CN105233292B - Ory‑1001联合放疗和化疗用于治疗人三阴性乳腺癌的用途 - Google Patents

Ory‑1001联合放疗和化疗用于治疗人三阴性乳腺癌的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的LSD1的抑制剂，所述LSD1的抑制剂优选ORY‑1001。本发明还提供ORY‑1001在制备用于治疗三阴性乳腺癌的药物的应用。进一步地，本发明还提供ORY‑1001在制备用于增强三阴性乳腺癌的预后的药物的应用。此外，本发明还提供了ORY‑1001在人三阴性乳腺癌细胞放射治疗中应用。

Description

ORY-1001联合放疗和化疗用于治疗人三阴性乳腺癌的用途
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种小分子药物ORY-1001联合放射疗法和/或化疗用于治疗乳腺癌，特别是人三阴性乳腺癌的用途。
背景技术
人赖氨酸特异性去甲基化酶(Human lysine specific demethylase l，LSD1)是胺氧化酶家族成员之一，在黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinucleotide，FAD)的参与下，LSD1特异性地去除组蛋白H3上第四位(H3K4)和第九位(H3K9)赖氨酸残基上的二甲基和一甲基修饰[1]。此外，LSD1还能去除其它一些非组蛋白底物上的甲基化修饰，例如p53、DNMT1和E2F1等[2,3]。LSD1在多种肿瘤中高表达，包括前列腺癌、未分化的成神经细胞瘤、雌激素阴性的乳腺癌[4]、膀胱癌和结直肠癌等。LSD1高表达与基底样乳腺癌细胞差的预后相关，且对聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)抑制剂具有敏感性[5]。同时我们实验也发现，过表达LSD1能够增强促进三阴性乳腺癌细胞生长和促进DNA双链断裂修复。因此，LSD1成为肿瘤等疾病的重要的、潜在的药物作用靶标[6-8]。
因此，利用选择性强、高效、低毒的去甲基化酶抑制剂来抑制LSD1功能是治疗肿瘤的一种新途径。目前LSD1的抑制剂主要有反苯环丙胺类抑制剂、底物多肽类似物和多胺类LSD1小分子抑制剂等。由于LSD1属于胺氧化酶家族，因此胺氧化酶的抑制剂被首先用来考察是否抑制LSD1。最早发现的LSD1抑制剂为反苯环丙胺又名强内心百乐明(tranylcypromine,TCP，结构见图1)，TCP在临床上被用来治疗抑郁症，它能够抑制LSD1活性，但是其对胺氧化酶家族的选择性较差。由ORYZON Genomics S.A.公司开发的高度选择性、强劲的LSD1抑制剂ORY-1001，其IC50<20nM，结合LSD1能力是TCP的100倍，结构见图2。它是一个LSD1选择性抑制剂，对其它依赖FAD的氧化酶类(MAO-A/B,IL4I1,KDM1B>100μM,SMOX7μM)没有显著的抑制活性。用该化合物处理急性髓性白血病中的THP-1细胞，能够剂量依赖的促进THP-1细胞分化，并进一步促进细胞调亡。ORY-1001能够抑制急性慢性白血病MV(4；11)细胞的增殖和克隆形成，还能显著地抑制接种MV(4；11)小鼠模型的肿瘤生长[6,9]。
2014年，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)批准了第一个LSD1特异型抑制剂ORY-1001进行I/II A期临床试验，用于治疗急性髓系白血病(AML)[10]。药物抑制LSD1后会影响细胞多个基因的表达，使得白血病母细胞转变为正常分化细胞，同时也降低了白血病干细胞的增殖和存活能力。ORY-1001能够显著地降低急性淋巴白血病(ALL)小鼠模型中肿瘤细胞的负荷和延长小鼠的存活时间。三阴性乳腺癌(triple negativebreast cancer,TNBC)为雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(erogesteronereceptor,PR)和人表皮生长因子受体2(HER-2)均阴性表达的乳腺癌，约占乳腺癌的10％-22％，被认为是一种独立的临床病理类型，具有侵袭性强、预后差和缺乏特异性治疗方法等特点[11]。鉴于以上ORY-1001对白血病细胞强的抑制作用，我们认为有必要在三阴性乳腺癌细胞系中系统研究ORY-1001对放射治疗和联合紫杉醇化疗在临床前的作用，为以后开展该药物对三阴性乳腺癌临床应用提供临床前的相关实验基础和技术指导。
之前我们发明了一种连续低剂量辐射富集乳腺癌干细胞的方法(CN104152434A)。在该研究基础之上，我们增加ORY-1001药物处理，然后进行连续低剂量辐射，利用细胞克隆形成实验和流式细胞技术FACS筛选标记的乳腺癌干细胞技术，研究ORY-1001是否影响由连续低剂量辐射富集得到的乳腺癌干细胞的比例和它们的辐射抗性，这对于该药物能否用于以后乳腺癌临床辐射治疗有着重要的指导意义。
表观遗传药物与化疗药物的联合应用能提高肿瘤的临床治疗效果。例如低剂量硫唑嘌呤(acetazolamide，AZA)联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi(Entinostat)可以延长非小细胞肺癌患者的生存时间，并可增加肿瘤对紫杉醇等化疗药物的敏感性[12]。因此，我们利用细胞增殖实验、克隆形成实验和小鼠异种移植模型，研究LSD1抑制剂ORY-1001联合紫杉醇化疗药物是否对三阴性乳腺癌细胞的生长和原位异种移植小鼠模型肿瘤的增长有抑制作用。
总之，在已有的研究基础之上，发明人模拟临床放射治疗和联合药物化疗手段，利用体内外的细胞学实验和小鼠模型，充分研究ORY-1001应用在乳腺癌治疗方面的临床前作用，旨在为以后该药物应用于三阴性乳腺癌甚至其它实体肿瘤的临床治疗提供较为扎实的实验依据和技术方案，从而达到治疗肿瘤延长病人预后的根本目的。发明内容
本发明的目的是提供一种人赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1/KDM1A的抑制剂ORY-1001应用在人乳腺癌放射治疗和/或联合化疗中临床前的方法。
为了达到上述目的，本发明提供一种ORY-1001分别在人三阴性乳腺癌细胞放射治疗和该药物与紫杉醇药物联合在人乳腺癌细胞化疗中应用的方法。
另一方面，本发明提供一种用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的LSD1的抑制剂，所述LSD1的抑制剂优选选自反苯环丙胺类抑制剂、底物多肽类似物和多胺类LSD1小分子抑制剂，更优选选自式I所示的LSD1抑制剂ORY-1001：
在本发明的一个实施方案中，其中所述治疗有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐和治疗有效量的LSD1的抑制剂按照顺序依次给药于需要的受试者。
在本发明的又一个实施方案中，其中所述治疗有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐的给药发生在治疗有效量的LSD1的抑制剂的给药之前。
在本发明的另一个实施方案中，其中所述组合物具有治疗性的协同作用。
在本发明的又一个方面，本发明提供所述的药物组合物在制备用于治疗三阴性乳腺癌的药物的应用。
在本发明的另一个方面，本发明提供所述的药物组合物在制备用于增强三阴性乳腺癌的预后的药物的应用。
在本发明的又一个方面，本发明提供LSD1的抑制剂在制备联合放射疗法和/或化疗用于治疗乳腺癌，特别是人三阴性乳腺癌的试剂中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，其中LSD1的抑制剂优选选自反苯环丙胺类抑制剂、底物多肽类似物和多胺类LSD1小分子抑制剂，更优选选自式I所示的LSD1抑制剂ORY-1001：
在本发明的另一个方面，本发明的ORY-1001在人三阴性乳腺癌细胞放射治疗中应用的方法包括：1)培养乳腺癌细胞系，经过ORY-1001药物处理，培养一段时间后，连续多次低剂量辐射处理细胞，通过细胞克隆形成实验和流式细胞技术，发现ORY-1001降低原来低剂量辐射富集的乳腺癌干细胞的比例和乳腺癌干细胞对辐射的抗性。
优选地，所述低剂量辐射处理为通过60Co进行低剂量辐射处理。
优选地，所述低剂量为1.5-4Gy。
优选地，所述培养一段时间为培养1-2周。
优选地，所述共计辐射次数为三次。
在本发明的又一个方面，本发明的ORY-1001与紫杉醇药物联合在人三阴性乳腺癌细胞化疗中应用的方法包括：2)ORY-1001联合紫杉醇作用乳腺癌细胞，通过CCK-8细胞增殖实验和细胞克隆形成实验，发现两者联合用药显著抑制乳腺癌细胞体外的增殖和克隆形成；通过小鼠原位异种移植实验，发现两者联合用药显著抑制体内小鼠模型中肿瘤的生长。
优选地，所述细胞学实验中ORY-1001浓度为5-20μM，紫杉醇浓度为100nM。
优选地，所述细胞学实验中ORY-1001浓度为10μM，紫杉醇浓度为100nM。
优选地，所述小鼠模型中小鼠为BALB/c(nu/nu)裸鼠。
优选地，所述小鼠模型中ORY-1001所用浓度为10-30μg/kg/天，给药方式为灌胃给药；紫杉醇浓度为10-30mg/kg，给药方式为尾静脉注射，一周两次。
优选地，所述小鼠模型中ORY-1001所用浓度为20μg/kg/天，给药方式为灌胃给药；紫杉醇浓度为20mg/kg，给药方式为尾静脉注射，一周两次。
本发明的有益效果：
由于当前对于三阴性乳腺癌尚无有效的治疗方法来改善患者的预后，本发明一方面提供了LSD1抑制剂ORY-1001应用在三阴性乳腺癌放射治疗和联合紫杉醇化疗方法中的临床前作用，为后续该药物应用在乳腺癌临床治疗提供了实验依据并具有一定的指导意义；一方面提供了一种系统、可靠的ORY-1001小分子应用在三阴性乳腺癌辐射治疗和联合紫杉醇化疗的方法，为后续进一步改善三阴性乳腺癌的良好预后提供了依据。
附图说明
图1为反苯环丙胺的结构式。
图2为ORY-1001的结构式。
图3显示ORY-1001处理前后乳腺癌细胞系的甲基化变化情况。
图4显示ORY-1001降低了由连续低剂量辐射引起的乳腺癌细胞系中的肿瘤干细胞的富集比例。
图5显示MDA-MB-231细胞在ORY-1001联合紫杉醇处理之后生长被显著抑制。
图6显示三阴性乳腺癌细胞在接受ORY-1001联合紫杉醇处理后细胞的生长增殖受到明显抑制。
图7显示ORY-1001联合紫杉醇有效抑制小鼠肿瘤生长。
具体实施方式
可以通过以下两种方法鉴定ORY-1001是否能够降低由低剂量辐射富集的乳腺癌干细胞的比例或者ORY-1001是否降低乳腺癌干细胞对辐射的抗性也就是ORY-1001是否提高由乳腺癌干细胞对辐射的敏感性：
鉴定方法一：
将经过ORY-1001给药的乳腺癌细胞再经连续低剂量辐射照射处理后进行生物学鉴定，首先是通过抗体识别乳腺癌肿瘤干细胞表面特异性抗原CD44+CD24-/low，利用流式细胞仪对细胞系中CD44+CD24-/low的比例进行分析，若细胞系中的CD44+CD24-/low比例降低，则说明相比对照组，经过ORY-1001给药后降低了细胞中乳腺癌干细胞比例和数目。
鉴定方法二：
以一定数目乳腺癌细胞接种到6孔板，经过ORY-1001给药处理后，再用连续低剂量辐射处理该细胞，培养一段时间后，对形成的细胞克隆固定染色统计数目。理论上讲肿瘤干细胞的比例降低之后细胞增殖及克隆形成能力都会减弱，所以只要实验中ORY-1001细胞克隆数目减少克隆变小也可以认为乳腺癌干细胞比例减少。
可以通过以下三种方法鉴定ORY-1001联合化疗药紫杉醇是否抑制体内外的乳腺癌细胞的生长和肿瘤的增长。
鉴定方法一：CCK-8细胞增殖实验
分别对乳腺癌细胞系经过适当浓度药物ORY-1001、紫杉醇及ORY-1001联合紫杉醇、双阴性处理后，以一定数目将细胞接种到96孔板进行CCK-8细胞增殖实验，24小时培养后，每天固定时间加入CCK-8药物检测细胞的OD值，对实验结果进行统计分析。如果ORY-1001联合化疗药紫杉醇抑制细胞的生长，通过CCK-8实验绘制的生长曲线我们会观察到联合用药组的细胞生长显著被抑制。
鉴定方法二：细胞克隆形成实验
分别对乳腺癌细胞系进行适当浓度药物ORY-1001、紫杉醇及ORY-1001联合紫杉醇、双阴性处理后，以一定数目将细胞接种到六孔板进行细胞克隆形成实验，经过2周的细胞培养，最后对细胞形成的克隆进行固定染色后统计克隆数目。如果ORY-1001联合化疗药紫杉醇抑制细胞的生长，通过细胞克隆形成实验我们会观察到联合用药组的细胞形成的细胞克隆数目是最少的。
鉴定方法三：小鼠原位异种移植实验
选择6周龄的BALB/c(nu/nu)裸鼠作为实验动物，实验分为四组：双阴性对照组、ORY-1001实验组、紫杉醇实验组、ORY-1001+紫杉醇组联合用药实验，每组实验小鼠6只以上。首先在每只小鼠第四对乳房垫注射MDA-MB-231细胞，每个乳房垫注射10μL含105个乳腺癌细胞使之原位成瘤。小鼠成瘤后固定时间连续测量小鼠肿瘤的体积，待肿瘤负荷达到一定时杀死小鼠取出肿瘤测量小鼠重量。如果ORY-1001联合化疗药紫杉醇抑制细胞的生长，通过细胞克隆形成实验我们会观察到联合用药组的小鼠肿瘤生长得最慢，并且长出来的肿瘤相对其它三组重量最轻。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 ORY-1001处理过的三阴性乳腺癌细胞再进行电离辐射
乳腺癌细胞系MDA-MB-231经过10μM浓度的ORY-1001处理后常规培养，经过同位素60Co放射源、2Gy照射处理(以139.09cGy/min的剂量处理1分17秒)，处理后常规培养1-2周，待细胞生长状况稳定，再次接受60Co、2Gy照射处理，如此重复照射，分别收集辐射1*2Gy、2*2Gy和3*2Gy的细胞(n*2Gy)。
实施例2 利用流式细胞术分析乳腺癌干细胞的富集比例
将实施例1所获得的细胞，分别通过CD24-APC和CD44-FITC两种抗体对细胞进行孵育，利用流式细胞仪分析发现在两种细胞系中连续低剂量辐射能将CD44+CD24-/low的比例提升，尤其是在MDA-MB-231细胞系中，肿瘤干细胞的比例降低(见图4)，因此说明利用ORY-1001处理后降低了由连续低剂量辐射引起的乳腺癌细胞系中的肿瘤干细胞的富集比例。
上述流式细胞术实验过程简述如下：利用流式细胞仪分选的方法，首先分别收集不同批次处理的细胞，用磷酸缓冲液PBS清洗干净之后，用CD24-APC和CD44-FITC两种抗体对细胞进行孵育，分别选用635nm和488nm激发光，对比阴性对照和单阳对照进行象限分析。
实施例3 通过细胞增殖实验分析ORY-1001联合化疗药物紫杉醇抑制乳腺癌细胞的生长
为了分析ORY-1001联合化疗药物紫杉醇抑制乳腺癌细胞的生长情况，发明人利用CCK-8实验方法分别对ORY-1001、紫杉醇、ORY-1001+紫杉醇及双阴性对照处理的细胞OD值进行了检测。检测结果显示：MDA-MB-231细胞在ORY-1001联合紫杉醇处理之后，细胞生长曲线处于下方，生长被显著抑制(见图5)。
实施例4 通过细胞克隆形成实验分析ORY-1001联合化疗药物紫杉醇抑制乳腺癌细胞的生长
为了分析ORY-1001联合化疗药物紫杉醇抑制乳腺癌细胞的生长情况，发明人利用细胞克隆形成实验方法对ORY-1001、紫杉醇、ORY-1001+紫杉醇及双阴性对照处理细胞形成的克隆数目进行了检测。实验流程如下：接种细胞，首先分别经过ORY-1001、紫杉醇、ORY-1001+紫杉醇及双阴性对照处理细胞正常培养72小时后，用培养基稀释到一定比例，利用血球计数板计数，接种到六孔板(细胞密度为400/孔)，进行连续培养两周后，观察并统计细胞形成的克隆情况。根据观察统计，可以看出三阴性乳腺癌细胞在接受ORY-1001联合紫杉醇处理后，细胞克隆数目最少，细胞的生长增殖受到明显抑制(见图6)。
实施例5 通过原位异种移植小鼠模型分析ORY-1001联合化疗药物紫杉醇抑制小鼠体内肿瘤的增长
为了研究ORY-1001联合化疗药物紫杉醇对小鼠体内肿瘤的增长情况，发明人选择6周龄的BALB/c(nu/nu)裸鼠作为实验动物，实验分为四组：双阴性对照组、ORY-1001实验组、紫杉醇实验组、ORY-1001+紫杉醇联合用药实验组，每组实验小鼠6只以上。首先在每只小鼠第四对乳房垫注射MDA-MB-231细胞，每个乳房垫注射10μL含105个乳腺癌细胞使之原位成瘤。小鼠成瘤后固定时间连续测量小鼠肿瘤的体积，待肿瘤负荷达到一定时杀死小鼠取出肿瘤测量小鼠重量。通过对小鼠肿瘤体积的测量和最后肿瘤大小的称量，发现联合用药组的小鼠肿瘤生长得最慢，并且长出来的肿瘤相对其它三组重量最轻(见图7)。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
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Claims (8)

1.一种用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的LSD1的抑制剂；
所述LSD1的抑制剂为式I所示的LSD1抑制剂ORY-1001；或者所述LSD1的抑制剂由式I所示的LSD1抑制剂ORY-1001，以及其他反苯环丙胺类抑制剂、底物多肽类似物、多胺类LSD1小分子抑制剂中的一种或者多种所组成；
2.根据权利要求1所述的用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，其中所述治疗有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐和治疗有效量的LSD1的抑制剂按照顺序依次给药于需要的受试者。
3.根据权利要求2所述的用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，其中所述治疗有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐的给药发生在治疗有效量的LSD1的抑制剂的给药之前。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，其中所述组合物具有治疗性的协同作用。
5.一种根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗三阴性乳腺癌的药物的应用。
6.一种根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于增强三阴性乳腺癌的预后的药物的应用。
7.LSD1的抑制剂在制备联合放射疗法和/或化疗用于治疗人三阴性乳腺癌的试剂中的用途，其特征在于，
所述LSD1的抑制剂为式I所示的LSD1抑制剂ORY-1001；
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述LSD1的抑制剂由式I所示的LSD1抑制剂ORY-1001，以及其他反苯环丙胺类抑制剂、底物多肽类似物、多胺类LSD1小分子抑制剂中的一种或者多种所组成。
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