療劑類別之不同醫療劑，或者彼等可選自不同醫療劑類別。
一實施例提供一種組合藥劑，其包含a)本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽；及b)至少一種適於治療HIV感染之其他活性藥劑。
另一實施例提供一種組合藥劑，其包含a)本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽；及 b)至少一種其他醫療劑，其選自由以下所組成之群組：HIV蛋白酶抑制性化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、及其他供治療HIV之藥物。
亦可能將本案揭示之任何化合物與一或多種其他活性醫療劑組合於單一劑型中以供同步或接續投服予病患。組合療法可以同步或接續攝服法投服。當接續投服時，該組合可以二或多種投藥形式投藥。
亦可能將本案揭示之化合物與一或多種其他活性醫療劑共同投服。本案揭示化合物與一或多種其他活性醫療劑之共同投服通常意指本案揭示化合物與一或多種其他活性醫療劑之同步或接續投服，因而使醫療有效量之本案揭示化合物及一或多種其他活性醫療劑均存在於病患體內。
共同投服包括在投服單位劑量之一或多種其他活性醫療劑之前或之後投服單位劑量之本案揭示之化合物，例如，在投服一或多種其他活性醫療劑之數秒、數分鐘或數小時內投服本案揭示之化合物。例如，可先投服單位劑量之本案揭示之化合物，繼而在數秒或數分鐘內投服單位劑量之一或多種其他活性醫療劑。此外，可先投服單位劑量之一或多種其他醫療劑，繼而在數秒或數分鐘內投服單位劑量之本案揭示之化合物。一些狀況下，可能合乎需要的是先投服單位劑量之本案揭示之化合物，其後，經過數小時 期間後(約1-12小時)，再投服單位劑量之一或多種其他活性醫療劑。其他狀況下，可能合乎需要的是先投服單位劑量之一或多種其他活性醫療劑，其後，經過數小時期間後(約1-12小時)，再投服單位劑量之本案揭示之化合物。
組合療法可提供“協同作用”及“協同效應”，亦即當活性成分一起使用時所達到的效應大於該些化合物個別使用所得效應之總和。當活性成分以下列方式處理時，可得到協同效應：(1)共同調配及投服或者於組合配方中同步遞送；(2)以個別配方形式交替或平行遞送；(3)藉一些其他攝服法。當以交替療法遞送時，則在當將化合物(例如)以個別片劑、丸劑或膠囊形式接續投服或遞送，或藉於個別注射管中進行不同注射時，可得到協同效應。通常，在交替療法期間，有效劑量之每種活性成分係接續地投服，亦即一系列地投服，而於組合療法中，有效劑量之二或多種活性成分則係一起投服。
另一實施例提供一種治療HIV感染之方法，其包含將醫療有效量之本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、與醫療有效量之一或多種其他醫療劑組合地投服予有此需求之病患，該其他醫療劑選自由下以所組成之群組：HIV蛋白酶抑制性化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、及其他供治療HIV之藥物。
另一實施例提供一種治療HIV感染之方法，其包含將醫療有效量之本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、與醫療有效量之一或多種其他醫療劑組合地投服予有此需求之病患，該其他醫療劑選自由下以所組成之群組：(1)HIV蛋白酶抑制性化合物，選自由以下所組成之群組：安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、萘非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韋(mozenavir，DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、及AG 1859；(2)HIV非核苷反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：卡普韋林(capravirine)、依米韋林(emivirine)、地拉韋啶(delaviridine)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(+)胡桐素A(calanolide A)、依曲韋林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、及TMC-120、利匹韋林(rilpivirene)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453061、RDEA806、KM023及MK-1439；(3)HIV核苷反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱 (zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、胺多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、phosphazide、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他濱(apricitibine，AVX754)、胺多索韋(amdoxovir)、KP-1461、及磷夫定酯(fosalvudine tidoxil，從前為HDP 99.0003)；(4)HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：泰諾福韋(tenofovir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir alafenamide fumarate，Gilead Sciences)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)；(5)HIV整合酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812、及L-870810、雷特格韋(raltegravir)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、GS-5696，埃替格韋(elvitegravir)及杜替格韋(dolutegravir)；(6)gp41抑制劑，選自由以下所組成之群組：恩夫韋 地(enfuvirtide)、西夫韋地(sifuvirtide)、FB006M、及TRI-1144；(7)CXCR4抑制劑AMD-070；(8)進入抑制劑SP01A；(9)gp120抑制劑BMS-488043；(10)G6PD及NADH-氧化酶抑制劑依木丁(immunitin)；(11)CCR5抑制劑，選自由以下所組成之群組：阿拉韋羅(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)、及CCR5mAb004；(12)其他治療HIV之藥物，選自由以下所組成之群組：BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(貝韋立馬(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(易普利姆瑪(ipilimumab))、PBS 119、ALG 889、及PA-1050040(PA-040)。
另一實施例提供一種治療HIV感染之方法，其包含將醫療有效量之本案揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、與醫療有效量之一或多種其他醫療劑組合地投服予有此需求之病患，該其他醫療劑選自由下以所組成之群組：(1)HIV蛋白酶抑制性化合物，選自由以下所組成之群組：安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋 (lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、萘非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韋(mozenavir，DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、及AG 1859；(2)HIV非核苷反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：卡普韋林(capravirine)、依米韋林(emivirine)、地拉韋啶(delaviridine)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(+)胡桐素A(calanolide A)、依曲韋林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、及TMC-120、利匹韋林(rilpivirene)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453061、及RDEA806；(3)HIV核苷反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、胺多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、phosphazide、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他濱(apricitibine，AVX754)、胺多索韋(amdoxovir)、KP-1461、及磷夫定酯(fosalvudine tidoxil，從前為HDP 99.0003)；(4)HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑，選自由以下所組成 之群組：泰諾福韋(tenofovir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、GS-7340(Gilead Sciences)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)；(5)HIV整合酶抑制劑，選自由以下所組成之群組：薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812、及L-870810、雷特格韋(raltegravir)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、及杜替格韋(dolutegravir)；(6)gp41抑制劑，選自由以下所組成之群組：恩夫韋地(enfuvirtide)、西夫韋地(sifuvirtide)、FB006M、及TRI-1144；(7)CXCR4抑制劑AMD-070；(8)進入抑制劑SP01A；(9)gp120抑制劑BMS-488043；(10)G6PD及NADH-氧化酶抑制劑依木丁(immunitin)；(11)CCR5抑制劑，選自由以下所組成之群組：阿拉韋羅(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)、及CCR5mAb004； (12)其他治療HIV之藥物，選自由以下所組成之群組：BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(貝韋立馬(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(易普利姆瑪(ipilimumab))、PBS 119、ALG 889、及PA-1050040(PA-040)。
藥學配方
本案揭示之化合物係以根據常規操作選出之慣用載體(例如鈍性成分或賦形劑材料)調配。片劑會含有賦形劑，包括助流劑、填料、黏結劑等等。水性配方被製成無菌形式，且當欲藉口服以外之方式遞送時，通常為等張狀態。所有配方均隨意地含有賦形劑諸如示於Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中者。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑諸如乙底酸、醣類諸如葡聚糖、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸等等。一實施例提供固態劑型之配方，包括固態口服劑型。該配方之pH在約3至約11之範圍內，但通常約7至10。
雖然活性成分可能單獨地投服，但較佳係以藥學配方(組成物)之方式呈現之。本發明配方(供獸醫學及供人類使用)包含至少一種活性成分，連同一或多種可接受之載體及隨意之其他醫療成分。載體基於要與配方之其他成分可相容且在生理學上對其接受者無害，故必需為“可接受的”。
配方包括彼些適於前述之投服路徑者。配方可方便地以單位劑量形式呈現且可藉藥學技藝中詳知之任何方法製備。技術及配方通常可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。此些方法包括將活性成分與構成一或多種輔助成分之鈍性成分(例如載體、藥學賦形劑)聯合之步驟。通常，配方係藉將活性成分與液態載體或細碎粒固態載體或二者均勻且密切地聯合，如有需要，繼而將產物定形而製得。
本案所述之適於經口投服之配方可以離散單位形式包括以各含有預定量活性成分之膠囊、扁囊劑或片劑形式呈現。
本案揭示之藥學配方包含一或多種本案揭示之化合物連同一或多種藥學上可接受之載體或賦形劑及隨意之其他醫療劑。含有活性成分之藥學配方可為適於所欲投服方法之任何形式。當用於經口使用時，可製成(例如)片劑、口含錠、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳膠、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。欲供經口使用之組成物可根據技藝中已知之供製造藥學組成物之任何方法製備且該組成物可含有一或多種化學劑包括甜味劑、增香劑、著色劑及防腐劑，以提供美味之製劑。含有活性成分且混合上適於製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑的片劑為可接受的。這些賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、乳糖單水合物、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、磷酸鈣或鈉；粒化及崩解劑，諸如玉米澱粉、 或藻酸；黏結劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或金合歡膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可未包衣或可藉已知技術包括微膠囊化予以包衣以延緩於胃腸道中之崩解及吸附，因而提供較長時間持續之作用。例如，時間延緩材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可單獨地或與蠟一起使用。
與鈍性成分組合以製造劑型之活性成分的量會依待治療宿主及特定投服模式而變。例如，一些實施例中，口投服予人類之劑型含有約1至1000毫克活性材料且調配適量之載體材料(例如鈍性成分或賦形劑材料)。某些實施例中，該載體材料在總組成物之約5至約95%間變化(重量：重量)。
應理解，除了以上特別提及之成分外，本發明配方亦可包括技藝中慣用之與所論及之配方型式有關之其他化學劑，例如適於口服者可包括增香劑。
某些實施例提供獸醫學組成物，其包含至少以一種如上所定義之活性成分，連同獸醫學載體。
獸醫學載體為用於達到該組成物投服目的之材料，且可為固體、液體或氣體材料，此外，彼等於獸醫學技藝中為惰性或可接受的，且可與活性成分相容。這些獸醫學組成物可經口、非經腸部或藉任何期望路徑投服。
活性成分之有效劑量至少依待治療之病況特性、毒性、化合物是否是預防性地使用(較低劑量)、遞送方法、及藥學配方而定，且將由臨床醫師使用慣用之劑量遞增研究 來決定。
投服路徑
本案揭示之一或多種化合物(本案中稱之為活性成分)係藉適於待治療病況之任何路徑投服。適當路徑包括經口、直腸部、鼻部、局部(包括頰部及舌下)、陰道部及非經腸部(包活皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜上)等等。應理解的是，較佳路徑可隨著(例如)接受者的病況而變。本發明化合物之優點為其具有口服生物利用性且可經口投藥。
本發明化合物之抗病毒性質可使用下述之A試驗測定。
A試驗：於MT4細胞之抗病毒分析
使用MT-4細胞進行之抗病毒分析法方面，於384孔式分析盤之每一孔內，一式四份地將0.4微升189X測試濃度之3倍系列稀釋化合物(於二甲亞碸中稀釋)加至40微升細胞生長培養基(RPMI 1640，10%胎牛血清，1%青黴素/鏈黴素，1% L-谷胺醯胺，1% HEPES)中(10種濃度)。
將一毫升整除份之2x10e6 MT-4細胞於37℃下以25微升(MT4)細胞生長培養基(模擬感染)或新鮮1：250稀釋之HIV-IIIb濃縮ABI儲液(對MT4細胞為0.004m.o.i.)分別預感染1及3小時。將感染或未感染之細胞於細胞生長培養基中稀釋，再將35微升2000個(MT4)細胞加至分析 盤之每一孔中。
然後將分析盤於37℃培育箱中培育。培育5天後，將25微升2X濃縮之CellTiter-GloTM試劑(型錄# G7573,Promega Biosciences,Inc.,Madison,WI)加至分析盤之每一孔中。細胞溶解作用係藉於室溫下培育2-3分鐘進行，然後使用Envision判讀器(PerkinElmer)判讀化學發光。
如以下表1及表2所示，本案揭示之化合物證實於此分析法(A試驗)中具有抗病毒活性。因此，化合物可用於治療HIV感染、HIV病毒增殖、治療愛滋病或延緩愛滋病(AIDS)或愛滋病相關複合症(ARC)症狀發作。
某些實施例中，化合物證實EC50<50μM。某些實施例中，化合物證實EC50<30μM。某些實施例中，化合物證實EC50<10μM。某些實施例中，化合物證實EC50<1μM。某些實施例中，化合物證實EC50<0.5μM。某些實施例中，化合物證實EC50<0.1μM。某些實施 例中，化合物證實EC50<0.05μM。某些實施例中，化合物證實EC50<0.01μM。應該理解的是，本案揭示之化合物可根據如上所述之其抑制%而分群。
B試驗：以人類肝微粒體進行之代謝安定性分析法
受HIV感染之病患的有效病毒抑制需要是病患體內之抗病毒藥物濃度持續地超過抑制病毒增殖所需的最小濃度。投藥後控制藥物濃度的其中一個因素為代謝轉化率。肝為藥物代謝的一個部位。約有60%市售藥物是被肝代謝所清除(McGinnity DF et al.(2004)Drug Metab Dispos 32；1247-1253)。肝微粒體為亞細胞部分，其含有膜結合性藥物代謝酵素。人類微粒體提供關鍵肝代謝酵素(例如細胞色素P450、UDP-葡糖醛酸基轉移酶、及許多其他者)之方便且集中的來源且可用以預測藥物候選者之代謝安定性(例如藥劑)。
將含有500微升1uM化合物與1毫克/毫升人類肝微粒體蛋白(BD Biosciences,BD452117)/50mM K-磷酸鹽緩衝液pH7.4/NADPH再生系統/及UDP-葡糖醛酸基轉移酶輔因子之多孔管於Precision-2000工作站、於37℃下培育0、10、25、60分鐘。以100微升0.2%甲酸之90%乙腈液(含50nM內部標準劑)令反應中止。將樣品於LC/MS/MS儀器(Q-Trap)上分析。微粒體部分及肝細胞中之代謝安定性係藉測量化合物之消失速率得知。將數據(餘留母體%)以半對數尺度繪圖，再使用指數擬合法擬合。 預測的半生期係由這些數據中計算出(Obach RS,Baxter JG,Liston TE,Silber BM,Jones BC,MacIntyre F,et al.J Pharmacol Exp Ther 1997；283(1)：46-58)。這些結果乃示於表3中。人類微粒體安定性等於A意指化合物具有之人類微粒體安定性半生期大於或等於300分鐘。人類微粒體安定性等於B意指化合物具有之人類微粒體安定性半生期小於300分鐘但大於或等於150分鐘。人類微粒體安定性等於C意指化合物具有之人類微粒體安定性半生期小於150分鐘。
所觀察到之具體藥理學反應可根據且依所選擇之特定活性化合物或者是否有本藥學載體；以及使用之配方型式及投服模式而變，且結果中預期之變化或差異係根據本發明之操作而考慮到。
本發明經由各種具體及較佳實施例及技術加以說明。然而，應該了解，在保留本發明精髓及範圍之情況下可進行許多變化及修改。
本發明現將藉由下列之化合物(包括本發明化合物)及 用於製備本發明化合物之中間體的非限制性實例來闡述。
實例1. 中間體24-32之製備
將氫氧化鈉(2M，約400微升)加至34(23毫克，0.043毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)及甲醇(1毫升)溶液中。將反應混合物於70℃下攪拌4小時。以三氟乙酸使反應達約pH 5，然後藉逆相HPLC(含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)予以純化，即得6毫克化合物35及10毫克化合物36。
化合物35：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.75(d,J=2.6Hz,1H),7.80(d,J=4.0Hz,1H),7.72(d,J=2.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J=4.0Hz,1H),5.13(s,1H),4.67-4.65(m,2H),4.17(t,J=7.6Hz,4H),3.59-3.58(m,2H),2.66(s,3H),2.52-2.50(m,2H),0.88(s,9H).LCMS-ESI+：C28H29N3O4S之計算值：504.2(M+H+)；實測值：504.0(M+H+)。
化合物36：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.67(d,J=2.2Hz,1H),8.01(d,J=4.0Hz,1H),7.49(d,J=2.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J=4.2Hz,1H),5.18(s,1H),4.60-4.57(m,2H),4.27(t,J=7.8Hz,4H),3.48-3.45(m,2H),2.61(s,3H),2.58-2.54(m,2H),0.80(s,9H).LCMS-ESI+：C28H29N3O4S之計算值：504.2(M+H+)；實測值：504.1(M+H+)。
2-(2-(四氫吖啶-1-基)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(2S)-乙酯(34)之製備。
步驟1.
2-溴-5-甲基環己-1,3-二酮(24)之製備。將溴(19.4毫升，378毫莫耳)於5分鐘期間加至5-甲基-1,3-環己二酮(23)(45.4克，360毫莫耳)之乙酸(540毫升)溶液中。攪拌(使用機械攪拌器)30分鐘後，將反應混合物過濾。將固狀物置於高度真空下過夜，其直接用於接續步驟中而不必進一步純化。
步驟2.
2-胺基-5-甲基-5,6-二氫苯並[d]噻唑-7(4H)-酮(25)之製備。將乙酸鈉(44.3克，540毫莫耳)及硫脲(28.8克，378毫莫耳)加至24之乙酸(540毫升)溶液中。將反應混合物以機械攪拌器於100℃下攪拌3小時。將反應於真空中部分濃縮。將乙酸乙酯(500毫升)加入。使用1M氫氧化鈉使混合物成鹼性，再予分層。將水性層以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。將結合之有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮以得49.3克25，其係直接採用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C8H11N2OS之計算值：183.1(M+H+)；實測值：183.1(M+H+)。
步驟3.
2-溴-5-甲基-5,6-二氫苯並[d]噻唑-7(4H)-酮(26)之製備。邊機械攪拌邊於0℃下，將溴化銅(II)(79.2克，355毫莫耳)然後亞硝酸第三丁酯(46.8毫升，355毫莫耳)加至25(53.9克，296毫莫耳)之乙腈(600毫升)溶液中。將反 應混合物於2小時期間由0℃攪拌至室溫，然後部分濃縮。將乙酸乙酯(400毫升)及0.5M氫氯酸溶液加入。分層，再將有機層以鹽水溶液清洗。將結合之有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製產物吸附於約150克矽膠上，然後以40%乙酸乙酯/己烷令其通過矽膠柱塞，即得58.3克26。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：3.16(dd,1H.J=18,4Hz),2.66(m,2H),2.47(m,1H),2.34(dd,1H,J=16,12Hz),1.19(d,3H,J=7Hz).LCMS-ESI+：C8H9BrNOS之計算值：245.9(M+H+)；實測值：246.1(M+H+)。
步驟4.
2-溴-5-甲基苯並[d]噻唑-7-醇(27)之製備。將NBS(5.61克，31.5毫莫耳)及過氧化二苯甲醯(727毫克，3.0毫莫耳)加至26(7.38克，30.0毫莫耳)之四氯化碳(90毫升)溶液中。將反應於90℃下、於密封反應容器中加熱約4小時。然後將DBU(6.73毫升，45.0毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)液加入。將混合物於迴流下加熱30分鐘，然後將1M氫氯酸溶液加入。分層，將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層以鹽水溶液清洗。將有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製產物吸附於約30克矽膠上，然後以40%乙酸乙酯/己烷令其通過矽膠柱塞，即得5.2克27。1H-NMR：400MHz,(CD3OH)δ：7.25(s,1H),6.69(s,1H),2.40(s,3H).LCMS-ESI+：C8H7BrNOS之計算值： 243.9(M+H+)；實測值：244.1(M+H+)。
步驟5.
2-(2-溴-7-羥基-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸乙酯(28)之製備。於0℃下，將三乙胺(2.45毫升，16.8毫莫耳)然後四氯化鈦之二氯甲烷溶液(1.0M，16.8毫升，16.8毫莫耳)加至27(3.90克，16.0毫莫耳)之二氯甲烷(80毫升)溶液中。15分鐘後，將乙醛酸乙酯(50%之甲苯液，3.49毫升，17.6毫莫耳)加入。邊加溫至室溫邊將反應混合物攪拌2小時。將水(50毫升)及飽和酒石酸鉀鈉溶液(50毫升)加入。將混合物強烈攪拌2小時。分層，再將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製材料藉柱式層析予以純化，即得2.48克28及回收約500毫克27。1H-NMR：400MHz,(CD3OH)δ：7.33(s,1H),5.69(s,1H),4.17(m,2H),2.50(s,3H),1.18(t,3H,J=7Hz).LCMS-ESI+：C12H13BrNO4S之計算值：346.0(M+H+)；實測值：346.1(M+H+)。
步驟6.
2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸乙酯(29)之製備。於-78℃下，將三乙胺(1.02毫升，7.70毫莫耳)然後三氟甲磺酸酐(1.24毫升，7.35毫莫耳)加至28(2.42克，7.00毫莫耳)之二氯甲烷(30毫升)溶液中。15分鐘後，將飽和氯化銨加入。分層。將有機 層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製材料藉柱式層析予以純化，即得2.17克29。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.84(s,1H),5.67(s,1H),4.27(m,2H),2.50(s,3H),1.23(t,3H,J=7Hz).LCMS-ESI+：C13H12BrF3NO6S2之計算值：477.9(M+H+)；實測值：478.2(M+H+)。
步驟7.
2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-側氧基乙酸乙酯(30)之製備。將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，9.61克，22.6毫莫耳)加至29(9.85克，20.6毫莫耳)之二氯甲烷(100毫升)溶液中。30分鐘後，將水(75毫升)及飽和低亞硫酸鈉(Na2S2O4)溶液(75毫升)加入。將混合物強烈攪拌30分鐘。分層，再將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製材料藉柱式層析予以純化，即得8.32克30。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.91(s,1H),4.40(q,2H,J=7Hz),2.49(s,3H),1.39(t,3H,J=7Hz).LCMS-ESI+：C13H10BrF3NO6S2之計算值：475.9(M+H+)；實測值：476.1(M+H+)。
步驟8.
2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸(S)-乙酯(31)之製備。將(R)-2-甲基-CBS-唑硼烷(725毫克，2.61毫莫耳)加至30(8.30克，17.4毫莫 耳)之甲苯(70毫升)溶液中。然後將反應混合物冷卻至-35℃，再將兒茶酚硼烷(新鮮蒸餾)(1M之甲苯液，20.9毫升，20.9毫莫耳)經由滴液漏斗於30分鐘期間加入。邊加溫至-20℃邊將反應攪拌20分鐘。將2M碳酸鈉溶液(50毫升)加入。分層，再將有機層以另外之碳酸鈉溶液(3×25毫升)清洗。將有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮，即得31，其具有符合29之分析數據。化合物係直接採用於下一步驟而不必進一步純化。
步驟9.
2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(32)之製備。將高氯酸(1.23毫升，20.4毫莫耳)加至31(約17毫莫耳)之乙酸第三丁酯(70毫升)溶液中。3小時後，將水(50毫升)加入。分層。將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。將有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製材料藉柱式層析(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得7.22克32及1.58克31。1H-NMR：400MHz,(CD3OH)δ：7.82(s,1H),5.59(s,1H),4.08-4.25(m,2H),2.55(s,3H),1.20(s,9H),1.16(t,3H,J=7Hz).LCMS-ESI+：C17H20BrF3NO6S2之計算值：534.0(M+H+)；實測值：534.1(M+H+)。
步驟10.
2-(2-(四氫吖啶-1-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯 並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(33)之製備。將四氫吖啶(20微升)加至32(50毫克，0.094毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)溶液中。將反應混合物於70℃下攪拌30分鐘。將飽和氯化銨溶液(3毫升)加入，再分層。將水性層以乙酸乙酯萃取。將結合之有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製材料藉柱式層析(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得38毫克33。LCMS-ESI+：C20H25F3N2O6S2之計算值：511.1(M+H+)；實測值：511.0(M+H+)。
步驟11.
2-(2-(四氫吖啶-1-基)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(2S)-乙酯(34)之製備。將2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基酸氫氯酸鹽(24毫克，0.097毫莫耳)、氯(2-二環己膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基苯基)鈀(II)甲基第三丁基醚加合物[SPhos Palladacycle](5毫克，0.0075毫莫耳)、及氟化銫(46毫克，0.3毫莫耳)加至33(38毫克，0.075毫莫耳)之新鮮蒸餾DME(1毫升)溶液中。將反應混合物於微波爐中、於110℃下加熱45分鐘。將飽和碳酸氫鈉溶液(3毫升)加入，再分層。將水性層以乙酸乙酯萃取。將結合之有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製材料藉柱式層析(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得21毫克34。LCMS-ESI+：C30H33N3O4S之計算值：532.2(M+H+)；實測值：532.0(M+H+)。
實例2. (S)-2-第三丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(50)及(S)-2-第三丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(51)之製備。
化合物50及51係由化合物32中，根據實例1中用於製備化合物35之步驟(惟使用吡咯啶取代四氫吖啶)製得。
化合物50：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ 8.76(d,J=5.3Hz,1H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=5.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),5.15(s,1H),9.03-0.64(m,79H),4.70-4.60(m,2H),3.56(dd,J=13.8,7.7Hz,6H),2.68(s,3H),2.10(t,J=6.7Hz,4H),0.89(s,10H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C29H32N3O4S之計算值：518.21(M+H+)；實測值：517.99,518.97(M+H+)。
化合物51：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ 8.67(d,J =4.7Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=4.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),5.20(s,1H),4.68-4.50(m,2H),3.57(s,3H),3.45(t,J=5.8Hz,2H),2.63(s,4H),2.14(t,J=6.3Hz,4H),0.79(s,9H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C29H32N3O4S之計算值：518.21(M+H+)；實測值：518.07,519.07(M+H+)。
實例3. (S)-2-第三丁氧基-2-((S)-2-(3,3-二氟四氫吖啶-1-基)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(52)及(S)-2-第三丁氧基-2-((R)-2-(3,3-二氟四氫吖啶-1-基)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(53)之製備。
化合物52及53係由化合物32中，根據實例1中用於製備化合物35之步驟(惟使用2,2-二氟四氫吖啶取代四氫吖啶)製得。
化合物52：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ 8.80(d,J=5.6Hz,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.83(d,J=5.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),5.17(s,1H),4.76-4.64(m,2H),4.56-4.43(m,4H),3.65(t,J=5.9Hz,2H),2.69(s,3H),0.91(s,9H).19F NMR(377 MHz,CD3OD)δ -77.88(s).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C28H28F2N3O4S之計算值：540.18(M+H+)；實測值：539.96,540.96(M+H+)。
化合物53：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ 8.71(d,J=5.4Hz,1H),8.14(d,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=5.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),5.21(s,1H),4.72-4.60(m,2H),4.56-4.42(m,4H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),2.65(s,3H),0.91(s,9H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C28H28F2N3O4S之計算值：540.18(M+H+)；實測值：539.98,541.02(M+H+)。
實例4. (S)-2-第三丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(3-甲氧基四氫吖啶-1-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(54)及(S)-2-第三丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(3-甲氧基四氫吖啶-1-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(55)之製備。
化合物54及55係由化合物32中，根據實例1中用於製備化合物35之步驟(惟使用2-甲氧基四氫吖啶取代四氫吖啶)製得。
化合物54：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.78(d,J=5.5Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.77(d,J=6.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),5.16(s,1H),4.73-4.64(m,2H),4.41(ddd,J=9.9,6.2,3.4Hz,1H),4.31(td,J=7.7,1.0Hz,2H),4.02-3.90(m,2H),3.62(t,J=5.7Hz,2H),2.68(s,4H),0.91(s,11H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C29H32N3O5S之計算值：534.21(M+H+)；實測值：533.95,534.97(M+H+)。
化合物55：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ 8.67(d,J=5.1Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=4.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),5.19(s,1H),4.66-4.56(m,2H),4.42(m,1H),4.38-4.32(m,2H),4.08-4.01(m,2H),3.49(t,J=6.0Hz,3H),2.61(s,3H),0.82(s,10H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C29H32N3O5S之計算值：534.21(M+H+)；實測值：534.03,535.08(M+H+)。
實例5. (S)-2-第三丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(3-氟基四氫吖啶-1-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(56)之製備。
化合物56係由化合物32中，根據實例1中用於製備化合物35之步驟(惟使用2-氟基四氫吖啶取代四氫吖啶)製得。
化合物56：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ 8.79(d,J=5.5Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=5.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),5.58-5.38(m,1H),5.16(s,1H),4.70(td,J=5.9,3.1Hz,2H),4.49-4.35(m,2H),4.28-4.12(m,2H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),2.68(s,3H),0.91(s,9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C28H29FN3O4S之計算值：522.19(M+H+)；實測值：521.97,523.02(M+H+)。
實例6. (S)-2-第三丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(3-甲基四氫吖啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(57)之製備。
化合物57係由化合物32中，根據實例1中用於製備化合物35之步驟(惟使用2-甲基四氫吖啶取代四氫吖啶) 製得。
化合物57：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：δ 8.92(s,1H),7.90(d,J=7.6Hz,2H),7.56(s,1H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),5.18(s,1H),4.73(s,2H),4.48(s,2H),3.99(s,2H),3.68(s,2H),3.12(m,1H),2.73(s,3H),1.35(d,J=5.6Hz,3H),0.91(s,9H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C29H32N3O4S之計算值：518.21(M+H+)；實測值：518.09,519.12(M+H+)。
實例7. (S)-2-第三丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(3-(甲磺醯基)四氫吖啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(58)之製備。
化合物58係由化合物32中，根據實例1中用於製備化合物35之步驟(惟使用2-甲磺醯基四氫吖啶取代四氫吖啶)製得。
化合物58：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(d,J=5.3Hz,1H),7.89(t,J=6.7Hz,2H),7.61(s,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),5.18(s,1H),4.72(dd,J=9.0,6.2Hz,2H),4.59-4.35(m,5H),3.01(s,3H),2.72(s,3H),0.92(s,9H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C29H32N3O6S之計算值：582.17(M+H+)；實測值：581.95,583.02(M+H+)。
實例8. (S)-2-((S)-2-(四氫吖啶-1-基)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-4-氟-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(76)之製備。
化合物76：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.65(d,J=4.4Hz,1H)；7.70(d,J=7.6Hz,1H)；7.39(d,J=4.4Hz,1H)；7.16(d,J=7.6Hz,1H)；5.04(s,1H)；4.57(t,J=6.0Hz,2H)；4.15-4.10(m,4H)；3.41(t,J=6.0Hz,2H)；2.50-2.46(m,6H)；0.90(s,9H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C28H29FN3O4S之計算值：522.19(M+H+)；實測值：521.99,523.00(M+H+)。
步驟1.
2-(2-溴-7-羥基-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(75A)之製備：將TBAF(1.0M之四氫呋喃液，4毫升)徐緩加至2-(2-溴-5甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(32)：(500毫克，0.938毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以水(20毫升)與乙酸(200微升)之混合液清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相以飽和碳酸氫鈉清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-40%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得75A(380毫克)。LCMS-ESI+：C16H20BrNO4S之計算值：402.0(M+H+)；實測值：401.9(M+H+)。
步驟2.
2-(2-溴-4-氟-7-羥基-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(75B)之製備：將2-(2-溴-7-羥基-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(75A)(380毫克，0.948毫莫耳)、選擇性氟試劑(Selectfluor)(1.9克，4.74毫莫耳)之乙腈(7毫升)反應混合液於0℃下反應5天。將反應混合物以1.5M磷酸二氫鉀清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-40%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得75B(137毫克，35%)。LCMS-ESI+：C16H19FNO4S之計算值：420.0(M+H+)；實測值：420.1(M+H+)。
步驟3.
2-(2-(四氫吖啶-1-基)-4-氟-7-羥基-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(75C)之製備：藉類似於實例10中製備2-(2-(四氫吖啶-1-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(33)之方法製得。LCMS-ESI+：C19H25FN2O4S之計算值：397.2(M+H+)；實測值：397.0(M+H+)。
步驟4.
2-(2-(四氫吖啶-1-基)-4-氟-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(75D)之製備：將2-(2-(四氫吖啶-1-基)-4-氟-7-羥基-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(75C)(50毫克， 0.126毫莫耳)、三氟甲磺酸N-苯酯(90毫克，0.252毫莫耳)、碳酸銫(82毫克，0.126毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)反應混合液於室溫下攪拌。反應結束後，將反應以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-40%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得75D(50毫克，75%)。LCMS-ESI+：C20H24F4N2O6S2之計算值：529.1(M+H+)；實測值：529.0(M+H+)。
其餘之化合物76之合成乃類似於實例1由化合物33中製備化合物35的步驟。
實例9. (S)-2-((S)-2-(四氫吖啶-1-基)-7-(2,3-二氫吡喃並[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-(第三戊氧基)乙酸(89)之製備。
化合物89：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(d,J=5.1Hz,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.71(d,J=5.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),5.09(d,J=0.6Hz,1H),4.69-4.62(m,2H),4.17(t,J=7.7Hz,4H),3.61-3.55(m,2H),2.66(s,3H),2.58-2.42(m,2H),0.87(d,J=2.9Hz,6H),0.59(t,J=7.0Hz,3H).19F NMR(377 MHz,CD3OD)δ -77.77.LCMS：計算值=518.64，觀察值：518.08。
90之製備：將31(740毫克，1.55毫莫耳)之乙酸第三戊酯(7.0毫升)漿液以70%水性高氯酸(5微升)於23℃下加入處理。反應變為混濁，但LCMS分析顯示最小程度之轉化。將更多之70%水性高氯酸(50微升)置入。2小時後，將反應於5分鐘期間逐滴加至飽和水性碳酸氫鈉(20毫升)中。將水(10毫升)加入，再將系統以二氯甲烷(3×20毫升)萃取。將結合之有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮，再以己烷(10毫升)處理。將系統再度濃縮以移除一些餘留之第三戊醇。將餘留物以苯處理，再裝載至12克“金”ISCO矽膠柱上。層析(洗提液：己烷/乙酸乙酯)後，即得90(134毫克，16%產率)連同一些回收之31。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.80(s,1H),5.49(s,1H),4.24-4.06(m,2H),2.57(s,3H),1.60-1.40(m,2H),1.17(s,3H),1.16(t,J=7.0Hz,3H),1.05(s,3H),0.80(t,J=7.0Hz,3H).19F-NMR：376MHz,(CDCl3)δ：-73.8
其餘之化合物89之合成乃遵循與實例10(由化合物32開始)相同之路徑。
實例10. 三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-溴-5-甲基苯並[d]噻 唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(100)之製備。
2-溴-6-甲基-4-硝基酚之製備：於室溫下，將溴(Br2，122.2克，0.765莫耳)加至2-甲基-4-硝基酚(90.0克，0.588莫耳)之乙酸(1.17升)溶液中。將所得溶液於室溫下 攪拌4小時。TLC顯示反應完全。將溶液徐緩加至冰-水(3升)中，再過濾。令濾塊溶於EA(2.5升)中，再以飽和亞硫酸氫鈉(3×500毫升)清洗。將乙酸乙酯層於無水硫酸鈉上乾燥，過濾及於真空中濃縮，即得黃色固狀之2-溴-6-甲基-4-硝基酚(110克，80%)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.05(s,1H),6.22(s,寬，1H),2.41(s,3H)。
三氟甲磺酸2-溴-6-甲基-4-硝基苯酯之製備：於-70℃下，將三乙胺(62.3克，0.616莫耳)及三氟甲磺酸酐(147.1克，0.521莫耳)加至2-溴-6-甲基-4-硝基酚(110.0克，0.474莫耳)之二氯甲烷(950毫升)溶液中。將所得溶液於-70℃下攪拌20分鐘。TLC顯示反應完全。將水性氫氯酸(0.5M，1升)加入以令反應中止。將二氯甲烷層分離出，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，於真空中濃縮，再藉矽膠柱(石油醚→石油醚：乙酸乙酯(20：1))予以純化，即得黃色固狀之期望三氟甲磺酸2-溴-6-甲基-4-硝基苯酯(146.7克，85%)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.41(d,J=2.0Hz,1H),8.16(d,J=2.8Hz,1H),2.59(s,3H)。
1-溴-3-甲基-5-硝基-2-乙烯基苯之製備：將三氟甲磺酸2-溴-6-甲基-4-硝基苯酯(10.0克，27.5毫莫耳)、乙烯基-三正丁基錫(8.7克，27.5毫莫耳)、氯化鋰(1.4克，33.0毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2(673毫克，0.92毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)之反應混合物於70℃下、於氮下攪拌3小時。然後將2N水性氫氧化鈉(30毫升)加入 ，再於70℃下攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻，以飽和水性碳酸氫鈉(100毫升)清洗，再以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，於真空中濃縮，再藉矽膠柱(石油醚→石油醚：乙酸乙酯(50：1))予以純化，即得黃色油狀之1-溴-3-甲基-5-硝基-2-乙烯基苯(2.01克，30%)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.29(d,J=2.0Hz,1H),8.02(s,1H),6.67(dd,J=17.6,11.6Hz,1H),δ 5.75(d,J=11.6Hz,1H),δ 5.49(d,J=18.0Hz,1H),δ 2.48(s,3H)。
(S)-1-(2-溴-6-甲基-4-硝苯基)乙-1,2-二醇之製備：將1-溴-3-甲基-5-硝基-2-乙烯基苯(30.0克，0.124莫耳)、AD-mix α(173.5克：0.104克K2OsO4．2 H2O；1.389克(DHQ)2PHAL；51.038克碳酸鉀及120.99克K4Fe(CN)6)、MeSO2NH2(11.8克，0.124莫耳)之第三丁醇(250毫升)及水(250毫升)反應混合液於0℃下攪拌3天。將亞硫酸鈉(15克)加入，再於室溫下攪拌40分鐘以令反應中止。將反應混合物以水(1升)處理，再將所得混合物以乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，於真空中濃縮，再藉矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯(2：1)，等度)予以純化，即得黃色固狀之(S)-1-(2-溴-6-甲基-4-硝苯基)乙-1,2-二醇(17克，50%)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.26(s,1H),7.99(s,1H),5.56-5.54(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.81-3.78(m,1H),2.82(d，寬，1H),2.67(s,3H),2.18-2.15(m,1H)。
三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝苯基)-2-羥基乙酯之製備：於0℃下，將吡啶(18.6克，235.4毫莫耳)及三甲基乙醯氯(13.4克，110.8毫莫耳)徐緩加至(S)-1-(2-溴-6-甲基-4-硝苯基)乙-1,2-二醇(17.0克，61.6毫莫耳)之二氯甲烷(435毫升)懸浮液中。於0℃下攪拌5分鐘後，將系統升至室溫，再於此溫下攪拌5小時。TLC顯示反應完全。將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉(500毫升)處理，再將所得系統以二氯甲烷(2×200毫升)萃取。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，於真空中濃縮，再藉矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯(30：1))予以純化，即得黃色固狀之三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝苯基)-2-羥基乙酯(17克，77%)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.28(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),5.70-5.66(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.31-4.26(m,1H),2.84(d,J=5.6Hz),2.68(s,3H),1.22(s,9H)。
三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝苯基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：於0℃下，將高氯酸(20.7克，0.144莫耳)徐緩加至三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝苯基)-2-羥基乙酯(13克，0.036莫耳)之乙酸第三丁酯(300毫升)溶液中。將溶液於0℃下攪拌5分鐘，然後加溫至室溫，再於此溫下攪拌1.5小時。以飽和碳酸氫鈉將溶液鹼化直至溶液之pH>8為止。將混合物以乙酸乙酯(3×1升)萃取。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，於真空中濃縮，再藉矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯(50：1))予以純化，即得黃 色固狀之三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝苯基)-2-第三丁氧基乙酯(9.3克，62%)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.26(s,1H),7.98(s,1H),5.60-5.57(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.18-4.14(m,1H),2.73(s,3H),1.17(s,9H),1.14(s,9H)。
三甲基乙酸(S)-2-(4-胺基-2-溴-6-甲苯基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：將鈀/碳(1.4克)加至三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝苯基)-2-第三丁氧基乙酯(9克，0.022莫耳)之乙醇(50毫升)及乙酸乙酯(50毫升)溶液中，再將反應裝配氫氣球。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。TLC顯示反應完全。將反應混合物於賽力特矽藻土(Celite)上過濾。將濾液於真空中濃縮，即得棕色油狀之三甲基乙酸(S)-2-(4-胺基-2-溴-6-甲苯基)-2-第三丁氧基乙酯(7克，82%)，其係立即用於下一步驟而不必進一步純化。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：6.70(s,1H),6.40(s,1H),5.38(app.s，寬，1H),4.22(app.s，寬，1H),4.05(app.s，寬，1H),3.60(app.s，寬，2H),2.47(s,3H),1.17(s,9H),1.13(s,9H)。
三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-溴-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：於室溫下，將硫氰酸鉀(1.76克，18.1毫莫耳)加至新鮮製備之三甲基乙酸(S)-2-(4-胺基-2-溴-6-甲苯基)-2-第三丁氧基乙酯(7克，18.1毫莫耳)之乙酸(90毫升)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌0.5小時。將過溴化吡啶鎓(5.79克，18.1毫莫耳)於10 分鐘期間徐緩加入，再於室溫下攪拌2小時。使用飽和水性碳酸氫鈉溶液將混合物鹼化至pH=8，然後以乙酸乙酯(3×600毫升)萃取。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，於真空中濃縮，再藉矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯(10：1→5：1))予以純化，即得黃色固狀之三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-溴-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(2.74克，34.3%)。LCMS-ESI+：C19H27BrN2O3S之計算值：443.1及445.1(M+H+)；實測值：443.1及445.1(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.15(s,1H),5.53-5.49(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.17-4.13(m,1H),2.64(s,3H),1.15(s,9H),1.11(s,9H)。
實例11. 三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(101)之製備。
三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：在兩個個別之微波管內個別裝入三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-溴-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(768毫克，1.74毫莫耳)、碳酸鉀(960毫克，6.96毫莫耳)、4-氯苯基酸(325毫克，2.09毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(200毫克，0.174毫莫耳)、二烷(8.0毫升)、及水(2.0毫升)。將這兩個密封容器分別於110℃下加熱3小時。將反應冷卻至23℃，再結合。將水(50毫升)加入，再將系統以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將結合之萃取物乾燥(硫酸鈉)，過濾及濃縮。將餘留物以苯處理，再經由於矽膠上進行層析(80克“金”ISCO柱；己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(1.55克，90%產率)。LCMS-ESI+：C25H31ClN2O3S之計算值：475.2及477.2(M+H+)；實測值：475.3及477.3(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.49-7.41(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),5.19(s，寬，2H),4.67(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),4.36(dd,J=11.7,9.0Hz,1H),4.23(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),2.68(s,3H),1.14(s,9H),0.94(s,9H)。
三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：於23℃下、於水浴中，將三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(1.13克，2.37毫莫耳)之乙 腈(22毫升)溶液以固態無水溴化銅(CuBr2，635毫克，2.84毫莫耳)處理。將反應裝配礦油起泡器。將新鮮製備之亞硝酸第三丁酯(269毫克，2.61毫莫耳)之乙腈(2.0毫升)溶液於5分鐘期間逐滴加入。將水浴移除。氣體之釋出係使用起泡器監測。1小時後，氣體停止釋出。將反應倒至乙酸乙酯(50毫升)中，再以水(50毫升)處理。有棕色固狀物沈澱。將懸浮液於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，將其以乙酸乙酯徹底清洗。將濾液轉移至分液漏斗。將有機相收集。將水性相以乙酸乙酯萃取。將總有機層結合，乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。將餘留物以苯處理，再經由於矽膠上進行層析(80克“金”ISCO柱；己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(675毫克，53%產率)。LCMS-ESI+：C25H29BrClNO3S之計算值：538.1,540.1,及542.1.1(M+H+)；實測值：538.2,540.2，及542.2(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.76(s,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),4.76(dd,J=9.0,3.5Hz,1H),4.39(dd,J=11.7,9.0Hz,1H),4.25(dd,J=11.7,3.5Hz,1H),2.76(s,3H),1.14(s,9H),0.94(s,9H)。
實例12. 2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(102)之製備。
(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙醇之製備：於燒瓶內裝入三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(2.15克，4.52毫莫耳)、氫氧化鋰單水合物(2.00克，47.4毫莫耳)、水(4毫升)、乙醇(無水，4.0毫升)及四氫呋喃(8.0毫升)。將反應置於氮下，再加熱至100℃。2小時後，將反應冷卻至23℃，以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取數次。將結合之有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。將餘留物以苯處理，再經由於矽膠上進行層析(80克“金”ISCO柱；己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙醇(1.10克，62%產率)。LCMS-ESI+：C20H23ClN2O2S之計算值：391.1及393.1(M+H+)；實測值：391.2及393.2(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ： 7.49-7.41(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),5.39(s，寬，2H),4.52-4.50(m,1H),3.85-3.70(m,2H),2.63(s,3H),0.99(s,9H)。
2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯之製備：將(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙醇(1.10克，2.81毫莫耳)之乙腈(40毫升)及水(10毫升)溶液於0℃下以高碘酸(2.00克，8.77毫莫耳)處理。然後將固態三氧化鉻(500毫克，5.00毫莫耳)一次地加入。最初所有固體均溶解，然後發展出沈澱物。將反應加溫至23℃。1.5小時後，將反應以1.0M水性磷酸氫二鈉處理直到pH約8為止。然後將1.0M水性磷酸二氫鈉加入至pH=5。將所得系統以二氯甲烷(50毫升)萃取。將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，再以甲醇(20毫升)處理。將三甲基矽烷基重氮甲烷(2.0M之己烷液，3.0毫升)徐緩加入。然後將反應攪拌5分鐘。將冰醋酸(300微升)小心加入。將飽和水性磷酸氫二鈉(50毫升)加入。將有機相收集，再將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。將餘留物經由於矽膠上進行層析(80克“金”ISCO柱；己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(206毫克，19%產率)。LCMS-ESI+：C21H23ClN2O3S之計算值：419.1及421.1(M+H+)；實測值：419.2及421.2(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.50-7.31(m,5H),5.17(s，寬， 2H),5.10(s,1H),3.72(s,3H),2.49(s,3H),0.95(s,9H)。
實例13. 2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(103)之製備。
(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：將高碘酸(1.37克，6.00毫莫耳)及三氧化鉻(1.00克，10.0毫莫耳)加至(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙醇(1.95克，5.00毫莫耳)之乙腈(25毫升)及水(1毫升)溶液中。將混合物於室溫下攪拌1小時，再以乙酸乙酯(50毫 升)及飽和亞硫酸鈉溶液(50毫升)稀釋。分層，再將水性層以乙酸乙酯萃取。粗製材料係直接採用而不必進一步純化。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.42-7.61(m,4H),7.20(s,1H),5.11(s,1H),2.47(s,3H),0.93(s,9H)。
2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯之製備：將硫酸(200微升)加至以上所得(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸製劑之甲醇(25毫升)溶液中。將反應混合物攪拌過夜。將乙酸乙酯(20毫升)及飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)加入。分層，乾燥，過濾，再於真空中濃縮。粗製混合物為期望2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯與2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸(S)-甲酯之混合物。將乙酸第三丁酯(20毫升)及高氯酸(500微升)加入。將混合物於室溫下攪拌3小時，此時所有2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸(S)-甲酯均轉化成2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯。將乙酸乙酯(10毫升)及飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)加入。分層，乾燥，過濾，再於真空中濃縮。LCMS-ESI+：C21H23ClN2O3S之計算值：419.1及421.1(M+H+)；實測值：419.2及421.2(M+H+)。
2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯之製備：將溴化銅(1.1克，50毫莫耳)及亞硝酸第三丁酯(600微升，5.0毫莫耳)加至以上所 得2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯之乙腈(25毫升)溶液中。將反應於室溫下攪拌30分鐘，然後將飽和亞硫酸鈉溶液(25毫升)加入。分層，乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製材料藉柱式層析(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得642毫克2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯。LCMS-ESI+：C21H21BrClNO3S之計算值：482.0及484.0(M+H+)；實測值：482.1及484.1(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.70(s,1H),7.41(br s,3H),7.19(s,1H),5.09(s,1H),3.67(s,3H),2.49(s,3H),0.88(s,9H)。
實例14. 方法B：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(104)之製備。
三甲基乙酸(S)-2-(7-溴-2-氯-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：將亞硝酸第三丁酯(350微升，2.94毫莫耳)及氯化銅(364毫克，2.7毫莫耳)加至三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-溴-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(1克，2.26毫莫耳)之乙腈(15毫升)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌5小時。反應結束後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水清洗，以乙酸乙酯萃取。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-50%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物(850毫克，81%)。LCMS-ESI+：C19H25BrClNO3S之計算值：462.0(M+H+)；實測值：462.14(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-(2-(3-苄氧基)苯基)-7-溴-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：將3-苄氧基苯 基酸頻哪醇酯(105毫克，0.338毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(16毫克，0.014毫莫耳)、2N碳酸鉀(700微升)加至三甲基乙酸(S)-2-(7-溴-2-氯-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(130毫克，0.282毫莫耳)之二烷溶液中。將於密封管內之反應混合物於95℃下加熱1.5小時。然後將反應冷卻。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉清洗，再以乙酸乙酯萃取。將有機相過濾，濃縮，藉矽膠柱(以0-50%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物(100毫克，58%)。LCMS-ESI+：C32H36BrNO4S之計算值：610.2(M+H+)；實測值：610.2(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-(2-(3-苄氧基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：將三甲基乙酸(S)-2-(2-(3-苄氧基)苯基)-7-溴-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(100毫克，0.164毫莫耳)、4-氯苯基酸(38毫克，0.246毫莫耳)、2N碳酸鉀(400微升)、肆(三苯膦)鈀(18毫克，0.016毫莫耳)之二烷混合液於密封管中、於120℃下加熱。反應結束後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(0-50%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物(103毫克，97%)。LCMS-ESI+：C38H40ClNO4S之計算值：642.2(M+H+)；實測值：642.3(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲磺醯氧基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備 ：將鈀/碳(10%，600毫克)加至三甲基乙酸(S)-2-(2-(3-苄氧基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(410毫克，0.638毫莫耳)之乙醇/乙酸乙酯(1：1，4毫升)溶液中。然後將氫氣球連接至燒瓶上，再將反應於室溫下反應1小時。反應結束後，將催化劑於賽力特矽藻土(Celite)墊上移除，再將溶液濃縮至乾。令餘留物溶於二氯甲烷(5毫升)中，將吡啶(2毫升)、三氟甲磺酸酐(210微升，1.25毫莫耳)於0℃加至溶液中，再於0℃下攪拌1小時。然後以飽和碳酸氫鈉令反應中止，以二氯甲烷萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(0-40%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物(360毫克，82%)。LCMS-ESI+：C32H33ClF3NO6S2之計算值：684.1(M+H+)；實測值：684.1(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙醇之製備：將三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲磺醯氧基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(20毫克，0.029毫莫耳)、3-甲氧基吡啶-5-酸頻哪醇酯(10毫克，0.043毫莫耳)、2N碳酸鉀(70微升)、肆(三苯膦)鈀(3.3毫克，0.029毫莫耳)之二烷(1毫升)反應混合液於120℃、於密封管中加熱2小時。反應結束後，將反應冷卻，將甲醇(1毫升)、2N氫氧化鈉(500微升)加至反應混合物中，再於45℃下加熱3小時。然後將反應混合物以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥， 過濾，濃縮，再藉矽膠柱(0-100%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物(10毫克，62%)。LCMS-ESI+：C32H31ClN2O3S之計算值：559.2(M+H+)；實測值：559.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將高碘酸/三氧化鉻儲液(0.439M之0.75%水之乙腈液，400微升)於0℃加至(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙醇(10毫克，0.0179毫莫耳)之含水乙腈(0.75重量%水，1毫升)溶液中1/2小時。將反應混合物過濾，再藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸))洗提)予以純化，即得產物(5毫克，40%)。LCMS-ESI+：C32H29ClN2O4S之計算值：573.2(M+H+)；實測值：573.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.59(s,1H),8.40-8.38(m,2H),8.09(d,J=4.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.89-7.88(m,2H),7.70-7.60(m,5H),5.26(s,1H),4.03(s,3H),2.62(s,3H),0.97(s,9H)。
實例15. 方法C：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(105)之製備.
三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：在兩個個別之微波管內個別裝入三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-溴-5-甲基苯並 [d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(768毫克，1.74毫莫耳)、碳酸鉀(960毫克，6.96毫莫耳)、4-氯苯基酸(325毫克，2.09毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(200毫克，0.174毫莫耳)、二烷(8.0毫升)、及水(2.0毫升)。將這兩個密封容器分別於110℃下加熱3小時。將反應冷卻至23℃，再結合。將水(50毫升)加入，再將系統以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將結合之萃取物乾燥(硫酸鈉)，過濾及濃縮。將餘留物以苯處理，再經由於矽膠上進行層析(80克“金”ISCO柱；己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(1.55克，90%產率)。LCMS-ESI+：C25H31ClN2O3S之計算值：475.2及477.2(M+H+)；實測值：475.3及477.3(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.49-7.41(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),5.19(s，寬，2H),4.67(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),4.36(dd,J=11.7,9.0Hz,1H),4.23(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),2.68(s,3H),1.14(s,9H),0.94(s,9H)。
三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：於23℃下、於水浴中，將三甲基乙酸(S)-2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(1.13克，2.37毫莫耳)之乙腈(22毫升)溶液以固態無水溴化銅(CuBr2，635毫克，2.84毫莫耳)處理。將反應裝配礦油起泡器。將新鮮製備之亞硝酸第三丁酯(269毫克，2.61毫莫耳)之乙腈(2.0毫 升)溶液於5分鐘期間逐滴加入。將水浴移除。氣體之釋出係使用起泡器監測。1小時後，氣體停止釋出。將反應倒至乙酸乙酯(50毫升)中，再以水(50毫升)處理。有棕色固狀物沈澱。將懸浮液於賽力特矽藻土(Celite)上過濾，將其以乙酸乙酯徹底清洗。將濾液轉移至分液漏斗。將有機相收集。將水性相以乙酸乙酯萃取。將總有機層結合，乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。將餘留物以苯處理，再經由於矽膠上進行層析(80克“金”ISCO柱；己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯。LCMS-ESI+：C25H29BrClNO3S之計算值：538.1,540.1，及542.1.1(M+H+)；實測值：538.2,540.2，及542.2(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.76(s,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),4.76(dd,J=9.0,3.5Hz,1H),4.39(dd,J=11.7,9.0Hz,1H),4.25(dd,J=11.7,3.5Hz,1H),2.76(s,3H),1.14(s,9H),0.94(s,9H)。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(400.0毫克，0.742毫莫耳)、2-氯-4-吡啶基酸(140.2毫克，0.891毫莫耳)、碳酸鉀(307.7毫克，2.227毫莫耳)、及肆(三苯膦)鈀(128.7毫克，0.111毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽且以氬吹洗 三次。將已脫氣之1,4-二烷(3.5毫升)及水(0.7毫升)加至此混合物中。將反應混合物於90℃下加熱4.5小時，然後冷卻至室溫。將水性層分離出，再以乙酸乙酯萃取三次。將所有有機層結合，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得最終化合物。LCMS-ESI+：C30H33Cl2N2O3S之計算值：571.2(M+H+)；實測值：571.1(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=4.9Hz,1H),7.93(s,2H),7.77(d,J=5.0Hz,1H),7.55(d,J=9.2Hz,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.40(d,J=7.4Hz,1H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),4.82(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),4.42(dd,J=11.2,9.3Hz,1H),4.29(dd,J=11.5,3.2Hz,1H),2.80(s,3H),1.14(s,9H),0.97(s,9H)。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(40.0毫克，0.070毫莫耳)、5-甲氧基-3-吡啶酸頻哪醇酯(19.7毫克，0.084毫莫耳)、碳酸鉀(29.0毫克，0.210毫莫耳)、及肆(三苯膦)鈀(12.1毫克，0.010毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽且以氬吹洗三次。將已脫氣之1,4-二烷(0.8毫升)及水(0.2毫升)加至此混合物中。將反應混合物於110℃下加熱1小時，然後冷卻至室溫。將水性層分離出，再以乙酸乙酯萃取三次。將所有有機層結合， 於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C36H39ClN3O4S之計算值：644.2(M+H+)；實測值：644.1(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),8.81(d,J=4.9Hz,1H),8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.35(s,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J=5.2Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),4.83(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),4.43(dd,J=11.2,9.5Hz,1H),4.30(dd,J=12.1,2.9Hz,1H),3.99(s,3H),2.81(s,3H),1.15(s,9H),0.97(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙醇之製備：將氫氧化鈉(0.5毫升，2N溶液)加至三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(40.5毫克，0.063毫莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)溶液中。將反應混合物於40℃下加熱4小時，冷卻，以飽和水性氯化銨稀釋，再以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得粗製產物，其乃直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C31H31ClN3O3S之計算值：560.2(M+H+)；實測值：560.0(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：高碘 酸/三氧化鉻儲液之製備係根據WO 99/52850，藉令高碘酸(11.4克，50.0毫莫耳)及三氧化鉻(23毫克，1.2莫耳%)溶於含水乙腈(0.75%水)中以達114毫升之體積。於室溫下將三氧化鉻/高碘酸儲液(0.72毫升，0.439M溶液)及三氧化鉻(9.4毫克，0.094毫莫耳)接續加至前一反應所得粗製(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙醇(假定為0.063毫莫耳)之25%水/乙腈(1.6毫升)溶液中。將反應攪拌1小時，再以水性亞硫酸鈉(10%重量/體積)令反應中止。當反應混合物轉為綠色時，將其以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，濃縮，置於四氫呋喃(0.3毫升)、甲醇(0.3毫升)及水(0.15毫升)中，過濾，再藉逆相HPLC予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.03(s,1H),8.84(d,J=5.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(s,2H),8.02(d,J=5.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J=9.6Hz,1H),7.64-7.56(m,3H),5.28(s,1H),4.08(s,3H),2.64(s,3H),0.98(s,9H).LCMS-ESI+：C31H29ClN3O4S之計算值：574.1(M+H+)；實測值：574.0(M+H+)。
實例16. 方法D：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(106)之製備
(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙醇之製備：於密封管內，將3-溴苯基酸(173毫克，0.865毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(33毫克，0.029毫莫耳)、2N碳酸鉀(850微升)加至三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(310毫克，0.577毫莫耳)之二烷(5毫升)溶液中。將反應混合物於90℃下加熱3小時。然後將反應冷卻，再將甲醇(5毫升)、2N氫氧化鈉(1.5毫升)加至混合物中，再於45℃下加熱。反應結束後，將反應以水清洗，以乙酸乙酯萃取。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-50%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物(110毫克，36%)。LCMS-ESI+： C26H25BrClNO2S之計算值：530.0(M+H+)；實測值：530.2(M+H+)。
(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：於0℃，將高碘酸/三氧化鉻儲液(0.439M之含水乙腈液，2.4毫升)加至(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙醇(110毫克，0.208毫莫耳)之含水乙腈(0.75%水，2.5毫升)溶液中。將反應於0℃下攪拌1/2小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C26H23BrClNO3S之計算值：544.0(M+H+)；實測值：544.1(M+H+)。
2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：將碳酸銫(152毫克，0.467毫莫耳)、乙基碘(30微升，0.343毫莫耳)加至(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(104毫克，0.191毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺溶液中。將反應於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，藉矽膠柱(以0-50%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C28H27BrClNO3S之計算值：572.1(M+H+)；實測值：572.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5- 基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(12毫克，0.025毫莫耳)、5-嘧啶酸(5毫克，0.0375毫莫耳)、2N碳酸鉀(60微升)、肆(三苯膦)鈀(3毫克，0.0025毫莫耳)之二烷(1毫升)反應混合液於密封管內、於120℃下加熱。反應結束後，將反應以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C32H30ClN3O3S之計算值：572.2(M+H+)；實測值：572.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(9毫克，0.0157毫莫耳)及過量氫氧化鈉之甲醇/四氫呋喃(1：1，2毫升)反應混合液於45℃下加熱過夜。反應結束後，將溶劑移除，令餘留物溶於甲醇中，再藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C30H26ClN3O3S之計算值：544.1(M+H+)；實測值：544.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.18(s,1H),9.16(s,2H),8.40(s,1H),8.12(d,J=4Hz,1H),7.91-7.88(m,2H),7.71-7.67(m,2H),7.60-7.58(m,3H),5.26(s,1H),2.62(s,3H),0.97(s,9H)。
實例17. 方法E：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯基吡啶-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(107)之製備。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯基吡啶-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲磺醯氧基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(30毫克，0.0438毫莫耳)、2-氯基吡啶-4-酸(10毫克，0.0657毫莫耳)、2N碳酸鉀(100微升)、肆(三苯膦)鈀(5.0毫克，0.0044毫莫耳)之二烷(2毫升)反應混合液於密封管內、於120℃下加熱。將反應以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C36H36Cl2N2O3S之計算值：647.2(M+H+)；實測值：647.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇之製備：將三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯基吡啶-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(16毫克，0.025毫莫耳)、1-甲基哌嗪(1毫升)之反應混合物於120℃下加熱過夜。然後將反應混合物以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮。將四氫呋喃、甲醇、2N氫氧化鈉加至餘留物中，再將混合物於45℃下加熱。反應結束後，將反應以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C36H39ClN4O2S之計算值：627.2(M+H+)；實測值：627.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯基吡啶-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，8.8毫克，0.020毫莫耳)加至(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇之二氯甲烷(1毫升)溶液中。1小時後，將另外之戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，10毫克)加入，再將反應混合物於室溫下反應過夜。將混合物以飽和碳酸氫鈉、1M硫代硫酸鈉清洗，以二氯甲烷萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮。將第三丁醇(600微升)、1M磷酸二氫 鈉(300微升)、2-甲基丁-2-烯(500微升)及亞氯酸鈉(14毫克)加至餘留物中。將反應混合物於室溫下反應。反應結束後，將混合物以甲醇處理，過濾，藉逆相HPLC予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C36H37ClN4O3S之計算值：641.2(M+H+)；實測值：641.2(M+H+)。
實例18. 方法F：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(108)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(370毫克，0.769莫耳)、2-氯基吡啶-4-酸(157毫克，0.99毫莫耳)、2N碳酸鉀(1.9毫升)、肆(三苯膦)鈀 (80毫克，0.077毫莫耳)之二烷(10毫升)反應混合液於95℃下加熱2小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C26H24Cl2N2O3S之計算值：515.1(M+H+)；實測值：515.1(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(20毫克，0.039毫莫耳)、1-甲基-1H-吲唑-6-酸(10.3毫克，0.058毫莫耳)、2N碳酸鉀(100微升，0.19毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(4.3毫克，0.004毫莫耳)之二烷(1.5毫升)反應混合液於密封管內、於110℃下加熱2小時。原材料耗盡後，將反應冷卻，將甲醇、過量氫氧化鈉加至混合物中，將反應混合物於45℃下加熱過夜。然後將反應混合物以乙酸中和，濃縮，然後以甲醇處理，再藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C33H29ClN4O3S之計算值：597.2(M+H+)；實測值：597.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.78(d,J=2.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),8.03-7.82(m,4H),7.71-7.69(m,1H),7.61-7.60(m,3H),5.28(s,1H),4.16(s,3H),2.64(s,3H),0.98(s,9H)。
實例19. 方法G：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(109)之製備。
三甲基乙酸(S)-2-(7-溴-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：將三甲基乙酸(S)-2-(7-溴-2-氯-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(300毫克，0.65毫莫耳)、1-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基-1H-吲唑(260毫克，0.78毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(75毫克，0.065毫莫耳)、2N碳酸鉀(1.6毫升)之二烷(5毫升)反應混合液於 95℃下加熱數小時。反應結束後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C33H36BrN3O3S之計算值：634.2(M+H+)；實測值：634.1(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將三甲基乙酸(S)-2-(7-溴-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(24毫克，0.0379毫莫耳)、4-氯苯基酸(9毫克，0.0568毫莫耳)、2N碳酸氫鈉(100微升)、肆(三苯膦)鈀(4毫克，0.0038毫莫耳)之二烷(2毫升)混合液於120℃下加熱3小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C39H40ClN3O3S之計算值：666.2(M+H+)；實測值：666.1(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇之製備：將三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(10毫克，0.015毫莫耳)、2N氫氧化鈉(150微升)之四氫呋喃/甲醇(1：1，1毫升)反應混合液於40℃下加熱。反應結束 後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C34H32ClN3O2S之計算值：582.2(M+H+)；實測值：582.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將高碘酸/三氧化鉻儲液(0.439M之含水乙腈液，150微升)於0℃加至(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇(6毫克，0.010毫莫耳)之含水乙腈(0.75重量%水，1毫升)溶液中1/2小時。將反應混合物過濾，再藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸))洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C34H30ClN3O3S之計算值：596.2(M+H+)；實測值：596.2(M+H+).1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.24(s,1H),7.95-7.98(m,2H),7.88-7.50(m,10H),5.17(s,1H),4.01(s,3H),2.52(s,3H),0.88(s,9H)。
實例20. 方法H：(S)-2-第三丁氧基2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(110)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(17.4毫克，0.036毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(2.1毫克，0.002毫莫耳)、氯化鋰(2.3毫克，0.054毫莫耳)及碘化亞銅(I)(1.0毫克，0.005毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽，再以氬吹洗三次。將1-甲基-5-(4-(三丁基錫烷基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑(9.0毫克，0.018毫莫耳)之已脫氣1,4-二烷(0.5毫升)液加至此混合物中。將反應混合物於100℃下加熱5小時，冷卻，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C33H31ClN5O3S之計算值：612.2(M+H+)；實測值：611.9(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.3毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(4.8毫克，0.008毫莫耳)之四氫呋喃(0.3毫升)及甲醇(0.3毫升)溶液中。將反應混合物於45℃下加熱6小時，冷卻，過濾，再藉逆相HPLC予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(d,J=5.1Hz,1H),8.83(s,1H),8.49(dd,J=9.0,1.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(d,J=5.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.68-7.59(m,3H),7.57(d,J=8.9Hz,1H),5.29(s,1H),4.07(s,3H),2.63(s,3H),0.99(s,9H).LCMS-ESI+：C32H29ClN5O3S之計算值：598.2(M+H+)；實測值：598.3(M+H+)。
實例21. 方法I：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(111)之製備。
6-溴-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶之製備：將碳酸銫(494毫克，1.515毫莫耳)加至6-溴-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(200毫克，1.01毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。將反應溶液於室溫下攪拌5分鐘，將碘甲烷(215毫克，1.515毫莫耳)加入。將反應溶液攪拌2小時，再以水令反應中止。將揮發物移除，再令餘留物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾再濃縮以得粗製產物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物6-溴-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶。LCMS-ESI+： C7H6BrN3之計算值：211.98(M+H+)；實測值：212.1(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將雙(頻哪醇合)二硼(29毫克，0.113毫莫耳)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷複合物(8毫克，0.0094毫莫耳)、乙酸鉀(19毫克，0.189毫莫耳)加至6-溴-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(20毫克，0.094毫莫耳)之二烷(2毫升)溶液中。將混合物脫氣，再於100℃下加熱2小時。將混合物冷卻，然後將三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(25毫克，0.046毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(6毫克，0.005毫莫耳)、碳酸鉀(33毫克，0.23毫莫耳)及水(0.3毫升，己脫氣)加入。將反應混合物於90℃下加熱1小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得粗製產物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C32H35ClN4O3S之計算值：591.22(M+H+)；實測值：591.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇之製備：將2N氫氧化鈉(0.57毫升，1.15毫莫耳)加至三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(68毫 克，0.115毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇(1.5毫升/1.5毫升)溶液中。將反應混合物於45℃下加熱2小時，再冷卻至室溫。以飽和氯化銨溶液令反應溶液之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機溶液以水、鹽水清洗，乾燥及濃縮以得粗製產物，其係直接帶入下一反應中而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C27H27ClN4O2S之計算值：507.16(M+H+)；實測值：507.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將三氧化鉻/高碘酸(0.439M，1.1毫升，0.483毫莫耳)及三氧化鉻(20毫克，0.198毫莫耳)加至(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇(50毫克，0.099毫莫耳)之乙腈/水(2毫升/0.5毫升)溶液中。將反應溶液於室溫下攪拌1小時，再以5%硫代硫酸鈉溶液令反應中止。將混合物以乙酸乙酯萃取，以水及鹽水清洗。將有機溶液乾燥及濃縮以得粗製物，將其藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C27H25ClN4O3S之計算值：521.14(M+H+)；實測值：521.2(M+H+),1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.20(d,J=8Hz,1H),8.67(s,1H),8.24(s,1H),7.88(s,1H),7.71-7.59(m,4H),5.27(s,1H),4.16(s,3H),2.62(s,3H),0.98(s,9H)。
實例22. 方法J：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(112)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(0)(2.4毫克，0.00207毫莫耳)、碳酸鉀(29毫克，0.207毫莫耳)及水(0.4毫升，己脫氣)加至(S)-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(22毫克，0.085毫莫耳)及2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(20毫克，0.041毫莫耳)之二烷(1.2毫升，己脫氣)溶液中。將反應混合物於90℃下加熱1小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉 上乾燥，過濾及濃縮以得粗製物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S之計算值：534.16(M+H+)；實測值：534.4(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2N氫氧化鈉(75微升，0.15毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(8毫克，0.015毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇(0.5毫升/0.5毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱2小時，再將粗製物藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C28H26ClN3O3S之計算值：520.14(M+H+)；實測值：520.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.86(d,J=1Hz,1H),8.57(d,J=1Hz,1H),7.84(s,1H),7.71-7.26(m,5H),5.26(s,1H),2.62(s,3H),2.36(s,3H),0.94(s,9H)。
實例23. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(113a)及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(113b)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇之製備：將三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(0.190克，0.35毫莫耳)、2-氯基吡啶-4-基酸(0.66克，0.42毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀 (0.020克，0.0175)，水性2M碳酸鉀溶液(0.7毫升，1.4毫莫耳)之已脫氣二烷(2.0毫升)混合液於90℃下加熱3小時。LC/MS顯示三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯與三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之比率為1.5：1。反應混合物係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯：LCMS-ESI+：C30H33Cl2N2O3S之計算值：571.2(M+H+)；實測值：571.2(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯：LCMS-ESI+：C25H29BrClNO3S之計算值：538.1,540.1，及542.1.1(M+H+)；實測值：538.2,540.2，及542.2(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯及三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：一半之上述含有三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯與三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(1.5：1比)之反應混合物係嵌用至接續之反應中。將1-甲基-1H-吲唑-5-基酸加至前 一反應混合物中，再將反應連續於120℃下加熱30分鐘，即得三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯及三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯：LCMS-ESI+：C38H40ClN4O3S之計算值：667.2(M+H+)；實測值：667.4(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯：LCMS-ESI+：C33H36ClN3O3S之計算值：590.2(M+H+)；實測值：590.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇之製備：三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯及三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯係嵌用至接續反應中。將甲醇及2M氫氧化鈉加至前一反應混合物中，再將反應混合物於55℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，再以鹽水清洗。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾 ，濃縮，再藉CombiFlash(己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇。
LCMS-ESI+：C33H32ClN4O2S之計算值：583.2(M+H+)；實測值：583.2(M+H+)。
亦離析出(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇。
LCMS-ESI+：C28H29ClN3O2S之計算值：506.2(M+H+)；實測值：506.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：高碘酸/三氧化鉻儲液之製備係根據WO 99/52850，藉令高碘酸(11.4克，50.0毫莫耳)及三氧化鉻(23毫克，1.2莫耳%)溶於含水乙腈(0.75%水)中以達114毫升之體積。於室溫下將此儲液(0.6毫升)加至(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇(25毫克，0.049毫莫耳)之乙腈(3毫升)溶液中，再攪拌一小時。以飽和亞硫酸鈉溶液令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉逆相HPLC(水/乙腈+0.1%三氟乙酸)予以純化，低壓凍乾後，即得期望產物。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S之計算值：597.2(M+H+)；實測值：597.2,599.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72(d,J=5.3Hz,1H),8.46(s,1H),8.43(s,1H),8.14-8.08(m, 2H),7.94-7.87(m,2H),7.73-7.63(m,2H),7.61-7.54(m,3H),5.26(s,1H),4.10(s,3H),2.63(s,3H),0.97(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(114b)之製備係遵循上述用於製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之步驟。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S之計算值：520.05(M+H+)；實測值：520.2,522.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),8.09(d,J=11.2Hz,2H),7.78(s,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.63(d,J=8.9Hz,1H),7.60-7.53(m,3H),5.24(s,1H),4.08(s,3H),2.59(s,3H),0.97(s,9H)。
實例24. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(114)之製備。
三甲基乙酸(S)-2-(2-(5-溴基吡啶-3-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：將三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(0.134克，0.25毫莫耳)、3-溴-吡啶-5-基酸(0.55克，0.27毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0.014克，0.013毫莫耳)、水性2M碳酸鉀溶液(0.5毫升，1.0毫莫耳)之已脫氣二烷(2.0毫升)混合液於微波爐中、於80℃下加熱30分鐘，即得三甲基乙酸(S)-2-(2-(5-溴基吡啶-3-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯。LCMS-ESI+：C30H32BrClN2O3S之計算值：617.1 (M+H+)；實測值：617.2(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：(S)-2-(2-(5-溴基吡啶-3-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯係嵌用至接續反應中。將1-甲基-1H-吲唑-5-基酸(0.024克，0.14毫莫耳)加至一半之前一反應混合物中，再將反應於微波爐中、於115℃下加熱30分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，將有機層移出，再濃縮，即得三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯。LCMS-ESI+：C38H40ClN4O3S之計算值：667.2(M+H+)；實測值：667.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇之製備：將四氫呋喃：甲醇(1：1，2毫升)及2M氫氧化鈉(0.5毫升)加至以上反應所得三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之溶液中，再將反應混合物於55℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，再以飽和氯化銨溶液清洗。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙 醇(15毫克)。LCMS-ESI+：C33H32ClN4O2S之計算值：583.2(M+H+)；實測值：583.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：高碘酸/三氧化鉻儲液之製備係根據WO 99/52850，藉令高碘酸(11.4克，50.0毫莫耳)及三氧化鉻(23毫克，1.2莫耳%)溶於含水乙腈(0.75%水)中以達114毫升之體積。將此儲液(0.3毫升)加至(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇(15毫克，0.027毫莫耳)之0.75%水之乙腈(3毫升)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌45分鐘，以飽和亞硫酸鈉溶液令反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉逆相HPLC(水/乙腈+0.1%三氟乙酸)予以純化，低壓凍乾後，即得期望產物。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S之計算值：597.2(M+H+)；實測值：597.2,599.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.13(s,1H),8.98(s,1H),8.67(s,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.92(s,1H),7.83(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.73(dd,J=13.4,5.2Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,3H),5.27(s,1H),4.11(s,3H),2.63(s,3H),0.98(s,9H)(115)。
實例25. (S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(115)之製備。
2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯之製備：於微波管內裝入2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(25.0毫克，48.5微莫耳)、5-(4’,4’,5’,5’-四甲基-1’,3’,2’-二氧硼戊環-2’-基)-1H-吲唑(14.2毫克，58.2微莫耳)、肆(三苯膦)鈀(5.6毫克，4.86微莫耳)、碳酸鉀(27毫克，0.19毫莫耳)、水(400微升)、及二烷(1.6毫升)。將反應密封，再加熱至110℃。在接下來的兩小時期間，反應不能達到完全(酸酯完全耗盡(LCMS分析)，但2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯還餘留)。將反應冷卻至23℃，再裝入另外之5-(4’,4’,5’,5’-四甲基-1’,3’,2’-二氧硼戊環-2’-基)-1H- 吲唑(10毫克，41微莫耳)。持續加熱至110℃。1小時後，反應有進一步進展，但仍不完全。再度地，將反應冷卻至23℃，且此次裝入1H-吲唑-5-酸(20毫克，120微莫耳)及碳酸鉀(15毫克，0.11毫莫耳)；繼續加熱至110℃。1小時內反應達到完全。粗製產物2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯係於溶液中檢測。該溶液係粗製地使用於下一反應中。LCMS-ESI+：C33H29ClN4O3S之計算值：597.2及599.2(M+H+)；實測值：597.3及599.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：將前一反應所得粗製2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯溶液直接以氫氧化鋰單水合物(60毫克，1.42毫莫耳)、水(500微升)、及甲醇(500微升)處理。將反應加熱至50℃15小時。反應不能達到完全(LCMS分析)。然後將反應加熱至100℃ 30分鐘，則達到完全。將系統冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍(Teflon®)濾器)。將濾液直接於C-18 Gemini柱上使用Gilson液體處理儀(洗提液水/乙腈梯度，此二流動相組份均添加0.1%v/v三氟乙酸)予以純化。即得單三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS-ESI+：C32H27ClN4O3S之計算值：583.2及585.2(M+H+)；實測值：583.3及585.3(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.78(d,J=5.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.51(s,1H),8.22 (s,1H),8.11(dd,J=8.6,1.2Hz,1H),8.04(dd,J=5.4,1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.65-7.60(m,3H),5.23(s,1H),2.65(s,3H),0.99(s,9H)。
實例26. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(116)之製備。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將水性碳酸鉀(95微升之2.0M溶液)及肆(三苯膦)鈀 (0)(6毫克，0.005毫莫耳)加至三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(51毫克，0.0095毫莫耳)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(28毫克，0.123毫莫耳)之已脫氣1,4-二烷(250微升)及水(25微升)溶液中。將反應混合物於100℃下加熱6小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。該粗製材料係直接使用而不必任何進一步純化。LCMS-ESI+：C31H34ClN4O3S之計算值：577.2(M+H+)；實測值：577.3(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：於室溫下，將碳酸銫(60毫克，0.185毫莫耳)加至前一反應所得粗製材料(假定為0.095毫莫耳)之無水N,N-二甲基甲醯胺(1.0毫升)溶液中。15分鐘後，將純甲基碘(12微升，0.19毫莫耳)加入，再令反應攪拌6小時。然後將反應分配於乙酸乙酯與水之間，再萃取。將有機層接續以水性5%氯化鋰、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得期望產物。藉於矽膠上使用30%乙酸乙酯之已烷液進行急驟柱式層析予以純化，即得淺色泡沫狀物(14毫克，二步驟得25%)。LCMS-ESI+：C32H36ClN4O3S之計算值：591.2(M+H+)；實測值：591.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇之製備 ：將水性氫氧化鈉(0.10毫升之2N溶液)加至化合物三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(14毫克，0.024毫莫耳)之四氫呋喃(0.50毫升)及甲醇(0.50毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱17小時，冷卻，以飽和水性氯化銨稀釋，再以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥，再濃縮，即得期望產物，其係直接使用而不必任何進一步純化。LCMS-ESI+：C27H28ClN4O2S之計算值：507.2(M+H+)；507.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於室溫下，將三氧化鉻/高碘酸儲液(296微升，0.439M溶液)及三氧化鉻(3毫克，0.030毫莫耳)接續加至前一反應所得(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙醇(假定0.024毫莫耳)之25%水/乙腈(0.70毫升)溶液中。將反應攪拌1小時，以乙腈稀釋，過濾，再藉逆相HPLC予以純化。將含有產物之溶離份集結再蒸發，即得期望產物。LCMS-ESI+：C27H26ClN4O3S之計算值：521.1(M+H+)；521.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.26(d,J=1.9Hz,1H),8.79(d,J=1.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.87(s,1H),7.69(d,J=9.4Hz,1H),7.61-7.59(m,3H),5.26(s,1H),4.15(s,3H),2.61(s,3H),0.97(s,9H)。
實例27. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(117)之製備。
3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮之製備：將3-溴-2-羥基吡啶(80毫克，0.46毫莫耳)、1-甲基-1H-吲唑-5-基酸(121毫克，0.69毫莫耳)及碳酸鈉(146毫克，1.38毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0毫升)及水(0.4毫升)懸浮液於氮下脫氣5分鐘。將雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(67毫克，0.09毫莫耳)加至混合物中，再將所得混合物於90℃下加熱2小時。將反應混合物過濾，再藉逆相HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C13H12N3O之 計算值：226.25；實測值：226.2。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將碘化亞銅(I)(5.0毫克，0.026毫莫耳)加至3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(13.0毫克，0.055毫莫耳)、2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(22毫克，0.046毫莫耳)、反式-N1,N2-二甲基環己-1,2-二胺(9微升，0.055毫莫耳)及碳酸鉀(13毫克，0.091毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5毫升)溶液中。將混合物以氮脫氣5分鐘，然後於110℃下加熱3小時。然後將混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H32ClN4O4S之計算值：627.18；實測值：627.2。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將1M氫氧化鈉溶液(0.3毫升，過量)加至己攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(12.6毫克，0.020毫莫耳)之四氫呋喃(1.2毫升)及甲醇(0.5毫升)溶液中。將反應混合物於37℃下攪拌6小時。將反應混合物藉逆相HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得產物。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H30ClN4O4S之計算值：613.17；實測值：613.2；1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ 8.89(dd,J=7.6,2Hz,1H),8.02(s,2H),7.75(s,1H),7.70-7.63(m,3H),7.53-7.49(m,4H),6.61(t,J=7.2Hz,1H),5.27(s,1H),4.06(s,3H),2.60(s,3H),0.95(s,9H)。
實例28. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(118)之製備。
5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮之製備：將5-溴-2-羥基吡啶(80毫克，0.46毫莫耳)、1-甲基-1H-吲唑-5-基酸(121毫克，0.69毫莫耳)及2N碳酸鈉溶液(1.0毫升，2毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2.1毫升)懸浮液以氮脫氣5分鐘。將肆(三苯膦)鈀(0)(53毫克，0.04毫莫耳)加至混合物中，再將所得混合物於80℃下加熱過夜。然後將混合物以二氯甲烷稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉逆相HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C13H12N3O之計算值：226.25；實測值：226.3。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：化合物2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯係遵循實例27中用於製備2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之步驟，惟使用5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮取代3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮製得。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H32ClN4O4S之計算值：627.18；實測值：627.2。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：化合物(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基 )-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係遵循實例27中用於製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之步驟，惟使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯製得。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ 9.07(d,J=2.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.93(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.69-7.62(m,4H),7.55-7.51(m,3H),6.72(d,J=9.6Hz,1H),5.25(s,1H),4.09(s,3H),2.56(s,3H),0.96(s,9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H30ClN4O4S之計算值：613.17；實測值：613.2。
實例29. (2S)-2-第三丁氧基-2-(5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-7-(2-甲基苯並[d][1,3]二茂-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(119)之製備。
5-溴-2-甲基苯並[d][1,3]二茂之製備：將碳酸銫(1.90克，5.82毫莫耳)及1,1-二溴基乙烷(1.09克，5.82毫莫耳)加至4-溴基苯-1,2-二醇(500毫克，2.65毫莫耳)之丙酮(4毫升)溶液中。將混合物微波至120℃ 3小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至10%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ 6.93-6.89(m,2H),6.63(d,J= 8Hz,1H),6.27(q,J=9.6Hz,1H),1.67(d,J=4.4Hz,3H)。
4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基苯並[d][1,3]二茂-5-基)-1,3,2-二氧硼戊環：將5-溴-2-甲基苯並[d][1,3]二茂(36毫克，0.17毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(56毫克，0.22毫莫耳)及碳酸鉀(50毫克、0.51毫莫耳)之DME(0.4毫升)懸浮液以氮脫氣5分鐘。將[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(12毫克，0.02毫莫耳)加至混合物中，再將所得混合物於90℃下加熱2小時。於真空中濃縮，然後藉急驟柱式層析(矽膠，0至50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ 7.34-7.32(m,1H),7.19(d,J=0.8Hz,1H),6.78-6.75(m,1H),6.29-6.23(m,1H),1.68-1.64(m,3H),1.32(s,12 H)。
三甲基乙酸(2S)-2-第三丁氧基-2-(5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-7-(2-甲基苯並[d][1,3]二茂-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(4毫克，3.1×10-3毫莫耳)及2M碳酸鉀(66微升，0.133毫莫耳)加至三甲基乙酸(S)-2-(7-溴-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(16毫克，0.025毫莫耳)及4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基苯並[d][1,3]二茂-5-基)-1,3,2-二氧硼戊環(13毫克，0.050毫莫耳)之1,4-二烷溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後加熱至110℃ 1小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃 縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至10%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C41H44N3O5S之計算值：690.30；實測值：690.4。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-7-(2-甲基苯並[d][1,3]二茂-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：以類似於方法G中(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用三甲基乙酸(2S)-2-第三丁氧基-2-(5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-7-(2-甲基苯並[d][1,3]二茂-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯取代三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯製得。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H34N3O5S之計算值：620.2；實測值：620.3；1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ 8.34-8.32(m,1H),8.08(s,2H),8.00-7.94(m,1H),7.85-7.84(m,3H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.59(t,J=7.2Hz,1H),7.17-7.11(m,1 H),7.06-7.00(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.43-6.37(m,1H),5.46-5.36(m,1H),4.10(s,3H),2.60(s,3H),1.74-1.68(m,3H),0.99(s,9H)。
實例30. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(120)之製備。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲磺醯氧基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲磺醯氧基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(20毫克，0.029毫莫耳)、1,5-二甲基-1H-吡唑-5-酸頻哪醇酯(13毫克，0.058毫莫耳)、2N碳酸鉀(80微升)、肆(三苯膦)鈀(3.3毫克，0.029毫莫耳)之二烷(1毫升)反應混合液於120℃、於密封管中加熱2小時。反應結束後，將反應冷卻，將甲醇(1毫升)、2N氫氧化鈉(500微升)加至反應混合物中，再於45℃下加熱過夜。然後將反應混合物以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(0-100%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H32ClN3O2S之計算值：546.2(M+H+)；實測值：546.3 (M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將高碘酸/三氧化鉻儲液(0.439M之含水乙腈液，400微升)於0℃加至(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙醇(11毫克，0.020毫莫耳)之含水乙腈(0.75重量%水，1毫升)溶液中1/2小時。將反應混合物過濾，再藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸))洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C31H30ClN3O3S之計算值：560.2(M+H+)；實測值：560.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.05(s,1H),7.88(d,J=3.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.59-7.51(m,5H),5.25(s,1H),3.86(s,3H),2.61(s,3H),2.45(s,3H),0.97(S,9H)。
實例31. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(121)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將碳酸銫(11毫克，0.033毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(12毫克，0.022毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。將反應溶液於室溫下攪拌5分鐘，將碘甲烷(4.7毫克，0.033毫莫耳)加入。將反應溶液攪拌30分鐘，再以水令反應中止。將揮發物移除，再令餘留物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾再濃縮以得粗製產物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C30H30 ClN3O3S之計算值：548.17(M+H+)；實測值：548.4(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2N氫氧化鈉(37微升，0.073毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(4毫克，0.0073毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇(0.5毫升/0.5毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱2小時，再將粗製物藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S之計算值：534.16(M+H+)；實測值：534.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.88(d,J=1Hz,1H),8.51(d,J=1Hz,1H),7.82(s,1H),7.71-7.58(m,4H),7.21(s,1H),5.26(s,1H),3.83(s,3H),2.61(s,3H),2.34(s,3H),0.97(s,9H)。
實例32. (S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(122)之製備。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氰苯基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(19.7毫克，0.034毫莫耳)、3-氰苯基酸(6.1毫克，0.041毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀、及碳酸鉀(14.3毫克，0.103毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽且以氬吹洗三次。將已脫氣之1,4-二烷(0.4毫升)及已脫氣之水(0.1毫升)加至此混合物中。將反應混合物於110℃下加熱1.5小時，冷卻，以乙酸乙酯稀釋，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己 烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C37H37ClN3O3S之計算值：638.2(M+H+)；實測值：637.9(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯之製備：將氯化銨(7.2毫克，0.135毫莫耳)及疊氮化鈉(9.4毫克，0.144毫莫耳)加至三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氰苯基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(17.2毫克，0.027毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5毫升)溶液中。將反應混合物於120℃下加熱6小時，然後冷卻。令粗製反應混合物通過矽膠柱塞中(己烷/乙酸乙酯洗提液)以移除N,N-二甲基甲醯胺及鹽，再濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C37H38ClN6O3S之計算值：681.2(M+H+)；實測值：680.9(M+H+)。
(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙醇之製備：將氫氧化鈉(0.4毫升之2N溶液)加至前一反應所得之粗製三甲基乙酸(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(假定0.027毫莫耳)之四氫呋喃(0.4毫升)及甲醇(0.4毫升)溶液中。將反應混合物於40℃下加熱2小時，冷卻，以氯化銨(飽和水性)令反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得粗製產物， 其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C32H30ClN6O2S之計算值：597.2(M+H+)；實測值：597.0(M+H+)。
(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：於室溫下，將三氧化鉻/高碘酸儲液(0.27毫升，0.439M溶液)及三氧化鉻(3.5毫克，0.035毫莫耳)接續加至前一反應所得之粗製(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙醇(假定0.023毫莫耳)之25%水/乙腈(0.75毫升)溶液中。將反應攪拌2小時，過濾，再藉逆相HPLC予以純化。將含有產物之溶離份集結再蒸發，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(dd,J=5.2,0.6Hz,1H),8.80-8.77(m,1H),8.58(s,1H),8.37-8.31(m,1H),8.19-8.14(m,1H),8.01(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.65-7.59(m,3H),5.29(s,1H),2.65(s,3H),0.99(s,9H).LCMS-ESI+：C32H28ClN6O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：610.9(M+H+)。
實例33. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(123)之製備。
1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮之製備：將四氫嘧啶-2(1H)-酮(Aldrich，216毫克，2.16毫莫耳)，其後Pd2(dba)3(16毫克，0.02毫莫耳)，4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基呫噸(31毫克，0.06毫莫耳)及碳酸銫(176毫克，0.54毫莫耳)加至5-溴-1-甲基-1H-吲唑(76毫克，0.36毫莫耳)之1,4-二烷(5毫升)溶液中。將反應混合物以氮脫氣，再於100℃下加熱16小時。將混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水清洗，及於硫酸鈉上乾燥，再過濾。濃縮，再藉急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮。 LCMS-ESI+：C12H14N4O之計算值：231.2(M+H+)；實測值：231.2(M+H+)。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(23毫克，0.1毫莫耳)、其後Pd2(dba)3(5毫克，0.006毫莫耳)，4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基呫噸(10毫克，0.02毫莫耳)及碳酸銫(60毫克，0.18毫莫耳)加至三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(27毫克，0.05毫莫耳)之1,4-二烷(1.5毫升)溶液中。將反應混合物以氮脫氣，再於100℃下加熱16小時。將混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水清洗，及於硫酸鈉上乾燥，再過濾。濃縮，再藉急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯。LCMS-ESI+：C37H42ClN5O4S之計算值：688.3(M+H+)；實測值：688.4(M+H+)。
(S)-1-(6-(1-第三丁氧基-2-羥乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮之製備：將氫氧化鈉溶液(1毫升，1N，1毫莫耳)加至三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(20毫克)之四氫呋喃/甲醇(1毫升/1 毫升)溶液中。將混合物於50℃下加熱12小時。將混合物以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取。將有機相以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再過濾。濃縮後，即得(S)-1-(6-(1-第三丁氧基-2-羥乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮。LCMS-ESI+：C32H34ClN5O3S之計算值：604.2(M+H+)；實測值：604.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：高碘酸/三氧化鉻儲液之製備係根據WO 99/52850，藉令高碘酸(11.4克，50.0毫莫耳)及三氧化鉻(23毫克，1.2莫耳%)溶於含水乙腈(0.75%水，114毫升)中而得。於0℃下，將上述儲液(0.6毫升)加至(S)-1-(6-(1-第三丁氧基-2-羥乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(16毫克)之含水乙腈(1.0毫升，0.75%水)溶液中。過濾，再藉逆相HPLC予以純化，即得(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C32H32ClN5O4S之計算值：618.2(M+H+)；實測值：618.3(M+H+),615.8(M+H+)；1H-NMR 400MHz,(CD3OD)δ 7.99(s,1 H),7.70(s,1 H),7.62-7.50(m,3 H),7.50-7.47(m,3 H),7.37(m,1 H),5.20(s,1 H),4.40(m,2 H),4.07(s,3 H),3.85(m,2 H),2.55(s,3 H),2.34(m,2 H),0.94 (s,9 H)。
實例34. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(124)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(1.3毫克)係以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，使用咪唑啶-2-酮取代四氫嘧啶-2(1H)-酮製得。LCMS-ESI+：C31H30ClN5O4S之計算值：604.2(M+H+)；實測值：604.2(M+H+)；1H-NMR 400MHz,(CD3OD)δ 7.99(s,1 H),7.82(m,1 H),7.66(m,1 H),7.60-7.48(m,5 H),7.42(m,1H),5.21(s,1 H),4.33(m,1 H),4.22(m,2 H),4.06(s,3 H),3.64(m,1 H),2.55(s,3 H),0.96(s,9 H)。
實例35. (2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(125)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2,5-二甲氧基-2,5-二氫呋喃(26微升，0.2毫莫耳)其後氫氯酸(0.2N，0.8毫升，0.16毫莫耳)加至2-(2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(40毫克，0.1毫莫耳)之乙腈(1毫升)溶液中。將混合物攪拌24小時，再以乙酸乙酯稀釋，及以飽和碳 酸氫鈉溶液令反應中止。將有機層分離出，以水及鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，再過濾。濃縮，再藉急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯。LCMS-ESI+：C25H25ClN2O4S之計算值：485.1(M+H+)；實測值：485.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-甲酯：將1-甲基-1H-吲唑-5-基酸(8毫克，0.050毫莫耳)其後氯(1,5-環辛二烯)銠)(I)二聚物(1毫克)、BINAP(5毫克)、及碳酸鉀溶液(2N，6微升)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(12毫克，0.025毫莫耳)之1,4-二烷/水(0.5毫升/50微升)溶液中。將混合物以氮吹洗，再於80℃下加熱24小時。將混合物以乙酸乙酯稀釋，再以水及鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，再過濾。濃縮，再藉急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-甲酯。LCMS-ESI+：C33H33ClN4O4S之計算值：617.2(M+H+)；實測值：617.2(M+H+)。
4-(6-((S)-第三丁氧基(羧基)甲基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基胺基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酸之製備：將氫氧化鈉溶液(1.0N，0.5毫升)加至2-第三丁氧 基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-甲酯(5毫克)之四氫呋喃/甲醇(0.5毫升/0.5毫升)溶液中。將混合物於25℃下攪拌2小時，再於50℃下加熱16小時。將混合物冷卻，再以0.1N氫氯酸中和直至pH=5。將反應混合物凍乾且直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C32H33ClN4O5S之計算值：621.2(M+H+)；實測值：621.2(M+H+)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將二異丙基乙胺(86微升)其後N-(3-二甲胺基丙基)-N-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(19毫克)加至4-(6-((S)-第三丁氧基(羧基)甲基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基胺基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酸之N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中。將混合物攪拌2小時，再以逆相HPLC予以純化以得中間體(6毫克)。令中間體溶於吡啶(1毫升)中，將水(1毫升)及1-羥基苯並三唑水合物(1毫克)。將混合物於100℃下加熱48小時。濃縮，再藉逆相HPLC予以純化，即得(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C32H31ClN4O4S之計算值：603.2(M+H+)；實測值：603.4(M+H+)；1H-NMR 400MHz,(CD3OD)δ 7.97(m,1 H),7.74(m,1 H),7.60-7.47(m,7 H),5.22(s,1 H),4.68(m,1 H),4.19(m,1 H),4.06(m,3 H),4.0(m,1 H),3.10(m,1 H),2.95(m,1 H),2.55(s,3 H),0.95(s,9 H)。
實例36. (2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(126)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-甲酯之製備：將3-苯基吡咯啶(16.9毫克，0.115毫莫耳)及二乙基丙胺(24.8微升，0.143毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(46.1毫克，0.095毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)溶液中。將所得反應混合物於50℃下加熱16小時，然後蒸發至乾。將餘留物經由於矽膠上進行層析(4克“金”ISCO柱；0-60%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲 基-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-甲酯。LCMS-ESI+：C31H34ClN2O3S之計算值：548.2 550.2(M+H+)；實測值：549.3,551.3(M+H+)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸：將氫氧化鈉(1N，1毫升，1毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-甲酯(29.3毫克，0.653毫莫耳)之甲醇(1毫升)溶液中，將所得混合物於50℃下加熱10小時。將混合物酸化至pH 3，再蒸發成小量，而後將餘留物分配於二氯甲烷與鹽水之間。將有機層分離出，乾燥，過濾，再蒸發至乾。將餘留物於TLC上純化(50%乙酸乙酯/己烷)，即得(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C30H32ClN2O3S之計算值：534.2,536.2(M+H+)；實測值：535.2,537.2(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.63(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.49-7.52(m,3H),7.30-7.34(m,5H),7.24(m,1H),5.13(s,1H),3.94(m,1H),3.70(m,1H),3.52-3.63(m,4H),2.48(s,3H),2.46(m,1H),2.20(m,1H),0.94(s,9H)。
實例37. 6-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(127)之製備。
6-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(127)之製備：將碳酸鉀(391毫克，2.83毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(32毫克，0.028毫莫耳)加至6-溴-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(120毫克，0,566毫莫耳)及3-溴苯基酸(136毫克，0.679毫莫耳)之已脫氣1,4-二烷(6毫升)及水(2毫升)溶液中。將反應混合物於90℃下加熱1小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得粗製物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C13H10BrN3之計算值：288.01(M+H+)；實測值：288.2(M+H+)。
實例38. 用於合成方法H中所用錫烷之代表性步驟. 1-甲基-5-(4-(三丁基錫烷基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑(128)之製備。
5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑之製備：將2-氯-4-甲氧基嘧啶(100.0毫克，0.69毫莫耳)、1-甲基-1H-吲唑-5-基酸(133.9毫克，0.76毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(79.9毫克，0.069毫莫耳)；及碳酸鉀(286.8毫克，2.075毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽且以氬吹洗三次。將已脫氣之甲苯)(2.5毫升)及N,N-二甲基甲醯胺(0.28毫升)加至此混合物中。將反應混合物於微波爐中、於185℃下下加熱30分鐘，以乙酸乙酯稀釋，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),8.56(dd,J=8.9,1.3Hz,1H),8.52(d,J=5.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),6.64(d,J=5.8Hz,1H),4.14(s,3H),4.12(s,3H).LCMS-ESI+：C13H13N4O之 計算值：241.1(M+H+)；實測值：241.2(M+H+)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-醇之製備：令5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(30.2毫克，0.126毫莫耳)懸浮於氫氯酸(1.25毫升之2N溶液)中，再於85℃下加熱14小時，冷卻，再藉逐滴加入氫氧化鈉(2N溶液)予以中和。將混合物以1：1氯仿/異丙醇萃取六次，再將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得粗製產物，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C12H11N4O之計算值：227.1(M+H+)；實測值：227.2(M+H+)。
三氟甲磺酸2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-酯之製備：於-78℃下，將三乙胺(0.15毫升，1.101毫莫耳)其後三氟甲磺酸酐(91.3微升，0.550毫莫耳)加至粗製2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-醇(41.5毫克，0.183毫莫耳)之二氯甲烷(2.0毫升)溶液中。將反應混合物攪拌16小時，再令其於此期間徐緩加溫至室溫，然後濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(d,J=5.4Hz,1H),8.90(s,1H),8.49(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.49(d,J=8.9Hz,1H),7.00(d,J=5.4Hz,1H),4.13(s,3H).LCMS-ESI+：C13H10F3N4O3S之計算值：359.0(M+H+)；實測值：359.1(M+H+)。
1-甲基-5-(4-(三丁基錫烷基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑之製備：將三氟甲磺酸2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-酯(43.4毫克，0.121毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(7.0毫克， 0.006毫莫耳)、及氯化鋰(25.6毫克，0.604毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽，再以氬吹洗三次。將已脫氣之甲苯(2.0毫升)及雙(三丁基錫)(61微升，0.121毫莫耳)加至此混合物中。將反應混合物於110℃下加熱16小時，冷卻，以水令反應中止，再以乙酸乙酯稀釋。將水性層移出，再以乙酸乙酯萃取兩次。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C24H37N4Sn之計算值：501.2(M+H+)；實測值：501.3(M+H+)。
實例39. 下表之化合物係藉標註(方法B(實例14)、方法C(實例15)、方法D(實例16)、方法E(實例17)、方法F(實例18)、方法G(實例19)、方法H(實例20)、方法I(實例21)及方法J(實例22)之一般方法製得。
實例40. 2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(171)之製備。
2-(2-溴-5-甲基-7-側氧基-4,5-二氫苯並[d]噻唑-6(7H)-叉)乙酸(E)-乙酯之製備：在3.0升圓底燒瓶內裝入2-溴-5-甲基-5,6-二氫苯並[d]噻唑-7(4H)-酮(75.0克，305毫莫耳，1.00當量)、無水四氫呋喃(750毫升)、及50%w/v乙醛酸乙酯之甲苯溶液(211毫升，1.07莫耳，3.50當量)。將所得溶液置於水浴中。將固態第三丁醇鋰(48.9克，610毫莫耳，2.0當量)於1分鐘期間穩定加入。將反應加蓋，再攪拌4.5小時。TLC(20%乙酸乙酯/80%己烷)顯示2-溴-5-甲基-5,6-二氫苯並[d]噻唑-7(4H)-酮已完全消耗。將飽和水性氯化銨(750毫升)快速加入。將反應攪拌15分鐘。將水(250毫升)加入。大多數的固體均溶解。將1.0M水性 氫氯酸(180毫升)於5分鐘期間加入。短時間後，水性層之pH約為3.5。將有機相收集，再將水性相以乙酸乙酯(2×375毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(500毫升)清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，再以50-60℃浴溫及10毫米汞柱真空濃縮成最小量。將二氯甲烷(40毫升)加入。藉重力加載法將所得溶液轉移至CombiFlash XL固體裝載筒上。將固體裝載筒組裝以與以己烷均衡之1.5公斤CombiFlash XL矽膠柱成行。所用之梯度洗提順序如下：[100%己烷(5倍柱量，等度)→10%乙酸乙酯/90%己烷(10倍柱量，線性洗提)→10%乙酸乙酯/90%己烷(7倍柱量，等度)]→100%乙酸乙酯(8倍柱量，等度)]。將含有產物之溶離份結合，濃縮，再於高度真空下乾燥，即得期望產物。LCMS-ESI+ C12H12BrNO3S之計算值：330.0及332.0(M+H+)；實測值：330.0及332.0(M+H+).1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.77(s,1H),4.60-4.53(m,1H),4.30-4.21(m,2H),3.23(dd,J=17.6,5.8Hz,1H),3.07(d,J=5.8Hz,1H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),1.23(d,J=7.0Hz,3H)。
2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-7-羥基-5-甲基-4,5-二氫苯並[d]噻唑-6(7H)-叉)乙酸(E)-乙酯之製備：於備有機械攪拌器、滴液漏斗、及氮入口之3升燒瓶內裝入2-(2-溴-5-甲基-7-側氧基-4,5-二氫苯並[d]噻唑-6(7H)-叉)乙酸(E)-乙酯(24.1克，73毫莫耳，1.0當量)，然後以四氫呋喃(800毫升)稀釋。將0.6M LaCl3‧2LiCl(243毫升，146毫莫耳，2.0當量)加至所得溶液中，然後將反應混合物藉由乾冰- 丙酮浴之協助冷卻至-65℃。然後於滴液漏斗內裝入1.0M 4-氯苯基溴化鎂(146毫升，146毫莫耳，2.0當量)，繼而於25分鐘期間將其徐緩加至反應混合物中。完全加入後,TLC分析顯示原材料已完全消耗(原材料於20%乙酸乙酯/己烷中之TLC具有Rf=0.50；產物於20%乙酸乙酯/己烷中之TLC具有Rf=0.38)，再以飽和氯化銨(100毫升)令反應中止，然後以乙酸乙酯(1升)及水(1.5升)稀釋。將冷卻浴移除，再邊攪拌邊令混合物加溫至室溫。分層，再將水性萃取物以乙酸乙酯(1升)清洗。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，通過小矽膠柱塞(以乙酸乙酯洗提)中過濾，然後於真空中濃縮。將所得粗製餘留物使用330克RediSep正相矽膠柱筒(乙酸乙酯/己烷，5%→15%)、於CombiFlash系統上進行層析，即得期望產物。TLC(20%乙酸乙酯/己烷)Rf=0.38；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31(d,J=8.6Hz,2H),7.26(d,J=8.6Hz,2H),5.62(s,1H),4.57-4.40(m,1H),4.22-4.04(m,2H),3.03(qd,J=16.6,3.8Hz,2H),2.61(br s,1H),1.38(d,J=7.2Hz,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯之製備：於1升回收燒瓶內，將聚磷酸(PPA)(140毫克)及四氫呋喃(210毫升)加熱至75℃。將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-7-羥基-5-甲基-4,5-二氫苯並[d]噻唑-6(7H)-叉)乙酸(E)-乙酯(31.0克，70.0毫莫耳)於四氫呋喃(70毫升)中經由滴液漏斗於2分鐘期間加入。將漏斗以四氫呋喃(20毫 升)潤洗。將反應混合物於80℃下加熱2.5小時。冷卻至室溫後，將混合物倒至1M磷酸氫二鉀(1.5升)溶液其後乙酸乙酯(700毫升)上。分層，再將有機層以鹽水清洗(500毫升)。將有機層乾燥，過濾，再於真空中濃縮，即得期望產物，其係直接使用而不必進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(s,1H),7.45(d,2H,J=8Hz),7.29(d,2H,J=8Hz),4.13(q,2H,J=7Hz),3.57(s,2H),2.45(s,3H),1.23(t,3H,J=7Hz)。
2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-側氧基乙酸乙酯之製備：於-78℃下，將KHMDS溶液(1M之四氫呋喃液，43.6毫莫耳，43.6毫升)於5分鐘期間加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(15.4克，36.4毫莫耳)之四氫呋喃(146毫升)溶液中。30分鐘後，將3-苯基-2-(苯磺醯基)-1,2-氧氮環丙烷(11.4克，43.6毫莫耳)之四氫呋喃(29毫升)溶液加入。1小時後，將飽和氯化銨溶液(200毫升)加入。將反應混合物加溫至室溫。分層，再將水性層以乙酸乙酯萃取。將結合之有機層乾燥，過濾，再於真空中濃縮，其係直接使用而不必進一步純化。
將二氯甲烷(240毫升)其後戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，16.9克，40.0毫莫耳)加至以上餘留物中。2小時後，將飽和硫代硫酸鈉溶液(150毫升)及飽和碳酸氫鈉溶液(150毫升)及水(100毫升)加入。將混合物於室溫下攪拌2小時。分層，再將水性層以二氯甲烷萃取 。將結合之有機層乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將己烷/乙酸乙酯(9：1)混合液加入。將混合物過濾，將固狀物以另外之己烷/乙酸乙酯(9：1)清洗，再將濾液濃縮。將粗製油狀物藉柱式層析(5%-10%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88(s,1H),7.45(d,2H,J=8Hz),7.28(d,2H,J=8Hz),3.91(q,2H,J=7Hz),2.52(s,3H),1.08(t,3H,J=7Hz)。
2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸(S)-乙酯之製備：催化劑之製備：於25升燒瓶內裝入二氯(五甲基環戊二烯基)銠(III)二聚物(94毫克，0.15毫莫耳，1.0當量)及配體N-((1S,2S)-2-胺基-1,2-二苯基乙基)-4-硝基苯磺醯胺(153毫克，0.39毫莫耳，2.6當量)，再以橡膠隔片密封。將燒瓶以氬吹洗，然後將乙腈(1.5毫升)及三乙胺(0.15毫升)加至燒瓶中，再裝配上另一個隔片。將所得紅色溶液於室溫下、於氬下攪拌最少45分鐘，但不超過6小時，其產生不均勻之橙色懸浮液。
於100毫升燒瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.4克，5.5毫莫耳，1.0當量)，再以橡膠隔片密封。將燒瓶以氬吹洗，再將乙腈(11毫升)及三乙胺(1.9毫升，13.6毫莫耳，2.5當量)裝入，且令攪拌開始。將溶液冷卻至0℃，然後將甲酸(0.63毫升，16.7毫莫耳，3.0當量)以使內溫保持不超過20℃的速率加至溶液中。完全加入後，令溶液反冷卻回0 ℃。然後使用多孔式氣體擴散裝置將氬氣成泡吹入溶液中。於0℃下，將由以上催化劑製備中所製得之催化劑溶液(0.5毫升，0.05當量)裝入此正攪拌之溶液中。將溶液於0℃攪拌，同時令氬氣成泡吹入溶液中直至TLC顯示原材料完全消耗為止(10-18小時)。以水令反應中止，然後以乙酸乙酯稀釋，再令其加溫至室溫。分層，再將有機萃取物以水再清洗一次。然後將有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，通過小矽膠墊(以乙酸乙酯萃取)中過濾，再於真空中濃縮。將所得粗製餘留物使用80克RediSep正相矽膠柱筒(乙酸乙酯/己烷，5%→20%)、於CombiFlash系統上進行層析，即得期望產物。TLC(20%乙酸乙酯/己烷)Rf=0.27；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.37(m,2H),5.23(d,J=2.2Hz,1H),4.19(m,2H),3.29(d,J=2.2Hz,1H),2.48(d,J=0.5Hz,3H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。
2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸(S)-乙酯之另一製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-側氧基乙酸乙酯(10.60克，25.0毫莫耳)之PhMe(100毫升)溶液冷卻至-30℃。將(R)-Me-CBS催化劑(1.39克，5.00毫莫耳)加入，其後將己蒸餾之兒茶酚硼烷(4.00毫升，37.5毫莫耳)立即加入。於1.2小時，將另外之(R)-Me-CBS催化劑(1.39克，5.00毫莫耳)加入。經過另1小時後，將另外之(R)-Me-CBS催化劑(700毫克，2.50毫莫耳)加入。30分鐘後，以乙酸乙酯(30 毫升)令反應中止。將飽和水性碳酸氫鈉(50毫升)加入，再將反應加溫至23℃，繼而攪拌另30分鐘。將有機相收集，以飽和水性碳酸氫鈉(1x)清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，再濃縮。將苯加入，再將所得溶液藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C18H15BrClNO3S之計算值：440.0,442.0,440.0(M+H+)；實測值：440.2,442.1,444.1(M+H+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.42-7.32(m,2H),5.23(s,1H),4.31-4.12(m,2H),2.47(s,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)。
2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸(S)-乙酯(7.20克，16.9毫莫耳)之純乙酸第三丁酯(100毫升)懸浮液於冰浴中冷卻至0℃。將70%w/v水性高氯酸(293微升，3.4毫莫耳)於5分鐘期間逐滴加入。將反應加溫至23℃，然後攪拌2.3小時。於此時點，將反應轉移至滴液漏斗上。將反應於30分鐘期間加至23℃之飽和水性碳酸氫鈉溶液(400毫升)中。一旦完全加入後，將反應攪拌另15分鐘。將所得系統以乙酸乙酯(2×150毫升)萃取。將結合之有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，再於真空中濃縮。有一些殘餘之乙酸第三丁酯留下。將己烷(200毫升)加入，再將漿液再濃縮一次。將所得餘留物(合理地不含乙酸第三丁酯)以苯處理，再裝載至330克“金”ISCO矽膠柱上。使用之梯度洗提順序 如下：[100%己烷(5倍柱量，等度)→10%乙酸乙酯/90%己烷(5倍柱量，線性梯度→10%乙酸乙酯/90%己烷(5倍柱量，等度(2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯洗提出))→100%乙酸乙酯(10倍柱量，等度，(未反應之2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸(S)-乙酯洗提出)))。將含有產物之溶離份集結，濃縮，與乙醇(100毫升)共同蒸發，即得期望產物。LCMS-ESI+ C22H23BrClNO3S之計算值：496.0,498.0及500.0(M+H+)；實測值：496.2,498.2,及500.1(M+H+).1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77(s,1H),7.48(m,3H),7.37(m,1H),5.12(s,1H),4.20(m,2H),2.57(s,3H),1.24(t,3H,J=7Hz),0.96(s,9H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(160毫克，0.139毫莫耳)及2N碳酸鉀(3.6毫升，7.280毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(858毫克，1.733毫莫耳)及2-氯基吡啶-4-酸(327毫克，2.080毫莫耳)之二烷(14.6毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後於90℃下加熱6小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C27H27Cl2N2O3S之計算值：529.1；實測值：529.2。
實例41. 2-第三丁氧基-2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(172)之製備。
2-溴-5-甲基苯並[d]噻唑-7-醇之製備：於80℃下，將溴(3.30毫升，64.12毫莫耳)於30分鐘期間加至2-溴-5-甲基-5,6-二氫苯並[d]噻唑-7(4H)-酮(17.5克，71.24毫莫耳)之乙酸(142毫升)溶液中。將反應混合物於80℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，再將所得固狀物藉過濾法收集。將濾塊分配於二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉溶液之間。將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及濃縮。令餘留物溶於二氯甲烷(250毫升)中，再於0℃於2.5小時期間逐滴加至1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(19.5毫升，130毫莫耳)之二氯甲烷(1.5升)溶液中。將反 應混合物攪拌30分鐘，以1N氫氯酸令反應中止，再攪拌5分鐘。將有機層以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及濃縮。藉CombiFlash(220克，5至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化以得不純產物。由乙酸乙酯/己烷中再結晶後，即得純產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42(s,1H),6.65(s,1H),2.44(s,3H)。
2-(2-氯-7-羥基-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸乙酯之製備：於0℃將三乙胺(1.42升，10.16毫莫耳)加至2-溴-5-甲基苯並[d]噻唑-7-醇(2.48克，10.16毫莫耳)之二氯甲烷(100毫升)混合液中以得清澈溶液。將四氯化鈦(IV)(1.0M之二氯甲烷液，10.67毫升，10.67毫莫耳)徐緩加入以得橙色反應混合物，再將其攪拌30分鐘。將碎乙醛酸乙酯(1.04克，10.16毫莫耳)之二氯甲烷(1毫升)溶液於2分鐘期間加入，再將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時。以羅謝爾鹽(Rochelle’s salt，酒石酸鉀鈉)令反應混合物之反應中止，再於室溫下攪拌2小時，以二氯甲烷稀釋，再將水性層以二氯甲烷(2x)萃取。將結合之有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾及濃縮。藉CombiFlash(40克，0至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得受到2-(2-溴-7-羥基-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸乙酯污染之產物。LCMS-ESI+：C12H13ClNO3S之計算值：302.8(M+H+)；實測值：302.1(M+H+)。
2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-側氧基乙酸乙酯之製備：於-78℃下，將2,6-二甲基吡 啶(0.846毫升，7.33毫莫耳)加至2-(2-氯-7-羥基-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸乙酯(1.006克，3.33毫莫耳)之二氯甲烷(33毫升)溶液中。將反應混合物攪拌1小時，然後將三氟甲磺酸酐(0.616毫升，3.66毫莫耳)於15分鐘期間加入。將反應攪拌1小時，然後將另外之三氟甲磺酸酐(0.062毫升，3.66毫莫耳)加入，再令反應持續30分鐘。以鹽水令反應混合物之反應中止，攪拌5分鐘，以二氯甲烷稀釋，以1N氫氯酸/鹽水清洗。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，且直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
令以上餘留物溶於二氯甲烷(33毫升)中，冷卻至0℃，再將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，2.54克，5.99毫莫耳)分次加入。攪拌2小時後，將另外之戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，0.25克，5.99毫莫耳)加入。1小時後，以硫代硫酸鈉溶液令反應中止，再攪拌30分鐘。將混合物以二氯甲烷稀釋，以水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水清洗，再乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至20%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得受2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-側氧基乙酸乙酯污染之產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88(s,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),2.49(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸(S)-乙酯之製備：將己蒸餾之兒茶酚硼烷 (0.254克，2.39毫莫耳)之甲苯(1毫升)溶液於15分鐘期間加至2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-側氧基乙酸乙酯(0.6621克，1.53毫莫耳)、及(R)-2-甲基-CBS-唑硼烷(0.098克，0.35毫莫耳)之甲苯(6毫升)溶液中，然後攪拌另45分鐘。以飽和碳酸鈉溶液令反應中止，再於室溫下攪拌15分鐘。將產物以乙酸乙酯萃取，再將有機層以飽和碳酸鈉(3x)、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至25%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得受2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸(S)-乙酯污染之產物。LCMS-ESI+：C13H12ClF3NO6S2之計算值：434.0(M+H+)；實測值：433.9(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將70%高氯酸(65微升，1.57毫莫耳)加至2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-羥基乙酸(S)-乙酯(0.5691克，1.31毫莫耳)之乙酸第三丁酯(65毫升)溶液中。將反應混合物攪拌1.5小時，再以固態碳酸氫鈉令反應中止。將飽和碳酸氫鈉溶液小心加入直至成鹼性為止，再將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至15%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得受2-第三丁氧基-2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯污染之產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(s,1H),5.59(s, 1H),4.4-4.1(m,2H),2.55(s,3H),1.20(s,9H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。
實例42. (方法K)：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(173)及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基-2-(2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(174)之製備。
2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲 基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯係藉類似於方法C中製備三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之方法製得。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：611.2。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯及2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將碳酸銫(34毫克，0.104毫莫耳)、碘乙烷(5微升，0.062毫莫耳)加至2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(32毫克，0.052毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中。將反應於室溫下反應。反應結束後，將反應混合物以水清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯。LCMS-ESI+：C36H35ClN4O3S之計算值：639.2(M+H+)；實測值：639.4；2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯。 LCMS-ESI+：C36H35ClN4O3S之計算值：639.2(M+H+)；實測值：639.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係藉類似於方法D中製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法製得。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：611.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.74(s,2.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),8.09-8.03(M,2H),7.94(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.61-7.59(m,3H),5.28(s,1H),4.53-4.48(m,2H),2.63(s,3H),1.50(t,J=7.2Hz,3H),0.98(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係藉類似於方法D中製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法製得。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：611.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.70(d,J=2.8Hz, 1H),8.50(d,1H),8.41-8.40(m,2H),7.99-7.91(m,2H),7.76-7.68(m,2H),7.60-7.58(m,3H),5.27(s,1H),4.53-4.50(m,2H),2.62(s,3H),1.62(t,J=6.8Hz,3H),0.97(s,9H)。
實例43. 方法L：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-環丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(175)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-環丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將乙酸銅(Cu(OAc)2，9毫克，0.049毫莫耳)、2-2’-聯吡啶(7.7毫克，0.049毫莫耳)、環丙基酸(8.4毫克，0.1毫莫耳)、碳酸鈉(10.4毫克，0.1毫莫耳)加至2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並 [d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(30毫克，0.049毫莫耳)之二氯乙烷(1毫升)溶液中。將反應混合物於70℃下、於空氣下加熱3小時。將反應混合物以水清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C37H35ClN4O3S之計算值：651.2(M+H+)；實測值：651.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-環丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-環丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係藉類似於方法D中製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法製得。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S之計算值：623.2(M+H+)；實測值：623.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.73(d,J=2.6Hz,1H),8.49(s,1H),8.43(s,1H),8.15-8.10(m,2H),7.93-7.92(m,2H),7.82(d,J=4.6Hz,1H),7.69(d,J=4.0Hz,1H),7.61-7.60(m,3H),5.28(s,1H),3.67-3.72(m,1H),2..63(s,3H),1.23-1.20(m,4H),0.98(s,9H)。
實例44. 方法M：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(176)及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2- (2-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(177)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將碳酸銫(53毫克，0.163毫莫耳)、2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(4微升，0.039毫莫耳)加至2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(20毫克，0.0327毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中。將反應混合物於60℃下加熱過夜。然後將另外之2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(6 微升，0.058毫莫耳)加入，再於60℃下加熱1天。將反應混合物以水清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，藉矽膠柱(以0-50%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯。LCMS-ESI+：C35H31ClF2N4O3S之計算值：661.2(M+H+)；實測值：661.2；及2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯。LCMS-ESI+：C35H31ClF2N4O3S之計算值：661.2(M+H+)；實測值：661.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係藉類似於方法D中製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法製得。LCMS-ESI+：C33H27ClF2N4O3S之計算值：633.2(M+H+)；實測值：633.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.77(d,J=2.8Hz,1H),8.56(s,1H),8.52(s,1H),8.34(s,1H),8.28(d,J=4.4Hz,1H),7.96-7.60(m,8H),5.28(s,1H),2.64(s,3H),0.98(s,9H).19F NMR(400MHz,CD3OD)δ：-97.70(dmJ=27.8Hz,2F)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸 之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係藉類似於方法D中製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法製得。LCMS-ESI+：C33H27ClF2N4O3S之計算值：633.2(M+H+)；實測值：633.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.83(s.1H),8.76(d,J=2.6Hz,1H),8.54(d,J=0.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.08-7.84(m,5H),7.71-7.60(m,4H),5.28(s,1H),2.63(s,3H),0.98(s,9H).19F NMR(400MHz,CD3OD)δ：-97.17(d,J=31.6Hz,2F)。
實例45. 方法N：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(178)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將1-三氟甲基-3,3-二甲基-1,2-苯並二茂(64毫克，0.195毫莫耳)、雙(三氟甲烷)磺醯亞胺(27毫克，0.0975毫莫耳)加至2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(40毫克，0.065毫莫耳)之二硫化碳(CS2，1.5毫升)溶液中。將反應混合物於60℃下、於密封微波管瓶中加熱1天。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，藉矽膠柱(以0-50%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C35H30ClF3N4O3S之計算值：679.2(M+H+)；實測值：679.2。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係藉類似於方法D中製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法製得。LCMS-ESI+：C33H26ClF2N4O3S之計算值：651.1(M+H+)；實測值：651.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.96(s,1H),8.77(d,J=2.6Hz,1H),8.50(s,2H),8.20-8.17(m,1H),7.93-7.92(m,2H),7.85-7.65(m,2H),7.61(s,3H),5.28(s,1H),2.63(s,3H),0.98(s,9H). 19F NMR(400MHz,CD3OD)δ：-62.05(s,3F)。
實例46. 方法O：(S)-2-(2-(2-(1-(四氫吖啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(179)之製備。
3-(5-(4-(6-(1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)四氫吖啶-1-羧酸(S)-第三丁酯之製備：將碳酸銫(117毫克，0.36毫莫耳)及1-Boc-3-碘基四氫吖啶(76毫克，0.27毫莫耳)加至2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(110毫克，0.18毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中。將反應混合物於60℃下加熱過夜。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫 酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，藉矽膠柱(以0-60%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C42H44ClN5O5S之計算值：766.3(M+H+)；實測值：766.3。
2-(2-(2-(1-(四氫吖啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：將氫氯酸之二烷液(3毫升，4N之二烷液)加至3-(5-(4-(6-(1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)四氫吖啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(54毫克，0.070毫莫耳)之異丙醇(3毫升)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌。反應結束後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯反萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C37H36ClN5O3S之計算值：666.2(M+H+)；實測值：666.3。
(S)-2-(2-(2-(1-(四氫吖啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：(S)-2-(2-(2-(1-(四氫吖啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸係藉類似於方法D中製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法製得。LCMS-ESI+：C35H32ClN5O3S之計算值：638.2(M+H+)；實測值：638.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.75(d,J=2.6Hz),8.50(s,2H),8.37(s,1H), 8.20-8.18(m,1H),7.94-7.90(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.61(m,3H),5.92-5.88(m,1H),5.28(s,1H),4.67(d,J=3.8Hz,4H),2.63(s,3H),0.98(s,9H)。
實例47. 方法P：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(180)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[[4,3-b]吡啶(47毫克，0.111毫莫耳)、碘化亞銅(I)(9毫克，0.045毫莫耳)、氯化鋰(11毫克，0.27毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(10毫克，0.009毫莫耳)加至於微波管瓶內之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(48毫克，0.091毫莫耳)溶液中。將反應混合物於120℃下加熱4小時。然後將反 應混合物以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，藉矽膠柱(以0-60%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C34H32ClN5O3S之計算值：626.2(M+H+)；實測值：626.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係藉類似於方法D中製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法製得。LCMS-ESI+：C32H28ClN5O3S之計算值：598.2(M+H+)；實測值：598.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.77(s,1H),8.60(d,J=2.6Hz,1H),8.32(d,J=4.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.99(d,J=4.2Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.61(d,J=4.4Hz,1H),7.52-7.19(m,3H),5.19(s,1H),3.98(s,3H),2.52(s,3H),0.89(s,9H)。
實例48. 方法Q：(S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,6-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)乙酸(181)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將N-甲基-4-溴基哌啶(26毫克，0.146毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(47毫克，0.083毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)、吡啶(0.5毫升)溶液中。將反應於85℃下攪拌過夜。然後將碳酸銫(54毫克)加入，將溫度升至100℃，再攪拌過夜。將另外之N-甲基-4-溴基哌啶(50毫克，0.28毫莫耳)加入，再將混合物於100℃下加熱2天。藉加入水以令反應中止，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱予以純化，首先以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提出2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫- 1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯，然後轉換成0-20%甲醇之二氯甲烷液以洗提出產物。LCMS-ESI+：C36H41ClN4O4S之計算值：661.2(M+H+)；實測值：661.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,6-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,6-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)乙酸係藉類似於方法D中製備(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法製得。LCMS-ESI+：C34H37ClN4O4S之計算值：633.2(M+H+)；實測值：633.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.84(s,1H),7.5-7.70(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.51-7.49(m,3H),7.17(d,J=4.2Hz),5.15(s,1H),4.56-4.53(m,1H),3.61-3.57(m,2H),3.34(s,3H),3.19-3.15(m,2H),2.86(s,3H),2.75-2.72(m,2H),2.51(s,3H),2.05-2.02(m,2H),0.88(s,9H)。
實例49. 方法U：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(182)之製備。
3-溴-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮之製備：將5-溴-1-甲基-1H-吲唑(1455毫克，6.896毫莫耳)、碘化亞銅(CuI，394毫克，2.069毫莫耳)、反式-N 1 ,N 2 -二甲基環己-1,2-二胺(1.09毫升，6.896毫莫耳)及碳酸鉀(1191毫克，8.621毫莫耳)加至3-溴-2-羥基吡啶(600毫克，3.448毫莫耳)之無水N,N-二甲基甲醯胺(4.0毫升)溶液中。將反應混合物加熱至110℃ 15分鐘。將反應混合物藉逆相 HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化以得期望產物之三氟乙酸鹽(135毫克，16%)。然後將產物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，即得游離鹼形式之期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C13H11BrN3O之計算值：304.0；實測值：304.2。
1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基酸之製備：將正丁基鉀(2.5M之己烷液，0.71毫升)加至己攪拌及冷卻(-78℃)之3-溴-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(87毫克，0.287毫莫耳)及硼酸三甲酯(137微升，1.234毫莫耳)之無水四氫呋喃(5.0毫升)溶液中10分鐘。以水令反應中止，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C13H13BN3O3之計算值：270.1；實測值：270.2。
三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(2.0毫克，0.002毫莫耳)及2N碳酸鉀(58微升，0.116毫莫耳)加至三甲基乙酸(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酯(20.8毫克，0.039毫莫耳)及1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基酸(22.2毫克，0.082毫莫耳)之DME(0.6毫升)及乙醇(0.6毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後微波至100℃ 1小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C38H40ClN4O4S之計算值：683.3；實測值：683.4。
(S)-3-(6-(1-第三丁氧基-2-羥乙基)-(7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮之製備：將1N氫氧化鈉溶液(0.4毫升，過量)加至己攪拌之三甲基乙酸(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酯(15.0毫克，0.022毫莫耳)之四氫呋喃(1.0毫升)及乙醇(0.6毫升)溶液中。令反應混合物在50℃下攪拌4小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H32ClN4O3S之計算值：599.2；實測值：599.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將高碘酸/三氧化鉻儲液(0.439M之含水乙腈液，0.6毫升)於0℃下加至(S)-3-(6-(1-第三丁氧基-2-羥乙基)-(7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(7.0毫克，0.012毫莫耳)之含水乙腈(0.75重量%水，0.8毫升)溶液中40分鐘 。將反應混合物過濾，再藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H30ClN4O4S之計算值：613.2；實測值：613.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.89(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.54-7.43(m,4H),6.68(t,J=6.8Hz,1H),5.26(s,1H),4.12(s,3H),2.62(s,3H),0.95(s,9H)。
實例50. 方法V：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(183)之製備。
1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮之製備：將5-溴-1,3-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(200毫克，0.830毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(253毫克，0.996毫莫耳)及乙酸鉀(244毫克，2.490毫莫耳)之二烷(8.2毫升)溶液以氮脫氣5分鐘，然後以Pd(dppf)Cl2．DCM(34毫克，0.041毫莫耳)處理。將所得混合物於90℃下加熱過夜。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上 乾燥，過濾，濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C15H22BN2O3之計算值：289.2；實測值：289.3。
2-第三丁氧基-2-(2-(2-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-第三丁氧基-2-(2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(26.0毫克，0.046毫莫耳)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(20.0毫克，0.069毫莫耳)及磷酸鉀(K3PO4，29.2毫克，,0.138毫莫耳)之二烷(1.0毫升)及水(0.1毫升)溶液脫氣5分鐘，以PdCl2(dppf)(5.0毫克，0.007毫莫耳)處理。將所得混合物於100℃下加熱8分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C31H32F3N4O7S2之計算值：693.2；實測值：693.1。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(2.0毫克，1.73 x 10-3毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(2-(2-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)吡 啶-4-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(15.3毫克，0.022毫莫耳)、4-氯苯基酸(4.0毫克，0.026毫莫耳)及碳酸鉀(9.0毫克，0.066毫莫耳)之DME(0.5毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後於120℃下加熱6小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H36ClN4O4S之計算值：655.2；實測值：655.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將1N氫氧化鈉溶液(0.5毫升，過量)加至己攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(7.0毫克，0.011毫莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下攪拌2小時，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H32ClN4O4S之計算值：627.2；實測值：627.3.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=6.0Hz,1H),8.47(s,1H),7.98(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J=1.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.58(m,3H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),5.28(s,1H),3.47 (s,3H),3.42(s,3H),2.63(s,3H),0.98(s,9H)。
實例51. 方法W：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-7-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(184)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(160毫克，0.139毫莫耳)及2N碳酸鉀(3.6毫升，7.28毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(858毫克，1.73毫莫耳)及2-氯基吡啶-4-酸(327毫克，2.08毫莫耳)之二烷(14.6毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後於90℃下加熱6小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，再藉 急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C27H27Cl2N2O3S之計算值：529.1；實測值：529.2。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-7-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(3.5毫克，0.003毫莫耳)及碳酸鉀(127微升，0.255毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(32.0毫克，0.061毫莫耳)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮(20.0毫克，0.073毫莫耳)之二烷(0.5毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後於100℃下加熱10小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H32ClN4O5S之計算值：643.2；實測值：643.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-7-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將1N氫氧化鈉溶液(0.8毫升，過量)加至己攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-7-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(17.1毫克，0.027毫莫耳)之四氫呋喃(1.1毫升)及甲醇(1.1毫升) 溶液中。將反應混合物於50℃下攪拌2小時，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-7-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H28ClN4O5S之計算值：615.2；實測值：615.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74(d,J=4.8Hz,1H),8.61(d,J=2.0Hz,1H),8.43(s,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.91(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.59(m,3H),5.28(s,1H),4.72(s,2H),2.63(s,3H),0.97(s,9H)。
實例52. 方法Y：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-側氧基-2,6-萘啶-2(1H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(186)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-側氧基-2,6-萘啶-2(1H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2,6-萘啶-1(2H)-酮(11.0毫克，0.074毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos，4.0毫克，0.006毫莫耳)、碳酸銫(27.0毫克，0.084毫莫耳)及Pd2(dba)3(2.0毫克，0.002毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(26.0毫克，0.049毫莫耳)之無水四氫呋喃(0.6毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後於100℃下加熱過夜。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至90%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H32ClN4O4S之計算值：639.2；實測值：639.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-側氧基-2,6-萘啶-2(1H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將碘化鋰(100毫克，過量)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-側氧基-2,6-萘啶-2(1H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(15.5毫克，0.024毫莫耳)之吡啶(0.8毫升)溶液中。將反應混合物於微波爐中、於170℃下加熱90分鐘。將混合物於真空中濃縮，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H28ClN4O4S之計算值：611.2；實測值：611.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.32(s,1H),8.81(d,J=6.0Hz,1H),8.75-8.71(m,2H),8.60(s,1H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),7.99(d,J=3.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.48(m,3H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),5.32(s,1H),2.59(s,3H),1.00(s,9H)。
實例53. 方法Z：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(8-側氧基-1,7-萘啶-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(187)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(8-側氧基-1,7-萘啶-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(27.0毫克，0.051毫莫耳)、1,7-萘啶-8(7H)-酮(22.4毫克，0.153毫莫耳)及碳酸銫(66.5毫克，0.204毫莫耳)之無水N,N-二甲基甲醯胺(1.0毫升)懸浮液於微波爐中、於150℃下加熱50分鐘。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至90%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H32ClN4O4S之計算值：639.2；實測值：639.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(8-側氧基-1,7-萘啶-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸 之製備：將碘化鋰(75毫克，過量)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(8-側氧基-1,7-萘啶-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(7.9毫克，0.012毫莫耳)之吡啶(0.6毫升)溶液中。將反應於微波爐中、於170℃下加熱90分鐘。將混合物於真空中濃縮，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C33H28ClN4O4S之計算值：611.2；實測值：611.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=2.8Hz,1H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.99-7.92(m,3H),7.76-7.69(m,2H),7.55-7.49(m,3H),6.66(d,J=7.6Hz,1H),5.34(s,1H),2.58(s,3H),1.01(s,9H)。
實例54. 方法AA：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(188)之製備。
6-溴-1,2-二甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮之製備：將硫酸二甲酯(0.4毫升，4.22毫莫耳)加至6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮(300毫克，1.41毫莫耳)之1N氫氧化鈉(4.2毫升)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌6小時，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C9H10BrN2O之計算值：241.0；實測值：241.2。
1,2-二甲基-6-(三丁基錫烷基)-1H-吲唑-3(2H)-酮之製備：將肆(三苯膦)鈀(17.0毫克，0.015毫莫耳)加至6-溴- 1,2-二甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(51.0毫克，0.212毫莫耳)及雙(三丁基錫)(0.12毫升，0.319毫莫耳)之甲苯(2.0毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後於100℃下加熱過夜。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以氟化鉀溶液處理，再於室溫下攪拌1小時。將有機層以水、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C21H37N2Osn之計算值：453.2；實測值：453.3。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(4.0毫克，0.003毫莫耳)及碘化亞銅(CuI，4.0毫克，0.018毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(32.0毫克，0.061毫莫耳)及1,2-二甲基-6-(三丁基錫烷基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(33.0毫克，0.073毫莫耳)之二烷(0.8毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後於100℃下加熱2天。於真空中濃縮，然後藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C36H36ClN4O4S之計算值：655.2；實測值：655.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將1N氫氧化鈉溶液(0.5毫升 ，過量)加至己攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(9.4毫克，0.014毫莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下攪拌2小時，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H32ClN4O4S之計算值：627.2；實測值：627.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(d,J=5.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.06(s,1H),7.96(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(q,J=8.4Hz,2H),7.70-7.67(m,1H),7.61-7.56(m,3H),5.27(s,1H),3.51(s,3H),3.47(s,3H),2.62(s,3H),0.98(s,9H)。
實例55. 方法AE：(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(189)之製備。
2-(2-(2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：將碳酸鉀(16.0毫克，0.117毫莫耳)及18-冠醚-6(18-crown-6，0.1毫克，5.1 x 10-4毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(30毫克，0.057毫莫耳)及1H-吲唑(6.0毫克，0.052毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5毫升)溶液中。將反應混合物於微波爐中、於160℃下加熱1小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至60%乙酸乙酯/己烷)予以純化，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H32ClN4O3S之計算值：611.2；實測值：611.3。
(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：將1N氫氧化鈉溶液(0.4毫升，過量)加至已攪拌之2-(2-(2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(6.8毫克，0.011毫莫耳)之四氫呋喃(0.4毫升)及甲醇(0.4毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下攪拌2小時，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C32H28ClN4O3S之計算值：583.2；實測值：583.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(d,J=8.8Hz,1H),8.63(d,J=4.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.58-7.50(m,4H),7.30(t,J=7.2Hz,1H),5.35(s,1H),2.61(s,3H),1.02(s,9H)。
實例56. 方法AF：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(190)之製備。
1-甲基-3-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑之製備：將肆(三苯膦)鈀(198毫克，0.171毫莫耳)加至3-溴-1-甲基-1H-吲唑(100毫克，0.476毫莫耳)及六甲基二錫(203毫克，0.619毫莫耳)之甲苯(3.5毫升)溶液中。將反應於110℃下加熱1小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以氟化鉀溶液處理，再於室溫下攪拌1小時。將有機層以水、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至60%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C11H17N2Sn之計算值：297.0；實測值：297.0。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(4.0毫克，3.03×10-3毫莫耳)及碘化亞銅(CuI，4.0毫克，0.018毫莫耳)加至2-第三丁氧基- 2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(35.0毫克，0.066毫莫耳)及1-甲基-3-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑(24.0毫克，0.079毫莫耳)之二烷(0.9毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後於100℃下加熱過夜。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至70%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H34ClN4O3S之計算值：625.2；實測值：625.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將1N氫氧化鈉溶液(0.5毫升，過量)加至已攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(13.5毫克，0.022毫莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下攪拌2小時，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H30ClN4O3S之計算值：597.2；實測值：597.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,J=5.6Hz,1H),8.93(s,1H),8.59(d,J=7.6Hz,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.75(d,J=6.8Hz,1H),7.60-7.46(m,6H),5.36(s,1H),4.29(s,3H),2.65(s,3H),1.02(s,9H)。
實例57. 方法AG：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(191)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將碳酸銫(13.0毫克，0.041毫莫耳)及甲基碘(3.0微升，0.050毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(13.0毫克，0.020毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.8毫升)溶液中。將反應混合物於80℃下加熱3小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及 濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H35ClN3O4S之計算值：652.2；實測值：652.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將1N氫氧化鈉溶液(0.4毫升，過量)加至已攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(5.2毫克，0.008毫莫耳)之四氫呋喃(0.4毫升)及甲醇(0.4毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下攪拌2小時，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H31ClN3O4S之計算值：624.2；實測值：624.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(d,J=5.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.41(s,1H),8.36(d,J=7.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.94(s,1H),7.85(d,J=9.6Hz,1H),7.74(d,J=6.8Hz,1H),7.58-7.47(m,4H),6.81(d,J=9.6Hz,1H),5.35(s,1H),3.79(s,3H),2.63(s,3H),1.03(s,9H)。
實例58. 方法AH：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(甲胺基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(192)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(三氟甲磺醯氧基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將吡啶(70微升，0.863毫莫耳)其後三氟甲磺酸酐(116微升，0.691毫莫耳)加至己攪拌及冷卻(-78℃)之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(110毫克，0.172毫莫耳)之二氯甲烷(2.0毫升)溶液中。將溶液於2小時期間加溫至0℃。以水令反應中止，再以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H32ClF3N3O6S2之計算值：770.1；實測值：770.1。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(甲胺 基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(三氟甲磺醯氧基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(28.0毫克，0.036毫莫耳)及1.0毫升2M甲胺之四氫呋喃液於80℃下加熱3天。於真空中濃縮，然後藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C37H36ClN4O3S之計算值：651.2；實測值：651.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(甲胺基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將碘化鋰(50毫克，過量)加至己攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(甲胺基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(4.1毫克，0.006毫莫耳)之吡啶(0.4毫升)溶液中。將反應混合物於微波爐中、於170℃下加熱90分鐘。將混合物於真空中濃縮，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C35H32ClN4O3S之計算值：623.2；實測值：623.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(d,J=5.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.57(s,1H),8.53(d,J=8.8Hz,1H),8.34(d,J=9.6Hz,1H),8.22-7.20(m,3H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.61(s,3H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),5.28(s,1H),3.24(s,3H),2.64(s,3H),0.98(s,9H)。
實例59. 方法AI：(S)-2-(2-(2-(2-胺基喹啉-6-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(193)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-(2-(2-(2-(環己烷甲醯胺基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將環己烷甲醯胺(7.0毫克，0.055毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos，2.0毫克，0.004毫莫耳)、碳酸銫(36.0毫克，0.111毫莫耳)及Pd2(dba)3(2.0毫克，0.002毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(三氟甲磺醯氧基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(28.4毫克，0.037毫莫耳)之無水二烷(0.6毫升)溶液中。將反應以 氮脫氣5分鐘，然後於100℃下加熱2小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C43H44ClN4O4S之計算值：747.3；實測值：747.2。
(S)-2-(2-(2-(2-胺基喹啉-6-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：將1N氫氧化鈉溶液(0.4毫升，過量)加至已攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-(2-(2-(2-(環己烷甲醯胺基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(12.0毫克，0.016毫莫耳)之四氫呋喃(0.4毫升)及甲醇(0.4毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下攪拌2小時，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C34H30ClN4O3S之計算值：609.2；實測值：609.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(d,J=5.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.45(s,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),8.16(d,J=9.2Hz,1H),8.06(d,J=0.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.45(m,3H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),5.36(s,1H),2.62(s,3H),1.03(s,9H)。
實例60. 方法AJ：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲 基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(194)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(7.0毫克，0.006毫莫耳)、碘化亞銅(CuI，4.0毫克，0.018毫莫耳)及氯化鋰(8.0毫克，0.182毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(30.0毫克，0.060毫莫耳)及1,2-二甲基-6-(三丁基錫烷基)-1H-吲唑-3(2H)-酮(32.5毫克，0.072毫莫耳)之二烷(0.7毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後於100℃下加熱7小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產 物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C31H33ClN3O4S之計算值：578.2；實測值：578.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將1N氫氧化鈉溶液(0.5毫升，過量)加至已攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(27.2毫克，0.047毫莫耳)之四氫呋喃(1.0毫升)及甲醇(1.0毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下攪拌2小時，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C29H29ClN3O4S之計算值：550.2；實測值：550.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.93(dd,J=8.0,0.8Hz,2H),7.55-7.49(m,3H),5.33(s,1H),3.50(s,3H),3.39(s,3H),2.60(s,3H),1.01(s,9H)。
實例61. 方法AK：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-側氧基-2,7-萘啶-2(1H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(195)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-側氧基-2,7-萘啶-2(1H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將碘化亞銅(CuI，9.0毫克，0.046毫莫耳)、反式-N1,N2-二甲基環己-1,2-二胺(15微升，0.092毫莫耳)及碳酸鉀(21.0毫克，0.152毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(36.7毫克，0.076毫莫耳)及2,7-萘啶-1(2H)-酮(14.0毫克，0.092毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.9毫升)溶液中。將反應於110℃下加熱2小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C30H29ClN3O4S之計算值：562.2；實測值：562.3。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-側氧 基-2,7-萘啶-2(1H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將碘化鋰(100毫克，過量)加至已攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-側氧基-2,7-萘啶-2(1H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(18.8毫克，0.034毫莫耳)之吡啶(0.8毫升)溶液中。將反應混合物於微波爐中、於170℃下加熱90分鐘。將混合物於真空中濃縮，再藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ C28H25ClN3O4S之計算值：534.1；實測值：534.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.69(s,1H),9.27(d,J=7.6Hz,1H),8.93(s,1H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),5.36(s,1H),2.59(s,3H),1.01(s,9H)。
實例62. 方法AL：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(196)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將雙(頻哪醇合)二硼(87毫克，0.341毫莫耳)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷複合物(23毫克，0.028毫莫耳)、乙酸鉀(84毫克，0.852毫莫耳)加至5-溴-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(60毫克，0.284毫莫耳)之二烷(3毫升)溶液中。將混合物脫氣，再於100℃下加熱2小時。將混合物冷卻，然後將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.189毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(22毫克，0.019毫莫耳)、碳酸鉀(131毫克，0.948毫莫耳)及水(1毫升，己脫氣)加入。將反應混合物於110℃下加熱1小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯 與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得粗製產物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C35H33ClN4O3S之計算值：625.2(M+H+)；實測值：625.3(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將碳酸銫(68毫克，0.208毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.16毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。將反應溶液於室溫下攪拌5分鐘，將碘甲烷(30毫克，0.208毫莫耳)加入。將反應溶液攪拌30分鐘，再以水令反應中止。將混合物於真空中濃縮，再將餘留物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，再濃縮以得粗製產物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C36H35ClN4O3S之計算值：639.2(M+H+)；實測值：639.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2N氫氧化鈉溶液(0.55毫升，1.1毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(70毫克，0.110毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇(1.0毫升/1.0毫升)溶液中。將反應混合物於50℃ 下加熱2小時，再將粗製物藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。
LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：612.2(M+H+),1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(s,1H),8.83(d,J=5.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.71(s,2H),5.59(s,1H),5.38(s,1H),3.91(s,3H),2.73(s,3H),2.60(s,3H),1.08(s,9H)。
實例63. 方法AM：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(197)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將雙(頻哪醇合)二硼(123毫克，0.483毫莫耳)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷複合物(33毫克，0.040毫莫耳)、乙酸鉀(120毫克，1.21毫莫耳)加至5-溴-2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(85毫克，0.403毫莫耳)之二烷(4毫升)溶液中。將混合物脫氣，再於100℃下加熱2小時。將混合物冷卻，然後將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.201毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(24毫克，0.02毫莫耳)、碳酸鉀(139毫克，1.00毫莫耳)及水(1.3毫升，已脫氣)加入。將反應混合物於100℃下加熱1 小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得粗製產物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C30H30ClN3O3S之計算值：548.3(M+H+)；實測值：548.3(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將碳酸銫(54毫克，0.166毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(70毫克，0.128毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。將反應溶液於室溫下攪拌5分鐘，將碘甲烷(24毫克，0.166毫莫耳)加入。將反應溶液攪拌30分鐘，再以水令反應中止。將揮發物移除，再將餘留物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，再濃縮以得粗製產物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H32 ClN3O3S之計算值：562.3(M+H+)；實測值：562.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2N氫氧化鈉溶液(0.44毫升，0.9毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(49毫克，0.09毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇(1.0毫升/1.0毫升 )溶液中。將反應混合物於50℃下加熱2小時，再將粗製物藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S之計算值：534.2(M+H+)；實測值：534.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=2Hz,1H),7.82(s,1H),7.70-7.58(m,5H),5.25(s,1H),3.80(s,3H),2.61(s,3H),2.49(s,3H),0.97(s,9H)。
實例64. 方法AN：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(198)之製備。
6-溴-3-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶之製備：將氫化鋰鋁(LAH，1.0M之四氫呋喃液，4.45毫升，4.45毫莫耳)逐滴加至迴流之6-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醛(1000毫克，4.45毫莫耳)之無水四氫呋喃(16毫升)液中。將混合 物迴流1小時，令其到達室溫，再以水(0.34毫升)令反應中止，將w/w15%水性氫氧化鈉(0.34毫升)及水(1毫升)加入。將所得沈澱物濾出，將濾液濃縮，再將餘留物分配於水性氫氧化鈉與二氯甲烷之間。將有機層結合，乾燥，再濃縮，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C8H7 BrN2之計算值：211.2(M+H+)；實測值：211.2(M+H+)。
6-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶之製備：將碳酸銫(502毫克，1.54毫莫耳)加至6-溴-3-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(250毫克，1.18毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)溶液中。將反應溶液於室溫下攪拌5分鐘，然後將碘甲烷(219毫克，1.54毫莫耳)加入。將反應溶液攪拌30分鐘，再以水令反應中止。將混合物於真空中濃縮，再將餘留物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，再濃縮以得粗製物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C9H9BrN2之計算值225.2(M+H+)；實測值：225.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將雙(頻哪醇合)二硼(41毫克，0.16毫莫耳)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷複合物(11毫克，0.013毫莫耳)、乙酸鉀(39毫克，0.4毫莫耳)加至6-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(30毫克，0.133毫莫耳)之二烷(1.4毫升)溶液中。將混合物脫氣，再於100℃下加熱2小時。將混合物冷卻，然後將2-(2-溴-7- (4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(33毫克，0.07毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(8毫克，0.007毫莫耳)、碳酸鉀(48毫克，0.35毫莫耳)及水(0.5毫升，己脫氣)加入。將反應混合物於100℃下加熱1小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得粗製產物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H32ClN3O3S之計算值：562.3(M+H+)；實測值：562.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2N氫氧化鈉(0.33毫升，0.66毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(37毫克，0.066毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇(1.0毫升/1.0毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱2小時，再將粗製物藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S之計算值：534.2(M+H+)；實測值：534.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06-8.00(m,2H),7.82(s,1H),7.70-7.60(m,4H),7.24(s,1H),5.26(s,1H),3.81(s,3H),2.61(s,3H),2.32(s,3H),0.87(s,9H)。
實例65. 方法AO：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5- 甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(199)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將雙(頻哪醇合)二硼(20毫克，0.080毫莫耳)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷複合物(5.5毫克，0.0067毫莫耳)、乙酸鉀(20毫克，0.201毫莫耳)加至6-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(15毫克，0.067毫莫耳)之二烷(1毫升)溶液中。將混合物脫氣，再於100℃下加熱2小時。將混合物冷卻，然後將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(R)-乙酯(24毫克，0.045毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(5毫克，0.0045毫莫耳)、碳酸鉀 (31毫克，0.227毫莫耳)及水(0.3毫升，己脫氣)加入。將反應混合物於110℃下加熱1小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得粗製產物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C36H35ClN4O3S之計算值：639.3(M+H+)；實測值：639.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2N氫氧化鈉(0.22毫升，0.44毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(28毫克，0.044毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇(1.0毫升/1.0毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱2小時，再將粗製物藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：611.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.11(s,1H),8.79(d,J=5.6Hz,1H),8.18-7.64(m,8H),7.32(s,1H),5.29(s,1H),3.96(s,3H),2.66(s,3H),2.34(s,3H),0.99(s,9H)。
實例66. 方法AP：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(200)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-硝苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管瓶內裝入4-溴-2-氟-1-硝基苯(690毫克，3.14毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(946毫克，3.73毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(242毫克，0.30毫莫耳)、然後乙酸鉀(926毫克，9.44毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(11 毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 1小時。令反應混合物冷卻至室溫，然後將一部分之此已冷卻溶液(6.1毫升，1.74毫莫耳)加至裝入2-(2-溴-(7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(437毫克，0.88毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(102毫克，0.09毫莫耳)之管瓶內。將混合物以二烷(2毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(1.50毫升，3.00毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 1小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(5-30%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C28H27ClFN2O5S之計算值：557.1(M+H+)；實測值：557.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於含有2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-硝苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(83毫克，0.15毫莫耳)之燒瓶內裝入碳酸銫(267毫克，0.82毫莫耳)，再以N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)稀釋。然後將反應混合物以(3S)-1-甲基吡咯啶-3-胺(52毫克，0.52毫莫耳)於室溫下處理，再令其攪拌30分鐘。將混合物以乙酸乙酯及水稀釋，分層，再將水性層以乙酸乙酯萃取。將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。在含有此粗製餘留物之燒瓶內裝入5重量%鈀/碳(23毫克)，然後以2：1乙醇/乙 酸乙酯(3毫升)稀釋。將燒瓶抽空，然後回填氫氣(3回合)，再於氫氣氛下攪拌20分鐘，此時，將燒瓶以氮吹洗，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。將粗製餘留物置於乙酸(3毫升)中，於室溫下將原乙酸三乙酯(MeC(OEt)3，0.3毫升)加入，再攪拌15分鐘。將溶液於真空中濃縮，再將粗製餘留物藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸梯度)予以純化，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C35H40ClN4O3S之計算值：631.3(M+H+)；實測值：631.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.3毫升，0.6毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(4毫克，0.006毫莫耳)之2：1甲醇/四氫呋喃(1.2毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸梯度)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(s,1H),8.09(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.67-7.53(m,3H),5.85-5.61(br m,1H),5.27(s,1H),4.35-3.98(br m,2H),3.99-3.81(br m,1H),3.65(br s,1H),3.19(s,3H),3.04-2.74(br m, 2H),2.88(s,3H),2.65(s,3H),0.99(s,9H).LCMS-ESI+：C33H36ClN4O3S之計算值：603.2(M+H+)；實測值：603.3(M+H+)。
實例67. 方法AR：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噠嗪-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(201)之製備。
5-(5-氯基噠嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲唑之製備：將3,5-二氯基噠嗪(200毫克，1.34毫莫耳)，1-甲基-1H-吲唑-5- 酸(260毫克，1.48毫莫耳)、碳酸鉀(556.6毫克，4.03毫莫耳)、及肆(三苯膦)鈀(0)(233，0.20毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽，且以氬吹洗三次。將已脫氣之1,4-二烷(10毫升)及己脫氣之水(2.5毫升)加至此混合物中。將反應混合物於95℃下加熱2小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C14H10ClN4之計算值：245.1(M+H+)；實測值：245.2(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.15(d,J=2.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.21(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),4.14(s,3H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噠嗪-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將5-(5-氯基噠嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(75.0毫克，0.307毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(101.2毫克，0.398毫莫耳)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷複合物(37.5毫克，0.046毫莫耳)、及乙酸鉀(90.2毫克，0.920毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽，且以氬吹洗三次。將已脫氣之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)加至此混合物中。將反應混合物於110℃下加熱2小時，然後冷卻。將2-(2-溴-(7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(180.0毫克，0.368毫莫耳) 、肆(三苯膦)鈀(0)(53.1毫克，0.046毫莫耳)、碳酸鉀(127.1毫克，0.920毫莫耳)及己脫氣之水(0.5毫升)加至此已冷卻之反應混合物中。將應混合物加熱至110℃ 2小時，冷卻，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C34H33ClN5O3S(M+H+)之計算值：626.2；實測值：625.5(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噠嗪-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(1.2毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噠嗪-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(92.2毫克，0.147毫莫耳)之四氫呋喃(1.2毫升)及甲醇(1.2毫升)液中。將反應混合物於45℃下加熱5小時，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾以得產物之三氟乙酸鹽。將產物置於四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)中，然後藉加入氫氧化鈉(0.5毫升之2N溶液)使成鹼性。將混合物藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之鈉鹽。LCMS-ESI+：C32H29ClN5O3S(M+H+)之計算值：598.2；實測值：598.1(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.72(d,J=1.8Hz,1H),8.66(s,1H),8.62(s,1H),8.34-8.27 (m,1H),8.18(s,1H),8.01-7.94(m,2H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.62-7.54(m,2H),5.17(s,1H),4.14(s,3H),2.70(s,3H),0.95(s,9H)。
實例68. 方法AS：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(202)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-(7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(500毫克，1.01毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(174毫克，0.15毫莫耳)、氯化鋰(128毫克，3.02毫莫耳)、及碘化亞銅(I)(57.5毫克，0.3毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽，再以氬吹洗三次。將2-氯-4-(三丁基錫 烷基)嘧啶(447毫克，1.11毫莫耳)之1,4-二烷(10毫升)液加至此混合物中。將反應混合物於90℃下加熱過夜，然後冷卻，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C26H26Cl2N3O3S(M+H+)之計算值：530.1；實測值：529.5(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將1-異丙基哌嗪(302毫克，2.36毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(250毫克，0.471毫莫耳)之1,4-二烷(5毫升)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時，再濃縮，即得產物，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C33H41ClN5O3S(M+H+)之計算值：622.3；實測值：622.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(2.63毫升之2N溶液)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之四氫呋喃(2.5毫升)及甲醇(2.5毫升)溶液中。將反應混合物於45℃下加熱1.5小時，然後於50℃下加熱1.5小時，過濾，再藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸梯度)予以純化。 將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C31H37ClN5O3S(M+H+)之計算值：594.2；實測值：593.9(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(d,J=5.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.69-7.64(m,1H),7.64-7.47(m,4H),5.25(s,1H),5.02(br d,J=13.7Hz,2H),3.66-3.51(m,3H),3.29-3.14(m,4H),2.63(s,3H),1.40(d,J=6.7Hz,6H),0.98(s,9H)。
實例69. 方法AT：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(203)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製 備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(50.0毫克，0.094毫莫耳)、3,4-二甲氧基苯基酸(20.6毫克，0.113毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(16.4毫克，0.014毫莫耳)及碳酸鉀(39.2毫克，0.283毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽，再以氬吹洗三次。將已脫氣之1,4-二烷(1毫升)及已脫氣之水(0.25毫升)加至此混合物中。將反應混合物於110℃下攪拌1.5小時，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C34H35ClN3O5S(M+H+)之計算值：632.2；實測值：632.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.85毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(51.2毫克，0.081毫莫耳)之四氫呋喃(0.85毫升)及甲醇(0.85毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C32H31ClN3O5S(M+H+)之計算值：604.2；實測值：604.1(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.96(d,J=5.1Hz,1H),8.12(dd,J=8.5,2.0Hz,1H), 8.08(d,J=5.1Hz,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.67-7.61(m,3H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),5.29(s,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),2.65(s,3H),0.98(s,9H)。
實例70. 方法AU：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(204)之製備。
2-(2-(4-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-(7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(200毫克，0.403毫莫耳)、4-溴苯基酸(113毫克，0.564毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(69.8毫克，0.060毫莫耳 )及碳酸鉀(167毫克，1.208毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽，再以氬吹洗三次。將已脫氣之1,4-二烷(4毫升)及已脫氣之水(1毫升)加至此混合物中。將反應混合物於75℃下加熱5小時，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C28H28BrClNO3S(M+H+)之計算值：572.1及573.9；實測值：574.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-(4-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(50.0毫克，0.087毫莫耳)、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-酸,頻哪醇酯(24.7毫克，0.105毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(15.1毫克，0.013毫莫耳)、及碳酸鉀(36.2毫克，0.262毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽，再以氬吹洗三次。將已脫氣之1,4-二烷(0.8毫升)及已脫氣之水(0.2毫升)加至此混合物中。將反應混合物於100℃下攪拌2.5小時，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C33H35ClN3O3S(M+H+)之計算值：588.2；實測值：588.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備 ：將氫氧化鈉(0.5毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之四氫呋喃(0.5毫升)及水(0.5毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C31H31ClN3O3S(M+H+)之計算值：560.2；實測值：560.1(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08-8.03(m,2H),7.83(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.64-7.51(m,5H),5.26(s,1H),3.86(s,3H),2.61(s,3H),2.46(s,3H),0.98(s,9H)。
實例71. 方法AV：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(205)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將銠/氧化鋁(2.5毫克，5重量%裝載材料)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(14.4毫克，0.024毫莫耳)之乙醇(0.5毫升)溶液中。將反應燒瓶抽空，再以氫吹洗三次，然後置於氫氣球下。4小時後，將另外之銠/氧化鋁(5.0毫克)加入，再將反應燒瓶抽空且以氫吹洗另三次。另3小時後，將另外之銠/氧化鋁(5.0毫克)加入，再將反應燒瓶抽空且以氫吹洗另三次。將反應混合物於氫氣球下攪拌2天。還原反應完全(如同LC/MS所顯示)後，將氫氣球移除。將四氫呋喃(0.5毫升)及氫氧化鈉(0.5毫升之2N溶液)加至粗製反應混合物中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，冷卻，過濾，再藉逆相 HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C30H34ClN4O3S(M+H+)之計算值：565.2；實測值：565.1(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(d,J=5.3Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.72-7.65(m,1H),7.65-7.51(m,3H),5.27(s,1H),3.63(br d,J=12.2Hz,2H),3.25-3.14(m,3H),2.91(s,3H),2.64(s,3H),2.38(br d,J=16.0Hz,2H),2.12(br d,J=12.3Hz,2H),0.98(s,9H)。
實例72. 方法AW：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(二甲胺基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(206)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(二甲胺基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內裝入6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺(102毫克，0.402毫莫耳)、雙-頻哪醇合二硼(112毫克，0.442毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(33毫克，40微莫耳)、冰醋酸 (25微升，0.44毫莫耳)、乙酸鉀(130毫克，1.33毫莫耳)、及二烷(2.0毫升)。將反應加熱至100℃ 30分鐘。將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(150毫克，0.302毫莫耳)、2M水性碳酸鉀(884微升)、及肆(三苯膦)鈀(46毫克，40微莫耳)加至此反應中。將反應於100℃下加熱另1小時。最後，將乙醇(無水，1.7毫升)及2M水性氫氧化鈉(884微升)加入。將反應加熱至100℃另1小時。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C30H31ClN4O3S之計算值：563.2,565.2(M+H+)；實測值：563.2,565.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.01(s,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(dd,J=6.3,3.2Hz,1H),7.65(dd,J=8.6,1.2Hz,1H),7.62-7.56(m,3H),5.26(s,1H),3.90(s,3H),3.12(s,6H),2.61(d,J=4.8Hz,3H),0.98(d,J=4.1Hz,9H)。
實例73. 方法AX：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(207)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內裝入5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶,二氫氯酸鹽,水合物(125毫升)、二氯甲烷(1.5毫升)及50%w/v水性氫氧化鉀(200微升)。將管瓶搖動，然後將水(1.3毫升)加入。將有機相收集，以小量硫酸鈉乾燥，傾析，再濃縮以得游離鹼。將N,N-二甲基乙醯胺(500微升)、及2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(25毫克，50微莫耳)加入。將容器密封，再加熱至100℃ 30分鐘。然後將四氫呋喃(1毫升)、乙醇(無水，500微升)、及5M水性氫氧化鈉(500微升)加入。將反應加熱至100℃ 30分鐘。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C28H28ClN3O3S之計算值：522.2,524.2(M+H+)；實測值：522.3,524.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.62(d,J=5.6Hz,1H),8.29(d,J=8.1Hz,1H),7.78(dd,J=7.9,5.6Hz,1H),7.63(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.52-7.44(m,1H),7.38(app.s,1H), 5.15(s,1H),4.96(s,寬,2H),4.03(t,J=5.9Hz,2H),3.31-3.23(m,2H),2.51(s,3H),0.95(s,9H)。
實例74. 方法AY：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(208)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(25毫克，50微莫耳)、N,N-二甲基乙醯胺及1,2,3,4-四氫異喹啉(50微升)。將反應加熱至100℃ 30分鐘。然後將四氫呋喃(1毫升)、乙醇(無水，500微升)、及5M水性氫氧化鈉(500微升)置入。將反應於100℃下加熱另30分鐘。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C29H29ClN2O3S之計算值：521.2,523.2(M+H+)；實測值：521.2,523.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.71-7.47(m,4H),7.38(s, 1H),7.30-7.22(m,4H),5.17(s,1H),4.79(s,2H),3.84(t,J=6.0Hz,2H),3.09(t,J=6.0Hz,2H),2.54(s,3H),0.96(s,9H)。
實例75. 方法AZ：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(209)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.202毫莫耳)、1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基酸(76毫克，0.4毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(23毫克，20微莫耳)、及碳酸鉀(83毫克，0.6毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。然後將已脫氣之二烷(1.6毫升)及水(0.4毫升)加入，再將反應加熱至100℃ 1小時。冷 卻至23℃後，將反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，再藉柱式層析(梯度0至30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C31H33ClN3O3S之計算值：562.2(M+H+)；實測值：562.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.178毫莫耳)溶於四氫呋喃(4毫升)及乙醇(2毫升)中。將1M氫氧化鈉(2毫升)加入，再將混合物加熱至50℃過夜。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S之計算值：534.1(M+H+)；實測值：534.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.04(s,1H),7.77(s,1H),7.70(q,J=8.7Hz,3H),7.57(d,J=6.1Hz,3H),5.25(s,1H),3.98(s,3H),2.59(s,3H),2.51(s,3H),0.97(s,9H)。
實例76. 方法BA：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(210)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.202毫莫耳)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d][1,2,3]三唑(62毫克，0.24毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(23毫克，20微莫耳)、及碳酸鉀(83毫克，0.6毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。然後將已脫氣之二烷(2毫升)及水(0.5毫升)加入，再將反應加熱至100℃ 1小時。冷卻至23℃後，將反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，再藉柱式層析(梯度0至35%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),8.31(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.66-7.44(m,5H),5.17(s,1H),4.33(s,3H),4.26-4.16(m,2H),2.61(s,3H),1.30-1.22(m,3H),0.98(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.182毫莫耳)溶於四氫呋喃(3毫升)及乙醇(1.5毫升)中。將1M氫氧化鈉(1.5毫升)加入，再將混合物加熱至50℃過夜。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C27H26ClN4O3S之計算值：521.0(M+H+)；實測值：521.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.26(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.87(d,J=9.0Hz,2H),7.70(dd,J=7.4,2.4Hz,1H),7.65-7.56(m,3H),5.26(s,1H),4.35(s,3H),2.62(s,3H),0.98(s,9H)。
實例78. 方法BC：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(212)之製備。
(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇之製備：將無水四氫呋喃(20毫升)及3-溴基吡啶(2毫升，20毫莫耳)加至已於烘箱乾燥之燒瓶中。然後將異丙基氯化鎂之四氫呋喃液(11毫升，2.0M溶液)於數分鐘期間逐滴加入。將混合物於室溫下攪拌1小時，然後將5-溴-2-氟基苯甲醛(2.4毫升，20毫莫耳)加入。於室溫下攪拌另1小時後，以飽和水性氯化銨令反應中止。將水性層以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至50%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=1.9Hz,1H),8.41(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.38(ddd,J=8.7,4.6,2.6Hz,1H), 7.27(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),6.10(s,1H),4.22(br s,1H)。
(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮之製備：將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，6.21克，14.6毫莫耳)於數分鐘期間分次加至正攪拌之(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇(3.75克，13.3毫莫耳)之二氯甲烷(50毫升)溶液中。然後以飽和1：1硫代硫酸鈉/碳酸氫鈉溶液(140毫升)令反應中止，再攪拌直至氣體停止釋出為止。將水性層以二氯甲烷萃取，於硫酸鎂上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),8.83(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),8.14(dd,J=7.9,0.6Hz,1H),7.73(dd,J=6.0,2.5Hz,1H),7.68(ddd,J=8.7,4.5,2.6Hz,1H),7.47(dd,J=8.0,4.9Hz,1H),7.09(t,J=9.0Hz,1H)。
5-溴-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑之製備：於厚壁壓力燒瓶內裝入(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮(3.417克，12.2毫莫耳)及二烷(30毫升)。然後將甲基肼(1.4毫升，26.6毫莫耳)加入，再將混合物加熱至100℃ 16小時。將粗製混合物濃縮，再藉柱式層析(梯度0至55%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=2.1Hz,1H),8.65(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),7.49(dd,J=8.0,4.9Hz,1H),7.35(d,J=8.9Hz,1H),4.15(s,3H)。
1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑之製備：將5-溴-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑(432毫克，1.5毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(123毫克，0.15毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(419毫克，1.65毫莫耳)、及乙酸鉀(442毫克，4.5毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。然後將無水二烷(8毫升)加入，再將反應加熱至90℃ 3小時。冷卻至室溫後，將粗製反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，再藉柱式層析(梯度0至60%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.6Hz,1H),8.64(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.30(dt,J=7.8,1.8Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),4.14(s,3H),1.38(s,12H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(75毫克，0.15毫莫耳)、1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑(60.4毫克，0.18毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(17.4毫克，15微莫耳)、及碳酸鉀(62.2毫克，0.45毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。然後將已脫氣之二烷(1.6毫升)及水(0.4毫升)加入，再將反應加熱至100℃ 1小時。冷卻至23℃後，將反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，再藉柱式層析(梯度0至70%乙酸乙酯之己烷液) 予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H),8.67(d,J=3.6Hz,1H),8.58(s,1H),8.33(d,J=7.7Hz,1H),8.19(dd,J=8.8,1.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.60-7.45(m,6H),5.17(s,1H),4.34-4.08(m,5H),2.61(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),0.99(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(69毫克，0.11毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)及乙醇(1毫升)中。將1M氫氧化鈉(1毫升)加入，再將混合物加熱至50℃ 15小時。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得淡黃色粉狀之期望產物。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S之計算值：597.1(M+H+)；實測值：597.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.32(s,1H),8.89(d,J=8.1Hz,1H),8.72(d,J=4.5Hz,1H),8.66(s,1H),8.09(dd,J=8.9,1.4Hz,1H),7.95(dd,J=7.9,5.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.76-7.67(m,2H),7.63-7.52(m,3H),5.26(s,1H),4.17(s,3H),2.61(s,3H),0.98(s,9H)。
實例79. 方法BD：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6- 基)乙酸(213)之製備。
3-溴-5-氯-1H-吲唑之製備：於燒瓶內裝入5-氯-1H-吲唑(4.9克，32.11毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)。然後將其冷卻至0℃，再將溴(2.4毫升，46.86毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)溶液於數分鐘期間加入。完全加入後，將燒瓶加溫至室溫，再攪拌4小時。將另外之溴(0.89毫升，16毫莫耳)加入，再將反應於室溫下攪拌20分鐘。將反應倒至600毫升冰冷之1%(w/v)硫酸硫酸鈉溶液中，再將已沈澱之產物濾出。令產物再溶於乙酸乙酯(500毫升)中，以飽和水性碳酸氫鈉然後鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.60(br s,1H),7.68-7.54(m,2H),7.44 (dd,J=9.0,1.8Hz,1H)。
3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑之製備：令3-溴-5-氯-1H-吲唑(7.5克，32.4毫莫耳)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(60毫升)中，然後冷卻至0℃。邊強烈攪拌邊將碳酸銫(13.36克，41毫莫耳)一次地加入，其後將碘甲烷(2.55毫升，41毫莫耳)逐滴加入。然後將反應於0℃下攪拌1小時。將反應以蒸餾水(80毫升)稀釋，再以乙酸乙酯(3×60毫升)萃取。將有機萃取物以鹽水(2x)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至15%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),7.30(d,J=8.9Hz,1H),4.04(s,3H)。
5-氯-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑之製備：將3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑(0.737克，3毫莫耳)、吡啶-4-酸(0.996克，8.1毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(0.490克，0.6毫莫耳)、及磷酸鉀(K3PO4，3.184克，15毫莫耳)加至壓力燒瓶內。將燒瓶以氬吹洗5分鐘，然後將無水DME(15毫升)加入，再將燒瓶於氬下密封。然後將反應加熱至90℃ 4小時。將另外之PdCl2(dppf)．DCM(0.245克，0.3毫莫耳)及吡啶-4-酸(0.370克，3毫莫耳)加入，再於90℃持續加熱另14小時。冷卻至室溫後，將粗製反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，溶於二氯甲烷中，再藉柱式層析(梯度0至75%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(d,J=6.0Hz, 2H),8.02(d,J=0.6Hz,1H),7.87(d,J=6.1Hz,2H),7.53-7.32(m,2H),4.15(s,3H)。
1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑之製備：將5-氯-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑(171毫克，0.7毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(533毫克，2.1毫莫耳)、乙酸鈀(Pd(OAc)2，3.1毫克，0.014毫莫耳)、X-Phos(13毫克，0.028毫莫耳)、及乙酸鉀(206毫克，2.1毫莫耳)加至微波管中。將管以氬吹洗5分鐘，然後將無水二烷(5毫升)加入，再將反應加熱至110℃ 1小時。冷卻至室溫後，將粗製反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，再藉柱式層析(梯度0至70%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(d,J=6.2Hz,2H),8.53(s,1H),8.05(d,J=5.3Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.39(m,1H),4.14(s,3H),1.39(s,12H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(100毫克，0.207毫莫耳)、1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑(53毫克，0.16毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(18毫克，16微莫耳)、及碳酸鉀(66毫克，0.47毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。然後將已脫氣之二烷(2毫升)及水(0.5毫升)加入，再將反應加熱至100℃ 1小時。冷卻至 23℃後，將反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，再藉柱式層析(梯度0至75%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=5.9Hz,2H),8.64(s,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.94(d,J=5.9Hz,2H),7.89(s,1H),7.61-7.39(m,5H),5.21(s,1H),4.18(s,3H),3.75(s,3H),2.60(s,3H),0.99(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(100毫克，0.16毫莫耳)溶於四氫呋喃(3毫升)及乙醇(1.5毫升)中。將1M氫氧化鈉(1.5毫升)加入，再將混合物加熱至50℃過夜。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S之計算值：597.2(M+H+)；實測值：597.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77(d,J=6.1Hz,2H),8.73(s,1H),8.47(d,J=6.3Hz,2H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),7.78-7.70(m,3H),7.60(dt,J=11.1,7.5Hz,3H),5.26(s,1H),4.18(s,3H),2.61(s,3H),0.98(s,9H)。
實例80. 方法BE：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲 基-2-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(214)之製備。
5-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺之製備：將草醯氯(16.8毫升，199毫莫耳)及5滴N,N-二甲基甲醯胺加至5-溴-2-氟基苯甲酸(29克，132毫莫耳)之無水二氯甲烷(500毫升)懸浮液中。將懸浮液於室溫下攪拌2小時。將溶劑及過量之草醯氯藉旋轉蒸發法移除，再令餘留物溶於無水二氯甲烷(500毫升)中。邊強烈攪拌邊將N,O-二甲基羥胺氫氯酸鹽(16.8克，172.3毫莫耳)一次地加入，其後將三乙胺(80毫升，574毫莫耳)加入。將此濃稠懸浮液於室溫下攪拌1小時，然後過濾。將有機層接續以1M氫氯 酸、1M氫氧化鈉、及水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(dd,J=5.7,2.5Hz,1H),7.50(ddd,J=8.7,4.6,2.5Hz,1H),7.00(t,J=8.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.34(s,3H)。
(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-2-基)甲酮之製備：將已於烘箱乾燥之燒瓶於氬下冷卻，然後裝入無水四氫呋喃(40毫升)及2-溴基吡啶(1.76毫升，18毫莫耳)。然後將異丙基氯化鎂之四氫呋喃液(2.0M之四氫呋喃液，11毫升)於室溫下逐滴加入。繼而將混合物於室溫下攪拌2小時，然後冷卻至0℃，其後將5-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(3.93克，15毫莫耳)之四氫呋喃溶液(5毫升)加入。然後令混合物加溫至室溫，再攪拌2小時。以飽和氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取，以10%氫氯酸清洗，於硫酸鈉上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至10%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(d,J=4.6Hz,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.92(t,J=7.7Hz,1H),7.79(dd,J=5.8,1.4Hz,1H),7.67-7.59(m,1H),7.52(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),7.04(t,J=9.0Hz,1H)。
5-溴-1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑之製備：於厚壁壓力燒瓶內裝入(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-2-基)甲酮(0.98克，3.5毫莫耳)及二烷(10毫升)。然後將甲基肼(0.4毫升，7.7毫莫耳)加入，再將混合物加熱至100℃ 15小時。將粗製混合物濃縮，再藉柱式層析(梯度0至20%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.84(s,1H),8.73(d,J=4.8Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.76(t,J=7.7Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),4.12(s,3H)。
1-甲基-3-(吡啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑之製備：將5-溴-1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑(576毫克，2毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(163毫克，0.2毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(559毫克，2.2毫莫耳)、及乙酸鉀(589毫克，6毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。然後將無水二烷(10毫升)加入，再將混合物加熱至90℃ 3小時。冷卻至室溫後，將粗製反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，再藉柱式層析(梯度0至25%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s,1H),8.79(d,J=4.8Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.85(dd,J=8.5,0.6Hz,1H),7.77(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),4.15(s,3H),1.38(s,12H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(100毫克，0.207毫莫耳)、1-甲基-3-(吡啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑(83.3毫克，0.25毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(24毫克，21微莫耳)、及碳酸鉀(86毫克，0.62毫莫耳)加至 以氬吹洗之管瓶中。然後將已脫氣之二烷(2毫升)及水(0.5毫升)加入，再將反應加熱至100℃ 1小時。冷卻至室溫後，將反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，再藉柱式層析(梯度0至40%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21-9.15(m,1H),8.84-8.77(m,1H),8.25(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.78(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.59-7.49(m,4H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),5.21(s,1H),4.17(s,3H),3.75(s,3H),2.59(s,3H),0.98(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(122毫克，0.2毫莫耳)溶於四氫呋喃(3毫升)及乙醇(1.5毫升)中。將1M氫氧化鈉(1.5毫升)加入，再將混合物加熱至50℃過夜。將反應冷卻至室溫，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得淡黃色粉狀之期望產物。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S之計算值：597.1(M+H+)；實測值：597.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.66(d,J=4.7Hz,1H),8.33(d,J=8.1Hz,1H),8.23(dd,J=11.1,4.5Hz,1H),8.02(dd,J=8.9,1.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.75-7.68(m, 1H),7.65-7.53(m,5H),5.26(s,1H),4.14(s,3H),2.61(s,3H),0.98(s,9H)。
實例81. 方法BF：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(215)及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(216)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫化鈉(60%，7.7毫克，0.19毫莫耳)加至2-第三丁 氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(根據方法F製得，100毫克，0.16毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中。30分鐘後，將碘甲烷(約100微升)加入。2小時後，將飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯加入。分層，再將有機層以鹽水清洗。將有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將甲醇(2毫升)及四氫呋喃(2毫升)加入，其後將氫氧化鈉溶液(2M水性，500微升)加入。將反應混合物於50℃下攪拌4小時。將混合物使用逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸LCMS-ESI+：C34H32ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：611.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.63(d,J=6.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.15(s,1H),8.01(m,2H),7.87(s,1H),7.67(s,1H),7.61(m,1H),7.52(m,3H),5.20(s,1H),4.23(s,3H),2.77(s,3H),2.55(s,3H),0.89(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸LCMS-ESI+：C34H32ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：611.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.64(d,J=5.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.31(s,1H),8.18(s,1H),8.12(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.61(m,1H), 7.53(m,4H),5.20(s,1H),4.17(s,3H),2.57(s,3H),2.56(s,3H),0.89(s,9H)。
實例82. 方法BG：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(217)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(甲胺基)-3-硝苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將N-甲基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(417毫克，1.50毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(58毫克，0.05毫 莫耳)及碳酸鉀溶液(2M水性，1.5毫升，3.0毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(497毫克，1.00毫莫耳)之1,4-二烷(6毫升)溶液中。將反應混合物於105℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。將乙酸乙酯及水加入。分層，再將有機層乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製混合物藉CombiFlash(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(甲胺基)-3-硝苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.71(s,1H),8.40(m,1H),8.05(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.51-7.58(m,4H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),5.22(s,1H),4.22(m,2H),3.05(d,J=4.8Hz,3H),2.55(s,3H),1.22(t,J=7Hz,3H),0.97(s,9H)。
2-(2-(3-胺基-4-(甲胺基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：將5%鈀/碳(150毫克)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(甲胺基)-3-硝苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(510毫克)之乙醇(4毫升)及乙酸乙酯(2毫升)溶液中。將反應混合物以氫氣吹洗，再於氫氣氛(使用氣球)下攪拌1.5小時。令混合物通過賽力特矽藻土(celite)中過濾，再於真空中濃縮，即得2-(2-(3-胺基-4-(甲胺基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C29H33ClN3O3S之計算值：538.2(M+H+)；實測值：538.2 (M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將原乙酸三乙酯(約200微升)加至2-(2-(3-胺基-4-(甲胺基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(40毫克，0.07毫莫耳)之乙酸(2毫升)溶液中。30分鐘後，將甲醇(20毫升)加入，再將混合物於真空中濃縮，即得2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C31H33ClN3O3S之計算值：562.2(M+H+)；實測值：562.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉溶液(2M水性，500微升)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之甲醇(2毫升)及四氫呋喃(2毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下攪拌4小時。將混合物使用逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S之計算值：534.2(M+H+)；實測值：534.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.38(s,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.69(m,1H),7.60(m,3H),5.26(s,1H),4.00(s,3H),2.87 (s,3H),2.62(s,3H),0.97(s,9H)。
實例83. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(218)之製備。
2-第三丁氧基-2-(5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-第三丁氧基-2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(16毫克，0.0327毫莫耳)、2-嗎啉基吡啶-4-酸(10毫克，0.049毫莫耳)、PdCl2(dppf)(2.7毫克，0.00327毫莫耳)及粉狀碳酸鉀(18毫克，0.131毫莫耳)之無水二甲氧基乙烷(0.5毫升)混合液以氮噴佈10分鐘，然後於80℃下加熱過夜。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至60%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C26H31F3N3O7S2之計算值： 618.2(M+H+)；實測值：618.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-第三丁氧基-2-(5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(20毫克，0.0324毫莫耳)、4-氯苯基酸(10毫克，0.063毫莫耳)、Sphos預催化劑(3.3毫克，0.0049毫莫耳)及粉狀碳酸鉀(18毫克，0.129毫莫耳)之無水二甲氧基乙烷(0.75毫升)混合液以氮噴佈5分鐘，然後於微波爐中、於120℃下加熱1.5小時。將另外之4-氯苯基酸及Sphos預催化劑(3.3毫克，0.0049毫莫耳)加入，再繼續反應。將反應混合物以乙酸酸乙酯稀釋，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C31H35ClN3O4S之計算值：580.2(M+H+)；實測值：580.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(4.2毫克，0.00724毫莫耳)、5M氫氧化鈉(29微升)之甲醇(0.2毫升)及四氫呋喃(1.0毫升)溶液於40℃下攪拌過夜。將乙酸(1滴)及N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)加入，再將混合物濃縮至約0.5毫升，以N,N-二甲基甲醯胺/水稀釋，過濾，再藉Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，低 壓凍乾後，即得產物。LCMS-ESI+：C29H31ClN3O4S之計算值：552.2(M+H+)；實測值：552.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(d,J=6.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.69(s,1H),7.67(d,J=2.1Hz,1H),7.61(d,J=2.1Hz,1H),7.59(dd,J=4.2,2.1Hz,2H),7.47(dd,J=6.2,1.5Hz,1H),5.26(s,1H),3.91-3.79(m,4H),3.74-3.62(m,4H),2.63(s,3H),0.97(s,9H)。
實例84. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(219)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：依類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸，惟使用2-(4-甲基哌嗪基)吡啶-4-吡啶酸取代2-嗎啉基吡啶-4-酸製得。LCMS-ESI+：C30H34ClN3O3S之計算值：565.2(M+H+)；實測值：565.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(d, J=4.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J=8.9Hz,1H),7.647.47(m,4H),7.34(d,J=5.1Hz,1H),5.26(s,1H),4.774.38(m,2H),3.78-3.04(m,2H),2.97(s,3H),2.62(s,3H),0.97(s,9H)。
實例85. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(220)及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(221)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(106.5毫克，0.214毫莫耳)、2-(1-哌嗪基)-吡啶-4-酸,頻哪醇酯(93毫克，0.322毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(25毫克，0.02147毫莫耳)、及2M碳酸鉀(0.321毫升，0.642毫莫耳)之無水二烷(1.0毫升)混合液以氮噴佈5分鐘，然後於微波爐中、於100℃下加熱1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗，乾燥( 硫酸鎂)，濃縮，且直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C36H36ClN4O3S之計算值：579.2(M+H+)；實測值：579.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將碳酸銫(0.094克，0.288毫莫耳)、其後碘乙烷(12.6微升，0.158毫莫耳)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(約0.144毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)溶液中。將反應混合物攪拌1小時，然後將另外之碘乙烷(5微升)加入，再將反應混合物攪拌2小時。LC/MS顯示反應不完全，故將另外之碘乙烷(5微升)加入，再將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%氯化鋰溶液(2x)、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至10%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C33H40ClN4O3S之計算值：607.2(M+H+)；實測值：607.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(26.7毫克，0.044毫莫耳)、5M氫氧化鈉(176微升，0.879毫莫耳)之甲醇(0.2毫升)及四氫呋喃(1.0毫升)溶液於45℃下攪拌2小時，然後於室溫下攪拌過夜。將乙酸(1滴)及N,N-二 甲基甲醯胺(0.3毫升)加入，再將混合物濃縮至約0.3毫升，以甲醇稀釋，過濾，再藉Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，低壓凍乾後，即得產物。LCMS-ESI+：C31H36ClN4O3S之計算值：579.2(M+H+)；實測值：579.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(d,J=5.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.66(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.63-7.52(m,3H),7.50(s,1H),7.32(dd,J=5.4,1.3Hz,1H),5.25(s,1H),4.81-4.18(m,2H),4.81-4.18(m,2H),3.7-2.99(m,4H),3.27(dd,J=14.8,7.5Hz,3H),2.59(s,3H),1.39(t,J=7.3Hz,3H),0.96(s,9H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於0℃下，將丙酮(0.21毫升)及乙酸(12微升，0.21毫莫耳)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(約0.144毫莫耳)之乙醇(2.0毫升)溶液中。將反應混合物攪拌15分鐘，然後將氰基氫硼化鈉(10毫克，0.158毫莫耳)加入，再將反應混合物於2小時期間加溫至室溫。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉/鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至10%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C34H42ClN4O3S之計算值：622.2(M+H+)；實測值：621.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(36.7毫克，0.059毫莫耳)、5M氫氧化鈉(236微升，1.18毫莫耳)之甲醇(0.2毫升)及四氫呋喃(1.0毫升)溶液於45℃下攪拌2小時，然後於室溫下攪拌過夜。將乙酸(1滴)及N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)加入，再將混合物濃縮至約0.3毫升，以N,N-二甲基甲醯胺/甲醇稀釋，過濾，再藉Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，低壓凍乾後，即得產物。LCMS-ESI+：C32H38ClN4O3S之計算值：593.2(M+H+)；實測值：593.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=5.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.66(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.61-7.48(m,4H),7.33(dd,J=5.4,1.3Hz,1H),5.24(s,1H),4.77-4.40(m,J=33.2Hz,2H),3.58(td,J=13.2,6.6Hz,1H),3.50-3.14(m,2H),2.58(s,3H),1.41(d,J=6.7Hz,6H),0.95(s,9H)。
實例86. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(222)之製備。
7-(4-溴基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪之製備：將4-溴-2-氟基吡啶(0.216毫升，2.1毫莫耳)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪氫氯酸鹽(0.399克，1.75毫莫耳)及碳酸鉀(0.482克，3.49毫莫耳)之無水N,N-二甲基甲醯胺(7.0毫升)混合液於100℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以5%氯化鋰溶液(2x)、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C11H10BrF3N5之計算值：348.0.(M+H+)；實測值：348.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶- 4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將7-(4-溴基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪(22.7毫克，0.065毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(33毫克，0.13毫莫耳)、乙酸鉀(32毫克，0.325毫莫耳)及PdCl2(dppf)(4.8毫克，0.0065毫莫耳)之無水二烷(1.0毫升)混合液於120℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫，且直接用於下一步驟中。
將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(38.8毫克，0.078毫莫耳)、2M碳酸鉀溶液(0.13毫升，0.26毫莫耳)、及肆(三苯膦)鈀(7.5毫克，0.0065毫莫耳)加至以上反應混合物中。將反應混合物於95℃下加熱過夜，以乙酸乙酯稀釋，再以鹽水清洗。將水性層以乙酸乙酯反萃取，再將結合之有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C33H33ClF3N6O3S之計算值：685.2.(M+H+)；實測值：685.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(35毫克，0.052毫莫耳)及5M氫氧化鈉(0.21毫升，1.04毫莫耳)之甲醇(0.3毫升)及四氫呋喃 (1.0毫升)溶液於45℃下攪拌2小時。將乙酸(1滴)及N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)加入，再將混合物濃縮至約0.3毫升，以甲醇稀釋，過濾，再藉Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，低壓凍乾後，即得產物。LCMS-ESI+：C31H29ClF3N6O3S之計算值：657.2(M+H+)；實測值：657.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=5.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.66(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.62-7.49(m,J=10.0,7.3Hz,4H),7.32(dd,J=5.5,1.3Hz,1H),5.24(s,1H),5.07(s,2H),4.36(t,J=5.2Hz,2H),4.20(t,J=5.3Hz,2H),2.57(s,3H),0.95(s,9H)。
實例87. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(223)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡 啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟係以5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪氫氯酸鹽取代3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪氫氯酸鹽作為起始而製得。LCMS-ESI+：C30H30ClN6O3S之計算值：589.2(M+H+)；實測值：589.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.11(s,1H),8.28(d,J=5.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.67(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.63-7.51(m,4H),7.34(d,J=5.3Hz,1H),5.25(s,1H),5.15(s,2H),4.40(t,J=5.3Hz,2H),4.22(t,J=5.4Hz,2H),2.60(s,3H),0.96(s,9H)。
實例88. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(224)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將1,3-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶(47.6毫克，0.315毫莫耳)、2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(32毫克，0.060毫莫耳)之無水NMP(1.0毫升)混合液於90-110℃下加熱40小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過注射筒濾器中過濾，再藉Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。將水性層以乙酸乙酯反萃取，再將結合之有機層以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，及濃縮，即得產物。LCMS-ESI+：C35H39ClN5O3S之計算值：644.2(M+H+)；實測值：644.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(7.7毫克，0.012毫莫耳)及5M氫氧化鈉(47微升，0.24毫莫耳)之甲醇(0.1毫升)及四氫呋喃(0.5毫升)溶液於45℃下攪拌2小時。將乙酸(1滴)及N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)加入，再將混合物濃縮至約0.3毫升，以甲醇稀釋，過濾，再藉Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，低壓凍乾後，即得產物。LCMS-ESI+：C32H34ClN5O3S之計算值：616.2(M+H+)；實測值：616.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(d,J=6.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.83(s,1H),7.68(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.67-7.54(m,3H),7.47(dd,J=6.3,1.3Hz,1H),5.27(s,1H),4.63(s,2H),4.07(t,J=5.7Hz,2H),3.72(s,3H),2.93(t,J=5.5Hz,2H),2.64(s,3H),2.24(s,3H),0.97(s,9H)。
實例89. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(225)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑(根據WO201059658製得，48毫克，0.184毫莫耳)、2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(75毫克，0.142毫莫耳)及2M碳酸鉀溶液(0.28毫升，0.568毫莫耳)之二烷(1.0毫升)混合液以氮噴佈10分鐘，將肆(三苯膦)鈀(16毫克，0.014毫莫耳)加入，再將反應混合物於微波爐中、 於100℃下加熱1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗。將水性層以乙酸乙酯反萃取，再將結合之有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C34H31ClFN4O3S之計算值：629.2(M+H+)；實測值：629.3(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於0℃下，將碘甲烷(5.9微升，0.0947毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(39.7毫克，0.0631毫莫耳)及碳酸銫(62毫克，0.189毫莫耳)之無水N,N-二甲基甲醯胺(1.0毫升)混合液中，再將反應攪拌1小時。將另外之碘甲烷(3.0微升)加入，再將反應攪拌30分鐘，然後於冷藏箱中貯存過夜。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%氯化鋰溶液(3x)、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C35H33ClFN4O3S之計算值：643.2(M+H+)；實測值：643.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙 酸(S)-乙酯(37毫克，0.058毫莫耳)及5M氫氧化鈉(0.23毫升，1.15毫莫耳)之甲醇(0.5毫升)及四氫呋喃(2毫升)溶液於45℃下攪拌2小時。將N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)及乙酸(73微升)加入，再將混合物濃縮至約0.3毫升，使用注射筒濾器過濾，以甲醇稀釋。使用Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾後，即得產物。LCMS-ESI+：C33H29ClFN4O3S之計算值：615.2(M+H+)；實測值：615.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(d,J=5.4Hz,1H),8.58(s,1H),8.20(s,1H),8.02(dd,J=5.3,1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(dd,J=28.4,8.6Hz,2H),7.76-7.67(m,1H),7.60(br s,3H),5.28(s,1H),4.01(s,3H),2.64(s,3H),0.98(s,9H)。
實例90. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(226)及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(227)之製備。
6-溴-3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶之製備：將乙酸(1.21毫升，21.2毫莫耳)加至4-乙基-1H-吡唑-3-胺(0.50克，4.50毫莫耳)及2-溴-丙二醛(1.47克，9.72毫莫耳)之乙醇(8.0毫升)溶液中。將反應混合物迴流4小時，然後於冷藏箱中貯存過夜。將混合物加溫至室溫，將所得沈澱物藉過濾法移除，再將濾液濃縮。將所得餘留物分配於乙酸乙 酯與1M氫氧化鈉之間，再藉有機層以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C8H9BrN3之計算值：226.0(M+H+)；實測值：226.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將6-溴-3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶(415毫克，1.84毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(932毫克，3.67毫莫耳)、乙酸鉀(902毫克，9.2毫莫耳)及PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(150毫克，0.184毫莫耳)之無水二烷(10.0毫升)混合液以氮噴佈10分鐘，然後於微波爐中、於100℃下加熱1小時。LC/MS顯示完全轉化成3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基酸，其係粗製地使用。
將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(50毫克，0.0944毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(11毫克，0.0094毫莫耳)及2M碳酸鉀(0.19毫升，0.378毫莫耳)加至以上粗製3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基酸之二烷混合液(約0.18M，0.68毫升，0.123毫莫耳)中，再於微波爐中、於110℃下加熱1小時。將反應混合物於室溫下貯存過夜，以乙酸乙酯稀釋，再以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C35H35ClN5O3S之計算值：640.2(M+H+)；實測值：640.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(31毫克，0.048毫莫耳)及碘化鋰(200毫克)之吡啶(0.5毫升)混合液於微波爐中、於170℃下加熱1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%乙酸溶液、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至10%甲醇/二氯甲烷)予以純化。低壓凍乾後，即得期望產物。LCMS-ESI+：C33H31ClN5O3S之計算值：612.2(M+H+)；實測值：612.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.33(d,J=2.1Hz,1H),9.02(d,J=2.1Hz,1H),8.60(d,J=5.1Hz,1H),8.56-8.49(m,2H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.85(tt,J=7.7,1.8Hz,1H),7.77-7.61(m,4H),7.61-7.49(m,3H),7.43(ddd,J=7.7,4.4,1.5Hz,2H),5.24(s,1H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),2.56(s,3H),1.30(t,J=7.6Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,9H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(50毫克，0.101毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(12毫克，0.010毫莫耳)及2M碳酸鉀(0.20毫升，0.404毫莫耳)加至粗製3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基酸 之二烷混合液(約0.18M，0.68毫升，0.123毫莫耳)中，再於微波爐中、於110℃下加熱1小時。將反應混合物於室溫下貯存過夜，以乙酸乙酯稀釋，再以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C30H32ClN4O3S之計算值：563.2(M+H+)；實測值：563.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-乙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(24.9毫克，0.044毫莫耳)及碘化鋰(200毫克)之吡啶(0.5毫升)混合液於微波爐中、於170℃下加熱1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%乙酸溶液、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至30%甲醇/二氯甲烷)予以純化。低壓凍乾後，即得期望產物。LCMS-ESI+：C28H28ClN4O3S之計算值：535.2.(M+H+)；實測值：535.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,J=2.8,1.6Hz,1H),8.95(dd,J=2.8,1.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.58-7.37(m,3H),5.31(s,1H),2.86(q,J=7.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.34(dd,J=7.8,7.3Hz,3H),0.99(s,9H)。
實例91. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3- (5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(228)之製備。
1-(3-溴苯基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備：於500毫升圓底燒瓶內裝入胸腺嘧啶(0.314克，2.49毫莫耳)、3-溴苯基酸(1.00克，4.98毫莫耳)、四甲基乙二胺(0.75毫升，4.98毫莫耳)、乙酸銅(II)單水合物(0.497克，2.49毫莫耳)、甲醇(200毫升)、及水(50毫升)。將此藍色反應混合物攪拌48小時，濃縮，再藉CombiFlash(0至8%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+： C11H9BrN2O2之計算值：281.0(M+H+)；實測值：281.1(M+H+)。
5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備：將1-(3-溴苯基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(163毫克，0.58毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(294毫克，1.16毫莫耳)、乙酸鉀(284毫克，2.90毫莫耳)及PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(47毫克，0.058毫莫耳)之無水二烷(6.0毫升)混合液以氮噴佈20分鐘，然後於100℃下加熱0.5小時。將反應混合物濃縮，溶於二氯甲烷中，吸附至矽膠上，再藉CombiFlash(0至8%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C17H22BN2O4之計算值：329.2(M+H+)；實測值：329.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50毫克，0.154毫莫耳)、2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(51毫克，0.103毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(12毫克，0.01034毫莫耳)及2M碳酸鉀(0.15毫升，0.309毫莫耳)之混合物於105-120℃下加熱5小時。將反應混合物於室溫下攪拌整個周末，以乙酸乙酯稀釋及以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙 酸)予以純化。將含有產物之溶離份以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液/鹽水清洗。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾及濃縮，即得期望產物。LCMS-ESI+：C33H33ClN3O5S之計算值：618.2(M+H+)；實測值：618.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(12.9毫克，0.0212毫莫耳)及5M氫氧化鈉(85微升，0.424毫莫耳)之甲醇(0.1毫升)及四氫呋喃(1.2毫升)溶液於50℃下攪拌1.5小時。將N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)及乙酸(75微升)加入，再將混合物濃縮至約0.3毫升，使用注射筒濾器過濾，以甲醇稀釋。使用Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾後，即得產物。LCMS-ESI+：C31H29ClN3O5S之計算值：590.1(M+H+)；實測值：590.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.94(dd,J=1.8,1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.71-7.47(m,5H),7.43-7.22(m,2H),5.25(s,1H),2.60(s,3H),1.92(d,J=5.2Hz,3H),1.34(s,3H),0.96(s,9H)。
實例92. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6- 基)乙酸(229)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟以尿嘧啶取代胸腺嘧啶作為起始而製得。LCMS-ESI+：C30H279ClN3O5S之計算值：576.1(M+H+)；實測值：576.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10-8.02(m,1H),7.95(t,J=1.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.72-7.54(m,6H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),5.81(d,J=7.7Hz,1H),5.25(s,1H),2.60(s,3H),0.96(s,9H)。
實例93. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(230)之製備。
2-(2-(6’-(苄氧基)-2,3’-聯吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：將2-苄氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(15毫克，0.048毫莫耳)、2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(17毫克，0.32毫莫耳)及2M碳酸鉀溶液(48微升，0.096毫莫耳)之二烷(0.5毫升)混合液以氮噴佈10分鐘，將肆(三苯膦)鈀(3.7毫克，0.0032毫莫耳)加入，再將反應混合物於100℃下加熱4小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗。將水性層以乙酸乙酯反萃取，再將結合之有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至20%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C39H37ClN3O4S之計算值：678.2(M+H+)；實測值：678.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-(2-(6’-(苄氧基)-2,3’-聯吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(21.2毫克，0.031毫莫耳)及5%銠/氧化鋁(61毫克)之無水乙醇(5.0毫升)混合液置於真空下5分鐘，回填氫氣，再於氫氣球下攪拌3小時以得約70%之轉化率(以LC/MS為基準)。令反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，濃縮且直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
將以上餘留物及5M氫氧化鈉(0.12毫升，0.62毫莫耳)之甲醇(0.2毫升)及四氫呋喃(1.5毫升)溶液於50℃下攪拌2小時。將乙酸(21當量)及N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)加入，再將混合物濃縮至約0.3毫升，使用注射筒濾器過濾，以甲醇稀釋，再使用Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，以乙酸乙酯稀釋，再以飽和碳酸氫鈉溶液/鹽水清洗。將水性層以乙酸乙酯(3x)反萃取，再將結合之有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾及濃縮。令產物懸浮於乙腈/水中，以三氟乙酸酸化，再低壓凍乾，即得期望產物。LCMS-ESI+：C30H27ClN3O4S之計算值：560.1(M+H+)；實測值：560.2(M+H+).鈉鹽的1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(d,J=5.2Hz,1H),8.30(dd,J=9.6,2.6Hz,1H),8.24-8.16(m,2H),7.87-7.74(m,3H),7.57(s,2H),7.56(d,J=9.9Hz,1H),6.64(d,J=9.6Hz,1H),5.20(s,1H),2.63 (s,3H),0.95(s,9H)。
實例94. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(232)之製備且亦離析出(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(233)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(13毫克，0.0878毫莫耳)、2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(31毫克，0.585毫莫耳)及2M碳酸鉀溶液(88微升，0.178毫莫耳)之二烷(0.5毫升)混合液以氮噴佈10 分鐘。將肆(三苯膦)鈀(6.9毫克，0.0059毫莫耳)加入，再將反應混合物於微波爐中、於100℃下加熱1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗。將水性層以乙酸乙酯反萃取，再將結合之有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C33H33ClN3O4S之計算值：602.1(M+H+)；實測值：602.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2’-甲氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(24.2毫克，0.040毫莫耳)及碘化鋰(150毫克)之吡啶(2.0毫升)混合液於微波爐中、於170℃下加熱3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，再令其靜置14天，以乙酸乙酯稀釋。將有機層以5%乙酸溶液(3x)、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再使用Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C30H27ClN3O4S之計算值：560.1(M+H+)；實測值：560.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.99(s,1H),8.78(dd,J=11.1,6.9Hz,2H),8.28(d,J=6.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.85(d,J=6.1Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.64-7.53(m,3H),6.73(dd,J=6.8Hz,1H),5.28(s,1H),2.62(s,3H),0.97(s,9H)。
亦離析出(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2’-甲 氧基-2,3’-聯吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸：LCMS-ESI+：C31H29ClN3O4S之計算值：574.2(M+H+)；實測值：574.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.05(s,1H),8.81(d,J=6.2Hz,1H),8.72(d,J=7.9Hz,1H),8.32(d,J=6.2Hz,1H),8.08(d,J=6.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,3H),6.71(dd,J=6.5,6.5Hz,1H),5.28(s,1H),3.75(s,3H),2.65(s,3H),0.98(s,9H)。
實例95. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(234)及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(235)之製備。
1,3-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶之製備：於0℃下，將碳酸銫(2.305克，7.074毫莫耳)其後碘甲烷(0.22毫升，3.537毫莫耳)加至5-溴-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(0.5克，2.36毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(12毫升)溶液中。攪拌1小時後，LC/MS顯示反應完全。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%氯化鋰溶液 (3x)、鹽水清洗，再乾燥(硫酸鎂)。過濾及濃縮以得產物，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
令以上餘留物溶於甲苯(10毫升)中，再將六丁基二錫(1.239毫升，2.473毫莫耳)其後肆(三苯膦)鈀(0)(0.22克，0.19毫莫耳)加入。將黃色反應混合物於140℃下、於密封反應容器中攪拌2小時。將溫度升至170℃，再攪拌45分鐘以得黑色混合物。將反應混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋，再將水性氟化鉀溶液加入，然後強烈攪拌1小時。將雙相混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，以乙酸乙酯稀釋，再以水性氟化鉀溶液、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及濃縮以得黃色固狀物。令此固狀物溶於二氯甲烷中，吸附至矽膠上，再藉CombiFlash(0至50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C20H36N3Sn之計算值：438.2(M+H+)；實測值：438.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將1,3-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(31毫克，0.071毫莫耳)、2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(30.1毫克，0.057毫莫耳)、碘化亞銅(I)(13.5毫克，0.071毫莫耳)及氯化鋰(15.1毫克，0.355毫莫耳)之二烷(0.5毫升)混合液以氮噴佈10分鐘。將肆(三苯膦)鈀(0)(8.9毫克，0.0008毫莫耳)及反式-二 氯雙(三苯膦)鈀(II)(5.2毫克，0.007毫莫耳)加入，再將反應混合物於120℃下加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，吸附至矽膠上，再藉CombiFlash(0至70%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得受三丁基錫烷雜質污染之產物。LCMS-ESI+：C35H35ClN5O3S之計算值：640.2(M+H+)；實測值：640.4(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(5.6毫克，0.009毫莫耳)及5M氫氧化鈉(0.035毫升，0.175毫莫耳)之甲醇(0.1毫升)及四氫呋喃(0.5毫升)溶液於50℃下攪拌3小時，然後於冷藏箱中貯存過夜。將N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)及乙酸(0.011毫升)加入，再將混合物濃縮至約0.3毫升，使用注射筒濾器過濾，以甲醇稀釋。使用Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾後，即得期望產物。LCMS-ESI+：C33H31ClN5O3S之計算值：612.2(M+H+)；實測值：612.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(s,2H),7.8-7.6(m,8H),5.26(s,1H),4.13(s,3H),2.69(s,3H),2.64(s,3H),0.97(s,9H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯 之製備：將1,3-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(31毫克，0.071毫莫耳)、2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(42毫克，0.085毫莫耳)、碘化亞銅(I)(14毫克，0.071毫莫耳)及氯化鋰(15毫克，0.355毫莫耳)之二烷(0.5毫升)混合液以氮噴佈10分鐘。將肆(三苯膦)鈀(0)(9毫克，0.0008毫莫耳)及反式-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(5毫克，0.007毫莫耳)加入，再將反應混合物於120℃下加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，吸附至矽膠上，再藉CombiFlash(0至70%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得受三丁基錫烷雜質污染之產物。LCMS-ESI+：C35H35ClN5O3S之計算值：640.2(M+H+)；實測值：640.4(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(17.9毫克，0.032毫莫耳)及5M氫氧化鈉(0.127毫升，0.636毫莫耳)之甲醇(0.2毫升)及四氫呋喃(1.2毫升)溶液於50℃下攪拌3小時，然後於冷藏箱中貯存過夜。將N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)及乙酸(0.011毫升)加入，再將混合物濃縮至約0.3毫升，使用注射筒濾器過濾，以甲醇稀釋。使用Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾後，即得期望產物。LCMS-ESI+：C28H28ClN4O3S之計算值：535.2(M+H+)； 實測值：535.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(s,1H),8.45(s,1H),7.73(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,1H),5.26(s,1H),4.02(s,3H),2.59(s,3H),2.53(s,3H),0.97(s,9H)。
實例96. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(236)之製備。
(4,5,5-三甲基-2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)-1,3,2-二氧硼戊環-4-基)甲基鎓之製備：將Pd(dppf)Cl2(74毫克，0.15當量)、雙(頻哪醇合)二硼(173毫克，1當量)及乙酸鉀(200毫克，3當量)加至4-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮(154 毫克，0.68毫莫耳)之無水二烷(4毫升，己脫氣)溶液中。將反應混合物於110℃下加熱40分鐘，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以得粗製產物，再將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C15H20BNO3之計算值：274.2(M+H+)；實測值：274.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將(4,5,5-三甲基-2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)-1,3,2-二氧硼戊環-4-基)甲基鎓(16毫克，1.5當量)、肆(三苯膦)鈀(6毫克，0.05當量)、碳酸鉀(16毫克，2當量)之水(0.1毫升)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(20毫克，0.038毫莫耳)之二烷(1.2毫升，己脫氣)溶液中。將反應混合物於110℃下加熱2小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以得粗製物，再將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C36H35ClN3O4S之計算值：640.2(M+H+)；實測值：640.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將乙基碘(100毫克，過量)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基 )吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(11毫克，0.017毫莫耳)之吡啶(2毫升)溶液中。將反應混合物於微波爐中、於170℃下加熱90分鐘，再將粗製物濃縮，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸))洗提)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之產物。LCMS-ESI+：C34H31ClN3O4S之計算值：612.1(M+H+)；實測值：612.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.77(d,1H),8.35(s,1 H),7.93-7.92(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.61-7.59(m,3H),7.55-7.53(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.08(d,1H),5.27(s,1H),3.89(s,2H),3.25(s,3H),2.63(s,3H),0.97(s,9H)。
實例97. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(237)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2- (2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係使用類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮取代4-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮製得。LCMS-ESI+：C34H31ClN3O4S之計算值：612.1(M+H+)；實測值：612.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.61(d,1H),8.36(s,1 H),7.94(d,1H),7.89(m,1H),7.84(m,2H),7.61-7.59(m,1H),7.54-7.50(m,3H),7.03(d,1H),5.18(s,1H),3.55(s,2H),3.14(s,3H),2.53(s,3H),0.89(s,9H)。
實例98. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(238)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑- 6-基)乙酸係以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用5-溴基吲哚啉-2-酮取代4-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮製得。LCMS-ESI+：C33H29ClN3O4S之計算值：598.2(M+H+)；實測值：598.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.71(d,1H),8.45(s,1 H),8.01(d,1H),8.00-7.91(m,3H),7.68(m,1H),7.60(m,3H),7.06(d,1H),5.27(s,1H),3.63(s,2 H),2.63(s,3H),2.35(s,3H),0.98(s,9H)。
實例99. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(239)之製備。
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮之製備：將Pd(dppf)Cl2(38毫克，0.15當量)、雙(頻哪醇合)二硼(89毫克，1當量)及乙酸鉀(69毫克，3當量)加至5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮(79毫克，0.35毫莫耳)之無水二烷(4毫升，己脫氣)溶液中。將反應混合物於110℃下加熱40分鐘，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以得粗製物，再將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C15H21BNO3之計算值：274.2(M+H+)；實測值：274.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮(30毫克，1.1當量)、肆(三苯膦)鈀(17毫克，0.05當量)、碳酸鉀(42毫克，2當量)及水(0.1毫升)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(50毫克，0.1毫莫耳)之二烷(1.2毫升，已脫氣)溶液中。將反應混合物於110℃下加熱2小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以得粗製產物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H32ClN2O4S之計算值：563.2(M+H+)；實測值：563.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基- 2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將乙基碘(100毫克，過量)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(11毫克，0.017毫莫耳)之吡啶(2毫升)溶液中。將反應混合物於微波爐反應器中、於170℃下加熱90分鐘，再將粗製物濃縮，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸))洗提)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之產物。LCMS-ESI+：C29H28ClN2O4S之計算值：535.1(M+H+)；實測值：535.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.96-7.84(m,2 H),7.67(s,1H),7.59-7.56(m,2H),7.49-7.47(m,2H),6.95(d,1H),5.14(s,1H),3.52(s,2 H),3.13(s,3H),2.50(s,3H),0.87(s,9H)。
實例100. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(240)之製備.
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基) 苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用5-溴基吲哚啉-2-酮取代5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮製得。LCMS-ESI+：C28H26ClN2O4S之計算值：521.1(M+H+)；實測值：521.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.91-7.88(m,2 H),7.77(s,1H),7.66(m,1H),7.59-7.56(m,2H),6.99(d,1H),5.23(s,1H),3.61(s,2 H),2.63(s,3H),2.59(s,3H),0.96(s,9H)。
實例101. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(241)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將Pd2(dba)3(3毫克，0.05當量)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos，5毫克，0.15當量)、1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(14毫克，2當量)及碳酸銫(35毫克，2當量)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(28毫克，0.053毫莫耳)之無水四氫呋喃(1.2毫升，己脫氣)溶液中。將反應混合物於100℃下加熱2小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以得粗製物，再藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C34H32ClN4O4S之計算值：627.2(M+H+)；實測值：627.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將乙基碘(200毫克，過量)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(28毫克，0.044毫莫耳)之吡啶(2毫升)溶液中。將反應混合物於微波爐反應器中、於170℃下加熱90分鐘，再將粗製物濃縮，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸))洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C32H28ClN4O4S之計算值：599.1(M+H+)；實 測值：599.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.80(s,1H),8.58(s,2H),8.18(d,1H),7.57(m,2H),7.50-7,43(m,4H),7.33(s,1H),5.14(s,1H),4.68(d,2H),2.33(s,3H),0.90(s,9H)。
實例102. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(242)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯、使用1H-吡咯並[3,2-c]吡啶取代1H-吡咯並 [3,4-c]吡啶-3(2H)-酮及使用Pd(P-tBu3)2取代Pd2(dba)3製得。LCMS-ESI+：C27H25ClN3O3S之計算值：506.0(M+H+)；實測值：506.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.31(s,1H),9.18(d,1H),8.66(d,1H),8.31(d,1H),7.90(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.63-7.61(m,3H),7.32(d,1H),5.26(s,1H),2.63(s,3H),0.98(s,9H)。
實例103. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基吲哚啉-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(243)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基吲哚啉-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基吲哚啉-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-側氧基-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯 、使用5-甲基吲哚啉取代1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮及使用Pd(P-tBu3)2取代Pd2(dba)3製得。LCMS-ESI+：C29H30ClN2O3S：521.2(M+H+)；實測值：521.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.75(s,1H),7.67-7.64(m,1H),7.57-7.50(m,3H),7.44(s,1H),7.12(d,1H),6.84(d,1H),5.17(s,1H),4.07(dd,2 H),3.19(dd,2H),2.53(s,3H),2.35(s,3H),0.95(s,9H)。
實例105. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(245)之製備。
2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸第三丁酯之製備：遵循參考步驟(Spivey,Alan C.et al.J.Org.Chem.1999,64(26),9430-9443)，使用吡啶-4-胺製得。LCMS-ESI+：C12H17N2O2之計算值：221.1(M+H+)；實測值：221.0(M+H+)。
2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶之製備：令2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸第三丁酯(280毫克)溶於5毫升二氯甲烷中。將三氟乙酸(1毫升)於室溫下加入。將反應於室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，此粗製材料 係直接用於下一步驟中而不必純化。粗製1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.43(d,1H),8.37(s,1 H),8.07(d,1H),4.22(dd,2 H),3.36(m,2H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於5毫升微波反應管內，將2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶三氟乙酸鹽(過量)、2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(26毫克，0.05毫莫耳)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(4毫克，15%)、鯨蠟基三甲基溴化銨(3毫克)與1毫升甲苯裝入，然後將1滴50%氫氧化鉀水性溶液加入。將反應加熱至105℃ 1小時。反應粗製物之LC/MS顯示為期望產物。將反應粗製物使用乙酸乙酯形式鹽水萃取。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以得粗製物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C34H34ClN4O3S之計算值：613.1(M+H+)；實測值：613.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.1毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(18毫克，0.017毫莫耳)之四氫呋喃(0.3毫升)及甲醇(0.3毫升)溶液中。將反應混合物於45℃下攪拌2小 時，冷卻，過濾，再藉逆相HPLC予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C32H30ClN4O3S之計算值：585.1(M+H+)；實測值：585.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(d,1H),8.58(d,1H),8.33(d,1H),8.23(s,1H),7.87(s,1H),7.66-7.61(m,3),7.59-7.49(m,3H),5.24(s,1H),4.43(m,2H),3,42(m,2H),2.61(s,3H),0.98(s,9H)。
實例106. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-異丙基哌嗪-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(246)之製備。
2-(2-(4-溴基噻唑-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：於5毫升微波反應管內，將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(240毫克，0.5毫莫耳)、4-溴-2-(三丁基錫烷基)噻唑(0.25毫升，1.5當量)、肆(三苯膦)鈀(84毫克，15%)、及碘化亞銅(CuI，14毫克，15%)裝入，然後將4毫升二烷加入。將反應混合物以氮吹洗，然後加熱至100℃ 3小時。反應粗製物之LC/MS 顯示為期望產物塊。將反應粗製物使用乙酸乙酯及鹽水分配。將有機層濃縮，再經由CombiFlash柱(0-50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C25H25BrClN2O3S2之計算值：565.9，實測值.567.0(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於5毫升微波反應管內，將2-(2-(4-溴基噻唑-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(50毫克，0.08毫莫耳)、異丙基哌嗪(34毫克，3當量)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(3毫克，15%)、鯨蠟基三甲基溴化銨(4毫克，0.5當量)與1毫升甲苯裝入，然後將1滴50%氫氧化鉀水性溶液(過量)加入。將反應加熱至105℃ 1小時。將反應混合物藉HPLC(0.1%三氟乙酸之乙腈及水液)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H38ClN4O3S2之計算值：613.2(M+H+)；實測值：613.4(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.1毫升之2N溶液)加至(4毫克)之四氫呋喃(0.3毫升)及甲醇(0.3毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱2小時，冷卻，過濾，再藉逆相HPLC予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C30H36ClN4O3S2之計算值：599.2 (M+H+)；實測值：599.1.(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(s,1H),8.68-7.66(m,1H),7.60-7.56(m,3H),6.65(s,1H),5.25(s,1H),3.60-3.56(m,4H),3.30-3.10(m,5H),2.63(s,3H),1.41(d,6H),0.99(s,9H)。
實例107. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(247)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用1-甲基哌嗪取代1-異丙基哌嗪製得。LCMS-ESI+：C28H32ClN4O3S2之計算值：571.2(M+H+)；實測值：570.9.(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(s,1H),8.68-7.66(m,1H),7.60-7.56(m,3H),6.65(s,1H),5.25(s,1H),3.56-3.30(m,8H),2.96(s,3H),2.61(s,3H),0.96(s,9H)。 實例108. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(248)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯係以與方法J中之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯相同之方法，惟使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)異吲哚啉-1-酮製得。LCMS-ESI+：C30H29ClN2O4S之計算值：549.2(M+H+)；實測值：549.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備 ：於0℃下，將氫化鈉(約10毫克，60%油分散液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(94毫克，0.171毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0毫升)溶液中。15分鐘後，將碘甲烷(0.016毫升，0.256毫莫耳)加入，30分鐘後，令反應加溫至室溫。將飽和水性氯化銨加入，再將反應以乙酸乙酯稀釋，接續以5%氯化鋰及鹽水清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，濃縮，再藉於矽膠上使用乙酸乙酯進行急驟柱式層析予以純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C31H31ClN2O4S之計算值：563.2(M+H+)；實測值：563.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將溶於四氫呋喃/甲醇(1.25毫升/1.25毫升)中之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(36毫克，0.064毫莫耳)與2N氫氧化鈉(0.160毫升)於50℃下加熱2小時，再將粗製物藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C29H27ClN2O4S之計算值：535.1(M+H+)；實測值：535.2(M+H+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.22(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.65-7.51(m,4H),5.03(s,1H),4.46(s,2H),3.03(s,3H),2.48(s,3H),0.83(s,9H)。
實例109. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(249)之製備。
5-溴-3-(吡啶-3-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶之製備：將5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1.2克，2.52毫莫耳，根據WO2011/149950製得)、吡啶-3-基酸(371毫克，3.02毫莫耳)及反式-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(177毫克，0.25毫莫耳)置入螺旋蓋反應管中 。將已脫氣之乙腈(16毫升)及1N碳酸鈉(16毫升)加入，再將反應管以氬吹洗，密封，再於60℃下加熱2小時。將反應冷卻，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於減壓下濃縮。將餘留物分配於乙酸乙酯/水之間，再萃取。將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得固狀物。將固狀物以己烷及二氯甲烷碾磨，即得期望化合物。LCMS-ESI+：C19H14BrN3O2S之計算值：428.0(M+H+)；實測值：428.2(M+H+)。
5-溴-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶之製備：將2N氫氧化鈉(1.8毫升)加至5-溴-3-(吡啶-3-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(662毫克，1.55毫莫耳)之丙酮(30毫升)及甲醇(20毫升)溶液中。將反應於65℃油浴中加熱1小時，然後蒸發至近乾。將粗製應產物分配於乙酸乙酯與1N氫氧化鈉之間，再萃取。將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得產物，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C12H8BrN3之計算值：274.0(M+H+)；實測值：274.1(M+H+)。
5-溴-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶之製備：於0℃下，將氫化鈉(93毫克60%油分散液，2.32毫莫耳)分成數份地加至前一反應所得粗製材料(假定為0.43毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)溶液中。15分鐘後，將碘甲烷(0.145毫升，0.33毫莫耳)加入，再令反應徐緩加溫至室溫，然後攪拌2小時。於減壓下將大部分之N,N-二甲基甲醯胺移除，再將餘留物分配於乙酸乙酯/水 之間。將有機層分離出，以5%氯化鋰、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得暗橙色餘留物。令此粗製材料通過短柱矽膠(以100%乙酸乙酯洗提)中，即得期望產物。LCMS-ESI+：C13H10BrN3之計算值：288.0(M+H+)；實測值：288.1(M+H+)。
1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶之製備：將5-溴-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(90毫克，0.31毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(87毫克，0.34毫莫耳)、二氯1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷(26毫克，0.031毫莫耳)及乙酸鉀(92毫克，0.94毫莫耳)置於大微波管瓶內。將已脫氣之1,4-二烷(3.0毫升)加入，將管瓶於以氬吹洗後密封，再於90℃油浴中加熱2.5小時。將反應冷卻，通過於賽力特矽藻土(Celite)上之短矽膠柱塞中(使用乙酸乙酯)過濾，再濃縮以得產物，其係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C19H22BN3O2之計算值：336.2(M+H+)；實測值：336.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(136毫克，0.28毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(936毫克，0.03毫莫耳)加至含有前一反應所得粗製材料(假定為0.31毫莫耳)之微波管瓶內。將已脫氣之1,4-二烷(3.0毫升)及2N碳酸鉀(0.47毫 升)加入，將管瓶於以氬吹洗後密封，再於100℃油浴中加熱2.5小時。將反應冷卻，分配於乙酸乙酯/水之間，再萃取。將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得粗製材料。將此餘留物藉於矽膠上使用乙酸乙酯至30%甲醇之乙酸乙酯液梯度進行急驟柱式層析予以純化，即得期望化合物。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：611.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：令前一反應所得材料溶於四氫喃/甲醇(4.0毫升/4.0毫升)及2N氫氧化鈉(0.70毫升)中。將反應於45℃下加熱過夜，然後蒸發至乾。將水(約0.50毫升)其後乙酸乙酯(約10滴)加入。將乙腈逐滴加入以產生棕褐色沈澱物，再將其藉過濾法收集。將所收集之固狀物以水/乙腈清洗，再於真空下乾燥，即得期望產物。LCMS-ESI+：C33H29ClN4O3S之計算值：597.2(M+H+)；實測值：597.3(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.86(bs,2H),8.71(s,1H),8.44(d,J=4.7Hz,1H),8.13(d,J=7.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.60(s,3H),7.52-7.47(m,1H),5.26(s,1H),3.90(s,3H),2.60(s,3H),0.97(s,9H)。
實例110. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯 並[d]噻唑-6-基)乙酸(250)。
以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪氫氯酸鹽取代5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶，二氫氯酸鹽，水合物製得。LCMS-ESI+：C26H25ClF3N5O3S之計算值：580.1,582.1(M+H+)；實測值：580.2,582.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.72-7.45(m,4H),7.41(s,1H),5.16(s,1H),5.09(s,2H),4.38(t,J=5.4Hz,2H),4.11(t,J=5.5Hz,2H),2.51(s,3H),0.95(s,2H)。
實例111. 1,3-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶三氟乙酸鹽(252)及2,3-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶三氟乙酸鹽(253)之製備。
1,3-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯及2,3-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯之製備：於管瓶內裝入冰醋酸(2.0毫升)。將N-甲基肼(500微升)於3分鐘期間、於23℃之初始溫度下逐滴加入。反應變為溫熱。一旦反應反冷卻回23℃，將3-乙醯基-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(500毫克，2.07毫莫耳)之冰醋酸(500微升)溶液加入。將反應加熱至80℃ 1小時。將反應小心加至飽和水性碳酸氫鈉(100毫升)中(起泡)。將系統以乙酸乙酯(1x)萃取。將萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮。將餘留物以二氯甲烷處理，再藉於矽膠上進行急驟柱式層析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇4：1，於210nm下檢測)予以純化，即得兩種標題化合物。
1,3-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯：LCMS-ESI+：C13H21N3O2之計算值：252.2(M+H+)；實測值：252.0(M+H+).1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.38-4.22(m，寬，2H),3.68(s,3H),3.68(s，寬，2H)2.63(dd，寬，J=13.1,7.6Hz,2H),2.17(s,3H),1.49(s,9H)。
2,3-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯：LCMS-ESI+：C13H21N3O2之計算值：252.2(M+H+)；實測值：252.0(M+H+).1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.42-4.25(m,2H),3.72(s,3H),3.67(s，寬，2H),2.68(dd，寬，J=18.1,12.6Hz,2H),2.16(s,3H),1.47(s,9H)。
1,3-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶三氟乙酸鹽之製備：將1,3-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(由上述前一反應中所得之所有產物)之二氯甲烷(2.0毫升)溶液以三氟乙酸(500微升)處理，然後於23℃下攪拌3小時。繼而將反應濃縮以得粗製形式之期望產物。此材料乃立即用於下一反應中。LCMS-ESI+：C8H13N3之計算值：152.1(M+H+)；實測值：152.0(M+H+)。
2,3-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶三氟乙酸鹽之製備：以類似於1,3-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶三氟乙酸鹽之方法，惟使用2,3-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯取代1,3- 二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯製得。LCMS-ESI+：C8H13N3之計算值：152.1(M+H+)；實測值：152.0(M+H+)。
實例112. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(254)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.202毫莫耳)、1,3-二甲基吲唑-5-酸(42毫克，0.22毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(23毫克，20微莫耳)、2M水性碳酸鉀(800微升)、及二烷(3.2毫升)。將反應加熱至100℃ 2小時。將反應以無水乙醇(1.6毫升)及10M水性氫氧化鈉(800微升)處理。加熱至100℃ 2小時後，將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S之計算值：534.2, 536.2(M+H+)；實測值：534.3,536.3(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35(s,1H),8.08(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.75-7.64(m,1H),7.62-7.52(m,4H),5.26(s,1H),4.01(s,3H),2.61(s,3H),2.57(s,3H),0.98(s,9H)。
實例113. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(255)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管內裝入肆(三苯膦)鈀(4毫克)、2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(25毫 克)、2,6-二氯基吡啶-4-基酸(10毫克)、二烷(250微升)及2M水性碳酸鉀(100微升)。將容器密封，再加熱至100℃過夜。16小時後，反應僅達成約60%轉化率。將反應冷卻至23℃，以無水乙醇(1.5毫升)及水(500微升)稀釋，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C27H25Cl3N2O3S之計算值：563.1,565.1,567.1(M+H+)；實測值：563.1,565.0,567.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(2-(2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(10毫克)、N-甲基哌嗪(10毫克)、及DMA(250微升)之溶液於微波管中結合，再加熱至100℃ 30分鐘。將反應冷卻至23℃，以無水乙醇稀釋，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C32H36Cl2N4O3S之計算值：627.2,629.2(M+H+)；實測值：627.2,629.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法製得。LCMS-ESI+：C39H42ClN6O3S之計算值：709.3,711.3(M+H+)；實測值：709.4,711.2.(M +H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.44(s,1H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.93(app.s,2H),7.74-7.47(m,5H),7.41(s,1H),5.28(s,1H),4.86-4.68(m,2H),3.99(s,3H),3.80-3.52(m,2H),3.39-3.12(m,4H),2.99(s,3H),2.64(s,3H),2.61(s,3H),0.98(s,9H)。
實例114. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(256)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.202毫莫耳)、2-(側氧基吲哚-5’-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(58毫克 ，0.221毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(23毫克，20微莫耳)、固態碳酸鉀(92毫克，0.66毫莫耳)、二烷(1.6毫升)、及水(400微升)。將容器密封，再加熱至100℃ 1.5小時。將反應以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取(2x)。將結合之有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。將餘留物以苯處理，再藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C30H29ClN2O4S之計算值：549.2,551.2(M+H+)；實測值：549.3,551.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.60(s，寬，1H),7.92-7.77(m,2H),7.76(s,1H),7.62-7.42(m,4H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),5.17(s,1H),4.29-3.93(m,2H),3.48(s,2H),2.53(s,3H),1.28-1.11(m,3H),0.93(s,9H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於管瓶內裝入2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(45毫克，82微莫耳)、碳酸銫(134毫克，0.410毫莫耳)、碘甲烷(51微升，0.82毫莫耳)、及N,N-二甲基甲醯胺(500微升)。將反應加溫至50℃ 2小時。將反應以乙酸乙酯稀釋，再以5%w/v水性氯化鋰清洗(3x)。將有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮以得產物，其係立即用於下一步驟中。LCMS-ESI+：C30H29ClN2O4S之計算值：591.2,593.2(M+H+)；實測值：591.3,593.3(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.04-7.88(m,2H),7.81(s,1H), 7.63-7.48(m,4H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),5.18(s,1H),4.32-4.06(m,2H),3.15(s,3H),2.51(s,3H),1.41(s,6H),1.27-1.12(m,3H),0.94(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將以上反應所得之粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯以1.0M水性氫氧化鈉(2毫升)、四氫呋喃(4毫升)、及無水乙醇(2毫升)處理。將反應加熱至50℃ 19小時。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H31ClN2O4S之計算值：563.2,565.2(M+H+)；實測值：563.3,565.3(M+H+).+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.05-7.94(m,2H),7.81(s,1H),7.73-7.64(m,1H),7.64-7.54(m,3H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),5.26(s,1H),3.27(s,3H),2.61(s,3H),1.41(s,6H),0.98(s,9H)。
實例115. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(257)之製備。
5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑之製備：於管瓶內裝入5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(250毫克，1.10毫莫耳)、2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺氫氯酸鹽(230毫克，1.21毫莫耳)、水(250微升)、碳酸鉀(500毫克，3.63毫莫耳)、及N,N-二甲基甲醯胺(2.5毫升)。將容器密封，再加熱至100℃ 18小時。將反應倒至乙酸乙酯中，再以5%w/v水性氯化鋰清洗(3x)，乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。將餘留物以二氯甲烷處理，再藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯以移除副產物；然後二氯甲烷/甲醇洗提液以洗提出產物)予以純化，即得5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑。LCMS-ESI+：C13H17BrN4之計算值：309.1,311.1(M+H+)；實測值：309.2,311.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸 之製備：於管瓶內裝入5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(64毫克，0.208毫莫耳)、雙-頻哪醇合二硼(58毫克，0.23毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(17毫克，21微莫耳)、冰醋酸(13微升，0.23毫莫耳)、乙酸鉀(67毫克，0.69毫莫耳)、及二烷(1.6毫升)。將反應加熱至100℃ 2小時。將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(103毫克，0.208毫莫耳)、碳酸氫鉀(23毫克，0.23毫莫耳)、2M水性碳酸鉀(400微升)、及肆(三苯膦)鈀(24毫克，21微莫耳)加至此反應中。將反應於100℃下加熱另1小時。最後，將乙醇(無水，800微升)及10M水性氫氧化鈉(500微升)加入。將反應加熱至100℃另1小時。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C33H36ClN5O3S之計算值：618.2,620.2(M+H+)；實測值：618.4,620.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.43(s,1H),8.05(d,J=8.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(d,J=9.1Hz,1H),7.62-7.47(m,4H),5.24(s,1H),4.31-4.01(m,2H),3.94(s,3H),3.74-3.54(m,2H),3.54-3.35(m,2H),3.32-3.16(m,2H),3.00(s,3H),2.61(s,3H),0.97(s,9H)。
實例116. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(二甲胺基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸 (258)之製備.
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(二甲胺基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺取代5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑製得。LCMS-ESI+：C30H31ClN4O3S之計算值：563.2,565.2(M+H+)；實測值：563.2,565.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.49(s,1H),7.96(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.74-7.64(m,1H),7.62-7.52(m,3H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),5.25(s,1H),3.86(s,3H),3.16(s,6H),2.60(s,3H),0.97(s,9H)。
實例117. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(259)。
6-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑之製備：以類似於5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑之方法，但使用6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺取代5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺製得。LCMS-ESI+：C13H17BrN4之計算值：309.1,311.1(M+H+)；實測值：309.2,311.2(M+H+)。
1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑之製備：於管瓶內裝入6-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(200毫克，0.649毫莫耳)、冰醋酸(41微升，0.714毫莫耳)、乙酸鉀(210毫克，2.14毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(53毫克，65微莫耳)、雙-頻哪醇合二硼(181毫克，0.714毫莫耳)、及二烷(2.0毫升)。將反應密封，再加熱至100℃ 1小時。將反應冷卻至23℃，再以水稀釋。將系統以乙酸乙酯處理，再通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾。將濾液以乙酸乙酯(2x)萃取。將結合之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。 將餘留物以苯處理，再藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯(副產物洗提出)然後二氯甲烷/甲醇洗提液以離析出產物)予以純化，即得1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑。LCMS-ESI+：C19H29BN4O2之計算值：357.2(M+H+)；實測值：357.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(75毫克，0.151毫莫耳)、碳酸氫鉀(15.2毫克，0.151毫莫耳)、碳酸鉀(41.7毫克，0.302毫莫耳)、1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑(55毫克，0.154毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(17毫克，15微莫耳)、水(400微升)、及二烷(1.6毫升)。將反應密封，再加熱至100℃ 2小時。然後將乙醇(無水，800微升)及2M水性氫氧化鈉(400微升)加入。持續於100℃加熱3小時。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C33H36ClN5O3S之計算值：618.2,620.2(M+H+)；實測值：618.3,620.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.10(s,1H),7.93-7.83(m,2H),7.79-7.65(m,2H),7.64-7.55(m,3H),5.16(s,2H),4.09(d,J=12.9Hz,1H),3.97 (s,3H),3.63(d,J=8.7Hz,2H),3.39(d,J=11.5Hz,2H),3.36-3.22(m,2H),3.00(s,3H),2.62(s,3H),0.98(s,9H)。
實例118. 6-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺(260)及6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺(261)之製備。
6-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺及6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺之製備：於管瓶內裝入6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(500毫克，2.21毫莫耳)、三乙醯氧基氫硼化鈉(NaBH(OAc)3，2.33克，11.0毫莫耳)、N,N-二甲基甲醯胺(5.0毫升)、及冰醋酸(630微升，11.0毫莫耳)。將反應加熱至60℃，再密封。然後將37%w/w水性甲醛(765微升，11.0毫莫耳甲醛)於5分鐘期間逐滴加入。添加期間壓力增加。5小時後，將反應冷卻至23℃，再以1.0M水性氫氧化鈉(50毫升)搖動。將乙酸乙酯(100毫升)加入。將有機相收集。將其以5%水性氯化鋰(2×50毫升)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。將餘留物以二氯甲烷/苯處理，再藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得兩種標題產物：6-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺。LCMS-ESI+： C9H10BrN3之計算值：240.0,242.0(M+H+)；實測值：240.1,242.1(M+H+)。
6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺。LCMS-ESI+：C10H12BrN3之計算值：254.0,256.0(M+H+)；實測值：254.2,256.1(M+H+)。
實例119. 5-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺(262)及5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺(263)。
5-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺及5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺之製備：每一者係個別依6-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺及6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺之方法，惟使用5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺取代6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺製得。
5-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺。LCMS-ESI+：C9H10BrN3之計算值：240.0,242.0(M+H+)；實測值：240.1,242.1(M+H+)。
5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺。LCMS-ESI+：C10H12BrN3之計算值：254.0,256.0(M+H+)；實測值：254.1,256.1(M+H+)。
實例120. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-環丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(264)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-環丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內裝入5-溴-3-環丙基-1-甲基-1H-吲唑(49毫克，0.19毫莫耳)、雙-頻哪醇合二硼(53毫克，0.21毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(15毫克，19微莫耳)、乙酸鉀(62毫克，0.62毫莫耳)、及二烷(1.6毫升)。將反應密封，再加熱至100℃ 2小時。將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(94毫克，0.190毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(22毫克，19微莫耳)及2M水性碳酸鉀(400微升)加入；再將反應於100℃下加熱1.5小時。將反應以無水乙醇(2毫升)及10M氫氧化鈉(2毫升)處理。加熱至100℃ 1小時後，將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H30ClN3O3S之計算值：560.2, 562.2(M+H+)；實測值：560.2,562.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.37(s,1H),7.99(dd,J=8.8,1.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.58(d,J=3.2Hz,3H),7.49(d,J=8.9Hz,1H),5.25(s,1H),3.93(s,3H),2.59(s,3H),2.26(ddd,J=13.1,8.3,5.2Hz,1H),1.16-0.98(m,4H),0.97(s,9H)。
實例121. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(265)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-環丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備方法，惟使用5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑取代5-溴-3-環丙基-1-甲基-1H-吲唑製得。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S之計算值：534.2,536.2(M+H+)；實測值：534.2,536.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.37(s,1H),7.99(dd,J=9.1,1.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.76-7.66(m,1H),7.66-7.50(m,J=9.1,4.8Hz,4H),5.26(s,1H),4.12(s,3H),2.71 (s,3H),2.62(s,3H),0.99(s,9H)。
實例122. (S)-2-(2-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(266)之製備。
2-(2-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：於容器內裝入6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(191毫克，0.846毫莫耳)、雙-頻哪醇合二硼(236毫克，0.930毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(69毫克，85微莫耳)、冰醋酸鉀(273毫克，2.79毫莫耳)、及二烷(3.2毫升)。將反應加熱至100℃ 1小時。將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(420毫克，0.846毫莫 耳)、2M水性碳酸鉀(800微升)、及肆(三苯膦)鈀(98毫克，85微莫耳)加入。將反應於100℃下加熱另1小時。將反應以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取(3x)。將結合之有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。將餘留物以苯處理，再藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化以得半純形式之標題化合物。將混合物以二氯甲烷處理，再藉於矽膠上進行急驟柱式層析(二氯甲烷/甲醇洗提液)予以純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C30H31ClN4O3S之計算值：563.2,565.2(M+H+)；實測值：563.3,565.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：於管瓶內裝入2-(2-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(60毫克)、四氫呋喃(1.5毫升)、乙醇(無水，1毫升)、及2M水性氫氧化鈉(1毫升)。將容器密封，再加熱至100℃ 2小時。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C28H27ClN4O3S之計算值：535.2,537.2(M+H+)；實測值：535.2,537.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.78-7.65(m,2H),7.64-7.54(m,3H),5.27(s,1H),3.90(s,3H),2.63(s,3H),0.98(s,9H)。
實例123. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(267)之製備。
2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：於燒瓶內裝入2-(2-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(227毫克，0.403毫莫耳)及乙腈(4.0毫升)。將亞硝酸第三丁酯(46毫克，0.443毫莫耳)之乙腈(400微升)溶液， 其後溴化銅(CuBr2，無水，108毫克，0.484毫莫耳)加入。將反應裝配上起泡器，再於23℃下攪拌30分鐘。將反應以水及乙酸乙酯稀釋，然後通過賽力特矽藻土(celite)中過濾。將濾液以乙酸乙酯萃取(2x)。將結合之有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。將餘留物以苯處理，再藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C30H29BrClN3O3S之計算值：626.1,628.1,630.1(M+H+)；實測值：626.1,628.1,630.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於管瓶內裝入2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(36毫克，57微莫耳)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(13毫克，57微莫耳)、碳酸氫鉀(6.3毫克，63微莫耳)、肆(三苯膦)鈀(6.7毫克，5.7微莫耳)、2M水性碳酸鉀(250微升)、及二烷(1毫升)。將容器密封，再加熱至100℃ 1小時。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C36H39ClN4O3S之計算值：643.2,645.2(M+H+)；實測值：643.0,645.0(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.27(s,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),7.97- 7.82(m,2H),7.72-7.48(m,4H),6.61(s,1H),5.27(s,1H),4.38-4.18(m,2H),4.14(s,3H),4.06-3.93(m,2H),3.65-3.46(m,1H),3.21-3.07(m,3H),3.03(s,3H),2.61(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.00(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於燒瓶內裝入5%w/w銠/氧化鋁(20毫克，9.6微莫耳)、2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(22.3毫克)、及乙醇(無水，2毫升)。將反應抽空(真空)，再由氫氣球中回填，然後於23℃下強烈攪拌2.5小時。於此時點，將反應以四氫呋喃(1毫升)及5M氫氧化鈉(1毫升)處理，然後加熱至100℃ 30分鐘。將反應冷卻至23℃，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C34H37ClN4O3S之計算值：617.2,619.2(M+H+)；實測值：617.4,619.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.22(s,1H),7.98-7.78(m,3H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.57(m,3H),5.28(s,1H),4.13(s,0.5 H，次要之非對映異構體)，4.09(s,2.5 H，主要之非對映異構體)，3.73-3.60(m,2H),3.54-3.37(m,2H),3.29-3.18(m,2H),2.97(s,2.5H，主要之非對映異構體)，2.94(s,0.5H，次要之非對映異構體)，2.64(s,3H),2.45-2.31(m,2H), 2.28-2.06(m1H),0.99(s,9H)。
實例124. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(268)。
2-(2-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：以類似於2-(2-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯 之方法，惟使用5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺取代6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺製得。LCMS-ESI+：C30H31ClN4O3S之計算值：563.2,565.2(M+H+)；實測值：563.3,565.2(M+H+)。
2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：以類以於2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之方法，惟使用2-(2-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯取代2-(2-(3-胺基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯製得。LCMS-ESI+：C30H29BrClN3O3S之計算值：626.1,628.1,630.1(M+H+)；實測值：626.1,628.1,630.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：以類似於2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之方法，惟使用2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯取代2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯製得。LCMS-ESI+：C36H39ClN4O3S之計算值：643.2,645.2(M+H+)；實測值：643.1,645.0(M+H+).1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.65(s,1H),8.13(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.71(d,J=8.9Hz,1H),7.65-7.47(m,4H),6.66(s,1H),5.25(s,1H),4.37-4.15(m,2H),4.11(s,3H),4.03-3.87(m,2H),3.87-3.63(m,2H),3.57-3.37(m,2H),3.07(s,3H),2.60(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.00(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯製得。LCMS-ESI+：C34H37ClN4O3S之計算值：617.2,619.2(M+H+)；實測值：617.3,619.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.47(s,1H),8.13(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.74-7.54(m,5H),5.26(s,1H),4.10(s,0.3H，次要之非對映異構體)，4.06(s,2.7H，主要之非對映異構體)，3.76-3.60(m,2H),3.58-3.39(m,2H),3.30-3.19(m,2H),2.97(s,2.7H，主要之非對映異構體)，2.94(s,0.3H，次要之非對映異構體)，2.63(s,3H),2.49-2.29(m,2H),2.29-2.09(m,1H),0.99(s,9H)。
實例125. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(269)之製備。
5-氯-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑之製備：製備3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑(500毫克)、N-異丙基哌嗪(287毫克)、及二烷(5.00毫升)之溶液。將第三丁醇鈉(NaOtBu，294毫克)及氯[2-(二環己膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基]][2-(2-胺乙基)苯基]鈀(II)(163毫克)裝入，再將容器密封，而後加熱至100℃過夜。將水(3毫升)加入，再將反應過濾(0.45微米)。將濾液於Gilson C18柱上(5至100乙腈/水+0.1%三氟乙酸)直接純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C15H21ClN4之計算值：293.2,295.1(M+H+)；實測值：293.3,295.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於微波管瓶內裝入乙酸鈀(Pd(OAc)2，1.4毫克，三聚性)、X-Phos配體(5.9毫克)、雙-頻哪醇合二硼(37毫克)、及乙酸鉀(53毫克)。將容器於真空下抽空， 再回填入氬氣。將5-氯-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑(50毫克)之二烷(1毫升)溶液置入。將反應於23℃下簡略攪拌，然後加熱至110℃。1.5小時後，將反應冷卻至23℃，再將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(83毫克)、碳酸氫鉀(12毫克)、肆(三苯膦)鈀(14毫克)、及2M水性碳酸鉀(500微升)裝入。將反應加熱至100℃ 1小時。將乙醇(無水，1毫升)及5M水性氫氧化鈉(1毫升)加入。將反應於100℃下加熱30分鐘。將反應冷卻至23℃，再於Gilson C18柱上[5至100乙腈/水+0.1%三氟乙酸]直接純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C35H40ClN5O3S之計算值：646.3,648.3(M+H+)；實測值：646.4,648.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.42(s,1H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.62-7.48(m,4H),5.24(s,1H),4.15(d,J=14.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.70-3.52(m,3H),3.47(s,2H),3.35-3.25(m,2H),2.60(s,3H),1.44(d,J=6.6Hz,6H),0.97(s,9H)。
實例126. 5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(270)之製備。
5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶之製備：將5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(150毫克，0.445毫莫耳)、1-甲基哌嗪(356.7毫克，3.56毫莫耳)、碘化亞銅(I)(84.8毫克，0.445毫莫耳)、磷酸鉀(K3PO4，378毫克，1.78毫莫耳)、1,2-乙二醇(138毫克，2.225毫莫耳)之異丙醇(5毫升)溶液於密封管中、於70℃下加熱2天。冷卻至室溫後，令反應混合物通過賽力特矽藻土(celite)中過濾。將濾液於真空中濃縮。將餘留物置於乙酸乙酯中，再將溶液以飽和碳酸氫鈉清洗，乾燥及濃縮。藉急驟層析予以純化後，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C13H17BrN4之計算值309.1(M+H+)；實測值：309.1(M+H+)。
實例127. 5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯並-[2,3-b]吡啶(271)之製備。
5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯並-[2,3-b]吡啶之製備：將肆(三苯膦)鈀(0)(75毫克，0.064毫莫耳)、碳酸鉀(369毫克，2.67毫莫耳)及水(1.8毫升，己脫氣)加至5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(180毫克，0.534毫莫耳)及1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酸(155毫克，0.694毫莫耳)之二烷(5.4毫升，己脫氣)溶液中。將反應混合物於40℃下加熱15小時，冷卻，再分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮以得粗製物，將其藉層析柱予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C14H16BrN3之計算值：306.2(M+H+)；實測值：306.2(M+H+)。
實例128. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(272)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-嗎啉基吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基酸取代2-嗎啉基吡啶-4-酸製得。LCMS-ESI+：C31H30ClN3O3S之計算值：560.3(M+H+)；實測值：560.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),8.05(d,J=7.3,1H),7.87(s,1H),7.70-7.59(m,6H),6.12(s,1H),5.26(s,1H),2.61(s,3H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),0.97(s,9H)。
實例129. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(273)之製備。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙酸乙酯之製備：於-78℃下，將正丁基鋰(2.2毫升，2.5M，5.5毫莫耳)徐緩加至5-溴-1-甲基-1H-吲唑(Aldrich，1.06克，5毫莫耳)之四氫呋喃(22毫升)溶液中。將混合物攪拌20分鐘，再將草酸二乙酯(0.68毫升，5.0毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液於一分鐘期間加入。將反應保持於-78℃ 40分鐘，再以飽和氯化銨溶液令反應中止，然後加溫至25℃。將混合物以乙酸乙酯萃取，再將有機相以水、鹽水清洗，再於硫酸鈉上乾燥。濃縮，再藉急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙 酸乙酯。LCMS-ESI+：C12H13N2O3之計算值：233.2(M+H+)；實測值：233.0(M+H+)。
3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氫吡嗪-2(1H)-酮之製備：將2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙酸乙酯(520毫克，2.2毫莫耳)、乙二胺(0.15毫升，2.2毫莫耳)、及硫酸鈉之甲苯(9毫升)混合液於迴流下加熱12小時。將反應冷卻，再以乙酸乙酯稀釋。令混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再以乙酸乙酯清洗。濃縮，再藉急驟柱式層析(乙酸乙酯)予以純化，即得3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氫吡嗪-2(1H)-酮。LCMS-ESI+：C12H13N4O之計算值：229.3(M+H+)；實測值：229.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-5,6-二氫吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯及2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氫吡嗪-2(1H)-酮(160毫克，0.70毫莫耳)、2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(500毫克，1.05毫莫耳)、參(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(60微升，0.2毫莫耳)、碳酸鉀(320毫克，2.3毫莫耳)、及氯化亞銅(I)(69毫克，0.70毫莫耳)之二甲苯(16毫升)混合液以氮脫氣，再於140℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻，再以乙酸乙酯稀釋。令混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再以乙酸乙 酯清洗。將有機溶液以水及鹽水清洗，再於硫酸鈉上乾燥。濃縮，再以急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯)予以純化後，即得2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-5,6-二氫吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯。LCMS-ESI+：C34H34ClN5O4S之計算值：644.2(M+H+)；實測值：644.3(M+H+)；及2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(40毫克)。LCMS-ESI+：C34H33ClN5O4S之計算值：642.2(M+H+)；實測值：642.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(6.4毫克)及碘化鋰(100毫克)之吡啶(0.8毫升)混合液於170℃下加熱75分鐘。將混合物冷卻，再將吡啶於減壓下移除。將混合物與N,N-二甲基甲醯胺共同蒸發，再以逆相HPLC予以純化，即得(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C32H29ClN5O4S之計算值：614.2(M+H+)；實測值：614.2(M+H+)；1H-NMR 400MHz,(CDCl3)δ 8.98(s,1 H),8.72(d,J=4.7Hz,1 H),8.34(d,J=8.6Hz,1 H),8.06(s,1 H),7.84(s,1 H),7.70(m,2 H),7.55-7.40 (m,4 H),5.36(s,1 H),4.10(s,3 H),2.60(s,3 H),0.98(s,9 H)。
實例130. (2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(274)及(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(275)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯之製備：將乙酸(6微升，0.1毫莫耳)、其後氰基氫硼化鈉(10毫克，0.2毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基-5,6-二氫吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(64 毫克，0.1毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)溶液中。將混合物攪拌12小時，再以乙酸乙酯稀釋。將氫氧化鈉溶液(1N，5毫升)加入，再將混合物攪拌30分鐘。將有機相分離出，再以水及鹽水清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。濃縮，再以以急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯)予以純化，即得2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯。LCMS-ESI+：C34H37ClN5O4S之計算值：646.2(M+H+)；實測值：646.2(M+H+)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(5毫克)係以類似於化合物(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基吡嗪-1(2H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯製得。LCMS-ESI+：C32H33ClN5O4S之計算值：618.2(M+H+)；實測值：618.1(M+H+).1H-NMR 400MHz,(CDCl3)δ 7.99(m,1 H),7.74-7.60(m,3 H),7.43-7.35(m,4 H),7.3-7.2(m,1 H),5.31(s,1 H), 5.13(m,1 H),4.62-4.35(m,2 H),4.06(s,3 H),3.3(m,2 H),2.57(s,3 H),0.98(s,9 H)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將甲醛溶液(20微升，37%)加至(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(3毫克)之甲醇(0.5毫升)溶液中，其後將乙酸(10微升)及氰基氫硼化鈉(12毫克)加入。將混合物攪拌1小時，再將溶劑於減壓下移除。令餘留固狀物溶於N,N-二甲基甲醯胺/水(1毫升/0.5毫升)中，再以逆相HPLC予以純化，即得(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C33H35ClN5O4S之計算值：632.2(M+H+)；實測值：632.2(M+H+).1H-NMR 400MHz,(CD3OD)δ 8.0(m,1 H),7.82(m,1 H),7.68(s,1 H),7.62-7.40(m,6 H),5.21(m,1 H),4.70(m,1 H),4.6-4.3(m,2 H),4.08/4.05(s,3 H),3.5(m,2 H),2.57(s,3 H),2.40(m,3 H),0.93(s,9 H)。
實例131. (2S)-2-第三丁氧基-2-(2-(4-(第三丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(276)及(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並 [d]噻唑-6-基)乙酸(277)之製備。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-側氧基哌嗪-1-羧酸第三丁酯之製備：將乙酸(6微升，0.1毫莫耳)、其後氰基氫硼化鈉(10毫克，0.2毫莫耳)加至3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氫吡嗪-2(1H)-酮(23毫克，0.1毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)溶液中。將混合物攪拌12小時，再將二異丙基乙胺(35微升，0.2毫莫耳)及二碳酸二第三丁酯(24毫克，0.11毫莫耳)加入。將反應混合物攪拌另16小時，再以水令反應中止。將混合物以乙酸乙酯稀釋，再以1N氫氧化鈉鹼化。將有機相分離出，再以水及鹽水清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。濃縮，再以以急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯) 予以純化，即得2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-側氧基哌嗪-1-羧酸第三丁酯。LCMS-ESI+：C17H23N4O3之計算值：331.2(M+H+)；實測值：330.9(M+H+)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯之製備：於0℃下，將硼烷之四氫呋喃液(1.0N，1毫升)徐緩加至2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-側氧基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(10毫克)之四氫呋喃(0.5毫升)溶液中。將混合物於55℃下加熱3小時，再冷卻。以甲醇(1毫升)令反應中止，再攪拌30分鐘。將混合物以乙酸乙酯稀釋，再以1N氫氧化鈉溶液使成鹼性。將有機相分離出，再以水及鹽水清洗，然後以硫酸鈉乾燥。濃縮後，即得2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯。LCMS-ESI+：C17H25N4O2之計算值：317.2(M+H+)；實測值：317.0(M+H+)。
4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯之製備：將2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(10毫克，0.03毫莫耳)、2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(15毫克，0.03毫莫耳)、碳酸鉀(41毫克，0.3毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5毫升)混合液於140℃下加熱4小時。將混合物冷卻，再以水令反應中止。將混合物以乙酸乙酯萃取，再將有機相以水及鹽水清洗，再以硫酸鈉乾燥。濃縮，再藉逆相HPLC予以純化，即得4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)- 5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯。LCMS-ESI+：C39H47ClN5O5S2之計算值：732.3(M+H+)；實測值：732.2(M+H+)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(2-(4-(第三丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉溶液(0.4毫升，1.0N)加至4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(5毫克)之四氫呋喃/甲醇(0.5毫升/0.5毫升)溶液中。將混合物於50℃下加熱16小時。將混合物冷卻，再以乙酸(60微升)酸化。濃縮，再藉逆相HPLC予以純化，即得(2S)-2-第三丁氧基-2-(2-(4-(第三丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C37H43ClN5O5S之計算值：704.3(M+H+)；實測值：704.1(M+H+)；1H-NMR 400MHz,(CD3OD)δ 7.96(s,1H),7.64(m,2 H),7.49(m,3 H),7.38(m,3 H),5.46(m,1 H),5.19(s,1 H),4.4(m,1 H),4.2(m,1 H),4.07(s,3 H),4.0-3.7(m,2 H),3.5(m,2 H),2.5(s,3 H),1.40(s,9 H),0.98(s,9 H)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氯酸之2-丙醇液(3毫升，0.5N，1.5毫莫耳)加至(2S)-2-第三丁氧基-2-(2-(4-(第三丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H- 吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(4毫克)中。將混合物攪拌24小時。濃縮，再藉逆相HPLC予以純化，即得(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C32H35ClN5O3S之計算值：604.2(M+H+)；實測值：604.3(M+H+).1H-NMR 400MHz,(CD3OD)δ 8.10(s,1 H),7.97(s,1 H),7.72(m,1 H),7.6-7.4(m,5 H),7.38(s,1 H),5.15(s,1 H),4.7(m,1 H),4.45(m,1 H),4.26(m,1 H),4.11(s,3 H),3.8(m,1 H),3.65-3.4(m,3 H),2.50(s,3 H),0.94(s,9 H)。
實例132. (2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(278)及(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-異丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(279)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯之製備：2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯(16毫克)係以類似於(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H- 吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯取代(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸製得。LCMS-ESI+：C35H41ClN5O3S之計算值：646.2(M+H+)；實測值：646.3(M+H+)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(12毫克)係以類似於化合物(2S)-2-第三丁氧基-2-(2-(4-(第三丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯取代4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯製得。LCMS-ESI+：C33H37ClN5O3S之計算值：618.2(M+H+)；實測值：618.4(M+H+).1H-NMR 400MHz,(CD3OD)δ 8.11(m,1 H),7.98(m,1 H),7.77(m,1 H),7.60(m,1 H),7.55-7.46(m,4 H),7.38(s,1 H),5.15(s,1 H),4.40(m,2 H),4.35(m,1 H),4.11(s,3 H),3.9-3.7(m,3 H),3.45(m,1 H),2.68(s,3 H),2.50(s,3 H),0.94(s,9 H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-異丙基-3-(1-甲 基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯之製備：2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-異丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯(16毫克)係以類似於(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯、及丙酮及2,2-二甲氧基丙烷取代(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸及甲醛製得。LCMS-ESI+：C37H45ClN5O3S之計算值：674.3(M+H+)；實測值：674.3(M+H+)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-異丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-異丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(3.7毫克)係類似於化合物(2S)-2-第三丁氧基-2-(2-(4-(第三丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-異丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯取代4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-(1-甲基- 1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯製得。LCMS-ESI+：C35H41ClN5O3S之計算值：646.3(M+H+)；實測值：646.3(M+H+).1H-NMR 400MHz,(CD3OD)δ 8.11(m,1 H),8.04(m,1 H),7.76(m,1 H),7.60(m,2 H),7.50(m,3 H),7.36(s,1 H),5.15(s,1 H),4.37(m,2 H),4.11(s,3 H),4.1-3.7(m,3 H),3.4(m,3 H),2.49(s,3 H),1.32(d,J=6.2Hz,3 H),1.24(d,J=6.7Hz,3 H),0.94(s,9 H)。
實例133. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(280)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(1.4毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基- 2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(168.5毫克，0.280毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)及水(2毫升)液中。將反應混合物於40℃下加熱過夜，冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C30H27ClN3O4S(M+H+)之計算值：560.1；實測值：559.7(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將碳酸鉀(194.4毫克，1.406毫莫耳)及甲基碘(199.6毫克，0.088毫升，1.406毫莫耳)加至(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(94.8毫克，0.141毫莫耳)之三氟乙酸鹽之DMA(3.0毫升)液中。將反應於室溫下攪拌45分鐘，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C32H31ClN3O4S(M+H+)之計算值：588.2；實測值：588.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(1毫升之2N溶液)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-5-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之 四氫呋喃(2.0毫升)及甲醇(2.0毫升)液中。將反應混合物於40℃下加熱2小時，冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C31H29ClN3O4S(M+H+)之計算值：574.1；實測值：574.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.02(d,J=3.2Hz,1H),8.71(d,J=3.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.65-7.57(m,4H),5.26(s,1H),3.71(s,3H),2.62(s,3H),0.98(s,9H)。
實例134. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(281)之製備。
4-氯-2-(三丁基錫烷基)嘧啶之製備：於0℃，將三正丁基氫化錫(2.34克，8.05毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)液逐滴加至1.5M(於環己烷中)二異丙基胺化鋰(單四氫呋喃)(9.06毫莫耳，6.04毫升)之四氫呋喃(15毫升)溶液中。將反應於0℃下攪拌15分鐘，然後冷卻至-78℃。將2,4-二氯基嘧啶(1克，6.71毫莫耳)之四氫呋喃(7毫升)液逐滴加至此溶液中。將反應混合物於-78℃下攪拌3小時，然後於30分鐘期間加溫至0℃。於0℃下以飽和水性氯化銨(12毫升)令反應中止，然後加溫至室溫，再以乙酸乙酯萃 取三次。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/二氯甲烷洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C16H30ClN2Sn(M+H+)之計算值：405.1；實測值：405.1(M+H+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(dd,J=5.4,1.3Hz,1H),7.16(dd,J=5.4,1.2Hz,1H),1.67-1.49(m,6H),1.38-1.27(m,6H),1.26-1.10(m,6H),0.88(td,J=7.5,1.3Hz,9H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-氯基嘧啶-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(500毫克，1.01毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(174毫克，0.15毫莫耳)、氯化鋰(128毫克，3.02毫莫耳)、及碘化亞銅(I)(58毫克，0.3毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽，且以氬吹洗三次。將2-(三丁基錫烷基)-4-氯基嘧啶(447毫克，1.11毫莫耳)之二烷(12毫升)液加至此混合物中，再將所得混合物於90℃下攪拌18小時。然後將反應混合物冷卻，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化後，即得產物。LCMS-ESI+ C26H26Cl2N3O3S(M+H+)之計算值：530.1；實測值：530.0(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將1-甲基哌嗪(56.7毫克，0.063毫升，0.566毫莫耳)加 至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-氯基嘧啶-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(30毫克，0.06毫莫耳)之二烷(1毫升)液中。將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C31H37ClN5O3S(M+H+)之計算值：594.2；實測值：593.7(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.5毫升之2N溶液)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C29H33ClN5O3S(M+H+)之計算值：566.2；實測值：566.1(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(d,J=6.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.72-7.65(m,1H),7.60(m,3H),7.00(d,J=5.7Hz,1H),5.26(s,1H),3.37(br s,8H),2.97(s,3H),2.63(s,3H),0.98(s,9H)。
實例135. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(282)之製備。
2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪：將1-甲基哌嗪(121.0毫克，0.13毫升，1.208毫莫耳)其後三乙胺(203.8毫克，0.281毫升，2.014毫莫耳)加至2,6-二氯基吡嗪(150毫克，1.007毫莫耳)之1,4-二烷(1.0毫升)液中。將反應混合物於室溫下攪拌24小時，然後濃縮。藉於矽膠上使用100：5：1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨(0至100%)之乙酸乙酯液進行急驟柱式層析予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C9H14ClN4(M+H+)之計算值：213.1；實測值：213.2(M+H+)。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(三丁基錫烷基)吡嗪之製備：將肆(三苯膦)鈀(0)(108毫克，0.093毫莫耳)及氯化鋰(39.6毫克，2.80毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶泵抽，且以氬吹洗三次。將2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪(199毫克，0.933毫莫耳)及六丁基二錫(541毫克，0.47毫升， 0.93毫莫耳)之甲苯(10毫升)液加至此混合物中。將反應混合物加熱至170℃ 1.5小時，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾，再濃縮。藉於矽膠上使用79：20：1二氯甲烷/甲醇/氨(0至100%)之二氯甲烷液進行急驟柱式層析予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C21H41N4Sn(M+H+)之計算值：469.2；實測值：467.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(50.0毫克，0.101毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(17.4毫克，0.015毫莫耳)、氯化鋰(12.8毫克，0.302毫莫耳)、及碘化亞銅(I)(5.8毫克，0.030毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶泵抽，且以氬吹洗三次。將2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(三丁基錫烷基)吡嗪(56.4毫克，0.121毫莫耳)之二烷(1.0毫升)液加至此混合物中，再將所得混合物於90℃下攪拌22小時。藉於矽膠上使用79：20：1二氯甲烷/甲醇/氨(0至100%)之二氯甲烷液進行急驟柱式層析予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C31H37ClN5O3S(M+H+)之計算值：594.2；實測值：593.6(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.45毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯並 [d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)液中。將反應混合物於50℃下加熱3小時，冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C29H33ClN5O3S(M+H+)之計算值：566.2；實測值：566.1(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.46(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.64(m,1H),7.64-7.50(m,3H),5.24(s,1H),4.62(br s,1H),3.37(br s,7H),2.97(s,3H),2.63(s,3H),0.98(s,9H)。
實例136. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(283)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H- 苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(75毫克，0.15毫莫耳)、1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基酸(34毫克，0.19毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(34毫克，0.03毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(1.5毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.25毫升，0.50毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 2小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C30H31ClN3O3S之計算值：548.2(M+H+)；實測值：548.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.35毫升，0.7毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(71毫克，0.13毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(1.5毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸梯度)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.34(s,1H),8.55(d,J=1.0Hz,1H),8.29(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.72-7.67(m, 1H),7.65-7.55(m,3H),5.27(s,1H),4.17(s,3H),2.62(s,3H),0.98(s,9H)；LCMS-ESI+：C28H27ClN3O3S之計算值：520.2(M+H+)；實測值：520.2(M+H+)。
實例137. (S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(284)及(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(285)之製備。
1-苄基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑及1-苄基-5-溴-1H-苯並[d]咪唑之製備：於燒瓶內裝入6-溴-1H-苯並[d]咪唑(595毫克，3.0毫莫耳)及碳酸鉀(1.3克，3.4毫莫耳)，然後以丙酮(15毫升)稀釋。繼而於室溫下將苄基溴(0.4毫升，3.4毫莫耳)加入，再令所得混合物攪拌過夜。將反應混合 物以二氯甲烷及水稀釋，再分層。將水性層以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(20-60%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得1：1異構體混合物形式之期望產物。C14H12BrN2之計算值：287.0(M+H+)；實測值：582.3(M+H+)。
1-苄基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑及1-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑之製備：於微波管瓶內裝入1-苄基-6-溴-1H-苯並[d]咪唑及1-苄基-5-溴-1H-苯並[d]咪唑之1：1異構體混合物(630毫克，2.19毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(835毫克，3.29毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(171毫克，0.21毫莫耳)、然後乙酸鉀(646毫克，6.58毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(11毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 90分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(40-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C20H24BN2O2之計算值：335.2(M+H+)；實測值：335.3(M+H+)。
2-(2-(1-苄基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯及2-(2-(1-苄基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：於微波 管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(150毫克，0.30毫莫耳)、1-苄基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑及1-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑之1：1混合物(154毫克，0.46毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(37毫克，0.03毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(3毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.5毫升，0.10毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 2小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C36H35ClN3O3S之計算值：624.2(M+H+)；實測值：624.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸及(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.35毫升，0.7毫莫耳)加至2-(2-(1-苄基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯及2-(2-(1-苄基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之1：1混合物(187毫克，0.30毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(1.5毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相 柱式層析(5-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得異構體混合物形式產物之三氟乙酸鹽。*苄基-異構體之1：1混合物1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.39(s,1H),9.37(s,1H),8.47(s,1H),8.43(s,1H),8.22(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),8.17(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.87-7.80(m,3H),7.72-7.65(m,2H),7.63-7.53(m,6H),7.51-7.35(m,9H),5.76(s,2H),5.72(s,2H),5.25(s,2H),2.60(s,6H),0.97(s,18H).LCMS-ESI+：C34H31ClN3O3S之計算值：596.2(M+H+)；實測值：596.2(M+H+)。
實例138. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(286)之製備。
1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮之製備：於微波管瓶內裝入5-溴-1,3-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(250毫克，1.04毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(395毫克，1.56毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(84毫克，0.10毫莫耳)、然後乙酸鉀(316毫克，3.22毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(5毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 90分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(40-90%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C15H22BN2O3之計算值：289.2(M+H+)；實測值：289.3(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6- 基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(75毫克，0.15毫莫耳)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(182毫克，0.63毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(22毫克，0.02毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(1.5毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.25毫升，0.5毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 2小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(40-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H33ClN3O4S之計算值：578.2(M+H+)；實測值：578.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.4毫升，0.8毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(82毫克，0.14毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(1.5毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.81(d,J=7.2Hz,3H),7.68 (s,1H),7.59(s,3H),7.25(s,1H),5.25(s,1H),3.48(s,3H),3.45(s,3H),2.61(s,3H),0.98(s,9H).LCMS-ESI+：C29H29ClN3O4S之計算值：550.2(M+H+)；實測值：550.2(M+H+)。
實例139. (S)-2-(2-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(287)之製備。
2-(2-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(78毫克，0.16毫莫耳)、(1H-苯並[d]咪唑-6-基)酸(44毫克，0.27毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(22毫克，0.02毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗， 以二烷(1.5毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.25毫升，0.5毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 2小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-20%甲醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S之計算值：534.2(M+H+)；實測值：534.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-(第三丁氧基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.2毫升，0.4毫莫耳)加至2-(2-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯(8毫克，0.015毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(0.75毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.37(s,1H),8.51(s,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.70(d,J=8.9Hz,1H),7.66-7.57(m,3H),5.27(s,1H),2.63(s,3H),0.98(s,9H).LCMS-ESI+：C27H25ClN3O3S之計算值：506.1(M+H+)；實測值：506.2(M+H+)。
實例140. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基- 2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(288)之製備。
2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-氟基吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(104毫克，0.21毫莫耳)、2-氯-5-氟基吡啶-4-酸頻哪醇酯(80毫克，0.31毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(23毫克，0.02毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(2.0毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.30毫升，0.60毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 2小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-20%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C27H26Cl2FN2O3S之計算 值：547.1(M+H+)；實測值：547.2(M+H+)。
2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於含2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-氟基吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(22毫克，0.04毫莫耳)之微波管瓶內裝入(1-甲基-1H-吲唑-5-基)酸(19毫克，0.11毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(9毫克，0.008毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(2.0毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.10毫升，0.20毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至120℃ 3小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(10-40%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C35H33ClFN4O3S之計算值：643.2(M+H+)；實測值：643.2(M+H+)。
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.25毫升，0.5毫莫耳)加至2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(15毫克，0.023毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(1.50毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之 溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.95(s,1H),8.60(s,1H),8.39(s,1H),8.16(s,1H),8.06(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.77-7.67(m,2H),7.66-7.56(m,3H),5.29(s,1H),4.16(s,3H),4.13(s,3H),2.65(s,3H),0.98(s,9H).LCMS-ESI+：C34H32ClN4O4S之計算值：627.2(M+H+)；實測值：627.2(M+H+)。
實例141. (S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(289)之製備。
2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管瓶內裝入4-溴-2-氯-5-甲基吡啶(199毫克，0.96毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(252毫克，0.99毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(44毫克，0.05毫莫耳)、然後乙酸鉀(293毫克，2.98毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(4毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 1小時。令反應混合物冷卻至室溫，然後將一部分此已冷卻之溶液(0.7毫升，0.17毫莫耳)加至裝有2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(80毫克，0.16毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(9毫克，0.01毫莫耳)之管瓶中。將混合物以二烷(2.0毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.30毫升，0.60毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 1小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-20%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C28H29Cl2N2O3S之計算值：543.1(M+H+)；實測值：543.2(M+H+)。
2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於含有2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(68毫克，0.13毫莫耳)之微波管瓶內裝入(1-甲基-1H-吲唑-5-基)酸(44毫克，0.25毫莫耳)、然後肆(三 苯膦)鈀(24毫克，0.02毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(2.0毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.20毫升，0.40毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至120℃ 3小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(10-45%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C36H36ClN4O3S之計算值：639.2(M+H+)；實測值：639.2(M+H+)。
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.30毫升，0.60毫莫耳)加至2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(63毫克，0.023毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(1.50毫升)溶液中，再於40℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.70(s,1H),8.47(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),8.04-7.96(m,2H),7.77-7.67(m,2H),7.64-7.56(m,3H),5.30(s,1H),4.12(s,3H),2.77(s,3H),2.66(s,3H),0.99(s,9H)；LCMS-ESI+：C34H32ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：611.2(M+H+)。
實例142. (S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(290)之製備。
4-溴-5-(溴甲基)-2-氯基吡啶之製備：於燒瓶內裝入4-溴-2-氯-5-甲基吡啶(513毫克，2.48毫莫耳)、(PhCO2)2(32毫克，0.13毫莫耳)、及NBS(452毫克，2.54毫莫 耳)，然後以四氯化碳(9毫升)稀釋。將反應混合物加熱至迴流2小時，然後令其冷卻至室溫，再以二氯甲烷及水稀釋。分層，再將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-20%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C6H5Br2ClN之計算值283.9(M+H+)；實測值：283.9(M+H+)。
4-溴-6-氯基菸鹼醛之製備：於燒瓶內裝入4-溴-5-(溴甲基)-2-氯基吡啶(490毫克，1.72毫莫耳)、粉狀4埃分子篩、及NMO(2.19克，18.74毫莫耳)，然後以乙腈(17毫升)稀釋，再於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，過濾，及於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-20%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C6H4BrClNO之計算值219.9(M+H+)；實測值：220.0(M+H+)。
4-溴-2-氯-5-(二氟甲基)吡啶之製備：於0℃，將Deoxofluor(0.42毫升，2.28毫莫耳)徐緩加至4-溴-6-氯基菸鹼醛(165毫克，0.75毫莫耳)之二氯甲烷溶液中，再攪拌1小時，然後加溫至室溫，再攪拌1小時。然後將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉徐緩稀釋，繼而分層，再將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，通過小矽膠墊中過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-10%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s, 1H),7.65(d,J=0.3Hz,1H),6.88(t,J=54.0Hz,1H)。
2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-(二氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管瓶內裝入4-溴-2-氯-5-(二氟甲基)吡啶(155毫克，0.64毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(179毫克，0.70毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(55毫克，0.07毫莫耳)、然後乙酸鉀(198毫克，2.00毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(4毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 1小時。令反應混合物冷卻至室溫，然後將一部分此已冷卻之溶液(1.2毫升，0.19毫莫耳)加至裝有2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(58毫克，0.12毫莫耳)及PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(19毫克，0.02毫莫耳)之管瓶中。將混合物以二烷(0.8毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.20毫升，0.40毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 1小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-15%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C28H27Cl2F2N2O3S之計算值：579.1(M+H+)；實測值：579.1(M+H+)。
2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於含有2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-(二氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑- 6-基)乙酸(S)-乙酯(44毫克，0.076毫莫耳)之微波管瓶內裝入(1-甲基-1H-吲唑-5-基)酸(26毫克，0.15毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(18毫克，0.02毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(1.0毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.15毫升，0.30毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至120℃ 3小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(10-40%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C36H34ClF2N4O3S之計算值：675.2(M+H+)；實測值：675.2(M+H+)。
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.20毫升，0.40毫莫耳)加至2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(21毫克，0.03毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(1.50毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.05(s,1H),8.51(s,1H),8.26(s,1H),8.17(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.93(t,J=54.6Hz,1H),7.75-7.56(m,5H),5.29(s,1H),4.10(s,3H),2.65(s,3H),0.99(s,9H). LCMS-ESI+：C34H30ClF2N4O3S之計算值：647.2(M+H+)；實測值：647.2(M+H+)。
實例143. (S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(291)之製備。
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.40毫升，0.80毫莫耳)加至2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(27毫克，0.04毫莫耳)之四氫呋喃(1.50毫升)溶液中，再於90℃下攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.73(d,J=5.7Hz,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H),8.44(d,J=0.8Hz,1H),8.14(dd,J=8.9,1.7Hz, 1H),8.12(d,J=0.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.78-7.50(m,5H),5.29(s,1H),4.10(s,3H),2.64(s,3H),0.99(s,9H).LCMS-ESI+：C33H29ClFN4O3S之計算值：615.2(M+H+)；實測值：615.2(M+H+)。
實例144. (S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(292)之製備。
2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管瓶內裝入6-溴-1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑(150毫克，0.67毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(189毫克，0.74毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(55毫克，0.07毫莫耳)、然後乙酸鉀(221毫克，2.25毫莫耳)。將管瓶以氬吹 洗，以二烷(3毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 45分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，然後將一部分此已冷卻之溶液(1.0毫升，0.22毫莫耳)加至裝有2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(55毫克，0.10毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(12毫克，0.01毫莫耳)之管瓶中。將混合物以二烷(1.5毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.21毫升，0.42毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 1小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，通過小矽膠墊中過濾，再於真空中濃縮，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H33ClN3O3S之計算值：562.2(M+H+)；實測值：562.3(M+H+)。
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.15毫升，0.30毫莫耳)加至2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(27毫克，0.05毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(1.50毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.26(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H), 7.67-7.57(m,3H),5.27(s,1H),4.05(s,3H),2.88(s,3H),2.63(s,3H),0.98(s,9H).LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S之計算值：534.2(M+H+)；實測值：534.2(M+H+)。
實例145. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(293)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於燒瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.20毫莫耳)、2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶(85毫克，0.40毫莫耳)、碳酸銫(325毫克，1.0毫莫耳)，然後以乙腈(4毫升)稀釋。將懸浮液加熱至80℃ 24 小時，然後令其冷卻至室溫。將所得混合物過濾及於真空中濃縮。將粗製餘留物藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C29H34ClN4O3S之計算值：553.2(M+H+)；實測值：553.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.2毫升，0.4毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(21毫克，0.04毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(1.5毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.66-7.43(m,4H),7.36(s,1H),5.14(s,1H),4.76(br s,2H),3.94(br t,J=5.7Hz,2H),2.87(br t,J=5.5Hz,2H),2.61(s,3H),2.50(s,3H),0.94(s,9H)；LCMS-ESI+：C27H30ClN4O3S之計算值：525.2(M+H+)；實測值：525.1(M+H+)。
實例146. (S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(294)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-氟-3-硝苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管瓶內裝入4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.3毫升，2.41毫莫耳)、雙( 頻哪醇合)二硼(677毫克，2.67毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(203毫克，0.25毫莫耳)、然後乙酸鉀(864毫克，8.80毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(6毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 1小時。令反應混合物冷卻至室溫，然後將一部分此已冷卻之溶液(1.3毫升，0.52毫莫耳)加至裝有2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(130毫克，0.26毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(44毫克，0.04毫莫耳)之管瓶中。將混合物以二烷(5.0毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.50毫升，1.00毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 1小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-25%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C28H27ClFN2O5S之計算值：557.1(M+H+)；實測值：557.1(M+H+)。
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於含有2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-氟-3-硝苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(98毫克，0.18毫莫耳)之燒瓶內裝入碳酸銫(124毫克，0.38毫莫耳)，再以N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)稀釋。然後將反應混合物以4-胺基-1-甲基哌啶(1.0毫升，0.91毫莫耳)於室溫下處理，再令其攪拌1小時。將混合物以乙酸乙酯及水稀釋，分層，再將水性層以乙酸乙酯萃取。將結 合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。在含有此粗製餘留物之燒瓶內裝入5重量%鈀/碳(33毫克)，然後以2：1乙醇/乙酸乙酯(5毫升)稀釋。將燒瓶抽空，然後回填氫氣(3回合)，再於氫氣氛下攪拌45分鐘，此時，將燒瓶以氮吹洗，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物，將其置於乙酸(5毫升)中。於室溫下，將原乙酸三乙酯(MeC(OEt)3，0.3毫升)加入，再令其攪拌15分鐘。將溶液於真空中濃縮以得粗製餘留物。將此粗製餘留物置於1：1四氫呋嘲/甲醇(1.5毫升)中，再將2M水性氫氧化鈉(0.2毫升，0.4毫莫耳)加入，然後於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C34H38ClN4O3S之計算值：617.2(M+H+)；實測值：617.3(M+H+)。
實例147. (S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(295)之製備。
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於室溫下，將原甲酸三乙酯(CH(OEt)3，0.3毫升)加至2-(2-(3-胺基-4-(1-甲基哌啶-4-基)胺基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(S)-乙酯(26毫克，0.04毫莫耳)之乙酸(3毫升)溶液中，再攪拌15分鐘。將溶液於真空中濃縮以得粗製餘留物，將其置於1：1四氫呋嘲/甲醇(1.5毫升)中，再將2M水性氫氧化鈉(0.2毫升，0.4毫莫耳)加入，然後於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H), 8.42(s,1H),8.18(d,J=8.7Hz,1H),7.91(d,J=8.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(d,J=9.5Hz,1H),7.60(br s,3H),5.26(s,1H),5.01-4.89(m,1H),3.90-3.70(m,2H),3.43-3.32(m,2H),3.01(s,3H),2.62(s,3H),2.60-2.34(m,4H),0.98(s,9H)；LCMS-ESI+：C33H36ClN4O3S之計算值：603.2(M+H+)；實測值：603.3(M+H+)。
實例148. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(296)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於含有2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-硝苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(86毫克，0.15毫莫耳)之燒瓶內裝入碳酸銫(252毫克，0.77毫莫耳)，然後以N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)稀釋。將反應混合物以(3R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(45毫克，0.45毫莫耳)於室溫下處理，再令其攪拌30分鐘。將混合物以乙酸乙酯及水稀釋，分層，再將水性層以乙酸乙酯萃取。將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。在含有此粗製餘留物之燒瓶內裝入5重量%鈀/碳(23毫克)，然後以2：1乙醇/乙酸乙酯(3毫升)稀釋。將燒瓶抽空，然後回填氫氣(3回合)，再於氫氣氛下攪拌20分鐘，此時，將燒瓶以氮吹洗，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。然後將此粗製餘留物置於乙酸(2毫升)中，於室溫下將原乙酸三乙酯(MeC(OEt)3，0.2毫升)加入，再攪拌15分鐘。將溶液於真空中濃縮，再將粗製餘留物藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C35H40ClN4O3S之計算值：631.3(M+H+)；實測值：631.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.3毫升， 0.6毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(8毫克，0.01毫莫耳)之2：1甲醇/四氫呋喃(1.2毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1H),8.04(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.66-7.54(m,3H),5.81-5.60(br m,1H),5.27(s,1H),4.29-3.99(br m,2H),3.99-3.84(m,1H),3.60(br s,1H),3.18(s,3H),2.98-2.71(m,2H),2.84(s,3H),2.64(s,3H),0.98(s,9H).LCMS-ESI+：C33H36ClN4O3S之計算值：603.2(M+H+)；實測值：603.3(M+H+)。
實例149. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基四氫吖啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(297)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基四氫吖啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於含有2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-硝苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(252毫克，0.45毫莫耳)之燒瓶內裝入碳酸銫(736毫克，2.26毫莫耳)，再以N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)稀釋。然後將反應混合物以1-甲基四氫吖啶-3-胺(127毫克，1.47毫莫耳)於室溫下處理，再令其攪拌30分鐘。將混合物以乙酸乙酯及水稀釋，分層，再將水性層以乙酸乙酯萃 取。將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。在含有此粗製餘留物之燒瓶內裝入5重量%鈀/碳(46毫克)，再以2：1乙醇/乙酸乙酯(4毫升)稀釋。將燒瓶抽空，然後回填氫氣(3回合)，再於氫氣氛下攪拌20分鐘，此時，將燒瓶以氮吹洗，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。將粗製餘留物置於乙酸(3毫升)中，於室溫下將原乙酸三乙酯(MeC(OEt)3，0.3毫升)加入，再攪拌15分鐘。將溶液於真空中濃縮，再將粗製餘留物藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C34H38ClN4O3S之計算值：617.2(M+H+)；實測值：617.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基四氫吖啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.3毫升，0.6毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基四氫吖啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(18毫克，0.03毫莫耳)之4：1甲醇/四氫呋喃(1.0毫升)溶液中，再於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55(s,1H),8.13(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.96-7.81(m,2H),7.74-7.65 (m,1H),7.65-7.53(m,3H),6.00(br s,1H),5.27(s,1H),5.22(br s,2H),4.75(br s,2H),3.25(s,3H),2.84(s,3H),2.64(s,3H),0.99(s,9H)；LCMS-ESI+：C32H34ClN4O3S之計算值：589.2(M+H+)；實測值：589.2(M+H+)。
實例150. (S)-2-(2-(1-(四氫吖啶-3-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(298)。
3-(6-溴-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)四氫吖啶-1-羧酸第三丁酯之製備：於燒瓶內裝入4-溴-2-氟-1-硝基苯(529毫克，2.41毫莫耳)、碳酸銫(2.45克，7.52毫莫耳)，再以N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)稀釋。於室溫下將3-胺基四氫吖啶-1-羧酸第三丁酯(0.75毫升，4.78毫莫耳)加入，再令反應混合物攪拌16小時。將混合物以乙酸乙酯及 水稀釋，再分層。將水性層以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，通過小矽膠墊中(以30%乙酸乙酯/己烷洗提)過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。在含有此粗製餘留物之燒瓶內裝入5重量%鈀/碳(140毫克)，然後以2：1乙醇/乙酸乙酯(30毫升)稀釋。將燒瓶抽空，然後回填氫氣(3回合)，再於氫氣氛下攪拌20分鐘，此時，將燒瓶以氮吹洗，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。將粗製餘留物置於乙酸(10毫升)中，於室溫下將原乙酸三乙酯(MeC(OEt)3，1毫升)加入，攪拌15分鐘，然後將溶液於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(30-70%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C16H21BrN3O2之計算值：366.1(M+H+)；實測值：366.1(M+H+)。
3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)四氫吖啶-1-羧酸第三丁酯之製備：於微波管瓶內裝入3-(6-溴-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)四氫吖啶-1-羧酸第三丁酯(330毫克，0.90毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(275毫克，1.1毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(74毫克，0.10毫莫耳)、然後乙酸鉀(265毫克，2.70毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(9毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 90分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(50-100% 乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C22H33BN3O4之計算值：414.3(M+H+)；實測值：414.2(M+H+)。
3-(6-(6-(1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)四氫吖啶-1-羧酸(S)-第三丁酯之製備：於微波管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(54毫克，0.11毫莫耳)、3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)四氫吖啶-1-羧酸第三丁酯(181毫克，0.44毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(23毫克，0.02毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(2毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.2毫升，0.4毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 16小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C38H44ClN4O5S C31H33ClN3O4S之計算值：703.3(M+H+)；實測值：703.5(M+H+)。
2-(2-(1-(四氫吖啶-3-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：將3-(6-(6-(1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)四氫吖啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(76 毫克，0.11毫莫耳)之1.25M氫氯酸之異丙醇(20毫升)溶液於室溫下攪拌16小時，然後於45℃下攪拌3小時。將溶液冷卻至室溫，再於真空中濃縮，即得期望產物。LCMS-ESI+：C33H36ClN4O3S之計算值：603.2(M+H+)；實測值：603.4(M+H+)。
(S)-2-(2-(1-(四氫吖啶-3-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.3毫升，0.6毫莫耳)加至2-(2-(1-(四氫吖啶-3-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(69毫克，0.11毫莫耳)之3：1甲醇/四氫呋喃(1.3毫升)溶液中，再於90℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72(s,1H),8.15(d,J=8.6Hz,1H),7.94-7.82(m,2H),7.76-7.66(m,1H),7.65-7.52(m,3H),5.97(p,J=8.7Hz,1H),5.27(s,1H),5.14-5.01(m,2H),4.74-4.62(m,2H),2.87(s,3H),2.64(s,3H),0.98(s,9H)；LCMS-ESI+：C31H32ClN4O3S之計算值：575.2(M+H+)；實測值：575.3(M+H+)。
實例151. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻 唑-6-基)乙酸(299)之製備。
3-(6-溴-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(R)-第三丁酯之製備：於燒瓶內裝入4-溴-2-氟-1-硝基苯(531毫克，2.41毫莫耳)、碳酸銫(2.37克，7.27毫莫耳)，再以N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)稀釋。於室溫下將3-胺基吡咯啶-1-羧酸(R)-第三丁酯(0.85毫升，5.01毫莫耳)加 入，再令反應混合物攪拌16小時。將混合物以乙酸乙酯及水稀釋，再分層。將水性層以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，通過小矽膠墊中(以30%乙酸乙酯/己烷洗提)過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。在含有此粗製餘留物之燒瓶內裝入5重量%鈀/碳(200毫克)，然後以2：1乙醇/乙酸乙酯(30毫升)稀釋。將燒瓶抽空，然後回填氫氣(3回合)，再於氫氣氛下攪拌20分鐘，此時，將燒瓶以氮吹洗，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。將粗製餘留物置於乙酸(10毫升)中，於室溫下將原乙酸三乙酯(MeC(OEt)3，1毫升)加入，攪拌15分鐘，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(30-70%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C17H23BrN3O2之計算值：380.1(M+H+)；實測值：380.1(M+H+)。
3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(R)-第三丁酯之製備：於微波管瓶內裝入3-(6-溴-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(R)-第三丁酯(337毫克，0.89毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(274毫克，1.1毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(75毫克，0.10毫莫耳)、然後乙酸鉀(271毫克，2.76毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(9毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 90分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，通過賽力特矽藻土 (Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(50-100%乙酸乙酯/己烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C23H35BN3O4之計算值：428.3(M+H+)；實測值：428.2(M+H+)。
3-(6-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(R)-第三丁酯之製備：於微波管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(53毫克，0.11毫莫耳)、3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(R)-第三丁酯(92毫克，0.21毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(23毫克，0.02毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(2毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.2毫升，0.4毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 16小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C39H46ClN4O5S之計算值：717.3(M+H+)；實測值：717.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將3-(6-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(R)-第三丁 酯(77毫克，0.11毫莫耳)之1.25M氫氯酸之異丙醇(12毫升)溶液於室溫下攪拌16小時。然後將溶液於真空中濃縮，即得期望產物。LCMS-ESI+：C34H38ClN4O3S之計算值：617.2(M+H+)；實測值：617.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.6毫升，1.2毫莫耳)加至2-(2-(1-(四氫吖啶-3-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(70毫克，0.11毫莫耳)之3：1甲醇/四氫呋喃(1.3毫升)溶液中，再於90℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.19(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.98-7.79(br m,2H),7.75-7.65(br m,1H),7.65-7.52(m,3H),5.69(p,J=9.4Hz,1H),5.26(s,1H),4.07-3.83(m,3H),3.58(td,J=11.4,7.0Hz,1H),2.96(s,3H),2.95-2.68(m,2H),2.63(s,3H),0.97(s,9H)；LCMS-ESI+：C32H34ClN4O3S之計算值：589.2(M+H+)；實測值：589.4(M+H+)。
實例152. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1-((R)-1-異丙基吡咯啶-3-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基 苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(300)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1-((R)-1-異丙基吡咯啶-3-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之鈉鹽之製備係藉令三氟乙酸鹽溶於1M水性氫氧化鈉中，然後將溶液通過小逆相矽膠柱塞中(最初以水洗提，然後以甲醇洗提)過濾以得期望之鈉鹽。然後於燒瓶內裝入(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸鈉(13毫克，0.02毫莫耳)，然後以N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)稀釋。將三乙醯氧基氫硼化鈉(32毫克，0.15毫莫耳)及乙酸(20微升，0.27毫莫耳)接續加入，再將反應混合物加溫至60℃，於此時將丙酮(20微升，0.35毫莫耳)加入，再將所得混合物於彼溫下攪拌另30分鐘。然後將混合物冷卻至室溫，過濾，繼而藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(s,1H), 8.10(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),7.76-7.67(m,1H),7.67-7.56(m,3H),5.66(br s,1H),5.27(s,1H),4.02(br s,3H),3.70(br s,1H),3.02-2.85(m,1H),2.89(s,3H),2.79(br s,1H),2.64(s,3H),1.50(d,J=6.4Hz,6H),0.98(s,9H)；LCMS-ESI+：C35H40ClN4O3S之計算值：631.3(M+H+)；實測值：631.3(M+H+)。
實例153. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(301)之製備。
3-(6-溴-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯之製備：於燒瓶內裝入4-溴-2-氟-1-硝基苯(531毫克，2.41毫莫耳)、碳酸銫(2.43克，7.46毫莫耳)，再以N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)稀釋。然後將反應混合物於室溫下以3-胺基吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(0.9毫升 ，5.16毫莫耳)處理，再令反應混合物攪拌16小時。將混合物以乙酸乙酯及水稀釋，再分層。將水性層以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，通過小矽膠墊中(以30%乙酸乙酯/己烷洗提)過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物。在含有此粗製餘留物之燒瓶內裝入5重量%鈀/碳(211毫克)，然後以2：1乙醇/乙酸乙酯(16毫升)稀釋。將燒瓶抽空，然後回填氫氣(3回合)，再於氫氣氛下攪拌20分鐘，此時，將燒瓶以氮吹洗，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮以得粗製餘留物，然後將其置於乙酸(5毫升)中。於室溫下將原乙酸三乙酯(MeC(OEt)3，0.5毫升)加入，再攪拌15分鐘，於此時將溶液於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-50%四氫呋喃/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C17H23BrN3O2之計算值：380.1(M+H+)；實測值：380.1(M+H+)。
3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯之製備：於微波管瓶內裝入3-(6-溴-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(624毫克，1.64毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(500毫克，2.00毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(134毫克，0.16毫莫耳)、然後乙酸鉀(483毫克，4.92毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(9毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 90分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，通過賽力特矽藻土 (Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-50%四氫呋喃/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C23H35BN3O4之計算值：428.3(M+H+)；實測值：428.2(M+H+)。
3-(6-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯之製備：於微波管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(50毫克，0.10毫莫耳)、3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(181毫克，0.42毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(23毫克，0.02毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(2毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.2毫升，0.4毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 16小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-100%四氫呋喃/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C39H46ClN4O5S之計算值：717.3(M+H+)；實測值：717.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將3-(6-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁 酯(70毫克，0.10毫莫耳)之1.25M氫氯酸之異丙醇(20毫升)溶液於35℃下攪拌4小時。然後將溶液於真空中濃縮，即得期望產物。LCMS-ESI+：C34H38ClN4O3S之計算值：617.2(M+H+)；實測值：617.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.9毫升，1.8毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-吡咯啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(66毫克，0.10毫莫耳)之10：1甲醇/四氫呋喃(2.2毫升)溶液中，再於100℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(s,1H),8.15(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.67-7.55(m,3H),5.74-5.57(m,1H),5.27(s,1H),4.05-3.82(m,3H),3.58(td,J=11.4,6.9Hz,1H),2.93(s,3H),2.90-2.79(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.64(s,3H),0.99(s,9H).LCMS-ESI+：C32H34ClN4O3S之計算值：589.2(M+H+)；實測值：589.4(M+H+)。
實例154. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲 基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(302)之製備。
6-溴-2,3-二甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶之製備：將原乙酸三乙酯(MeC(OEt)3，1毫升)加至5-溴-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(510毫克，2.51毫莫耳)之乙酸(20毫升)懸浮液中，再將溶液加溫至80℃ 2小時。令反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-25%四氫呋喃/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=1.8Hz,1H),8.06(d,J=1.9Hz,1H),3.80(s,3H),2.65(s,3H)。
2,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶之製備：於微波管瓶內裝入6-溴-2,3-二甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(300毫克，1.32毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(387毫克，1.52毫莫耳)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(117毫克，0.14毫莫耳)、然後乙酸鉀 (408毫克，4.16毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(6毫升)稀釋，密封，然後加熱至100℃ 90分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，通過賽力特矽藻土(Celite)墊中過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-50%四氫呋喃/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C14H21BN3O2之計算值274.2(M+H+)；實測值：274.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於微波管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(50毫克，0.10毫莫耳)、2,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(102毫克，0.37毫莫耳)、然後肆(三苯膦)鈀(23毫克，0.02毫莫耳)。將管瓶以氬吹洗，以二烷(2毫升)稀釋，再將2M水性碳酸鉀(0.2毫升，0.4毫莫耳)加入。將管瓶密封，加熱至100℃ 16小時，然後令其冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及濃縮。將粗製餘留物藉矽膠柱式層析(0-100%四氫呋喃/二氯甲烷梯度)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C30H32ClN4O3S之計算值：563.2(M+H+)；實測值：563.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.3毫升，0.6毫莫耳)加至2- 第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(57毫克，0.10毫莫耳)之5：1甲醇/四氫呋喃(1.2毫升)溶液中，再於50℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.18(s,1H),8.67(s,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.60(br s,3H),5.27(s,1H),3.99(s,3H),2.86(s,3H),2.62(s,3H),0.98(s,9H).LCMS-ESI+：C28H28ClN4O3S之計算值：535.2(M+H+)；實測值：535.2(M+H+)。
實例155. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(303)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將羰基二咪唑(45毫克，0.28毫莫耳)加至2-(2-(3-胺基-4-(甲胺基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(40毫克，0.07毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)溶液中。3小時後，LCMS顯示完全轉化成2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯。LCMS-ESI+：C30H31ClN3O4S之計算值：564.2(M+H+)；實測值：564.2(M+H+)。
將甲醇(2毫升)加至混合物中，其後將氫氧化鈉溶液(2M水性，500微升)加入。將反應混合物於50℃下攪拌4小時。將混合物藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+： C28H27ClN3O4S之計算值：536.1(M+H+)；實測值：536.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.74-7.79(m,3H),7.67(m,1H),7.58(m,3H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),5.24(s,1H),3.41(s,3H),2.60(s,3H),0.97(s,9H)。
實例157. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(305)之製備。
5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑及5-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑之製備：將肆(三苯膦)鈀(231毫克，0.20毫莫耳)及碳酸鉀溶液(2M水性，6毫升，12毫莫耳)加至3,5-二溴-2-甲基吡啶(1.0克，3.99毫莫耳)及5-(溴甲基)1-甲基-1H-吲唑(772毫克，4.38毫莫耳 )之1,4-二烷(12毫升)溶液中。將反應混合物於105℃下、於密封管中攪拌1.5小時。將混合物以水(15毫升)及乙酸乙酯(20毫升)稀釋。分層，再將有機層乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製餘留物藉CombiFlash(乙酸乙酯w/5%甲醇及己烷)予以純化，即得5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑及5-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑。
5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.54(s,1H),8.00(s,1H),7.69(s,1H),7.62(s,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),4.10(s,3H),2.43(s,3H)。
5-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(d,J=2Hz,1H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.88(s,1H),7.56(dd,J=8.8Hz,1 H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),4.10(s,3H),2.71(s,3H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將乙酸鉀(78毫克，0.80毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(99毫克，0.40毫莫耳)、PdCl2(dppf)(9毫克，0.013毫莫耳)加至5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(80毫克，0.27毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中。將反應混合物於110℃下攪拌45分鐘。將鹽水(5毫升)及乙酸乙酯(10毫升)加入。分層，再將有機層乾燥，過濾， 及於真空中濃縮。產物係直接使用而不必純化。
將二烷(4毫升)其後2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(45毫克，0.091毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(5毫克，0.005毫莫耳)及碳酸鉀溶液(2M水性，200微升，0.40毫莫耳)加入。將反應混合物於105℃下、於密封管中攪拌2.5小時。將混合物以水(5毫升)及乙酸乙酯(5毫升)稀釋。分層，再將有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。
將甲醇(2毫升)及四氫呋喃(2毫升)加至此粗製材料中，其後將氫氧化鈉溶液(2M水性，500微升)加入。將反應混合物於50℃下攪拌4小時。將混合物藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C34H32ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：611.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.17(s,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.91(s,1H),7.89(s,1H),7.69-7.74(m,2H),7.58(m,3H),7.53(d,J=9.6Hz,1H),5.26(s,1H),4.14(s,3H),2.66(s,3H),2.62(s,3H),0.96(s,9H)。
實例158. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(306)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用5-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑取代5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑製得。LCMS-ESI+：C34H32ClN4O3S之計算值：611.2(M+H+)；實測值：611.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.00(s,1H),8.77(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.84(m,1H),7.72(m,2H),7.60(m,3H),5.28(s,1H),4.11(s,3H),3.00(s,3H),2.64(s,3H),0.98(s,9H)。
實例159. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(307)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-氯基吡啶-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2-氯-6-(三丁基錫烷基)吡啶(241.55毫克，0.6毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(28.89毫克，0.03毫莫耳)、碘化亞銅(I)(9.52毫克，0.05毫莫耳)、及氯化鋰(21.2毫克，0.5毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(241.41毫克，0.5毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中。將反應混合物於95℃下攪拌4小時。將鹽水(5毫升)及乙酸乙酯(10毫升)加入。分層，再將有機層乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將粗製材料藉CombiFlash(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-氯基吡啶-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯。LCMS-ESI+：C26H25Cl2N2O3S之計算值：515.1(M+H+)；實測值：515.1(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將三乙胺(200微升)及1-異丙基哌嗪(93毫克，0.73毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-氯基吡啶-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(75毫克，0.14毫莫耳)之1,4-二烷(2毫升)及乙醇(2毫升)溶液中。將混合物於微波爐中、於160℃下加熱5小時(原材料未完全耗盡)。將飽和氯化銨溶液(4毫升)及乙酸乙酯(5毫升)加入。分層，再將有機層乾燥，過濾，於真空中濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C33H40ClN4O3S之計算值：607.2(M+H+)；實測值：607.3(M+H+)。
將甲醇(2毫升)及四氫呋喃(2毫升)加至此粗製材料中，其後將氫氧化鈉溶液(2M水性，500微升)加入。將反應混合物於50℃下攪拌4小時。將混合物使用逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C32H38ClN4O3S之計算值：593.2(M+H+)；實測值：593.3(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.73-7.82(m,3H),7.69(m,1H),7.53-7.60(m,3H),7.05(d,J=8Hz,1H),5.23(s,1H),4.59(br m,2H),3.58(br m,3H),3.20(br m,4H),2.61(s,3H),1.39(d,J=7Hz,6H),0.97(s,9H)。
實例160. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6- (4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(308)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪取代1-異丙基哌嗪製得。LCMS-ESI+：C32H36ClN4O4S之計算值：607.2(M+H+)；實測值：607.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.70-7.81(m,3H),7.64(m,1H),7.49-7.56(m,3H),7.04(d,J=8Hz,1H),5.19(s,1H),4.88(br m,2H),4.77(br m[於溶劑下]，4H),4.35(m,1H),3.80(br m,2H),3.24(m，[於溶劑下]4H),0.93(s,9H)。
實例161. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸 (309)之製備。
5-(6-溴基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑之製備：於10-20毫升反應管瓶內，令1-甲基-1H-吲唑-5-基酸(500毫克，2.73毫莫耳)及2,6-二溴基吡啶(776毫克，3.27毫莫耳)於氬氣氛下溶於二烷(7毫升)中。將混合物以氬成泡吹入5分鐘，然後將碳酸鉀(754毫克，5.46毫莫耳)及PdCl2(dppf)催化劑接續加入。繼而將所得反應混合物密封，再於油浴中、於110℃加熱3小時。然後將反應以乙酸乙酯(10毫升)稀釋，過濾，再將濾液收集及濃縮。將餘留物於矽膠柱上以0-25%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得標題產物。LCMS-ESI+：C13H10BrN3之計算值：288.0, 290.0(M+H+)；實測值：288.2,290.3(M+H+)。
1-甲基-5-(6-(三丁基錫烷基)吡啶-2-基)-1H-吲唑之製備：於10毫升反應管瓶內，令5-(6-溴基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(130毫克，0.453毫莫耳)於氬氣氛下溶於無水甲苯(5毫升)中。將溶液以氬成泡吹入5分鐘。然後將六正丁基二錫(Sn2(n-Bu)6，415毫克，0.358毫升，0.68毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(16毫克，0.014毫莫耳)接續加入。將所得反應混合物密封，再於油浴中、於85℃加熱17小時。然後將反應混合物濃縮，再於矽膠柱上以0-20%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得標題產物。LCMS-ESI+：C25H37N3Sn之計算值：500.2,498.2,499.2,496.2,497.2(M+H+)；實測值：500.1,498.3,499.5,496.0,497.0(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於10毫升反應管瓶內，令2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(50毫克，0.0938毫莫耳)於氬氣氛下溶於無水二烷(1.5毫升)中。將混合物以氬成泡吹入5分鐘。然後將氯化鋰(11毫克，0.256毫莫耳)、碘化亞銅(CuI，5毫克，0.026毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(10毫克，0.0085毫莫耳)接續加入。繼而將1-甲基-5-(6-(三丁基錫烷基)吡啶-2-基)-1H-吲唑(43毫克，0.0853毫莫耳)之1,4-二烷(1.5毫升)溶液逐滴加入。然後將所得反應混合物密封，再於油浴中、於100℃下加熱3小時。將所得反應混合物以乙酸乙 酯(5毫升)稀釋，過濾，將濾液濃縮，再於矽膠柱上以0-40%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得標題產物。LCMS-ESI+：C30H29F3N4O6S2之計算值：663.2,664.2(M+H+)；實測值：663.1,664.3(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於10毫升反應管瓶內，令2-第三丁氧基-2-(5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲磺醯氧基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(33毫克，0.050毫莫耳)及對-氯苯基酸(48毫克，0.20毫莫耳)於氬氣氛下溶於二烷(2.5毫升)中。將溶液以氬成泡吹入5分鐘。然後將碳酸鉀(45毫克，0.32毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(10毫克，0.0075毫莫耳)接續加入。將反應混合物密封，再於油浴中、於120℃下加熱4.5小時。然後將反應以乙酸乙酯(10毫升)稀釋，再過濾以移除固狀物。將濾液濃縮，再於矽膠柱上以0-40%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C35H33ClN4O3S之計算值：625.2,626.2,627.2(M+H+)；實測值：625.1,626.2,627.1(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於25毫升圓底燒瓶內，令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(5毫克，0.008毫莫耳)溶於四氫呋喃(0.4毫升)、乙醇(0.2毫升)及水(0.1毫升)中。然後將 水性氫氧化鈉(2N)(0.1毫升)加入。將反應混合物於油浴中、於40℃下攪拌17小時。將所得反應混合物濃縮，再於Gilson逆相製備HPLC上以0-95%乙腈(含0.1%三氟乙酸)之水(含0.1%三氟乙酸)液洗提予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之產物。LCMS-ESI+：C33H29ClN4O3S之計算值：597.2,599.2,598.2(M+H+)；實測值：597.3,599.3,598.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(d,J=1.6Hz,1H),8.30-8.18(m,2H),8.12(s,1H),8.08-7.97(m,2H),7.88(s,1H),7.75-7.58(m,5H),5.27(s,1H),4.09(s,3H),2.63(s,3H),0.98(s,9H)。
實例162. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(310)之製備。
2-(2-(4-溴基噻唑-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：於10毫升反應管瓶內，令4-溴-2-(三丁基錫烷基)噻唑(125毫克，0.251毫莫耳)及2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(114毫克，0.251毫莫耳)於室溫下、於氬氣氛下溶於二烷(3毫升)中。將溶液以氬成泡吹入5分鐘。然後將碘化亞銅(CuI，10.6毫克，0.055毫莫耳)、氯化鋰(31.7毫克，0.753毫莫耳)、及肆(三苯膦)鈀(52.3毫克，0.0417毫莫耳)接續加入。然後將所得反應混合物密封，再於油浴中、於100℃下加熱3.5小時。繼而將反應混合物以乙酸乙酯(10毫升)稀釋，過濾，將濾液濃縮，再於矽膠柱上以0-10%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C25H24BrClN2O3S2之計算值：581.0,579.0,582.0,583.0,580.0(M+H+)；實測值：581.1,579.0,582.2,583.1,580.3(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於10毫升圓底管瓶內，將1-甲基-1H-吲唑-5-基酸(31毫克，0.173毫莫耳)及2-(2-(4-溴基噻唑-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(100毫克，0.173毫莫耳)與二烷(5毫升)及水(1毫升)混合。將所得反應混合物以氬成泡吹入5分鐘。將碳酸鉀(60毫克，0.432毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀接續加入 。將反應混合物密封，再於油浴中、於95℃下加熱2小時。然後將棕色混合物以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，過濾，將濾液濃縮，再於矽膠柱上以0-30%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C33H31ClN4O3S2之計算值：631.2,633.2,632.2(M+H+)；實測值：631.0,633.1,632.1(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於25毫升圓底燒瓶內，令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(74毫克，0.117毫莫耳)溶於四氫呋喃(3毫升)、乙醇(2毫升)及水(1毫升)中。然後將水性氫氧化鈉(2N)(1.17毫升)加入。將反應混合物於油浴中、於40℃下攪拌17小時。將所得反應混合物濃縮，再於Gilson逆相製備HPLC上以0-95%乙腈(含0.1%三氟乙酸)之水(含0.1%三氟乙酸)液洗提予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之產物。LCMS-ESI+：C31H27ClN4O3S2之計算值：603.1,605.1,604.1(M+H+)；實測值：603.2,605.2,604.0(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=1.2Hz,1H),8.06-7.98(m,3H),7.82(s,1H),7.70(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),7.66-7.52(m,4H),5.28(s,1H),4.05(s,3H),2.61(s,3H),0.98(s,9H)。
實例163. (S)-2-(2-(3-胺基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶- 2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(311)之製備。
6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺之製備：於10-20毫升反應管瓶內，令1-甲基-1H-吲唑-5-基酸(250毫克，1.34毫莫耳)及6-溴基吡啶-3-胺(250毫克，1.34毫莫耳)於氬氣氛下溶於二烷(7毫升)及水(1.5毫升)中。將混合物以氬成泡吹入5分鐘，然後將碳酸鉀(368毫克，2.67毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(231毫克，0.2毫莫耳)接續加入。繼而將所得反應混合物密封，再於油浴中、於110℃加熱3小時。然後將反應分配於乙酸乙酯(30毫升)與水(30毫升)之間。將有機相以水(3×20毫升)清洗，再濃縮。將餘留物 於矽膠柱上以0-75%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C13H12N4之計算值：225.1(M+H+)；實測值：225.2(M+H+)。
2-溴-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺之製備：於50毫升圓底燒瓶內，令6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺(225毫克，1.00毫莫耳)於室溫溶於N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)中，再將溶液於氬氣氛下冷卻至0℃ 5分鐘。將NBS(179毫克，1.00毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)溶液逐滴加入。將所得反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，然後倒至飽和水性碳酸氫鈉溶液(30毫升)上。使用乙酸乙酯(3×30毫升)進行萃取。然後將有機相以水(2×20毫升)清洗，再濃縮。將餘留物於矽膠柱上以0-30%洗提予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C13H11BrN4之計算值：303.0,305.0(M+H+)；實測值：303.1,305.1(M+H+)。
N-(2-溴-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟基乙醯胺之製備：於50毫升圓底燒瓶內，令2-溴-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺(34毫克，0.112毫莫耳)於室溫下、於氬氣氛下溶於二氯甲烷(5毫升)中。然後將三氟乙酸酐(38.5毫克，0.183毫莫耳)之二氯甲烷(1毫升)溶液逐滴加入。將一些DMAP結晶(催化量)加入。將所得反應混合物於氬氣氛下攪拌17小時。將反應混合物濃縮，再於矽膠柱上以0-30%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C15H10BrF3N4O之計算值：399.0,401.0(M+H+)；實測值：399.0,401.0(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(2,2,2-三氟基乙醯胺基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於10毫升反應管瓶內，令N-(2-溴-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟基乙醯胺(24毫克，0.06毫莫耳)於室溫下溶於二烷(3毫升)中。將溶液以氬成泡吹入5分鐘。然後將六正丁基二錫(Sn2(n-Bu)6，0.057毫升，0.108毫莫耳)、氯化鋰(30毫克，0.7毫莫耳)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2，6.3毫克，0.009毫莫耳)、及肆(三苯膦)鈀(10毫克，0.009毫莫耳)接續加入。將所得反應混合物密封，再於油浴中加熱至90℃。將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(44毫克，0.09毫莫耳)之二烷(1.5毫莫耳)溶液經由注射泵於1.5小時期間徐緩加至此混合物中。將所得反應混合物於油浴中、於100℃下攪拌16小時。然後將反應以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，再過濾以移除固狀物。將濾液濃縮，再於矽膠柱上以0-20%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C37H33ClF3N5O4S之計算值：736.2,737.2,738.2(M+H+)；實測值：736.1,737.1,738.1(M+H+)。
(S)-2-(2-(3-胺基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：於25毫升圓底燒瓶內，令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(2,2,2-三氟基乙醯胺基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯 (9毫克，0.0122毫莫耳)溶於四氫呋喃(1.5毫升)、乙醇(0.5毫升)及水(0.5毫升)中。然後將水性氫氧化鈉(2N)(0.2毫升)加入。將反應混合物於油浴中、於40℃下攪拌17小時。將所得反應混合物濃縮，再於Gilson逆相製備HPLC上以0-95%乙腈(含0.1%三氟乙酸)之水(含0.1%三氟乙酸)液洗提予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之產物。LCMS-ESI+：C33H30ClN5O3S之計算值：612.2,613.2,614.2(M+H+)；實測值：612.2,613.2,614.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=1.5Hz,1H),8.21-8.16(m,1H),8.05(s,1H),7.85-7.77(m,2H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.56(m,4H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),5.25(s,1H),4.07(s,3H),2.61(s,3H),0.97(s,9H)。
實例164. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(312)之製備。
5-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲唑之製備：於10-20毫升反應管瓶內，令1-甲基-1H-吲唑-5-基酸(169毫克，0.966毫莫耳)及2,4-二溴-1-甲基-1H-咪唑(300毫克，1.25毫莫耳)於氬氣氛下溶於二烷(4毫升)及水(1毫升)中。將混合物以氬成泡吹入5分鐘，然後將碳酸鉀(400毫克，2.895毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(167毫克，0.145毫莫耳)接續加入。繼而將所得反應混合物密封，再於油浴中、於110℃加熱1.5小時。然後將反應分配於乙酸乙酯(30毫升)與水(30毫升)之間。將有機相以水(3×20毫升)清洗，再濃縮。將餘留物於矽膠柱上以0-50%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C12H11BrN4之計算值：291.0,293.0(M+H+)；實測值：291.0,293.0(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-(1- 甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於10毫升反應管瓶內，令5-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(50毫克，0.172毫莫耳)於室溫下溶於二烷(3毫升)中。將溶液以氬成泡吹入5分鐘。然後將六正丁基二錫(Sn2(n-Bu)6，0.136毫升，0.259毫莫耳)、氯化鋰(60毫克，1.4毫莫耳)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2，24毫克，0.034毫莫耳)、及肆(三苯膦)鈀(40毫克，0.0344毫莫耳)接續加入。將所得反應混合物密封，再於油浴中加熱至90℃。將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(128毫克，0.259毫莫耳)之二烷(1.5毫莫耳)溶液經由注射泵於1.5小時期間徐緩加至此混合物中。將所得反應混合物於油浴中、於100℃下攪拌16小時。然後將反應以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，再過濾以移除固狀物。將濾液濃縮，再於矽膠柱上以0-20%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C34H34ClN5O3S之計算值：628.2,629.2,630.2(M+H+)；實測值：628.1,629.1,630.1(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於25毫升圓底燒瓶內，令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(15毫克，0.024毫莫耳)溶於四氫呋喃(1.5毫升)、乙醇(0.7毫升)及 水(0.5毫升)中。然後將水性氫氧化鈉(2N)(0.4毫升)加入。將反應混合物於油浴中、於30℃下攪拌17小時。將所得反應混合物濃縮。將餘留物於Gilson逆相製備HPLC上以乙腈及水(10毫升)洗提予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C32H30ClN5O3S之計算值：600.2,602.2,601.2(M+H+)；實測值：600.3,602.3,601.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,J=0.8Hz,1H),7.99(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.83(s,1H),7.67-7.58(m,3H),7.50(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.42(ddd,J=8.3,5.5,2.2Hz,2H),5.01(s,1H),4.03(d,J=0.7Hz,3H),3.75(s,3H),2.55(s,3H),0.82(s,9H)。
實例165. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(313)之製備。
5-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑之製備：於10毫升反應管瓶內，令1-甲基-1H-吲唑-5-基酸(500毫克，2.84毫莫耳)及2-溴-6-氯-3-甲基吡啶(585毫克，2.84毫莫耳)於氬氣氛下溶於二烷(7毫升)及水(1.7毫升)中。將混合物以氬成泡吹入5分鐘，然後將碳酸鉀(979毫克，7.1毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(49.3毫克，0.428毫莫耳)接續加入。繼而將所得反應混合物密封，再於油浴中、於110℃加熱2.5小時。然後將反應分配於乙酸乙酯(30毫升)與水(30毫升)之間。將有機相以水(3×20毫升)清洗，再濃縮。將餘留物於矽膠柱上以0-50%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C14H12ClN3之計算值：258.1及260.1(M+H+)；實測值：258.0及260.0(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：於10毫升反應管瓶內，令5-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(100毫克，0.389毫莫耳)於室溫下溶於二烷(5毫升)中。將溶液以氬成泡吹入5分鐘。然後將六正丁基二錫(Sn2(n-Bu)6，0.253毫升，0.508毫莫耳)、氯化鋰(100毫克，2.38毫莫耳)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2，27毫克，0.039毫莫耳)、及肆(三苯膦)鈀(45毫克，0.039毫莫耳)接續加入。將所得反應混合物密封，再於油浴中加熱至90℃。將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(289毫克，0.583毫莫耳)之二烷(5毫升)溶液經由注射泵於1.5小時期間徐緩加至此混合物中。將所得反應混合物於油浴中、於100℃下攪拌16小時。然後將反應以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，再過濾以移除固狀物。將濾液濃縮，再於矽膠柱上以0-20%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C36H35ClN4O3S之計算值：639.2,640.2,641.2(M+H+)；實測值：639.1,640.1,641.1(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於25毫升圓底燒瓶內，令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(49毫克，0.768毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)、乙醇(1毫升)及水 (0.5毫升)中。然後將水性氫氧化鈉(2N)(1毫升)加入。將反應混合物於油浴中、於30℃下攪拌17小時。將所得反應混合物濃縮。將餘留物以乙腈(10毫升)及水(10毫升)碾磨，再過濾。收集固狀物，即得產物之鈉鹽。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S之計算值：611.2,612.2,613.2(M+H+)；實測值：611.1,612.1,613.1(M+H+).1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=7.9Hz,1H),8.09(d,J=0.9Hz,1H),8.05-8.01(m,1H),7.98(dd,J=1.6,0.9Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.79(d,J=0.9Hz,1H),7.71(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.64(dt,J=8.7,0.9Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.52-7.46(m,2H),5.09(s,1H),4.11(s,3H),2.67(d,J=0.8Hz,3H),2.47(s,3H),0.90(s,9H)。
實例166. (S)-2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(314)及(S)-2-(2-(2-苄基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(315)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：以類似於2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之方法，惟使用3-甲基-1H-吲唑-5-基酸取代1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基酸製得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),8.07(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.59-7.44(m,5H),5.17(s,1H),4.22(dtt,J=10.8,7.4,3.7Hz,2H),2.64(s,3H),2.60(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.99(s,9H)。
2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯及2-(2-(2-苄基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯之製備：將碳酸鉀(166毫克，1.2毫莫耳)及苄基溴(71微升，0.6毫莫耳)加至正攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯(219毫克，0.4毫莫耳)之乙腈(5毫升)溶液中。然後將反應加熱至75℃ 27小時。冷卻至室溫後，將固狀物濾出，將粗製反應濃縮，再藉柱式層析(梯度0至20%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),8.05(d,J=8.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.60-7.45(m,4H),7.35-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,2H),5.54(s,2H),5.16(s,1H),4.21(dtt,J=10.9,7.4,3.7Hz,2H),2.63(s,3H),2.60(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.98(s,9H)。
亦離析出2-(2-(2-苄基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.92(d,J=9.4Hz,2H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.62-7.43(m,4H),7.36-7.28(m,3H),7.17(dd,J=7.5,1.0Hz,2H),5.61(s,2H),5.16(s,1H),4.21(ddt,J=10.7,7.0,3.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.60(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),0.98(s, 9H)。
(S)-2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：依類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，但使用2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯製得。LCMS-ESI+：C35H33ClN3O3S之計算值：610.2(M+H+)；實測值：610.3(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.12(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J=10Hz,1H),7.69-7.62(m,4H),7.40-7.27(m,4H),5.66(s,2H),5.34(s,1H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),0.98(s,9H)。
(S)-2-(2-(2-苄基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：依類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，但使用2-(2-(2-苄基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯製得。LCMS-ESI+：C35H33ClN3O3S之計算值：610.2(M+H+)；實測值：610.3(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.99 (dd,J=9.1,1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=9.1Hz,1H),7.59(t,J=3.4Hz,3H),7.38-7.26(m,3H),7.17(d,J=7.0Hz,2H),5.65(s,2H),5.26(s,1H),2.64(s,3H),2.61(s,3H),0.98(s,9H)。
實例167. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(316)之製備。
1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d][1,2,3]三唑之製備：依類似於1-甲基-3-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑之方法，但使用6-溴-1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑取代5-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吲唑製得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(dd,J=6.8,1.6Hz,2H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),4.33(s,3H),1.39(s,12H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：依類似於2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之方法，但使用1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d][1,2,3]三唑取代1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d][1,2,3]三唑製得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.96(d,J=7.6Hz,2H),7.60-7.45(m,4H),5.18(s,1H),4.39(s,3H),4.28-4.17(m,2H),2.63(s,3H),1.26(t,J=8Hz,3H),0.99(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：依類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，但使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-6-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯製得。LCMS-ESI+：C27H26ClN4O3S之計算值：521.0(M+H+)；實測值：521.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1H),8.12(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),8.08 (d,J=8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(d,J=9.5Hz,1H),7.64-7.57(m,3H),5.27(s,1H),4.39(s,3H),2.62(s,3H),0.98(s,9H)。
實例168. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-7-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(317)之製備。
4-溴-2-肼基吡啶之製備：將4-溴-2-氟基吡啶(3.4毫升，33.1毫莫耳)加至正攪拌之單水合肼(16毫升)溶液中。於室溫下攪拌23小時後，將4M氫氧化鈉(15毫升)及水(30毫升)加入，再將此濃稠懸浮液強烈攪拌15分鐘。 將沈澱之固狀物濾出，再乾燥，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(d,J=5.4Hz,1H),6.97(d,J=1.3Hz,1H),6.80(dd,J=5.4,1.5Hz,1H),6.05(br s,1H),3.65(br s,2H)。
7-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶之製備：將4-溴-2-肼基吡啶(1.88克，10毫莫耳)及乙酸(2.5毫升)加至以氬吹洗之管瓶中。將混合物於125℃下、於氬下迴流16小時。冷卻至室溫後，將乙酸蒸餾出，再將飽和碳酸氫鈉(150毫升)及二氯甲烷(150毫升)加入。將水性層以二氯甲烷萃取，將有機萃取物結合，於硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95-7.90(m,1H),7.73(d,J=7.3Hz,1H),6.94(dd,J=7.3,1.7Hz,1H),2.74(s,3H)。
3-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-7-基酸之製備：將7-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(318毫克，1.5毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(245毫克，0.3毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(508毫克，2毫莫耳)、及乙酸鉀(442毫克，4.5毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。將無水二烷(8毫升)加入，再將混合物加熱至100℃ 3小時。冷卻至室溫後，將混合物於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，再濃縮以得粗製產物，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C7H9BN3O2之計算值：178.1(M+H+)；實測值：178.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基- [1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-7-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：依類似於2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之方法，但使用3-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-7-基酸取代1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基酸製得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(s,1H),7.94(d,J=6.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.58-7.49(m,3H),7.49-7.44(m,1H),5.17(s,1H),4.26-4.16(m,2H),2.81(s,3H),2.61(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.98(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-7-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：依類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，但使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-7-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯製得。LCMS-ESI+：C27H26ClN4O3S之計算值：521.0(M+H+)；實測值：521.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61(d,J=7.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.97(d,J=7.5Hz,2H),7.74-7.67(m,1H),7.66-7.58(m,3H),5.28(s,1H),2.85(s,3H),2.64(s,3H),0.98(s,9H)。
實例169. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3- 甲基-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(318)之製備。
1-(4-溴基吡啶-2-基)乙醇之製備：將已於烘箱乾燥之燒瓶於氬下冷卻，再將4-溴基吡啶-2-甲醛(2.98克，16毫莫耳)及無水四氫呋喃(50毫升)加入。將混合物冷卻至-78℃，再將3M甲基溴化鎂之乙醚液(6.4毫升)逐滴加入。然後令混合物徐緩加溫至室溫，其後以飽和氯化銨溶液令反應中止。將水性層以乙酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥，濃縮，再藉柱式層析(梯度0至60%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.3Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.38(dd,J=5.3,1.4 Hz,1H),4.88(q,J=6.6Hz,1H),3.84(br s,1H),1.51(d,J=6.6Hz,3H)。
1-(4-溴基吡啶-2-基)乙酮之製備：將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，12.93克，30.5毫莫耳)加至於數分鐘期間分次加至正攪拌之1-(4-溴基吡啶-2-基)乙醇(2.93克，14.5毫莫耳)之二氯甲烷(50毫升)溶液中。然後以飽和1：1硫代硫酸鈉/碳酸氫鈉溶液(200毫升)令反應中止，再攪拌直至氣體停止釋出為止。將水性層以二氯甲烷萃取，於硫酸鎂上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至10%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.64(dd,J=5.2,1.9Hz,1H),2.71(s,3H)。
(Z)-4-溴-2-(1-亞肼基乙基)吡啶之製備：將單水合肼(2.9毫升，60毫莫耳)一次地加至正攪拌之1-(4-溴基吡啶-2-基)乙酮(2.4克，12毫莫耳)之甲醇(40毫升)溶液中。於室溫下攪拌2小時後，將混合物濃縮，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=5.3Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),7.33(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),5.66(br s,2H),2.23(s,3H)。
5-溴-3-甲基-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶之製備：將(二乙醯氧基碘基)苯(3.8克，11.8毫莫耳)於數分鐘期間分成小份數地加至正攪拌之(Z)-4-溴-2-(1-亞肼基乙基)吡啶(2.53克，11.8毫莫耳)之二氯甲烷(40毫升)溶液中，再於室溫下攪拌45分鐘。以飽和1：1硫代硫酸鈉/碳酸氫鈉 溶液(40毫升)令反應中止，再攪拌直至氣體停止釋出為止。將水性層以二氯甲烷萃取，於硫酸鎂上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至45%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=6.9Hz,2H),7.79(s,2H),6.97(d,J=6.5Hz,2H),2.57(s,7H)。
3-甲基-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基酸之製備：將5-溴-3-甲基-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶(424毫克，2毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(327毫克，0.4毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(660毫克，2.6毫莫耳)、及乙酸鉀(589毫克，6毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。將無水二烷(10毫升)加入，再將混合物加熱至100℃ 3小時。冷卻至室溫後，將混合物於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，再濃縮以得粗製產物，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C7H9BN3O2之計算值：178.1(M+H+)；實測值：178.04(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：依類似於2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之方法，但使用3-甲基-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基酸取代1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基酸製得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=7.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.66(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.61-7.50(m,3H),7.50-7.43(m,1H),5.17(s,1H),4.27- 4.17(m,2H),2.67(s,3H),2.62(s,3H),1.30-1.22(m,3H),0.99(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：依類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，但使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,3]三唑並[1,5-a]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯製得。LCMS-ESI+：C27H26ClN4O3S之計算值：521.0(M+H+)；實測值：521.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(d,J=7.4Hz,1H),8.43(s,1H),7.86(s,1H),7.78(dd,J=7.4,1.8Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.65-7.56(m,3H),5.27(s,1H),2.63(s,3H),2.61(s,3H),0.98(s,9H)。
實例170. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(319)之製備。
甲磺酸1-(4-溴基吡啶-2-基)乙酯之製備：將正攪拌之1-(4-溴基吡啶-2-基)乙醇(3.72克，18.41毫莫耳)及DMAP(4.5克，36.82毫莫耳)之75毫升二氯甲烷溶液冷卻至0℃。將甲磺醯氯(1.71毫升，22.09毫莫耳)逐滴加入。將混合物於0℃下攪拌10分鐘，然後加溫至室溫，再攪拌15分鐘。以50毫升冰水令反應中止，分層，再將水性層以二氯甲烷(50毫升)萃取。將有機相結合，以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至45%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.3Hz,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.45(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),5.75(q,J=6.6Hz, 1H),3.00(s,3H),1.75(d,J=6.6Hz,3H)。
2-(1-疊氮基乙基)-4-溴基吡啶之製備：將疊氮化鈉(2.17克，33.41毫莫耳)加至正攪拌之甲磺酸1-(4-溴基吡啶-2-基)乙酯(4.68克，16.71毫莫耳)之無水N,N-二甲基甲醯胺(45毫升)溶液中，再於室溫下攪拌2小時。然後將反應以80毫升水稀釋，繼而以乙酸乙酯(2×75毫升)萃取。將有機萃取物結合，以水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得粗製產物，其係直接使用而不必進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),4.65(q,J=6.8Hz,1H),1.60(dd,J=6.8,0.8Hz,3H)。
1-(4-溴基吡啶-2-基)乙胺之製備：將聚合物結合型三苯膦(200-400篩目，約3毫莫耳/克之負載力；10.97克，32.94毫莫耳)加至2-(1-疊氮基乙基)-4-溴基吡啶(4.08克，16.54毫莫耳)之四氫呋喃(100毫升)及水(10毫升)溶液中。然後將懸浮液於室溫下攪拌7小時。將反應於粗熔塊上過濾兩次，然後濃縮以得粗製產物，其係直接使用而不必進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),4.13(q,J=6.7Hz,1H),1.83(br s,2H),1.41(d,J=6.7Hz,3H)。
N-(1-(4-溴基吡啶-2-基)乙基)乙醯胺之製備：於0℃下，將乙酸酐(2.16毫升，22.88毫莫耳)逐滴加至1-(4-溴基吡啶-2-基)乙胺(2.3克，11.44毫莫耳)之氯仿(30毫升) 溶液中。然後以冰水(40毫升)令反應中止，再以氯仿(2×50毫升)萃取。將有機萃取物結合，然後以1M氫氧化鈉(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再藉柱式層析(梯度0至5%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=5.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(dd,J=5.3,1.7Hz,1H),6.71(br s,1H),5.10(p,J=7.0Hz,1H),2.02(s,3H),1.45(d,J=6.8Hz,3H)。
7-溴-1,3-二甲基咪唑並[1,5-a]吡啶之製備：令N-(1-(4-溴基吡啶-2-基)乙基)乙醯胺(2.28克，9.38毫莫耳)懸浮於無水苯(20毫升)中，然後將磷醯氯(2.2毫升，23.6毫莫耳)加入，再將反應加熱至迴流3小時。然後將此粗製反應分次加至1M碳酸鉀溶液(60毫升)中，再攪拌直至氣體停止釋出為止。繼而以碳酸鉀將pH調整至pH 10。將水性層以二氯甲烷(50毫升×2)萃取，將有機相結合，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得產物，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C9H10BrN2之計算值：225.1(M+H+)；實測值：225.05(M+H+)。
1,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶之製備：將7-溴-1,3-二甲基咪唑並[1,5-a]吡啶(360毫克，1.6毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(340毫克，0.416毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(609毫克，2.4毫莫耳)、及乙酸鉀(628毫克，6.4毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。將無水二烷(10毫升)加入，再將混合物加熱至100℃ 3小時。冷卻至室溫後，將混合物於賽力特矽藻土 (Celite)柱塞上過濾，再濃縮以得粗製產物，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C15H22BN2O2之計算值：273.2(M+H+)；實測值：273.21(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：依類似於2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之方法，但使用1,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶取代1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-苯並[d][1,2,3]三唑製得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.51(dt,J=14.3,7.8Hz,5H),5.15(s,1H),4.21(dd,J=5.9,3.5Hz,2H),2.67(s,3H),2.59(s,3H),2.54(s,3H),1.25(t,J=6.0Hz,3H),0.98(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：依類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，但使用2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯製得。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S之計算值： 534.1(M+H+)；實測值：534.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),8.28(d,J=7.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.76-7.65(m,2H),7.60(d,J=6.4Hz,3H),5.27(s,1H),2.86(s,3H),2.65(s,3H),2.62(s,3H),0.98(s,9H)。
實例171. 1-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇(320)之製備。
1-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇之製備：依類似於(5-溴-2-氟苯基)(苯基)甲醇之方法，但使用0.5M異丙烯基溴化鎂之四氫呋喃液取代1M苯基溴化鎂之四氫呋喃液製得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(dd,J=6.4,2.6Hz,1H),7.36(ddd,J=8.7,4.5,2.6Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),5.42(s,1H),5.17(s,1H),4.99(s,1H),2.10(br s,1H),1.66(s,3H)。
1-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇之製備：於燒瓶內裝入1-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(5.39克，22毫莫耳)、四氫呋喃(120毫升)、及水(120毫升)。邊強烈攪半邊將對甲苯磺醯肼(20.5克，110毫莫耳)及乙酸鈉(18.05克，220毫莫耳)連續加入。然後將混合物於70℃下迴流20小時。冷卻至室溫後，將飽和碳酸鉀溶液加入，再將混合物攪拌5分鐘。然後將水性層以乙醚萃取，於 硫酸鎂上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至15%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(dd,J=6.3,2.6Hz,1H),7.34(ddd,J=8.5,4.5,2.6Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),4.71(d,J=6.6Hz,1H),1.97(dq,J=13.5,6.7Hz,1H),1.84(br s,1H),0.98(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.8Hz,3H)。
實例172. (5-溴-2-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲醇(321)之製備。
(5-溴-2-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲醇之製備：將無水四氫呋喃(60毫升)及2-碘基吡嗪(3毫升，20毫莫耳)加至已以烘箱乾燥之燒瓶中。將燒瓶冷卻至0℃，再將2M正丁基氯化鎂之四氫呋喃液(11毫升)於數分鐘期間逐滴加入。將混合物於0℃下攪拌30分鐘，然後將5-溴-2-氟基苯甲醛(2.4毫升，20毫莫耳)加入。於0℃下攪拌2小時後，以飽和水性氯化銨令反應中止。將水性層以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至50%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.55(s,2H),7.59(dd,J=6.4,2.5Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),6.98(t,J=9.2Hz,1H),6.17(s,1H)。
實例173. (2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(322)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯、2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉及二異丙基乙胺(iPr2NEt，20.1毫克，0.156毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺混合液於100℃下加熱10小時。將混合物蒸發至乾，再於Combi Flash上分離(以0-70%乙酸乙酯/己烷洗提)，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C33H36Cl2N2O4S之計算值：627.2,629.2(M+H+)；實測值：627.3,629.3(M+H+)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將 氫氧化鈉(2N，1毫升，2毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(2S)-乙酯(63.7毫克，0.101毫莫耳)之甲醇/四氫呋喃(1：1，4毫升)溶液中，將所得混合物於50℃下加熱14小時。將混合物蒸發至小量，酸化至pH 3，再分配於二氯甲烷與鹽水之間。將有機層分離出，乾燥(硫酸鈉)，過濾，再蒸發至乾。將餘留物於Combi Flash上(50%乙酸乙酯/己烷)純化，即得(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C31H32Cl2N2O4S之計算值：599.2,601.2(M+H+)；實測值：599.2,601.2(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.62(m,1H),7.44-7.53(m,5H),7.32(m,3H),5.13(s,1H),4.31(t,J=14.4Hz,1H),3.81(m,1H),3.62(m,1H),3.44-3.53(m,3H),2.50(s,3H),1.46(s,3H),0.95(s,9H)。
實例174. (2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-2-對甲苯基嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(323)之製備。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-2-對甲苯基嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-2-對甲苯基嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係使用類似於(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之步驟，惟使用2-(4-甲苯基)-2-甲基嗎啉取代2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉製得。LCMS-ESI+：C32H35ClN2O4S之計算值：579.2,581.2(M+H+)；實測值：579.4,581.3(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.62(m,1H),7.47-7.54(m,3H),7.32(m,3H),7.14(m,2H),5.14(s,1H),4.31(t,J=12.8Hz,1H),3.80(m,1H),3.64(m,1H),3.40-3.51(m,3H),2.50(s,3H),2.28(s,3H),1.44(s,3H),0.95(s,9H)。
實例175. (2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2- (1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(324)、(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((R)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(325)及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(326)之製備。
2-氯-N-(2-羥基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基)乙醯胺之製備：於0℃下，將碘化鋅(ZnI2，106.1毫克，0.33毫莫耳)及氰基三甲基矽烷(0.499毫升，3.99毫莫耳)加至1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛(532.8毫克，3.3毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液中，將所得混合物於0℃下攪拌2小時， LC/MS顯示TMS-偕醇腈之完全形成。將約3毫升之上述混合物蒸發至乾，然後再溶於四氫呋喃中，再氫化鋰鋁(2毫升，1N之四氫呋喃液，2毫莫耳)加入，將所得混合物於室溫下攪拌2小時。以乙酸乙酯令混合物之反應中止，將0.075毫升水、0.075毫升氫氧化鈉(15%w/w)、然後0.225毫升水加入，繼而通過賽力特矽藻土(celite)中過濾。將濾液及清洗液收集再蒸發至乾以得粗製化合物。此粗製材料(含有約50% 2-胺基-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙醇)係直接用於下一步驟中而不必純化或特徵化。
然後將2-氯基乙醯氯(138.7毫克，1.2毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.347毫升，2毫莫耳)加至此粗製材料2-胺基-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙醇(398.0毫克，約50%，約1毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺液中。將所得混合物於室溫下攪拌2小時。然後將混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離出，再將水性層以乙酸乙酯萃取兩次。將結合之有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾及蒸發至乾。將餘留物於Combi Flash上(50%乙酸乙酯/己烷)純化，即得2-氯-N-(2-羥基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基)乙醯胺。LCMS-ESI+：C12H14ClN3O2之計算值：268.1,270.1(M+H+)；實測值：268.2,270.2(M+H+)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉-3-酮之製備：將第三丁醇鉀(38.3毫克，0.31毫莫十)加至2-氯-N-(2-羥基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基)乙醯胺(70.1毫克，0.26毫莫耳)之四氫呋喃溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌7小時。將 混合物分配於二氯甲烷與鹽水之間。將有機層分離出，乾燥(硫酸鈉)，過濾及蒸發至乾。將餘留物於Combi Flash上(50%乙酸乙酯/己烷)純化，即得6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉-3-酮。LCMS-ESI+：C12H13N3O之計算值：232.1(M+H+)；實測值：232.1(M+H+)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉之製備：將甲硼烷(BH3)之四氫呋喃液(1M，毫莫耳)加至6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉-3-酮(17.8毫克，0.077毫莫耳)之四氫呋喃溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌10小時。將粗製化合物蒸發至乾，且直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C12H15N3O之計算值：218.1(M+H+)；實測值：218.2(M+H+)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係使用類似於(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之步驟，惟使用2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉取代2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉製得。LCMS-ESI+：C32H33ClN4O4S之計算值：605.2,607.2(M+H+)；實測值：605.3,607.3(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.99(s,1H),7.82(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.56(m,5H),7.32(s,1H),5.13(s,1H),4.72(d,J=7.2Hz,1H),4.11(m,2H),4.05(s,3H),3.85 (m,2H),3.35(m,1H),3.30(t,J=12Hz,1H),2.50(s,3H),0.94(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((R)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之非對映異構體混合物以35%甲醇/SFC(含0.01%三氟乙酸)分離，即得分別為對映異構體純(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((R)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸。
快速洗提溶離份：LCMS-ESI+：C32H33ClN4O4S之計算值：605.2,607.2(M+H+)；實測值：605.3,607.3(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.57(m,5H),7.34(s,1H),5.15(s,1H),4.76(d,J=10.8Hz,1H),4.14(m,2H),4.06(s,3H),3.89(m,2H),3.47-3.64(m,2H),2.51(s,3H),0.94(s,9H)。
緩慢洗提溶離份：LCMS-ESI+：C32H33ClN4O4S之計算值：605.2,607.2(M+H+)；實測值：605.3,607.3(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.00(s,1H),7.84 (s,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.47-7.57(m,5H),7.34(s,1H),5.14(s,1H),4.76(d,J=10.8Hz,1H),4.15(t,J=14.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.88(m,2H),3.46-3.64(m,2H),2.51(s,3H),0.94(s,9H)。
實例176. (2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-苯基嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(327)之製備。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-苯基嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-苯基嗎啉基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係使用類似於(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之步驟，惟使用2-(4-甲苯基)-2-甲基嗎啉取代2-(4-氯苯基)-2-甲基嗎啉製得。LCMS-ESI+：C30H31ClN2O4S之計算值：551.2,553.2(M+H+)；實測值：551.3,553.3 (M+H+).1H-NMR：400MHz,(CD3Cl)δ：7.62(dd,J1=2.4Hz,J2=10Hz,,1H),7.49(m,3H),7.3-7.4(m,6H),5.13(s,1H),4.58(d,J=10.8Hz,1H),4.09(m,2H),3.80(m,2H),3.64(m,1H),3.37(m,1H),3.08(dd,J1=12.8Hz,J2=10.8Hz,1H.50(s,3H),2.49(s,3H),0.93(s,9H)。
實例177. 方法AQ：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(氧雜環丁烷-3-基)-2H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(328)及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(329)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-乙酯(300.0毫克，0.604毫莫耳)、1H-吲唑-5-酸(117.3毫克，0.725毫莫耳)、碳酸鉀(250.3毫克，1.811毫莫耳)、及肆(三苯膦)鈀(0)(104.7毫克，0.091毫莫耳)置於微波管瓶中，再將管瓶真空泵抽且以氬吹洗三次。將已脫氣之1,4-二烷(6毫升)及已脫氣之水(1.5毫升)加至此混合物中。將反應混合物於95℃下加熱6.5小時，然後 冷卻至室溫。將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S之計算值：534.2(M+H+)；實測值：533.8(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(氧雜環丁烷-3-基)-2H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：依類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟以2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯取代2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-乙酯及以3-溴基氧雜環丁烷取代碘甲烷作為起始而製得。
實例178. 方法BB：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(330)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係以類似於(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之方法，惟使用1-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇取代(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇製得。LCMS-ESI+：C31H33ClN3O3S之計算值：562.2(M+H+)；實測值562.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1H),8.03(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.58(dd,J=9.4,6.9Hz,4H),5.26(s,1H),4.01(s,3H),3.45(hept,J=7.0Hz,1H),2.61(s,3H),1.46(d,J=7.0Hz,6H),0.98(s,9H)。
實例179. 化合物331-463之化學合成及特徵化數據。這些化合物藉由表中標註之一般方法製得。以上述之一般方法為基準，熟知技藝者可決定將可成功製得所述化合物的適當反應物。
一般方法
(方法C(實例15)、方法F(實例18)、方法H(實例20)、方法J(實例22)、方法O(實例46)、方法P(實例47)、方法V(實例50)、方法W(實例51)、 方法Y(實例18)、方法AA(實例54)、方法AG(實例57)、方法AJ(實例60)、方法AK(實例61)、方法AL(實例62)、方法AM(實例63)、方法AN(實例64)、方法AO(實例65)、方法AP(實例66)、方法AQ(實例177)、方法AR(實例67)、方法AS(實例68)、方法AT(實例69)、方法AU(實例70)、方法AV(實例71)、方法AW(實例72)、方法AX(實例73)、方法AY(實例74)、方法AZ(實例75)、方法BA(實例76)、方法BC(實例78)、方法BE(實例214)、方法BF(實例216)、方法BG(實例217)。
實例180. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(464)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(戊-3- 基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將1-(3-丙基)-哌嗪(60.5毫克，0.387毫莫耳)之1,4-二烷(1毫升)液加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(40.0毫克，0.077毫莫耳)中。將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘，然後於40℃下攪拌1小時。反應完全後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C34H43ClN5O3S(M+H+)之計算值：636.3；實測值：636.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.39毫升之2N溶液)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.4毫升)及甲醇(0.4毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C33H41ClN5O3S(M+H+)之計算值：622.3；實測值：622.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(d,J=5.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.63-7.52(m,4H),5.25(s,1H),5.08-4.92(m,2H),3.60(s,2H),3.40-3.33(m,1H),3.28-3.08(m,4H),2.63(s, 3H),1.97-1.84(m,2H),1.84-1.69(m,2H),1.08(t,J=7.5Hz,6H),0.98(s,9H)。
實例181. (S)-2-第三丁氧基-2-(2-(2-(4-第三丁基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(465)之製備。
2-第三丁氧基-2-(2-(2-(4-第三丁基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：於燒瓶內裝入2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(40.0毫克，0.077毫莫耳)及1-第三丁基哌嗪(33.1毫克，0.232毫莫耳)。將1,4-二烷(1毫升)加入，再將反應混合物於室溫下攪拌3小時。反應完全後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮， 且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C33H41ClN5O3S(M+H+)之計算值：622.3；實測值：622.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(2-(2-(4-第三丁基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.39毫升之2N溶液)加至粗製2-第三丁氧基-2-(2-(2-(4-第三丁基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.4毫升)及甲醇(0.4毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C32H39ClN5O3S(M+H+)之計算值：608.2；實測值：608.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(d,J=5.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.73-7.49(m,5H),5.25(s,1H),5.04(d,J=14.0Hz,2H),3.72(d,J=10.8Hz,2H),3.26(d,J=13.8Hz,2H),3.21-3.08(m,2H),2.63(s,3H),1.45(s,9H),0.98(s,9H)。
實例182. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(466)之製備。
(R)-1-Boc-2-甲基-4-異丙基哌嗪之製備：將丙酮(116毫克，0.147毫升，1.997毫莫耳)及乙酸(90.0毫克，86微升，1.498毫莫耳)加至(R)-1-Boc-2-甲基哌嗪(200.0毫克，0.999毫莫耳)及三乙醯氧基氫硼化鈉(444.5毫克，2.097毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)液中。將反應混合物於60℃下加熱1小時。將反應混合物以水稀釋，再以乙醚萃取三次。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C13H27N2O2(M+H+)之計算值：243.2；實測值：243.1(M+H+)。
(R)-1-異丙基-3-甲基哌嗪之製備：將氫氧酸(5毫升4M之1,4-二烷溶液)加至粗製(R)-1-Boc-2-甲基-4-異丙基哌嗪之1,4-二烷(10毫升)液中。將反應混合物於室溫下攪拌28小時，然後濃縮。令所得固狀物懸浮於乙醚中 ，濃縮，再於高度真空上乾燥1天。將所得固狀物置於水性2N氫氧化鈉中，再將溶液以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得游離鹼形式之產物，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C8H18N2(M+H+)之計算值：143.1；實測值：143.7(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將(R)-1-異丙基-3-甲基哌嗪(33.1毫克，0.232毫莫耳)之1,4-二烷(1毫升)液及三乙胺(15.7毫克，22微升，0.155毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(40.0毫克，0.077毫莫耳)中。將反應混合物於60℃下攪拌4天，其後將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C33H41ClN5O3S(M+H+)之計算值：622.3；實測值：622.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.39毫升之2N溶液)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.4毫升)及甲醇(0.4毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以 純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C32H39ClN5O3S(M+H+)之計算值：608.2；實測值：608.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.63(d,J=4.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.71-7.64(m,1H),7.63-7.53(m,4H),5.31(br s,1H),5.25(s,1H),4.95(d,J=15.0Hz,1H),3.63-3.46(m,3H),3.45-3.34(m,1H),3.28-3.11(m,2H),2.63(s,3H),1.45-1.32(m,9H),0.98(s,9H)。
實例183. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(467)之製備。
(S)-1-Boc-2-甲基-4-異丙基哌嗪之製備：將丙酮(116毫克，0.147毫升，1.997毫莫耳)及乙酸(90.0毫克，86微 升，1.498毫莫耳)加至(R)-1-Boc-2-甲基哌嗪(200.0毫克，0.999毫莫耳)及三乙醯氧基氫硼化鈉(444.5毫克，2.097毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)液中。將反應混合物於60℃下加熱1小時。將反應混合物以水稀釋，再以乙醚萃取三次。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C13H27N2O2(M+H+)之計算值：243.2；實測值：243.2(M+H+)。
(S)-1-異丙基-3-甲基哌嗪之製備：將氫氧酸(5毫升4M之1,4-二烷溶液)加至粗製(S)-1-Boc-2-甲基-4-異丙基哌嗪之1,4-二烷(10毫升)液中。將反應混合物於室溫下攪拌28小時，然後濃縮。令所得固狀物懸浮於乙醚中，濃縮，再於高度真空上乾燥1天。將所得固狀物置於水性2N氫氧化鈉中，再將溶液以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得游離鹼形式之產物，其係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C8H18N2(M+H+)之計算值：143.1；實測值：143.7(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將(S)-1-異丙基-3-甲基哌嗪(33.1毫克，0.232毫莫耳)之1,4-二烷(1毫升)液及三乙胺(15.7毫克，22微升，0.155毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(40.0毫克，0.077毫莫耳)中。將反應混合物於 60℃下攪拌4天，其後將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C33H41ClN5O3S(M+H+)之計算值：622.3；實測值：622.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.39毫升之2N溶液)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.4毫升)及甲醇(0.4毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C32H39ClN5O3S(M+H+)之計算值：608.2；實測值：608.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.63(d,J=5.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.63-7.50(m,4H),5.31(br s,1H),5.25(s,1H),4.95(d,J=14.6Hz,1H),3.63-3.46(m,3H),3.45-3.34(m,1H),3.29-3.11(m,2H),2.63(s,3H),1.46-1.37(m,9H),0.98(s,9H)。
實例184. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(468)之製備。
4-(4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸(S)-第三丁酯之製備：將三乙胺(156.8毫克，0.19毫升，1.549毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(80.0毫克，0.155毫莫耳)及(S)-1-boc-2-甲基哌嗪(93.1毫克，0.465毫莫耳)之1,4-二烷(2毫升)液中。將反應混合物於40℃下攪拌4小時，於室溫下攪拌過夜，然後於40℃下攪拌另7小時。將反應混合物通過賽力 特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C35H43ClN5O5S(M+H+)之計算值：680.3；實測值：680.0(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將氫氧酸(0.78毫升4M之1,4-二烷溶液)加至粗製4-(4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸(S)-第三丁酯之1,4-二烷(1.25毫升)液中。將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時，然後濃縮。令所得固狀物懸浮於乙醚中，濃縮，再於高度真空下乾燥過夜。將所得固狀物置於水中，以2N氫氧化鈉鹼化，再以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C30H35ClN5O3S(M+H+)之計算值：580.2；實測值：580.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將乙酸(22.7毫克，21.6微升，0.377毫莫耳)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(43.8毫克，0.075毫莫耳)及三乙醯氧基氫硼化鈉(80.1毫克，0.377毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)液中。將反應混合物加熱至60℃下，然後將37%w/w水性甲醛(9.1 毫克，21.6微升，0.302毫莫耳)於1分鐘期間逐滴加入。將反應混合物於60℃下加熱2小時。反應完全後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上使用100：5：1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨(0至100%)之乙酸乙酯液進行急驟柱式層析予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C31H37ClN5O3S(M+H+)之計算值：594.2；實測值：593.6(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.30毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.3毫升)及甲醇(0.3毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S(M+H+)之計算值：580.2；實測值：580.1(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(d,J=4.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.72-7.64(m,1H),7.65-7.58(m,3H),7.58-7.53(m,1H),5.25(s,1H),5.01-4.73(m,2H),3.61(br s,1H),3.46-3.02(m,4H),2.96(s,3H),2.63(s,3H),1.44(br s,3H),0.97(s,9H)。
實例185. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)- 3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(469)之製備。
4-(4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-第三丁酯之製備：將三乙胺(156.8毫克，0.19毫升，1.549毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(80.0毫克，0.155毫莫耳)及(R)-1-boc-2-甲基哌嗪(93.1毫克，0.465毫莫耳)之1,4-二烷(2毫升)液中。將反應混合物於40℃下攪拌4小時，於室溫下攪拌過夜 ，然後於40℃下攪拌另7小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C35H43ClN5O5S(M+H+)之計算值：680.3；實測值：680.0(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將氫氧酸(0.78毫升4M之1,4-二烷溶液)加至粗製4-(4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-第三丁酯之1,4-二烷(1.25毫升)液中。將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時，然後濃縮。令所得固狀物懸浮於乙醚中，濃縮，再於高度真空下乾燥過夜。將所得固狀物置於水中，以2N氫氧化鈉鹼化，再以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C30H35ClN5O3S(M+H+)之計算值：580.2；實測值：580.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將乙酸(23.7毫克，22.6微升，0.395毫莫耳)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(45.8毫克，0.079毫莫耳)及三乙醯氧基氫硼化鈉(83.7毫克，0.395毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)液中。 將反應混合物加熱至60℃下，然後將37%w/w水性甲醛(9.48毫克，23.5微升，0.316毫莫耳)於1分鐘期間逐滴加入。將反應混合物於60℃下加熱2小時。反應完全後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上使用100：5：1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨(0至100%)之乙酸乙酯液進行急驟柱式層析予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C31H37ClN5O3S(M+H+)之計算值：594.2；實測值：593.7(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.30毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.3毫升)及甲醇(0.3毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S(M+H+)之計算值：580.2；實測值：580.1(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(d,J=4.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.65-7.58(m,3H),7.58-7.53(m,1H),5.25(s,1H),5.07-4.70(m,2H),3.61(d,J=13.4Hz,1H),3.37-3.03(m,4H),2.96(s,3H),2.63(s,3H),1.53-1.37(m,3H),0.97(s,9H)。
實例186. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(470)之製備.
4-(4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸(S)-第三丁酯之製備：將三乙胺(156.8毫克，0.19毫升，1.549毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(80.0毫克，0.155毫莫耳)及(S)-1-boc-2-甲基哌 嗪(93.1毫克，0.465毫莫耳)之1,4-二烷(2毫升)液中。將反應混合物於40℃下攪拌4小時，於室溫下攪拌過夜，然後於40℃下攪拌另7小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C35H43ClN5O5S(M+H+)之計算值：680.3；實測值：680.0(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將氫氧酸(0.78毫升4M之1,4-二烷溶液)加至粗製4-(4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸(S)-第三丁酯之1,4-二烷(1.25毫升)液中。將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時，然後濃縮。令所得固狀物懸浮於乙醚中，濃縮，再於高度真空下乾燥過夜。將所得固狀物置於水中，以2N氫氧化鈉鹼化，再以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C30H35ClN5O3S(M+H+)之計算值：580.2；實測值：580.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將乙酸(22.7毫克，21.6微升，0.377毫莫耳)及丙酮(17.6毫克，22.2微升，0.302毫莫耳)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((S)-3-甲基 哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(43.8毫克，0.075毫莫耳)及三乙醯氧基氫硼化鈉(80.1毫克，0.377毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)液中。將反應混合物於60℃下加熱6.5小時。反應完全後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上使用100：5：1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨(0至100%)之乙酸乙酯液進行急驟柱式層析予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C33H41ClN5O3S(M+H+)之計算值：622.3；實測值：622.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.35毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.3毫升)及甲醇(0.3毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C32H39ClN5O3S(M+H+)之計算值：608.2；實測值：608.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(d,J=5.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.64-7.58(m,3H),7.58-7.53(m,1H),5.25(s,1H),5.03-4.75(m,2H),4.11-3.93(m,1H),3.70-3.05(m,5H),2.63(s,3H),1.48-1.39(m,6H),1.34-1.23(m, 3H),0.98(s,9H)。
實例187. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(471)之製備。
4-(4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-第三丁酯之製備：將三乙胺(156.8毫克，0.19毫升，1.549毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯 基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(80.0毫克，0.155毫莫耳)及(R)-1-boc-2-甲基哌嗪(93.1毫克，0.465毫莫耳)之1,4-二烷(2毫升)液中。將反應混合物於40℃下攪拌4小時，於室溫下攪拌過夜，然後於40℃下攪拌另7小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C35H43ClN5O5S(M+H+)之計算值：680.3；實測值：680.0(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將氫氧酸(0.78毫升4M之1,4-二烷溶液)加至粗製4-(4-(6-((S)-1-第三丁氧基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸(R)-第三丁酯之1,4-二烷(1.25毫升)液中。將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時，然後濃縮。令所得固狀物懸浮於乙醚中，濃縮，再於高度真空下乾燥過夜。將所得固狀物置於水中，以2N氫氧化鈉鹼化，再以二氯甲烷萃取三次。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C30H35ClN5O3S(M+H+)之計算值：580.2；實測值：580.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將乙酸(23.7毫克，22.6微升，0.395毫 莫耳)及丙酮(18.3毫克，23.2微升，0.316毫莫耳)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(45.8毫克，0.079毫莫耳)及三乙醯氧基氫硼化鈉(83.7毫克，0.395毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)液中。將反應混合物於60℃下加熱6.5小時。反應完全後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上使用100：5：1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨(0至100%)之乙酸乙酯液進行急驟柱式層析予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C33H41ClN5O3S(M+H+)之計算值：622.3；實測值：622.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.33毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.33毫升)及甲醇(0.33毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C32H39ClN5O3S(M+H+)之計算值：608.2；實測值：608.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(d,J=4.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.64-7.57(m,3H),7.57-7.53(m,1H), 5.25(s,1H),5.04-4.76(m,2H),4.09-3.97(m,1H),3.69-3.04(m,5H).2.63(s,3H),1.48-1.39(m,6H),1.34-1.23(m,3H),0.98(s,9H)。
實例188. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-(二甲基胺基甲醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(472)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-(二甲基胺基甲醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將哌嗪-1-羧酸二甲醯胺(36.6毫克，0.232毫莫耳)之1,4-二烷(1毫升)液加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(30.0毫克，0.058毫莫耳)中。將反應混合物於40℃下攪拌4小時，然後於室溫下攪拌過夜。 將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C32H38ClN6O4S(M+H+)之計算值：637.2；實測值：637.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-(二甲基胺基甲醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.29毫升之2N溶液)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-(二甲基胺基甲醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.3毫升)及甲醇(0.3毫升)液中。將反應混合物於40℃下加熱4小時，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C31H36ClN6O4S(M+H+)之計算值：623.2；實測值：623.2(M+H+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.95(br s,1H),8.60(d,J=4.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.75-7.65(m,2H),7.65-7.54(m,2H),7.43(d,J=4.8Hz,1H),5.07(s,1H),3.81-3.69(m,4H),3.22-3.13(m,4H),2.77(s,6H),2.55(s,3H),0.88(s,9H)。
實例189. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基-3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(473)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基-3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將1-乙基哌嗪-2-酮(7.4毫克，0.058毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(15.0毫克，0.029毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.4毫升)溶液中。將反應混合物於100℃下加熱過夜。將反應混合物於真空中濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C31H35ClN5O4S之計算值：608.2(M+H+)；實測值：608.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基-3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將碘化鋰(50毫克，過量)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基-3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基 )-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(4.1毫克，0.007毫莫耳)之吡啶(0.4毫升)溶液中。將反應混合物於微波爐中、於170℃下加熱90分鐘。將混合物於真空中濃縮，然後藉逆相HPLC(以0-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(d,J=5.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.74-7.48(m,5H),5.25(s,1H),4.35(s,2H),4.07(t,J=5.4Hz,2H),3.55-3.43(m,4H),2.62(s,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),0.97(s,9H)；LCMS-ESI+：C30H33ClN5O4S之計算值：594.2(M+H+)；實測值：594.2(M+H+)。
實例190. (2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(474)之製備。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內裝入2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6- 基)乙酸(S)-甲酯(10毫克)、二烷(500微升)、水(200微升)、三乙胺(50微升)、及1-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)哌嗪(30毫克)之溶液。將反應加熱至60℃ 1小時。將乙醇(無水，500微升)及5M水性氫氧化鈉(500微升)加入，再將反應加熱至60℃ 30分鐘。將反應冷卻至23℃，再藉逆相HPLC(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)直接純化，即得標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(d,J=5.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.70-7.51(m,5H),7.43(d,J=4.9Hz,1H),5.25(s,1H),3.92-3.71(m,4H),2.94-2.70(m,4H),2.62(s,3H),1.27(d,J=7.1Hz,3H),0.97(s,9H).).LCMS-ESI+：C31H34ClF3N5O3S[M+H+]之計算值：648.2,650.2；實測值：648.2,650.2(M+H+)。
實例191. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(475)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於 管瓶內裝入固態氫化鋰鋁(100毫克)。於23℃，將N-乙醯基哌嗪(120毫克)之無水乙醚(4.0毫升)溶液於2分鐘期間逐滴加入。將容器置於氮下，再攪拌30分鐘。將水(100微升)加入，再將混合物攪拌3分鐘。將10M水性氫氧化鈉(50微升)加入，再將混合物攪拌5分鐘。最後，將水(300微升)加入，將混合物攪拌15分鐘，再過濾。將濾液濃縮，再真空乾燥(簡略地，因產物具揮發性)以得N-乙基哌嗪，其係立即用於下一反應中。
將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(10毫克)、二烷(500微升)及水(200微升)加入。將反應加熱至90℃ 1小時。將乙醇(無水，500微升)及5M水性氫氧化鈉(500微升)加入，再將反應加熱至90℃ 30分鐘。將反應冷卻至23℃，再藉逆相HPLC(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)直接純化，即得標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(d,J=5.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.74-7.49(m,5H),5.24(s,1H),3.37-3.28(m,8H),3.24(q,J=7.4Hz,2H),2.62(s,3H),1.38(t,J=7.3Hz,2H),0.97(s,9H).LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S[M+H+]之計算值：580.2,582.2；實測值：580.4,582.2(M+H+)。
實例192. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(476)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內裝入2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(10毫克)、二烷(500微升)、水(200微升)、三乙胺(50微升)、及哌嗪(40毫克)之溶液。將反應加熱至60℃ 1小時。將乙醇(無水，500微升)及5M水性氫氧化鈉(500微升)加入。再將反應加熱至60℃ 30分鐘。將反應冷卻至23℃，再藉逆相HPLC(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)直接純化，即得標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(d,J=5.0Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.68-7.44(m,3H),7.41(d,J=5.0Hz,1H),5.08(s,1H),3.92-3.69(m,4H),2.85(dd,J=18.8,13.9Hz,4H),2.66(s,3H),0.91(s,9H).LCMS-ESI+：C28H31ClN5O3S[M+H+]之計算值：552.2,554.2；實測值：552.4,552.2(M+H+)。
實例193. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(477)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內裝入2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(10毫克)、二烷(500微升)、水(200微升)、三乙胺(50微升)、及1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(40毫克)之溶液。將反應加熱至90℃ 1小時。將乙醇(無水，500微升)及5M水性氫氧化鈉(500微升)加入。再將反應加熱至90℃ 30分鐘。將反應冷卻至23℃，再藉逆相HPLC(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)直接純化，即得標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(d,J=5.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.74-7.47(m,5H),5.24(s,1H),4.67-3.39(m,6H),3.39-3.20(m,2H),2.92(s,3H),2.63(s,3H),2.29-2.10(m,2H),0.97(s,9H).LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S[M+H+]之計算值：580.2,582.2；實測值：580.4,582.2(M+H+)。
實例194. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6- 基)乙酸(478)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：於室溫下，將(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(89毫克，0.78毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(40毫克，0.08毫莫耳)之二烷(1毫升)溶液中。令反應混合物攪拌另30分鐘，然後於真空中濃縮，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H37ClN5O3S之計算值：594.2(M+H+)；實測值：594.4(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.2毫升，0.4毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3-(二甲胺基) 吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(46毫克，0.08毫莫耳)之1：5四氫呋喃/甲醇(1.2毫升)溶液中，再於40℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=5.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.67(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.64-7.50(m,4H),5.25(s,1H),4.13-3.95(m,2H),3.95-3.80(m,1H),3.76(dd,J=11.4,5.7Hz,1H),3.60(dt,J=11.4,7.9Hz,1H),2.97(s,6H),2.62(s,3H),2.60-2.49(m,1H),2.40-2.17(m,1H),z0.97(s,9H)；LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S之計算值：580.2(M+H+)；實測值：580.3(M+H+)。
實例195. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(479)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：於室溫下，將(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(89毫克，0.78毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(37毫克，0.07毫莫耳)之二烷(1毫升)溶液中。令反應混合物攪拌另30分鐘，然後於真空中濃縮，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H37ClN5O3S之計算值：594.2(M+H+)；實測值：594.4(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.2毫升，0.4毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)- 甲酯(43毫克，0.07毫莫耳)之1：5四氫呋喃/甲醇(1.2毫升)溶液中，再於40℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=5.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.67(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.64-7.47(m,4H),5.25(s,1H),4.12-3.97(m,2H),3.97-3.80(m,1H),3.75(dd,J=11.1,5.5Hz,1H),3.58(dt,J=11.4,8.0Hz,1H),2.97(s,6H),2.62(s,3H),2.59-2.46(m,1H),2.36-2.21(m,1H),0.97(s,9H).；LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S之計算值：580.2(M+H+)；實測值：580.3(M+H+)。
實例196. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(480)之製備。
2-氯-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡嗪之製備：將1-異丙基哌嗪(0.29毫升，2.014毫莫耳)及三乙胺(0.70毫升，5.034毫莫耳)加至2,6-二氯基吡嗪(250.0毫克，1.678毫莫耳)之1,4-二烷(2毫升)液中。將反應混合物於室溫下攪拌1天，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(1,4-二烷洗提液)，然後濃縮。藉於矽膠上使用100：5：1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨(0至100%)之乙酸乙酯液進行急驟柱式層析予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C11H18ClN4(M+H+)之計算值：241.1；實測值：241.2(M+H+)。
2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-(三丁基錫烷基)吡嗪之製備：將肆(三苯膦)鈀(0)(120.0毫克，0.104毫莫耳)及氯化鋰(132.1毫克，3.115毫莫耳)置於微波管瓶中，將管瓶真空泵抽，再以氬吹洗三次。將2-氯-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡嗪(250.0毫克，1.038毫莫耳)及六丁基二錫(903.7毫克，0.79毫升，1.558毫莫耳)之甲苯(10毫升)液加至此混合 物中。將反應混合物於140℃下加熱1.5小時，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾，再濃縮。藉於矽膠上使用79：20：1二氯甲烷/甲醇/氨(0至100%)之二氯甲烷液進行急驟柱式層析予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C23H44N4Sn(M+H+)之計算值：497.3；實測值：496.6(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(60.0毫克，0.124毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(21.5毫克，0.019毫莫耳)、氯化鋰(15.8毫克，0.373毫莫耳)及碘化亞銅(I)(7.1毫克，0.037毫莫耳)置於微波管瓶中，將管瓶真空泵抽，再以氬吹洗三次。將2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-(三丁基錫烷基)吡嗪(73.9毫克，0.149毫莫耳)之二烷(1.5毫升)液加至此混合物中，再將所得混合物於100℃下攪拌4.5小時。將反應混合物冷卻，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上使用79：20：1二氯甲烷/甲醇/氨(0至100%)之二氯甲烷液進行急驟柱式層析予以純化，即得產物。LCMS-ESI+ C32H39ClN5O3S(M+H+)之計算值：608.2；實測值：608.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.44毫升之2N溶液)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-5-甲基 苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(52.9毫克，0.087毫莫耳)之四氫呋喃(0.45毫升)及甲醇(0.45毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C31H37ClN5O3S(M+H+)之計算值：594.2；實測值：594.4(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.84(s,1H),8.46(s,1H),7.91(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.63-7.48(m,3H),5.24(s,1H),4.68(br s,2H),3.76-3.50(m,3H),3.26(br s,4H),2.63(s,3H),1.41(d,J=6.6Hz,6H),0.98(s,9H)。
實例197. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(481)之製備。
2-(2-(6-溴基吡啶-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯之製備：將碳酸鉀溶液(0.50毫升，2M水性)及肆(三苯膦)鈀(14毫克，0.013毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(121毫克，0.25毫莫耳)及5-溴基吡啶-3-基酸(61毫克，0.30毫莫耳)之1,4-二烷(3毫升)溶液中。將反應於105℃下攪拌3小時。以鹽水及乙酸乙酯稀釋。分層，再將有機層乾燥，過濾，於真空中濃縮，再藉CombiFlash(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C26H25ClBrN2O3S之計算值：559.0(M+H+)；實測值：559.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將異丙基哌嗪(16毫克，0.13毫莫耳)、碳酸銫(41毫克，0.13毫莫耳)、及鈀Brettphos預催化劑(2毫克，0.003毫莫耳)加至2-(2-(6-溴基吡啶-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(54毫克，0.096毫莫耳)之1,4-二烷(1毫升)溶液中。將反應混合物於110℃下、於密封管瓶中攪拌20小時且以粗製形式使用。LCMS-ESI+：C33H40ClN4O3S之計算值：607.2(M+H+)；實測值：607.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將甲醇(2毫升)加至上述反應混合物中，其後將氫氧化 鈉溶液(0.20毫升，2M水性)加入。將混合物於60℃下攪拌4小時，然後過濾，再使用逆相HPLC(以2-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.06(br s,1H),7.89(s,1H),7.67(m,1H),7.59(m,3H),5.26(s,1H),4.11(m,2H),3.62(m,4H),3.20(m,3H),2.62(s,3H),1.43(d,J=7Hz,6 H),0.97(s,9H).LCMS-ESI+：C32H38ClN4O3S之計算值：593.2(M+H+)；實測值：593.3(M+H+)。
實例198. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(482)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪(18毫克，0.13毫莫耳)、碳酸銫(41毫克，0.13毫莫耳)及鈀Brettphos預催化劑(2毫克，0.003毫莫耳)加至2-(2-(6-溴基吡啶-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(54毫克，0.096毫莫耳)之1,4-二烷(1毫升)溶液中。將反應混合物於110℃下、於密封管瓶中攪拌20小時且以粗製形式使用。LCMS-ESI+：C33H38ClN4O4S之計算值：621.2(M+H+)；實測值：621.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將甲醇(2毫升)加至上述反應混合物中，其後將氫氧化鈉溶液(0.20毫升，2M水性)加入。將混合物於60℃下攪拌4小時，然後過濾，再使用逆相HPLC(以2-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72(s,1H),8.47(s,1H),8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.68(m,1H),7.60(m,3H),5.26(s,1H),4.94(m,2H),4.86(m,2H),4.38(m,1H),3.63(m,4H),3.33(m,4H),2.62(s,3H),0.97(s,9H).LCMS-ESI+：C32H36ClN4O4S之計算值：607.2(M+H+)；實測值：607.2(M+H+)。
實例199. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(483)之製備。
4-(3-(6-(1-第三丁氧基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸(S)-第三丁酯之製備：將碳酸鉀溶液(0.80毫升，1.6毫莫耳，2M水性溶液)及肆(三苯膦)鈀(23毫克，0.02毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁 氧基乙酸(S)-甲酯(193毫克，0.40毫莫耳)及4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(217毫克，0.56毫莫耳)之1,4-二烷(3毫升)溶液中。將反應混合物於105℃下攪拌3小時。將混合物以鹽水(5毫升)及乙酸乙酯(5毫升)稀釋。分層，再將有機層乾燥，過濾，再於真空中濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C36H43ClN3O5S之計算值：664.3(M+H+)；實測值：664.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(2-(3-(4-第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉溶液(1.0毫升，2毫莫耳，2M水性溶液)加至以上所得4-(3-(6-(1-第三丁氧基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸(S)-第三丁酯之四氫呋喃(4毫升)及甲醇(4毫升)溶液中。將混合物於60℃下攪拌18小時。將飽和氯化銨溶液(20毫升)及乙酸乙酯(15毫升)加入。分層，再將有機層乾燥，過濾，再於真空中濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C35H41ClN3O5S之計算值：650.2(M+H+)；實測值：650.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將4M氫氯酸之1,4-二烷液(1毫升，4毫莫耳)加至以上所得(S)-2-第三丁氧基-2-(2-(3-(4-第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之1,4-二烷(5毫 升)溶液中。將反應於室溫下攪拌6小時。將飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)小心加入。分層，再將有機層乾燥，過濾，再於真空中濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C30H33ClN3O3S之計算值：550.2(M+H+)；實測值：550.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將丙酮(0.20毫升)、乙酸(0.08毫升)及三乙醯氧基氫硼化鈉(58毫克，0.27毫莫耳)加至(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(30毫克，0.055毫莫耳)之甲醇(1毫升)溶液中。於室溫下攪拌18小時，然後於60℃下攪拌3小時(反應未完全)。將水(1毫升)加入，再使用逆相HPLC(以2-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(s,1H),7.68(m,2H),7.58(m,3H),7.43(t,J=8Hz,1H),7.21(d,J=8Hz,1H),5.25(s,1H),4.02(m,2H),3.60(m,4H),3.12(m,3H),2.61(s,3H),1.43(d,J=7Hz,6H),0.97(s,9H).LCMS-ESI+：C33H39ClN3O3S之計算值：592.2(M+H+)；實測值：592.3(M+H+)。
實例200. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(484)之製備。
4-溴-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑之製備：於50毫升圓底燒瓶內，令1-異丙基哌嗪(306毫克，2.38毫莫耳)溶於4毫升二烷中。將2,4-二溴基噻唑(870毫克，1.5當量)加入，再將反應於室溫下攪拌過夜。TLC及LC-MS顯示期望產物。將二異丙基乙胺(DIEA，0.83毫升，2當量)加入。將反應於室溫下攪拌4小時，然後加熱至50℃ 5小時。將反應冷卻，再使用乙酸乙酯/鹽水萃取。將有機層濃縮，再經由combiflash予以純化，即得期望化合物。LCMS-ESI+：C10H17BrN3S之計算值：290.0(M+H+)；實測值：290.2(M+H+)。
2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4-(三丁基錫烷基)噻唑之製備：於5毫升微波反應管內裝入4-溴-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑(61毫克，0.21毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(37毫克，15莫耳%)、雙(三丁基錫)(183毫克，2當量)及甲苯(1.5毫升)。將反應於油浴中加熱至140℃ 1小時。反應粗製物之LC-MS顯示期望產物。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將飽和氟化鈉水性溶液加入，再攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取，將有機層濃縮，再經由CombiFlash(0-100%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得期望化合物。LCMS-ESI+：C22H44N4SSn之計算值：502.2(M+H+)；實測值：502.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：於5毫升微波反應管內裝入2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4-(三丁基錫烷基)噻唑(33毫克，0.066毫莫耳)、2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(40毫克，1.2當量)、肆(三苯膦)鈀(15毫克，15莫耳%)、碘化亞銅(CuI，5毫克，30莫耳%)及二烷(1毫升)。將反應於油浴中加熱至110℃ 1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將飽和氟化鈉水性溶液加入，再攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取，將有機層濃縮，再經由CombiFlash(0-100%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得期望化合物。LCMS-ESI+：C31H38ClN4O3S2之計算值：613.2(M+H+)；實測值：613.4(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2M水性氫氧化鈉(0.2毫升，0.4毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(30毫克，0.04毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(1.5毫升)溶液中，再於40℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.67(s,1 H),7.58-7.55(m,2H),7.49-7.41(m,3H),5.14(s,1H),3.74(m,4H),3.51-3.49(m,1 H),3.33(m,4H),2.50(s,3H),1.30(d,J=6.65Hz,6H),0.86(s,9H)；LCMS-ESI+：C30H36ClN4O3S2之計算值：599.2(M+H+)；實測值：599.4(M+H+)。
實例201. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(485)之製備。
5-溴-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑之製備：於50毫升圓底燒瓶內，令1-異丙基哌嗪(224毫克，1.74毫莫耳)溶於4毫升二烷中，將2,5-二溴基噻唑(650毫克，1.5當量)及DIEA(670mg，3當量)加入，再將反應加熱至50℃過夜。將反應混合物冷卻，再使用乙酸乙酯/鹽水萃取。將有機層濃縮，再經由combiflash予以純化，即得期望化合物。LCMS-ESI+：C10H17BrN3S之計算值：290.0(M+H+)；實測值：290.2(M+H+)。
2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5-(三丁基錫烷基)噻唑之製備：於5毫升微波反應管內裝入5-溴-2-(4-異丙基哌嗪-1-基 )噻唑(100毫克，0.34毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(60毫克，15莫耳%)、雙(三丁基錫)(300毫克，2當量)及甲苯(1.5毫升)。將反應於油浴中加熱至140℃ 1小時。反應粗製物之LC-MS顯示期望產物。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將飽和氟化鈉水性溶液加入，再攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取，將有機層濃縮，再經由CombiFlash(0-100%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得期望化合物。LCMS-ESI+：C22H44N4SSn之計算值：502.2(M+H+)；實測值：502.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：於5毫升微波反應管內裝入2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5-(三丁基錫烷基)噻唑(39毫克，0.078毫莫耳)、2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(40毫克，1.1當量)、肆(三苯膦)鈀(15毫克，15莫耳%)、碘化亞銅(CuI，5毫克，30莫耳%)及二烷(1毫升)。將反應於油浴中加熱至110℃ 1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將飽和氟化鈉水性溶液加入，再攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取，將有機層濃縮，再經由CombiFlash(0-100%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得期望化合物。LCMS-ESI+：C31H38ClN4O3S2之計算值：613.2(M+H+)；實測值：613.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備 ：將2M水性氫氧化鈉(0.2毫升，0.4毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(30毫克，0.04毫莫耳)之1：1四氫呋喃/甲醇(1.5毫升)溶液中，再於40℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.77(s,1 H),7.66-7.64(m,2H),7.57-7.50(m,3H),5.21(s,1H),3.65-3.57(m,1 H),3.57-3.30(m,8H),2.56(s,3H),1.41(d,J=6.65Hz,6H),0.95(s,9H)；LCMS-ESI+：C30H36ClN4O3S2之計算值：599.2(M+H+)；實測值：599.4(M+H+)。
實例202. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(486)之製備。
5-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑之製備：將一滴50%氫氧化鉀水性溶液加至含有5-溴基噻唑(359毫克，2.19毫莫耳)、異丙基哌嗪(330毫克，1.1當量)、雙(三第三丁膦)鈀(0)(22毫克，15莫耳%)、鯨蠟基三甲基溴化銨(15毫克，30莫耳%)、甲苯(3毫升)之5毫升微波反應管中。將反應加熱至110℃ 4小時。將反應冷卻，再使用乙酸乙酯/鹽水萃取。將有機層濃縮，再經由CombiFlash(0-20%甲醇/乙酸乙酯)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C10H18N3S之計算值：212.1(M+H+)；實測值：212.1(M+H+)。
2-溴-5-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑之製備：於-78℃， 將正丁基鋰(2.5N之己烷液，0.27毫升，2當量)加至5-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑(28毫克，0.132毫莫耳)之1毫升四氫呋喃液中。30分鐘後，將四溴化碳(22毫克，0.5當量)加入。將反應於-78℃下攪拌2小時。藉加入水令反應中止。將反應粗製物使用乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮，再經由Combiflash(0-20%甲醇之乙酸乙酯液)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C10H17BrN3S之計算值：290.0(M+H+)；實測值：290.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：於5毫升微波反應管內裝入2-溴-5-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑(12毫克，0.041毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(7毫克，15莫耳%)、碘化亞銅(CuI，4毫克，30莫耳%)、二(三丁基二錫)((SnBu3)2，48毫克，2當量)及甲苯(0.5毫升)。將反應於油浴中加熱至110℃。將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(20毫克，1.1當量)之甲苯(4毫升)液徐緩(於1.5小時期間)加入。將反應於油浴中、於110℃下加熱2小時。將反應粗製物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層濃縮，再藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C31H38ClN4O3S2之計算值：613.2(M+H+)；實測值：613.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備 ：將2M水性氫氧化鈉(0.2毫升，0.4毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-異丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之1：1四氫呋喃/甲醇(1.5毫升)溶液中，再於40℃下攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸中和，過濾，然後藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.77(s,1 H),7.67-7.65(m,2H),7.60-7.50(m,3H),5.23(s,1H),3.65-3.60(m,1 H),3.60-3.36(m,8H),2.59(s,3H),1.42(d,J=6.65Hz,6H),0.95(s,9H)；LCMS-ESI+：C30H36ClN4O3S2之計算值：599.2(M+H+)；實測值：599.4(M+H+)。
實例203. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(487)之製備。
2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟基嘧啶之製備：將三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-錫烷(12.37克，361.2毫莫耳)加至2,4-二氯-5-氟基-嘧啶(5.2克，31.14毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(60毫升)溶液中，其後將二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.438克，0.623毫莫耳)加入。將混合物於75℃下加熱2小時，冷卻至室溫，再濃縮。令油狀餘留物溶於乙醚中，將飽和水性氟化鉀溶液加入，再將混合物於室溫下攪拌18小時。以乙酸乙酯稀釋，再通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾後，將有機相以水、鹽水清洗，再濃縮。 將粗製材料藉CombiFlash(0至10%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C8H9ClFN2O之計算值：203.0(M+H+)；實測值：203.1(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.45(d,J=2.8Hz,1H),5.30(d,J=3.1Hz,1H),4.71(d,J=3.1Hz,1H),3.96(q,J=7.0Hz,2H),1.42(t,J=7.0Hz,3H)。
1-(2-氯-5-氟基嘧啶-4-基)乙酮之製備：將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟基嘧啶(5.23克，25.81毫莫耳)之3N氫氯酸(100毫升)混合液於室溫下攪拌6小時。將氫氧化鉀(50%)加入以得混濁混合物(pH仍小於1)，再將此混濁混合物以乙酸乙酯萃取。將另外之氫氧化鉀(50%)加入，再以乙酸乙酯萃取。再度地將另外的氫氧化鉀(50%)加入直至pH=7為止，再以乙酸乙酯萃取。將結合之有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，再藉CombiFlash(0至25%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(d,J=2Hz,1H),2.71(2,3H)；19F(376MHz,CDCl3)δ -138.26。
5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶之製備：將1-(2-氯-5-氟基嘧啶-4-基)乙酮(4.00克，22.91毫莫耳)及甲基肼(0.724毫升，13.75毫莫耳)之乙二醇溶液於120℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取(3x)。將結合之有機層以水(2x)、鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及濃縮。將餘留物藉CombiFlash(0至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得標題化合物。 LCMS-ESI+：C7H8ClN4之計算值：183.0(M+H+)；實測值：183.0(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(s,1H),4.12(s,3H),2.61(s,3H)。
1,3-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶之製備：令5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶(0.193克，1.057毫莫耳)溶於甲苯(5毫升)中，再將六丁基二錫(0.688毫升，1.374毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.122克，0.106毫莫耳)加入。將反應混合物於170℃下攪拌2小時以得黑色混合物，冷卻至室溫，濃縮至約2毫升，再藉CombiFlash(0至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C19H35N4Sn之計算值：439.2(M+H+)；實測值：438.9(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.03(s,1H),4.07(s,3H),2.65(s,3H),1.73-1.49(m,6H),1.42-1.09(m,12H),0.89(q,J=7.9,7.3Hz,9H)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(0.055克，0.107毫莫耳)、1,3-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶(0.058毫克，0.133毫莫耳)、碘化亞銅(I)(6毫克，0.032毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(11毫克，0.012毫莫耳)之二烷(1毫升)混合液於90℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過注射筒濾器中過濾，再藉CombiFlash(0至70%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得標題產物。LCMS-ESI+： C28H29ClN5O3S之計算值：550.2(M+H+)；實測值：550.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1H),7.88(s,1H),7.70-7.53(m,4H),5.30(s,1H),4.13(s,3H),3.75(s,3H),2.57(s,3H),2.54(s,3H),0.97(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(38毫克，0.07毫莫耳)及5M氫氧化鈉(0.28毫升，1.4毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)及甲醇(0.5毫升)溶液於50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，將乙酸(88微升)及N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)加入，再將反應混合物濃縮至約0.3毫升，過濾，藉Gilson HPLC(Gemini ，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾，即得期望產物。LCMS-ESI+：C27H27ClN5O3S之計算值：536.1(M+H+)；實測值：536.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.29(s,1H),7.92(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.62(br s,3H),5.28(s,1H),4.13(s,3H),2.63(s,6H),0.98(s,9H)。
實例204. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(488)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(0.055克，0.107毫莫耳)、1,3-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶(0.058毫克，0.133毫莫耳)、碘化亞銅(I)(6毫克，0.032毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(11毫克，0.012毫莫耳)之二烷混合液於90℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過注射筒濾器中過濾，再藉CombiFlash(12克，Gold，10-100%乙酸乙酯/己烷，然後15%甲醇/二氯甲烷以洗提出產物)予以純化，以得不純產物，其直接用於下一步驟中而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C33H32ClN6O3S之計算值：627.2(M+H+)；實測值： 627.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(7.7毫克，0.012毫莫耳)及5M氫氧化鈉(20微升，0.012毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)及甲醇(0.2毫升)溶液於50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，將乙酸(15微升)及N,N-二甲基甲醯胺(0.3毫升)加入，再將反應混合物濃縮至約0.3毫升，過濾，藉Gilson HPLC(Gemini，5至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，再低壓凍乾，即得期望產物。LCMS-ESI+：C32H30ClN6O3S之計算值：613.2(M+H+)；實測值：613.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.41(s,1H),9.28(s,1H),8.85(s,1H),8.25(s,1H),7.99(s,1H),7.76-7.43(m,4H),5.28(s,1H),4.16(s,3H),2.71(s,3H),2.65(s,3H),0.98(s,9H)。
實例205. (S)-2-(2-(2-(2-胺基喹啉-6-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(489)之製備。
N-(6-溴基喹啉-2-基)環己烷甲醯胺之製備：將三乙胺(0.94毫升，6.726毫莫耳)及DMAP(137毫克，1.121毫莫耳)加至2-胺基-6-溴基喹啉(250毫克，1.121毫莫耳)之二氯甲烷(7毫升)溶液中，其後將環己烷羰基氯(0.46毫升，3.362毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘，然後以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至40%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C16H18BrN2O之計算值：333.0(M+H+)；實測值： 333.1(M+H+)。
N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹啉-2-基)環己烷甲醯胺之製備：將N-(6-溴基喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(100毫克，0.300毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(91毫克，0.360毫莫耳)及乙酸鉀(88毫克，0.900毫莫耳)之二烷(2.8毫升)溶液以氮脫氣5分鐘，然後以Pd(dppf)Cl2．DCM(12毫克，0.015毫莫耳)處理。將所得混合物於90℃下加熱90分鐘。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得期望產物。LCMS-ESI+：C22H30BN2O3之計算值：381.2(M+H+)；實測值：381.3(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(環己烷甲醯胺基)喹啉-6-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將肆(三苯膦)鈀(2.2毫克，0.002毫莫耳)及2N碳酸鉀(79微升，0.158毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(20.0毫克，0.038毫莫耳)及N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)喹啉-2-基)環己烷甲醯胺(17.2毫克，0.045毫莫耳)之二烷(0.4毫升)溶液中。將反應以氮脫氣5分鐘，然後於90℃下加熱10小時。冷卻後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮，再藉急驟柱式層析( 矽膠，0至50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C41H41ClN5O4S之計算值：734.3(M+H+)；實測值：734.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(2-(2-胺基喹啉-6-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸之製備：將1N氫氧化鈉溶液(0.6毫升，過量)加至已攪拌之2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(環己烷甲醯胺基)喹啉-6-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(28.0毫克，0.038毫莫耳)之四氫呋喃(1.0毫升)及甲醇(0.6毫升)溶液中。將反應混合物於50℃下攪拌2小時。將混合物以三氟乙酸酸化，濃縮，再藉急驟柱式層析(矽膠，0至20%甲醇/二氯甲烷)予以純化，即得產物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.12(d,J=5.1Hz,1H),8.81(d,J=2.4Hz,1H),8.64-8.55(m,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.77-7.64(m,4H),7.61(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.96(d,J=9.2Hz,1H),5.09(s,1H),2.56(s,3H),0.88(s,9H)；LCMS-ESI+：C33H29ClN5O3S之計算值：610.2(M+H+)；實測值：610.2(M+H+)。
實例206. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(490)之製備。
5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶之製備：將1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(540毫克，1.28毫莫耳)、碘化亞銅(CuI，73毫克，0.38毫莫耳)、氯化鋰(271毫克，6.4毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(147毫克，0.12毫莫耳)加至3,5-二溴-2-甲基吡啶(320毫克，1.28毫莫耳)之二烷(10毫升)溶液中。將反應混合物於100℃下加熱2小時。將反應冷卻，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C13H11BrN4之計算值：303.0(M+H+)；實測值：303.2(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將雙(頻哪醇合)二硼(67毫克 ，0.265毫莫耳)、乙酸鉀(86毫克，0.884毫莫耳)、PdCl2(dppf)(16毫克，0.022毫莫耳)加至5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(67毫克，0.221毫莫耳)之二烷(2毫升)溶液中。將反應混合物於100℃下加熱3小時。然後將反應冷卻，再將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(106毫克，0.221毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(12毫克，0.011毫莫耳)加至混合物中。將混合物於90℃下加熱3小時。將反應冷卻，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-70%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C34H32ClN5O3S之計算值：626.2(M+H+)；實測值：626.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2N氫氧化鈉(410微升)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(26毫克，0.042毫莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)溶液中。將反應混合物於60℃下加熱3小時。將反應混合物濃縮，將餘留物溶於N,N-二甲基甲醯胺及甲醇中，過濾，再藉逆相HPLC(10-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.11(d,J=0.8Hz,1H),8.59(d,J=1.0Hz, 1H),8.22-8.18(m,2H),7.81(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.53-7.51(m,3H),5.23(s,1H),4.15(s,3H),2.67(s,3H),2.57(s,1H),0.95(s,9H).LCMS-ESI+：C33H30ClN5O3S之計算值：612.2(M+H+)；實測值：612.1(M+H+)。
實例207. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((S)-4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(491)及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((R)-4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(492)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((S)-4-甲 基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸及(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((R)-4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：令(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(8毫克，兩種非對映異構體之混合物)溶於庚烷/異丙醇(1毫升，70/30)中，再藉Chiralpac手性柱(AZ-H)(以庚烷/異丙醇70/30洗提)予以純化。即收集到兩種溶離份。
較不具極性之溶離份：1H-NMR 400MHz,(CD3OD)δ 8.0(s,1 H),7.8(s,1 H),7.62-7.59(m,2 H),7.58-7.46(m,4 H),7.29(s,1 H),5.12(s,1 H),4.07(s,3 H),4.0(m,2 H),3.52-3.3(m,3 H),3.2(m,1 H),2.54(m,1 H),2.48(s,3 H),2.12(s,3 H),0.93(s,9 H)；LCMS-ESI+：C33H36ClN5O3S之計算值：618.2(M+H+)；實測值：618.4(M+H+)。
較具極性之溶離份：1H-NMR 400MHz,(CD3OD)δ 7.99(s,1 H),7.79(s,1 H),7.64-7.45(m,6 H),7.28(s,1 H),5.12(s,1 H),4.06(s,3 H),3.98(m,2 H),3.48(m,1 H),3.30(m,2 H),3.10(m,1 H),2.50(m,1 H),2.48(s,3 H),2.10(s,3 H),0.93(s,9 H)；LCMS-ESI+：C33H36ClN5O3S之計算值：618.2(M+H+)；實測值：618.4(M+H+)。
實例208. (2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(493)之製備。
5-氯-1-甲基-3-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑之製備：製備3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑(160毫克，0.652毫莫耳)、1-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)哌嗪(119毫克，0.652毫莫耳)、及二烷(1.00毫升)之溶液。將第三丁醇鈉(94毫克，0.978毫莫耳)及氯[2-(二環己膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(52毫克，65微莫耳)裝入，再將容器密封，然後加熱至100℃過夜。將水(3毫升)加入，再將反應過濾(0.45微米)。將濾液藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)直接純化，即得標題化合物。LCMS-ESI+：C15H19ClF3N4之計算值：347.2,349.2(M+H+)；實測值：347.1,349.1(M+H+)。
(2S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內裝入乙酸鈀 (Pd(OAc)2，1.1毫克，三聚性)、X-Phos配體(4.5毫克)、雙-頻哪醇合二硼(29毫克)、及乙酸鉀(21毫克)。將容器於真空下抽空，再回填入氬氣。將5-氯-1-甲基-3-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑(50毫克)之二烷(1.5毫升)溶液置入。將反應於23℃下簡略攪拌，然後加熱至110℃。1.5小時後，將反應冷卻至23℃，再將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(35毫克)、碳酸氫鉀(7毫克)、肆(三苯膦)鈀(2毫克)、及2M水性碳酸鉀(250微升)裝入。將反應加熱至100℃ 1小時。將乙醇(無水，0.5毫升)及5M水性氫氧化鈉(0.5毫升)加入。將反應於100℃下加熱30分鐘。將反應冷卻至23℃，再藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)直接純化，即得標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.44(s,1H),7.99(d,J=9.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J=7.5Hz,2H),7.65-7.54(m,5H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),5.25(s,1H),3.90(s,3H),3.54-3.40(m,4H),3.13-2.93(m,4H),2.61(s,3H),1.34(d,J=7.1Hz,3H),0.97(s,9H).LCMS-ESI+：C35H37ClF3N5O3S[M+H+]之計算值：700.2,702.2；實測值：700.2,702.2(M+H+)。
實例209. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4,4-二甲基哌嗪-1-鎓-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸鹽(494)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4,4-二甲基哌嗪-1-鎓-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸鹽之製備：於容器內裝入(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(15毫克)、N,N-二甲基乙醯胺(500微升)、碘甲烷(250毫克)、及碳酸銫(50毫克)。將容器密封，再加溫至60℃ 15小時。將乙醇(無水，0.5毫升)及5M水性氫氧化鈉(0.5毫升)加入。於60℃持續加熱。然後於30分鐘後，將二烷(0.5毫升)加入。將反應加熱至90℃ 1小時。將反應冷卻至23℃，再藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)直接純化，即得標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,1H),8.05(d,J=9.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J=9.5Hz,1H),7.64-7.47(m,4H),5.24(s,1H),3.94(s,3H),3.83(d,J=4.7Hz,4H),3.75-3.67(m,4H),2.69(s,6H),2.61(s,3H),0.96(s,9H)。
實例210. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)苯 並[d]噻唑-6-基)乙酸(495)之製備。
5-氯-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶之製備：將1-甲基哌嗪(184毫克，1.84毫莫耳)、碘化亞銅(CuI，70毫克，0.368毫莫耳)、L-脯胺酸(84毫克，0.736毫莫耳)加至含有異構體5-氯-3-碘-2-甲基-2H-吡唑並[4,3-b]吡啶(360毫克，1.22毫莫耳)之5-氯-3-碘-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(104毫克，0.354毫莫耳)溶液中。將反應混合物於100℃下加熱4小時。將反應冷卻，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C12H16ClN5之計算值：266.1(M+H+)；實測值：266.2(M+H+)。
1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶之製備：將雙(三丁基錫)(244毫克，0.42 毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(24毫克，0.021毫莫耳)加至5-氯-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(56毫克，0.211毫莫耳)之甲苯(12毫升)溶液中。將反應混合物於170℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻，以水清洗，以乙酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C24H43N5Sn之計算值：522.2(M+H+)；實測值：522.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(20毫克，0.038毫莫耳)、碘化亞銅(CuI，7毫克，0.038毫莫耳)、氯化鋰(8毫克，0.19毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(4.4毫克，0.004毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(22毫克，0.046毫莫耳)之二烷(2毫升)溶液中。將反應混合物於100℃下加熱2小時。將反應冷卻，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(先以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提，然後以0-20%甲醇之二氯甲烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C33H37ClN6O3S之計算值：633.2(M+H+)；實測值：633.3(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)苯並[d] 噻唑-6-基)乙酸之製備：將2N氫氧化鈉(174微升)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(11毫克，0.017毫莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)溶液中。將反應混合物於45℃下加熱過夜。將反應混合物濃縮，令餘留物溶於N,N-二甲基甲醯胺及甲醇中，過濾，再藉逆相HPLC(10-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33(d,J=4.4Hz,1H),7.97(d,J=4.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.70-7.57(m,4H),5.22(s,1H),4.75-4.74(m,2H),3.92(s,3H),3.61-3.59(m,2H),3.36-3.34(m,4H),2.94(s,3H),2.61(s,3H),0.96(s,9H)..LCMS-ESI+：C32H35ClN6O3S之計算值：619.2(M+H+)；實測值：619.3(M+H+)。
實例211. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(496)之製備。
5-氯-3-碘-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶之製備：於0℃下，將氫氧化鉀(91毫克，1.63毫莫耳)、碘(I2，247毫克，0.98毫莫耳)加至5-氯-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(100毫克，0.65毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。將反應混合物於0℃下攪拌5分鐘，然後於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋。將有機相以飽和亞硫酸氫鈉清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-70%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C6H3ClIN3之計算值：279.9(M+H+)；實測值：279.3(M+H+)。
5-氯-3-碘-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶之製備：將碳 酸銫(237毫克，0.73毫莫耳)、甲基碘(35微升，0.55毫莫耳)加至5-氯-3-碘-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(102毫克，0.365毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋，將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-50%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得含異構體5-氯-3-碘-2-甲基-2H-吡唑並[4,3-b]吡啶之產物(產物與異構體約為1.5：1之比)。LCMS-ESI+：C7H5ClIN3之計算值：293.9(M+H+)；實測值：294.1(M+H+)。
5-氯-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶之製備：將吡啶-3-基酸(52毫克，0.425毫莫耳)加至5-氯-3-碘-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(104毫克，0.354毫莫耳，含有異構體5-氯-3-碘-2-甲基-2H-吡唑並[4,3-b]吡啶)之溶液中。將反應混合物於70℃下加熱1小時。然後將溫度升至90℃，再將反應於90℃下攪拌2小時。將反應冷卻，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C12H9ClN4之計算值：245.0(M+H+)；實測值：245.3(M+H+)。
1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶之製備：將雙(三丁基錫)(142毫克，0.245毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(19毫克，0.016毫莫耳)加至5-氯-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(40毫克，0.163毫莫耳)之甲苯(5毫升)溶液中。將反應混合物於170℃下 加熱1小時。將反應混合物冷卻，以水清洗，以乙酸乙酯萃取。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C24H36N4Sn之計算值：501.2(M+H+)；實測值：501.1(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(9毫克，0.018毫莫耳)、碘化亞銅(CuI，3.4毫克，0.018毫莫耳)、氯化鋰(3.8毫克，0.09毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(2毫克，0.002毫莫耳)加至2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(8毫克，0.018毫莫耳)之二烷(2毫升)溶液中。將反應混合物於100℃下加熱2小時。將反應冷卻，以飽和碳酸氫鈉清洗，以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，再藉矽膠柱(以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C33H30ClN5O3S之計算值：612.2(M+H+)；實測值：612.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將2N氫氧化鈉(100微升)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(6毫克，0.01毫莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升) 溶液中。將反應混合物於45℃下加熱過夜。將反應混合物濃縮，令餘留物溶於N,N-二甲基甲醯胺及甲醇中，過濾，再藉逆相HPLC(10-100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸)予以純化，即得產物(3毫克)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.70(bs,1H),8.97(d,J=3.8Hz,1H),8.60(bs,1H),8.37(d,J=4.4Hz,1H),8.14(d,J=4.2Hz,1H),7.84-7.56(m,6H),5.24(s,1H),4.13(s,3H),2.63(s,3H),0.98(s,9H).LCMS-ESI+：C32H28ClN5O3S之計算值：598.2(M+H+)；實測值：598.2(M+H+)。
實例212. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(497)之製備。
(5-溴-2-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲醇之製備：將無水四氫呋喃(40毫升)及5-溴基嘧啶(6.36克，40毫莫耳)加至已於烘箱乾燥之燒瓶中。於0℃，將2M異丙基氯化鎂之四氫呋喃液(22毫升)於數分鐘期間逐滴加入。將混合物於0℃下攪拌30分鐘，然後將5-溴-2-氟基苯甲醛(2.4毫升，20毫莫耳)加入。加溫至室溫後，以飽和水性氯化銨令反應中止。將水性層以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至60%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(s,1H),8.74(s,2H),7.71(dd,J=6.4,2.5Hz,1H),7.43(ddd,J=8.7,4.6,2.6Hz,1H),6.95(dd,J=9.5,8.9Hz,1H),6.15(s,1H)。
(5-溴-2-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲酮之製備：將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，4克，9.4毫莫耳)於數分鐘期間分次加至正攪拌之(5-溴-2-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲醇(2.42克，8.55毫莫耳)之二氯甲烷(40毫升)溶液中。然後以飽和1：1硫代硫酸鈉/碳酸氫鈉溶液(80毫升)令反應中止，再攪拌直至氣體停止釋出為止。將水性層以二氯甲烷萃取，於硫酸鎂上乾燥，再藉柱式層析(梯度0至30%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.41(s,1H),9.09(d,J=1.6Hz,2H),7.81(dd,J=6.0,2.6Hz,1H),7.74(ddd,J=8.8,4.5,2.6Hz,1H),7.13(t,J=9.1Hz,1H)。
5-溴-1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑之製備：於厚壁壓力燒瓶內裝入(5-溴-2-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲酮(2.08克，7.4毫莫耳)及二烷(20毫升)。然後將甲基肼(0.86毫升，16.3毫莫耳)加入，再將混合物加熱至100℃ 16小時。將粗製混合物濃縮，再令餘留物懸浮於二氯甲烷中。於-10℃下貯存2小時後，將沈澱之固狀物濾出，即得產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,2H),9.22(s,1H),8.39(d,J=1.1Hz,1H),7.76(d,J=8.9Hz,1H),7.62(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),4.15(s,3H)。
1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑之製備：將5-溴-1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑(376毫克，1.3毫莫耳)、PdCl2(dppf)．DCM(107毫克，0.13毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(363毫克，1.43 毫莫耳)、及乙酸鉀(383毫克，3.9毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。將無水二烷(7毫升)加入，再將混合物加熱至90℃ 3小時。冷卻至室溫後，將粗製反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，該粗製產物係直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+：C18H22BN4O2之計算值：337.2(M+H+)；實測值：337.3(M+H+)。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(110毫克，0.23毫莫耳)、1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吲唑(92毫克，0.27毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(26毫克，23微莫耳)、及碳酸鉀(95毫克，0.68毫莫耳)加至以氬吹洗之管瓶中。然後將已脫氣之二烷(2毫升)及水(0.5毫升)加入，再將反應加熱至100℃ 1小時。冷卻至室溫後，將反應於賽力特矽藻土(Celite)柱塞上過濾，濃縮，再藉柱式層析(梯度0至50%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，即得產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(s,2H),9.27(s,1H),8.56(s,1H),8.22(dd,J=8.9,1.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.59-7.45(m,5H),5.22(s,1H),4.19(s,3H),3.75(s,3H),2.60(s,3H),0.99(s,9H)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：於管瓶內令2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2- (1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(130毫克，0.212毫莫耳)溶於四氫呋喃(3毫升)及乙醇(1.5毫升)中。將1M氫氧化鈉(1.5毫升)加入，再將混合物加熱至50℃ 3小時。將反應冷卻至室溫，再過濾(0.45微米鐵氟龍注射筒濾器)。將濾液藉逆相柱式層析(5-100%乙腈/水液+0.1%三氟乙酸)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C32H29ClN5O3S之計算值：598.1(M+H+)；實測值：598.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.34(s,2H),9.14(s,1H),8.57(s,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J=8.9Hz,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.58(d,J=6.0Hz,3H),5.25(s,1H),4.13(s,3H),2.61(s,3H),0.98(s,9H)。
實例213. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(336)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪(27.0毫克，0.190毫莫耳)之1,4-二烷(1毫升)液加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(49.0毫克，0.095毫莫耳)中。將反應混合物於室溫下攪拌6小時。反應完全後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C32H37ClN5O4S(M+H+)之計算值：622.2；實測值：622.2(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙 酸之製備：將氫氧化鈉(0.47毫升之2N溶液)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C31H35ClN5O4S(M+H+)之計算值：608.2；實測值：608.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(d,J=5.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.63-7.52(m,4H),5.25(s,1H),4.93-4.88(m,2H),4.83-4.77(m,2H),4.57-3.46(m,5H),3.22(br s,4H),2.63(s,3H),0.98(s,9H)。
實例214. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-(二甲胺基)四氫吖啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(333)之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-(二甲胺基)四氫吖啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：將三乙胺(58.8毫克，81.0微升，0.581毫莫耳)加至2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯(30.0毫克，0.058毫莫耳)及3-(二甲胺基)四氫吖啶二氫氯酸鹽(30.2毫克，0.174毫莫耳)之1,4-二烷(1毫升)液中。將反應混合物於50℃下加熱1小時。反應完全後，將反應混合物通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯洗提液)，濃縮，且直接使用而不必進一步純化。LCMS-ESI+ C30H35ClN5O3S(M+H+)之計算值：580.2；實測值：580.1(M+H+)。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-(二甲胺基)四氫吖啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：將氫氧化鈉(0.29毫升之2N溶液)加至粗製2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-(二甲胺基)四氫吖啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之四氫呋喃(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)液中。將反應混合物於30℃下加熱過夜，然後冷卻，過濾，再藉逆相HPLC(以5-100%乙腈之水液(含0.1%三氟乙酸)洗提)予以純化。將含有產物之溶離份集結，再低壓凍乾，即得產物之三氟乙酸鹽。LCMS-ESI+：C29H33ClN5O3S(M+H+)之計算值：566.2；實測值：566.1(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.59(d,J=5.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.70-7.50(m,5H),5.26(s,1H),4.54-4.44(m,2H),4.34-4.15(m,3H),2.95(s,6H),2.63(s,3H),0.98(s,9H)。
實例215. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(498)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-甲 基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸之製備：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸可藉遵循方法H中所述之水解步驟製得。LCMS-ESI+：C33H29ClN4O3S之計算值：597.2(M+H+)；實測值：597.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.99(s,1H),8.96(s,1H),8.82(d,J=5.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.06-8.03(m,1H),7.98(s,1H),7.73-7.65(m,1H),7.65-7.60(m,3H),7.37(s,1H),5.28(s,1H),2.65(s,3H),2.45(s,3H),0.98(s,9H)。
實例216. (S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(499)之製備。
(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸：(S)-2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基)吡啶-4-基)苯並[d]噻唑-6-基)乙酸係遵循方法W之步驟製得。LCMS-ESI+：C34H32ClN3O4S之計算 值：614.15(M+H+)；實測值：614.2(M+H+).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(d,J=4.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.89(d,J=5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.48(m,3H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),5.18(s,1H),3.21(s,3H),2.52(s,3H),1.87(s,3H),0.88(s,9H)。
實例217. 2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備。
2-第三丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯基嘧啶-4-基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)乙酸(S)-甲酯之製備：於微波管瓶內裝入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-2-第三丁氧基乙酸(S)-甲酯(496.3毫克，1.03毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(178.2毫克，0.15毫莫耳)、氯化鋰(43.6毫克，1.03毫莫耳)、及碘化亞銅(I)(58.7毫克，0.31毫莫耳)，將管瓶抽空，再回填入氬氣(3x)。將2-氯-4-(三丁基)錫烷基嘧啶(456.3毫克，1.13毫莫耳)之1,4二烷(10毫升)液加至此混合物中。將反應混合物於90℃下加熱過夜，然後冷卻，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾(乙酸乙酯 洗提液)，再濃縮。藉於矽膠上進行急驟柱式層析(己烷/乙酸乙酯洗提液)予以純化，即得產物。LCMS-ESI+：C25H23Cl2N3O3S之計算值：516.1(M+H+)；實測值：516.2(M+H+)。
實例218.
以下闡述用於人類醫療或預防用途之含有式I或I’化合物(化合物X’)之代表性藥學劑型。
上述配方可藉藥學技藝中詳知之慣用步驟獲得。
所有參考資料，包括公開、專利、及專利文件均併入本案中以供參考，就猶同個別併入以供參考一般。本發明已參照各種具體及較佳實施例及技術說明。然而應了解，在保留本發明精髓及範圍之情況下可進行許多變化及改良。
除非本案中另有指定或者文章中明顯否定，否則術語“a”及“an”及“the”以及本說明書文章中類似的參考語之使用係欲解釋為涵蓋單數以及複數。除非本案中另有指定或者另於文章中明顯否定，否則本案所述之所有方法可以任何適當順序進行。本案中提供之任何及所有實例、或例示語言之使用(諸如較佳、較佳地)之使用係僅欲進一步闡述本說明書的內容而非對申請專利範圍之限制。專利說明書中並無語言應被解釋為用來指定任何對本說明書之操作為必要之非申請專利範圍元素。
申請專利範圍說明書之替代實施例乃述於本案中，包括操作申請專利範圍發明之本發明人已知的最佳模式。其 中，已揭示之實施例的變化將為塾諳此藝者經由閱讀前述說明書後變得顯而易見。本發明人預期熟諳此藝者可適當地使用此變化(例如改變或結合特徵或實施例)，且本發明人欲以除了本案所具體說明以外之方式來操作本發明。
因此，本發明包括於適用法律所允許之所附申請專利範圍中所引述的主題之所有改良及同等物。而且，除非本案中另有指定或者文章中明顯否定，否則於所有其可能變化中之上述元素的任何組合亦涵蓋於本發明中。
個別數值之使用係被描述為近似值，就猶如該值跟在單字“約”及“約略”之後一般。同樣地，除非另有特別指定，否則本申請案中特定之各種範圍內的數值乃被描述為近似值，就猶如在所描述範圍內之最小及最大值均跟在單字“約”及“約略”之後一般。依此方式，高於及低於所描述範圍的變化可予使用以達到與該範圍內之數值實質相同的結果。本案當提及數值時所用之術語“約”及“約略”對熟知技藝者(其中所揭示之主題最密切相關之技藝或與討論中之範圍或元素相關之技藝)而言應具有其清楚且平常之定義。由嚴謹的數值範圍中擴大的量係依許多因素而定。例如，一些可能考慮的因素包括元素之臨界值及/或既定量之變化會對所申請專利範圍主題產生之效應，以及熟諳此藝者已知之其它考量。本案中用於不同數值的不同有效數字量並非意指限制單字“約”及“約略”之使用是如何地用來擴大特定的數值或範圍。因此，通常，“約”及“約略”可將數值擴大。而且，範圍之揭示預期為連續性範圍，包括在最 小及最大值之間的每一個值加上使用術語“約”及“約略”後所得之擴大範圍。故，本案中數值範圍的引述僅欲充作個別地提及每一落在該範圍內的單獨值之簡易表達法，且每一單獨值均併入本專利說明書中，就猶如其個別地於本案中引述一般。
應該理解的是，可由本案揭示之任何數據中形成或衍生之任何範圍、比率及比率範圍代表本說明書之進一步實施例且包括為本說明書之一部分，就猶如彼等被明確地提及一般。其包括可被形成之包括或不包括限定之上及/或下界的範圍。因此，熟諳最密切相關於特定範圍、比率或比率範圍技藝者將理解，此些值係清楚明白地可由本案所呈現之數據中所衍出。

Claims (25)

  1. 一種藥學組成物，包含式I’化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：R4為： A為苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中A係隨意地經1至5個Z1a基取代；B為(C6-C20)芳基、雜芳基或雜環，其中B係隨意地經1至5個Z1b基取代；或者A及B一起形成二環(C9-C14)芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中二環(C9-C14)芳基、二環雜芳基或二環雜環係各隨意地經1至5個Z1b基取代； Z1a各自獨立地為鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C7)碳環、3-7員單環雜環、-O(C1-C3)烷基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、或-C(O)NRcRd，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環及雜環係獨立地隨意地經1至5個鹵素或(C1-C6)烷基取代；Z1b各自獨立地為鹵基、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、雜芳基、3-7員單環雜環、(C6-C20)芳基(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、或-C(O)NRcRd，其中Z1b之任何(C3-C7)碳環及雜環係獨立地隨意地經1至5個鹵素或(C1-C6)烷基取代；且Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地為H或(C1-C6)烷基；其中作為單環狀環或作為2至3環系統部份的各雜芳基具有1至6個碳原子以及1至4個選自氧、氮及硫之雜原子，而作為單環狀環或作為2至3環系統部份的各雜環具有1至6個碳原子以及1至3個選自氧、氮及硫之雜原子；一或多種其他醫療劑，係選自由以下所組成之群組：HIV核苷反轉錄酶抑制劑及HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑；以及藥學上可接受之載體。
  2. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中R4為：
  3. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-2(1H)-酮、四氫嘧啶基-2-酮、咪唑啶基-2-酮、吡咯啶基-2-酮、吡咯啶基、噠嗪基、噻唑基、吡嗪-2(1H)-酮、哌嗪基-2-酮、哌嗪基、咪唑基、嗎啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基或哌啶基，其中A係隨意地經1至5個Z1a基取代。
  4. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中：A為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；且B為4-6員單環雜環，其中B係隨意地經1至5個Z1b基取代。
  5. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中：A為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；且B為苯基、吡啶基、吲唑基、吡唑並[4,3-b]吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯並[d]咪唑基、吲唑基、1H-苯並[d]咪唑基-2(3H)-酮、2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、2,6-萘啶-1(2H)-酮、1,7-萘啶基-8(7H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、喹啉基-2(1H)-酮、喹啉基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吡咯啶基、哌嗪基、苯基、咪唑基、哌啶基、嗎啉 基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氫-吡唑並[4,3-c]吡啶基、吡唑並[1,5-a]嘧啶基、嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮基、吡啶基-2(1H)-酮、1H-吡唑並[3,4-c]吡啶基、吲哚啉基-2-酮、1H-吡咯並[3,4-c]吡啶基-3(2H)-酮、2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、吡唑基、嘧啶基-2(1H)-酮、四氫吖啶基、四氫-2H-吡喃基、3,6-二氫-2H-吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、2H-苯並[b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪基、吲哚啉基、3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮雜卓-5(2H)-酮、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶基或1H-苯並[d][1,2,3]三唑基，其中B係隨意地經1至5個Z1b基取代。
  6. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中：A為苯基、5-6員單環雜芳基或3-7員單環雜環，其中A係隨意地經1至5個Z1a基取代；B為苯基、8-11員二環芳基、5-6員單環雜芳基、7-11員二環雜芳基、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環，其中B係隨意地經1至5個Z1b基取代；或者A及B一起形成8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環，其中8-11員二環芳基、7-11員二環雜芳基或6-11員二環雜環係各隨意地經1至5個Z1b基取代；Z1a各自獨立地為鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C7)碳環、3-7員單環雜環、-O(C1-C3)烷基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、或-C(O)NRcRd，其中 Z1a之任何(C3-C7)碳環或3-7員單環雜環係獨立地隨意地經1至5個鹵素或(C1-C6)烷基取代；且Z1b各自獨立地為鹵基、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、5-6員單環雜芳基、7-12員二環雜芳基、3-7員單環雜環、6-11員二環雜環、苯基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、或-C(O)NRcRd，其中Z1b之任何(C3-C7)碳環、3-7員單環雜環或6-11員二環雜環係獨立地隨意地經1至5個鹵素或(C1-C6)烷基取代。
  7. 根據申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中：A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-2(1H)-酮、四氫嘧啶基-2-酮、咪唑啶基-2-酮、吡咯啶基-2-酮、吡咯啶基、噠嗪基、噻唑基、吡嗪-2(1H)-酮、哌嗪基-2-酮、哌嗪基、咪唑基、嗎啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基或哌啶基，其中A係隨意地經一或多個Z1a基取代；且B為苯基、吡啶基、吲唑基、吡唑並[4,3-b]吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯並[d]咪唑基、吲唑基、1H-苯並[d]咪唑基-2(3H)-酮、2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、2,6-萘啶-1(2H)-酮、1,7-萘啶基-8(7H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、喹啉基-2(1H)-酮、喹啉基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吡咯啶基、哌嗪基、苯基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氫-吡唑並[4,3-c]吡啶基、吡唑並[1,5-a]嘧啶基、嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮基、吡啶基-2(1H)-酮、1H-吡唑並[3,4-c] 吡啶基、吲哚啉基-2-酮、1H-吡咯並[3,4-c]吡啶基-3(2H)-酮、2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、吡唑基、嘧啶基-2(1H)-酮、四氫吖啶基、四氫-2H-吡喃基、3,6-二氫-2H-吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、2H-苯並[b][1,4]嗪基-3(4H)-酮、3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪基、吲哚啉基、3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮雜卓-5(2H)-酮、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶基或1H-苯並[d][1,2,3]三唑基，其中B係隨意地經1至5個Z1b基取代。
  8. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中A及B一起形成二環芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中二環芳基、二環雜芳基或二環雜環隨意地經一或多個Z1b基取代。
  9. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中A及B一起形成二環雜芳基，其中二環雜芳基隨意地經一或多個Z1b基取代。
  10. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中A及B一起形成吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基或吲唑基，其中吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基或吲唑基隨意地經一或多個Z1b基取代。
  11. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該式I’化合物或其藥學上可接受之鹽係選自
  12. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該一或多種其他醫療劑係選自由以下所組成之群組：恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、及富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir alafenamide fumarate)。
  13. 根據申請專利範圍第12項之藥學組成物，係用於治療病患之HIV感染。
  14. 根據申請專利範圍第11項之藥學組成物，其中該一或多種其他醫療劑係選自由以下所組成之群組：恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、及富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir alafenamide fumarate)。
  15. 根據申請專利範圍第14項之藥學組成物，係用於治療病患之HIV感染。
  16. 一種供治療病患HIV感染之用途的式I’化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：R4為： A為苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中A係隨意地經1至5個Z1a基取代；B為(C6-C20)芳基、雜芳基或雜環，其中B係隨意地經1至5個Z1b基取代；或者A及B一起形成二環(C9-C14)芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中二環(C9-C14)芳基、二環雜芳基或二環雜環係各隨意地經1至5個Z1b基取代；Z1a各自獨立地為鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C7)碳環、3-7員單環雜環、-O(C1-C3)烷基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、或-C(O)NRcRd， 其中Z1a之任何(C3-C7)碳環及雜環係獨立地隨意地經1至5個鹵素或(C1-C6)烷基取代；Z1b各自獨立地為鹵基、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、雜芳基、3-7員單環雜環、(C6-C20)芳基(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、或-C(O)NRcRd，其中Z1b之任何(C3-C7)碳環及雜環係獨立地隨意地經1至5個鹵素或(C1-C6)烷基取代；且Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地為H或(C1-C6)烷基；其中作為單環狀環或作為2至3環系統部份的各雜芳基具有1至6個碳原子以及1至4個選自氧、氮及硫之雜原子，而作為單環狀環或作為2至3環系統部份的各雜環具有1至6個碳原子以及1至3個選自氧、氮及硫之雜原子，其中該用途包括投與一或多種選自由以下所組成之群組的其他醫療劑：HIV核苷反轉錄酶抑制劑及HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑。
  17. 根據申請專利範圍第16項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該一或多種其他醫療劑係選自由以下所組成之群組：恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、及富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir alafenamide fumarate)。
  18. 根據申請專利範圍第16項之化合物或其藥學上 可接受之鹽，係選自
  19. 根據申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該一或多種其他醫療劑係選自由以下所組成之群組：恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、及富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir alafenamide fumarate)。
  20. 一種如以下式I’之化合物或其藥學上可接受之鹽與一或多種其他醫療劑組合地用於製造藥學組成物之用途， 其中：R4為： A為苯基、單環雜芳基或單環雜環，其中A係隨意地經1至5個Z1a基取代；B為(C6-C20)芳基、雜芳基或雜環，其中B係隨意地經1至5個Z1b基取代；或者A及B一起形成二環(C9-C14)芳基、二環雜芳基或二環雜環，其中二環(C9-C14)芳基、二環雜芳基或二環雜環係各隨意地經1至5個Z1b基取代；Z1a各自獨立地為鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C7)碳環、3-7員單環雜環、-O(C1-C3)烷基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、或-C(O)NRcRd，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環及雜環係獨立地隨意地經1至5個鹵素或(C1-C6)烷基取代；Z1b各自獨立地為鹵基、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)碳環、雜芳基、3-7員單環雜環、(C6-C20)芳基(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb、或-C(O)NRcRd，其中Z1b之任何(C3-C7)碳環及雜環係獨立地隨意地經1至5個鹵素或(C1-C6)烷基取代；且Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地為H或(C1-C6)烷基；其中作為單環狀環或作為2至3環系統部份的各雜芳 基具有1至6個碳原子以及1至4個選自氧、氮及硫之雜原子，而作為單環狀環或作為2至3環系統部份的各雜環具有1至6個碳原子以及1至3個選自氧、氮及硫之雜原子，而該一或多種其他醫療劑係選自由以下所組成之群組：HIV核苷反轉錄酶抑制劑及HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑。
  21. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該藥學組成物係用於治療病患之HIV感染。
  22. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該一或多種其他醫療劑係選自由以下所組成之群組：恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、及富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir alafenamide fumarate)。
  23. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該式I’化合物或其藥學上可接受之鹽係選自
  24. 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該藥學組成物係用於治療病患之HIV感染。
  25. 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該一或多種其他醫療劑係選自由以下所組成之群組：恩曲他濱 (emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、及富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir alafenamide fumarate)。
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