ES2952604T3 - Potenciador del efecto antitumoral mediante un compuesto de bifenilo - Google Patents

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Abstract

Un agente anticancerígeno que contiene un compuesto de bifenilo representado por la fórmula general (I) [en la que el anillo A, el anillo B, R1 a R6, l, myn son como se definen en la descripción] y que tiene una actividad inhibidora de LSD1 o una sal. del mismo y otro agente antitumoral que se administran en combinación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Potenciador del efecto antitumoral mediante un compuesto de bifenilo
Campo técnico
La presente invención se refiere, entre otras cosas, a una formulación antitumoral que comprende una combinación de un compuesto de bifenilo o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales para usar combinados en un método para tratar y/o prevenir un tumor, como se define en las reivindicaciones. La invención también se refiere a un potenciador del efecto antitumoral para usar en la potenciación del efecto antitumoral de uno o más de otros agentes antitumorales en la terapia tumoral, como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la técnica
La modificación de la metilación de histonas es uno de los mecanismos epigenéticos, que regulan las expresiones génicas. La modificación de la metilación de histonas regula varios procesos, incluido el mantenimiento, el crecimiento y la diferenciación celular.
LSD1 (KDM1A), una de las enzimas que regulan la modificación de la metilación de histonas, es una histona desmetilasa dependiente de FAD (por las siglas del inglés flavin adenine dinucleotide, dinucleótido de flavina y adenina) y desmetila principalmente el resto de lisina en la posición 4 (K4) y el resto de lisina en la posición 9 (K9) en la histona H3 (Bibliografía No de Patente (BNP) 1). Con dichas funciones, se cree que LSD1 regula positiva o negativamente varias transcripciones de genes y que regula la autorrenovación de células madre y la diferenciación celular en cada tejido normal.
En general, se cree que las anomalías en la capacidad de autorrenovación o diferenciación celular conducen a la cancerización celular. Por tanto, el control aberrante de LSD1, que juega un papel clave en estos procesos, posiblemente puede causar cancerización celular. De hecho, en términos de varios cánceres sólidos y hemáticos, se han realizado muchos informes sobre la correlación de la sobreexpresión de LSD1 y su pronóstico (BNP 2). Además, en líneas celulares de carcinomas o en modelos no clínicos, se ha informado que la inhibición de LSD1 ha dado lugar a la inducción de la diferenciación celular, a la inhibición del crecimiento y a un efecto antitumoral in vivo (BNP 3 y BNP 4), lo que sugiere firmemente que LSD1 sirve como una de las moléculas diana importantes en la terapia del cáncer. Estos carcinomas en los que está implicada la LSD1, tales como el carcinoma microcítico de pulmón (CMP) y la leucemia mielocítica aguda (LMA), tienen una vida extremadamente corta y los métodos terapéuticos existentes no pueden lograr un efecto terapéutico satisfactorio.
En consecuencia, se espera que los fármacos inhibidores de LSD1 proporcionen medios terapéuticos eficaces basados en mecanismos novedosos para tratar cánceres intratables, para los que actualmente no existen métodos terapéuticos.
Además, según algunos informes, la LSD1, que está implicada en los programas y las funciones de las neuronas, también puede servir posiblemente como una diana en el tratamiento de enfermedades distintas del cáncer, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, síndrome de Rett y otras enfermedades de los pares craneales (BNP 2); infecciones por herpesvirus, en las que se ha implicado la función de LSD1 (BNP 5); y enfermedades drepanocíticas (BNP 6).
Existen algunos informes sobre los efectos antitumorales de las combinaciones de inhibidores de LSD1 con otros agentes antitumorales. Por ejemplo, se informó de un efecto antitumoral de una combinación de inhibidor de LSD1 SP2509 con inhibidor de histona desacetilasa panobinostat en la leucemia mielocítica aguda (NPL 7). Adicionalmente, se informó de un efecto antitumoral de una combinación del inhibidor de LSD1 INCB059872 con ácido retinoico todo trans (ATRA) en la leucemia mielocítica aguda (NPL 8). PL 1 se refiere a triazolopiridinas y triazolopirazinas como inhibidores de LSD1 y útiles en el tratamiento del cáncer.
Listado de citas
Bibliografía no de patentes
BNP 1: Biochim. Biophys. Acta, 1829 (10), págs. 981-986 (2013)
BNP 2: Epigenomics, 7 (4), págs. 609-626 (2015)
BNP 3: Cancer Cell, 21 (4), págs. 473-487 (2012)
BNP 4: Cancer Cell, 28 (1), págs. 57-69 (2015)
BNP 5: Sci. Transl. Med., 6 (265), 265ra169 (2014)
BNP 6: Nat. Med., 19 (3), págs. 291-294 (2013)
NPL 7: Leukemia, 28 (11), págs. 2155-2164 (2014)
NPL 8: Cancer Res., 74 (Suμl. 14) Resumen, 4696 (2016)
Bibliografía de patentes
PL 1: documento WO 2016/007727 A1
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para potenciar un efecto antitumoral mediante un compuesto o una sal del mismo que inhiba de forma potente la LSD1.
Solución al problema
Los presentes inventores realizaron una extensa investigación para lograr el objeto anterior y encontraron que un compuesto representado por la siguiente Fórmula (I) o una sal del mismo tiene una excelente acción potenciadora del efecto antitumoral en uso combinado con uno o más compuestos que tienen un efecto antitumoral (otros agentes antitumorales). La presente invención se ha realizado basándose en este hallazgo.
De manera más específica, la presente invención proporciona lo siguiente (como también se reivindica):
Punto 1. Una formulación antitumoral que comprende un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales para usar combinados en un método para tratar y/o prevenir un tumor:
Figure imgf000003_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos; el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido 0 sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6); cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6;
de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
1 representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 2. La formulación antitumoral para el uso de acuerdo con el punto 1, en donde el compuesto de bifenilo cumple las siguientes condiciones en la Fórmula (I):
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000004_0001
, 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo;
el anillo B representa fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, indolinilo, 2-oxoindolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo; R1 representa nitro o ciano;
R2 representa flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo;
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo (cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes);
R4 representa flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ferc-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, aminoetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxidimetiletilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilaminoetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclopropiletilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, isobutenilo, metoxi, hidroxipropoxi, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, metoximetilciclopropilo, hidroxiciclopropilciclopropilo, fenilcarbamoilciclopropilo, benciloxi, dimetilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo (cuando dos o más R4 están presentes, los R4 pueden ser idénticos o diferentes);
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
n representa un número entero de 0 a 3; y
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 3. La formulación antitumoral para el uso de acuerdo con el punto 1 o 2, en donde el compuesto de bifenilo se selecciona de los siguientes (1) a (7):
(1) 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-l-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluorobenzonitrilo; (2) 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo;
(3) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2'',3-difluoro-4''-(2-hidroxi-2-metilpropil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4-carbonitrilo-isómero-B que se puede obtener de acuerdo con el Ejemplo 166;
(4) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero-H que se puede obtener de acuerdo con el Ejemplo 177;
(5) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero-X que se puede obtener de acuerdo con el Ejemplo 214;
(6) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero-X que se puede obtener de acuerdo con el Ejemplo 273;
(7) 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero-X que se puede obtener de acuerdo con el Ejemplo 285.
Punto 4. La formulación antitumoral para el uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3, en donde el uno o más de otros agentes antitumorales son al menos un miembro seleccionado entre antimetabolitos, antibióticos antitumorales, fármacos con diana molecular, fármacos a base de platino y fármacos a base de alcaloides vegetales.
Punto 5. La formulación antitumoral para el uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3, en donde el uno o más de otros agentes antitumorales son al menos un miembro seleccionado entre citarabina, azacitidina, decitabina, guadecitabina, daunorubicina, tretinoína (ATRA), RG7388, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, irinotecán (SN-38) y etopósido.
Punto 6. Un potenciador del efecto antitumoral para usar en la potenciación del efecto antitumoral de uno o más de otros agentes antitumorales en la terapia tumoral, comprendiendo el potenciador del efecto antitumoral como principio activo un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo:
Figure imgf000005_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido 0 sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6); cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y
R6 es hidrógeno;
1 representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 7. Un agente antitumoral que comprende un compuesto de bifenilo o una sal del mismo para usar en un método de tratamiento de un enfermo de cáncer a quien se administran uno o más de otros agentes antitumorales, en donde el compuesto de bifenilo está representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos; el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido 0 sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6); cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
1 representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 8. El agente antitumoral para usar en un método de tratamiento de un enfermo de cáncer de acuerdo con el punto 7, comprendiendo dicho método administrar al enfermo de cáncer el compuesto de bifenilo y el uno o más de otros agentes antitumorales simultáneamente, secuencialmente o por separado en un intervalo.
Punto 9. Una formulación antitumoral que comprende una combinación de un compuesto de bifenilo o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales, en donde el compuesto de bifenilo está representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000006_0002
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos; el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido 0 sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6); cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
1 representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 10. Una composición farmacéutica adecuada para la prevención y/o el tratamiento de un tumor, comprendiendo la composición un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales:
Figure imgf000007_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos; el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6); cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 11. Un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo para usar en un método de potenciación, en un enfermo de cáncer, de un efecto antitumoral de uno o más agentes antitumorales en la terapia tumoral:
Figure imgf000008_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido 0 sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
1 representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 12. Un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo para usar en un método para prevenir y/o tratar un tumor, comprendiendo dicho método administrar el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo a un enfermo de cáncer a quien se han administrado uno o más de otros agentes antitumorales:
Figure imgf000009_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido 0 sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
1 representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 13. El compuesto de bifenilo para usar en un método de prevención y/o tratamiento de un tumor de acuerdo con el punto 12, comprendiendo dicho método administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado en un intervalo, a un enfermo de cáncer, el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y el uno o más de otros agentes antitumorales.
Punto 14. El compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo para usar en un método de acuerdo con el punto 12, comprendiendo dicho método administrar al paciente una combinación de dicho compuesto de bifenilo o una sal del mismo y el uno o más de otros agentes antitumorales:
Figure imgf000010_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido 0 sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamαlo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6); cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
1 representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 15. Un producto en forma de una preparación combinada para usar en un método de prevención y/o tratamiento de un tumor, siendo dicho producto para ser utilizado simultáneamente, secuencialmente o en un intervalo para la prevención y/o el tratamiento de un tumor, comprendiendo el producto un compuesto de bifenilo o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales, en donde el compuesto de bifenilo está representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000010_0002
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido 0 sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
1 representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 16. Una combinación de un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales:
Figure imgf000011_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos; el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas, productos, agentes y formulaciones de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención permite una terapia contra el cáncer que logra un excelente efecto antitumoral mientras inhibe la aparición de efectos secundarios.
Descripción de realizaciones
En la presente invención, el inhibidor de LSD1 que proporciona una sinergia excelente con uno o más de otros agentes antitumorales es un compuesto de bifenilo representado por la siguiente Fórmula (I) o una sal del mismo.
Figure imgf000012_0001
en donde el anillo A, el anillo B, R1 a R6, l, m y n son como se han definido anteriormente.
En la presente memoria descriptiva, a menos que se especifique otra cosa, los ejemplos del "sustituyente" incluyen halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogenoalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi, anillo de hidrocarburo insaturadoalcoxi, alquiltio, cicloalquilalquitio, amino, mono o dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquil-alquilamino, acilo, aciloxi, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamαlo que puede estar sustituido con un anillo de hidrocarburo insaturado, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, anillo de hidrocarburo insaturado (por ejemplo, hidrocarburo aromático), oxi heterocíclico saturado y similares. El número de los sustituyentes, cuando están presentes, es normalmente uno, dos o tres.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo, yodo y similares, prefiriéndose el flúor, el cloro, el bromo o el yodo, y prefiriéndose más el flúor o el cloro.
En la presente memoria descriptiva, el "alquilo" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen alquilo C1-C6, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, ferc-pentilo y n-hexilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidroxialquilo" incluyen los grupos alquilo enumerados anteriormente que tienen al menos un grupo hidroxi (por ejemplo, uno o dos grupos hidroxi). Los ejemplos específicos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1 -metil-2-hidroxietilo, 4hidroxibutilo, 2,2-dimetil-2-hidroxietilo, 5-hidroxipentilo, 3,3-dimetil-3-hidroxipropilo, 6-hidroxihexilo, dihidroximetilo, 1,2-dihidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo, 4,5-dihidroxipentilo, 5,6-dihidroxihexilo y similares, prefiriéndose que el hidroxialquilo tenga un grupo hidroxi.
En la presente memoria descriptiva, el "halogenoalquilo" es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene de 1 a 13 átomos de halógeno (halogeno alquilo C1-C6). Los ejemplos incluyen halógeno alquilo C1-C6, tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, monofluoro-n-propilo, perfluoro-n-propilo y perfluoroisopropilo, prefiriéndose el halógeno alquilo C1-C4 y prefiriéndose más el halógeno alquilo C1-C4 con 1 a 7 átomos de halógeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos específicos de "cicloalquilo" incluyen cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidroxicicloalquilo" incluyen los grupos cicloalquilo C3-C7 enumerados anteriormente que tienen al menos un grupo hidroxi (por ejemplo, uno o dos grupos hidroxi). Los ejemplos específicos incluyen 1 -hidroxiciclopropilo, 2-hidroxiciclopropilo, 1-hidroxiciclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo, 1-hidroxiciclopentilo, 3,4-dihidroxiciclopentilo, 1-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1-hidroxicicloheptilo y similares, prefiriéndose el hidroxicicloalquilo que tiene un grupo hidroxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalquil-alquilo" incluyen alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "aralquilo" incluyen aralquilo C7-C13, tal como bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fluorenilmetilo.
En la presente memoria descriptiva, el "alquenilo" puede ser lineal, ramificado o cíclico, y se refiere a un hidrocarburo insaturado que tiene al menos un doble enlace (por ejemplo, uno o dos dobles enlaces). Los ejemplos incluyen alquenilo C2-C6, tal como vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 1-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo y 3-metil-3-butenilo.
En la presente memoria descriptiva, el "alquinilo" puede ser lineal, ramificado o cíclico, y se refiere a un hidrocarburo insaturado que tiene al menos un triple enlace (por ejemplo, uno o dos triples enlaces). Los ejemplos incluyen alquinilo C2-C6, tal como etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1 -metil-2-propinilo.
En la presente memoria descriptiva, el "alcoxi" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen alcoxi C1-C6, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, el "halogenoalcoxi" se refiere a alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que tiene de 1 a 13 átomos de halógeno (halógeno-alcoxi C1-C6). Los ejemplos incluyen halógeno alcoxi C1-C6, tal como fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, fluoroetoxi, 1,1,1 -trifluoroetoxi, monofluoro-n-propoxi, perfluoro-n-propoxi y perfluoro-isopropoxi, prefiriéndose el halógeno alcoxi C1-C4 y prefiriéndose más el halógeno alcoxi C1-C4 con 1 a 7 átomos de halógeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalcoxi" incluyen cicloalcoxi C3-C7, tal como ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalquil-alcoxi" incluyen alcoxi C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi.
En la presente memoria descriptiva, el "alquiltio" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen alquiltio C1-C6, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, ferc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalquil-alquiltio" incluyen alquiltio C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilmetiltio, ciclobutilmetiltio, ciclopentilmetiltio, ciclohexilmetiltio y cicloheptilmetiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "monoalquilamino" incluyen amino monosustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado, tal como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, ferc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino y hexilamino.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "dialquilamino" incluyen amino disustituido con grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados, iguales o diferentes, tales como dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(ferc-butil)amino, di(n-pentil)amino, diisopentilamino, dihexilamino, metiletilamino y metilisopropilamino.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cidoalquilamino" incluyen amino que tiene uno o dos grupos cicloalquilo mencionados anteriormente. Los ejemplos específicos incluyen N-ciclopropilamino, N,N-dicidopropilamino, N-ciclobutilamino, N-ciclopentilamino, N-ciclohexilamino, N-cicloheptilamino y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalquil-alquilamino" incluyen alquilamino C1C4 sustituido con cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclohexilmetilamino y cicloheptilmetilamino.
En la presente memoria descriptiva, el "acilo" se refiere a alquilcarbonilo o arilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "alquilcarbonilo" incluyen (alquil C1-C6)carbonilo lineal o ramificado, tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ferc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo y hexilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "arilcarbonilo" incluyen (aril C6-C13)carbonilo, tal como fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, fluorenilcarbonilo, antrilcarbonilo, bifenililcarbonilo, tetrahidronaftilcarbonilo, cromanilcarbonilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonilo, indanilcarbonilo y fenantrilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, el "acilamino" se refiere a alquilcarbonilamino o arilcarbonilamino.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "alquilcarbonilamino" incluyen (alquil C1-C6)carbonilamino lineal o ramificado, tal como metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, nbutilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, ferc-butilcarbonilamino, n-pentilcarbonilamino, isopentilcarbonilamino y hexilcarbonilamino.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "arilcarbonilamino" incluyen (aril C6-C13)carbonilamino, tal como fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, fluorenilcarbonilamino, antrilcarbonilamino, bifenilcarbonilamino, tetrahidronaftilcarbonilamino, cromanil-carbonilamino, 2,3-dihidro-1,4-dioxanaftalenil-carbonilamino, indanilcarbonilamino y fenantrilcarbonilamino.
En la presente memoria descriptiva, el "aciloxi" se refiere a alquilcarboniloxi o arilcarboniloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "alquilcarboniloxi" incluyen (alquil C1-C6)carboniloxi lineal o ramificado, tal como metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, ferc-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi, isopentilcarboniloxi y hexilcarboniloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "arilcarboniloxi" incluyen (aril C6-C13)carboniloxi, tal como fenilcarboniloxi, naftilcarboniloxi, fluorenilcarboniloxi, antrilcarboniloxi, bifenililcarboniloxi, tetrahidronaftilcarboniloxi, cromanilcarboniloxi, 2,3-dihidro-1,4-dioxanaftalenilcarboniloxi, indanilcarboniloxi y fenantrilcarboniloxi.
En la presente memoria descriptiva, el "alcoxicarbonilo" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen (alcoxi C1-C6)carbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "aralquiloxicarbonilo" incluyen (aralquil C7-C13)oxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetiloxicarbonilo y fluorenilmetiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, el "grupo heterocíclico saturado" se refiere a un grupo heterocíclico saturado monocíclico o policíclico que tiene uno o más (preferentemente de 1 a 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos específicos incluyen morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, el "grupo heterocíclico insaturado" se refiere a un grupo heterocíclico, total o parcialmente insaturado, monocíclico o policíclico que tiene uno o más (preferentemente de 1 a 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos específicos incluyen imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, triazolopiridilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, purinilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, dihidrobenzofuranilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidrocarburo insaturado" incluyen un anillo de hidrocarburo C5-14 monocíclico o policíclico que tiene al menos un enlace insaturado (por ejemplo, de 1 a 8 enlaces insaturados) y similares. El "hidrocarburo insaturado" es preferentemente un hidrocarburo aromático o un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidrocarburo aromático" incluyen hidrocarburos aromáticos C6-C14, tales como fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrilo, fluorenilo y tetrahidronaftilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros" incluyen ciclopentadienilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, azulenilo, heptalenilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidrocarburo insaturado monocíclico de 5 a 10 miembros" incluyen ciclopentadienilo, fenilo, ciclooctatetraenilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, el "oxi heterocíclico saturado" se refiere a oxi heterocíclico saturado que tiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos específicos incluyen morfoliniloxi, 1-pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, piperaziniloxi, 4-metil-1-piperaziniloxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, tiazolidiniloxi y oxazolidiniloxi, con oxi heterocíclico saturado que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, prefiriéndose el oxígeno y el azufre.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "CA-CB" utilizada en la descripción de un grupo indica que el grupo tiene un número de átomos de carbono de A a B. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere al alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y "oxi hidrocarburo aromático C6-C14" se refiere al oxi al que está unido el hidrocarburo aromático C6-C14. Además, la expresión "de A a B miembros" indica que el número de átomos (número de miembros del anillo) que constituyen un anillo es de A a B. Por ejemplo, "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 10 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que contiene de 4 a 10 miembros del anillo.
En el compuesto representado por la Fórmula (I), el anillo A se refiere a un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno y que puede ser reticulado o espirocíclico. Como se ha mostrado anteriormente en la Fórmula (I) anterior, el nitrógeno del anillo A está unido al carbonilo, carbotionilo o metileno.
Algunos ejemplos del grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno del "grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno" representado por el anillo A incluyen grupos heterocíclicos saturados monocíclicos que contienen nitrógeno, tal como pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo y diazepanilo. El grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno es preferentemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomos de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos, más preferentemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno como heteroátomos, más preferentemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno como heteroátomos, más preferentemente, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o diazepanilo, más preferentemente, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo o diazepanilo, más preferentemente pirrolidinilo o diazepanilo, y más preferentemente pirrolidinilo.
Algunos ejemplos del grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno cíclico con puente del "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico" representado por el anillo A incluyen
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y similares. El grupo heterocíclico saturado cíclico unido con puente que contiene nitrógeno es preferentemente
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, más preferentemente
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, más preferentemente
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o
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, más preferentemente
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, y más preferentemente
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Algunos ejemplos del grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno espirocíclico del "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico" representado por el anillo A incluyen grupos espirocíclicos que tienen de 0 a 2 átomos de oxígeno en los que dos cualesquiera de los anillos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros están enlazados entre sí. El grupo heterocíclico saturado espirocíclico que contiene nitrógeno es preferentemente un grupo espirocíclico de 7 a 12 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomos de oxígeno en el que dos cualesquiera de los anillos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros están unidos entre sí, más preferentemente diazaespiroheptanilo, diazaespirooctanilo, diazaespirononanilo, diazaespirodecanilo, diazaespiroundecanilo, oxadiazaespiroheptanilo, oxadiazaespirooctanilo, oxadiazaespirononanilo, oxadiazaespirodecanilo u oxadiazaespiroundecanilo, más preferentemente diazaespirooctanilo, diazaespirononanilo, diazaespirodecanilo u oxadiazaespirononanilo, más preferentemente 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[3.5]decanilo o 9 oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo, más preferentemente 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo, más preferentemente 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo o 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, y más preferentemente 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo.
El "grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno" representado por el anillo A es preferentemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomos de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos, más preferentemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno como heteroátomos, un grupo heterocíclico saturado cíclico unido con puente que contiene nitrógeno, tal como
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o un grupo espirocíclico que tiene de 0 a 2 átomos de oxígeno en el que dos cualesquiera de los anillos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros están unidos entre sí, más preferentemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno como heteroátomos, un grupo heterocíclico saturado cíclico unido con puente que contiene nitrógeno, tal como
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o un grupo espirocíclico de 7 a 12 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomos de oxígeno en el que dos cualesquiera de los anillos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros están unidos entre sí, más preferentemente, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
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, 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo,
más preferentemente, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo,
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, 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo, más preferentemente, pirrolidinilo,
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, o 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, más preferentemente, pirrolidinilo,
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En el compuesto representado por la Fórmula (I), el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico, o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico que puede estar sustituido con oxo.
El "hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico" representado por el anillo B es preferentemente un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros, más preferentemente fenilo o naftilo, y más preferentemente fenilo.
El "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico insaturado" representado por el anillo B se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico, total o parcialmente insaturado, que tiene un heteroátomo seleccionado entre el nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente un grupo heterocíclico completamente insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico parcialmente insaturado que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferentemente imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, triazolopiridilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, dihidrobenzofuranilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo), dihidrobenzooxazinilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo), benzodioxolilo (por ejemplo, benzo[d][1,3]dioxolilo), dihidrobenzodioxinilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo) o dihidrobenzotiazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo), más preferentemente piridilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, dihidrobenzoxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo o dihidrobenzotiazolilo, más preferentemente piridilo, pirazolopiridilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, dihidrobenzoxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo o dihidrobenzotiazolilo, más preferentemente indolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo o benzotriazolilo, y más preferentemente benzotriazolilo. El grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico representado por el anillo B puede estar sustituido con oxo. Los ejemplos del grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico que está sustituido con oxo incluyen 2-oxo-indolinilo,
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2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo,
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2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo,
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y similares. El grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico que está sustituido con oxo es preferentemente 2-oxo-indolinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, y más preferentemente 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo.
El anillo B es preferentemente hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros, o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferentemente fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, indolinilo, 2-oxo-indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, más preferentemente fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, más preferentemente fenilo, indolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo o benzotriazolilo, y más preferentemente benzotriazolilo.
En el compuesto representado por la Fórmula (I), R1 representa nitro o ciano, y preferentemente ciano.
En el compuesto representado por la Fórmula (I), R2 representa halógeno, y preferentemente flúor. Cuando hay dos o más R2 presentes, los R2 pueden ser idénticos o diferentes.
En el compuesto representado por la Fórmula (I), l es un número entero de 0 a 2, y preferentemente un número entero de 0 a 1.
En el compuesto representado por la Fórmula (I), R3 representa amino sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C6, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, carbamαlo, sulfo, alcoxi C1-C6 o amino (alquilo C1-C6). Cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes.
El "alquilo C1-C6" representado por R3 puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo y similares, prefiriéndose el alquilo C1-C4, y prefiriéndose más el metilo.
Los ejemplos del "mono(alquil C1-C6)amino" representado por R3 incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, ferc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, hexilamino y similares, prefiriéndose el mono(C1-C4 alquilo)amino y el metilamino, prefiriéndose más el etilamino o el isopropilamino.
Los ejemplos del "di(alquil C1-C6)amino" representado por R3 incluyen dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(ferc-butil)amino, di(n-pentil)amino, diisopentilamino, dihexilamino, metiletilamino, metilisopropilamino y similares. El "di(alquil C1-C6)amino" es preferentemente dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(ferc-butil)amino, di(n-pentil)amino, diisopentilamino, dihexilamino, metiletilamino o metilisopropilamino, más preferentemente di(alquil C1-C4)amino y más preferentemente dimetilamino.
Los ejemplos del "(cicloalquil C3-C7)amino" representado por R3 incluyen (cicloalquil C3-C7)amino, tal como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y cicloheptilamino. El "(cicloalquil C3-C7)amino" es preferentemente ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino o cicloheptilamino, y más preferentemente ciclobutilamino.
R3 es preferentemente amino sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C6, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, carbamoílo, sulfo, alcoxi C1-C6 o amino (alquilo C1-C6), más preferentemente amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, carbamαlo, sulfo, alcoxi C1-C6 o amino(alquilo C1-C6), más preferentemente amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6, más preferentemente amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo, más preferentemente amino o metilo, y más preferentemente amino.
En el compuesto representado por la Fórmula (I), m es un número entero de 0 a 2, y preferentemente un número entero de 0 a 1.
En el compuesto representado por la Fórmula (I), R4 representa halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carboxi, (acil C2-C7)amino, (acil C2-C7)oxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, carbamoílo sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, (alquil C1-C6)carbonilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros sustituido o sin sustituir, o hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir. Cuando hay dos o más R4 presentes, los R4 pueden ser idénticos o diferentes.
En la presente invención, cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamαlo sustituido, los ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi, (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6) y similares. Cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes.
El "alquilo C1-C8" en el "alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, más preferentemente alquilo C1-C6, más preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo o hexilo, y más preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo.
El sustituyente en el "alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir" representado por R4 puede ser, por ejemplo, los sustituyentes mencionados anteriormente, preferentemente halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamαlo, alquilcarbamoílo, acilamino, alcoxi, hidroxicicloalquilo o aciloxi, más preferentemente halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamαlo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (acil C2-C7)amino, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (acil C2-C7)oxi, más preferentemente halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (alquil C1-C6)carbonilamino, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquil C3-C7) o (alquil C1-C6)carboniloxi, y más preferentemente flúor, amino, hidroxi, carboxi, carbamαlo, metilcarbamαlo, dimetilcarbamoílo, acetilamino, metoxi, hidroxiciclopropilo o metilcarboniloxi.
El "alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente alquilo C1-C8 sin sustituir o alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamαlo, (alquil C1-C6)carbamαlo, (alquil C1C6)carbonilamino, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (alquil C1-C6)carboniloxi, más preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ferc-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, aminoetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxidimetiletilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilaminoetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclopropiletilo, hidroxiciclobutilmetilo o metilcarboniloxietilo, más preferentemente metilo, etilo, n-propilo, ferc-butilo, difluorometilo, hidroxietilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclobutilmetilo o metilcarboniloxietilo, más preferentemente metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxiciclobutilmetilo, metoxietilo o hidroxiciclobutilmetilo, y más preferentemente metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroxietilbutilo o hidroxiciclobutilmetilo.
El "alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente alquenilo C2-C6 sin sustituir, más preferentemente vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, isopropenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, 2-, 3- o 4-pentenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 1-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo o 3-metil-3-butenilo, y más preferentemente isobutenilo.
Los ejemplos del "alquinilo C2-C6" del "alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R4 incluyen etinilo, 1- o 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo y similares. El "alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" es preferentemente alquinilo C2-C6 sin sustituir.
El "alcoxi C1-C6" en el "alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi o hexiloxi, y más preferentemente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi.
El sustituyente en el "alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R4 puede ser, por ejemplo, los mencionados anteriormente, y es preferentemente hidroxi o hidrocarburo insaturado de 5 a 14 miembros, más preferentemente hidroxi o hidrocarburo insaturado monocíclico de 5 a 10 miembros, y más preferentemente hidroxi o fenilo.
El "alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o hidrocarburo insaturado de 5 a 14 miembros, más preferentemente alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o hidrocarburo insaturado monocíclico de 5 a 10 miembros, más preferentemente alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o fenilo, y más preferentemente metoxi, hidroxipropoxi o benciloxi.
El "cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicicloalquilo o hidrocarburo insaturado carbamαlo, más preferentemente cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4), hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (hidrocarburo aromático C6-C14)carbamoílo, más preferentemente cicloalquilo C3C7 que puede estar sustituido con hidroxi(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4), hidroxi(ddoalquNo C3-C7) o fenilcarbamoílo, más preferentemente ciclopropilo, hidroximetilcidopropilo, metoximetilcidopropilo, hidroxiddopropNddopropilo o fenilcarbamoilciclopropilo, más preferentemente ciclopropilo o hidroximetilcidopropilo, y más preferentemente ciclopropilo.
El "mono o di(alquil C1-C6)amino" representado por R4 es preferentemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, ferc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(ferc-butil)amino, di(n-pentil)amino, diisopentilamino, dihexilamino, metiletilamino o metilisopropilamino, más preferentemente metilamino, etilamino, npropilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(ferc-butil)amino, metiletilamino o metilisopropilamino, y más preferentemente dimetilamino.
El "carbamoílo sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente carbamαlo que puede estar sustituido con alquilo, más preferentemente carbamαlo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6, y más preferentemente carbamαlo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamαlo.
Algunos ejemplos del alquilcarbonilo del "(alquil C1-C6)carbonilo sustituido o sin sustituir" representado por R4 incluyen (alquil C1-C6)carbonilo lineal o ramificado, tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ferc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo y hexilcarbonilo.
Algunos ejemplos del "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" del "grupo heterocíclico saturado de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno sustituido o sin sustituir" representado por R4 incluyen morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y similares.
Algunos ejemplos del "hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir" representado por R4 incluyen hidrocarburos aromáticos C6-C14 que pueden estar sustituidos con metilo, tales como fenilo, toluílo, xililo, naftilo, antracenilo, fenantrilo, fluorenilo y tetrahidronaftilo.
R4 es preferentemente halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carboxi, (acil C2-C7)amino, (acil C2-C7)oxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, carbamαlo sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, (alquil C1-C6)carbonilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros sustituido o sin sustituir, o hidrocarburo aromático C6-C14 sustituido o sin sustituir, más preferentemente halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir, más preferentemente halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamαlo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (alquil C1-C6)carbonilamino, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (alquil C1-C6)carboniloxi, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi, hidroxi(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4), hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o carbamαlo sustituido con (hidrocarburo aromático C6-C14), mono o di(alquil C1-C6)amino o carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6, más preferentemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ferc-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, aminoetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxidimetiletilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilaminoetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclopropiletilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, isobutenilo, metoxi, hidroxipropoxi, ciclopropilo, hidroximetilcidopropilo, metoximetilcidopropilo, hidroxiciclopropilciclopropilo, fenilcarbamoilciclopropilo, benciloxi, dimetilamino, carbamαlo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, más preferentemente flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propil ferc-butilo, difluorometilo, hidroxietilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, metoxi, ciclopropilo, hidroximetilcidopropilo, dimetilamino, carbamαlo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, más preferentemente flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, metoxietilo, hidroxiciclobutilmetilo o ciclopropilo, y más preferentemente flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroxietilbutilo o hidroxiciclobutilmetilo.
En el compuesto representado por la Fórmula (I), n es un número entero de 0 a 5, y preferentemente un número entero de 0 a 3.
En el compuesto representado por la Fórmula (I), R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo. Cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno.
El "alquilo C1-C6" representado por R5 y R6 puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo y similares, prefiriéndose el alquilo C1-C4, y prefiriéndose más el metilo.
R5 y R6 son preferentemente idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo. Cuando r 5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno; más preferentemente, son hidrógeno, o pueden formar oxo juntos.
El compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) de acuerdo con la invención es un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno; R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamαlo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamαlo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamαlo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000022_0001
, 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamαlo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 es alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamαlo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, un hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, acil C2-C7, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno; l es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo y diazepanilo,
Figure imgf000023_0001
, 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo; el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamαlo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (alquil C1-C6)carbonilamino, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)carbonilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (alquil C1-C6)carboniloxi, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi, hidroxi(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4), hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o carbamαlo sustituido con (hidrocarburo aromático C6-C14), mono o di(alquil C1-C6)amino o carbamαlo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno; l es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
, 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo; el anillo B representa fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, indolinilo, 2-oxo-indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo;
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo (cuando hay dos 0 más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes);
R4 representa flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, aminoetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxidimetiletilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilaminoetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclopropiletilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, isobutenilo, metoxi, hidroxipropoxi, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, metoximetilciclopropilo, hidroxiciclopropilciclopropilo, fenilcarbamoilciclopropilo, benciloxi, dimetilamino, carbamoílo, metilcarbamαlo o dimetilcarbamoílo;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6;
de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno,
1 es un número entero de 0 a 2,
m es un número entero de 0 a 2 y
n es un número entero de 0 a 3,
cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000024_0002
, 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo;
el anillo B representa fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo;
R1 representa ciano;
R2 representa flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo;
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo (cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes);
R4 representa flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propilo, tere-butilo, difluorometilo, hidroxietilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, metoxi, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, dimetilamino, carbamαlo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamαlo;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6;
de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de 0 a 3;
cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde
el anillo A representa pirrolidinilo,
Figure imgf000025_0001
0 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo;
el anillo B representa fenilo, indolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo o benzotriazolilo;
R1 representa ciano;
R2 representa flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo;
R3 representa amino o metilo (cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes); R4 representa flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, metoxietilo, hidroxiciclobutilmetilo o ciclopropilo;
R5 y R6 pueden representar hidrógeno o formar oxo juntos;
1 es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de 0 a 3;
cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A representa pirrolidinilo,
Figure imgf000025_0002
el anillo B representa fenilo, indolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo o benzotriazolilo;
R1 representa ciano;
R2 representa flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo;
R3 representa amino (cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes);
R4 representa flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroxietilbutilo o hidroxiciclobutilmetilo;
R5 y R6 pueden representar hidrógeno o formar oxo juntos;
l es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de 0 a 3;
cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A representa pirrolidinilo,
Figure imgf000025_0003
el anillo B representa fenilo o benzotriazolilo;
R1 representa ciano;
R2 representa flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo;
R3 representa amino (cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes);
R4 representa flúor, bromo, hidroximetilpropilo o hidroxietilbutilo;
R5 y R6 pueden representar hidrógeno o formar oxo juntos;
l es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de 0 a 3;
cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
En una realización de la presente invención, como compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) se prefiere un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno monocíclico o cíclico con puente de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico de 5 a 8 miembros o un grupo heterocíclico insaturado bicíclico de 8 a 14 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno como heteroátomos; R1 representa ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino;
R4 representa halógeno o alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con hidroxi; cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes;
R5 y R6 pueden representar hidrógeno o formar oxo juntos; l es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de 0 a 3;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A representa pirrolidinilo;
Figure imgf000026_0001
el anillo B representa fenilo o benzotriazolilo;
R1 representa ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino;
R4 representa halógeno o alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con hidroxi;
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden representar hidrógeno o formar oxo juntos;
l es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 2;
n es un número entero de 0 a 3;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A representa pirrolidinilo,
Figure imgf000026_0002
el anillo B representa fenilo o benzotriazolilo;
R1 representa ciano;
R2 representa flúor;
R3 representa amino;
R4 representa flúor, bromo o hidroxi(alquilo C1-C8);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden representar hidrógeno o formar oxo juntos;
l es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 1;
n es un número entero de 0 a 3;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el anillo A representa pirrolidinilo,
Figure imgf000027_0001
el anillo B representa fenilo o benzotnazolilo;
R1 representa ciano;
R2 representa flúor;
R3 representa amino;
R4 representa flúor, bromo, hidroximetilpropilo o hidroxietilbutilo; cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes,
R5 y R6 pueden representar hidrógeno o formar oxo juntos;
l es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 0 a 1;
n es un número entero de 0 a 3;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Los ejemplos específicos de los compuestos de bifenilo de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no de forma limitativa, Compuestos de ejemplo 1 a 295 producidos en los siguientes ejemplos.
Los siguientes son ejemplos de compuestos de bifenilo preferidos:
4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo;
4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-hidroxi-2-metilpropil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4-carbonitrilo-isómero B;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero B;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X;
5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero-X.
A continuación, se describen los métodos para producir los compuestos de la presente invención (pero no forman parte de la invención reivindicada).
El compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) se puede producir, por ejemplo, a través de los siguientes métodos de producción o de los métodos descritos en los ejemplos. Sin embargo, los métodos para producir el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) no se limitan a estos ejemplos de reacción.
En las etapas 1 a 9, en las fórmulas, L1, L2 y L3 representan cada uno individualmente un grupo saliente, NH2 u OH,
W representa hidroxi, alcoxi C1-C6 o
Figure imgf000027_0002
, Q1 representa L1 o
Figure imgf000028_0001
, Q2 representa L2 o
Figure imgf000028_0002
y X representa oxígeno o azufre, y E1 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, en donde cuando E1 es alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, E1, tomado junto con el BOO, pueden formar un anillo. El anillo A, el anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, l, m y n son como se han definido anteriormente. Además, R5a representa alquilo C1-C6.
Figure imgf000028_0003
Etapa 1: Reacción de Suzuki
Esta etapa representa un método para producir un compuesto representado por la Fórmula (IV) a través de una reacción de Suzuki usando un compuesto representado por la Fórmula (II).
Esta etapa puede realizarse de acuerdo con un método habitualmente conocido (por ejemplo, el método desvelado en Chemical Reviews, Vol. 95, pág. 2457, 1995). La protección de un sustituyente, la retirada o conversión del grupo protector, y la conversión de los grupos salientes L1, L2 y L3, pueden realizarse adecuadamente.
Los ejemplos de los grupos salientes representados por L1, L2 y L3 incluyen halógeno, tales como cloro, bromo y yodo; grupos sulfoniloxi orgánicos, tales como trifluorometilsulfoniloxi y p-tolilsulfoniloxi; y similares.
La cantidad del ácido borónico aromático o éster de ácido borónico aromático (III) utilizada puede ser de 0,5 a 10 moles, y preferentemente de 0,8 a 3 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (II).
Los ejemplos de catalizadores de metales de transición incluyen catalizadores de paladio, tales como acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), bis(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); catalizadores de níquel, tales como cloruro de níquel; y similares.
Según sea necesario, puede añadirse un ligando. Los ejemplos de ligandos incluyen trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, (difenilfosfino)ferroceno, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, Sílice-SMAP y similares. La cantidad del catalizador de metal de transición utilizada varía dependiendo del tipo de catalizador. La cantidad del catalizador de metal de transición utilizada es por lo general de 0,0001 a 1 mol, y preferentemente de 0,01 a 0,5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (II). La cantidad del ligando utilizada es por lo general de 0,0001 a 4 moles, y preferentemente de 0,01 a 2 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (II).
Los ejemplos de bases incluyen aminas orgánicas, tales como trietilamina; sales de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato tripotásico, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ferc-butóxido sódico y ferc-butóxido potásico; y similares. La cantidad de la base utilizada es por lo general de 0,1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (II).
El disolvente no está limitado siempre que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos incluyen tolueno, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etanol, N,N-dimetilformamida, agua, mezclas de disolventes de los mismos y similares. El tiempo de reacción es de 0,1 a 7 días, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 20 °C a 160 °C.
El compuesto obtenido de este modo representado por la Fórmula (IV) puede someterse a la etapa posterior después o sin aislamiento o purificación por medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
También es posible realizar en primer lugar una reacción para convertir L2 en
Figure imgf000029_0001
haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (V) o (VI) con el compuesto representado por la Fórmula (II), como en la etapa 2 que se describe a continuación.
Etapa 2: Reacción de Suzuki
Esta etapa representa un método para producir un compuesto representado por la Fórmula (I') a través de una reacción de Suzuki usando el compuesto representado por la Fórmula (IV).
Esta etapa puede realizarse como en la etapa 1. Cuando L2 (si la reacción para convertir L2 en
Figure imgf000029_0003
se realiza primero, entonces L1) es un ácido borónico o un derivado de éster de ácido borónico, se usa el compuesto (VI) para la reacción.
L3 en (VI) es el mismo que L1 y L2 en la etapa 1, y la cantidad de (VI) utilizada es por lo general de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (IV).
Figure imgf000029_0002
Etapa 3: Reacción de esterificación de ácido borónico
Esta etapa representa un método para producir un compuesto representado por la Fórmula (IX), en el que L2 se ha convertido en un éster de ácido borónico a través de una reacción de esterificación de ácido borónico, usando un compuesto representado por la Fórmula (IV) y el compuesto de diborano (VIII) en presencia de un catalizador de metal de transición y una base, opcionalmente usando un ligando.
La cantidad de compuesto de diborano (VIII) utilizada es de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (IV).
El catalizador de metal de transición puede ser el mismo que en la etapa 1.
Como base, se puede utilizar acetato de potasio, acetato de sodio y similares, además de las mencionadas en la etapa 1.
El ligando puede ser el mismo que en la etapa 1, prefiriéndose el Sílice-SMAP.
El disolvente puede ser el mismo que en la etapa 1.
La temperatura de reacción es por lo general de 0 a 200 °C, y preferentemente de 50 a 160 °C. El tiempo de reacción es por lo general de 5 minutos a 3 días, preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
/ / - í B 4—(R4)n
Antes de realizar la etapa 3, es posible introducir primero V - ✓ en un compuesto representado por la Fórmula (II); después, puede realizarse una reacción de esterificación de ácido borónico con respecto a L1 como en la etapa 3.
Figure imgf000030_0001
Etapa 4: Reacción de amidación
Esta etapa representa un método para producir un compuesto representado por la Fórmula (XI) a través de una reacción de amidación usando un compuesto de ácido carboxílico representado por la Fórmula (VII), un compuesto de amina representado por la Fórmula (X) y un agente de condensación.
La cantidad de compuesto de amina (X) utilizada es de 0,5 a 10 moles, y preferentemente de 0,8 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (VII).
Los ejemplos de agentes de condensación incluyen sales de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, una combinación de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazo-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y similares. La cantidad añadida es por lo general de 1 a 100 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (VII).
Opcionalmente se añade una base durante la reacción anterior. Los ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina; y bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio. La cantidad añadida es por lo general de 1 a 100 moles, preferentemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (VII).
El disolvente no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, disolvente mezcla de los mismos y similares.
La temperatura de reacción es por lo general de -78 a 200 °C, y preferentemente de 0 a 50 °C. El tiempo de reacción es por lo general de 5 minutos a 3 días, preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
El compuesto obtenido de este modo representado por la Fórmula (XI) puede someterse a la etapa posterior después o sin aislamiento o purificación por medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Figure imgf000030_0002
Etapa 5: Reacción de tionación
Esta etapa representa un método para producir un compuesto de tioamida representado por la Fórmula (XII) a través de una reacción que usa un compuesto representado por la Fórmula (XI) y un reactivo de tionación.
Los ejemplos de reactivos de tionación incluyen el reactivo de Lawesson y similares. La cantidad de este reactivo añadido puede ser de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (XI).
El disolvente puede ser el mismo que en la etapa 1.
La temperatura de reacción es por lo general de 0 a 200 °C, y preferentemente de 0 a 100 °C. El tiempo de reacción es por lo general de 5 minutos a 3 días, y preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
El compuesto obtenido de este modo representado por la Fórmula (XII) puede someterse a la etapa posterior después o sin aislamiento o purificación por medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Figure imgf000031_0001
Etapa 6: Reacción de reducción a alcohol primario
Esta etapa representa un método para producir un compuesto de alcohol primario (XIII) mediante una reacción usando el compuesto de ácido carboxílico representado por la Fórmula (VII) y un agente reductor. Algunos ejemplos de agentes reductores incluyen borano, hidruro de litio y aluminio, y similares. Además, borohidruro sódico, el borohidruro de litio y similares también se ilustran tras la formación del éster activo en el sistema. Los ejemplos de agentes de esterificación activos incluyen HCl de WSC y similares usados junto con HATU y HOBt. La cantidad de agente reductor que se ha de añadir es normalmente de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (VII). La cantidad de agente de esterificación activo que se ha de añadir es normalmente de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (VII). El disolvente puede ser el mismo que en la etapa 1. La temperatura de reacción es, por lo general, de 0 a 200 °C, y preferentemente de 0 a 100 °C. El tiempo de reacción es, por lo general, de 5 minutos a 3 días, preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
El compuesto obtenido de este modo representado por la Fórmula (XIII) puede someterse a la etapa posterior después o sin aislamiento o purificación por medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Figure imgf000031_0002
Etapa 7: Reacción de alquilación
Esta etapa representa un método para producir un compuesto de alcohol secundario (XV) a través de una reacción que usa un compuesto de aldehído representado por la Fórmula (XIV) y un reactivo de metal alquílico. Algunos ejemplos de reactivos de metales alquílicos incluyen reactivos de alquil litio, alquil magnesio y similares. La cantidad de reactivo de metal alquílico que se debe añadir es normalmente de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (XIV). El disolvente puede ser el mismo que en la etapa 5. La temperatura de reacción es, por lo general, de -78 a 200 °C, y preferentemente de -78 a 0 °C. El tiempo de reacción es, por lo general, de 5 minutos a 3 días, preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
El compuesto obtenido de este modo representado por la Fórmula (XV) puede someterse a la etapa posterior después o sin aislamiento o purificación por medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Figure imgf000032_0001
Etapa 8: Reacción de oxidación a aldehido o cetona
Esta etapa representa un método para producir un compuesto de aldehído o cetona representado por la Fórmula (XVII) utilizando un compuesto de alcohol representado por la Fórmula (XVI) y un oxidante.
Algunos ejemplos de oxidantes incluyen dióxido de manganeso, perrutenato de tetrapropilamonio, complejo de trióxido de azufre y piridina, peryodinano de Dess-Martin, clorocromato de piridinio y similares. La cantidad del oxidante utilizado es, por lo general, de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (XVI). El disolvente puede ser el mismo que en la etapa 5. La temperatura de reacción es, por lo general, de -78 a 200 °C, y preferentemente de 0 a 100 °C. El tiempo de reacción es, por lo general, de 5 minutos a 3 días, preferentemente de 5 minutos a 10 horas. El compuesto obtenido de este modo representado por la Fórmula (XVII) puede someterse a la etapa posterior después o sin aislamiento o purificación por medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Figure imgf000032_0002
Etapa 9: Reacción de aminación reductora
Esta etapa representa un método para producir un compuesto representado por la Fórmula (XVIII) usando un compuesto de amina representado por la Fórmula (X) y un agente reductor con el compuesto de aldehído o cetona representado por la Fórmula (XVII).
Algunos ejemplos de agentes reductores incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro sódico, borohidruro de sodio y similares. La cantidad de agente reductor que se ha de añadir es normalmente de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (XVII).
El disolvente no está particularmente limitado, y puede utilizarse cualquier disolvente que no interfiera con la reacción. Algunos ejemplos de disolventes son el tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano, diclorometano, metanol, etanol y similares; así como un disolvente mixto de los mismos.
El compuesto obtenido de este modo representado por la Fórmula (XVIII) puede someterse a la etapa posterior después o sin aislamiento o purificación por medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
La conversión de los sustituyentes W y X, y los grupos salientes L1, L2 y L3, puede realizarse adecuadamente.
En cualquiera de las etapas 1 a 9, puede realizarse adecuadamente la protección de un sustituyente, y la retirada o conversión del grupo protector. Por ejemplo, para grupos funcionales tales como los grupos amino, imino, hidroxi, carboxi, carbonilo y amida, así como grupos funcionales que tienen un protón activo, tales como el indol, pueden usarse reactivos protegidos, o puede introducirse un grupo protector en un grupo funcional de este tipo de acuerdo con un método habitual; después, el grupo protector puede retirarse en una etapa adecuada de cada método de producción.
El grupo protector de un grupo amino o el grupo protector de un grupo imino no está particularmente limitado, en la medida en que tenga una función protectora. Algunos ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos aralquilo, tal como bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzohidrilo, tritilo y cumilo; grupos alcanoílos inferiores, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivalαlo, trifluoroacetilo y tricloroacetilo; benzαlo; grupos arilalcanoílo, tales como fenilacetilo y fenoxiacetilo; grupos alcoxicarbonilos inferiores, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo, tales como pnitrobenciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo; grupos alquilsililos inferiores, tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos alquilsulfonilos inferiores, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, y terc-butilsulfonilo; grupos alquilsulfinilos inferiores, tales como terc-butilsulfinilo; grupos arilsulfonilo, tales como bencenosulfonilo y toluenosulfonilo; y grupos imido, tales como ftalimido. En particular, trifluoroacetilo, acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trimetilsililetoximetilo, cumilo, y similares son preferibles.
El grupo protector de un grupo hidroxi no está particularmente limitado siempre que tenga función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo; grupos alquilsililos inferiores, tales como trimetilsililo y ferc-butildimetilsililo; grupos alcoximetilos inferiores, tales como metoximetilo y 2-metoxietoximetilo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo, tal como bencilo, p-metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y tritilo; y grupos acilo, tales como formilo, acetilo y trifluoroacetilo. En particular, metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililetoximetilo, ferc-butildimetilsililo y acetilo son preferibles.
El grupo protector de un grupo carboxi no está particularmente limitado siempre que tenga función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo; grupos halo-alquilos inferiores, tales como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquenilos inferiores, tales como alilo; trimetilsililetoximetilo; y grupos aralquilos, tal como bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, benzohidrilo y tritilo. En particular, metilo, etilo, terc-butilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, trimetilsililetoximetilo, y similares son preferibles.
El grupo protector de un grupo carbonilo no está particularmente limitado siempre que tenga función protectora. Algunos ejemplos de tales grupos protectores incluyen etileno cetal, trimetilen cetal, dimetil cetal, etilen acetal, trimetilen acetal, dimetil acetal, y cetales y acetales similares.
El grupo protector de un grupo amida o el grupo protector de un grupo funcional que tenga un protón activo, tales como el indol, no está particularmente limitado, en la medida en que tenga una función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo; grupos alquilsililos inferiores, tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; grupos alcoximetilos inferiores, tales como metoximetilo y 2-metoxietoximetilo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo, tal como bencilo, pmetoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y tritilo; y grupos acilo, tales como formilo, acetilo y trifluoroacetilo. En particular, metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililetoximetilo, terc-butildimetilsililo y acetilo son preferibles.
El método para retirar un grupo protector de este tipo puede variar dependiendo del tipo de grupo protector, la estabilidad del compuesto diana, etc. Por ejemplo, se pueden usar los siguientes métodos: solvolisis usando un ácido o una base de acuerdo con el método desvelado en una publicación (Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T. W. Green, John Wiley & Sons (1999)) o un método similar, es decir, un método que comprende la reacción con 0,01 moles o un gran exceso de un ácido, preferentemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico o ácido clorhídrico, o una cantidad de equimolar a molar en exceso de una base, preferentemente hidróxido de sodio o hidróxido de calcio; una reducción química usando un complejo de hidruro de metal, etc.; o una reducción catalítica usando un catalizador de paladio sobre carbono, catalizador de níquel Raney, etc.
El compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) se puede aislar y purificar fácilmente mediante medios comunes de aislamiento y purificación. Los ejemplos de dichos medios incluyen extracción con disolvente, recristalización, cromatografía de líquidos de alto rendimiento preparativa de fase inversa, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina preparativa, y similares.
Cuando el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) tiene isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros rotacionales y tautómeros, cualquiera de los isómeros y mezclas de los mismos está incluidos en el alcance del compuesto, a menos que se especifique otra cosa. Por ejemplo, cuando el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) tiene isómeros ópticos, el isómero óptico separado de una mezcla racémica también se incluye en el alcance del compuesto, a menos que se especifique otra cosa. Cada uno de dichos isómeros puede obtenerse como un compuesto individual mediante medios de síntesis y separación conocidos (por ejemplo, concentración, extracción con disolvente, cromatografía en columna, y recristalización).
Como se ha indicado anteriormente, a menos que se especifique otra cosa, el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) incluye todos los enantiómeros y mezclas de los mismos. El compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) puede ser una mezcla de enantiómeros R y S. Una mezcla de este tipo puede ser una mezcla que comprenda el 90 % o más, el 95 % o más o el 99 % o más de enantiómero R; una mezcla que comprenda el 90 % o más, el 95 % o más o el 99 % o más de enantiómero S; o similares.
Los métodos para la resolución quiral incluyen, por ejemplo: un método diastereomérico de hacer que un agente de resolución quiral actúe sobre el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) para formar una sal, y resolver uno de los enantiómeros utilizando una diferencia de solubilidad, etc., de la sal obtenida; un método de cristalización preferencial consistente en añadir uno de los enantiómeros a una solución sobresaturada de un racemato como semilla para la cristalización; y cromatografía en columna, tal como HPLC, usando una columna quiral. Un agente de resolución quiral que puede usarse en el método diastereomérico puede seleccionarse adecuadamente de, por ejemplo, agentes de resolución de ácidos, tales como ácido tartárico, ácido málico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido 10-canforsulfónico y derivados de los mismos; y agentes de resolución básicos tales como brucina, estricnina, quinina, y compuestos alcaloides similares, derivados de aminoácidos, cinconidina y a-metilbencilamina. Uno de los enantiómeros del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) solo se puede obtener no solo obteniendo el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (l) como una mezcla de enantiómeros y luego realizando la resolución quiral como se ha indicado anteriormente, sino también obteniendo un enantiómero del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) a través de resolución quiral como anteriormente o mediante otros métodos, y usándolo como materia prima sintética del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I). Además, los métodos para obtener uno de los enantiómeros del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o su compuesto de materia prima incluyen un método para obtener preferentemente uno de los enantiómeros ajustando las condiciones de reacción para un catalizador o similar en una etapa de reacción de generación de carbono asimétrico.
El compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo puede estar en forma de cristales. Los monocristales y las mezclas de cristales polimórficos se incluyen en el alcance del compuesto o una sal del mismo. Dichos cristales pueden producirse mediante cristalización de acuerdo con un método de cristalización conocido en sí en la técnica. El compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato. Cualquiera de tales formas está incluida dentro del alcance del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo. Los compuestos marcados con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S y 125I) también están incluidos dentro del alcance del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo.
Las sales del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o de los productos intermedios del mismo se refieren a sales comunes utilizadas en el campo de la química orgánica. Las sales son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de adición de base a un grupo carboxi cuando el compuesto tiene un grupo carboxi, y sales de adición de ácido a un grupo amino o heterocíclico básico cuando el compuesto tiene un grupo amino o heterocíclico básico.
Los ejemplos de sales de adición de base incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de amonio; y sales de aminas orgánicas, tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína y sales de N,N'-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y perclorato; sales de ácidos orgánicos, tales como acetato, formiato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato y trifluoroacetato; y sulfonatos tales como metanosulfonato, isetionato, bencenosulfonato y ptoluenosulfonato.
Debido a su excelente actividad inhibidora de LSD1, el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo es útil como preparación farmacéutica para prevenir y tratar, preferentemente tratar, enfermedades relacionadas con la LSD1.
El uso del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo junto con uno o más de otros agentes antitumorales potencia el efecto antitumoral. La forma de una combinación del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales puede ser una preparación única (es decir, un fármaco combinado) o dos o más preparaciones separadas para administrar combinadas.
En la presente invención, el efecto antitumoral se puede evaluar en función de, por ejemplo, la reducción del volumen tumoral, la estasis de crecimiento tumoral o el tiempo de supervivencia prolongado.
Una realización proporciona una formulación antitumoral que comprende una combinación del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales. Otra realización proporciona un potenciador del efecto antitumoral para un agente antitumoral, comprendiendo el potenciador el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo como principio activo.
Los otros agentes antitumorales no están particularmente limitados. Algunos ejemplos de los mismos incluyen antimetabolitos, antibióticos antitumorales, fármacos con diana molecular, fármacos a base de platino y fármacos a base de alcaloides vegetales.
Algunos ejemplos de antimetabolitos incluyen 5-fluorouracilo (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxiuridina (FdUrd), tegafur, fármacos combinados de tegafur y uracilo (por ejemplo, UFT), fármacos combinados de tegafur, gimeracil y oteracil (por ejemplo, TS-1), pemetrexed, trifluridina, fármacos combinados de trifluridina y clorhidrato de tipiracilo (por ejemplo, Lonsurf), gemcitabina, capecitabina, nelarabina, clofarabina, citarabina, inhibidores de la metilación del ADN (como azacitidina, decitabina y guadecitabina) y similares, con citarabina o inhibidores de la metilación del ADN, como azacitidina, decitabina y guadecitabina, siendo preferibles, y citarabina, azacitidina, decitabina o guadecitabina siendo más preferibles.
Algunos ejemplos de antibióticos antitumorales incluyen daunorubicina, doxorubicina, amrubicina, idarubicina, epirubicina, y como los antibióticos antitumorales a base de antraciclina, mitomicina C, bleomicina y similares, siendo preferibles los antibióticos antitumorales a base de antraciclinas, y siendo más preferible la daunorubicina.
Algunos ejemplos de fármacos diana moleculares incluyen ácido retinoico todo trans o derivados del mismo, inhibidores de MDM2 humano (diminuto doble de ratón 2) (HDM2; diminuto doble humano 2) e inhibidores de HDAC.
El ácido retinoico todo trans o un derivado del mismo es preferentemente tretinoína (ATRA) o tamibaroteno y más preferentemente tretinoína (ATRA).
El inhibidor de MDM2 humano (HDM2) es preferentemente RG7388 (RO5503781), AMG-232, DS-3032b, RG7112 (RO5045337), SAR405838 o MK-8242, y más preferentemente RG7388.
Algunos ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen vorinostat, panobinostat, romidepsina, belinostat y similares.
El fármaco diana molecular es preferentemente ácido retinoico todo trans o un derivado del mismo, un inhibidor de MDM2 humano (HDM2) o un inhibidor de HDAC, y más preferentemente tretinoína (ATRA) o RG7388.
Algunos ejemplos de fármacos a base de platino incluyen oxaliplatino, carboplatino, cisplatino, nedaplatino y similares, siendo preferibles el carboplatino o el cisplatino.
Algunos ejemplos de fármacos a base de alcaloides vegetales incluyen inhibidores de microtúbulos, tales como paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, eribulina e inhibidores de la topoisomerasa, tales como irinotecán (SN-38), nogitecán y etopósido, siendo preferibles los inhibidores de los microtúbulos de taxanos como paclitaxel y docetaxel o los inhibidores de la topoisomerasa como el irinotecán (SN-38), el nogitecán y el etopósido, y paclitaxel, siendo más preferible el irinotecán (SN-38) o el etopósido.
El uno o más de otros agentes antitumorales son preferentemente un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un fármaco de diana molecular, un fármaco a base de platino o un fármaco a base de alcaloides vegetales, más preferentemente un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, ácido retinoico todo trans o un derivado del mismo, un inhibidor de MDM2 humano (HDM2), un inhibidor de HDAC, un fármaco a base de platino o un fármaco a base de alcaloides vegetales, más preferentemente un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, ácido retinoico todo trans o un derivado del mismo, un inhibidor de MDM2 humano (HDM2), un fármaco a base de platino o un fármaco a base de alcaloides vegetales, más preferentemente un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, ácido retinoico todo trans o un derivado del mismo, un inhibidor de MDM2 humano (HDM2), un fármaco a base de platino, un inhibidor de topoisomerasa o un inhibidor de microtúbulos de taxano, más preferentemente citarabina, un inhibidor de la metilación del ADN, un antibiótico antitumoral a base de antraciclina, ácido retinoico todo trans o un derivado del mismo, un fármaco a base de platino, un inhibidor de topoisomerasa o un inhibidor de microtúbulos de taxano, y más preferentemente citarabina, azacitidina, decitabina, guadecitabina, daunorubicina, tretinαna (ATRA), RG7388, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, irinotecán (SN-38) o etopósido.
El tumor al que se dirige la presente invención no está particularmente limitado siempre que se potencie el efecto antitumoral. El tumor es preferentemente un tumor en el que el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo ejerce un efecto antitumoral, y más preferentemente contra tumores malignos relacionados con la LSD1.
Entre los ejemplos de "tumores malignos relacionados con la LSD1" se incluyen los tumores malignos cuya incidencia puede reducirse y cuyos síntomas pueden remitir, aliviar y/o curar por completo, eliminando, suprimiendo y/o inhibiendo la función de LSD1. El tipo de tumor maligno que se va a tratar mediante el compuesto o una sal del mismo de la presente invención no está particularmente limitado. Algunos ejemplos de tales tumores malignos incluyen cánceres de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, cáncer de las vías biliares, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervicouterino, cáncer de endometrio, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor testicular, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, leucemia, síndrome mielodisplásico, enfermedad mieloproliferativa crónica, linfoma maligno, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral, mesotelioma y similares. Como ejemplos preferibles se incluyen cánceres de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de pulmón microcítico), leucemia y síndromes mielodisplásicos.
Cuando el compuesto de bifenilo o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales se utilizan como preparación farmacéutica, se puede añadir un portador farmacéutico, si fuese necesario, formando así una o más formas farmacéuticas adecuadas de acuerdo con los fines de prevención y tratamiento. Algunos ejemplos de formas farmacéuticas son las preparaciones orales, inyecciones, supositorios, pomadas, parches y similares. En el caso del compuesto de bifenilo o una sal del mismo, las preparaciones orales son las preferibles. Dichas formas farmacéuticas pueden formarse mediante métodos convencionalmente conocidos por el experto en la materia.
El cronograma de administración del compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales se selecciona adecuadamente dentro del intervalo en el que se potencia un efecto antitumoral. Los principios activos pueden administrarse simultáneamente o por separado a intervalos. Cuando estos se administran por separado, no existen limitaciones en cuanto al orden de la administración.
El compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales pueden formularse en múltiples formas farmacéuticas, o pueden formularse en una sola forma farmacéutica (es decir, formularse como un fármaco combinado), en función de la forma de administración y del cronograma de administración de cada principio activo. Además, las preparaciones pueden producirse y comercializarse en un solo envase adecuado para uso combinado, o las preparaciones pueden producirse y comercializarse en envases separados.
Como portador farmacéutico, pueden combinarse varios materiales portadores convencionales orgánicos o inorgánicos usados como materiales de preparación como excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante o agente de recubrimiento en preparaciones sólidas; o como disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente isotónico, ajustador del pH, tampón o agente suavizante en preparaciones líquidas. Por otra parte, aditivos de preparación farmacéutica, tales como antisépticos, antioxidantes, colorantes, enmascarantes del sabor o aromatizantes, y estabilizantes, también se pueden usar, en caso de que sea necesario.
Cuando se preparan preparaciones sólidas orales, un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un agente para enmascarar el sabor o aromatizar, etc., pueden añadirse; y la mezcla resultante puede formularse en comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas o similares mediante los métodos habituales.
Como ejemplos de excipientes se incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina y ácido silícico anhidro. Como ejemplos de aglutinantes se incluyen agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, jarabe simple, glucosa líquida, a-almidón líquido, gelatina liquida, D-manitol, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil almidón, metilcelulosa, etilcelulosa, goma laca, fosfato cálcico, polivinilpirrolidona y similares. Como ejemplos de disgregantes se incluyen almidón deshidratado, alginato de sodio, agar en polvo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, lactosa y similares. Como ejemplos de lubricantes se incluyen talco purificado, sal sódica del ácido esteárico, estearato de magnesio, bórax, polietilenglicol y similares. Algunos ejemplos de colorantes incluyen óxido de titanio, óxido de hierro y similares. Como ejemplos de agentes enmascaradores del sabor o saborizantes se incluyen sacarosa, cáscara de naranja amarga, ácido cítrico, ácido tartárico y similares.
Cuando se preparen preparaciones líquidas para administración oral, un agente enmascarante del sabor, un tampón, un estabilizante, un agente saborizante, etc., pueden añadirse; y la mezcla resultante puede formularse en preparaciones orales líquidas, jarabes, elixires o similares mediante métodos habituales.
En este caso, puede utilizarse el mismo agente enmascarador del sabor o saborizante que los mencionados anteriormente. Como ejemplos del tampón se incluyen citrato de sodio y similares, y como ejemplos del estabilizante se incluyen tragacanto, goma arábiga, gelatina y similares. Según sea necesario, estas preparaciones para administración oral, pueden recubrirse, según métodos conocidos en la técnica, con un recubrimiento entérico u otro recubrimiento con el fin de, por ejemplo, obtener una persistencia de los efectos. Como ejemplos de dichos agentes de recubrimiento se incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol y Tween 80 (marca comercial registrada).
Cuando se preparan las inyecciones, un ajustador del pH, un tampón, un estabilizante, un agente isotonizante, un anestésico tópico, etc., pueden añadirse; y la mezcla resultante puede formularse en inyecciones subcutáneas, intramusculares e intravenosas mediante métodos habituales.
Como ejemplos de ajustadores de pH y tampones utilizables se incluyen citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio y similares. Como ejemplos de estabilizantes utilizables se incluyen, pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico y ácido tioláctico. Algunos ejemplos de anestésicos tópicos que se pueden utilizar incluyen clorhidrato de procaína, clorhidrato de lidocaína y similares. Como ejemplos de agentes isotonizantes utilizables se incluyen cloruro de sodio, glucosa, D-manitol, glicerina y similares.
Las preparaciones del uno o más de otros agentes antitumorales también incluyen preparaciones de sistemas de administración de fármacos (SAF) para ellos. Por ejemplo, "paclitaxel" incluye paclitaxel unido a albúmina (por ejemplo, Abraxane), micelas de paclitaxel (por ejemplo, NK105) y similares; y "cisplatino" incluye micelas de cisplatino (por ejemplo, NC-6004) y similares.
La cantidad del compuesto de bifenilo que debe incorporarse en cada una de dichas formas farmacéuticas depende del estado del paciente al que se administre el compuesto, la forma farmacéutica, etc. En general, en el caso de un agente oral, una inyección y un supositorio, la cantidad del compuesto de bifenilo es preferentemente de 0,05 a 1000 mg, de 0,01 a 500 mg, y de 1 a 1000 mg, respectivamente, por forma farmacéutica unitaria.
La dosis diaria del compuesto de bifenilo en dicha forma farmacéutica depende de la afección, del peso corporal, edad, sexo, etc., del paciente, y no puede generalizarse. Por ejemplo, la dosis diaria del compuesto de bifenilo para un adulto (peso corporal: 50 kg) puede ser normalmente de 0,05 a 5000 mg, y preferentemente de 0,1 a 1000 mg; y preferentemente se administra en una dosis, o en dos a tres dosis divididas, al día.
Ejemplos
La presente invención se describe a continuación con más detalle haciendo referencia a los Ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a dichos ejemplos. La presente invención se describe por completo a continuación a modo de ejemplos; sin embargo, se entiende que son posibles varios cambios y modificaciones por un experto en la materia.
Los diversos reactivos utilizados en los Ejemplos se obtuvieron de proveedores comerciales, a menos que se especifique otra cosa. Para la cromatografía en columna sobre gel de sílice, se usó una columna preempaquetada de sílice SNAP-Ultra (marca registrada) producida por Biotage. Como alternativa, para la cromatografía básica en columna sobre gel de sílice, se usó una columna preempaquetada KP-NH (marca registrada) producida por Biotage. Los espectros de RMN se midieron usando un AL400 (400 MHz; producido por JEOL), un Mercury 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.) o un espectrómetro de RMN Bruker Avance III HD de 500 MHz (500 MHz; Bruker). Cuando el disolvente deuterado contenía tetrametilsilano, se usó tetrametilsilano como patrón interno. Por otra parte, se usó un disolvente de RMN como patrón interno. Todos los valores 8 se muestran en ppm. La reacción de microondas se realizó usando un iniciador producido por Biotage.
Los espectros de CLEM se midieron usando un Acquity SQD (cuadrupolo) producido por Waters Corporation en las siguientes condiciones.
Columna: Acquity UPLC (marca registrada) BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 um (producido por Waters Corporation) Detección EM: e S i positiva Detección UV: 254 y 280 nm
Caudal de columna: 0,5 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)
Volumen de inyección: 1 μl
Gradiente
(Tabla 1)
Figure imgf000037_0001
La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa se realizó en las siguientes condiciones, usando un sistema de separación preparativa disponible en Gilson, Inc.
Columna: Xselect CSH Prep C185μm OBD (19 x 50 mm) (19 x 100 mm), producida por Waters Corporation Detección UV: 254 nm
Caudal de columna: 18 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)
Volumen de inyección: de 0,1 a 0,5 ml
Los símbolos representan lo siguiente.
s: Singulete
d: Doblete
t: Triplete
c: cuartete
dd: Doble doblete
dt: Doble triplete
td: Triple doblete
tt: Triple triplete
ddd: Doble doblete de dobletes
ddt: Doble doble triplete
dtd: doble triple doblete
tdd: Triple doble doblete
m: Multiplete
a: Ancho
s a: singulete ancho
THF: Tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
DME: 1,2-Dimetoxietano
DMSO: Dimetilsulfóxido
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TEA: Trietilamina
WSC HCl: Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
t-BuOH: Butanol terciario
DMAP: N,N-dimetilaminopiridina
Pd(PPh3)4: Tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
Pd(dba)2: Bis(dibencilidenacetona)paladio(0)
PCys: Triciclohexilfosfina
TFA: Ácido trifluoroacético
Pd(OAc)2: Acetato de paladio
KOAc: Acetato de potasio
PdCl2 (dppf): Dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)
PdCl2 (dppf) CH2Ch: Complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloruro de paladio(II) y diclorometano
DMEAD: Azodicarboxilato de di-2-metoxietilo
PPh3: Trifenilfosfina
DMA: Dimetilacetamida
MeMgBr: Bromuro de metilmagnesio
EtMgBr: Bromuro de etilmagnesio
MTBE: Metilterc-butiléter
DCM: Diclorometano
Boc2O: Dicarbonatoicarbonato de di-fere-butilo
NBS: N-bromosuccinimida
X-phos: 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
MeOH: Metanol
EtOH: Etanol
IPE: Diisopropil éter
TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio
Pd2(dba)3: Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
PdCl2(PPh3)2: Cloruro de bistrifenilfosfin-paladio
S-Phos: 2-Diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxibifenilo
HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol
Pd/C: Paladio sobre carbono
NMP: N-metil-2-pirrolidinona.
Ejemplo 1: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(p-tolil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (19 g) en DMF (160 ml). A 25 °C, se añadieron DMAP (20 g) y WSC HCl (31 g), seguido de la adición de t-BuOH (38 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-bromo-4-cloro-benzoato de ferc-but¡lo.
Etapa 2
El 3-bromo-4-cloro-benzoato de tere-butilo (1,3 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (8,7 ml). A temperatura ambiente, se añadieron (4-cianofenil)borónico (768 mg), Pd(PPh3)4 (151 mg) y una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (5,4 ml), y se agitó la mezcla de reacción en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoato de fere-butilo.
Etapa 3
E l 4 -c lo ro -3 -(4 -c ia n o fe n i l)b e n z o a to d e fe re -b u ti lo (1 ,1 g ) o b te n id o en la e ta p a 2 a n te r io r se d is o lv ió en 1 ,4 -d io x a n o (17 m l). A te m p e ra tu ra a m b ie n te , s e a ñ a d ie ro n á c id o p - to li lb o ró n ic o (932 m g ), P d (d b a ) 2 (157 m g ), fo s fa to t r ip o tá s ic o (1,5 g) y una solución de PCys 1 M en THF (0,57 ml), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. Después de la adición de cloroformo, la materia insoluble se retiró por filtración y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en TFA (2 ml). El disolvente se retiró por destilación. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoico.
Etapa 4
Se disolvieron el ácido 3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoico (10 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (6 mg) y HATU (24 mg) en THF (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió TEA (0,013 ml), seguido de agitación a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 5
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 2: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbot¡o¡l1-2-(p-tolil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]-2-(p-tol¡l)fenil]benzon¡tr¡lo (6 mg) obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 5) se disolvió en THF (0,8 ml). A temperatura ambiente, se añadió reactivo de Lawesson (3,8 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloroformo y la mezcla se repartió con agua con bicarbonato de sodio. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 3: Síntesis de 4-[5-(4-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-2-(p-tolil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El ácido 3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoico (20 mg) obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 3) se disolvió en THF (1 ml). A temperatura ambiente, se añadieron N-(4-piperidil)carbamato de ferc-butilo (13 mg), HATU (49 mg) y TEA (0,027 ml), seguido de agitación a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[1-[3-(4-c¡anofenil)-4-(p-tol¡l)benzo¡l]-4-p¡per¡d¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[1-[3-(4-c¡anofenil)-4-(p-tol¡l)benzo¡l]-4-p¡per¡d¡l]carbamato de ferc-butilo (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 4: Síntesis de 4-[5-(2.8-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbon¡l)-2-(p-tol¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se realizó usando clorhidrato de 2,8-diazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 5: Síntesis de 4-[5-(2.7-d¡azaesp¡ro[3.41octano-7-carbon¡l)-2-(p-tol¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se realizó usando 2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de fercbutilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 6: Síntesis de 4-[5-(3.8-d¡azaesp¡ro[4.41nonano-8-carbon¡l)-2-(p-tol¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se realizó usando 3,8-diazaespiro[4.4]nonano-8-carboxilato de fercbutilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 7: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(p-tol¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo Etapa 1
Se disolvió ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (500 mg) en DMA (5,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (1 g), TEA (0,59 ml) y N-[(3-exo)-8-azabicido[3.2.1]octan-3-N]carbamato de ferc-butilo (480 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-exo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzoil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzoil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (200 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (2,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron (4-cianofenil)borónico (60 mg), Pd(PPh3)4 (16 mg) y una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (1,1 ml), y se agitó la mezcla de reacción en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,322 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido p-tolilborónico (5,3 mg), Pd(dba)2 (0,93 mg), una solución de PCys 1 M en THF (0,003 ml) y fosfato tripotásico (21 mg), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de tercbutilo. Etapa 4
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 8: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡no-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(p-tolil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se realizó usando N-[(3S)-3-metilp¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de fercbutilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 9: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2-cloro-4-metil-fen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (10 g) en DMA (85 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (24 g), TEA (12 ml) y N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (8,7 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-(3-bromo-4-cloro-benzoil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-(3-bromo-4-clorobenzoil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (2,2 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (13,6 ml). A temperatura ambiente, se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (1,5 g), Pd(PPh3)4 (189 mg) y una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (6,8 ml), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
E l N -[(3 S )-1 -[4 -c lo ro -3 -(4 -c ¡a n o fe n il)b e n z o ¡ l]p ¡ r ro l¡d ¡n -3 - ¡ l]c a rb a m a to d e fe rc -b u t ilo (500 m g ) o b te n id o en la e ta p a 2 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (9,8 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(OAc)2 (26 mg), KOAc (346 mg), bis(pinacolato)diborón (596 mg) y sílice-SMAP (150 mg, producida por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), seguido de agitación a 160 °C durante la noche. La mezcla se hizo pasar a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo.
Etapa 4
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno (12 mg) y Pd(PPh3)4 (1,7 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (1,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de Na2CO32M (0,7 ml), seguido de agitación a 120 °C durante 30 minutos. Después de filtrar la mezcla de reacción, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3S)-1-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-3-(4-cianofenil)benzoil1pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo.
Etapa 5
El N-[(3S)-1-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-3-(4-cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 10: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(3-cloro-4-metil-fen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando 4-bromo-2-cloro-1-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 11: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[3-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 12: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-met¡l-2-n¡tro-fenil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de tere-butilo (15 mg) obtenido en el Ejemplo 9 (etapa 2 ), éster de pinacol del ácido 4-metil-2-nitrofenilborónico (18 mg), Pd(dba)2 (1,6 mg), una solución de PCys 1 M en THF (0,003 ml) y fosfato tripotásico (15 mg) se añadieron, y la solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4-metil-2-nitrofenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de tere-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4-metil-2-nitro-fenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de tere-butilo (10 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 13: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(d¡fluorometil)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando 1-bromo-4-(difluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 14: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1fen¡l1benzonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 12 se realizó usando ácido [4-(trifluorometil)fenil1borónico en lugar de éster de pinacol del ácido 4-metil-2-nitrofenilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 15: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2-fluoro-4-metil-fen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
E l N -[(3 S ) -1 -[4 -c lo ro -3 -(4 -c ia n o fe n il)b e n z o il1 p ir ro lid in -3 - il1 c a rb a m a to d e te re -b u ti lo (1 ,7 g ) o b te n id o en e l E je m p lo 9 (etapa 2) se disolvió en 1,4-dioxano (20 ml). A temperatura ambiente, se añadieron (2-fluoro-4-metil-fenil)borónico (980 mg), Pd(dba)2 (110 mg), una solución de PCys 1 M en THF (0,4 ml) y fosfato tripotásico (2,5 g), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 45 minutos. La mezcla se purificó mediante gel de NH-sílice y se lavó con metanol/acetato de etilo y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(2-fluoro-4-metil-fenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(2-fluoro-4-metil-fenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (1,7 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (44 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 16: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(p-tol¡l)fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-(3-bromo-4-clorobenzoil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (14 g) obtenido en el Ejemplo 9 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (87 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)borónico (6,3 g), Pd(PPh3)4 (1,2 g) y una solución acuosa de Na2CO32 M (44 ml), seguido de agitación a 90 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡ano-3-fluorofenil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡ano-3-fluorofenil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (48 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido p-tolilborónico (29 mg), Pd(dba)2 (3,1 mg), una solución de PCys 1 M en THF (0,005 ml) y fosfato tripotásico (68 mg), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 45 minutos. La mezcla se purificó mediante gel de NH-sílice y se lavó con metanol/acetato de etilo, y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(p-tolil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
Se añadió TFA (1,2 ml) al N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(p-tolil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (48 mg) obtenido en la etapa 2 anterior, seguido de agitación durante 10 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 17: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(p-tol¡l)fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
Etapa 1
Se disolvió ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (700 mg) en THF (15 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (1,2 g), TEA (0,83 ml) y N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (700 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-endo)-8-(3-bromo-4-clorobenzoil)-8-azabic¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-endo)-8-(3-bromo-4-clorobenzoil)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (1,2 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (6,7 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico (461 mg), PdCh (dppf) (58 mg) y una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (3,3 ml), seguido de agitación a 95 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluorofen¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3-endo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (17 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido p-tolilborónico (9,6 mg), Pd(dba)2 (1,6 mg), fosfato tripotásico (15 mg) y una solución de PCys 1 M en THF (0,004 ml), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de NH-sílice y el disolvente del filtrado se retiró por destilación para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(p-tolil)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El xN-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(p-tolil)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 18: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(1-metil¡ndol-5-¡l)fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
Etapa 1
El N-[(3-exo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzoil)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (300 mg) obtenido en el Ejemplo 7 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (1.7 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)borónico (123 mg), PdCh (dppf) (17 mg) y una solución acuosa de Na2CO32 M (0,85 ml), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (10 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (1-metilindol- 5-il)borónico (7,2 mg), Pd(dba)2 (0,9 mg), fosfato tripotásico (8,8 mg) y una solución de PCys 1 M en THF (0,002 ml), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de NH-sílice y el disolvente del filtrado se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(1-metil¡ndol-5-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(1-metil¡ndol-5-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de fercbutilo (15 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 19: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(p-tol¡l)fen¡l1-2.6-d¡fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió ácido 4-bromo-3-cloro-benzoico (2 g) en DMA (17 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (4,8 g), TEA (2,4 ml) y N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (1,7 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-(4-bromo-3-cloro-benzoil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-(4-bromo-3-clorobenzoil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (10,6 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(PPh3)4 (147 mg), una solución acuosa de Na2CO3 2 M (5,3 ml) y ácido p-tolilborónico (693 mg), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-cloro-4-(p-tolil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
E ta p a 3
El N-[(3S)-1-[3-doro-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (666 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (16 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(OAc)2 (36 mg), KOAc (473 mg), bis(pinacolato)diboro (815 mg) y una solución de PCy31 M en THF (0,24 ml). Después de la desgasificación y la sustitución por nitrógeno, la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de Celite y el disolvente del filtrado se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[4-(p-tolil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El N-[(3S)-1-[4-(p-tolil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, se suspendieron 4-bromo-2,6-difluoro-benzonitrilo (12,9 mg) y Pd(PPh3)4 (1,7 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de Na2CO32 M (0,7 ml) y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3,5-difluoro-fenil)-4-(ptolil)benzoil]pirrolidin3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 5
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 20: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡etil)fen¡l1fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
Etapa 1
Se suspendió 1-bromo-2-fluoro-4-(2-metoxietil)benceno (4,5 g) en 1,4-dioxano (48 ml), seguido de agitación. Después, se añadieron bis(pinacolato)diboro (7,4 g), KOAc (3,8 g) y PdCh(dppf) (0,71 g), seguido de agitación a 90 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se hizo pasar a través de Celite, y el filtrado se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2-[2-fluoro-4-(2-metoxiet¡l)fen¡l]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡ano-3-fluorofenil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (150 mg) obtenido en el Ejemplo 16 (etapa 1), el 2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (189 mg) obtenido en la etapa 1 anterior, Pd(dba)2 (15 mg), fosfato tripotásico (144 mg) y una solución de PCy31 M en THF (0,034 ml) se disolvieron en 1,4-dioxano (3,8 ml). La mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de NH-sílice y el disolvente del filtrado se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fenil]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fenil]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (150 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en TFA (10 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HμLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 21: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(2-fluoro-4-met¡lfen¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 17 se realizó usando ácido (2-fluoro-4-metil-fenil)borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
E je m p lo 22 : S ín te s is d e 4 -[5 -[ (3 -e n d o ) -3 -a m ¡n o -8 -a z a b ¡c ¡c lo [3.2.11 o c ta n o -8 -c a rb o n ¡ l1 -2 -[2 - f lu o ro -4 -(2 -m e to x ¡e t¡ l) fe n ¡l1 fe n ¡l1 -2 -flu o ro -b e n z o n ¡tr¡ lo
Etapa 1
El 3-bromo-4-cloro-benzoato de ferc-butilo (1,00 g) obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (8,6 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)borónico (509 mg), Pd(PPh3)4 (119 mg) y una solución acuosa de Na2CO32 M (4,3 ml), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoato de ferc-butilo.
Etapa 2
El 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluorofenil)benzoato de ferc-butilo (1,00 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml). A temperatura ambiente, se añadieron 2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,69 g) obtenido en el Ejemplo 20 (etapa 1), Pd(dba)2 (138 mg), fosfato tripotásico (1,28 g) y una solución de PCy31 M en THF (0,30 ml), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. Después de la adición de cloroformo, la materia insoluble se retiró por filtración y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en TFA (2 ml) y el disolvente se retiró por destilación. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoico.
Etapa 3
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoico (10 mg) obtenido en la etapa 2 anterior, N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (5.8 mg) y HATU (19 mg) se disolvieron en THF (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió TEA (0,007 ml), seguido de agitación a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (10,9 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 23: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-metil-¡ndol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
Etapa 1
El N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (270 mg) obtenido en el Ejemplo 18 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (2,8 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(OAc)2 (2,5 mg), KOAc (164 mg), bis(pinacolato)diboro (283 mg) y sílice-SMAP (4,6 mg), seguido de agitación a 150 °C durante la noche. La mezcla se hizo pasar a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (10 mg) obtenido en la etapa 1 anterior, 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol (4,8 mg) y PdCh(dppf) (0,71 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió fosfato tripotásico (11 mg), seguido de agitación a 125 °C durante 45 minutos. Después de filtrar la mezcla de reacción, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1-metil-indol-5-il)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(6-fluoro-1-metil-¡ndol-5-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (8 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 24: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l]-2-(6-fluoro-1-met¡l-¡ndazol-5-¡l)fen¡l]-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(4,4,5,5-tetrairiet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (10 mg) obten¡do en el Ejemplo 23 (etapa 1) se d¡solv¡ó en 1,4-d¡oxano (0,5 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndazol (4,8 mg), PdCl2(dppf) (0,71 mg) y fosfato tr¡potás¡co (11 mg), y la mezcla se ag¡tó en un reactor de m¡croondas a 125 °C durante 45 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón para proporc¡onar N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(6-fluoro-1 -met¡l-¡ndazol-5-¡l)benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(6-fluoro-1-met¡l-¡ndazol-5-¡l)benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (15 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacc¡ón se conf¡rmó con CLEM, segu¡do de concentrac¡ón al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 25: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡no-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
Etapa 1
El ác¡do 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzo¡co (10 mg) obten¡do en el Ejemplo 22 (etapa 2) y N-[(3S)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (5,1 mg) se d¡solv¡eron en THF (0,5 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron TEA (0,011 ml) y HATU (19 mg), segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón para proporc¡onar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1benzo¡l1-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzo¡l]-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (15 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacc¡ón se conf¡rmó con CLEM, segu¡do de concentrac¡ón al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 26: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l]-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El ác¡do 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzo¡co (10 mg) obten¡do en el Ejemplo 22 (etapa 2) y N-[(3-exo)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (5,8 mg) se d¡solv¡eron en THF (0,5 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron TEA (0,011 ml) y HATU (19 mg), segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón para proporc¡onar N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo. Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (15 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacc¡ón se conf¡rmó con CLEM, segu¡do de concentrac¡ón al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 27: Síntes¡s de 4-[5-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se real¡zó usando ác¡do 3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-3-carboxíl¡co de terc-but¡lo en lugar de N-[(3-endo)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
E je m p lo 28 : S ín te s ¡s d e 4 -[5 -[(3 -e x o )-3 -a m ¡n o -8 -a z a b ¡c ¡c lo [3.2.11 o c ta n o -8 -c a rb o n ¡ l1 -2 -[2 - f lu o ro -4 -(2 -h ¡d ro x ¡ -2 -m e t¡ lp ro p ¡ l) fe n ¡ l1 fe n ¡ l1 -2 -flu o ro -b e n z o n ¡tr¡ lo
Etapa 1
Se disolvió 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acetato de metilo (500 mg) en THF (2,2 ml). A -30 °C, se añadió una solución de MeMgBr 3 M en éter (5,40 ml) gota a gota, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se introdujo en una solución acuosa de cloruro de amonio, se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo/hexano = 10 % ^ 50 %) para proporcionar 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2- ol.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il]carbamato de ferc-butilo (68 mg) obtenido en el Ejemplo 23 (etapa 1), el 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol (107 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y Pd(PPh3)4 (6,42 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (0,93 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de Na2CO32 M (0,46 ml), seguido de agitación a 125 °C durante 45 minutos. Después de filtrar la mezcla de reacción, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (90 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 29: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(h¡drox¡metil)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvieron [4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]metanol (500 mg) y DMAP (26 mg) en THF (7,1 ml), seguido de la adición de TEA (0,74 ml). A temperatura ambiente, se añadió acetilcloruro (0,23 ml), seguido de agitación durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar acetato de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metilo.
Etapa 2
El acetato de N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡anofenil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (100 mg) obtenido en el Ejemplo 9 (etapa 2) y el [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metilo (130 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (1,2 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (6,8 mg), fosfato tripotásico (100 mg) y una solución de PCys 1 M en THF (0,02 ml), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de NH-sílice y el disolvente del filtrado se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo/hexano = 30% ^ 100%) para proporcionar acetato de [4-[4-[(3S)-3-(ferc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-carbon¡l]-2-(4-cianofen¡l)fen¡l]fen¡l]met¡lo.
Etapa 3
El acetato de [4-[4-[(3S)-3-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]-2-(4-cianofen¡l)fen¡l]fen¡l]met¡lo (100 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en MeOH (2 ml). A temperatura ambiente, se añadió K2CO3 (65 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloroformo, la mezcla se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo/hexano = 40% ^ 100%) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(h¡drox¡met¡l)fenil]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-[4-(h¡drox¡met¡l)fenil]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
E je m p lo 30 : S ín te s is d e 4 -[5 -[(3 S )-3 -a m ¡n o p ¡rro l¡d ¡n -1 -c a rb o n ¡ l1 -2 -[4 -(2 -m e to x ¡e t¡ l) fe n ¡ l1 fe n ¡ l1 b e n z o n ¡tr ¡ lo
Etapa 1
Se disolvió 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno (450 mg) en 1,4-dioxano (5,2 ml). Después, se añadieron bis(pinacolato)diboro (797 mg), KOAc (411 mg) y PdCh(dppf) (77 mg), seguido de agitación a 90 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se hizo pasar a través de Celite, y el filtrado se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo/hexano = 2% ^ 20 %) para proporcionar 2-[4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (300 mg) obtenido en el Ejemplo 9 (etapa 2) y el 2-[4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (369 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (2 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (32 mg), fosfato tripotásico (300 mg) y una solución de PCys 1 M en THF (0,07 ml), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de Celite y el disolvente del filtrado se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(2-metoxietil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 31: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡et¡l)fenil1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 29 se realizó usando 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol en lugar de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]metanol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 32: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(3-h¡drox¡prop¡l)fen¡l1fenil1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 29 se realizó usando 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil1propan-1-ol en lugar de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil1metanol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 33: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l1fenil1fen¡l1benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando (1-(4-bromofenil)ciclopropil)metanol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 34: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropil)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando 1-(4-bromofenil)-2-metilpropan-2-ol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 35: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡propox¡)fen¡l1fen¡l1benzonitr¡lo Etapa 1
El procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 12 se realizó usando ácido (4-benciloxifenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido 4-metil-2-nitrofenilborónico para proporcionar N-[(3S)-1-[4-(4-benciloxifenil)-3-(4-cianofenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[4-(4-benciloxifenil)-3-(4-cianofenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (800 mg) obtenido en la etapa 1 anterior e hidróxido de paladio-carbono (160 mg) se suspendieron en EtOH (20 ml) y se realizó sustitución por hidrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de Celite y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4-hidroxifenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4-hidroxifenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DMF (0,5 ml). A temperatura ambiente, Se añadieron K2CO3 (6,4 mg) y 2-metiloxirano (5,4 mg), seguido de agitación a 120 °C durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo, la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(2-hidroxipropoxi)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de fercbutilo.
Etapa 4
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(2-hidroxipropoxi)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en TfA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 36: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2-fluoro-4-met¡l-fen¡l)fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se realizó usando ácido (2-fluoro-4-metil-fenil)borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 37: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluorofenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (4 g) obtenido en el Ejemplo 16 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (45 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(OAc)2 (0,40 g), KOAc (2,7 g), bis(pinacolato)diboro (4,6 g) y sílice-SMAP (0,72 g), seguido de agitación a 150 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol (28 mg) obtenido en el Ejemplo 28 (etapa 1) se disolvieron en 1,4-dioxano (0,8 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(PPh3)4 (3,2 mg) y una solución acuosa de Na2CO32 M (0,4 ml), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. Se añadió acetato de etilo, la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil1benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil1benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (20 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en MeOH (1 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de HCl 12 M (1 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de agua (1 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (6 ml). Se añadió cloroformo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 38: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1-5-(9-oxa-2,6-diazaespiro[3.51nonano-2-carbon¡l)fen¡l1benzonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando ácido 9-oxa-2,6-diazaespiro[3.51nonano6-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 39: Síntesis de 4-[5-(2,3,3a,4,6,6a-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c1pirrol-5-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
E l p ro c e d im ie n to d e la s e ta p a s 1 a 4 d e l E je m p lo 22 s e re a liz ó u s a n d o á c id o 2 ,3 ,3 a ,4 ,6 ,6 a -h e x a h id ro -1 H -p ir ro lo [3 ,4 c]pirrol-5-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 40: 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)fen¡l1fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando 1-(4-bromofenil)-2-metilpropan-2-ol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 41: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilprop¡l)fen¡l1fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluorofenil)benzoato de ferc-butilo (300 mg) obtenido en el Ejemplo 22 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(OAc)2 (40 mg), KOAc (300 mg), bis(pinacolato)diboro (500 mg) y Sílice-SMAP (50 mg), seguido de agitación a 100 °C durante 26 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo.
Etapa 2
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (100 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DCM (1,2 ml). A temperatura ambiente, se añadió TFA (1,00 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación. Se añadió cloroformo, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico.
Etapa 3
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (500 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (308 mg) se disolvieron en THF (4,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,57 ml) y HATU (1 g), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (30 mg) obtenido en la etapa 3 anterior y el 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol (19 mg) obtenido en el Ejemplo 28 (etapa 1) se disolvieron en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(PPh3)4 (18 mg) y una solución acuosa de Na2CO32 M (0,3 ml), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. El sobrenadante de la mezcla de reacción se recogió y se filtró a través de gel de NH-sílice y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil1benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 5
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil1benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en MeOH (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de HCl 12 M (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadieron agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (3 ml), y la mezcla se repartió y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 42: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(p-tolil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se realizó usando metil(pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
E je m p lo 43 : S ín te s is d e 4 -[5 -[(3 S )-3 -a m ¡n o p ¡rro l¡d ¡n -1 -c a rb o n ¡ l1 -2 -(4 -b e n c ¡ lo x ¡ fe n ¡ l) fe n ¡ l1 b e n z o n itr ¡ lo
E l p ro c e d im ie n to d e la s e ta p a s 1 a 5 d e l E je m p lo 9 se re a liz ó u s a n d o 1 -(b e n c ilo x i) -4 -b ro m o b e n c e n o en lu g a r d e 1-b ro m o -2 -c lo ro -4 -m e t i l- b e n c e n o p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t ítu lo .
Ejemplo 44: Síntesis de 1-[4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(4-cianofenil)fenil1fenil1-N-fenilciclopropanocarboxamida
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando 1-(4-bromofenil)-N-fenilciclopropanocarboxamida en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 45: Síntesis de 2-[4-[4-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-c¡anofenil)fen¡l1fen¡l1acetato de etilo Etapa 1
El procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 29 se realizó usando 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol en lugar de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil1metanol para proporcionar acetato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetilo.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 12 se realizó usando el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acetato de fenetilo obtenido en la etapa 1 anterior en lugar del éster de pinacol del ácido 4-metil-2-nitrofenilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 46: Síntesis de 4-[2-[4-(2-h¡drox¡et¡l)fen¡l1-5-[(3S)-3-(met¡lam¡no)p¡rrolid¡n-1-carbon¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo Etapa 1
El procedimiento de las etapas 1 a 5 en el Ejemplo 1 se realizó usando el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acetato de fenetilo obtenido en el Ejemplo 45 (etapa 1) en lugar de ácido p-tolilborónico, y usando metil(pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar acetato de 2-[4-[2-(4-cianofenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-carbonil1fenil1etilo.
Etapa 2
El procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 29 se realizó usando el acetato de 2-[4-[2-(4-cianofenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-carbonil1fenil1fenil1etilo obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de acetato de [4-[4-[(3S)-3-(fercbutoxicarbonilamino)pirrolidin-1-carbonil1-2-(4-cianofenil)fenil1fenil1metilo para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 47: Síntesis de 4-[2-[4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1-5-[(3S)-3-(met¡lam¡no)p¡rrolid¡n-1-carbon¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo Etapa 1
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se realizó usando ácido (4-(2-metoxietil)fenil)borónico en lugar de ácido p-tolilborónico y usando metil(pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo________ 48_________Síntesis________ de________ 4-[5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil1-2-[4-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l1fen¡l1fen¡l1benzonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 1 se realizó usando ácido [4-[1-(hidroximetil)ciclopropil1fenil1borónico en lugar de ácido p-tolilborónico y usando (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 49: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(3-fluoro-4-met¡l-fen¡l)fen¡l1benzonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 12 se realizó usando ácido (3-fluoro-4-metil-fenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido 4-metil-2-nitrofenilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 50: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-clorofenil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando 1-bromo-4-cloro-benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 51: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbonil1-2-(4-bromofen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
E l p ro c e d im ie n to d e la s e ta p a s 1 a 5 d e l E je m p lo 9 se re a liz ó u s a n d o 1 ,4 -d ib ro m o b e n c e n o e n lu g a r d e 1 -b ro m o -2 cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 52: Síntesis de 5'-((1S.4S)-2.5-d¡azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-4"-met¡l-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se real¡zó usando (1S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-carbox¡lato de ferc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 53: Síntes¡s de 4-[2-[4-(2-am¡noet¡l)fen¡l1-5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (50 mg) obten¡do en el Ejemplo 9 (etapa 3) se d¡solv¡ó en 1.4-d¡oxano (0.48 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron 2-(4-bromofen¡l)etanam¡na (29 mg). Pd(PPh3)4 (3.4 mg) y una soluc¡ón acuosa de Na2CO32 M (0.24 ml). y la mezcla se ag¡tó en un reactor de m¡croondas a 120 °C durante 3o m¡nutos. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar N-[(3S)-1-[4-[4-(2-am¡noet¡l)fen¡l1-3-(4-c¡anofen¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[4-[4-(2-am¡noet¡l)fen¡l1-3-(4-c¡anofen¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (15 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en TFA (0.3 ml) y el progreso de la reacc¡ón se conf¡rmó con CLEM. segu¡do de concentrac¡ón al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 54: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-yodofen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se real¡zó usando 1.4-d¡yodobenceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 55: Síntes¡s de N-[2-[4-[4-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-c¡anofen¡l)fen¡l1fen¡l1et¡l1acetam¡da El N-[(3S)-1-[4-[4-(2-am¡noet¡l)fen¡l1-3-(4-c¡anofen¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (15 mg) obten¡do en el Ejemplo 53 (etapa 1) se d¡solv¡ó en THF. A temperatura amb¡ente. se añad¡ó TEA (0.02 ml) y después cloruro de acet¡lo (4.6 mg). segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó TFA al res¡duo y el progreso de la reacc¡ón se conf¡rmó con CLEM. segu¡do de concentrac¡ón al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 56: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-prop¡lfen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 12 se real¡zó usando ác¡do (4-prop¡lfen¡l)borón¡co en lugar de éster de p¡nacol del ác¡do 4-met¡l-2-n¡trofen¡lborón¡co para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 57: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2-naft¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 12 se real¡zó usando ác¡do 2-naft¡l borón¡co en lugar de éster de p¡nacol del ác¡do 4-met¡l2-n¡trofen¡lborón¡co para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 58:_____Síntes¡s_____de 4-[2-[4-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l1fen¡l1-5-[(3S)-3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se real¡zó usando ác¡do [4-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l1fen¡l1borón¡co en lugar de ác¡do p-tol¡lborón¡co y usando met¡l(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de (S)-ferc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3- ¡l1carbamato de ferc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 59: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)met¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se real¡zó usando 1-[(4-bromofen¡l)met¡l1c¡clopropanol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 60: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-met¡lprop-1-en¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se real¡zó usando 1-bromo-4-(2-met¡lprop-1-en¡l)benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 61: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se real¡zó usando 4-(4-bromofen¡l)-2-met¡l-butan-2-ol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 62: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-a iTi ¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[2-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)et¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se real¡zó usando 1-[2-(4-bromofen¡l)et¡l1c¡clopropanol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 63: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se real¡zó usando 2-(4-bromofen¡l)etanol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo______ 64______ Síntes¡s______ de______ 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se real¡zó usando el 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡lpropan-2-ol obten¡do del Ejemplo 28 (etapa 1) en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡lbenceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 65: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(3-h¡drox¡-3-met¡l-but¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se real¡zó usando 2-met¡l-4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1butan-2-ol en lugar de ác¡do p-tol¡lborón¡co para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 66: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[1-(metox¡met¡l)c¡cloprop¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se real¡zó usando 1-bromo-4-[1-(metox¡met¡l)c¡cloprop¡l1benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo________ 67:________ Síntes¡s________ de________ 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-[(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)met¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡eron acetato de met¡l-2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡lo) (500 mg) e ¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (0,84 ml) en THF (5 ml). A 0 °C, se añad¡ó una soluc¡ón de EtMgBr 3 M en d¡et¡l éter (1,9 ml) gota a gota, segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó acetato de et¡lo, la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-[(4-bromo-3-fluorofen¡l)met¡l1c¡clopropanol.
Etapa 2
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se real¡zó usando el 1-[(4-bromo-3-fluorofen¡l)met¡l1c¡clopropanol obten¡do en la etapa 1 anter¡or en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título. Ejemplo__________68:__________Síntes¡s__________de__________4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[1-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)c¡cloprop¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El proced¡m¡ento de la etapa 1 del Ejemplo 67 se real¡zó usando ác¡do met¡l 1-(4-bromofen¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co en lugar de 2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)acetato de met¡lo para proporc¡onar 1-[1-(4-bromofen¡l)c¡cloprop¡l1c¡clopropanol. Etapa 2
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se real¡zó usando el 1-[1-(4-bromofen¡l)c¡cloprop¡l1c¡clopropanol obten¡do en la etapa 1 anter¡or en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡lbenceno para proporc¡onar el compuesto del título. Ejemplo 69: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
E l p ro c e d ¡m ¡e n to d e la s e ta p a s 1 a 3 d e l E je m p lo 16 s e re a l¡zó u s a n d o e l 2 -[4 -(2 -m e to x ¡e t¡ l) fe n ¡ l1 -4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t¡ l 1,3,2-dioxaborolano obtenido del Ejemplo 30 (etapa 1) en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 70: Síntesis de 4-f5-f(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-f2-fluoro-4-(2-h¡drox¡et¡l)fenil1fen¡l1benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)etanol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 71: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando 1-bromo-2-fluoro-4-(2-metoxietil)benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 72: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡-1.1-d¡met¡let¡l)fen¡l1fen¡l1benzonitr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando 2-(4-bromofenil)-2-metil-propan-1-ol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 73: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-fluoroet¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se realizó usando 1-bromo-4-(2-fluoroetil)benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 74: Síntesis de 4-[5-(2.7-d¡azaesp¡ro[3.41octano-7-carbon¡l)-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡etil)fen¡l1fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando ácido 2.7-diazaespiro[3.41octano-2-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 75: Síntesis de 4-[5-(2.8-diazaespiro[3.51nonano-2-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando ácido 2.8-diazaespiro[3.51nonano-8-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 76: Síntesis de 4-[5-(2.7-d¡azaesp¡ro[3.41octano-7-carbon¡l)-2-[2-fluoro-4-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando ácido 2.7-diazaespiro[3.41octano-2-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 77: Síntesis de 4-[5-(2.8-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbon¡l)-2-[2-fluoro-4-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando ácido 2.8-diazaespiro[3.51nonano-8-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 78: Síntesis de clorhidrato de 4-[5-(3.8-diazaespiro[4.51decano-8-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando ácido 3.8-diazaespiro[4.51decano-3-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 79: Síntesis de 4-[5-(2.8-diazaespiro[3.51nonano-8-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando ácido 2.8-diazaespiro[3.51nonano-2-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
E je m p lo 80 : S ín te s is d e c lo rh id ra to d e 4 -[5 -(1.4 -d ¡a z e p a n o -1 -c a rb o n ¡ l) -2 -[2 - f lu o ro -4 -(2 -m e to x ie t¡ l) fe n ¡ l1 fe n ¡ l1 -2 - f lu o ro benzonitrilo
E l p ro c e d im ie n to d e las e ta p a s 1 a 4 d e l E je m p lo 22 se re a liz ó u s a n d o á c id o 1 ,4 -d ia z e p a n o -1 -c a rb o x í lic o d e fe rc -b u t ilo en lu g a r d e N -[(3 -e n d o ) -8 -a z a b ic ic lo [3.2.1 ]o c ta n -3 - i l ]c a rb a m a to d e fe rc -b u t ilo p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l títu lo . Ejemplo 81: Síntesis de 4-[5-(3.7-diazaespiro[3.41octano-7-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando ácido 3,7-diazaespiro[3.4]octano-3-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carba iTi ato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 82: Síntesis de 4-[5-[(1S.4S)-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando ácido (1S.4S)-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 83: Síntesis de 4-[5-(3.7-diazaespiro[3.51nonano-7-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando ácido 3.7-diazaespiro[3.51nonano-3-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 84: Síntesis de 4-[5-(2.7-diazaespiro[3.51nonano-2-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando clorhidrato del ácido 2.7-diazaespiro[3.51nonano-7-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 85: Síntesis de 4-[5-[(1R.4R)-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando ácido (1R.4R)-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 86: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1-5-[(1S.4S)-5-metil-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando (1S.4S)-2-metil-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 87: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1-5-[(1R.4R)-5-metil-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando (1R.4R)-2-metil-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 88: Síntesis de 4-[5-(3.8-diazabiciclo[3.2.11octano-3-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando ácido 3.8-diazabiciclo[3.2.11octano-8-carboxílico de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 89: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1.3-benzot¡azol-5-il)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se realizó usando ácido 1.3-benzotiazol-5-il borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 90: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(1-metilpirazolo[3.4-b1piridin-5-il)fenil1-2-fluorobenzonitrilo
E l p ro c e d im ie n to d e la s e ta p a s 1 a 3 d e l E je m p lo 16 s e re a liz ó u s a n d o á c id o (1 -m e ti lp ira z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -5 - i l)b o ró n ic o e n lu g a r d e á c id o p - to li lb o ró n ic o p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l títu lo .
Ejemplo 91: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1-met¡lbenzo¡m¡dazol-5-il)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando 5-bromo-1-metil-bencimidazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 92: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1-met¡l¡ndazol-5-il)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se realizó usando ácido (1-metilindazol-5-il)borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 93: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2-met¡l¡ndazol-5-il)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se realizó usando 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 94: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbotioil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento del Ejemplo 2 se realizó usando el 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-[2-fluoro4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo obtenido del Ejemplo 20 (etapa 3) en lugar de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(p-tolil)fenil1benzonitrilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 95: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(6-fluoro-1-metil-benzoimidazol-5-il)fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-bencimidazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 96: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)fenil1-2-fluorobenzonitrilo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en el Ejemplo 37 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron 5-bromo-6-fluoro-1-metil-benzotriazol (9,7 mg), PdCh(dppf) (1,0 mg) y fosfato tripotásico (18 mg), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se puso sobre gel de NH-sílice y se lavó con acetato de etilo/metanol. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de fercbutilo (15 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 97: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(4-fluorofen¡l)fen¡l1benzonitr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se realizó usando 1-bromo-4-fluorobenceno en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1 -metil-indol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 98: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(4-clorofenil)fen¡l1benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se realizó usando 1-bromo-4-cloro-benceno en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1 -metil-indol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 99: Síntesis de [(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l1-[3-(4-n¡trofen¡l)-4-(p-tolil)fen¡l1metanona
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 19 se realizó usando 1-bromo-4-nitrobenceno en lugar de 4-bromo-2 ,6-difluoro-benzonitrilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 100: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[6-(d¡met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡l1fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se real¡zó usando 5-bromo-N,N-d¡met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 101: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1-met¡lbenzotr¡azol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se real¡zó usando 5-bromo-1-met¡l-benzotr¡azol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 102: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(6.7-d¡fluoro-1-met¡l-benzo¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se real¡zó usando 5-bromo-6,7-d¡fluoro-1-met¡l-benc¡m¡dazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 103: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1.2-d¡met¡lbenzo¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se real¡zó usando 5-bromo-1,2-d¡met¡l-benc¡m¡dazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 104: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(2-naft¡l)fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se real¡zó usando 2-bromonaftaleno en lugar de 5-bromo6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 105: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(8-fluoro-7-qu¡nol¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se real¡zó usando 7-bromo-8-fluoroqu¡nol¡na en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 106: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbon¡l1-2-(4-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1,4-benzoxaz¡n-7-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se real¡zó usando 7-bromo-4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b1[1,41oxaz¡na en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 107: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(7-qu¡non¡l)fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se real¡zó usando 7-bromoqu¡nol¡na en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 108: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-met¡lbenzo¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se real¡zó usando 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-benc¡m¡dazol en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 109: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-met¡l-benzotr¡azol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se real¡zó usando 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-benzotr¡azol en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 110: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(4-fluoro-1-met¡l-¡ndazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se real¡zó usando 5-bromo-4-fluoro-1-met¡l-¡ndazol en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
E je m p lo 111 : S ín te s ¡s d e 4 -[5 -[(3 -e x o )-3 -a m ¡n o -8 -a z a b ¡c ¡c lo [3.2.11 o c ta n o -8 -c a rb o n ¡ l1 -2 -(2 -m e t¡ l¡n d a z o l-5 ¡l)fenil1benzon¡tr¡lo
E l p ro c e d im ie n to d e la s e ta p a s 1 a 3 d e l E je m p lo 23 se re a liz ó u s a n d o 5 -b ro m o -2 -m e t i l-2 H - in d a z o l e n lu g a r d e 5 -b ro m o -6 - f lu o ro -1 -m e t i l- in d o l p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l títu lo .
Ejemplo 112: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1-5-[(3-exo)-3-(¡soprop¡lam¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
Se añadió acetona (0,002 ml) a 25 °C a una solución del 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-lTletox¡et¡l)fen¡l]fen¡l]-2-fluoro-benzon¡tr¡lo obtenido en el Ejemplo 26 (etapa 2) en diclorometano (0,05 ml). Posteriormente, se añadió NaBH(OAc)3 (8,45 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MeOH y el disolvente se retiró por destilación. Después, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 113: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)fen¡l1-5-[(3-exo)-3-(¡soprop¡lam¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento del Ejemplo 112 se realizó usando el 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbon¡l]-2-[2-fluoro-4-(2-l^¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)fen¡l]fen¡l]-2-fluoro-benzon¡tr¡lo obtenido del Ejemplo 28 (etapa 3) en lugar de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbon¡l]-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]fen¡l]-2-fluoro-benzon¡tr¡lo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 114: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-(et¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-met¡l-benzotr¡azol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(6-fluoro-1-met¡l-benzotr¡azol-5-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n- 3-il]carbamato de terc-butilo (10 mg) obtenido en el Ejemplo 96 (etapa 1) se disolvió en THF (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió hidruro de sodio (0,85 mg) y, después, yodoetano (5,58 mg), la mezcla se agitó a 50 °C durante una noche y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar (1-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)(et¡l)carbamato de (S)-terc-butilo. El producto obtenido de este modo se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2
El procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 26 se realizó usando el (1-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l) (etil)carbamato de (S)-terc-butilo obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de [(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 115: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-(6-fluoro-1-met¡l-benzotr¡azol-5-¡l)-5-[(3S)-3-(¡soprop¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento del Ejemplo 112 se realizó usando el 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]-2-(6-fluoro-1-met¡lbenzotr¡azol-5-¡l)fen¡l]-2-fluoro-benzon¡tr¡lo obtenido del Ejemplo 96 (etapa 2) en lugar de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbon¡l]-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]fen¡l]-2-fluoro-benzon¡tr¡lo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 116: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-(c¡clobut¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-met¡l-benzotr¡azol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento del Ejemplo 112 se realizó usando el 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]-2-(6-fluoro-1-met¡lbenzotr¡azol-5-¡l)fen¡l]-2-fluoro-benzon¡tr¡lo obtenido del Ejemplo 96 (etapa 2) en lugar de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbon¡l]-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]fen¡l]-2-fluoro-benzon¡tr¡lo y usando ciclobutanona en lugar de acetona para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 117: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1-met¡l¡ndol¡n-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando 5-bromo-1-metil-indolina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 118: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1.4-benzoxaz¡n-7-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
E l p ro c e d im ie n to d e la s e ta p a s 1 a 3 d e l E je m p lo 37 s e re a liz ó u s a n d o 7 -b ro m o -4 -m e t i l-3 ,4 -d ih id ro -2 H benzo[b][1,4]oxazina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 119: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(3-met¡l-2-oxo-1,3-benzooxazol-6-¡l)fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando 6-bromo-3-metil-1.3-benzooxazol-2-ona en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 120: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(3-met¡l-2-oxo-1,3-benzot¡azol-6-¡l)fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando 6-bromo-3-metil-1,3-benzotiazol-2-ona en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 121: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2.3-d¡h¡dro-1.4-benzodiox¡n-6-¡l)fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se realizó usando ácido 2,3-dihidro-1,4-benzod¡oxan-6-¡l borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 122: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1.3-benzod¡oxol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se realizó usando ácido 1,3-benzodioxol-5-il borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 123: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-(6-fluoro-1-met¡l-¡ndol-5-¡l)fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 124: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-(6-fluoro-1-met¡l-¡ndazol-5-¡l)fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 125: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-(6-fluoro-1-met¡l-benzotr¡azol-5-¡l)fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-benzotriazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 126: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6,7-d¡fluoro-1-met¡lbenc¡m¡dazol-5-il)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 5-bromo-6,7-difluoro-1-met¡l-benc¡midazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 127: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-9-azab¡ciclo[3.3.11nonano-9-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando N-[(3-exo)-9-azabiciclo[3.3.11nonan-3-il1carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 128: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbon¡l1-2-(4-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1.4-benzoxazin-7-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 7-bromo-4-metil-3,4-d¡hidro-2H-benzo[b1[1,41oxazina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
E je m p lo 129 : S ín te s is d e 4 -[5 -[(3 -e n d o ) -3 -a m in o -9 -a z a b ¡c ic lo [3.3.11 n o n a n o -9 -c a rb o n ¡ l1 -2 -[2 - f lu o ro -4 -(2 -m e to x ¡e t¡ l) fe n ¡l1 fe n il1 -2 - flu o ro -b e n z o n ¡tr¡ lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando N-[(3-endo)-9-azabiciclo[3.3.11nonan-3-il]carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 130: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-carbonil1-2-(6-fluoro-1-metil-bencimidazol-5-¡l)fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-bencimidazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 131: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-[6-(dimetilamino)-3-piridillfenill-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-amina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 132: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(1,3.3-tr¡met¡l-2-oxo-¡ndol¡n-5-¡l)fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 5-bromo-1,3.3-trimetil-indolin-2-ona en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 133: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-(3-metil-2-oxo-1,3-benzot¡azol-6-il)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 6-bromo-3-metil-1,3-benzotiazol-2-ona en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 134: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 135: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 136: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indol (50 mg) en DMF (0,78 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Cs2CO3 (151 mg) y 2,2-dimetiloxirano (42 jl), seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2- ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 137: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-3- fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 5-bromo-1,3-dihidroisobenzofurano en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
E je m p lo 138 : S ín te s is d e 5 '-( (3 -e n d o )-3 -a m ¡n o -8 -a z a b ¡c ¡c lo [3.2.11 o c ta n o -8 -c a rb o n ¡ l) -3 - f lu o ro -2 '-(3 - ¡s o p ro p ¡ l-2 -o x o -2 ,3 d¡h¡drobenzo[d1t¡azol-6-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡ó 6-bromo-3H-1,3-benzot¡azol-2-ona (100 mg) en DMF (0.87 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡ó carbonato de potas¡o (90 mg). segu¡do de ag¡tac¡ón a 0 °C durante 15 m¡nutos. A temperatura amb¡ente, se añad¡ó 2-bromopropano (0.082 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 100 °C durante 3 horas. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con una soluc¡ón acuosa saturada de N ^C l. se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla resultante se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 6-bromo-3-¡soprop¡l-1.3-benzot¡azol-2-ona.
Etapa 2
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se real¡zó usando la 6-bromo-3-¡soprop¡l-1.3-benzot¡azol-2-ona obten¡da en la etapa 1 anter¡or en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 139: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2'-(1-(terc-but¡l)-6-fluoro-1H-benzofd1f1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se real¡zó usando 5-bromo-1-(terc-but¡l)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 140: Síntes¡s de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(1.3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se real¡zó usando 5-bromo-1.3-d¡h¡dro¡sobenzofurano en lugar de 1- (4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 141: Síntes¡s de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-met¡l-2-oxo-2.3-d¡h¡drobenzo[d1t¡azol-6-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se suspend¡ó 5-fluoro-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona (200 mg) en MeCN (1 ml). A temperatura amb¡ente. Se añad¡ó NBS (231 mg). segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 6-bromo-5-fluoro-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona.
Etapa 2
Se d¡solv¡ó 6-bromo-5-fluoro-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona (100 mg) obten¡da en la etapa 1 anter¡or en DMF (1.3 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡ó carbonato de potas¡o (84 mg). segu¡do de ag¡tac¡ón a 0 °C durante 15 m¡nutos. A temperatura amb¡ente. se añad¡ó yodometano (0.050 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 0.5 horas. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl. se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla resultante se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 6-bromo-5-fluoro-3-met¡l-1.3-benzot¡azol-2-ona.
Etapa 3
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se real¡zó usando la 6-bromo-5-fluoro-3-met¡l-1.3-benzot¡azol-2-ona obten¡da en la etapa 2 anter¡or en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 142: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2- met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡ó 5-bromo-6-fluoro-1H-¡ndazol (94 mg) en DMF (1.5 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron carbonato de ces¡o (285 mg) y 2.2-d¡met¡lox¡rano (0.078 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 90 °C durante 16 horas. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl. se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 143: Síntesis de 4-[5-[(1S.3R.4R)-rel-3-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzonitr¡lo
Etapa 1
Se disolvió (1S,3R,4R)-rel-3-amino-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de ferc-butilo (50 mg) en THF (1.2 ml). A 0 °C, se añadieron TEA (0.066 ml) y cloruro de 2-nitrobenceno sulfonilo (57 mg). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 4 N y acetato de etilo (2 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-azabic¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l]-2-n¡trobencenosulfonamida.
Etapa 2
El procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 22 se realizó usando el clorhidrato de N-[(1S,3R,4R)-rel-7-azabic¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l]-2-n¡trobencenosulfonamida obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo para proporcionar N-[(1S,3R.4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzoil]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l]-2-n¡trobencenosulfonam¡da.
Etapa 3
La N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxiet¡l)fen¡l]benzo¡l]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-il]-2-nitrobencenosulfonamida (20 mg) obtenida en la etapa 2 anterior se disolvió en DMF (0.5 ml). A temperatura ambiente. se añadieron K2CO3 (21 mg) y ácido 4-mercaptobenzoico (12 mg). seguido de agitación a 40 °C durante 12 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 144: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2".3.3"-tr¡fluoro-4"-met¡l-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 1-bromo-2,3-difluoro-4-metil-benceno en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 145: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbon¡l)-2'-(6.7-d¡fluoro-1-met¡l-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (200 mg) obtenido en la etapa 3 en el Ejemplo 41 y 5-bromo-6,7-difluoro-1 -metil-benzotriazol (129 mg) se disolvieron en 1,4-dioxano (1,74 ml). A temperatura ambiente. se añadieron Pd(dba)2 (16.0 mg). X-phos (26.5 mg) y fosfato tripotásico (221 mg). y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo/hexano) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(6,7-d¡fluoro-1-metil-benzotr¡azol-5-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(6,7-d¡fluoro-1-met¡l-benzotriazol-5-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (210 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (1,60 ml). A temperatura ambiente. se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (2,40 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 146: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (60 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 y el 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (48.1 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 136 se disolvieron en 1.4-dioxano (0.50 ml). A temperatura ambiente. se añadieron Pd(dba)2 (3.22 mg). X-phos (5.34 mg) y fosfato tripotásico (71.4 mg). y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-propil)¡ndol-5-¡l]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-propil)¡ndol-5-¡l]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (68.0 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (1.0 ml). A temperatura ambiente. se añadió ácido clorhídrico 12 N (1.0 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (6.00 ml) y cloroformo. la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 147: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (70 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 y el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (56.3 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 142 se disolvieron en 1.4-dioxano (0.50 ml). A temperatura ambiente. se añadieron Pd(dba)2 (3.76 mg). X-phos (6.23 mg) y fosfato tripotásico (83.3 mg). y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndazol-5-il]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-metil-prop¡l)¡ndazol-5-¡l]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-il]carbamato de ferc-butilo (70.0 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (1.0 ml). A temperatura ambiente. se añadió ácido clorhídrico 12 N (1.0 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (6.00 ml) y cloroformo. la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 148: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(quinoxalin-6-il)-[1.1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 6-bromoquinoxalina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 149: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(¡soqu¡nol¡n-6-¡l)-[1.1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 6-bromoisoquinolina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 150: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(¡soqu¡nol¡n-7-¡l)-[1.1'-bifenil]-4-carbonitrilo
E l p ro c e d im ie n to d e la s e ta p a s 1 a 5 d e l E je m p lo 41 se re a liz ó u s a n d o 7 -b ro m o is o q u in o lin a e n lu g a r d e 1 -(4 -b ro m o -3 fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 151: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(qu¡nol¡n-6-¡l)-[1,1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 6-bromoquinolina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 152: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(qu¡nazol¡n-7-¡l)-[1,1'-b¡ fenil1-4-carbonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 7-bromoquinazolina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 153: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(qu¡nazol¡n-6-¡l)-[1,1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 6-bromoquinazolina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 154: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(ftalaz¡n-6-¡l)-[1.1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 6-bromoftalazina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 155: Síntesis de 5'-((1R.2R.4S)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-carbon¡l)-2",3-d¡fluoro-4"-(2-metox¡et¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-isómero-B
Etapa 1
Se disolvió (1S,3R.4R)-rel-3-am¡no-7-azabic¡clo[2.2.11heptano-7-carbox¡lato de ferc-butilo (550 mg) en THF (13.0 ml). A 0 °C, se añadieron TEA (0.720 ml) y cloruro de 2,4-dinitrobenceno sulfonilo (829 mg). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo. la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar (1S.3R.4R)-rel-3-[(2.4-din¡trofen¡l)sulfon¡lam¡no1-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbox¡lato de ferc-butilo.
Etapa 2
El (1S.3R.4R)-rel-3-[(2.4-din¡trofen¡l)sulfon¡lam¡no1-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbox¡lato de ferc-butilo (440 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se sometió a separación quiral usando SFC (dispositivo: sistema Thar SFC prep 80. columna: CHIRALPAK IE 20 x 250 mm. caudal: 50 g/min, fase móvil: CO2/MeOH = 90/10) para proporcionar (1S.3R.4R)-rel-3-[(2.4-d¡nitrofen¡l)sulfon¡lam¡no1-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbox¡lato-¡sómero A (isómero más rápido) y (1S.3R.4R)-rel-3-[(2.4-d¡nitrofen¡l)sulfon¡lam¡no1-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbox¡lato-¡sómero B (isómero más lento).
Cada isómero se analizó en las siguientes condiciones de HPLC.
Columna: CHIRALPAK IE 4.6 x 150 mm
Fase móvil: hexano (trietilamina al 0.1 %)/etanol = 85/15
Caudal: 1.0 ml/min
Tiempo de retención de cada isómero: (1S.3R.4R)-rel-3-[(2.4-d¡n¡trofenil)sulfon¡lam¡no1-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carboxilato-isómero A: 10,903 min (isómero más rápido) (1S.3R.4R)-rel-3-[(2.4-d¡nitrofen¡l)sulfon¡lam¡no1-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbox¡lato-¡sómero B: 14,028 min (isómero más lento)
Etapa 3
El (1S.3R.4R)-rel-3-[(2.4-d¡n¡trofenil)sulfon¡lam¡no1-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbox¡lato-¡sómero B (200 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en acetato de etilo (1,00 ml). A temperatura ambiente. se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (2,00 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)-2,4-d¡n¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero B.
Etapa 4
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoico (8 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 22 y el clorhidrato de N-((1R.2R.4S)-rel-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)-2.4-din¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero B (8,47 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvieron en THF (0.30 ml). A temperatura ambiente. se añadieron TEA (8.49 |jl) y HATU (15.5 mg). seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S.3R.4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1benzoil1-7-azabiciclo[2.2.1lheptan-3-il1-2.4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B.
Etapa 5
El N-[(1S.3R.4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1benzoil1-7-azabiciclo[2.2.11heptan-3-il1-2.4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (14.5 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en DCM (1 ml). A 0 °C. se añadieron ácido mercaptoacético (2.83 j l ) y TEA (7.49 jl). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloroformo. la mezcla se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N. se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 156: Síntesis de 5"-((1R.2R.4S)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-2".3-difluoro-4"-(2-metox¡et¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-isómero-A
Etapa 1
El (1S.3R.4R)-rel-3-[(2.4-dinitrofenil)sulfonilamino1-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carboxilato-isómero A (200 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 155 se disolvió en acetato de etilo (1.00 ml). A temperatura ambiente. se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (2.00 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de N-((1R.2R.4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)-2.4-dinitrobencenosulfonamida-isómero A.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1benzoico (8 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 22 y el clorhidrato de N-((1r.2r.4s)-rel-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)-2.4-dinitrobencenosulfonamida-isómero A (8.47 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvieron en THF (0.30 ml). A temperatura ambiente. se añadieron TEA (8.49 j l ) y HATU (15.5 mg). seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S.3R.4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1benzoil1-7-azabiciclo[2.2.11heptan-3-il1-2.4-dinitrobencenosulfonamida-isómero A.
Etapa 3
El N-[(1S.3R.4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1benzoil1-7-azabiciclo[2.2.11heptan-3-il1-2.4-dinitrobencenosulfonamida-isómero A (14.5 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DCM (1 ml). A 0 °C. se añadieron ácido mercaptoacético (2.83 j l ) y TEA (7.49 jl). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloroformo. la mezcla se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N. se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 157: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(3-metilimidazo[1.5-a1p¡r¡d¡n-7-il)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 7-bromo-3-metil-imidazo[1.5-a1piridina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 158: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(3-metilpirazolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 6-bromo-3-metil-pirazolo[1.5-a1pirimidina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 159: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-2-(2-hidroxi-2-met¡lprop¡l)-2H-¡ndazol-5-il)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol (94 mg) en DMF (1.5 ml). A temperatura ambiente. se añadieron carbonato de cesio (285 mg) y 2.2-dimetiloxirano (0.078 ml). seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4CI, se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-2-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-2-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 160: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(1-etil-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 5-bromo-1-etil-6-fluoro-benzotriazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 161: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 1-(2.3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (6.20 g) en DMF (84.0 ml). A temperatura ambiente. Se añadió NBS (5.80 g). seguido de agitación a 90 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo. la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(4-bromo-2.3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El 1-(4-bromo-2.3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (5.67 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en etanol (87.2 ml). A temperatura ambiente. se añadieron cloruro de amonio (5.67 g). hierro (5.67 g) y agua (87.2 ml). seguido de agitación a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. se añadió acetato de etilo. la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(6-amino-4-bromo-2.3-difluoro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 3
El 1-(6-amino-4-bromo-2.3-difluoro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (4.36 g) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en agua (28.4 ml) y THF (28.4 ml). A 0 °C. se añadieron ácido clorhídrico 12 N (28.4 ml) y nitrito de sodio (1.80 g). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo. la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6.7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 4
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (50 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6.7-difluorobenzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (39.9 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvieron en 1.4-dioxano (0.50 ml). A temperatura ambiente. se añadieron Pd(dba)2 (2.50 mg). X-phos (4.14 mg) y fosfato tripotásico (55.3 mg). y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il1benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 5
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il1benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-iljcarbamato de ferc-butilo (55.0 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en MeOH (1.0 ml). A temperatura ambiente. se añadió ácido clorhídrico 12 N (1.0 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (6.00 ml) y cloroformo. la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 162: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetrair iet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbaiT iato de ferc-butilo (100 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 y el 1-(5-bromo-6,7-d¡fluoro-benzotr¡azol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol (85,8 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 161 se disolvieron en 1,4-dioxano (0,934 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (5,37 mg), X-phos (8,90 mg) y fosfato tripotásico (119 mg), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)benzotr¡azol-5-¡l]benzo¡l]p¡rrolid¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)benzotr¡azol-5-¡l]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-il]carbamato de ferc-butilo (99,8 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (1,0 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 12 N (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (6,00 ml) y cloroformo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 163: Síntesis de 2".3-d¡fluoro-4"-(2-metox¡et¡l)-5'-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 164: Síntesis de (R)-5'-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-metox¡et¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando N-[(3R)-3-piperid¡l]carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 165: Síntesis de 5'-(4-am¡noazepan-1-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-metox¡et¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se realizó usando N-(azepan-4-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 166: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-B
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)benzoato de ferc-butilo (500 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol (379 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 28 se disolvieron en 1,4-dioxano (5,9 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (68 mg), X-phos (113 mg), y fosfato tripotásico (752 mg), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)fen¡l]benzoato de tercbutilo. Etapa 2
El 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)fen¡l]benzoato de ferc-butilo (300 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en THF (0,9 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (0,9 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)4-[2-fluoro-4-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)fen¡l]benzoico.
Etapa 3
El ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)fen¡l]benzo¡co (10 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y el clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabic¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-2,4-d¡n¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero B (10,2 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 155 se disolvieron en THF (0,12 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,014 ml) y HATU (18,7 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B.
Etapa 4
El N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en DCM (0,2 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (2 j l ) y TEA (8,6 jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 167: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,2,31triazol-5-il)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (60 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 y 5-bromo-6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol (41,7 mg) se disolvieron en 1,4-dioxano (0,56 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (3,22 mg), X-phos (5,34 mg) y fosfato tripotásico (71,4 mg), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil1pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil1pirrolidin-3-il]carbamato de fercbutilo (20 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0,40 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de que la finalización de la reacción se confirmase mediante CLEM, se añadió DMSO (1,60 ml) y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 168: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-propil-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando 5-bromo-6-fluoro-1-propil-benzotriazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 169: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d][1,2,31triazol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 161 se realizó usando 2,3-difluoro-N-(2-metoxietil)-6-nitroanilina en lugar de 1-(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar 5-bromo-6,7-difluoro-1-(2-metoxietil)benzotriazol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando el 5-bromo-6,7-difluoro-1-(2-metoxietil)benzotriazol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 170: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1,1'-bifen¡l1-4-carbon¡trilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)etanol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 171: Síntesis de 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-B
E ta p a 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (2,3 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (2,02 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 136 se disolvieron en 1,4-dioxano (18,1 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (250 mg), X-phos (414 mg), y fosfato tripotásico (3,46 g), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (40,0 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (30,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico (8 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (7,47 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 155 se disolvieron en THF (0,30 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,00748 ml) y HATU (13,6 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B.
Etapa 3
El N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (13,8 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DCM (1,0 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (2,49 μl) y TEA (7,48 μl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cloroformo e hidróxido de sodio 4 N, y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 172: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6,7-difluoro-1H-indol (300 mg) en DMF (4,31 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Cs2CO3 (843 mg) y 2,2-dimetiloxirano (0,230 ml), seguido de agitación a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (210 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (196 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (1,65 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (22,8 mg), X-phos (37,8 mg), y fosfato tripotásico (316 mg), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (2,63 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (2,1 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6,7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-¡l]benzo¡co.
Etapa 3
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico (30 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (13,2 mg) se disolvieron en THF (0,323 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,027 ml) y HATU (49,1 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-il]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
E ta p a 4
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (40 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en MeOH (0,80 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,80 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cloroformo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (1,6 ml), la mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 173: Síntesis de 5'-(7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-¡l]benzo¡co (8 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 171 se disolvió en THF (0,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron N-(3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo (3,80 mg), TEA (0,0075 ml) y HATU (13,6 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 3 horas. Después de que la finalización de la reacción se confirmase mediante CLEM, la mezcla de reacción se concentró. Se añadió TFA (0,20 ml) al residuo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de que la finalización de la reacción se confirmase mediante CLEM, Se añadió DMSO (0,8 ml) a la mezcla de reacción, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 174: Síntesis de 5'-(7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbonitr¡lo
Etapa 1
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoico (100 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 166 se disolvió en THF (0,982 ml). A temperatura ambiente, se añadieron N-(3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo (52,1 mg), TEA (0,103 ml) y HATU (187 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 3 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[3-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)fen¡l]benzo¡l]-3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[3-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-h¡droxi-2-met¡l-prop¡l)fen¡l]benzo¡l]-3-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de ferc-butilo (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 12 N (0,5 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se añadieron agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (3,0 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 175: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-B
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (90 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y 5-bromo-6,7-difluoro-1-metilbenzotriazol (68,6 mg) se disolvieron en 1,4-dioxano (0,71 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (9,8 mg), X-phos (16 mg), y fosfato tripotásico (135 mg), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en TFA (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoico.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoico (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (30,6 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 155 se disolvieron en THF (0,367 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,042 ml) y HATU (55,9 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1R,3S,4S)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metilbenzotr¡azol-5-¡l)benzo¡l]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l]-2,4-din¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero B.
E ta p a 3
El N-[(1R,3S,4S)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil]-7-azabicido[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (51 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DCM (0,70 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (5,8 |jl) y TEA (29,1 |jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 176: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-B
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (2,3 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (2,03 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 142 se disolvieron en 1,4-dioxano (18,7 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (250 mg), X-phos (414 mg), y fosfato tripotásico (3,46 g), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (10,0 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (10,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndazol-5-¡l]benzo¡co.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indazol-5-il]benzoico (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamidaisómero B (27,9 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 155 se disolvieron en THF (0,34 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,038 ml) y HATU (51,0 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-met¡l-prop¡l)¡ndazol-5-¡l]benzo¡l]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-d¡n¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero B.
Etapa 3
El N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndazol-5-¡l]benzo¡l]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-d¡n¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero B (45 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DCM (0,58 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (4,9 j l ) y TEA (24 jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 177: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero B
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (3,2 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (3,01 g) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 161 se disolvieron en 1,4-dioxano (25,2 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (348 mg), X-phos (577 mg), y fosfato tripotásico (4,81 g), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (15,0 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (15,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]benzoico.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el clorhidrato de N-((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (26,8 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 155 se disolvieron en THF (0,33 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,037 ml) y HATU (48,9 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,2S,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoil]-7-azabicido[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B.
Etapa 3
El N-[(1S,2S,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (43 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DCM (0,54 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (4,5 j l ) y TEA (22,7 jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 178: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(3-bromo-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 41 se realizó utilizando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 142 en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar N-((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1, 1'-bifenil]-3-carbonil)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de ferc-butilo (10 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (0,076 ml). Se añadió NBS (3,5 mg), seguido de agitación a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DMSO hasta 1 ml, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 179: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-met¡lbenzo[d1¡soxazol-6-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 3-bromo-4-fluorofenol (5 g) en diclorometano (114 ml). A 0 °C, se añadió TEA (5,5 ml) y se añadió cloruro de acetilo (2,8 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 30 minutos y se diluyó con diclorometano (100 ml). El producto resultante se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar acetato de 3-bromo-4-fluorofenilo.
Etapa 2
Un complejo de trifluoruro de boro y ácido acético (53 ml) se añadió al acetato de 3-bromo-4-fluorofenilo (6,2 g) obtenido en la etapa 1 anterior, seguido de agitación a 155 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió hielo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua a 0 °C y se secó. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(4-bromo-5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona.
Etapa 3
Se añadió MeOH (30 ml) a la 1-(4-bromo-5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (2,16 g) obtenida en la etapa 2 anterior, clorhidrato de hidroxilamina (1,29 g) y acetato de sodio (1,14 g), seguido de agitación a 60 °C durante 1 hora. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El sólido obtenido se disolvió en THF (31 ml), se añadieron TEA (1,68 ml) y N,N'-carbonildiimidazol (1,65 g), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/acetato de etilo) para proporcionar 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol.
Etapa 4
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se realizó usando el 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol obtenido en la etapa 3 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 180: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-met¡lbenzofd1¡soxazol-6-¡l)-[1.1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se realizó usando el 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]¡soxazol obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 179 en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 181: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2- met¡lprop¡l)-3-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-((3-endo)-8-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropil)-1H-¡ndazol-5-¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo (69 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 178 se disolvió en DMF (0,53 ml) y se añadió NBS (38 mg). seguido de agitación a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron Boc2O (200 mg) y DMAP (1 mg). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fenil]-3-carbon¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El ((3-endo)-8-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropil)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 1 anterior, trimetilboroxina (7,7 mg), PdCh(dppf)CH2Cl2 (1 mg) y carbonato de cesio (20 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano, seguido de agitación a 125 °C durante 30 minutos con irradiación de microondas. El disolvente se retiró por destilación y se añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml) al residuo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DMSO hasta 1 ml, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 182: Síntesis de 5'-((1R.2S.4S)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió (1S,3S,4R)-rel-3-amino-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de ferc-butilo (919 mg) en THF (14,4 ml). A 0 °C, se añadieron TEA (1,81 ml) y cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo (1,73 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar (1S,3S,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofenil)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de ferc-butilo.
Etapa 2
El (1S,3S,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofenil)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de ferc-butilo (100 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en acetato de etilo (1,00 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (2,00 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de N-[(1S,3S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3- ¡l]-2,4-din¡trobencenosulfonam¡da.
Etapa 3
El ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)fen¡l]benzo¡co (30 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 166 y el clorhidrato de N-[(1S,3S,4R)-rel-7-azabic¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l]-2,4-d¡n¡trobencenosulfonamida (30,7 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvieron en THF (0,40 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,0420 ml) y HATU (56,0 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,3S,4R)-rel-7-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)fen¡l]benzo¡l]-7-azabic¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l]-2,4-d¡n¡trobencenosulfonamida.
Etapa 4
La N-[(1S,3S,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-7-azabicido[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida (55 mg) obtenida en la etapa 3 anterior se disolvió en DCM (0,752 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (6,27 |jl) y TEA (31,4 |jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloroformo, la mezcla se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 183: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbon¡l)-2'-(6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6,7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-¡l]benzo¡co (30 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 172 y N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (16,1 mg) se disolvieron en THF (0,323 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,027 ml) y HATU (49,1 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)¡ndol-5-¡l]benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[6,7-d¡fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-¡l]benzo¡l]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (42 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (0,84 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,84 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cloroformo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (1,68 ml), la mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 184: Síntesis de 5'-((1R,2S,4S)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 171 se realizó usando el clorhidrato de N-[(1R,2S,4S)-rel-7-azabic¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l]-2,4-d¡n¡trobencenosulfonamida obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 182 en lugar de clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 185: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoico obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 175 en lugar de ácido 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico y usando clorhidrato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 186: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-l'iidroxi-2-met¡lprop¡l)-7-metox¡-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-2,3,4-trifluoro-benzaldehído (480 mg) en 1,2-dimetoxietano (4,8 ml). A temperatura ambiente, se añadió monohidrato de hidrazina (7,68 ml), seguido de agitación a 80 °C durante 5 horas. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 5-bromo-6,7-difluoro-1H-indazol.
Etapa 2
El 5-bromo-6,7-difluoro-1H-indazol (97 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (1,38 ml). A temperatura ambiente, se añadieron metanol (0,1 ml), carbonato de cesio (271 mg) y 2,2-dimetiloxirano (0,074 ml), seguido de agitación a 80 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6-fluoro-7-metoxi-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
E ta p a 3
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (45,0 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6-fluoro-7-metoxi-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (43,8 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (0,50 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (4,89 mg), X-phos (8,11 mg), y fosfato tripotásico (67,7 mg), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (0,45 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (0,56 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MTBE, y la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiindazol-5-il]benzoico.
Etapa 4
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-7-metoxi-indazol-5-il]benzoico obtenido en la etapa 3 anterior en lugar de ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico y usando ((3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 187: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El 5-bromo-6,7-difluoro-1H-indazol (101 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 186 se disolvió en DMF (1,44 ml). A temperatura ambiente, se añadieron carbonato de cesio (283 mg) y 2,2-dimetiloxirano (0,077 ml), seguido de agitación a 80 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1- (5-bromo-6,7-difluoroindazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 188: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2'-(6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 187 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando ((3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolid¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 189: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 142 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando clorhidrato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 190: Síntesis de (S)-5'-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metilpropan-2- ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 136 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando (S)-(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 191: Síntesis de (S)-5'-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 177 en lugar de ácido 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico y usando (S)-(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 192: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)benzotriazol-5-¡l]benzo¡co obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 177 en lugar de ácido 3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[6,7-d¡fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-¡l]benzo¡co y usando clorhidrato de ((1S,2S.4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 193: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4- (2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoico obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 166 en lugar de ácido 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico y usando clorhidrato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 194: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(3-hidroxi-3- met¡lbut¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol (200 mg) en DMF (3.1 ml). A temperatura ambiente. se añadieron carbonato de cesio (606 mg) y éster 3-hidroxi-3-metil-butílico del ácido 4-metilbenceno sulfónico (481 mg). seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4- (5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-butan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 4-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando ((3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 195: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 187 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando clorhidrato de ((1S,2S.4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 196: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando clorhidrato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 197: Síntesis de (S)-5'-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 187 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando (S)-(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 198: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡no-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 172 se real¡zó usando (S)-(3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carba iTi ato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo_____ 199:_____ Síntes¡s_____ de_____ 3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-5'-(2,7-d¡azaesp¡ro[3.41octano-6-carbon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se real¡zó usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-¡ndazol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 142 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-d¡fluoro-¡ndol-1-¡l)-2-met¡l-propan-2-ol y usando 2,7-d¡azaesp¡ro[3.4]octano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo_____200:_____Síntes¡s_____de_____ 2'-(6.7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-3-fluoro-5'-(2.7-d¡azaesp¡ro[3.41octano-6-carbon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 172 se real¡zó usando 2,7-d¡azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo_____201:_____Síntes¡s_____de_____ 2'-(6.7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-3-fluoro-5'-(2.8-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 172 se real¡zó usando 2,8-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-6-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 202: Síntes¡s de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-met¡lbenzo[d1¡soxazol-6-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
Etapa 1
Se d¡solv¡ó clorh¡drato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo (36 mg) en DCM (2,89 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron TEA (40 μl) y cloroform¡ato de benc¡lo (25 μl), segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y se añad¡eron cloroformo y agua. La mezcla se extrajo dos veces con cloroformo y se lavó con agua y salmuera saturada. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar (1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de benc¡lo.
El (1S.2S.4R)-rel-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbox¡lato de benc¡lo se obtuvo como una soluc¡ón de etanol 10 mg/ml, y la separac¡ón se real¡zó en las s¡gu¡entes cond¡c¡ones.
El ¡sómero que tenía un t¡empo de retenc¡ón más corto se def¡n¡ó como "¡sómero X", y el ¡sómero que tenía un t¡empo de retenc¡ón más largo se def¡n¡ó como "¡sómero Y".
Columna: Da¡cel CHIRALPAK IC 2,0 x 25 cm
Fase móv¡l: hexano/2-propanol = 85/15
Caudal: 12,5 ml/m¡n
T¡empo de retenc¡ón de cada ¡sómero:
(1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de benc¡lo-¡sómero X: 16,93 m¡nutos
(1S.2S.4R)-rel-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbox¡lato de benc¡lo-¡sómero Y: 23,82 m¡nutos.
Cond¡c¡ones de anál¡s¡s qu¡ral:
Columna: CHIRALPAK IC 4,6 x 150 mm
Fase móv¡l: hexano/2-propanol = 85/15
Caudal: 1,0 ml/m¡n
T¡empo de retenc¡ón de cada ¡sómero:
(1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de benc¡lo-¡sómero X: 6,972 m¡nutos
(1S.2S.4R)-rel-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbox¡lato de benc¡lo-¡sómero Y: 9,895 minutos.
E ta p a 2
El (1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carboxilato de bencilo-isómero X (93 g) obtenido en la etapa 1 anterior y Pd al 10 %/C (10 g) se suspendieron en metanol (1,0 l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)). La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X.
Etapa 3
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 179 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X obtenido en la etapa 2 anterior en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 203: Síntesis de 2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-3-fluoro-5'-(octahidropirrolo[3,4-c1p¡rrol-2-carbon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando hexahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 204: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol (300 mg) en DMF (4,65 ml). A temperatura ambiente, se añadieron carbonato de cesio (90,9 mg) y 2,2-dietiloxirano (0,20 ml), seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol. Etapa 2
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 205: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡do[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2'-(1-(2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 204 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y usando ((3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1Íoctan-3-il)carbamato de terc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 206: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiddo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se realizó usando el 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 204 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 202 en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 207: Síntesis de ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiddo[2.2.11heptan-7-carbonil)-4'-dano-3'-fluoro-[1.1 '-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1 H-¡ndol-1-¡l)acét¡co-¡sómero-X
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indol (500 mg) en DMF (7,79 ml). A temperatura ambiente, se añadieron carbonato de cesio (1,67 g) y 2-cloro acetato de etilo (573 mg), seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. La reacción se terminó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)acetato de etilo.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (2 g) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 41 y el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (1,24 g) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 202 se disolvieron en THF (21,8 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (1,52 ml) y HATU (2,28 g), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 3
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (100 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y el 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)acetato de etilo (69,5 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se suspendieron en 1,4-dioxano (0,59 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (8,2 mg), X-phos (13,6 mg), y fosfato tripotásico (113 mg), seguido de desgasificación y sustitución por nitrógeno. En una atmósfera de nitrógeno, la agitación se realizó a una temperatura externa de 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol). El residuo se disolvió en MeOH (1,0 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (1,0 ml), seguido de agitación durante 1 hora. Se añadió MTBE y la capa acuosa se extrajo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, se añadió MTBE y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((fercbutoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)acético-isómero X.
Etapa 4
Se añadieron acetonitrilo (1,0 ml) y una solución 4 N de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (1,0 ml) al ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)acético-isómero X (10 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, seguido de agitación durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 208: Síntesis de ácido 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-4"-ciano-2,3"-d¡fluoro-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-¡l)acético-¡sómero-X
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 207 se realizó usando 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetato de metilo en lugar de 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 209: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
Etapa 1
Se disolvió 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenceno (1 g) en THF (12,9 ml). Se añadieron TEA (1,08 ml) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,59 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar 1-(2-cloro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metilpropan-2-ol.
Etapa 2
El 1-(2-cloro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1,3 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (9,9 ml). A temperatura ambiente, Se añadió NBS (1,1 g), seguido de agitación a 90 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se cristalizó en IPE:hexano = 1:1, y se lavó dos veces con hexano para proporcionar 1-(4-bromo-2-cloro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 3
El 1-(4-bromo-2-cloro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1,6 g) obtenido en la etapa 2 anterior, NH4Cl (1,6 g) y hierro (0,8 g) se suspendieron en EtOH (7,81 ml) y agua (7,81 ml), seguido de agitación a 60 °C durante la noche.
Se añadió MTBE y la mezcla se hizo pasar a través de Celite. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar 1-(6-amino-4-bromo-2-cloro-3-fluoro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 4
El 1-(6-amino-4-bromo-2-cloro-3-fluoro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (352 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en agua (0,70 ml) y THF (1,76 ml). A 0 °C, se añadieron ácido clorhídrico 12 N (1,06 ml) y nitrito de sodio (una solución acuosa (0,3 ml) en la que se disolvieron 101 mg de nitrito de sodio) gota a gota, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se retiró por destilación. Se añadió IPE:hexano = 1:1 (68 ml) al residuo y el compuesto diana se recogió por filtración y se lavó con IPE:hexano = 1:1 para proporcionar 1-(5-bromo-7-cloro-6-fluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 5
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (50 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 y el 1-(5-bromo-7-cloro-6-fluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (37,4 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se suspendieron en 1,4-dioxano (0,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (4,1 mg), X-phos (6,8 mg) y fosfato tripotásico (56,7 mg). Después de la sustitución por nitrógeno, la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se puso sobre gel de NH-sílice y se lavó con acetato de etilo: metanol =10:1. El disolvente se retiró por destilación y se añadieron al residuo acetonitrilo (1,0 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (1,0 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se disolvió en DMSO, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 210: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-but¡lo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 211: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 212: Síntesis de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co-¡sómero X
Etapa 1
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indazol-5-il]benzoico (250 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 176 se disolvió en THF (2,24 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (234 mg), el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (125 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 202, y TEA (0,156 ml), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-¡ndazol-5-¡lH1,1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 2
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (289 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (4,50 ml). A temperatura ambiente, Se añadió NBS (120 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(6-(3-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'bifenil]-3-carbonil)-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 3
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(6-(3-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (50 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y PdCl2(PPha)2 (2,4 mg) se suspendieron en 1 -metil-2-pirrolidinona (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió N,N-dietiletanolamina (0,046 ml) y, después de la sustitución por CO, la mezcla se agitó a 125 °C durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción t-BuOH (0,5 ml) y una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (0,25 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MTBE y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y la extracción se realizó con MTBE. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. Se añadieron acetonitrilo (0,5 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml) al residuo, seguido de agitación durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 213: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (500 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 41 y clorhidrato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo (303,5 mg) se disolvieron en THF (5,45 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,379 ml) y HATU (569,5 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de fercbutilo obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 214: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6.7- d¡fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 161 se realizó usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil1pentan-3-ol en lugar de 1-(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de fercbutilo-isómero X obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 en lugar de N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 215: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 161 se realizó usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil1pentan-3-ol en lugar de 1-(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 216: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-d¡fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 161 se realizó usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil1pentan-3-ol en lugar de 1-(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 217: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6.7- d¡fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 161 se realizó usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil1pentan-3ol en lugar de 1-(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-ilH1.1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 218: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-1-(2-etil-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l]-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 219: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(7-cloro-1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 220: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2'-(7-cloro-1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil]-3-carbon-il)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 221: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2'-(7-cloro-1-(2-etil-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 222: Síntesis de ácido 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-3-carboxíl¡co-¡sómero-X
Etapa 1
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico (250 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 171 se disolvió en THF (2.24 ml). A temperatura ambiente. se añadieron HATU (234 mg). el ((1S.2S.4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X (125 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 202. y TEA (0.156 ml). seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1.1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X.
Etapa 2
El ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1.1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X (289 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (4.50 ml). A temperatura ambiente. se añadió N-yodosuccinimida (120 mg). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-yodo-1H-indol-5-il)-[1.1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X.
Etapa 3
El ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-yodo-1H-indol-5-il)-[1.1'-bifenil]-3carbonil)-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (20 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y PdCl2(PPha)2 (0,92 mg) se suspendieron en 1 -metil-2-pirrolidinona (0,2 ml). A temperatura ambiente, se añadió N,N-dietiletanolamina (0,0173 ml) y, después de la sustitución por CO, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción t-BuOH (0,2 ml) y una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (0,2 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MTBE y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y la extracción se realizó con MTBE. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. Se añadieron acetonitrilo (0,5 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml) al residuo, seguido de agitación durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 223: Síntesis de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-metil-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co-¡sómero X
Etapa 1
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X (350 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 y 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indazol (186 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (2,08 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (28,7 mg), X-phos (47,6 mg) y fosfato tripotásico (397 mg), seguido de desgasificación y sustitución por nitrógeno. En una atmósfera de nitrógeno, la agitación se realizó a una temperatura externa de 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 2 a 3 del Ejemplo 212 se realizó usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 224: Síntesis de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-3-carboxíl¡co-¡sómero-X
Etapa 1
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (350 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 y 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol (185 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (2,08 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (28,7 mg), X-phos (47,6 mg) y fosfato tripotásico (397 mg), seguido de desgasificación y sustitución por nitrógeno. En una atmósfera de nitrógeno, la agitación se realizó a una temperatura externa de 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 2
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (209 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (3,6 ml). A temperatura ambiente, se añadió N-yodosuccinimida (121 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-3-yodo-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 3
Se suspendieron el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-3-yodo-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato-isómero-X de ferc-butilo (211 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y PdCh(PPh3)2(10.5 mg) en 1 -metil-2-pirrolidinona (2,11 ml). A temperatura ambiente, se añadió N,N-dietiletanolamina (0,197 ml) y, después de la sustitución por CO, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción t-BuOH (0,2 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (0,2 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MTBE y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y la extracción se realizó con MTBE. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico.
Etapa 4
Se añadieron acetonitrilo (0,5 ml) y una solución 4 N de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (0,5 ml) al ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)a iTi ino)-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carbonN)-4-ciano-3-fluoro-[1,1-bifenN]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico-isómero X (10 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, seguido de agitación durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 225: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2'-(1-(2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4-ciano-3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azab¡ciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terc-butilo (40 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 y el 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol (29,2 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 204 se suspendieron en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (3,3 mg), X-phos (5,5 mg), y fosfato tripotásico (45,4 mg), seguido de agitación a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en acetonitrilo (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 226: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabidclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1.3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-4-fluoro-2-yodo-benzoato de metilo (2 g) en dietil éter (55,7 ml). A 0 °C, se añadieron una solución de L¡BH42,0 M en THF (6,13 ml) y MeOH (0,56 ml), seguido de agitación a 0 °C durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar (5-bromo-4-fluoro-2-yodo-fenil)metanol.
Etapa 2
El (5-bromo-4-fluoro-2-yodo-fenil)metanol (1,39 g) obtenido en la etapa 1 anterior y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,419 ml) se disolvieron en DCM (8,4 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido p-toluenosulfónico de piridinio (106 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2-[(5-bromo-4-fluoro-2-yodofenil)metoxi]tetrahidropirano.
Etapa 3
El 2-[(5-bromo-4-fluoro-2-yodofenil)metoxi]tetrahidropirano (1,5 g) obtenido en la etapa 2 anterior, se suspendieron PdCl2(PPha)2 (130 mg) y Cul (34 mg) en THF (18 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (18 ml) y 2-metil-3-butil-2-ol (0,42 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-[4-bromo-5-fluoro-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]-2-metil-3-butin-2-ol.
Etapa 4
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X (150 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 y el 4-[4-bromo-5-fluoro-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]-2-metil-3-butin-2-ol (129 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se suspendieron en 1,4-dioxano (0,89 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (12,3 mg) y X-phos (20,4 mg), seguido de agitación a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo). El residuo se disolvió en THF (0,92 ml) y agua (0,46 ml). A temperatura ambiente, se añadió monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (6,9 mg), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4"-ciano-2,3"-difluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-il)-5-(hidroximetil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4'-carbonil)-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il) carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 5
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4"-ciano-2,3"-difluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-il)-5-(hidroximetil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4'-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) carbamato de ferc-butilo-isómero X (30 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,24 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de TBAF 1,0 M en THF (0,14 ml), seguido de agitación a 100 °C durante 1 hora. Se añadieron EtOH (0,12 ml) y Pd al 10 %/C (30 mg) a la mezcla de reacción, y después de la sustitución por hidrógeno, la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en THF. A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,013 ml), DMAP (1,1 mg) y Boc2O (20,4 mg), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó 5 veces con ácido fosfórico a una concentración de aproximadamente 0,5 mol/l, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en acetonitrilo (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de que la finalización de la reacción se confirmase mediante CLEM, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 227: Síntesis de 5'-((S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-13-d¡hydro¡sobenzofuran-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (400 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 4-[4-bromo-5-fluoro-2-(tetrah¡drop¡ran-2-ilox¡met¡l)fen¡l]-2-met¡l-3-but¡n-2-ol (456 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 226 se suspendieron en 1,4-dioxano (3,15 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (43,5 mg), X-phos (144 mg), y fosfato tripotásico (601 mg), seguido de agitación a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol). El residuo se disolvió en THF (1,62 ml). A temperatura ambiente, se añadieron agua (0,81 ml) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (12,3 mg), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-5-(hidroximetil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butenil)fenil]benzoato de ferc-butilo.
Etapa 2
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-5-(hidroximetil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butenil)fenil]benzoato de ferc-butilo (90 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,9 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de TBAF 1,0 M en THF (0,54 ml), seguido de agitación a 100 °C durante 2 horas. Se añadieron EtOH (0,30 ml) y Pd al 10 %/C (90 mg) a la mezcla de reacción, y después de la sustitución por hidrógeno, se realizó agitación a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo). El residuo se disolvió en THF (1,0 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 12 N (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió MTBE y se extrajo dos veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y la extracción se realizó dos veces con MTBE. La capa orgánica se lavó secuencialmente con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il]benzoico.
Etapa 3
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il]benzoico (10 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en THF (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (9,31 mg), N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (43,5 mg) y TEA (6,2 μl), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y se añadieron MeOH (0,5 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 228: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo_____229:_____ Síntesis_____ de_____(S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)benzo[d1¡soxazol-6-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
La 1-(4-bromo-5-fluoro-2-h¡drox¡fen¡l)etanona (150 mg) obten¡da en la etapa 2 del Ejemplo 179 se d¡solv¡ó en THF (3.2 ml). A -25 °C, se añad¡ó d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o (1.0 M. una soluc¡ón de THF) (3.2 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a -25 °C durante 1 hora. La mezcla se enfr¡ó a -40 °C y se añad¡ó acetona (0.118 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a -40 °C durante 1 hora. Después se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de ác¡do fosfór¡co. se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-(4-bromo-5-fluoro-2-h¡drox¡-fen¡l)-3-h¡drox¡-3-met¡lbutan-1-ona.
Etapa 2
La 1-(4-bromo-5-fluoro-2-h¡drox¡-fen¡l)-3-h¡drox¡-3-met¡l-butan-1-ona (60 mg) obten¡da en la etapa 1 anter¡or. clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (28.6 mg) y acetato de sod¡o (25.4 mg) se d¡solv¡eron en metanol (0.69 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 60 °C durante la noche. Se añad¡ó MTBE y la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se d¡solv¡ó en THF (0.69 ml). y se añad¡eron N,N'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (36.8 mg) y TEA (0.037 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 70 °C durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-(6-bromo-5-fluoro-1.2-benzooxazol-3-¡l)-2-met¡l-propan-2-ol.
Etapa 3
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se real¡zó usando el 1-(6-bromo-5-fluoro-1.2-benzooxazol-3-¡l)-2-met¡l-propan-2-ol obten¡do en la etapa 2 anter¡or en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 230: Síntes¡s de 2-(5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)acetam¡da
Etapa 1
El ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (100 mg) obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 213 y el 2-(5-bromo-6-fluoro-¡ndol-1-¡l)acetato de et¡lo (69.5 mg) obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 207 se suspend¡eron en 1.4-d¡oxano (0.59 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron Pd(dba)2 (8.2 mg). X-phos (13.6 mg). y fosfato tr¡potás¡co (113 mg). segu¡do de desgas¡f¡cac¡ón y sust¡tuc¡ón por n¡trógeno. En una atmósfera de n¡trógeno. la ag¡tac¡ón se real¡zó a una temperatura externa de 100 °C durante la noche. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: cloroformo/metanol). El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (1.0 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 5 N (1.0 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón durante 1 hora. Se añad¡ó MTBE y la capa acuosa se extrajo. La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co. Se añad¡ó MTBE y la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón para proporc¡onar ác¡do 2-(5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co.
Etapa 2
El ác¡do 2-(5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (10 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en THF (0.32 ml). Después. se añad¡ó N,N'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (5.2 mg) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. Se añad¡ó amoníaco acuoso al ve¡nt¡ocho por c¡ento (0.06 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y se añad¡eron al res¡duo aceton¡tr¡lo (0.2 ml) y una soluc¡ón 4 N de ác¡do clorhídr¡co-1.4-d¡oxano (0.2 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón durante 30 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 231: Síntes¡s de 2-(5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)-N-met¡lacetam¡da
El ác¡do 2-(5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (10 mg) obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 230 se d¡solv¡ó en THF (0,064 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (6,7 mg), clorhidrato de metilamina (2,2 mg) y TEA (6,7 |jl), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y se añadieron al residuo acetonitrilo (1,0 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (1,0 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se disolvió en DMSO, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 232: Síntesis de 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)-N,N-dimet¡lacetam¡da
El procedimiento del Ejemplo 231 se realizó usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de clorhidrato de metilamina para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 233: Síntesis de 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-4"-ciano-2,3"-difluoro-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-¡l)acetam¡da
Etapa 1
Se disolvió ácido 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acético (600 mg) en THF (10,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (1,08 g), NH4Cl (275,4 mg) y TEA (1,08 ml), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetamida.
Etapa 2
El procedimiento del Ejemplo 225 se realizó usando la 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acetamida obtenida en la etapa 1 anterior en lugar de 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-¡l)met¡l]pentan-3-ol para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 234: Síntesis de 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-4"-ciano-2,3"-difluoro-[1,1':2',1"-terfenil]-4-il)-N- iTi etilacetamida
Etapa 1
Se disolvió ácido 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acético (600 mg) en THF (10,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (1,08 g), metilamina (aprox. 9,8 mol/l en MeOH) (0,525 ml) y TEA (1,08 ml), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-N-metil-acetamida.
Etapa 2
El procedimiento del Ejemplo 225 se realizó usando la 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-N-metil-acetamida obtenida en la etapa 1 anterior en lugar de 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil1pentan-3-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 235: Síntesis de 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-4"-ciano-2,3"-difluoro-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-¡l)-N,N-d¡met¡lacetam¡da
Etapa 1
Se disolvió ácido 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acético (600 mg) en THF (10,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (1,08 g), clorhidrato de dimetilamina (419,9 mg) y t Ea (1,08 ml), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-N,N-dimetil-acetamida.
Etapa 2
El procedimiento del Ejemplo 225 se realizó usando la 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-N,N-dimetil-acetamida obtenida en la etapa 1 anterior en lugar de 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 236: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-metil-1H-¡ndol-3-carboxam¡da-¡sómero-X
El ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico-isómero X (10 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 224 se disolvió en THF (0,32 ml). Después, se añadió N,N'-carbonildiimidazol (5,2 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió amoníaco acuoso al veintiocho por ciento (0,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se retiró por destilación y se añadieron al residuo acetonitrilo (0,2 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,2 ml), seguido de agitación durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 237: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-N.1-d¡metil-1H-¡ndolo-3-carbox¡am¡da-¡sómero X
El ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fenil]-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-3-carboxíl¡co-¡sómero X (10 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 224 se disolvió en THF (0,064 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (6,7 mg), clorhidrato de metilamina (2,2 mg) y TEA (6,7 |jl), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y se añadieron al residuo acetonitrilo (0,5 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se disolvió en DMSO, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 238: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-N,N.1-tr¡met¡l-1H-¡ndolo-3-carbox¡am¡da-¡sómero X
El procedimiento del Ejemplo 237 se realizó usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de clorhidrato de metilamina para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 239: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metil-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benceno en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 240: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-l'iidroxi-2-met¡lprop¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benceno en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 241: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benceno en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-b¡fenil]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 242: Síntesis de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-3-carboxíl¡co
Etapa 1
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo (200 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 y 5-bromo-6-fluoro-1-metilindol (105.6 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (1,19 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (16,4 mg), X-phos (27,2 mg), y fosfato tripotásico (226,9 mg), seguido de desgasificación y sustitución por nitrógeno. En una atmósfera de nitrógeno, la agitación se realizó a una temperatura externa de 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-¡ndol-5-¡l)-[1,1'-b¡fenil]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terc-butilo.
Etapa 2
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-ilH1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo (209 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (3,6 ml). A temperatura ambiente, se añadió N-yodosuccinimida (121 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-3-yodo-1-metil-1H-indol-5-ilH1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
Se suspendieron el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-3-yodo-1-metil-1H-indol-5-ilH1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo (211 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y PdCl2(PPha)2 (10,5 mg) en 1 -metil-2-pirrolidinona (2,11 ml). A temperatura ambiente, se añadió N,N-dietiletanolamina (0,197 ml) y, después de la sustitución por CO, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción t-BuOH (0,2 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (0,2 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MTBE y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y la extracción se realizó con MTBE. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico.
Etapa 4
Se añadieron acetonitrilo (0,5 ml) y una solución 4 N de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (0,5 ml) al ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico (10 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, seguido de agitación durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 243: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-N,1-d¡met¡l-1H-¡ndol-3-carboxam¡da
El procedimiento del Ejemplo 237 se realizó usando el ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-bifen¡l]-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-3-carboxíl¡co obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 242 en lugar de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 244: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-N,N.1-tr¡met¡l-1H-¡ndol-3-carboxam¡da
El procedimiento del Ejemplo 237 se realizó usando el ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-bifen¡l]-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-3-carboxíl¡co obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 242 en lugar de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-il)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-3-carboxíl¡co-¡sómero X y usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de clorhidrato de metilamina para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 245: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-3-carboxam¡da
El procedimiento del Ejemplo 236 se realizó usando el ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-bifen¡l]-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-3-carboxíl¡co obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 242 en lugar de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-il)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-3-carboxíl¡co-¡sómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 246: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 247: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrilo en lugar de 2 cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno y usando THF en lugar de EtOH para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 248: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2-(difluorometil)-1.3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2- dioxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carba iTi ato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 249: Síntesis de (S)-5-(5-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2.6-difluoro-3-n¡tro-benzon¡tr¡lo en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno. usando THF en lugar de EtOH y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l]-3- carbonil)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 250: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2-(difluorometil)-1.3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 251: Síntesis de 5-(5-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2.6-difluoro-3-n¡tro-benzon¡tr¡lo en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno. usando THF en lugar de EtOH y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4- (4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 252: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2-(difluorometil)-1.3-d¡fluoro-4-n¡trobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno y usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2- d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 253: Síntesis de 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2.6-difluoro-3-n¡tro-benzon¡tr¡lo en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno. usando THF en lugar de EtOH y usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de fercbutilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2- d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 254: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-2'-(6.7-d¡fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1.2.3-trifluoro-4-n¡tro-benceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno y usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 255: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(6.7-d¡fluoro-1-((1-hidrox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se real¡zó usando 1,2,3-tr¡fluoro-4-n¡trobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡trobenceno, usando 1-(am¡nomet¡l)c¡clobutanol en lugar de 1-am¡no-2-met¡l-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(4,4,5,5-tetrairiet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carba iTi ato de terc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 256: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbon¡l)-2'-(6,7-d¡fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se real¡zó usando 1,2,3-tr¡fluoro-4-n¡trobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡trobenceno, usando 1-(am¡nomet¡l)c¡clobutanol en lugar de 1-am¡no-2-met¡l-propan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 257: Síntes¡s de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-carbon¡l)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se real¡zó usando 1-(am¡nomet¡l)c¡clobutanol en lugar de 1-am¡no-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 258: Síntes¡s de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se real¡zó usando 1-(am¡nomet¡l)c¡clobutanol en lugar de 1-am¡no-2-met¡l-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 259: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbon¡l)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se real¡zó usando 1-(am¡nomet¡l)c¡clobutanol en lugar de 1-am¡no-2-met¡l-propan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon-¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 260: Síntes¡s de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se real¡zó usando 2-(d¡fluoromet¡l)-1,3-d¡fluoro-4-n¡trobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno y usando 1-(am¡nomet¡l)c¡clobutanol en lugar de 1-am¡no-2-met¡lpropan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 261: Síntes¡s de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se real¡zó usando 2-(d¡fluoromet¡l)-1,3-d¡fluoro-4-n¡trobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno, usando 1-(am¡nomet¡l)c¡clobutanol en lugar de 1-am¡no-2-met¡lpropan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 262: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se real¡zó usando 2-(d¡fluoromet¡l)-1,3-d¡fluoro-4-n¡trobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 263: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2-(difluorometil)-1.3-difluoro-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol y usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 264: Síntesis de 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31triazol-7-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2.6-difluoro-3-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno y usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 265: Síntesis de (S)-5-(5-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-bifenil1-2-il)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31triazol-7-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2.6-difluoro-3-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de fercbutilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 266: Síntesis de 5-(5-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-bifenil1-2-¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31triazol-7-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2.6-difluoro-3-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 267: Síntesis de 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31triazol-7-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 2.6-difluoro-3-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 268: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1.2.3-trifluoro-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 269: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 270: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1.3-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno y usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 271: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1-h¡droxic¡clobut¡l)met¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-il)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1.3-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de fercbutilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 272: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-il)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1.3-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 273: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
Etapa 1
Se disolvió 2-bromo-1.3-difluoro-4-nitrobenceno (3 g) en THF (31.5 ml). Se añadieron TEA (2.6 ml) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (1.4 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El 1-(2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1.03 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en ácido acético (6.7 ml). A temperatura ambiente. se añadió N-yodosuccinimida (981 mg). seguido de agitación a 50 °C durante 3 horas. Se añadieron MTBE y agua. y la extracción se realizó dos veces con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(2-bromo-3-fluoro-4-yodo-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 3
El 1-(2-bromo-3-fluoro-4-yodo-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1.33 g) obtenido en la etapa 2 anterior y hierro (1.33 g) se disolvieron en THF (10.2 ml) y ácido clorhídrico 2 N (10.2 ml). seguido de agitación a 60 °C durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se hizo pasar a través de Celite. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(6-amino-2-bromo-3-fluoro-4-yodo-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 4
El 1-(6-amino-2-bromo-3-fluoro-4-yodo-anilino)-2-metil-propan-2-ol (940 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en agua (1,88 ml) y THF (4,7 ml). A 0 °C, se añadieron gota a gota ácido clorhídrico 12 N (2,82 ml) y una solución acuosa de nitrito de sodio (solución acuosa obtenida disolviendo 209 mg de nitrito de sodio en 0,63 ml de agua), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(7-bromo-6-fluoro-5-yodo-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 5
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de tere-butilo-isómero X (50 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 y el 1-(7-bromo-6-fluoro-5-yodo-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (47,9 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (0,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (4,1 mg), X-phos (6,8 mg) y fosfato tripotásico (56,7 mg). Después de la sustitución por nitrógeno, la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se puso sobre gel de sílice NH, y se lavó con acetato de etilo:metanol = 10:1. El disolvente se retiró por destilación y se añadieron al residuo acetonitrilo (1,0 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (1,0 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se disolvió en DMSO, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 274: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 273 se realizó usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de tere-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 275: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 273 se realizó usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de tere-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 276: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se realizó usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenceno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de tere-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de tere-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 277: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 273 se realizó usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lH1,1'-b¡fenil]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de terebutilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lH1,1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de tere-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 278: Síntesis de 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2'-(7-ciclopropil-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El 1-(2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (975 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 273 se disolvió en 1,4-dioxano (10,6 ml). A temperatura ambiente, se añadieron diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(N) (234 mg), ácido ciclopropil borónico (464 mg) y fosfato tripotásico (2,02 g), seguido de agitación a 10 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-((2-ciclopropil-3-fluoro-6-nitrofenil)amino)-2-metilpropan-2-ol.
E ta p a 2
El 1-((2-cidopropil-3-fluoro-6-nitrofenil)amino)-2-metilpropan-2-ol (204 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml). A temperatura ambiente, Se añadió NBS (196 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-((4-bromo-2-ciclopropil-3-fluoro-6-nitrofenil)amino)-2-metilpropan-2-ol.
Etapa 3
El 1-((4-bromo-2-ciclopropil-3-fluoro-6-nitrofenil)amino)-2-metilpropan-2-ol (250 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y el hierro (250 mg) se disolvieron en THF (2,4 ml) y ácido clorhídrico 2 N (2,4 ml), seguido de agitación a 60 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se hizo pasar a través de Celite. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-((6-amino-4-bromo-2-ciclopropil-3-fluorofenil)amino)-2-metilpropan-2-ol.
Etapa 4
El 1-((6-amino-4-bromo-2-ciclopropil-3-fluorofenil)amino)-2-metilpropan-2-ol (192 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en THF (2,0 ml) y ácido clorhídrico 2 N (2,0 ml). Se añadió una solución acuosa de nitrito de sodio (solución acuosa obtenida disolviendo 54 mg de nitrito de sodio en 0,16 ml de agua) gota a gota, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-7-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol.
Etapa 5
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 y el 1-(5-bromo-7-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (10,5 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (0,2 ml). Se añadieron Pd(dba)2 (1,2 mg), X-phos (2,0 mg) y fosfato tripotásico (17 mg). Después de la sustitución por nitrógeno, la mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se puso sobre gel de sílice NH, y se lavó con acetato de etilo:metanol = 10:1. El disolvente se retiró por destilación y se añadieron al residuo acetonitrilo (1,0 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (1,0 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se disolvió en DMSO, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 279: Síntesis de 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(7-ciclopropil-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 278 se realizó usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 280: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(7-ciclopropil-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 278 se realizó usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 281: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-carbonil)-2'-(7-ciclopropil-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 278 se realizó usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 282: Síntesis de (S)-5'-((3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-4"-met¡l-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡eron 3-bromo-4-cloro-benzaldehído (100 mg) y N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carba iTi ato de ferc-but¡lo (93.4 mg) en MeOH (1.0 ml). A 0 °C, se añad¡eron ác¡do acét¡co (0.1 ml) y complejo de borano-2-p¡col¡na (146 mg). segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla resultante se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. Después. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar N-[(3S)-1-(3-bromo-4-clorofen¡l)met¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[(3-bromo-4-clorofen¡l)met¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (60 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or y el ác¡do (4-c¡anofen¡l)borón¡co (24.9 mg) se d¡solv¡eron en 1.4-d¡oxano (0.77 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron PdCl2(dppf) CH2cl2 (3.4 mg) y fosfato tr¡potás¡co (97.9 mg). segu¡do de ag¡tac¡ón a 125 °C durante 45 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡anofen¡l)fen¡l1me¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[[4-cloro-3-(4-c¡anofen¡l)fen¡l1met¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (20 mg) obten¡do en la etapa 2 anter¡or. ác¡do p-tol¡lborón¡co (13.2 mg). Pd2(dba)3 (2.23 mg). fosfato tr¡potás¡co (20.6 mg) y una soluc¡ón de PCy31 M en THF (0.1 ml) se suspend¡eron en 1.4-d¡oxano (0.5 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 160 °C durante 45 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de gel de NH-síl¡ce y el d¡solvente del f¡ltrado se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-(p-tol¡l)fen¡l1met¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo.
Etapa 4
El N-[(3S)-1-[[3-(4-c¡anofen¡l)-4-(p-tol¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (10 mg) obten¡do en la etapa 3 anter¡or se d¡solv¡ó en TFA (0.3 ml) y el progreso de la reacc¡ón se conf¡rmó med¡ante CLEM. segu¡do de concentrac¡ón al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 283: Síntes¡s de 5'-(((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-¡l)met¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-met¡l-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
Etapa 1
Se d¡solv¡ó 3-bromo-4-cloro-benzaldehído (1.1 g) en 1.4-d¡oxano (13 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron ác¡do (4-c¡ano-3-fluorofen¡l)borón¡co (870 mg). PdCl2(dppf)CH2Cl2 (110 mg) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (6.3 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 90 °C durante 5 horas. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla resultante se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 4-(2-cloro-5-form¡lfen¡l)-2-fluoro-benzon¡tr¡lo.
Etapa 2
Se d¡solv¡ó el 4-(2-cloro-5-form¡l-fen¡l)-2-fluoro-benzon¡tr¡lo (505 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or en 1.4-d¡oxano (19.45 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron ác¡do (2-fluoro-4-met¡lfen¡l)borón¡co (599 mg). Pd2dba3 (89 mg). una soluc¡ón de PCy31 M en THF (0.1 ml) y fosfato tr¡potás¡co (1.24 g). y la mezcla se ag¡tó en un reactor de m¡croondas a 160 °C durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 2-fluoro-4-[2-(2-fluoro-4-met¡l-fen¡l)-5-form¡l-fen¡l1benzon¡tr¡lo.
Etapa 3
El 2-fluoro-4-[2-(2-fluoro-4-met¡l-fen¡l)-5-form¡lfen¡l1benzon¡tr¡lo (10 mg) obten¡do en la etapa 2 anter¡or se d¡solv¡ó en DCM (0.6 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron ((1S.2S.4R)-rel-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de fercbut¡lo-¡sómero-X (9.55 mg) s¡ntet¡zado en la etapa 2 del Ejemplo 202 y tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (25.4 mg). segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. se añad¡ó cloroformo y la mater¡a ¡nsoluble se separó por f¡ltrac¡ón. Se dest¡ló el d¡solvente y se añad¡eron aceton¡tr¡lo (0.2 ml) y soluc¡ón 4 N de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (0,2 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. se añadió DMSO (0,6 ml) y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 284: Síntesis de (S)-5'-((3-am¡no-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-met¡l-[1.1':2',1"-terfen¡l1-4-carbonitrilo
El procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 283 se realizó usando (S)-(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero-X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 285: Síntesis de diclorhidrato de 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)metil)-2'-(6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X Etapa 1
Se disolvió ácido 3-bromo-4-clorobenzoico (19 g) en DMF (160 ml). A 25 °C, se añadieron DMAP (20 g) y WSC HCl (31 g), seguido de la adición de t-BuOH (38 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-bromo-4-cloro-benzoato de ferc-butilo.
Etapa 2
El 3-bromo-4-cloro-benzoato de ferc-butilo (1,00 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (8,6 ml). A temperatura ambiente, 4-ciano-3-fluoro-fenil)borónico (509 mg), Pd(PPh3)4 (119 mg) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (4,3 ml), y la mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluorofenil)benzoato de ferc-butilo.
Etapa 3
El 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluorofenil)benzoato de ferc-butilo (300 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(OAc)2 (40 mg), Se añadieron KOAc (300 mg), bispinacolatodiboro (500 mg) y Sílice-SMAP (50 mg), seguido de agitación a 100 °C durante 26 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo.
Etapa 4
Se disolvieron 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (500 mg), 1-amino-2-metil-propan-2-ol (302 mg) y trietilamina (0,590 ml) en THF (5,65 ml), y se agitó a 45 °C durante 5 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 5
El 1-(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (74,1 g) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en DMF (602 ml). A temperatura ambiente, Se añadió NBS (64,3 g), seguido de agitación a 90 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó 3 veces con agua. Posteriormente, ser realizó el lavado con salmuera saturada, el secado se realizó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se eliminó el disolvente por destilación. El residuo se cristalizó en IPE:hexano = 1:1 y los cristales se lavaron dos veces con hexano. Los cristales obtenidos se secaron para proporcionar 1-(4-bromo-2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 6
El 1-(4-bromo-2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (82,2 g) obtenido en la etapa 5 anterior, el cloruro de amonio (82,2 g) y el polvo de hierro (41,1 g) se suspendieron en EtOH (421 ml) y agua (421 ml), seguido de agitación a 60 °C durante la noche. Se añadió MTBE y la mezcla se hizo pasar a través de Celite. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, se destiló el disolvente para proporcionar 1-(6-amino-4-bromo-2,3-difluoro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
E ta p a 7
El 1-(6-amino-4-bromo-2,3-difluoro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (68,1 g) obtenido en la etapa 6 anterior se disolvió en agua (136 ml) y THF (341 ml). A 0 °C, se añadieron ácido clorhídrico 12 N (204 ml) y nitrito sódico (una solución acuosa (60 ml) en la que se disolvieron 20,7 g de nitrito sódico) gota a gota durante 3 minutos, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se retiró por destilación. Se añadió IPE:hexano = 1:1 (68 ml) al residuo, y el sólido generado se recogió por filtración y se lavó con IPE:hexano = 1:1. El sólido obtenido se secó para proporcionar 1-(5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 8
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (3,2 g) obtenido en la etapa 3 anterior y el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (3,01 g) obtenido en la etapa 7 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (25,2 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (348 mg), X-Phos (577 mg), y fosfato tripotásico (4,81 g), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (15,0 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (15,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico.
Etapa 9
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico (120 mg) obtenido en la etapa 8 anterior se disolvió en THF (1,29 ml). A temperatura ambiente, Se añadieron HCl de WSC (98,6 mg) y HOBt (78,8 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió borohidruro de sodio (19,5 mg), seguido de agitación durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar 4-[2-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]-5-(hidroximetil)fenil]-2-fluoro-benzonitrilo.
Etapa 10
El 4-[2-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]-5-(hidroximetil)fenil]-2-fluoro-benzonitrilo (100 mg) obtenido en la etapa 9 anterior se disolvió en DCM (2,21 ml). A temperatura ambiente, se añadió peryodinano de Dess-Martin (103 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-[2-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il1-5-formil-fenil1-2-fluorobenzonitrilo.
Etapa 11
El 4-[2-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]-5-formil-fenil]-2-fluoro-benzonitrilo (50 mg) obtenido en la etapa 10 anterior se disolvió en DCM (1,11 ml). A temperatura ambiente, se añadió el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero-X (47,1 mg) sintetizado en la etapa 2 del Ejemplo 202, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (94,1 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de cloroformo, la materia insoluble se retiró por filtración y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH-gel de sílice, fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en MeOH (1,0 ml), al que se añadió una solución 4 N de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (1,0 ml), seguido de agitación durante 30 minutos. El disolvente se eliminó de la mezcla de reacción para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 286: Síntesis de diclorhidrato de 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)metil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
El procedimiento de las etapas 4 a 11 del Ejemplo 285 se realizó usando 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenceno en lugar de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno, y usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 287: Síntesis de diclorhidrato de 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)metil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol (94 mg) en DMF (1,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron carbonato de cesio (285 mg) y 2,2-dimetiloxirano (0,078 ml), seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol. Etapa 2
El procedimiento de las etapas 8 a 11 del Ejemplo 285 se realizó usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 288: Síntesis de diclorhidrato de 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)metil)-2'-(7-cloro-1- (2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-isómero-X
El procedimiento de las etapas 4 a 11 en el Ejemplo 285 se realizó usando 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno en lugar de 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benceno, y usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2-metil-propan- 2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 289: Síntesis de diclorhidrato de 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)metil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-isómero-X
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indol (50 mg) en DMF (0,78 ml). A temperatura ambiente, se añadieron carbonato de cesio (151 mg) y 2,2-dimetiloxirano (42 jl), seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 8 a 11 del Ejemplo 285 se realizó usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 290: Síntesis de diclorhidrato de 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)metil)-2",3-d¡fluoro-4"-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-isómero-X
Etapa 1
Se disolvió 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acetato de metilo (500 mg) en THF (2,2 ml). A -30 °C, se añadió una solución de MeMgBr 3 M en dietil éter (5,40 ml) gota a gota, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se introdujo en una solución acuosa de cloruro de amonio, se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 8 a 11 del Ejemplo 285 se realizó usando el 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2- ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 291: Síntesis de diclorhidrato de (S)-5'-((3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 8 a 11 del Ejemplo 285 se realizó utilizando el 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 290 en lugar del 1-(5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol, y usando N-[(3S)-pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero-X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 292: Síntesis de diclorhidrato de 5'-(1-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)etil)-2",3-d¡fluoro-4"-met¡l-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-isómero-X
E ta p a 1
Se disolvió 1-(3-bromo-4-cloro-fenil)etanona (2,00 g) en 1,4-dioxano (14,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)borónico (1,55 g), PdCh(dppf)CH2Cl2 (188 mg) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (10,7 ml), seguido de agitación a 90 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. Se añadió éter dietílico y el precipitado se recogió por filtración para proporcionar 4-(5-acetil-2-cloro-fenil)-2-fluoro-benzonitrilo.
Etapa 2
El 4-(5-acetil-2-cloro-fenil)-2-fluoro-benzonitrilo (200 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero-X (160 mg) sintetizado en la etapa 2 del Ejemplo 202 se suspendieron en isopropóxido de titanio (1,0 ml), seguido de agitación durante 3 días. Se añadieron EtOH (5 ml) y borohidruro de sodio (138 mg), seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla se diluyó con THF, se añadió Celite, se realizó la filtración a través de un lecho de Celite y el disolvente se eliminó por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice NH, fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,3R,4R)-7-[1-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)fenil]etil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(1S,3R,4R)-7-[1-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)fenil]etil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-il]carbamato de fercbutilo (20 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DMF (0,50 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borónico (19,7 mg), S-Phos (1,75 mg), Pd(dba)2 (1,22 mg) y fosfato tripotásico (27,1 mg), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 45 minutos. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó 3 veces con agua. Posteriormente, ser realizó el lavado con salmuera saturada, el secado se realizó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se eliminó el disolvente por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo), y las fracciones diana se combinaron, se neutralizaron con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajeron dos veces con cloroformo. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se disolvió en MeOH (1,0 ml), al que se añadió una solución 4 N de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (1,0 ml), seguido de agitación durante 30 minutos. El disolvente se eliminó de la mezcla de reacción para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 293: Síntesis de diclorhidrato de 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)metil)-2'-(1-(2-etil-2-h¡drox¡but¡l)-6.7-d¡fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
El procedimiento de las etapas 4 a 11 en el Ejemplo 285 se realizó usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 294: Síntesis de diclorhidrato de 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)metil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
Etapa 1
Se disolvió 2-bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenceno (3,00 g) en THF (31,5 ml). Se añadieron TEA (2,63 ml) y 1-amino-2-metil-propan-2-ol (1,40 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El 1-(2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1,03 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en ácido acético (6,7 ml). A temperatura ambiente, se añadió N-yodosuccinimida (981 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 3 horas. Se añadieron MTBE y agua, y la mezcla se extrajo dos veces con MTBE. Después, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(2-bromo-3-fluoro-4-yodo-6-nitroanilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 3
El 1-(2-bromo-3-fluoro-4-iodo-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1,33 g) obtenido en la etapa 2 anterior y el polvo de hierro (1,33 g) se suspendieron en THF (10,2 ml) y un ácido clorhídrico 2 N (10,2 ml), seguido de agitación a 60 °C durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se hizo pasar a través de Celite. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(6-amino-2-bromo-3-fluoro-4-yodo-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 4
El 1-(6-amino-2-bromo-3-fluoro-4-yodo-anilino)-2-metil-propan-2-ol (940 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en agua (1,88 ml) y THF (4,7 ml). A 0 °C, se añadieron ácido clorhídrico 12 N (2,82 ml) y una solución acuosa de nitrito de sodio (solución acuosa obtenida disolviendo 209 mg de nitrito de sodio en 0,63 ml de agua), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(7-bromo-6-fluoro-5-yodo-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 5
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (3 g) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 285 y el 1-(7-bromo-6-fluoro-5-yodo-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (3,228 g) obtenido en la etapa 5 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (23,6 ml). A temperatura ambiente, se añadieron PdCh(PPh3)2 (398 mg) y fosfato tripotásico (4,513 g). Después de la sustitución de nitrógeno y la desgasificación, la mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de Celite y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. Se añadieron al residuo THF (45,0 ml) y ácido clorhídrico 12 N (45,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron MTBE y agua para la división. Después se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se cristalizó en éter dietílico/hexano para proporcionar ácido 4-[7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoico.
Etapa 6
El ácido 4-[7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoico (88,0 mg) obtenido en la etapa 5 anterior se disolvió en THF (0,834 ml). A temperatura ambiente, Se añadieron HCl de WSC (64,0 mg) y HOBt (51,1 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió borohidruro de sodio (18,9 mg), seguido de agitación durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-[2-[7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]-5-(hidroximetil)fenil]-2-fluorobenzonitrilo.
Etapa 7
El 4-[2-[7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]-5-(hidroximetil)fenil]-2-fluorobenzonitrilo (43,5 mg) obtenido en la etapa 6 anterior se disolvió en DCM (0,847 ml). A temperatura ambiente, se añadió peryodinano de Dess-Martin (39,5 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-[2-[7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il1-5-formilfenil]-2-fluoro-benzonitrilo.
Etapa 8
El 4-[2-[7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]-5-formil-fenil]-2-fluoro-benzonitrilo (37,2 mg) obtenido en la etapa 7 anterior se disolvió en DCM (1,00 ml). A temperatura ambiente, se añadió el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero-X (30,9 mg) sintetizado en la etapa 2 del Ejemplo 202, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (27,8 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de cloroformo, la materia insoluble se retiró por filtración y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH-gel de sílice, fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en MeOH (1,0 ml), al que se añadió una solución 4 N de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (1,0 ml), seguido de agitación durante 30 minutos. El disolvente se eliminó de la mezcla de reacción para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 295: Síntesis de diclorhidrato de 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)metil)-2'-(7-bromo-1- (2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero-X
El procedimiento de las etapas 1 a 8 del Ejemplo 294 se realizó usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2- metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
A continuación, se presentan los listados de los compuestos de los Ejemplos 1 a 295.
Figure imgf000102_0006
En las siguientes tablas, si la estructura:
Figure imgf000102_0005
se muestra como:
Figure imgf000102_0004
entonces el compuesto representa una mezcla de compuestos que tienen la estructura:
Figure imgf000102_0001
si la estructura se muestra como:
Figure imgf000102_0003
entonces el compuesto representa una mezcla de compuestos que tienen la estructura:
Figure imgf000102_0002
y si la estructura se muestra como:
Figure imgf000103_0001
entonce esl compuesto tiene una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000103_0002
La expresión "forma salina" indica una forma de sal. El término "libre" indica una forma libre.
Tabla 1
entonces el compuesto tiene una de las siguientes
Figure imgf000103_0003
continuación
Figure imgf000104_0001
Tabla 2
Figure imgf000105_0001
continuación
Figure imgf000106_0001
Tabla 3
Figure imgf000106_0002
continuación
Figure imgf000107_0001
Tabla 4
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continuación
Figure imgf000109_0001
Tabla 5
Figure imgf000109_0002
(continuación)
Figure imgf000110_0001
(continuación)
Figure imgf000111_0001
Tabla 6
Figure imgf000111_0002
continuación
Figure imgf000112_0001
Tabla 7
Figure imgf000113_0001
continuación
Figure imgf000114_0001
Tabla 8
Figure imgf000114_0002
(continuación)
Figure imgf000115_0001
(continuación)
Figure imgf000116_0001
Tabla 9
Figure imgf000116_0002
continuación
Figure imgf000117_0001
Tabla 10
Figure imgf000118_0001
continuación
Figure imgf000119_0001
Tabla 11
Figure imgf000119_0002
(continuación)
Figure imgf000120_0001
(continuación)
Figure imgf000121_0001
Tabla 12
Figure imgf000121_0002
(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000123_0001
Tabla 13
1H, 1H,
Figure imgf000123_0002
continuación
Figure imgf000124_0001
Tabla 14
Figure imgf000124_0002
(continuación)
Figure imgf000125_0001
(continuación)
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Tabla 15
Figure imgf000126_0002
(continuación)
Figure imgf000127_0001
(continuación)
Figure imgf000128_0001
Tabla 16
Figure imgf000128_0002
(continuación)
Figure imgf000129_0001
(continuación)
Figure imgf000130_0001
Tabla 17
Figure imgf000130_0002
continuación
Figure imgf000131_0001
Tabla 18
Figure imgf000132_0001
continuación
Figure imgf000133_0001
Tabla 19
Figure imgf000134_0001
continuación
Figure imgf000135_0001
Tabla 20
Figure imgf000135_0002
(continuación)
Figure imgf000136_0001
(continuación)
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Tabla 21
Figure imgf000137_0002
(continuación)
Figure imgf000138_0001
(continuación)
Figure imgf000139_0001
Tabla 22
Figure imgf000139_0002
(continuación)
Figure imgf000140_0001
(continuación)
,73­
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Tabla 23
Figure imgf000141_0002
(continuación)
Figure imgf000142_0001
(continuación)
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Tabla 24
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continuación
,70­ ,25­
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Tabla 25
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continuación
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Tabla 26
Figure imgf000146_0002
(continuación)
Figure imgf000147_0001
(continuación)
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Tabla 27
Figure imgf000148_0002
(continuación)
Figure imgf000149_0001
(continuación)
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Tabla 28
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continuación
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Tabla 29
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continuación
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Tabla 30
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continuación
Figure imgf000155_0001
Tabla 31
Figure imgf000155_0002
(continuación)
Figure imgf000156_0001
(continuación)
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Tabla 32
Figure imgf000157_0002
(continuación)
Figure imgf000158_0001
(continuación)
Figure imgf000159_0001
Tabla 33
Figure imgf000159_0002
continuación
Figure imgf000160_0001
Tabla 34
Figure imgf000161_0001
continuación
Figure imgf000162_0001
Tabla 35
Figure imgf000162_0002
(continuación)
Figure imgf000163_0001
(continuación)
s), ,76
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Tabla 36
Figure imgf000164_0002
(continuación)
Figure imgf000165_0001
(continuación)
Figure imgf000166_0001
Tabla 37
Figure imgf000166_0002
continuación
Figure imgf000167_0001
Ejemplo de prueba 1: Medición de la actividad inhibidora de LSD1 (in vitro)
Las condiciones para medir la actividad inhibidora de los compuestos contra la actividad de LSD1 se determinaron con referencia a un documento disponible en el sitio web de PerkinElmer (U-TRF #38) y a una patente de GlaxoSmithKline (WO2012135113).
Para medir la actividad inhibidora, en primer lugar, el compuesto del Ejemplo se diluyó en serie en dimetilsulfóxido (DMSO). Secuencialmente, la solución diluida en serie del compuesto del Ejemplo en DMSO (concentración final de DMSO: 5 %) y la proteína LSD1 humana (Abeam, ab80379), se añadieron a un tampón de reacción (Tris-HCl 25 mM (pH 7,5), KCl 50 mM, CHAPS 2 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,02 %). La mezcla se preincubó a 25 °C durante 30 minutos. A continuación, un péptido marcado con biotina H3K4 (Me1) (Anaspec #64355) (concentración final: 200 nM) se añadió a la misma y se dejó que reaccionara durante 60 minutos. Después, para finalizar la reacción, se añadió a la misma Tranilcipromina (concentración final: 3 mM). A continuación, se le añadió una solución de detección que contenía un anticuerpo anti-H3K4 marcado con Eu (PerkinElmer, TRF0404) y estreptavidina Alexa Fluor 647 (Thermo Fisher Scientific, S21374), y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. Finalmente, con un lector PHERAstar FS (BMG LABTECH), se midió la intensidad de la fluorescencia con luz de excitación, con una longitud de onda de 337 nm a dos longitudes de onda: 620 nm y 665 nm. El nivel de desmetilación se calculó a partir de la relación entre la intensidad de fluorescencia a las dos longitudes de onda, y la concentración de compuesto a la que se inhibió la desmetilación en un 50 % se definió como valor de CI50 (nM). En las siguientes tablas se muestran los resultados.
Figure imgf000168_0001
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Los resultados de la prueba aclararon que el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) presenta actividad inhibitoria de LSD1.
Ejemplo de prueba 2: Prueba de inhibición del crecimiento celular
En las siguientes condiciones, se realizó una prueba de inhibición del crecimiento celular in vitro con respecto a células HEL (líneas celulares de leucemia mielocítica aguda humana), células NCI-H1417 (líneas celulares de cáncer de pulmón microcítico humano) y células NCI-H146 (líneas celulares de cáncer de pulmón microcítico humano).
Células HEL (JCRB, Cat n.°: JCRB0062), células NCI-H1417 (ATCC, Cat n.°: CRL-5869) o células NCI-H146 (ATCC, Cat n.°: HTB-173), cultivadas en un medio RPMI1640 que contenía FBS al 10 % (Thermo Fisher Scientific, Cat n.°: A10491-01), se sembraron en una microplaca de fondo plano de 96 pocillos (Thermo Fisher Scientific, Cat n.°: 165305), de modo que cada pocillo contenía 1500 células HEL (100 jl), 5 OO0 células NCI-H1417 (100 j l ) o 1200 células NCI-H146 (100 jl). El compuesto del ejemplo se diluyó en serie en dimetilsulfóxido a una concentración que era 500 veces mayor que la concentración final. El compuesto del ejemplo diluido en serie o el dimetilsulfóxido solo se añadió a un medio RPMI1640 que contenía FBS al 10 % hasta una concentración que era 2 veces mayor que la concentración final, y el producto resultante se añadió en una cantidad de 100 j l a cada pocillo de la placa de cultivo que contenía células HEL, células NCI-H1417 o células NCI-H146, de manera que las concentraciones finales del compuesto del ejemplo fueron 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 y 0,01 nM. La concentración final de dimetilsulfóxido se ajustó al 0,2 %. Las células con el compuesto del ejemplo o con dimetilsulfóxido solo se cultivaron a 37 °C en una incubadora que contenía dióxido de carbono al 5% durante 5 días (células HEL) o 10 días (células NCI-H1417 y células NCI-H146). Después del cultivo, la placa se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos y se retiraron 100 j l del sobrenadante de cada pocillo para dejar 100 j l de la solución de cultivo celular. A cada pocillo que contenía los 100 j l restantes de la solución de cultivo celular, se añadió la misma cantidad de reactivo de ensayo CellTiter-Glo 2.0 (Promega, Cat n.°: G9242). La microplaca se agitó con un mezclador de placas durante 1 minuto y después se dejó reposar en un lugar oscuro durante 10 minutos. A continuación, utilizando un lector de microplacas (PerkinElmer, EnSpire), se midió la intensidad de la luminiscencia de las células viables de cada pocillo. La tasa de crecimiento celular se determinó de acuerdo con la siguiente ecuación, y la concentración a la que la tasa de crecimiento celular era del 50 %, es decir; se determinó la concentración de cada compuesto de prueba a la que se inhibió el crecimiento celular en un 50 % (CI50 (nM)).
Tasa de crecimiento celular (%) = T/C x 100
T: La intensidad de la luminiscencia en un pocillo al que se añadió el compuesto de prueba (recuento por segundo) C: La intensidad de la luminiscencia en un pocillo al que se añadió dimetilsulfóxido solo (recuento por segundo)
En las siguientes tablas se muestran los resultados.
Tabla 40
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continuación
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Tabla 41
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Tabla 42
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continuación
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Tabla 43
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Tabla 44
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Los resultados de esta prueba revelaron que el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) presenta efectos inhibidores in vitro del crecimiento celular, y que este compuesto no solo inhibe la actividad de la proteína LSD1 humana recombinante, sino que también inhibe el crecimiento de células cancerosas, lo que indica que este compuesto es útil como agente antitumoral.
Ejemplo de prueba 3: Prueba de efecto antitumoral utilizando células NCI-H146 (líneas celulares de cáncer de pulmón microcítico humano)
Células NCI-H146, 3,5 x 106 células (100 jl), se implantaron por vía subcutánea en ratones BALB/cAJcl-nu/nu, y ratones con un volumen tumoral dentro de un intervalo de 100 a 300 mm3 se dividieron en grupos de modo que los grupos tuvieran un volumen tumoral promedio uniforme. A 5 ratones de cada grupo, se les administró por vía oral un vehículo (hidroximetilpropilcelulosa al 0,5 % que contenía HCL 0,1 N) o cada compuesto de ejemplo. La administración se realizó una vez al día durante 21 días consecutivos (compuesto de ejemplo 41) o 28 días consecutivos (compuestos de ejemplo 37, 161, 166, 175, 176 y 177). El eje mayor y el eje menor de cada tumor se midieron dos veces por semana con un calibrador eléctrico para calcular el volumen tumoral (VT). Según los volúmenes tumorales así obtenidos, se calcularon un volumen tumoral relativo (VTR) y un cambio de volumen tumoral relativo (T/C (%)). Los valores de VT, VTR y T/C (%), se calcularon utilizando las siguientes ecuaciones.
Volumen tumoral VT (mm3) = (eje mayor, mm) x (eje menor, mm) x (eje menor, mm)/2
Volumen tumoral relativo VTR = VT/(VT el día de la clasificación)
T/C (%) = (VTR promedio del grupo de administración)/(VTR promedio del grupo de administración del vehículo) x 100.
En la siguiente tabla se muestran los resultados.
Tabla 45
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El último día de medición fue el día siguiente al último día de administración. El compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) mostró un efecto antitumoral en los modelos anteriores para la evaluación de la eficacia, y el porcentaje de reducción del peso corporal en el último día de medición fue inferior al 20 % del peso corporal antes de la administración (día 0).
Los resultados revelaron que el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una de sus sales presenta una excelente actividad inhibitoria de LSD1, muestra un efecto inhibidor del crecimiento de células cancerosas, tiene baja toxicidad y es administrable por vía oral. Por lo tanto, el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo es útil como agente para prevenir y/o tratar el cáncer.
Ejemplo de prueba 4: Combinación de compuestos de bifenilo y otros agentes antitumorales usando la línea celular de AML humana o línea celular de síndrome mielodisplásico humano (MDS) (in vitro)
Las siguientes tablas muestran la fuente de los reactivos, la fuente de las líneas de células tumorales, los medios utilizados y el número de células sembradas.
Tabla 46
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continuación
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Tabla 47
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Las células se sembraron a razón de 20 μl/pocillo en una placa de cultivo de 384 pocilios (Corning). La placa sembrada con células se cultivó en una incubadora a 37 °C y 5 % de CO2. El día de la siembra, se añadieron a las células soluciones de fármacos que contenían una combinación de uno de los compuestos de bifenilo y uno de los otros compuestos que tenían un efecto antitumoral mezclados a varias concentraciones. En concreto, utilizando un medio RPMI-1640 que contenía un 20 % de FBS (medio formulado por la ATCC) o un medio RPMI-1640 que contenía un 10 % de FBS, 10 ng/ml de IL-3 y 2-ME 50 μM, se prepararon diluciones en serie de diez etapas (incluyendo 0 nM) de los compuestos de bifenilo (compuestos de ejemplo 37, 41, 166, 177, 214, 273 y 285), y se prepararon diluciones en serie de ocho etapas (incluyendo 0 nM) de otros compuestos que tenían se preparó un efecto antitumoral. Se mezclaron soluciones en las que se dispensó la misma cantidad de dilución en serie de cada compuesto en una proporción de 1:1, y se preparó un total de 80 soluciones de fármacos mixtos con combinaciones de fuerza bruta. La siguiente tabla muestra la concentración máxima (expresada como la concentración final) y la relación geométrica de cada compuesto. Se añadió cada una de estas soluciones mixtas a la placa a razón de 5 μl/pocillo (N = 4) y se cultivó adicionalmente a 37 °C en condiciones de 5% de CO2 durante 10 días. Diez días después, se añadió el ensayo CellTiter-Glo 2.0 (Promega, n.° de cat. G9242) a 25 μl/pocillo, y se midió la quimioluminiscencia con un lector de placas (EnSpire (marca registrada) Multimode Plate Reader, PerkinElmer Japan Co., Ltd.).
Tabla 48
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continuación
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El efecto potenciado por el uso combinado de fármacos se evaluó de acuerdo con los métodos descritos en documentos conocidos (Trends Pharmacol. Sci., 4, 450-454, 1983; Pharmacol Rev., 58 (3), 621-81,2006).
En concreto, la viabilidad celular normalizada T/C (relación entre el tratamiento y el control, %) se determinó comparando las células tratadas con cada agente individual de los compuestos de bifenilo y otros compuestos que tienen un efecto antitumoral con las células de control. A partir de los valores de T/C obtenidos, se determinó la mitad de la concentración inhibitoria máxima (CI50) de cada fármaco mediante una herramienta de análisis de regresión de ajuste de curva usando una herramienta de análisis de regresión XLfit 5.3 (IDES Ltd.).
La relación de CI50 de cada agente individual se calculó mediante la siguiente ecuación.
Relación de CI50 = [CI50 del compuesto de bifenilo]: [CI50 de otro compuesto que tiene efecto antitumoral]. Con respecto a la relación de concentración de la combinación de dos compuestos realmente utilizados en el experimento, se determinó la mitad de la concentración inhibitoria máxima (DE50) cuando ambos compuestos se usaron combinados usando su T/C. Se determinó el índice de combinación (IC) y la fracción afectada (Fa) en DE50. Para el cálculo del IC, se utilizó el software de análisis de la mediana del efecto CalcuSyn 2.0 (CalcuSyn, Inc.) que calcula el método de la mediana del efecto.
El efecto del uso combinado se determinó como se muestra en la siguiente tabla (Pharmacol Rev., 58 (3), pág. 621­ 81, 2006).
Tabla 49
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En las siguientes tablas se muestran los resultados.
Tabla 50
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Tabla 51
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continuación
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Tabla 52
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Tabla 53
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continuación
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Tabla 54
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Tabla 55
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Tabla 56
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Tabla 57
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Tabla 58
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continuación
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Tabla 59
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continuación
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Tabla 60
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Tabla 61
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continuación
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Tabla 62
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continuación
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Tabla 63
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Tabla 64
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continuación
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Tabla 65
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continuación
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Tabla 66
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Tabla 67
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continuación
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Tabla 68
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Tabla 69
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continuación
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Tabla 70
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continuación
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Tabla 71
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Tabla 72
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continuación
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Tabla 73
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continuación
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Tabla 74
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Tabla 75
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continuación
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Tabla 76
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Tabla 77
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Tabla 78
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Tabla 79
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Tabla 80
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Tabla 81
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Tabla 82
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Tabla 83
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Tabla 84
Figure imgf000194_0003
continuación
Figure imgf000195_0001
Estos resultados indicaron que los efectos antitumorales de los compuestos de bifenilo se potenciaron sinérgicamente cuando se usaron junto con un antimetabolito (citarabina, decitabina o azacitidina), un ácido retinoico todo trans (tretinαna (ATRA)) o un antibiótico antitumoral (daunorubicina).
Ejemplo de prueba 5: Combinación de compuestos de bifenilo y otros agentes antitumorales utilizando la línea celular de carcinoma de pulmón microcítico humano (in vitro)
Las siguientes tablas muestran la fuente de los reactivos, la fuente de las líneas de células tumorales, los medios utilizados y el número de células sembradas.
Tabla 85
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Tabla 86
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Las células se sembraron a razón de 100 μl/pocillo en una placa de cultivo de 96 pocillos (NUNC). La placa sembrada con células se cultivó en una incubadora a 37 °C y 5 % de CO2. El día después de la siembra, se añadieron a las células soluciones de fármacos que contenían una combinación de compuestos de bifenilo y otros compuestos que tenían un efecto antitumoral mezclados a varias concentraciones. En concreto, usando un medio RPMI-1640 que contenía un 10 % de FBS o un medio F-12K que contenía un 10 % de FBS, se prepararon diluciones en serie de ocho etapas (incluyendo 0 nM) de los compuestos de bifenilo (compuestos de ejemplo 37, 166, 177 y 273), y también se prepararon diluciones en serie de ocho etapas (incluyendo 0 nM) de otros compuestos que tenían un efecto antitumoral. Se mezclaron soluciones de fármacos en las que se dispensó la misma cantidad de dilución en serie de cada compuesto en una proporción de 1:1, y se preparó un total de 64 soluciones de fármacos mixtos con combinaciones de fuerza bruta. La siguiente tabla muestra la concentración máxima (expresada como concentración final) y la relación geométrica de cada fármaco. Se añadió cada una de estas soluciones mixtas de fármacos a la placa a razón de 100 μl/pocillo (N = 1) y se cultivó adicionalmente a 37 °C en condiciones de 5 % de CO2 durante 10 días. Diez días después, se extrajeron 100 μl del sobrenadante del cultivo de cada pocillo para dejar 100 μl de la solución de cultivo celular. Se añadió el ensayo CellTiter-Glo 2.0 (Promega, n.° de cat. G9242) a 100 μl/pocillo a los 100 μl restantes de la solución de cultivo celular. La medida de quimioluminiscencia fue la misma que en el Ejemplo de prueba 4.
Tabla 87
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El efecto potenciado por el uso combinado de fármacos se evaluó de acuerdo con los métodos descritos en documentos conocidos (Trends Pharmacol. Sci., 4, 450-454, 1983; Pharmacol Rev., 58 (3), 621-81,2006).
El método específico y el método para determinar el efecto del uso combinado fueron los mismos que en el Ejemplo de prueba 4.
En las siguientes tablas se muestran los resultados.
Tabla 88
Figure imgf000197_0001
Tabla 89
Figure imgf000197_0002
Tabla 90
Figure imgf000197_0003
continuación
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Tabla 91
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Tabla 92
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Tabla 93
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Tabla 94
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Tabla 95
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continuación
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Tabla 96
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Tabla 97
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Tabla 98
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Tabla 99
Figure imgf000201_0002
Tabla 100
Figure imgf000201_0003
Tabla 101
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continuación
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Tabla 102
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Tabla 103
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Tabla 104
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continuación
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Tabla 105
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Tabla 106
Figure imgf000203_0003
Tabla 107
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Tabla 108
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Tabla 109
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Tabla 110
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continuación
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Tabla 111
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Tabla 112
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Tabla 113
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continuación
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Tabla 114
Figure imgf000206_0002
Tabla 115
Figure imgf000206_0003
continuación
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Estos resultados indicaron que los efectos antitumorales de los compuestos de bifenilo se potenciaron sinérgicamente cuando se usaron junto con un fármaco a base de platino (cisplatino o carboplatino) o un fármaco a base de alcaloides vegetales (SN-38 (metabolito activo de irinotecán)), etopósido o paclitaxel).
Ejemplo de prueba 6: Combinación de compuestos de bifenilo y otros agentes antitumorales usando la línea celular AML humana (in vitro)
Las siguientes tablas muestran la fuente de los reactivos, la fuente de las líneas de células tumorales, los medios utilizados y el número de células sembradas.
Tabla 116
Figure imgf000207_0003
Tabla 117
Figure imgf000207_0002
Las células se sembraron a razón de 100 μl/pocillo en una placa de cultivo de 96 pocillos (NUNC). La placa sembrada con células se cultivó en una incubadora a 37 °C y 5 % de CO2. El día de la siembra, se añadieron a las células soluciones de fármacos que contenían una combinación de compuestos de bifenilo y otros compuestos que tenían un efecto antitumoral mezclados a varias concentraciones. En concreto, usando un medio RPMI-1640 que contiene un 10 % de FBS, se prepararon diluciones en serie de ocho etapas (incluyendo 0 nM) de los compuestos de bifenilo (compuestos de ejemplo 37, 166, 177 y 273), y también se prepararon diluciones en serie de ocho etapas (incluyendo 0 nM) de otros compuestos que tenían un efecto antitumoral. La siguiente tabla muestra la concentración máxima (expresada como concentración final) y la relación geométrica de cada fármaco.
Los procedimientos posteriores a la producción de las diluciones en serie fueron los mismos que en el Ejemplo de prueba 5.
Tabla 118
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El efecto potenciado por el uso combinado de fármacos se evaluó de acuerdo con los métodos descritos en documentos conocidos (Trends Pharmacol. Sci., 4, 450-454, 1983; Pharmacol Rev., 58 (3), 621-81,2006).
El método específico y el método para determinar el efecto del uso combinado fueron los mismos que en el Ejemplo de prueba 4.
En las siguientes tablas se muestran los resultados.
Tabla 119
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Tabla 120
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Tabla 121
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Tabla 122
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Tabla 123
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Tabla 124
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Tabla 125
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Tabla 126
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Estos resultados indicaron que los efectos antitumorales de los compuestos de bifenilo se potenciaron sinérgicamente cuando se usaron junto con un inhibidor de MDM2 humano (HDM2) (RG7388) o un inhibidor de la metilación del ADN (guadecitabina).
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos de bifenilo representados por la Fórmula (I) mostraron un efecto de potenciación de sus efectos antitumorales cuando se usaron junto con otros diversos agentes antitumorales.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación antitumoral que comprende un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales para usar combinados en un método para tratar y/o prevenir un tumor:
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en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno,
azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamαlo sustituido o sin sustituir; cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamαlo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamαlo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6); cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
2. La formulación antitumoral para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de bifenilo cumple las siguientes condiciones en la Fórmula (I):
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000211_0002
Figure imgf000212_0001
, 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo;
el anillo B representa fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, indolinilo, 2-oxo-indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo; R1 representa nitro o ciano;
R2 representa flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo;
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo (cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes);
R4 representa flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, aminoetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxidimetiletilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilaminoetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclopropiletilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, isobutenilo, metoxi, hidroxipropoxi, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, metoximetilciclopropilo, hidroxiciclopropilciclopropilo, fenilcarbamoilciclopropilo, benciloxi, dimetilamino, carbamαlo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo (cuando dos o más R4 están presentes, los R4 pueden ser idénticos o diferentes);
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
n representa un número entero de 0 a 3; y
cuando n es 2 a 3, de dos a tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
3. La formulación antitumoral para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de bifenilo se selecciona de los siguientes (1) a (7):
(1) 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo; (2 ) 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo;
(3) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-hidroxi-2-metilpropil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4-carbonitrilo-isómero-B que se puede obtener de acuerdo con el Ejemplo 166;
(4) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero-B que se puede obtener de acuerdo con el Ejemplo 177;
(5) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero-X que se puede obtener de acuerdo con el Ejemplo 214;
(6) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero-X que se puede obtener de acuerdo con el Ejemplo 273;
(7) 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero-X que se puede obtener de acuerdo con el Ejemplo 285.
4. La formulación antitumoral para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el uno o más de otros agentes antitumorales son al menos un miembro seleccionado entre antimetabolitos, antibióticos antitumorales, fármacos con diana molecular, fármacos a base de platino y fármacos a base de alcaloides vegetales.
5. La formulación antitumoral para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el uno o más de otros agentes antitumorales son al menos un miembro seleccionado entre citarabina, azacitidina, decitabina, guadecitabina, daunorubicina, tretinoína (ATRA), RG7388, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, irinotecán (SN-38) y etopósido.
6. Un potenciador del efecto antitumoral para usar en la potenciación del efecto antitumoral de uno o más de otros agentes antitumorales en la terapia tumoral, comprendiendo el potenciador del efecto antitumoral como principio activo un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo:
Figure imgf000213_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos; el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
7. Un agente antitumoral que comprende un compuesto de bifenilo o una sal del mismo para usar en un método de tratamiento de un enfermo de cáncer a quien se administran uno o más de otros agentes antitumorales, en donde el compuesto de bifenilo está representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000213_0002
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
8. El agente antitumoral para usar en un método de tratamiento de un enfermo de cáncer de acuerdo con la reivindicación 7, comprendiendo dicho método administrar al enfermo de cáncer el compuesto de bifenilo y el uno o más de otros agentes antitumorales simultáneamente, secuencialmente o por separado en un intervalo.
9. Una formulación antitumoral que comprende una combinación de un compuesto de bifenilo o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales, en donde el compuesto de bifenilo está representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000214_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos; el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1 C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6;
de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
10. Una composición farmacéutica adecuada para la prevención y/o el tratamiento de un tumor, comprendiendo la composición un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales:
Figure imgf000215_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
11. Un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo para usar en un método de potenciación, en un enfermo de cáncer, de un efecto antitumoral de uno o más agentes antitumorales en la terapia tumoral:
Figure imgf000216_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6); cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6;
de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
12. Un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo para usar en un método para prevenir y/o tratar un tumor, comprendiendo dicho método administrar el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo a un enfermo de cáncer a quien se han administrado uno o más de otros agentes antitumorales:
Figure imgf000217_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
13. El compuesto de bifenilo para usar en un método de prevención y/o tratamiento de un tumor de acuerdo con la reivindicación 12, comprendiendo dicho método administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado en un intervalo, a un enfermo de cáncer, el compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y el uno o más de otros agentes antitumorales.
14. El compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 12, comprendiendo dicho método administrar al paciente una combinación de dicho compuesto de bifenilo o una sal del mismo y el uno o más de otros agentes antitumorales.
15. Un producto en forma de una preparación combinada para usar en un método de prevención y/o tratamiento de un tumor, siendo dicho producto para ser utilizado simultáneamente, secuencialmente o en un intervalo para la prevención y/o el tratamiento de un tumor, comprendiendo el producto un compuesto de bifenilo o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales, en donde el compuesto de bifenilo está representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000218_0001
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6);
cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6;
de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
16. Una combinación de un compuesto de bifenilo representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más de otros agentes antitumorales:
Figure imgf000218_0002
en donde
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico con puente o espirocíclico de 4 a 14 miembros que contiene nitrógeno y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos;
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R1 representa nitro o ciano;
R2 representa halógeno;
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6;
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir;
cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6); cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes;
R5 y R6 pueden ser idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6; de lo contrario, R5 y R6 pueden formar juntos oxo o tioxo;
cuando R5 y R6 son idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno;
l representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 0 a 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando m es 2, dos r 3 pueden ser idénticos o diferentes;
cuando n es 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
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