WO2018216800A1 - 新規なビフェニル化合物又はその塩 - Google Patents

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智史 山下
貴大 小川
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Definitions

  • the present invention relates to a novel biphenyl compound having an LSD1 inhibitory action or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing this as an active ingredient.
  • Modification by histone methylation is one of epigenetic mechanisms that control gene expression and controls various processes such as cell maintenance, proliferation, and differentiation.
  • LSD1 (KDM1A), one of the enzymes that control histone methylation modification, is a FAD (flavin adenine dinucleotide) -dependent histone demethylase, mainly the fourth lysine residue of histone H3. It is an enzyme that demethylates (K4) and the ninth lysine residue (K9) (Non-patent Document 1). LSD1 is thought to regulate the transcription of various genes positively or negatively by exerting this function, and to control stem cell self-renewal and cell differentiation in each normal tissue.
  • Non-patent Document 2 In general, abnormalities in self-renewal and differentiation of cells are thought to lead to canceration of cells. Therefore, abnormal regulation of LSD1, which plays an important role in this process, is a cause of canceration of cells. There is a possibility. In fact, in various types of solid cancers and hematological cancers, there are many reports on the overexpression of LSD1 and its correlation with prognosis (Non-patent Document 2). In addition, in cell lines and non-clinical models derived from several cancer types, cell differentiation induction, growth inhibition, and in vivo antitumor effects by inhibiting LSD1 have been reported (Non-patent Document 3, 4) It is strongly suggested that LSD1 is one of important target molecules for cancer treatment. These cancer types involving LSD1, such as small cell lung cancer (SCLC) and acute myeloid leukemia (AML), are cancer types with a very short survival time, and a satisfactory therapeutic effect can be obtained by existing treatment methods. Absent.
  • SCLC small cell lung cancer
  • a drug that inhibits LSD1 can provide an effective therapeutic means based on a new mechanism for refractory cancer for which there is currently no therapeutic method.
  • LSD1 is involved in neuronal program and function, cranial nerve diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease and Rett syndrome (non-patent document 2), and herpes virus infection that is implicated in LSD1 function. It has been reported that it can also be a target for treatment of diseases other than cancer, such as symptom (Non-patent document 5) and sickle cell disease (Non-patent document 6).
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having a selective and potent inhibitory activity against LSD1 and useful for the treatment of cancer and other diseases in which LSD1 is involved.
  • the compound of the present invention is a novel biphenyl compound having excellent LSD1 inhibitory activity. That is, as shown by the general formula (I), [i] a benzene ring in which a cyclic amino group is bonded via a carbon atom which may have a substituent, and [ii] the benzene ring Has a benzene ring having a 4-nitro group or a 4-cyano group at the meta position of the carbon atom, [iii] and an unsaturated hydrocarbon ring or an unsaturated heterocycle at the para position of the carbon atom. It is a novel biphenyl compound characterized by having.
  • Patent Documents 1 and 2 disclose heterocyclic compounds having a substituent as a compound having LSD1 inhibitory activity. Specifically, pyrimidine compounds having cyanobenzene, pyrazole compounds having cyanobenzene, 6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidine compounds having cyanobenzene and the like are disclosed.
  • the biphenyl compound according to the present invention has an excellent inhibitory activity against LSD1 and a cancer cell proliferation inhibitory action, and is used for treating cancer. It has been found useful as a medicine, and the present invention has been completed.
  • Ring A represents a monocyclic, bridged or spirocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group
  • Ring B represents a monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group, or a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group optionally substituted with an oxo group
  • R1 represents a nitro group or a cyano group
  • R2 represents a halogen atom
  • R3 is an optionally substituted amino group, C1-C6 alkyl group, halogen atom, cyano group, oxo group, hydroxyl group, carbamoyl group, sulfo group, C1-C6 alkoxy group, or amino (C1- C6 alkyl) group
  • R4 is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxy group, a (C2-C7 acyl) amino group, a (C2-C7
  • Ring A has 1 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 sulfur atoms and 0 to 2 oxygen atoms as heteroatoms and is monocyclic, bridged or spirocyclic 4-14 A nitrogen-containing saturated heterocyclic group of a member ring
  • Ring B is monocyclic or bicyclic and may be substituted with an unsaturated hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms or an oxo group, and contains 0 to 4 nitrogen atoms and sulfur atoms as heteroatoms.
  • a saturated heterocyclic group R1 is a nitro group or a cyano group, R2 is a halogen atom, R3 is an amino group, a mono- or di (C1-C6 alkyl) amino group, a (C3-C7 cycloalkyl) amino group, or a C1-C6 alkyl group; R4 has a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted C1-C8 alkyl group, an optionally substituted C2-C6 alkenyl group, or a substituent.
  • R4 is a C1-C8 alkyl group having a substituent, a C2-C6 alkenyl group having a substituent, a C1-C6 alkoxy group having a substituent, a C3-C7 cycloalkyl group having a substituent, or a substituted group
  • the substituent is a halogen atom, a carboxy group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group which may have a hydroxyl group as a substituent, a monocyclic group
  • Item 3 The compound or a salt thereof according to Item 1 or 2, which satisfies the following condition in the general formula (I):
  • Ring A is a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, azepanyl group, diazepanyl group, 2,6-diazaspiro [3.4] octanyl group, 2,7-diazaspiro [3.4] octanyl group, 3,7-diazaspiro [3.4] octanyl group, 2,6-diazaspiro [3.5] Nonanyl group, 2,7-diazaspiro [3.5] nonanyl group, 2,8-diazaspiro [3.5] nonanyl group, 3,7-diazaspiro [3.5] nonanyl group, 3,8-diazaspiro [4.
  • Ring B is monocyclic or bicyclic and may be substituted with an unsaturated hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms or an oxo group, and contains 0 to 4 nitrogen atoms and sulfur atoms as heteroatoms.
  • a 5- to 14-membered ring having 0 to 2 and 0 to 3 oxygen atoms and at least one of a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom, which is monocyclic or bicyclic.
  • R1 is a nitro group or a cyano group
  • R2 is a halogen atom
  • R3 is an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a cyclobutylamino group, or a methyl group
  • R4 has a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted C1-C8 alkyl group, an optionally substituted C2-C6 alkenyl group, or a substituent.
  • R4 is a C1-C8 alkyl group having a substituent, a C2-C6 alkenyl group having a substituent, a C1-C6 alkoxy group having a substituent, a C3-C7 cycloalkyl group having a substituent, or a substituted group
  • the substituent is a halogen atom, a carboxy group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group which may have a hydroxyl group as a substituent, a monocyclic group
  • Item 4 The compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 3, which satisfies the following condition in the general formula (I): Ring A is a pyrrolidinyl group, 2,6-diazaspiro [3.4] octanyl group, or 2,6-diazaspiro [3.5] nonanyl group, Ring B is a phenyl group, an indolyl group, an indazolyl group, or a benzotriazolyl group, R1 is a cyano group; R2 is a fluorine atom, R2 is present in the ortho position relative to R1 on the phenyl group; R3 is an amino group (when there are a plurality of R3s, these R3s may be the same or different); R4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a hydroxymethylpropyl group, a hydroxyethylbutyl group, or a
  • Item 5 The compound according to any one of the following (1) to (14) or the salt of the compound according to any one of (1) to (19).
  • Item 6. Item 6. An LSD1 inhibitor comprising the compound according to any one of Items 1 to 5 or a salt thereof as an active ingredient.
  • Item 7. Item 6. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 5 or a salt thereof.
  • Item 8. The pharmaceutical composition according to Item 7, which is an oral composition.
  • Item 9. Item 6.
  • An antitumor agent comprising the compound or salt thereof according to any one of items 1 to 5 as an active ingredient.
  • Item 10. A method for treating a cancer patient, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of items 1 to 5 or a salt thereof.
  • Item 11. Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5 or a salt thereof for use in the treatment of cancer patients.
  • Item 12. Item 6. Use of the compound according to any one of Items 1 to 5 or a salt thereof for producing an antitumor agent.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent LSD1 inhibitory activity, exhibits a growth inhibitory effect on cancer cell lines, has low toxicity, and can be administered orally. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a preventive and / or therapeutic agent for cancer.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is [i] a benzene ring in which a cyclic amino group is bonded via a carbon atom which may have a substituent such as a C1-6 alkyl group.
  • the benzene ring has a benzene ring having a 4-nitro group or a 4-cyano group at the meta position of the carbon atom, and [iii] an unsaturated hydrocarbon ring at the para position of the carbon atom.
  • it is a novel biphenyl compound characterized by having an unsaturated heterocyclic ring.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, nitro group, alkyl group, hydroxyalkyl group, halogenoalkyl group, cycloalkyl group, hydroxycyclohexane.
  • examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • alkyl group may be either linear or branched, and includes, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec- Examples thereof include C1-C6 alkyl groups such as a butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, a tert-pentyl group and an n-hexyl group.
  • examples of the “hydroxyalkyl group” include the alkyl groups listed above having at least one hydroxyl group (for example, one or two). Specifically, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 1-methyl-2-hydroxyethyl group, 4-hydroxybutyl group, 2 , 2-dimethyl-2-hydroxyethyl group, 5-hydroxypentyl group, 3,3-dimethyl-3-hydroxypropyl group, 6-hydroxyhexyl, dihydroxymethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 2,3- Dihydroxypropyl group, 3,4-dihydroxybutyl group, 4,5-dihydroxypentyl group, 5,6-dihydroxyhexyl group and the like are included, and a hydroxyalkyl group having one hydroxyl group is preferable.
  • halogenoalkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 13 halogen atoms and having 1 to 6 carbon atoms (halogeno C1-C6 alkyl group).
  • a halogeno C1-C6 alkyl group such as a group, preferably a halogeno C1-C4 alkyl group, and more preferably a halogeno C1-C4 alkyl group having 1 to 7 halogen atoms.
  • cycloalkyl group examples include C3-C7 cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group and the like.
  • examples of the “hydroxycycloalkyl group” include C3-C7 cycloalkyl groups listed above having at least one hydroxyl group (for example, one or two). Specifically, 1-hydroxycyclopropyl group, 2-hydroxycyclopropyl group, 1-hydroxycyclobutyl group, 3-hydroxycyclobutyl group, 1-hydroxycyclopentyl group, 3,4-dihydroxycyclopentyl group, 1-hydroxy Examples thereof include a cyclohexyl group, a 4-hydroxycyclohexyl group, a 1-hydroxycycloheptyl group, and a hydroxycycloalkyl group having one hydroxyl group is preferable.
  • cycloalkyl-alkyl group includes a C3-C7 cycloalkyl-substituted C1-C4 alkyl group such as a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, and a cycloheptylmethyl group. Can be mentioned.
  • examples of the “aralkyl group” include C7-C13 aralkyl groups such as benzyl group, phenethyl group, naphthylmethyl group, and fluorenylmethyl group.
  • alkenyl group may be any of linear, branched or cyclic, and means an unsaturated hydrocarbon group having at least one double bond (for example, one or two).
  • vinyl group allyl group, 1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, isobutenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 5-hexenyl group, 1-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 3-methyl-3 And C2-C6 alkenyl groups such as -butenyl group.
  • alkynyl group may be linear, branched or cyclic, and means an unsaturated hydrocarbon group having at least one triple bond (for example, one or two).
  • examples thereof include C2-C6 alkynyl groups such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group and the like.
  • alkoxy group may be either linear or branched, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec- Examples thereof include C1-C6 alkoxy groups such as butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, and hexyloxy group.
  • halogenoalkoxy group is a linear or branched alkoxy group having 1 to 13 carbon atoms and having 1 to 13 carbon atoms (halogeno C1-C6 alkoxy group).
  • examples of the “cycloalkoxy group” include C3-C7 cycloalkoxy groups such as a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and a cycloheptyloxy group.
  • cycloalkyl-alkoxy group includes a C3-C7 cycloalkyl-substituted C1-C4 alkoxy group such as cyclopropylmethoxy group, cyclobutylmethoxy group, cyclopentylmethoxy group, cyclohexylmethoxy group, cycloheptylmethoxy group and the like. Can be mentioned.
  • alkylthio group may be either linear or branched, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, Examples thereof include C1-C6 alkylthio groups such as tert-butylthio group, n-pentylthio group, isopentylthio group, and hexylthio group.
  • examples of the “cycloalkyl-alkylthio group” include C3-C7 cycloalkyl-substituted C1-C4 alkylthio such as cyclopropylmethylthio group, cyclobutylmethylthio group, cyclopentylmethylthio group, cyclohexylmethylthio group, and cycloheptylmethylthio group. Groups.
  • examples of the “monoalkylamino group” include methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, n -An amino group monosubstituted by a linear or branched C1-C6 alkyl group such as a pentylamino group, an isopentylamino group, a hexylamino group, etc.
  • dialkylamino group examples include dimethylamino group, diethylamino group, di (n-propyl) amino group, diisopropylamino group, di (n-butyl) amino group, diisobutylamino group, di (tert -Butyl) amino group, di (n-pentyl) amino group, diisopentylamino group, dihexylamino group, methylethylamino group, methylisopropylamino group, etc., the same or different linear or branched An amino group disubstituted with a C1-C6 alkyl group can be mentioned.
  • examples of the “cycloalkylamino group” include an amino group having one or two cycloalkyl groups listed above. Specifically, N-cyclopropylamino, N, N-dicyclopropylamino, N-cyclobutylamino, N-cyclopentylamino, N-cyclohexylamino, N-cycloheptylamino and the like are included.
  • examples of the “cycloalkyl-alkylamino group” include C3-C7 cyclohexane such as cyclopropylmethylamino group, cyclobutylmethylamino group, cyclopentylmethylamino group, cyclohexylmethylamino group, and cycloheptylmethylamino group.
  • Examples include an alkyl-substituted C1-C4 alkylamino group.
  • acyl group means an alkylcarbonyl group or an arylcarbonyl group.
  • examples of the “alkylcarbonyl group” include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, an n-propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, an n-butylcarbonyl group, an isobutylcarbonyl group, a tert-butylcarbonyl group, an n- Examples thereof include a linear or branched (C1-C6 alkyl) carbonyl group such as a pentylcarbonyl group, an isopentylcarbonyl group, and a hexylcarbonyl group.
  • the “arylcarbonyl group” includes phenylcarbonyl group, naphthylcarbonyl group, fluorenylcarbonyl group, anthrylcarbonyl group, biphenylylcarbonyl group, tetrahydronaphthylcarbonyl group, chromanylcarbonyl group, 2,3- (C6-C13 aryl) carbonyl groups such as dihydro-1,4-dioxanaphthalenylcarbonyl group, indanylcarbonyl group and phenanthrylcarbonyl group.
  • acylamino group means an alkylcarbonylamino group or an arylcarbonylamino group.
  • alkylcarbonylamino group examples include, for example, methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, n-propylcarbonylamino group, isopropylcarbonylamino group, n-butylcarbonylamino group, isobutylcarbonylamino group, tert -Linear or branched (C1-C6 alkyl) carbonylamino groups such as butylcarbonylamino group, n-pentylcarbonylamino group, isopentylcarbonylamino group and hexylcarbonylamino group.
  • examples of the “arylcarbonylamino group” include phenylcarbonylamino group, naphthylcarbonylamino group, fluorenylcarbonylamino group, anthrylcarbonylamino group, biphenylylcarbonylamino group, tetrahydronaphthylcarbonylamino group, (C6-C13 aryl) carbonylamino groups such as chromanylcarbonylamino group, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylcarbonylamino group, indanylcarbonylamino group, phenanthrylcarbonylamino group, etc. It is done.
  • acyloxy group means an alkylcarbonyloxy group or an arylcarbonyloxy group.
  • alkylcarbonyloxy group examples include, for example, methylcarbonyloxy group, ethylcarbonyloxy group, n-propylcarbonyloxy group, isopropylcarbonyloxy group, n-butylcarbonyloxy group, isobutylcarbonyloxy group, tert -Linear or branched (C1-C6 alkyl) carbonyloxy groups such as -butylcarbonyloxy group, n-pentylcarbonyloxy group, isopentylcarbonyloxy group, hexylcarbonyloxy group and the like.
  • arylcarbonyloxy group for example, a phenylcarbonyloxy group, a naphthylcarbonyloxy group, a fluorenylcarbonyloxy group, an anthrylcarbonyloxy group, a biphenylylcarbonyloxy group, a tetrahydronaphthylcarbonyloxy group, (C6-C13 aryl) carbonyloxy groups such as chromanylcarbonyloxy group, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylcarbonyloxy group, indanylcarbonyloxy group, phenanthrylcarbonyloxy group, etc. It is done.
  • alkoxycarbonyl group may be either linear or branched, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxy group.
  • C1-C6 alkoxy) carbonyl groups such as carbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group and the like can be mentioned.
  • examples of the “aralkyloxycarbonyl group” include (C7-C13 aralkyl) oxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, phenethyloxycarbonyl group, naphthylmethyloxycarbonyl group, fluorenylmethyloxycarbonyl group, and the like. Can be mentioned.
  • the “saturated heterocyclic group” means a monocyclic or polycyclic having at least one (preferably 1 to 3) heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a saturated heterocyclic group specifically, morpholinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, azepanyl group, diazepanyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiophenyl group, thiazolidinyl group, An oxazolidinyl group etc. are mentioned.
  • the “unsaturated heterocyclic group” means a monocyclic or polycyclic ring having at least one hetero atom (preferably 1 to 3) selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a fully unsaturated or partially unsaturated heterocyclic group of formula specifically, an imidazolyl group, a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a thiadiazolyl group, Pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolopyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, triazolopyridyl, benzo
  • the “unsaturated hydrocarbon ring group” for example, a hydrocarbon having 5 to 14 carbon atoms having a single ring or a plurality of rings having at least one unsaturated bond (for example, 1 to 8).
  • unsaturated hydrocarbon ring group for example, a hydrocarbon having 5 to 14 carbon atoms having a single ring or a plurality of rings having at least one unsaturated bond (for example, 1 to 8).
  • examples thereof include an aromatic group, preferably an aromatic hydrocarbon group, or a monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms.
  • aromatic hydrocarbon group examples include C6-C14 aromatic hydrocarbon groups such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a phenanthryl group, a fluorenyl group, and a tetrahydronaphthyl group.
  • examples of the “monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms” include, for example, a cyclopentanedienyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, an azulenyl group, And heptalenyl group.
  • examples of the “monocyclic unsaturated hydrocarbon group having 5 to 10 carbon atoms” include a cyclopentanedienyl group, a phenyl group, and a cyclooctatetraenyl group.
  • the “saturated heterocyclic oxy group” is a saturated heterocyclic oxy group having a hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, specifically, a morpholinyloxy group, 1 -Pyrrolidinyloxy group, piperidinyloxy group, piperazinyloxy group, 4-methyl-1-piperazinyloxy group, tetrahydrofuranyloxy group, tetrahydropyranyloxy group, tetrahydrothiophenyloxy group, thiazoli Examples thereof include a dinyloxy group and an oxazolidinyloxy group, and a saturated heterocyclic oxy group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom is preferable.
  • CA-CB indicates a group having carbon atoms of A to B.
  • C1-C6 alkyl group represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • C6-C14 aromatic hydrocarbon oxy group represents an oxy group to which an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms is bonded.
  • the “A to B member ring” indicates that the number of atoms constituting the ring (the number of ring members) is A to B.
  • a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group means a nitrogen-containing saturated heterocyclic group having 4 to 10 ring members.
  • ring A represents a saturated heterocyclic group having a nitrogen atom which may be bridged or may form a spiro ring.
  • the nitrogen atom of ring A is substituted with a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or an oxo group or a thioxo group formed by R5 and R6 together. Are bonded to carbon atoms.
  • it is a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 sulfur atoms and 0 to 2 oxygen atoms as heteroatoms. More preferably, it is a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen atoms as heteroatoms.
  • it is a monocyclic 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen atoms as heteroatoms, and more preferably a monocyclic having 1 to 2 nitrogen atoms as teloatoms
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group more preferably a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, azepanyl group, or diazepanyl group. More preferably, it is a pyrrolidinyl group.
  • the “spirocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group” in the “monocyclic, bridged or spirocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group” represented by ring A is a 4-membered to 7-membered ring Examples include spirocyclic groups having 0 to 2 oxygen atoms bonded to any two of the nitrogen-containing saturated heterocycles, preferably any two of the 4-membered to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycles bonded 7 to 12 membered spirocyclic group having 2 nitrogen atoms and 0 to 1 oxygen atom, more preferably diazaspiroheptanyl group, diazaspirooctanyl group, diazaspironononyl group , Diazaspirodecanyl group, diazaspiroundecanyl group, oxadiazaspiroheptanyl group, oxadiazaspirooctanyl group, oxadiazaspirononanyl group, oxadiazaspi
  • Ring A preferably has 1 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 sulfur atoms and 0 to 2 oxygen atoms as heteroatoms and is monocyclic, bridged or spirocyclic 4
  • a 14-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group more preferably a monocyclic 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group having 1-2 nitrogen atoms as heteroatoms,
  • Ring A is more preferably a monocyclic 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen atoms as heteroatoms,
  • Ring A is more preferably a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, azepanyl group, diazepanyl group,
  • Ring A is more preferably a pyrrolidinyl group, 2,6-diazaspiro [3.4] octanyl group or 2,6-diazaspiro [3.5] nonanyl group.
  • ring A is preferably a monocyclic 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen atoms as heteroatoms, or 1 to 2 nitrogen atoms as heteroatoms.
  • Ring A is more preferably a pyrrolidinyl group,
  • ring B is a monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group which may be substituted with a monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group or an oxo group.
  • a cyclic group is shown.
  • the “monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group” represented by ring B is preferably a monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms, more preferably a monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group. It is a cyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group having 5 to 10 carbon atoms, more preferably a phenyl group or a naphthyl group, and more preferably a phenyl group.
  • the “monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group” represented by ring B is preferably a monocyclic or bicyclic group having a heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. A fully unsaturated or partially unsaturated heterocyclic group.
  • the “monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group” represented by ring B is preferably 0 to 4 nitrogen atoms, 0 to 2 sulfur atoms and 0 to 3 oxygen atoms as heteroatoms.
  • the “monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group” represented by ring B is more preferably an imidazolyl group, thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, Thiadiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolopyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, indazolyl, triazolopyridyl , Benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzotriazolyl group, benzothienyl group, benzofuranyl group, puriny
  • the “monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group” represented by ring B is preferably 1 to 4 nitrogen atoms, 0 to 2 sulfur atoms and oxygen atoms as heteroatoms.
  • the “monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group” represented by ring B is more preferably an indolyl group, an indazolyl group, or a benzotriazolyl group.
  • the monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group represented by the ring B may be substituted with an oxo group.
  • Monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic groups substituted with oxo groups include, for example, 2-oxo-indolinyl groups
  • Ring B is preferably monocyclic or bicyclic and may be substituted with an unsaturated hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms or an oxo group, and 0 to 4 nitrogen atoms as a hetero atom, sulfur 5- to 14-membered ring having 0 to 2 atoms and 0 to 3 oxygen atoms and at least one of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom and being monocyclic or bicyclic An unsaturated heterocyclic group.
  • Ring B is more preferably a phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, pyrazolopyridyl group, pyrazolopyrimidinyl group, indolyl group, indolinyl group, 2-oxo-indolinyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, benzoisoxazolyl group Group, benzothiazolyl group, benzotriazolyl group, imidazopyridinyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, phthalazinyl group, 2-oxo-2,3-dihydrobenzo [d] oxazolyl group, 1, 3-dihydroisobenzofuranyl group, dihydrobenzooxazinyl group, benzodioxolyl group, dihydrobenzodioxinyl group, or 2-oxo-2
  • R1 represents a nitro group or a cyano group.
  • a cyano group is preferred.
  • R2 represents a halogen atom. Preferred is a fluorine atom. When two or more R2 exists, those R2 may be the same or different.
  • l is an integer of 0 to 2, preferably 0 to 1.
  • R3 is an optionally substituted amino group, C1-C6 alkyl group, halogen atom, cyano group, oxo group, hydroxyl group, carbamoyl group. , A sulfo group, a C1-C6 alkoxy group, or an amino (C1-C6 alkyl) group. When two or more R3 exists, those R3 may be the same or different.
  • R3 is preferably an optionally substituted amino group, C1-C6 alkyl group, halogen atom, cyano group, oxo group, hydroxyl group, carbamoyl group, sulfo group, C1-C6 alkoxy group, or amino ( C1-C6 alkyl) group.
  • R3 is more preferably an amino group optionally having 1 or 2 C1-C6 alkyl or C3-C7 cycloalkyl groups as a substituent, a C1-C6 alkyl group, a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a hydroxyl group.
  • R3 is more preferably an amino group, a mono- or di (C1-C6 alkyl) amino group, a (C3-C7 cycloalkyl) amino group, or a C1-C6 alkyl group, more preferably an amino group, a methylamino group, An ethylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a cyclobutylamino group, or a methyl group.
  • R3 is more preferably an amino group optionally having 1 to 2 C1-C6 alkyl or C3-C7 cycloalkyl groups as a substituent. R3 is more preferably an amino group.
  • m is an integer of 0-2, preferably an integer of 0-1.
  • R4 represents a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, carboxy group, (C2-C7 acyl) amino group, (C2-C7 acyl).
  • At least one of R4 is a C1-C8 alkyl group having a substituent, a C2-C6 alkenyl group having a substituent, a C1-C6 alkoxy group having a substituent, or a C3-C7 cycloalkyl having a substituent.
  • Group or a carbamoyl group having a substituent examples of the substituent include a halogen atom, a carboxy group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxyl group, and a C1-C1 group optionally having a hydroxyl group as a substituent.
  • C6 alkyl group monocyclic unsaturated hydrocarbon group having 5 to 10 carbon atoms, and C1-C6 alkyl group or monocyclic unsaturated hydrocarbon group having 5 to 10 carbon atoms as a substituent
  • Substituents as hydroxyl group optionally may be C3-C7 cycloalkyl group has include (C1-C6 alkoxy) (C1-C6 alkyl) group or the like. When a plurality of the substituents are present, they may be the same or different.
  • the “C1-C8 alkyl group” in the “optionally substituted C1-C8 alkyl group” represented by R4 is preferably a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted C1-C8 alkyl group” represented by R4 include the substituents as described above, preferably a halogen atom, amino group, hydroxyl group Carboxy group, carbamoyl group, alkylcarbamoyl group, acylamino group, alkoxy group, hydroxycycloalkyl group, or acyloxy group, more preferably halogen atom, amino group, hydroxyl group, carboxy group, carbamoyl group, (C1-C6) Alkyl) carbamoyl group, (C2-C7 acyl) amino group, C1-C6 alkoxy group, C3-C7 cycloalkyl group, hydroxy (C3-C7 cycloalkyl) group, or (C2-C7 acyl) oxy group, and more Preferably halogen atom, amino group, hydroxyl group, carboxy group A carbamoyl group, a (C1
  • the “optionally substituted C1-C8 alkyl group” represented by R4 is preferably an unsubstituted C1-C8 alkyl group, or a halogen atom, amino group, hydroxyl group, carboxy group, carbamoyl as a substituent.
  • a C1-C8 alkyl group optionally having a carbonyloxy group.
  • the “optionally substituted C1-C8 alkyl group” represented by R4 is more preferably a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, tert-butyl group, difluoromethyl group, trifluoro group.
  • Methyl group fluoroethyl group, aminoethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, hydroxydimethylethyl group, hydroxymethylpropyl group, hydroxymethylbutyl group, hydroxyethylbutyl group, carboxymethyl group, carbamoylmethyl group Methylcarbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, acetylaminoethyl group, methoxyethyl group, hydroxycyclopropylmethyl group, hydroxycyclopropylethyl group, hydroxycyclobutylmethyl group, or methylcarbonyloxy An ethyl group.
  • the “optionally substituted C1-C8 alkyl group” represented by R4 is more preferably a hydroxymethylpropyl group, a hydroxyethylbutyl group, or a hydroxycyclobutylmethyl group.
  • the “optionally substituted C2-C6 alkenyl group” represented by R4 is preferably an unsubstituted C2-C6 alkenyl group, more preferably a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, 2 -Methyl-2-propenyl group, isopropenyl group, 1-, 2- or 3-butenyl group, isobutenyl group, 2-, 3- or 4-pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl- A 2-butenyl group, a 5-hexenyl group, a 1-cyclopentenyl group, a 1-cyclohexenyl group, or a 3-methyl-3-butenyl group, more preferably an isobutenyl group.
  • the “C2-C6 alkynyl group” in the “optionally substituted C2-C6 alkynyl group” represented by R4 is an ethynyl group, 1- or 2-propynyl group, 1-, 2- or 3- Examples include butynyl group and 1-methyl-2-propynyl group.
  • the “optionally substituted C2-C6 alkynyl group” is preferably an unsubstituted C2-C6 alkynyl group.
  • the “C1-C6 alkoxy group” in the “optionally substituted C1-C6 alkoxy group” represented by R4 is preferably a methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n- A butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, or a hexyloxy group, more preferably a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, An isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group;
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted C1-C6 alkoxy group” represented by R4 include the substituents as described above, but preferably a hydroxyl group or a group having 5 to 5 carbon atoms. 14 is an unsaturated hydrocarbon group, more preferably a hydroxyl group, or a monocyclic unsaturated hydrocarbon group having 5 to 10 carbon atoms, more preferably a hydroxyl group or a phenyl group.
  • the “optionally substituted C1-C6 alkoxy group” represented by R4 is preferably a C1 optionally having a hydroxyl group or an unsaturated hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms as a substituent.
  • -C6 alkoxy group more preferably a hydroxyl group as a substituent, or a monocyclic C1-C6 alkoxy group optionally having an unsaturated hydrocarbon group having 5 to 10 carbon atoms, more preferably Is a C1-C6 alkoxy group optionally having a hydroxyl group or a phenyl group as a substituent, and more preferably a methoxy group, a hydroxypropoxy group, or a benzyloxy group.
  • the “optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group” represented by R4 preferably has a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, a hydroxycycloalkyl group, or an unsaturated hydrocarbon carbamoyl group as a substituent. More preferably a hydroxy (C1-C4 alkyl) group, a (C1-C4 alkoxy) (C1-C4 alkyl) group, a hydroxy (C3-C7 cycloalkyl group).
  • a C3-C7 cycloalkyl group optionally having a (C6-C14 aromatic hydrocarbon) carbamoyl group, more preferably a hydroxy (C1-C4 alkyl) group, (C1-C4) as a substituent Alkoxy) (C1-C4 alkyl) group, hydroxy (C3-C7 cycloalkyl) group, or A C3-C7 cycloalkyl group optionally having a nylcarbamoyl group, more preferably a cyclopropyl group, a hydroxymethylcyclopropyl group, a methoxymethylcyclopropyl group, a hydroxycyclopropylcyclopropyl group, or a phenylcarbamoylcyclopropyl Group, more preferably a cyclopropyl group or a hydroxymethylcyclopropyl group, and more preferably a cyclopropyl group.
  • the “mono- or di (C1-C6 alkyl) amino group” represented by R4 is preferably a methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, tert.
  • n-pentylamino group isopentylamino group, hexylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, di (n-propyl) amino group, diisopropylamino group, di (n-butyl) amino group, diisobutyl
  • the “optionally substituted carbamoyl group” represented by R4 is preferably a carbamoyl group which may have an alkyl group as a substituent, more preferably a C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • alkylcarbonyl group in the “optionally substituted (C1-C6 alkyl) carbonyl group” represented by R4, a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, an n-propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, linear or branched (C1-C6 alkyl) carbonyl groups such as n-butylcarbonyl group, isobutylcarbonyl group, tert-butylcarbonyl group, n-pentylcarbonyl group, isopentylcarbonyl group, hexylcarbonyl group, etc. Can be mentioned.
  • the “saturated heterocyclic group having a nitrogen atom” in the “optionally substituted 4- to 14-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” represented by R4 includes a morpholinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group. Group, piperidinyl group, piperazinyl group and the like.
  • the “optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group” represented by R4 is a phenyl group, tolyl group, xylyl group, naphthyl group, anthracenyl group, phenanthryl group, fluorenyl group, tetrahydronaphthyl group, etc.
  • Examples of the C6-C14 substituent include an aromatic hydrocarbon group which may have a methyl group.
  • R4 preferably has a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxy group, a (C2-C7 acyl) amino group, a (C2-C7 acyl) oxy group, or a substituent.
  • C1-C8 alkyl group C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, C1-C6 alkoxy group which may have a substituent, C3-C7 cycloalkyl which may have a substituent Group, mono- or di (C1-C6 alkyl) amino group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted C2-C6 alkynyl group, optionally substituted (C1-C6 alkyl) carbonyl group, optionally substituted 4- to 14-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group, or optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group It is.
  • R4 is more preferably a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted C1-C8 alkyl group, an optionally substituted C2-C6 alkenyl group, or a substituent.
  • R4 is more preferably a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, a halogen atom as a substituent, an amino group, a hydroxyl group, a carboxy group, a carbamoyl group, a (C1-C6 alkyl) carbamoyl group, a (C1-C6 alkyl) )
  • a C1-C6 alkyl group optionally having a carbonylamino group, a C1-C6 alkoxy group, a C3-C7 cycloalkyl group, a hydroxy (C3-C7 cycloalkyl) group, or a (C1-C6 alkyl) carbonyloxy group
  • R4 is more preferably a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, nitro group, cyano group, carboxy group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, tert-butyl group, difluoromethyl group, Trifluoromethyl group, fluoroethyl group, aminoethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, hydroxydimethylethyl group, hydroxymethylpropyl group, hydroxymethylbutyl group, hydroxyethylbutyl group, carboxymethyl group, carbamoyl Methyl, methylcarbamoylmethyl, dimethylcarbamoylmethyl, acetylaminoethyl, methoxyethyl, hydroxycyclopropylmethyl, hydroxycyclopropylethyl, hydroxycyclobutylmethyl, methyl Carbon
  • R4 is more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a hydroxymethylpropyl group, or a hydroxyethylbutyl group.
  • n is an integer of 0 to 5, and preferably an integer of 0 to 3.
  • R5 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R6 represents a hydrogen atom
  • R5 and R6 together represent an oxo group or a thioxo group.
  • the “C1-C6 alkyl group” represented by R5 is preferably a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group. Or a hexyl group, more preferably a methyl group.
  • R6 represents a hydrogen atom.
  • R5 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R6 represents a hydrogen atom, or R5 and R6 together.
  • R5 preferably represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R6 represents a hydrogen atom
  • R6 is a hydrogen atom.
  • Ring A is a monocyclic, bridged or spirocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group
  • Ring B is a monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group, or a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group optionally substituted with an oxo group
  • R1 is a nitro group or a cyano group
  • R2 is a halogen atom
  • R3 is an optionally substituted amino group, C1-C6 alkyl group, halogen atom, cyano group, oxo group, hydroxyl group, carbamoyl group, sulfo group, C1-C6 alkoxy group, or amino (C1- C6 alkyl) group
  • R4 is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxy group, a (C2-C7 acyl) amino group,
  • R5 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R6 is a hydrogen atom
  • l is an integer from 0 to 2
  • m is an integer from 0 to 2
  • n is an integer from 0 to 5, when l is 2, two R2s may be the same or different; when m is 2, two R3's may be the same or different; When n is 2 to 5, 2 to 5 R4s may be the same or different.
  • Ring A has 1 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 sulfur atoms and 0 to 2 oxygen atoms as heteroatoms and is monocyclic, bridged or spirocyclic 4-14
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group of a member ring Ring B is monocyclic or bicyclic and may be substituted with an unsaturated hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms or an oxo group, and contains 0 to 4 nitrogen atoms and sulfur atoms as heteroatoms.
  • a 5- to 14-membered ring having 0 to 2 and 0 to 3 oxygen atoms and at least one of a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom, which is monocyclic or bicyclic.
  • R1 is a nitro group or a cyano group
  • R2 is a halogen atom
  • R3 is an amino group, a mono- or di (C1-C6 alkyl) amino group, a (C3-C7 cycloalkyl) amino group, or a C1-C6 alkyl group
  • R4 has a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted C1-C8 alkyl group, an optionally substituted C2-C6 alkenyl group, or a substituent.
  • R4 is a C1-C8 alkyl group having a substituent, a C2-C6 alkenyl group having a substituent, a C1-C6 alkoxy group having a substituent, a C3-C7 cycloalkyl group having a substituent, or a substituted group
  • the substituent is a halogen atom, a carboxy group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group which may have a hydroxyl group as a substituent, a monocyclic group
  • Ring A is a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, azepanyl group, diazepanyl group,
  • Ring B is monocyclic or bicyclic and may be substituted with an unsaturated hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms or an oxo group, and contains 0 to 4 nitrogen atoms and sulfur atoms as heteroatoms.
  • a 5- to 14-membered ring having 0 to 2 and 0 to 3 oxygen atoms and at least one of a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom, which is monocyclic or bicyclic.
  • R1 is a nitro group or a cyano group
  • R2 is a halogen atom
  • R3 is an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a cyclobutylamino group, or a methyl group
  • R4 has a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted C1-C8 alkyl group, an optionally substituted C2-C6 alkenyl group, or a substituent.
  • R4 is a C1-C8 alkyl group having a substituent, a C2-C6 alkenyl group having a substituent, a C1-C6 alkoxy group having a substituent, a C3-C7 cycloalkyl group having a substituent, or a substituted group
  • the substituent is a halogen atom, a carboxy group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group which may have a hydroxyl group as a substituent, a monocyclic group
  • Ring A is a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, azepanyl group, diazepanyl group,
  • Ring B is monocyclic or bicyclic and may be substituted with an unsaturated hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms or an oxo group, and contains 0 to 4 nitrogen atoms and sulfur atoms as heteroatoms.
  • a 5- to 14-membered ring having 0 to 2 and 0 to 3 oxygen atoms and at least one of a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom, which is monocyclic or bicyclic.
  • R1 is a nitro group or a cyano group
  • R2 is a halogen atom
  • R3 is an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a cyclobutylamino group, or a methyl group
  • R4 is halogen atom, nitro group, cyano group, carboxy group, halogen atom as substituent, amino group, hydroxyl group, carboxy group, carbamoyl group, (C1-C6 alkyl) carbamoyl group, (C1-C6 alkyl) carbonylamino
  • R5 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R6 is
  • Ring A is a pyrrolidinyl group
  • Ring B is a phenyl group, an indolyl group, an indazolyl group, or a benzotriazolyl group
  • R1 is a cyano group
  • R2 is a fluorine atom
  • R2 is present in the ortho position relative to R1 on the phenyl group
  • R3 is an amino group (when there are a plurality of R3s, these R3s may be the same or different)
  • R4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a hydroxymethylpropyl group, a hydroxyethylbutyl group, or a hydroxycyclobutylmethyl group
  • R5 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R6 is a hydrogen atom
  • l is an integer from 0 to 2
  • m is an integer from 0 to 2
  • n represents an integer of 0 to 3
  • two R3's may be the same or
  • suitable compounds of the invention include the following: (1) (S) -5 ′-((3-Aminopyrrolidin-1-yl) methyl) -4 ′′ -methyl- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4-carbo Nitrile (2) 5 ′-(((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl) methyl) -2 ′′, 3-difluoro- 4 ′′ -methyl- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4-carbonitrile-isomer-X (3) (S) -5 ′-((3-Amino-3-methylpyrrolidin-1-yl) methyl) -2 ′′, 3-difluoro-4 ′′ -methyl- [1,1 ′: 2 ′ , 1 ′′ -terphenyl] -4-carbonitrile (4) 5 ′
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in the examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples. [In Steps 1 to 5, wherein ring A, ring B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, l, m, and n are as defined above. ]
  • Step 1 Reduction reaction to alcohol This step is a method for producing an alcohol compound (III) by a reaction using a carboxylic acid compound represented by the general formula (II) and a reducing agent.
  • the reducing agent include borane and lithium aluminum hydride.
  • the reducing agent include use of sodium borohydride and lithium borohydride after forming an active ester in the system.
  • the active esterifying agent include WSC / HCl used together with HATU and HOBt.
  • the addition amount of the reducing agent is 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the addition amount of the active esterifying agent is 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • Any solvent may be used as long as it does not adversely influence the reaction.
  • toluene, acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethanol, N, N-dimethylformamide, water, or a mixture thereof A solvent etc. are mentioned.
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (III) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • Step 2 Alkylation reaction This step is a method for producing an alcohol compound (V) by a reaction using an aldehyde compound represented by the general formula (IV) and an alkyl metal reagent when R5 is a C1-6 alkyl group. It is.
  • the alkyl metal reagent include alkyl lithium and alkyl magnesium reagents.
  • the addition amount of the alkyl metal reagent is 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IV).
  • the solvent can be used in the same manner as in Step 1.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 78 to 200 ° C., preferably ⁇ 78 to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (V) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • Step 3 Oxidation reaction to aldehyde or ketone
  • This step is a method for producing an aldehyde or ketone compound represented by general formula (VI) using an alcohol compound represented by general formula (V) and an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include DESS-MARTIN periodinane, manganese dioxide, tetrapropylammonium perruthenate, sulfur trioxide pyridine complex, pyridinium chlorochromate, and the like.
  • the addition amount of the oxidizing agent is 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (V).
  • the solvent can be used in the same manner as in Step 1.
  • the reaction temperature is usually -78 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (VI) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • Step 4 Reductive amination reaction
  • This step is represented by general formula (I) using an amine compound represented by general formula (VII) and a reducing agent in the aldehyde or ketone compound represented by general formula (VI).
  • a method for producing a compound to be produced examples include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent added is 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VI).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include toluene, chloroform, tetrahydrofuran, dichloromethane, methanol, ethanol and the like, or mixed solvents thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • any of steps 1 to 4 protection of substituents, removal of protecting groups, and conversion can be performed as appropriate.
  • amino groups, imino groups, hydroxyl groups, strong ruxyl groups, strong rubonyl and amide groups, and indole For functional groups having such active protons, use a protected reagent at an appropriate step in each production method, or remove the protective group after introducing a protective group into the functional group according to a conventional method. Can do.
  • the “protecting group for amino group or imino group” is not particularly limited as long as it has the function.
  • benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, Aralkyl groups such as p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group and cumyl group; for example, lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, trifluoroacetyl group and trichloroacetyl group;
  • Benzoyl group for example, arylalkanoyl group such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; for example, lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group;
  • the “hydroxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group; A lower alkylsilyl group such as a butyldimethylsilyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyranyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; a benzyl group, a p-methoxybenzyl Aralkyl groups such as a group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group; for example, acyl groups such as formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, etc.
  • the “carboxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group; Halo lower alkyl groups such as 1,2-trichloroethyl group; for example, lower alkenyl groups such as allyl group; for example, trimethylsilylethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group, etc. And particularly preferred are methyl, ethyl, tert-butyl, allyl, benzyl, p-methoxybenzyl, and trimethylsilylethoxymethyl groups.
  • the “carbonyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include ketals such as ethylene ketal, trimethylene ketal, dimethyl ketal, ethylene acetal, trimethylene acetal, dimethyl acetal, and acetals. Can be mentioned.
  • the “protecting group for the functional group having an active proton such as an amide group or indole” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl
  • a lower alkyl group such as a trimethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyranyl group; Ethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group and the like; for example, formyl group, acetyl group, trifluoro
  • An acyl group such as an acetyl group Gerare
  • the method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the target compound.
  • the method described in the literature Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, by TW Greene, John Wiley & Sons) 1999
  • a method analogous thereto eg solvolysis using acids or bases, ie for example 0.01 mol to large excess of acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid etc., or equimolar to
  • a large excess of base preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide or the like is allowed to act
  • chemical reduction using a metal hydride complex or the like or catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, Raney nickel catalyst, or the like.
  • the compound of the present invention can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, preparative reverse phase high performance liquid chromatography, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • any isomers and mixtures are included in the compound of the present invention unless otherwise specified.
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention, unless otherwise specified, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in the compound of the present invention.
  • Each of these isomers can be obtained as a single compound by synthetic methods and separation methods known per se (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compounds of the present invention include all enantiomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention is a mixture of R-form and S-form, wherein R-form is 90% or more, 95% or more, 99% or more, S-form is 90% or more, 95 % Or more, 99% or more, or the like.
  • optical resolution method examples include a diastereomer method in which an optical resolution agent is allowed to act on the compound of the present invention to form a salt, and one enantiomer is resolved using the solubility difference of the obtained salt; The preferential crystallization method in which one enantiomer is added as a crystal seed to the supersaturated solution; column chromatography such as HPLC using a chiral column.
  • optical resolving agent examples include acidic resolving agents such as tartaric acid, malic acid, lactic acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, and derivatives thereof; alkaloids such as brucine, strychnine, and quinine It can be suitably selected from basic resolving agents such as compounds, amino acid derivatives, cinchonidine, ⁇ -methylbenzylamine and the like.
  • the compound of the present invention after obtaining the compound of the present invention as a mixture of each enantiomer, by using not only the method of optical resolution as described above, but also using only one of the enantiomers optically resolved by the above method or the like as a synthesis raw material of the compound of the present invention. In addition, only one of the enantiomers of the compound of the present invention can be obtained. In addition, as a method for obtaining one of the enantiomers as the compound of the present invention or its starting compound, one of the enantiomers can be obtained preferentially by adjusting reaction conditions such as a catalyst in the reaction step in which asymmetric carbon is generated. The method of making is also mentioned.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a crystal, and it is included in the compound of the present invention or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or polymorphic.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • Compounds labeled with isotopes eg, 3H, 14C, 35S, 125I, etc. are also encompassed in the compounds of the present invention or salts thereof.
  • the salt of the compound of the present invention or its production intermediate means a conventional salt used in the field of organic chemistry.
  • a base addition salt, amino group or basic complex in the carboxyl group examples thereof include salts of acid addition salts in the amino group or basic heterocyclic group in the case of having a cyclic group.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a medicament for the prevention or treatment of diseases involving LSD1 due to its excellent LSD1 inhibitory activity.
  • the “disease in which LSD1 is involved” includes a disease in which the onset rate is reduced, symptoms are ameliorated, alleviated, and / or completely cured by deleting, suppressing and / or inhibiting LSD1 function.
  • diseases include, but are not limited to, malignant tumors.
  • the target malignant tumor is not particularly limited, but for example, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, Cervical cancer, endometrial cancer, renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myeloproliferative disorder, malignant lymphoma, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor And mesothelioma.
  • lung cancer non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, etc.
  • leukemia myelodysplastic syndrome
  • lung cancer non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, etc.
  • leukemia non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, etc.
  • lung cancer non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, etc.
  • leukemia
  • a pharmaceutical carrier can be blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Any of injections, suppositories, ointments, patches and the like may be used, and oral preparations are preferably employed. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids, It is blended as a suspending agent, isotonic agent, pH adjuster / buffer agent, soothing agent and the like.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, flavoring / flavoring agents, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • a tablet is prepared by a conventional method. Coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and anhydrous silicic acid.
  • binder examples include water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, simple syrup, glucose solution, ⁇ -starch solution, gelatin solution, D-mannitol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • Examples of the lubricant include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, and polyethylene glycol.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • Examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • an oral solution, syrup, elixir and the like can be produced by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention by conventional methods.
  • the buffer examples include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • an enteric coating or a coating can be applied to the oral preparation by a known method for the purpose of sustaining the effect.
  • examples of such a coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80 (registered trademark), and the like.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods. Can be manufactured.
  • Examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • Examples of local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied, or its dosage form, but generally 0 for oral dosage forms per dosage unit form. .05 to 1000 mg, 0.01 to 500 mg for injections, and 1 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • the dose may be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • Biotage SNAP-ULTRA (registered trademark) Silica prepacked column was used for silica gel column chromatography, and Biotage KP-NH (registered trademark) prepacked column was used for basic silica gel column chromatography.
  • the NMR spectrum was AL400 (400 MHz; JEOL), Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technologies) or 500 MHz Bruker AVANCE III HD NMR Spectrometer (500 MHz; BURKER) type spectrometer, and tetramethylsilane in a heavy solvent. In the other cases, tetramethylsilane was used as an internal standard, and in other cases, NMR solvent was used as an internal standard, and all ⁇ values were expressed in ppm.
  • the microwave reaction was performed using an initiator manufactured by Biotage.
  • Step 2 1.3 g of tert-butyl 3-bromo-4-chloro-benzoate obtained in the above step 1 was dissolved in 8.7 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 768 mg of (4-cyanophenyl) boronic acid, 151 mg of Pd (PPh 3 ) 4, 5.4 mL of 2M aqueous sodium carbonate solution were added, and the reaction solution was stirred at 120 ° C. for 30 minutes in a microwave reactor.
  • Step 3 1.1 g of tert-butyl 4-chloro-3- (4-cyanophenyl) benzoate obtained in the above step 2 was dissolved in 17 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 932 mg of p-tolylboronic acid, 157 mg of Pd (dba) 2 , 1.5 g of tripotassium phosphate, 0.57 mL of 1M PCy 3 THF solution were added. The reaction was stirred for 30 minutes at 160 ° C. in a microwave reactor. Chloroform was added, insolubles were filtered off, and the solvent was distilled off.
  • Step 4 10 mg of 3- (4-cyanophenyl) -4- (p-tolyl) benzoic acid obtained in Step 3 above, 6 mg of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate, 24 mg of HATU was dissolved in 0.5 mL of THF. TEA 0.013mL was added at room temperature, and it stirred at 50 degreeC all night. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the solvent was distilled off.
  • Step 5 Tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyanophenyl) -4- (p-tolyl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate 15 mg obtained in Step 4 above was dissolved in 0.3 mL of TFA, and the progress of the reaction was confirmed by LCMS, followed by concentration under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 2 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbothioyl] -2- (p-tolyl) phenyl] benzonitrile 4- [5 obtained in Step 5 of Example 1 6 mg of [(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (p-tolyl) phenyl] benzonitrile was dissolved in 0.8 mL of THF. 3.8 mg of LAWESON'S REAGENT was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Chloroform was added, and the mixture was partitioned with aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • reverse phase HPLC mobile phase: water / acetonitrile
  • Example 3 Synthesis of 4- [5- (4-aminopiperidine-1-carbonyl) -2- (p-tolyl) phenyl] benzonitrile (Step 1) 3- (4 obtained in Step 3 of Example 1 20 mg of -cyanophenyl) -4- (p-tolyl) benzoic acid was dissolved in 1 mL of THF. At room temperature, 13 mg of tert-butyl N- (4-piperidyl) carbamate, 49 mg of HATU and 0.027 mL of TEA were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the solvent was distilled off.
  • Step 2 30 mg of tert-butyl N- [1- [3- (4-cyanophenyl) -4- (p-tolyl) benzoyl] -4-piperidyl] carbamate obtained in Step 1 above was added to 0.3 mL of TFA. After confirming the progress of the reaction by LCMS, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 4 Synthesis of 4- [5- (2,8-diazaspiro [3.5] nonane-2-carbonyl) -2- (p-tolyl) phenyl] benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 1, The title compound was obtained by using tert-butyl 2,8-diazaspiro [3.5] nonane-8-carboxylate hydrochloride instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate. It was.
  • Example 5 Synthesis of 4- [5- (2,7-diazaspiro [3.4] octane-7-carbonyl) -2- (p-tolyl) phenyl] benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 1, The title compound was obtained by using tert-butyl 2,7-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate.
  • Example 6 Synthesis of 4- [5- (3,8-diazaspiro [4.4] nonane-8-carbonyl) -2- (p-tolyl) phenyl] benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 1, The title compound was obtained by using tert-butyl 3,8-diazaspiro [4.4] nonane-8-carboxylate instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate.
  • Step 2 tert-Butyl N-[(3-exo) -8- (3-bromo-4-chloro-benzoyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3 obtained in Step 1 above 200 mg of -yl] carbamate was dissolved in 2.3 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 60 mg of (4-cyanophenyl) boronic acid, 16 mg of Pd (PPh 3 ) 4 , 1.1 mL of 2M aqueous sodium carbonate solution were added, and the reaction solution was stirred at 120 ° C. for 30 minutes in a microwave reactor.
  • Step 3 tert-butyl N-[(3-exo) -8- [4-chloro-3- (4-cyanophenyl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] obtained in the above Step 2 ] 15-octane-3-yl] carbamate was dissolved in 0.322 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 5.3 mg of p-tolylboronic acid, 0.93 mg of Pd (dba) 2, 0.003 mL of 1M PCy 3 THF solution and 21 mg of tripotassium phosphate were added, and the reaction solution was added at 160 ° C. in a microwave reactor at 30 ° C. Stir for minutes.
  • Example 8 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-amino-3-methyl-pyrrolidine-1-carbonyl] -2- (p-tolyl) phenyl] benzonitrile In steps 1 to 5 of Example 1 Similarly, the title compound was obtained by using tert-butyl N-[(3S) -3-methylpyrrolidin-3-yl] carbamate instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate. Obtained.
  • Step 2 2.2 g of tert-butyl N-[(3S) -1- (3-bromo-4-chloro-benzoyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in the above Step 1 was added to 1,4-dioxane. Dissolved in 13.6 mL. 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile 1.5 g, Pd (PPh 3 ) 4 189 mg, 2M aqueous sodium carbonate solution 6.8 mL at room temperature was added and the reaction solution was stirred in a microwave reactor at 120 ° C. for 30 minutes.
  • Step 3 500 mg of tert-butyl N-[(3S) -1- [4-chloro-3- (4-cyanophenyl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in Step 2 above -Dissolved in 9.8 mL of dioxane.
  • 26 mg of Pd (OAc) 2 , 346 mg of KOAc, 596 mg of bis (pinacolato) diborane and 150 mg of Silica-SMAP (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were added and stirred at 160 ° C. overnight. The mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyanophenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3) obtained in Step 3 above , 2-Dioxaborolan-2-yl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate 15 mg, 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene 12 mg, Pd (PPh 3 ) 4 1.7 mg with 1,4-dioxane Suspended in 1.5 mL. 0.7 mL of 2M sodium carbonate aqueous solution was added at room temperature, and it stirred at 120 degreeC for 30 minutes.
  • Step 5 tert-butyl N-[(3S) -1- [4- (2-chloro-4-methyl-phenyl) -3- (4-cyanophenyl) benzoyl] pyrrolidine-obtained in Step 4 above 15 mg of 3-yl] carbamate was dissolved in 0.3 mL of TFA, and after confirming the progress of the reaction by LCMS, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • reverse phase HPLC mobile phase: water / acetonitrile
  • Example 10 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (3-chloro-4-methyl-phenyl) phenyl] benzonitrile Steps 1-5 of Example 9 The title compound was obtained by using 4-bromo-2-chloro-1-methyl-benzene in place of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene.
  • Example 11 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] benzonitrile Step of Example 9 According to 1 to 5, 4-bromo-2-fluoro-1- (trifluoromethyl) benzene was used in place of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene to give the title compound.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyanophenyl) -4- (4-methyl-2-nitro-phenyl) benzoyl] pyrrolidine-obtained in Step 1 above 10 mg of 3-yl] carbamate was dissolved in 0.3 mL of TFA, and the progress of the reaction was confirmed by LCMS, followed by concentration under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 13 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (difluoromethyl) phenyl] phenyl] benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 9 Substituting 1-bromo-4- (difluoromethyl) benzene for 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene gave the title compound.
  • Example 14 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl] benzonitrile In steps 12 and 2 of Example 12 Accordingly, the title compound was obtained by using [4- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid instead of 4-methyl-2-nitrophenylboronic acid pinacol ester.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyanophenyl) -4- (2-fluoro-4-methyl-phenyl) benzoyl] pyrrolidine-obtained in Step 1 above 1.7 g of 3-yl] carbamate was dissolved in 44 mL of TFA and stirred for 10 minutes. The title compound was obtained by evaporating the solvent and purifying by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile).
  • Example 16 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (p-tolyl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile (Step 1) Step of Example 9 14 g of tert-butyl N-[(3S) -1- (3-bromo-4-chloro-benzoyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in 1 was dissolved in 87 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 2 tert-Butyl N-[(3S) -1- [4-chloro-3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in Step 1 above 48 mg was dissolved in 0.5 mL of 1,4-dioxane. 29 mg of p-tolylboronic acid, 3.1 mg of Pd (dba) 2, 0.005 mL of 1M PCy 3 THF solution and 68 mg of tripotassium phosphate were added at room temperature, and the reaction solution was stirred at 160 ° C. for 45 minutes in a microwave reactor. did.
  • Step 3 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (p-tolyl) benzoyl] pyrrolidine-3 obtained in Step 2 above -Il] Carbamate (48 mg) was added with TFA (1.2 mL) and stirred for 10 minutes. The title compound was obtained by evaporating the solvent and purifying by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile).
  • Example 17 4- [5-[(3-endo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (p-tolyl) phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile (Step 1) 700 mg of 3-bromo-4-chloro-benzoic acid was dissolved in 15 mL of THF. At room temperature, 1.2 g HATU, 0.83 mL TEA, then 700 mg tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate were added at 50 ° C. Stir for 1 hour.
  • Step 2 tert-Butyl-N-[(3-endo) -8- (3-bromo-4-chloro-benzoyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane- obtained in Step 1 above 1.2 g of 3-yl] carbamate was dissolved in 6.7 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 461 mg of (4-cyano-3-fluoro-phenyl) boronic acid, 58 mg of PdCl 2 (dppf), 3.3 mL of 2M aqueous sodium carbonate solution were added, and the mixture was stirred at 95 ° C. overnight.
  • Step 3 tert-butyl N-[(3-endo) -8- [4-chloro-3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) benzoyl] -8-azabicyclo [ 3.2.1] 17-octane-3-yl] carbamate was dissolved in 0.5 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 9.6 mg of p-tolylboronic acid, 1.6 mg of Pd (dba) 2 , 15 mg of tripotassium phosphate, 0.004 mL of 1M PCy 3 THF solution were added, and the mixture was stirred at 160 ° C. for 30 minutes in a microwave reactor. .
  • reaction solution was filtered through NH silica gel, the solvent of the filtrate was distilled off, and tert-butyl N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- ( p-Tolyl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] carbamate was obtained.
  • Step 4 tert-butyl N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (p-tolyl) benzoyl]-obtained in Step 3 above 15 mg of 8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate was dissolved in 0.3 mL of TFA, and after confirming the progress of the reaction by LCMS, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • reverse phase HPLC mobile phase: water / acetonitrile
  • Example 18 4- [5-[(3-exo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (1-methylindol-5-yl) phenyl] Synthesis of -2-fluoro-benzonitrile (Step 1) tert-butyl N-[(3-exo) -8- (3-bromo-4-chloro-benzoyl) -8 obtained in Step 1 of Example 7 -Azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate 300 mg was dissolved in 1.7 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3-exo) -8- [4-chloro-3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) benzoyl] -8-azabicyclo [ 3.2.1] Octane-3-yl] carbamate 10 mg was dissolved in 0.5 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, (1-methylindol-5-yl) boronic acid 7.2 mg, Pd (dba) 2 0.9 mg, tripotassium phosphate 8.8 mg, 1M PCy 3 THF solution 0.002 mL was added, and the reaction solution was added. Stir for 30 minutes at 160 ° C. in a microwave reactor.
  • reaction solution was filtered through NH silica gel, and the solvent of the filtrate was distilled off.
  • residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate) to give tert-butyl N-[(3-exo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl).
  • -4- (1-Methylindol-5-yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] carbamate was obtained.
  • Step 3 tert-butyl N-[(3-exo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (1-methylindole-5- 5] obtained in Step 2 above Yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate (15 mg) was dissolved in 0.3 mL of TFA, and after confirming the progress of the reaction by LCMS, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • reverse phase HPLC mobile phase: water / acetonitrile
  • Step 1 4-Bromo 2 g of -3-chloro-benzoic acid was dissolved in 17 mL of DMA. At room temperature, 4.8 g of HATU, 2.4 mL of TEA, and 1.7 g of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 The tert-butyl N-[(3S) -1- (4-bromo-3-chloro-benzoyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in Step 1 above was replaced with 10.4-mL of 1,4-dioxane. Dissolved in. At room temperature, Pd (PPh 3 ) 4 147 mg, 2M aqueous sodium carbonate solution 5.3 mL, and p-tolylboronic acid 693 mg were added, and the reaction solution was stirred in a microwave reactor at 120 ° C. for 30 minutes.
  • Step 3 666 mg of tert-butyl N-[(3S) -1- [3-chloro-4- (p-tolyl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in the above Step 2 was added to 1,4- Dissolved in 16 mL of dioxane.
  • 36 mg of Pd (OAc) 2 , 473 mg of KOAc, 815 mg of bis (pinacolato) diborane, 0.24 mL of 1M PCy 3 THF solution were added and purged with nitrogen, followed by stirring at 80 ° C. overnight.
  • the reaction solution was filtered through celite, and the solvent of the filtrate was distilled off.
  • Step 4 tert-butyl N-[(3S) -1- [4- (p-tolyl) -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3, obtained in Step 3 above] 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate 15 mg, 4-bromo-2,6-difluoro-benzonitrile 12.9 mg, Pd (PPh 3 ) 4 1.7 mg with 1,4-dioxane Suspended in 1.5 mL. 0.7 mL of 2M aqueous sodium carbonate solution was added at room temperature, and the reaction solution was stirred at 120 ° C. for 30 minutes in a microwave reactor.
  • Step 5 Tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3,5-difluoro-phenyl) -4- (p-tolyl) benzoyl] pyrrolidine obtained in Step 4 above -3-yl] carbamate (15 mg) was dissolved in TFA (0.3 mL), and the progress of the reaction was confirmed by LCMS, followed by concentration under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 20 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile Synthesis (Step 1) 4.5 g of 1-bromo-2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) benzene was suspended in 48 mL of 1,4-dioxane and stirred. Bis (pinacolato) diborane (7.4 g), KOAc (3.8 g), and PdCl 2 (dppf) (0.71 g) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. overnight.
  • Step 2 tert-Butyl N-[(3S) -1- [4-chloro-3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) benzoyl] pyrrolidine-3- obtained in Step 1 of Example 16 Yl] carbamate 150 mg, 2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 189 mg obtained in Step 1 above, Pd (dba) 2 15 mg, tripotassium phosphate 144 mg, 1M PCy 3 THF solution 0.034 mL was dissolved in 1,4-dioxane 3.8 mL.
  • the reaction was stirred for 45 minutes at 160 ° C. in a microwave reactor.
  • the reaction solution was filtered through NH silica gel, and the solvent of the filtrate was distilled off.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate) to give tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyanophenyl) -4- [2-fluoro -4- (2-Methoxyethyl) phenyl] benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate was obtained.
  • Step 3 tert-Butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyanophenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] obtained in Step 2 above
  • 150 mg of benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate was dissolved in 10 mL of TFA, and after confirming the progress of the reaction by LCMS, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 21 4- [5-[(3-endo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (2-fluoro-4-methyl-phenyl) phenyl Synthesis of 2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 17, the title compound was obtained by using (2-fluoro-4-methyl-phenyl) boronic acid instead of p-tolylboronic acid. It was.
  • Example 22 4- [5-[(3-endo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) ) Synthesis of phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile (Step 1) 1.00 g of tert-butyl 3-bromo-4-chloro-benzoate obtained in Step 1 of Example 1 was added to 1,4-dioxane 8 Dissolved in 6 mL.
  • Step 2 1.00 g of tert-butyl 4-chloro-3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) benzoate obtained in the above step 1 was dissolved in 15 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 3 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] benzoic acid 10 mg obtained in Step 2 above, tert-butyl N -[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate (5.8 mg) and HATU (19 mg) were dissolved in THF (0.5 mL). At room temperature, 0.007 mL of TEA was added and stirred at 50 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the solvent was distilled off.
  • Step 4 The tert-butyl N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- ( 2-methoxyethyl) phenyl] benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate 10.9 mg was dissolved in 0.3 mL of TFA, and the reaction was confirmed by LCMS. Concentrated. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 23 4- [5-[(3-exo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-indole-5 Synthesis of -yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile (Step 1) tert-butyl N-[(3-exo) -8- [4-chloro-3- () obtained in Step 1 of Example 18 270 mg of 4-cyano-3-fluoro-phenyl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate was dissolved in 2.8 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3-exo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5) obtained in Step 1 above -Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] carbamate 10 mg, 5-bromo-6-fluoro-1-methyl- 4.8 mg of indole and 0.71 mg of PdCl 2 (dppf) were suspended in 0.5 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 11 mg of tripotassium phosphate was added and stirred at 125 ° C.
  • Step 3 tert-butyl N-[(3-exo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (6-fluoro-1-methyl) obtained in Step 2 above -Indol-5-yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate (8 mg) was dissolved in 0.3 mL of TFA, and the reaction progress was confirmed by LCMS, followed by concentration under reduced pressure. . The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 24 4- [5-[(3-exo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-indazole-5 Synthesis of -yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile (Step 1) tert-butyl N-[(3-exo) -8- [3- (4-cyano-] obtained in Step 1 of Example 23 3-Fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3- [Il] carbamate 10 mg was dissolved in 1,4-dioxane 0.5 mL.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3-exo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (6-fluoro-1-methyl) obtained in Step 1 above -Indazol-5-yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate (15 mg) was dissolved in 0.3 mL of TFA, and the reaction progress was confirmed by LCMS, followed by concentration under reduced pressure. . The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 25 4- [5-[(3S) -3-Amino-3-methyl-pyrrolidine-1-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2- Synthesis of fluoro-benzonitrile (Step 1) 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl obtained in Step 2 of Example 22 ] 10 mg of benzoic acid and 5.1 mg of tert-butyl N-[(3S) -3-methylpyrrolidin-3-yl] carbamate were dissolved in 0.5 mL of THF.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2- Methoxyethyl) phenyl] benzoyl] -3-methyl-pyrrolidin-3-yl] carbamate (15 mg) was dissolved in 0.3 mL of TFA, and after confirming the progress of the reaction by LCMS, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • reverse phase HPLC mobile phase: water / acetonitrile
  • Example 26 4- [5-[(3-exo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) ) Synthesis of phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile (Step 1) 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4] obtained in Step 2 of Example 22 -(2-Methoxyethyl) phenyl] benzoic acid 10 mg, tert-butyl N-[(3-exo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate 5.8 mg in THF 0.5 mL Dissolved in.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3-exo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- () obtained in Step 1 above 2-Methoxyethyl) phenyl] benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate (15 mg) was dissolved in 0.3 mL of TFA, and the reaction progress was confirmed by LCMS, followed by concentration under reduced pressure. . The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 27 4- [5- (3,8-Diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2- Synthesis of fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate instead of tert-butyl The title compound was obtained using -butyl 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid.
  • Example 28 4- [5-[(3-exo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-hydroxy-) Synthesis of 2-methyl-propyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile (Step 1) 500 mg of methyl 2- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) acetate was dissolved in 2.2 mL of THF. At ⁇ 30 ° C., 5.40 mL of 3M MeMgBr diethyl ether solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Step 2 tert-Butyl N-[(3-exo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,4) obtained in Step 1 of Example 23 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate 68 mg, 1- 107 mg of (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol and 6.42 mg of Pd (PPh 3 ) 4 were suspended in 0.93 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 3 tert-butyl N-[(3-exo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- () obtained in Step 2 above 2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] carbamate 90 mg was dissolved in 0.3 mL of TFA, and the progress of the reaction was confirmed by LCMS. After that, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • reverse phase HPLC mobile phase: water / acetonitrile
  • Step 2 100 mg of tert-butyl N-[(3S) -1- [4-chloro-3- (4-cyanophenyl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in Step 2 of Example 9 130 mg of [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl acetate obtained in the above step 1 was dissolved in 1.2 mL of 1,4-dioxane. did. At room temperature, Pd (dba) 2 6.8 mg, tripotassium phosphate 100 mg, 1M PCy 3 THF solution 0.02 mL were added. Stir in a microwave reactor at 160 ° C.
  • Step 3 [4- [4-[(3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) pyrrolidine-1-carbonyl] -2- (4-cyanophenyl) phenyl] phenyl] obtained in Step 2 above 100 mg of methyl acetate was dissolved in 2 mL of MeOH. 65 mg of potassium carbonate was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Chloroform was added, and the mixture was washed successively with saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 4 tert-Butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyanophenyl) -4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] benzoyl] pyrrolidine-3- obtained in Step 3 above Yl] carbamate (15 mg) was dissolved in TFA (0.3 mL), and the progress of the reaction was confirmed by LCMS, followed by concentration under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Step 2 300 mg of tert-butyl N-[(3S) -1- [4-chloro-3- (4-cyanophenyl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in Step 2 of Example 9 369 mg of 2- [4- (2-methoxyethyl) phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane obtained in the above step 1 was dissolved in 2 mL of 1,4-dioxane. . At room temperature, 32 mg of Pd (dba) 2 , 300 mg of tripotassium phosphate, 0.07 mL of 1M PCy 3 THF solution were added and stirred at 160 ° C.
  • Step 3 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyanophenyl) -4- [4- (2-methoxyethyl) phenyl] benzoyl] pyrrolidine- obtained in Step 2 above 15 mg of 3-yl] carbamate was dissolved in 0.3 mL of TFA, and the progress of the reaction was confirmed by LCMS, followed by concentration under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 31 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (2-hydroxyethyl) phenyl] phenyl] benzonitrile Steps 1 to 4 of Example 29 [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanol instead of 2- [4- (4,4,5,5- The title compound was obtained by using tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethanol.
  • Example 32 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] phenyl] benzonitrile Steps 1 to 4 of Example 29 According to the above, instead of [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanol, 3- [4- (4,4,5,5- The title compound was obtained using tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] propan-1-ol.
  • Example 33 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] phenyl] phenyl] benzonitrile
  • Example 9 The title compound was obtained by using (1- (4-bromophenyl) cyclopropyl) methanol instead of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene according to steps 1-5.
  • Example 34 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] phenyl] benzonitrile
  • Example 9 The title compound is obtained by using 1- (4-bromophenyl) -2-methylpropan-2-ol instead of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene according to steps 1 to 5 of It was.
  • Step 1 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (2-hydroxypropoxy) phenyl] phenyl] benzonitrile (Step 1) According to Step 1, tert-butyl N-[(3S) -1- [4- (4- (2-benzyloxyphenyl) boronic acid] was used instead of 4-methyl-2-nitrophenylboronic acid pinacol ester. 4-Benzyloxyphenyl) -3- (4-cyanophenyl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate was obtained.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [4- (4-benzyloxyphenyl) -3- (4-cyanophenyl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] obtained in Step 1 above
  • Carbamate 800 mg and palladium hydroxide carbon 160 mg were suspended in EtOH 20 mL. After purging with hydrogen, the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was distilled off.
  • Step 3 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyanophenyl) -4- (4-hydroxyphenyl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in Step 2 above 15 mg was dissolved in 0.5 mL of DMF. At room temperature, 6.4 mg of potassium carbonate and 5.4 mg of 2-methyloxirane were added and stirred at 120 ° C. for 2 hours. Ethyl acetate was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 4 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyanophenyl) -4- [4- (2-hydroxypropoxy) phenyl] benzoyl] pyrrolidine- obtained in Step 3 above 15 mg of 3-yl] carbamate was dissolved in 0.3 mL of TFA, and after confirming the progress of the reaction by LCMS, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 36 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (2-fluoro-4-methyl-phenyl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile
  • Example 16 The title compound was obtained by using (2-fluoro-4-methyl-phenyl) boronic acid instead of p-tolylboronic acid according to Steps 1 to 3 in
  • Example 37 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] phenyl] -2- Synthesis of fluoro-benzonitrile (Step 1) tert-butyl N-[(3S) -1- [4-chloro-3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) obtained in Step 1 of Example 16 4 g of benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate was dissolved in 45 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetra) obtained in Step 1 above 30 mg of methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate, 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2 obtained in Step 1 of Example 28 -28 mg of methyl-propan-2-ol was dissolved in 0.8 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 3 Tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2- 20 mg of hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate was dissolved in 1 mL of methanol. 1 mL of 12M HCl aqueous solution was added at room temperature, and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was neutralized by adding 1 mL of water and 6 mL of 2M aqueous sodium hydroxide solution. Chloroform was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give the title compound.
  • Example 38 2-Fluoro-4- [2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] -5- (9-oxa-2,6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carbonyl ) Synthesis of phenyl] benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, instead of tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate The title compound was obtained by using tert-butyl 9-oxa-2,6-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylic acid.
  • Example 39 4- [5- (2,3,3a, 4,6,6a-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-5-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- ( Synthesis of 2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] By using tert-butyl 2,3,3a, 4,6,6a-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-5-carboxylic acid instead of]] octane-3-yl] carbamate A compound was obtained.
  • Example 40 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile 1- (4-Bromophenyl) -2-methylpropane instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol according to steps 1 to 3 of Example 37 The title compound was obtained by using -2-ol.
  • Example 41 4- [5-[(3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-hydroxy- Synthesis of 2-methyl-propyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile (Step 1) tert-butyl 4-chloro-3- (4-cyano-3-fluoro obtained in Step 1 of Example 22 -Phenyl) benzoate 300 mg was dissolved in 1,4-dioxane 5 mL.
  • Step 2 tert-butyl 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-obtained in Step 1 above 2-yl) benzoate (100 mg) was dissolved in DCM (1.2 mL). 1.00 mL of TFA was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the solvent was distilled off.
  • Step 3 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl obtained in Step 2 above )
  • 500 mg of benzoic acid, 308 mg of tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate were dissolved in 4.5 mL of THF.
  • TEA 0.57mL and HATU 1g were added at room temperature, and it stirred at 50 degreeC for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate), whereby tert-butyl N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano -3-Fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3 -Il] carbamate was obtained.
  • Step 4 tert-butyl N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5) obtained in Step 3 above -Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate 30 mg, 1- 1 obtained in Step 1 of Example 28 19 mg of (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol was dissolved in 0.5 mL of 1,4-dioxane.
  • Example 42 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3- (methylamino) pyrrolidine-1-carbonyl] -2- (p-tolyl) phenyl] benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 1, The title compound was obtained by using (S) instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate and tert-butylmethyl (pyrrolidin-3-yl) carbamate.
  • Example 43 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (4-benzyloxyphenyl) phenyl] benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 9, The title compound was obtained by using 1- (benzyloxy) -4-bromobenzene instead of -bromo-2-chloro-4-methyl-benzene.
  • Example 44 Synthesis example of 1- [4- [4-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (4-cyanophenyl) phenyl] phenyl] -N-phenyl-cyclopropanecarboxamide
  • the title compound was obtained by using 1- (4-bromophenyl) -N-phenylcyclopropanecarboxamide instead of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene according to Steps 1 to 5 of 9 .
  • Example 45 Synthesis of 2- [4- [4-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (4-cyanophenyl) phenyl] phenyl] ethyl acetate (Step 1)
  • Step 1 Example 29 According to step 1, instead of [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanol, 2- (4- (4,4,5,5 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) by using 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) ethanol ) Phenethyl acetate was obtained.
  • Step 2 According to Steps 1 and 2 of Example 12, 4- (4,4,5,5-tetramethyl) obtained in Step 1 above instead of 4-methyl-2-nitrophenylboronic acid pinacol ester
  • the title compound was obtained by using -1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenethyl acetate.
  • Example 46 Synthesis of 4- [2- [4- (2-hydroxyethyl) phenyl] -5-[(3S) -3- (methylamino) pyrrolidine-1-carbonyl] phenyl] benzonitrile (Step 1) According to Steps 1 to 5 of Example 1, 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-- obtained in Step 1 of Example 45 was used instead of p-tolylboronic acid.
  • Step 2 [4- [4-[(3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) pyrrolidine-1-carbonyl] -2- (4-cyanophenyl) phenyl] according to Step 3 of Example 29] 2- [4- [2- (4-Cyanophenyl) -4-[(3S) -3- (methylamino) pyrrolidine-1-carbonyl] phenyl obtained in Step 1 above instead of phenyl] methyl acetate The title compound was obtained using phenyl] ethyl acetate.
  • Example 47 Synthesis of 4- [2- [4- (2-methoxyethyl) phenyl] -5-[(3S) -3- (methylamino) pyrrolidine-1-carbonyl] phenyl] benzonitrile (Step 1)
  • tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate using (4- (2-methoxyethyl) phenyl) boronic acid instead of p-tolylboronic acid The title compound was obtained by substituting (S), tert-butyl methyl (pyrrolidin-3-yl) carbamate, for.
  • Example 48 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3- (dimethylamino) pyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] phenyl] phenyl] benzonitrile
  • steps 1 to 4 of Example 1 using [4- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] phenyl] boronic acid instead of p-tolylboronic acid, tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidine-3
  • the title compound was obtained by using (S) -N, N-dimethylpyrrolidin-3-amine instead of -yl] carbamate.
  • Example 49 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (3-fluoro-4-methyl-phenyl) phenyl] benzonitrile Steps 1-2 of Example 12 The title compound was obtained by using (3-fluoro-4-methyl-phenyl) boronic acid in place of 4-methyl-2-nitrophenylboronic acid pinacol ester.
  • Example 50 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (4-chlorophenyl) phenyl] benzonitrile 1-bromo according to steps 1 to 5 of Example 9 The title compound was obtained by using 1-bromo-4-chloro-benzene instead of -2-chloro-4-methyl-benzene.
  • Example 51 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (4-bromophenyl) phenyl] benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 9, The title compound was obtained by using 1,4-dibromobenzene instead of bromo-2-chloro-4-methyl-benzene.
  • Example 52 5 ′-[(1S, 4S) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonyl] -4 ′′ -methyl- [1.1 ′: 2.1 ′′- Synthesis of terphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 5 of Example 1, tert-butyl (1S, 4S)-in place of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate The title compound was obtained by using 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [4- [4- (2-aminoethyl) phenyl] -3- (4-cyanophenyl) benzoyl] pyrrolidine-obtained in Step 1 above 15 mg of 3-yl] carbamate was dissolved in 0.3 mL of TFA, and after confirming the progress of the reaction by LCMS, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • reverse phase HPLC mobile phase: water / acetonitrile
  • Example 54 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (4-iodophenyl) phenyl] benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 9, The title compound was obtained by using 1,4-diiodobenzene instead of bromo-2-chloro-4-methyl-benzene.
  • Example 56 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (4-propylphenyl) phenyl] benzonitrile According to steps 1 and 2 of Example 12, The title compound was obtained by using (4-propylphenyl) boronic acid instead of methyl-2-nitrophenylboronic acid pinacol ester.
  • Example 57 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (2-naphthyl) phenyl] benzonitrile 4-Methyl according to steps 1-2 in Example 12 -2-Nitrophenylboronic acid Pinacol The title compound was obtained by using 2-naphthylboronic acid instead of ester.
  • Example 58 Synthesis of 4- [2- [4- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] phenyl] -5-[(3S) -3- (methylamino) pyrrolidine-1-carbonyl] phenyl] benzonitrile
  • steps 1 to 5 of Example 1 using [4- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] phenyl] boronic acid instead of p-tolylboronic acid, tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidine-3
  • the title compound was obtained by using (S), tert-butylmethyl (pyrrolidin-3-yl) carbamate instead of -yl] carbamate.
  • Example 59 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4-[(1-hydroxycyclopropyl) methyl] phenyl] phenyl] benzonitrile
  • Example 9 The title compound was obtained by using 1-[(4-bromophenyl) methyl] cyclopropanol instead of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene according to steps 1-5.
  • Example 60 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (2-methylprop-1-enyl) phenyl] phenyl] benzonitrile Step of Example 9 According to 1-5, 1-bromo-4- (2-methylprop-1-enyl) benzene was used instead of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene to give the title compound.
  • Example 61 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) phenyl] phenyl] benzonitrile
  • Example 9 In accordance with Steps 1 to 5 above, 4- (4-bromophenyl) -2-methyl-butan-2-ol was used in place of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene to give the title compound. Obtained.
  • Example 62 Synthesis example of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- [2- (1-hydroxycyclopropyl) ethyl] phenyl] phenyl] benzonitrile
  • the title compound was obtained by using 1- [2- (4-bromophenyl) ethyl] cyclopropanol instead of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene according to Steps 1 to 5 of 9 .
  • Example 63 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (2-hydroxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile
  • Example 37 In accordance with Steps 1 to 3 above, 2- (4-bromophenyl) ethanol was used instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol. Got.
  • Example 64 Preparation of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] phenyl] benzonitrile 1- (4-Bromo-3-fluoro-phenyl) obtained in Step 1 of Example 28 in place of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene, according to Steps 1 to 5 of Synthesis Example 9. ) -2-Methyl-propan-2-ol was used to give the title compound.
  • Example 65 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile 2-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 instead of p-tolylboronic acid in accordance with Steps 1 to 3 of Synthesis Example 16 The title compound was obtained using -yl) phenyl] butan-2-ol.
  • Example 66 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- [1- (methoxymethyl) cyclopropyl] phenyl] phenyl] benzonitrile
  • Example 9 The title compound was obtained by using 1-bromo-4- [1- (methoxymethyl) cyclopropyl] benzene instead of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene according to steps 1-5. .
  • Step 2 According to Steps 1 to 5 of Example 9, 1-[(4-bromo-3-fluoro-) obtained in Step 1 above instead of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene was used.
  • the title compound was obtained by using (phenyl) methyl] cyclopropanol.
  • Example 68 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- [1- (1-hydroxycyclopropyl) cyclopropyl] phenyl] phenyl] benzonitrile ( Step 1) According to Step 1 of Example 67, using methyl 1- (4-bromophenyl) cyclopropanecarboxylic acid instead of methyl-2- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) acetate -[1- (4-Bromophenyl) cyclopropyl] cyclopropanol was obtained.
  • Step 2 According to Steps 1 to 5 of Example 9, instead of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene, 1- [1- (4-bromophenyl) cyclo obtained in Step 1 above was used. The title compound was obtained using propyl] cyclopropanol.
  • Example 69 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile
  • Example 16 2- [4- (2-methoxyethyl) phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl-obtained in Step 1 of Example 30 instead of p-tolylboronic acid
  • the title compound was obtained by using 1,3,2-dioxaborolane.
  • Example 70 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-hydroxyethyl) phenyl] phenyl] benzonitrile
  • Example 9 According to steps 1-5, 2- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) ethanol was used in place of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene to give the title compound.
  • Example 71 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] benzonitrile
  • Example 9 The title compound was obtained by using 1-bromo-2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) benzene in place of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene according to steps 1-5. .
  • Example 72 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) phenyl] phenyl] benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 9, substituting 2- (4-bromophenyl) -2-methyl-propan-1-ol for 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene A compound was obtained.
  • Example 73 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [4- (2-fluoroethyl) phenyl] phenyl] benzonitrile Steps 1-5 of Example 9 The title compound was obtained by using 1-bromo-4- (2-fluoroethyl) benzene in place of 1-bromo-2-chloro-4-methyl-benzene.
  • Example 74 4- [5- (2,7-diazaspiro [3.4] octane-7-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate instead of tert-butyl The title compound was obtained by using 2,7-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylic acid.
  • Example 75 4- [5- (2,8-Diazaspiro [3.5] nonane-2-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate instead of tert-butyl The title compound was obtained using 2,8-diazaspiro [3.5] nonane-8-carboxylic acid.
  • Example 76 4- [5- (2,7-diazaspiro [3.4] octane-7-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] phenyl] Synthesis of -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate was synthesized . The title compound was obtained by using tert-butyl 2,7-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylic acid instead.
  • Example 77 4- [5- (2,8-Diazaspiro [3.5] nonane-2-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] phenyl] Synthesis of -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate The title compound was obtained by using tert-butyl 2,8-diazaspiro [3.5] nonane-8-carboxylic acid instead.
  • Example 78 4- [5- (3,8-Diazaspiro [4.5] decan-8-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile hydrochloride According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate instead of tert-butyl The title compound was obtained using -butyl 3,8-diazaspiro [4.5] decane-3-carboxylic acid.
  • Example 79 4- [5- (2,8-Diazaspiro [3.5] nonane-8-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate instead of tert-butyl The title compound was obtained using 2,8-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylic acid.
  • Example 80 Synthesis of 4- [5- (1,4-diazepan-1-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile hydrochloride
  • tert-butyl-1,4 instead of tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate -
  • the title compound was obtained by using diazepan-1-carboxylic acid.
  • Example 81 4- [5- (3,7-diazaspiro [3.4] octane-7-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate instead of tert-butyl The title compound was obtained by using ⁇ 3,7-diazaspiro [3.4] octane-3-carboxylic acid.
  • Example 82 4- [5-[(1S, 4S) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl Synthesis of phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl The title compound was obtained by using tert-butyl (1S, 4S) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylic acid instead of carbamate.
  • Example 83 4- [5- (3,7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate instead of tert-butyl The title compound was obtained by using 3,7-diazaspiro [3.5] nonane-3-carboxylic acid.
  • Example 84 4- [5- (2,7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate instead of tert-butyl The title compound was obtained by using 2,7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylic acid hydrochloride.
  • Example 85 4- [5-[(1R, 4R) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl Synthesis of phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl The title compound was obtained by using tert-butyl- (1R, 4R) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylic acid instead of carbamate.
  • Example 88 4- [5- (3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-carbonyl) -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2- Synthesis of fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate instead of tert-butyl The title compound was obtained using -butyl 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylic acid.
  • Example 90 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (1-methylpyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzo Synthesis of nitrile According to steps 1 to 3 of Example 16, the title compound was obtained by using (1-methylpyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) boronic acid instead of p-tolylboronic acid. .
  • Example 92 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidin-1-carbonyl] -2- (1-methylindazol-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile
  • Example 16 According to steps 1 to 3, (1-methylindazol-5-yl) boronic acid was used in place of p-tolylboronic acid to give the title compound.
  • Example 93 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidin-1-carbonyl] -2- (2-methylindazol-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile
  • Example 16 According to Steps 1 to 3, by using 2-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) indazole instead of p-tolylboronic acid, The title compound was obtained.
  • Example 94 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbothioyl] -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to Synthesis Example 2, obtained in Step 3 of Example 20 instead of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (p-tolyl) phenyl] benzonitrile.
  • Example 95 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-benzimidazol-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile according to step 1-3 of example 37, 1- (4-bromo-3-fluoro - phenyl) -2-methyl - instead of propan-2-ol 5-bromo-6-fluoro-1-methyl -The title compound was obtained by using benzimidazole.
  • Example 96 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-benzotriazol-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile synthesis (step 1) obtained in step 1 of example 37 tert-butyl N - [(3S) -1- [ 3- (4- cyano-3-fluoro - phenyl) -4- (4,4, 15 mg of 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate was dissolved in 0.5 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (6-fluoro-1-methyl-benzo] obtained in Step 1 above 15 mg of triazol-5-yl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate was dissolved in 0.3 mL of TFA, and after confirming the progress of the reaction by LCMS, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • reverse phase HPLC mobile phase: water / acetonitrile
  • Example 97 Synthesis of 4- [5-[(3-exo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (4-fluorophenyl) phenyl] benzonitrile According to Steps 1 to 3 of Example 23, 1-bromo-4-fluorobenzene was used in place of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole to obtain the title compound.
  • Example 98 Synthesis of 4- [5-[(3-exo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (4-chlorophenyl) phenyl] benzonitrile According to Steps 1 to 3 of Example 23, 1-bromo-4-chloro-benzene was used in place of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole to give the title compound.
  • Example 99 Synthesis of [(3S) -3-aminopyrrolidin-1-yl]-[3- (4-nitrophenyl) -4- (p-tolyl) phenyl] methanone According to Steps 1 to 5 of Example 19 Substituting 1-bromo-4-nitro-benzene for 4-bromo-2,6-difluoro-benzonitrile, the title compound was obtained.
  • Example 100 Synthesis Example of 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- [6- (dimethylamino) -3-pyridyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 3 of 37, 5-bromo-N, N-dimethylpyridin-2-amine was used instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol. The title compound was obtained by use.
  • Example 101 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidin-1-carbonyl] -2- (1-methylbenzotriazol-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile
  • Example 37 Substituting 5-bromo-1-methyl-benzotriazole for 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol according to steps 1 to 3 of A compound was obtained.
  • Example 102 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidin-1-carbonyl] -2- (6,7-difluoro-1-methyl-benzimidazol-5-yl) phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 3 in Example 37, 5-bromo-6,7-difluoro instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol The title compound was obtained by using 1-methyl-benzimidazole.
  • Example 103 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidin-1-carbonyl] -2- (1,2-dimethylbenzimidazol-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 37, using 5-bromo-1,2-dimethyl-benzimidazole instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol This gave the title compound.
  • Example 104 4- [5-[(3-exo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (2-naphthyl) phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 3 in Example 23, 2-bromonaphthalene was used in place of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole to give the title compound.
  • Example 105 4- [5-[(3-exo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (8-fluoro-7-quinolyl) phenyl]- Synthesis of 2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 23, the title compound was obtained by using 7-bromo-8-fluoroquinoline instead of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole. Got.
  • Example 106 4- [5-[(3-exo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (4-methyl-2,3-dihydro-1 , 4-Benzoxazin 7-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 23, instead of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole, 7-bromo- The title compound was obtained by using 4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine.
  • Example 107 4- [5-[(3-exo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (7-quinonyl) phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 23, 7-bromoquinoline was used in place of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole to obtain the title compound.
  • Example 108 4- [5-[(3-exo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-benzimidazole- Synthesis of 5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 23, 5-bromo-6-fluoro-instead of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole The title compound was obtained using 1-methyl-benzimidazole.
  • Example 109 4- [5-[(3-exo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-benzotriazole- Synthesis of 5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 23, 5-bromo-6-fluoro-instead of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole The title compound was obtained using 1-methyl-benzotriazole.
  • Example 110 4- [5-[(3-exo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (4-fluoro-1-methyl-indazole-5 Synthesis of -yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 23, 5-bromo-4-fluoro-1 instead of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole The title compound was obtained by using -methyl-indazole.
  • Example 111 4- [5-[(3-exo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (2-methylindazol-5-yl) phenyl] Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 23, 5-bromo-2-methyl-2H-indazole was used in place of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole to give the title compound. Obtained.
  • Example 112 2-fluoro-4- [2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] -5-[(3-exo) -3- (isopropylamino) -8-azabicyclo [3. 2.1] Synthesis of octane-8-carbonyl] phenyl] benzonitrile 4- [5-[(3-exo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2. ] Obtained in Step 2 of Example 26.
  • Example 114 4- [5-[(3S) -3- (ethylamino) pyrrolidin-1-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-benzotriazol-5-yl) phenyl] -2-fluoro Synthesis of -benzonitrile (Step 1) tert-Butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (6) obtained in Step 1 of Example 96 -Fluoro-1-methyl-benzotriazol-5-yl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate 10 mg was dissolved in 0.5 mL THF.
  • Step 2 According to Step 2 of Example 26, [(3-exo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2- In place of (methoxyethyl) phenyl] benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate (S), tert-butyl (1- (4′-) obtained in Step 1 above.
  • Example 115 2-Fluoro-4- [2- (6-fluoro-1-methyl-benzotriazol-5-yl) -5-[(3S) -3- (isopropylamino) pyrrolidine-1-carbonyl] phenyl] Synthesis of benzonitrile According to Example 112, 4- [5-[(3-exo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- [2-fluoro- Instead of 4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile, 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-1-] obtained in Step 2 of Example 96 was used. The title compound was obtained using carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-benzotriazol-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile.
  • Example 116 4- [5-[(3S) -3- (cyclobutylamino) pyrrolidin-1-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-benzotriazol-5-yl) phenyl] -2- Synthesis of fluoro-benzonitrile 4- [5-[(3-exo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- [2- Instead of fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile, 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidine-] obtained in Step 2 of Example 96 1-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-benzotriazol-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile and cyclobutanone instead of acetone. To give the title compound.
  • Example 118 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidin-1-carbonyl] -2- (4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-7-yl) phenyl] -2- Synthesis of fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 37, 7-bromo-4-methyl instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol The title compound was obtained using ⁇ 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine.
  • Example 119 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidin-1-carbonyl] -2- (3-methyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-6-yl) phenyl] -2- Synthesis of fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 37, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, 6-bromo-3-methyl The title compound was obtained by using -1,3-benzoxazol-2-one.
  • Example 120 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidin-1-carbonyl] -2- (3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl) phenyl] -2- Synthesis of fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 37, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, 6-bromo-3-methyl The title compound was obtained by using -1,3-benzothiazol-2-one.
  • Example 121 4- [5-[(3S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl] -2- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) phenyl] -2-fluoro- Synthesis of benzonitrile According to steps 1 to 3 of Example 16, the title compound was obtained by using 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-6-ylboronic acid instead of p-tolylboronic acid.
  • Example 122 Synthesis of 4- [5-[(3S) -3-aminopyrrolidin-1-carbonyl] -2- (1,3-benzodioxol-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile
  • the title compound was obtained by using 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid in place of p-tolylboronic acid according to Steps 1 to 3 in Example 16.
  • Example 123 4- [5-[(3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-indole-5 Synthesis of -yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol The title compound was obtained using 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole.
  • Example 124 4- [5-[(3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-indazole-5 Synthesis of -yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol The title compound was obtained using 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indazole.
  • Example 125 4- [5-[(3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-benzotriazole- Synthesis of 5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol The title compound was obtained by using 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-benzotriazole instead.
  • Example 126 4- [5-[(3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (6,7-difluoro1-methyl-benzimidazole Synthesis of -5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile 1- (4-Bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol according to steps 1 to 5 of Example 41 The title compound was obtained by using 5-bromo-6,7-difluoro-1-methyl-benzimidazole instead of.
  • Example 127 4- [5-[(3-exo) -3-Amino-9-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) ) Synthesis of phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3 The title compound was obtained by using tert-butyl N-[(3-exo) -9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl] carbamate instead of -yl] carbamate.
  • Example 128 4- [5-[(3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (4-methyl-2,3-dihydro-1 , 4-Benzoxazin-7-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl- The title compound was obtained by using 7-bromo-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine instead of propan-2-ol.
  • Example 129 4- [5-[(3-endo) -3-amino-9-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) ) Synthesis of phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3 The title compound was obtained by using tert-butyl N-[(3-endo) -9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl] carbamate instead of -yl] carbamate.
  • Example 130 4- [5-[(3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (6-fluoro-1-methyl-benzimidazole- Synthesis of 5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol The title compound was obtained by using 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-benzimidazole instead.
  • Example 131 4- [5-[(3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- [6- (dimethylamino) -3-pyridyl] Synthesis of phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, 5- The title compound was obtained using bromo-N, N-dimethylpyridin-2-amine.
  • Example 132 4- [5-[(3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (1,3,3-trimethyl-2-oxo Synthesis of —Indoline-5-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile 1- (4-Bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propane-2 according to steps 1 to 5 of Example 41 The title compound was obtained by using 5-bromo-1,3,3-trimethyl-indoline-2-one instead of -ol.
  • Example 133 4- [5-[(3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl] -2- (3-methyl-2-oxo-1,3 Synthesis of -benzothiazol-6-yl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propane- The title compound was obtained by using 6-bromo-3-methyl-1,3-benzothiazol-2-one instead of 2-ol.
  • Example 134 (S) -5 '-(3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl) -3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-methyl-1H-indol-5-yl)-[1,1 Synthesis of '-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 3 of Example 37, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, 5- The title compound was obtained using bromo-6-fluoro-1-methyl-1H-indole.
  • Example 135 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1-methyl-1H-indazol-5-yl)-[1,1 Synthesis of '-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 3 of Example 37, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, 5- The title compound was obtained using bromo-6-fluoro-1-methyl-1H-indazole.
  • Example 136 5 '-((3-endo) -3-Amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2'-(6-fluoro-1- (2 -Hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile
  • Step 1 5-Bromo-6-fluoro-1H-indole 50 mg Dissolved in 0.78 mL of DMF. At room temperature, 151 mg of cesium carbonate and 42 ⁇ L of 2,2-dimethyloxirane were added and stirred at 90 ° C. for 16 hours.
  • Step 2 According to Steps 1 to 5 of Example 41, 1- (obtained in Step 1 above) was used instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol. (5-Bromo-6-fluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol was used to give the title compound.
  • Example 137 5 '-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -2'-(1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl) Synthesis of -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propane The title compound was obtained by using 5-bromo-1,3-dihydroisobenzofuran instead of -2-ol.
  • Example 138 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(3-isopropyl-2-oxo- Synthesis of 2,3-dihydrobenzo [d] thiazol-6-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile (Step 1) 6-bromo-3H-1,3-benzothiazol-2- On 100 mg was dissolved in 0.87 mL of DMF. 90 mg of potassium carbonate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes.
  • Step 2 According to Steps 1 to 5 of Example 41, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, 6- The title compound was obtained by using bromo-3-isopropyl-1,3-benzothiazol-2-one.
  • Example 140 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidin-1-carbonyl) -2 ′-(1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] Synthesis of -4-carbonitrile According to Steps 1 to 3 of Example 37, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, 5-bromo-1, The title compound was obtained by using 3-dihydroisobenzofuran.
  • Step 2 100 mg of 6-bromo-5-fluoro-3H-1,3-benzothiazol-2-one obtained in the above step 1 was dissolved in 1.3 mL of DMF. 84 mg of potassium carbonate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. The iodomethane 0.050mL was added at room temperature, and it stirred at room temperature for 0.5 hour. Quenched with a saturated aqueous NH 4 Cl solution, ethyl acetate was added, washed successively with water and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate) to give 6-bromo-5-fluoro-3-methyl-1,3-benzothiazol-2-one.
  • Step 3 According to Steps 1 to 3 of Example 37, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, 6- The title compound was obtained using bromo-5-fluoro-3-methyl-1,3-benzothiazol-2-one.
  • Example 142 5 '-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2'-(6-fluoro-1- (2 -Hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile (Step 1) 94 mg of 5-bromo-6-fluoro-1H-indazole Dissolved in 1.5 mL DMF. At room temperature, 285 mg of cesium carbonate and 0.078 mL of 2,2-dimethyloxirane were added and stirred at 90 ° C. for 16 hours.
  • Step 2 According to Steps 1 to 5 of Example 41, 1- (obtained in Step 1 above) was used instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • the title compound was obtained using (5-bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • Example 143 4- [5-[(1S, 3R, 4R) -rel-3-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl] -2- [2-fluoro-4- ( Synthesis of 2-methoxyethyl) phenyl] phenyl] -2-fluoro-benzonitrile (Step 1) tert-butyl (1S, 3R, 4R) -rel-3-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane 50 mg of -7-carboxylate was dissolved in 1.2 mL of THF.
  • Step 2 According to Step 3 of Example 22, in place of tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate in the above Step 1
  • N-[(1S, 3R, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide hydrochloride N-[(1S , 3R, 4R) -rel-7- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] benzoyl] -7-azabicyclo [2 2.1] Heptan-3-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide was obtained.
  • Step 3 N-[(1S, 3R, 4R) -rel-7- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4-] obtained in Step 2 above 20 mg of (2-methoxyethyl) phenyl] benzoyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide was dissolved in 0.5 mL of DMF. At room temperature, 21 mg of potassium carbonate and 12 mg of 4-mercaptobenzoic acid were added and stirred at 40 ° C. for 12 hours.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (6,7-difluoro-1) obtained in Step 1 above -Methyl-benzotriazol-5-yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate (210 mg) was dissolved in MeOH (1.60 mL). 2.40 mL of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the solvent was distilled off. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6-fluoro-1- (2- Hydroxy-2-methyl-propyl) indol-5-yl] benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate 68.0 mg was dissolved in MeOH 1.0 mL. At room temperature, 12 mL of 12N hydrochloric acid was added and stirred at room temperature for 1 hour. 2N aqueous sodium hydroxide solution (6.00 mL) and chloroform were added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Mobile phase water / acetonitrile
  • Example 147 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indazole- Synthesis of 5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile (Step 1) tert-Butyl N-[(3S) -1- [3- (3) obtained in Step 1 of Example 37 4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate 70 mg, Examples 142 56.3 mg of 1- (5-bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 1 was dissolved in 0.50 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6-fluoro-1- (2- Hydroxy-2-methyl-propyl) indazol-5-yl] benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate 70.0 mg was dissolved in MeOH 1.0 mL. At room temperature, 12 mL of 12N hydrochloric acid was added and stirred at room temperature for 1 hour. 2N aqueous sodium hydroxide solution (6.00 mL) and chloroform were added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Mobile phase water / acetonitrile
  • Example 150 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(isoquinolin-7-yl)-[ Synthesis of 1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol The title compound was obtained using 7-bromoisoquinoline.
  • Example 152 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(quinazolin-7-yl)-[ Synthesis of 1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol The title compound was obtained using 7-bromoquinazoline.
  • Example 154 5 '-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2'-(phthalazin-6-yl)-[ Synthesis of 1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 5 of Example 41, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol The title compound was obtained by using 6-bromophthalazine.
  • Step 2 tert-Butyl (1S, 3R, 4R) -rel-3-[(2,4-dinitrophenyl) sulfonylamino] -7-azabicyclo [2.2.1]
  • Step 3 (1S, 3R, 4R) -rel-3-[(2,4-dinitrophenyl) sulfonylamino] -7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7- obtained in Step 2 above
  • Carboxylate-isomer-B 200 mg was dissolved in ethyl acetate (1.00 mL), 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (2.00 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 4 8 mg of 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] benzoic acid obtained in Step 2 of Example 22, above N-((1R, 2R, 4S) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -2,4-dinitrobenzenesulfonamide-isomer-B hydrochloride obtained in step 3 8.47 mg was dissolved in 0.30 mL of THF. TEA 8.49 ⁇ L and HATU 15.5 mg were added at room temperature, followed by stirring at 50 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure.
  • Step 5 N-[(1S, 3R, 4R) -rel-7- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4-] obtained in Step 4 above 14.5 mg of (2-methoxyethyl) phenyl] benzoyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamide-isomer-B was dissolved in 1 mL of DCM. At 0 ° C., 2.83 ⁇ L of mercaptoacetic acid and 7.49 ⁇ L of TEA were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 2 8 mg of 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-methoxyethyl) phenyl] benzoic acid obtained in Step 2 of Example 22, above N-((1r, 2r, 4s) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -2,4-dinitrobenzenesulfonamide-isomer-A hydrochloride obtained in step 1 8.47 mg was dissolved in 0.30 mL of THF. TEA 8.49 ⁇ L and HATU 15.5 mg were added at room temperature, followed by stirring at 50 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure.
  • Step 3 N-[(1S, 3R, 4R) -rel-7- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4-] obtained in Step 2 above 14.5 mg of (2-methoxyethyl) phenyl] benzoyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamide-isomer-A was dissolved in 1 mL of DCM. At 0 ° C., 2.83 ⁇ L of mercaptoacetic acid and 7.49 ⁇ L of TEA were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 159 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-2- (2 -Hydroxy-2-methylpropyl) -2H-indazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile (Step 1) 94 mg of 5-bromo-6-fluoro-1H-indazole Dissolved in 1.5 mL DMF. At room temperature, 285 mg of cesium carbonate and 0.078 mL of 2,2-dimethyloxirane were added and stirred at 90 ° C. for 16 hours.
  • Step 2 According to Steps 1 to 5 of Example 41, 1- (obtained in Step 1 above) was used instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • the title compound was obtained using (5-bromo-6-fluoro-indazol-2-yl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • Example 160 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -2 ′-(1-ethyl-6-fluoro-1H-benzo [ d] Synthesis of [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile 1- (4 according to steps 1-5 of Example 41 The title compound was obtained by using 5-bromo-1-ethyl-6-fluoro-benzotriazole instead of -bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • Example 161 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -2 ′-(6,7-difluoro-1- (2-hydroxy) Synthesis of -2-methylpropyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile (Step 1) 6.20 g of 1- (2,3-difluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol was dissolved in 84.0 mL of DMF.
  • Step 2 Dissolve 5.67 g of 1- (4-bromo-2,3-difluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 1 above in 87.2 mL of ethanol. did. At room temperature, 5.67 g of ammonium chloride, 5.67 g of iron and 87.2 mL of water were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction solution was filtered through celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 3 1.36 g of 1- (6-amino-4-bromo-2,3-difluoro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 2 above was added to 28.4 mL of water and THF. Dissolved in 28.4 mL. At 0 ° C., 28.4 mL of 12N hydrochloric acid and 1.80 g of sodium nitrite were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 4 tert-Butyl N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,4) obtained in Step 3 of Example 41 5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate 50 mg, 1- 39.9 mg of (5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol was dissolved in 0.50 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 5 tert-butyl N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1 obtained in Step 4 above] -(2-Hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate 55.0 mg was dissolved in 1.0 mL of MeOH. . At room temperature, 12 mL of 12N hydrochloric acid was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 162 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -2 ′-(6,7-difluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [d] Synthesis of [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile (Step 1) tert-butyl obtained in Step 1 of Example 37 N-[(3S) -1- [3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) [Benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate 100 mg, 1- (5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propane-2-, obtained in Step 3 of Example 161 All 85.8mg is 1, -
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1- ( 99.8 mg of 2-hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate was dissolved in 1.0 mL of MeOH. At room temperature, 12 mL of 12N hydrochloric acid was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 163 2 ′′, 3-difluoro-4 ′′-(2-methoxyethyl) -5 ′-(piperazine-1-carbonyl)-[1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl]- Synthesis of 4-carbonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate instead of tert-butyl The title compound was obtained using -butyl piperazine-1-carboxylate.
  • Example 164 (R) -5 ′-(3-aminopiperidine-1-carbonyl) -2 ′′, 3-difluoro-4 ′′-(2-methoxyethyl)-[1,1 ′: 2 ′, 1 Synthesis of '' -terphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 4 of Example 22, tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3- The title compound was obtained by using tert-butyl N-[(3R) -3-piperidyl] carbamate instead of [yl] carbamate.
  • steps 1 to 4 of Example 22 instead of tert-butyl N-[(3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate
  • the title compound was obtained using tert-butyl N- (azepan-4-yl) carbamate.
  • Step 2 tert-butyl 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] obtained in Step 1 above 300 mg of benzoate was dissolved in 0.9 mL of THF. 0.9 mL of 12N hydrochloric acid was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding MTBE, washing with water and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to give 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2- Hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] benzoic acid was obtained.
  • Step 3 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] benzoic acid 10 mg obtained in Step 2 above N-((1R, 2R, 4S) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -2,4-dinitrobenzenesulfonamide-obtained in Step 3 of Example 155 10.2 mg of isomer-B hydrochloride was dissolved in 0.12 mL of THF. At room temperature, TEA 0.014 mL and HATU 18.7 mg were added and stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • Step 4 N-[(1S, 3R, 4R) -rel-7- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4-] obtained in Step 3 above (2-Hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] benzoyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamide-isomer-B 15 mg DCM. Dissolved in 2 mL. At 0 ° C., 2 ⁇ L of mercaptoacetic acid and 8.6 ⁇ L of TEA were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (6,7-difluoro-1-methyl) obtained in Step 1 above -Benzotriazol-5-yl) benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate (20 mg) was dissolved in 0.40 mL of TFA and stirred at room temperature for 5 minutes. After confirming completion of the reaction by LCMS, 1.60 mL of DMSO was added and purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to obtain the title compound.
  • DMSO mobile phase: water / acetonitrile
  • Step 2 In accordance with Steps 1 to 3 of Example 37, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, 5- The title compound was obtained using bromo-6,7-difluoro-1- (2-methoxyethyl) benzotriazole.
  • Example 170 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-5-yl) Synthesis of — [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile 1- (4-Bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol according to Steps 1 to 3 of Example 37 The title compound was obtained by using 2- (5-bromo-6-fluoro-indol-1-yl) ethanol instead of.
  • Example 171 5 ′-((1R, 2R, 4S) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro- Synthesis of 1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile-isomer-B (Step 1) Step of Example 41 Tert-butyl 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate obtained in 1 .3 g, 2.02 g of 1- (5-bromo-6-fluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 1 of Example 136, 1,4-dioxane 18 Dissolved in 1 mL.
  • Step 2 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) indol-5-yl obtained in Step 1 above ]
  • Benzoic acid 8 mg, N-((1R, 2R, 4S) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -2,4-di obtained in Step 3 of Example 155
  • Nitrobenzenesulfonamide-isomer-B hydrochloride 7.47 mg was dissolved in THF 0.30 mL. At room temperature, TEA (0.00748 mL) and HATU (13.6 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C.
  • Step 3 N-[(1S, 3R, 4R) -rel-7- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6-fluoro-1-] obtained in Step 2 above (2-Hydroxy-2-methyl-propyl) indol-5-yl] benzoyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamide-isomer-B 13 .8 mg was dissolved in 1.0 mL of DCM. At 0 ° C., 2.49 ⁇ L of mercaptoacetic acid and 7.48 ⁇ L of TEA were added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 tert-butyl 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2) obtained in Step 1 of Example 41 -Dioxaborolan-2-yl) benzoate 210 mg, 1- (5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol 196 mg obtained in step 1 above, 4-Dioxane was dissolved in 1.65 mL. At room temperature, 22.8 mg of Pd (dba) 2, 37.8 mg of X-Phos and 316 mg of tripotassium phosphate were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight.
  • Step 3 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) indole-5 obtained in Step 2 above -Il] benzoic acid 30 mg, tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate 13.2 mg was dissolved in THF 0.323 mL. At room temperature, TEA (0.027 mL) and HATU (49.1 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure.
  • Step 4 tert-Butyl N-[(3S) -1- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1- ( 40 mg of 2-hydroxy-2-methyl-propyl) indol-5-yl] benzoyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate was dissolved in 0.80 mL of MeOH. 0.80 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 173 5 '-(7-Amino-2-azabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonyl) -3-fluoro-2'-(6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl) Synthesis of Propyl) -1H-indol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) obtained in Step 1 of Example 171 8 mg of -4- [6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) indol-5-yl] benzoic acid was dissolved in 0.3 mL of THF.
  • tert-butyl N- (3-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl) carbamate 0.103 mL of TEA and 187 mg of HATU were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours.
  • Step 2 tert-butyl N- [3- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-hydroxy-2-) obtained in Step 1 above 30 mg of methyl-propyl) phenyl] benzoyl] -3-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl] carbamate was dissolved in 0.5 mL of MeOH, and 0.5 mL of 12N hydrochloric acid was added at room temperature. After stirring at room temperature for 0.5 hours, 3.0 mL of water and a 2N aqueous sodium hydroxide solution were added. Extraction was performed with chloroform, and the solvent was distilled off. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Mobile phase water / acetonitrile
  • Example 175 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2'-(6,7-difluoro-1- Synthesis of methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile-isomer-B (Step 1) Tert-Butyl 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-- obtained in Step 1 of Example 41 Yl) Benzoate 90 mg, 5-bromo-6,7-difluoro-1-methyl-benzotriazole 68.6 mg was dissolved in 1,1-dioxane 0.71 mL.
  • Step 2 30 mg of 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (6,7-difluoro-1-methyl-benzotriazol-5-yl) benzoic acid obtained in Step 1 above, carried out N-((1R, 2R, 4S) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -2,4-dinitrobenzenesulfonamide-isomer- obtained in Step 3 of Example 155 30.6 mg of B hydrochloride was dissolved in 0.367 mL of THF. At room temperature, TEA (0.042 mL) and HATU (55.9 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • Step 3 N-[(1R, 3S, 4S) -rel-7- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (6,7-difluoro-) obtained in Step 2 above 1-methyl-benzotriazol-5-yl) benzoyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamido-isomer-B 51 mg to DCM 0.70 mL Dissolved. At 0 ° C., 5.8 ⁇ L of mercaptoacetic acid and 29.1 ⁇ L of TEA were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 2 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) indazol-5-yl obtained in Step 1 above ]
  • Benzoic acid 30 mg, N-((1R, 2R, 4S) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -2,4-di obtained in Step 3 of Example 155 27.9 mg of nitrobenzenesulfonamide-isomer-B hydrochloride was dissolved in 0.34 mL of THF.
  • TEA 0.038 mL
  • HATU HATU
  • Step 3 N-[(1S, 3R, 4R) -rel-7- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6-fluoro-1-] obtained in Step 2 above (2-Hydroxy-2-methyl-propyl) indazol-5-yl] benzoyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamide-isomer-B 45 mg was dissolved in 0.58 mL of DCM. At 0 ° C., 4.9 ⁇ L of mercaptoacetic acid and 24 ⁇ L of TEA were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 2 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazole-obtained in Step 1 above 5-yl] benzoic acid 30 mg, N-((1S, 2S, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -2 obtained in Step 3 of Example 155, 26.8 mg of 4-dinitrobenzenesulfonamide-isomer-B hydrochloride was dissolved in 0.33 mL of THF.
  • Step 3 N-[(1S, 2S, 4R) -rel-7- [3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-] obtained in Step 2 above 1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] benzoyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamide-isomer -43 mg of B was dissolved in 0.54 mL of DCM.
  • Step 2 tert-butyl N-((3-endo) -8- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-1- (2-hydroxy-)-obtained in Step 1) 2-Methylpropyl) -1H-indazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) carbamate 10 mg in DMF 0 0.07 mL, NBS 3.5 mg was added and stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was diluted to 1 mL with DMSO and purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Step 2 53 mL of boron trifluoride-acetic acid complex was added to 6.2 g of 3-bromo-4-fluorophenyl acetate obtained in Step 1 above, and the mixture was stirred at 155 ° C. for 14 hours. The reaction was cooled to 0 ° C. and ice was added. The precipitate was collected by filtration, washed with water at 0 ° C., and dried. The obtained solid was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate) to obtain 1- (4-bromo-5-fluoro-2-hydroxyphenyl) ethanone.
  • Step 3 30 mL of MeOH was added to 2.16 g of 1- (4-bromo-5-fluoro-2-hydroxyphenyl) ethanone obtained in Step 2 above, 1.29 g of hydroxylamine hydrochloride and 1.14 g of sodium acetate. And stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution was added to ice water, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried. The obtained solid was dissolved in 31 mL of THF, 1.68 mL of TEA and 1.65 g of N, N′-carbonyldiimidazole were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour.
  • Step 4 According to Steps 1 to 5 of Example 41, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, 6- The title compound was obtained by using bromo-5-fluoro-3-methylbenzo [d] isoxazole.
  • Example 180 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(5-fluoro-3-methylbenzo [d] isoxazol-6-yl)-[1,1 Synthesis of '-biphenyl] -4-carbonitrile According to Steps 1 to 3 of Example 37, instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol, Example The title compound was obtained by using 6-bromo-5-fluoro-3-methylbenzo [d] isoxazole obtained in Step 3 of 179.
  • Example 181 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1- (2 -Hydroxy-2-methylpropyl) -3-methyl-1H-indazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile (Step 1) Obtained in Step 1 of Example 178 Tert-Butyl N-((3-endo) -8- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indazole) 5-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) carbamate 69 mg is dissolved in DMF 0.53 mL, and NBS 38 mg is added.
  • Step 2 tert-Butyl ((3-endo) -8- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-)-2-obtained in Step 1) Methylpropyl) -1H-indazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) carbamate 15 mg, trimethylboroxine 7 0.7 mg, 1 mg of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 and 20 mg of cesium carbonate were suspended in 1,4-dioxane and stirred at 125 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation.
  • Example 182 5 ′-((1R, 2S, 4S) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2 ′′, 3-difluoro-4 ′′- Synthesis of (2-hydroxy-2-methylpropyl)-[1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl ] -4-carbonitrile (Step 1) tert-butyl (1S, 3S, 4R) -rel 919 mg of -3-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carboxylate was dissolved in 14.4 mL of THF.
  • Step 2 tert-Butyl (1S, 3S, 4R) -rel-3-[(2,4-dinitrophenyl) sulfonylamino] -7-azabicyclo [2.2.1] heptane obtained in Step 1 above 100 mg of -7-carboxylate was dissolved in 1.00 mL of ethyl acetate. 2.00 mL of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 3 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] obtained in Step 2 of Example 166
  • Benzoic acid 30 mg, N-[(1S, 3S, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamide hydrochloride obtained in Step 2 above 30.7 mg of salt was dissolved in 0.40 mL of THF.
  • TEA 0.0420 mL
  • HATU HATU
  • Step 4 N-[(1S, 3S, 4R) -rel-7- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4-] obtained in Step 3 above (2-Hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] benzoyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -2,4-dinitrobenzenesulfonamide 55 mg was dissolved in 0.752 mL of DCM. . At 0 ° C., 6.27 ⁇ L of mercaptoacetic acid and 31.4 ⁇ L of TEA were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 2 tert-butyl N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1 obtained in Step 1 above] 42 mg of-(2-hydroxy-2-methyl-propyl) indol-5-yl] benzoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] carbamate was dissolved in 0.84 mL of MeOH. 0.84 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 97 mg of 5-bromo-6,7-difluoro-1H-indazole obtained in the above step 1 was dissolved in 1.38 mL of DMF. At room temperature, 0.1 mL of methanol, 271 mg of cesium carbonate, and 0.074 mL of 2,2-dimethyloxirane were added and stirred at 80 ° C. for 1 hour. Ethyl acetate was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 3 tert-butyl 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2) obtained in Step 1 of Example 41 -Dioxaborolan-2-yl) benzoate 45.0 mg and 1- (5-bromo-6-fluoro-7-methoxy-indazol-1-yl) -2-methyl-propane-2 obtained in step 2 above -43.8 mg of ol was dissolved in 0.50 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 4 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) according to Steps 3 to 4 of Example 172 ) 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl) obtained in Step 3 above instead of indol-5-yl] benzoic acid -Propyl) -7-methoxy-indazol-5-yl] benzoic acid instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate, tert-butyl ((3-endo) -8- The title compound was obtained by using azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) carbamate.
  • Step 2 According to Steps 2 to 4 of Example 172, the above Step 1 was used instead of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • the title compound was obtained by using 1- (5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in 1 above.
  • Example 188 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -2 ′-(6,7-difluoro-1- (2-hydroxy) Synthesis of -2-methylpropyl) -1H-indazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 2 to 4 of Example 172, 1- (5 1- (5-bromo-6,7-difluoro obtained in Step 1 of Example 187 instead of -bromo-6,7-difluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol -Indazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol is replaced by tert-butyl ((3-endo) -8 instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate
  • Example 190 (S) -5 ′-(3-amino-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl)- Synthesis of 1H-indol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 2 to 4 of Example 172, 1- (5-bromo-6,7-difluoro-indole- 1- (5-Bromo-6-fluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propane obtained in Step 1 of Example 136 instead of 1-yl) -2-methyl-propan-2-ol -2-ol was obtained by substituting tert-butyl (S)-(3-methylpyrrolidin-3-yl) carbamate for tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate. To obtain a compound.
  • Example 191 (S) -5 '-(3-amino-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl) -2'-(6,7-difluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H- Synthesis of benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 3-4 of Example 172, 3- Step of Example 177 instead of (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) indol-5-yl] benzoic acid 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] benzoic acid obtained in 1 Tert-butyl N- [ 3S) - pyrrolidin-3-y
  • Example 193 5 ′-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2 ′ ′, 3-difluoro-4 ′ ′- Synthesis of (2-hydroxy-2-methylpropyl)-[1,1 ′: 2 ′, 1 ′ ′-terphenyl] -4-carbonitrile According to Steps 3 to 4 of Example 172, 3- (4- Obtained in Step 2 of Example 166 instead of cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) indol-5-yl] benzoic acid The resulting 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-4- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) phenyl] benzoic acid is converted to tert-butyl N-[(3S ) -P
  • Example 194 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1- (3 -Hydroxy-3-methylbutyl) -1H-indazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile (Step 1) 5-Bromo-6-fluoro-1H-indazole 200 mg in DMF Dissolved in 3.1 mL. At room temperature, 606 mg of cesium carbonate and 481 mg of (3-hydroxy-3-methyl-butyl) 4-methylbenzenesulfonic acid were added and stirred at 90 ° C.
  • Step 2 According to steps 2 to 4 of Example 172, the above step 1 was used instead of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • 4- (5-Bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) -2-methyl-butan-2-ol obtained in 1 above was converted into tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate
  • the title compound was obtained by using tert-butyl ((3-endo) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) carbamate instead of.
  • Example 195 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2'-(6,7-difluoro-1- Synthesis of (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to Steps 2 to 4 of Example 172, Instead of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol, the 1- (5-bromo-6 obtained in Step 1 of Example 187 , 7-difluoro-indazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate ((1S, 2S, 4R) The use of
  • Example 199 3-Fluoro-2 '-(6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indazol-5-yl) -5'-(2,7-diazaspiro [3.4 Synthesis of octane-6-carbonyl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile 1- (5-Bromo-6,7-difluoro-indole-1) according to Steps 2 to 4 of Example 172 1- (5-bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) -2-methyl-propane- obtained in Step 1 of Example 142 instead of -yl) -2-methyl-propan-2-ol By using 2-ol by using tert-butyl 2,7-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate , To give
  • Example 200 2 '-(6,7-Difluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indol-5-yl) -3-fluoro-5'-(2,7-diazaspiro [3 .4] Synthesis of octane-6-carbonyl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 4 of Example 172, tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidine-3- The title compound was obtained by using tert-butyl 2,7-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate instead of [yl] carbamate.
  • Example 201 2 '-(6,7-Difluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indol-5-yl) -3-fluoro-5'-(2,8-diazaspiro [3 .5] Synthesis of nonane-2-carbonyl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 4 of Example 172, tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidine-3- The title compound was obtained by using tert-butyl 2,8-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylate instead of [yl] carbamate.
  • Example 202 5 ′-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(5-fluoro- Synthesis of 3-methylbenzo [d] isoxazol6-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile-isomer-X (Step 1) tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel- 7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate hydrochloride 36 mg was dissolved in 2.89 mL DCM.
  • TEA 40 ⁇ L and benzyl chloroformate 25 ⁇ L were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solvent was distilled off, chloroform and water were added, extracted twice with chloroform, and washed with water and saturated brine.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate) to give benzyl (1S, 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-Azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carboxylate was obtained.
  • Step 2 The benzyl (1S, 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carboxylate obtained in Step 1 above -Isomer-X 93 g, 10% Pd / C 10 g was suspended in 1.0 L of methanol. Stir for 5 hours at room temperature under 50 psi hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X. Obtained.
  • Step 3 According to Steps 2 to 4 of Example 172, Example 179 was used instead of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol. 6-Bromo-5-fluoro-3-methylbenzo [d] isoxazole obtained in Step 3 above was obtained in Step 2 above instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate. The title compound was obtained by using the obtained tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X.
  • Example 203 2 '-(6,7-Difluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indol-5-yl) -3-fluoro-5'-(octahydropyrrolo [3,4 -C] Synthesis of pyrrol-2-carbonyl)-[1,1'-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 4 of Example 172, tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidine-3- The title compound was obtained by using tert-butyl hexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate instead of [yl] carbamate.
  • Step 2 According to steps 2 to 4 of Example 172, the above step 1 was used instead of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • the title compound was obtained by using 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) methyl] pentan-3-ol obtained in 1.
  • Example 205 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -2 ′-(1- (2-ethyl-2-hydroxybutyl) Synthesis of -6-fluoro-1H-indazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile 1- (5-Bromo) according to steps 2-4 of Example 172 Instead of 6,6,7-difluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol, the 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazole-) obtained in Step 1 of Example 204 was used.
  • Example 206 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2'-(1- (2-ethyl-2 Synthesis of -hydroxybutyl) -6-fluoro-1H-indazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1'-biphenyl] -4-carbonitrile-isomer-X
  • steps 2-4 of Example 172 According to the procedure described in Step 1 of Example 204, instead of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol, 3-[(5- Bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) methyl] pentan-3-ol was obtained in Step 2 of Example 202 instead of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate.
  • Example 207 2- (5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3 ' -Fluoro- [1,1'-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1H-indol-1-yl) synthesis of acetic acid-isomer-X (Step 1) 5-Bromo-6-fluoro- 1H- 500 mg of indole was dissolved in 7.79 mL of DMF.
  • Step 2 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-obtained in Step 2 of Example 41
  • Isomer-X (1.24 g) was dissolved in 21.8 mL of THF. At room temperature, 1.52 mL of TEA and 2.28 g of HATU were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • Step 3 tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5-tetra) obtained in Step 2 above) Methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X 100 mg and 69.5 mg of ethyl 2- (5-bromo-6-fluoro-indol-1-yl) acetate obtained in Step 1 above were suspended in 0.59 mL of 1,4-dioxane.
  • the aqueous layer is acidified with hydrochloric acid, added with MTBE, washed successively with water and saturated brine, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off to give 2- (5- (5-((1S , 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4′-cyano-3′-fluoro- [1, 1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1H-indol-1-yl) acetic acid-isomer-X was obtained.
  • Step 4 2- (5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2. 1] Heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- [1,1'-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1H-indol-1-yl) acetic acid -isomer-X To 10 mg, 1.0 mL of acetonitrile and 1.0 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution were added and stirred for 30 minutes. The title compound was obtained by evaporating the solvent and purifying the residue by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile).
  • Example 209 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2'-(7-chloro-6-fluoro- 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile
  • -isomer-X (Step 1) 1 g of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene was dissolved in 12.9 mL of THF, 1.08 mL of TEA, 1-amino-2-methyl-propane-2 -Add 0.59 mL of all and stir at room temperature for 1 hour.
  • Step 3 1.6 g of 1- (4-bromo-2-chloro-3-fluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 2 above and NH 4 Cl 1.6 g and iron (0.8 g) were suspended in EtOH (7.81 mL) and water (7.81 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. MTBE was added and filtered through Celite. MTBE is added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to remove 1- (6-amino-4-bromo-2-chloro-3-fluoro-anilino)- 2-Methyl-propan-2-ol was obtained.
  • Step 4 352 mg of 1- (6-amino-4-bromo-2-chloro-3-fluoro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 3 above was added to 0.70 mL of water, Dissolved in 1.76 mL of THF. At 0 ° C, 12 N hydrochloric acid 1.06 mL and sodium nitrite (0.3 mL of an aqueous solution in which 101 mg of sodium nitrite was dissolved) were added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. MTBE was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 5 tert-Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5) obtained in Step 2 of Example 207 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate
  • Isomer-X 50 mg, 17.4 mg of 1- (5-bromo-7-chloro-6-fluoro-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 4 above, Suspended in 0.3 mL of 4-dioxane.
  • Example 210 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -2 ′-(7-chloro-6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [ d] Synthesis of [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 5 of Example 209, tert-butyl ( (1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- [1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X in place of tert- Butyl N-[(3S) -1- [3- (4- Cyano-3
  • Example 212 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- Synthesis of [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indazole-3-carboxylic acid-isomer-X (Step 1) 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) indazol-5-yl] benzoic acid obtained in Step 1 of Example 176 250 mg of acid was dissolved in 2.24 mL of THF.
  • Step 2 tert-Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-1- (2- Hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer -X 289 mg was dissolved in 4.50 mL of DMF. NBS (120 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • NBS 120 mg
  • Step 3 tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (6- (3-bromo-6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) obtained in Step 2 above) ) -1H-indazol-5-yl) -4′-cyano-3′-fluoro- [1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl ) Carbamate-isomer-X 50 mg, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 2.4 mg, suspended in NMP 0.5 mL.
  • Example 213 5 ′-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2 ′-(7-chloro-6-fluoro- 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile synthesis (step 1) example 41 obtained in step 2 3- (4-cyano-3-fluoro - phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 Dioxaborolan-2-yl) benzoic acid 500 mg, tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate hydrochloride 303.5 mg in THF 5.
  • Step 2 In accordance with Steps 1 to 5 of Example 209, tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5 , 5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate -Tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4'-cyano-3'-fluoro-6- (4,4,5,5) obtained in Step 1 above instead of isomer-X 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate
  • heptan-2-yl carbamate
  • Example 215 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -2 ′-(1- (2-ethyl-2-hydroxybutyl) -6,7-difluoro-1H-benzo [d] Synthesis of [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to Steps 1 to 5 of Example 161, 1- (2,3 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino) methyl] pentan-3-ol instead of difluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2- Yl) benzoyl] -8-azabicyclo [3.
  • Example 216 5 '-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -2'-(1- (2-ethyl-2-hydroxybutyl) Synthesis of —6,7-difluoro-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile
  • Example 161 According to steps 1-5, instead of 1- (2,3-difluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol, 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino The title compound was obtained by using) methyl] pentan-3-ol.
  • steps 1 to 5 of Example 161 3-[(2,3-difluoro-6 instead of 1- (2,3-difluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol -Nitro-anilino) methyl] pentan-3-ol was converted to tert-butyl N-[(3-endo) -8- [3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,4 5,5-te
  • Example 218 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2'-(7-chloro-1- (2 -Ethyl-2-hydroxybutyl) -6-fluoro-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile Synthesis of -isomer-X According to steps 1-5 of Example 209, substituting 3- (aminomethyl) pentan-3-ol for 1-amino-2-methyl-propan-2-ol A compound was obtained.
  • steps 1 to 5 of 209 instead of 1-amino-2-methyl-propan-2-ol, 3- (aminomethyl) pentan-3-ol was replaced with tert-butyl ((1S, 2S, 4R)- rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-aza
  • 3- (aminomethyl) pentan-3-ol was replaced with tert-butyl ((1S, 2S) instead of 1-amino-2-methyl-propan-2-ol.
  • Example 222 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- Synthesis of [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indole-3-carboxylic acid-isomer-X (Step 1) 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) indol-5-yl] benzoic acid obtained in Step 1 of Example 171 250 mg of acid was dissolved in 2.24 mL of THF.
  • Step 2 tert-Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-1- (2- Hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer -X 289 mg was dissolved in 4.50 mL of DMF. 120 mg of N-iodosuccinimide was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 3 tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-1- (2- Hydroxy-2-methylpropyl) -3-iodo-1H-indol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl ) Carbamate-isomer-X 20 mg, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 0.92 mg, NMP 0.2 mL.
  • Example 223 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- Synthesis of [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid-isomer-X (Step 1) Obtained in Step 2 of Example 207 tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2) -Yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X 350 mg, 5-bromo-6-fluoro-1 -Methyl
  • Step 2 tert-Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-1) according to Steps 2 to 3 of Example 212 -(2-Hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl ) Tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-) obtained in Step 1 above) instead of carbamate-isomer-X 1-methyl-1H-indazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X is used This Gave
  • Example 224 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- Synthesis of [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid-isomer-X (Step 1) Obtained in Step 2 of Example 207 tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2) -Yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X 350 mg, 5-bromo-6-fluoro-1 -Methyl
  • Step 2 tert-Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-1-methyl-1H) obtained in Step 1 above) -Indol-5-yl)-[1,1'-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X 209 mg in DMF 3.6 mL Dissolved. 121 mg of N-iodosuccinimide was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 3 tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-3-iodo-1) obtained in Step 2 above) -Methyl-1H-indol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X, 211 mg, It was suspended in 10.5 mg of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 and 2.11 mL of NMP.
  • N, N-diethylethanolamine (0.197 mL) was added at room temperature, CO substitution was performed, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour.
  • 0.2 mL of t-BuOH and 0.2 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • MTBE was added and the aqueous layer was separated. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and extracted with MTBE.
  • Step 4 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane obtained in Step 3 above -7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- [1,1'-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid-isomer-X
  • acetonitrile and 0.5 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution were added and stirred for 10 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 226 5 ′-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro- Synthesis of 1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile-isomer-X (Step 1) Methyl 2 g of 5-bromo-4-fluoro-2-iodo-benzoate was dissolved in 55.7 mL of diethyl ether.
  • Step 2 1.39 g of (5-bromo-4-fluoro-2-iodo-phenyl) methanol obtained in Step 1 above and 0.419 mL of 3,4-dihydro-2H-pyran were dissolved in 8.4 mL of DCM. did. At room temperature, 106 mg of pyridinium P-toluenesulfonic acid was added and stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 3 1.5 g of 2-[(5-bromo-4-fluoro-2-iodo-phenyl) methoxy] tetrahydropyran obtained in Step 2 above, 130 mg of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , and 34 mg of CuI in THF Suspended in 18 mL. At room temperature, 18 mL of TEA and 0.42 mL of 2-methyl-3-butyn-2-ol were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was filtered and the solvent was distilled off.
  • Step 4 tert-Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5) obtained in Step 2 of Example 207 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate isomer-X 150 mg, 4- [4-bromo-5-fluoro-2- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl) phenyl] -2-methyl-3-butyn-2-ol obtained in Step 3 above 129 mg was suspended in 0.89 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 5 tert-Butyl ((1S, 2S, 4R)-rel-7- (4 ′ ′-cyano-2,3 ′ ′-difluoro-4- (3-hydroxy-3) obtained in Step 4 above) -Methyl 1-butyn-1-yl) -5- (hydroxymethyl)-[1,1 ': 2', 1 ''-terphenyl] -4'-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1 ] 30 mg of heptan-2-yl) carbamate-isomer-X was dissolved in 0.24 mL of 1,4-dioxane.
  • Example 227 5 ′-((S) -3-Aminopyrrolidine-1-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1,3- Synthesis of dihydroisobenzofuran-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile (Step 1) tert-butyl 3- (4-cyano-3-) obtained in Step 1 of Example 41 Fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate 400 mg, 4- [4-bromo obtained in Step 3 of Example 226 456 mg of -5-fluoro-2- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl) phenyl] -2-methyl-3-butyn-2-ol was suspended in 3.15 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 2 tert-butyl 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [2-fluoro-5- (hydroxymethyl) -4- (3-hydroxy-3) obtained in Step 1 above 90 mg of -methyl-1-butenyl) phenyl] benzoate was dissolved in 0.9 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 0.54 mL of 1.0 M TBAF THF solution was added and stirred at 100 ° C. for 2 hours. EtOH 0.30 mL, 10% Pd / C 90 mg was added to the reaction solution, followed by hydrogen substitution, and the mixture was stirred at 70 ° C. overnight. The reaction solution was filtered and the solvent was distilled off.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate). The residue was dissolved in 1.0 mL of THF. 12N hydrochloric acid 0.5mL was added at room temperature, and it stirred at room temperature for 1.5 hours. MTBE was added and extracted twice with a 2N aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous layer was acidified with 2N hydrochloric acid and extracted twice with MTBE.
  • Step 3 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) -1,3- obtained in Step 2 above 10 mg of dihydroisobenzofuran-5-yl] benzoic acid was dissolved in 0.5 mL of THF. At room temperature, 9.31 mg of HATU, 43.5 mg of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate, 6.2 ⁇ L of TEA were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • Example 228 5 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -3-fluoro-2'-(6-fluoro- 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -7-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile Synthesis of isomer-X According to steps 1 to 5 of Example 209, 1,3-difluoro-2-methyl-4-nitro-benzene instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene To give the title compound.
  • Step 2 1- (4-Bromo-5-fluoro-2-hydroxy-phenyl) -3-hydroxy-3-methyl-butan-1-one obtained in Step 1 above, 60 mg, hydroxylamine hydrochloride 28. 6 mg and 25.4 mg of sodium acetate were dissolved in 0.69 mL of MeOH and stirred at 60 ° C. overnight. MTBE was added, washed successively with water and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 0.69 mL of THF, 36.8 mg of N, N′-carbonyldiimidazole and 0.037 mL of TEA were added, and the mixture was stirred at 70 ° C.
  • Step 3 According to Steps 1 to 3 of Example 37, 1- (1) obtained in Step 2 above instead of 1- (4-bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol
  • the title compound was obtained by using (6-bromo-5-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • Example 230 2- (5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3 ' Synthesis of —fluoro- [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1H-indol-1-yl) acetamide (Step 1) tert-butyl (Step 1) (1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- [1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate 100 mg, ethyl 2- (5-bromo) obtained in Step 1 of Example 207 -6-Fluoro-indol-1
  • the aqueous layer is acidified with hydrochloric acid, added with MTBE, washed successively with water and saturated brine, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off to give 2- (5- (5-((1S , 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4′-cyano-3′-fluoro- [1, 1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1H-indol-1-yl) acetic acid was obtained.
  • Step 2 2- (5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2. 1) Heptane-7-carbonyl) -4′-cyano-3′-fluoro- [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1H-indol-1-yl) acetic acid 10 mg in THF Dissolved in 32 mL. N, N'-carbonyldiimidazole (5.2 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Example 231 2- (5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3 ' Synthesis of -fluoro- [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1H-indol-1-yl) -N-methylacetamide 2- (5 obtained in Step 1 of Example 230 -(5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3 10 mg of '-fluoro- [1,1'-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1H-indol-1-yl) acetic acid was dissolved in 0.064 mL of THF.
  • HATU 6.7 mg, methylamine hydrochloride 2.2 mg, and TEA 6.7 ⁇ L were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • the solvent was distilled off, and 1.0 mL of acetonitrile and 1.0 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution were added to the residue, followed by stirring for 10 minutes.
  • the title compound was obtained by evaporating the solvent and dissolving the residue in DMSO and purifying by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile).
  • Example 232 2- (5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3 ' Synthesis of -fluoro- [1,1'-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1H-indol-1-yl) -N, N-dimethylacetamide
  • methylamine hydrochloride instead of methylamine hydrochloride according to Example 231 The title compound was obtained by using dimethylamine hydrochloride.
  • Step 2 According to Example 225, instead of 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) methyl] pentan-3-ol, 2- (4- The title compound was obtained by using bromo-3-fluoro-phenyl) acetamide.
  • Step 2 According to Example 225, instead of 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) methyl] pentan-3-ol, 2- (4- The title compound was obtained by using bromo-3-fluoro-phenyl) -N-methyl-acetamide.
  • Step 2 According to Example 225, instead of 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) methyl] pentan-3-ol, 2- (4- The title compound was obtained by using bromo-3-fluoro-phenyl) -N, N-dimethyl-acetamide.
  • Example 236 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- Synthesis of [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indole-3-carboxamide-isomer-X 5- (5 obtained in Step 3 of Example 224 -((1S, 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro -[1,1'-Biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid-isomer-X 10 mg was dissolved in 0.32 mL of THF.
  • N, N′-carbonyldiimidazole (5.2 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 28% aqueous ammonia (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The solvent was distilled off, and 0.2 mL of acetonitrile and 0.2 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution were added to the residue, followed by stirring for 30 minutes. The title compound was obtained by evaporating the solvent and purifying the residue by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile).
  • Example 237 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- Synthesis of [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-N, 1-dimethyl-1H-indole-3-carboxamido-isomer-X 5-obtained in Step 3 of Example 224 (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3 ' -Fluoro- [1,1'-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid-isomer-X 10 mg was dissolved in 0.064 mL of
  • HATU 6.7 mg, methylamine hydrochloride 2.2 mg, and TEA 6.7 ⁇ L were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • the solvent was distilled off, and 0.5 mL of acetonitrile and 0.5 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution were added to the residue, followed by stirring for 10 minutes.
  • the title compound was obtained by evaporating the solvent and dissolving the residue in DMSO and purifying by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile).
  • Example 238 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- Synthesis of [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-N, N, 1-trimethyl-1H-indole-3-carboxamide-isomer-X Methylamine hydrochloride according to Example 237 The title compound was obtained by using dimethylamine hydrochloride instead of.
  • Example 240 5 '-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2'-(6-fluoro-1- (2 -Hydroxy-2-methylpropyl) -7-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile synthesis example
  • 1,3-difluoro-2-methyl-4-nitro-benzene is replaced with tert-butyl ((1S) instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene.
  • Example 241 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -3-fluoro-2'-(6-fluoro- 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -7-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile
  • 1,3-difluoro-2-methyl-4-nitro-benzene was used instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene, and tert- Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) )-[1,1′-biphen
  • Example 242 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- Synthesis of [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid (Step 1) tert-butyl (Step 1) obtained in Step 1 of Example 213 (1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 200 mg of [1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate and 105.6 mg of 5-bromo-6-fluoro-1-methyl-indole 1,4-Diox
  • Step 2 tert-Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-1-methyl-1H) obtained in Step 1 above) -Indol-5-yl)-[1,1'-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate (209 mg) was dissolved in 3.6 mL of DMF. 121 mg of N-iodosuccinimide was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 3 tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (6-fluoro-3-iodo-1) obtained in Step 2 above) -Methyl-1H-indol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate 211 mg, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 10.5 mg, suspended in NMP 2.11 mL. N, N-diethylethanolamine (0.197 mL) was added at room temperature, CO substitution was performed, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Step 4 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane obtained in Step 3 above -7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- [1,1'-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid 10 mg to acetonitrile 0 5 mL, 4 N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution 0.5 mL was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 244 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- Synthesis of [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-N, N, 1-trimethyl-1H-indole-3-carboxamide
  • 5- (5-((1S , 2S, 4R) -rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4′-cyano-3′-fluoro- [1, 1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid-isomer-X instead of 5- (5- (5- ( (1S, 2S, 4R) -rel-2- ( (Tert) -
  • Example 245 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- Synthesis of [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indole-3-carboxamide
  • Example 236 5- (5-((1S, 2S, 4R ) -Rel-2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- [1,1'-biphenyl ] 2- (yl) -6-fluoro-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid-isomer-X instead of 5- (5-((1S, 2S) obtained in Step 3 of Example 242 , 4R) -rel-2-(
  • Example 246 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2'-(7- (difluoromethyl) -6 -Fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1'-biphenyl] -4 Synthesis of carbonitrile-isomer-X According to steps 1 to 5 of Example 209, 2- (difluoromethyl) -1,3-difluoro instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene The title compound was obtained by using -4-nitro-benzene.
  • Example 247 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-7-carbonitrile Synthesis of -isomer-X According to steps 1 to 5 of Example 209, 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrile was used instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene, The title compound was obtained by using THF instead of.
  • Example 252 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2'-(7- (difluoromethyl) -6 -Fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1'-biphenyl] -4 Synthesis of carbonitrile According to steps 1 to 5 of Example 209, 2- (difluoromethyl) -1,3-difluoro-4-nitro instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene -Benzene is tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4'-cyano-3'-fluoro-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Dioxaborolan-2
  • Example 253 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-7-carbonitrile According to steps 1 to 5 of Synthesis Example 209, 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrile is used instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene, and THF is used instead of EtOH.
  • Example 254 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2'-(6,7-difluoro-1- ((1-Hydroxycyclobutyl) methyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile-isomer Synthesis of —X According to steps 1 to 5 of Example 209, instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene, 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benzene was replaced with 1 The title compound was obtained by using 1- (aminomethyl) cyclobutanol in place of -amino-2-methyl-propan-2-ol.
  • Example 256 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -2 ′-(6,7-difluoro-1-((1- Hydroxycyclobutyl) methyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile Synthesis
  • Example 209 According to steps 1-5, 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benzene is replaced with 1-amino-2-methyl-propane instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene.
  • Example 258 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -2 ′-(7-chloro-6-fluoro-1-((1-hydroxycyclobutyl) methyl) -1H-benzo [ d] Synthesis of [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 5 of Example 209, 1-amino- Instead of 2-methyl-propan-2-ol, 1- (aminomethyl) cyclobutanol is replaced with tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1'-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] Heptane-2-y
  • Example 259 5 5 '-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -2'-(7-chloro-6-fluoro-1-(( 1-hydroxycyclobutyl) methyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile synthesis example
  • 1- (aminomethyl) cyclobutanol was replaced with tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7 instead of 1-amino-2-methyl-propan-2-ol.
  • Example 260 5 '-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2'-(7- (difluoromethyl) -6 -Fluoro-1-((1-hydroxycyclobutyl) methyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1'-biphenyl] -4 Synthesis of carbonitrile-isomer-X According to steps 1 to 5 of Example 209, 2- (difluoromethyl) -1,3-difluoro instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene The title compound was obtained by using 4-nitro-benzene with 1- (aminomethyl) cyclobutanol instead of 1-amino-2-methyl-propan-2-ol.
  • steps 1 to 5 of Synthesis Example 209 2- (difluoromethyl) -1,3-difluoro-4-nitro-benzene instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene,
  • 1- (aminomethyl) cyclobutanol is replaced with tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3 ′
  • Example 264 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-((1-hydroxycyclobutyl) methyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-7-carbonitrile Synthesis of —isomer-X According to steps 1 to 5 of Example 209, 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrile was used instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene. The title compound was obtained by using 1- (aminomethyl) cyclobutanol in place of -amino-2-methyl-propan-2-ol.
  • Example 266 5- (5-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- [1,1 Synthesis example of '-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-((1-hydroxycyclobutyl) methyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-7-carbonitrile According to steps 1 to 5 of 209, 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrile is replaced with 1-amino-2-methyl-propane instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene.
  • Example 267 5- (5-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -4'-cyano-3'-fluoro- [1,1′-biphenyl] -2-yl) -6-fluoro-1-((1-hydroxycyclobutyl) methyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-7-carbonitrile
  • 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrile was substituted for 1-amino-2 instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene.
  • 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benzene was replaced with 1-amino-2 instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene.
  • 1- (aminomethyl) cyclobutanol was replaced with tert-butyl ((1S, 2S, 4R) instead of 1-amino-2-methyl-propan-2-ol.
  • isomer-X According to steps 1 to 5 of Example 209, 1,3-difluoro-2-methyl-4-nitro-benzene instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene Using 1- (aminomethyl) cyclobutanol in place of 1-amino-2-methyl-propan-2-ol to give the title compound.
  • Example 271 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1-((1-hydroxycyclobutyl) methyl) -7-methyl- Synthesis of 1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile 2-Chloro- according to steps 1 to 5 of Example 209 Instead of 1,3-difluoro-4-nitro-benzene, 1,3-difluoro-2-methyl-4-nitro-benzene is used instead of 1-amino-2-methyl-propan-2-ol.
  • Example 272 5 ′-((3-endo) -3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carbonyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1-(( Synthesis example of 1-hydroxycyclobutyl) methyl) -7-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 5 of 209, 1,3-difluoro-2-methyl-4-nitro-benzene is replaced with 1-amino-2-benzene instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene.
  • Example 273 5 ′-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2 ′-(7-bromo-6-fluoro- 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile
  • -isomer-X (Step 1) 3 g of 2-bromo-1,3-difluoro-4-nitro-benzene was dissolved in 31.5 mL of THF, and 2.6 mL of TEA, 1-amino-2-methyl-propane-2 -Add 1.4 mL of all and stir at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 1.03 g of 1- (2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 1 above was dissolved in 6.7 mL of acetic acid. N-iodosuccinimide 981 mg was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. MTBE and water were added and extracted twice with MTBE. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off.
  • Step 3 1.33 g of 1- (2-bromo-3-fluoro-4-iodo-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 2 above and 1.33 g of iron was dissolved in 10.2 mL of THF and 10.2 mL of 2N hydrochloric acid and stirred at 60 ° C. for 1 hour.
  • MTBE was added and filtered through Celite. MTBE was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 4 940 mg of 1- (6-amino-2-bromo-3-fluoro-4-iodo-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 3 above is 1.88 mL of water, THF Dissolved in 4.7 mL.
  • 2.82 mL of 12N hydrochloric acid and an aqueous sodium nitrite solution sodium nitrite 209 mg dissolved in 0.63 mL of water
  • MTBE was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 5 tert-Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5) obtained in Step 2 of Example 207 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate
  • Isomer-X 50 mg, 17.9 mg of 1- (7-bromo-6-fluoro-5-iodo-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 4 above, Suspended in 0.3 mL of 4-dioxane.
  • Example 274 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -2 ′-(7-bromo-6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [ d] Synthesis of [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile According to steps 1 to 5 of Example 273, tert-butyl ( (1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- [1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X in place of tert- Butyl N-[(3S) -1- [3- (4- Ano-3-flu
  • 1,3-difluoro-2-methyl-4-nitro-benzene was used instead of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitro-benzene, Instead of amino-2-methyl-propan-2-ol, 1- (aminomethyl) cyclobutanol is replaced with tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro -6- (4,4,5,5-
  • Example 278 5 '-((1R, 2R, 4S) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-carbonyl) -2'-(7-cyclopropyl-6-fluoro -1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbo Synthesis of Nitrile (Step 1) 975 mg of 1- (2-Bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 1 of Example 273 was 1,4- Dissolved in 10.6 mL of dioxane.
  • Step 2 204 mg of 1-((2-cyclopropyl-3-fluoro-6-nitrophenyl) amino) -2-methylpropan-2-ol obtained in the above Step 1 was dissolved in 1.5 mL of acetonitrile. 196 mg of NBS was added at room temperature and stirred at 50 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate) to give 1-((4-bromo-2-cyclopropyl-3-fluoro-6-nitrophenyl) Amino) -2-methylpropan-2-ol was obtained.
  • Step 3 1-((4-Bromo-2-cyclopropyl-3-fluoro-6-nitrophenyl) amino) -2-methylpropan-2-ol obtained in Step 2 above 250 mg, iron 250 mg in THF It melt
  • Step 4 192 mg of 1-((6-Amino-4-bromo-2-cyclopropyl-3-fluorophenyl) amino) -2-methylpropan-2-ol obtained in Step 3 above was added to 2.0 mL of THF. Dissolved in 2.0 mL of 2N aqueous hydrochloric acid. A sodium nitrite aqueous solution (54 mg of sodium nitrite dissolved in 0.16 mL of water) was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 5 tert-Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5) obtained in Step 1 of Example 213) 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate 15 mg 1- (5-Bromo-7-cyclopropyl-6-fluoro-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-yl) -2-methylpropane-2 obtained in Step 4 above -10.5 mg of ol was dissolved in 0.2 mL of 1,4-dioxane.
  • Example 280 (S) -5 ′-(3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) -2 ′-(7-cyclopropyl-6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [D] Synthesis of [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile tert-Butyl according to steps 1 to 5 of Example 278 ((1S, 2S, 4R) -rel-7- (4′-cyano-3′-fluoro-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -[1,1'-biphenyl] -3-carbonyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate instead of tert-butyl N obtained in Step 1 of Example 37 -[(3S) -1- [3- (4-cyan
  • Example 282 (S) -5 ′-((3-aminopyrrolidin-1-yl) methyl) -4 ′′ -methyl- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4-carbo Synthesis of Nitrile (Step 1) 100 mg of 3-bromo-4-chloro-benzaldehyde and 93.4 mg of tert-butyl N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate were dissolved in 1.0 mL of MeOH. At 0 ° C., 0.1 mL of acetic acid and 146 mg of borane-2-picoline complex were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 2 60 mg of tert-butyl N-[(3S) -1-[(3-bromo-4-chloro-phenyl) methyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in Step 1 above, (4-cyano 24.9 mg of phenyl) boronic acid was dissolved in 0.77 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 3.4 mg of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 and 97.9 mg of tripotassium phosphate were added, and the mixture was stirred at 125 ° C. for 45 minutes. The reaction solution was filtered and the solvent was distilled off.
  • Step 3 20 mg of tert-butyl N-[(3S) -1-[[4-chloro-3- (4-cyanophenyl) phenyl] methyl] pyrrolidin-3-yl] carbamate obtained in Step 2 above, p-Tolylboronic acid 13.2 mg, Pd 2 (dba) 3 2.23 mg, tripotassium phosphate 20.6 mg, and 1 M PCy 3 THF solution 0.1 mL were suspended in 1,4-dioxane 0.5 mL, and 160 Stir at 45 ° C. for 45 minutes. The reaction solution was filtered through NH silica gel, and the solvent of the filtrate was distilled off.
  • Step 4 tert-Butyl N-[(3S) -1-[[3- (4-cyanophenyl) -4- (p-tolyl) phenyl] methyl] pyrrolidin-3-yl obtained in Step 3 above ] 10 mg of carbamate was dissolved in 0.3 mL of TFA, and after confirming the progress of the reaction by LCMS, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile) to give the title compound.
  • Example 283 5 ′-(((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl) methyl) -2 ′′, 3-difluoro-4 Synthesis of ′′ -methyl- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4-carbonitrile-isomer-X (Step 1) 3-Bromo-4-chloro-benzaldehyde 1.1 g , 4-Dioxane was dissolved in 13 mL.
  • Step 2 505 mg of 4- (2-chloro-5-formyl-phenyl) -2-fluoro-benzonitrile obtained in Step 1 above was dissolved in 19.45 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 599 mg of (2-fluoro-4-methyl-phenyl) boronic acid, 89 mg of Pd 2 dba 3 , 0.1 mL of 1M PCy 3 THF solution, 1.24 g of tripotassium phosphate were added, and 160 in a microwave reactor. Stir at 1 ° C. for 1 hour.
  • Step 3 10 mg of 2-fluoro-4- [2- (2-fluoro-4-methyl-phenyl) -5-formyl-phenyl] benzonitrile obtained in Step 2 above was dissolved in 0.6 mL of DCM. .
  • Tert-Butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X 9.55 mg synthesized in Step 2 of Example 202 at room temperature
  • Sodium triacetoxyborohydride (25.4 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, chloroform was added, and the insoluble material was filtered off.
  • the solvent was distilled off, 0.2 mL of acetonitrile and 0.2 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution were added, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • the title compound was obtained by adding 0.6 mL of DMSO and purifying by reverse phase HPLC (mobile phase: water / acetonitrile).
  • Example 284 (S) -5 ′-((3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl) methyl) -2 ′′, 3-difluoro-4 ′′ -methyl- [1,1 ′: 2 ′ , 1 ′′ -Terphenyl ] -4-carbonitrile Synthesis of tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-- according to Step 3 of Example 283 The title compound was obtained by using tert-butyl (S)-(3-methylpyrrolidin-3-yl) carbamate instead of 2-yl) carbamate-isomer-X.
  • Example 285 5 '-(((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl) methyl) -2'-(6,7-difluoro -1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbo Synthesis of nitrile-isomer-X dihydrochloride (Step 1) 19 g of 3-bromo-4-chloro-benzoic acid was dissolved in 160 mL of DMF.
  • Step 2 1.00 g of tert-butyl 3-bromo-4-chloro-benzoate obtained in the above step 1 was dissolved in 8.6 mL of 1,4-dioxane.
  • (4-cyano-3-fluoro-phenyl) boronic acid 509 mg
  • Pd (PPh 3 ) 4 119 mg
  • 2M aqueous sodium carbonate solution 4.3 mL
  • Step 3 300 mg of tert-butyl 4-chloro-3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) benzoate obtained in the above step 2 was dissolved in 5 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 40 mg of Pd (OAc) 2 , 300 mg of KOAc, 500 mg of bispinacolatodiborane and 50 mg of Silica-SMAP were added and stirred at 100 ° C. for 26 hours. The reaction solution was filtered and the solvent was distilled off.
  • Step 4 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benzene 500 mg, 1-amino-2-methyl-propan-2-ol 302 mg, triethylamine 0.590 mL were dissolved in THF 5.65 mL, 45 ° C. For 5 hours. Ethyl acetate was added, washed successively with water and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate) to obtain 1- (2,3-difluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol. .
  • Step 6 1- (4-Bromo-2,3-difluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 5 above, 82.2 g, ammonium chloride 82.2 g, 41.1 g of iron powder cake was suspended in 421 mL of EtOH and 421 mL of water, and stirred at 60 ° C. overnight. MTBE was added and filtered through Celite. MTBE is added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to remove 1- (6-amino-4-bromo-2,3-difluoro-anilino) -2- Methyl-propan-2-ol was obtained.
  • Step 7 68.1 g of 1- (6-amino-4-bromo-2,3-difluoro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in the above step 6 was added to 136 mL of water and 341 mL of THF. Dissolved. At 0 ° C., 204 mL of 12N hydrochloric acid and sodium nitrite (60 mL of an aqueous solution in which 20.7 g of sodium nitrite was dissolved) were added dropwise over 3 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. MTBE was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 8 tert-Butyl 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-obtained in Step 3 above 2-yl) benzoate 3.2 g and 1- (5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in step 7 above. 01 g was dissolved in 25.2 mL of 1,4-dioxane. At room temperature, 348 mg of Pd (dba) 2, 577 mg of X-Phos and 4.81 g of tripotassium phosphate were added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Step 9 3- (4-Cyano-3-fluoro-phenyl) -4- [6,7-difluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazole-obtained in Step 8 above 120 mg of 5-yl] benzoic acid was dissolved in 1.29 mL of THF. At room temperature, 98.6 mg of WSC ⁇ HCl and 78.8 mg of HOBt were added and stirred at room temperature for 20 minutes. 19.5 mg of sodium borohydride was added and stirred for 1 hour. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure.
  • Step 10 4- [2- [6,7-Difluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] -5- (hydroxymethyl) obtained in Step 9 above Phenyl] -2-fluoro-benzonitrile (100 mg) was dissolved in DCM (2.21 mL). At room temperature, 103 mg of DESS-MARTIN periodinane was added and stirred overnight at room temperature.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate) to give 4- [6,7-difluoro-1- (2-hydroxy-2-] Methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] -5-formyl-phenyl] -2-fluoro-benzonitrile was obtained.
  • Step 11 4- [2- [6,7-Difluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] -5-formyl-phenyl] obtained in Step 10 above -50 mg of -2-fluoro-benzonitrile was dissolved in 1.11 mL of DCM.
  • Sodium triacetoxyborohydride (94.1 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Step 2 According to steps 8 to 11 of Example 285, the above step was used instead of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • 1- (5-Bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in 1 was used to give the title compound.
  • Step 2 According to steps 8 to 11 of Example 285, the above step was used instead of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • 1- (5-Bromo-6-fluoro-indol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in 1 was used to give the title compound.
  • Example 290 5 '-(((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl) methyl) -2 ", 3-difluoro-4 Synthesis of ′′-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-[1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4-carbonitrile-isomer-X dihydrochloride (Step 1) Methyl 2 500 mg of-(4-Bromo-3-fluoro-phenyl) acetate was dissolved in 2.2 mL of THF.
  • Step 2 According to steps 8 to 11 of Example 285, the above step was used instead of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol.
  • 1- (4-Bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in 1 was used to give the title compound.
  • Example 291 (S) -5 ′-((3-aminopyrrolidin-1-yl) methyl) -2 ′′, 3-difluoro-4 ′′-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-[1, 1 ′: 2 ′, 1 ′′ -Terphenyl] -4-carbonitrile dihydrochloride Synthesis of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazole- according to steps 8 to 11 of Example 285 1- (4-Bromo-3-fluoro-phenyl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 1 of Example 290 instead of 1-yl) -2-methyl-propan-2-ol Tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X instead of tert-butyl N-[(3S)- Pyrrolidin-3-yl] carbame
  • Example 292 5 ′-(1-((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl) ethyl) -2 ′′, 3-difluoro Synthesis of -4 ′′ -methyl- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4-carbonitrile-isomer-X dihydrochloride (Step 1) 1- (3-Bromo-4- 2.00 g of (chloro-phenyl) ethanone was dissolved in 14.3 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 2 200 mg of 4- (5-acetyl-2-chloro-phenyl) -2-fluoro-benzonitrile obtained in Step 1 above, tert-butyl synthesizer synthesized in Step 2 of Example 202 ((1S, 2S , 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X (160 mg) was suspended in 1.0 mL of tetraisopropyl orthotitanate and stirred for 3 days. EtOH 5 mL and sodium borohydride 138 mg were added and stirred for 1 hour.
  • Step 3 tert-Butyl N-[(1S, 3R, 4R) -7- [1- [4-chloro-3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) phenyl] obtained in Step 2 above 20 mg of ethyl] -7-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] carbamate was dissolved in 0.50 mL of DMF. At room temperature, 19.7 mg of (2-fluoro-4-methyl-phenyl) boronic acid, 1.75 mg of S-Phos, 1.22 mg of Pd (dba) 2 and 27.1 mg of tripotassium phosphate were added. The mixture was stirred at 160 ° C for 45 minutes.
  • Example 293 5 5 '-(((1S, 2S, 4R) -rel-2-amino-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl) methyl) -2'-(1- (2- Ethyl-2-hydroxybutyl) -6,7-difluoro-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-carbo Synthesis of nitrile-isomer-X dihydrochloride According to steps 4 to 11 of Example 285, substituting 3- (aminomethyl) pentan-3-ol for 1-amino-2-methyl-propan-2-ol gave the title compound.
  • Step 2 1.03 g of 1- (2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 1 above was dissolved in 6.7 mL of acetic acid. . N-iodosuccinimide 981 mg was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. MTBE and water were added and extracted twice with MTBE. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off.
  • Step 3 1.33 g of 1- (2-bromo-3-fluoro-4-iodo-6-nitro-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 2 above and iron powder 33 g was suspended in 10.2 mL of THF solution and 10.2 mL of 2N hydrochloric acid, and stirred at 60 ° C for 1 hour. MTBE was added and filtered through Celite. MTBE was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 4 940 mg of 1- (6-amino-2-bromo-3-fluoro-4-iodo-anilino) -2-methyl-propan-2-ol obtained in Step 3 above was added 1.88 mL of water, THF Dissolved in 4.7 mL. At 0 ° C., 2.82 mL of 12N hydrochloric acid and an aqueous sodium nitrite solution (sodium nitrite 209 mg dissolved in 0.63 mL of water) were added and stirred at room temperature for 1 hour. MTBE was added, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Step 5 tert-butyl 3- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2) obtained in Step 3 of Example 285 -Dioxaborolan-2-yl) benzoate 3 g and 1- (7-bromo-6-fluoro-5-iodo-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol obtained in step 5 above 3.228 g was dissolved in 23.6 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 6 4- [7-Bromo-6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] -3- (4-cyano-) obtained in Step 5 above.
  • 88.0 mg of 3-fluoro-phenyl) benzoic acid was dissolved in 0.834 mL of THF.
  • WSC ⁇ HCl 64.0 mg and HOBt 51.1 mg were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 18.9 mg of sodium borohydride was added and stirred for 1 hour. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure.
  • Step 7 4- [2- [7-Bromo-6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] -5- (hydroxy) obtained in Step 6 above 43.5 mg of (methyl) phenyl] -2-fluoro-benzonitrile was dissolved in 0.847 mL of DCM. At room temperature, 39.5 mg of DESS-MARTIN periodinane was added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate) to give 4- [2- [7-bromo-6-fluoro-1- (2-hydroxy-). 2-Methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] -5-formyl-phenyl] -2-fluoro-benzonitrile was obtained.
  • Step 8 4- [2- [7-Bromo-6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) benzotriazol-5-yl] -5-formyl-obtained in Step 7 above 37.2 mg of phenyl] -2-fluoro-benzonitrile was dissolved in 1.00 mL of DCM.
  • Example 296 (1R, 2R, 4S) -rel-7-((4-Methyl-4 ′′ -nitro- [1,1 ′: 2 ′, 1 ′′ -terphenyl] -4′-yl) methyl ) -7-Azabicyclo [2.2.1] heptane-2-amine-isomer-X dihydrochloride Synthesis of (4-cyano-3-fluoro-phenyl) boronic acid according to steps 1-3 in Example 283 The title compound was obtained by using 4-nitrophenylboronic acid in place of 4- and 4-methylphenylboronic acid in place of (2-fluoro-4-methyl-phenyl) boronic acid.
  • Example 297 3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-indazol-5-yl) -5 ′-((hexahydropyrrolo [3,4 c] Synthesis of pyrrol-2 (1H) -yl) methyl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile dihydrochloride According to steps 8 to 11 of Example 285, 1- (5-bromo- Instead of 6,7-difluoro-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol, 1- (5-bromo-6-fluoro-indazol-1- obtained in Step 1 of Example 287 Yl) -2-methyl-propan-2-ol and tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X Warini tert- but
  • steps 8-11 of example 285 instead of 1- (5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol, in step 1 of example 287 Using the obtained 1- (5-bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol, tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7-azabicyclo [ The title compound was obtained by using tert-butyl 2,6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate instead of
  • the title compound was obtained by using tert-but
  • Example 300 5 ′-((2,6-Diazaspiro [3.4] octane-6-yl) methyl) -3-fluoro-2 ′-(6-fluoro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) ) -1H-indazol-5-yl)-[1,1′-biphenyl] -4-carbonitrile dihydrochloride Synthesis of 1- (5-bromo-6,7 according to steps 8 to 11 of Example 285 1- (5-Bromo-6-fluoro-indazol-1-yl) -obtained in Step 1 of Example 287 instead of difluoro-benzotriazol-1-yl) -2-methyl-propan-2-ol 2-methyl-propan-2-ol was used and tert-butyl ((1S, 2S, 4R) -rel-7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) carbamate-isomer-X instead of te The title compound was obtained
  • Test Example 1 Measurement of LSD1 Inhibitory Activity (in Vitro) Regarding the conditions for measuring the inhibitory activity of a compound on LSD1 activity, materials available from PerkinElmer website (U-TRF # 38) and Glaxosmithline patent (WO2012135113) Set for reference.
  • the compound of the present invention was serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO solution of the present invention serially diluted in reaction buffer (25 mM Tris-HCl (pH 7.5), 50 mM KCl, 2 mM CHAPS, 1 mM DTT, 0.02% BSA) (final concentration of DMSO is 5%)
  • human LSD1 protein (Abcam ab80379) were added and preincubated for 30 minutes at 25 ° C.
  • H3K4 (Me1) -biotin labeled peptide (Anaspec # 64355) (final concentration is 200 nM) was added and allowed to react for 60 minutes.
  • Tranylcyclomine (final concentration is 3 mM) was added to stop the reaction, and then Eu-labeled anti-H3K4 antibody (PerkinElmer TRF0404) and Streptavidin Alexa Fluor 647 (ThermoFisher Scientific 13 added) were added. The mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour. Finally, the amount of fluorescence at the time of irradiation with excitation light having a wavelength of 337 nm was measured at two wavelengths of 620 nm and 665 nm using PHERAstar FS (BMG LABTECH). The amount of demethylation reaction was determined from the ratio of fluorescence amounts of two wavelengths, and the compound concentration capable of suppressing the demethylation reaction by 50% was defined as an IC50 value (nM) and is shown in the table below.
  • IC50 value IC50 value
  • Test Example 2 Cell Proliferation Inhibition Test In vitro cell proliferation suppression for HEL cells (human acute myeloid leukemia cell line), NCI-H1417 cells (human small cell lung cancer cell line) and NCI-H146 cells (human small cell lung cancer cell line) The test was conducted under the following conditions.
  • HEL cells (JCRB, Cat #: JCRB0062), NCI-H1417 cells (ATCC, Cat #: CRL-5869) or cultured in RPMI 1640 medium (Thermo Fisher Scientific, Cat #: A10491-01) containing 10% FBS or NCI-H146 cells (ATCC, Cat #: HTB-173) were placed in a 96-well flat bottom microplate (Thermo Fisher Scientific, Cat #: 165305) with 1500 HEL cells per well (100 ⁇ L), NCI-H1417. It seed
  • the compound of the present invention was serially diluted with dimethyl sulfoxide to a concentration 500 times the final concentration.
  • the serially diluted compound of the present invention or dimethyl sulfoxide alone was added to RPMI 1640 medium containing 10% FBS so that the concentration was twice the final concentration. 100 ⁇ L of this was added to each well of the HEL cell, NCI-H1417 cell or NCI-H146 cell culture plate described above, and the final concentration of the compound of the present invention was 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, and 0.01 nM.
  • the final concentration of dimethyl sulfoxide was 0.2%.
  • Cells to which only the compound of the present invention or dimethyl sulfoxide was added were cultured for 5 days (HEL cells) or 10 days (NCI-H1417 cells and NCI-H146 cells) in an incubator containing 37% at 5% carbon dioxide gas. After culturing, the mixture was allowed to stand at room temperature for 30 minutes, and 100 ⁇ L of the supernatant was removed from each well so that 100 ⁇ L of cell culture solution remained. An equal amount of CellTiter-Glo 2.0 Assay (Promega, Cat #: G9242) was added to 100 ⁇ L of the remaining cell culture solution.
  • the amount of luminescence derived from living cells in each well was measured with a microplate reader (PerkinElmer, EnSpire).
  • the cell growth rate was calculated from the following formula, and the concentration at which the cell growth rate was 50%, that is, the concentration of the compound of the present invention that inhibited cell growth by 50% (IC50 value (nM)) was determined.
  • Cell proliferation rate (%) T / C ⁇ 100
  • T luminescence amount of the well to which the compound of the present invention was added (count per second)
  • C luminescence amount of the well to which only dimethyl sulfoxide was added (count per second).

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Abstract

本発明は、一般式（I）で表される化合物又はその塩、当該化合物又はその塩を有効成分とするＬＳＤ１阻害剤、当該化合物又はその塩を含有する医薬組成物、並びに当該化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供する

Description

新規なビフェニル化合物又はその塩
　本発明は、ＬＳＤ１阻害作用を有する新規なビフェニル化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
　ヒストンのメチル化による修飾は遺伝子の発現を制御するエピジェネティックなメカニズムの１つであり、細胞の維持、増殖、分化等の様々なプロセスの制御を行っている。
　これらヒストンのメチル化修飾を制御する酵素の１つであるＬＳＤ１(ＫＤＭ１Ａ)は、ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）依存のヒストン脱メチル化酵素であり、主に、ヒストンＨ３の４番目のリジン残基(Ｋ４)と９番目のリジン残基(Ｋ９)の脱メチル化を行う酵素である（非特許文献１）。ＬＳＤ１はこの機能を発揮することで様々な遺伝子の転写を正または負に調節し、各正常組織において幹細胞の自己再生や細胞の分化を制御していると考えられている。
　一般的に、細胞の自己再生能や分化の異常は細胞のがん化につながると考えられており、従って、このプロセスに重要な役割を果たしているＬＳＤ１の制御異常は細胞のがん化の原因となる可能性がある。実際に、様々なタイプの固形がんや血液がんにおいて、ＬＳＤ１の過剰発現やその予後との相関が数多く報告されている（非特許文献２）。また、いくつかのがん種由来の細胞株や非臨床モデルにおいて、ＬＳＤ１を阻害することによる細胞の分化誘導、増殖阻害、ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍効果が報告されており（非特許文献３、４）、ＬＳＤ１ががん治療の重要な標的分子の１つであることが強く示唆されている。これらＬＳＤ１が関与するがん種、例えば小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）や急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は生存期間が極めて短いがん種であり、既存の治療方法によって満足な治療効果は得ることが出来ない。
　以上のことから、ＬＳＤ１を阻害する薬剤は、現在治療法の存在しない難治性がんに対して、新しいメカニズムによる有効な治療手段を提供できるものと期待される。
　さらには、ＬＳＤ１が神経細胞のプログラムや機能に関わっていることから、アルツハイマー病、ハンチントン病、Ｒｅｔｔ症候群などの脳神経疾患（非特許文献２）や、ＬＳＤ１機能の関与が示唆されているヘルペスウイルス感染症（非特許文献５）や鎌状赤血球症等（非特許文献６）、がん以外の疾患に対する治療の標的にもなり得ることが報告されている。
国際公開公報ＷＯ２０１５／０８９１９２号パンフレット 国際公開公報ＷＯ２０１５／１６８４６６号パンフレット
Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ，　１８２９（１０），Ｐ．９８１－９８６（２０１３） Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃｓ，７（４），Ｐ．６０９－６２６（２０１５） Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ，２１（４），Ｐ．４７３－４８７（２０１２） Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ，２８（１），Ｐ．５７－６９（２０１５） Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，６（２６５），２６５ｒａ１６９（２０１４） Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１９（３），Ｐ．２９１－２９４（２０１３）
　従って、本発明の課題は、ＬＳＤ１に対し選択的で強力な阻害活性を有し、がん及び、ＬＳＤ１が関与するその他の疾患の治療のための有用な新規化合物を提供することである。
　本発明化合物は、優れたＬＳＤ１阻害活性を有する新規なビフェニル化合物である。すなわち、一般式（Ｉ）で示されるように、［ｉ］環状アミノ基が置換基を有していてもよい炭素原子を介して結合しているベンゼン環であって、［ｉｉ］当該ベンゼン環は、当該炭素原子のメタ位に、４－ニトロ基又は４－シアノ基を有するベンゼン環を有し、［ｉｉｉ］さらに、当該炭素原子のパラ位に不飽和炭化水素環又は不飽和複素環を有することを特徴とする、新規なビフェニル化合物である。
　特許文献１及び２には、ＬＳＤ１阻害活性を有する化合物として置換基を有する複素環化合物が開示されている。具体的には、シアノベンゼンを有するピリミジン化合物、シアノベンゼンを有するピラゾール化合物、シアノベンゼン等を有する６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリミジン化合物等が開示されている。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明に係るビフェニル化合物が、ＬＳＤ１に対し優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、癌を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の態様を提供する
　項１．下記一般式（I）
下記一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　［式中、
環Ａは、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基を示し、
環Ｂは、単環式若しくは二環式の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよい単環式若しくは二環式の不飽和複素環基を示し、
Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ３は、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はアミノ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）アミノ基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）オキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、置換基を有していてもよい４～１４員環の含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基を示し、
Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ６は、水素原子を示すか、又はＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基もしくはチオキソ基を形成し、
ｌは０～２の整数を示し、
ｍは０～２の整数を示し、
ｎは０～５の整数を示す。
ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよい。
ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよい。
ｎが２～５の場合、２～５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。］
で表される化合物又はその塩。
項２．一般式（Ｉ）において下記条件を満たす、項１記載の化合物又はその塩：
　環Ａは、ヘテロ原子として窒素原子を１～３個、硫黄原子を０～１個及び酸素原子を０～２個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である４～１４員環の含窒素飽和複素環基であり、
　環Ｂは、単環式若しくは二環式であり炭素数５～１４の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０～４個、硫黄原子を０～２個及び酸素原子を０～３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５～１４員環の不飽和複素環基であり、
　Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
　Ｒ３は、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、
　Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又は単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）オキシ基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ２－Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
　Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ６は、水素原子であり、
　ｌは０～２の整数であり、
　ｍは０～２の整数であり、
　ｎは０～５の整数であり、
　ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
　ｎが２～５の場合、２～５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。
項３．一般式（Ｉ）において下記条件を満たす、項１または２記載の化合物又はその塩：
　環Ａは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９－オキサ－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
　環Ｂは、単環式若しくは二環式であり炭素数５～１４の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０～４個、硫黄原子を０～２個及び酸素原子を０～３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５～１４員環の不飽和複素環基であり、
　Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
　Ｒ３は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、
　Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又は単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ２－Ｃ７アシル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ２－Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
　Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ６は、水素原子であり、
　ｌは０～２の整数であり、
　ｍは０～２の整数であり、
　ｎは０～５の整数であり、
　ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
　ｎが２～５の場合、２～５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。
項４．一般式（Ｉ）において下記条件を満たす、項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその塩：
　環Ａは、ピロリジニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、又は２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基
であり、
　環Ｂは、フェニル基、インドリル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
　Ｒ１は、シアノ基であり、
　Ｒ２は、フッ素原子であり、
当該Ｒ２は、フェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
　Ｒ３は、アミノ基であり（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
　Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシエチルブチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基であり、
　Ｒ５は、水素原子、又はメチル基であり、
　Ｒ６は、水素原子であり、
　ｌは０～２の整数であり、
　ｍは０～２の整数であり、
　ｎは０～３の整数であり
　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
　ｎが２～３の場合、２～３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。
項５．次の（１）～（１４）のいずれかに記載の化合物、又は（１）～（１９）のいずれかに記載の化合物の塩。
（１）（Ｓ）－５’－（（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル）－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル
（２）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（３）（Ｓ）－５’－（（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル
（４）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（５）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（６）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（７）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－クロロ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル －ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（８）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（９）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（１０）（Ｓ）－５’－（（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル
（１１）５’－（１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）エチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（１２）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（１３）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（１４）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－ブロモ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ 
（１５）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－（（４－メチル－４’’－ニトロ－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４’－イル）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（１６）３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５’－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
（１７）５’－（（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
（１８）５’－（（３－ｅｎｄｏ）－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
（１９）５’－（（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
項６．項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＬＳＤ１阻害剤。
項７．項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
項８．経口用組成物である、項７記載の医薬組成物。
項９．項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
項１０．項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、癌患者の治療方法。
項１１．癌患者の治療に使用するための、項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
項１２．抗腫瘍剤を製造するための、項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
　本発明によれば、ＬＳＤ１阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＬＳＤ１阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示し、毒性が低く、経口投与可能であることが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、癌の予防及び／又は治療剤として有用である。
　本発明の一般式（I）で示される化合物は、［ｉ］環状アミノ基がＣ１－６アルキル基などの置換基を有していても良い炭素原子を介して結合しているベンゼン環であって、［ｉｉ］当該ベンゼン環は、当該炭素原子のメタ位に、４－ニトロ基又は４－シアノ基を有するベンゼン環を有し、［ｉｉｉ］当該炭素原子のパラ位に不飽和炭化水素環又は不飽和複素環を有することを特徴とする、新規なビフェニル化合物である。
　本願明細書において、別途規定していない場合、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、シクロアルキル－アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル－アルコキシ基、不飽和炭化水素環－アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル－アルキルチオ基、アミノ基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、シクロアルキル－アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換基として不飽和炭化水素環基を有していてもよいカルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環式基、不飽和炭化水素環基（芳香族炭化水素基等）、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。
　本願明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
　本願明細書において「アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等のＣ１－Ｃ６アルキル基が挙げられる。
　本願明細書において、「ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシル基を少なくとも１個（例えば、１個又は２個）有する、上記に列挙したアルキル基等が挙げられる。具体的には、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－メチル－２－ヒドロキシエチル基、４－ヒドロキシブチル基、２，２－ジメチル－２－ヒドロキシエチル基、５－ヒドロキシペンチル基、３，３－ジメチル－３－ヒドロキシプロピル基、６－ヒドロキシヘキシル、ジヒドロキシメチル基、１，２－ジヒドロキシエチル基、２，３－ジヒドロキシプロピル基、３，４－ジヒドロキシブチル基、４，５－ジヒドロキシペンチル基、５，６－ジヒドロキシヘキシル基等が含まれ、好ましくはヒドロキシル基を１個有するヒドロキシアルキル基である。
　本願明細書において「ハロゲノアルキル基」としては、ハロゲン原子を１～１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基（ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基）であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１－トリフルオロエチル基、モノフルオロ－ｎ－プロピル基、パーフルオロ－ｎ－プロピル基、パーフルオロイソプロピル基等のハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、好ましくはハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基が挙げられ、更に好ましくはハロゲン原子を１～７個有するハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基である。
　本願明細書において「シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のＣ３－Ｃ７シクロアルキル基が挙げられる。
　本願明細書において「ヒドロキシシクロアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシル基を少なくとも１個（例えば、１個又は２個）有する、上記に列挙したＣ３－Ｃ７シクロアルキル基等が挙げられる。具体的には、１－ヒドロキシシクロプロピル基、２－ヒドロキシシクロプロピル基、１－ヒドロキシシクロブチル基、３－ヒドロキシシクロブチル基、１－ヒドロキシシクロペンチル基、３，４－ジヒドロキシシクロペンチル基、１－ヒドロキシシクロヘキシル基、４－ヒドロキシシクロヘキシル基、１－ヒドロキシシクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシル基を１個有するヒドロキシシクロアルキル基が挙げられる。
　本願明細書において「シクロアルキル－アルキル基」としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基等のＣ３－Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ４アルキル基が挙げられる。
　本願明細書において「アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基等のＣ７－Ｃ１３アラルキル基が挙げられる。
　本願明細書において「アルケニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個（例えば、１個又は２個）有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、イソブテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、５－ヘキセニル基、１－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基、３－メチル－３－ブテニル基等のＣ２－Ｃ６アルケニル基が挙げられる。
　本願明細書において「アルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個（例えば、１個又は２個）有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等のＣ２－Ｃ６アルキニル基が挙げられる。
　本願明細書において「アルコキシ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
　本願明細書において「ハロゲノアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を１～１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり（ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基）、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１－トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－イソプロポキシ基等のハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、好ましくはハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基が挙げられ、更に好ましくはハロゲン原子を１～７個有するハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基である。
　本願明細書において「シクロアルコキシ基」としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等のＣ３－Ｃ７シクロアルコキシ基が挙げられる。
　本願明細書において「シクロアルキル－アルコキシ基」としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロヘプチルメトキシ基等のＣ３－Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
　本願明細書において「アルキルチオ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等のＣ１－Ｃ６アルキルチオ基が挙げられる。
　本願明細書において「シクロアルキル－アルキルチオ基」としては、例えば、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基等のＣ３－Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基が挙げられる。
　本願明細書において「モノアルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基が挙げられる。
　本願明細書において「ジアルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ－プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ－ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ基、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基等の同一又は相異なった直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
　本願明細書において「シクロアルキルアミノ基」としては、例えば、上記に列挙したシクロアルキル基等を１個又は２個有するアミノ基が挙げられる。具体的には、Ｎ－シクロプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジシクロプロピルアミノ、Ｎ－シクロブチルアミノ、Ｎ－シクロペンチルアミノ、Ｎ－シクロヘキシルアミノ、Ｎ－シクロヘプチルアミノ等が含まれる。
　本願明細書において「シクロアルキル－アルキルアミノ基」としては、例えば、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基等のＣ３－Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基が挙げられる。
　本願明細書において「アシル基」は、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。
　本願明細書において「アルキルカルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基、ｎ－ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基が挙げられる。
　本願明細書において「アリールカルボニル基」としては、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、アントリルカルボニル基、ビフェニリルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、クロマニルカルボニル基、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルカルボニル基、インダニルカルボニル基及びフェナントリルカルボニル基等の（Ｃ６－Ｃ１３アリール）カルボニル基が挙げられる。
　本願明細書において「アシルアミノ基」は、アルキルカルボニルアミノ基又はアリールカルボニルアミノ基を意味する。
　本願明細書において「アルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ－プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ｎ－ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ基、ｎ－ペンチルカルボニルアミノ基、イソペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミノ基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基が挙げられる。
　本願明細書において「アリールカルボニルアミノ基」としては、例えば、フェニルカルボニルアミノ基、ナフチルカルボニルアミノ基、フルオレニルカルボニルアミノ基、アントリルカルボニルアミノ基、ビフェニリルカルボニルアミノ基、テトラヒドロナフチルカルボニルアミノ基、クロマニルカルボニルアミノ基、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルカルボニルアミノ基、インダニルカルボニルアミノ基、フェナントリルカルボニルアミノ基等の（Ｃ６－Ｃ１３アリール）カルボニルアミノ基が挙げられる。
　本願明細書において「アシルオキシ基」は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。
　本願明細書において「アルキルカルボニルオキシ基」としては、例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ－プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ－ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ基、ｎ－ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基が挙げられる。
　本願明細書において「アリールカルボニルオキシ基」としては、例えば、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ基、クロマニルカルボニルオキシ基、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ基、インダニルカルボニルオキシ基、フェナントリルカルボニルオキシ基等の（Ｃ６－Ｃ１３アリール）カルボニルオキシ基が挙げられる。
　本願明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられる。
　本願明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の（Ｃ７－Ｃ１３アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられる。
　本願明細書において「飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個以上（好ましくは１～３個）有する単環式若しくは多環式の、飽和の複素環式基であり、具体的には、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「不飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個以上（好ましくは１～３個）有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、具体的には、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル基、プリニル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「不飽和炭化水素環基」としては、例えば、不飽和結合を少なくとも１個（例えば、１～８個）有する、単環又は複数の環からなる炭素数５～１４の炭化水素環基等を挙げることができ、好ましくは芳香族炭化水素基、又は単環式若しくは二環式であり炭素数５～１４の不飽和炭化水素基である。
　本願明細書において「芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等のＣ６－Ｃ１４の芳香族炭化水素基が挙げられる。
　本願明細書において「単環式若しくは二環式であり炭素数５～１４の不飽和炭化水素基」としては、例えば、シクロペンタンジエニル基、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基」としては、例えば、シクロペンタンジエニル基、フェニル基、シクロオクタテトラエニル基等を挙げることができる。
　本願明細書において「飽和複素環オキシ基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和複素環オキシ基であり、具体的には、モルホリニルオキシ基、１－ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４－メチル－１－ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する飽和複素環オキシ基である。
　本明細書における基の記載において「ＣＡ－ＣＢ」とは、炭素数がＡ～Ｂの基であることを示す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は炭素数１～６のアルキル基を示し、「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基」は、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基を示す。また「Ａ～Ｂ員環」とは、環を構成する原子数（環員数）がＡ～Ｂであることを示す。例えば、「４～１０員環の含窒素飽和複素環式基」とは、環員数が４～１０である含窒素飽和複素環式基を意味する。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、架橋されていてもよく、あるいはスピロ環を形成してもよい窒素原子を有する飽和複素環式基を示す。上記一般式(Ｉ)に示すように、環Ａが有する窒素原子は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＲ５とＲ６が一緒になって形成しているオキソ基もしくはチオキソ基で置換された炭素原子に結合している。
　環Ａで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」における「単環式の含窒素飽和複素環基」としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基等の単環の窒素原子を有する飽和複素環式基が挙げられる。好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１～３個、硫黄原子を０～１個及び酸素原子を０～２個有する単環式の含窒素飽和複素環基である。より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１～２個有する単環式の含窒素飽和複素環基である。より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１～２個有する単環式の４～１０員環の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはテロ原子として窒素原子を１～２個有する単環式の５～７員環の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、又はジアゼパニル基である。より好ましくはピロリジニル基である。
　環Ａで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」における「橋かけ環式の含窒素飽和複素環基」としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
等が挙げられ、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
である。
　環Ａで示される「単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基」における「スピロ環式の含窒素飽和複素環基」としては、４員環～７員環の含窒素飽和複素環のいずれか２つが結合した酸素原子を０～２個有するスピロ環式基が挙げられ、好ましくは４員環～７員環の含窒素飽和複素環のいずれか２つが結合した窒素原子を２個及び酸素原子を０～１個有する７員環～１２員環のスピロ環式基、より好ましくはジアザスピロヘプタニル基、ジアザスピロオクタニル基、ジアザスピロノナニル基、ジアザスピロデカニル基、ジアザスピロウンデカニル基、オキサジアザスピロヘプタニル基、オキサジアザスピロオクタニル基、オキサジアザスピロノナニル基、オキサジアザスピロデカニル基、又はオキサジアザスピロウンデカニル基であり、より好ましくはジアザスピロオクタニル基、ジアザスピロノナニル基、ジアザスピロデカニル基、又はオキサジアザスピロノナニル基であり、より好ましくは２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［３．５］デカニル基、又は９－オキサ－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、より好ましくは２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、又は９－オキサ－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、より好ましくは２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、又は２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、より好ましくは２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、又は２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基である。
　環Ａは、好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１～３個、硫黄原子を０～１個及び酸素原子を０～２個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である４～１４員環の含窒素飽和複素環基であり、より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１～２個有する単環式の４～１０員環の含窒素飽和複素環基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
等の橋かけ環式含窒素飽和複素環基、又は４員環～７員環の含窒素飽和複素環のいずれか２つが結合した酸素原子を０～２個有するスピロ環式基である。
　環Ａは、より好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１～２個有する単環式の４～１０員環の含窒素飽和複素環基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
等の橋かけ環式含窒素飽和複素環基、４員環～７員環の含窒素飽和複素環のいずれか２つが結合した窒素原子を２個及び酸素原子を０～１個有する７員環～１２員環のスピロ環式基である。
　環Ａは、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９－オキサ－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基である。
　環Ａは、より好ましくは、ピロリジニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、又は２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基である。
　これらの一方で、環Ａは、好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１～２個有する単環式の５～７員環の含窒素飽和複素環基、又はヘテロ原子として窒素原子を１～２個有する橋かけ環式である５～９員環の含窒素飽和複素環基である。
　環Ａは、より好ましくは、ピロリジニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、環Ｂは、単環若しくは二環の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよい単環若しくは二環の不飽和複素環式基を示す。
　環Ｂで示される「単環式若しくは二環式の不飽和炭化水素基」は、好ましくは単環式若しくは二環式の炭素数５～１４の不飽和炭化水素基であり、より好ましくは単環式若しくは二環式の炭素数５～１０の不飽和炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基、又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
　環Ｂで示される「単環式若しくは二環式の不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは二環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基である。
　環Ｂで示される「単環式若しくは二環式の不飽和複素環式基」は、好ましくはヘテロ原子として窒素原子を０～４個、硫黄原子を０～２個及び酸素原子を０～３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有する５～１４員環の単環式若しくは二環式の完全不飽和複素環式基又は部分不飽和複素環式基である。
　環Ｂで示される「単環式若しくは二環式の不飽和複素環式基」は、より好ましくはイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基）、ジヒドロベンゾオキサジニル基（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル基）、ベンゾジオキソリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基）、ジヒドロベンゾジオキシニル基（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル基等）、又はジヒドロベンゾチアゾリル基（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基）である。
　これらの一方で、環Ｂで示される「単環式若しくは二環式の不飽和複素環式基」は、好ましくはヘテロ原子として窒素原子を１～４個、硫黄原子を０～２個及び酸素原子を０～３個有し、かつ窒素原子を少なくとも１個有する５～１４員環の単環式若しくは二環式の完全不飽和複素環式基又は部分不飽和複素環式基である。より好ましくは、ヘテロ原子として、窒素原子のみを１～４個有し、５～１４員環の単環式若しくは二環式の完全不飽和複素環式基又は部分不飽和複素環式基である。
　環Ｂで示される「単環式若しくは二環式の不飽和複素環式基」は、より好ましくはインドリル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基である。
上記環Ｂで表される単環式若しくは二環式の不飽和複素環基は、オキソ基で置換されていてもよい。オキソ基で置換された単環式若しくは二環式の不飽和複素環基には、例えば、２－オキソ－インドリニル基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
等が含まれる。
　環Ｂは、好ましくは単環式若しくは二環式であり炭素数５～１４の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０～４個、硫黄原子を０～２個及び酸素原子を０～３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５～１４員環の不飽和複素環基である。
　環Ｂは、より好ましくはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、インドリル基、インドリニル基、２－オキソ－インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、又は２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基であり、より好ましくはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、又は２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル基である。
　環Ｂは、より好ましくはフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は、ニトロ基又はシアノ基を示す。好ましくはシアノ基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、ハロゲン原子を示す。好ましくはフッ素原子である。Ｒ２が複数存在する場合、それらのＲ２は同一でも相異なっていてもよい。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｌは０～２の整数であり、好ましくは０～１の整数である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はアミノ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基を示す。Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい。
　Ｒ３は、好ましくは置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はアミノ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基である。
　Ｒ３は、より好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル又はＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を１～２個有していてもよいアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はアミノ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基である。
　Ｒ３は、より好ましくはアミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基である。
　Ｒ３は、より好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル又はＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を１～２個有していてもよいアミノ基である。
　Ｒ３は、より好ましくはアミノ基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｍは０～２の整数であり、好ましくは０～１の整数である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）アミノ基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）オキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、置換基を有していてもよい４～１４員環の含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基を示す。Ｒ４が複数存在する場合、それらのＲ４は同一でも相異なっていてもよい。
　本発明において、Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又は単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）オキシ基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ２－Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基等が挙げられる。該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ８アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、又はオクチル基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシシクロアルキル基、又はアシルオキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）基、又は（Ｃ２－Ｃ７アシル）オキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）基、又は（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチルアミノ基、メトキシ基、ヒドロキシシクロプロピル基、又はメチルカルボニルオキシ基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基」は、好ましくは無置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、又は置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）基、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基」は、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシジメチルエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、又はメチルカルボニルオキシエチル基である。Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基」は、より好ましくはヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシエチルブチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基」は、好ましくは無置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、より好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、イソブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、５－ヘキセニル基、１－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基、又は３－メチル－３－ブテニル基であり、より好ましくはイソブテニル基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基」における「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」としては、エチニル基、１－若しくは２－プロピニル基、１－、２－若しくは３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基」として、好ましくは無置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはヒドロキシル基、又は炭素数５～１４の不飽和炭化水素基であり、より好ましくはヒドロキシル基、又は単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基であり、より好ましくはヒドロキシル基、又はフェニル基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくは置換基としてヒドロキシル基、又は炭素数５～１４の不飽和炭化水素基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシル基、又は単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシル基、又はフェニル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、又はベンジルオキシ基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」は、好ましくは置換基としてヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、又は不飽和炭化水素カルバモイル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）基、又は（Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素）カルバモイル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくは置換基としてヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）基、又はフェニルカルバモイル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、又はフェニルカルバモイルシクロプロピル基、より好ましくはシクロプロピル基、又はヒドロキシメチルシクロプロピル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
　Ｒ４で示される「モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基」は、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ－プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ－ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ基、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、又はメチルイソプロピルアミノ基であり、より好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ－プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ－ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ基、メチルエチルアミノ基、又はメチルイソプロピルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」は、好ましくは置換基としてアルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくはカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基である。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基」における「アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基、ｎ－ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基が挙げられる。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい４～１４員環の含窒素飽和複素環式基」における「窒素原子を有する飽和複素環式基」としては、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等のＣ６－Ｃ１４の置換基としてメチル基を有していてもよい芳香族炭化水素基が挙げられる。
　Ｒ４は、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）アミノ基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）オキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、置換基を有していてもよい４～１４員環の含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基である。
　Ｒ４は、より好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基である。
　Ｒ４は、より好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）基、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換基としてヒドロキシル基、もしくは単環式であり、炭素数５～１０の不飽和炭化水素基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）基、もしくは（Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素）置換カルバモイル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していてもよいカルバモイル基である。
　Ｒ４は、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシジメチルエチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシメチルブチル基、ヒドロキシエチルブチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、ヒドロキシシクロプロピルエチル基、ヒドロキシシクロブチルメチル基、メチルカルボニルオキシエチル基、イソブテニル基、メトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基、メトキシメチルシクロプロピル基、ヒドロキシシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルカルバモイルシクロプロピル基、ベンジルオキシ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基である。
　Ｒ４は、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、又はヒドロキシエチルブチル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは０～５の整数であり、好ましくは０～３の整数である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５は水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ６は水素原子を示すか、又はＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基もしくはチオキソ基を形成する。
　Ｒ５で示される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ６は水素原子を示す。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５及びＲ６における、「Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ６は水素原子を示すか、又はＲ５とＲ６が一緒になってオキソ基もしくはチオキソ基を形成する」としては、好ましくは、Ｒ５は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ６は水素原子を示し、より好ましくはＲ５は水素原子、若しくはメチル基であり、Ｒ６は水素原子ある。
　本発明化合物は、式（Ｉ）中において、
　環Ａは、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基であり、
　環Ｂは、単環式若しくは二環式の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよい単環式若しくは二環式の不飽和複素環基であり、
　Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
　Ｒ３は、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はアミノ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）アミノ基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）オキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、置換基を有していてもよい４～１４員環の含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、
　Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ６は、水素原子であり、
　ｌは０～２の整数であり、
　ｍは０～２の整数であり、
　ｎは０～５の整数であり、
　ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
　ｎが２～５の場合、２～５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。
　より好ましくは、式（Ｉ）中において、
　環Ａは、ヘテロ原子として窒素原子を１～３個、硫黄原子を０～１個及び酸素原子を０～２個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である４～１４員環の含窒素飽和複素環基であり、
　環Ｂは、単環式若しくは二環式であり炭素数５～１４の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０～４個、硫黄原子を０～２個及び酸素原子を０～３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５～１４員環の不飽和複素環基であり、
　Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
　Ｒ３は、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、
　Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又は単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）オキシ基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ２－Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
　Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ６は、水素原子であり、
　ｌは０～２の整数であり、
　ｍは０～２の整数であり、
　ｎは０～５の整数であり、
　ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
　ｎが２～５の場合、２～５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
　より好ましくは、式（Ｉ）中において、
　環Ａは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９－オキサ－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
　環Ｂは、単環式若しくは二環式であり炭素数５～１４の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０～４個、硫黄原子を０～２個及び酸素原子を０～３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５～１４員環の不飽和複素環基であり、
　Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
　Ｒ３は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、
　Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又は単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ２－Ｃ７アシル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ２－Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
　Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ６は、水素原子であり、
　ｌは０～２の整数であり、
　ｍは０～２の整数であり、
　ｎは０～５の整数であり、
　ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
　ｎが２～５の場合、２～５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
　より好ましくは、式（Ｉ）中において、
　環Ａは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９－オキサ－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
　環Ｂは、単環式若しくは二環式であり炭素数５～１４の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０～４個、硫黄原子を０～２個及び酸素原子を０～３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５～１４員環の不飽和複素環基であり、
　Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基であり、
　Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
　Ｒ３は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり、
　Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）基、もしくは（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換基としてヒドロキシル基、もしくは単環式であり、炭素数５～１０の不飽和炭化水素基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）基、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）基、もしくは（Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素）置換カルバモイル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基を有していてもよいカルバモイル基であり、
　Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ６は、水素原子であり、
　ｌは０～２の整数であり、
　ｍは０～２の整数であり、
　ｎは０～５の整数であり、
　ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
　ｎが２～５の場合、２～５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
　より好ましくは、式（Ｉ）中において、
　環Ａは、ピロリジニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、又は２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基である。
であり、
　環Ｂは、フェニル基、インドリル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
　Ｒ１は、シアノ基であり、
　Ｒ２は、フッ素原子であり、
　当該Ｒ２は、フェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
　Ｒ３は、アミノ基であり（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
　Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシエチルブチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基であり、
　Ｒ５は、水素原子、若しくはメチル基であり、
　Ｒ６は、水素原子であり、
　ｌは０～２の整数であり、
　ｍは０～２の整数であり、
　ｎは０～３の整数を示し、
　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
　ｎが２～３の場合、２～３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい、
化合物又はその塩である。
　具体的な本発明の化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
　好適な本発明の化合物としては以下のものが例示できる：
（１）（Ｓ）－５’－（（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル）－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル
（２）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（３）（Ｓ）－５’－（（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル
（４）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（５）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（６）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（７）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－クロロ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル －ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（８）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（９）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（１０）（Ｓ）－５’－（（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル
（１１）５’－（１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）エチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（１２）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（１３）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（１４）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－ブロモ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ 
（１５）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－（（４－メチル－４’’－ニトロ－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４’－イル）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
（１６）３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５’－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
（１７）５’－（（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
（１８）５’－（（３－ｅｎｄｏ）－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
（１９）５’－（（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
　本発明化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
［工程１～５において、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ及びｎは前記と同義である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　（工程１）　アルコールへの還元反応
　本工程は、一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸化合物と還元剤を用いる反応によりアルコール化合物（ＩＩＩ）を製造する方法である。還元剤としては、例えば、ボラン、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。また還元剤として、系中で活性エステルを形成した後の水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムの使用等が挙げられる。活性エステル化剤としては、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとともに用いるＷＳＣ・ＨＣｌ等が挙げられる。還元剤の添加量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モルであり、好ましくは１～５モルである。活性エステル化剤の添加量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モルであり、好ましくは１～５モルである。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、トルエン、アセトニトリル、１，２－ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水あるいはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。反応時間は、通常、５分～３日間、好ましくは５分～１０時間である。
　このようにして得られる一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　（工程２）　アルキル化反応
本工程は、Ｒ５がＣ１－６アルキル基の場合における、一般式（ＩＶ）で表されるアルデヒド化合物とアルキル金属試薬を用いる反応によりアルコール化合物（Ｖ）を製造する方法である。
　アルキル金属試薬としては、例えば、アルキルリチウム、アルキルマグネシウム試薬等が挙げられる。アルキル金属試薬の添加量としては、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モルであり、好ましくは１～５モルである。溶媒は、工程１の場合と同様に用いることができる。反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは－７８～０℃である。反応時間は、通常、５分～３日間、好ましくは５分～１０時間である。
　このようにして得られる一般式（Ｖ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　（工程３）　アルデヒドまたはケトンへの酸化反応
　本工程は、一般式（Ｖ）で表されるアルコール化合物と酸化剤を用いて、一般式（ＶＩ）で表されるアルデヒドまたはケトン化合物を製造する方法である。
　酸化剤としては、例えば、ＤＥＳＳ－ＭＡＲＴＩＮペルヨージナン、二酸化マンガン、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、三酸化硫黄ピリジン錯体、ピリジニウムクロロクロメート等が挙げられる。酸化剤の添加量としては、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モルであり、好ましくは１～５モルである。溶媒は、工程１の場合と同様に用いることができる。反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは０～１００℃である。反応時間は、通常、５分～３日間、好ましくは５分～１０時間である。
　このようにして得られる一般式（ＶＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　（工程４）　還元的アミノ化反応
　本工程は、一般式（ＶＩ）で表されるアルデヒドまたはケトン化合物に一般式（ＶＩＩ）で表わされるアミン化合物及び還元剤を用いて一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
　還元剤としては、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。還元剤の添加量としては、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モルであり、好ましくは１～５モルである。
　溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等又はその混合溶媒等が挙げられる。
　このようにして得られる一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　工程１～４のいずれでも適宜、置換基の保護、保護基の除去及び変換を行うことができ、例えば、アミノ基、イミノ基、水酸基、力ルボキシル基、力ルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。
　「アミノ基又はイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基が好ましい。
　「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２－メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基が好ましい。
　「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２－トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基が好ましい。
　「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、ジメチルアセタール等のケタール、アセタール等が挙げられる。
　「アミド基又はインドールのような活性プロトンを有する官能基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２－メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基が好ましい。
　保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ社、１９９９年参照）又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム－炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
　本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
　上述のように、特に明記しない限り、本発明化合物には、各エナンチオマー及びこれらの混合物のいずれもが包含される。また、本発明化合物は、Ｒ体とＳ体との混合物であって、Ｒ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの、Ｓ体が９０％以上のもの、９５％以上のもの、９９％以上のもの等であってもよい。
　光学分割の方法としては、例えば、本発明化合物に光学分割剤を作用させて塩を形成し、得られた塩の溶解度差等を利用して一方のエナンチオマーを分割するジアステレオマー法；ラセミ体の過飽和溶液に、結晶の種として一方のエナンチオマーを添加する優先結晶法；キラルカラムを用いたＨＰＬＣ等のカラムクロマトグラフィー等が挙げられる。ジアステレオマー法で用いることができる光学分割剤としては、例えば、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、マンデル酸、10-カンファースルホン酸、これらの誘導体等の酸性分割剤；ブルシン、ストリキニーネ、キニーネ等のアルカロイド化合物、アミノ酸誘導体、シンコニジン、α-メチルベンジルアミン等の塩基性分割剤のなかから適宜選択することができる。また、本発明化合物を各エナンチオマーの混合物として得た後、上記のように光学分割する方法だけでなく、本発明化合物の合成原料として、上記方法等により光学分割したエナンチオマーの一方のみを用いることによっても、本発明化合物のうちのエナンチオマーの一方のみを得ることができる。また、上記本発明化合物又はその原料化合物としてエナンチオマーの一方を得る方法としては、不斉炭素が発生する反応工程において、触媒等の反応条件を調整することによってエナンチオマーの一方が優先的に得られるようにする方法等も挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
　本発明化合物又はその製造中間体の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　本発明化合物又はその塩は、その優れたＬＳＤ１阻害活性により、ＬＳＤ１が関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。
　「ＬＳＤ１が関与する疾患」とは、ＬＳＤ１の機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、悪性腫瘍等が挙げられるがこれに限定はされない。対象となる悪性腫瘍は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄増殖性疾患、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。好ましくは肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）、白血病、骨髄異形成症候群が挙げられ、より好ましくは肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）、白血病が挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤・緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味・矯臭剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α－デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
　矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　ｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更や修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、バイオタージ製ＳＮＡＰ－ＵＬＴＲＡ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、バイオタージ製ＫＰ－ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）又は５００ＭＨｚ　Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　ＩＩＩ　ＨＤ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ （５００ＭＨｚ；ＢＵＲＫＥＲ）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
　また、ＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ　ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２８０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラジエント（ｔａｂｌｅ　１）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）　Ｗａｔｅｒ　Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０　　　　　　　　　９５　　　　　５
０．１　　　　　　　９５　　　　　５
２．１　　　　　　　５　　　　　９５
３．０　　　　　　　ＳＴＯＰ
　また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＧＩＬＳＯＮ社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製　Ｘｓｅｌｅｃｔ　ＣＳＨ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＢＤ　（１９×５０ｍｍ）＋（１９×１００ｍｍ）
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：１８ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：０．１－０．５ｍＬ
　略号の意味を以下に示す。
　ｓ：シングレット
　ｄ：ダブレット
　ｔ：トリプレット
　ｑ：カルテット
　ｄｄ：ダブル　ダブレット
　ｄｔ：ダブル　トリプレット
　ｔｄ：トリプル　ダブレット
　ｔｔ：トリプル　トリプレット
　ｄｄｄ：ダブル　ダブル　ダブレット
　ｄｄｔ：ダブル　ダブル　トリプレット
　ｄｔｄ：ダブル　トリプル　ダブレット
　ｔｄｄ：トリプル　ダブル　ダブレット
　ｍ：マルチプレット
　ｂｒ：ブロード
　ｂｒｓ：ブロードシングレット
　ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
　ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
　ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
　ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート
　ＴＥＡ：トリエチルアミン
　ＷＳＣ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
　ｔ－ＢｕＯＨ：ターシャリーブタノール
　ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン
　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
　Ｐｄ（ｄｂａ）２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
　ＰＣｙ３：トリシクロヘキシルホスフィン
　ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
　Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
　ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
　ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
　ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体
　ＤＭＥＡＤ：ジー２－メトキシエチルアゾジカルボキシレート
　ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
　ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
　ＭｅＭｇＢｒ：メチルマグネシウムブロマイド
　ＥｔＭｇＢｒ：エチルマグネシウムブロマイド
　ＭＴＢＥ：メチルターシャリーブチルエーテル
　ＤＣＭ：ジクロロメタン
　Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジターシャリーブチル
　ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
　Ｘ－ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
　ＭｅＯＨ：メタノール
　ＥｔＯＨ：エタノール
　ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
　ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
　Ｐｄ2（ｄｂａ）3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
　ＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3) 2：塩化パラジウムビストリフェニルホスフィン
　Ｓ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジメトキシビフェニル
　ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
　Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム
　ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリジノン
　Ｓｉｌｉｃａ－ＳＭＡＰ：シリカ固定化かご型トリアルキルホスフィン。
　実施例１　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　３－ブロモ－４－クロロ－安息香酸　１９ｇをＤＭＦ　１６０ｍＬに溶解した。２５℃にてＤＭＡＰ　２０ｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ　３１ｇを加え、ついでｔ－ＢｕＯＨ　３８ｍＬを加えて室温にて終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾエートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾエート　１．３ｇを１，４－ジオキサン　８．７ｍＬに溶解した。室温にて（４－シアノフェニル）ボロン酸　７６８ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4　１５１ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　５．４ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）ベンゾエートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）ベンゾエート　１．１ｇを１，４－ジオキサン　１７ｍＬに溶解した。室温にてｐ－トリルボロン酸　９３２ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２　１５７ｍｇ、リン酸三カリウム　１．５ｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．５７ｍＬを加えた。反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて３０分間攪拌した。クロロホルムを加え、不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＦＡ　２ｍＬに溶解した。溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）安息香酸を得た。
　（工程４）　上記工程３で得られた３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）安息香酸　１０ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメート　６ｍｇ、ＨＡＴＵ　２４ｍｇをＴＨＦ　０．５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０１３ｍＬを加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程５）　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボチオイル］－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１の工程５で得られた４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリル　６ｍｇをＴＨＦ　０．８ｍＬに溶解した。室温にてＬＡＷＥＳＳＯＮ’Ｓ　ＲＥＡＧＥＮＴ　３．８ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。クロロホルムを加え、重曹水で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例３　４－［５－（４－アミノピペリジン－１－カルボニル）－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例１の工程３で得られた３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）安息香酸　２０ｍｇをＴＨＦ　１ｍＬに溶解した。室温にてｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（４－ピペリジル）カルバメート　１３ｍｇ、ＨＡＴＵ　４９ｍｇ、ＴＥＡ　０．０２７ｍＬを加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］カルバメート　３０ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例４　４－［５－（２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート　塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例５　４－［５－（２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボニル）－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例６　４－［５－（３，８－ジアザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボニル）－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　３，８－ジアザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例７　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　３－ブロモ－４－クロロ－安息香酸　５００ｍｇをＤＭＡ　５．３ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　１ｇ、ＴＥＡ　０．５９ｍＬ、次いでｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　４８０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－（３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－（３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　２００ｍｇを１，４－ジオキサン　２．３ｍＬに溶解した。室温にて（４－シアノフェニル）ボロン酸　６０ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4　１６ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　１．１ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇを１，４－ジオキサン　０．３２２ｍＬに溶解した。室温にてｐ－トリルボロン酸　５．３ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２　０．９３ｍｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．００３ｍＬ、リン酸三カリウム　２１ｍｇを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例８　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボニル］－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例９　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　３－ブロモ－４－クロロ－安息香酸　１０ｇをＤＭＡ　８５ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　２４ｇ、ＴＥＡ　１２ｍＬ、次いでｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメート　８．７ｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾイル）ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾイル）ピロリジン－３－イル］カルバメート　２．２ｇを１，４－ジオキサン　１３．６ｍＬに溶解した。室温にて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル　１．５ｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4　１８９ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　６．８ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　５００ｍｇを１，４－ジオキサン　９．８ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）２　２６ｍｇ、ＫＯＡｃ　３４６ｍｇ、ビス（ピナコラト）ジボラン　５９６ｍｇ、Ｓｉｌｉｃａ－ＳＭＡＰ（和光純薬製）　１５０ｍｇを加え、１６０℃で終夜攪拌した。セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼン　１２ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4　１．７ｍｇを１，４－ジオキサン　１．５ｍＬに懸濁した。室温にて２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　０．７ｍＬを加え、１２０℃で３０分間攪拌した。反応液をろ過後、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程５）　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－（２－クロロ－４－メチル－フェニル）－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１０　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－クロロ－１－メチル－ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１１　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－メチル－２－ニトロ－フェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例９の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇ、４－メチル－２－ニトロフェニルボロン酸　ピナコール　エステル　１８ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２　１．６ｍｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．００３ｍＬ、リン酸三カリウム　１５ｍｇを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（４－メチル－２－ニトロ－フェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（４－メチル－２－ニトロ－フェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１０ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１３　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１４　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１２の工程１～２に準じ、４－メチル－２－ニトロフェニルボロン酸　ピナコール　エステルの代わりに［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１５　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例９の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１．７ｇを１，４－ジオキサン　２０ｍＬに溶解した。室温にて（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）ボロン酸　９８０ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２　１１０ｍｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．４ｍＬ、リン酸三カリウム　２．５ｇを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて４５分間攪拌した。ＮＨシリカゲルで精製し、メタノール／酢酸エチルで洗浄、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１．７ｇをＴＦＡ　４４ｍＬに溶解し、１０分撹拌した。溶媒を留去し、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）で精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１６　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（ｐ－トリル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例９の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－（３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾイル）ピロリジン－３－イル］カルバメート　１４ｇを１，４－ジオキサン　８７ｍＬに溶解した。室温にて（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ボロン酸　６．３ｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4　１．２ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　４４ｍＬを加え、９０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　４８ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５ｍＬに溶解した。室温にてｐ－トリルボロン酸　２９ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２　３．１ｍｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．００５ｍＬ、リン酸三カリウム　６８ｍｇを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて４５分間攪拌した。ＮＨシリカゲルで精製し、メタノール／酢酸エチルで洗浄、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　４８ｍｇにＴＦＡ　１．２ｍＬを加え、１０分撹拌した。溶媒を留去し、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）で精製することで標題化合物を得た。
　実施例１７　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（ｐ－トリル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　３－ブロモ－４－クロロ－安息香酸　７００ｍｇをＴＨＦ　１５ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　１．２ｇ、ＴＥＡ　０．８３ｍＬ、次いでｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　７００ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－（３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－（３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１．２ｇを１，４－ジオキサン　６．７ｍＬに溶解した。室温にて（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ボロン酸　４６１ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）　５８ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　３．３ｍＬを加え、９５℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することでｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１７ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５ｍＬに溶解した。室温にて、ｐ－トリルボロン酸　９．６ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２　１．６ｍｇ、リン酸三カリウム　１５ｍｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．００４ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置中１６０℃で３０分間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１８　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（１－メチルインドール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－（３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　３００ｍｇを１，４－ジオキサン　１．７ｍＬに溶解した。室温にて（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ボロン酸　１２３ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）　１７ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　０．８５ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１０ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５ｍＬに溶解した。室温にて（１－メチルインドール－５－イル）ボロン酸　７．２ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２　０．９ｍｇ、リン酸三カリウム　８．８ｍｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．００２ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃で３０分間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（１－メチルインドール－５－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（１－メチルインドール－５－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１９　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（ｐ－トリル）フェニル］－２，６－ジフルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　４－ブロモ－３－クロロ－安息香酸　２ｇをＤＭＡ　１７ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　４．８ｇ、ＴＥＡ　２．４ｍＬ、次いでｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメート　１．７ｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－クロロ－ベンゾイル）ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－（４－ブロモ－３－クロロ－ベンゾイル）ピロリジン－３－イル］カルバメートを１，４－ジオキサン　１０．６ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＰＰｈ３）４　１４７ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　５．３ｍＬ、ｐ－トリルボロン酸　６９３ｍｇを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　６６６ｍｇを１，４－ジオキサン１６ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）２　３６ｍｇ、ＫＯＡｃ　４７３ｍｇ、ビス（ピナコラト）ジボラン　８１５ｍｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．２４ｍＬを加え、脱気窒素置換した後、８０℃にて終夜撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－（ｐ－トリル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－（ｐ－トリル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇ、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－ベンゾニトリル　１２．９ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　１．７ｍｇを１，４－ジオキサン　１．５ｍＬに懸濁した。室温にて２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　０．７ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分間攪拌した。反応液をろ過した後に溶媒を留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３，５－ジフルオロ－フェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程５）　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３，５－ジフルオロ－フェニル）－４－（ｐ－トリル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２０　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　１－ブロモ－２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）ベンゼン　４．５ｇを１，４－ジオキサン　４８ｍＬに懸濁し撹拌した。ビス（ピナコラト）ジボラン　７．４ｇ、ＫＯＡｃ　３．８ｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）　０．７１ｇを加え、９０℃にて終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、セライトろ過したのち、ろ液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを得た。
　（工程２）　実施例１６の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５０ｍｇ、上記工程１で得られた２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン　１８９ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２　１５ｍｇ、リン酸三カリウム　１４４ｍｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．０３４ｍＬを１，４－ジオキサン　３．８ｍＬに溶解した。反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて４５分間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５０ｍｇをＴＦＡ　１０ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２１　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１７の工程１～４に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）ボロン酸を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２２　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾエート　１．００ｇを１，４－ジオキサン　８．６ｍＬに溶解した。室温にて（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ボロン酸　５０９ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　１１９ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　４．３ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾエートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾエート　１．００ｇを１，４－ジオキサン　１５ｍＬに溶解した。室温にて実施例２０の工程１で得られた２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン　１．６９ｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）２　１３８ｍｇ、リン酸三カリウム　１．２８ｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．３０ｍＬを加えた。反応液をマイクロウェーブ反応装置中１６０℃にて３０分間攪拌した。クロロホルムを加え、不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＦＡ　２ｍＬに溶解し、溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］安息香酸を得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］安息香酸　１０ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　５．８ｍｇ、ＨＡＴＵ　１９ｍｇをＴＨＦ　０．５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．００７ｍＬを加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１０．９ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２３　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－インドール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例１８の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　２７０ｍｇを１，４－ジオキサン　２．８ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）２　２．５ｍｇ、ＫＯＡｃ　１６４ｍｇ、ビス（ピナコラト）ジボラン　２８３ｍｇ、Ｓｉｌｉｃａ－ＳＭＡＰ　４．６ｍｇを加え、１５０℃で終夜攪拌した。セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１０ｍｇ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドール　４．８ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）　０．７１ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５ｍＬに懸濁した。室温にてリン酸三カリウム　１１ｍｇ加え、１２５℃で４５分間攪拌した。反応液をろ過後、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６－フルオロ－１－メチル－インドール－５－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６－フルオロ－１－メチル－インドール－５－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　８ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２４　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－インダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例２３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１０ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５ｍＬに溶解した。室温にて、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インダゾール　４．８ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）　０．７１ｍｇ、リン酸三カリウム　１１ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で４５分間攪拌した。反応液をろ過した後に溶媒を留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６－フルオロ－１－メチル－インダゾール－５－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６－フルオロ－１－メチル－インダゾール－５－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２５　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例２２の工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］安息香酸　１０ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチルピロリジン－３－イル］カルバメート　５．１ｍｇをＴＨＦ　０．５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０１１ｍＬ、ＨＡＴＵ　１９ｍｇを加え、５０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－３－メチル－ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－３－メチル－ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２６　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例２２の工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］安息香酸　１０ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　５．８ｍｇをＴＨＦ　０．５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０１１ｍＬ、ＨＡＴＵ　１９ｍｇを加え、５０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２７　４－［５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例２８　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　メチル　２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）アセテート　５００　ｍｇをＴＨＦ　２．２ｍＬに溶解した。－３０℃にて３Ｍ　ＭｅＭｇＢｒ　ジエチルエーテル溶液　５．４０ｍＬを滴下してくわえ、室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝１０％→５０％）にて精製することで、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　実施例２３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　６８ｍｇ、上記工程１で得られた１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オール　１０７ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　６．４２ｍｇを１，４－ジオキサン　０．９３ｍＬに懸濁した。室温にて２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　０．４６ｍＬを加え、１２５℃で４５分間攪拌した。反応液をろ過後、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　９０ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２９　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール　５００ｍｇ、ＤＭＡＰ　２６ｍｇをＴＨＦ　７．１ｍＬに溶解し、ＴＥＡ　０．７４ｍＬを加えた。室温にてアセチルクロリド　０．２３ｍＬを加え、１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル　アセテートを得た。
　（工程２）　実施例９の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１００ｍｇ、上記工程１で得られた［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル　アセテート　１３０ｍｇを１，４－ジオキサン　１．２ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２　６．８ｍｇ、リン酸三カリウム　１００ｍｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．０２ｍＬを加えた。マイクロウェーブ反応装置中１６０℃で１時間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％→１００％）にて精製することで、［４－［４－［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－シアノフェニル）フェニル］フェニル］メチル　アセテートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた［４－［４－［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－シアノフェニル）フェニル］フェニル］メチル　アセテート　１００ｍｇをＭｅＯＨ　２ｍＬに溶解した。室温にて炭酸カリウム　６５ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。クロロホルムを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝４０％→１００％）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例３０　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　１－ブロモ－４－（２－メトキシエチル）ベンゼン　４５０ｍｇを１，４－ジオキサン　５．２ｍＬに溶解した。ビス（ピナコラト）ジボラン　７９７ｍｇ、ＫＯＡｃ　４１１ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）　７７ｍｇを加え、９０℃にて終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、セライトろ過したのち、ろ液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘキサン＝２％→２０％）にて精製することで、２－［４－（２－メトキシエチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを得た。
　（工程２）　実施例９の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　３００ｍｇ、上記工程１で得られた２－［４－（２－メトキシエチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン　３６９ｍｇを１，４－ジオキサン　２ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２　３２ｍｇ、リン酸三カリウム　３００ｍｇ、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．０７ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置中１６０℃で４５分間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－［４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－［４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例３１　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例２９の工程１～４に準じ、［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの代わりに２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例３２　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例２９の工程１～４に準じ、［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの代わりに３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパン－１－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例３３　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例３４　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン－２－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例３５　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例１２の工程１に準じ、４－メチル－２－ニトロフェニルボロン酸　ピナコール　エステルの代わりに（４－ベンジルオキシフェニル）ボロン酸を用いることで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－（４－ベンジルオキシフェニル）－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－（４－ベンジルオキシフェニル）－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　８００ｍｇ、水酸化パラジウム炭素　１６０ｍｇをＥｔＯＨ　２０ｍＬに懸濁した。水素置換して、室温で６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（４－ヒドロキシフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（４－ヒドロキシフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＤＭＦ　０．５ｍＬに溶解した。室温にて炭酸カリウム　６．４ｍｇ、２－メチルオキシラン　５．４ｍｇを加え、１２０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－［４－（２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－［４－（２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例３６　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１６の工程１～３に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例３７　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例１６の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　４ｇを１，４－ジオキサン　４５ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）２　０．４０ｇ、ＫＯＡｃ　２．７ｇ、ビス（ピナコラト）ジボラン　４．６ｇ、Ｓｉｌｉｃａ－ＳＭＡＰ　０．７２ｇを加え、１５０℃で１８時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　３０ｍｇ、実施例２８の工程１で得られた１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オール　２８ｍｇを１，４－ジオキサン　０．８ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＰＰｈ３）４　３．２ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　０．４ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　２０ｍｇをメタノール　１ｍＬに溶解した。室温にて１２Ｍ　ＨＣｌ水溶液　１ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水　１ｍＬ、２Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液　６ｍＬを加えて中和した。クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、標題化合物を得た。
　実施例３８　２－フルオロ－４－［２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］－５－（９－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　９－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例３９　４－［５－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例４０　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン－２－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例４１　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例２２の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾエート　３００ｍｇを１，４－ジオキサン　５ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）２　４０ｍｇ、ＫＯＡｃ　３００ｍｇ、ビス（ピナコラト）ジボラン　５００ｍｇ、Ｓｉｌｉｃａ－ＳＭＡＰ　５０ｍｇを加え、１００℃で２６時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート　１００ｍｇをＤＣＭ　１．２ｍＬに溶解した。室温にてＴＦＡ　１．００ｍＬを加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。クロロホルムを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸を得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸　５００ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　３０８ｍｇをＴＨＦ　４．５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．５７ｍＬ、ＨＡＴＵ　１ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　３０ｍｇ、実施例２８の工程１で得られた１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オール　１９ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　１８ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　０．３ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分間攪拌した。反応液上澄みをとってＮＨシリカゲルろ過し、溶媒を留去することで、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程５）　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＭｅＯＨ　０．５ｍＬに溶解した。室温にて１２Ｍ　ＨＣｌ水溶液　０．５ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。水、２Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液　３ｍＬを加え、クロロホルムで分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例４２　４－［５－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりに（Ｓ）、ｔｅｒｔ－ブチル　メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例４３　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－ベンジルオキシフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例４４　１－［４－［４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－シアノフェニル）フェニル］フェニル］－Ｎ－フェニル－シクロプロパンカルボキサミドの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－フェニルシクロプロパンカルボキサミドを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例４５　２－［４－［４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－シアノフェニル）フェニル］フェニル］エチル　アセテートの合成
　（工程１）　実施例２９の工程１に準じ、［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノールの代わりに２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタノールを用いることで、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル　アセテートを得た。
　（工程２）　実施例１２の工程１～２に準じ、４－メチル－２－ニトロフェニルボロン酸　ピナコール　エステルの代わりに上記工程１で得られた４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル　アセテートを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例４６　４－［２－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］－５－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例１の工程１～５に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに、実施例４５の工程１で得られた４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル　アセテートを用い、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりに（Ｓ）、ｔｅｒｔ－ブチル　メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメートを用いることにより、２－［４－［２－（４－シアノフェニル）－４－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］フェニル］フェニル］エチル　アセテートを得た。
　（工程２）　実施例２９の工程３に準じ、［４－［４－［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－シアノフェニル）フェニル］フェニル］メチル　アセテートの代わりに、上記工程１で得られた２－［４－［２－（４－シアノフェニル）－４－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］フェニル］フェニル］エチル　アセテートを用い、標題化合物を得た。
　実施例４７　４－［２－［４－（２－メトキシエチル）フェニル］－５－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例１の工程１～５に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに（４－（２－メトキシエチル）フェニル）ボロン酸を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりに（Ｓ）、ｔｅｒｔ－ブチル　メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例４８　４－［５－［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１の工程１～４に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに［４－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］ボロン酸を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりに（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミンを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例４９　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１２の工程１～２に準じ、４－メチル－２－ニトロフェニルボロン酸　ピナコール　エステルの代わりに（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例５０　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－クロロフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－クロロ－ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例５１　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－ブロモフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１，４－ジブロモベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例５２　５'－［(１Ｓ,４Ｓ)－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］－４’’－メチル－［１．１’：２．１’’－テルフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例５３　４－［２－［４－（２－アミノエチル）フェニル］－５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例９の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　５０ｍｇを１，４－ジオキサン　０．４８ｍＬに溶解した。室温にて２－（４－ブロモフェニル）エタンアミン　２９ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　３．４ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　０．２４ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２０℃で３０分攪拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－［４－（２－アミノエチル）フェニル］－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－［４－（２－アミノエチル）フェニル］－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例５４　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－ヨードフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１，４－ジヨードベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例５５　Ｎ－［２－［４－［４－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－シアノフェニル）フェニル］フェニル］エチル］アセトアミドの合成
　実施例５３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－［４－（２－アミノエチル）フェニル］－３－（４－シアノフェニル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＨＦに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０２ｍＬ、次いでアセチルクロリド　４．６ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。残渣にＴＦＡを加え、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例５６　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－プロピルフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１２の工程１～２に準じ、４－メチル－２－ニトロフェニルボロン酸　ピナコール　エステルの代わりに（４－プロピルフェニル）ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例５７　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（２－ナフチル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１２の工程１～２に準じ、４－メチル－２－ニトロフェニルボロン酸　ピナコール　エステルの代わりに２－ナフチルボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例５８　４－［２－［４－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］－５－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１の工程１～５に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに［４－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］ボロン酸を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりに（Ｓ）、ｔｅｒｔ－ブチル　メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例５９　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－［（４－ブロモフェニル）メチル］シクロプロパノールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例６０　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（２－メチルプロパ－１－エニル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（２－メチルプロパ－１－エニル）ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例６１　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに４－（４－ブロモフェニル）－２－メチル－ブタン－２－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例６２　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］シクロプロパノールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例６３　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに２－（４－ブロモフェニル）エタノールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例６４　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに実施例２８の工程１で得られた１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例６５　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１６の工程１～３に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに２－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ブタン－２－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例６６　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例６７　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　メチル－２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）アセテート　５００ｍｇ、オルトチタン酸テトライソプロピル　０．８４ｍＬをＴＨＦ　５ｍＬに溶解した。０℃にて３Ｍ　ＥｔＭｇＢｒ　ジエチルエーテル溶液　１．９ｍＬを滴下し、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］シクロプロパノールを得た。
　（工程２）　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに上記工程１で得られた１－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］シクロプロパノールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例６８　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－［１－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロプロピル］フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例６７の工程１に準じ、メチル－２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）アセテートの代わりにメチル　１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用いることで、１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］シクロプロパノールを得た。
　（工程２）　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに上記工程１で得られた１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル］シクロプロパノールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例６９　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１６の工程１～３に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに実施例３０の工程１で得られた２－［４－（２－メトキシエチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例７０　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）エタノールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例７１　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例７２　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに２－（４－ブロモフェニル）－２－メチル－プロパン－１－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例７３　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［４－（２－フルオロエチル）フェニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例９の工程１～５に準じ、１－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（２－フルオロエチル）ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例７４　４－［５－（２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例７５　４－［５－（２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例７６　４－［５－（２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例７７　４－［５－（２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例７８　４－［５－（３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル　塩酸塩の合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例７９　４－［５－（２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例８０　４－［５－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル　塩酸塩の合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例８１　４－［５－（３，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル－３，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－３－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例８２　４－［５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例８３　４－［５－（３，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　３，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－３－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例８４　４－［５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸　塩酸塩を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例８５　４－［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル－（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例８６　２－フルオロ－４－［２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］－５－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例８７　２－フルオロ－４－［２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりに（１Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例８８　４－［５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボニル）－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例８９　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１６の工程１～３に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに１，３－ベンゾチアゾール－５－イルボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例９０　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１６の工程１～３に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例９１　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（１－メチルベンゾイミダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－１－メチル－ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例９２　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（１－メチルインダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１６の工程１～３に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに（１－メチルインダゾール－５－イル）ボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例９３　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１６の工程１～３に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例９４　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボチオイル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２に準じ、４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（ｐ－トリル）フェニル］ベンゾニトリルの代わりに実施例２０の工程３で得られた４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例９５　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例９６　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５ｍＬに溶解した。室温にて５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール　９．７ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）　１．０ｍｇ、リン酸三カリウム　１８ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で３０分攪拌した。酢酸エチルを加え、ＮＨシリカゲルにのせ、酢酸エチル／メタノールで洗浄した。溶媒を留去し、ｔｅｒｔブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１５ｍｇをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解し、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例９７　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（４－フルオロフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例２３の工程１～３に準じ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールの代わりに１－ブロモ－４－フルオロベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例９８　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（４－クロロフェニル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例２３の工程１～３に準じ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールの代わりに１－ブロモ－４－クロロ－ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例９９　［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－［３－（４－ニトロフェニル）－４－（ｐ－トリル）フェニル］メタノンの合成
　実施例１９の工程１～５に準じ、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－ベンゾニトリルの代わりに１－ブロモ－４－ニトロ－ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１００　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１０１　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（１－メチルベンゾトリアゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－１－メチル－ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１０２　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１０３　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（１，２－ジメチルベンゾイミダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－１，２－ジメチル－ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１０４　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（２－ナフチル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２３の工程１～３に準じ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールの代わりに２－ブロモナフタレンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１０５　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（８－フルオロ－７－キノリル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２３の工程１～３に準じ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールの代わりに７－ブロモ－８－フルオロキノリンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１０６　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾキサジン７－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２３の工程１～３に準じ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールの代わりに７－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１０７　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（７－キノニル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２３の工程１～３に準じ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールの代わりに７－ブロモキノリンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１０８　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２３の工程１～３に準じ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールの代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１０９　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２３の工程１～３に準じ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールの代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１１０　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（４－フルオロ－１－メチル－インダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２３の工程１～３に準じ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールの代わりに５－ブロモ－４－フルオロ－１－メチル－インダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１１１　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例２３の工程１～３に準じ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールの代わりに５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１１２　２－フルオロ－４－［２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］－５－［（３－ｅｘｏ）－３－（イソプロピルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例２６の工程２で得られた４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルのジクロロメタン　０．０５ｍＬ溶液に２５℃にてアセトン　０．００２ｍＬを加え、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３　８．４５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、溶媒を留去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１１３　２－フルオロ－４－［２－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］－５－［（３－ｅｘｏ）－３－（イソプロピルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１１２に準じ、４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの代わりに、実施例２８の工程３で得られた４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１１４　４－［５－［（３Ｓ）－３－（エチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　実施例９６の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１０ｍｇをＴＨＦ　０．５ｍＬに溶解した。室温にて水素化ナトリウム　０．８５ｍｇ、次いでヨードエタン　５．５８ｍｇを加え、５０℃で終夜攪拌し、溶媒を留去することで、（Ｓ）、ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル）（エチル）カルバメートを得た。精製することなく次工程に用いた。
　（工程２）　実施例２６の工程２に準じて、［（３－ｅｘｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりに、上記工程１で得られた（Ｓ）、ｔｅｒｔ－ブチル　（１－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル）（エチル）カルバメートを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１１５　２－フルオロ－４－［２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）－５－［（３Ｓ）－３－（イソプロピルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］フェニル］ベンゾニトリルの合成
　実施例１１２に準じ、４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの代わりに、実施例９６の工程２で得られた４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１１６　４－［５－［（３Ｓ）－３－（シクロブチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１１２に準じ、４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの代わりに、実施例９６の工程２で得られた４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルを用い、アセトンの代わりにシクロブタノンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１１７　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（１－メチルインドリン－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－１－メチル－インドリンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１１８　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾキサジン７－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに７－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１１９　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに６－ブロモ－３－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２０　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに６－ブロモ－３－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－オンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２１　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１６の工程１～３に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキサン－６－イルボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２２　４－［５－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル］－２－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例１６の工程１～３に準じ、ｐ－トリルボロン酸の代わりに１，３－ベンゾジオキソール－５－イルボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２３　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－インドール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２４　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－インダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２５　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２６　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（６，７－ジフルオロ１－メチル－ベンゾイミダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２７　４－［５－［（３－ｅｘｏ）－３－アミノ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｘｏ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル］カルバメートを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２８　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに７－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１２９　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル］カルバメートを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１３０　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（６－フルオロ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－ベンゾイミダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１３１　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１３２　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（１，３，３－トリメチル－２－オキソ－インドリン－５－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－１，３，３－トリメチル－インドリン－２－オンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１３３　４－［５－［（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］－２－（３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに６－ブロモ－３－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－オンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１３４　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１３５（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１３６　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール　５０ｍｇをＤＭＦ　０．７８ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム　１５１ｍｇ、２，２－ジメチルオキシラン　４２μＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１３７　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフランを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１３８　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　６－ブロモ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－オン　１００ｍｇをＤＭＦ　０．８７ｍＬに溶解した。室温にて炭酸カリウム　９０ｍｇを加え、０℃で１５分間攪拌した。室温にて２－ブロモプロパン　０．０８２ｍＬを加え、１００℃で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、６－ブロモ－３－イソプロピル－１，３－ベンゾチアゾール－２－オンを得た。
　（工程２）　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた６－ブロモ－３－イソプロピル－１，３－ベンゾチアゾール－２－オンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１３９　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１４０　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフランを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１４１　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　５－フルオロ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－オン　２００ｍｇをＭｅＣＮ　１ｍＬに懸濁した。室温にてＮＢＳ　２３１ｍｇを加え室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、６－ブロモ－５－フルオロ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－オンを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた６－ブロモ－５－フルオロ－３Ｈ－１，３－ベンゾチアゾール－２－オン　１００ｍｇをＤＭＦ　１．３ｍＬに溶解した。室温にて炭酸カリウム　８４ｍｇを加え、０℃で１５分間攪拌した。室温にてヨードメタン　０．０５０ｍＬを加え、室温で０．５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－オンを得た。
　（工程３）　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程２で得られた６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－オンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１４２　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール　９４ｍｇをＤＭＦ　１．５ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム　２８５ｍｇ、２，２－ジメチルオキシラン　０．０７８ｍＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１４３　　４－［５－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－２－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルの合成
　（工程１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート　５０ｍｇをＴＨＦ　１．２ｍＬに溶解した。０℃にてＴＥＡ　０．０６６ｍＬ、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド　５７ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣を４規定塩酸－酢酸エチル溶液　２ｍＬに溶解し、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド　塩酸塩を得た。
　（工程２）　実施例２２の工程３に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりに、上記工程１で得られたＮ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド　塩酸塩を用いることで、Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたＮ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド　２０ｍｇをＤＭＦ　０．５ｍＬに溶解した。室温にて炭酸カリウム　２１ｍｇ、４－メルカプト安息香酸　１２ｍｇを加え、４０℃で１２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１４４　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’’，３，３’’－トリフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－メチル－ベンゼンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１４５　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　２００ｍｇ、５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール　１２９ｍｇを１，４－ジオキサン　１．７４ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を１６．０ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　２６．５ｍｇ、リン酸三カリウム　２２１ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　２１０ｍｇをＭｅＯＨ　１．６０ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸－酢酸エチル溶液　２．４０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１４６　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　６０ｍｇ、実施例１３６工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　４８．１ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５０ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　３．２２ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　５．３４ｍｇ、リン酸三カリウム　７１．４ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　６８．０ｍｇをＭｅＯＨ　１．０ｍＬに溶解した。室温にて１２規定塩酸　１．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液　６．００ｍＬ、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１４７　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　７０ｍｇ、実施例１４２工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　５６．３ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５０ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　３．７６ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　６．２３ｍｇ、リン酸三カリウム　８３．３ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インダゾール－５－イル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インダゾール－５－イル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　７０．０ｍｇをＭｅＯＨ　１．０ｍＬに溶解した。室温にて１２規定塩酸　１．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液　６．００ｍＬ、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１４８　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（キノキサリン－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに６－ブロモキノキサリンを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１４９　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（イソキノリン－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに６－ブロモイソキノリンを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１５０　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（イソキノリン－７－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに７－ブロモイソキノリンを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１５１　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（キノリン－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに６－ブロモキノリンを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１５２　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（キナゾリン－７－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに７－ブロモキナゾリンを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１５３　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（キナゾリン－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに６－ブロモキナゾリンを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１５４　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（フタラジン－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに６－ブロモフタラジンを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１５５　５’－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－メトキシエチル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂの合成　
　　（工程１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート　５５０ｍｇをＴＨＦ　１３．０ｍＬに溶解した。０℃にてＴＥＡ　０．７２０ｍＬ、２，４－ジニトロベンゼンスルホニルクロリド　８２９ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［（２，４－ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［（２，４－ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート　４４０ｍｇをＳＦＣを用いてキラル分割し（装置：Ｔｈａｒ　ＳＦＣ　ｐｒｅｐ　８０　ｓｙｓｔｅｍ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＥ　２０ｘ２５０　ｍｍ、流速：５０ｇ／ｍｉｎ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝９０／１０）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［（２，４－ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ａ（ｆａｓｔｅｒ　ｉｓｏｍｅｒ），（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［（２，４－ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ（ｓｌｏｗｅｒ　ｉｓｏｍｅｒ）をそれぞれ得た。
　また、以下のＨＰＬＣ条件で各ｉｓｏｍｅｒの分析を行った。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＥ　４．６ｘ１５０　ｍｍ
移動相：ヘキサン（０．１％トリエチルアミン）／エタノール＝８５／１５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
各ｉｓｏｍｅｒの保持時間：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［（２，４－ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ａ：１０．９０３　ｍｉｎ（ｆａｓｔｅｒ　ｉｓｏｍｅｒ）　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［（２，４－ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ：１４．０２８　ｍｉｎ（ｓｌｏｗｅｒ　ｉｓｏｍｅｒ）
　（工程３）　上記工程２で得られた（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［（２，４－ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ　２００ｍｇを酢酸エチル　１．００ｍＬに溶解し、室温にて４規定塩酸－酢酸エチル溶液　２．００ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ塩酸塩を得た。
　（工程４）　実施例２２の工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］安息香酸　８ｍｇ、上記工程３で得られたＮ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ塩酸塩　８．４７ｍｇをＴＨＦ　０．３０ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　８．４９μＬ、ＨＡＴＵ　１５．５ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂを得た。
　（工程５）　上記工程４で得られたＮ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ　１４．５ｍｇをＤＣＭ　１ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸　２．８３μＬ、ＴＥＡ　７．４９μＬを加え、室温で２時間攪拌した。クロロホルムを加え、４規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１５６　５’－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－メトキシエチル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ａの合成
　（工程１）　実施例１５５の工程２で得られた（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［（２，４－ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ａ　２００ｍｇを酢酸エチル　１．００ｍＬに溶解し、室温にて４規定塩酸－酢酸エチル溶液　２．００ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ａ塩酸塩を得た。
　（工程２）　実施例２２の工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］安息香酸　８ｍｇ、上記工程１で得られたＮ－（（１ｒ，２ｒ，４ｓ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ａ　塩酸塩　８．４７ｍｇをＴＨＦ　０．３０ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　８．４９μＬ、ＨＡＴＵ　１５．５ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ａを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたＮ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエチル）フェニル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ａ　１４．５ｍｇをＤＣＭ　１ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸　２．８３μＬ、ＴＥＡ　７．４９μＬを加え、室温で２時間攪拌した。クロロホルムを加え、４規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１５７　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに７－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１５８　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに６－ブロモ－３－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１５９　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール　９４ｍｇをＤＭＦ　１．５ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム　２８５ｍｇ、２，２－ジメチルオキシラン　０．０７８ｍＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１６０　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－１－エチル－６－フルオロ－ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１６１　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　１－（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　６．２０ｇをＤＭＦ　８４．０ｍＬに溶解した。室温にてＮＢＳ　５．８０ｇを加え、９０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた１－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　５．６７ｇをエタノール　８７．２ｍＬに溶解した。室温にて塩化アンモニウム　５．６７ｇ、鉄　５．６７ｇ、水　８７．２ｍＬを加え、６０℃で終夜攪拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（６－アミノ－４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた１－（６－アミノ－４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　４．３６ｇを水　２８．４ｍＬ、ＴＨＦ　２８．４ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸２８．４ｍＬ、亜硝酸ナトリウム　１．８０ｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程４）　実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　５０ｍｇ、上記工程３で得られた１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　３９．９ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５０ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　２．５０ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　４．１４ｍｇ、リン酸三カリウム　５５．３ｍｇを加え、１２５℃でマイクロウェーブ反応装置中１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程５）　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　５５．０ｍｇをＭｅＯＨ　１．０ｍＬに溶解した。室温にて１２規定塩酸　１．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液　６．００ｍＬ、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１６２　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　１００ｍｇ、実施例１６１の工程３で得られた１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　８５．８ｍｇを１，４－ジオキサン　０．９３４ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　５．３７ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　８．９０ｍｇ、リン酸三カリウム　１１９ｍｇを加え、１２５℃でマイクロウェーブ反応装置中１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　９９．８ｍｇをＭｅＯＨ　１．０ｍＬに溶解した。室温にて１２規定塩酸　１．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液　６．００ｍＬ、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１６３　２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－メトキシエチル）－５’－（ピペラジン－１－カルボニル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレートを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１６４　（Ｒ）－５’－（３－アミノピペリジン－１－カルボニル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－メトキシエチル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］カルバメートを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１６５　５’－（４－アミノアゼパン－１－カルボニル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－メトキシエチル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（アゼパン－４－イル）カルバメートを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１６６　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂの合成
　（工程１）　実施例４１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート　５００ｍｇ、実施例２８の工程１で得られた１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オール　３７９ｍｇを１，４－ジオキサン　５．９ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２　６８ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　１１３ｍｇ、リン酸三カリウム　７５２ｍｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾエートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾエート　３００ｍｇをＴＨＦ　０．９ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸　０．９ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］安息香酸を得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］安息香酸　１０ｍｇ、実施例１５５の工程３で得られたＮ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ塩酸塩　１０．２ｍｇをＴＨＦ　０．１２ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０１４ｍＬ、ＨＡＴＵ　１８．７ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたＮ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ　１５ｍｇをＤＣＭ　０．２ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸　２μＬ、ＴＥＡ　８．６μＬを加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１６７　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　６０ｍｇ、５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール　４１．７ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５６ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　３．２２ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　５．３４ｍｇ、リン酸三カリウム　７１．４ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１２５℃で１時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　２０ｍｇをＴＦＡ　０．４０ｍＬに溶解し、室温にて５分間攪拌した。ＬＣＭＳで反応の完結を確認した後、ＤＭＳＯ　１．６０ｍＬを加え、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１６８　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－プロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに５－ブロモ－６－フルオロ－１－プロピル－ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１６９　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例１６１の工程１～３に準じ、１－（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに２，３－ジフルオロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－ニトロ－アニリンを用いることにより、５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－（２－メトキシエチル）ベンゾトリアゾールを得た。
　（工程２）　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－（２－メトキシエチル）ベンゾトリアゾールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１７０　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに２－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）エタノールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例１７１　５’－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂの合成
　（工程１）　実施例４１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート　２．３ｇ、実施例１３６の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　２．０２ｇを１，４－ジオキサン　１８．１ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２　２５０ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　４１４ｍｇ、リン酸三カリウム　３．４６ｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ　４０．０ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸　３０．０ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸を得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸　８ｍｇ、実施例１５５の工程３で得られたＮ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ塩酸塩　７．４７ｍｇをＴＨＦ　０．３０ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．００７４８ｍＬ、ＨＡＴＵ　１３．６ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたＮ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ　１３．８ｍｇをＤＣＭ　１．０ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸　２．４９μＬ、ＴＥＡ　７．４８μＬを加え、室温で１時間攪拌した。クロロホルム、４規定水酸化ナトリウムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１７２　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール　３００ｍｇをＤＭＦ　４．３１ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム　８４３ｍｇ、２，２－ジメチルオキシラン　０．２３０ｍＬを加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　実施例４１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート　２１０ｍｇ、上記工程１で得られた１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　１９６ｍｇを１，４－ジオキサン　１．６５ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２　２２．８ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　３７．８ｍｇ、リン酸三カリウム　３１６ｍｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ　２．６３ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸　２．１ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸を得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸　３０ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメート　１３．２ｍｇをＴＨＦ　０．３２３ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０２７ｍＬ、ＨＡＴＵ　４９．１ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート　４０ｍｇをＭｅＯＨ　０．８０ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．８０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。クロロホルム、２規定水酸化ナトリウム水溶液　１．６ｍＬを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１７３　５’－（７－アミノ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７１の工程１で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸　８ｍｇをＴＨＦ　０．３ｍＬに溶解した。室温にてｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメート　３．８０ｍｇ、ＴＥＡ　０．００７５ｍＬ、ＨＡＴＵ　１３．６ｍｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。反応の完結をＬＣＭＳで確認した後、反応液を濃縮した。残渣にＴＦＡ　０．２０ｍＬを加え、室温にて５分間攪拌した。反応の完結をＬＣＭＳで確認した後、反応液にＤＭＳＯ　０．８ｍＬを加え、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１７４　５’－（７－アミノ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例１６６の工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］安息香酸　１００ｍｇをＴＨＦ　０．９８２ｍＬに溶解した。室温にてｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメート　５２．１ｍｇ、ＴＥＡ　０．１０３ｍＬ、ＨＡＴＵ　１８７ｍｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］－３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］－３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル］カルバメート　３０ｍｇをＭｅＯＨ　０．５ｍＬに溶解し、室温にて１２規定塩酸　０．５ｍＬを加えた。室温にて０．５時間攪拌後、水、２規定水酸化ナトリウム水溶液　３．０ｍＬを加えた。クロロホルムで抽出し、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１７５　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂの合成
　（工程１）　実施例４１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート　９０ｍｇ、５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール　６８．６ｍｇを１，４－ジオキサン　０．７１ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２　９．８ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　１６ｍｇ、リン酸三カリウム　１３５ｍｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＦＡ　１．０ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）安息香酸を得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）安息香酸　３０ｍｇ、実施例１５５の工程３で得られたＮ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ塩酸塩　３０．６ｍｇをＴＨＦ　０．３６７ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０４２ｍＬ、ＨＡＴＵ　５５．９ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたＮ－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ　５１ｍｇをＤＣＭ　０．７０ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸　５．８μＬ、ＴＥＡ　２９．１μＬを加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１７６　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂの合成
　（工程１）　実施例４１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート　２．３ｇ、実施例１４２の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール　２．０３ｇを１，４－ジオキサン　１８．７ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２　２５０ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　４１４ｍｇ、リン酸三カリウム　３．４６ｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ　１０．０ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸　１０．０ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インダゾール－５－イル］安息香酸を得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インダゾール－５－イル］安息香酸　３０ｍｇ、実施例１５５の工程３で得られたＮ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ塩酸塩　２７．９ｍｇをＴＨＦ　０．３４ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０３８ｍＬ、ＨＡＴＵ　５１．０ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インダゾール－５－イル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたＮ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インダゾール－５－イル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ　４５ｍｇをＤＣＭ　０．５８ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸　４．９μＬ、ＴＥＡ　２４μＬを加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１７７　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂの合成
　（工程１）　実施例４１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート　３．２ｇ、実施例１６１の工程３で得られた１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　３．０１ｇを１，４－ジオキサン　２５．２ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２　３４８ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　５７７ｍｇ、リン酸三カリウム　４．８１ｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ　１５．０ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸　１５．０ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］安息香酸を得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］安息香酸　３０ｍｇ、実施例１５５の工程３で得られたＮ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ塩酸塩　２６．８ｍｇをＴＨＦ　０．３３ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０３７ｍＬ、ＨＡＴＵ　４８．９ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたＮ－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ　４３ｍｇをＤＣＭ　０．５４ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸　４．５μＬ、ＴＥＡ　２２．７μＬを加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１７８　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（３－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例４１の工程１～４に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例１４２の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを用いることで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（（３－ｅｎｄｏ）－８－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（（３－ｅｎｄｏ）－８－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート　１０ｍｇをＤＭＦ　０．０７６ｍＬに溶解し、ＮＢＳ　３．５ｍｇを加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液をＤＭＳＯで１ｍＬに希釈し、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物を得た。
　実施例１７９　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　３－ブロモ－４－フルオロフェノール　５ｇをジクロロメタン　１１４ｍＬに溶解し、０℃にてＴＥＡ　５．５ｍＬを加え、滴下にて塩化アセチル　２．８ｍＬを加えた。反応液を２０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン　１００ｍＬで希釈した。０．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去することで、３－ブロモ－４－フルオロフェニル　アセテートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた３－ブロモ－４－フルオロフェニル　アセテート　６．２ｇに三フッ化ホウ素－酢酸錯体　５３ｍＬを加え、１５５℃で１４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷を加えた。析出物を濾取し、０℃の水で洗浄し、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノンを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン　２．１６ｇとヒドロキシルアミン塩酸塩　１．２９ｇ、酢酸ナトリウム　１．１４ｇにＭｅＯＨ　３０ｍＬを加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を氷水に加え、析出物を濾取し、水で洗浄して乾燥した。得られた固体をＴＨＦ　３１ｍＬに溶解し、ＴＥＡ　１．６８ｍＬ、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール　１．６５ｇを加え、７０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／酢酸エチル）にて精製することで、６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを得た。
　（工程４）　実施例４１の工程１～５に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程３で得られた６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１８０　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例１７９の工程３で得られた６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１８１　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例１７８の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（（３－ｅｎｄｏ）－８－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート　６９ｍｇをＤＭＦ　０．５３ｍＬに溶解し、ＮＢＳ　３８ｍｇを加え、８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏを２００ｍｇ、ＤＭＡＰを１ｍｇ加え、室温にて２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することでｔｅｒｔ－ブチル　（（３－ｅｎｄｏ）－８－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（３－ｅｎｄｏ）－８－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート　１５ｍｇ、トリメチルボロキシン　７．７ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２　１ｍｇ、炭酸セシウム２０ｍｇを１，４－ジオキサンに懸濁し、マイクロウェーブ照射下１２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にトリフルオロ酢酸０．２ｍＬを加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液をＤＭＳＯで１ｍＬに希釈し、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物を得た。
　実施例１８２　５’－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート　９１９ｍｇをＴＨＦ　１４．４ｍＬに溶解した。０℃にてＴＥＡ　１．８１ｍＬ、２，４－ジニトロベンゼンスルホニルクロリド　１．７３ｇを加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［（２，４－ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［（２，４－ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート　１００ｍｇを酢酸エチル　１．００ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸－酢酸エチル溶液　２．００ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、Ｎ－［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を得た。
　（工程３）　実施例１６６の工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］安息香酸　３０ｍｇ、上記工程２で得られたＮ－［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩　３０．７ｍｇをＴＨＦ　０．４０ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０４２０ｍＬ、ＨＡＴＵ　５６．０ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、Ｎ－［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミドを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られたＮ－［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］ベンゾイル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド　５５ｍｇをＤＣＭ　０．７５２ｍＬに溶解した。０℃にて、メルカプト酢酸　６．２７μＬ、ＴＥＡ　３１．４μＬを加え、室温で２時間攪拌した。クロロホルムを加え、４規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１８３　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例１７２の工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸　３０ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　１６．１ｍｇをＴＨＦ　０．３２３ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０２７ｍＬ、ＨＡＴＵ　４９．１ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメート　４２ｍｇをＭｅＯＨ　０．８４ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．８４ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。クロロホルム、２規定水酸化ナトリウム水溶液　１．６８ｍＬを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例１８４　５’－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７１の工程１～３に準じ、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｂ塩酸塩の代わりに実施例１８２の工程２で得られたＮ－［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］－２，４－ジニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１８５　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程３～４に準じ、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸の代わりに実施例１７５の工程１で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－ベンゾトリアゾール－５－イル）安息香酸を、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１８６　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　５－ブロモ－２，３，４－トリフルオロ－ベンズアルデヒド　４８０ｍｇを１，２－ジメトキシエタン　４．８ｍＬに溶解した。室温にてヒドラジン一水和物　７．６８ｍＬを加え、８０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾールを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール　９７ｍｇをＤＭＦ　１．３８ｍＬに溶解した。室温にてメタノール　０．１ｍＬ、炭酸セシウム　２７１ｍｇ、２，２－ジメチルオキシラン　０．０７４ｍＬを加え、８０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（５－ブロモ－６－フルオロ－７－メトキシ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程３）　実施例４１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート　４５．０ｍｇ、及び上記工程２で得られた、１－（５－ブロモ－６－フルオロ－７－メトキシ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　４３．８ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５０ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）２　４．８９ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　８．１１ｍｇ、リン酸三カリウム　６７．７ｍｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ　０．４５ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸　０．５６ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－７－メトキシ－インダゾール－５－イル］安息香酸を得た。
　（工程４）　実施例１７２の工程３～４に準じ、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸の代わりに上記工程３で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－７－メトキシ－インダゾール－５－イル］安息香酸を、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１８７　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例１８６の工程１で得られた５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール　１０１ｍｇをＤＭＦ　１．４４ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム　２８３ｍｇ、２，２－ジメチルオキシラン　０．０７７ｍＬを加え、８０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１８８　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例１８７の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１８９　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例１４２の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１９０　（Ｓ）－５’－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例１３６の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１９１　（Ｓ）－５’－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程３～４に準じ、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸の代わりに実施例１７７の工程１で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］安息香酸を、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１９２　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程３～４に準じ、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸の代わりに実施例１７７の工程１で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］安息香酸を、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１９３　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’ ’，３－ジフルオロ－４’ ’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’ ’－ターフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程３～４に準じ、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸の代わりに実施例１６６の工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）フェニル］安息香酸を、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１９４　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール　２００ｍｇをＤＭＦ　３．１ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム　６０６ｍｇ、（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）　４－メチルベンゼンスルホン酸　４８１ｍｇを加え、９０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、４－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－ブタン－２－オールを得た。
　（工程２）　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた４－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－ブタン－２－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１９５　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例１８７の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１９６　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１９７　（Ｓ）－５’－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例１８７の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１９８　（Ｓ）－５’－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１９９　３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５’－（２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例１４２の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２００　２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３－フルオロ－５’－（２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２０１　２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３－フルオロ－５’－（２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２０２　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　（工程１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　塩酸塩　３６ｍｇをＤＣＭ　２．８９ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　４０μＬ、クロロギ酸ベンジル　２５μＬを加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を留去し、クロロホルム、水を加え、クロロホルムで２回抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ベンジル　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートを得た。
　ベンジル　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートを１０ｍｇ／ｍＬのエタノール溶液とし、以下の条件で分離した。
　保持時間の速い方をｉｓｏｍｅｒ－Ｘ、遅い方をｉｓｏｍｅｒ－Ｙと定義した。
カラム：ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　２．０　×２５　ｃｍ
移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝８５／１５
流速：１２．５ｍＬ／ｍｉｎ
各ｉｓｏｍｅｒの保持時間：　
ベンジル　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ：　１６．９３分
ベンジル　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｙ：　２３．８２分
　キラル分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　４．６ｘ１５０　ｍｍ
移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝８５／１５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
各ｉｓｏｍｅｒの保持時間：
ベンジル　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ：　６．９７２分
ベンジル　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｙ：　９．８９５分
　（工程２）　上記工程１で得られたベンジル　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　９３ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ　１０ｇをメタノール　１．０Ｌに懸濁した。５０ｐｓｉの水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程３）　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例１７９の工程３で得られた６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりに上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２０３　２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３－フルオロ－５’－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程１～４に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２０４　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール　３００ｍｇをＤＭＦ　４．６５ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム　９０．９ｍｇ、２，２－ジエチルオキシラン　０．２０ｍＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、３－［（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）メチル］ペンタン－３－オールを得た。
　（工程２）　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた３－［（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）メチル］ペンタン－３－オールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２０５　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例２０４の工程１で得られた３－［（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）メチル］ペンタン－３－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２０６　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例１７２の工程２～４に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例２０４の工程１で得られた３－［（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）メチル］ペンタン－３－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりに実施例２０２の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２０７　２－（５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　（工程１）　５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール　５００ｍｇをＤＭＦ　７．７９ｍＬに溶解した。室温にて炭酸セシウム　１．６７ｇ、エチル　２－クロロアセテート　５７３ｍｇを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、エチル　２－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）アセテートを得た。
　（工程２）　実施例４１の工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸　２ｇ、実施例２０２の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　１．２４ｇをＴＨＦ　２１．８ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　１．５２ｍＬ、ＨＡＴＵ　２．２８ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　１００ｍｇ、上記工程１で得られたエチル　２－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）アセテート　６９．５ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５９ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２を８．２ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　１３．６ｍｇ、リン酸三カリウム　１１３ｍｇを加え、脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、外温１００℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製した。残渣をＭｅＯＨ　１．０ｍＬに溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液　１．０ｍＬ加え、１時間撹拌した。ＭＴＢＥを加え、水層に抽出した。水層を塩酸で酸性にし、ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、２－（５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸　－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られた２－（５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸　－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　１０ｍｇにアセトニトリル　１．０ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　１．０ｍＬを加え、３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２０８　２－（４’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’ ’－シアノ－２，３’ ’－ジフルオロ－［１，１’：２’，１’ ’－ターフェニル］－４－イル）酢酸　－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２０７の工程３～４に準じ、エチル　２－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）アセテートの代わりにメチル　２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アセテートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２０９　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　（工程１）　２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン　１ｇをＴＨＦ　１２．９ｍＬに溶解しＴＥＡ　１．０８ｍＬ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オール　０．５９ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、１－（２－クロロ－３－フルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた１－（２－クロロ－３－フルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　１．３ｇをＤＭＦ　９．９ｍＬに溶解した。室温にてＮＢＳ　１．１ｇを加え、９０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。ＩＰＥ：ヘキサン＝１：１で結晶化し、ヘキサンで２回洗浄することにより、１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた１－（４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　１．６ｇと、ＮＨ４Ｃｌ　１．６ｇ、鉄　０．８ｇをＥｔＯＨ　７．８１ｍＬ、水　７．８１ｍＬに懸濁し、６０℃で終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、セライトろ過した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、１－（６－アミノ－４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られた１－（６－アミノ－４－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　３５２ｍｇ、を水０．７０ｍＬ、ＴＨＦ　１．７６ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸　１．０６ｍＬ、亜硝酸ナトリウム　（亜硝酸ナトリウム１０１ｍｇを溶解させた水溶液０．３ｍＬ）を滴下にて加え、室温で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣にＩＰＥ：ヘキサン＝１：１を６８ｍＬ加え、濾取し、ＩＰＥ：ヘキサン＝１：１で洗浄することにより、１－（５－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程５）　実施例２０７の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　５０ｍｇ、上記工程４で得られた１－（５－ブロモ－７－クロロ－６－フルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　３７．４ｍｇを１，４－ジオキサン　０．３ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　４．１ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　６．８ｍｇ、リン酸三カリウム　５６．７ｍｇを加え、窒素置換し、１００℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、ＮＨシリカゲルにのせ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で洗浄した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル　１．０ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　１．０ｍＬを加えて１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２１０　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル　の合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２１１　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２１２　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　（工程１）　実施例１７６の工程１で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インダゾール－５－イル］安息香酸　２５０ｍｇをＴＨＦ　２．２４ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　２３４ｍｇ、実施例２０２の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　１２５ｍｇ、ＴＥＡ　０．１５６ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　２８９ｍｇをＤＭＦ　４．５０ｍＬに溶解した。室温にてＮＢＳ　１２０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（６－（３－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（６－（３－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　５０ｍｇ、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３) ２　２．４ｍｇ、ＮＭＰ　０．５ｍＬに懸濁した。室温にてＮ，Ｎ－ジエチルエタノールアミン　０．０４６ｍＬを加え、ＣＯ置換して、１２５℃で１時間攪拌した。反応液にｔ－ＢｕＯＨ　０．５ｍＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液　０．２５ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水層を分離した。水層に塩酸を加えて酸性にした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル　０．５ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．５ｍＬを加え、１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２１３　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例４１の工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸　５００ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　塩酸塩　３０３．５ｍｇをＴＨＦ　５．４５ｍＬに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．３７９ｍＬ、ＨＡＴＵ　５６９．５ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを得た。
　（工程２）　実施例２０９の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
 　実施例２１４　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例１６１の工程１～５に準じ、１－（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－［（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）メチル］ペンタン－３－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりに実施例２０７工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２１５　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１６１の工程１～５に準じ、１－（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－［（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）メチル］ペンタン－３－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２１６　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１６１の工程１～５に準じ、１－（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－［（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）メチル］ペンタン－３－オールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２１７　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例１６１の工程１～５に準じ、１－（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－［（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）メチル］ペンタン－３－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２１８　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－クロロ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－（アミノメチル）ペンタン－３－オールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２１９　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（７－クロロ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－（アミノメチル）ペンタン－３－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２２０　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（７－クロロ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－（アミノメチル）ペンタン－３－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２２１　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－クロロ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－（アミノメチル）ペンタン－３－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２２２　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　（工程１）　実施例１７１の工程１で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）インドール－５－イル］安息香酸　２５０ｍｇをＴＨＦ　２．２４ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　２３４ｍｇ、実施例２０２工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　１２５ｍｇ、ＴＥＡ　０．１５６ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　２８９ｍｇをＤＭＦ　４．５０ｍＬに溶解した。室温にてＮ－ヨードスクシンイミド　１２０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　２０ｍｇ、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３) ２　０．９２ｍｇ、ＮＭＰ　０．２ｍＬに懸濁した。室温にてＮ，Ｎ－ジエチルエタノールアミン　０．０１７３ｍＬを加え、ＣＯ置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液にｔ－ＢｕＯＨ　０．２ｍＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液　０．２ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水層を分離した。水層に塩酸を加えて酸性にした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル　０．５ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．５ｍＬを加え、１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２２３　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　（工程１）　実施例２０７の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　３５０ｍｇ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インダゾール　１８６ｍｇを１，４－ジオキサン　２．０８ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　２８．７ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　４７．６ｍｇ、リン酸三カリウム　３９７ｍｇを加え、脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、外温１００℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程２）　実施例２１２の工程２～３に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２２４　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　（工程１）　実施例２０７の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　３５０ｍｇ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドール　１８５ｍｇを１，４－ジオキサン　２．０８ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　２８．７ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　４７．６ｍｇ、リン酸三カリウム　３９７ｍｇを加え、脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、外温１００℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　２０９ｍｇをＤＭＦ　３．６ｍＬに溶解した。室温にてＮ－ヨードスクシンイミド　１２１ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを２１１ｍｇ，ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３) ２　１０．５ｍｇ、ＮＭＰ　２．１１ｍＬに懸濁した。室温にてＮ，Ｎ－ジエチルエタノールアミン　０．１９７ｍＬを加え、ＣＯ置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液にｔ－ＢｕＯＨ　０．２ｍＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液　０．２ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水層を分離した。水層に塩酸を加えて酸性にした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られた５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　１０ｍｇにアセトニトリル　０．５ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．５ｍＬを加え、１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２２５　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　４０ｍｇ、実施例２０４の工程１で得られた３－［（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）メチル］ペンタン－３－オール　２９．２ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　３．３ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　５．５ｍｇ、リン酸三カリウム　４５．４ｍｇを加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル　０．５ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．５ｍＬを加え、室温で５分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２２６　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　（工程１）　メチル　５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨード－ベンゾエート　２ｇをジエチルエーテル　５５．７ｍＬに溶解した。０℃にて２．０Ｍ　ＬｉＢＨ４　ＴＨＦ溶液６．１３ｍＬ、メタノール　０．５６ｍＬを加え、０℃にて１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨード－フェニル）メタノールを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨード－フェニル）メタノール　１．３９ｇ、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン　０．４１９ｍＬをＤＣＭ　８．４ｍＬに溶解した。室温にてピリジニウム　Ｐ－トルエンスルホン酸　１０６ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、２－［（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨード－フェニル）メトキシ］テトラヒドロピランを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた２－［（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨード－フェニル）メトキシ］テトラヒドロピラン　１．５ｇ、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３) ２　１３０ｍｇ、ＣｕＩ　３４ｍｇをＴＨＦ　１８ｍＬに懸濁した。室温にてＴＥＡ　１８ｍＬ、２－メチル－３－ブチン－２－オール　０．４２ｍＬを加え、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、４－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）フェニル］－２－メチル－３－ブチン－２－オールを得た。
　（工程４）　実施例２０７の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　１５０ｍｇ、上記工程３で得られた４－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）フェニル］－２－メチル－３－ブチン－２－オール　１２９ｍｇを１，４－ジオキサン　０．８９ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　１２．３ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　２０．４ｍｇを加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。残渣をＴＨＦ　０．９２ｍＬ、水　０．４６ｍＬに溶解した。室温にてＰ－トルエンスルホン酸一水和物　６．９ｍｇを加え、７０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－　ｒｅｌ－７－（４’ ’－シアノ－２，３’ ’－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチル１－ブチン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－［１，１’：２’，１’ ’－ターフェニル］－４’－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを得た。
　（工程５）　上記工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－　ｒｅｌ－７－（４’ ’－シアノ－２，３’ ’－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチル１－ブチン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－［１，１’：２’，１’ ’－ターフェニル］－４’－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　３０ｍｇを１，４－ジオキサン　０．２４ｍＬに溶解した。室温にて１．０Ｍ　ＴＢＡＦ　ＴＨＦ溶液　０．１４ｍＬを加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液にＥｔＯＨ　０．１２ｍＬ、１０％Ｐｄ／Ｃ　３０ｍｇを加え、水素置換し、７０℃で３０分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解した。室温にてＴＥＡ　０．０１３ｍＬ、ＤＭＡＰ　１．１ｍｇ、Ｂｏｃ２Ｏ　２０．４ｍｇを加え、７０℃で１　時間攪拌した。酢酸エチルを加え、約０．５ｍｏｌ／Ｌ　リン酸で５回洗浄し、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル　０．５ｍＬに溶解した。室温にて４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．５ｍＬを加え、室温で５分間攪拌した。ＬＣＭＳで反応終了を確認したのち、溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２２７　５’－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例４１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート　４００ｍｇ、実施例２２６の工程３で得られた４－［４－ブロモ－５－フルオロ－２－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）フェニル］－２－メチル－３－ブチン－２－オール　４５６ｍｇを１，４－ジオキサン　３．１５ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　４３．５ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　１４４ｍｇ、リン酸三カリウム　６０１ｍｇを加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製した。残渣をＴＨＦ　１．６２ｍＬに溶解した。室温にて水　０．８１ｍＬ、Ｐ－トルエンスルホン酸一水和物　１２．３ｍｇを加え、７０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブテニル）フェニル］ベンゾエートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブテニル）フェニル］ベンゾエート　９０ｍｇを１，４－ジオキサン　０．９ｍＬに溶解した。室温にて１．０Ｍ　ＴＢＡＦ　ＴＨＦ溶液０．５４ｍＬを加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液にＥｔＯＨ　０．３０ｍＬ、１０％Ｐｄ／Ｃ　９０ｍｇを加え、水素置換し、７０℃で終夜攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。残渣をＴＨＦ　１．０ｍＬに溶解した。室温にて１２規定塩酸０．５ｍＬを加え、室温で１．５時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出し、水層に２規定塩酸を加えて酸性にし、ＭＴＢＥで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル］安息香酸を得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル］安息香酸　１０ｍｇをＴＨＦ　０．５ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　９．３１ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメート　４３．５ｍｇ、ＴＥＡ　６．２μＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、ＭｅＯＨ　０．５ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液０．５ｍＬを加え、室温で３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２２８　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼンを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２２９　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（５－フルオロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例１７９の工程２で得られた１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン　１５０ｍｇをＴＨＦ　３．２ｍＬに溶解した。－２５℃にてリチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液）３．２ｍＬを加え、－２５℃で１時間撹拌した。－４０℃に冷却し、アセトン　０．１１８ｍＬを加え、－４０℃で１時間撹拌した。リン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタン－１－オンを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタン－１－オン　６０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩　２８．６ｍｇ、酢酸ナトリウム　２５．４ｍｇをＭｅＯＨ　０．６９ｍＬに溶解し、６０℃にて終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ　０．６９ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール　３６．８ｍｇ、ＴＥＡ　０．０３７ｍＬを加え、７０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程３）　実施例３７の工程１～３に準じ、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程２で得られた１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを用いることで、標題化合物を得た。
　実施例２３０　２－（５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミドの合成
　（工程１）　実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　１００ｍｇ、実施例２０７の工程１で得られたエチル　２－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）アセテート　６９．５ｍｇを１，４－ジオキサン　０．５９ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　８．２ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　１３．６ｍｇ、リン酸三カリウム　１１３ｍｇを加え、脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、外温１００℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製した。残渣をＭｅＯＨ　１．０ｍＬに溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液　１．０ｍＬ加え、１時間撹拌した。ＭＴＢＥを加え、水層に抽出した。水層を塩酸で酸性にし、ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、２－（５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸を得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた２－（５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸　１０ｍｇをＴＨＦ　０．３２ｍＬに溶解した。Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール　５．２ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌し、２８％アンモニア水　０．０６ｍＬを加え、室温で２０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル　０．２ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．２ｍＬを加え、３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２３１　２－（５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
　実施例２３０の工程１で得られた２－（５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸　１０ｍｇをＴＨＦ　０．０６４ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　６．７ｍｇ、メチルアミン塩酸塩　２．２ｍｇ、ＴＥＡ　６．７μＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル　１．０ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　１．０ｍＬを加えて１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２３２　２－（５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの合成
　実施例２３１に準じ、メチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２３３　２－（４’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’ ’－シアノ－２，３’ ’－ジフルオロ－［１，１’：２’，１’ ’－ターフェニル］－４－イル）アセトアミドの合成
　（工程１）　２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）酢酸　６００ｍｇをＴＨＦ　１０．３ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　１．０８ｇ、ＮＨ４Ｃｌ　２７５．４ｍｇ、ＴＥＡ　１．０８ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）アセトアミドを得た。
　（工程２）　実施例２２５に準じ、３－［（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）メチル］ペンタン－３－オールの代わりに上記工程１で得られた２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）アセトアミドを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２３４　２－（４’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’ ’－シアノ－２，３’ ’－ジフルオロ－［１，１’：２’，１’ ’－ターフェニル］－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
　（工程１）　２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）酢酸　６００ｍｇをＴＨＦ　１０．３ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　１．０８ｇ、メチルアミン（ｃａ．９．８　ｍｏｌ／Ｌ　ＭｅＯＨ溶液）　０．５２５ｍＬ、ＴＥＡ　１．０８ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－アセトアミドを得た。
　（工程２）　実施例２２５に準じ、３－［（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）メチル］ペンタン－３－オールの代わりに上記工程１で得られた２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－アセトアミドを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２３５　２－（４’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’ ’－シアノ－２，３’ ’－ジフルオロ－［１，１’：２’，１’ ’－ターフェニル］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの合成
　（工程１）　２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）酢酸　６００ｍｇをＴＨＦ　１０．３ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　１．０８ｇ、ジメチルアミン塩酸塩４１９．９ｍｇ、ＴＥＡ　１．０８ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミドを得た。
　（工程２）　実施例２２５に準じ、３－［（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）メチル］ペンタン－３－オールの代わりに上記工程１で得られた２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミドを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２３６　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２２４の工程３で得られた５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　１０ｍｇをＴＨＦ　０．３２ｍＬに溶解した。Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール　５．２ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌し、２８％アンモニア水　０．１ｍＬを加え、室温で２０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル　０．２ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．２ｍＬを加え、３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２３７　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２２４の工程３で得られた５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　１０ｍｇをＴＨＦ　０．０６４ｍＬに溶解した。室温にてＨＡＴＵ　６．７ｍｇ、メチルアミン塩酸塩　２．２ｍｇ、ＴＥＡ　６．７μＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル　０．５ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．５ｍＬを加えて１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２３８　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアミド－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２３７に準じ、メチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２３９　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼンを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２４０　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼンを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２４１　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼンを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２４２　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸の合成
　（工程１）　実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　２００ｍｇ、５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドール　１０５．６ｍｇを１，４－ジオキサン　１．１９ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　１６．４ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　２７．２ｍｇ、リン酸三カリウム　２２６．９ｍｇを加え、脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、外温１００℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　２０９ｍｇをＤＭＦ　３．６ｍＬに溶解した。室温にてＮ－ヨードスクシンイミド　１２１ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（６－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート　２１１ｍｇ，ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３) ２　１０．５ｍｇ、ＮＭＰ　２．１１ｍＬに懸濁した。室温にてＮ，Ｎ－ジエチルエタノールアミン　０．１９７ｍＬを加え、ＣＯ置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液にｔ－ＢｕＯＨ　０．２ｍＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液　０．２ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水層を分離した。水層に塩酸を加えて酸性にした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより、５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を得た。
　（工程４）　上記工程３で得られた５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸　１０ｍｇにアセトニトリル　０．５ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．５ｍＬを加え、１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２４３　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアミドの合成
　実施例２３７に準じ、５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２４２の工程３で得られた５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２４４　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアミドの合成
　実施例２３７に準じ、５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２４２の工程３で得られた５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を、メチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミン塩酸塩を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２４５　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアミドの合成
　実施例２３６に準じ、５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２４２の工程３で得られた５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２４６　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２４７　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゾニトリルを、ＥｔＯＨの代わりにＴＨＦを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２４８　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２４９　（Ｓ）－５－（５－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゾニトリルを、ＥｔＯＨの代わりにＴＨＦを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２５０　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２５１　５－（５－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゾニトリルを、ＥｔＯＨの代わりにＴＨＦを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２５２　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２５３　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゾニトリルを、ＥｔＯＨの代わりにＴＨＦを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２５４　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２５５　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２５６　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２５７　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２５８　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２５９　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２６０　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２６１　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２６２　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２６３　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２６４　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゾニトリルを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２６５　（Ｓ）－５－（５－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゾニトリルを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２６６　５－（５－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゾニトリルを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２６７　５－（５－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－４’－シアノ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２，６－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゾニトリルを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２６８　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２６９　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２７０　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２７１　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２７２　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２７３　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　（工程１）　２－ブロモ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン　３ｇをＴＨＦ　３１．５ｍＬに溶解しＴＥＡ　２．６ｍＬ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オール　１．４ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（２－ブロモ－３－フルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた１－（２－ブロモ－３－フルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　１．０３ｇを酢酸　６．７ｍＬに溶解した。室温にてＮ－ヨードスクシンイミド　９８１ｍｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。ＭＴＢＥ、水を加え、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨード－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた１－（２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨード－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　１．３３ｇと鉄　１．３３ｇをＴＨＦ　１０．２ｍＬ、２規定塩酸　１０．２ｍＬに溶解し、６０℃で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、セライトろ過した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、１－（６－アミノ－２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られた１－（６－アミノ－２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　９４０ｍｇを水　１．８８ｍＬ、ＴＨＦ　４．７ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸　２．８２ｍＬ、亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム　２０９ｍｇを水　０．６３ｍＬに溶解させたもの）を滴下にて加え、室温で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（７－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程５）　実施例２０７の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　５０ｍｇ、上記工程４で得られた１－（７－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　４７．９ｍｇを１，４－ジオキサン　０．３ｍＬに懸濁した。室温にてＰｄ（ｄｂａ）２　４．１ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　６．８ｍｇ、リン酸三カリウム　５６．７ｍｇを加え、窒素置換し、９０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、ＮＨシリカゲルにのせ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で洗浄した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル　１．０ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　１．０ｍＬを加えて１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２７４　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－２’－（７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２７３の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２７５　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２７３の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２７６　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２０９の工程１～５に準じ、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに１，３－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２７７　５’－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２７３の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりに実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２７８　５’－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－シクロプロピル－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　（工程１）　実施例２７３の工程１で得られた１－（２－ブロモ－３－フルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　９７５ｍｇを１，４－ジオキサン　１０．６ｍＬに溶解した。室温にて、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)　２３４ｍｇ、シクロプロピルボロン酸　４６４ｍｇ、リン酸三カリウム　２．０２ｇを加え、１０℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（（２－シクロプロピル－３－フルオロ－６－ニトロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた１－（（２－シクロプロピル－３－フルオロ－６－ニトロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール　２０４ｍｇをアセトニトリル　１．５ｍＬに溶解した。室温にてＮＢＳ　１９６ｍｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（（４－ブロモ－２－シクロプロピル－３－フルオロ－６－ニトロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた１－（（４－ブロモ－２－シクロプロピル－３－フルオロ－６－ニトロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール　２５０ｍｇ、鉄　２５０ｍｇをＴＨＦ　２．４ｍＬ、２規定塩酸　２．４ｍＬに溶解し、６０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、１－（（６－アミノ－４－ブロモ－２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）　アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。
　（工程４）　上記工程３で得られた１－（（６－アミノ－４－ブロモ－２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール　１９２ｍｇをＴＨＦ　２．０ｍＬ、２規定塩酸水溶液　２．０ｍＬに溶解した。亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム　５４ｍｇを水　０．１６ｍＬに溶解させたもの）を滴下にて加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（５－ブロモ－７－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－　２－メチルプロパン－２－オールを得た。
　（工程５）　実施例２１３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート　１５ｍｇ、上記工程４で得られた１－（５－ブロモ－７－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－　２－メチルプロパン－２－オール　１０．５ｍｇ、を１，４－ジオキサン　０．２ｍＬに溶解した。Ｐｄ（ｄｂａ）２　１．２ｍｇ、Ｘ－ｐｈｏｓ　２．０ｍｇ、リン酸三カリウム　１７ｍｇを加え、窒素置換し、１００℃で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、ＮＨシリカゲルにのせ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で洗浄した。溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル　１．０ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　１．０ｍＬを加えて１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解して、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２７９　５’－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－２’－（７－シクロプロピル－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　実施例２７８の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメートの代わりに、実施例２０７の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２８０　（Ｓ）－５’－（３－アミノピロリジン－１－カルボニル）－　２’－（７－シクロプロピル－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２７８の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメートの代わりに、実施例３７の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－３－イル］カーバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２８１　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－２’－（７－シクロプロピル－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２７８の工程１～５に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－（４’－シアノ－３’－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメートの代わりに、実施例４１の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－［３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カーバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２８２　（Ｓ）－５’－（（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル）－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　　（工程１）　３－ブロモ－４－クロロ－ベンズアルデヒド　１００ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カーバメート　９３．４ｍｇをＭｅＯＨ　１．０ｍＬに溶解させた。０℃にて酢酸　０．１ｍＬ、ボラン－２－ピコリン錯体 　１４６ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ）－１－［（３－ブロモ－４－クロロ－フェニル）メチル］ピロリジン－３－イル］カーバメートを得た。
　　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－１－［（３－ブロモ－４－クロロ－フェニル）メチル］ピロリジン－３－イル］カーバメート　６０ｍｇ、（４－シアノフェニル）ボロン酸　２４．９ｍｇを１，４－ジオキサン　０．７７ｍＬに溶解させた。室温にてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２ 　３．４ｍｇ、リン酸三カリウム　９７．９ｍｇを加え、１２５℃で４５分間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）フェニル］メチル］ピロリジン－３－イル］カーバメートを得た。
　　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）フェニル］メチル］ピロリジン－３－イル］カーバメート ２０ｍｇ、ｐ－トリルボロン酸　１３．２ｍｇ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3　２．２３ｍｇ、リン酸三カリウム　２０．６ｍｇ、及び１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．１ｍＬを１，４－ジオキサン　０．５ｍＬに懸濁させ、１６０℃で４５分間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）フェニル］メチル］ピロリジン－３－イル］カーバメートを得た。
　　（工程４）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ）－１－［［３－（４－シアノフェニル）－４－（ｐ－トリル）フェニル］メチル］ピロリジン－３－イル］カーバメート　１０ｍgをＴＦＡ　０．３ｍＬに溶解させ、ＬＣＭＳで反応の進行を確認したのちに減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで、標題化合物を得た。
　実施例２８３　５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの合成
　（工程１）　３－ブロモ－４－クロロ－ベンズアルデヒド　１．１ｇを１，４－ジオキサン １３ｍＬに溶解した。室温にて （４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ボロン酸　８７０ｍg、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２  １１０ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　６．３ｍＬを加え、９０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで４－（２－クロロ－５－ホルミル－フェニル）－２－フルオロ－ベンゾニトリルを得た。
　　（工程２）　上記工程１で得られた４－（２－クロロ－５－ホルミル－フェニル）－２－フルオロ－ベンゾニトリル　５０５ｍｇを１，４－ジオキサン　１９．４５ｍＬに溶解した。室温にて、（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）ボロン酸　５９９ｍｇ、Ｐｄ2ｄｂａ3　８９ｍg、１Ｍ　ＰＣｙ３　ＴＨＦ溶液　０．１ｍＬ、リン酸三カリウム　１．２４gを加え、マイクロウェーブ反応装置中１６０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、２－フルオロ－４－［２－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）－５－ホルミル－フェニル］ベンゾニトリルを得た。
　　（工程３）　上記工程２で得られた２－フルオロ－４－［２－（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）－５－ホルミル－フェニル］ベンゾニトリル　１０ｍｇをＤＣＭ　０．６ｍＬに溶解させた。室温にて実施例２０２の工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　９．５５ｍｇ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド　２５．４ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加え、不溶物を濾別した。溶媒を留去し、アセトニトリル ０．２ｍＬ、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　０．２ｍＬを加え、１０分撹拌した。ＤＭＳＯを０．６ｍＬ加え、逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製することで標題化合物を得た。
　実施例２８４　（Ｓ）－５’－（（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリルの合成
　実施例２８３の工程３に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりにｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カーバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２８５　５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩の合成
　（工程１）　３－ブロモ－４－クロロ－安息香酸　１９ｇをＤＭＦ　１６０ｍＬに溶解した。２５℃にてＤＭＡＰ　２０ｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ　３１ｇを加え、ついでｔ－ＢｕＯＨ　３８ｍＬを加えて室温にて終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル ３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾエートを得た。
　　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ３－ブロモ－４－クロロ－ベンゾエート １．００ｇを１，４－ジオキサン　８．６ｍＬに溶解した。室温にて（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ボロン酸　５０９ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　１１９ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　４．３ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置中１２０℃にて３０分間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾエート を得た。
　　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾエート　３００ｍｇを１，４－ジオキサン　５ｍＬに溶解した。室温にてＰｄ（ＯＡｃ）2　４０ｍｇ、ＫＯＡｃ　３００ｍｇ、ビスピナコラトジボラン　５００ｍｇ、Ｓｉｌｉｃａ－ＳＭＡＰ　５０ｍｇを加え、１００℃で２６時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートを得た。
　　（工程４）　１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン　５００ｍｇ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オール　３０２ｍｇ、トリエチルアミン　０．５９０ｍＬをＴＨＦ　５．６５ｍＬに溶解し、４５℃で５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　　（工程５）　上記工程４で得られた１－（２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　７４．１ gをＤＭＦ　６０２ｍＬに溶解した。室温にてＮＢＳ　６４．３gを加え、９０ ℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で３回洗浄した。次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。ＩＰＥ：ヘキサン=１：１で結晶化し、結晶をヘキサンで２回洗浄した。得られた結晶を乾燥することで、１－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　　（工程６）　上記工程５で得られた１－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　８２．２ｇ、塩化アンモニウム　８２．２ｇ、鉄粉 ４１．１ｇをＥｔＯＨ　４２１ｍＬ、水　４２１ｍＬに懸濁し、６０ ℃で終夜攪拌した。ＭＴＢＥを加え、セライトろ過した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、１－（６－アミノ－４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　　（工程７）　上記工程６で得られた１－（６－アミノ－４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　６８．１ｇを水　１３６ｍＬ、ＴＨＦ　３４１ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸　２０４ｍＬ、亜硝酸ナトリウム（亜硝酸ナトリウム　２０．７ｇを溶解させた水溶液　６０ｍＬ）を３分間の滴下にて加え、室温で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣にＩＰＥ：ヘキサン=１：１を６８ｍＬ加え、生じた固体を濾取し、ＩＰＥ：ヘキサン=１：１で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　　（工程８）　上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート ３．２ｇ、及び上記工程７で得られた、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　３．０１ｇを１，４－ジオキサン ２５．２ｍＬに溶解した。室温にて、Ｐｄ（ｄｂａ）2　３４８ｍｇ、Ｘ－Ｐｈｏｓ　５７７ｍｇ、リン酸三カリウム　４．８１ｇを加え、１００℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ　１５．０ｍＬに溶解した。０℃にて１２規定塩酸　１５．０ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］ベンゾイックアシッドを得た。
　　（工程９）　上記工程８で得られた３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］ベンゾイックアシッド　１２０ｍｇをＴＨＦ　１．２９ｍＬに溶解した。室温にてＷＳＣ・ＨＣｌ　９８．６ｍｇ、ＨＯＢｔ　７８．８ｍgを加え、室温で２０分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム　１９．５ｍｇを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム／メタノール）にて精製することで、４－［２－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルを得た。
　　（工程１０）　上記工程９で得られた４－［２－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル　１００ｍｇをＤＣＭ　２．２１ｍＬに溶解させた。室温にてＤＥＳＳ－ＭＡＲＴＩＮ ペルヨージナン　１０３ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、４－［２－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］－５－ホルミル－フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルを得た。
　　（工程１１）　上記工程１０で得られた４－［２－［６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］－５－ホルミル－フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル ５０ｍｇをＤＣＭ １．１１ｍＬに溶解させた。室温にて実施例２０２の工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　４７．１ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。室温にてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド　９４．１ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。クロロホルムを加え、不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、移動相：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＭｅＯＨ　１．０ｍＬに溶解し、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　１．０ｍＬを加え、３０分攪拌した。反応液の溶媒を留去することで、標題化合物を得た。
　実施例２８６　５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩の合成　
　実施例２８５の工程４～１１に準じ、１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに１－（アミノメチル）シクロブタノールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２８７　５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩の合成
　（工程１）　５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール ９４ｍｇをＤＭＦ　１．５ｍｌに溶解させた。室温にて炭酸セシウム　２８５ｍｇ、２，２－ジメチルオキシラン　０．０７８ｍＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　実施例２８５の工程８～１１に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２８８　５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－クロロ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル －ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩の合成
　実施例２８５の工程４～１１に準じ、１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの代わりに２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼンを、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－（アミノメチル）ペンタン－３－オールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２８９　５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩の合成
　（工程１）　５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール ５０ｍｇをＤＭＦ　０．７８ｍＬに溶解させた。室温にて炭酸セシウム　１５１ｍｇ、２，２－ジメチルオキシラン ４２μＬを加え、９０℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　実施例２８５の工程８～１１に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インドール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２９０　５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩の合成
　（工程１）　メチル ２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）アセテート　５００ｍｇをＴＨＦ ２．２ｍＬに溶解した。－３０℃にて３Ｍ　ＭｅＭｇＢｒ　ジエチルエーテル溶液　５．４０ｍＬを滴下してくわえ、室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　　（工程２）　実施例２８５の工程８～１１に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに上記工程１で得られた１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２９１　（Ｓ）－５’－（（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル ２塩酸塩の合成
　実施例２８５の工程８～１１に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに実施例２９０の工程１で得られた１－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－２－メチル－プロパン－２－オールを、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カーバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２９２　５’－（１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）エチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩の合成
　（工程１）　１－（３－ブロモ－４－クロロ－フェニル）エタノン ２．００ｇを１，４－ジオキサン　１４．３ｍＬに溶解させた。室温にて（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ボロン酸 １．５５ g、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２  １８８ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　１０．７ｍＬを加え、９０℃で終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。ジエチルエーテルを加え、析出物を濾取することで、４－（５－アセチル－２－クロロ－フェニル）－２－フルオロ－ベンゾニトリルを得た。
　　（工程２）　上記工程１で得られた４－（５－アセチル－２－クロロ－フェニル）－２－フルオロ－ベンゾニトリル　２００ｍｇ、実施例２０２の工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　１６０ｍｇを１．０ｍＬのオルトチタン酸テトライソプロピルに懸濁し、３日間撹拌した。ＥｔＯＨ　５ｍＬ、水素化ホウ素ナトリウム　１３８ｍｇを添加し、１時間攪拌した。ＴＨＦで希釈し、セライトを加え、セライトベッドで濾過して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、移動相：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－７－［１－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）フェニル］エチル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］カーバメートを得た。
　　（工程３）　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－７－［１－［４－クロロ－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）フェニル］エチル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］カーバメート　２０ｍｇをＤＭＦ　０．５０ｍＬに溶解させた。室温にて（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）ボロン酸　１９．７ｍｇ、Ｓ－Ｐｈｏｓ １．７５ｍｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）2　１．２２ｍｇ、リン酸三カリウム　２７．１ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置中１６０℃で４５分間撹拌した。ＭＴＢＥを加え、水で３回洗浄した。次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル）にて精製し、目的のフラクションを合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで２回抽出した。溶媒を留去し、残渣をＭｅＯＨ　１．０ｍＬに溶解し、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　１．０ｍＬを加え、３０分攪拌した。反応液の溶媒を留去することで、標題化合物を得た。
　実施例２９３　５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩　の合成　
　実施例２８５の工程４～１１に準じ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－（アミノメチル）ペンタン－３－オールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２９４　５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩　の合成
　（工程１）　２－ブロモ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン　３．００ gをＴＨＦ　３１．５ｍＬに溶解した。ＴＥＡ　２．６３ｍＬ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オール １．４０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（２－ブロモ－３－フルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた１－（２－ブロモ－３－フルオロ－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール　１．０３ gを酢酸　６．７ｍＬに溶解した。室温にてＮ－ヨードスクシンイミド　９８１ｍｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。ＭＴＢＥ、水を加え、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨード－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた１－（２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨード－６－ニトロ－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール １．３３ｇと鉄粉　１．３３ｇをＴＨＦ １０．２ｍＬ、２規定塩酸　１０．２ｍＬに懸濁し、６０ ℃で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、セライトろ過した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、１－（６－アミノ－２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　　（工程４）　上記工程３で得られた１－（６－アミノ－２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－２－メチル－プロパン－２－オール ９４０ｍｇを水　１．８８ｍＬ、ＴＨＦ ４．７ｍＬに溶解した。０ ℃にて１２規定塩酸　２．８２ｍＬ、亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム　２０９ｍｇを水　０．６３ｍＬに溶解させたもの）を加え、室温で１時間攪拌した。ＭＴＢＥを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、１－（７－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オールを得た。
　　（工程５）　実施例２８５の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート　３ｇ、及び上記工程５で得られた１－（７－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロパン－２－オール　３．２２８ｇを１，４－ジオキサン ２３．６ｍＬに溶解した。室温にてＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３) ２　３９８ｍｇ、リン酸三カリウム　４．５１３ gを加え、窒素置換、脱気し、１００℃で終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣にＴＨＦ　４５．０ｍＬ、１２規定塩酸　４５．０ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。ＭＴＢＥ、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化することにより、４－［７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイックアシッドを得た。
　　（工程６）　上記工程５で得られた４－［７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］－３－（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ベンゾイックアシッド　８８．０ｍｇをＴＨＦ ０．８３４ｍＬに溶解させた。室温にてＷＳＣ・ＨＣｌ　６４．０ｍｇ、ＨＯＢｔ　５１．１ｍgを加え、室温で２０分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム　１８．９ｍｇを加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、４－［２－［７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルを得た。
　　（工程７）　上記工程６で得られた４－［２－［７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル　４３．５ｍｇをＤＣＭ　０．８４７ｍＬに溶解した。室温にてＤＥＳＳ－ＭＡＲＴＩＮ ペルヨージナン　３９．５ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、４－［２－［７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］－５－ホルミル－フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリルを得た。
　　（工程８）　上記工程７で得られた４－［２－［７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ベンゾトリアゾール－５－イル］－５－ホルミル－フェニル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル　３７．２ｍｇをＤＣＭ　１．００ｍＬに溶解した。室温にて実施例２０２の工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチル （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ　３０．９ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。室温にてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド　２７．８ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。クロロホルムを加え、不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、移動相：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、溶媒を留去した。残渣をＭｅＯＨ　１．０ｍＬに溶解し、４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液　１．０ｍＬを加え、３０分攪拌した。反応液の溶媒を留去することで、標題化合物を得た。
　実施例２９５　５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－ブロモ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩の合成
　　実施例２９４の工程１～８に準じ、１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－オールの代わりに３－（アミノメチル）ペンタン－３－オールを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２９６　（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－（（４－メチル－４’’－ニトロ－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４’－イル）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ ２塩酸塩の合成
　　実施例２８３の工程１～３に準じ、（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）ボロン酸の代わりに４－ニトロフェニルボロン酸を用い、（２－フルオロ－４－メチル－フェニル）ボロン酸の代わりに４－メチルフェニルボロン酸を用いることで、標題化合物を得た。
　実施例２９７　３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５’－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル ２塩酸塩の合成
　　実施例２８５の工程８～１１に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロバン－２ーオールの代わりに実施例２８７の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロバン－２ーオールを用い、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロ－ル－２（１Ｈ）－カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２９８　５’－（（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル ２塩酸塩の合成
　実施例２８５の工程８～１１に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロバン－２ーオールの代わりに実施例２８７の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロバン－２ーオールを用い、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例２９９　５’－（（３－ｅｎｄｏ）－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル ２塩酸塩の合成
　実施例２８５の工程８～１１に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロバン－２ーオールの代わりに実施例２８７の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロバン－２ーオールを用い、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（３－ｅｎｄｏ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］カーバメートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例３００　５’－（（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル ２塩酸塩の合成
　実施例２８５の工程８～１１に準じ、１－（５－ブロモ－６，７－ジフルオロ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－２－メチル－プロバン－２ーオールの代わりに実施例２８７の工程１で得られた１－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－１－イル）－２－メチル－プロバン－２ーオールを用い、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カーバメート－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレートを用いることにより、標題化合物を得た。
　実施例１～３００の化合物一覧を下記に示す。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　下記表中において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
の構造が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
と記載されている場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
構造を有する化合物の混合物であることを示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
と記載されている場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
構造を有する化合物の混合物であることを示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
と記載されている場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
のいずれかの構造を有する化合物であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
　試験例１　ＬＳＤ１阻害活性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）の測定
　ＬＳＤ１活性に対する化合物の阻害活性測定の条件に関しては、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のウェブサイトより入手できる資料（Ｕ－ＴＲＦ　＃３８）およびＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ社の特許（ＷＯ２０１２１３５１１３）を参考に設定した。
　化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、反応用緩衝液（２５ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ　ＫＣｌ、２ｍＭ　ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ　ＤＴＴ、０．０２％　ＢＳＡ）中に段階希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）とヒトＬＳＤ１蛋白質（Ａｂｃａｍ社　ａｂ８０３７９）を加えて２５℃で３０分間プレインキュベーションした。その後、Ｈ３Ｋ４（Ｍｅ１）－ｂｉｏｔｉｎ　ｌａｂｅｌｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ（Ａｎａｓｐｅｃ社　＃６４３５５）（終濃度は２００ｎＭ）を添加し、６０分間反応させた。そこへ、Ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ（終濃度は３ｍＭ）を加えて反応を停止させた後、Ｅｕラベル化抗Ｈ３Ｋ４抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社　ＴＲＦ０４０４）とＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ　Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ　６４７（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社　Ｓ２１３７４）を含む検出液を添加し室温で１時間静置した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ　ＦＳ（ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ社）を用いて波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比から脱メチル化反応量を求め、脱メチル化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
　この試験の結果、本発明化合物はＬＳＤ１阻害活性を有することが明らかになった。
　試験例２　細胞増殖抑制試験
　ＨＥＬ細胞（ヒト急性骨髄性白血病細胞株）、ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞（ヒト小細胞肺がん細胞株）およびＮＣＩ－Ｈ１４６細胞（ヒト小細胞肺がん細胞株）に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制試験を以下の条件で実施した。
　１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃：Ａ１０４９１－０１）中で培養したＨＥＬ細胞（ＪＣＲＢ、Ｃａｔ＃：ＪＣＲＢ００６２）、ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：ＣＲＬ－５８６９）またはＮＣＩ－Ｈ１４６細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：ＨＴＢ－１７３）を、９６ウェル平底マイクロプレート（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃：１６５３０５）に１ウェルあたりの細胞数がＨＥＬ細胞１５００個（１００μＬ）、ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞５０００個（１００μＬ）、ＮＣＩ－Ｈ１４６細胞１２００個（１００μＬ）となるように播種した。ジメチルスルホキシドにて本発明化合物を終濃度の５００倍の濃度になるように段階希釈した。段階稀釈した本発明化合物、あるいはジメチルスルホキシドのみを、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地に終濃度の２倍の濃度になるように添加した。これを先に述べたＨＥＬ細胞、ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞またはＮＣＩ－Ｈ１４６細胞の培養プレートの各ウェルに１００μＬずつ加えて、本発明化合物の最終濃度がそれぞれ３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１ｎＭになるようにした。ジメチルスルホキシドは最終濃度が０．２％となるようにした。本発明化合物あるいはジメチルスルホキシドのみを加えた細胞は３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で５日間（ＨＥＬ細胞）もしくは１０日間（ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞およびＮＣＩ－Ｈ１４６細胞）培養した。培養後、室温に３０分間放置し、各ウェルから上清を１００μＬずつ除き、１００μＬの細胞培養液が残るようにした。残った細胞培養液１００μＬに対し、等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　２．０　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃：Ｇ９２４２）を添加した。プレートミキサーで１分間振とうし、その後１０分間暗所で放置した後、マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＥｎＳｐｉｒｅ）にて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。以下の式より細胞増殖率を算出し、細胞増殖率が５０％となる濃度、すなわち細胞増殖を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ５０値（ｎＭ））を求めた。
　細胞増殖率（％）＝Ｔ／Ｃ×１００
　Ｔ：本発明化合物を添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ　ｐｅｒ　ｓｅｃｏｎｄ）　Ｃ：ジメチルスルホキシドのみを添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ　ｐｅｒ　ｓｅｃｏｎｄ）。
　結果を以下の表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　この試験の結果、本発明化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏでの細胞増殖阻害効果を示し、組換えヒトＬＳＤ１蛋白質の活性阻害だけでなく、がん細胞増殖に対する抑制効果を示すことが明らかになり、抗腫瘍剤として有用であることが示唆された。
　試験例３　ＮＣＩ－Ｈ１４６細胞（ヒト小細胞肺がん細胞株）を用いた抗腫瘍効果試験
　ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に３．５×１０６　ｃｅｌｌｓ（１００μＬ）のＮＣＩ－Ｈ１４６細胞を移植し、腫瘍体積が１００－３００ｍｍ３の範囲内の個体を、平均腫瘍体積が均一になるように群分けした。各群５匹のマウスにｖｅｈｉｃｌｅ（０．１Ｎ　ＨＣＬ含有０．５％ヒドロキシメチルプロピルセルロース）あるいは実施例化合物を経口投与した。投与は、１日１回を毎日連続で２１日間（実施例化合物４１）、又は２８日間（実施例化合物３７、１６１、１６６、１７５、１７６及び１７７）行った。電子ノギスを用いて腫瘍の長径及び短径を週２回それぞれ測定して腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ） を算出した。算出した腫瘍体積から相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ、 ＲＴＶ） 及び相対腫瘍体積変化率（Ｔ／Ｃ（％））を算出した。ＴＶ、 ＲＴＶ 及びＴ／Ｃ（％） は次式により算出した。
　腫瘍体積ＴＶ（ｍｍ３）＝（長径、ｍｍ）×（短径、ｍｍ）×（短径、ｍｍ）／２
　相対腫瘍体積ＲＴＶ＝ＴＶ／（群分け日のＴＶ）
　Ｔ／Ｃ（％）＝（投与群の平均ＲＴＶ）／（ｖｅｈｉｃｌｅ投与群の平均ＲＴＶ）×１００。
　結果を以下の表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
　最終測定日は最終投与日の翌日とし、本発明化合物は上記薬効評価モデルにて抗腫瘍効果を示し、また最終測定日の体重減少率は投与前（ｄａｙ０）の体重の２０％未満であった。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＬＳＤ１阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示し、毒性が低く、経口投与可能であることが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、癌の予防及び／又は治療剤として有用である。

Claims (12)

  1. 　下記一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　［式中、
    　環Ａは、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式の含窒素飽和複素環基を示し、
    　環Ｂは、単環式若しくは二環式の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよい単環式若しくは二環式の不飽和複素環基を示し、
    　Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
    　Ｒ２は、ハロゲン原子を示し、
    　Ｒ３は、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、スルホ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又はアミノ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基を示し、
    　Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）アミノ基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）オキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基、置換基を有していてもよい４～１４員環の含窒素飽和複素環式基、又は置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基を示し、
    　Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ６は、水素原子を示し、
    　ｌは０～２の整数を示し、
    　ｍは０～２の整数を示し、
    　ｎは０～５の整数を示す。
    　ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよい。
    　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよい。
    　ｎが２～５の場合、２～５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。］
    で表される化合物又はその塩。
  2. 　一般式（Ｉ）において下記条件を満たす、請求項１記載の化合物又はその塩：
    　環Ａは、ヘテロ原子として窒素原子を１～３個、硫黄原子を０～１個及び酸素原子を０～２個有し、単環式、橋かけ環式又はスピロ環式である４～１４員環の含窒素飽和複素環基であり、
    　環Ｂは、単環式若しくは二環式であり炭素数５～１４の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０～４個、硫黄原子を０～２個及び酸素原子を０～３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５～１４員環の不飽和複素環基であり、
    　Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基であり、
    　Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
    　Ｒ３は、アミノ基、モノ若しくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    　Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、
    　Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又は単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、（Ｃ２－Ｃ７アシル）オキシ基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ２－Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
    　Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    　Ｒ６は、水素原子であり、
    　ｌは０～２の整数であり、
    　ｍは０～２の整数であり、
    　ｎは０～５の整数であり、
    　ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
    　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
    　ｎが２～５の場合、２～５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。
  3. 　一般式（Ｉ）において下記条件を満たす、請求項１または２記載の化合物又はその塩：
    　環Ａは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、３，７－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．４］ノナニル基、３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル基、又は９－オキサ－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基であり、
    　環Ｂは、単環式若しくは二環式であり炭素数５～１４の不飽和炭化水素基、又はオキソ基で置換されていてもよく、ヘテロ原子として窒素原子を０～４個、硫黄原子を０～２個及び酸素原子を０～３個有し、かつ窒素原子、硫黄原子及び酸素原子のいずれかを少なくとも１個有し、単環式若しくは二環式である５～１４員環の不飽和複素環基であり、
    　Ｒ１は、ニトロ基、又はシアノ基であり、
    　Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
    　Ｒ３は、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はメチル基であり、
    　Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、
    　Ｒ４の少なくとも１個が、置換基を有するＣ１－Ｃ８アルキル基、置換基を有するＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基を有するＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換基を有するＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は置換基を有するカルバモイル基である場合、該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又は単環式であり炭素数５～１０の不飽和炭化水素基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ２－Ｃ７アシル基、置換基としてＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ２－Ｃ７アシル基を有してもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基を有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、該置換基が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、
    　Ｒ５は、水素原子、若しくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    　Ｒ６は、水素原子であり、
    　ｌは０～２の整数であり、
    　ｍは０～２の整数であり、
    　ｎは０～５の整数であり、
    　ｌが２の場合、２個のＲ２は同一でも異なっていてもよく、
    　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
    　ｎが２～５の場合、２～５個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。
  4. 　一般式（Ｉ）において下記条件を満たす、請求項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその塩：
    　環Ａは、ピロリジニル基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基、又は２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナニル基
    であり、
    　環Ｂは、フェニル基、インドリル基、インダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基であり、
    　Ｒ１は、シアノ基であり、
    　Ｒ２は、フッ素原子であり、
    当該Ｒ２は、フェニル基上でＲ１に対しオルト位に存在し、
    　Ｒ３は、アミノ基であり（Ｒ３が複数存在する場合、それらのＲ３は同一でも相異なっていてもよい）、
    　Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ヒドロキシメチルプロピル基、ヒドロキシエチルブチル基、又はヒドロキシシクロブチルメチル基であり、
    　Ｒ５は、水素原子、又はメチル基であり、
    　Ｒ６は、水素原子であり、
    　ｌは０～２の整数であり、
    　ｍは０～２の整数であり、
    　ｎは０～３の整数であり
    　ｍが２の場合、２個のＲ３は同一でも異なっていてもよく、
    　ｎが２～３の場合、２～３個のＲ４は同一でも異なっていてもよい。
  5. 　次の（１）～（１４）のいずれかに記載の化合物、又は（１）～（１９）のいずれかに記載の化合物の塩。
    （１）（Ｓ）－５’－（（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル）－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル
    （２）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （３）（Ｓ）－５’－（（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル
    （４）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（６，７－ジフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （５）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （６）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （７）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－クロロ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル －ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （８）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （９）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （１０）（Ｓ）－５’－（（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル
    （１１）５’－（１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）エチル）－２’’，３－ジフルオロ－４’’－メチル－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （１２）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （１３）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－ブロモ－６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （１４）５’－（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－２’－（７－ブロモ－１－（２－エチル－２－ヒドロキシブチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ 
    （１５）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－７－（（４－メチル－４’’－ニトロ－［１，１’：２’，１’’－ターフェニル］－４’－イル）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミン－ｉｓｏｍｅｒ－Ｘ
    （１６）３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５’－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
    （１７）５’－（（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
    （１８）５’－（（３－ｅｎｄｏ）－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
    （１９）５’－（（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メチル）－３－フルオロ－２’－（６－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル
  6. 　請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＬＳＤ１阻害剤。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  8. 　経口用組成物である、請求項７記載の医薬組成物。
  9. 　請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  10. 　請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、癌患者の治療方法。
  11. 　癌患者の治療に使用するための、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  12. 　抗腫瘍剤を製造するための、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
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