TWI749235B - 基於insm1表現之lsd1抑制劑之治療效果的預測方法 - Google Patents

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Abstract

一種預測化學療法之治療效果的方法，該化學療法是在癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑者，且該方法是基於含有自該癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現來預測。

Description

基於INSM1表現之LSD1抑制劑之治療效果的預測方法
本發明有關於一種對使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果進行預測的方法、抗腫瘤劑及套組。
藉由甲基化組織蛋白進行的修飾係控制基因表現的表觀遺傳(epigenetic)機制之一，該修飾係進行細胞之維持、增殖、分化等各種作用之控制。
控制該等組織蛋白之甲基化修飾的酵素之一--LSD1(KDM1A)，係與FAD(黃素腺嘌呤二核苷酸)依存之組織蛋白去甲基化酵素，且主要是進行組織蛋白H3之第4號的離胺酸殘基(K4)及第9號的離胺酸殘基(K9)之去甲基化的酵素(非專利文獻1)。目前認為LSD1藉由發揮其機能而正或負調節各種基因的轉錄，而在各正常組織中控制幹細胞的自我更新、細胞之分化等。
一般而言，目前認為細胞自我更新能或分化的異常係與細胞之癌化有關，因此，對此作用扮演重要角色的LSD1，其控制異常會有成為細胞癌化的原因之可能性。實際上，在各種類型的實質癌或血液癌中，LSD1的過量表現或其與預後之關聯已有很多報告(非專利文獻2)。又，有報告指出在若干源自癌種的細胞株或非臨床模式中藉由抑制LSD1而造成細胞分化誘導、增殖抑制、於活體內(in vivo)的抗腫瘤效果(非專利文獻3、4)，而強烈暗示LSD1係癌症治療的重要標的分子之一。該等與LSD1相關的癌種，例如小細胞肺癌(SCLC)或急性骨髄性白血病(AML)係生存期間極短的癌種，且利用既存的治療方法服無法獲得滿足的治療效果。
從以上來看，對於目前不存在治療法之難治性癌症，可期待抑制LSD1之藥劑能提供一種基於新機制的有效治療手段。
Insulinoma-associated 1(INSM1)是屬於SNAG family的轉錄因子，且與神經内分泌細胞之分化有很深的關係(非專利文獻5)。又，在正常組織之表現，除了發生期之外，是幾乎未見。另一方面，已知在SCLC等的源自神經内分泌細胞的腫瘤中，是高度表現(非專利文獻6)。在同樣屬於SNAG family之轉錄因子方面，已知有Snail、Gfi-1/1b，且已知該等會與LSD1一起形成複合體，並分別與上皮間質轉換及血球之分化有關聯(非專利文獻7、8)。同樣的，已知INSM1亦會與LSD1結合，且暗示著在INSM1之轉錄調控機能上，透過SNAG域(domain)與LSD1之結合是必要的(非專利文獻9)。
又，顯示出INSM1會成為神經内分泌癌及神經上皮細胞癌之標記(非專利文獻10、11)。
先行技術文獻 非專利文獻 [非專利文獻1]Biochim. Biophys. Acta, 1829(10), P.981-986(2013) [非專利文獻2]Epigenomics,7(4), P.609-626(2015) [非專利文獻3]Cancer Cell,21(4), P.473-487(2012) [非專利文獻4]Cancer Cell,28(1), P.57-69(2015) [非專利文獻5]Nucleic Acids Res., 30(4), P.1038- 1045(2002) [非專利文獻6]FASEB J., 23(7), P.2024-2033(2009) [非專利文獻7]Oncogene, 29, P.4896-4904(2010) [非專利文獻8]Mol. Cell, 27(4), P.562-572(2007) [非專利文獻9]Development, 140, P.4947-4958 (2013) [非專利文獻10]Am.J.Clin.Pathol., 144(4), P.579- 591(2015) [非專利文獻11]Cancer Res., 53(18), P.4169-4171 (1993)
發明欲解決之課題 本發明之課題是為了對癌症患者提供顯示出優異治療效果的化學療法，而提供一種預測基於INSM1表現之LSD1抑制劑之治療效果的方法。
用以解決課題之手段 本案發明人等為解決前述課題而一再精心探討，結果發現，在INSM1表現量高的癌症患者中，LSD1抑制劑顯示出顯著強的抗腫瘤效果，進而完成本發明。
亦即，本發明提供以下態樣： 項1.一種預測化學療法之治療效果的方法，該化學療法是在癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑者，且該方法是基於自該癌症患者採取之試料中INSM1的表現量來預測。
項2.如項1記載之方法，其中，在自該癌症患者採取之試料中INSM1表現量為高的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果的可能性高。
項3.如項1或2記載之方法，其含有下述步驟(1)及(2)： (1)測定步驟，係測定在含有自該癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及 (2)預測步驟，係在以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量為預先設定好之截點以上的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果之可能性高。
項4.如項1~3中任一項記載之方法，其中LSD1抑制劑係下述通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽，或是GSK2879552、ORY-1001、或GSK690：
[化學式1]
Figure 02_image001
[式中， 環A表示單環、橋聯環或螺環的4~14員環之含氮飽和雜環基，其具有1~3個氮原子、0~1個硫原子及0~2個氧原子來作為雜原子， 環B表示單環或二環的5~14員環之不飽和烴基；或是單環或二環的5~14員環之不飽和雜環基，其亦可經側氧基取代，且具有0~4個氮原子、0~2個硫原子及0~3個氧原子來作為雜原子，並具有至少1個之氮原子、硫原子及氧原子中任一者， R1表示硝基或氰基， R2表示鹵素原子， R3表示胺基、單或二(C1-C6烷基)胺基、(C3-C7環烷基)胺基，或C1-C6烷基， R4表示鹵素原子、硝基、氰基、羧基、亦可具有取代基的C1-C8烷基、亦可具有取代基的C2-C6烯基、亦可具有取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有取代基的C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基，或亦可具有取代基的胺甲醯基， 當至少1個R4為具有取代基的C1-C8烷基、具有取代基的C2-C6烯基、具有取代基的C1-C6烷氧基、具有取代基的C3-C7環烷基或具有取代基的胺甲醯基時，該取代基表示鹵素原子、羧基、C1-C6烷氧基、羥基、亦可具有羥基作為取代基之C1-C6烷基、單環且為5~10員環的不飽和烴基、亦可具有C1-C6烷基或是單環且為5~10員環的不飽和烴基作為取代基之胺甲醯基、(C2-C7醯基)氧基、亦可具有C1-C6烷基或C2-C7醯基作為取代基之胺基、亦可具有羥基作為取代基之C3-C7環烷基，或(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)基團。當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異。 R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基， 當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子， l表示0~2之整數， m表示0~2之整數， n表示0~5之整數。 當l為2時，2個R2可相同亦可相異。 當m為2時，2個R3可相同亦可相異。 當n為2~5時，2~5個R4可相同亦可相異。]。
項5.如項4記載之方法，其中通式(I)表示的聯苯化合物係下述者， 環A表示吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基(azepanyl group)、二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基(diazepanyl group)、
[化學式2]
Figure 02_image003
、2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、3,7-二氮雜螺[3.5]壬基、3,8-二氮雜螺[4.4]壬基、3,8-二氮雜螺[4.5]癸基，或9-氧雜-二氮雜螺[3.5]壬基， 環B為苯基、萘基、吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基、吲哚啉基、2-側氧基-吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、呔嗪基、2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫苯并噁嗪芑基(dihydrobenzoxazinyl)、苯并二噁呃基 (benzodioxolyl)、二氫苯并戴奧辛基(dihydrobenzodioxinyl)，或2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑基， R1為硝基或氰基， R2為氟原子， 該R2在苯基上相對於R1存在於鄰位， R3為胺基、甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、環丁基胺基，或甲基(當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異)， R4為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、胺基乙基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基二甲基乙基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基乙基丁基、羧基甲基、胺甲醯基甲基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、乙醯基胺基乙基、甲氧基乙基、羥基環丙基甲基、羥基環丙基乙基、羥基環丁基甲基、甲基羰基氧基乙基、異丁烯基、甲氧基、羥基丙氧基、環丙基、羥基甲基環丙基、甲氧基甲基環丙基、羥基環丙基環丙基、苯基胺甲醯基環丙基、苯甲基氧基、二甲基胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基，或二甲基胺甲醯基(當R4存在有複數個時，該等R4可相同亦可相異)， R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基， 當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子， n表示0~3之整數。 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異。
項6.如項5記載之方法，其中通式(I)表示的聯苯化合物係下述者， 環A表示吡咯啶基、 [化學式3]
Figure 02_image005
， 環B表示苯基、吲唑基、或苯并三唑基， R1表示氰基， R2表示氟原子， 該R2在苯基上相對於R1存在於鄰位， R3表示胺基(當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異)， R4表示氟原子、溴原子、羥基甲基丙基，或羥基乙基丁基， R5及R6表示氫原子，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基， l表示0~2之整數， m表示0~2之整數， n表示0~3之整數。 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異。
項7.如項6記載之方法，其中通式(I)表示的聯苯化合物係如下列(1)~(9)中任一者所記載之化合物： (1)4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈 (2)4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈 (3)5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈 (4)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-羥基-2-甲基丙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈-異構物-B (5)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B (6)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B (7)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6,7-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X (8)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X (9)5’-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X
項8.一種套組，含有用以測定INSM1表現量之試劑，該套組係用以基於自癌症患者採取之試料中INSM1之表現量，來預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果。
項9.如項8記載之套組，其用以藉由預測在癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法之治療效果的方法，來預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果，前述預測方法包含下述步驟(1)及(2)： (1)測定步驟，係測定在含有自癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及 (2)預測步驟，係在以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量為預先設定好之截點以上的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果之可能性高。
項10.一種專一辨認INSM1蛋白質之抗體，係用以預測使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果。
項11、一種癌症之治療方法，包含下述步驟：預測步驟，係基於自癌症患者採取之試料中INSM1的表現量，來預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果，及 實施該化學療法之步驟，係對藉由上述步驟而預測出會顯示出充分治療效果之可能性高的癌症患者實施該化學療法。
項12、如項11記載之治療方法，其包含下述步驟：預測步驟，係在自該癌症患者採取之試料中INSM1表現量為高的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分治療效果的可能性高，及 實施該化學療法之步驟，對透過上述步驟而預測出會顯示出充分治療效果之可能性高的癌症患者實施該化學療法。
項13、如項11或12記載之治療方法，其包含下述步驟(1)~(3)： (1)測定步驟，係測定在含有自該癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及 (2)預測步驟，係在以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量為預先設定好之截點以上的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果之可能性高，及 (3)實施該化學療法之步驟，係對藉由上述步驟(2)而預測出會顯示出充分治療效果之可能性高的癌症患者實施該化學療法。
項14、一種含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑癌，係用以對癌症患者實施化學療法者，該癌症患者係基於自該癌症患者採取之試料中INSM1的表現量，並藉由預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之該化學療法之治療效果的方法，而預測出會顯示出治療效果之可能性高者。
項15、如項14之抗腫瘤劑，其係用以對癌症患者實施化學療法者，該癌症患者係藉由預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之該化學療法之治療效果的方法，而預測出會顯示出治療效果之可能性高者，前述預測方法包含下述步驟(1)及(2)： (1)測定步驟，係測定在含有自癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及 (2)預測步驟，係在以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量為預先設定好之截點以上的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果之可能性高。
項16、一種LSD1抑制劑之用途，係用以製造用來對癌症患者實施化學療法的抗腫瘤劑，該癌症患者係基於自該癌症患者採取之試料中INSM1的表現量，並藉由預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法之治療效果的方法，而預測出會顯示出治療效果之可能性高者。
項17、如項16記載之LSD1抑制劑之用途，其係用以製造用來對癌症患者實施化學療法的抗腫瘤劑，該癌症患者係在自該癌症患者採取之試料中INSM1表現量為高的情況下，而預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的該化學療法會顯示出充分治療效果的可能性高者。
項18、一種LSD1抑制劑之用途，係用以製造用來對癌症患者實施化學療法的抗腫瘤劑，該癌症患者係藉由預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法之治療效果的方法，而預測出會顯示出治療效果之可能性高者，前述預測方法包含下述步驟(1)及(2)： (1)測定步驟，係測定在含有自癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及 (2)預測步驟，係在以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量為預先設定好之截點以上的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果之可能性高。
本發明亦有關於以下態樣。 ・一種檢查方法，含有下述步驟(1)及(2)，且是檢查使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法是否對癌症患者顯示出治療效果： (1)測定步驟，係測定在含有自該癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及 (2) 比較步驟，係將以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量與預先設定好之截點進行比較，前述預先設定好之截點是下述值：當INSM1的表現量為該截點以上的情況下，則在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果之可能性高。 ・一種試驗方法，含有下述步驟(1)及(2)，且是試驗使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法是否對癌症患者顯示出治療效果： (1)測定步驟，係測定在含有自該癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及 (2)比較步驟，係將以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量與預先設定好之截點進行比較，前述預先設定好之截點是下述值：當INSM1的表現量為該截點以上的情況下，則在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果之可能性高。 ・一種LSD1抑制劑，係當癌症患者上INSM1之表現量為高的情況下，用以治療該癌症患者。 ・一種LSD1抑制劑，係當自癌症患者採取之試料中INSM1的表現量為高的情況下，用以治療該癌症患者。 ・一種LSD1抑制劑，係當自癌症患者採取之試料中INSM1之表現量為預先設定好之截點以上的情況下，用以治療該癌症患者。 ・一種設定LSD1抑制劑感受性之指標之方法，係測定自癌症患者採取之試料中INSM1的表現量，並設定該表現量為LSD1抑制劑感受性之指標。 ・一種決定方法，係測定自癌症患者採取之試料中INSM1的表現量，設該表現量為指標，並決定是否對該癌症患者投予LSD1抑制劑。 ・一種測定自癌症患者採取之試料中INSM1之表現量的方法，係用以預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之該化學療法之治療效果。 ・一種測定自癌症患者採取之試料中INSM1之表現量的方法，係用以於自該癌症患者採取之試料中INSM1之表現量為高的情況下，預測出該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法之治療效果會顯示出充分效果之可能性高。
發明效果 根據本發明，可針對在癌症患者上LSD1抑制劑之治療效果提供一種新的預測方法。亦即，本發明之預測方法是基於INSM1之表現量，而可預測出對LSD1抑制劑顯示出顯著感受性之癌症患者。藉此，將可選擇出在癌症治療中適切的藥劑，或可避免無用的投藥，並建立適切的治療計畫。從可避免無用投藥的觀點來看，在醫療經濟上亦佳。
本發明之預測方法是預測或檢查化學療法之治療效果者，該化學療法是在癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑者，且該方法是基於含有自該癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現量來預測。
本發明中所謂「LSD1抑制劑」，只要是具有抑制因LSD1所致組織蛋白之去甲基化之活性的藥劑，則無特別限制。此外，該抑制劑宜在抑制活性上是專一的。另一方面，亦可一併具有對LSD1以外之標的分子(宜為1~5或從1到3左右之少數的標的分子)的抑制活性。在此，在「抑制劑」中不僅是抑制標的分子之活性的藥劑，亦包含抑制標的分子之表現的藥劑。又，LSD1抑制劑之態樣並無特別限制，可舉低分子化合物、抗體、反義寡核苷酸、siRNA、shRNA、miRNA、適配體等。
在本發明之1適宜實施形態中，具體之LSD1抑制劑可舉通式(I)所表示的聯苯化合物或其鹽。
[化學式4]
Figure 02_image001
[式中， 環A表示單環、橋聯環或螺環的4~14員環之含氮飽和雜環基，其具有1~3個氮原子、0~1個硫原子及0~2個氧原子來作為雜原子， 環B表示單環或二環的5~14員環之不飽和烴基；或是單環或二環的5~14員環之不飽和雜環基，其亦可經側氧基取代，且具有0~4個氮原子、0~2個硫原子及0~3個氧原子來作為雜原子，並具有至少1個之氮原子、硫原子及氧原子中任一者， R1表示硝基或氰基， R2表示鹵素原子， R3表示胺基、單或二(C1-C6烷基)胺基、(C3-C7環烷基)胺基，或C1-C6烷基， R4表示鹵素原子、硝基、氰基、羧基、亦可具有取代基的C1-C8烷基、亦可具有取代基的C2-C6烯基、亦可具有取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有取代基的C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基，或亦可具有取代基的胺甲醯基， 當至少1個R4為具有取代基的C1-C8烷基、具有取代基的C2-C6烯基、具有取代基的C1-C6烷氧基、具有取代基的C3-C7環烷基或具有取代基的胺甲醯基時，該取代基表示鹵素原子、羧基、C1-C6烷氧基、羥基、亦可具有羥基作為取代基之C1-C6烷基、單環且為5~10員環的不飽和烴基、亦可具有C1-C6烷基或是單環且為5~10員環的不飽和烴基作為取代基之胺甲醯基、(C2-C7醯基)氧基、亦可具有C1-C6烷基或C2-C7醯基作為取代基之胺基、亦可具有羥基作為取代基之C3-C7環烷基，或(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)基團。當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異。 R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基， 當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子， l表示0~2之整數， m表示0~2之整數， n表示0~5之整數。 當l為2時，2個R2可相同亦可相異。 當m為2時，2個R3可相同亦可相異。 當n為2~5時，2~5個R4可相同亦可相異。]
於本案說明書中，當未另行規定時，「取代基」可舉例如：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、環烷基、羥基環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、不飽和烴環-烷氧基、烷基硫基、環烷基-烷基硫基、胺基、單或二烷基胺基、環烷基胺基、環烷基-烷基胺基、醯基、醯基氧基、側氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基、亦可具有作為取代基之不飽和烴環基的胺甲醯基、飽和或不飽和雜環基、不飽和烴環基(芳香族烴基等)、飽和雜環氧基等，且當前述取代基係存在時，其個數典型為1個、2個或3個。
於本案說明書中「鹵素原子」可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，且較佳為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，且更佳為氟原子或氯原子。
於本案說明書中「烷基」可為直鏈狀或支鏈狀之任一者，且可舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、正己基等之C1-C6烷基。
於本案說明書中，「羥基烷基」可舉例如：具有至少1個(例如1個或2個)羥基的，前述所列舉的烷基等。具體而言，包含羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-甲基-2-羥基乙基、4-羥基丁基、2,2-二甲基-2-羥基乙基、5-羥基戊基、3,3-二甲基-3-羥基丙基、6-羥基己基、二羥基甲基、1,2-二羥基乙基、2,3-二羥基丙基、3,4-二羥基丁基、4,5-二羥基戊基、5,6-二羥基己基等，且較佳為具有1個羥基的羥基烷基。
於本案說明書中「鹵代烷基」係指具有1~13個鹵素原子之碳數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基(鹵代C1-C6烷基)，可舉例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、單氟-正丙基、全氟-正丙基、全氟異丙基等之鹵代C1-C6烷基，且較佳可列舉鹵代C1-C4烷基，且更佳為具有1~7個鹵素原子之鹵代C1-C4烷基。
於本案說明書中「環烷基」之具體例可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等之C3-C7環烷基。
於本案說明書中「羥基環烷基」可舉例如：具有至少1個(例如1個或2個)羥基的，前述所列舉的C3-C7環烷基等。具體可列舉：1-羥基環丙基、2-羥基環丙基、1-羥基環丁基、3-羥基環丁基、1-羥基環戊基、3,4-二羥基環戊基、1-羥基環己基、4-羥基環己基、1-羥基環庚基等，且較佳可列舉：具有1個羥基的羥基環烷基。
於本案說明書中「環烷基-烷基」可列舉：環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及環庚基甲基等之C3-C7環烷基取代C1-C4烷基。
於本案說明書中「芳烷基」可列舉：苯甲基、苯乙基、萘甲基、茀基甲基等之C7-C13芳烷基。
於本案說明書中「烯基」係直鏈狀、支鏈狀或環狀任一者皆可，且係指具有至少1個(例如1個或2個)雙鍵的不飽和烴基，且可舉例如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-環戊烯基、1-環己烯基、3-甲基-3-丁烯基等之C2-C6烯基。
於本案說明書中「炔基」係指直鏈狀、支鏈狀或環狀任一者皆可，且具有至少1個(例如1個或2個)三鍵的不飽和烴基，且可舉例如：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等之C2-C6炔基。
於本案說明書中「烷氧基」可為直鏈狀或支鏈狀任一者，且可舉例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基、己基氧基等之C1-C6烷氧基。
於本案說明書中「鹵代烷氧基」係具有1~13個鹵素原子之碳數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基(鹵代C1-C6烷氧基)，可舉例如：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、單氟-正丙氧基、全氟-正丙氧基、全氟-異丙氧基等之鹵代C1-C6烷氧基，且較佳可列舉鹵代C1-C4烷氧基，更佳為具有1~7個鹵素原子之鹵代C1-C4烷氧基。
於本案說明書中「環烷氧基」可列舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊基氧基、環己基氧基及環庚基氧基等之C3-C7環烷氧基。
於本案說明書中「環烷基-烷氧基」可列舉：環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環庚基甲氧基等之C3-C7環烷基取代C1-C4烷氧基。
於本案說明書中「烷基硫基」可為直鏈狀或支鏈狀任一者，且可舉例如：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、第三丁基硫基、正戊基硫基、異戊基硫基、己基硫基等之C1-C6烷基硫基。
於本案說明書中「環烷基-烷基硫基」可舉例如：環丙基甲基硫基、環丁基甲基硫基、環戊基甲基硫基、環己基甲基硫基及環庚基甲基硫基等之C3-C7環烷基取代C1-C4烷基硫基。
於本案說明書中「單烷基胺基」可舉例如：經甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、異戊基胺基、己基胺基等之直鏈狀或支鏈狀的C1-C6烷基進行單取代的胺基。
於本案說明書中「二烷基胺基」可舉例如：經二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二異丙基胺基、二(正丁基)胺基、二異丁基胺基、二(第三丁基)胺基、二(正戊基)胺基、二異戊基胺基、二己基胺基、甲基乙基胺基、甲基異丙基胺基等之相同或相異的直鏈狀或支鏈狀的C1-C6烷基進行二取代的胺基。
於本案說明書中「環烷基胺基」可舉例如：具有1個或2個前述所列舉的環烷基等之胺基。具體而言，包含：N-環丙基胺基、N,N-二環丙基胺基、N-環丁基胺基、N-環戊基胺基、N-環己基胺基、N-環庚基胺基等。
於本案說明書中「環烷基-烷基胺基」可舉例如：環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基、環己基甲基胺基及環庚基甲基胺基等之C3-C7環烷基取代C1-C4烷基胺基。
於本案說明書中「醯基」係指烷基羰基或芳基羰基之意。
於本案說明書中「烷基羰基」可舉例如：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等之直鏈狀或支鏈狀的(C1-C6烷基)羰基。
於本案說明書中「芳基羰基」可列舉：苯基羰基、萘基羰基、茀基羰基、蒽基羰基、聯苯基羰基、四氫萘基羰基、
Figure 107118546-A0304-12-0020-3
基羰基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰基、氫茚基羰基及菲基羰基等之(C6-C13芳基)羰基。
於本案說明書中「醯基胺基」係指烷基羰基胺基或芳基羰基胺基之意。
於本案說明書中「烷基羰基胺基」可舉例如：甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、正丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、正丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基、第三丁基羰基胺基、正戊基羰基胺基、異戊基羰基胺基、己基羰基胺基等之直鏈狀或支鏈狀的(C1-C6烷基)羰基胺基。
於本案說明書中「芳基羰基胺基」可舉例如：苯基羰基胺基、萘基羰基胺基、茀基羰基胺基、蒽基羰基胺基、聯苯基羰基胺基、四氫萘基羰基胺基、
Figure 107118546-A0304-12-0020-3
基羰基胺基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰基胺基、氫茚基羰基胺基、菲基羰基胺基等之(C6-C13芳基)羰基胺基。
於本案說明書中「醯基氧基」係指烷基羰基氧基或芳基羰基氧基之意。
於本案說明書中「烷基羰基氧基」可舉例如：甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、第三丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、異戊基羰基氧基、己基羰基氧基等之直鏈狀或支鏈狀的(C1-C6烷基)羰基氧基。
於本案說明書中「芳基羰基氧基」可舉例如：苯基羰基氧基、萘基羰基氧基、茀基羰基氧基、蒽基羰基氧基、聯苯基羰基氧基、四氫萘基羰基氧基、
Figure 107118546-A0304-12-0020-3
基羰基氧基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰基氧基、氫茚基羰基氧基、菲基羰基氧基等之(C6-C13芳基)羰基氧基。
於本案說明書中「烷氧基羰基」可為直鏈狀或支鏈狀任一者，且可舉例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基、己基氧基羰基等之(C1-C6烷氧基)羰基。
於本案說明書中「芳烷基氧基羰基」可舉例如：苯甲基氧基羰基、苯乙基氧基羰基、萘基甲基氧基羰基、茀基甲基氧基羰基等之(C7-C13芳烷基)氧基羰基。
於本案說明書中「飽和雜環基」係指具有至少1個以上(較佳為1~3個)選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的單環或多環的飽和雜環基，具體可列舉：嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫苯基、噻唑啶基、噁唑啶基等。
於本案說明書中「不飽和雜環基」係指，具有至少1個以上(較佳為1~3個)選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的，單環或多環的完全不飽和或部分不飽和雜環基，具體可列舉：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、嘌呤基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、呔嗪基、亞甲基二氧基苯基、伸乙二氧基苯基、二氫苯并呋喃基等。
於本案說明書中，「不飽和烴環基」可舉例如：具有至少1個(例如，1~8個)不飽和鍵結的，單環或由複數環構成的碳數5~14之烴環等，且較佳為芳香族烴基，或單環或二環的5~14員環之不飽和烴基。
於本案說明書中「芳香族烴基」可舉例如：苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基、四氫萘基等之C6-C14之芳香族烴基。
於本案說明書中，「單環或二環且為5~14員環之不飽和烴基」可舉例如：環戊二烯基、苯基、萘基、四氫萘基、薁基、并環庚三烯基(heptalenyl)等。
於本案說明書中，「單環且為5~10員環的不飽和烴基」可舉例如：環戊二烯基、苯基、環辛四烯基等。
於本案說明書中「飽和雜環氧基」係指具有選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的飽和雜環氧基，具體而言，可列舉：嗎啉基氧基、1-吡咯啶基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、4-甲基-1-哌嗪基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基、四氫硫苯基氧基、噻唑啶基氧基、噁唑啶基氧基等，且較佳為具有1~3個選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的飽和雜環氧基。
於本說明書基團的記載中，「CA-CB」係表示碳數為A~B之基團。舉例而言，「C1-C6烷基」表示碳數1~6的烷基，「C6-C14芳香族烴氧基」則是表示鍵結有碳數6~14之芳香族烴基之氧基。又，「A~B員環」係表示構成環的原子數(環員數)為A~B。舉例而言，「4~10員環之含氮飽和雜環基」係指環員數為4~10的含氮飽和雜環基之意。
通式(I)所表示的化合物中，環A表示亦可經交聯，或是亦可形成螺環的具有氮原子之飽和雜環基。如前述通式(I)所示，環A所具有的氮原子係鍵結在羰基或硫代羰基(carbothionyl)，或者亞甲基上。
環A所表示的「單環、橋聯環或螺環的含氮飽和雜環基」中的「單環的含氮飽和雜環基」可列舉：吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基等之單環的具有氮原子之飽和雜環基，較佳為具有作為雜原子之1~3個氮原子、0~1個硫原子及0~2個氧原子之單環的含氮飽和雜環基，且更佳為具有1~2個作為雜原子之氮原子的單環的含氮飽和雜環基，又更佳為具有1~2個作為雜原子之氮原子單環的4~10員環之含氮飽和雜環基，又更佳為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基，或二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基，又更佳為吡咯啶基、哌啶基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基，或二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基，又更佳為吡咯啶基，或二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基，且又佳為吡咯啶基。
環A所表示的「單環、橋聯環或螺環的含氮飽和雜環基」中的「橋聯環的含氮飽和雜環基」可列舉：
[化學式5]
Figure 02_image007
等，且較佳為：
[化學式6]
Figure 02_image009
，且更佳為：
[化學式7]
Figure 02_image011
，且更佳為：
[化學式8]
Figure 02_image013
，且更佳為：
[化學式9]
Figure 02_image015
，且更佳為：
[化學式10]
Figure 02_image017
。
環A所表示的「單環、橋聯環或螺環的含氮飽和雜環基」中的「螺環的含氮飽和雜環基」可列舉任2個4員環~7員環之含氮飽和雜環結合而成且具有0~2個氧原子之螺環基，且較佳為任2個4員環~7員環之含氮飽和雜環結合而成且具有2個氮原子及0~1個氧原子之7員環~12員環之螺環基，更佳為二氮雜螺庚基、二氮雜螺辛基、二氮雜螺壬基、二氮雜螺癸基、二氮雜螺十一基、氧雜二氮雜螺庚基、氧雜二氮雜螺辛基、氧雜二氮雜螺壬基、氧雜二氮雜螺癸基，或氧雜二氮雜螺十一基，又更佳為二氮雜螺辛基、二氮雜螺壬基、二氮雜螺癸基，或氧雜二氮雜螺壬基，又更佳為2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、3,7-二氮雜螺[3.5]壬基、3,8-二氮雜螺[4.4]壬基、3,8-二氮雜螺[3.5]癸基，或9-氧雜-二氮雜螺[3.5]壬基，又更佳為2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮雜螺[3.5]壬基，或9-氧雜-二氮雜螺[3.5]壬基，又更佳為2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基，或2,8-二氮雜螺[3.5]壬基，又更佳為2,8-二氮雜螺[3.5]壬基。
環A所表示的「單環、橋聯環或螺環的含氮飽和雜環基」較佳為具有1~3個氮原子、0~1個硫原子及0~2個氧原子來作為雜原子，且為單環、橋聯環或螺環的4~14員環之含氮飽和雜環基，又更佳為具有1~2個作為雜原子之氮原子單環的4~10員環之含氮飽和雜環基、
[化學式11]
Figure 02_image019
等之橋聯環含氮飽和雜環基，或任2個4員環~7員環之含氮飽和雜環結合而成且具有0~2個氧原子之螺環基，又更佳為具有1~2個作為雜原子之氮原子單環的4~10員環之含氮飽和雜環基、
[化學式12]
Figure 02_image021
等之橋聯環含氮飽和雜環基、任2個4員環~7員環之含氮飽和雜環結合而成且具有2個氮原子及0~1個氧原子之7員環~12員環之螺環基，又更佳為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、
[化學式13]
Figure 02_image023
、2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、3,7-二氮雜螺[3.5]壬基、3,8-二氮雜螺[4.4]壬基、3,8-二氮雜螺[4.5]癸基，或9-氧雜-二氮雜螺[3.5]壬基，又更佳為吡咯啶基、哌啶基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、
[化學式14]
Figure 02_image025
、2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮雜螺[3.5]壬基，或9-氧雜-二氮雜螺[3.5]壬基，又更佳為吡咯啶基、
[化學式15]
Figure 02_image027
，或2,8-二氮雜螺[3.5]壬基，又更佳為吡咯啶基、
[化學式16]
Figure 02_image029
。
通式(I)表示的化合物中，環B表示單環或二環的不飽和烴基，或是亦可經側氧基取代的單環或二環的不飽和雜環基。
環B所表示的「單環或二環的不飽和烴基」較佳為單環或二環的5~14員環之不飽和烴基，且更佳為苯基，或萘基，又更佳為苯基。
環B所表示的「單環或二環的不飽和雜環基」係具有選自於氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的，單環或二環的完全不飽和或部分不飽和雜環基，且較佳為具有0~4個氮原子、0~2個硫原子及0~3個氧原子來作為雜原子，且具有至少1個之氮原子、硫原子及氧原子任一者的5~14員環之單環或二環的完全不飽和雜環基或部分不飽和雜環基，且更佳為咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、呔嗪基、亞甲基二氧基苯基、伸乙二氧基苯基、二氫苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫苯并噁唑基(例如，2,3-二氫苯并[d]噁唑基)、二氫苯并噁嗪基(例如，3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基)、苯并二噁呃基(例如，苯并[d][1,3]二噁呃基)、二氫苯并戴奧辛基(例如，2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛基等)，或二氫苯并噻唑基(例如，2,3-二氫苯并[d]噻唑基)，且更佳為吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、呔嗪基、二氫苯并噁唑基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫苯并噁嗪基、苯并二噁呃基、二氫苯并戴奧辛基，或二氫苯并噻唑基，又更佳為吡啶基、吡唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并三唑基、喹啉基、二氫苯并噁唑基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫苯并噁嗪基，或二氫苯并噻唑基，又更佳為吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基，或苯并三唑基，又更佳為吲唑基、或苯并三唑基。前述環B所表示的單環或二環的不飽和雜環基亦可經側氧基取代的。經側氧基取代之單環或二環的不飽和雜環基可包含例如：2-側氧基-吲哚啉基
[化學式17]
Figure 02_image031
2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑基
[化學式18]
Figure 02_image033
2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑基
[化學式19]
Figure 02_image035
等。經側氧基取代之單環或二環的不飽和雜環基較佳為2-側氧基-吲哚啉基、2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑基，或2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑基，且更佳為2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑基，或2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑基。
環B較佳為單環或二環且為5~14員環之不飽和烴基；或是亦可經側氧基取代，且具有0~4個氮原子、0~2個硫原子及0~3個氧原子來作為雜原子，並具有至少1個之氮原子、硫原子及氧原子中任一者，且為單環或二環的5~14員環之不飽和雜環基，且更佳為苯基、萘基、吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基、吲哚啉基、2-側氧基-吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、呔嗪基、2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫苯并噁嗪基、苯并二噁呃基、二氫苯并戴奧辛基，或2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑基，且更佳為苯基、萘基、吡啶基、吡唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫苯并噁嗪基，或2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑基，又更佳為苯基、吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基，或苯并三唑基，又更佳為吲唑基、或苯并三唑基。
在通式(I)所表示的化合物中，R1表示硝基或氰基。較佳為氰基。
在通式(I)所表示的化合物中，R2表示鹵素原子。較佳為氟原子。當存在有複數個R2時，該等R2係可相同亦可相異。
在通式(I)所表示的化合物中，l為0~2之整數，較佳為0~1之整數。
在通式(I)所表示的化合物中，R3表示亦可具有取代基的胺基、C1-C6烷基、鹵素原子、氰基、側氧基、羥基、胺甲醯基、磺基、C1-C6烷氧基，或胺基(C1-C6烷基)基團。當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異。
R3所表示的「C1-C6烷基」可為直鏈狀或支鏈狀任一者，且可舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基等，較佳為C1-C4烷基，且更佳為甲基。
R3所表示的「單(C1-C6烷基)胺基」可列舉：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、異戊基胺基、己基胺基等，且較佳為單(C1-C4烷基)胺基，且更佳為甲基胺基、乙基胺基，或異丙基胺基。
R3所表示的「二(C1-C6烷基)胺基」可列舉：二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二異丙基胺基、二(正丁基)胺基、二異丁基胺基、二(第三丁基)胺基、二(正戊基)胺基、二異戊基胺基、二己基胺基、甲基乙基胺基、甲基異丙基胺基等，且較佳為二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二異丙基胺基、二(正丁基)胺基、二異丁基胺基、二(第三丁基)胺基、二(正戊基)胺基、二異戊基胺基、二己基胺基、甲基乙基胺基，或甲基異丙基胺基，且更佳為二(C1-C4烷基)胺基，又更佳為二甲基胺基。
R3所表示的「(C3-C7環烷基)胺基」可列舉：環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己基胺基及環庚基胺基等之(C3-C7環烷基)胺基，且較佳為環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己基胺基，或環庚基胺基，且更佳為環丁基胺基。
R3較佳為亦可具有取代基的胺基、C1-C6烷基、鹵素原子、氰基、側氧基、羥基、胺甲醯基、磺基、C1-C6烷氧基，或胺基(C1-C6烷基)基團，且更佳為亦可具有1~2個作為取代基之C1-C6烷基或C3-C7環烷基的胺基、C1-C6烷基、鹵素原子、氰基、側氧基、羥基、胺甲醯基、磺基、C1-C6烷氧基，或胺基(C1-C6烷基)基團，又更佳為胺基、單或二(C1-C6烷基)胺基、(C3-C7環烷基)胺基，或C1-C6烷基，又更佳為胺基、甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、環丁基胺基，或甲基，又更佳為胺基，或甲基，又更佳為胺基。
在通式(I)所表示的化合物中，m為0~2之整數，較佳為0~1之整數。
在通式(I)所表示的化合物中，R4表示鹵素原子、羥基、硝基、氰基、胺基、羧基、(C2-C7醯基)胺基、(C2-C7醯基)氧基、亦可具有取代基的C1-C8烷基、亦可具有取代基的C2-C6烯基、亦可具有取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有取代基的C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基、亦可具有取代基的胺甲醯基、亦可具有取代基的C2-C6炔基、亦可具有取代基的(C1-C6烷基)羰基、亦可具有取代基的4~14員環之含氮飽和雜環基，或亦可具有取代基的C6-C14芳香族烴基。當R4存在有複數個時，該等R4可相同亦可相異。
於本發明中，當至少1個R4為具有取代基的C1-C8烷基、具有取代基的C2-C6烯基、具有取代基的C1-C6烷氧基、具有取代基的C3-C7環烷基，或具有取代基的胺甲醯基時，該取代基可舉例如：鹵素原子、羧基、C1-C6烷氧基、羥基、亦可具有作為取代基之羥基的C1-C6烷基、單環且為5~10員環的不飽和烴基、亦可具有作為取代基之C1-C6烷基或是單環且為5~10員環的不飽和烴基之胺甲醯基、(C2-C7醯基)氧基、亦可具有作為取代基之C1-C6烷基或C2-C7醯基之胺基、亦可具有作為取代基之羥基的C3-C7環烷基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)基團等。當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異。
R4所表示的「亦可具有取代基的C1-C8烷基」中的「C1-C8烷基」較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基，或辛基，且更佳為C1-C6烷基，又更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基，或己基，又更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基，或第三丁基。
R4所表示的「亦可具有取代基的C1-C8烷基」中的「取代基」雖可例示如前述之取代基，但較佳為鹵素原子、胺基、羥基、羧基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、醯基胺基、烷氧基、羥基環烷基，或醯基氧基，且更佳為鹵素原子、胺基、羥基、羧基、胺甲醯基、(C1-C6烷基)胺甲醯基、(C2-C7醯基)胺基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、羥基(C3-C7環烷基)基團，或(C2-C7醯基)氧基，又更佳為鹵素原子、胺基、羥基、羧基、胺甲醯基、(C1-C6烷基)胺甲醯基、(C1-C6烷基)羰基胺基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、羥基(C3-C7環烷基)基團，或(C1-C6烷基)羰基氧基，又更佳為氟原子、胺基、羥基、羧基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、乙醯基胺基、甲氧基、羥基環丙基，或甲基羰基氧基。
R4所表示的「亦可具有取代基的C1-C8烷基」較佳為無取代的C1-C8烷基，或亦可具有作為取代基之鹵素原子、胺基、羥基、羧基、胺甲醯基、(C1-C6烷基)胺甲醯基、(C1-C6烷基)羰基胺基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、羥基(C3-C7環烷基)基團或(C1-C6烷基)羰基氧基之C1-C8烷基，且更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、胺基乙基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基二甲基乙基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基乙基丁基、羧基甲基、胺甲醯基甲基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、乙醯基胺基乙基、甲氧基乙基、羥基環丙基甲基、羥基環丙基乙基、羥基環丁基甲基，或甲基羰基氧基乙基，又更佳為甲基、乙基、正丙基、第三丁基、二氟甲基、羥基乙基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基乙基丁基、胺甲醯基甲基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、甲氧基乙基、羥基環丙基甲基、羥基環丁基甲基，或甲基羰基氧基乙基，又更佳為甲基、二氟甲基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基環丁基甲基、甲氧基乙基，或羥基環丁基甲基，又更佳為甲基、二氟甲基、羥基甲基丙基、羥基乙基丁基，或羥基環丁基甲基。
R4所表示的「亦可具有取代基的C2-C6烯基」較佳為無取代的C2-C6烯基，且更佳為乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、異丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-環戊烯基、1-環己烯基，或3-甲基-3-丁烯基，又更佳為異丁烯基。
R4所表示的「亦可具有取代基的C2-C6炔基」中的「C2-C6炔基」可列舉：乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。「亦可具有取代基的C2-C6炔基」較佳為無取代之C2-C6炔基。
R4所表示的「亦可具有取代基的C1-C6烷氧基」中的「C1-C6烷氧基」較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基，或己基氧基，且更佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基。
R4所表示的「亦可具有取代基的C1-C6烷氧基」中的「取代基」雖可例示如前述之取代基，但較佳為羥基，或5~14員環的不飽和烴基，且更佳為羥基，或單環且為5~10員環的不飽和烴基，又更佳為羥基，或苯基。
R4所表示的「亦可具有取代基的C1-C6烷氧基」較佳為亦可具有作為取代基之羥基或5~14員環之不飽和烴基的C1-C6烷氧基，且更佳為亦可具有作為取代基之羥基或單環且為5~10員環的不飽和烴基的C1-C6烷氧基，又更佳為亦可具有作為取代基之羥基或苯基的C1-C6烷氧基，又更佳為甲氧基、羥基丙氧基，或苯甲基氧基。
R4所表示的「亦可具有取代基的C3-C7環烷基」較佳為亦可具有作為取代基之羥基烷基、烷氧基烷基、羥基環烷基，或不飽和烴胺甲醯基之C3-C7環烷基，且更佳為亦可具有作為取代基之羥基(C1-C4烷基)基團、(C1-C4烷氧基)(C1-C4烷基)基團、羥基(C3-C7環烷基)基團，或(C6-C14芳香族烴)胺甲醯基之C3-C7環烷基，又更佳為亦可具有作為取代基之羥基(C1-C4烷基)基團、(C1-C4烷氧基)(C1-C4烷基)基團、羥基(C3-C7環烷基)基團，或苯基胺甲醯基之C3-C7環烷基，又更佳為環丙基、羥基甲基環丙基、甲氧基甲基環丙基、羥基環丙基環丙基，或苯基胺甲醯基環丙基，又更佳為環丙基，或羥基甲基環丙基，又更佳為環丙基。
R4所表示的「單或二(C1-C6烷基)胺基」較佳為甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、異戊基胺基、己基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二異丙基胺基、二(正丁基)胺基、二異丁基胺基、二(第三丁基)胺基、二(正戊基)胺基、二異戊基胺基、二己基胺基、甲基乙基胺基，或甲基異丙基胺基，且更佳為甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二異丙基胺基、二(正丁基)胺基、二異丁基胺基、二(第三丁基)胺基、甲基乙基胺基，或甲基異丙基胺基，又更佳為二甲基胺基。
R4所表示的「亦可具有取代基的胺甲醯基」較佳為亦可具有作為取代基之烷基之胺甲醯基，且更佳為亦可具有作為取代基之C1-C6烷基之胺甲醯基，又更佳為胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基。
R4所表示的「亦可具有取代基的(C1-C6烷基)羰基」中的「烷基羰基」可列舉：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等之直鏈狀或支鏈狀的(C1-C6烷基)羰基。
R4所表示的「亦可具有取代基的4~14員環之含氮飽和雜環基」中的「具有氮原子之飽和雜環基」可列舉：嗎啉基、吖呾基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基等。
R4所表示的「亦可具有取代基的C6-C14芳香族烴基」可列舉：苯基、甲苯甲醯基(toluyl)、苯二甲基、萘基、蒽基、菲基、茀基、四氫萘基等之C6-C14之亦可具有作為取代基之甲基之芳香族烴基。
R4較佳為鹵素原子、羥基、硝基、氰基、胺基、羧基、(C2-C7醯基)胺基、(C2-C7醯基)氧基、亦可具有取代基的C1-C8烷基、亦可具有取代基的C2-C6烯基、亦可具有取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有取代基的C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基、亦可具有取代基的胺甲醯基、亦可具有取代基的C2-C6炔基、亦可具有取代基的(C1-C6烷基)羰基、亦可具有取代基的4~14員環之含氮飽和雜環基，或亦可具有取代基的C6-C14芳香族烴基，且更佳為鹵素原子、硝基、氰基、羧基、亦可具有取代基的C1-C8烷基、亦可具有取代基的C2-C6烯基、亦可具有取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有取代基的C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基，或亦可具有取代基的胺甲醯基，又更佳為鹵素原子、硝基、氰基、羧基；亦可具有作為取代基之鹵素原子、胺基、羥基、羧基、胺甲醯基、(C1-C6烷基)胺甲醯基、(C1-C6烷基)羰基胺基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、羥基(C3-C7環烷基)基團或(C1-C6烷基)羰基氧基之C1-C6烷基、C2-C6烯基；亦可具有作為取代基之羥基或單環且為5~10員環的不飽和烴基之C1-C6烷氧基；亦可具有作為取代基之羥基、羥基(C1-C4烷基)基團、(C1-C4烷氧基)(C1-C4烷基)基團、羥基(C3-C7環烷基)基團或(C6-C14芳香族烴)取代胺甲醯基之C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基；或是亦可具有作為取代基之C1-C6烷基之胺甲醯基，又更佳為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、胺基乙基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基二甲基乙基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基乙基丁基、羧基甲基、胺甲醯基甲基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、乙醯基胺基乙基、甲氧基乙基、羥基環丙基甲基、羥基環丙基乙基、羥基環丁基甲基、甲基羰基氧基乙基、異丁烯基、甲氧基、羥基丙氧基、環丙基、羥基甲基環丙基、甲氧基甲基環丙基、羥基環丙基環丙基、苯基胺甲醯基環丙基、苯甲基氧基、二甲基胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基，或二甲基胺甲醯基，又更佳為氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、正丙基第三丁基、二氟甲基、羥基乙基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基乙基丁基、胺甲醯基甲基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、甲氧基乙基、羥基環丙基甲基、羥基環丁基甲基、甲基羰基氧基乙基、甲氧基、環丙基、羥基甲基環丙基、二甲基胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基，或二甲基胺甲醯基，又更佳為氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、二氟甲基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基乙基丁基、甲氧基乙基、羥基環丁基甲基，或環丙基，又更佳為氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、二氟甲基、羥基甲基丙基、羥基乙基丁基，或羥基環丁基甲基。
在通式(I)所表示的化合物中，n為0~5之整數，較佳為0~3之整數。
在通式(I)所表示的化合物中，R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基。當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子。
R5及R6所表示的「C1-C6烷基」可為直鏈狀或支鏈狀任一者，且可舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基等，較佳為C1-C4烷基，且更佳為甲基。
R5及R6較佳為相同或相異，為氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基；當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子，且較佳為氫原子，或者亦可R5與R6一起形成側氧基。
通式(I)所表示的聯苯化合物較佳為在式(I)中，環A為單環、橋聯環或螺環的4~14員環之含氮飽和雜環基，其具有1~3個氮原子、0~1個硫原子及0~2個氧原子來作為雜原子， 環B為單環或二環的5~14員環之不飽和烴基；或是亦可經側氧基取代，且具有0~4個氮原子、0~2個硫原子及0~3個氧原子來作為雜原子，並具有至少1個之氮原子、硫原子及氧原子中任一者，且為單環或二環的5~14員環之不飽和雜環基， R1為硝基或氰基， R2為鹵素原子， R3為胺基、單或二(C1-C6烷基)胺基、(C3-C7環烷基)胺基，或C1-C6烷基， R4為鹵素原子、硝基、氰基、羧基、亦可具有取代基的C1-C8烷基、亦可具有取代基的C2-C6烯基、亦可具有取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有取代基的C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基，或亦可具有取代基的胺甲醯基， 當至少1個R4為具有取代基的C1-C8烷基、具有取代基的C2-C6烯基、具有取代基的C1-C6烷氧基、具有取代基的C3-C7環烷基，或具有取代基的胺甲醯基時，該取代基為鹵素原子、羧基、C1-C6烷氧基、羥基、亦可具有作為取代基之羥基的C1-C6烷基、單環且為5~10員環的不飽和烴基、亦可具有作為取代基之C1-C6烷基或是單環且為5~10員環的不飽和烴基之胺甲醯基、(C2-C7醯基)氧基、亦可具有作為取代基之C1-C6烷基或C2-C7醯基之胺基、亦可具有作為取代基之羥基的C3-C7環烷基，或(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)基團。當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異， R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基， 當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子， l為0~2之整數， m為0~2之整數， n為0~5之整數， 當l為2時，2個R2可相同亦可相異， 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~5時，2~5個R4可相同亦可相異， 之化合物或其鹽。
又更佳地，在式(I)中，環A為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、
[化學式20]
Figure 02_image037
、2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、3,7-二氮雜螺[3.5]壬基、3,8-二氮雜螺[4.4]壬基、3,8-二氮雜螺[4.5]癸基，或9-氧雜-二氮雜螺[3.5]壬基， 環B為單環或二環的5~14員環之不飽和烴基；或是亦可經側氧基取代，且具有0~4個氮原子、0~2個硫原子及0~3個氧原子來作為雜原子，並具有至少1個之氮原子、硫原子及氧原子中任一者，且為單環或二環的5~14員環之不飽和雜環基， R1為硝基或氰基， R2為鹵素原子， R3為胺基、甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、環丁基胺基，或甲基， R4為鹵素原子、硝基、氰基、羧基、亦可具有取代基的C1-C8烷基、亦可具有取代基的C2-C6烯基、亦可具有取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有取代基的C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基，或亦可具有取代基的胺甲醯基， 當至少1個R4為具有取代基的C1-C8烷基、具有取代基的C2-C6烯基、具有取代基的C1-C6烷氧基、具有取代基的C3-C7環烷基，或具有取代基的胺甲醯基時，該取代基表示鹵素原子、羧基、C1-C6烷氧基、羥基、亦可具有作為取代基之羥基的C1-C6烷基、單環且為5~10員環的不飽和烴基、亦可具有作為取代基之C1-C6烷基或是單環且為5~10員環的不飽和烴基之胺甲醯基、C2-C7醯基、亦可具有作為取代基之C1-C6烷基或C2-C7醯基之胺基、亦可具有作為取代基之羥基的C3-C7環烷基，或(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)基團。當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異， R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基， 當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子， l為0~2之整數， m為0~2之整數， n為0~5之整數， 當l為2時，2個R2可相同亦可相異， 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~5時，2~5個R4可相同亦可相異 之化合物或其鹽。
又更佳地，在式(I)中，環A為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、
[化學式21]
Figure 02_image039
、2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、3,7-二氮雜螺[3.5]壬基、3,8-二氮雜螺[4.4]壬基、3,8-二氮雜螺[4.5]癸基，或9-氧雜-二氮雜螺[3.5]壬基， 環B為單環或二環的5~14員環之不飽和烴基；或是亦可經側氧基取代，且具有0~4個氮原子、0~2個硫原子及0~3個氧原子來作為雜原子，並具有至少1個之氮原子、硫原子及氧原子中任一者，且為單環或二環的5~14員環之不飽和雜環基， R1為硝基或氰基， R2為鹵素原子， R3為胺基、甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、環丁基胺基，或甲基， R4為鹵素原子、硝基、氰基、羧基；亦可具有作為取代基之鹵素原子、胺基、羥基、羧基、胺甲醯基、(C1-C6烷基)胺甲醯基、(C1-C6烷基)羰基胺基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)羰基、C3-C7環烷基、羥基(C3-C7環烷基)基團或(C1-C6烷基)羰基氧基之C1-C8烷基、C2-C6烯基；亦可具有作為取代基之羥基或單環且為5~10員環的不飽和烴基之C1-C6烷氧基；亦可具有作為取代基之羥基、羥基(C1-C4烷基)基團、(C1-C4烷氧基)(C1-C4烷基)基團、羥基(C3-C7環烷基)基團或(C6-C14芳香族烴)取代胺甲醯基之C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基；或是亦可具有作為取代基之C1-C6烷基之胺甲醯基， R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基， 當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子， l為0~2之整數， m為0~2之整數， n為0~5之整數， 當l為2時，2個R2可相同亦可相異， 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~5時，2~5個R4可相同亦可相異 之化合物或其鹽。
又更佳地，在式(I)中，環A為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、
[化學式22]
Figure 02_image041
、2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、3,7-二氮雜螺[3.5]壬基、3,8-二氮雜螺[4.4]壬基、3,8-二氮雜螺[4.5]癸基，或9-氧雜-二氮雜螺[3.5]壬基， 環B為苯基、萘基、吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基、吲哚啉基、2-側氧基-吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、呔嗪基、2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫苯并噁嗪基、苯并二噁呃基、二氫苯并戴奧辛基，或2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑基， R1為硝基或氰基， R2為氟原子， 該R2在苯基上相對於R1存在於鄰位， R3為胺基、甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、環丁基胺基，或甲基(當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異)， R4為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、胺基乙基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基二甲基乙基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基乙基丁基、羧基甲基、胺甲醯基甲基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、乙醯基胺基乙基、甲氧基乙基、羥基環丙基甲基、羥基環丙基乙基、羥基環丁基甲基、甲基羰基氧基乙基、異丁烯基、甲氧基、羥基丙氧基、環丙基、羥基甲基環丙基、甲氧基甲基環丙基、羥基環丙基環丙基、苯基胺甲醯基環丙基、苯甲基氧基、二甲基胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基，或二甲基胺甲醯基， R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基， 當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子， l為0~2之整數， m為0~2之整數， n表示0~3之整數， 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異， 之化合物或其鹽。
又更佳地，在式(I)中，環A為吡咯啶基、哌啶基、吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
基、
[化學式23]
Figure 02_image043
、2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮雜螺[3.5]壬基，或9-氧雜-二氮雜螺[3.5]壬基， 環B為苯基、萘基、吡啶基、吡唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫苯并噁嗪基，或2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑基， R1為氰基， R2為氟原子， 該R2在苯基上相對於R1存在於鄰位， R3為胺基、甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、環丁基胺基，或甲基(當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異)， R4為氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、第三丁基、二氟甲基、羥基乙基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基乙基丁基、胺甲醯基甲基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、甲氧基乙基、羥基環丙基甲基、羥基環丁基甲基、甲基羰基氧基乙基、甲氧基、環丙基、羥基甲基環丙基、二甲基胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基，或二甲基胺甲醯基， R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基， 當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子， l為0~2之整數， m為0~2之整數， n表示0~3之整數， 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異， 之化合物或其鹽。
又更佳地，在式(I)中，環A為吡咯啶基、
[化學式24]
Figure 02_image045
或2,8-二氮雜螺[3.5]壬基， 環B為苯基、吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基，或苯并三唑基， R1為氰基， R2為氟原子， 該R2在苯基上相對於R1存在於鄰位， R3為胺基，或甲基(當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異)， R4為氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、二氟甲基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基乙基丁基、甲氧基乙基、羥基環丁基甲基，或環丙基， R5及R6表示氫原子，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基， l為0~2之整數， m為0~2之整數， n表示0~3之整數， 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異， 之化合物或其鹽。
又更佳地，在式(I)中，環A為吡咯啶基、
[化學式25]
Figure 02_image047
，
環B為苯基、吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基，或苯并三唑基， R1為氰基， R2為氟原子， 該R2在苯基上相對於R1存在於鄰位， R3為胺基(當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異)， R4為氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、二氟甲基、羥基甲基丙基、羥基乙基丁基，或羥基環丁基甲基， R5及R6表示氫原子，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基， l為0~2之整數， m為0~2之整數， n表示0~3之整數， 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異， 化合物或其鹽。
又更佳地，在式(I)中，環A為吡咯啶基、
[化學式26]
Figure 02_image049
，
環B為苯基、吲唑基、或苯并三唑基， R1為氰基， R2為氟原子， 該R2在苯基上相對於R1存在於鄰位， R3為胺基(當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異)， R4為氟原子、溴原子、羥基甲基丙基，或羥基乙基丁基， R5及R6表示氫原子，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基， l為0~2之整數， m為0~2之整數， n表示0~3之整數， 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異， 化合物或其鹽。
在本發明之1態樣中，通式(I)表示的聯苯化合物較佳為在式(I)中，環A為單環、或橋聯環的4~8員環之含氮飽和雜環基，其具有1~3個氮原子來作為雜原子， 環B為單環之5~8員環的不飽和烴基，或具有1~4個之氮原子來作為雜原子，且為二環的8~14員環之不飽和雜環基， R1為氰基， R2為鹵素原子， R3為胺基， R4為鹵素原子，或亦可具有羥基作為取代基的C1-C8烷基，當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異， R5及R6表示氫原子，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基， l為0~2之整數， m為0~2之整數， n為0~3之整數， 當l為2時，2個R2可相同亦可相異， 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異， 之化合物或其鹽。
又更佳地，在式(I)中，環A為吡咯啶基、
[化學式27]
Figure 02_image051
，
環B為苯基、吲唑基、或苯并三唑基， R1為氰基， R2為鹵素原子， R3為胺基， R4為鹵素原子，或亦可具有羥基作為取代基的C1-C8烷基，當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異， R5及R6表示氫原子，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基， l為0~2之整數， m為0~2之整數， n為0~3之整數， 當l為2時，2個R2可相同亦可相異， 當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異， 之化合物或其鹽。
又更佳地，在式(I)中，環A為吡咯啶基、
[化學式28]
Figure 02_image053
，
環B為苯基、吲唑基、或苯并三唑基， R1為氰基， R2為氟原子， R3為胺基， R4為氟原子、溴原子、或羥基(C1-C8烷基)基團。當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異， R5及R6表示氫原子，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基， l為0~2之整數， m為0~1之整數， n為0~3之整數， 當l為2時，2個R2可相同亦可相異， 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異， 之化合物或其鹽。
又更佳地，在式(I)中，環A為吡咯啶基、
[化學式29]
Figure 02_image055
，
環B為苯基、吲唑基、或苯并三唑基， R1為氰基， R2為氟原子， R3為胺基， R4為氟原子、溴原子、羥基甲基丙基，或羥基乙基丁基。當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異， R5及R6表示氫原子，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基， l為0~2之整數， m為0~1之整數， n為0~3之整數， 當l為2時，2個R2可相同亦可相異， 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異， 之化合物或其鹽。
具體之通式(I)表示的聯苯化合物可例示在以下實施例所製造之實施例化合物1~實施例化合物295，然並未受限於該等。
合適之式(I)表示的聯苯化合物可例示如下： 4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈； 4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈； 5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈； 5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-羥基-2-甲基丙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈-異構物-B； 5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B； 5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B； 5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6,7-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X； 5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X； 5’-(((1S，2S，4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2’-(6，7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-3-氟-[1，1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X。
接著，針對通式(I)表示的聯苯化合物之製造法進行説明。
通式(I)表示的聯苯化合物可例如藉由下述之製造法或實施例所示方法等來製造。但是，通式(I)表示的聯苯化合物之製造法並不限定於該等反應例。 [在步驟1~9中，式中，L1、L2及L3分別獨立表示脫離基或是NH2 或OH，W表示羥基、C1-C6烷氧基，或
[化學式30]
Figure 02_image057
，Q1表示L1或
[化學式31]
Figure 02_image059
，Q2表示L2或
[化學式32]
Figure 02_image061
，X表示氧原子或硫原子，E1表示氫或亦可具有取代基的C1~C6烷基，當E1為亦可具有取代基的C1~C6烷基時，亦可與BOO一起形成環，環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、l、m及n係與前述同義。又，R5a表示C1-C6烷基。]
[化學式33]
Figure 02_image063
(步驟1)　鈴木反應 本步驟係使用通式(II)所表示的化合物，藉由鈴木反應來製造通式(IV)所表示的化合物的方法。
本步驟可以通常眾所皆知的方法(例如，Chemical Reviews, Vol.95, p.2457, 1995)為準來進行。關於取代基之保護、保護基之去除及變換以及脫離基L1、L2及L3之變換，可適當地進行。
L1、L2及L3所表示的脫離基可舉例如：氯原子、溴原子或碘原子等之鹵素原子、三氟甲基磺醯氧基、對甲苯基磺醯氧基等之有機磺醯氧基等。
芳香族硼酸(aromatic boronic acid)或芳香族硼酸(aromatic boronic acid)酯(III)之使用量，相對於通式(II)所表示的化合物1莫耳，可使用0.5~10莫耳，且較佳為0.8~3莫耳。
過渡金屬催化劑可舉例如：乙酸鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物、雙(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、參(亞苯甲基丙酮)二鈀(0)等之鈀催化劑、氯化鎳等之鎳催化劑等。
亦可因應需要添加配位子來使用。 配位子可列舉：三苯基膦、三環己基膦、(二苯基膦基)二茂鐵、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、Silica-SMAP等。過渡金屬催化劑之使用量雖依催化劑之種類而異，但相對於通式(II)所表示的化合物1莫耳，通常為0.0001~1莫耳，且較佳為0.01~0.5莫耳、配位子之使用量，相對於通式(II)所表示的化合物1莫耳，通常為0.0001~4莫耳，且較佳為0.01~2莫耳。
鹼可舉例如：三乙基胺等之有機胺類、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬鹽、甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧基化鈉、第三丁氧化鉀等之鹼金屬烷氧化物等。鹼之使用量，相對於通式(II)所表示的化合物1莫耳，通常為0.1~10莫耳，且較佳為1~5莫耳。
溶劑只要是不會對反應造成不良影響者即可，且可舉例如：甲苯、乙腈、1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、水或者其等之混合溶劑等。反應時間為0.1~7日，且較佳為0.5~24小時。反應溫度係0℃~溶劑之沸騰溫度，且較佳為20℃~160℃。
如此進行而得到的通式(IV)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化手段，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來進行分離純化，或不進行分離純化，來交付至下一步驟。
又，亦可事先進行使通式(II)所表示的化合物，與後述(步驟2)相同地與通式(V)或(VI)所表示的化合物反應，而將L2變換成
[化學式34]
Figure 02_image065
的反應。
(步驟2)　鈴木反應 本步驟係使用通式(IV)所表示的化合物，藉由鈴木反應來製造通式(I’)所表示的化合物的方法。
本步驟可與(步驟1)之方法相同地進行。 當L2(當事先進行將L2變換成
[化學式35]
Figure 02_image067
之反應時，係L1)為硼酸，或硼酸酯衍生物時，於反應中使用化合物(VI)。
(VI)之L3係與(步驟1)之L1、L2相同，且(VI)之使用量，相對於通式(IV)所表示的化合物1莫耳，通常為1~10莫耳，且較佳為1~5莫耳。
[化學式36]
Figure 02_image069
(步驟3)　硼酸酯化反應 本步驟係使用通式(IV)所表示的化合物及二硼烷化合物(VIII)，在過渡金屬催化劑、鹼存在下，藉由亦可因應需要添加配位子的硼酸酯化反應來製造將通式(IX)所表示的L2變換成硼酸酯而成之化合物的方法。
二硼烷化合物(VIII)之使用量，相對於通式(IV)所表示的化合物1莫耳，可使用1~10莫耳，且較佳為1~5莫耳。
過渡金屬催化劑可與步驟1的情況相同地使用。
鹼除了步驟1的情況之外，還可使用乙酸鉀、乙酸鈉等。
配位子可與步驟1的情況相同地使用，且較佳為Silica-SMAP。
溶劑可與步驟1的情況相同地使用。
反應溫度通常為0~200℃，且較佳為50~160℃。反應時間通常為5分~3日，且較佳為5分~10小時。
亦可在本步驟3之前，對通式(II)所表示的化合物預先導入
[化學式37]
Figure 02_image071
並藉由與該步驟3相同的操作於其上對L1進行硼酸酯化反應。
[化學式38]
Figure 02_image073
(步驟4)　醯胺化反應 本步驟係使用通式(VII)所表示的羧酸化合物及通式(X)所表示的胺化合物及縮合劑，藉由醯胺化反應而製造通式(XI)所表示的化合物的方法。
胺化合物(X)之使用量，相對於通式(VII)所表示的化合物1莫耳，可使用0.5~10莫耳，且較佳為0.8~5莫耳。
縮合劑可舉例如：苯并三唑-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓　六氟磷酸鹽等。其添加量相對於通式(VII)所表示的化合物1莫耳，為1~100莫耳，且較佳為1~5莫耳。
又，前述反應可因應需要添加鹼。鹼可舉例如：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等之有機鹼，或碳酸鉀等之無機鹼。其添加量相對於通式(VII)所表示的化合物1莫耳，為1~100莫耳，且較佳為1~10莫耳。
溶劑只要是不會對反應產生阻障者就無特別限定，但可舉例如：甲苯、氯仿、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-78~200℃，且較佳為0~50℃。反應時間通常為5分~3日，且較佳為5分~10小時。
如此進行而得到的通式(XI)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化手段，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來進行分離純化，或不進行分離純化，來交付至下一步驟。
[化學式39]
Figure 02_image075
(步驟5)　硫化反應 本步驟係藉由利用通式(XI)所表示的化合物與硫化試劑之反應來製造通式(XII)所表示的硫醯胺化合物的方法。
硫化試劑可舉例如勞森試劑(Lawesson’s reagent)等。其添加量相對於通式(XI)所表示的化合物1莫耳，為1~10莫耳，且較佳為1~5莫耳。
溶劑可與步驟1的情況相同地使用。
反應溫度通常為0~200℃，且較佳為0~100℃。反應時間通常為5分~3日，且較佳為5分~10小時。
如此進行而得到的通式(XII)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化手段，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來進行分離純化，或不進行分離純化，來交付至下一步驟。
[化學式40]
Figure 02_image077
(步驟6)　往1級醇之還元反応 本步驟是藉由使用通式(VII)表示的羧酸化合物與還原劑之反應來製造1級醇化合物(XIII)的方法。還原劑可舉例如硼烷、鋁氫化鋰等。又，亦可舉在系統中形成活性酯後的硼氫化鈉、硼氫化鋰等。活性酯化劑可舉與HATU、HOBt一起使用之WSC・HCl等。還原劑之添加量相對於通式(VII)所表示的化合物1莫耳，為1~10莫耳，且較佳為1~5莫耳。活性酯化劑之添加量相對於通式(VII)所表示的化合物1莫耳，為1~10莫耳，且較佳為1~5莫耳。溶劑可與步驟1的情況相同地使用。反應溫度通常為0~200℃，且較佳為0~100℃。反應時間通常為5分~3日，且較佳為5分~10小時。
如此進行而得到的通式(XIII)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化手段，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來進行分離純化，或不進行分離純化，來交付至下一步驟。
[化學式41]
Figure 02_image079
(步驟7)　烷基化反應 本步驟是藉由使用通式(XIV)表示的醛化合物與烷基金屬試劑之反應來製造2級醇化合物(XV)之方法。 烷基金屬試劑可舉例如烷基鋰、烷基鎂試劑等。烷基金屬試劑之添加量相對於通式(XIV)所表示的化合物1莫耳，為1~10莫耳，且較佳為1~5莫耳。溶劑可與步驟5的情況相同地使用。反應溫度通常為-78~200℃，且較佳為-78~0℃。反應時間通常為5分~3日，且較佳為5分~10小時。
如此進行而得到的通式(XV)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化手段，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來進行分離純化，或不進行分離純化，來交付至下一步驟。
[化學式42]
Figure 02_image081
(步驟8)　往醛或酮之氧化反應 本步驟是使用通式(XVI)表示的醇化合物與氧化劑，製造通式(XVII)表示的醛化合物的方法。
氧化劑可舉例如二氧化錳、過釕酸四丙銨、三氧化硫吡啶錯合物、戴斯-馬丁過碘烷(DESS-MARTIN periodinane )，氯鉻酸吡啶鎓等。氧化劑之添加量相對於通式(XVI)所表示的化合物1莫耳，為1~10莫耳，且較佳為1~5莫耳。溶劑可與步驟5的情況相同地使用。反應溫度通常為-78~200℃，且較佳為0~100℃。反應時間通常為5分~3日，且較佳為5分~10小時。如此進行而得到的通式(XVII)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化手段，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來進行分離純化，或不進行分離純化，來交付至下一步驟。
[化學式43]
Figure 02_image083
(步驟9)　還元的胺基化反應 本步驟是對通式(XVII)表示的醛或酮化合物使用通式(X)表示的胺基化合物及還原劑來製造通式(XVIII)表示的化合物之方法。
還原劑可舉例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。還原劑之添加量相對於通式(XVII)所表示的化合物1莫耳，為1~10莫耳，且較佳為1~5莫耳。
溶劑只要是不會對反應產生阻障者就無特別限定，但可舉例如：甲苯、氯仿、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇等，或其等之混合溶劑等。
如此進行而得到的通式(XVIII)所表示的化合物可藉由眾所皆知的分離純化手段，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來進行分離純化，或不進行分離純化，來交付至下一步驟。
關於取代基W、X、脫離基L1、L2及L3之變換係可適當地進行。
步驟1~9任一者皆可適當地進行取代基之保護、保護基之去除及變換，例如胺基、亞胺基、羥基、羧基、羰基以及如醯胺基與吲哚般具有活性質子之官能基等，可在各製造法中適切的步驟中，使用經保護的試劑，或是依循通常方法，對該官能基導入保護基之後，去除該保護基。
「胺基或亞胺基的保護基」雖只要是有該機能者就無特別限定，但可列舉：例如苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、異丙苯基等之芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、特戊醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等之低級烷醯基；例如苯甲醯基；例如苯基乙醯基、苯氧基乙醯基等之芳基烷醯基；例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙基氧基羰基、第三丁氧基羰基等之低級烷氧基羰基；例如對硝基苯甲基氧基羰基、苯乙基氧基羰基等之芳烷基氧基羰基；例如三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基等之低級烷基矽基；例如四氫哌喃基；例如三甲基矽基乙氧基甲基；例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、第三丁基磺醯基等之低級烷基磺醯基等；例如第三丁基亞磺醯基等之低級烷基亞磺醯基等；例如苯磺醯基、甲苯磺醯基等之芳基磺醯基等、例如鄰苯二甲醯亞胺基等之醯亞胺基，特別是以三氟乙醯基、乙醯基、第三丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基、三甲基矽基乙氧基甲基、異丙苯基為佳。
「羥基的保護基」雖只要是有該機能者就無特別限定，但可列舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等之低級烷基；例如三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基等之低級烷基矽基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等之低級烷氧基甲基；例如四氫哌喃基；例如三甲基矽基乙氧基甲基；例如苯甲基、對甲氧基苯甲基、2,3-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、三苯甲基等之芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等之醯基等，且特別是以甲基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、三甲基矽基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽基、乙醯基為佳。
「羧基的保護基」雖只要是有該機能者就無特別限定，但可列舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等之低級烷基；例如2,2,2-三氯乙基等之鹵基低級烷基；例如烯丙基等之低級烯基；例如三甲基矽基乙氧基甲基；例如苯甲基、對甲氧基苯甲基、對硝基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基等之芳烷基等，且特別是以甲基、乙基、第三丁基、烯丙基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、三甲基矽基乙氧基甲基為佳。
「羰基的保護基」雖只要是有該機能者就無特別限定，但可列舉：但可舉例如：乙二醇縮酮、三亞甲基縮酮、二甲基縮酮、乙二醇縮醛、三亞甲基縮醛、二甲基縮醛等之縮酮、縮醛等。
「如醯胺基或吲哚般具有活性質子之官能基的保護基」雖只要是有該機能者就無特別限定，但可列舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等之低級烷基；例如三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基等之低級烷基矽基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等之低級烷氧基甲基；例如四氫哌喃基；例如三甲基矽基乙氧基甲基；例如苯甲基、對甲氧基苯甲基、2,3-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、三苯甲基等之芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等之醯基等，且特別是以甲基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、三甲基矽基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽基、乙醯基為佳。
保護基的去除法雖依該保護基的種類及目的化合物之穩定性等而異，但可依據例如文獻記載的方法(參照Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T. W. Greene著、John Wiley & Sons公司，1999年)或以其為準的方法，例如使用酸或鹼之加溶劑分解，亦即例如使0.01莫耳至大過剩之酸，且較佳為三氟乙酸、甲酸、鹽酸等，或等莫耳至大過剩之鹼，且較佳為氫氧化鉀、氫氧化鈣等作用的方法；藉由使用氫化金屬錯合物等之化學還原或使用鈀-碳催化劑、雷尼鎳催化劑等之接觸還原等來進行。
通式(I)表示的聯苯化合物可利用通常之分離手段容易的分離純化。如此的手段可例示如溶劑萃取、再結晶、分餾用逆相高速液體層析法、管柱層析法、分餾薄層層析法等。
通式(I)表示的聯苯化合物，在具有光學異構物、立體異構物、轉動異構物、互變異構物等之異構物時，只要未特別記明，則任何異構物、任何混合物皆包括在該化合物中。例如，當通式(I)表示的聯苯化合物存在有光學異構物時，只要未特別記明，從外消旋體離析出來的光學異構物亦包括在該化合物中。該等異構物可藉由本身已眾所皆知的合成手法、分離手法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)分別以單一化合物的形式獲得。
如上述般，只要未特別記明，通式(I)表示的聯苯化合物包含各鏡像異構物及其等之混合物任一者。又，通式(I)表示的聯苯化合物亦可為R體及S體之混合物、R體在90%以上者，在95%以上者、在99%以上者、S體在90%以上者、在95%以上者、在99%以上者等。
光學離析的方法可舉例如：使光學離析劑對通式(I)表示的聯苯化合物作用而形成鹽，利用所得到的鹽的溶解度差等而離析其中一鏡像異構物之非鏡像異構物法；在外消旋體的過飽和溶液中，添加作為結晶種之其中一鏡像異構物之優先結晶法；使用掌性管柱之HPLC等管柱層析法等。非鏡像異構物法中可使用的光學離析劑可從例如以下適當地選擇：酒石酸、蘋果酸、乳酸、杏仁酸、10-樟腦磺酸、其等之衍生物等之酸性離析劑；馬錢子鹼、番木鼈鹼、奎寧等之生物鹼化合物、胺基酸衍生物、辛可尼汀(cinchonidine)、α-甲基苯甲胺等之鹼性離析劑。又，不僅在以各鏡像異構物之混合物的形式得到通式(I)表示的聯苯化合物之後如前述般進行光學離析之方法，亦可藉由僅使用經前述方法等進行光學離析而得之鏡像異構物的其中一者來作為通式(I)表示的聯苯化合物之合成原料，來僅得到通式(I)表示的聯苯化合物中的鏡像異構物之其中一者。又，得到作為前述通式(I)表示的聯苯化合物或其原料化合物之鏡像異構物之其中一者的方法，亦可列舉在產生不對稱碳之反應步驟中，藉由調整催化劑等之反應條件來優先得到鏡像異構物之其中一者般的方法等。
通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽亦可為結晶，且結晶形不論為單一或多形混合物皆包括在該化合物或其鹽中。結晶可適用本身已眾所皆知的結晶化法，藉由結晶化而製造。通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽可為溶劑合物(例如，水合物等)，亦可為非溶劑合物，任一者皆包括在通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽中。以同位素(例如，3 H、14 C、35 S、125 I等)等標定的化合物亦包括在通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽中。
通式(I)表示的聯苯化合物或其製造中間產物之鹽係指有機化學領域中所使用的慣用物之意，可舉例如：在具有羧基時於該羧基上的鹼加成鹽，或是在具有胺基或鹼性的雜環烷基時於該胺基或鹼性雜環烷基上的酸加成鹽之鹽類。
該鹼加成鹽可列舉：例如鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因(Procaine)鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽等之有機胺鹽等。
該酸加成鹽可列舉：例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等之無機酸鹽；例如乙酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等之有機酸鹽；例如甲烷磺酸鹽、羧基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之磺酸鹽等。
通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽由於其優異LSD1抑制活性，作為用來預防或治療與LSD1相關的疾病之醫藥係十分有用。
又，在本發明之其他適宜實施形態中，具體之LSD1抑制劑可舉GSK2879552、ORY-1001、IMG-7289、4SC-202、反苯環丙胺(Tranylcypromine)、ET-1002、INCB59872、CC-90011、T-3775440、GSK690、SP-2577、Pargyline、NCD38、RN-1、JBI-097、RASP-201、或者記載於國際公開公報WO2015/089192號小冊、或國際公開公報WO2015/168466號小冊等的化合物。此外，該等LSD1抑制劑可使用市售品，或可利用通常周知的方法來製造。
本發明中LSD1抑制劑宜為通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽、GSK2879552、ORY-1001、GSK690、或者記載於國際公開公報WO2015/089192號小冊、或國際公開公報WO2015/168466號小冊之化合物；較佳為通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽、GSK2879552、ORY-1001、或GSK690；較佳為下述通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽
[化學式44]
Figure 02_image001
[式中， 環A表示單環、橋聯環或螺環的4~14員環之含氮飽和雜環基，其具有1~3個氮原子、0~1個硫原子及0~2個氧原子來作為雜原子， 環B表示單環或二環的5~14員環之不飽和烴基；或是單環或二環的5~14員環之不飽和雜環基，其亦可經側氧基取代，且具有0~4個氮原子、0~2個硫原子及0~3個氧原子來作為雜原子，並具有至少1個之氮原子、硫原子及氧原子中任一者， R1表示硝基或氰基， R2表示鹵素原子， R3表示胺基、單或二(C1-C6烷基)胺基、(C3-C7環烷基)胺基，或C1-C6烷基， R4表示鹵素原子、硝基、氰基、羧基、亦可具有取代基的C1-C8烷基、亦可具有取代基的C2-C6烯基、亦可具有取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有取代基的C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基，或亦可具有取代基的胺甲醯基， 當至少1個R4為具有取代基的C1-C8烷基、具有取代基的C2-C6烯基、具有取代基的C1-C6烷氧基、具有取代基的C3-C7環烷基或具有取代基的胺甲醯基時，該取代基表示鹵素原子、羧基、C1-C6烷氧基、羥基、亦可具有羥基作為取代基之C1-C6烷基、單環且為5~10員環的不飽和烴基、亦可具有C1-C6烷基或是單環且為5~10員環的不飽和烴基作為取代基之胺甲醯基、(C2-C7醯基)氧基、亦可具有C1-C6烷基或C2-C7醯基作為取代基之胺基、亦可具有羥基作為取代基之C3-C7環烷基，或(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)基團。當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異。 R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基， 當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子， l表示0~2之整數， m表示0~2之整數， n表示0~5之整數。 當l為2時，2個R2可相同亦可相異。 當m為2時，2個R3可相同亦可相異。 當n為2~5時，2~5個R4可相同亦可相異。] 、 GSK2879552、ORY-1001、或GSK690；較佳為下述通式(I)表示的化合物或其鹽
[化學式45]
Figure 02_image001
[式中， 環A表示吡咯啶基、
[化學式46]
Figure 02_image085
，
環B表示苯基、吲唑基、或苯并三唑基， R1表示氰基， R2表示氟原子， 該R2在苯基上相對於R1存在於鄰位， R3表示胺基(當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異)， R4表示氟原子、溴原子、羥基甲基丙基，或羥基乙基丁基， R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基， 當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子， l表示0~2之整數， m表示0~2之整數， n表示0~3之整數。 當m為2時，2個R3可相同亦可相異、 當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異。]、 GSK2879552、ORY-1001、或GSK690；較佳為通式(I)表示的聯苯化合物為自以下(1)~(9)任一所記載之化合物、或(1)~(9)任一所記載之化合物的鹽： (1)4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈、 (2)4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈、(3)5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈、 (4)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-羥基-2-甲基丙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈-異構物-B、 (5)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B、 (6)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B、 (7)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6,7-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X、 (8)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X、 (9)5’-(((1S，2S，4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2’-(6，7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-3-氟-[1，1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X、或者GSK2879552、ORY-1001、或GSK690。
在本發明態樣之1當中，本發明中LSD1抑制劑宜為通式(I)表示的聯苯化合物。
在本發明中成為對象之腫瘤宜為與LSD1有關之惡性腫瘤。LSD1抑制劑為通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽時，腫瘤宜為該聯苯化合物或其鹽會發揮抗腫瘤效果之腫瘤。
在此，「與LSD1有關的惡性腫瘤」可舉因缺失、抑制及/或抑制LSD1之機能，而降低發病率，減輕、和緩症狀，及/或痊癒之惡性腫瘤。成為對象的惡性腫瘤雖無特別限制，但可舉例如：頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊/膽管癌、膽道癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸腫瘤、骨/軟組織腫瘤、白血病、骨髓增生異常症候群、慢性骨髄增殖性疾病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、中皮瘤等。宜舉結腸癌、直腸癌、乳癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌等)、白血病、骨髄增生異常症候群，較佳可舉肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌等)、白血病、骨髄增生異常症候群。更佳可舉肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌等)。
在含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑方面，可對有効成分之LSD1抑制劑(例如，聯苯化合物或其鹽)，因應需要來摻合藥學載劑，並可因應預防或治療目的來採用各種投予形態，該形態可採用例如口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼片劑等任一，且宜採用口服劑。該等投予形態分別可藉由習於此藝者所眾所皆知慣用的製劑方法來製造。
藥學載劑可使用作為製劑素材所慣用的各種有機或是無機載劑物質，而作為固形製劑中的賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、塗布劑；液狀製劑中的溶劑、助溶劑、懸浮化劑、等張化劑、pH調整劑/緩衝劑、無痛劑等來摻合。又，亦可因應需要來使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、口味調節/氣味改善劑、穩定劑等之製劑添加物。
在調製口服用固形製劑時，可對使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、口味調節/氣味改善劑等，並依據通常方法製造錠劑、塗覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
賦形劑可列舉：乳糖、白糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微結晶纖維素、無水矽酸等。結合劑可列舉：水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D-甘露糖醇、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等。崩解劑可列舉：乾燥澱粉、褐藻酸鈉、洋菜粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等。潤滑劑可列舉：純化滑石、硬脂酸鹽鈉、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。著色劑可列舉：氧化鈦、氧化鐵等。口味調節/氣味改善劑可列舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
在調製口服用液體製劑時，可使用口味調節劑、緩衝劑、穩定劑、氣味改善劑等，並藉由通常方法來製造内服液劑、糖漿劑、酏劑等。
口味調節/氣味改善劑可為前述所列舉者；緩衝劑可列舉檸檬酸鈉等；穩定劑則可列舉黃蓍樹膠、阿拉伯膠、明膠等。依需要，亦可施以腸溶性塗層，或這在以效果持續為目的時，藉由所眾所皆知的方法對口服製劑施以塗布。如此的塗布劑可列舉：羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚氧基乙二醇、Tween 80(註冊商標)等。
在調製注射劑時，可使用pH調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張化劑、局部麻醉劑等，並依據通常方法製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。
pH調節劑及緩衝劑可列舉：檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等。穩定劑可列舉：偏亞硫酸氫鈉、EDTA、硫乙二醇酸、硫乳酸等。局部麻醉劑可列舉：鹽酸普羅卡因(procaine hydrochloride)、鹽酸利度卡因(lidocaine hydrochloride)等。等張化劑可列舉：氯化鈉、葡萄糖、D-甘露糖醇、甘油等。
於前述各投予單位形態中應摻合之LSD1抑制劑(例如，聯苯化合物)的量，雖係依擬適用其之患者的症狀，或其劑型等而非一定，但一般在每投予單位形態，希望於口服劑中設為0.05~1000mg，於注射劑中設為0.01~500mg，於栓劑中設為1~1000mg。
又，具有前述投予形態之藥劑的每1日的投予量，雖依患者之症狀、體重、年齡、性別等而異而無法一概地決定，但LSD1抑制劑(例如，聯苯化合物)可設定成通常成人(體重50 kg)每1日為0.05~5000mg，且較佳為0.1~1000mg即可，且較佳係將其以1日1次或分成2~3次左右來投予。
在使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法方面，可為含有含LSD1抑制劑之抗腫瘤劑即可，亦可為例如LSD1抑制劑與其他抗腫瘤劑之組合。LSD1抑制劑與其他抗腫瘤劑之組合可為1個的製劑形態(亦即，摻合劑)，亦可為各別2個以上之製劑形態的併用投予。
本發明中「INSM1」包含人類或非人類哺乳動物之INSM1，且宜為人類INSM1。又，「INSM1」一詞亦包含同功型(isoform)。人類INSM1之基因序列可例示GenBank Accession Number:NM_002196所示序列；人類INSM1之胺基酸序列可例示GenBank Accession Number:NP_002187所示序列。以上所示鹼基序列及胺基酸序列亦可包含多態突變。該等多態突變宜具有作為INSM1之轉錄因子之機能。多態突變為例如不會造成胺基酸殘基變化的緘默突變(silent mutation)，或者1個又或複數個(例如，1~5或1~3左右)之胺基酸殘基缺失、取代或插入的突變。
本發明中，「治療效果」可藉由腫瘤縮小效果、再發/轉移抑制效果、延命效果等來評價。所謂「在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的該化學療法會顯示出充分治療效果」，是稱在INSM1高度表現患者上的治療效果，相較於在INSM1低度表現患者上的治療效果，具有統計上之顯著差異，且是顯著優異。統計學上之顯著性的檢定方法可適宜使用可判斷有無顯著性之周知的檢定方法即可。可使用例如Student t檢定法、多重比較檢定法。
本發明中所謂「試料」不僅包含生體試料(例如，細胞、組織、臟器、體液(血液、淋巴液等)、消化液、尿)，亦包含自該等生體試料獲得之核酸萃取物(基因體DNA萃取物、mRNA萃取物、自mRNA萃取物所調製之cDNA調製物或cRNA調製物等)或蛋白質萃取物。又，前述試料亦可為實施福馬林固定處理、醇固定處理、冷凍處理或石蠟包埋處理者。宜為包含腫瘤細胞之試料。又，生體試料之採取方法可因應生體試料之種類而適宜選擇。
在本發明之預測方法中，表現量之測定對象若為可定量性或半定量性的測定表現量者則無特別限制，可舉mRNA之表現量、DNA之複製數、蛋白質之表現量等。宜為蛋白質之表現量。
以mRNA之表現量作為測定對象時，可使用與INSM1之mRNA專一雜合之引子或探針，並藉由北方墨點法、RT-PCR法、即時PCR法、DNA微陣列法、原位雜合法等通常慣用之mRNA表現量的測定法來測定。
以DNA之複製數作為測定對象時，可使用與INSM1之DNA專一雜合之探針，並藉由原位雜合法、陣列CGH法、DNA微陣列法、南方墨點法等通常慣用之DNA複製數的測定法來測定。
以蛋白質之表現量作為測定對象時，可使用專一辨識INSM1蛋白質之抗體，並藉由ELISA法、西方墨點法、免疫組織化學染色法等通常慣用之測定法來測定。免疫組織化學染色法中蛋白質之表現量可從染色割比例(陽性細胞占有率)或染色強度算出。
免疫組織化學染色法中蛋白質之表現量可例示如藉由以下計算式所求出之H評分法(H score)的數值(Am.J.Clin.Pathol.，90(3)：233-9(1988))。 H評分＝Σ(染色強度×陽性細胞占有率(%)) (0：無染色、1：弱染色強度、2：中程度之染色強度、3：強染色強度)
除了H評分法之外，亦可使用藉由以下計算式所求出之Allred法(Allred　DC　et　al.，Mod.Pathol.，11：155-68(1998)) Allred評分＝陽性細胞占有率評分＋染色強度評分 (陽性細胞占有率評分　0：無染色、1：小於1%、2：1%以上且小於10%、3：10%以上且小於1/3、4：1/3以上且小於2/3、5：2/3以上) (染色強度 0：無染色、1：弱染色強度、2：中程度之染色強度、3：強染色強度) 或僅評分陽性細胞占有率(%)之J-評分法(顯微鏡，44(1)：30-34(2009)) (J-評分　0：無染色、J-評分　1：陽性細胞占有率小於1%、J-評分　2：陽性細胞占有率1%以上且小於10%、J-評分　3：陽性細胞占有率10%以上) 等其他評分法所獲得之數值。
又，在免疫組織化學染色法中，可將INSM1之表現量自INSM1之染色比例分類成0、1＋、2＋、3＋之4階段的評分。例如，以抗INSM1抗體將試料染色時，各評分之上限值(小於)及下限值(以上)可設定為下述範圍之值：評分0之上限值且評分1＋之下限值的染色比例為1~10%、評分1＋之上限值且評分2＋之下限值的染色比例為2~50%、評分2＋之上限值且評分3＋之下限值的染色比例為5~80%。較佳可設定為下述範圍之值：評分0之上限值且評分1＋之下限值的染色比例為1~5%、評分1＋之上限值且評分2＋之下限值的染色比例為2~30%、評分2＋之上限值且評分3＋之下限值的染色比例為10~70%。又，亦可設定為下述範圍之值：令無染色為評分0，則評分1之上限值且評分2＋之下限值的染色比例為1~50%、評分2＋之上限值且評分3＋之下限值的染色比例為5~80%。較佳亦可設定為下述範圍之值：令無染色為評分0，則評分1之上限值且評分2＋之下限值的染色比例為2~30%、評分2＋之上限值且評分3＋之下限值的染色比例為10~70%。
染色比例為例如經以抗INSM1抗體染色之細胞核對經以細胞核之染色劑(蘇木精等)染色之細胞核的比例。
INSM1之染色比例是將染色強度分類成4階段(無染色：0、弱染色強度：1＋、中程度之染色強度：2＋、強染色強度：3＋)，且可例如僅將強染色強度之細胞比例設為指標，亦可將強染色強度之細胞與中程度之染色強度之細胞的比例設為指標。
又，INSM1之表現量亦可從染色強度與染色比例之積的和算出。例如，可藉由(強染色強度)×(癌組織中強染色強度細胞之比例(%))、(強染色強度)×(癌組織中強染色強度細胞之比例(%))＋(中程度之染色強度)×(癌組織中中程度之染色強度細胞之比例(%))或(強染色強度)×(癌組織中強染色強度細胞之比例(%))＋(中程度之染色強度)×(癌組織中中程度之染色強度細胞之比例(%))＋(弱染色強度)×(癌組織中弱染色強度細胞之比例(%))之式所獲得之數值來定義表現量。
本發明中之引子及探針可基於周知之人類INSM1之DNA或mRNA之序列資訊(GenBank　Accession Number: NM_002196)，且作為與人類INSM1之DNA或mRNA專一雜合的多核苷酸可利用通常周知的手法來製作。該引子之鹼基數為10~50鹼基，且宜為15~50鹼基、較佳為18~35鹼基。
該引子及探針若為可與INSM1之DNA或mRNA專一雜合，則不須要完全互補。該引子及探針は與對應之鹼基序列比較，為具有70%以上，且宜為80%以上、較佳為90%以上、較佳為95%以上、較佳為98%以上之同一性的多核苷酸。
本發明中所謂「專一雜合」是稱在嚴格的雜合條件下，可形成專一的雜合，而不會形成非專一的雜合。嚴格的雜合條件可舉例如記載於Molecular　Cloning:A Laboratory Manual (Second Edition, J.Sambrook et.al, 1989)之條件等。亦即，在含有6×SSC(1×SSC之組成：0.15M氯化鈉、0.015M檸檬酸鈉、pH7.0)、0.5%SDS、5×Denhardt's溶液及100mg/mL鯡魚精子DNA之溶液中與探針一起在65℃下恆溫8~16小時，使雜合進行之條件等。
該引子或探針亦可藉由通常所慣用之放射性物質、螢光物質、化學發光物質、或酵素等來標記以使容易檢測出來。
本發明中之抗體若可專一辨識INSM1之蛋白質，則無特別限制(抗INSM1抗體)。可舉例如，免疫球蛋白(IgA、IgD、IgE、IgG、IgM、IgY等)、Fab片段(fragment)、F(ab’)2片段、單鏈抗體片段(scFv)、單域抗體、Diabody。又，該等抗體可舉多株抗體、單株抗體(小鼠抗體、駱馬抗體、雞抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體等)，但並不限定於該等。
前述抗體可使用各種周知的方法來製作，且製作方法並無特別限定。該周知手法可舉如下方法：將INSM1蛋白質之全長或片段接種到免疫動物上，使該動物之免疫系統活性化後，回收該動物之血清，而以多株抗體來獲得；或藉由融合瘤法、噬菌體展示法等來獲得單株抗體。又，亦可使用市售之抗體。可舉例如，Anti-INSM1 antibody(abcam, ab30940)，IA-1 Polyclonal Antibody(Thermo　Fisher Scientific, PA5-40471)，INSM1(A-8)　Antibody(Santa Cruz, sc-271408)，INSM1 Antibody(ProSci, 27-468)，INSM1　Antibody(GENWAY, GWB-6EE1CD)等。
在本發明之預測方法中，在源自癌症患者之試料中，INSM1之表現量高時，則預測該癌症患者對使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分治療效果的可能性高。
在此，所謂「INSM1之表現量高」意指在該癌症患者之試料中，INSM1之表現量在癌症患者中是相對高的情況，更具體而言，是指INSM1之表現量為預先設定好之截點以上的情況。
在此，截點會因測定對象或測定方法之種類等的各種條件而變動，因此在本發明當中，廣泛包含使用了因該各種條件而會變動之任意截點的發明，而未限定於特定值。具體之截點可從預先測定好之癌症患者上INSM1之表現量並藉由各種統計分析手法來求得。可例示如下之值：在癌症患者上INSM1表現量之平均值或中央值；區隔在癌症患者中INSM1之高表現組與低表現組之截點，即，在使用含有INSM1低表現組與高表現組之LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果(腫瘤縮小效果、無惡化生存期間延長效果等)上，以對數等級檢定計，是P值成為最小之值及P值會小於水準之值(例如，P值會在0.1以下之值、P值會在0.05以下之值)；區隔在癌症患者中INSM1高表現組與低表現組之截點，即下述值：在接受了使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的患者上，從INSM1之表現量與對LSD1抑制劑之化學療法有無一定以上之治療效果(腫瘤縮小效果、無惡化生存期間延長效果等)的關係，並根據感度與專一度之和會成為最大之ROC(Receiver Operating Characteristic)分析來求出之值；區隔在癌症患者中INSM1高表現組與低表現組之截點，即對於使用含有INSM1低表現組與高表現組之LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果(腫瘤縮小效果、無惡化生存期間延長效果等)上，以卡方檢定計，P值會成為最小知值及P值會在某水準以下之值(例如，P值會在0.1以下之值、P值會在0.05以下之值)。其中，宜為在癌症患者中INSM1表現量之平均值或中央值，較佳為在癌症患者中INSM1表現量之平均值。
本發明又提供一種用以治療癌症患者之含有LSD1抑制劑的抗腫瘤劑，該癌症患者是透過本發明之預測方法而預測或判定為使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高。又，亦提供一種癌症患者之治療方法，含有對該癌症患者投予含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的步驟，該癌症患者是透過本發明之預測方法而預測或判定為使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高。
本發明亦提供一種套組，係用以基於自癌症患者採取之試料中INSM1之表現量，來預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果。本發明之套組可良好的用於透過上述之本發明預測方法來預測化學療法的治療效果。
本發明套組之特徵在於含有用以測定INSM1表現量之試劑。用以測定INSM1表現量之試劑可例示上述之專一雜合INSM1之DNA或mRNA的探針、專一辨識INSM1蛋白質的抗體等，且宜為專一辨識INSM1蛋白質的抗體。本發明之套組亦可含有用以測定INSM1表現量之其他試劑及/或器具、表現量測定之陰性控制或陽性控制等。
用以測定INSM1表現量之試劑為抗體時，本發明套組可含有用以檢測出一次抗體之專一辨識INSM1蛋白質之抗體的手段，例如，含有二次抗體。二次抗體視需要亦可以過氧化物酶、鹼性磷酸酶等酵素；螢光異硫氰酸鹽(FITC)、羧甲基吲哚氰(Cy3)等螢光或發光物質等來標記。二次抗體以酵素標記時，本發明套組宜進一步含有3,3’-二胺基聯苯胺(DAB)、3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺(TMB)等顯色基質。
進一步，本發明套組亦可含有記載用以實施本發明預測方法之程序等的操作說明書、程序書等。
實施例 以下雖舉實施例來更為具體地說明本發明，但本發明當不因其等而受到任何限定。雖藉由實施例而充分地說明本發明，但習於此藝者當可理解各種變更或修飾皆可行。因此，只要如此的變更或修飾並未逸脫本發明之範圍時，其等皆包含在本發明中。
實施例所使用的各種試劑，只要無特別記載就是使用市售品。矽膠管柱層析法係使用Biotage製SNAP-ULTRA(註冊商標)Silica預充填管柱，或者鹼性矽膠管柱層析法係使用Biotage製KP-NH(註冊商標)預充填管柱。NMR光譜係使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))、Mercury 400(400MHz；Agilent Technologies)或500MHz Bruker AVANCE III HD NMR Spectrometer (500MHz；BURKER)型光譜儀，當在氘化溶劑中包含四甲基矽烷時，係使用四甲基矽烷作為內部基準，除此以外的情況則是使用NMR溶劑作為內部基準來進行測量，並以ppm表示全δ値。微波反應係使用Biotage公司製Initiator來進行。
又，LCMS光譜係使用Waters製ACQUITY SQD(四極型)並以下述條件測量。 管柱：Waters製ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18, 2.1×50mm, 1.7μm MS檢測：ESI positive UV檢測：254及280nm 管柱流速：0.5mL/min 移動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注射量：1μL 增減率 (table 1) 時間(分)　　　　　水 　　　　乙腈 0　　　　　　　　95　　　　　　5 0.1　　　　　　　95　　　　　　5 2.1　　　　　　　 5　　　　　 95 3.0　　　　　　 停止
又，逆相分餾HPLC純化使用GILSON公司製分餾系統且以下述條件實施。 管柱：Waters製 Xselect CSH Prep C18 5μm OBD (19×50mm)＋(19×100mm) UV檢測：254nm 管柱流速：18mL/min 移動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注射量：0.1-0.5mL
縮寫的意義係如以下所示。
s：單峰 d：雙峰 t：三峰 q：四峰 dd：雙重　雙峰 dt：雙重　三峰 td：三重　雙峰 tt：三重　三峰 ddd：雙重　雙重　雙峰 ddt：雙重　雙重　三峰 dtd：雙重　三重　雙峰 tdd：三重　雙重　雙峰 m：多重峰 br：寬峰 brs：寬單峰 THF：四氫呋喃 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DME：1,2-二甲氧乙烷 DMSO：二甲基亞碸 HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽 TEA：三乙基胺 WSC HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽 t-BuOH：第三丁醇 DMAP：N,N-二甲基胺基吡啶 Pd(PPh3 )4 ：肆(三苯基膦)鈀(0) Pd(dba)2 ：雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0) PCy3 ：三環己基膦 TFA：三氟乙酸 Pd(OAc)2 ：乙酸鈀 KOAc：乙酸鉀 PdCl2 (dppf) ：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物 PdCl2 (dppf)CH2 Cl2 ：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物　二氯甲烷錯合物 DMEAD：二-2-甲氧基乙基偶氮二羧酸酯 PPh3 ：三苯基膦 DMA：二甲基乙醯胺 MeMgBr：甲基溴化鎂 EtMgBr：乙基溴化鎂 MTBE：甲基第三丁基醚 DCM：二氯甲烷 Boc2 O：二碳酸二第三丁酯 NBS：N-溴琥珀醯亞胺 X-phos：2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 MeOH：甲醇 EtOH：乙醇 IPE：二異丙基醚 TBAF：四丁基氟化銨 Pd2 (dba)3 ：参(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) PdCl2 (PPh3 )2 ：氯化鈀雙三苯基膦 S-Phos：2-二環己基膦-2,6-二甲氧基聯苯 HOBt：1-羥基苯并三唑 Pd/C：碳載持鈀 NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮。
實施例1　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)將3-溴-4-氯-苯甲酸 19g溶解於DMF 160mL中。於25℃添加DMAP 20g、WSC HCl 31g，接著添加t-BuOH 38mL並於室溫徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　3-溴-4-氯-苯甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　3-溴-4-氯-苯甲酸酯 1.3g溶解於1,4-二噁烷 8.7mL中。於室溫添加(4-氰基苯基)硼酸768mg、Pd(PPh3 )4 151mg、2M Na2 CO3 水溶液 5.4mL，於微波反應裝置中在120℃下攪拌反應液30分鐘。減壓濃縮反應液後，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　4-氯-3-(4-氰基苯基)苯甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　4-氯-3-(4-氰基苯基)苯甲酸酯 1.1g溶解於1,4-二噁烷17mL中。於室溫添加對甲苯基硼酸932mg、Pd(dba)2 157mg、磷酸三鉀 1.5g、1M PCy3 THF溶液 0.57mL。於微波反應裝置中在160℃下攪拌反應液30分鐘。添加氯仿，濾別不溶物，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於TFA 2mL中。蒸餾去除溶劑。添加乙酸乙酯，並以水、飽和食鹽水依序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑，而得到3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯甲酸。
(步驟4)將前述步驟3所得到的3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯甲酸 10mg、第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 6mg、HATU 24mg溶解於THF 0.5mL中。於室溫添加TEA 0.013mL，於50℃徹夜攪拌。減壓濃縮反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟5)將前述步驟4所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例2　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-硫代羰基]-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈之合成 將實施例1(步驟5)所得到的4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈　6mg溶解於THF 0.8mL中。於室溫添加LAWESSON’S REAGENT　3.8mg，於室溫攪拌30分鐘。添加氯仿，以碳酸氫鈉水分液，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例3　4-[5-(4-胺基哌啶-1-羰基)-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例1(步驟3)所得到的3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯甲酸 20mg溶解於THF 1mL中。於室溫添加第三丁基　N-(4-哌啶基)胺甲酸酯 13mg、HATU 49mg、TEA 0.027mL，於50℃徹夜攪拌。減壓濃縮反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[1-[3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]-4-哌啶基]胺甲酸酯。 (步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[1-[3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]-4-哌啶基]胺甲酸酯 30mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例4　4-[5-(2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例1(步驟1~5)為準，藉由使用第三丁基　2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-羧酸酯 鹽酸鹽來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例5　4-[5-(2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-羰基)-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例1(步驟1~5)為準，藉由使用第三丁基　2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例6　4-[5-(3,8-二氮雜螺[4.4]壬烷-8-羰基)-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例1(步驟1~5)為準，藉由使用第三丁基　3,8-二氮雜螺[4.4]壬烷-8-羧酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例7　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)將3-溴-4-氯-苯甲酸 500mg溶解於DMA 5.3mL中。於室溫添加HATU 1g、TEA 0.59mL，接著添加第三丁基　N-[(3-外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 480mg，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-外)-8-(3-溴-4-氯-苯甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-(3-溴-4-氯-苯甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 200mg溶解於1,4-二噁烷2.3mL中。於室溫添加(4-氰基苯基)硼酸60mg、Pd(PPh3 )4 16mg、2M Na2 CO3 水溶液 1.1mL，於微波反應裝置中在120℃下攪拌反應液30分鐘。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-外)-8-[4-氯-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[4-氯-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於1,4-二噁烷0.322mL中。於室溫添加對甲苯基硼酸5.3mg、Pd(dba)2 0.93mg、1M PCy3 THF溶液 0.003mL、磷酸三鉀 21mg，於微波反應裝置中在160℃下攪拌反應液30分鐘。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟4)將前述步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例8　4-[5-[(3S)-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例1(步驟1~5)為準，藉由使用第三丁基　N-[(3S)-3-甲基吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例9　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(2-氯-4-甲基-苯基)苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)將3-溴-4-氯-苯甲酸 10g溶解於DMA 85mL中。於室溫添加HATU 24g、TEA 12mL，接著添加第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 8.7g，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-(3-溴-4-氯-苯甲醯基)吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-(3-溴-4-氯-苯甲醯基)吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 2.2g溶解於1,4-二噁烷13.6mL中。於室溫添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈　1.5g、Pd(PPh3 )4 189mg、2M Na2 CO3 水溶液 6.8mL，於微波反應裝置中在120℃下攪拌反應液30分鐘。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[4-氯-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-氯-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 500mg溶解於1,4-二噁烷9.8mL中。於室溫添加Pd(OAc)2 26mg、KOAc 346mg、雙(品納可基)二硼烷(Bis(pinacolato)diboran) 596mg、Silica-SMAP(和光純藥製) 150mg，於160℃徹夜攪拌。以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟4)前述步驟3所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg、1-溴-2-氯-4-甲基-苯 12mg、Pd(PPh3 )4 1.7mg懸浮於1,4-二噁烷1.5mL中。於室溫添加2M Na2 CO3 水溶液 0.7mL，於120℃攪拌30分鐘。過濾反應液後，蒸餾去除溶劑，而得到第三丁基　N-[(3S)-1-[4-(2-氯-4-甲基-苯基)-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟5)將前述步驟4所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-(2-氯-4-甲基-苯基)-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例10　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(3-氯-4-甲基-苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用4-溴-2-氯-1-甲基-苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例11　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例12　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(4-甲基-2-硝基-苯基)苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)添加實施例9(步驟2)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-氯-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg、4-甲基-2-硝基苯基硼酸,　品納可(pinacol)　酯 18mg、Pd(dba)2 1.6mg、1M PCy3 THF溶液 0.003mL、磷酸三鉀 15mg，於微波反應裝置中在160℃下攪拌反應液30分鐘。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(4-甲基-2-硝基-苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(4-甲基-2-硝基-苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 10mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例13　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(二氟甲基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-溴-4-(二氟甲基)苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例14　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例12(步驟1~2)為準，藉由使用[4-(三氟甲基)苯基]硼酸來代替4-甲基-2-硝基苯基硼酸　品納可　酯，而得到標題化合物。
實施例15　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(2-氟-4-甲基-苯基)苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例9(步驟2)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-氯-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 1.7g溶解於1,4-二噁烷20mL中。於室溫添加(2-氟-4-甲基-苯基)硼酸980mg、Pd(dba)2 110mg、1M PCy3 THF溶液 0.4mL、磷酸三鉀 2.5g，於微波反應裝置中在160℃下攪拌反應液45分鐘。以NH矽膠純化，並以甲醇/乙酸乙酯洗淨，蒸餾去除溶劑，而得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(2-氟-4-甲基-苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(2-氟-4-甲基-苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 1.7g溶解於TFA 44mL中，攪拌10分鐘。蒸餾去除溶劑，藉由逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，而得到標題化合物。
實施例16　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(對甲苯基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例9(步驟1)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-(3-溴-4-氯-苯甲醯基)吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 14g溶解於1,4-二噁烷87mL中。於室溫添加(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸6.3g、Pd(PPh3 )4 1.2g、2M Na2 CO3 水溶液 44mL，於90℃徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 48mg溶解於1,4-二噁烷0.5mL中。於室溫添加對甲苯基硼酸29mg、Pd(dba)2 3.1mg、1M PCy3 THF溶液 0.005mL、磷酸三鉀 68mg，於微波反應裝置中在160℃下攪拌反應液45分鐘。以NH矽膠純化，並以甲醇/乙酸乙酯洗淨，蒸餾去除溶劑，而得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)對前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 48mg添加TFA 1.2mL，攪拌10分鐘。蒸餾去除溶劑，藉由逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化以得到標題化合物。
實施例17　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(對甲苯基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將3-溴-4-氯-苯甲酸 700mg溶解於THF 15mL中。於室溫添加HATU 1.2g、TEA 0.83mL，接著添加第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 700mg，於50℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-內)-8-(3-溴-4-氯-苯甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基-N-[(3-內)-8-(3-溴-4-氯-苯甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 1.2g溶解於1,4-二噁烷6.7mL中。於室溫添加(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸461mg、PdCl2 (dppf)　58mg、2M Na2 CO3 水溶液 3.3mL，於95℃徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-內)-8-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 17mg溶解於1,4-二噁烷0.5mL中。於室溫下添加對甲苯基硼酸9.6mg、Pd(dba)2 1.6mg、磷酸三鉀 15mg、1M PCy3 THF溶液 0.004mL，於微波反應裝置中在160℃攪拌30分鐘。以NH矽膠過濾反應液、蒸餾去除濾液之溶劑，而得到第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟4)將前述步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例18　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(1-甲基吲哚-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例7(步驟1)所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-(3-溴-4-氯-苯甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 300mg溶解於1,4-二噁烷1.7mL中。於室溫添加(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸123mg、PdCl2 (dppf)　17mg、2M Na2 CO3 水溶液 0.85mL，在微波反應裝置中於120℃攪拌反應液30分鐘。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-外)-8-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 10mg溶解於1,4-二噁烷0.5mL中。於室溫添加(1-甲基吲哚-5-基)硼酸7.2mg、Pd(dba)2 0.9mg、磷酸三鉀 8.8mg、1M PCy3 THF溶液 0.002mL，在微波反應裝置中於160℃攪拌反應液30分鐘。以NH矽膠過濾反應液，蒸餾去除濾液之溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(1-甲基吲哚-5-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(1-甲基吲哚-5-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例19　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(對甲苯基)苯基]-2,6-二氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將4-溴-3-氯-苯甲酸 2g溶解於DMA 17mL中。於室溫添加HATU 4.8g、TEA 2.4mL，接著添加第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 1.7g，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)吡咯啶-3-基]胺甲酸酯溶解於1,4-二噁烷10.6mL中。於室溫添加Pd(PPh3 )4 147mg、2M Na2 CO3 水溶液 5.3mL、對甲苯基硼酸693mg，於微波反應裝置中在120℃攪拌反應液30分鐘。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-氯-4-(對甲苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)　將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-氯-4-(對甲苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 666mg溶解於1,4-二噁烷16mL中。於室溫添加Pd(OAc)2 36mg、KOAc 473mg、雙(品納可基)二硼烷815mg、1M PCy3 THF溶液 0.24mL，經脫氣氮取代後，於80℃徹夜攪拌。以矽藻土過濾反應液，蒸餾去除濾液之溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[4-(對甲苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟4)將前述步驟3所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-(對甲苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg、4-溴-2,6-二氟-苯甲腈　12.9mg、Pd(PPh3 )4 1.7mg懸浮於1,4-二噁烷1.5mL中。於室溫添加2M Na2 CO3 水溶液 0.7mL，於微波反應裝置中在120℃攪拌反應液30分鐘。過濾反應液之後蒸餾去除溶劑，而得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3,5-二氟-苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟5)將前述步驟4所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3,5-二氟-苯基)-4-(對甲苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例20　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將1-溴-2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯 4.5g懸浮於1,4-二噁烷48mL中並攪拌。添加雙(品納可基)二硼烷7.4g、KOAc 3.8g、PdCl2 (dppf) 0.71g，於90℃徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，進行矽藻土過濾後，以水、飽和食鹽水依序洗淨濾液，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷。
(步驟2)將實施例16(步驟1)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 150mg、前述步驟1所得到的2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷　189mg、Pd(dba)2 15mg、磷酸三鉀 144mg、1M PCy3　THF溶液 0.034mL溶解於1,4-二噁烷3.8mL中。於微波反應裝置中在160℃下攪拌反應液45分鐘。以NH矽膠過濾反應液，蒸餾去除濾液之溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 150mg溶解於TFA 10mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例21　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(2-氟-4-甲基-苯基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例17(步驟1~4)為準，藉由使用(2-氟-4-甲基-苯基)硼酸對甲苯基硼酸，而得到標題化合物。
實施例22　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例1(步驟1)所得到的第三丁基　3-溴-4-氯-苯甲酸酯 1.00g溶解於1,4-二噁烷8.6mL中。於室溫添加(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸509mg、Pd(PPh3 )4 119mg、2M Na2 CO3 水溶液 4.3mL，於微波反應裝置中在120℃下攪拌反應液30分鐘。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲酸酯 1.00g溶解於1,4-二噁烷15mL中。於室溫添加實施例20(步驟1)所得到的2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷　1.69g、Pd(dba)2 138mg、磷酸三鉀 1.28g、1M PCy3　THF溶液 0.30mL。於微波反應裝置中在160℃下攪拌反應液30分鐘。添加氯仿，濾別不溶物，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於TFA 2mL中，並蒸餾去除溶劑。添加乙酸乙酯，並以水、飽和食鹽水依序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑，而得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲酸。
(步驟3)將前述步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲酸 10mg、第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 5.8mg、HATU 19mg溶解於THF 0.5mL中。於室溫添加TEA 0.007mL，於50℃徹夜攪拌。減壓濃縮反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟4)將前述步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 10.9mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例23　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-吲哚-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例18(步驟1)所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 270mg溶解於1,4-二噁烷2.8mL中。於室溫添加Pd(OAc)2 2.5mg、KOAc 164mg、雙(品納可基)二硼烷283mg、Silica-SMAP 4.6mg，於150℃徹夜攪拌。以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 10mg、5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚　4.8mg、PdCl2 (dppf) 0.71mg懸浮於1,4-二噁烷0.5mL中。於室溫添加磷酸三鉀 11mg，於125℃攪拌45分鐘。過濾反應液後，蒸餾去除溶劑，而得到第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6-氟-1-甲基-吲哚-5-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6-氟-1-甲基-吲哚-5-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 8mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例24　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-吲唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例23(步驟1)所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 10mg溶解於1,4-二噁烷0.5mL中。於室溫下添加5-溴-6-氟-1-甲基-吲唑　4.8mg、PdCl2 (dppf)　0.71mg、磷酸三鉀 11mg，於微波反應裝置中在125℃攪拌45分鐘。過濾反應液之後蒸餾去除溶劑，而得到第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6-氟-1-甲基-吲唑-5-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)　將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6-氟-1-甲基-吲唑-5-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例25　4-[5-[(3S)-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例22(步驟2)所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲酸 10mg、第三丁基　N-[(3S)-3-甲基吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 5.1mg溶解於THF 0.5mL中。於室溫添加TEA 0.011mL、HATU 19mg，於50℃攪拌一晩。減壓濃縮反應液，並蒸餾去除溶劑。而得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-3-甲基-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-3-甲基-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例26　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例22(步驟2)所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲酸 10mg、第三丁基　N-[(3-外)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 5.8mg溶解於THF 0.5mL中。於室溫添加TEA 0.011mL、HATU 19mg，於50℃攪拌一晩。減壓濃縮反應液，並蒸餾去除溶劑。得到第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例27　4-[5-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例28　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將甲基　2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸酯 500 mg溶解於THF 2.2mL中。於-30℃滴下添加3M MeMgBr 醚溶液 5.40mL，於室溫徹夜攪拌。將反應液注入氯化銨水溶液中，添加乙酸乙酯，並以水、飽和食鹽水依序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：乙酸乙酯/己烷＝10%→50%)純化殘渣，藉此得到1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)將實施例23(步驟1)所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 68mg、前述步驟1所得到的1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇 107mg、Pd(PPh3 )4 6.42mg懸浮於1,4-二噁烷0.93mL中。於室溫添加2M Na2 CO3 水溶液 0.46mL，於125℃攪拌45分鐘。過濾反應液後，蒸餾去除溶劑，而得到第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 90mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例29　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(羥基甲基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)將[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲醇 500mg、DMAP 26mg溶解於THF 7.1mL中，添加TEA 0.74mL。於室溫添加乙醯氯 0.23mL，攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲基　乙酸酯。
(步驟2)將實施例9(步驟2)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-氯-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 100mg、前述步驟1所得到的[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲基　乙酸酯 130mg溶解於1,4-二噁烷1.2mL中。於室溫下添加Pd(dba)2 6.8mg、磷酸三鉀 100mg、1M PCy3 THF溶液 0.02mL。在微波反應裝置中於160℃攪拌1小時。以NH矽膠過濾反應液，蒸餾去除濾液之溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：乙酸乙酯/己烷＝30%→100%)純化殘渣，藉此得到[4-[4-[(3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1-羰基]-2-(4-氰基苯基)苯基]苯基]甲基　乙酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的[4-[4-[(3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1-羰基]-2-(4-氰基苯基)苯基]苯基]甲基　乙酸酯 100mg溶解於MeOH 2mL中。於室溫添加K2 CO3 65mg，於室溫攪拌30分鐘。添加氯仿，依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：乙酸乙酯/己烷＝40%→100%)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-[4-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟4)將前述步驟3所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-[4-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例30　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)將1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯 450mg溶解於1,4-二噁烷5.2mL中。添加雙(品納可基)二硼烷797mg、KOAc 411mg、PdCl2 (dppf) 77mg，於90℃徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，進行矽藻土過濾後，以水、飽和食鹽水依序洗淨濾液，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：乙酸乙酯/己烷＝2%→20%)純化殘渣，藉此得到2-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷。
(步驟2)　將實施例9(步驟2)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-氯-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 300mg、前述步驟1所得到的2-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷　369mg溶解於1,4-二噁烷2mL中。於室溫下添加Pd(dba)2 32mg、磷酸三鉀 300mg、1M PCy3 THF溶液 0.07mL，於微波反應裝置中在160℃攪拌45分鐘。以矽藻土過濾反應液，蒸餾去除濾液之溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例31　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(2-羥基乙基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例29(步驟1~4)為準，藉由使用2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醇來代替[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲醇，而得到標題化合物。
實施例32　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(3-羥基丙基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例29(步驟1~4)為準，藉由使用3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]丙烷-1-醇來代替[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲醇，而得到標題化合物。
實施例33　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用(1-(4-溴苯基)環丙基)甲醇來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例34　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-2-醇來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例35　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(2-羥基丙氧基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)以實施例12(步驟1)為準，藉由使用(4-苯甲基氧基苯基)硼酸來代替4-甲基-2-硝基苯基硼酸　品納可　酯，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[4-(4-苯甲基氧基苯基)-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-(4-苯甲基氧基苯基)-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 800mg、氫氧化鈀碳　160mg懸浮於EtOH 20mL中。進行氫取代，於室溫攪拌6小時。將反應液進行矽藻土過濾，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(4-羥基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(4-羥基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於DMF 0.5mL中。於室溫添加K2 CO3 6.4mg、2-甲基環氧乙烷 5.4mg，於120℃攪拌2小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-[4-(2-羥基丙氧基)苯基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟4)將前述步驟3所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-[4-(2-羥基丙氧基)苯基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例36　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(2-氟-4-甲基-苯基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例16(步驟1~3)為準，藉由使用(2-氟-4-甲基-苯基)硼酸來代替對甲苯基硼酸，而得到標題化合物。
實施例37　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例16(步驟1)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 4g溶解於1,4-二噁烷45mL中。於室溫添加Pd(OAc)2 0.40g、KOAc 2.7g、雙(品納可基)二硼烷 4.6g、Silica-SMAP 0.72g，於150℃攪拌18小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 30mg、實施例28(步驟1)所得到的1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇 28mg溶解於1,4-二噁烷0.8mL中。於室溫添加Pd(PPh3 )4 3.2mg、2M Na2 CO3 水溶液 0.4mL，於微波反應裝置中在120℃攪拌30分鐘。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 20mg溶解於MeOH 1mL中。於室溫添加12M HCl水溶液 1mL，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加水 1mL、2M 氫氧化鈉水溶液 6mL而進行中和。添加氯仿，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑，藉此得到標題化合物。
實施例38　2-氟-4-[2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]-5-(9-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　9-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例39　4-[5-(2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例40　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-2-醇來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例41　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)　將實施例22(步驟1)所得到的第三丁基　4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲酸酯 300mg溶解於1,4-二噁烷5mL中。於室溫添加Pd(OAc)2 40mg、KOAc 300mg、雙(品納可基)二硼烷 500mg、Silica-SMAP 50mg，於100℃攪拌26小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 100mg溶解於DCM 1.2mL中。於室溫添加TFA 1.00mL，於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，並蒸餾去除溶劑。添加氯仿，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑，藉此得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸。
(步驟3)　將前述步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸 500mg、第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 308mg溶解於THF 4.5mL中。於室溫添加TEA 0.57mL、HATU 1g，於50℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液、以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟4)將前述步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 30mg、實施例28(步驟1)所得到的1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇 19mg溶解於1,4-二噁烷0.5mL中。於室溫添加Pd(PPh3 )4 18mg、2M Na2 CO3 水溶液 0.3mL，於微波反應裝置中在120℃攪拌30分鐘。取反應液上清液並進行NH矽膠過濾，蒸餾去除溶劑，藉此得到第三丁基-N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟5)將前述步驟4所得到的第三丁基-N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於MeOH 0.5mL中。於室溫添加12M HCl水溶液 0.5mL，並於室溫攪拌30分鐘。添加水、2M 氫氧化鈉水溶液 3mL，並以氯仿進行分液萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例42　4-[5-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基]-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例1(步驟1~5)為準，藉由使用(S) 第三丁基　甲基(吡咯啶-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例43　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(4-苯甲基氧基苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-(苯甲基氧基)-4-溴苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例44　1-[4-[4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(4-氰基苯基)苯基]苯基]-N-苯基-環丙烷甲醯胺之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-(4-溴苯基)-N-苯基環丙烷甲醯胺來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例45　2-[4-[4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(4-氰基苯基)苯基]苯基]乙基　乙酸酯之合成 (步驟1)以實施例29(步驟1)為準，藉由使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙醇來代替[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲醇，藉此得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基　乙酸酯。
(步驟2)以實施例12(步驟1~2)為準，藉由使用前述步驟1所得到的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基　乙酸酯來代替4-甲基-2-硝基苯基硼酸,　品納可　酯，而得到標題化合物。
實施例46 4-[2-[4-(2-羥基乙基)苯基]-5-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)　以實施例1(步驟1~5)為準，藉由使用實施例45(步驟1)所得到的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基　乙酸酯來代替對甲苯基硼酸，且藉由使用(S) 第三丁基　甲基(吡咯啶-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到2-[4-[2-(4-氰基苯基)-4-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基]苯基]乙基　乙酸酯。
(步驟2)以實施例29(步驟3)為準，藉由使用前述步驟1所得到的2-[4-[2-(4-氰基苯基)-4-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基]苯基]乙基　乙酸酯來代替[4-[4-[(3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1-羰基]-2-(4-氰基苯基)苯基]苯基]甲基　乙酸酯，而得到標題化合物。
實施例47　4-[2-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-5-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例1(步驟1~5)為準，藉由使用(4-(2-甲氧基乙基)苯基)硼酸來代替對甲苯基硼酸，且藉由使用(S) 第三丁基 甲基(吡咯啶-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例48　4-[5-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-羰基]-2-[4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例1(步驟1~4)為準，藉由使用[4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基]硼酸來代替對甲苯基硼酸，藉由使用(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例49　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(3-氟-4-甲基-苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例12(步驟1~2)為準，藉由使用(3-氟-4-甲基-苯基)硼酸來代替4-甲基-2-硝基苯基硼酸　品納可　酯，而得到標題化合物。
實施例50　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(4-氯苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-溴-4-氯-苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例51　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(4-溴苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1,4-二溴苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例52 5'-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4''-甲基-[1,1':2',1''-三聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例1(步驟1~5)為準，藉由使用第三丁基　(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例53 4-[2-[4-(2-胺基乙基)苯基]-5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例9(步驟3)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 50mg溶解於1,4-二噁烷0.48mL中。於室溫添加2-(4-溴苯基)乙烷胺 29mg、Pd(PPh3 )4 3.4mg、2M Na2 CO3 水溶液 0.24mL，於微波反應裝置中在120℃攪拌30分鐘。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[4-[4-(2-胺基乙基)苯基]-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)　將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-[4-(2-胺基乙基)苯基]-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例54　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(4-碘苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1,4-二碘苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例55　N-[2-[4-[4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(4-氰基苯基)苯基]苯基]乙基]乙醯胺之合成 將實施例53(步驟1)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[4-[4-(2-胺基乙基)苯基]-3-(4-氰基苯基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於THF中。於室溫添加TEA 0.02mL，接著添加乙醯氯 4.6mg，並於室溫攪拌1小時。對殘渣添加TFA，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例56　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(4-丙基苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例12(步驟1~2)為準，藉由使用(4-丙基苯基)硼酸來代替4-甲基-2-硝基苯基硼酸品納可　酯，而得到標題化合物。
實施例57　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(2-萘基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例12(步驟1~2)為準，藉由使用2-萘基硼酸來代替4-甲基-2-硝基苯基硼酸品納可　酯，而得到標題化合物。
實施例58　4-[2-[4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基]-5-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例1(步驟1~5)為準，藉由使用[4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基]硼酸來代替對甲苯基硼酸，且藉由使用(S)-第三丁基　甲基(吡咯啶-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例59　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-[(1-羥基環丙基)甲基]苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-[(4-溴苯基)甲基]環丙醇來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例60　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(2-甲基丙-1-烯基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-溴-4-(2-甲基丙-1-烯基)苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例61　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(3-羥基-3-甲基-丁基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用4-(4-溴苯基)-2-甲基-丁烷-2-醇來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例62　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-[2-(1-羥基環丙基)乙基]苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-[2-(4-溴苯基)乙基]環丙醇來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例63　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(2-羥基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用2-(4-溴苯基)乙醇來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例64　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用實施例28(步驟1)所得到的1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例65　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(3-羥基-3-甲基-丁基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例16(步驟1~3)為準，藉由使用2-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]丁烷-2-醇來代替對甲苯基硼酸，而得到標題化合物。
實施例66　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-[1-(甲氧基甲基)環丙基]苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-溴-4-[1-(甲氧基甲基)環丙基]苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例67　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲基]苯基]苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)　將甲基-2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸酯 500mg、正鈦酸四異丙基　0.84mL溶解於THF 5mL中。於0℃滴下3M EtMgBr　二乙基醚溶液 1.9mL，於室溫攪拌一晩。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-[(4-溴-3-氟-苯基)甲基]環丙醇。
(步驟2)以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用前述步驟1所得到的1-[(4-溴-3-氟-苯基)甲基]環丙醇來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例68　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-[1-(1-羥基環丙基)環丙基]苯基]苯基]苯甲腈之合成 (步驟1)以實施例67(步驟1)為準，藉由使用甲基　1-(4-溴苯基)環丙烷羧酸來代替甲基-2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸酯，藉此得到1-[1-(4-溴苯基)環丙基]環丙醇。
(步驟2)以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用前述步驟1所得到的1-[1-(4-溴苯基)環丙基]環丙醇來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例69　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例16(步驟1~3)為準，藉由使用實施例30(步驟1)所得到的2-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷來代替對甲苯基硼酸，而得到標題化合物。
實施例70　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基乙基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用2-(4-溴-3-氟-苯基)乙醇來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例71　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-溴-2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例72　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用2-(4-溴苯基)-2-甲基-丙烷-1-醇來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例73　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[4-(2-氟乙基)苯基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例9(步驟1~5)為準，藉由使用1-溴-4-(2-氟乙基)苯來代替1-溴-2-氯-4-甲基-苯，而得到標題化合物。
實施例74　4-[5-(2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例75　4-[5-(2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例76　4-[5-(2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-羰基)-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用第三丁基　2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例77　4-[5-(2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用第三丁基　2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例78　4-[5-(3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈　鹽酸鹽之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例79　4-[5-(2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例80　4-[5-(1,4-二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
-1-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈　鹽酸鹽之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基-1,4-二吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
-1-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例81　4-[5-(3,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-7-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成　以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基-3,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-3-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例82　4-[5-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例83　4-[5-(3,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成　以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　3,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-3-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例84　4-[5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸 鹽酸鹽來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例85　4-[5-[(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基-(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例86　2-氟-4-[2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]-5-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例87　2-氟-4-[2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]-5-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例88　4-[5-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例89　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例16(步驟1~3)為準，藉由使用1,3-苯并噻唑-5-基硼酸來代替對甲苯基硼酸，而得到標題化合物。
實施例90　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例16(步驟1~3)為準，藉由使用(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)硼酸來代替對甲苯基硼酸，而得到標題化合物。
實施例91　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(1-甲基苯并咪唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-1-甲基-苯并咪唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例92　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(1-甲基吲唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例16(步驟1~3)為準，藉由使用(1-甲基吲唑-5-基)硼酸來代替對甲苯基硼酸，而得到標題化合物。
實施例93　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(2-甲基吲唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例16(步驟1~3)為準，藉由使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑來代替對甲苯基硼酸，而得到標題化合物。
實施例94　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-硫代羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例2為準，藉由使用實施例20(步驟3)所得到的4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(對甲苯基)苯基]苯甲腈，而得到標題化合物。
實施例95　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-苯并咪唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-6-氟-1-甲基-苯并咪唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例96　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)　將實施例37(步驟1)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於1,4-二噁烷0.5mL中。於室溫添加5-溴-6-氟-1-甲基-苯并三唑 9.7mg、PdCl2 (dppf)　1.0mg、磷酸三鉀 18mg，於微波反應裝置中在125℃下攪拌30分鐘。添加乙酸乙酯，裝入NH矽膠中，以乙酸乙酯/甲醇洗淨。蒸餾去除溶劑，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 15mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例97　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(4-氟苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例23(步驟1~3)為準，藉由使用1-溴-4-氟苯5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚，而得到標題化合物。
實施例98　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(4-氯苯基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例23(步驟1~3)為準，藉由使用1-溴-4-氯-苯5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚，而得到標題化合物。
實施例99　[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-[3-(4-硝基苯基)-4-(對甲苯基)苯基]甲酮之合成 以實施例19(步驟1~5)為準，藉由使用1-溴-4-硝基-苯4-溴-2,6-二氟-苯甲腈，而得到標題化合物。
實施例100　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例101　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(1-甲基苯并三唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-1-甲基-苯并三唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例102　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(6,7-二氟-1-甲基-苯并咪唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-6,7-二氟-1-甲基-苯并咪唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例103　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(1,2-二甲基苯并咪唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-1,2-二甲基-苯并咪唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例104　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(2-萘基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例23(步驟1~3)為準，藉由使用2-溴萘來代替5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚，而得到標題化合物。
實施例105　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(8-氟-7-喹啉基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例23(步驟1~3)為準，藉由使用7-溴-8-氟喹啉來代替5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚，而得到標題化合物。
實施例106　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪7-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例23(步驟1~3)為準，藉由使用7-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]氧氮雜芑來代替5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚，而得到標題化合物。
實施例107　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(7-苯醌基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例23(步驟1~3)為準，藉由使用7-溴喹啉來代替5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚，而得到標題化合物。
實施例108　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-苯并咪唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例23(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-6-氟-1-甲基-苯并咪唑來代替5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚，而得到標題化合物。
實施例109　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例23(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-6-氟-1-甲基-苯并三唑來代替5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚，而得到標題化合物。
實施例110　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(4-氟-1-甲基-吲唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例23(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-4-氟-1-甲基-吲唑來代替5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚，而得到標題化合物。
實施例111　4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(2-甲基吲唑-5-基)苯基]苯甲腈之合成 以實施例23(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-2-甲基-2H-吲唑來代替5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚，而得到標題化合物。
實施例112　2-氟-4-[2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]-5-[(3-外)-3-(異丙基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]苯基]苯甲腈之合成 於25℃在實施例26(步驟2)所得到的4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之二氯甲烷 0.05mL溶液中添加丙酮 0.002mL，接著添加NaBH(OAc)3 8.45mg，於室溫攪拌1小時。添加MeOH，並蒸餾去除溶劑後、以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例113　2-氟-4-[2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]-5-[(3-外)-3-(異丙基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例112為準，藉由使用實施例28(步驟3)所得到的4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈來代替4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈，而得到標題化合物。
實施例114　4-[5-[(3S)-3-(乙基胺基)吡咯啶-1-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將實施例96(步驟1)所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 10mg溶解於THF 0.5mL中。於室溫添加氫化鈉 0.85mg，接著添加碘乙烷 5.58mg、於50℃徹夜攪拌、蒸餾去除溶劑，藉此得到(S)-第三丁基　(1-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)吡咯啶-3-基)(乙基)胺甲酸酯。不純化而用於下一步驟。
(步驟2)以實施例26(步驟2)為準，藉由使用、前述步驟1所得到的(S)-第三丁基　(1-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)吡咯啶-3-基)(乙基)胺甲酸酯來代替[(3-外)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例115　2-氟-4-[2-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)-5-[(3S)-3-(異丙基胺基)吡咯啶-1-羰基]苯基]苯甲腈之合成 以實施例112為準，藉由使用、實施例96(步驟2)所得到的4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈來代替4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈，而得到標題化合物。
實施例116　4-[5-[(3S)-3-(環丁基胺基)吡咯啶-1-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例112為準，藉由使用實施例96(步驟2)所得到的4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈來代替4-[5-[(3-外)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈，且藉由使用環丁酮來代替，而得到標題化合物。
實施例117　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(1-甲基吲哚啉-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-1-甲基-吲哚啉來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例118　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪7-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用7-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]氧氮雜芑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例119　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-6-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用6-溴-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例120　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用6-溴-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2-酮來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例121　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛-6-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例16(步驟1~3)為準，藉由使用2,3-二氫-1,4-苯并二噁烷-6-基硼酸來代替對甲苯基硼酸，而得到標題化合物。
實施例122　4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-(1,3-苯并二噁唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例16(步驟1~3)為準，藉由使用1,3-苯并二噁唑-5-基硼酸來代替對甲苯基硼酸，而得到標題化合物。
實施例123　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-吲哚-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例124　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-吲唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-6-氟-1-甲基-吲唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例125　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-6-氟-1-甲基-苯并三唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例126　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(6,7-二氟1-甲基-苯并咪唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-6,7-二氟-1-甲基-苯并咪唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例127　4-[5-[(3-外)-3-胺基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　N-[(3-外)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例128　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用7-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例129　4-[5-[(3-內)-3-胺基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　N-[(3-內)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例130　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(6-氟-1-甲基-苯并咪唑-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-6-氟-1-甲基-苯并咪唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例131　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例132　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-吲哚啉-5-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例133　4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-(3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用6-溴-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2-酮來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例134　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲哚來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例135(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例136　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將5-溴-6-氟-1H-吲哚　50mg溶解於DMF 0.78mL中。於室溫添加Cs2 CO3 151mg、2,2-二甲基環氧乙烷 42μL，於90℃攪拌16小時。以飽和NH4Cl水溶液進行驟冷，添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用前述(步驟1)所得到的1-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例137　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-1,3-二氫異苯并呋喃來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例138　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(3-異丙基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將6-溴-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮　100mg溶解於DMF 0.87mL中。於室溫添加碳酸鉀　90mg，於0℃攪拌15分鐘。於室溫添加2-溴丙烷 0.082mL，於100℃攪拌3小時。以飽和NH4 Cl水溶液進行驟冷，添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到6-溴-3-異丙基-1,3-苯并噻唑-2-酮。
(步驟2)以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用前述(步驟1)所得到的6-溴-3-異丙基-1,3-苯并噻唑-2-酮來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例139　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(1-(第三丁基)-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-1-(第三丁基)-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例140　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用5-溴-1,3-二氫異苯并呋喃來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例141　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)　將5-氟-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮　200mg懸浮於MeCN 1mL中。於室溫添加NBS 231mg，並於室溫攪拌1小時。減壓濃縮溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到6-溴-5-氟-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
(步驟2)將前述(步驟1)所得到的6-溴-5-氟-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮　100mg溶解於DMF 1.3mL中。於室溫添加碳酸鉀　84mg，於0℃攪拌15分鐘。於室溫添加碘甲烷 0.050mL，並於室溫攪拌0.5小時。以飽和NH4 Cl水溶液進行驟冷，添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到6-溴-5-氟-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2-酮。
(步驟3)　以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用前述(步驟2)所得到的6-溴-5-氟-3-甲基-1,3-苯并噻唑-2-酮來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例142　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將5-溴-6-氟-1H-吲唑　94mg溶解於DMF 1.5mL中。於室溫添加碳酸銫　285mg、2,2-二甲基環氧乙烷 0.078mL，於90℃攪拌16小時。以飽和NH4Cl水溶液進行驟冷，添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用前述(步驟1)所得到的1-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例143　4-[5-[(1S,3R,4R)-rel-3-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-2-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈之合成 (步驟1)將第三丁基　(1S,3R,4R)-rel-3-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯 50mg溶解於THF 1.2mL中。於0℃添加TEA 0.066mL、2-硝基苯磺醯氯 57mg，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層之後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於4當量濃度鹽酸-乙酸乙酯溶液2mL中，於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，而得到N-[(1S,3R,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2-硝基苯磺醯胺 鹽酸鹽。
(步驟2)以實施例22(步驟3)為準，藉由使用、前述(步驟1)所得到的N-[(1S,3R,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2-硝基苯磺醯胺 鹽酸鹽來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2-硝基苯磺醯胺。
(步驟3)將前述(步驟2)所得到的N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2-硝基苯磺醯胺 20mg溶解於DMF 0.5mL中。於室溫添加K2 CO3 21mg、4-巰基苯甲酸 12mg，於40℃攪拌12小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層之後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例144　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’’,3,3’’-三氟-4’’-甲基-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用1-溴-2,3-二氟-4-甲基-苯來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例145　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 200mg、5-溴-6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑 129mg溶解於1,4-二噁烷1.74mL中。於室溫添加Pd(dba)2 16.0mg、X-Phos 26.5mg、磷酸三鉀 221mg，在微波反應裝置中於125℃攪拌1小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 210mg溶解於MeOH 1.60mL中。於室溫添加4當量濃度鹽酸-乙酸乙酯溶液 2.40mL，並於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液，並蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例146　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 60mg、實施例136步驟1所得到的1-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 48.1mg溶解於1,4-二噁烷0.50mL中。於室溫添加Pd(dba)2 3.22mg、X-Phos 5.34mg、磷酸三鉀 71.4mg，在微波反應裝置中於125℃攪拌1小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 68.0mg溶解於MeOH 1.0mL中。於室溫添加12當量濃度鹽酸 1.0mL，並於室溫攪拌1小時。添加2當量濃度氫氧化鈉水溶液 6.00mL、氯仿，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例147　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 70mg、實施例142步驟1所得到的1-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 56.3mg溶解於1,4-二噁烷0.50mL中。於室溫添加Pd(dba)2 3.76mg、X-Phos 6.23mg、磷酸三鉀 83.3mg，在微波反應裝置中於125℃攪拌1小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲唑-5-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲唑-5-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 70.0mg溶解於MeOH 1.0mL中。於室溫添加12當量濃度鹽酸 1.0mL，並於室溫攪拌1小時。添加2當量濃度氫氧化鈉水溶液 6.00mL、氯仿，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物
實施例148　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(喹噁啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用6-溴喹噁啉來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例149　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(異喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用6-溴異喹啉來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例150　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(異喹啉-7-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用7-溴異喹啉來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例151　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(喹啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用6-溴喹啉來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例152　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(喹唑啉-7-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用7-溴喹唑啉來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例153　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(喹唑啉-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用6-溴喹唑啉來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例154　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(酞嗪-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用6-溴酞嗪來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例155　5’-((1R,2R,4S)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-甲氧基乙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈-異構物-B之合成 (步驟1)將第三丁基　(1S,3R,4R)-rel-3-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯 550mg溶解於THF 13.0mL中。於0℃添加TEA 0.720mL、2,4-二硝基苯磺醯氯 829mg，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　(1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-二硝基苯基)磺醯胺基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。
(步驟2)使用SFC將前述步驟1所得到的第三丁基　(1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-二硝基苯基)磺醯胺基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯 440mg進行掌性離析(裝置：Thar SFC prep 80 system、管柱：CHIRALPAK IE 20x250 mm、流速：50g/min、移動相：CO2 /MeOH＝90/10)，而分別得到(1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-二硝基苯基)磺醯胺基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-A(faster異構物)、(1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-二硝基苯基)磺醯胺基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-B(slower異構物)。
又，藉由以下之HPLC條件進行各異構物的分析。 管柱：CHIRALPAK　IE　4.6x150　mm 移動相：己烷(0.1%三乙基胺)/乙醇＝85/15 流速：1.0mL/min 各異構物之保持時間：(1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-二硝基苯基)磺醯胺基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-A：10.903　min(faster異構物) (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-二硝基苯基)磺醯胺基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-B：14.028　min(slower異構物) (步驟3) 將前述步驟2所得到的(1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-二硝基苯基)磺醯胺基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-B 200mg溶解於乙酸乙酯 1.00mL中，於室溫添加4當量濃度鹽酸-乙酸乙酯溶液 2.00mL，並於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液，藉此得到N-((1R,2R,4S)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B鹽酸鹽。
(步驟4)將實施例22步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲酸 8mg、前述步驟3所得到的N-((1R,2R,4S)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B鹽酸鹽 8.47mg溶解於THF 0.30mL中。於室溫添加TEA 8.49μL、HATU 15.5mg，於50℃攪拌1小時。將反應液於減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B。
(步驟5)將前述步驟4所得到的N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B 14.5mg溶解於DCM 1mL中。於0℃下添加巰基乙酸 2.83μL、TEA 7.49μL，於室溫攪拌2小時。添加氯仿，以4當量濃度氫氧化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例156　5’-((1R,2R,4S)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-甲氧基乙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈-異構物-A之合成 (步驟1)將實施例155步驟2所得到的(1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-二硝基苯基)磺醯胺基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-A 200mg溶解於乙酸乙酯 1.00mL中，於室溫添加4當量濃度鹽酸-乙酸乙酯溶液 2.00mL，並於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液，藉此得到N-((1R,2R,4S)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-A鹽酸鹽。
(步驟2)將實施例22步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲酸 8mg、前述步驟1所得到的N-((1R,2R,4S)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-A 鹽酸鹽 8.47mg溶解於THF 0.30mL中。於室溫添加TEA 8.49μL、HATU 15.5mg，於50℃攪拌1小時。將反應液於減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-A。
(步驟3)將前述步驟2所得到的N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-A 14.5mg溶解於DCM 1mL中。於0℃下添加巰基乙酸 2.83μL、TEA 7.49μL，於室溫攪拌2小時。添加氯仿，以4當量濃度氫氧化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例157　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用7-溴-3-甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例158　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用6-溴-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例159　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-2-(2-羥基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將5-溴-6-氟-1H-吲唑　94mg溶解於DMF 1.5mL中。於室溫添加碳酸銫　285mg、2,2-二甲基環氧乙烷 0.078mL，於90℃攪拌16小時。以飽和NH4 Cl水溶液進行驟冷，添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用前述步驟1所得到的1-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例160　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(1-乙基-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-1-乙基-6-氟-苯并三唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例161　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將1-(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 6.20g溶解於DMF 84.0mL中。於室溫添加NBS 5.80g，並於90℃攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(4-溴-2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)將前述步驟1所得到的1-(4-溴-2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 5.67g溶解於乙醇 87.2mL中。於室溫添加氯化銨　5.67g、鐵　5.67g、水 87.2mL，於60℃徹夜攪拌。以矽藻土過濾反應液，並以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮濾液，添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(6-胺基-4-溴-2,3-二氟-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟3)將前述步驟2所得到的1-(6-胺基-4-溴-2,3-二氟-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 4.36g溶解於水 28.4mL、THF 28.4mL中。於0℃添加12當量濃度鹽酸28.4mL、亞硝酸鈉 1.80g，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(5-溴-6,7-二氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟4)將實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 50mg、前述步驟3所得到的1-(5-溴-6,7-二氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 39.9mg溶解於1,4-二噁烷0.50mL中。於室溫添加Pd(dba)2 2.50mg、X-Phos 4.14mg、磷酸三鉀 55.3mg，於微波反應裝置中在125℃攪拌1小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟5)將前述步驟4所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 55.0mg溶解於MeOH 1.0mL中。於室溫添加12當量濃度鹽酸 1.0mL，並於室溫攪拌1小時。添加2當量濃度氫氧化鈉水溶液 6.00mL、氯仿，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例162　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 100mg、實施例161步驟3所得到的1-(5-溴-6,7-二氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 85.8mg溶解於1,4-二噁烷0.934mL中。於室溫添加Pd(dba)2 5.37mg、X-Phos 8.90mg、磷酸三鉀 119mg，於微波反應裝置中在125℃攪拌1小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 99.8mg溶解於MeOH 1.0mL中。於室溫添加12當量濃度鹽酸 1.0mL，並於室溫攪拌1小時。添加2當量濃度氫氧化鈉水溶液 6.00mL、氯仿，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例163　2’’,3-二氟-4’’-(2-甲氧基乙基)-5’-(哌嗪-1-羰基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　哌嗪-1-羧酸酯來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例164　(R)-5’-(3-胺基哌啶-1-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-甲氧基乙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　N-[(3R)-3-哌啶基]胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例165　5’-(4-胺基吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
-1-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-甲氧基乙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈之合成 以實施例22(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　N-(吖
Figure 107118546-A0101-12-0012-002
-4-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例166　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-羥基-2-甲基丙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈-異構物-B之合成 (步驟1)將實施例41步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 500mg、實施例28之步驟1所得到的1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇 379mg溶解於1,4-二噁烷5.9mL中。於室溫下添加Pd(dba)2 68mg、X-Phos 113mg、磷酸三鉀 752mg，於100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲酸酯 300mg溶解於THF 0.9mL中。於0℃添加12當量濃度鹽酸 0.9mL，於室溫攪拌2小時。添加MTBE，並以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑，藉此得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲酸。
(步驟3)將前述步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲酸 10mg、實施例155之步驟3所得到的N-((1R,2R,4S)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B鹽酸鹽 10.2mg溶解於THF 0.12mL中。於室溫添加TEA 0.014mL、HATU 18.7mg，於50℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液、以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B。
(步驟4)將前述步驟3所得到的N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B 15mg溶解於DCM 0.2mL中。於0℃下添加巰基乙酸 2μL、TEA 8.6μL，於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層之後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例167　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 60mg、5-溴-6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑 41.7mg溶解於1,4-二噁烷0.56mL中。於室溫添加Pd(dba)2 3.22mg、X-Phos 5.34mg、磷酸三鉀 71.4mg，在微波反應裝置中於125℃攪拌1小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 20mg溶解於TFA 0.40mL中，於室溫攪拌5分鐘。以LCMS確認反應完結之後，添加DMSO 1.60mL，並以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，藉此得到標題化合物。
實施例168　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用5-溴-6-氟-1-丙基-苯并三唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例169　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)以實施例161(步驟1~3)為準，藉由使用2,3-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-6-硝基-苯胺來代替1-(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到5-溴-6,7-二氟-1-(2-甲氧基乙基)苯并三唑。
(步驟2)以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用前述步驟1所得到的5-溴-6,7-二氟-1-(2-甲氧基乙基)苯并三唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例170　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用2-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)乙醇來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例171　5’-((1R,2R,4S)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B之合成 (步驟1)將實施例41步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 2.3g、實施例136的步驟1所得到的1-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 2.02g溶解於1,4-二噁烷18.1mL中。於室溫下添加Pd(dba)2 250mg、X-Phos 414mg、磷酸三鉀 3.46g，於100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於THF 40.0mL中。於0℃添加12當量濃度鹽酸 30.0mL，於室溫攪拌2小時。添加MTBE，並以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑，藉此得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸。
(步驟2)　將前述步驟1所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸 8mg、實施例155之步驟3所得到的N-((1R,2R,4S)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B鹽酸鹽 7.47mg溶解於THF 0.30mL中。於室溫添加TEA 0.00748mL、HATU 13.6mg，於50℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液、以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B。
(步驟3)將前述步驟2所得到的N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B 13.8mg溶解於DCM 1.0mL中。於0℃下添加巰基乙酸 2.49μL、TEA 7.48μL，於室溫攪拌1小時。添加氯仿、4當量濃度氫氧化鈉，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層之後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例172　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將5-溴-6,7-二氟-1H-吲哚　300mg溶解於DMF 4.31mL中。於室溫添加Cs2 CO3 843mg、2,2-二甲基環氧乙烷 0.230mL，於80℃攪拌3小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。添加乙酸乙酯，飽和氯化銨水溶液、以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)將實施例41步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 210mg、前述步驟1所得到的1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 196mg溶解於1,4-二噁烷1.65mL中。於室溫下添加Pd(dba)2 22.8mg、X-Phos 37.8mg、磷酸三鉀 316mg，於100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於THF 2.63mL中。於0℃添加12當量濃度鹽酸 2.1mL，於室溫攪拌2小時。添加MTBE，並以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑，藉此得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸。
(步驟3)將前述步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸 30mg、第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 13.2mg溶解於THF 0.323mL中。於室溫添加TEA 0.027mL、HATU 49.1mg，於50℃攪拌1小時。將反應液於減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟4)將前述步驟3所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 40mg溶解於MeOH 0.80mL中。於室溫添加4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.80mL，於室溫攪拌1小時。添加氯仿、2當量濃度氫氧化鈉水溶液 1.6mL，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例173　5’-(7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 將實施例171步驟1所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸 8mg溶解於THF 0.3mL中。於室溫添加第三丁基　N-(3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)胺甲酸酯 3.80mg、TEA 0.0075mL、HATU 13.6mg，於50℃攪拌3小時。以LCMS確認反應的完結之後，濃縮反應液。對殘渣添加TFA 0.20mL，於室溫攪拌5分鐘。以LCMS確認反應的完結之後，於反應液中添加DMSO 0.8mL，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，藉此得到標題化合物。
實施例174　5’-(7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-羥基-2-甲基丙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例166步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲酸 100mg溶解於THF 0.982mL中。於室溫添加第三丁基　N-(3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)胺甲酸酯 52.1mg、TEA 0.103mL、HATU 187mg，於50℃攪拌3小時。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[3-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[3-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基]胺甲酸酯 30mg溶解於MeOH 0.5mL中，於室溫添加12當量濃度鹽酸 0.5mL。於室溫添加攪拌0.5小時後，添加水、2當量濃度氫氧化鈉水溶液 3.0mL。以氯仿萃取，並蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例175　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B之合成 (步驟1)將實施例41步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 90mg、5-溴-6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑 68.6mg溶解於1,4-二噁烷0.71mL中。於室溫下添加Pd(dba)2 9.8mg、X-Phos 16mg、磷酸三鉀 135mg，於100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於TFA 1.0mL中，於室溫攪拌2小時。添加MTBE，並以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑，藉此得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲酸。
(步驟2)將前述步驟1所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲酸 30mg、實施例155之步驟3所得到的N-((1R,2R,4S)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B鹽酸鹽 30.6mg溶解於THF 0.367mL中。於室溫添加TEA 0.042mL、HATU 55.9mg，於50℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液、以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到N-[(1R,3S,4S)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B。
(步驟3)將前述步驟2所得到的N-[(1R,3S,4S)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B 51mg溶解於DCM 0.70mL中。於0℃下添加巰基乙酸 5.8μL、TEA 29.1μL，於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層之後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例176　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B之合成 (步驟1)將實施例41步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 2.3g、實施例142之步驟1所得到的1-(5-溴-6-氟-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇 2.03g溶解於1,4-二噁烷18.7mL中。於室溫下添加Pd(dba)2 250mg、X-Phos 414mg、磷酸三鉀 3.46g，於100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於THF 10.0mL中。於0℃添加12當量濃度鹽酸 10.0mL，於室溫攪拌2小時。添加MTBE，並以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑，藉此得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲唑-5-基]苯甲酸。
(步驟2)將前述步驟1所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲唑-5-基]苯甲酸 30mg、實施例155之步驟3所得到的N-((1R,2R,4S)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B鹽酸鹽 27.9mg溶解於THF 0.34mL中。於室溫添加TEA 0.038mL、HATU 51.0mg，於50℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液、以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲唑-5-基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B。
(步驟3)將前述步驟2所得到的N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲唑-5-基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B 45mg溶解於DCM 0.58mL中。於0℃下添加巰基乙酸 4.9μL、TEA 24μL，於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層之後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例177　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B之合成 (步驟1)將實施例41步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 3.2g、實施例161之步驟3所得到的1-(5-溴-6,7-二氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 3.01g溶解於1,4-二噁烷25.2mL中。於室溫下添加Pd(dba)2 348mg、X-Phos 577mg、磷酸三鉀 4.81g，於100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於THF 15.0mL中。於0℃添加12當量濃度鹽酸 15.0mL，於室溫攪拌2小時。添加MTBE，並以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑，藉此得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲酸。
(步驟2)將前述步驟1所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲酸 30mg、實施例155之步驟3所得到的N-((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B鹽酸鹽 26.8mg溶解於THF 0.33mL中。於室溫添加TEA 0.037mL、HATU 48.9mg，於50℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液、以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到N-[(1S,2S,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B。
(步驟3)將前述步驟2所得到的N-[(1S,2S,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B 43mg溶解於DCM 0.54mL中。於0℃下添加巰基乙酸 4.5μL、TEA 22.7μL，於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層之後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例178　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(3-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)以實施例41(步驟1~4)為準，藉由使用實施例142(步驟1)所得到的1-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到第三丁基　N-((3-內)-8-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-((3-內)-8-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯 10mg溶解於DMF 0.076mL中，添加NBS 3.5mg，於80℃徹夜攪拌。以1mL之DMSO稀釋反應液，並以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，藉此得到標題化合物。
實施例179　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(5-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將3-溴-4-氟酚　5g溶解於二氯甲烷 114mL中，於0℃添加TEA 5.5mL，並藉由滴下以添加氯化乙醯2.8mL。於20℃攪拌反應液30分鐘，以二氯甲烷 100mL稀釋。以0.5當量濃度鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨、蒸餾去除溶劑，藉此得到3-溴-4-氟苯基　乙酸酯。
(步驟2)對前述步驟1所得到的3-溴-4-氟苯基　乙酸酯 6.2g添加三氟化硼-乙酸錯合物　53mL，於155℃攪拌14小時。將反應液冷卻至0℃，加入冰。濾取析出物，以0℃之水洗淨，進行乾燥。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化所得到的固體，藉此得到1-(4-溴-5-氟-2-羥基苯基)乙酮。
(步驟3)對前述步驟2所得到的1-(4-溴-5-氟-2-羥基苯基)乙酮　2.16g及羥基胺鹽酸鹽 1.29g、乙酸鈉 1.14g添加MeOH 30mL，於60℃攪拌1小時。將反應液加至冰水中，濾取析出物，以水洗淨並乾燥。將所得到的固體溶解於THF 31mL中，添加TEA 1.68mL、N,N’-羰基二咪唑 1.65g，於70℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到6-溴-5-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑。
(步驟4)以實施例41(步驟1~5)為準，藉由使用前述步驟3所得到的6-溴-5-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例180　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(5-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用實施例179之步驟3所得到的6-溴-5-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例181　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例178之步驟1所得到的第三丁基　N-((3-內)-8-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯 69mg溶解於DMF 0.53mL中，添加NBS 38mg，於80℃徹夜攪拌。冷卻至室溫，添加Boc2 O 200mg、DMAP 1mg，於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((3-內)-8-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　((3-內)-8-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯 15mg、三甲基硼氧烴三聚物(trimethyl boroxine) 7.7mg、PdCl2 (dppf)CH2 Cl2 1mg、碳酸銫20mg懸浮於1,4-二噁烷中，在微波照射下於125℃攪拌30分鐘。蒸餾去除溶劑，對殘渣添加三氟乙酸0.2mL，於室溫添加攪拌10分鐘。以1mL之DMSO稀釋反應液，並以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，藉此得到標題化合物。
實施例182　5’-((1R,2S,4S)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-羥基-2-甲基丙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)、將第三丁基　(1S,3S,4R)-rel-3-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯 919mg溶解於THF 14.4mL中。於0℃添加TEA 1.81mL、2,4-二硝基苯磺醯氯 1.73g，於室溫徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　(1S,3S,4R)-rel-3-[(2,4-二硝基苯基)磺醯胺基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　(1S,3S,4R)-rel-3-[(2,4-二硝基苯基)磺醯胺基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯 100mg溶解於乙酸乙酯 1.00mL中。於室溫添加4當量濃度鹽酸-乙酸乙酯溶液 2.00mL，並於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液，藉此得到N-[(1S,3S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺鹽酸鹽。
(步驟3)將實施例166步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲酸 30mg、前述步驟2所得到的N-[(1S,3S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺鹽酸鹽 30.7mg溶解於THF 0.40mL中。於室溫添加TEA 0.0420mL、HATU 56.0mg，於50℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液、以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到N-[(1S,3S,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺。
(步驟4)將前述步驟3所得到的N-[(1S,3S,4R)-rel-7-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲醯基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺 55mg溶解於DCM 0.752mL中。於0℃下添加巰基乙酸 6.27μL、TEA 31.4μL，於室溫攪拌2小時。添加氯仿，以4當量濃度氫氧化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例183　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例172步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸 30mg、第三丁基　N-[(3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 16.1mg溶解於THF 0.323mL中。於室溫添加TEA 0.027mL、HATU 49.1mg，於50℃攪拌1小時。將反應液於減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯 42mg溶解於MeOH 0.84mL中。於室溫添加4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.84mL，於室溫攪拌1小時。添加氯仿、2當量濃度氫氧化鈉水溶液 1.68mL、以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例184　5’-((1R,2S,4S)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例171(步驟1~3)為準，藉由使用實施例182步驟2所得到的N-[(1R,2S,4S)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]-2,4-二硝基苯磺醯胺鹽酸鹽來代替N-((1R,2R,4S)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,4-二硝基苯磺醯胺-異構物-B鹽酸鹽，而得到標題化合物。
實施例185　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟3~4)為準，藉由使用實施例175步驟1所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(6,7-二氟-1-甲基-苯并三唑-5-基)苯甲酸來代替3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸，且使用第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 鹽酸鹽來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例186　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將5-溴-2,3,4-三氟-苯甲醛480mg溶解於1,2-二甲氧乙烷 4.8mL中。於室溫添加肼一水合物　7.68mL，於80℃攪拌5小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到5-溴-6,7-二氟-1H-吲唑。
(步驟2)將前述步驟1所得到的5-溴-6,7-二氟-1H-吲唑　97mg溶解於DMF 1.38mL中。於室溫添加甲醇0.1mL、碳酸銫　271mg、2,2-二甲基環氧乙烷 0.074mL，於80℃攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(5-溴-6-氟-7-甲氧基-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟3)將實施例41步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 45.0mg、前述步驟2所得到的、1-(5-溴-6-氟-7-甲氧基-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 43.8mg溶解於1,4-二噁烷0.50mL中。於室溫下，添加Pd(dba)2 4.89mg、X-Phos 8.11mg、磷酸三鉀 67.7mg，於100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於THF 0.45mL中。於0℃添加12當量濃度鹽酸 0.56mL，於室溫攪拌2小時。添加MTBE，並以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑，藉此得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-7-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酸。
(步驟4)以實施例172(步驟3~4)為準，藉由使用前述步驟3所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-7-甲氧基-吲唑-5-基]苯甲酸來代替3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸，且使用第三丁基　((3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例187　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例186之步驟1所得到的5-溴-6,7-二氟-1H-吲唑　101mg溶解於DMF 1.44mL中。於室溫添加碳酸銫　283mg、2,2-二甲基環氧乙烷 0.077mL，於80℃徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(5-溴-6,7-二氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。 (步驟2)以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用前述步驟1所得到的1-(5-溴-6,7-二氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例188　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用實施例187步驟1所得到的1-(5-溴-6,7-二氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用第三丁基　((3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例189　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用實施例142步驟1所得到的1-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 鹽酸鹽來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例190　(S)-5’-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用實施例136步驟1所得到的1-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用第三丁基　(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例191　(S)-5’-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟3~4)為準，藉由使用實施例177步驟1所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲酸來代替3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸，且使用第三丁基　(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例192　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟3~4)為準，藉由使用實施例177步驟1所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲酸來代替3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸，且使用第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 鹽酸鹽來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例193　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’’,3-二氟-4’’-(2-羥基-2-甲基丙基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟3~4)為準，藉由使用實施例166步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯甲酸來代替3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸，且使用第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 鹽酸鹽來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例194　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將5-溴-6-氟-1H-吲唑　200mg溶解於DMF 3.1mL中。於室溫添加碳酸銫　606mg、(3-羥基-3-甲基-丁基) 4-甲基苯磺酸 481mg，於90℃攪拌16小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到4-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丁烷-2-醇。
(步驟2)以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用前述步驟1所得到的4-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丁烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用第三丁基　((3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例195　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用實施例187步驟1所得到的1-(5-溴-6,7-二氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 鹽酸鹽來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例196　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 鹽酸鹽來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例197　(S)-5’-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用實施例187步驟1所得到的1-(5-溴-6,7-二氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用第三丁基　(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例198　(S)-5’-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　(S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例199　3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-5’-(2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用實施例142步驟1所得到的1-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用第三丁基　2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例200　2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-3-氟-5’-(2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例201　2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-3-氟-5’-(2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-羧酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例202　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(5-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 (步驟1)將第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 鹽酸鹽 36mg溶解於DCM 2.89mL中。於室溫添加TEA 40μL、氯甲酸苯甲酯 25μL，並於室溫攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，添加氯仿、水，以氯仿萃取2次，以水、飽和食鹽水洗淨。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到苯甲基　(1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。
將苯甲基　(1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯作成10mg/mL之乙醇溶液，並藉以下條件分離。
將保持時間快者定義為異構物-X，保持時間慢著定義為異構物-Y。 管柱：DAICEL　CHIRALPAK　IC　2.0　×25　cm 移動相：己烷/2-丙醇＝85/15 流速：12.5mL/min 各異構物之保持時間： 苯甲基　(1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-X： 16.93分 苯甲基　(1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-Y： 23.82分。
掌性分析條件 管柱：CHIRALPAK　IC　4.6x150　mm 移動相：己烷/2-丙醇＝85/15 流速：1.0mL/min 各異構物之保持時間： 苯甲基　(1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-X： 6.972分 苯甲基　(1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-Y： 9.895分。
(步驟2)將前述步驟1所得到的苯甲基　(1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯-異構物-X 93g、10%Pd/C　10g懸浮於甲醇1.0L中。50psi之氫環境氣體下，於室溫攪拌5小時。過濾反應液、濃縮濾液，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X。 (步驟3)以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用實施例179步驟3所得到的6-溴-5-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用前述步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例203　2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-3-氟-5’-(八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟1~4)為準，藉由使用第三丁基　六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例204　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將5-溴-6-氟-1H-吲唑　300mg溶解於DMF 4.65mL中。於室溫添加碳酸銫　90.9mg、2,2-二乙基環氧乙烷 0.20mL，於90℃攪拌16小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到3-[(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)甲基]戊烷-3-醇。
(步驟2)以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用前述步驟1所得到的3-[(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)甲基]戊烷-3-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例205　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用實施例204步驟1所得到的3-[(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)甲基]戊烷-3-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用第三丁基　((3-內)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例206　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 以實施例172(步驟2~4)為準，藉由使用實施例204步驟1所得到的3-[(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)甲基]戊烷-3-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用實施例202步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X來代替第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例207　2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸 -異構物-X之合成 (步驟1)將5-溴-6-氟-1H-吲哚　500mg溶解於DMF 7.79mL中。於室溫添加碳酸銫　1.67g、乙基　2-氯乙酸酯 573mg，於90℃攪拌16小時。以飽和氯化銨水溶液停止反應。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到乙基　2-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)乙酸酯。
(步驟2)將實施例41步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸 2g、實施例202步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 1.24g溶解於THF 21.8mL中。於室溫添加TEA 1.52mL、HATU 2.28g，於50℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液、以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 100mg、前述步驟1所得到的乙基　2-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)乙酸酯 69.5mg懸浮於1,4-二噁烷0.59mL中。於室溫添加Pd(dba)2 8.2mg、X-phos 13.6mg、磷酸三鉀 113mg，進行脫氣、氮取代。在氮環境氣體下，於外溫100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣。將殘渣溶解於MeOH 1.0mL中，添加5當量濃度氫氧化鈉水溶液 1.0mL，攪拌1小時。添加MTBE，於水層萃取。以鹽酸使水層成為酸性，添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑，藉此得到2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸 -異構物-X。
(步驟4)對前述步驟3所得到的2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸 -異構物-X 10mg添加乙腈 1.0mL、4當量鹽酸-1,4-二噁烷溶液 1.0mL，攪拌30分鐘。蒸餾去除溶劑，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例208　2-(4’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’’-氰基-2,3’’-二氟-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-基)乙酸 -異構物-X之合成 以實施例207(步驟3~4)為準，藉由使用甲基　2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸酯來代替乙基　2-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)乙酸酯，而得到標題化合物。
實施例209　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 (步驟1)將2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯 1g溶解於THF 12.9mL中並添加TEA 1.08mL、1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇 0.59mL，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，並以水、飽和食鹽水依序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑，藉此得到1-(2-氯-3-氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)將前述步驟1所得到的1-(2-氯-3-氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 1.3g溶解於DMF 9.9mL中。於室溫添加NBS 1.1g，並於90℃攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以IPE：己烷＝1：1進行結晶化，並以己烷洗淨2次，藉此得到1-(4-溴-2-氯-3-氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟3)將前述步驟2所得到的1-(4-溴-2-氯-3-氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 1.6g及NH4 Cl　1.6g、鐵0.8g懸浮於EtOH 7.81mL、水 7.81mL中，並於60℃徹夜攪拌。添加MTBE，進行矽藻土過濾。添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑，藉此得到1-(6-胺基-4-溴-2-氯-3-氟-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟4)將前述步驟3所得到的1-(6-胺基-4-溴-2-氯-3-氟-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 352mg、溶解於水0.70mL、THF 1.76mL中。於0℃添加12當量濃度鹽酸1.06mL，滴下添加亞硝酸鈉(使101mg溶解而成的水溶液0.3mL)，於室溫攪拌1小時。添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。對殘渣添加IPE：己烷＝1：1 68mL，並濾取，且以IPE：己烷＝1：1洗淨，藉此得到1-(5-溴-7-氯-6-氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟5)將實施例207步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 50mg、前述步驟4所得到的1-(5-溴-7-氯-6-氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 37.4mg懸浮於1,4-二噁烷0.3mL中。於室溫添加Pd(dba)2 4.1mg、X-phos 6.8mg、磷酸三鉀56.7mg，並進行氮取代，於100℃攪拌2小時。添加乙酸乙酯，裝入NH矽膠中，並以乙酸乙酯：甲醇＝10：1洗淨。蒸餾去除溶劑，對殘渣添加乙腈 1.0mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 1.0mL並攪拌10分鐘。蒸餾去除溶劑，將殘渣溶解於DMSO中，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，藉此得到標題化合物。
實施例210　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈　之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例211　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例212　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-羧酸-異構物-X之合成 (步驟1)將實施例176步驟1所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲唑-5-基]苯甲酸 250mg溶解於THF 2.24mL中。於室溫添加HATU 234mg、實施例202步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 125mg、TEA 0.156mL，於50℃攪拌1小時。將反應液於減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 289mg溶解於DMF 4.50mL中。於室溫添加NBS 120mg，並於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(6-(3-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(6-(3-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 50mg、PdCl2 (PPh3 )2 2.4mg懸浮於1-甲基-2-吡咯啶酮 0.5mL中。於室溫添加N,N-二乙基乙醇胺 0.046mL，進行CO取代，於125℃攪拌1小時。於反應液中添加t-BuOH 0.5mL、2當量濃度氫氧化鈉水溶液 0.25mL，於室溫攪拌1小時。添加MTBE，分離水層。對水層添加鹽酸而使其成為酸性之後，以MTBE萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。對殘渣添加乙腈 0.5mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.5mL，攪拌10分鐘。濃縮反應液、以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例213　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-氯-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例41步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸 500mg、第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 鹽酸鹽 303.5mg溶解於THF 5.45mL中。於室溫添加TEA 0.379mL、HATU 569.5mg，於50℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液、以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯。 (步驟2)以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用前述步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例214　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6,7-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X 之合成 以實施例161(步驟1~5)為準，藉由使用3-[(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)甲基]戊烷-3-醇來代替1-(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用實施例207步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例215　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6,7-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例161(步驟1~5)為準，藉由使用3-[(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)甲基]戊烷-3-醇來代替1-(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例216　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6,7-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例161(步驟1~5)為準，藉由使用3-[(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)甲基]戊烷-3-醇來代替1-(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例217　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6,7-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例161(步驟1~5)為準，藉由使用3-[(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)甲基]戊烷-3-醇來代替1-(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例218　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-氯-1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用3-(胺基甲基)戊烷-3-醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例219　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(7-氯-1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用3-(胺基甲基)戊烷-3-醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例220　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(7-氯-1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用3-(胺基甲基)戊烷-3-醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例221　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-氯-1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用3-(胺基甲基)戊烷-3-醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例222　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-羧酸-異構物-X之合成 (步驟1)將實施例171步驟1所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吲哚-5-基]苯甲酸 250mg溶解於THF 2.24mL中。於室溫添加HATU 234mg、實施例202步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 125mg、TEA 0.156mL，於50℃攪拌1小時。將反應液於減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 289mg溶解於DMF 4.50mL中。於室溫添加N-碘琥珀醯亞胺 120mg，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-碘-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-碘-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 20mg、PdCl2 (PPh3)2 0.92mg懸浮於1-甲基-2-吡咯啶酮　0.2mL中。於室溫添加N,N-二乙基乙醇胺 0.0173mL，進行CO取代，於100℃攪拌1小時。於反應液中添加t-BuOH 0.2mL、2當量濃度氫氧化鈉水溶液 0.2mL，於室溫下終夜攪拌。添加MTBE，分離水層。對水層添加鹽酸而使其成為酸性之後，以MTBE萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。對殘渣添加乙腈 0.5mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.5mL，攪拌10分鐘。濃縮反應液、以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例223　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸-異構物-X之合成 (步驟1)將實施例207步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 350mg、5-溴-6-氟-1-甲基-吲唑　186mg懸浮於1,4-二噁烷2.08mL中。於室溫添加Pd(dba)2 28.7mg、X-phos 47.6mg、磷酸三鉀 397mg，進行脫氣、氮取代。在氮環境氣體下，於外溫100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X。 (步驟2)以實施例212(步驟2~3)為準，藉由使用前述步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例224　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸-異構物-X之合成 (步驟1)將實施例207(步驟2)所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 350mg、5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚　185mg懸浮於1,4-二噁烷2.08mL中。於室溫添加Pd(dba)2 28.7mg、X-phos 47.6mg、磷酸三鉀 397mg，進行脫氣、氮取代。在氮環境氣體下，於外溫100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 209mg溶解於DMF 3.6mL中。於室溫添加N-碘琥珀醯亞胺 121mg，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 211mg、PdCl2 (PPh3 )2 10.5mg懸浮於1-甲基-2-吡咯啶酮　2.11mL中。於室溫添加N,N-二乙基乙醇胺 0.197mL，進行CO取代，於100℃攪拌1小時。於反應液中添加t-BuOH 0.2mL、2當量濃度氫氧化鈉水溶液 0.2mL，於室溫下終夜攪拌。添加MTBE，分離水層。對水層添加鹽酸而使其成為酸性之後，以MTBE萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑，而得到5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸-異構物-X。 (步驟4)對前述步驟3所得到的5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸-異構物-X 10mg添加乙腈 0.5mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.5mL，攪拌10分鐘。濃縮反應液、以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例225　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6-氟-1H-吲唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 將實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 40mg、實施例204步驟1所得到的3-[(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)甲基]戊烷-3-醇 29.2mg懸浮於1,4-二噁烷0.5mL中。於室溫添加Pd(dba)2 3.3mg、X-phos 5.5mg、磷酸三鉀 45.4mg，於100℃攪拌1小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於乙腈 0.5 mL中。於室溫添加4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.5mL，於室溫攪拌5分鐘。濃縮反應液、以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例226　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 (步驟1)將甲基　5-溴-4-氟-2-碘-苯甲酸酯 2g溶解於二乙基醚55.7mL中。於0℃添加2.0M LiBH4　THF溶液6.13mL、MeOH 0.56mL，於0℃攪拌1小時。添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到(5-溴-4-氟-2-碘-苯基)甲醇。
(步驟2)將前述步驟1所得到的(5-溴-4-氟-2-碘-苯基)甲醇 1.39g、3,4-二氫-2H-哌喃　0.419mL溶解於DCM 8.4mL中。於室溫添加對甲苯磺酸吡啶鎓 106mg，於室溫徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到2-[(5-溴-4-氟-2-碘-苯基)甲氧基]四氫哌喃。
(步驟3)將前述步驟2所得到的2-[(5-溴-4-氟-2-碘-苯基)甲氧基]四氫哌喃　1.5 g、PdCl2 (PPh3 )2 130mg、CuI　34mg懸浮於THF 18mL中。於室溫添加TEA 18mL、2-甲基-3-丁炔-2-醇 0.42mL，於室溫攪拌4小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到4-[4-溴-5-氟-2-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇。
(步驟4)將實施例207步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 150mg、前述步驟3所得到的4-[4-溴-5-氟-2-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇 129mg懸浮於1,4-二噁烷0.89mL中。於室溫添加Pd(dba)2 12.3mg、X-phos 20.4mg，於100℃攪拌1小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣。將殘渣溶解於THF 0.92mL、水 0.46mL中。於室溫添加對甲苯磺酸一水合物　6.9mg，於70℃攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-　rel-7-(4’’-氰基-2,3’’-二氟-4-(3-羥基-3-甲基1-丁炔-1-基)-5-(羥基甲基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4’-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X。 (步驟5)將前述步驟4所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-　rel-7-(4’’-氰基-2,3’’-二氟-4-(3-羥基-3-甲基1-丁炔-1-基)-5-(羥基甲基)-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4’-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 30mg溶解於1,4-二噁烷0.24mL中。於室溫添加1.0M TBAF　THF溶液 0.14mL，於100℃攪拌1小時。於反應液中添加EtOH　0.12mL、10%Pd/C　30mg，進行氫取代，於70℃攪拌30分鐘。過濾反應液並濃縮濾液。將殘渣溶解於THF中。於室溫添加TEA 0.013mL、DMAP 1.1mg、Boc2O　20.4mg，於70℃攪拌1小時。添加乙酸乙酯，依序以約0.5mol/L　磷酸洗淨5次、以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於乙腈 0.5mL中。於室溫添加4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.5mL，於室溫攪拌5分鐘。以LCMS確認反應結束後，蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例227　5’-((S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例41步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 400mg、實施例226步驟3所得到的4-[4-溴-5-氟-2-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇 456mg懸浮於1,4-二噁烷3.15mL中。於室溫添加Pd(dba)2 43.5mg、X-phos 144mg、磷酸三鉀 601mg，於100℃攪拌1小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣。將殘渣溶解於THF 1.62mL中。於室溫添加水0.81mL、對甲苯磺酸一水合物　12.3mg，於70℃攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-5-(羥基甲基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁烯基)苯基]苯甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[2-氟-5-(羥基甲基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁烯基)苯基]苯甲酸酯 90mg溶解於1,4-二噁烷0.9mL中。於室溫添加1.0M TBAF　THF溶液0.54mL，於100℃攪拌2小時。於反應液中添加EtOH　0.30mL、10%Pd/C　90mg，進行氫取代，於70℃徹夜攪拌。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣。將殘渣溶解於THF 1.0mL中。於室溫添加12當量濃度鹽酸 0.5mL，並於室溫攪拌1.5小時。添加MTBE，以2當量濃度氫氧化鈉水溶液萃取2次，於水層加入2當量濃度鹽酸而使其成為酸性，以MTBE萃取2次。以飽和食鹽水依序洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑，藉此得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基]苯甲酸。
(步驟3)將前述步驟2所得到的3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基]苯甲酸 10mg溶解於THF 0.5mL中。於室溫添加HATU 9.31mg、第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 43.5mg、TEA 6.2μL，於50℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，添加MeOH 0.5mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液0.5mL，於室溫攪拌30分鐘。蒸餾去除溶劑，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例228　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，而得到標題化合物。
實施例229　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(5-氟-3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯并[d]異噁唑-6-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例179步驟2所得到的1-(4-溴-5-氟-2-羥基苯基)乙酮150mg溶解於THF 3.2mL中。於-25℃添加鋰二異丙基醯胺(1.0M THF溶液)3.2mL，並於-25℃攪拌1小時。冷卻至-40℃，添加丙酮 0.118mL，於-40℃攪拌1小時。添加磷酸水溶液之後，添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(4-溴-5-氟-2-羥基-苯基)-3-羥基-3-甲基-丁烷-1-酮。
(步驟2)將前述步驟1所得到的1-(4-溴-5-氟-2-羥基-苯基)-3-羥基-3-甲基-丁烷-1-酮　60mg、羥基胺鹽酸鹽 28.6mg、乙酸鈉25.4mg溶解於甲醇0.69mL中，於60℃徹夜攪拌。添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於THF 0.69mL中，添加N,N’-羰基二咪唑 36.8mg、TEA 0.037mL、於70℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(6-溴-5-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟3)以實施例37(步驟1~3)為準，藉由使用前述步驟2所得到的1-(6-溴-5-氟-1,2-苯并噁唑-3-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例230　2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙醯胺之合成 (步驟1)將實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 100mg、實施例207步驟1所得到的乙基　2-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)乙酸酯 69.5mg懸浮於1,4-二噁烷0.59mL中。於室溫添加Pd(dba)2 8.2mg、X-phos 13.6mg、磷酸三鉀 113mg，進行脫氣、氮取代。在氮環境氣體下，於外溫100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣。將殘渣溶解於MeOH 1.0mL中，添加5當量濃度氫氧化鈉水溶液 1.0mL，攪拌1小時。添加MTBE，於水層萃取。以鹽酸使水層成為酸性，添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑，而得到2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸。
(步驟2)將前述步驟1所得到的2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸 10mg溶解於THF 0.32mL中。添加N,N’-羰基二咪唑 5.2mg，於室溫攪拌20分鐘、添加28%氨水 0.06mL，於室溫攪拌20分鐘。蒸餾去除溶劑，對殘渣添加乙腈 0.2mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.2mL，攪拌30分鐘。蒸餾去除溶劑，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例231　2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙醯胺之合成 將實施例230步驟1所得到的2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸 10mg溶解於THF 0.064mL中。於室溫添加HATU 6.7mg、甲基胺鹽酸鹽 2.2mg、TEA 6.7μL，於50℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，對殘渣添加乙腈 1.0mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 1.0mL並攪拌10分鐘。蒸餾去除溶劑，將殘渣溶解於DMSO中，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，藉此得到標題化合物。
實施例232　2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 以實施例231為準，藉由使用二甲基胺鹽酸鹽來代替甲基胺鹽酸鹽，而得到標題化合物。
實施例233　2-(4’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’’-氰基-2,3’’-二氟-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-基)乙醯胺之合成 (步驟1)將2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸 600mg溶解於THF 10.3mL中。於室溫添加HATU 1.08g、NH4Cl　275.4mg、TEA 1.08mL，於50℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到2-(4-溴-3-氟-苯基)乙醯胺。 (步驟2)以實施例225為準，藉由使用前述步驟1所得到的2-(4-溴-3-氟-苯基)乙醯胺來代替3-[(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)甲基]戊烷-3-醇，而得到標題化合物。
實施例234　2-(4’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’’-氰基-2,3’’-二氟-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-基)-N-甲基乙醯胺之合成 (步驟1)將2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸 600mg溶解於THF 10.3mL中。於室溫添加HATU 1.08g、甲基胺(ca.9.8　mol/L　MeOH溶液) 0.525mL、TEA 1.08mL，於50℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到2-(4-溴-3-氟-苯基)-N-甲基-乙醯胺。 (步驟2)以實施例225為準，藉由使用前述步驟1所得到的2-(4-溴-3-氟-苯基)-N-甲基-乙醯胺來代替3-[(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)甲基]戊烷-3-醇，而得到標題化合物。
實施例235　2-(4’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’’-氰基-2,3’’-二氟-[1,1’:2’,1’’-聯三苯]-4-基)-N,N-二甲基乙醯胺之合成 (步驟1)將2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸 600mg溶解於THF 10.3mL中。於室溫添加HATU 1.08g、二甲基胺鹽酸鹽419.9mg、TEA 1.08mL，於50℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到2-(4-溴-3-氟-苯基)-N,N-二甲基-乙醯胺。 (步驟2)以實施例225為準，藉由使用前述步驟1所得到的2-(4-溴-3-氟-苯基)-N,N-二甲基-乙醯胺來代替3-[(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)甲基]戊烷-3-醇，而得到標題化合物。
實施例236　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧基醯胺-異構物-X之合成 將實施例224步驟3所得到的5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸-異構物-X 10mg溶解於THF 0.32mL中。添加N,N’-羰基二咪唑 5.2mg，於室溫攪拌20分鐘，添加28%氨水 0.1mL，於室溫攪拌20分鐘。蒸餾去除溶劑，對殘渣添加乙腈 0.2mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.2mL，攪拌30分鐘。蒸餾去除溶劑，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例237　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-羧基醯胺-異構物-X之合成 將實施例224步驟3所得到的5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸-異構物-X 10mg溶解於THF 0.064mL中。於室溫添加HATU 6.7mg、甲基胺鹽酸鹽 2.2mg、TEA 6.7μL，於50℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，對殘渣添加乙腈 0.5mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.5mL並攪拌10分鐘。蒸餾去除溶劑，將殘渣溶解於DMSO中，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，藉此得到標題化合物。
實施例238　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-N,N,1-三甲基-1H-吲哚-3-羧基醯胺-異構物-X之合成 以實施例237為準，藉由使用二甲基胺鹽酸鹽來代替甲基胺鹽酸鹽，而得到標題化合物。
實施例239　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例240　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例241　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例242　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸之合成 (步驟1)將實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 200mg、5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚　105.6mg懸浮於1,4-二噁烷1.19mL中。於室溫添加Pd(dba)2 16.4mg、X-phos 27.2mg、磷酸三鉀 226.9mg，進行脫氣、氮取代。在氮環境氣體下，於外溫100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯209mg溶解於DMF 3.6mL中。於室溫添加N-碘琥珀醯亞胺 121mg，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(6-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 211mg、PdCl2 (PPh3 )2 10.5mg懸浮於1-甲基-2-吡咯啶酮　2.11mL中。於室溫添加N,N-二乙基乙醇胺 0.197mL，進行CO取代，於100℃攪拌1小時。於反應液中添加t-BuOH 0.2mL、2當量濃度氫氧化鈉水溶液 0.2mL，於室溫下終夜攪拌。添加MTBE，分離水層。對水層添加鹽酸而使其成為酸性之後，以MTBE萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑，而得到5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸。
(步驟4)對前述步驟3所得到的5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 10mg添加乙腈 0.5mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.5mL，攪拌10分鐘。濃縮反應液、以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例243　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-羧基醯胺之合成 以實施例237為準，藉由使用實施例242步驟3所得到的5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸來代替5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例244　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-N,N,1-三甲基-1H-吲哚-3-羧基醯胺之合成 以實施例237為準，藉由使用實施例242步驟3所得到的5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸來代替5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸-異構物-X，且使用二甲基胺鹽酸鹽來代替甲基胺鹽酸鹽，而得到標題化合物。
實施例245　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧基醯胺之合成 以實施例236為準，藉由使用實施例242步驟3所得到的5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸來代替5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例246　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-(二氟甲基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，而得到標題化合物。
實施例247　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲腈-異構物-X之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2,6-二氟-3-硝基-苯甲腈來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用THF來代替EtOH，而得到標題化合物。
實施例248　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(7-(二氟甲基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例249　(S)-5-(5-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2,6-二氟-3-硝基-苯甲腈來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用THF來代替EtOH，並使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例250　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(7-(二氟甲基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例251　5-(5-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2,6-二氟-3-硝基-苯甲腈來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用THF來代替EtOH，並使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例252　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-(二氟甲基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例253　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2,6-二氟-3-硝基-苯甲腈來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用THF來代替EtOH，並使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例254　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,2,3-三氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例255　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,2,3-三氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例256　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,2,3-三氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例257　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-氯-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例258　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(7-氯-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，且藉由使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例259　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(7-氯-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例260　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-(二氟甲基)-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例261　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(7-(二氟甲基)-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例262　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(7-(二氟甲基)-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例263　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-(二氟甲基)-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例264　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲腈-異構物-X之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2,6-二氟-3-硝基-苯甲腈來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例265　(S)-5-(5-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2,6-二氟-3-硝基-苯甲腈來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例266　5-(5-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2,6-二氟-3-硝基-苯甲腈來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例267　5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4’-氰基-3’-氟-[1,1’-聯苯]-2-基)-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用2,6-二氟-3-硝基-苯甲腈來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例268　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,2,3-三氟-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例269　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-氯-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，且使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例270　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，且使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例271　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例272　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例273　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 (步驟1)將2-溴-1,3-二氟-4-硝基-苯 3g溶解於THF 31.5mL中並添加TEA 2.6mL、1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇 1.4mL，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(2-溴-3-氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)將前述步驟1所得到的1-(2-溴-3-氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 1.03g溶解於乙酸 6.7mL中。於室溫添加N-碘琥珀醯亞胺 981mg，於50℃攪拌3小時。添加MTBE、水，並以MTBE萃取2次。以無水硫酸鈉乾燥合起來的有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(2-溴-3-氟-4-碘-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟3)　將前述步驟2所得到的1-(2-溴-3-氟-4-碘-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 1.33g及鐵1.33g溶解於THF 10.2mL、2當量濃度鹽酸 10.2mL中，於60℃攪拌1小時。添加MTBE，進行矽藻土過濾。添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(6-胺基-2-溴-3-氟-4-碘-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟4)將前述步驟3所得到的1-(6-胺基-2-溴-3-氟-4-碘-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 940mg溶解於水1.88mL、THF 4.7mL中。於0℃添加12當量濃度鹽酸2.82mL，滴下添加亞硝酸鈉水溶液(使亞硝酸鈉209mg溶解於水0.63mL而成者)，於室溫攪拌1小時。添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(7-溴-6-氟-5-碘-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟5)將實施例207步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 50mg、前述步驟4所得到的1-(7-溴-6-氟-5-碘-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 47.9mg懸浮於1,4-二噁烷0.3mL中。於室溫添加Pd(dba)2 4.1mg、X-phos 6.8mg、磷酸三鉀56.7mg，進行氮取代，於90℃徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，裝入NH矽膠中，並以乙酸乙酯：甲醇＝10：1洗淨。蒸餾去除溶劑，對殘渣添加乙腈 1.0mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 1.0mL並攪拌10分鐘。蒸餾去除溶劑，將殘渣溶解於DMSO中，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，藉此得到標題化合物。
實施例274　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-2’-(7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例273(步驟1~5)為準，藉由使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例275　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例273(步驟1~5)為準，藉由使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例276　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例209(步驟1~5)為準，藉由使用1,3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯來代替2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯，使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例277　5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例273(步驟1~5)為準，藉由使用實施例213步驟1所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，而得到標題化合物。
實施例278　5’-((1R,2R,4S)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-環丙基-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)將實施例273步驟1所得到的1-(2-溴-3-氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 975mg溶解於1,4-二噁烷 10.6 mL中。於室溫下，添加二氯雙(三環己基膦)鈀(II)234mg、環丙基硼酸464mg、磷酸三鉀2.02g，於10℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-((2-環丙基-3-氟-6-硝基苯基)胺基)-2-甲基丙烷-2-醇。
(步驟2)將前述步驟1所得到的1-((2-環丙基-3-氟-6-硝基苯基)胺基)-2-甲基丙烷-2-醇 204mg溶解於乙腈 1.5mL中。於室溫添加NBS 196mg，並於50℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-((4-溴-2-環丙基-3-氟-6-硝基苯基)胺基)-2-甲基丙烷-2-醇。
(步驟3)將前述步驟2所得到的1-((4-溴-2-環丙基-3-氟-6-硝基苯基)胺基)-2-甲基丙烷-2-醇 250mg、鐵250mg溶解於THF 2.4mL、2當量濃度鹽酸 2.4mL中，於60℃攪拌1小時。添加乙酸乙酯，進行矽藻土過濾。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-((6-胺基-4-溴-2-環丙基-3-氟苯基)胺基)-2-甲基丙烷-2-醇。
(步驟4)將前述步驟3所得到的1-((6-胺基-4-溴-2-環丙基-3-氟苯基)胺基)-2-甲基丙烷-2-醇 192mg溶解於THF 2.0mL、2當量濃度鹽酸水溶液 2.0mL中。滴下添加亞硝酸鈉水溶液(使亞硝酸鈉54mg溶解於水0.16mL而成者)，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(5-溴-7-環丙基-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-　2-甲基丙烷-2-醇。
(步驟5)將實施例213步驟1所得到的第三丁基((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯 15mg、前述步驟4所得到的1-(5-溴-7-環丙基-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇 10.5mg溶解於1,4-二噁烷0.2mL中。添加Pd(dba)2 1.2mg、X-phos 2.0mg、磷酸三鉀17mg，進行氮取代，於100℃徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，裝入NH矽膠中，並以乙酸乙酯：甲醇＝10：1洗淨。蒸餾去除溶劑，對殘渣添加乙腈 1.0mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 1.0mL並攪拌10分鐘。蒸餾去除溶劑，將殘渣溶解於DMSO中，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，藉此得到標題化合物。
實施例279　5’-((1R,2R,4S)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-環丙基-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X之合成
以實施例278(步驟1~5)為準，藉由使用實施例207步驟2所得到的第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X來代替第三丁基((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例280　(S)-5’-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-　2’-(7-環丙基-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例278(步驟1~5)為準，藉由使用實施例37步驟1所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]　吡咯啶-3-基]　胺甲酸酯來代替第三丁基((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例281　5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(7-環丙基-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈之合成 以實施例278(步驟1~5)為準，藉由使用實施例41步驟3所得到的第三丁基　N-[(3-內)-8-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基((1S,2S,4R)-rel-7-(4’-氰基-3’-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-3-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯，而得到標題化合物。
實施例282　(S)-5'-((3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-4''-甲基-[1,1'：2,1''-聯三苯]-4-甲腈之合成 (步驟1)使3-溴-4-氯-苯甲醛　100mg、第三丁基N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯　93.4mg溶解於MeOH　1.0mL中。在0℃添加乙酸 0.1mL、硼烷-2-甲基吡啶(picoline)錯合物 146mg，並在室溫下攪拌一晚。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[(3-溴-4-氯-苯基)甲基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟2)使以前述步驟1獲得之第三丁基　N-[(3S)-1-[(3-溴-4-氯-苯基)甲基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯　60mg、(4-氰基苯基)硼酸 24.9mg溶解於1,4-二噁烷 0.77mL中。於室溫添加PdCl2(dppf)CH2 Cl2 3.4mg、磷酸三鉀 97.9mg，並於125℃攪拌45分鐘。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[[4-氯-3-(4-氰基苯基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)使以前述步驟2獲得之第三丁基 N-[(3S)-1-[[4-氯-3-(4-氰基苯基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 20mg、對甲苯基硼酸　13.2mg、Pd2 (dba)3 2.23mg、磷酸三鉀　20.6mg、及1M　PCy3 THF溶液　0.1mL懸浮於1,4-二噁烷 0.5mL中，並在160℃下攪拌45分鐘。以NH矽膠過濾反應液，蒸餾去除濾液之溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基　N-[(3S)-1-[[3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。
(步驟4)使前述步驟3所得到的第三丁基　N-[(3S)-1-[[3-(4-氰基苯基)-4-(對甲苯基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]胺甲酸酯 10mg溶解於TFA 0.3mL中，以LCMS確認到反應的進行之後進行減壓濃縮。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，藉此得到標題化合物。
實施例283　5'-(((1S，2S，4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2'',3-二氟-4''-甲基-[1,1'：2',1''-聯三苯]-4-甲腈-異構物-X之合成 (步驟1)將3-溴-4-氯-苯甲醛 1.1g溶解於1,4-二噁烷 13mL中。於室溫添加(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸 870mg、PdCl2 (dppf)CH2 Cl2 110mg、2M碳酸鈉水溶液　6.3mL，並於90℃攪拌5小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到4-(2-氯-5-甲醯基-苯基)-2-氟-苯甲腈。
(步驟2)將以前述步驟1獲得之4-(2-氯-5-甲醯基-苯基)-2-氟-苯甲腈 505mg溶解於1,4-二噁烷　19.45mL中。於室溫下添加(2-氟-4-甲基-苯基)硼酸 599mg、Pd2 dba3 89mg、1M PCy3 THF溶液 0.1mL、磷酸三鉀　1.24g，並在微波反應裝置中於160℃攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到2-氟-4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲醯基-苯基]苯甲腈。
(步驟3)使以前述步驟2獲得之2-氟-4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲醯基-苯基]苯甲腈 10mg溶解於DCM 0.6mL中。於室溫添加以實施例202(步驟2)合成之第三丁基 ((1S，2S，4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 9.55mg、三乙醯氧基硼氫化鈉 25.4mg，並於室溫攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，添加氯仿，過濾不溶物。蒸餾去除溶劑，添加乙腈 0.2mL、4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 0.2mL，攪拌10分鐘。添加DMSO 0.6mL，以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化，藉此得到標題化合物。
實施例284　(S)-5'-((3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-2'',3-二氟-4''-甲基-[1,1'：2',1''-聯三苯]-4-甲腈之合成 以實施例283(步驟3)為準，使用第三丁基 (S)-(3-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯來取代第三丁基 ((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，藉此獲得標題化合物。
實施例285　5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2'-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲腈-異構物-X 2鹽酸鹽之合成 (步驟1)將3-溴-4-氯-苯甲酸 19g溶解於DMF 160mL中。於25℃添加DMAP 20g、WSC・HCl 31g，接著添加t-BuOH 38mL並於室溫徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基 3-溴-4-氯-苯甲酸酯。
(步驟2)將前述步驟1所得到的第三丁基　3-溴-4-氯-苯甲酸酯 1.00g溶解於1,4-二噁烷 8.6mL中。於室溫添加(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸509mg、Pd(PPh3 )4 119mg、2M碳酸鈉水溶液 4.3mL，在微波反應裝置中於120℃攪拌反應液30分鐘。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基 4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲酸酯。
(步驟3)將前述步驟2所得到的第三丁基 4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲酸酯 300mg溶解於1,4-二噁烷5mL中。於室溫添加Pd(OAc)2 40mg、KOAc 300mg、雙品納可基二硼烷 500mg、Silica-SMAP 50mg，於100℃攪拌26小時。過濾反應液，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基 3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯。
(步驟4)將1,2,3-三氟-4-硝基-苯 500mg、1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇 302mg、三乙基胺 0.590mL溶解於THF 5.65mL中，並在45℃攪拌5小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟5)將前述步驟4所得到的1-(2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 74.1g溶解於DMF 602mL中。於室溫添加NBS 64.3g，並於90 ℃攪拌1小時。添加乙酸乙酯，並以水洗淨3次。接著以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以IPE：己烷＝1：1進行結晶化，並將結晶以己烷洗淨2次。將獲得之結晶乾燥，藉此獲得1-(4-溴-2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟6)將以前述步驟5獲得之1-(4-溴-2,3-二氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 82.2g、氯化銨　82.2g、鐵粉 41.1g懸浮於EtOH 421mL、水　421mL中，並在60 ℃徹夜攪拌。添加MTBE，進行矽藻土過濾。添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑，藉此得到1-(6-胺基-4-溴-2,3-二氟-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟7)將前述步驟6所得到的1-(6-胺基-4-溴-2,3-二氟-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 68.1g溶解於水 136mL、THF 341mL中。於0℃以3分鐘滴下添加12當量濃度鹽酸204mL，亞硝酸鈉(使亞硝酸鈉20.7g溶解而成的水溶液60mL)，於室溫攪拌1小時。添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。對殘渣添加IPE：己烷＝1：1 68mL，並濾取產生之固體，且以IPE：己烷＝1：1洗淨。使獲得之固體乾燥，獲得1-(5-溴-6,7-二氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟8)將前述步驟3所得到的第三丁基 3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 3.2g、及前述步驟7所得到的1-(5-溴-6,7-二氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 3.01g溶解於1,4-二噁烷25.2mL中。於室溫下添加Pd(dba)2 348mg、X-Phos 577mg、磷酸三鉀 4.81g，於100℃徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於THF 15.0mL中。於0℃添加12當量濃度鹽酸 15.0mL，於室溫攪拌2小時。添加MTBE，並以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑，藉此得到3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲酸。
(步驟9)將以前述步驟8獲得之3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]苯甲酸 120mg溶解於THF 1.29mL中。於室溫添加WSC・HCl 98.6mg、HOBt 78.8mg，並在室溫下攪拌20分鐘。添加硼氫化鈉 19.5mg，攪拌1小時。將反應液於減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：氯仿/甲醇)純化殘渣，藉此得到4-[2-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]-5-(羥甲基)苯基]-2-氟-苯甲腈。
(步驟10)使以前述步驟9獲得之4-[2-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]-5-(羥甲基)苯基]-2-氟-苯甲腈 100mg溶解於DCM 2.21mL中。於室溫添加DESS-MARTIN過碘烷 103mg，並於室溫撤夜攪拌。減壓濃縮反應液、以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到4-[2-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]-5-甲醯基-苯基]-2-氟-苯甲腈。
(步驟11)使以前述步驟10獲得之4-[2-[6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]-5-甲醯基-苯基]-2-氟-苯甲腈 50mg溶解於DCM 1.11mL中。於室溫添加以實施例202(步驟2)合成之第三丁基 ((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X　47.1mg，並於室溫攪拌30分鐘。於室溫添加三乙醯氧基硼氫化鈉 94.1mg，並於室溫下撤夜攪拌。添加氯仿，濾別不溶物，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(NH矽膠，移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於MeOH 1.0mL中，添加4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 1.0mL，並攪拌30分鐘。將反應液之溶劑蒸餾去除，藉此得到標題化合物。
實施例286　5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2'-(7-氯-6-氟-1-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲腈-異構物-X 2鹽酸鹽之合成 以實施例285(步驟4~11)為準，藉由使用2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯來代替1,2,3-三氟-4-硝基-苯，且使用1-(胺基甲基)環丁醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例287　5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-3-氟-2'-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲腈-異構物-X 2鹽酸鹽之合成 (步驟1)使5-溴-6-氟-1H-吲唑 94mg溶解於DMF 1.5mL中。於室溫添加碳酸銫　285mg、2,2-二甲基環氧乙烷 0.078mL，於90℃攪拌16小時。以飽和氯化銨水溶液進行驟冷，添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)以實施例285(步驟8~11)為準，藉由使用前述步驟1所得到的1-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例288　5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2'-(7-氯-1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲腈 -異構物-X 2鹽酸鹽之合成 以實施例285(步驟4~11)為準，藉由使用2-氯-1,3-二氟-4-硝基-苯來代替1,2,3-三氟-4-硝基-苯，且使用3-(胺基甲基)戊烷-3-醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例289　5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-3-氟-2'-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲腈-異構物-X 2鹽酸鹽之合成 (步驟1)使5-溴-6-氟-1H-吲哚 50mg溶解於DMF　0.78mL中。於室溫添加碳酸銫　151mg、2,2-二甲基環氧乙烷 42μL，於90℃攪拌16小時。以飽和氯化銨水溶液進行驟冷，添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)以實施例285(步驟8~11)為準，藉由使用前述步驟1所得到的1-(5-溴-6-氟-吲哚-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-吲哚-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例290　5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2'',3-二氟-4''-(2-羥基-2-甲基丙基)-[1,1'：2',1''-聯三苯]-4-甲腈-異構物-X 2鹽酸鹽之合成 (步驟1)將甲基 2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸酯 500mg溶解於THF 2.2mL中。於-30℃滴下添加3M MeMgBr 二乙醚溶液 5.40mL，於室溫徹夜攪拌。將反應液注入氯化銨水溶液中，添加乙酸乙酯，並以水、飽和食鹽水依序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)以實施例285(步驟8~11)為準，藉由使用前述步驟1所得到的1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例291　(S)-5'-((3-胺基吡咯啶-1-基)甲基)-2'',3-二氟-4''-(2-羥基-2-甲基丙基)-[1,1'：2',1''-聯三苯]-4-甲腈 2鹽酸鹽之合成 以實施例285(步驟8~11)為準，藉由使用實施例290(步驟1)獲得之1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇來代替1-(5-溴-6,7-二氟-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇，並使用第三丁基　N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯來代替第三丁基　((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X，獲得標題化合物。
實施例292　5'-(1-((1S，2S，4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)乙基)-2'',3-二氟-4''-甲基-[1,1'：2',1''-聯三苯]-4-甲腈-異構物-X 2鹽酸鹽之合成 (步驟1)使1-(3-溴-4-氯-苯基)乙酮 2.00g溶解於1,4-二噁烷 14.3mL中。於室溫添加(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸 1.55 g、PdCl2 (dppf)CH2 Cl2 188mg、2M碳酸鈉水溶液　10.7mL，並於90℃徹夜攪拌。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。添加二乙醚，濾取析出物，藉此獲得4-(5-乙醯基-2-氯-苯基)-2-苯甲腈。
(步驟2)將以前述步驟1獲得之4-(5-乙醯基-2-氯-苯基)-2-氟-苯甲腈 200mg、以實施例202(步驟2)合成之第三丁基 ((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X 160mg懸浮於1.0mL之正鈦酸四異丙酯中，並攪拌3天。添加EtOH 5mL、硼氫化鈉 138mg，攪拌1小時。以THF稀釋、添加矽藻土，並以矽藻土床過濾後，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(NH二氧化矽，移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到第三丁基 N-[(1S,3R,4R)-7-[1-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯基]乙基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]胺甲酸酯。
(步驟3)使以前述步驟2獲得之第三丁基 N-[(1S,3R,4R)-7-[1-[4-氯-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯基]乙基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-基]胺甲酸酯 20mg溶解於DMF 0.50mL中。於室溫添加(2-氟-4-甲基-苯基)硼酸 19.7mg、S-Phos 1.75mg、Pd(dba)2 1.22mg、磷酸三鉀　27.1mg，於微波反應裝置中在160℃攪拌45分鐘。添加MTBE，並以水洗淨3次。接著以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(移動相：水/乙腈)純化殘渣，並與目的之分餾一起以碳酸氫鈉水溶液中和，以氯仿萃取2次。蒸餾去除溶劑，使殘渣溶解於MeOH 1.0mL中，添加4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液　1.0mL，攪拌30分鐘。將反應液之溶劑蒸餾去除，藉此得到標題化合物。
實施例293　5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2'-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6,7-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲腈-異構物-X 2鹽酸鹽之合成 以實施例285(步驟4~11)為準，藉由使用3-(胺基甲基)戊烷-3-醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
實施例294　5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2'-(7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1，1'-聯苯]-4-甲腈-異構物-X 2鹽酸鹽之合成 (步驟1)將2-溴-1,3-二氟-4-硝基-苯 3.00g溶解於THF 31.5mL中。添加TEA 2.63mL、1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇 1.40mL，於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(2-溴-3-氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟2)將前述步驟1所得到的1-(2-溴-3-氟-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 1.03g溶解於乙酸 6.7mL中。於室溫添加N-碘琥珀醯亞胺 981mg，於50℃攪拌3小時。添加MTBE、水，並以MTBE萃取2次。以無水硫酸鈉乾燥合起來的有機層後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(2-溴-3-氟-4-碘-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟3)將前述步驟2所得到的1-(2-溴-3-氟-4-碘-6-硝基-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 1.33g及鐵粉1.33g懸浮於THF 10.2mL、2當量濃度鹽酸 10.2mL中，於60 ℃攪拌1小時。添加MTBE，進行矽藻土過濾。添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(6-胺基-2-溴-3-氟-4-碘-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟4)將前述步驟3所得到的1-(6-胺基-2-溴-3-氟-4-碘-苯胺基)-2-甲基-丙烷-2-醇 940mg溶解於水1.88mL、THF 4.7mL中。於0 ℃添加12當量濃度鹽酸2.82mL、亞硝酸鈉水溶液(使亞硝酸鈉209mg溶解於水0.63mL而成者)，於室溫攪拌1小時。添加MTBE，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到1-(7-溴-6-氟-5-碘-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇。
(步驟5)將實施例285(步驟3)所得到的第三丁基 3-(4-氰基-3-氟-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯 3g、及前述步驟5所得到的1-(7-溴-6-氟-5-碘-苯并三唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇 3.228g溶解於1,4-二噁烷23.6mL中。於室溫添加PdCl2 (PPh3 )2 398mg、磷酸三鉀　4.513 g，並氮取代、脫氣，於100℃撤夜攪拌。將反應液進行矽藻土過濾，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。對殘渣添加THF 45.0mL、12當量濃度鹽酸 45.0mL，並於室溫攪拌2小時。添加MTBE、水並分液，在將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。將殘渣自二乙醚/己烷結晶化，藉此獲得4-[7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲酸。
(步驟6)使以前述步驟5獲得之4-[7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]-3-(4-氰基-3-氟-苯基)苯甲酸 88.0mg溶解於THF 0.834mL中。於室溫添加WSC・HCl 64.0mg、HOBt 51.1mg，並在室溫下攪拌20分鐘。添加硼氫化鈉 18.9mg，攪拌1小時。將反應液於減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到4-[2-[7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]-5-(羥甲基)苯基]-2-氟-苯甲腈。
(步驟7)將以前述步驟6獲得之4-[2-[7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]-5-(羥甲基)苯基]-2-氟-苯甲腈 43.5mg溶解於DCM 0.847mL中。於室溫添加DESS-MARTIN過碘烷 39.5mg，並於室溫撤夜攪拌。減壓濃縮反應液，以矽膠管柱層析法(移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此得到4-[2-[7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]-5-甲醯基-苯基]-2-氟-苯甲腈。
(步驟8)將以前述步驟7獲得之4-[2-[7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯并三唑-5-基]-5-甲醯基-苯基]-2-氟-苯甲腈 37.2mg溶解於DCM 1.00mL中。於室溫添加以實施例202(步驟2)合成之第三丁基 ((1S,2S,4R)-rel-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)胺甲酸酯-異構物-X　30.9mg，並於室溫攪拌30分鐘。於室溫添加三乙醯氧基硼氫化鈉 27.8mg，並於室溫下撤夜攪拌。添加氯仿，濾別不溶物，並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(NH矽膠，移動相：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，並蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於MeOH 1.0mL中，添加4當量濃度鹽酸-1,4-二噁烷溶液 1.0mL，並攪拌30分鐘。將反應液之溶劑蒸餾去除，藉此得到標題化合物。
實施例295　5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2'-(7-溴-1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1，1'-聯苯]-4-甲腈-異構物-X 2鹽酸鹽之合成 以實施例294(步驟1~8)為準，藉由使用3-(胺基甲基)戊烷-3-醇來代替1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇，而得到標題化合物。
以下顯示實施例1~295之化合物一覧。
[化學式47]
Figure 02_image001
在下述表中，當
[化學式48]
Figure 02_image087
之結構被記載成
[化學式49]
Figure 02_image089
時，表示具有
[化學式50]
Figure 02_image091
結構之化合物的混合物，當記載為
[化學式51]
Figure 02_image093
時，表示具有
[化學式52]
Figure 02_image095
結構之化合物的混合物，當記載為
[化學式53]
Figure 02_image097
時，表示具有
[化學式54]
Figure 02_image099
之任一結構的化合物。
[表1]
Figure 02_image101
[表2]
Figure 02_image103
[表3]
Figure 02_image105
[表4]
Figure 02_image107
[表5]
Figure 02_image109
[表6]
Figure 02_image111
[表7]
Figure 02_image113
[表8]
Figure 02_image115
[表9]
Figure 02_image117
[表10]
Figure 02_image119
[表11]
Figure 02_image121
[表12]
Figure 02_image123
[表13]
Figure 02_image125
[表14]
Figure 02_image127
[表15]
Figure 02_image129
[表16]
Figure 02_image131
[表17]
Figure 02_image133
[表18]
Figure 02_image135
[表19]
Figure 02_image137
[表20]
Figure 02_image139
[表21]
Figure 02_image141
[表22]
Figure 02_image143
[表23]
Figure 02_image145
[表24]
Figure 02_image147
[表25]
Figure 02_image149
[表26]
Figure 02_image151
[表27]
Figure 02_image153
[表28]
Figure 02_image155
[表29]
Figure 02_image157
[表30]
Figure 02_image159
[表31]
Figure 02_image161
[表32]
Figure 02_image163
[表33]
Figure 02_image165
[表34]
Figure 02_image167
[表35]
Figure 02_image169
[表36]
Figure 02_image171
[表37]
Figure 02_image173
試驗例1　LSD1抑制活性(活體外(in vitro))之測量 關於對LSD1活性之化合物的抑制活性測量之條件，係將可從PerkinElmer公司之網頁獲得的資料(U-TRF ＃38)及Glaxosmithkline公司之專利(WO2012135113)作為參考來設定。
在化合物之抑制活性測量中，首先以二甲基亞碸(DMSO)分階段稀釋實施例化合物。接著，在反應用緩衝液(25mMTris -HCl(pH7.5)、50mM KCl、2mM CHAPS、1mM DTT、0.02% BSA)中添加經分階段稀釋的實施例化合物DMSO溶液(DMSO之最終濃度為5%)及人類LSD1蛋白質(Abcam公司 ab80379)，於25℃預培養30分鐘。其後，添加H3K4(Me1)-biotin labeled peptide(Anaspec公司 ＃64355)(最終濃度為200nM)，使其反應60分鐘。對其添加Tranylcypromine(最終濃度為3mM)而使反應停止後，添加包含Eu標定化抗H3K4抗體(PerkinElmer公司 TRF0404)及Streptavidin Alexa Fluor 647(Thermo Fisher Scientific公司 S21374)之檢測液，於室溫靜置1小時。最後，使用PHERAstar FS(BMG LABTECH公司)在620nm及665nm之二波長測量波長337nm之激發光照射時的螢光量。從二波長之螢光量比求出去甲基化反應量，而將可抑止50%去甲基化反應之化合物濃度定義成IC50值(nM)並示於以下表。
[表38]
Figure 02_image175
[表39]
Figure 02_image177
從此試驗結果可明瞭，通式(I)表示的聯苯化合物具有LSD1抑制活性。
試驗例2　細胞增殖抑止試驗 藉由以下條件實施針對HEL細胞(人類急性骨髄性白血病細胞株)、NCI-H1417細胞(人類小細胞肺癌細胞株)及NCI-H146細胞(人類小細胞肺癌細胞株)之活體外細胞增殖抑止試驗。
將經培養於包含10%FBS之RPMI1640培養基(Thermo Fisher Scientific、Cat＃：A10491-01)中而得之HEL細胞(JCRB、Cat＃：JCRB0062)、NCI-H1417細胞(ATCC、Cat＃：CRL-5869)或NCI-H146細胞(ATCC、Cat＃：HTB-173)，在96孔平底微量盤(Thermo Fisher Scientific、Cat＃：165305)中以每1孔之細胞數成為HEL細胞1500個(100μL)、NCI-H1417細胞5000個(100μL)、NCI-H146細胞1200個(100μL)的方式進行播種。以二甲基亞碸將實施例化合物分階段稀釋成最終濃度的500倍之濃度。將經分階段稀釋的實施例化合物或者僅將二甲基亞碸添加至包含10%FBS之RPMI1640培養基中，以使得成為最終濃度的2倍濃度。將其在先前所述的HEL細胞、NCI-H1417細胞或NCI-H146細胞之培養盤的各孔中各添加100μL，而使得實施例化合物之最終濃度分別成為3000、1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01nM。令二甲基亞碸的最終濃度成為0.2%。添加有實施例化合物或僅添加二甲基亞碸之細胞係在37℃、含有5%二氧化碳之培養器中培養5日 (HEL細胞)或10日(NCI-H1417細胞及NCI-H146細胞)。培養後，於室溫放置30分鐘，從各孔各去除上清液100μL，而令其殘留100μL之細胞培養液。對殘留的細胞培養液100μL添加等量的CellTiter-Glo 2.0 Assay (Promega，Cat＃：G9242)。以盤混合器振盪1分鐘，其後在暗處放置10分鐘之後，以微量盤讀取器 (PerkinElmer，EnSpire)測量各孔來自活細胞的發光量。藉由以下式計算出細胞增殖率，求得細胞增殖率成為50%之濃度，亦即抑制50%細胞增殖之受測化合物的濃度(IC50值(nM))。
細胞增殖率(%)＝T/C×100 T：添加有受測化合物之孔的發光量(每秒計數) C：僅添加有二甲基亞碸之孔的發光量(每秒計數)。
將結果示於下表。
[表40]
Figure 02_image179
[表41]
Figure 02_image181
[表42]
Figure 02_image183
[表43]
Figure 02_image185
[表44]
Figure 02_image187
此試驗的結果可清楚瞭解到通式(I)表示的聯苯化合物顯示活體外的細胞增殖抑制效果，不僅會顯示重組人類LSD1蛋白質之活性抑制，亦顯示對癌細胞增殖之抑止效果，而暗示其作為抗腫瘤劑係有用的。
試驗例3　使用NCI-H146細胞(人類小細胞肺癌細胞株)之抗腫瘤效果試驗 於BALB/cAJcl-nu/nu小鼠之皮下移植3.5×106 cells(100μL)的NCI-H146細胞，並將腫瘤體積在100-300mm3 之範圍內的個體，以平均腫瘤體積均一的方式進行分群。對各群5隻小鼠口服投予載劑(vehicle)(0.1N HCL含有0.5%羥基甲基丙基纖維素)或是實施例化合物。投予係每日連續且在21日之間(實施例化合物41)，或28日之間(實施例化合物37、161、166、175、176及177)1日進行1次。每週2次使用電子游標尺分別測量腫瘤的長徑及短徑而計算腫瘤體積(tumor volume，TV)。從計算出的腫瘤體積計算相對腫瘤體積(relative tumor volume，RTV)及相對腫瘤體積變化率(T/C(%))。TV、RTV及T/C(%)係藉由次式計算出。
腫瘤體積TV(mm3 )＝(長徑，mm)×(短徑，mm)×(短徑，mm)/2 相對腫瘤體積RTV＝TV/(分群日之TV) T/C(%)＝(投予群之平均RTV)/(載劑投予群之平均RTV)×100。
將結果示於下表。
[表45]
Figure 02_image189
最終測量日係設為最終投予日的隔日，通式(I)表示的聯苯化合物於前述藥效評定模式顯示抗腫瘤效果，又，最終測量日的體重減少率係小於投予前(day0)之體重的20%。
可知通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽具有優異的LSD1抑制活性，且顯示對癌細胞株的增殖抑止效果，並且毒性低，可進行口服投予。因此，通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽作為癌之預防及/或治療劑係十分有用的。
試驗例4　對LSD1抑制劑之感受性與INSM1之表現量的關係性 ＜4-1　使用有順鉑或紫杉醇之細胞增殖抑止試驗＞ 使用源自人類SCLC之細胞株的DMS114、DMS79、NCI-H1417、NCI-H146、NCI-H1694、NCI-H196、NCI-H2081、NCI-H209、NCI-H211、NCI-H446、NCI-H510A、NCI-H524、NCI-H526、SW1271(以上，American Type Culture Collection)、COR-L51(European　Collection　of　Authenticated　Cell　Cultures)、Lu-135(Japanese　Collection　of　Research　Bioresources)、SBC-5(Health　Science　Research　Resources　Bank)之17種細胞株，如下進行細胞增殖抑止試驗。培養基在DMS114是使用Waymouth’s　MB　752/1(Life　Technologies　Corp.，Cat＃11220-035)、在NCI-H510A是使用F-12K(Life　Technologies　Corp.，Cat＃21127-022)、在SBC-5是使用MEM(Life　Technologies　Corp.，Cat＃10370-021)、在SW1271是使用L-15(Life　Technologies　Corp.，Cat＃11415-064)，除該等之外的13株是使用RPMI1640(Life　Technologies　Corp.，Cat＃A10491-01)。在全部的培養基添加10%　FBS(Biological　Industries，Cat＃04-111-1A)。又，針對MEM進一步添加2mM　L-Glutamine(Life　Technologies　Corp.，Cat＃25030-08)。各細胞株是在96孔平底微量盤播種75μL，亦做出僅添加培養基100μL之孔以用於測定背景。播種濃度如下(單位全為cells/mL)。2.0×105 (NCI-H1417、NCI-H510A、NCI-H209、DMS114、COR-L51、DMS79)、1.5×105 (NCI-H146、NCI-H1694、Lu-135、NCI-H524、SW1271)、1.0×105 (NCI-H2081、NCI-H196、NCI-H211、NCI-H526、NCI-H446)、3.5×104 (SBC-5)。在37℃、含有5%二氧化碳之培養器中培養1天。將以二甲基亞碸分階段稀釋之順鉑(Bristol-Myers　Squibb)、紫杉醇(Wako)，或僅二甲基亞碸，添加於各細胞株之培養基中。將該等添加25μL於上述之96孔平底微量盤的各孔中，並使藥劑之最終濃度分別成為3000、1000、333、111、37.0、12.3、4.12、1.37nM。之後，在37℃、含有5%二氧化碳之培養器中進一步培養3天。培養後，於室溫放置30分鐘，於各孔以100μL/well添加CellTiter-Glo　2.0　Assay(Promega)。在室溫下放置10分鐘後，以微量盤讀取器(PerkinElmer、EnSpire)測量各孔之來自活細胞的發光量。針對源自人類SCLC之17細胞株，利用下式算出細胞增殖率，求得細胞增殖率成為65%之濃度，亦即抑制35%細胞增殖之各藥劑的濃度(IC35値(nM))。
細胞增殖率(%)＝((T-BG)/(C-BG))×100 C：僅添加有二甲基亞碸之孔的發光量(每秒計數) T：添加有受測藥劑之孔的發光量(每秒計數) BG：背景用孔之發光量(每秒計數)。
＜4-2　使用有LSD1抑制劑之細胞增殖抑止試驗＞ 所使用之細胞株及培養基是與上述4-1相同。各細胞株是在96孔平底微量盤播種150μL，亦做出僅添加培養基200μL之孔以用於測定背景。播種濃度如下(單位全為cells/mL)。1.5×105 (NCI-H209)、5.0×104 (NCI-H510A)、3.5×104 (NCI-H1417、DMS114)、3.0×104 (COR-L51、DMS79)、2.0×104 (NCI-H1694、NCI-H524、SW1271)、1.5×104 (Lu-135)、1.0×104 (NCI-H146、NCI-H2081、NCI-H211、NCI-H526、NCI-H446)、7.0×103 (NCI-H196)、4.0×102 (SBC-5)。在37℃、含有5%二氧化碳之培養器中培養1天。將以二甲基亞碸分階段稀釋之LSD1抑制劑(實施例化合物37、161、166、176、177、273、GSK2879552、ORY-1001、GSK690)添加於各細胞株之培養基中。將該等添加50μL於上述之96孔平底微量盤的各孔中，並使藥劑之最終濃度分別成為1000、333、111、37.0、12.3、4.12、1.37、0.457nM(實施例化合物37)、或100、33.3、11.1、3.70、1.23、0.412、0.137、0.0457nM(實施例化合物161、166、ORY-1001)、或30.0、10.0、3.33、1.11、0.370、0.123、0.0412、0.0137nM(實施例化合物176、177、273)、或3000、1000、333、111、37.0、12.3、4.12、1.37nM(GSK2879552)、或10000、3330、1110、370、123、41.2、13.7、4.57nM(GSK690)。之後，在37℃、含有5%二氧化碳之培養器中進一步培養10天。培養後，於室溫放置30分鐘，之後，從各孔各去除上清液100μL，而令其殘留100μL之細胞培養液。對殘留的細胞培養液或不存在細胞之培養基100μL添加等量的CellTiter-Glo　2.0　Assay(Promega)。在室溫下放置10分鐘後，以微量盤讀取器(PerkinElmer、EnSpire)測量各孔之來自活細胞的發光量。各藥劑之IC35值是以與上述相同的方法求得。
＜4-3　SCLC細胞株中蛋白質的表現分析＞ 針對已進行細胞增殖抑止試驗之SCLC細胞株17株，利用與細胞增殖抑止試驗相同的培養基，並使用Nunc　Cell　Culture　Treated　EasYFlasks，T75，filter(Thermo　Fisher　Scientific，Cat＃156499)進行培養。
將培養中之各細胞株以冷PBS(Nacalai Tesque、14249-95)洗2次，添加可溶化緩衝液( solubilization buffer；添加有cOmplete　mini(Sigma，Cat＃11836153001)之M-PER(Thermo　Fisher　Scientific，Cat＃78501))，並進行可溶化。經可溶化之細胞溶液是在4℃、14000rpm下進行10分鐘離心分離，回收上清液並獲得但白質萃取液。獲得之蛋白質萃取液是使用BCA　Protein　Assay　Reagent(Thermo　Fisher　Scientific、Cat＃23225)，並依照使用手冊測定蛋白質濃度。蛋白質萃取液是藉由添加試料緩衝液(Nacalai Tesque、Cat＃09499-14)並在95℃下煮沸5分使之之變性。在Criterion　TGX　Precast　Gels(Biorad、Cat＃567-1085)，對每1泳道添加有5μg經還元的蛋白質萃取液，並進行SDS-PAGE。
使用經Milli-Q稀釋10倍之TBST(Santa　Cruz，Cat＃sc-24953)作為洗淨液，並使用含有5% Blocking One(Nacalai Tesque、Cat＃03953-95)之洗淨液作為抗體稀釋液。
SDS-PAGE結束後，使用轉印裝置(Trans-Blot　Turbo　Transfer　System，Biorad)轉印到PVDF膜(Trans-Blot　Turbo　Midi　PVDF　Transfer　Pack，Biorad，Cat＃170-4157)上。轉印膜是使用Blocking One-P(Nacalai Tesque、Cat＃05999-84)，並在室溫下培養30分進行阻斷(blocking)。接著，使用經抗體稀釋液稀釋1000倍之抗人類Actin兔抗體(Cell　Signaling　Technology，Cat＃4967L)、稀釋500倍之抗人類INSM1小鼠抗體(Santa　Cruz，Cat＃sc-271408)、稀釋1000倍之人類LSD1兔抗體(Cell　Signaling　Technology，Cat＃2184S)、稀釋500倍之人類Gfi-1山羊抗體(Santa　Cruz，Cat＃sc-8558)，在4℃下使之反應一晩。將PVDF膜以洗淨液來洗淨1次後，在二次抗體方面，使用經抗體稀釋液稀5000倍之經西洋山葵過氧化酶(HRP)標識的抗兔抗體(Cell Signaling　Technology，Cat＃7074-P2)、經HRP標識的抗小鼠抗體(Cell Signaling　Technology，Cat＃7076S)、經HRP標識的抗山羊抗體(Santa Cruz，Cat＃sc-2768)，在室溫下使之反應1小時。將PVDF膜以洗淨液洗淨3次，之後，使用SuperSignal West Dura Extended Duration　Substrate(Thermo　Fisher　Scientific，Cat＃34076)，並利用Amersham Imager 600(GE Healthcare)檢測化學發光。獲得之各蛋白質的條帶顯示在圖1。
＜4-4　LSD1抑制效果與INSM1表現的關係性＞ 為了驗證INSM1之表現量與細胞對LSD1抑制劑之感受性，作為1種指標，就各個化合物而言，是令IC35最低之細胞株的IC35為該化合物之IC35min時，IC35值為IC35min的30倍以内；亦即，將IC35min×30≧IC35之細胞株定義為對該化合物之感受性株，將IC35min×30＜IC35之株定義為對該化合物之非感受性株。
又，針對蛋白質之表現量分析，最終是將利用Amersham Imager 600獲得之各蛋白質條帶使用ImageJ(National Institutes of Health)來定量。令各蛋白質(INSM1、LSD1、及Gfi-1)之表現量的值除以Actin之表現量的值，為經標準化之各蛋白質的表現量。針對各個化合物，使用分成感受性株與非感受性株之2組時的經標準化之各蛋白質表現量，進行學生t檢定(n.s.：無顯著差異)。
如圖2a所示，以上述方法令IC35為指標時，在LSD1抑制劑之感受性株與非感受性株之間，可確認到在INSM1之表現量上有統計上的顯著差異。令一方面，如圖2b及圖2c所示，對SCLC標準藥之順鉑及紫杉醇的感受性及非感受性細胞株之間，在INSM1的表現量上未觀察到統計上的顯著差異。
進一步，如圖2d及圖2e所示，LSD1之表現量，以及已知與INSM1同樣有SNAG域且會結合到LSD1之Gfi-1的表現量，在LSD1抑制劑之感受性株與非感受性株之間，未觀察到統計上的顯著差異、
＜4-5　以INSM1表現量為指標之對LSD1抑制劑之感受性預測的妥當性＞ 使用ROC曲線算出截點，驗證針對INSM1之表現量判斷LSD1抑制劑之效果時的正當性。
使用ROC曲線的截點是使用JMP(SAS Institute Inc.)算出。
如下表所示，以INSM1表現量為指標之LSD1抑制劑治療效果之預測精度，在感度＝100%(7/7)、在專一度＝80%(8/10)、在精度＝88%(15/17)。
[表46]
Figure 02_image191
試驗例5　對感受性・非感受性株之LSD1抑制劑的細胞增殖抑止效果 使用實施例化合物41、214、285，針對在試驗例4中對LSD1抑制劑判定為感受性株之NCI-H1417細胞及判定為非感受性株之DMS79細胞，確認感受性。感受性之確認是以細胞增殖抑止試驗為指標來進行。
培養基是使用含有10% FBS之RPMI1640。細胞株是在96孔平底微量盤播種120μL，亦做出僅添加培養基160μL之孔以用於測定背景。將經二甲基亞碸分階段稀釋之實施例化合物41、實施例化合物214、實施例化合物285添加於培養基中。將該等添加40μL於上述之96孔平底微量盤的各孔中，並使藥劑之最終濃度成為200、66.7、22.2、7.41、2.47、0.823、0.274、0.0914nM(實施例化合物41)、或20、6.67、2.22、0.741、0.247、0.0823、0.0274、0.00914nM(實施例化合物214)、或5.00、1.67、0.556、0.185、0.0617、0.0206、0.00686、0.00229nM(實施例化合物285)。之後，在37℃、含有5%二氧化碳之培養器中培養10天。培養後，在室溫下放置30分鐘，對細胞培養液或不存在細胞之培養基160μL，添加CellTiter-Glo 2.0　Assay(Promega)140μL添加。在室溫下放置10分鐘後，以微量盤讀取器(PerkinElmer、EnSpire)測量各孔之來自活細胞的發光量。各藥劑之IC35值是以與上述相同的方法求得。
如圖3、4所示，LSD1抑制劑之實施例化合物41、214及285在LSD1抑制劑感受性株之NCI-H1417細胞上顯示出增殖抑止效果，在LSD1抑制劑非感受性株之DMS79細胞尚未顯示出增殖抑止效果。
實施例6　利用免疫組織化學染色法之INSM1的表現分析 針對4種SCLC細胞株(Lu-135、NCI-H146、DMS79、NCI-H196)，使用與細胞增殖抑止試驗相同之培養基進行培養。將經培養之細胞以多聚甲醛(paraformaldehyde)固定進行石蠟包埋，藉由薄切獲得石蠟切片，使細胞切片接著於玻片(slide)上。
將玻片浸於二甲苯5分鐘的作業進行3次，進一步，將浸於99.5%乙醇3分鐘的作業進行3次，最後，進行流水洗淨，藉此去石蠟。添加Peroxidase-Blocking Solution(Dako)於細胞切片，在室溫下培養10分鐘，並以TBST(Dako)洗淨3次。使用即用抗原修復液H(LSI Medience)，並在壓力腔(pressure chamber；Pascal，Dako)進行抗原修復(antigen retrieval)處理。
以流水及TBST(Dako)洗淨後，將細胞切片以Protein Block Serum-Free(Dako)覆蓋，並在室溫下培養10分鐘。於細胞切片添加經Antibody Diluent with　Background Reducing Components(Dako)稀釋100倍的INSM1(A-8)(Mouse mAb)(Santa　Cruz)，並在室溫下使之反應1小時。以TBST(Dako)洗淨3次，之後，添加EnVision＋system-HRP Labelled Polymer Anti-mouse(Dako)，並在室溫下使之反應30分鐘。以TBST(Dako)洗淨3次，之後，使用Liquid DAB＋　Substrate Chromogen System(Dako)進行DAB呈色。以純水洗淨後，浸於Tacha’s Automated Hematoxylin(Biocare　Medical)，進行對比染色。以純水洗淨後，將浸於99.5%乙醇5分鐘的作業進行3次，進一步，將浸於二甲苯5分鐘的作業進行3次，藉此進行脫水，使用Entellan new(Merck)封入。
獲得之染色標本是利用Scanscope AT Turbo(Aperio)及Aperio ePathology Solutions(Aperio)進行圖像攝影及分析。染色強度是參考HercepTest II(Dako)的控制玻片(control slide)，病理専家分類成4階段(無染色：0、弱染色強度：1＋、中程度之染色強度：2＋、強染色強度：3＋)。
各細胞之染色像及強染色強度之細胞的比例顯示於圖5及表47。
[表47]
Figure 02_image193
對LSD1抑制劑顯示出感受性之Lu-135細胞及NCI-H146細胞為強染色細胞之比例高，對LSD1抑制劑未顯示出感受性之DMS79及NCI-H196細胞之強染色細胞的比例低。
以上結果顯示，基於INSM1之表現量，可預測LSD1抑制劑對癌細胞之效果。
圖1是SCLC細胞中各蛋白質(INSM1、LSD1、Gfi-1及Actin)的表現 圖2是在對LSD1抑制劑、順鉑、及紫杉醇感受性及非感受性株上，各蛋白質(INSM1、LSD1、及Gfi-1)之表現量的比較。a：在對LSD1抑制劑感受性及非感受性株上，INSM1表現量的比較；b：在對順鉑感受性及非感受性株上，INSM1表現量之比較；c：在對紫杉醇感受性及非感受性株上，INSM1表現量之比較；d：在對LSD1抑制劑感受性及非感受性株上，Gfi-1表現量之比較；e：在對LSD1抑制劑感受性及非感受性株上，LSD1表現量之比較。 圖3是實施例化合物41、214、285對NCI-H1417細胞之細胞增殖抑制效果 圖4是實施例化合物41、214、285對DMS79細胞之細胞增殖抑制效果 圖5是根據免疫組織化學染色法之INSM1的表現分析。a：Lu-135細胞、b：NCI-H146細胞、c：DMS79細胞、d：NCI-H196細胞。

Claims (14)

  1. 一種預測化學療法之治療效果的方法，該化學療法是在癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑者，且該方法是基於自該癌症患者採取之試料中INSM1的表現量來預測。
  2. 如請求項1之方法，其中，在自該癌症患者採取之試料中INSM1表現量為高的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果的可能性高。
  3. 如請求項1之方法，其包含下述步驟(1)及(2)：(1)測定步驟，係測定在含有自該癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及(2)預測步驟，係在以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量為預先設定好之截點以上的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分治療效果之可能性高。
  4. 如請求項2之方法，其包含下述步驟(1)及(2)：(1)測定步驟，係測定在含有自該癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及(2)預測步驟，係在以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量為預先設定好之截點以上的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會 顯示出充分治療效果之可能性高。
  5. 如請求項1至4中任1項之方法，其中LSD1抑制劑係下述通式(I)表示的聯苯化合物或其鹽，或是GSK2879552、ORY-1001或GSK690：
    Figure 107118546-A0305-02-0334-1
     [式中，環A表示單環、橋聯環或螺環的4~14員環之含氮飽和雜環基，其具有1~3個氮原子、0~1個硫原子及0~2個氧原子來作為雜原子，環B表示單環或二環的5~14員環之不飽和烴基；或是單環或二環的5~14員環之不飽和雜環基，其亦可經側氧基取代，且具有0~4個氮原子、0~2個硫原子及0~3個氧原子來作為雜原子，並具有至少1個之氮原子、硫原子及氧原子中任一者，R1表示硝基或氰基，R2表示鹵素原子，R3表示胺基、單或二(C1-C6烷基)胺基、(C3-C7環烷基)胺基，或C1-C6烷基，R4表示鹵素原子、硝基、氰基、羧基、亦可具有取代 基的C1-C8烷基、亦可具有取代基的C2-C6烯基、亦可具有取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有取代基的C3-C7環烷基、單或二(C1-C6烷基)胺基，或亦可具有取代基的胺甲醯基，當至少1個R4為具有取代基的C1-C8烷基、具有取代基的C2-C6烯基、具有取代基的C1-C6烷氧基、具有取代基的C3-C7環烷基或具有取代基的胺甲醯基時，該取代基表示鹵素原子、羧基、C1-C6烷氧基、羥基、亦可具有羥基作為取代基之C1-C6烷基、單環且為5~10員環的不飽和烴基、亦可具有C1-C6烷基或是單環且為5~10員環的不飽和烴基作為取代基之胺甲醯基、(C2-C7醯基)氧基、亦可具有C1-C6烷基或C2-C7醯基作為取代基之胺基、亦可具有羥基作為取代基之C3-C7環烷基，或(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)基團，當該取代基存在有複數個時，其等可相同亦可相異，R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基，當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子，l表示0~2之整數，m表示0~2之整數，n表示0~5之整數，當l為2時，2個R2可相同亦可相異，當m為2時，2個R3可相同亦可相異， 當n為2~5時，2~5個R4可相同亦可相異]。
  6. 如請求項5之方法，其中通式(I)表示的聯苯化合物係下述者，環A為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖
    Figure 107118546-A0305-02-0336-4
    基(azepanyl group)、二吖
    Figure 107118546-A0305-02-0336-5
    基(diazepanyl group)、
    Figure 107118546-A0305-02-0336-2
     、2,7-二氮雜螺[3.4]辛基、3,7-二氮雜螺[3.4]辛基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、3,7-二氮雜螺[3.5]壬基、3,8-二氮雜螺[4.4]壬基、3,8-二氮雜螺[4.5]癸基，或9-氧雜-二氮雜螺[3.5]壬基，環B為苯基、萘基、吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基、吲哚啉基、2-側氧基-吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、呔嗪基、2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫苯并噁嗪基(dihydrobenzoxazinyl)、苯并二噁呃基(benzodioxolyl)、二氫苯并戴奧辛基(dihydrobenzodioxinyl)，或2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑基，R1為硝基或氰基， R2為氟原子，該R2在苯基上相對於R1存在於鄰位，R3為胺基、甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、環丁基胺基，或甲基(當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異)，R4為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、胺基乙基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基二甲基乙基、羥基甲基丙基、羥基甲基丁基、羥基乙基丁基、羧基甲基、胺甲醯基甲基、甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、乙醯基胺基乙基、甲氧基乙基、羥基環丙基甲基、羥基環丙基乙基、羥基環丁基甲基、甲基羰基氧基乙基、異丁烯基、甲氧基、羥基丙氧基、環丙基、羥基甲基環丙基、甲氧基甲基環丙基、羥基環丙基環丙基、苯基胺甲醯基環丙基、苯甲基氧基、二甲基胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基，或二甲基胺甲醯基(當R4存在有複數個時，該等R4可相同亦可相異)，R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基或硫酮基，當R5及R6相同或相異，表示氫原子或C1-C6烷基時，R5、R6中之至少1者為氫原子，n表示0~3之整數，當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異。
  7. 如請求項6之方法，其中通式(I)表示的聯 苯化合物係下述者，環A表示吡咯啶基、
    Figure 107118546-A0305-02-0338-3
     環B表示苯基、吲唑基、或苯并三唑基，R1表示氰基，R2表示氟原子，該R2在苯基上相對於R1存在於鄰位，R3表示胺基(當R3存在有複數個時，該等R3可相同亦可相異)，R4表示氟原子、溴原子、羥基甲基丙基，或羥基乙基丁基，R5及R6表示氫原子，又或者亦可R5與R6一起形成側氧基，l表示0~2之整數，m表示0~2之整數，n表示0~3之整數，當m為2時，2個R3可相同亦可相異，當n為2~3時，2~3個R4可相同亦可相異。
  8. 如請求項7之方法，其中通式(I)表示的聯苯化合物係如下列(1)~(9)中任一者所記載之化合物：(1)4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈、 (2)4-[5-[(3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈、(3)5’-((3-內)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈、(4)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2”,3-二氟-4”-(2-羥基-2-甲基丙基)-[1,1’：2’,1”-聯三苯]-4-甲腈-異構物-B、(5)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-3-氟-2’-(6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B、(6)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-B、(7)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-6,7-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X、(8)5’-((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-2’-(7-溴-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X、 (9)5’-(((1S,2S,4R)-rel-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)-2’-(6,7-二氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氟-[1,1’-聯苯]-4-甲腈-異構物-X。
  9. 一種含有用以測定INSM1表現量之試劑之套組的用途，係用以基於自癌症患者採取之試料中INSM1之表現量，來預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果。
  10. 如請求項9之用途，其用以藉由預測在癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法之治療效果的方法，來預測在癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果，前述預測方法包含下述步驟(1)及(2)：(1)測定步驟，係測定在含有自癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及(2)預測步驟，係在以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量為預先設定好之截點以上的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果之可能性高。
  11. 一種專一辨認INSM1蛋白質之抗體之用途，係用以預測使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之化學療法的治療效果。
  12. 一種LSD1抑制劑之用途，係用以製造用來對癌症患者實施化學療法的抗腫瘤劑，該癌症患者係基 於自該癌症患者採取之試料中INSM1的表現量，並藉由預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之該化學療法之治療效果的方法，而預測出會顯示出治療效果之可能性高者。
  13. 如請求項12之LSD1抑制劑之用途，其係用以製造用來對癌症患者實施化學療法的抗腫瘤劑，該癌症患者係在自該癌症患者採取之試料中INSM1表現量為高的情況下，而預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的該化學療法會顯示出充分治療效果的可能性高者。
  14. 一種LSD1抑制劑之用途，係用以製造用來對癌症患者實施化學療法的抗腫瘤劑，該癌症患者係藉由預測在該癌症患者上使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑之該化學療法之治療效果的方法，而預測出會顯示出治療效果之可能性高者，前述預測方法包含下述步驟(1)及(2)：(1)測定步驟，係測定在含有自癌症患者採取之腫瘤細胞的試料中INSM1之表現，及(2)預測步驟，係在以上述步驟(1)獲得之INSM1的表現量為預先設定好之截點以上的情況下，則預測在該癌症患者上，使用含有LSD1抑制劑之抗腫瘤劑的化學療法會顯示出充分效果之可能性高。
TW107118546A 2017-05-31 2018-05-30 基於insm1表現之lsd1抑制劑之治療效果的預測方法 TWI749235B (zh)

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