JP6915056B2 - Ｉｎｓｍ１の発現に基づくｌｓｄ１阻害剤の治療効果の予測方法 - Google Patents

Ｉｎｓｍ１の発現に基づくｌｓｄ１阻害剤の治療効果の予測方法 Download PDF

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Description

本発明は、ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法に対する治療効果を予測する方法、抗腫瘍剤及びキットに関する。
ヒストンのメチル化による修飾は遺伝子の発現を制御するエピジェネティックなメカニズムの１つであり、細胞の維持、増殖、分化等の様々なプロセスの制御を行っている。
これらヒストンのメチル化修飾を制御する酵素の１つであるＬＳＤ１(ＫＤＭ１Ａ)は、ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）依存のヒストン脱メチル化酵素であり、主に、ヒストンＨ３の４番目のリジン残基(Ｋ４)と９番目のリジン残基(Ｋ９)の脱メチル化を行う酵素である（非特許文献１）。ＬＳＤ１はこの機能を発揮することで様々な遺伝子の転写を正または負に調節し、各正常組織において幹細胞の自己再生や細胞の分化を制御していると考えられている。
一般的に、細胞の自己再生能や分化の異常は細胞のがん化につながると考えられており、従って、このプロセスに重要な役割を果たしているＬＳＤ１の制御異常は細胞のがん化の原因となる可能性がある。実際に、様々なタイプの固形がんや血液がんにおいて、ＬＳＤ１の過剰発現やその予後との相関が数多く報告されている（非特許文献２）。また、いくつかのがん種由来の細胞株や非臨床モデルにおいて、ＬＳＤ１を阻害することによる細胞の分化誘導、増殖阻害、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍効果が報告されており（非特許文献３、４）、ＬＳＤ１ががん治療の重要な標的分子の１つであることが強く示唆されている。これらＬＳＤ１が関与するがん種、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）や急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は生存期間が極めて短いがん種であり、既存の治療方法によって満足な治療効果は得ることが出来ない。
以上のことから、ＬＳＤ１を阻害する薬剤は、現在治療法の存在しない難治性がんに対して、新しいメカニズムによる有効な治療手段を提供できるものと期待される。
Ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ １（ＩＮＳＭ１）は、ＳＮＡＧ ｆａｍｉｌｙに属する転写因子であり、神経内分泌細胞の分化に深く関わっている（非特許文献５）。また、正常組織での発現は発生期を除いてほとんど見られない。一方で、ＳＣＬＣなどの神経内分泌細胞由来の腫瘍において高発現していることが知られている（非特許文献６）。同じくＳＮＡＧ ｆａｍｉｌｙに属する転写因子としてＳｎａｉｌやＧｆｉ−１／１ｂが知られており、これらはともにＬＳＤ１と複合体を形成し、それぞれ上皮間葉転換および血球の分化に関与することが知られている（非特許文献７、８）。同様にＩＮＳＭ１もＬＳＤ１と結合することが知られており、ＩＮＳＭ１の転写制御機能にはＳＮＡＧドメインを介したＬＳＤ１との結合が必要であることが示唆されている（非特許文献９）。
また、ＩＮＳＭ１が神経内分泌がん及び神経上皮細胞がんのマーカーになることが示されている（非特許文献１０、１１）。
Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， １８２９（１０），Ｐ．９８１−９８６（２０１３） Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃｓ，７（４），Ｐ．６０９−６２６（２０１５） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２１（４），Ｐ．４７３−４８７（２０１２） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２８（１），Ｐ．５７−６９（２０１５） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３０（４），Ｐ．１０３８−１０４５（２００２） ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２３（７），Ｐ．２０２４−２０３３（２００９） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２９，Ｐ．４８９６−４９０４（２０１０） Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ，２７（４），Ｐ．５６２−５７２（２００７） Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１４０，Ｐ．４９４７−４９５８（２０１３） Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，１４４（４），Ｐ．５７９−５９１（２０１５） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５３（１８），Ｐ．４１６９−４１７１（１９９３）
本発明の課題は、がん患者に対して優れた治療効果を示す化学療法を提供するために、ＩＮＳＭ１の発現に基づきＬＳＤ１阻害剤の治療効果を予測する方法を提供することである。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ＩＮＳＭ１の発現量が高いがん患者において、ＬＳＤ１阻害剤が顕著に強い抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の態様を提供する
項１．がん患者から採取した試料におけるＩＮＳＭ１の発現量に基づき、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法。
項２．当該がん患者から採取した試料においてＩＮＳＭ１の発現量が高い場合に、当該がん患者においてＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測する、項１記載の方法。
項３．下記工程（１）及び（２）を含む、項１又は２記載の方法：
（１）当該がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現を測定する工程、及び
（２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量があらかじめ設定されたカットオフポイント以上である場合、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測する工程。
項４．ＬＳＤ１阻害剤が、下記一般式（I）
Figure 0006915056
［式中、
環Ａは、ヘテロ原子として窒素原子を１〜３個、硫黄原子を０〜１個及び酸素原子を０〜２個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である４〜１４員環の含窒素飽和複素環基を示し、
環Ｂは、単環式若しくは二環式であり５〜１４員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０〜４個、硫黄原子を０〜２個及び酸素原子を０〜３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５〜１４員環の不飽和複素環基を示し、
Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ３は、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）アミノ基、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又は単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）オキシ基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を示す。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
ｌは０〜２の整数を示し、
ｍは０〜２の整数を示し、
ｎは０〜５の整数を示す。
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよい。
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよい。
ｎが２〜５の場合、２〜５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。］
で表されるビフェニル化合物又はその塩であるか、ＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ−１００１、又はＧＳＫ６９０である項１〜３のいずれかに記載の方法。
項５．一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物が、
環Ａはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure 0006915056
、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９−オキサ−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
環Ｂはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、インドリニル基、２−オキソ−インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又は２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基であり、
Ｒ１はニトロ基、又はシアノ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子であり、
当該Ｒ２はフェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
Ｒ３は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシジメチルエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、イソブテニル基、メトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルカルバモイルシクロプロピル基、ベンジルオキシ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり（Ｒ４が複数存在する場合、それらのＲ４は同一でも相異なっていてもよい）、
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
ｎは０〜３の整数を示す。
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい化合物である、項４記載の方法。
項６．一般式（I）で表されるビフェニル化合物が、
環Ａは、ピロリジニル基、
Figure 0006915056
 を示し、
環Ｂは、フェニル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基を示し、
Ｒ１は、シアノ基を示し、
Ｒ２は、フッ素原子を示し、
当該Ｒ２はフェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
Ｒ３は、アミノ基を示し（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
Ｒ４は、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシメチルプロピル基、又はヒドロキシエチルブチル基を示し、
Ｒ５、及びＲ６は、水素原子を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基を形成してもよく、
ｌは０〜２の整数を示し、
ｍは０〜２の整数を示し、
ｎは０〜３の整数を示す。
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい化合物である項５記載の方法。
項７．一般式（I）で表されるビフェニル化合物が、次の（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物である項６記載の方法。
（１）４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
（２）４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
（３）５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
（４）５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ
（５）５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ
（６）５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ
（７）５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ
（８）５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ
（９）５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ
項８．がん患者から採取した試料におけるＩＮＳＭ１の発現量に基づき、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測するための、ＩＮＳＭ１の発現量を測定するための試薬を含有する、キット。
項９．下記工程（１）及び（２）を含むがん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法によりがん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測するための、項８に記載のキット：
（１）がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現を測定する工程、及び
（２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量があらかじめ設定されたカットオフポイント以上である場合、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測する工程。
項１０．ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測するためのＩＮＳＭ１のタンパク質を特異的に認識する抗体。
項１１、がん患者から採取した試料におけるＩＮＳＭ１の発現量に基づき、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する工程、及び
上記工程により十分な治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施する工程を含む、がんの治療方法。
項１２、当該がん患者から採取した試料においてＩＮＳＭ１の発現量が高い場合に、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程、及び
上記工程により十分な治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施する工程を含む、項１１に記載の治療方法。
項１３、下記工程（１）〜（３）を含む、項１１又は１２に記載の治療方法：
（１）当該がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現を測定する工程、
（２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量があらかじめ設定されたカットオフポイント以上である場合、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測する工程、及び
（３）上記工程（２）により十分な治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施する工程。
項１４、がん患者から採取した試料におけるＩＮＳＭ１の発現量に基づき、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法により治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施するための、ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤。
項１５、下記工程（１）及び（２）を含むがん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法により治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施するための、項１４に記載の抗腫瘍剤：
（１）がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現を測定する工程、及び
（２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量があらかじめ設定されたカットオフポイント以上である場合、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測する工程。
項１６、がん患者から採取した試料におけるＩＮＳＭ１の発現量に基づき、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法により治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施するための抗腫瘍剤を製造するための、ＬＳＤ１阻害剤の使用。
項１７、がん患者から採取した試料においてＩＮＳＭ１の発現量が高い場合に、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施するための、抗腫瘍剤を製造するための、項１６に記載のＬＳＤ１阻害剤の使用。
項１８、下記工程（１）及び（２）を含むがん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法により治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施するための、抗腫瘍剤を製造するための、ＬＳＤ１阻害剤の使用：
（１）がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現を測定する工程、及び
（２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量があらかじめ設定されたカットオフポイント以上である場合、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測する工程。
本発明は、以下の態様にも関する。
・下記工程（１）及び（２）を含む、ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が、がん患者に対する治療効果を示すか否かを検査する方法：
（１）当該がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現を測定する工程、及び
（２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量をあらかじめ設定されたカットオフポイントと比較する工程であって、前記あらかじめ設定されたカットオフポイントが、ＩＮＳＭ１の発現量が当該カットオフポイント以上である場合は、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いという値である工程。
・下記工程（１）及び（２）を含む、ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が、がん患者に対する治療効果を示すか否かを試験する方法：
（１）当該がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現を測定する工程、及び
（２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量をあらかじめ設定されたカットオフポイントと比較する工程であって、前記あらかじめ設定されたカットオフポイントが、ＩＮＳＭ１の発現量が当該カットオフポイント以上である場合は、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いという値である工程。
・がん患者においてＩＮＳＭ１の発現量が高い場合に、当該がん患者を治療するためのＬＳＤ１阻害剤。
・がん患者から採取した試料においてＩＮＳＭ１の発現量が高い場合に、当該がん患者を治療するためのＬＳＤ１阻害剤。
・がん患者から採取した試料においてＩＮＳＭ１の発現量があらかじめ設定されたカットオフポイント以上である場合に、当該がん患者を治療するためのＬＳＤ１阻害剤。
・がん患者から採取した試料においてＩＮＳＭ１の発現量を測定し、該発現量をＬＳＤ１阻害剤の感受性の指標とする方法。
・がん患者から採取した試料においてＩＮＳＭ１の発現量を測定し、該発現量を指標として、当該がん患者にＬＳＤ１阻害剤を投与するか否か決定する方法。
・がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測するために、がん患者から採取した試料におけるＩＮＳＭ１の発現量を測定する方法。
・がん患者から採取した試料においてＩＮＳＭ１の発現量が高い場合に、当該がん患者においてＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測するための、がん患者から採取した試料におけるＩＮＳＭ１の発現量を測定する方法。
本発明によれば、がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤に対する治療効果の新たな予測方法が提供される。すなわち、本発明の予測方法は、ＩＮＳＭ１の発現量に基づき、ＬＳＤ１阻害剤に対して顕著に感受性を示すがん患者を予測することができる。これにより、がん治療において適切な薬剤の選択、又は無用な投薬が回避でき、適切な治療計画の立案が可能となる。無用な投薬が回避できるとの観点から、医療経済的にも好ましい。
ＳＣＬＣ細胞における各タンパク質（ＩＮＳＭ１、ＬＳＤ１、Ｇｆｉ−１及びＡｃｔｉｎ）の発現 ＬＳＤ１阻害剤、シスプラチン、及びパクリタキセルに対する感受性及び非感受性株における各タンパク質（ＩＮＳＭ１、ＬＳＤ１、及びＧｆｉ−１）の発現量の比較。ａ：ＬＳＤ１阻害剤に対する感受性及び非感受性株におけるＩＮＳＭ１の発現量の比較、ｂ：シスプラチンに対する感受性及び非感受性株におけるＩＮＳＭ１の発現量の比較、ｃ：パクリタキセルに対する感受性及び非感受性株におけるＩＮＳＭ１の発現量の比較、ｄ：ＬＳＤ１阻害剤に対する感受性及び非感受性株におけるＧｆｉ−１の発現量の比較、ｅ：ＬＳＤ１阻害剤に対する感受性及び非感受性株におけるＬＳＤ１の発現量の比較。 ＮＣＩ−Ｈ１４１７細胞に対する実施例化合物４１、２１４、２８５の細胞増殖抑制効果 ＤＭＳ７９細胞に対する実施例化合物４１、２１４、２８５の細胞増殖抑制効果 免疫組織化学染色法によるＩＮＳＭ１の発現解析。ａ：Ｌｕ−１３５細胞、ｂ：ＮＣＩ−Ｈ１４６細胞、ｃ：ＤＭＳ７９細胞、ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１９６細胞。
本発明の予測方法は、がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現量に基づき、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測又は検査するものである。
本発明における「ＬＳＤ１阻害剤」とは、ＬＳＤ１によるヒストンの脱メチル化を阻害する活性を有する薬剤であれば特に制限されない。なお、当該阻害剤は、阻害活性は特異的であることが好ましい。一方で、ＬＳＤ１以外の標的分子（好ましくは１〜５又は１から３程度の少数の標的分子）に対する阻害活性を併せ持っていてもよい。ここで「阻害剤」には、標的分子の活性を阻害する薬剤のみならず、標的分子の発現を阻害する薬剤をも包含する。また、ＬＳＤ１阻害剤の態様としては、特に制限は無く、低分子化合物、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アプタマー等が挙げられる。
本発明の１つの好ましい実施形態において、具体的なＬＳＤ１阻害剤としては、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩が挙げられる。
Figure 0006915056
［式中、
環Ａは、ヘテロ原子として窒素原子を１〜３個、硫黄原子を０〜１個及び酸素原子を０〜２個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である４〜１４員環の含窒素飽和複素環基を示し、
環Ｂは、単環式若しくは二環式であり５〜１４員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０〜４個、硫黄原子を０〜２個及び酸素原子を０〜３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５〜１４員環の不飽和複素環基を示し、
Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ３は、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）アミノ基、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又は単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）オキシ基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を示す。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
ｌは０〜２の整数を示し、
ｍは０〜２の整数を示し、
ｎは０〜５の整数を示す。
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよい。
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよい。
ｎが２〜５の場合、２〜５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。］
本願明細書において、別途規定していない場合、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、不飽和炭化水素環−アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換基として不飽和炭化水素環基を有していてもよいカルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環式基、不飽和炭化水素環基（芳香族炭化水素基等）、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。
本願明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
本願明細書において「アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
本願明細書において、「ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシル基を少なくとも１個（例えば、１個又は２個）有する、上記に列挙したアルキル基等が挙げられる。具体的には、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−メチル−２−ヒドロキシエチル基、４−ヒドロキシブチル基、２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、５−ヒドロキシペンチル基、３，３−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル基、６−ヒドロキシヘキシル、ジヒドロキシメチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、３，４−ジヒドロキシブチル基、４，５−ジヒドロキシペンチル基、５，６−ジヒドロキシヘキシル基等が含まれ、好ましくはヒドロキシル基を1個有するヒドロキシアルキル基である。
本願明細書において「ハロゲノアルキル基」としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基（ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基）であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、モノフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基等のハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられ、更に好ましくはハロゲン原子を１〜７個有するハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基である。
本願明細書において「シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基が挙げられる。
本願明細書において「ヒドロキシシクロアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシル基を少なくとも１個（例えば、１個又は２個）有する、上記に列挙したＣ３−Ｃ７シクロアルキル基等が挙げられる。具体的には、１−ヒドロキシシクロプロピル基、２−ヒドロキシシクロプロピル基、１−ヒドロキシシクロブチル基、３−ヒドロキシシクロブチル基、１−ヒドロキシシクロペンチル基、３，４−ジヒドロキシシクロペンチル基、１−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、１−ヒドロキシシクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシル基を１個有するヒドロキシシクロアルキル基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルキル基」としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本願明細書において「アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基等のＣ７−Ｃ１３アラルキル基が挙げられる。
本願明細書において「アルケニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個（例えば、１個又は２個）有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−メチル−３−ブテニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基が挙げられる。
本願明細書において「アルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個（例えば、１個又は２個）有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基等のＣ２−Ｃ６アルキニル基が挙げられる。
本願明細書において「アルコキシ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「ハロゲノアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり（ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基）、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基等のハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、好ましくはハロゲノＣ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、更に好ましくはハロゲン原子を１〜７個有するハロゲノＣ１−Ｃ４アルコキシ基である。
本願明細書において「シクロアルコキシ基」としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルコキシ基」としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロヘプチルメトキシ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アルキルチオ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルキルチオ基」としては、例えば、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基が挙げられる。
本願明細書において「モノアルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「ジアルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基等の同一又は相異なった直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキルアミノ基」としては、例えば、上記に列挙したシクロアルキル基等を１個又は２個有するアミノ基が挙げられる。具体的には、Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロブチルアミノ、Ｎ−シクロペンチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−シクロヘプチルアミノ等が含まれる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルキルアミノ基」としては、例えば、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「アシル基」は、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。
本願明細書において「アルキルカルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「アリールカルボニル基」としては、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、アントリルカルボニル基、ビフェニリルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、クロマニルカルボニル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル基、インダニルカルボニル基及びフェナントリルカルボニル基等の（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「アシルアミノ基」は、アルキルカルボニルアミノ基又はアリールカルボニルアミノ基を意味する。
本願明細書において「アルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ｎ−ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ基、イソペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミノ基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「アリールカルボニルアミノ基」としては、例えば、フェニルカルボニルアミノ基、ナフチルカルボニルアミノ基、フルオレニルカルボニルアミノ基、アントリルカルボニルアミノ基、ビフェニリルカルボニルアミノ基、テトラヒドロナフチルカルボニルアミノ基、クロマニルカルボニルアミノ基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルアミノ基、インダニルカルボニルアミノ基、フェナントリルカルボニルアミノ基等の（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニルアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「アシルオキシ基」は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。
本願明細書において「アルキルカルボニルオキシ基」としては、例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アリールカルボニルオキシ基」としては、例えば、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ基、クロマニルカルボニルオキシ基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ基、インダニルカルボニルオキシ基、フェナントリルカルボニルオキシ基等の（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニルオキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の（Ｃ７−Ｃ１３アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個以上（好ましくは１〜３個）有する単環式若しくは多環式の、飽和の複素環式基であり、具体的には、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられる。
本願明細書において「不飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個以上（好ましくは１〜３個）有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、具体的には、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル基、プリニル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
本願明細書において、「不飽和炭化水素環基」としては、例えば、不飽和結合を少なくとも１個（例えば、１〜８個）有する、単環又は複数の環からなる炭素数５〜１４の炭化水素環等を挙げることができ、好ましくは芳香族炭化水素基、又は単環式若しくは二環式であり５〜１４員環の不飽和炭化水素基である。
本願明細書において「芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等のＣ６−Ｃ１４の芳香族炭化水素基が挙げられる。
本願明細書において、「単環式若しくは二環式であり５〜１４員環の不飽和炭化水素基」としては、例えば、シクロペンタンジエニル基、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられる。
本願明細書において、「単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基」としては、例えば、シクロペンタンジエニル基、フェニル基、シクロオクタテトラエニル基等を挙げることができる。
本願明細書において「飽和複素環オキシ基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和複素環オキシ基であり、具体的には、モルホリニルオキシ基、１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する飽和複素環オキシ基である。
本明細書における基の記載において「ＣＡ−ＣＢ」とは、炭素数がＡ〜Ｂの基であることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は炭素数１〜６のアルキル基を示し、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基」は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基を示す。また「Ａ〜Ｂ員環」とは、環を構成する原子数（環員数）がＡ〜Ｂであることを示す。例えば、「４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基」とは、環員数が４〜１０である含窒素飽和複素環式基を意味する。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、架橋されていてもよく、あるいはスピロ環を形成してもよい窒素原子を有する飽和複素環式基を示す。上記一般式（Ｉ）に示すように、環Ａが有する窒素原子は、カルボニル基若しくはカルボチオニル基、又はメチレン基に結合している。
環Ａで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」における「単環式の含窒素飽和複素環基」としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基等の単環の窒素原子を有する飽和複素環式基が挙げられ、好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１〜３個、硫黄原子を０〜１個及び酸素原子を０〜２個有する単環式の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１〜２個有する単環式の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１〜２個有する単環式の４〜１０員環の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、又はジアゼパニル基である、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、又はジアゼパニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、又はジアゼパニル基であり、より好ましくはピロリジニル基である。
環Ａで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」における「橋かけ環式の含窒素飽和複素環基」としては、
Figure 0006915056
等が挙げられ、好ましくは
Figure 0006915056
であり、より好ましくは
Figure 0006915056
であり、より好ましくは
Figure 0006915056
であり、より好ましくは
Figure 0006915056
であり、より好ましくは
Figure 0006915056
である。
環Ａで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」における「スピロ環式の含窒素飽和複素環基」としては、４員環〜７員環の含窒素飽和複素環のいずれか２つが結合した酸素原子を０〜２個有するスピロ環式基が挙げられ、好ましくは４員環〜７員環の含窒素飽和複素環のいずれか２つが結合した窒素原子を２個及び酸素原子を０〜１個有する７員環〜１２員環のスピロ環式基、より好ましくはジアザスピロヘプタニル基、ジアザスピロオクタニル基、ジアザスピロノナニル基、ジアザスピロデカニル基、ジアザスピロウンデカニル基、オキサジアザスピロヘプタニル基、オキサジアザスピロオクタニル基、オキサジアザスピロノナニル基、オキサジアザスピロデカニル基、又はオキサジアザスピロウンデカニル基であり、より好ましくはジアザスピロオクタニル基、ジアザスピロノナニル基、ジアザスピロデカニル基、又はオキサジアザスピロノナニル基であり、より好ましくは２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［３．５］デカニル基、又は９−オキサ−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、より好ましくは２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、又は９−オキサ−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、より好ましくは２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、又は２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、より好ましくは２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基である。
環Ａで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」として、好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１〜３個、硫黄原子を０〜１個及び酸素原子を０〜２個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である４〜１４員環の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１〜２個有する単環式の４〜１０員環の含窒素飽和複素環基、
Figure 0006915056
等の橋かけ環式含窒素飽和複素環基、又は４員環〜７員環の含窒素飽和複素環のいずれか２つが結合した酸素原子を０〜２個有するスピロ環式基であり、より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１〜２個有する単環式の４〜１０員環の含窒素飽和複素環基、
Figure 0006915056
等の橋かけ環式含窒素飽和複素環基、４員環〜７員環の含窒素飽和複素環のいずれか２つが結合した窒素原子を２個及び酸素原子を０〜１個有する７員環〜１２員環のスピロ環式基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure 0006915056
、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９−オキサ−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure 0006915056
、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、又は９−オキサ−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、
Figure 0006915056
、又は２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、
Figure 0006915056
である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、環Ｂは、単環あるいは二環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよい単環あるいは二環の不飽和複素環式基を示す。
環Ｂで示される「単環式若しくは二環式の不飽和炭化水素基」は、好ましくは単環式若しくは二環式の５〜１４員環の不飽和炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基、又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
環Ｂで示される「単環式若しくは二環式の不飽和複素環式基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは二環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、好ましくはヘテロ原子として窒素原子を０〜４個、硫黄原子を０〜２個及び酸素原子を０〜３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有する５〜１４員環の単環式若しくは二環式の完全不飽和複素環式基又は部分不飽和複素環式基であり、より好ましくはイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基（例えば、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基）、ジヒドロベンゾオキサジニル基（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル基）、ベンゾジオキソリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基）、ジヒドロベンゾジオキシニル基（例えば、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル基等）、又はジヒドロベンゾチアゾリル基（例えば、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基）であり、より好ましくはピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又はジヒドロベンゾチアゾリル基であり、より好ましくはピリジル基、ピラゾロピリジル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、又はジヒドロベンゾチアゾリル基であり、より好ましくはインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、より好ましくはインダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基である。上記環Ｂで表される単環式若しくは二環式の不飽和複素環基は、オキソ基で置換されていてもよい。オキソ基で置換された単環式若しくは二環式の不飽和複素環基には、例えば、２−オキソ−インドリニル基
Figure 0006915056
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基
Figure 0006915056
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基
Figure 0006915056
等が含まれる。オキソ基で置換された単環式若しくは二環式の不飽和複素環基として、好ましくは２−オキソ−インドリニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、又は２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基であり、より好ましくは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、又は２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基である。
環Ｂとして、好ましくは単環式若しくは二環式であり５〜１４員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０〜４個、硫黄原子を０〜２個及び酸素原子を０〜３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５〜１４員環の不飽和複素環基であり、より好ましくはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、インドリニル基、２−オキソ−インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又は２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基であり、より好ましくはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、又は２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基であり、より好ましくはフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基あり、より好ましくはインダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は、ニトロ基又はシアノ基を示す。好ましくはシアノ基である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、ハロゲン原子を示す。好ましくはフッ素原子である。Ｒ２が複数存在する場合、それらのＲ２は同一でも相異なっていてもよい。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｌは０〜２の整数であり、好ましくは０〜１の整数である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又はアミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を示す。Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい。
Ｒ３で示される「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
Ｒ３で示される「モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはモノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基であり、より好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、又はイソプロピルアミノ基である。
Ｒ３で示される「ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、又はメチルイソプロピルアミノ基であり、より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
Ｒ３で示される「（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）アミノ基」としては、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基及びシクロヘプチルアミノ基等の（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）アミノ基が挙げられ、好ましくはシクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、又はシクロヘプチルアミノ基であり、より好ましくはシクロブチルアミノ基である。
Ｒ３として、好ましくは置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又はアミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、より好ましくは置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を１〜２個有していてもよいアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又はアミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、より好ましくはアミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）アミノ基、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり、より好ましくはアミノ基、又はメチル基であり、より好ましくはアミノ基である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｍは０〜２の整数であり、好ましくは０〜１の整数である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）アミノ基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）オキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、置換基を有していてもよい４〜１４員環の含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示す。Ｒ４が複数存在する場合、それらのＲ４は同一でも相異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又は単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）オキシ基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基等が挙げられる。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、又はオクチル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシシクロアルキル基、又はアシルオキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）基、又は（Ｃ２−Ｃ７アシル）オキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）基、又は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、メトキシ基、ヒドロキシシクロプロピル基、又はメチルカルボニルオキシ基である。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基」としては、好ましくは無置換のＣ１−Ｃ８アルキル基、又は置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）基、若しくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシジメチルエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、又はメチルカルボニルオキシエチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、又はメチルカルボニルオキシエチル基であり、より好ましくはメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メトキシエチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基であり、より好ましくはメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシエチルブチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基である。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基」は、好ましくは無置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、より好ましくはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、イソブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、又は３−メチル−３−ブテニル基であり、より好ましくはイソブテニル基である。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基」における「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」としては、エチニル基、１−若しくは２−プロピニル基、１−、２−若しくは３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基」として、好ましくは無置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基である。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはヒドロキシル基、又は５〜１４員環である不飽和炭化水素基であり、より好ましくはヒドロキシル基、又は単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基であり、より好ましくはヒドロキシル基、又はフェニル基である。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくは置換基としてヒドロキシル基、又は５〜１４員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシル基、又は単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシル基、又はフェニル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、又はベンジルオキシ基である。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」は、好ましくは置換基としてヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、又は不飽和炭化水素カルバモイル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）基、又は（Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素）カルバモイル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）基、又はフェニルカルバモイル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、又はフェニルカルバモイルシクロプロピル基、より好ましくはシクロプロピル基、又はヒドロキシメチルシクロプロピル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
Ｒ４で示される「モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」は、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、又はメチルイソプロピルアミノ基であり、より好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、メチルエチルアミノ基、又はメチルイソプロピルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」は、好ましくは置換基としてアルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくは置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくはカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基である。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基」における「アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基が挙げられる。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい４〜１４員環の含窒素飽和複素環式基」における「窒素原子を有する飽和複素環式基」としては、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等のＣ６−Ｃ１４の置換基としてメチル基を有していてもよい芳香族炭化水素基が挙げられる。
Ｒ４として、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）アミノ基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）オキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、置換基を有していてもよい４〜１４員環の含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、より好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）基、若しくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基としてヒドロキシル基、若しくは単環式であり、５〜１０員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）基、若しくは（Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素）置換カルバモイル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシジメチルエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、イソブテニル基、メトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルカルバモイルシクロプロピル基、ベンジルオキシ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、又はシクロプロピル基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシエチルブチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは０〜５の整数であり、好ましくは０〜３の整数である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよい。Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子である。
Ｒ５、及びＲ６で示される「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
Ｒ５、及びＲ６として、好ましくは同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、より好ましくは水素原子であるか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基を形成してもよい。
一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物としては、好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａは、ヘテロ原子として窒素原子を１〜３個、硫黄原子を０〜１個及び酸素原子を０〜２個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である４〜１４員環の含窒素飽和複素環基であり、
環Ｂは、単環式若しくは二環式であり５〜１４員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０〜４個、硫黄原子を０〜２個及び酸素原子を０〜３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５〜１４員環の不飽和複素環基であり、
Ｒ１はニトロ基、又はシアノ基であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ３は、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）アミノ基、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、
Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又は単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）オキシ基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基である。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜５の場合、２〜５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
より好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure 0006915056
、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９−オキサ−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
環Ｂは、単環式若しくは二環式であり５〜１４員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０〜４個、硫黄原子を０〜２個及び酸素原子を０〜３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５〜１４員環の不飽和複素環基であり、
Ｒ１はニトロ基、又はシアノ基であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ３は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、
Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又は単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アシル基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基である。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜５の場合、２〜５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
より好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure 0006915056
、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９−オキサ−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
環Ｂは、単環式若しくは二環式であり５〜１４員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０〜４個、硫黄原子を０〜２個及び酸素原子を０〜３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５〜１４員環の不飽和複素環基であり、
Ｒ１はニトロ基、又はシアノ基であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ３は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）基、若しくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基としてヒドロキシル基、若しくは単環式であり、５〜１０員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）基、若しくは（Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素）置換カルバモイル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜５の場合、２〜５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
より好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure 0006915056
、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９−オキサ−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
環Ｂはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、インドリニル基、２−オキソ−インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又は２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基であり、
Ｒ１はニトロ基、又はシアノ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子であり、
当該Ｒ２はフェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
Ｒ３は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシジメチルエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、イソブテニル基、メトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルカルバモイルシクロプロピル基、ベンジルオキシ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜３の整数を示し、
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
より好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａはピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure 0006915056
、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、又は９−オキサ−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
環Ｂはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、又は２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基であり、
Ｒ１はシアノ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子であり、
当該Ｒ２はフェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
Ｒ３は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜３の整数を示し、
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
より好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａはピロリジニル基、
Figure 0006915056
、又は２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
環Ｂはフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
Ｒ１はシアノ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子であり、
当該Ｒ２はフェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
Ｒ３は、アミノ基、又はメチル基であり（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５、及びＲ６は、水素原子を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基を形成してもよく、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜３の整数を示し、
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
より好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａはピロリジニル基、
Figure 0006915056
であり、
環Ｂはフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
Ｒ１はシアノ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子であり、
当該Ｒ２はフェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
Ｒ３は、アミノ基であり（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシエチルブチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基であり、
Ｒ５、及びＲ６は、水素原子を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基を形成してもよく、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜３の整数を示し、
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩。
より好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａはピロリジニル基、
Figure 0006915056
であり、
環Ｂはフェニル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
Ｒ１はシアノ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子であり、
当該Ｒ２はフェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
Ｒ３は、アミノ基であり（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
Ｒ４は、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシメチルプロピル基、又はヒドロキシエチルブチル基であり、
Ｒ５、及びＲ６は、水素原子を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基を形成してもよく、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜３の整数を示し、
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩。
本発明の態様の１つにおいて、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物として、好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａは、ヘテロ原子として窒素原子を１〜３個有し、単環式、又は橋かけ環式である４〜８員環の含窒素飽和複素環基であり、
環Ｂは、単環式であり５〜８員環の不飽和炭化水素基、又はヘテロ原子として窒素原子を１〜４個有し、二環式であり８〜１４員環の不飽和複素環基であり、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ３は、アミノ基であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、又は置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基である。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
Ｒ５、及びＲ６は、水素原子を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基を形成してもよく、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
より好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａはピロリジニル基、
Figure 0006915056
であり、
環Ｂはフェニル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ３は、アミノ基であり、
Ｒ４は、ハロゲン原子、又は置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基である。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
Ｒ５、及びＲ６は、水素原子を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基を形成してもよく、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
より好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａはピロリジニル基、
Figure 0006915056
であり、
環Ｂはフェニル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子であり、
Ｒ３は、アミノ基であり、
Ｒ４は、フッ素原子、臭素原子、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基である。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
Ｒ５、及びＲ６は、水素原子を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基を形成してもよく、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜１の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
より好ましくは、式（Ｉ）中において、環Ａはピロリジニル基、
Figure 0006915056
であり、
環Ｂはフェニル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子であり、
Ｒ３は、アミノ基であり、
Ｒ４は、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシメチルプロピル基、又はヒドロキシエチルブチル基である。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
Ｒ５、及びＲ６は、水素原子を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基を形成してもよく、
ｌは０〜２の整数であり、
ｍは０〜１の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
具体的な一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物としては、以下の実施例にて製造される実施例化合物１〜実施例化合物２９５が例示できるが、これらには限定されない。
好適な式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物としては以下のものが例示できる：
４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ；
５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ；
５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ；
５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ；
５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ；
５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ。
次に、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物の製造法について説明する。
一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
［工程１〜９において、式中、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して脱離基又はＮＨ２若しくはＯＨを示し、Ｗはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は
Figure 0006915056
を示し、Ｑ１はＬ１又は
Figure 0006915056
を示し、Ｑ２はＬ２又は
Figure 0006915056
を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｅ１は水素若しくは置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｅ１が置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、ＢＯＯと一緒になって環を形成してもよく、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ及びｎは前記と同義である。また、Ｒ５ａはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
Figure 0006915056
（工程１） 鈴木反応
本工程は、一般式（ＩＩ）で表される化合物を用いて、鈴木反応により一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する方法である。
本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．９５，ｐ．２４５７，１９９５）に準じて行うことができる。置換基の保護、保護基の除去及び変換、ならびに脱離基Ｌ１、Ｌ２及びＬ３の変換については、適宜行うことができる。
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。
芳香族ボロン酸あるいは芳香族ボロン酸エステル（ＩＩＩ）の使用量は、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．５〜１０モル用いることができ、好ましくは０．８〜３モルである。
遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウム触媒、塩化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。
必要に応じて、リガンドを添加して用いても良い。
リガンドとしてはトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、Ｓｉｌｉｃａ−ＳＭＡＰ等が挙げられる。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モル、リガンドの使用量は、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の有機アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モル対して、通常０．１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、トルエン、アセトニトリル、１，２−ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水あるいはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応時間は０．１〜７日間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは２０℃〜１６０℃である。
このようにして得られる一般式（ＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、一般式（ＩＩ）で表される化合物に、後述する（工程２）と同様に一般式（Ｖ）又は（ＶＩ）で表される化合物を反応させて、Ｌ２を
Figure 0006915056
に変換する反応を先に行ってもよい。
（工程２） 鈴木反応
本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物を用いて、鈴木反応により一般式（Ｉ’）で表される化合物を製造する方法である。
本工程は、（工程１）の方法と同様に行うことができる。
Ｌ２（Ｌ２を
Figure 0006915056
に変換する反応を先に行った場合でＬ１）がボロン酸、又はボロン酸エステル誘導体の場合、反応には化合物（ＶＩ）を用いる。
（ＶＩ）のＬ３としては、（工程１）のＬ１、Ｌ２と同様であり、（ＶＩ）の使用量は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モル対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
Figure 0006915056
（工程３） ボロン酸エステル化反応
本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物とジボラン化合物（ＶＩＩＩ）を用い、遷移金属触媒、塩基存在下、必要に応じてリガンドを添加してもよいボロン酸エステル化反応により一般式（ＩＸ）で表されるＬ２がボロン酸エステルに変換された化合物を製造する方法である。
ジボラン化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モルである。
遷移金属触媒は、工程１の場合と同様に用いることができる。
塩基は、工程１の場合に加えて、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等を用いることができる。
リガンドは、工程１の場合と同様に用いることができ、好ましくはＳｉｌｉｃａ−ＳＭＡＰである。
溶媒は、工程１の場合と同様に用いることができる。
反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは５０〜１６０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
本工程３より前に一般式（ＩＩ）で表される化合物に
Figure 0006915056
を先に導入し、その上で当該工程３と同様の操作によりＬ１に対してボロン酸エステル化反応を行ってもよい。
Figure 0006915056
（工程４） アミド化反応
本工程は、一般式（ＶＩＩ）で表されるカルボン酸化合物と一般式（Ｘ）で表されるアミン化合物及び縮合剤を用いて、アミド化反応により一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造する方法である。
アミン化合物（Ｘ）の使用量は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．５〜１０モル用いることができ、好ましくは０．８〜５モルである。
縮合剤としては、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。添加量としては、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルであり、好ましくは１〜５モルである。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
このようにして得られる一般式（ＸＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure 0006915056
（工程５） チオ化反応
本工程は、一般式（ＸＩ）で表される化合物とチオ化試薬を用いる反応により一般式（ＸＩＩ）で表されるチオアミド化合物を製造する方法である。
チオ化試薬としては、例えば、ローソン試薬等が挙げられる。添加量としては、一般式（ＸＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モルであり、好ましくは１〜５モルである。
溶媒は、工程１の場合と同様に用いることができる。
反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
このようにして得られる一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure 0006915056
（工程６） １級アルコールへの還元反応
本工程は、一般式（ＶＩＩ）で表されるカルボン酸化合物と還元剤を用いる反応により１級アルコール化合物（ＸＩＩＩ）を製造する方法である。還元剤としては、例えば、ボラン、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。また、系中で活性エステルを形成した後に水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等も挙げられる。活性エステル化剤としては、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとともに用いるＷＳＣ・ＨＣｌ等が挙げられる。還元剤の添加量としては、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モルであり、好ましくは１〜５モルである。活性エステル化剤の添加量としては、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モルであり、好ましくは１〜５モルである。溶媒は、工程１の場合と同様に用いることができる。反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
このようにして得られる一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure 0006915056
（工程７） アルキル化反応
本工程は、一般式（ＸＩＶ）で表されるアルデヒド化合物とアルキル金属試薬を用いる反応により２級アルコール化合物（ＸＶ）を製造する方法である。
アルキル金属試薬としては、例えば、アルキルリチウム、アルキルマグネシウム試薬等が挙げられる。アルキル金属試薬の添加量としては、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モルであり、好ましくは１〜５モルである。溶媒は、工程５の場合と同様に用いることができる。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは−７８〜０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
このようにして得られる一般式（ＸＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure 0006915056
（工程８） アルデヒド又はケトンへの酸化反応
本工程は、一般式（ＸＶＩ）で表されるアルコール化合物と酸化剤を用いて、一般式（ＸＶＩＩ）で表されるアルデヒド化合物を製造する方法である。
酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、三酸化硫黄ピリジン錯体、ＤＥＳＳ−ＭＡＲＴＩＮ ペルヨージナン、ピリジニウムクロロクロメート等が挙げられる。酸化剤の添加量としては、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モルであり、好ましくは１〜５モルである。溶媒は、工程５の場合と同様に用いることができる。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。このようにして得られる一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure 0006915056
（工程９） 還元的アミノ化反応
本工程は、一般式（ＸＶＩＩ）で表されるアルデヒド又はケトン化合物に一般式（Ｘ）で表わされるアミン化合物及び還元剤を用いて一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。
還元剤としては、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。還元剤の添加量としては、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モルであり、好ましくは１〜５モルである。
溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等又はその混合溶媒等が挙げられる。
このようにして得られる一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
置換基Ｗ、Ｘ、脱離基Ｌ１、Ｌ２及びＬ３の変換については、適宜行うことができる。
工程１〜９のいずれでも適宜、置換基の保護、保護基の除去及び変換を行うことができ、例えば、アミノ基、イミノ基、水酸基、力ルボキシル基、力ルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。
「アミノ基又はイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基が好ましい。
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、ジメチルアセタール等のケタール、アセタール等が挙げられる。
「アミド基又はインドールのような活性プロトンを有する官能基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基が好ましい。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、１９９９年参照）又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も当該化合物に包含される。例えば、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体から分割された光学異性体も当該化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
上述のように、特に明記しない限り、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物には、各エナンチオマー及びこれらの混合物のいずれもが包含される。また、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物は、Ｒ体とＳ体との混合物であって、Ｒ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの、Ｓ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの等であってもよい。
光学分割の方法としては、例えば、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物に光学分割剤を作用させて塩を形成し、得られた塩の溶解度差等を利用して一方のエナンチオマーを分割するジアステレオマー法；ラセミ体の過飽和溶液に、結晶の種として一方のエナンチオマーを添加する優先結晶法；キラルカラムを用いたＨＰＬＣ等のカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。ジアステレオマー法で用いることができる光学分割剤としては、例えば、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、マンデル酸、10-カンファースルホン酸、これらの誘導体等の酸性分割剤；ブルシン、ストリキニーネ、キニーネ等のアルカロイド化合物、アミノ酸誘導体、シンコニジン、α−メチルベンジルアミン等の塩基性分割剤のなかから適宜選択することができる。また、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物を各エナンチオマーの混合物として得た後、上記のように光学分割する方法だけでなく、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物の合成原料として、上記方法等により光学分割したエナンチオマーの一方のみを用いることによっても、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物のうちのエナンチオマーの一方のみを得ることができる。また、上記一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその原料化合物としてエナンチオマーの一方を得る方法としては、不斉炭素が発生する反応工程において、触媒等の反応条件を調整することによってエナンチオマーの一方が優先的に得られるようにする方法等も挙げられる。
一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても当該化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩に包含される。
一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその製造中間体の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩は、その優れたＬＳＤ１阻害活性により、ＬＳＤ１が関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。
また、本発明の他の好ましい実施形態において、具体的なＬＳＤ１阻害剤としては、ＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ−１００１、ＩＭＧ−７２８９、４ＳＣ−２０２、Ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ、ＥＴ−１００２、ＩＮＣＢ５９８７２、ＣＣ−９００１１、Ｔ−３７７５４４０、ＧＳＫ６９０、ＳＰ−２５７７、Ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、ＮＣＤ３８、ＲＮ−１、ＪＢＩ−０９７、ＲＡＳＰ−２０１、若しくは国際公開公報ＷＯ２０１５／０８９１９２号パンフレット、又は国際公開公報ＷＯ２０１５／１６８４６６号パンフレット等に記載の化合物が挙げられる。なお、これらのＬＳＤ１阻害剤は市販品を使用すること、または通常公知の方法により製造することが可能である。
本発明におけるＬＳＤ１阻害剤として、好ましくは一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩、ＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ−１００１、ＧＳＫ６９０、若しくは国際公開公報ＷＯ２０１５／０８９１９２号パンフレット、又は国際公開公報ＷＯ２０１５／１６８４６６号パンフレットに記載の化合物であって、より好ましくは一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩、ＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ−１００１、又はＧＳＫ６９０、より好ましくは下記一般式（Ｉ）
Figure 0006915056
［式中、
環Ａは、ヘテロ原子として窒素原子を１〜３個、硫黄原子を０〜１個及び酸素原子を０〜２個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である４〜１４員環の含窒素飽和複素環基を示し、
環Ｂは、単環式若しくは二環式であり５〜１４員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０〜４個、硫黄原子を０〜２個及び酸素原子を０〜３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５〜１４員環の不飽和複素環基を示し、
Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ３は、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）アミノ基、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又は単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）オキシ基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を示す。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
ｌは０〜２の整数を示し、
ｍは０〜２の整数を示し、
ｎは０〜５の整数を示す。
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよい。
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよい。
ｎが２〜５の場合、２〜５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。］
で表されるビフェニル化合物又はその塩、ＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ−１００１、又はＧＳＫ６９０であって、より好ましくは下記一般式（Ｉ）
Figure 0006915056
 ［式中、
環Ａは、ピロリジニル基、
Figure 0006915056
を示し、
環Ｂは、フェニル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基を示し、
Ｒ１は、シアノ基を示し、
Ｒ２は、フッ素原子を示し、
当該Ｒ２はフェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
Ｒ３は、アミノ基を示し（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
Ｒ４は、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシメチルプロピル基、又はヒドロキシエチルブチル基を示し、
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
ｌは０〜２の整数を示し、
ｍは０〜２の整数を示し、
ｎは０〜３の整数を示す。
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。]
で表される化合物又はその塩、ＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ−１００１、又はＧＳＫ６９０であり、より好ましくは一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物が、以下の（１）〜（９）からのいずれかに記載の化合物、又は（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物の塩：
（１）４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
（２）４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、（３）５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル、
（４）５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ、
（５）５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ、
（６）５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ、
（７）５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ、
（８）５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ、
（９）５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ、若しくはＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ−１００１、又はＧＳＫ６９０である。
本発明の態様の１つにおいて、本発明におけるＬＳＤ１阻害剤として、好ましくは一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物である。
本発明において対象となる腫瘍は、好ましくはＬＳＤ１が関与する悪性腫瘍である。ＬＳＤ１阻害剤が一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩である場合は、腫瘍は好ましくは当該ビフェニル化合物又はその塩が抗腫瘍効果を発揮する腫瘍である。
ここで「ＬＳＤ１が関与する悪性腫瘍」とは、ＬＳＤ１の機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する悪性腫瘍が挙げられる。対象となる悪性腫瘍は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄増殖性疾患、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。好ましくは、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）、白血病、骨髄異形成症候群が挙げられ、より好ましくは肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）、白血病、骨髄異形成症候群が挙げられる。さらにより好ましくは肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）が挙げられる。
ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤としては、有効成分であるＬＳＤ１阻害剤（例えば、ビフェニル化合物又はその塩）に、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤・緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味・矯臭剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を用いて、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用いて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を用いて、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
ｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
上記の各投与単位形態中に配合されるべきＬＳＤ１阻害剤（例えば、ビフェニル化合物）の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ビフェニル化合物）として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法としては、ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を含んでいれば良く、例えば、ＬＳＤ１阻害剤と他の抗腫瘍剤との組み合わせであっても良い。ＬＳＤ１阻害剤と他の抗腫瘍剤との組み合わせは、１の製剤形態（すなわち、配合剤）であっても、別個２以上の製剤形態の併用投与であってもよい。
本発明において「ＩＮＳＭ１」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物のＩＮＳＭ１を含み、好ましくはヒトＩＮＳＭ１である。また「ＩＮＳＭ１」の語にはアイソフォームが含まれる。ヒトＩＮＳＭ１の遺伝子配列としてはＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ：ＮＭ＿００２１９６で示される配列、ヒトＩＮＳＭ１のアミノ酸配列としてはＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ：ＮＰ＿００２１８７で示される配列が例示される。上記に示される塩基配列及びアミノ酸配列に多型変異を含んでいてもよい。これらの多型変異は、ＩＮＳＭ１の転写因子としての機能を有していることが好ましい。多型変異は、例えば、アミノ酸残基の変化をもたらさないサイレント変異、又は、１又は複数（例えば、１〜５又は１〜３程度）のアミノ酸残基の欠失、置換又は挿入となる変異である。
本発明において「治療効果」は、腫瘍縮小効果、再発・転移抑制効果、延命効果などにより評価することができる。「当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す」とは、ＩＮＳＭ１高発現患者における治療効果が、ＩＮＳＭ１低発現患者における治療効果と比較して、統計上有意な差を持って、顕著に優れていることをいう。統計学上の有意性の検定方法は、有意性の有無を判断可能な公知の検定方法を適宜使用すれば良い。例えば、Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定法、多重比較検定法を用いることができる。
本発明において「試料」とは、生体試料（例えば、細胞、組織、臓器、体液（血液、リンパ液等）、消化液、尿）のみならず、これらの生体試料から得られる核酸抽出物（ゲノムＤＮＡ抽出物、ｍＲＮＡ抽出物、ｍＲＮＡ抽出物から調製されたｃＤＮＡ調製物やｃＲＮＡ調製物等）やタンパク質抽出物も含む。また、前記試料は、ホルマリン固定処理、アルコール固定処理、凍結処理又はパラフィン包埋処理が施してあるものでもよい。好ましくは、腫瘍細胞を含む試料である。また、生体試料の採取方法は、生体試料の種類に応じて適宜選択することができる。
本発明の予測方法において発現量の測定対象は、定量的又は半定量的に発現量を測定できるものであれば特に制限は無く、ｍＲＮＡの発現量、ＤＮＡのコピー数、タンパク質の発現量などが挙げられる。好ましくはタンパク質の発現量である。
ｍＲＮＡの発現量を測定対象とする場合、ＩＮＳＭ１のｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズするプライマー又はプローブを用いて、ノーザンブロッティング法、ＲＴ−ＰＣＲ法、リアルタイムＰＣＲ法、ＤＮＡマイクロアレイ法、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法など通常慣用のｍＲＮＡ発現量の測定法により測定することができる。
ＤＮＡのコピー数を測定対象とする場合、ＩＮＳＭ１のＤＮＡと特異的にハイブリダイズするプローブを用いて、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、アレイＣＧＨ法、ＤＮＡマイクロアレイ法、サザンブロッティング法など通常慣用のＤＮＡコピー数の測定法により測定することができる。
タンパク質の発現量を測定対象とする場合、ＩＮＳＭ１のタンパク質を特異的に認識する抗体を用いて、ＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロッティング法、免疫組織化学染色法など通常慣用の測定法により測定することができる。免疫組織化学染色法においてタンパク質の発現量は、染色割合（陽性細胞占有率）や染色強度から算出できる。
免疫組織化学染色法においてタンパク質の発現量は、例えば、以下の計算式により求められるＨスコア法の数値が例示できる（Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，９０（３）：２３３−９（１９８８））。
Ｈスコア＝Σ（染色強度×陽性細胞占有率（％））
（０：染色なし、１：弱い染色強度、２：中程度の染色強度、３：強い染色強度）
Ｈスコア法以外にも、以下の計算式により求められるＡｌｌｒｅｄ法（Ａｌｌｒｅｄ ＤＣ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．，１１：１５５−６８（１９９８））
Ａｌｌｒｅｄスコア＝陽性細胞占有率スコア＋染色強度スコア
（陽性細胞占有率スコア ０：染色なし、１：１％未満、２：１％以上１０％未満、３：１０％以上１／３未満、４：１／３以上２／３未満、５：２／３以上）
（染色強度 ０：染色なし、１：弱い染色強度、２：中程度の染色強度、３：強い染色強度）
や陽性細胞占有率（％）のみでスコアリングするＪ−スコア法（顕微鏡，４４（１）：３０−３４（２００９））
（Ｊ−Ｓｃｏｒｅ ０：染色なし、Ｊ−Ｓｃｏｒｅ １：陽性細胞占有率１％未満、Ｊ−Ｓｃｏｒｅ ２：陽性細胞占有率１％以上１０％未満、Ｊ−Ｓｃｏｒｅ ３：陽性細胞占有率１０％以上）
など他のスコアリング法により得られた数値も用いることができる。
また、免疫組織化学染色法において、ＩＮＳＭ１の発現量をＩＮＳＭ１の染色割合から０、１＋、２＋、３＋の４段階のスコアに分類することができる。例えば、抗ＩＮＳＭ１抗体で試料を染色した場合の各スコアの上限値（未満）及び下限値（以上）は、スコア０の上限値かつスコア１＋の下限値の染色割合が１〜１０％、スコア１＋の上限値かつスコア２＋の下限値の染色割合が２〜５０％、スコア２＋の上限値かつスコア３＋の下限値の染色割合が５〜８０％の範囲の値に設定できる。より好ましくはスコア０の上限値かつスコア１＋の下限値の染色割合が１〜５％、スコア１＋の上限値かつスコア２＋の下限値の染色割合が２〜３０％、スコア２＋の上限値かつスコア３＋の下限値の染色割合が１０〜７０％の範囲の値に設定できる。また、染色なしをスコア０とし、スコア１の上限値かつスコア２＋の下限値の染色割合が１〜５０％、スコア２＋の上限値かつスコア３＋の下限値の染色割合が５〜８０％の範囲の値に設定することもできる。より好ましくは染色なしをスコア０とし、スコア１の上限値かつスコア２＋の下限値の染色割合が２〜３０％、スコア２＋の上限値かつスコア３＋の下限値の染色割合が１０〜７０％の範囲の値に設定することもできる。
染色割合は、例えば、細胞核の染色剤（ヘマトキシリン等）で染色された細胞核に対する抗ＩＮＳＭ１抗体で染色された細胞核の割合である。
ＩＮＳＭ１の染色割合は、染色強度を４段階（染色なし：０、弱い染色強度：１＋、中程度の染色強度：２＋、強い染色強度：３＋）に分類し、例えば、強い染色強度の細胞の割合だけを指標とすることもできるし、強い染色強度の細胞と中程度の染色強度の細胞の割合を指標とすることもできる。
また、ＩＮＳＭ１の発現量は、染色強度と染色割合の積の和から算出することもできる。例えば、（強い染色強度）×（がん組織における強い染色強度細胞の割合（％））、（強い染色強度）×（がん組織における強い染色強度細胞の割合（％））＋（中程度の染色強度）×（がん組織における中程度の染色強度細胞の割合（％））又は（強い染色強度）×（がん組織における強い染色強度細胞の割合（％））＋（中程度の染色強度）×（がん組織における中程度の染色強度細胞の割合（％））＋（弱い染色強度）×（がん組織における弱い染色強度細胞の割合（％））の式により得られた数値を発現量と定義することができる。
本発明におけるプライマー及びプローブは、公知であるヒトＩＮＳＭ１のＤＮＡ又はｍＲＮＡの配列情報（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ：ＮＭ＿００２１９６）に基づき、ヒトＩＮＳＭ１のＤＮＡ又はｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドとして、通常公知の手法により作製される。当該プライマーの塩基数は、１０〜５０塩基、好ましくは１５〜５０塩基、より好ましくは１８〜３５塩基である。
当該プライマー及びプローブは、ＩＮＳＭ１のＤＮＡ又はｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズするものであれば、完全に相補的である必要は無い。かかるプライマー及びプローブは、対応する塩基配列と比較して、７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上の同一性を有するポリヌクレオチドである。
本発明において、「特異的にハイブリダイズする」とは、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下において、特異的なハイブリッドが形成され、非特異的なハイブリッドが形成されないことをいう。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ．ａｌ， １９８９）に記載の条件等が挙げられる。すなわち、６×ＳＳＣ（１×ＳＳＣの組成：０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０１５Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ７．０）、０．５％ＳＤＳ、５×デンハート溶液及び１００ｍｇ／ｍＬニシン精子ＤＮＡを含む溶液にプローブとともに６５℃で８〜１６時間恒温し、ハイブリダイズさせる条件等が挙げられる。
当該プライマー又はプローブは、容易に検出できるように、通常慣用されている放射性物質、蛍光物質、化学発光物質、又は酵素などで標識されていてもよい。
本発明における抗体は、ＩＮＳＭ１のタンパク質を特異的に認識するものであれば特に制限されない（抗ＩＮＳＭ１抗体）。例えば、免疫グロブリン（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＹ等）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、一本鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）、シングルドメイン抗体、Ｄｉａｂｏｄｙが挙げられる。また、これらの抗体はポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（マウス抗体、ラマ抗体、ニワトリ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体等）であることが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
前記抗体は、種々の公知の方法を用いて作製することができ、作製方法は特に限定されるものではない。かかる公知の手法としては、ＩＮＳＭ１のタンパク質の全長若しくは断片を免疫動物に接種し、該動物の免疫系を活性化させた後、該動物の血清を回収し、ポリクローナル抗体として得る方法、若しくはハイブリドーマ法、ファージディスプレイ法等によりモノクローナル抗体を得る方法等が挙げられる。また、市販されている抗体を用いてもよい。例えば、Ａｎｔｉ−ＩＮＳＭ１ ａｎｔｉｂｏｄｙ（ａｂｃａｍ，ａｂ３０９４０），ＩＡ−１ Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＰＡ５−４０４７１），ＩＮＳＭ１（Ａ−８） Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ｓｃ−２７１４０８），ＩＮＳＭ１ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＰｒｏＳｃｉ，２７−４６８），ＩＮＳＭ１ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＧＥＮＷＡＹ，ＧＷＢ−６ＥＥ１ＣＤ）などが挙げられる。
本発明の予測方法においては、がん患者由来の試料におけるＩＮＳＭ１の発現量が高い場合に、当該がん患者はＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法に対して十分な治療効果を示す可能性が高いと予測するものである。
ここで、「ＩＮＳＭ１の発現量が高い」とは、当該がん患者の試料におけるＩＮＳＭ１の発現量ががん患者において相対的に高い場合を指し、より具体的には、ＩＮＳＭ１の発現量が予め設定されたカットオフポイント以上である場合を指す。
ここで、カットオフポイントとしては、測定対象や測定方法の種類などの諸条件により変動するものであるため、本発明においては、これらの諸条件により変動し得る任意のカットオフポイントを用いた発明を広く包含し、特定の値に限定されない。具体的なカットオフポイントは、予め測定しておいたがん患者におけるＩＮＳＭ１の発現量から種々の統計解析手法により求めることができる。例えば、がん患者におけるＩＮＳＭ１の発現量の平均値や中央値；がん患者におけるＩＮＳＭ１の高発現群と低発現群を切り分けるカットオフポイントであって、ＩＮＳＭ１の低発現群と高発現群のＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果（腫瘍縮小効果、無増悪生存期間延長効果など）におけるログランク検定でＰ値が最小となる値及びＰ値が水準未満になる値（例えば、Ｐ値が０．１以下になる値、Ｐ値が０．０５以下になる値）；がん患者におけるＩＮＳＭ１の高発現群と低発現群を切り分けるカットオフポイントであって、ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法を受けた患者におけるＩＮＳＭ１の発現量と、ＬＳＤ１阻害剤の化学療法に対し一定以上の治療効果（腫瘍縮小効果、無増悪生存期間延長効果など）の有無との関係から感度と特異度の和が最大となるようＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）分析に基づき求められる値；がん患者におけるＩＮＳＭ１の高発現群と低発現群を切り分けるカットオフポイントであって、ＩＮＳＭ１の低発現群と高発現群のＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法に対する治療効果（腫瘍縮小効果、無増悪生存期間延長効果など）におけるカイ二乗検定でＰ値が最小となる値及びＰ値がある水準以下になる値（例えば、Ｐ値が０．１以下になる値、Ｐ値が０．０５以下になる値）が例示できる。このうち、がん患者におけるＩＮＳＭ１の発現量の平均値や中央値が好ましく、がん患者におけるＩＮＳＭ１の発現量の平均値がより好ましい。
本発明はまた、本発明の予測方法によりＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測又は判定されたがん患者を治療するための、ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤も提供される。また、本発明の予測方法によりＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測又は判定されたがん患者に、ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を投与する工程を含むがん患者の治療方法も提供される。
本発明はまた、がん患者から採取した試料におけるＩＮＳＭ１の発現量に基づき、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測するためのキットをも提供する。本発明のキットは、上記する本発明の予測方法により化学療法の治療効果を予測するために好適に用いられる。
本発明のキットは、ＩＮＳＭ１の発現量を測定するための試薬を含有することを特徴とする。ＩＮＳＭ１の発現量を測定するための試薬としては、上記のＩＮＳＭ１のＤＮＡ又はｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズするプローブ、ＩＮＳＭ１のタンパク質を特異的に認識する抗体などが例示され、ＩＮＳＭ１のタンパク質を特異的に認識する抗体が好ましい。本発明のキットは、ＩＮＳＭ１の発現量を測定するためのその他の試薬及び／又は器具、発現量測定の陰性コントロールや陽性コントロールなどが含まれていてもよい。
ＩＮＳＭ１の発現量を測定するための試薬が抗体である場合、本発明のキットは、一次抗体であるＩＮＳＭ１のタンパク質を特異的に認識する抗体を検出するための手段、例えば、二次抗体を含むことができる。二次抗体は、必要に応じて、ペルオキシターゼ、アルカリフォスファターゼなどの酵素；フルオレセンイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、カルボキシメチルインドシアニン（Ｃｙ３）等の蛍光もしくは発光物質等で標識されていてもよい。二次抗体が酵素で標識されている場合は、本発明のキットは、さらに、３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）などの発色基質を含むことが好ましい。
さらに、本発明のキットは、本発明の予測方法を実施するための手順などを記載した取扱説明書、手順書などが含まれていてもよい。
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更や修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、バイオタージ製ＳＮＡＰ−ＵＬＴＲＡ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、又は塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、バイオタージ製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）又は５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ （５００ＭＨｚ；ＢＵＲＫＥＲ）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
また、ＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２８０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラジエント（ｔａｂｌｅ １）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ） Ｗａｔｅｒ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０ ９５ ５
０．１ ９５ ５
２．１ ５ ９５
３．０ ＳＴＯＰ
また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＧＩＬＳＯＮ社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ （１９×５０ｍｍ）＋（１９×１００ｍｍ）
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：１８ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：０．１−０．５ｍＬ
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＷＳＣ ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｔ−ＢｕＯＨ：ターシャリーブタノール
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｂａ）２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
ＰＣｙ３：トリシクロヘキシルホスフィン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体
ＤＭＥＡＤ：ジー２−メトキシエチルアゾジカルボキシレート
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＭｅＭｇＢｒ：メチルマグネシウムブロマイド
ＥｔＭｇＢｒ：エチルマグネシウムブロマイド
ＭＴＢＥ：メチルターシャリーブチルエーテル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジターシャリーブチル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｘ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３） ２：塩化パラジウムビストリフェニルホスフィン
Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシビフェニル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン。
実施例１ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） ３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸 １９ｇをＤＭＦ １６０ｍＬに溶解した。２５℃にてＤＭＡＰ ２０ｇ、ＷＳＣ ＨＣｌ ３１ｇを加え、ついでｔ−ＢｕＯＨ ３８ｍＬを加えて室温にて終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾエートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾエート １．３ｇを１，４−ジオキサン ８．７ｍＬに溶解した。室温にて（４−シアノフェニル）ボロン酸 ７６８ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を１５１ｍｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ５．４ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）ベンゾエートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）ベンゾエート １．１ｇを１，４−ジオキサン １７ｍＬに溶解した。室温にてｐ−トリルボロン酸 ９３２ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２を１５７ｍｇ、リン酸三カリウム １．５ｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．５７ｍＬを加えた。反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて３０分間攪拌した。クロロホルムを加え、不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＦＡ ２ｍＬに溶解した。溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）安息香酸を得た。
（工程４） 上記工程３で得られた３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）安息香酸 １０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート ６ｍｇ、ＨＡＴＵ ２４ｍｇをＴＨＦ ０．５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０１３ｍＬを加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程５） 上記工程４で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボチオイル］−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１（工程５）で得られた４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリル ６ｍｇをＴＨＦ ０．８ｍＬに溶解した。室温にてＬＡＷＥＳＳＯＮ’Ｓ ＲＥＡＧＥＮＴ ３．８ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。クロロホルムを加え、重曹水で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例３ ４−［５−（４−アミノピペリジン−１−カルボニル）−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例１（工程３）で得られた３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）安息香酸 ２０ｍｇをＴＨＦ １ｍＬに溶解した。室温にてｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−ピペリジル）カルバメート １３ｍｇ、ＨＡＴＵ ４９ｍｇ、ＴＥＡ ０．０２７ｍＬを加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］−４−ピペリジル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］−４−ピペリジル］カルバメート ３０ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例４ ４−［５−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート 塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例５ ４−［５−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニル）−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例６ ４−［５−（３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル）−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例７ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） ３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸 ５００ｍｇをＤＭＡ ５．３ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ １ｇ、ＴＥＡ ０．５９ｍＬ、次いでｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ４８０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ２００ｍｇを１，４−ジオキサン ２．３ｍＬに溶解した。室温にて（４−シアノフェニル）ボロン酸 ６０ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を１６ｍｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 １．１ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １５ｍｇを１，４−ジオキサン ０．３２２ｍＬに溶解した。室温にてｐ−トリルボロン酸 ５．３ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２を０．９３ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．００３ｍＬ、リン酸三カリウム ２１ｍｇを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程４） 上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例８ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例９ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） ３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸 １０ｇをＤＭＡ ８５ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ ２４ｇ、ＴＥＡ １２ｍＬ、次いでｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート ８．７ｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］カルバメート ２．２ｇを１，４−ジオキサン １３．６ｍＬに溶解した。室温にて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル １．５ｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を１８９ｍｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ６．８ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ５００ｍｇを１，４−ジオキサン ９．８ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）２を２６ｍｇ、ＫＯＡｃ ３４６ｍｇ、ビス（ピナコラト）ジボラン ５９６ｍｇ、Ｓｉｌｉｃａ−ＳＭＡＰ（和光純薬製） １５０ｍｇを加え、１６０℃で終夜攪拌した。セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程４） 上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼン １２ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ １．７ｍｇを１，４−ジオキサン １．５ｍＬに懸濁した。室温にて２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ０．７ｍＬを加え、１２０℃で３０分間攪拌した。反応液をろ過後、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程５） 上記工程４で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１０ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１１ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例９（工程２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇ、４−メチル−２−ニトロフェニルボロン酸， ピナコール エステル １８ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２を１．６ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．００３ｍＬ、リン酸三カリウム １５ｍｇを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １０ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１３ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１４ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１２（工程１〜２）に準じ、４−メチル−２−ニトロフェニルボロン酸 ピナコール エステルの代わりに［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例１５ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例９（工程２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １．７ｇを１，４−ジオキサン ２０ｍＬに溶解した。室温にて（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ボロン酸 ９８０ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２を１１０ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．４ｍＬ、リン酸三カリウム ２．５ｇを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて４５分間攪拌した。ＮＨシリカゲルで精製し、メタノール／酢酸エチルで洗浄、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １．７ｇをＴＦＡ ４４ｍＬに溶解し、１０分撹拌した。溶媒を留去し、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）で精製することで、標題化合物を得た。
実施例１６ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（ｐ−トリル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例９（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］カルバメート １４ｇを１，４−ジオキサン ８７ｍＬに溶解した。室温にて（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ボロン酸 ６．３ｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を１．２ｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ４４ｍＬを加え、９０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ４８ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５ｍＬに溶解した。室温にてｐ−トリルボロン酸 ２９ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２を３．１ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．００５ｍＬ、リン酸三カリウム ６８ｍｇを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて４５分間攪拌した。ＮＨシリカゲルで精製し、メタノール／酢酸エチルで洗浄、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ４８ｍｇにＴＦＡ １．２ｍＬを加え、１０分撹拌した。溶媒を留去し、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）で精製することで標題化合物を得た。
実施例１７ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（ｐ−トリル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） ３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸 ７００ｍｇをＴＨＦ １５ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ １．２ｇ、ＴＥＡ ０．８３ｍＬ、次いでｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ７００ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １．２ｇを１，４−ジオキサン ６．７ｍＬに溶解した。室温にて（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ボロン酸 ４６１ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ５８ｍｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ３．３ｍＬを加え、９５℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することでｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １７ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５ｍＬに溶解した。室温にて、ｐ−トリルボロン酸 ９．６ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２を１．６ｍｇ、リン酸三カリウム １５ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．００４ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置中１６０℃で３０分間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程４） 上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１８ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（１−メチルインドール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例７（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ３００ｍｇを１，４−ジオキサン １．７ｍＬに溶解した。室温にて（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ボロン酸 １２３ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） １７ｍｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ０．８５ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １０ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５ｍＬに溶解した。室温にて（１−メチルインドール−５−イル）ボロン酸 ７．２ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２を０．９ｍｇ、リン酸三カリウム ８．８ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．００２ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃で３０分間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（１−メチルインドール−５−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（１−メチルインドール−５−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１９ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（ｐ−トリル）フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） ４−ブロモ−３−クロロ−安息香酸 ２ｇをＤＭＡ １７ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ ４．８ｇ、ＴＥＡ ２．４ｍＬ、次いでｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート １．７ｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを１，４−ジオキサン １０．６ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＰＰｈ３）４を１４７ｍｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ５．３ｍＬ、ｐ−トリルボロン酸 ６９３ｍｇを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ６６６ｍｇを１，４−ジオキサン１６ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）２を３６ｍｇ、ＫＯＡｃ ４７３ｍｇ、ビス（ピナコラト）ジボラン ８１５ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．２４ｍＬを加え、脱気窒素置換した後、８０℃にて終夜撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−（ｐ−トリル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程４） 上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−（ｐ−トリル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇ、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル １２．９ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ １．７ｍｇを１，４−ジオキサン １．５ｍＬに懸濁した。室温にて２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ０．７ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分間攪拌した。反応液をろ過した後に溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程５） 上記工程４で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（ｐ−トリル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２０ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） １−ブロモ−２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）ベンゼン ４．５ｇを１，４−ジオキサン ４８ｍＬに懸濁し撹拌した。ビス（ピナコラト）ジボラン ７．４ｇ、ＫＯＡｃ ３．８ｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ０．７１ｇを加え、９０℃にて終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、セライトろ過したのち、ろ液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
（工程２） 実施例１６（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５０ｍｇ、上記工程１で得られた２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン １８９ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２を１５ｍｇ、リン酸三カリウム １４４ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．０３４ｍＬを１，４−ジオキサン ３．８ｍＬに溶解した。反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて４５分間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５０ｍｇをＴＦＡ １０ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２１ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１７（工程１〜４）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ボロン酸を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２２ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例１（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾエート １．００ｇを１，４−ジオキサン ８．６ｍＬに溶解した。室温にて（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ボロン酸 ５０９ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を１１９ｍｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ４．３ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾエートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾエート １．００ｇを１，４−ジオキサン １５ｍＬに溶解した。室温にて実施例２０（工程１）で得られた２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン １．６９ｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２を１３８ｍｇ、リン酸三カリウム １．２８ｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．３０ｍＬを加えた。反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて３０分間攪拌した。クロロホルムを加え、不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＦＡ ２ｍＬに溶解し、溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］安息香酸を得た。
（工程３） 上記工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］安息香酸 １０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ５．８ｍｇ、ＨＡＴＵ １９ｍｇをＴＨＦ ０．５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．００７ｍＬを加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程４） 上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １０．９ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２３ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−インドール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例１８（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ２７０ｍｇを１，４−ジオキサン ２．８ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）２を２．５ｍｇ、ＫＯＡｃ １６４ｍｇ、ビス（ピナコラト）ジボラン ２８３ｍｇ、Ｓｉｌｉｃａ−ＳＭＡＰ ４．６ｍｇを加え、１５０℃で終夜攪拌した。セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １０ｍｇ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドール ４．８ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ０．７１ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５ｍＬに懸濁した。室温にてリン酸三カリウム １１ｍｇ加え、１２５℃で４５分間攪拌した。反応液をろ過後、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−インドール−５−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−インドール−５−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ８ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２４ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−インダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例２３（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １０ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５ｍＬに溶解した。室温にて、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インダゾール ４．８ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ０．７１ｍｇ、リン酸三カリウム １１ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で４５分間攪拌した。反応液をろ過した後に溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−インダゾール−５−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−インダゾール−５−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２５ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例２２（工程２）で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］安息香酸 １０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバメート ５．１ｍｇをＴＨＦ ０．５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０１１ｍＬ、ＨＡＴＵ １９ｍｇを加え、５０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２６ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例２２（工程２）で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］安息香酸 １０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ５．８ｍｇをＴＨＦ ０．５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０１１ｍＬ、ＨＡＴＵ １９ｍｇを加え、５０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２７ ４−［５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例２８ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） メチル ２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）アセテート ５００ ｍｇをＴＨＦ ２．２ｍＬに溶解した。−３０℃にて３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ エーテル溶液 ５．４０ｍＬを滴下してくわえ、室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％→５０％）にて精製することで、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２） 実施例２３（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ６８ｍｇ、上記工程１で得られた１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール １０７ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ６．４２ｍｇを１，４−ジオキサン ０．９３ｍＬに懸濁した。室温にて２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ０．４６ｍＬを加え、１２５℃で４５分間攪拌した。反応液をろ過後、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ９０ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２９ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） ［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノール ５００ｍｇ、ＤＭＡＰ ２６ｍｇをＴＨＦ ７．１ｍＬに溶解し、ＴＥＡ ０．７４ｍＬを加えた。室温にてアセチルクロリド ０．２３ｍＬを加え、１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル アセテートを得た。
（工程２） 実施例９（工程２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １００ｍｇ、上記工程１で得られた［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル アセテート １３０ｍｇを１，４−ジオキサン １．２ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２を６．８ｍｇ、リン酸三カリウム １００ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．０２ｍＬを加えた。マイクロウェーブ反応装置中１６０℃で１時間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％→１００％）にて精製することで、［４−［４−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−シアノフェニル）フェニル］フェニル］メチル アセテートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られた［４−［４−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−シアノフェニル）フェニル］フェニル］メチル アセテート １００ｍｇをＭｅＯＨ ２ｍＬに溶解した。室温にてＫ２ＣＯ３を６５ｍｇ加え、室温で３０分攪拌した。クロロホルムを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％→１００％）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程４） 上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例３０ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） １−ブロモ−４−（２−メトキシエチル）ベンゼン ４５０ｍｇを１，４−ジオキサン ５．２ｍＬに溶解した。ビス（ピナコラト）ジボラン ７９７ｍｇ、ＫＯＡｃ ４１１ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ７７ｍｇを加え、９０℃にて終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、セライトろ過したのち、ろ液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝２％→２０％）にて精製することで、２−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
（工程２） 実施例９（工程２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ３００ｍｇ、上記工程１で得られた２−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ３６９ｍｇを１，４−ジオキサン ２ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２を３２ｍｇ、リン酸三カリウム ３００ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．０７ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置中１６０℃で４５分間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例３１ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例２９（工程１〜４）に準じ、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノールの代わりに２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例３２ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例２９（工程１〜４）に準じ、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノールの代わりに３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−１−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例３３ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例３４ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−２−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例３５ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例１２（工程１）に準じ、４−メチル−２−ニトロフェニルボロン酸 ピナコール エステルの代わりに（４−ベンジルオキシフェニル）ボロン酸を用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ８００ｍｇ、水酸化パラジウム炭素 １６０ｍｇをＥｔＯＨ ２０ｍＬに懸濁した。水素置換して、室温で６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＤＭＦ ０．５ｍＬに溶解した。室温にてＫ２ＣＯ３を６．４ｍｇ、２−メチルオキシラン ５．４ｍｇを加え、１２０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−［４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程４）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−［４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例３６ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１６（工程１〜３）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例３７ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例１６（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ４ｇを１，４−ジオキサン ４５ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）２を０．４０ｇ、ＫＯＡｃ ２．７ｇ、ビス（ピナコラト）ジボラン ４．６ｇ、Ｓｉｌｉｃａ−ＳＭＡＰ ０．７２ｇを加え、１５０℃で１８時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ３０ｍｇ、実施例２８（工程１）で得られた１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール ２８ｍｇを１，４−ジオキサン ０．８ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＰＰｈ３）４を３．２ｍｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ０．４ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ２０ｍｇをＭｅＯＨ １ｍＬに溶解した。室温にて１２Ｍ ＨＣｌ水溶液 １ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水 １ｍＬ、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液 ６ｍＬを加えて中和した。クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、標題化合物を得た。
実施例３８ ２−フルオロ−４−［２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］−５−（９−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ９−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例３９ ４−［５−（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例４０ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−２−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例４１ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例２２（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾエート ３００ｍｇを１，４−ジオキサン ５ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）２を４０ｍｇ、ＫＯＡｃ ３００ｍｇ、ビス（ピナコラト）ジボラン ５００ｍｇ、Ｓｉｌｉｃａ−ＳＭＡＰ ５０ｍｇを加え、１００℃で２６時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート １００ｍｇをＤＣＭ １．２ｍＬに溶解した。室温にてＴＦＡ １．００ｍＬを加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。クロロホルムを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。
（工程３） 上記工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸 ５００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ３０８ｍｇをＴＨＦ ４．５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．５７ｍＬ、ＨＡＴＵ １ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程４） 上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ３０ｍｇ、実施例２８（工程１）で得られた１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール １９ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ １８ｍｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ０．３ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分間攪拌した。反応液上澄みをとってＮＨシリカゲルろ過し、溶媒を留去することで、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程５） 上記工程４で得られたｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＭｅＯＨ ０．５ｍＬに溶解した。室温にて１２Ｍ ＨＣｌ水溶液 ０．５ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。水、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液 ３ｍＬを加え、クロロホルムで分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例４２ ４−［５−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例４３ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例４４ １−［４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−シアノフェニル）フェニル］フェニル］−Ｎ−フェニル−シクロプロパンカルボキサミドの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドを用いることで、標題化合物を得た。
実施例４５ ２−［４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−シアノフェニル）フェニル］フェニル］エチル アセテートの合成
（工程１） 実施例２９（工程１）に準じ、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノールの代わりに２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノールを用いることで、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル アセテートを得た。
（工程２） 実施例１２（工程１〜２）に準じ、４−メチル−２−ニトロフェニルボロン酸， ピナコール エステルの代わりに上記工程１で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル アセテートを用いることで、標題化合物を得た。
実施例４６ ４−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例１（工程１〜５）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに、実施例４５（工程１）で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル アセテートを用い、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを用いることにより、２−［４−［２−（４−シアノフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］フェニル］フェニル］エチル アセテートを得た。
（工程２） 実施例２９（工程３）に準じ、［４−［４−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−シアノフェニル）フェニル］フェニル］メチル アセテートの代わりに、上記工程１で得られた２−［４−［２−（４−シアノフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］フェニル］フェニル］エチル アセテートを用い、標題化合物を得た。
実施例４７ ４−［２−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−５−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１（工程１〜５）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに（４−（２−メトキシエチル）フェニル）ボロン酸を用い、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例４８ ４−［５−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１（工程１〜４）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］ボロン酸を用い、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりに（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例４９ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１２（工程１〜２）に準じ、４−メチル−２−ニトロフェニルボロン酸， ピナコール エステルの代わりに（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例５０ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−クロロフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例５１ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−ブロモフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１，４−ジブロモベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例５２ ５’−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−４’’−メチル−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例５３ ４−［２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例９（工程３）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ５０ｍｇを１，４−ジオキサン ０．４８ｍＬに溶解した。室温にて２−（４−ブロモフェニル）エタンアミン ２９ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を３．４ｍｇ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液 ０．２４ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分攪拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例５４ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−ヨードフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１，４−ジヨードベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例５５ Ｎ−［２−［４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−シアノフェニル）フェニル］フェニル］エチル］アセトアミドの合成
実施例５３（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−（４−シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＨＦに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０２ｍＬ、次いでアセチルクロリド ４．６ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。残渣にＴＦＡを加え、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例５６ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−プロピルフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１２（工程１〜２）に準じ、４−メチル−２−ニトロフェニルボロン酸 ピナコール エステルの代わりに（４−プロピルフェニル）ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例５７ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（２−ナフチル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１２（工程１〜２）に準じ、４−メチル−２−ニトロフェニルボロン酸 ピナコール エステルの代わりに２−ナフチルボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例５８ ４−［２−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］−５−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１（工程１〜５）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］ボロン酸を用い、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例５９ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−［（４−ブロモフェニル）メチル］シクロプロパノールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例６０ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例６１ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−ブタン−２−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例６２ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］シクロプロパノールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例６３ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに２−（４−ブロモフェニル）エタノールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例６４ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに実施例２８（工程１）で得られた１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例６５ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１６（工程１〜３）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン−２−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例６６ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例６７ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） メチル−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）アセテート ５００ｍｇ、オルトチタン酸テトライソプロピル ０．８４ｍＬをＴＨＦ ５ｍＬに溶解した。０℃にて３Ｍ ＥｔＭｇＢｒ ジエチルエーテル溶液 １．９ｍＬを滴下し、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メチル］シクロプロパノールを得た。
（工程２） 実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに上記工程１で得られた１−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）メチル］シクロプロパノールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例６８ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−［１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）シクロプロピル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例６７（工程１）に準じ、メチル−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）アセテートの代わりにメチル １−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用いることで、１−［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］シクロプロパノールを得た。
（工程２） 実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに上記工程１で得られた１−［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］シクロプロパノールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例６９ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１６（工程１〜３）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに実施例３０（工程１）で得られた２−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いることで、標題化合物を得た。
実施例７０ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）エタノールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例７１ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例７２ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに２−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−プロパン−１−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例７３ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［４−（２−フルオロエチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例９（工程１〜５）に準じ、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例７４ ４−［５−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例７５ ４−［５−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例７６ ４−［５−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例７７ ４−［５−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例７８ ４−［５−（３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル 塩酸塩の合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例７９ ４−［５−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例８０ ４−［５−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル 塩酸塩の合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例８１ ４−［５−（３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成 実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−３−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例８２ ４−［５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例８３ ４−［５−（３，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成 実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ３，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−３−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例８４ ４−［５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸 塩酸塩を用いることで、標題化合物を得た。
実施例８５ ４−［５−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例８６ ２−フルオロ−４−［２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］−５−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例８７ ２−フルオロ−４−［２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］−５−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりに（１Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例８８ ４−［５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例８９ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１６（工程１〜３）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに１，３−ベンゾチアゾール−５−イルボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例９０ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１６（工程１〜３）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに（１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例９１ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−１−メチル−ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例９２ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−メチルインダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１６（工程１〜３）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに（１−メチルインダゾール−５−イル）ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例９３ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（２−メチルインダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１６（工程１〜３）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例９４ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボチオイル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２に準じ、４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（ｐ−トリル）フェニル］ベンゾニトリルの代わりに実施例２０（工程３）で得られた４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を得た。
実施例９５ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例９６ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例３７（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５ｍＬに溶解した。室温にて５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール ９．７ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） １．０ｍｇ、リン酸三カリウム １８ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で３０分攪拌した。酢酸エチルを加え、ＮＨシリカゲルにのせ、酢酸エチル／メタノールで洗浄した。溶媒を留去し、ｔｅｒｔブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １５ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例９７ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（４−フルオロフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例２３（工程１〜３）に準じ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールの代わりに１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例９８ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（４−クロロフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例２３（工程１〜３）に準じ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例９９ ［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−［３−（４−ニトロフェニル）−４−（ｐ−トリル）フェニル］メタノンの合成
実施例１９（工程１〜５）に準じ、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリルの代わりに１−ブロモ−４−ニトロ−ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１００ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１０１ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−メチルベンゾトリアゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−１−メチル−ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１０２ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１０３ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（１，２−ジメチルベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−１，２−ジメチル−ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１０４ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（２−ナフチル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２３（工程１〜３）に準じ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールの代わりに２−ブロモナフタレンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１０５ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（８−フルオロ−７−キノリル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２３（工程１〜３）に準じ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールの代わりに７−ブロモ−８−フルオロキノリンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１０６ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン７−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２３（工程１〜３）に準じ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールの代わりに７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１０７ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（７−キノニル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２３（工程１〜３）に準じ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールの代わりに７−ブロモキノリンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１０８ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２３（工程１〜３）に準じ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールの代わりに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１０９ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２３（工程１〜３）に準じ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールの代わりに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１１０ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（４−フルオロ−１−メチル−インダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２３（工程１〜３）に準じ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールの代わりに５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチル−インダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１１１ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（２−メチルインダゾール−５−イル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例２３（工程１〜３）に準じ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールの代わりに５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１１２ ２−フルオロ−４−［２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］−５−［（３−ｅｘｏ）−３−（イソプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例２６（工程２）で得られた４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルのジクロロメタン ０．０５ｍＬ溶液に２５℃にてアセトン ０．００２ｍＬを加え、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を８．４５ｍｇ加え、室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、溶媒を留去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１１３ ２−フルオロ−４−［２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］−５−［（３−ｅｘｏ）−３−（イソプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１１２に準じ、４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに、実施例２８（工程３）で得られた４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１１４ ４−［５−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） 実施例９６（工程１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １０ｍｇをＴＨＦ ０．５ｍＬに溶解した。室温にて水素化ナトリウム ０．８５ｍｇ、次いでヨードエタン ５．５８ｍｇを加え、５０℃で終夜攪拌し、溶媒を留去することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （１−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）（エチル）カルバメートを得た。精製することなく次工程に用いた。
（工程２） 実施例２６（工程２）に準じて、［（３−ｅｘｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりに、上記工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （１−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）（エチル）カルバメートを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１１５ ２−フルオロ−４−［２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−［（３Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
実施例１１２に準じ、４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに、実施例９６（工程２）で得られた４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１１６ ４−［５−［（３Ｓ）−３−（シクロブチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１１２に準じ、４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに、実施例９６（工程２）で得られた４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを用い、アセトンの代わりにシクロブタノンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１１７ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（１−メチルインドリン−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−１−メチル−インドリンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１１８ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン７−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１１９ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（３−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに６−ブロモ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２０ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（３−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに６−ブロモ−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２１ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１６（工程１〜３）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イルボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２２ ４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例１６（工程１〜３）に準じ、ｐ−トリルボロン酸の代わりに１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２３ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−インドール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２４ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−インダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２５ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２６ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（６，７−ジフルオロ１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２７ ４−［５−［（３−ｅｘｏ）−３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル］カルバメートを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２８ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１２９ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル］カルバメートを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１３０ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（６−フルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１３１ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１３２ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−インドリン−５−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１３３ ４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−（３−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに６−ブロモ−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１３４ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１３５（Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１３６ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール ５０ｍｇをＤＭＦ ０．７８ｍＬに溶解した。室温にてＣｓ２ＣＯ３ １５１ｍｇ、２，２−ジメチルオキシラン ４２μＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２） 実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記（工程１）で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１３７ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１３８ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） ６−ブロモ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン １００ｍｇをＤＭＦ ０．８７ｍＬに溶解した。室温にて炭酸カリウム ９０ｍｇを加え、０℃で１５分間攪拌した。室温にて２−ブロモプロパン ０．０８２ｍＬを加え、１００℃で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、６−ブロモ−３−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを得た。
（工程２）実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記（工程１）で得られた６−ブロモ−３−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１３９ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１４０ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１４１ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） ５−フルオロ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン ２００ｍｇをＭｅＣＮ １ｍＬに懸濁した。室温にてＮＢＳ ２３１ｍｇを加え室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、６−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを得た。
（工程２） 上記（工程１）で得られた６−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン １００ｍｇをＤＭＦ １．３ｍＬに溶解した。室温にて炭酸カリウム ８４ｍｇを加え、０℃で１５分間攪拌した。室温にてヨードメタン ０．０５０ｍＬを加え、室温で０．５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを得た。
（工程３） 実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記（工程２）で得られた６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１４２ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） ５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール ９４ｍｇをＤＭＦ １．５ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム ２８５ｍｇ、２，２−ジメチルオキシラン ０．０７８ｍＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２） 実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記（工程１）で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１４３ ４−［５−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの合成
（工程１） ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート ５０ｍｇをＴＨＦ １．２ｍＬに溶解した。０℃にてＴＥＡ ０．０６６ｍＬ、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド ５７ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣を４規定塩酸−酢酸エチル溶液 ２ｍＬに溶解し、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド 塩酸塩を得た。
（工程２） 実施例２２（工程３）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりに、上記（工程１）で得られたＮ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド 塩酸塩を用いることで、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。
（工程３） 上記（工程２）で得られたＮ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド ２０ｍｇをＤＭＦ ０．５ｍＬに溶解した。室温にてＫ２ＣＯ３ ２１ｍｇ、４−メルカプト安息香酸 １２ｍｇを加え、４０℃で１２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１４４ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’’，３，３’’−トリフルオロ−４’’−メチル−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１４５ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） 実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ２００ｍｇ、５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール １２９ｍｇを１，４−ジオキサン １．７４ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を１６．０ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ２６．５ｍｇ、リン酸三カリウム ２２１ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ２１０ｍｇをＭｅＯＨ １．６０ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸−酢酸エチル溶液 ２．４０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１４６ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） 実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ６０ｍｇ、実施例１３６工程１で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ４８．１ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５０ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を３．２２ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ５．３４ｍｇ、リン酸三カリウム ７１．４ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ６８．０ｍｇをＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶解した。室温にて１２規定塩酸 １．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液 ６．００ｍＬ、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１４７ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） 実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ７０ｍｇ、実施例１４２工程１で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ５６．３ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５０ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を３．７６ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ６．２３ｍｇ、リン酸三カリウム ８３．３ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インダゾール−５−イル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インダゾール−５−イル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ７０．０ｍｇをＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶解した。室温にて１２規定塩酸 １．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液 ６．００ｍＬ、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た
実施例１４８ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（キノキサリン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに６−ブロモキノキサリンを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１４９ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（イソキノリン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに６−ブロモイソキノリンを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１５０ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（イソキノリン−７−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに７−ブロモイソキノリンを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１５１ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（キノリン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに６−ブロモキノリンを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１５２ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（キナゾリン−７−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに７−ブロモキナゾリンを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１５３ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（キナゾリン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに６−ブロモキナゾリンを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１５４ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（フタラジン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに６−ブロモフタラジンを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１５５ ５’−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−メトキシエチル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂの合成
（工程１） ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート ５５０ｍｇをＴＨＦ １３．０ｍＬに溶解した。０℃にてＴＥＡ ０．７２０ｍＬ、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド ８２９ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート ４４０ｍｇをＳＦＣを用いてキラル分割し（装置：Ｔｈａｒ ＳＦＣ ｐｒｅｐ ８０ ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ ２０ｘ２５０ ｍｍ、流速：５０ｇ／ｍｉｎ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝９０／１０）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ａ（ｆａｓｔｅｒ ｉｓｏｍｅｒ），（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ（ｓｌｏｗｅｒ ｉｓｏｍｅｒ）をそれぞれ得た。
また、以下のＨＰＬＣ条件で各ｉｓｏｍｅｒの分析を行った。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ ４．６ｘ１５０ ｍｍ
移動相：ヘキサン（０．１％トリエチルアミン）／エタノール＝８５／１５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
各ｉｓｏｍｅｒの保持時間：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ａ：１０．９０３ ｍｉｎ（ｆａｓｔｅｒ ｉｓｏｍｅｒ）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ：１４．０２８ ｍｉｎ（ｓｌｏｗｅｒ ｉｓｏｍｅｒ）
（工程３） 上記工程２で得られた（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ ２００ｍｇを酢酸エチル １．００ｍＬに溶解し、室温にて４規定塩酸−酢酸エチル溶液 ２．００ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ塩酸塩を得た。
（工程４） 実施例２２工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］安息香酸 ８ｍｇ、上記工程３で得られたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ塩酸塩 ８．４７ｍｇをＴＨＦ ０．３０ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ８．４９μＬ、ＨＡＴＵ １５．５ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂを得た。
（工程５） 上記工程４で得られたＮ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ １４．５ｍｇをＤＣＭ １ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸 ２．８３μＬ、ＴＥＡ ７．４９μＬを加え、室温で２時間攪拌した。クロロホルムを加え、４規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１５６ ５’−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−メトキシエチル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ａの合成
（工程１） 実施例１５５工程２で得られた（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ａ ２００ｍｇを酢酸エチル １．００ｍＬに溶解し、室温にて４規定塩酸−酢酸エチル溶液 ２．００ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ａ塩酸塩を得た。
（工程２） 実施例２２工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］安息香酸 ８ｍｇ、上記工程１で得られたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ａ 塩酸塩 ８．４７ｍｇをＴＨＦ ０．３０ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ８．４９μＬ、ＨＡＴＵ １５．５ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ａを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたＮ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ａ １４．５ｍｇをＤＣＭ １ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸 ２．８３μＬ、ＴＥＡ ７．４９μＬを加え、室温で２時間攪拌した。クロロホルムを加え、４規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１５７ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに７−ブロモ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１５８ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに６−ブロモ−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１５９ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） ５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール ９４ｍｇをＤＭＦ １．５ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム ２８５ｍｇ、２，２−ジメチルオキシラン ０．０７８ｍＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２） 実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記工程１で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１６０ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−１−エチル−６−フルオロ−ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１６１ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） １−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール ６．２０ｇをＤＭＦ ８４．０ｍＬに溶解した。室温にてＮＢＳ ５．８０ｇを加え、９０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２） 上記工程１で得られた１−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール ５．６７ｇをエタノール ８７．２ｍＬに溶解した。室温にて塩化アンモニウム ５．６７ｇ、鉄 ５．６７ｇ、水 ８７．２ｍＬを加え、６０℃で終夜攪拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（６−アミノ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程３） 上記工程２で得られた１−（６−アミノ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール ４．３６ｇを水 ２８．４ｍＬ、ＴＨＦ ２８．４ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸２８．４ｍＬ、亜硝酸ナトリウム １．８０ｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程４） 実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ５０ｍｇ、上記工程３で得られた１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ３９．９ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５０ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を２．５０ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ４．１４ｍｇ、リン酸三カリウム ５５．３ｍｇを加え、１２５℃でマイクロウェーブ反応装置中１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程５） 上記工程４で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ５５．０ｍｇをＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶解した。室温にて１２規定塩酸 １．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液 ６．００ｍＬ、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１６２ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） 実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート １００ｍｇ、実施例１６１工程３で得られた１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ８５．８ｍｇを１，４−ジオキサン ０．９３４ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を５．３７ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ８．９０ｍｇ、リン酸三カリウム １１９ｍｇを加え、１２５℃でマイクロウェーブ反応装置中１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ９９．８ｍｇをＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶解した。室温にて１２規定塩酸 １．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液 ６．００ｍＬ、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１６３ ２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−メトキシエチル）−５’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレートを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１６４ （Ｒ）−５’−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−メトキシエチル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピペリジル］カルバメートを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１６５ ５’−（４−アミノアゼパン−１−カルボニル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−メトキシエチル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（アゼパン−４−イル）カルバメートを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１６６ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂの合成
（工程１） 実施例４１工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート ５００ｍｇ、実施例２８の工程１で得られた１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール ３７９ｍｇを１，４−ジオキサン ５．９ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２を６８ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ １１３ｍｇ、リン酸三カリウム ７５２ｍｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾエートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾエート ３００ｍｇをＴＨＦ ０．９ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸 ０．９ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］安息香酸を得た。
（工程３） 上記工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］安息香酸 １０ｍｇ、実施例１５５の工程３で得られたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ塩酸塩 １０．２ｍｇをＴＨＦ ０．１２ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０１４ｍＬ、ＨＡＴＵ １８．７ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂを得た。
（工程４） 上記工程３で得られたＮ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ １５ｍｇをＤＣＭ ０．２ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸 ２μＬ、ＴＥＡ ８．６μＬを加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１６７ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） 実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ６０ｍｇ、５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール ４１．７ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５６ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を３．２２ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ５．３４ｍｇ、リン酸三カリウム ７１．４ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ２０ｍｇをＴＦＡ ０．４０ｍＬに溶解し、室温にて５分間攪拌した。ＬＣＭＳで反応の完結を確認した後、ＤＭＳＯ １．６０ｍＬを加え、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１６８ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに５−ブロモ−６−フルオロ−１−プロピル−ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１６９ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） 実施例１６１（工程１〜３）に準じ、１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−ニトロ−アニリンを用いることにより、５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）ベンゾトリアゾールを得た。
（工程２） 実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記工程１で得られた５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１７０ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに２−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）エタノールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例１７１ ５’−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂの合成
（工程１） 実施例４１工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート ２．３ｇ、実施例１３６の工程１で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ２．０２ｇを１，４−ジオキサン １８．１ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２を２５０ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ４１４ｍｇ、リン酸三カリウム ３．４６ｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ ４０．０ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸 ３０．０ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸を得た。
（工程２） 上記工程１で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸 ８ｍｇ、実施例１５５の工程３で得られたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ塩酸塩 ７．４７ｍｇをＴＨＦ ０．３０ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．００７４８ｍＬ、ＨＡＴＵ １３．６ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたＮ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ １３．８ｍｇをＤＣＭ １．０ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸 ２．４９μＬ、ＴＥＡ ７．４８μＬを加え、室温で１時間攪拌した。クロロホルム、４規定水酸化ナトリウムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１７２ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） ５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール ３００ｍｇをＤＭＦ ４．３１ｍＬに溶解した。室温にてＣｓ２ＣＯ３を８４３ｍｇ、２，２−ジメチルオキシラン ０．２３０ｍＬを加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２） 実施例４１工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート ２１０ｍｇ、上記工程１で得られた１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール １９６ｍｇを１，４−ジオキサン １．６５ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２を２２．８ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ３７．８ｍｇ、リン酸三カリウム ３１６ｍｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ ２．６３ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸 ２．１ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸を得た。
（工程３） 上記工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸 ３０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート １３．２ｍｇをＴＨＦ ０．３２３ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０２７ｍＬ、ＨＡＴＵ ４９．１ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程４） 上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート ４０ｍｇをＭｅＯＨ ０．８０ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．８０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。クロロホルム、２規定水酸化ナトリウム水溶液 １．６ｍＬを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１７３ ５’−（７−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７１工程１で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸 ８ｍｇをＴＨＦ ０．３ｍＬに溶解した。室温にてｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）カルバメート ３．８０ｍｇ、ＴＥＡ ０．００７５ｍＬ、ＨＡＴＵ １３．６ｍｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。反応の完結をＬＣＭＳで確認した後、反応液を濃縮した。残渣にＴＦＡ ０．２０ｍＬを加え、室温にて５分間攪拌した。反応の完結をＬＣＭＳで確認した後、反応液にＤＭＳＯ ０．８ｍＬを加え、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１７４ ５’−（７−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） 実施例１６６工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］安息香酸 １００ｍｇをＴＨＦ ０．９８２ｍＬに溶解した。室温にてｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）カルバメート ５２．１ｍｇ、ＴＥＡ ０．１０３ｍＬ、ＨＡＴＵ １８７ｍｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル］カルバメート ３０ｍｇをＭｅＯＨ ０．５ｍＬに溶解し、室温にて１２規定塩酸 ０．５ｍＬを加えた。室温にて０．５時間攪拌後、水、２規定水酸化ナトリウム水溶液 ３．０ｍＬを加えた。クロロホルムで抽出し、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１７５ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂの合成
（工程１） 実施例４１工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート ９０ｍｇ、５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール ６８．６ｍｇを１，４−ジオキサン ０．７１ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２を９．８ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ １６ｍｇ、リン酸三カリウム １３５ｍｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＦＡ １．０ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）安息香酸を得た。
（工程２） 上記工程１で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）安息香酸 ３０ｍｇ、実施例１５５の工程３で得られたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ塩酸塩 ３０．６ｍｇをＴＨＦ ０．３６７ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０４２ｍＬ、ＨＡＴＵ ５５．９ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ ５１ｍｇをＤＣＭ ０．７０ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸 ５．８μＬ、ＴＥＡ ２９．１μＬを加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１７６ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂの合成
（工程１） 実施例４１工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート ２．３ｇ、実施例１４２の工程１で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール ２．０３ｇを１，４−ジオキサン １８．７ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２を２５０ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ４１４ｍｇ、リン酸三カリウム ３．４６ｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ １０．０ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸 １０．０ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インダゾール−５−イル］安息香酸を得た。
（工程２） 上記工程１で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インダゾール−５−イル］安息香酸 ３０ｍｇ、実施例１５５の工程３で得られたＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ塩酸塩 ２７．９ｍｇをＴＨＦ ０．３４ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０３８ｍＬ、ＨＡＴＵ ５１．０ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インダゾール−５−イル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたＮ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インダゾール−５−イル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ ４５ｍｇをＤＣＭ ０．５８ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸 ４．９μＬ、ＴＥＡ ２４μＬを加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１７７ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂの合成
（工程１） 実施例４１工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート ３．２ｇ、実施例１６１の工程３で得られた１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ３．０１ｇを１，４−ジオキサン ２５．２ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２を３４８ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ５７７ｍｇ、リン酸三カリウム ４．８１ｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ １５．０ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸 １５．０ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］安息香酸を得た。
（工程２） 上記工程１で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］安息香酸 ３０ｍｇ、実施例１５５の工程３で得られたＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ塩酸塩 ２６．８ｍｇをＴＨＦ ０．３３ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０３７ｍＬ、ＨＡＴＵ ４８．９ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂを得た。
（工程３） 上記工程２で得られたＮ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ ４３ｍｇをＤＣＭ ０．５４ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸 ４．５μＬ、ＴＥＡ ２２．７μＬを加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１７８ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（３−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） 実施例４１（工程１〜４）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例１４２（工程１）で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（３−ｅｎｄｏ）−８−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（３−ｅｎｄｏ）−８−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート １０ｍｇをＤＭＦ ０．０７６ｍＬに溶解し、ＮＢＳ ３．５ｍｇを加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液をＤＭＳＯで１ｍＬに希釈し、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物を得た。
実施例１７９ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） ３−ブロモ−４−フルオロフェノール ５ｇをジクロロメタン １１４ｍＬに溶解し、０℃にてＴＥＡ ５．５ｍＬを加え、滴下にて塩化アセチル ２．８ｍＬを加えた。反応液を２０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン １００ｍＬで希釈した。０．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去することで、３−ブロモ−４−フルオロフェニル アセテートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られた３−ブロモ−４−フルオロフェニル アセテート ６．２ｇに三フッ化ホウ素−酢酸錯体 ５３ｍＬを加え、１５５℃で１４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷を加えた。析出物を濾取し、０℃の水で洗浄し、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを得た。
（工程３） 上記工程２で得られた１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン ２．１６ｇとヒドロキシルアミン塩酸塩 １．２９ｇ、酢酸ナトリウム １．１４ｇにＭｅＯＨ ３０ｍＬを加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を氷水に加え、析出物を濾取し、水で洗浄して乾燥した。得られた固体をＴＨＦ ３１ｍＬに溶解し、ＴＥＡ １．６８ｍＬ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール １．６５ｇを加え、７０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／酢酸エチル）にて精製することで、６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを得た。
（工程４） 実施例４１（工程１〜５）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記工程３で得られた６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１８０ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例１７９の工程３で得られた６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１８１ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） 実施例１７８の工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（３−ｅｎｄｏ）−８−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート ６９ｍｇをＤＭＦ ０．５３ｍＬに溶解し、ＮＢＳ ３８ｍｇを加え、８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏを２００ｍｇ、ＤＭＡＰを１ｍｇ加え、室温にて２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することでｔｅｒｔ−ブチル （（３−ｅｎｄｏ）−８−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（３−ｅｎｄｏ）−８−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート １５ｍｇ、トリメチルボロキシン ７．７ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２を１ｍｇ、炭酸セシウム２０ｍｇを１，４−ジオキサンに懸濁し、マイクロウェーブ照射下１２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にトリフルオロ酢酸０．２ｍＬを加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液をＤＭＳＯで１ｍＬに希釈し、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物を得た。
実施例１８２ ５’−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート ９１９ｍｇをＴＨＦ １４．４ｍＬに溶解した。０℃にてＴＥＡ １．８１ｍＬ、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド １．７３ｇを加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−３−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート １００ｍｇを酢酸エチル １．００ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸−酢酸エチル溶液 ２．００ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を得た。
（工程３） 実施例１６６工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］安息香酸 ３０ｍｇ、上記工程２で得られたＮ−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ３０．７ｍｇをＴＨＦ ０．４０ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０４２０ｍＬ、ＨＡＴＵ ５６．０ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドを得た。
（工程４） 上記工程３で得られたＮ−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］ベンゾイル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド ５５ｍｇをＤＣＭ ０．７５２ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸 ６．２７μＬ、ＴＥＡ ３１．４μＬを加え、室温で２時間攪拌した。クロロホルムを加え、４規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１８３ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１） 実施例１７２工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸 ３０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート １６．１ｍｇをＴＨＦ ０．３２３ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０２７ｍＬ、ＨＡＴＵ ４９．１ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを得た。
（工程２） 上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート ４２ｍｇをＭｅＯＨ ０．８４ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．８４ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。クロロホルム、２規定水酸化ナトリウム水溶液 １．６８ｍＬを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例１８４ ５’−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７１（工程１〜３）に準じ、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ塩酸塩の代わりに実施例１８２工程２で得られたＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１８５ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程３〜４）に準じ、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸の代わりに実施例１７５工程１で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（６，７−ジフルオロ−１−メチル−ベンゾトリアゾール−５−イル）安息香酸を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート 塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１８６ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ−ベンズアルデヒド ４８０ｍｇを１，２−ジメトキシエタン ４．８ｍＬに溶解した。室温にてヒドラジン一水和物 ７．６８ｍＬを加え、８０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾールを得た。
（工程２）上記工程１で得られた５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール ９７ｍｇをＤＭＦ １．３８ｍＬに溶解した。室温にてメタノール ０．１ｍＬ、炭酸セシウム ２７１ｍｇ、２，２−ジメチルオキシラン ０．０７４ｍＬを加え、８０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（５−ブロモ−６−フルオロ−７−メトキシ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程３）実施例４１工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート ４５．０ｍｇ、上記工程２で得られた、１−（５−ブロモ−６−フルオロ−７−メトキシ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ４３．８ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５０ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２を４．８９ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ８．１１ｍｇ、リン酸三カリウムを６７．７ｍｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ ０．４５ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸 ０．５６ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−７−メトキシ−インダゾール−５−イル］安息香酸を得た。
（工程４）実施例１７２（工程３〜４）に準じ、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸の代わりに上記工程３で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−７−メトキシ−インダゾール−５−イル］安息香酸を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１８７ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）実施例１８６工程１で得られた５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール １０１ｍｇをＤＭＦ １．４４ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム ２８３ｍｇ、２，２−ジメチルオキシラン ０．０７７ｍＬを加え、８０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２）実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記工程１で得られた１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１８８ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例１８７工程１で得られた１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１８９ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例１４２工程１で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート 塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１９０ （Ｓ）−５’−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例１３６工程１で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（３−メチルピロリジン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１９１ （Ｓ）−５’−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程３〜４）に準じ、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸の代わりに実施例１７７工程１で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］安息香酸を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（３−メチルピロリジン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１９２ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程３〜４）に準じ、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸の代わりに実施例１７７工程１で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］安息香酸を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート 塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１９３ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’ ’，３−ジフルオロ−４’ ’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−［１，１’：２’，１’ ’−ターフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程３〜４）に準じ、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸の代わりに実施例１６６工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］安息香酸を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート 塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１９４ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール ２００ｍｇをＤＭＦ ３．１ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム ６０６ｍｇ、（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル） ４−メチルベンゼンスルホン酸 ４８１ｍｇを加え、９０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、４−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−ブタン−２−オールを得た。
（工程２）実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記工程１で得られた４−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−ブタン−２−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１９５ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例１８７工程１で得られた１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート 塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１９６ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート 塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１９７ （Ｓ）−５’−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例１８７工程１で得られた１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（３−メチルピロリジン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１９８ （Ｓ）−５’−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（３−メチルピロリジン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１９９ ３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５’−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例１４２工程１で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２００ ２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フルオロ−５’−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２０１ ２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フルオロ−５’−（２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２０２ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート 塩酸塩 ３６ｍｇをＤＣＭ ２．８９ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ４０μＬ、クロロギ酸ベンジル ２５μＬを加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を留去し、クロロホルム、水を加え、クロロホルムで２回抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートを得た。
ベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレートを１０ｍｇ／ｍＬのエタノール溶液とし、以下の条件で分離した。
保持時間の速い方をｉｓｏｍｅｒ−Ｘ、遅い方をｉｓｏｍｅｒ−Ｙと定義した。
カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ２．０ ×２５ ｃｍ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５
流速：１２．５ｍＬ／ｍｉｎ
各ｉｓｏｍｅｒの保持時間：
ベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ： １６．９３分
ベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｙ： ２３．８２分。
キラル分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ４．６ｘ１５０ ｍｍ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
各ｉｓｏｍｅｒの保持時間：
ベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ： ６．９７２分
ベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｙ： ９．８９５分。
（工程２）上記工程１で得られたベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ９３ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ １０ｇをメタノール １．０Ｌに懸濁した。５０ｐｓｉの水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程３）実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例１７９工程３で得られた６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりに上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２０３ ２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フルオロ−５’−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程１〜４）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２０４ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール ３００ｍｇをＤＭＦ ４．６５ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム ９０．９ｍｇ、２，２−ジエチルオキシラン ０．２０ｍＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、３−［（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）メチル］ペンタン−３−オールを得た。
（工程２）実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記工程１で得られた３−［（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）メチル］ペンタン−３−オールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２０５ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例２０４工程１で得られた３−［（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）メチル］ペンタン−３−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２０６ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例１７２（工程２〜４）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例２０４工程１で得られた３−［（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）メチル］ペンタン−３−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートの代わりに実施例２０２工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２０７ ２−（５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸 −ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
（工程１）５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール ５００ｍｇをＤＭＦ ７．７９ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム １．６７ｇ、エチル ２−クロロアセテート ５７３ｍｇを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、エチル ２−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）アセテートを得た。
（工程２）実施例４１工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸 ２ｇ、実施例２０２工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ １．２４ｇをＴＨＦ ２１．８ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ １．５２ｍＬ、ＨＡＴＵ ２．２８ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ １００ｍｇ、上記工程１で得られたエチル ２−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）アセテート ６９．５ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５９ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を８．２ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ １３．６ｍｇ、リン酸三カリウム １１３ｍｇを加え、脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、外温１００℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製した。残渣をＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液 １．０ｍＬ加え、１時間撹拌した。ＭＴＢＥを加え、水層に抽出した。水層を塩酸で酸性にし、ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、２−（５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸 −ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程４）上記工程３で得られた２−（５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸 −ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ １０ｍｇにアセトニトリル １．０ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 １．０ｍＬを加え、３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２０８ ２−（４’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’ ’−シアノ−２，３’ ’−ジフルオロ−［１，１’：２’，１’ ’−ターフェニル］−４−イル）酢酸 −ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２０７（工程３〜４）に準じ、エチル ２−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）アセテートの代わりにメチル ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセテートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２０９ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
（工程１）２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン １ｇをＴＨＦ １２．９ｍＬに溶解しＴＥＡ １．０８ｍＬ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール ０．５９ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２）上記工程１で得られた１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール １．３ｇをＤＭＦ ９．９ｍＬに溶解した。室温にてＮＢＳ １．１ｇを加え、９０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。ＩＰＥ：ヘキサン＝１：１で結晶化し、ヘキサンで２回洗浄することにより、１−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程３）上記工程２で得られた１−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール １．６ｇと、ＮＨ４Ｃｌ １．６ｇ、鉄 ０．８ｇをＥｔＯＨ ７．８１ｍＬ、水 ７．８１ｍＬに懸濁し、６０℃で終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、セライトろ過した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、１−（６−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程４）上記工程３で得られた１−（６−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール ３５２ｍｇ、を水０．７０ｍＬ、ＴＨＦ １．７６ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸１．０６ｍＬ、亜硝酸ナトリウム （１０１ｍｇを溶解させた水溶液０．３ｍＬ）を滴下にて加え、室温で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣にＩＰＥ：ヘキサン＝１：１を６８ｍＬ加え、濾取し、ＩＰＥ：ヘキサン＝１：１で洗浄することにより、１−（５−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程５）実施例２０７工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ５０ｍｇ、上記工程４で得られた１−（５−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ３７．４ｍｇを１，４−ジオキサン ０．３ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を４．１ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ ６．８ｍｇ、リン酸三カリウム５６．７ｍｇを加え、窒素置換し、１００℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、ＮＨシリカゲルにのせ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で洗浄した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル １．０ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 １．０ｍＬを加えて１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２１０ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル の合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２１１ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２１２ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
（工程１）実施例１７６工程１で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インダゾール−５−イル］安息香酸 ２５０ｍｇをＴＨＦ ２．２４ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ ２３４ｍｇ、実施例２０２工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ １２５ｍｇ、ＴＥＡ ０．１５６ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２８９ｍｇをＤＭＦ ４．５０ｍＬに溶解した。室温にてＮＢＳ １２０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（６−（３−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（６−（３−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを５０ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を２．４ｍｇ、１−メチル−２−ピロリジノン ０．５ｍＬに懸濁した。室温にてＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン ０．０４６ｍＬを加え、ＣＯ置換して、１２５℃で１時間攪拌した。反応液にｔ−ＢｕＯＨ ０．５ｍＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．２５ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水層を分離した。水層に塩酸を加えて酸性にした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル ０．５ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．５ｍＬを加え、１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２１３ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）実施例４１工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸 ５００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート 塩酸塩 ３０３．５ｍｇをＴＨＦ ５．４５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．３７９ｍＬ、ＨＡＴＵ ５６９．５ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを得た。
（工程２）実施例２０９（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２１４ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例１６１（工程１〜５）に準じ、１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−［（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）メチル］ペンタン−３−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりに実施例２０７工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２１５ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１６１（工程１〜５）に準じ、１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−［（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）メチル］ペンタン−３−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２１６ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１６１（工程１〜５）に準じ、１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−［（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）メチル］ペンタン−３−オールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２１７ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例１６１（工程１〜５）に準じ、１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−［（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）メチル］ペンタン−３−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２１８ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−クロロ−１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−（アミノメチル）ペンタン−３−オールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２１９ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（７−クロロ−１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−（アミノメチル）ペンタン−３−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２２０ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（７−クロロ−１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−（アミノメチル）ペンタン−３−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２２１ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−クロロ−１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−（アミノメチル）ペンタン−３−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２２２ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
（工程１）実施例１７１工程１で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インドール−５−イル］安息香酸 ２５０ｍｇをＴＨＦ ２．２４ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ ２３４ｍｇ、実施例２０２工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ １２５ｍｇ、ＴＥＡ ０．１５６ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２８９ｍｇをＤＭＦ ４．５０ｍＬに溶解した。室温にてＮ−ヨードスクシンイミド １２０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを２０ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を０．９２ｍｇ、１−メチル−２−ピロリジノン ０．２ｍＬに懸濁した。室温にてＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン ０．０１７３ｍＬを加え、ＣＯ置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液にｔ−ＢｕＯＨ ０．２ｍＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．２ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水層を分離した。水層に塩酸を加えて酸性にした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル ０．５ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．５ｍＬを加え、１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２２３ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
（工程１）実施例２０７工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ３５０ｍｇ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インダゾール １８６ｍｇを１，４−ジオキサン ２．０８ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を ２８．７ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ ４７．６ｍｇ、リン酸三カリウム ３９７ｍｇを加え、脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、外温１００℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程２）実施例２１２（工程２〜３）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２２４ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
（工程１）実施例２０７（工程２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ３５０ｍｇ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドール １８５ｍｇを１，４−ジオキサン ２．０８ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を２８．７ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ ４７．６ｍｇ、リン酸三カリウム ３９７ｍｇを加え、脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、外温１００℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２０９ｍｇをＤＭＦ ３．６ｍＬに溶解した。室温にてＮ−ヨードスクシンイミド １２１ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを２１１ｍｇ，ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を１０．５ｍｇ、１−メチル−２−ピロリジノン ２．１１ｍＬに懸濁した。室温にてＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン ０．１９７ｍＬを加え、ＣＯ置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液にｔ−ＢｕＯＨ ０．２ｍＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．２ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水層を分離した。水層に塩酸を加えて酸性にした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程４）上記工程３で得られた５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ １０ｍｇにアセトニトリル ０．５ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．５ｍＬを加え、１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２２５ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート ４０ｍｇ、実施例２０４工程１で得られた３−［（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）メチル］ペンタン−３−オール ２９．２ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を３．３ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ ５．５ｍｇ、リン酸三カリウム ４５．４ｍｇを加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル ０．５ ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液０．５ｍＬを加え、室温で５分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２２６ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
（工程１）メチル ５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨード−ベンゾエート ２ｇをジエチルエーテル ５５．７ｍＬに溶解した。０℃にて２．０Ｍ ＬｉＢＨ４ ＴＨＦ溶液６．１３ｍＬ、ＭｅＯＨ ０．５６ｍＬを加え、０℃にて１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨード−フェニル）メタノールを得た。
（工程２）上記工程１で得られた（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨード−フェニル）メタノール １．３９ｇ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン ０．４１９ｍＬをＤＣＭ ８．４ｍＬに溶解した。室温にてピリジニウム Ｐ−トルエンスルホン酸 １０６ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、２−［（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨード−フェニル）メトキシ］テトラヒドロピランを得た。
（工程３）上記工程２で得られた２−［（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨード−フェニル）メトキシ］テトラヒドロピラン １．５ ｇ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ １３０ｍｇ、ＣｕＩ ３４ｍｇをＴＨＦ １８ｍＬに懸濁した。室温にてＴＥＡ １８ｍＬ、２−メチル−３−ブチン−２−オール ０．４２ｍＬを加え、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、４−［４−ブロモ−５−フルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールを得た。
（工程４）実施例２０７工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ １５０ｍｇ、上記工程３で得られた４−［４−ブロモ−５−フルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール １２９ｍｇを１，４−ジオキサン ０．８９ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を１２．３ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ ２０．４ｍｇを加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。残渣をＴＨＦ ０．９２ｍＬ、水 ０．４６ｍＬに溶解した。室温にてＰ−トルエンスルホン酸一水和物 ６．９ｍｇを加え、７０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）− ｒｅｌ−７−（４’ ’−シアノ−２，３’ ’−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル１−ブチン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−［１，１’：２’，１’ ’−ターフェニル］−４’−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを得た。
（工程５）上記工程４で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）− ｒｅｌ−７−（４’ ’−シアノ−２，３’ ’−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル１−ブチン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−［１，１’：２’，１’ ’−ターフェニル］−４’−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ３０ｍｇを１，４−ジオキサン ０．２４ｍＬに溶解した。室温にて１．０Ｍ ＴＢＡＦ ＴＨＦ溶液 ０．１４ｍＬを加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液にＥｔＯＨ ０．１２ｍＬ、１０％Ｐｄ／Ｃ ３０ｍｇを加え、水素置換し、７０℃で３０分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解した。室温にてＴＥＡ ０．０１３ｍＬ、ＤＭＡＰ １．１ｍｇ、Ｂｏｃ２Ｏ ２０．４ｍｇを加え、７０℃で１ 時間攪拌した。酢酸エチルを加え、約０．５ｍｏｌ／Ｌ リン酸で５回洗浄し、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル ０．５ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．５ｍＬを加え、室温で５分間攪拌した。ＬＣＭＳで反応終了を確認したのち、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２２７ ５’−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）実施例４１工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート ４００ｍｇ、実施例２２６工程３で得られた４−［４−ブロモ−５−フルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール ４５６ｍｇを１，４−ジオキサン ３．１５ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を４３．５ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ １４４ｍｇ、リン酸三カリウム ６０１ｍｇを加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製した。残渣をＴＨＦ １．６２ｍＬに溶解した。室温にて水０．８１ｍＬ、Ｐ−トルエンスルホン酸一水和物 １２．３ｍｇを加え、７０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）フェニル］ベンゾエートを得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブテニル）フェニル］ベンゾエート ９０ｍｇを１，４−ジオキサン ０．９ｍＬに溶解した。室温にて１．０Ｍ ＴＢＡＦ ＴＨＦ溶液０．５４ｍＬを加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液にＥｔＯＨ ０．３０ｍＬ、１０％Ｐｄ／Ｃ ９０ｍｇを加え、水素置換し、７０℃で終夜攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。残渣ををＴＨＦ １．０ｍＬに溶解した。室温にて１２規定塩酸０．５ｍＬを加え、室温で１．５時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出し、水層に２規定塩酸を加えて酸性にし、ＭＴＢＥで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］安息香酸を得た。
（工程３）上記工程２で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］安息香酸 １０ｍｇをＴＨＦ ０．５ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ ９．３１ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート ４３．５ｍｇ、ＴＥＡ ６．２μＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、ＭｅＯＨ ０．５ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液０．５ｍＬを加え、室温で３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２２８ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２２９ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）実施例１７９工程２で得られた１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン １５０ｍｇをＴＨＦ ３．２ｍＬに溶解した。−２５℃にてリチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）３．２ｍＬを加え、−２５℃で１時間撹拌した。−４０℃に冷却し、アセトン ０．１１８ｍＬを加え、−４０℃で１時間撹拌した。リン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−オンを得た。
（工程２）上記工程１で得られた１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−オン ６０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩 ２８．６ｍｇ、酢酸ナトリウム２５．４ｍｇをメタノール０．６９ｍＬに溶解し、６０℃にて終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ ０．６９ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ３６．８ｍｇ、ＴＥＡ ０．０３７ｍＬを加え、７０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（６−ブロモ−５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程３）実施例３７（工程１〜３）に準じ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記工程２で得られた１−（６−ブロモ−５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを用いることで、標題化合物を得た。
実施例２３０ ２−（５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミドの合成
（工程１）実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート １００ｍｇ、実施例２０７工程１で得られたエチル ２−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）アセテート ６９．５ｍｇを１，４−ジオキサン ０．５９ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を８．２ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ １３．６ｍｇ、リン酸三カリウム １１３ｍｇを加え、脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、外温１００℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製した。残渣をＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液 １．０ｍＬ加え、１時間撹拌した。ＭＴＢＥを加え、水層に抽出した。水層を塩酸で酸性にし、ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、２−（５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸を得た。
（工程２）上記工程１で得られた２−（５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸 １０ｍｇをＴＨＦ ０．３２ｍＬに溶解した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ５．２ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌し、２８％アンモニア水 ０．０６ｍＬを加え、室温で２０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル ０．２ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．２ｍＬを加え、３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２３１ ２−（５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
実施例２３０工程１で得られた２−（５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸 １０ｍｇをＴＨＦ ０．０６４ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ ６．７ｍｇ、メチルアミン塩酸塩 ２．２ｍｇ、ＴＥＡ ６．７μＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル １．０ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 １．０ｍＬを加えて１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２３２ ２−（５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
実施例２３１に準じ、メチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２３３ ２−（４’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’ ’−シアノ−２，３’ ’−ジフルオロ−［１，１’：２’，１’ ’−ターフェニル］−４−イル）アセトアミドの合成
（工程１）２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）酢酸 ６００ｍｇをＴＨＦ １０．３ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ １．０８ｇ、ＮＨ４Ｃｌ ２７５．４ｍｇ、ＴＥＡ １．０８ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）アセトアミドを得た。
（工程２）実施例２２５に準じ、３−［（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）メチル］ペンタン−３−オールの代わりに上記工程１で得られた２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）アセトアミドを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２３４ ２−（４’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’ ’−シアノ−２，３’ ’−ジフルオロ−［１，１’：２’，１’ ’−ターフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
（工程１）２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）酢酸 ６００ｍｇをＴＨＦ １０．３ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ １．０８ｇ、メチルアミン（ｃａ．９．８ ｍｏｌ／Ｌ ＭｅＯＨ溶液） ０．５２５ｍＬ、ＴＥＡ １．０８ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た。
（工程２）実施例２２５に準じ、３−［（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）メチル］ペンタン−３−オールの代わりに上記工程１で得られた２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２３５ ２−（４’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’ ’−シアノ−２，３’ ’−ジフルオロ−［１，１’：２’，１’ ’−ターフェニル］−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
（工程１）２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）酢酸 ６００ｍｇをＴＨＦ １０．３ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ １．０８ｇ、ジメチルアミン塩酸塩４１９．９ｍｇ、ＴＥＡ １．０８ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た。
（工程２）実施例２２５に準じ、３−［（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）メチル］ペンタン−３−オールの代わりに上記工程１で得られた２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２３６ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２２４工程３で得られた５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ １０ｍｇをＴＨＦ ０．３２ｍＬに溶解した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ５．２ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌し、２８％アンモニア水 ０．１ｍＬを加え、室温で２０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル ０．２ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．２ｍＬを加え、３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２３７ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２２４工程３で得られた５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ １０ｍｇをＴＨＦ ０．０６４ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ ６．７ｍｇ、メチルアミン塩酸塩 ２．２ｍｇ、ＴＥＡ ６．７μＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル ０．５ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．５ｍＬを加えて１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２３８ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２３７に準じ、メチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２３９ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２４０ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２４１ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２４２ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成
（工程１）実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート ２００ｍｇ、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−インドール １０５．６ｍｇを１，４−ジオキサン １．１９ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を１６．４ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ ２７．２ｍｇ、リン酸三カリウム ２２６．９ｍｇを加え、脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、外温１００℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート ２０９ｍｇをＤＭＦ ３．６ｍＬに溶解した。室温にてＮ−ヨードスクシンイミド １２１ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（６−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを２１１ｍｇ，ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を１０．５ｍｇ、１−メチル−２−ピロリジノン ２．１１ｍＬに懸濁した。室温にてＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン ０．１９７ｍＬを加え、ＣＯ置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液にｔ−ＢｕＯＨ ０．２ｍＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．２ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水層を分離した。水層に塩酸を加えて酸性にした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を得た。
（工程４）上記工程３で得られた５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸 １０ｍｇにアセトニトリル ０．５ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．５ｍＬを加え、１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２４３ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドの合成
実施例２３７に準じ、５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２４２工程３で得られた５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２４４ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドの合成
実施例２３７に準じ、５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２４２工程３で得られた５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を、メチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２４５ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドの合成
実施例２３６に準じ、５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２４２工程３で得られた５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２４６ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２４７ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを、ＥｔＯＨの代わりにＴＨＦを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２４８ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（７−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２４９ （Ｓ）−５−（５−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを、ＥｔＯＨの代わりにＴＨＦを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２５０ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（７−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２５１ ５−（５−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを、ＥｔＯＨの代わりにＴＨＦを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２５２ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２５３ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを、ＥｔＯＨの代わりにＴＨＦを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２５４ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２５５ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２５６ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２５７ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２５８ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２５９ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２６０ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２６１ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（７−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２６２ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（７−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２６３ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２６４ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２６５ （Ｓ）−５−（５−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２６６ ５−（５−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２６７ ５−（５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２６８ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２６９ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２７０ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２７１ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２７２ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２７３ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
（工程１）２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン ３ｇをＴＨＦ ３１．５ｍＬに溶解しＴＥＡ ２．６ｍＬ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール １．４ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２）上記工程１で得られた１−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール １．０３ｇを酢酸 ６．７ｍＬに溶解した。室温にてＮ−ヨードスクシンイミド ９８１ｍｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。ＭＴＢＥ、水を加え、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程３）上記工程２で得られた１−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール １．３３ｇと鉄 １．３３ｇをＴＨＦ １０．２ｍＬ、２規定塩酸 １０．２ｍＬに溶解し、６０℃で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、セライトろ過した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、１−（６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程４）上記工程３で得られた１−（６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール ９４０ｍｇを水１．８８ｍＬ、ＴＨＦ ４．７ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸２．８２ｍＬ、亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム ２０９ｍｇを水 ０．６３ｍＬに溶解させたもの）を滴下にて加え、室温で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（７−ブロモ−６−フルオロ−５−ヨード−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程５）実施例２０７工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ５０ｍｇ、上記工程４で得られた１−（７−ブロモ−６−フルオロ−５−ヨード−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ４７．９ｍｇを１，４−ジオキサン ０．３ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を４．１ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ ６．８ｍｇ、リン酸三カリウム５６．７ｍｇを加え、窒素置換し、９０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、ＮＨシリカゲルにのせ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で洗浄した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル １．０ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 １．０ｍＬを加えて１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２７４ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−２’−（７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２７３（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２７５ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２７３（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２７６ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２０９（工程１〜５）に準じ、２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２７７ ５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２７３（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりに実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２７８ ５’−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）実施例２７３工程１で得られた１−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール ９７５ｍｇを１，４−ジオキサン １０．６ｍＬに溶解した。室温にて、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を２３４ｍｇ、シクロプロピルボロン酸 ４６４ｍｇ、リン酸三カリウムを２．０２ｇ加え、１０℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（（２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
（工程２）上記工程１で得られた１−（（２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール ２０４ｍｇをアセトニトリル １．５ｍＬに溶解した。室温にてＮＢＳ １９６ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（（４−ブロモ−２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
（工程３）上記工程２で得られた１−（（４−ブロモ−２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール ２５０ｍｇ、鉄 ２５０ｍｇをＴＨＦ ２．４ｍＬ、２規定塩酸 ２．４ｍＬに溶解し、６０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、１−（（６−アミノ−４−ブロモ−２−シクロプロピル−３−フルオロフェニル） アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
（工程４）上記工程３で得られた１−（（６−アミノ−４−ブロモ−２−シクロプロピル−３−フルオロフェニル） アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール １９２ｍｇをＴＨＦ ２．０ｍＬ、２規定塩酸水溶液 ２．０ｍＬに溶解した。亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム ５４ｍｇを水 ０．１６ｍＬに溶解させたもの）を滴下にて加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）− ２−メチルプロパン−２−オールを得た。
（工程５）実施例２１３工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメート １５ｍｇ、上記工程４で得られた１−（５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール １０．５ｍｇを１，４−ジオキサン ０．２ｍＬに溶解した。Ｐｄ（ｄｂａ）２を１．２ｍｇ、Ｘ−ｐｈｏｓ ２．０ｍｇ、リン酸三カリウム１７ｍｇを加え、窒素置換し、１００℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、ＮＨシリカゲルにのせ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で洗浄した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル １．０ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 １．０ｍＬを加えて１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２７９ ５’−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２’−（７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
実施例２７８（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメートの代わりに、実施例２０７工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２８０ （Ｓ）−５’−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）− ２’−（７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２７８（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメートの代わりに、実施例３７工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ ピロリジン−３−イル］ カーバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２８１ ５’−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２’−（７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２７８（工程１〜５）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−（４’−シアノ−３’−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメートの代わりに、実施例４１工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カーバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２８２ （Ｓ）−５’−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−４’’−メチル−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリルの合成
（工程１）３−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒド １００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カーバメート ９３．４ｍｇをＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶解させた。０℃にて酢酸 ０．１ｍＬ、ボラン−２−ピコリン錯体 １４６ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］カーバメートを得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］カーバメート ６０ｍｇ、（４−シアノフェニル）ボロン酸 ２４．９ｍｇを１，４−ジオキサン ０．７７ｍＬに溶解させた。室温にてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２ ３．４ｍｇ、リン酸三カリウム ９７．９ｍｇを加え、１２５℃で４５分間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）フェニル］メチル］ピロリジン−３−イル］カーバメートを得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［４−クロロ−３−（４−シアノフェニル）フェニル］メチル］ピロリジン−３−イル］カーバメート ２０ｍｇ、ｐ−トリルボロン酸 １３．２ｍｇ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3 ２．２３ｍｇ、リン酸三カリウム ２０．６ｍｇ、及び１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．１ｍＬを１，４−ジオキサン ０．５ｍＬに懸濁させ、１６０℃で４５分間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）フェニル］メチル］ピロリジン−３−イル］カーバメートを得た。
（工程４）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−［［３−（４−シアノフェニル）−４−（ｐ−トリル）フェニル］メチル］ピロリジン−３−イル］カーバメート １０ｍｇをＴＦＡ ０．３ｍＬに溶解させ、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
実施例２８３ ５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−メチル−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの合成
（工程１）３−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒド １．１ｇを１，４−ジオキサン １３ｍＬに溶解した。室温にて （４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ボロン酸 ８７０ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２ １１０ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液 ６．３ｍＬを加え、９０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで４−（２−クロロ−５−ホルミル−フェニル）−２−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。
（工程２）上記工程１で得られた４−（２−クロロ−５−ホルミル−フェニル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル ５０５ｍｇを１，４−ジオキサン １９．４５ｍＬに溶解した。室温にて、（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ボロン酸 ５９９ｍｇ、Ｐｄ２ｄｂａ３ ８９ｍｇ、１Ｍ ＰＣｙ３ ＴＨＦ溶液 ０．１ｍＬ、リン酸三カリウム １．２４gを加え、マイクロウェーブ反応装置中１６０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、２−フルオロ−４−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−ホルミル−フェニル］ベンゾニトリルを得た。
（工程３）上記工程２で得られた２−フルオロ−４−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−ホルミル−フェニル］ベンゾニトリル １０ｍｇをＤＣＭ ０．６ｍＬに溶解させた。室温にて実施例２０２（工程２）で合成したｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ９．５５ｍｇ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド ２５．４ｍｇを加え、室温で１ 時間攪拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加え、不溶物を濾別した。溶媒を留去し、アセトニトリル ０．２ｍＬ、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 ０．２ｍＬを加え、１０分撹拌した。ＤＭＳＯを０．６ｍＬ加え、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで標題化合物を得た。
実施例２８４ （Ｓ）−５’−（（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−メチル−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリルの合成
実施例２８３（工程３）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（３−メチルピロリジン−３−イル）カーバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２８５ ５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２塩酸塩の合成
（工程１） ３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸 １９ｇをＤＭＦ １６０ｍＬに溶解した。２５℃にてＤＭＡＰ ２０ｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ ３１ｇを加え、ついでｔ−ＢｕＯＨ ３８ｍＬを加えて室温にて終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾエートを得た。
（工程２）上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾエート １．００ｇを１，４−ジオキサン ８．６ｍＬに溶解した。室温にて（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ボロン酸 ５０９ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ １１９ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液 ４．３ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾエート を得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾエート ３００ｍｇを１，４−ジオキサン ５ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）2 ４０ｍｇ、ＫＯＡｃ ３００ｍｇ、ビスピナコラトジボラン ５００ｍｇ、Ｓｉｌｉｃａ−ＳＭＡＰ ５０ｍｇを加え、１００℃で２６時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを得た。
（工程４）１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン ５００ｍｇ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール ３０２ｍｇ、トリエチルアミン ０．５９０ｍＬをＴＨＦ ５．６５ｍＬに溶解し、４５℃で５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程５）上記工程４で得られた１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール ７４．１gをＤＭＦ ６０２ｍＬに溶解した。室温にてＮＢＳ ６４．３gを加え、９０ ℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で３回洗浄した。次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。ＩＰＥ：ヘキサン=１：１で結晶化し、結晶をヘキサンで２回洗浄した。得られた結晶を乾燥することで、１−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程６）上記工程５で得られた１−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール ８２．２ｇ、塩化アンモニウム ８２．２ｇ、鉄粉 ４１．１ｇをＥｔＯＨ ４２１ｍＬ、水 ４２１ｍＬに懸濁し、６０ ℃で終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、セライトろ過した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、１−（６−アミノ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程７）上記工程６で得られた１−（６−アミノ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール ６８．１ｇを水 １３６ｍＬ、ＴＨＦ ３４１ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸 ２０４ｍＬ、亜硝酸ナトリウム （亜硝酸ナトリウム ２０．７ｇを溶解させた水溶液 ６０ｍＬ）を３分間の滴下にて加え、室温で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣にＩＰＥ：ヘキサン=１：１を６８ｍＬ加え、生じた固体を濾取し、ＩＰＥ：ヘキサン=１：１で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程８）上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート ３．２ｇ、及び上記工程７で得られた、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ３．０１ｇを１，４−ジオキサン ２５．２ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）2 ３４８ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ ５７７ｍｇ、リン酸三カリウム ４．８１ｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ １５．０ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸 １５．０ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］ベンゾイックアシッドを得た。
（工程９）上記工程８で得られた３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］ベンゾイックアシッド １２０ｍｇをＴＨＦ １．２９ｍＬに溶解した。室温にてＷＳＣ・ＨＣｌ ９８．６ｍｇ、ＨＯＢｔ ７８．８ｍgを加え、室温で２０分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム １９．５ｍｇを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、４−［２−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。
（工程１０）上記工程９で得られた４−［２−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル １００ｍｇをＤＣＭ ２．２１ｍＬに溶解させた。室温にてＤＥＳＳ−ＭＡＲＴＩＮ ペルヨージナン １０３ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、４−［２−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］−５−ホルミル−フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。
（工程１１）上記工程１０で得られた４−［２−［６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］−５−ホルミル−フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル ５０ｍｇをＤＣＭ １．１１ｍＬに溶解させた。室温にて実施例２０２（工程２）で合成したｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ４７．１ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。室温にてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド ９４．１ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。クロロホルムを加え、不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、移動相：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶解し、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 １．０ｍＬを加え、３０分攪拌した。反応液の溶媒を留去することで、標題化合物を得た。
実施例２８６ ５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２塩酸塩の合成
実施例２８５（工程４〜１１）に準じ、１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２８７ ５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２塩酸塩の合成
（工程１）５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール ９４ｍｇをＤＭＦ １．５ｍｌに溶解させた。室温にて炭酸セシウム ２８５ｍｇ、２，２−ジメチルオキシラン ０．０７８ｍＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２）実施例２８５（工程８〜１１）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記工程１で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２８８ ５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’−（７−クロロ−１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル −ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２塩酸塩の合成
実施例２８５（工程４〜１１）に準じ、１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの代わりに２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−（アミノメチル）ペンタン−３−オールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２８９ ５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−３−フルオロ−２’−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２塩酸塩の合成
（工程１）５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール ５０ｍｇをＤＭＦ ０．７８ｍＬに溶解させた。室温にて炭酸セシウム １５１ｍｇ、２，２−ジメチルオキシラン ４２μＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２）実施例２８５（工程８〜１１）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記工程１で得られた１−（５−ブロモ−６−フルオロ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２９０ ５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２塩酸塩の合成
（工程１）メチル ２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）アセテート ５００ｍｇをＴＨＦ ２．２ｍＬに溶解した。−３０℃にて３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ ジエチルエーテル溶液 ５．４０ｍＬを滴下してくわえ、室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール を得た。
（工程２）実施例２８５（工程８〜１１）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに上記工程１で得られた１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２９１ （Ｓ）−５’−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリル ２塩酸塩の合成
実施例２８５（工程８〜１１）に準じ、１−（５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに実施例２９０（工程１）で得られた１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘの代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カーバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２９２ ５’−（１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル）−２’’，３−ジフルオロ−４’’−メチル−［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２塩酸塩の合成
（工程１）１−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エタノン ２．００ｇを１，４−ジオキサン １４．３ｍＬに溶解させた。室温にて（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ボロン酸 １．５５ g、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２ １８８ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液 １０．７ｍＬを加え、９０℃で終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。ジエチルエーテルを加え、析出物を濾取することで、４−（５−アセチル−２−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。
（工程２）上記工程１で得られた４−（５−アセチル−２−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル ２００ｍｇ、実施例２０２（工程２）で合成したｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ １６０ｍｇを１．０ｍＬのオルトチタン酸テトライソプロピルに懸濁し、３日間攪拌した。ＥｔＯＨ ５ｍＬ、水素化ホウ素ナトリウム １３８ｍｇを添加し、１時間攪拌した。ＴＨＦで希釈し、セライトを加え、セライトベッドで濾過して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、移動相：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−７−［１−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）フェニル］エチル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］カーバメートを得た。
（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−７−［１−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）フェニル］エチル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］カーバメート ２０ｍｇをＤＭＦ ０．５０ｍＬに溶解させた。室温にて（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ボロン酸 １９．７ｍｇ、Ｓ−Ｐｈｏｓ １．７５ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）2 １．２２ｍｇ、リン酸三カリウム ２７．１ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１６０℃で４５分間撹拌した。ＭＴＢＥを加え、水で３回洗浄した。次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製し、目的のフラクションを合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで２回抽出した。溶媒を留去し、残渣をＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶解し、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 １．０ｍＬを加え、３０分攪拌した。反応液の溶媒を留去することで、標題化合物を得た。
実施例２９３ ５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２塩酸塩の合成
実施例２８５（工程４〜１１）に準じ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−（アミノメチル）ペンタン−３−オールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例２９４ ５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’−（７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２塩酸塩の合成
（工程１）２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン ３．００gをＴＨＦ ３１．５ｍＬに溶解した。ＴＥＡ ２．６３ｍＬ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール １．４０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程２）上記工程１で得られた１−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール １．０３gを酢酸 ６．７ｍＬに溶解した。室温にてＮ−ヨードスクシンイミド ９８１ｍｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。ＭＴＢＥ、水を加え、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程３）上記工程２で得られた１−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−６−ニトロ−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール １．３３ｇと鉄粉 １．３３ｇをＴＨＦ １０．２ｍＬ、２規定塩酸 １０．２ｍＬに懸濁し、６０ ℃で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、セライトろ過した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、１−（６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程４）上記工程３で得られた１−（６−アミノ−２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−アニリノ）−２−メチル−プロパン−２−オール ９４０ｍｇを水 １．８８ｍＬ、ＴＨＦ ４．７ｍＬに溶解した。０ ℃にて１２規定塩酸 ２．８２ｍＬ、亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム ２０９ｍｇを水 ０．６３ｍＬに溶解させたもの）を加え、室温で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１−（７−ブロモ−６−フルオロ−５−ヨード−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。
（工程５）実施例２８５（工程３）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート ３ｇ、及び上記工程５で得られた１−（７−ブロモ−６−フルオロ−５−ヨード−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール ３．２２８ｇを１，４−ジオキサン ２３．６ｍＬに溶解した。室温にてＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３) ２ ３９８ｍｇ、リン酸三カリウム ４．５１３ gを加え、窒素置換、脱気し、１００℃で終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣にＴＨＦ ４５．０ｍＬ、１２規定塩酸 ４５．０ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。ＭＴＢＥ、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化することにより、４−［７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイックアシッドを得た。
（工程６）上記工程５で得られた４−［７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）ベンゾイックアシッド ８８．０ｍｇをＴＨＦ ０．８３４ｍＬに溶解させた。室温にてＷＳＣ・ＨＣｌ ６４．０ｍｇ、ＨＯＢｔ ５１．１ｍｇを加え、室温で２０分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム １８．９ｍｇを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、４−［２−［７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。
（工程７）上記工程６で得られた４−［２−［７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル ４３．５ｍｇをＤＣＭ ０．８４７ｍＬに溶解した。室温にてＤＥＳＳ−ＭＡＲＴＩＮ ペルヨージナン ３９．５ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、４−［２−［７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］−５−ホルミル−フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを得た。
（工程８）上記工程７で得られた４−［２−［７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンゾトリアゾール−５−イル］−５−ホルミル−フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル ３７．２ｍｇをＤＣＭ １．００ｍＬに溶解した。室温にて実施例２０２（工程２） で合成したｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カーバメート−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ３０．９ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。室温にてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド ２７．８ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。クロロホルムを加え、不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、移動相：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶解し、４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液 １．０ｍＬを加え、３０分攪拌した。反応液の溶媒を留去することで、標題化合物を得た。
実施例２９５ ５’−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２’−（７−ブロモ−１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ ２塩酸塩の合成
実施例２９４（工程１〜８）に準じ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりに３−（アミノメチル）ペンタン−３−オールを用いることにより、標題化合物を得た。
実施例１〜２９５の化合物一覧を下記に示す。
Figure 0006915056
下記表中において、
Figure 0006915056
の構造が、
Figure 0006915056
と記載されている場合、
Figure 0006915056
構造を有する化合物の混合物であることを示し、
Figure 0006915056
と記載されている場合、
Figure 0006915056
構造を有する化合物の混合物であることを示し、
Figure 0006915056
と記載されている場合、
Figure 0006915056
のいずれかの構造を有する化合物であることを示す。
Figure 0006915056
Figure 0006915056
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Figure 0006915056
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Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
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試験例１ ＬＳＤ１阻害活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の測定
ＬＳＤ１活性に対する化合物の阻害活性測定の条件に関しては、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のウェブサイトより入手できる資料（Ｕ−ＴＲＦ ＃３８）およびＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ社の特許（ＷＯ２０１２１３５１１３）を参考に設定した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、実施例化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、反応用緩衝液（２５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＢＳＡ）中に段階希釈した実施例化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）とヒトＬＳＤ１蛋白質（Ａｂｃａｍ社 ａｂ８０３７９）を加えて２５℃で３０分間プレインキュベーションした。その後、Ｈ３Ｋ４（Ｍｅ１）−ｂｉｏｔｉｎ ｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ（Ａｎａｓｐｅｃ社 ＃６４３５５）（終濃度は２００ｎＭ）を添加し、６０分間反応させた。そこへ、Ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ（終濃度は３ｍＭ）を加えて反応を停止させた後、Ｅｕラベル化抗Ｈ３Ｋ４抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社 ＴＲＦ０４０４）とＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社 Ｓ２１３７４）を含む検出液を添加し室温で１時間静置した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ社）を用いて波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比から脱メチル化反応量を求め、脱メチル化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表に示した。
Figure 0006915056
Figure 0006915056
この試験の結果、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物はＬＳＤ１阻害活性を有することが明らかになった。
試験例２ 細胞増殖抑制試験
ＨＥＬ細胞（ヒト急性骨髄性白血病細胞株）、ＮＣＩ−Ｈ１４１７細胞（ヒト小細胞肺がん細胞株）およびＮＣＩ−Ｈ１４６細胞（ヒト小細胞肺がん細胞株）に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制試験を以下の条件で実施した。
１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃：Ａ１０４９１−０１）中で培養したＨＥＬ細胞（ＪＣＲＢ、Ｃａｔ＃：ＪＣＲＢ００６２）、ＮＣＩ−Ｈ１４１７細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：ＣＲＬ−５８６９）またはＮＣＩ−Ｈ１４６細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：ＨＴＢ−１７３）を、９６ウェル平底マイクロプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃：１６５３０５）に１ウェルあたりの細胞数がＨＥＬ細胞１５００個（１００μＬ）、ＮＣＩ−Ｈ１４１７細胞５０００個（１００μＬ）、ＮＣＩ−Ｈ１４６細胞１２００個（１００μＬ）となるように播種した。ジメチルスルホキシドにて実施例化合物を終濃度の５００倍の濃度になるように段階希釈した。段階希釈した実施例化合物、あるいはジメチルスルホキシドのみを、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地に終濃度の２倍の濃度になるように添加した。これを先に述べたＨＥＬ細胞、ＮＣＩ−Ｈ１４１７細胞またはＮＣＩ−Ｈ１４６細胞の培養プレートの各ウェルに１００μＬずつ加えて、実施例化合物の最終濃度がそれぞれ３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１ｎＭになるようにした。ジメチルスルホキシドは最終濃度が０．２％となるようにした。実施例化合物あるいはジメチルスルホキシドのみを加えた細胞は３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で５日間（ＨＥＬ細胞）若しくは１０日間（ＮＣＩ−Ｈ１４１７細胞およびＮＣＩ−Ｈ１４６細胞）培養した。培養後、室温に３０分間放置し、各ウェルから上清を１００μＬずつ除き、１００μＬの細胞培養液が残るようにした。残った細胞培養液１００μＬに対し、等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ ２．０ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃：Ｇ９２４２）を添加した。プレートミキサーで１分間振とうし、その後１０分間暗所で放置した後、マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＥｎＳｐｉｒｅ）にて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。以下の式より細胞増殖率を算出し、細胞増殖率が５０％となる濃度、すなわち細胞増殖を５０％阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ５０値（ｎＭ））を求めた。
細胞増殖率（％）＝Ｔ／Ｃ×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）
Ｃ：ジメチルスルホキシドのみを添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）。
結果を以下の表に示した。
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
Figure 0006915056
この試験の結果、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞増殖阻害効果を示し、組換えヒトＬＳＤ１蛋白質の活性阻害だけでなく、がん細胞増殖に対する抑制効果を示すことが明らかになり、抗腫瘍剤として有用であることが示唆された。
試験例３ ＮＣＩ−Ｈ１４６細胞（ヒト小細胞肺がん細胞株）を用いた抗腫瘍効果試験
ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に３．５×１０６ ｃｅｌｌｓ（１００μＬ）のＮＣＩ−Ｈ１４６細胞を移植し、腫瘍体積が１００−３００ｍｍ３の範囲内の個体を、平均腫瘍体積が均一になるように群分けした。各群５匹のマウスにｖｅｈｉｃｌｅ（０．１Ｎ ＨＣＬ含有０．５％ヒドロキシメチルプロピルセルロース）あるいは実施例化合物を経口投与した。投与は、１日１回を毎日連続で２１日間（実施例化合物４１）、又は２８日間（実施例化合物３７、１６１、１６６、１７５、１７６及び１７７）行った。電子ノギスを用いて腫瘍の長径及び短径を週２回それぞれ測定して腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ） を算出した。算出した腫瘍体積から相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、 ＲＴＶ） 及び相対腫瘍体積変化率（Ｔ／Ｃ（％））を算出した。ＴＶ、 ＲＴＶ 及びＴ／Ｃ（％） は次式により算出した。
腫瘍体積ＴＶ（ｍｍ３）＝（長径、ｍｍ）×（短径、ｍｍ）×（短径、ｍｍ）／２
相対腫瘍体積ＲＴＶ＝ＴＶ／（群分け日のＴＶ）
Ｔ／Ｃ（％）＝（投与群の平均ＲＴＶ）／（ｖｅｈｉｃｌｅ投与群の平均ＲＴＶ）×１００。
結果を以下の表に示した。
Figure 0006915056
最終測定日は最終投与日の翌日とし、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物は上記薬効評価モデルにて抗腫瘍効果を示し、また最終測定日の体重減少率は投与前（ｄａｙ０）の体重の２０％未満であった。
一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩は、優れたＬＳＤ１阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示し、毒性が低く、経口投与可能であることが明らかとなった。従って、一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物又はその塩は、癌の予防及び／又は治療剤として有用である。
試験例４ ＬＳＤ１阻害剤に対する感受性とＩＮＳＭ１の発現量の関係性
＜４−１ シスプラチン又はパクリタキセルを用いた細胞増殖抑制試験＞
ヒトＳＣＬＣ由来の細胞株であるＤＭＳ１１４、ＤＭＳ７９、ＮＣＩ−Ｈ１４１７、ＮＣＩ−Ｈ１４６、ＮＣＩ−Ｈ１６９４、ＮＣＩ−Ｈ１９６、ＮＣＩ−Ｈ２０８１、ＮＣＩ−Ｈ２０９、ＮＣＩ−Ｈ２１１、ＮＣＩ−Ｈ４４６、ＮＣＩ−Ｈ５１０Ａ、ＮＣＩ−Ｈ５２４、ＮＣＩ−Ｈ５２６、ＳＷ１２７１（以上、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、ＣＯＲ−Ｌ５１（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）、Ｌｕ−１３５（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＳＢＣ−５（Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｂａｎｋ）の１７種の細胞株を用いて以下のとおり細胞増殖抑制試験を行った。培地は、ＤＭＳ１１４はＷａｙｍｏｕｔｈ’ｓ ＭＢ ７５２／１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｔ＃１１２２０−０３５）、ＮＣＩ−Ｈ５１０ＡはＦ−１２Ｋ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｔ＃２１１２７−０２２）、ＳＢＣ−５はＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｔ＃１０３７０−０２１）、ＳＷ１２７１はＬ−１５（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｔ＃１１４１５−０６４）を用い、それ以外の１３株はＲＰＭＩ１６４０（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｔ＃Ａ１０４９１−０１）を用いた。全ての培地には１０％ ＦＢＳ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｃａｔ＃０４−１１１−１Ａ）を添加した。また、ＭＥＭについてはさらに２ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｔ＃２５０３０−０８）を添加した。各細胞株は９６ウェル平底マイクロプレートに７５μＬ播種し、バックグラウンド測定用に培地のみを１００μＬ入れたウェルも作成した。播種濃度は以下の通りである（単位は全てｃｅｌｌｓ／ｍＬ）。２．０×１０５（ＮＣＩ−Ｈ１４１７、ＮＣＩ−Ｈ５１０Ａ、ＮＣＩ−Ｈ２０９、ＤＭＳ１１４、ＣＯＲ−Ｌ５１、ＤＭＳ７９）、１．５×１０５（ＮＣＩ−Ｈ１４６、ＮＣＩ−Ｈ１６９４、Ｌｕ−１３５、ＮＣＩ−Ｈ５２４、ＳＷ１２７１）、１．０×１０５（ＮＣＩ−Ｈ２０８１、ＮＣＩ−Ｈ１９６、ＮＣＩ−Ｈ２１１、ＮＣＩ−Ｈ５２６、ＮＣＩ−Ｈ４４６）、３．５×１０４（ＳＢＣ−５）。３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で１日培養した。ジメチルスルホキシドにて段階希釈したシスプラチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、パクリタキセル（Ｗａｋｏ）、あるいはジメチルスルホキシドのみを各細胞株の培地に添加した。これを先に述べた９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに２５μＬ加えて、薬剤の最終濃度がそれぞれ３０００、１０００、３３３、１１１、３７．０、１２．３、４．１２、１．３７ｎＭになるようにした。その後、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中でさらに３日間培養した。培養後、室温に３０分間放置し、各ウェルに１００μＬ／ｗｅｌｌでＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ ２．０ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。１０分間室温で放置した後、マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＥｎＳｐｉｒｅ）にて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。ヒトＳＣＬＣ由来１７細胞株において、以下の式より細胞増殖率を算出し、細胞増殖率が６５％となる濃度、すなわち細胞増殖を３５％阻害する各薬剤の濃度（ＩＣ３５値（ｎＭ））を求めた。
細胞増殖率（％）＝（（Ｔ−ＢＧ）／（Ｃ−ＢＧ））×１００
Ｃ：ジメチルスルホキシドのみを添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）
Ｔ：被検薬剤を添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）
ＢＧ：バックグラウンド用ウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）。
＜４−２ ＬＳＤ１阻害剤を用いた細胞増殖抑制試験＞
用いた細胞株および培地は上記４−１と同一である。各細胞株は９６ウェル平底マイクロプレートに１５０μＬ播種し、バックグラウンド測定用に培地のみを２００μＬ入れたウェルも作成した。播種濃度は以下の通りである（単位は全てｃｅｌｌｓ／ｍＬ）。１．５×１０５（ＮＣＩ−Ｈ２０９）、５．０×１０４（ＮＣＩ−Ｈ５１０Ａ）、３．５×１０４（ＮＣＩ−Ｈ１４１７、ＤＭＳ１１４）、３．０×１０４（ＣＯＲ−Ｌ５１、ＤＭＳ７９）、２．０×１０４（ＮＣＩ−Ｈ１６９４、ＮＣＩ−Ｈ５２４、ＳＷ１２７１）、１．５×１０４（Ｌｕ−１３５）、１．０×１０４（ＮＣＩ−Ｈ１４６、ＮＣＩ−Ｈ２０８１、ＮＣＩ−Ｈ２１１、ＮＣＩ−Ｈ５２６、ＮＣＩ−Ｈ４４６）、７．０×１０３（ＮＣＩ−Ｈ１９６）、４．０×１０２（ＳＢＣ−５）。３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で１日培養した。ジメチルスルホキシドにて段階希釈したＬＳＤ１阻害剤（実施例化合物３７、１６１、１６６、１７６、１７７、２７３、ＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ−１００１、ＧＳＫ６９０）を各細胞株の培地に添加した。これを先に述べた９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに５０μＬ加えて、薬剤の最終濃度がそれぞれ１０００、３３３、１１１、３７．０、１２．３、４．１２、１．３７、０．４５７ｎＭ（実施例化合物３７）、もしくは１００、３３．３、１１．１、３．７０、１．２３、０．４１２、０．１３７、０．０４５７ｎＭ（実施例化合物１６１、１６６、ＯＲＹ−１００１）、もしくは３０．０、１０．０、３．３３、１．１１、０．３７０、０．１２３、０．０４１２、０．０１３７ｎＭ（実施例化合物１７６、１７７、２７３）、もしくは３０００、１０００、３３３、１１１、３７．０、１２．３、４．１２、１．３７ｎＭ（ＧＳＫ２８７９５５２）、もしくは１００００、３３３０、１１１０、３７０、１２３、４１．２、１３．７、４．５７ｎＭ（ＧＳＫ６９０）になるようにした。その後、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中でさらに１０日間培養した。培養後、室温に３０分間放置した後、各ウェルから上清を１００μＬずつ除き、１００μＬの細胞培養液が残るようにした。残った細胞培養液もしくは細胞の存在しない培地１００μＬに対し、等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ ２．０ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。１０分間室温で放置した後、マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＥｎＳｐｉｒｅ）にて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。各薬剤のＩＣ３５値は上記と同様の方法で求めた。
＜４−３ ＳＣＬＣ細胞株におけるタンパク質の発現解析＞
細胞増殖抑制試験を行ったＳＣＬＣ細胞株１７株について、細胞増殖抑制試験と同一の培地で、Ｎｕｎｃ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｅｄ ＥａｓＹＦｌａｓｋｓ，Ｔ７５，ｆｉｌｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃａｔ＃１５６４９９）を用いて培養した。
培養中の各細胞株を冷ＰＢＳ（ナカライテスク、１４２４９−９５）で２回洗い、可溶化バッファー（ｃＯｍｐｌｅｔｅ ｍｉｎｉ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃１１８３６１５３００１）を添加したＭ−ＰＥＲ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃａｔ＃７８５０１））を加えて可溶化した。可溶化した細胞溶液は、４℃、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い、上清を回収してタンパク抽出液を得た。得られたタンパク抽出液は、ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃２３２２５）を用い、マニュアルに従ってタンパク濃度を測定した。タンパク抽出液は試料緩衝液（ナカライテスク、Ｃａｔ＃０９４９９−１４）を添加して９５℃で５分煮沸することにより変性させた。Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸ Ｐｒｅｃａｓｔ Ｇｅｌｓ（Ｂｉｏｒａｄ、Ｃａｔ＃５６７−１０８５）に１レーン当たり５μｇの還元したタンパク抽出液をアプライしてＳＤＳ−ＰＡＧＥを行った。
Ｍｉｌｌｉ−Ｑで１０倍希釈したＴＢＳＴ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，Ｃａｔ＃ｓｃ−２４９５３）を洗浄液として用い、５％ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｏｎｅ（ナカライテスク、Ｃａｔ＃０３９５３−９５）を含む洗浄液を抗体希釈液として用いた。
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ終了後、ブロッティング装置（Ｔｒａｎｓ−Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｂｉｏｒａｄ）を用いてＰＶＤＦ膜（Ｔｒａｎｓ−Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｍｉｄｉ ＰＶＤＦ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐａｃｋ，Ｂｉｏｒａｄ，Ｃａｔ＃１７０−４１５７）に転写した。転写膜はＢｌｏｃｋｉｎｇ Ｏｎｅ−Ｐ（ナカライテスク、Ｃａｔ＃０５９９９−８４）を用いて、室温で３０分インキュベートしてブロッキングを行った。続いて、抗体希釈液で１０００倍に希釈した抗ヒトＡｃｔｉｎウサギ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ＃４９６７Ｌ）、５００倍に希釈した抗ヒトＩＮＳＭ１マウス抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，Ｃａｔ＃ｓｃ−２７１４０８）、１０００倍に希釈した抗ヒトＬＳＤ１ウサギ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ＃２１８４Ｓ）、５００倍に希釈した抗ヒトＧｆｉ−１ヤギ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，Ｃａｔ＃ｓｃ−８５５８）を用いて、４℃で一晩反応させた。ＰＶＤＦ膜を洗浄液で１回洗浄した後、二次抗体として、抗体希釈液で５０００倍に希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識した抗ウサギ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ＃７０７４−Ｐ２）、ＨＲＰ標識した抗マウス抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ＃７０７６Ｓ）、ＨＲＰ標識した抗ヤギ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，Ｃａｔ＃ｓｃ−２７６８）を用いて、室温で１時間反応させた。ＰＶＤＦ膜を洗浄液で３回洗浄した後、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｄｕｒａ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｄｕｒａｔｉｏｎ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃａｔ＃３４０７６）を使用し、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｍａｇｅｒ ６００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて化学発光を検出した。得られた各タンパク質のバンドは、図１に示した。
＜４−４ ＬＳＤ１阻害効果とＩＮＳＭ１発現の関係性＞
ＩＮＳＭ１の発現量とＬＳＤ１阻害剤に対する細胞の感受性を検証するための、１つの指標として、それぞれの化合物について、ＩＣ３５が一番低い細胞株のＩＣ３５をその化合物のＩＣ３５ｍｉｎとした場合、ＩＣ３５値がＩＣ３５ｍｉｎの３０倍以内、つまりＩＣ３５ｍｉｎ×３０≧ＩＣ３５となる細胞株をその化合物に対する感受性株とし、ＩＣ３５ｍｉｎ×３０＜ＩＣ３５となる株をその化合物に対する非感受性株と定義した。
また、タンパク質の発現量解析において、最終的にＡｍｅｒｓｈａｍ Ｉｍａｇｅｒ ６００によって得られた各タンパク質のバンドを、ＩｍａｇｅＪ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）を用いて定量した。各タンパク質（ＩＮＳＭ１、ＬＳＤ１、及びＧｆｉ−１）の発現量の値をＡｃｔｉｎの発現量で割った値を、標準化した各タンパク質の発現量とした。それぞれの化合物について、感受性株と非感受性株の２グループに分けた時の標準化した各タンパク質の発現量を用いて、スチューデントのｔ検定を行った（ｎ.ｓ.：有意差無し）。
図２ａで示す通り、上記の方法でＩＣ３５を指標とした場合、ＬＳＤ１阻害剤の感受性株と非感受性株の間で、ＩＮＳＭ１の発現量に統計上有意な差があることが確認できた。一方、図２ｂ及び図２ｃで示す通り、ＳＣＬＣの標準薬であるシスプラチン及びパクリタキセルに対して感受性及び非感受性である細胞株間では、ＩＮＳＭ１の発現量に統計上有意な差は見られなかった。
さらに、図２ｄ及び図２ｅで示す通り、ＬＳＤ１の発現量、及びＩＮＳＭ１同様にＳＮＡＧドメインを有し、ＬＳＤ１に結合することが知られているＧｆｉ−１の発現量は、ＬＳＤ１阻害剤の感受性株と非感受性株の間で、統計上有意な差は見られなかった、
＜４−５ ＩＮＳＭ１の発現量を指標としたＬＳＤ１阻害剤に対する感受性予測の妥当性＞
ＲＯＣ曲線を用いてカットオフポイントを算出し、ＩＮＳＭ１の発現量に対するＬＳＤ１阻害剤の効果を判断した際の正当性を検証した。
ＲＯＣ曲線を用いたカットオフポイントは、ＪＭＰ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．）を用いて算出した。
下記の表に示した通り、ＩＮＳＭ１の発現量を指標としたＬＳＤ１阻害剤の治療効果の予測精度は、感度＝１００％（７／７）、特異度＝８０％（８／１０）、精度＝８８％（１５／１７）であった。
Figure 0006915056
試験例５ 感受性・非感受性株に対するＬＳＤ１阻害剤の細胞増殖抑制効果
実施例化合物４１、２１４、２８５を用いて、試験例４においてＬＳＤ１阻害剤に対して感受性株であると判定したＮＣＩ−Ｈ１４１７細胞及び非感受性株であると判定したＤＭＳ７９細胞に対する感受性を確認した。感受性の確認は、細胞増殖抑制試験を指標に行った。
培地は１０％ ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０を用いた。細胞株は９６ウェル平底マイクロプレートに１２０μＬ播種し、バックグラウンド測定用に培地のみを１６０μＬ入れたウェルも作成した。ジメチルスルホキシドにて段階希釈した実施例化合物４１、実施例化合物２１４、実施例化合物２８５を培地に添加した。これを先に述べた９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに４０μＬ加えて、薬剤の最終濃度が２００、６６．７、２２．２、７．４１、２．４７、０．８２３、０．２７４、０．０９１４ｎＭ（実施例化合物４１）、もしくは２０、６．６７、２．２２、０．７４１、０．２４７、０．０８２３、０．０２７４、０．００９１４ｎＭ（実施例化合物２１４）、もしくは５．００、１．６７、０．５５６、０．１８５、０．０６１７、０．０２０６、０．００６８６、０．００２２９ｎＭ（実施例化合物２８５）になるようにした。その後、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で１０日間培養した。培養後、室温に３０分間放置し、細胞培養液もしくは細胞の存在しない培地１６０μＬに対し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ ２．０ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を１４０μＬ添加した。１０分間室温で放置した後、マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＥｎＳｐｉｒｅ）にて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。各薬剤のＩＣ３５値は上記と同様の方法で求めた。
図３、４に示したように、ＬＳＤ１阻害剤である実施例化合物４１、２１４及び２８５は、ＬＳＤ１阻害剤感受性株であるＮＣＩ−Ｈ１４１７細胞において増殖抑制効果を示し、ＬＳＤ１阻害剤非感受性株であるＤＭＳ７９細胞においては増殖抑制効果を示さなかった。
実施例６ 免疫組織化学染色法によるＩＮＳＭ１の発現解析
４種のＳＣＬＣ細胞株（Ｌｕ−１３５、ＮＣＩ−Ｈ１４６、ＤＭＳ７９、ＮＣＩ−Ｈ１９６）について、細胞増殖抑制試験と同一の培地を用いて培養した。培養した細胞をパラホルムアルデヒドで固定しパラフィン包埋し、薄切することでパラフィン切片を得て、細胞切片をスライドに接着させた。
スライドをキシレンに５分間浸す作業を３回行い、さらに９９．５％エタノール３分間浸す作業を３回行い、最後に流水洗浄を行うことで脱パラフィンした。Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｄａｋｏ）を細胞切片に添加し、室温で１０分間インキュベーションし、ＴＢＳＴ（Ｄａｋｏ）で３回洗浄した。インスタント抗原賦活化液Ｈ（ＬＳＩメディエンス）を用いて、プレシャーチャンバー（Ｐａｓｃａｌ，Ｄａｋｏ）にて、抗原賦活化処理を行った。
流水及びＴＢＳＴ（Ｄａｋｏ）で洗浄後、細胞切片をＰｒｏｔｅｉｎ Ｂｌｏｃｋ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ（Ｄａｋｏ）で覆い、室温で１０分間ンキュベーションした。細胞切片にＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｉｌｕｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ（Ｄａｋｏ）で１００倍希釈したＩＮＳＭ１（Ａ−８）（Ｍｏｕｓｅ ｍＡｂ）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）を添加し、室温で１時間反応させた。ＴＢＳＴ（Ｄａｋｏ）で３回洗浄後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ＋ ｓｙｓｔｅｍ−ＨＲＰ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ（Ｄａｋｏ）を添加し、室温で３０分間反応させた。ＴＢＳＴ（Ｄａｋｏ）で３回洗浄後、Ｌｉｑｕｉｄ ＤＡＢ＋ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄａｋｏ）を用いてＤＡＢ発色を行った。精製水で洗浄後、Ｔａｃｈａ’ｓ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ（Ｂｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ）に浸し、対比染色を行った。精製水で洗浄後、９９．５％エタノールに５分間浸す作業を３回行い、さらにキシレンに５分間浸す作業を３回行うことにより脱水を行い、エンテランニュー（メルク）を用いて封入した。
得られた染色標本はＳｃａｎｓｃｏｐｅ ＡＴ Ｔｕｒｂｏ（Ａｐｅｒｉｏ）及びＡｐｅｒｉｏ ｅＰａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ａｐｅｒｉｏ）により画像撮影及び解析を行った。染色強度は、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ ＩＩ（Ｄａｋｏ）のコントロールスライドを参考に、病理専門家が４段階（染色なし：０、弱い染色強度：１＋、中程度の染色強度：２＋、強い染色強度：３＋）に分類した。
各細胞の染色像及び強い染色強度の細胞の割合を図５及び表４７に示す。
Figure 0006915056
ＬＳＤ１阻害剤に対して感受性を示したＬｕ−１３５細胞及びＮＣＩ−Ｈ１４６細胞は強染色細胞の割合が高く、ＬＳＤ１阻害剤に対して感受性を示さなかったＤＭＳ７９及びＮＣＩ−Ｈ１９６細胞の強染色細胞の割合は低かった。
以上の結果から、ＩＮＳＭ１の発現量に基づき、がん細胞に対するＬＳＤ１阻害剤の効果を予測可能であることが示された。

Claims (14)

  1. がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現量を当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測するための指標として用いる方法。
  2. 当該がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料においてＩＮＳＭ１の発現量が高い場合に、前記発現量を当該がん患者においてＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測するための指標として用いる、請求項１記載の方法。
  3. 下記工程（１）及び（２）：
    （１）当該がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現量を測定する工程、及び
    （２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量とあらかじめ設定されたカットオフポイントを比較する工程、
    を含み、前記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量があらかじめ設定されたカットオフポイント以上である場合、前記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量を当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測するための指標として用いる、請求項１又は２に記載の方法。
  4. ＬＳＤ１阻害剤が、下記一般式（I）
    Figure 0006915056
     ［式中、
    環Ａは、ヘテロ原子として窒素原子を１〜３個、硫黄原子を０〜１個及び酸素原子を０〜２個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である４〜１４員環の含窒素飽和複素環基を示し、
    環Ｂは、単環式若しくは二環式であり５〜１４員環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０〜４個、硫黄原子を０〜２個及び酸素原子を０〜３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５〜１４員環の不飽和複素環基を示し、
    Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
    Ｒ２は、ハロゲン原子を示し、
    Ｒ３は、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）アミノ基、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
    Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又は単環式であり５〜１０員環である不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、（Ｃ２−Ｃ７アシル）オキシ基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を示す。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。
    Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
    Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
    ｌは０〜２の整数を示し、
    ｍは０〜２の整数を示し、
    ｎは０〜５の整数を示す。
    ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよい。
    ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよい。
    ｎが２〜５の場合、２〜５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。］
    で表されるビフェニル化合物又はその塩であるか、ＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ−１００１、又はＧＳＫ６９０である請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 一般式（Ｉ）で表されるビフェニル化合物が、
    環Ａはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
    Figure 0006915056
     、２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９−オキサ−ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
    環Ｂはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、インドリニル基、２−オキソ−インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又は２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基であり、
    Ｒ１はニトロ基、又はシアノ基であり、
    Ｒ２は、フッ素原子であり、
    当該Ｒ２はフェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
    Ｒ３は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
    Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシジメチルエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、イソブテニル基、メトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルカルバモイルシクロプロピル基、ベンジルオキシ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり（Ｒ４が複数存在する場合、それらのＲ４は同一でも相異なっていてもよい）、
    Ｒ５、及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基、若しくはチオキソ基を形成してもよく、
    Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す場合は、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つが水素原子であり、
    ｎは０〜３の整数を示し、
    ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい化合物である、請求項４記載の方法。
  6. 一般式（I）で表されるビフェニル化合物が、
    環Ａは、ピロリジニル基、
    Figure 0006915056
     を示し、
    環Ｂは、フェニル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基を示し、
    Ｒ１は、シアノ基を示し、
    Ｒ２は、フッ素原子を示し、
    当該Ｒ２はフェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
    Ｒ３は、アミノ基を示し（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
    Ｒ４は、フッ素原子、臭素原子、ヒドロキシメチルプロピル基、又はヒドロキシエチルブチル基を示し、
    Ｒ５、及びＲ６は、水素原子を示すか、或いはＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基を形成してもよく、
    ｌは０〜２の整数を示し、
    ｍは０〜２の整数を示し、
    ｎは０〜３の整数を示す。
    ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
    ｎが２〜３の場合、２〜３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい化合物である請求項４記載の方法。
  7. 一般式（I）で表されるビフェニル化合物が、次の（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物である請求項６記載の方法。
    （１）４−［５−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
    （２）４−［５−［（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル］−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）フェニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
    （３）５'−（（３−ｅｎｄｏ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−２'−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル
    （４）５'−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２''，３−ジフルオロ−４''−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−［１，１'：２'，１''−ターフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ
    （５）５'−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−３−フルオロ−２'−（６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ
    （６）５'−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２'−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｂ
    （７）５'−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２'−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ
    （８）５'−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−２'−（７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ
    （９）５'−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メチル）−２'−（６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−フルオロ−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボニトリル−ｉｓｏｍｅｒ−Ｘ
  8. がん患者から採取した腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現量に基づき、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測するための、ＩＮＳＭ１の発現量を測定するための試薬を含有する、キット。
  9. 下記工程（１）及び（２）を含むがん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法によりがん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測するための、請求項８に記載のキット：
    （１）がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現量を測定する工程、及び
    （２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量があらかじめ設定されたカットオフポイント以上である場合、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測する工程。
  10. がん患者から採取した腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現量に基づき、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法により治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施するための、ＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤。
  11. 下記工程（１）及び（２）を含むがん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法により治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施するための、請求項１０に記載の抗腫瘍剤：
    （１）がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現量を測定する工程、及び
    （２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量があらかじめ設定されたカットオフポイント以上である場合、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測する工程。
  12. がん患者から採取した腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現量に基づき、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法により治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施するための抗腫瘍剤を製造するための、ＬＳＤ１阻害剤の使用。
  13. がん患者から採取した腫瘍細胞を含む試料においてＩＮＳＭ１の発現量が高い場合に、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施するための、抗腫瘍剤を製造するための、請求項１２に記載のＬＳＤ１阻害剤の使用。
  14. 下記工程（１）及び（２）を含むがん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法により治療効果を示す可能性が高いと予測されたがん患者に当該化学療法を実施するための、抗腫瘍剤を製造するための、ＬＳＤ１阻害剤の使用：
    （１）がん患者から採取された腫瘍細胞を含む試料におけるＩＮＳＭ１の発現量を測定する工程、及び
    （２）上記工程（１）で得られたＩＮＳＭ１の発現量があらかじめ設定されたカットオフポイント以上である場合、当該がん患者におけるＬＳＤ１阻害剤を含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な効果を示す可能性が高いと予測する工程。
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