KR102291852B1 - Insm1의 발현에 기초하는 lsd1 저해제의 치료 효과의 예측 방법 - Google Patents

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Abstract

암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법.

Description

INSM1의 발현에 기초하는 LSD1 저해제의 치료 효과의 예측 방법
본 발명은 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법에 대한 치료 효과를 예측하는 방법, 항종양제 및 키트에 관한 것이다.
히스톤의 메틸화에 의한 수식은 유전자의 발현을 제어하는 에피제네틱한 메커니즘의 하나이며, 세포의 유지, 증식, 분화 등의 다양한 프로세스의 제어를 행하고 있다.
이들 히스톤의 메틸화 수식을 제어하는 효소의 하나인 LSD1(KDM1A)은, FAD(플라빈아데닌디뉴클레오티드) 의존의 히스톤 탈메틸화 효소이며, 주로 히스톤 H3의 4번째의 리신 잔기(K4)와 9번째의 리신 잔기(K9)의 탈메틸화를 행하는 효소이다(비특허문헌 1). LSD1은 이 기능을 발휘함으로써 다양한 유전자의 전사를 양 또는 음으로 조절하고, 각 정상 조직에 있어서 줄기 세포의 자기 재생이나 세포의 분화를 제어하고 있다고 생각되고 있다.
일반적으로, 세포의 자기 재생능이나 분화의 이상은 세포의 암화로 이어진다고 생각되고 있으며, 따라서, 이 프로세스에 중요한 역할을 하고 있는 LSD1의 제어 이상은 세포의 암화의 원인이 될 가능성이 있다. 실제로, 다양한 타입의 고형암이나 혈액암에 있어서, LSD1의 과잉 발현이나 그의 예후와의 상관이 다수 보고되어 있다(비특허문헌 2). 또한, 몇 가지의 암종 유래의 세포주나 비임상 모델에 있어서, LSD1을 저해함에 따른 세포의 분화 유도, 증식 저해, 생체 내에서의 항종양 효과가 보고되어 있으며(비특허문헌 3, 4), LSD1이 암 치료의 중요한 표적 분자 중 하나인 것이 강하게 시사되어 있다. 이들 LSD1이 관여하는 암종, 예를 들어 소세포 폐암(SCLC)이나 급성 골수성 백혈병(AML)은 생존 기간이 매우 짧은 암종이며, 기존의 치료 방법에 의해 만족한 치료 효과는 얻을 수 없다.
이상으로부터, LSD1을 저해하는 약제는, 현재 치료법의 존재하지 않는 난치성 암에 대하여, 새로운 메커니즘에 의한 유효한 치료 수단을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
인슐린종-연관 1(Insulinoma-associated 1(INSM1))은, SNAG 패밀리에 속하는 전사 인자이고, 신경 내분비 세포의 분화에 깊게 연관되어 있다(비특허문헌 5). 또한, 정상 조직에서의 발현은 발생기를 제외하고 거의 보이지 않는다. 반면에, SCLC 등의 신경 내분비 세포 유래의 종양에 있어서 고발현되어 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 6). 동일하게 SNAG 패밀리에 속하는 전사 인자로서 Snail이나 Gfi-1/1b가 알려져 있고, 이들은 모두 LSD1과 복합체를 형성하여, 각각 상피간엽 전환 및 혈구의 분화에 관여하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 7, 8). 마찬가지로 INSM1도 LSD1과 결합하는 것이 알려져 있고, INSM1의 전사 제어 기능에는 SNAG 도메인을 통한 LSD1과의 결합이 필요한 것이 시사되어 있다(비특허문헌 9).
또한, INSM1이 신경 내분비암 및 신경 상피세포암의 마커가 되는 것이 나타나 있다(비특허문헌 10, 11).
Biochim. Biophys. Acta, 1829(10), P.981-986(2013) Epigenomics, 7(4), P.609-626(2015) Cancer Cell, 21(4), P.473-487(2012) Cancer Cell, 28(1), P.57-69(2015) Nucleic Acids Res., 30(4), P.1038-1045(2002) FASEB J., 23(7), P.2024-2033(2009) Oncogene, 29, P.4896-4904(2010) Mol. Cell, 27(4), P.562-572(2007) Development, 140, P.4947-4958(2013) Am. J. Clin. Pathol., 144(4), P.579-591(2015) Cancer Res., 53(18), P.4169-4171(1993)
본 발명의 과제는, 암 환자에 대하여 우수한 치료 효과를 나타내는 화학요법을 제공하기 위해서, INSM1의 발현에 기초하여 LSD1 저해제의 치료 효과를 예측하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, INSM1의 발현량이 높은 암 환자에 있어서, LSD1 저해제가 현저하게 강한 항종양 효과를 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 이하의 양태를 제공한다
항 1. 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법.
항 2. 당해 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서 INSM1의 발현량이 높은 경우에, 당해 암 환자에 있어서 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는, 항 1 기재의 방법.
항 3. 하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는, 항 1 또는 2 기재의 방법:
(1) 당해 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현을 측정하는 공정, 및
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 INSM1의 발현량이 미리 설정된 컷오프 포인트 이상인 경우, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정.
항 4. LSD1 저해제가, 하기 일반식 (I)
Figure 112019133374645-pct00001
[식 중,
환 A는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 3개, 황 원자를 0 내지 1개 및 산소 원자를 0 내지 2개 갖고, 단환식, 가교환식 또는 스피로환식인 4 내지 14원환의 질소 함유 포화 복소환기를 나타내고,
환 B는 단환식 혹은 2환식이며 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되고, 헤테로 원자로서 질소 원자를 0 내지 4개, 황 원자를 0 내지 2개 및 산소 원자를 0 내지 3개 갖고, 또한 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중 어느 것을 적어도 1개 갖고, 단환식 혹은 2환식인 5 내지 14원환의 불포화 복소환기를 나타내고,
R1은 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R2는 할로겐 원자를 나타내고,
R3은 아미노기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, (C3-C7시클로알킬)아미노기 또는 C1-C6알킬기를 나타내고,
R4는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기를 나타내고,
R4의 적어도 1개가, 치환기를 갖는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖는 C3-C7시클로알킬기, 또는 치환기를 갖는 카르바모일기인 경우, 해당 치환기는 할로겐 원자, 카르복시기, C1-C6알콕시기, 히드록실기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알킬기, 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, (C2-C7아실)옥시기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 C2-C7아실기를 가져도 되는 아미노기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 또는 (C1-C6알콕시)(C1-C6알킬)기를 나타낸다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 된다.
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고,
l은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
m은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 된다.
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 된다.
n이 2 내지 5인 경우, 2 내지 5개의 R4는 동일하거나 상이해도 된다.]
로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염이거나, GSK2879552, ORY-1001 또는 GSK690인 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 방법.
항 5. 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물이,
환 A는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기,
Figure 112019133374645-pct00002
, 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.4]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.5]데카닐기 또는 9-옥사-디아자스피로[3.5]노나닐기이고,
환 B는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피라졸로피리딜기, 피라졸로피리미디닐기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 2-옥소-인돌리닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 이미다조피리디닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 디히드로벤조옥사지닐기, 벤조디옥솔릴기, 디히드로벤조디옥시닐기 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸릴기이고,
R1은 니트로기 또는 시아노기이고,
R2는 불소 원자이고,
당해 R2는 페닐기 상에서 R1에 대하여 오르토 위치에 존재하고,
R3은 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 시클로부틸아미노기 또는 메틸기이고(R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다),
R4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 아미노에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시디메틸에틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시에틸부틸기, 카르복시메틸기, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 아세틸아미노에틸기, 메톡시에틸기, 히드록시시클로프로필메틸기, 히드록시시클로프로필에틸기, 히드록시시클로부틸메틸기, 메틸카르보닐옥시에틸기, 이소부테닐기, 메톡시기, 히드록시프로폭시기, 시클로프로필기, 히드록시메틸시클로프로필기, 메톡시메틸시클로프로필기, 히드록시시클로프로필시클로프로필기, 페닐카르바모일시클로프로필기, 벤질옥시기, 디메틸아미노기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이고(R4가 복수 존재하는 경우, 그들 R4는 동일하거나 상이해도 된다),
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는 화합물인, 항 4 기재의 방법.
항 6. 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물이,
환 A는 피롤리디닐기,
Figure 112019133374645-pct00003
을 나타내고,
환 B는 페닐기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기를 나타내고,
R1은 시아노기를 나타내고,
R2는 불소 원자를 나타내고,
당해 R2는 페닐기 상에서 R1에 대하여 오르토 위치에 존재하고,
R3은 아미노기를 나타내고(R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다),
R4는 불소 원자, 브롬 원자, 히드록시메틸프로필기 또는 히드록시에틸부틸기를 나타내고,
R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기를 형성해도 되고,
l은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
m은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는 화합물인 항 5 기재의 방법.
항 7. 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물이, 다음 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물인, 항 6 기재의 방법.
(1) 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴
(2) 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴
(3) 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴
(4) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-히드록시-2-메틸프로필)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B
(5) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B
(6) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B
(7) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X
(8) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X
(9) 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X
항 8. 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하기 위한, INSM1의 발현량을 측정하기 위한 시약을 함유하는, 키트.
항 9. 하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법에 의해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하기 위한, 항 8에 기재된 키트:
(1) 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현을 측정하는 공정, 및
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 INSM1의 발현량이 미리 설정된 컷오프 포인트 이상인 경우, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정.
항 10. LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하기 위한 INSM1의 단백질을 특이적으로 인식하는 항체.
항 11. 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 공정 및
상기 공정에 의해 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 당해 화학요법을 실시하는 공정을 포함하는, 암의 치료 방법.
항 12. 당해 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서 INSM1의 발현량이 높은 경우에, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정, 및
상기 공정에 의해 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 당해 화학요법을 실시하는 공정을 포함하는, 항 11에 기재된 치료 방법.
항 13. 하기 공정 (1) 내지 (3)을 포함하는, 항 11 또는 12에 기재된 치료 방법:
(1) 당해 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현을 측정하는 공정,
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 INSM1의 발현량이 미리 설정된 컷오프 포인트 이상인 경우, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정, 및
(3) 상기 공정 (2)에 의해 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 당해 화학요법을 실시하는 공정.
항 14. 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법에 의해 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 당해 화학요법을 실시하기 위한, LSD1 저해제를 함유하는 항종양제.
항 15. 하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법에 의해 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 당해 화학요법을 실시하기 위한, 항 14에 기재된 항종양제:
(1) 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현을 측정하는 공정, 및
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 INSM1의 발현량이 미리 설정된 컷오프 포인트 이상인 경우, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정.
항 16. 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법에 의해 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 당해 화학요법을 실시하기 위한 항종양제를 제조하기 위한, LSD1 저해제의 사용.
항 17. 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서 INSM1의 발현량이 높은 경우에, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 당해 화학요법을 실시하기 위한, 항종양제를 제조하기 위한, 항 16에 기재된 LSD1 저해제의 사용.
항 18. 하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법에 의해 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 당해 화학요법을 실시하기 위한, 항종양제를 제조하기 위한, LSD1 저해제의 사용:
(1) 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현을 측정하는 공정, 및
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 INSM1의 발현량이 미리 설정된 컷오프 포인트 이상인 경우, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정.
본 발명은, 이하의 양태에도 관한 것이다.
·하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는, LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이, 암 환자에게 대한 치료 효과를 나타내는지의 여부를 검사하는 방법:
(1) 당해 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현을 측정하는 공정, 및
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 INSM1의 발현량을 미리 설정된 컷오프 포인트와 비교하는 공정이며, 상기 미리 설정된 컷오프 포인트가, INSM1의 발현량이 당해 컷오프 포인트 이상인 경우에는, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 하는 값인 공정.
·하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는, LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이, 암 환자에게 대한 치료 효과를 나타내는지의 여부를 시험하는 방법:
(1) 당해 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현을 측정하는 공정, 및
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 INSM1의 발현량을 미리 설정된 컷오프 포인트와 비교하는 공정이며, 상기 미리 설정된 컷오프 포인트가, INSM1의 발현량이 당해 컷오프 포인트 이상인 경우에는, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 하는 값인 공정.
·암 환자에 있어서 INSM1의 발현량이 높은 경우에, 당해 암 환자를 치료하기 위한 LSD1 저해제.
·암 환자에게서 채취한 시료에 있어서 INSM1의 발현량이 높은 경우에, 당해 암 환자를 치료하기 위한 LSD1 저해제.
·암 환자에게서 채취한 시료에 있어서 INSM1의 발현량이 미리 설정된 컷오프 포인트 이상인 경우에, 당해 암 환자를 치료하기 위한 LSD1 저해제.
·암 환자에게서 채취한 시료에 있어서 INSM1의 발현량을 측정하고, 해당 발현량을 LSD1 저해제의 감수성 지표로 하는 방법.
·암 환자에게서 채취한 시료에 있어서 INSM1의 발현량을 측정하고, 해당 발현량을 지표로 하여, 당해 암 환자에게 LSD1 저해제를 투여할지 여부를 결정하는 방법.
·암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하기 위해서, 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량을 측정하는 방법.
·암 환자에게서 채취한 시료에 있어서 INSM1의 발현량이 높은 경우에, 당해 암 환자에 있어서 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하기 위한, 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량을 측정하는 방법.
본 발명에 따르면, 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제에 대한 치료 효과의 새로운 예측 방법이 제공된다. 즉, 본 발명의 예측 방법은, INSM1의 발현량에 기초하여, LSD1 저해제에 대하여 현저하게 감수성을 나타내는 암 환자를 예측할 수 있다. 이에 의해, 암 치료에 있어서 적절한 약제의 선택, 또는 무용한 투약을 피할 수 있고, 적절한 치료 계획의 입안이 가능하게 된다. 무용한 투약을 피할 수 있다는 관점에서, 의료 경제적으로도 바람직하다.
도 1은 SCLC 세포에 있어서의 각 단백질(INSM1, LSD1, Gfi-1 및 액틴)의 발현
도 2는 LSD1 저해제, 시스플라틴 및 파클리탁셀에 대한 감수성 및 비감수성주에 있어서의 각 단백질(INSM1, LSD1 및 Gfi-1)의 발현량의 비교. a: LSD1 저해제에 대한 감수성 및 비감수성주에 있어서의 INSM1의 발현량의 비교, b: 시스플라틴에 대한 감수성 및 비감수성주에 있어서의 INSM1의 발현량의 비교, c: 파클리탁셀에 대한 감수성 및 비감수성주에 있어서의 INSM1의 발현량의 비교, d: LSD1 저해제에 대한 감수성 및 비감수성주에 있어서의 Gfi-1의 발현량의 비교, e: LSD1 저해제에 대한 감수성 및 비감수성주에 있어서의 LSD1의 발현량의 비교.
도 3은 NCI-H1417 세포에 대한 실시예 화합물 41, 214, 285의 세포 증식 억제 효과
도 4는 DMS79 세포에 대한 실시예 화합물 41, 214, 285의 세포 증식 억제 효과
도 5는 면역 조직 화학 염색법에 의한 INSM1의 발현 해석. a: Lu-135 세포, b: NCI-H146 세포, c: DMS79 세포, d: NCI-H196 세포.
본 발명의 예측 방법은, 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측 또는 검사하는 것이다.
본 발명에 있어서의 「LSD1 저해제」란, LSD1에 의한 히스톤의 탈메틸화를 저해하는 활성을 갖는 약제이면 특별히 제한되지 않는다. 또한, 당해 저해제는, 저해 활성은 특이적인 것이 바람직하다. 반면에, LSD1 이외의 표적 분자(바람직하게는 1 내지 5 또는 1 내지 3 정도의 소수의 표적 분자)에 대한 저해 활성을 겸비하고 있어도 된다. 여기서 「저해제」에는, 표적 분자의 활성을 저해하는 약제 뿐만 아니라, 표적 분자의 발현을 저해하는 약제도 포함한다. 또한, LSD1 저해제의 형태로서는, 특별히 제한은 없고, 저분자 화합물, 항체, 안티센스 올리고 뉴클레오티드, siRNA, shRNA, miRNA, 압타머 등을 들 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시 형태에 있어서, 구체적인 LSD1 저해제로서는, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
Figure 112019133374645-pct00004
[식 중,
환 A는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 3개, 황 원자를 0 내지 1개 및 산소 원자를 0 내지 2개 갖고, 단환식, 가교환식 또는 스피로환식인 4 내지 14원환의 질소 함유 포화 복소환기를 나타내고,
환 B는 단환식 혹은 2환식이며 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되고, 헤테로 원자로서 질소 원자를 0 내지 4개, 황 원자를 0 내지 2개 및 산소 원자를 0 내지 3개 갖고, 또한 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중 어느 것을 적어도 1개 갖고, 단환식 혹은 2환식인 5 내지 14원환의 불포화 복소환기를 나타내고,
R1은 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R2는 할로겐 원자를 나타내고,
R3은 아미노기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, (C3-C7시클로알킬)아미노기 또는 C1-C6알킬기를 나타내고,
R4는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기를 나타내고,
R4의 적어도 1개가, 치환기를 갖는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖는 C3-C7시클로알킬기, 또는 치환기를 갖는 카르바모일기인 경우, 해당 치환기는 할로겐 원자, 카르복시기, C1-C6알콕시기, 히드록실기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알킬기, 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, (C2-C7아실)옥시기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 C2-C7아실기를 가져도 되는 아미노기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 또는 (C1-C6알콕시)(C1-C6알킬)기를 나타낸다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 된다.
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고,
l은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
m은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 된다.
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 된다.
n이 2 내지 5인 경우, 2 내지 5개의 R4는 동일하거나 상이해도 된다.]
본원 명세서에 있어서, 별도로 규정하지 않은 경우, 「치환기」로서는, 예를 들어 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 히드록시알킬기, 할로게노알킬기, 시클로알킬기, 히드록시시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 불포화 탄화수소환-알콕시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 혹은 디알킬아미노기, 시클로알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 아실기, 아실옥시기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 치환기로서 불포화 탄화수소환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, 포화 혹은 불포화 복소환식기, 불포화 탄화수소환기(방향족 탄화수소기 등), 포화 복소환 옥시기 등을 들 수 있으며, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그의 개수는 전형적으로는 1개, 2개 또는 3개이다.
본원 명세서에 있어서 「할로겐 원자」로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
본원 명세서에 있어서 「알킬기」로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, n-헥실기 등의 C1-C6알킬기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서, 「히드록시알킬기」로서는, 예를 들어 히드록실기를 적어도 1개(예를 들어, 1개 또는 2개) 갖는 상기에 열거한 알킬기 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 1-메틸-2-히드록시에틸기, 4-히드록시부틸기, 2,2-디메틸-2-히드록시에틸기, 5-히드록시펜틸기, 3,3-디메틸-3-히드록시프로필기, 6-히드록시헥실, 디히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 2,3-디히드록시프로필기, 3,4-디히드록시부틸기, 4,5-디히드록시펜틸기, 5,6-디히드록시헥실기 등이 포함되고, 바람직하게는 히드록실기를 1개 갖는 히드록시알킬기이다.
본원 명세서에 있어서 「할로게노알킬기」로서는, 할로겐 원자를 1 내지 13개 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기(할로게노C1-C6알킬기)이고, 예를 들어 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 모노플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로이소프로필기 등의 할로게노C1-C6알킬기, 바람직하게는 할로게노C1-C4알킬기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자를 1 내지 7개 갖는 할로게노C1-C4알킬기이다.
본원 명세서에 있어서 「시클로알킬기」의 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등의 C3-C7시클로알킬기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「히드록시시클로알킬기」로서는, 예를 들어 히드록실기를 적어도 1개(예를 들어, 1개 또는 2개) 갖는, 상기에 열거한 C3-C7시클로알킬기 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 1-히드록시시클로프로필기, 2-히드록시시클로프로필기, 1-히드록시시클로부틸기, 3-히드록시시클로부틸기, 1-히드록시시클로펜틸기, 3,4-디히드록시시클로펜틸기, 1-히드록시시클로헥실기, 4-히드록시시클로헥실기, 1-히드록시시클로헵틸기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 히드록실기를 1개 갖는 히드록시시클로알킬기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬기」로서는, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 및 시클로헵틸메틸기 등의 C3-C7시클로알킬 치환 C1-C4알킬기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「아르알킬기」로서는, 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기, 플루오레닐메틸기 등의 C7-C13아르알킬기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「알케닐기」로서는, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 중 어느 것이어도 되고, 이중 결합을 적어도 1개(예를 들어, 1개 또는 2개) 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 이소부테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 5-헥세닐기, 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 3-메틸-3-부테닐기 등의 C2-C6알케닐기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「알키닐기」로서는, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 중 어느 것이어도 되고, 삼중 결합을 적어도 1개(예를 들어, 1개 또는 2개) 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기 등의 C2-C6알키닐기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「알콕시기」로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 C1-C6알콕시기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「할로게노알콕시기」로서는, 할로겐 원자를 1 내지 13개 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상 알콕시기이고(할로게노C1-C6알콕시기), 예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 플루오로에톡시기, 1,1,1-트리플루오로에톡시기, 모노플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-이소프로폭시기 등의 할로게노C1-C6알콕시기, 바람직하게는 할로게노C1-C4알콕시기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자를 1 내지 7개 갖는 할로게노C1-C4알콕시기이다.
본원 명세서에 있어서 「시클로알콕시기」로서는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 및 시클로헵틸옥시기 등의 C3-C7시클로알콕시기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알콕시기」로서는, 시클로프로필메톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기, 시클로헵틸메톡시기 등의 C3-C7시클로알킬 치환 C1-C4알콕시기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「알킬티오기」로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 헥실티오기 등의 C1-C6알킬티오기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬티오기」로서는, 예를 들어 시클로프로필메틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기, 시클로헥실메틸티오기 및 시클로헵틸메틸티오기 등의 C3-C7시클로알킬 치환 C1-C4알킬티오기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「모노알킬아미노기」로서는, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C6알킬기로 모노 치환된 아미노기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「디알킬아미노기」로서는, 예를 들어 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디이소프로필아미노기, 디(n-부틸)아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디(n-펜틸)아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디헥실아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸이소프로필아미노기 등의 동일하거나 또는 상이한 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C6알킬기로 디치환된 아미노기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「시클로알킬아미노기」로서는, 예를 들어 상기에 열거한 시클로알킬기 등을 1개 또는 2개 갖는 아미노기를 들 수 있다. 구체적으로는, N-시클로프로필아미노, N,N-디시클로프로필아미노, N-시클로부틸아미노, N-시클로펜틸아미노, N-시클로헥실아미노, N-시클로헵틸아미노 등이 포함된다.
본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬아미노기」로서는, 예를 들어 시클로프로필메틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 시클로헥실메틸아미노기 및 시클로헵틸메틸아미노기 등의 C3-C7시클로알킬 치환 C1-C4알킬아미노기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「아실기」는, 알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 의미한다.
본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐기」로서는, 예를 들어 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기, 헥실카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 (C1-C6알킬)카르보닐기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐기」로서는, 페닐카르보닐기, 나프틸카르보닐기, 플루오레닐카르보닐기, 안트릴카르보닐기, 비페닐릴카르보닐기, 테트라히드로나프틸카르보닐기, 크로마닐카르보닐기, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐기, 인다닐카르보닐기 및 페난톨릴카르보닐기 등의 (C6-C13아릴)카르보닐기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「아실아미노기」는, 알킬카르보닐아미노기 또는 아릴카르보닐아미노기를 의미한다.
본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐아미노기」로서는, 예를 들어 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, n-프로필카르보닐아미노기, 이소프로필카르보닐아미노기, n-부틸카르보닐아미노기, 이소부틸카르보닐아미노기, tert-부틸카르보닐아미노기, n-펜틸카르보닐아미노기, 이소펜틸카르보닐아미노기, 헥실카르보닐아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 (C1-C6알킬)카르보닐아미노기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐아미노기」로서는, 예를 들어 페닐카르보닐아미노기, 나프틸카르보닐아미노기, 플루오레닐카르보닐아미노기, 안트릴카르보닐아미노기, 비페닐릴카르보닐아미노기, 테트라히드로나프틸카르보닐아미노기, 크로마닐카르보닐아미노기, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐아미노기, 인다닐카르보닐아미노기, 페난트릴카르보닐아미노기 등의 (C6-C13아릴)카르보닐아미노기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「아실옥시기」는, 알킬카르보닐옥시기 또는 아릴카르보닐옥시기를 의미한다.
본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐옥시기」로서는, 예를 들어 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, n-프로필카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기, n-부틸카르보닐옥시기, 이소부틸카르보닐옥시기, tert-부틸카르보닐옥시기, n-펜틸카르보닐옥시기, 이소펜틸카르보닐옥시기, 헥실카르보닐옥시기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 (C1-C6알킬)카르보닐옥시기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐옥시기」로서는, 예를 들어 페닐카르보닐옥시기, 나프틸카르보닐옥시기, 플루오레닐카르보닐옥시기, 안트릴카르보닐옥시기, 비페닐릴카르보닐옥시기, 테트라히드로나프틸카르보닐옥시기, 크로마닐카르보닐옥시기, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐옥시기, 인다닐카르보닐옥시기, 페난트릴카르보닐옥시기 등의 (C6-C13아릴)카르보닐옥시기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「알콕시카르보닐기」로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등의 (C1-C6알콕시)카르보닐기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「아르알킬옥시카르보닐기」로서는, 예를 들어 벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등의 (C7-C13아르알킬)옥시카르보닐기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「포화 복소환식기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 적어도 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개) 갖는 단환식 혹은 다환식의, 포화된 복소환식기이며, 구체적으로는, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오페닐기, 티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「불포화 복소환식기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 적어도 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개) 갖는 단환식 혹은 다환식의, 완전 불포화 또는 부분 불포화된 복소환식기이며, 구체적으로는, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라졸로피리딜기, 피라졸로피리미디닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 트리아졸로피리딜기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 푸리닐기, 벤조트리아졸릴기, 이미다조피리디닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디히드로벤조푸라닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서, 「불포화 탄화수소환기」로서는, 예를 들어 불포화 결합을 적어도 1개(예를 들어, 1 내지 8개) 갖는 단환 또는 복수의 환을 포함하는 탄소수 5 내지 14의 탄화수소환 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 방향족 탄화수소기 또는 단환식 혹은 2환식이며 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기이다.
본원 명세서에 있어서 「방향족 탄화수소기」로서는, 예를 들어 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 테트라히드로나프틸기 등의 C6-C14의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서, 「단환식 혹은 2환식이며 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기」로서는, 예를 들어 시클로펜탄디에닐기, 페닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 아줄레닐기, 헵탈레닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서, 「단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기」로서는, 예를 들어 시클로펜탄디에닐기, 페닐기, 시클로옥타테트라에닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「포화 복소환 옥시기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 포화 복소환 옥시기이며, 구체적으로는, 모르폴리닐옥시기, 1-피롤리디닐옥시기, 피페리디닐옥시기, 피페라지닐옥시기, 4-메틸-1-피페라지닐옥시기, 테트라히드로푸라닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 테트라히드로티오페닐옥시기, 티아졸리디닐옥시기, 옥사졸리디닐옥시기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 갖는 포화 복소환 옥시기이다.
본 명세서에 있어서의 기의 기재에 있어서 「CA-CB」란, 탄소수가 A 내지 B의 기인 것을 나타낸다. 예를 들어, 「C1-C6알킬기」는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, 「C6-C14 방향족 탄화수소 옥시기」는, 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기가 결합한 옥시기를 나타낸다. 또한 「A 내지 B원환」이란, 환을 구성하는 원자수(환원수)이 A 내지 B인 것을 나타낸다. 예를 들어, 「4 내지 10원환의 질소 함유 포화 복소환식기」란, 환원수가 4 내지 10인 질소 함유 포화 복소환식기를 의미한다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 환 A는 가교되어 있어도 되고, 혹은 스피로환을 형성해도 되는 질소 원자를 갖는 포화 복소환식기를 나타낸다. 상기 일반식 (I)에 나타낸 바와 같이, 환 A가 갖는 질소 원자는, 카르보닐기 혹은 카르보티오닐기 또는 메틸렌기에 결합하고 있다.
환 A로 표시되는 「단환식, 가교환식 또는 스피로환식의 질소 함유 포화 복소환기」에 있어서의 「단환식의 질소 함유 포화 복소환기」로서는, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기 등의 단환의 질소 원자를 갖는 포화 복소환식기를 들 수 있고, 바람직하게는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 3개, 황 원자를 0 내지 1개 및 산소 원자를 0 내지 2개 갖는 단환식의 질소 함유 포화 복소환기이고, 보다 바람직하게는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 2개 갖는 단환식의 질소 함유 포화 복소환기이고, 보다 바람직하게는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 2개 갖는 단환식의 4 내지 10원환의 질소 함유 포화 복소환기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기 또는 디아제파닐기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기 또는 디아제파닐기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기 또는 디아제파닐기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기이다.
환 A로 표시되는 「단환식, 가교환식 또는 스피로환식의 질소 함유 포화 복소환기」에 있어서의 「가교환식의 질소 함유 포화 복소환기」로서는,
Figure 112019133374645-pct00005
등을 들 수 있고, 바람직하게는
Figure 112019133374645-pct00006
이고, 보다 바람직하게는
Figure 112019133374645-pct00007
이고, 보다 바람직하게는
Figure 112019133374645-pct00008
이고, 보다 바람직하게는
Figure 112019133374645-pct00009
이고, 보다 바람직하게는
Figure 112019133374645-pct00010
이다.
환 A로 표시되는 「단환식, 가교환식 또는 스피로환식의 질소 함유 포화 복소환기」에 있어서의 「스피로환식의 질소 함유 포화 복소환기」로서는, 4원환 내지 7원환의 질소 함유 포화 복소환의 어느 2개가 결합한 산소 원자를 0 내지 2개 갖는 스피로환식기를 들 수 있고, 바람직하게는 4원환 내지 7원환의 질소 함유 포화 복소환의 어느 2개가 결합한 질소 원자를 2개 및 산소 원자를 0 내지 1개 갖는 7원환 내지 12원환의 스피로환식기, 보다 바람직하게는 디아자스피로헵타닐기, 디아자스피로옥타닐기, 디아자스피로노나닐기, 디아자스피로데카닐기, 디아자스피로운데카닐기, 옥사디아자스피로헵타닐기, 옥사디아자스피로옥타닐기, 옥사디아자스피로노나닐기, 옥사디아자스피로데카닐기 또는 옥사디아자스피로운데카닐기이고, 보다 바람직하게는 디아자스피로옥타닐기, 디아자스피로노나닐기, 디아자스피로데카닐기 또는 옥사디아자스피로노나닐기이고, 보다 바람직하게는 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.4]노나닐기, 3,8-디아자스피로[3.5]데카닐기 또는 9-옥사-디아자스피로[3.5]노나닐기이고, 보다 바람직하게는 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기 또는 9-옥사-디아자스피로[3.5]노나닐기이고, 보다 바람직하게는 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기 또는 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기이고, 보다 바람직하게는 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기이다.
환 A로 표시되는 「단환식, 가교환식 또는 스피로환식의 질소 함유 포화 복소환기」로서, 바람직하게는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 3개, 황 원자를 0 내지 1개 및 산소 원자를 0 내지 2개 갖고, 단환식, 가교환식 또는 스피로환식인 4 내지 14원환의 질소 함유 포화 복소환기이고, 보다 바람직하게는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 2개 갖는 단환식의 4 내지 10원환의 질소 함유 포화 복소환기,
Figure 112019133374645-pct00011
등의 가교환식 질소 함유 포화 복소환기 또는 4원환 내지 7원환의 질소 함유 포화 복소환의 어느 2개가 결합한 산소 원자를 0 내지 2개 갖는 스피로환식기이고, 보다 바람직하게는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 2개 갖는 단환식의 4 내지 10원환의 질소 함유 포화 복소환기,
Figure 112019133374645-pct00012
등의 가교환식 질소 함유 포화 복소환기, 4원환 내지 7원환의 질소 함유 포화 복소환의 어느 2개가 결합한 질소 원자를 2개 및 산소 원자를 0 내지 1개 갖는 7원환 내지 12원환의 스피로환식기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기,
Figure 112019133374645-pct00013
, 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.4]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.5]데카닐기 또는 9-옥사-디아자스피로[3.5]노나닐기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기,
Figure 112019133374645-pct00014
, 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기 또는 9-옥사-디아자스피로[3.5]노나닐기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기,
Figure 112019133374645-pct00015
, 또는 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기,
Figure 112019133374645-pct00016
이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 환 B는 단환 혹은 2환의 불포화 탄화수소기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 단환 혹은 2환의 불포화 복소환식기를 나타낸다.
환 B로 표시되는 「단환식 혹은 2환식의 불포화 탄화수소기」는, 바람직하게는 단환식 혹은 2환식의 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
환 B로 표시되는 「단환식 혹은 2환식의 불포화 복소환식기」는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 단환식 혹은 2환식의, 완전 불포화 또는 부분 불포화된 복소환식기이고, 바람직하게는 헤테로 원자로서 질소 원자를 0 내지 4개, 황 원자를 0 내지 2개 및 산소 원자를 0 내지 3개 갖고, 또한 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중 어느 것을 적어도 1개 갖는 5 내지 14원환의 단환식 혹은 2환식의 완전 불포화 복소환식기 또는 부분 불포화 복소환식기이고, 보다 바람직하게는 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라졸로피리딜기, 피라졸로피리미디닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 트리아졸로피리딜기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 푸리닐기, 이미다조피리디닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 디히드로벤조옥사졸릴기(예를 들어, 2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴기), 디히드로벤조옥사지닐기(예를 들어, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐기), 벤조디옥솔릴기(예를 들어, 벤조[d][1,3]디옥솔릴기), 디히드로벤조디옥시닐기(예를 들어, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐기 등), 또는 디히드로벤조티아졸릴기(예를 들어, 2,3-디히드로벤조[d]티아졸릴기)이며, 보다 바람직하게는 피리딜기, 피라졸로피리딜기, 피라졸로피리미디닐기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 이미다조피리디닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 디히드로벤조옥사졸릴기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 디히드로벤조옥사지닐기, 벤조디옥솔릴기, 디히드로벤조디옥시닐기 또는 디히드로벤조티아졸릴기이고, 보다 바람직하게는 피리딜기, 피라졸로피리딜기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 퀴놀리닐기, 디히드로벤조옥사졸릴기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 디히드로벤조옥사지닐기 또는 디히드로벤조티아졸릴기이고, 보다 바람직하게는 인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고, 보다 바람직하게는 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이다. 상기 환 B로 표시되는 단환식 혹은 2환식의 불포화 복소환기는, 옥소기로 치환되어 있어도 된다. 옥소기로 치환된 단환식 혹은 2환식의 불포화 복소환기에는, 예를 들어 2-옥소-인돌리닐기
Figure 112019133374645-pct00017
2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴기
Figure 112019133374645-pct00018
2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸릴기
Figure 112019133374645-pct00019
등이 포함된다. 옥소기로 치환된 단환식 혹은 2환식의 불포화 복소환기로서, 바람직하게는 2-옥소-인돌리닐기, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴기 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸릴기이고, 보다 바람직하게는 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴기 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸릴기이다.
환 B로서, 바람직하게는 단환식 혹은 2환식이며 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되고, 헤테로 원자로서 질소 원자를 0 내지 4개, 황 원자를 0 내지 2개 및 산소 원자를 0 내지 3개 갖고, 또한 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중 어느 것을 적어도 1개 갖고, 단환식 혹은 2환식인 5 내지 14원환의 불포화 복소환기이고, 보다 바람직하게는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피라졸로피리딜기, 피라졸로피리미디닐기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 2-옥소-인돌리닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 이미다조피리디닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 디히드로벤조옥사지닐기, 벤조디옥솔릴기, 디히드로벤조디옥시닐기 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸릴기이고, 보다 바람직하게는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피라졸로피리딜기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 퀴놀리닐기, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 디히드로벤조옥사지닐기 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸릴기이고, 보다 바람직하게는 페닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고, 보다 바람직하게는 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, R1은 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다. 바람직하게는 시아노기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, R2는 할로겐 원자를 나타낸다. 바람직하게는 불소 원자이다. R2가 복수 존재하는 경우, 그들 R2는 동일하거나 상이해도 된다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, l은 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 1의 정수이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, R3은 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, 히드록실기, 카르바모일기, 술포기, C1-C6알콕시기 또는 아미노(C1-C6알킬)기를 나타낸다. R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다.
R3으로 표시되는 「C1-C6알킬기」로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R3으로 표시되는 「모노(C1-C6알킬)아미노기」로서는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 모노(C1-C4알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 이소프로필아미노기이다.
R3으로 표시되는 「디(C1-C6알킬)아미노기」로서는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디이소프로필아미노기, 디(n-부틸)아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디(n-펜틸)아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디헥실아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸이소프로필아미노기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디이소프로필아미노기, 디(n-부틸)아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디(n-펜틸)아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디헥실아미노기, 메틸에틸아미노기 또는 메틸이소프로필아미노기이고, 보다 바람직하게는 디(C1-C4알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
R3으로 표시되는 「(C3-C7시클로알킬)아미노기」로서는, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기 및 시클로헵틸아미노기 등의 (C3-C7시클로알킬)아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기 또는 시클로헵틸아미노기이고, 보다 바람직하게는 시클로부틸아미노기이다.
R3으로서, 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, 히드록실기, 카르바모일기, 술포기, C1-C6알콕시기 또는 아미노(C1-C6알킬)기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬기를 1 내지 2개 갖고 있어도 되는 아미노기, C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, 히드록실기, 카르바모일기, 술포기, C1-C6알콕시기 또는 아미노(C1-C6알킬)기이고, 보다 바람직하게는 아미노기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, (C3-C7시클로알킬)아미노기 또는 C1-C6알킬기이고, 보다 바람직하게는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 시클로부틸아미노기 또는 메틸기이고, 보다 바람직하게는 아미노기 또는 메틸기이고, 보다 바람직하게는 아미노기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, m은 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 1의 정수이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, R4는 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 카르복시기, (C2-C7아실)아미노기, (C2-C7아실)옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 (C1-C6알킬)카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 4 내지 14원환의 질소 함유 포화 복소환식기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기를 나타낸다. R4가 복수 존재하는 경우, 그들 R4는 동일하거나 상이해도 된다.
본 발명에 있어서, R4의 적어도 1개가, 치환기를 갖는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖는 C3-C7시클로알킬기, 또는 치환기를 갖는 카르바모일기인 경우, 해당 치환기로서는, 예를 들어 할로겐 원자, 카르복시기, C1-C6알콕시기, 히드록실기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알킬기, 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, (C2-C7아실)옥시기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 C2-C7아실기를 가져도 되는 아미노기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, (C1-C6알콕시)(C1-C6알킬)기 등을 들 수 있다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 된다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기」에 있어서의 「C1-C8알킬기」로서는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 또는 옥틸기이고, 보다 바람직하게는 C1-C6알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 할로겐 원자, 아미노기, 히드록실기, 카르복시기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기, 아실아미노기, 알콕시기, 히드록시시클로알킬기 또는 아실옥시기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 아미노기, 히드록실기, 카르복시기, 카르바모일기, (C1-C6알킬)카르바모일기, (C2-C7아실)아미노기, C1-C6알콕시기, C3-C7시클로알킬기, 히드록시(C3-C7시클로알킬)기 또는 (C2-C7아실)옥시기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 아미노기, 히드록실기, 카르복시기, 카르바모일기, (C1-C6알킬)카르바모일기, (C1-C6알킬)카르보닐아미노기, C1-C6알콕시기, C3-C7시클로알킬기, 히드록시(C3-C7시클로알킬)기 또는 (C1-C6알킬)카르보닐옥시기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 아미노기, 히드록실기, 카르복시기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 아세틸아미노기, 메톡시기, 히드록시시클로프로필기 또는 메틸카르보닐옥시기이다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기」로서는, 바람직하게는 비치환된 C1-C8알킬기 또는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 히드록실기, 카르복시기, 카르바모일기, (C1-C6알킬)카르바모일기, (C1-C6알킬)카르보닐아미노기, C1-C6알콕시기, C3-C7시클로알킬기, 히드록시(C3-C7시클로알킬)기 혹은 (C1-C6알킬)카르보닐옥시기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 아미노에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시디메틸에틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시에틸부틸기, 카르복시메틸기, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 아세틸아미노에틸기, 메톡시에틸기, 히드록시시클로프로필메틸기, 히드록시시클로프로필에틸기, 히드록시시클로부틸메틸기 또는 메틸카르보닐옥시에틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, tert-부틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시에틸부틸기, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 메톡시에틸기, 히드록시시클로프로필메틸기, 히드록시시클로부틸메틸기 또는 메틸카르보닐옥시에틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시시클로부틸메틸기, 메톡시에틸기 또는 히드록시시클로부틸메틸기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시에틸부틸기 또는 히드록시시클로부틸메틸기이다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알케닐기」는, 바람직하게는 비치환된 C2-C6알케닐기이고, 보다 바람직하게는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-, 2- 혹은 3-부테닐기, 이소부테닐기, 2-, 3- 혹은 4-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 5-헥세닐기, 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기 또는 3-메틸-3-부테닐기이고, 보다 바람직하게는 이소부테닐기이다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알키닐기」에 있어서의 「C2-C6알키닐기」로서는, 에티닐기, 1- 혹은 2-프로피닐기, 1-, 2- 혹은 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기 등을 들 수 있다. 「치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알키닐기」로서, 바람직하게는 비치환된 C2-C6알키닐기이다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기」에 있어서의 「C1-C6알콕시기」로서는, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기이다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기」에 있어서의 「치환기」로서는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 히드록실기 또는 5 내지 14원환인 불포화 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 히드록실기 또는 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 히드록실기 또는 페닐기이다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기」는, 바람직하게는 치환기로서 히드록실기 또는 5 내지 14원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 히드록실기 또는 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 히드록실기 또는 페닐기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 히드록시프로폭시기 또는 벤질옥시기이다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기」는, 바람직하게는 치환기로서 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 히드록시시클로알킬기 또는 불포화 탄화수소 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 히드록시(C1-C4알킬)기, (C1-C4알콕시)(C1-C4알킬)기, 히드록시(C3-C7시클로알킬)기 또는 (C6-C14 방향족 탄화수소)카르바모일기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 히드록시(C1-C4알킬)기, (C1-C4알콕시)(C1-C4알킬)기, 히드록시(C3-C7시클로알킬)기 또는 페닐카르바모일기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 히드록시메틸시클로프로필기, 메톡시메틸시클로프로필기, 히드록시시클로프로필시클로프로필기 또는 페닐카르바모일시클로프로필기, 보다 바람직하게는 시클로프로필기 또는 히드록시메틸시클로프로필기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기이다.
R4로 표시되는 「모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기」는, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디이소프로필아미노기, 디(n-부틸)아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디(n-펜틸)아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디헥실아미노기, 메틸에틸아미노기 또는 메틸이소프로필아미노기이고, 보다 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디이소프로필아미노기, 디(n-부틸)아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 메틸에틸아미노기 또는 메틸이소프로필아미노기이고, 보다 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기」는, 바람직하게는 치환기로서 알킬기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 치환기로서 C1-C6알킬기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기이다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 (C1-C6알킬)카르보닐기」에 있어서의 「알킬카르보닐기」로서는, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기, 헥실카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 (C1-C6알킬)카르보닐기를 들 수 있다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 4 내지 14원환의 질소 함유 포화 복소환식기」에 있어서의 「질소 원자를 갖는 포화 복소환식기」로서는, 모르폴리닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 등을 들 수 있다.
R4로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」는, 페닐기, 톨루일기, 크실릴기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 테트라히드로나프틸기 등의 C6-C14의 치환기로서 메틸기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.
R4로서, 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 카르복시기, (C2-C7아실)아미노기, (C2-C7아실)옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 (C1-C6알킬)카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 4 내지 14원환의 질소 함유 포화 복소환식기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 히드록실기, 카르복시기, 카르바모일기, (C1-C6알킬)카르바모일기, (C1-C6알킬)카르보닐아미노기, C1-C6알콕시기, C3-C7시클로알킬기, 히드록시(C3-C7시클로알킬)기 혹은 (C1-C6알킬)카르보닐옥시기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, 치환기로서 히드록실기 혹은 단환식이며, 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기로서 히드록실기, 히드록시(C1-C4알킬)기, (C1-C4알콕시)(C1-C4알킬)기, 히드록시(C3-C7시클로알킬)기, 혹은 (C6-C14 방향족 탄화수소) 치환 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기 또는 치환기로서 C1-C6알킬기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 아미노에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시디메틸에틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시에틸부틸기, 카르복시메틸기, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 아세틸아미노에틸기, 메톡시에틸기, 히드록시시클로프로필메틸기, 히드록시시클로프로필에틸기, 히드록시시클로부틸메틸기, 메틸카르보닐옥시에틸기, 이소부테닐기, 메톡시기, 히드록시프로폭시기, 시클로프로필기, 히드록시메틸시클로프로필기, 메톡시메틸시클로프로필기, 히드록시시클로프로필시클로프로필기, 페닐카르바모일시클로프로필기, 벤질옥시기, 디메틸아미노기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기tert-부틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시에틸부틸기, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 메톡시에틸기, 히드록시시클로프로필메틸기, 히드록시시클로부틸메틸기, 메틸카르보닐옥시에틸기, 메톡시기, 시클로프로필기, 히드록시메틸시클로프로필기, 디메틸아미노기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시에틸부틸기, 메톡시에틸기, 히드록시시클로부틸메틸기 또는 시클로프로필기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시에틸부틸기 또는 히드록시시클로부틸메틸기이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, n은 0 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 3의 정수이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 된다. R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이다.
R5 및 R6으로 표시되는 「C1-C6알킬기」로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R5 및 R6으로서, 바람직하게는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기이거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고, R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기를 형성해도 된다.
일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물로서는, 바람직하게는 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 3개, 황 원자를 0 내지 1개 및 산소 원자를 0 내지 2개 갖고, 단환식, 가교환식 또는 스피로환식인 4 내지 14원환의 질소 함유 포화 복소환기이고,
환 B는 단환식 혹은 2환식이며 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되고, 헤테로 원자로서 질소 원자를 0 내지 4개, 황 원자를 0 내지 2개 및 산소 원자를 0 내지 3개 갖고, 또한 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중 어느 것을 적어도 1개 갖고, 단환식 혹은 2환식인 5 내지 14원환의 불포화 복소환기이고,
R1은 니트로기 또는 시아노기이고,
R2는 할로겐 원자이고,
R3은 아미노기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, (C3-C7시클로알킬)아미노기 또는 C1-C6알킬기이고,
R4는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기이고,
R4의 적어도 1개가, 치환기를 갖는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖는 C3-C7시클로알킬기, 또는 치환기를 갖는 카르바모일기인 경우, 해당 치환기는 할로겐 원자, 카르복시기, C1-C6알콕시기, 히드록실기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알킬기, 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, (C2-C7아실)옥시기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 C2-C7아실기를 가져도 되는 아미노기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 또는 (C1-C6알콕시)(C1-C6알킬)기이다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 되고,
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 0 내지 5의 정수이고,
l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 되고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 5인 경우, 2 내지 5개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염이다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기,
Figure 112019133374645-pct00020
, 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.4]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.5]데카닐기 또는 9-옥사-디아자스피로[3.5]노나닐기이고,
환 B는 단환식 혹은 2환식이며 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되고, 헤테로 원자로서 질소 원자를 0 내지 4개, 황 원자를 0 내지 2개 및 산소 원자를 0 내지 3개 갖고, 또한 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중 어느 것을 적어도 1개 갖고, 단환식 혹은 2환식인 5 내지 14원환의 불포화 복소환기이고,
R1은 니트로기 또는 시아노기이고,
R2는 할로겐 원자이고,
R3은 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 시클로부틸아미노기 또는 메틸기이고,
R4는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기이고,
R4의 적어도 1개가, 치환기를 갖는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖는 C3-C7시클로알킬기, 또는 치환기를 갖는 카르바모일기인 경우, 해당 치환기는 할로겐 원자, 카르복시기, C1-C6알콕시기, 히드록실기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알킬기, 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, C2-C7아실기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 C2-C7아실기를 가져도 되는 아미노기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 또는 (C1-C6알콕시)(C1-C6알킬)기이다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 되고,
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 0 내지 5의 정수이고,
l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 되고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 5인 경우, 2 내지 5개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염이다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기,
Figure 112019133374645-pct00021
, 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.4]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.5]데카닐기 또는 9-옥사-디아자스피로[3.5]노나닐기이고,
환 B는 단환식 혹은 2환식이며 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되고, 헤테로 원자로서 질소 원자를 0 내지 4개, 황 원자를 0 내지 2개 및 산소 원자를 0 내지 3개 갖고, 또한 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중 어느 것을 적어도 1개 갖고, 단환식 혹은 2환식인 5 내지 14원환의 불포화 복소환기이고,
R1은 니트로기 또는 시아노기이고,
R2는 할로겐 원자이고,
R3은 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 시클로부틸아미노기 또는 메틸기이고,
R4는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 히드록실기, 카르복시기, 카르바모일기, (C1-C6알킬)카르바모일기, (C1-C6알킬)카르보닐아미노기, C1-C6알콕시기, (C1-C6알킬)카르보닐기, C3-C7시클로알킬기, 히드록시(C3-C7시클로알킬)기 혹은 (C1-C6알킬)카르보닐옥시기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기, C2-C6알케닐기, 치환기로서 히드록실기 혹은 단환식이며, 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기로서 히드록실기, 히드록시(C1-C4알킬)기, (C1-C4알콕시)(C1-C4알킬)기, 히드록시(C3-C7시클로알킬)기 혹은 (C6-C14 방향족 탄화수소) 치환 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기 또는 치환기로서 C1-C6알킬기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기이고,
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 0 내지 5의 정수이고,
l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 되고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 5인 경우, 2 내지 5개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염이다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기,
Figure 112019133374645-pct00022
, 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.4]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.5]데카닐기 또는 9-옥사-디아자스피로[3.5]노나닐기이고,
환 B는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피라졸로피리딜기, 피라졸로피리미디닐기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 2-옥소-인돌리닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 이미다조피리디닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 디히드로벤조옥사지닐기, 벤조디옥솔릴기, 디히드로벤조디옥시닐기 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸릴기이고,
R1은 니트로기 또는 시아노기이고,
R2는 불소 원자이고,
당해 R2는 페닐기 상에서 R1에 대하여 오르토 위치에 존재하고,
R3은 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 시클로부틸아미노기 또는 메틸기이고(R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다),
R4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 아미노에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시디메틸에틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시에틸부틸기, 카르복시메틸기, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 아세틸아미노에틸기, 메톡시에틸기, 히드록시시클로프로필메틸기, 히드록시시클로프로필에틸기, 히드록시시클로부틸메틸기, 메틸카르보닐옥시에틸기, 이소부테닐기, 메톡시기, 히드록시프로폭시기, 시클로프로필기, 히드록시메틸시클로프로필기, 메톡시메틸시클로프로필기, 히드록시시클로프로필시클로프로필기, 페닐카르바모일시클로프로필기, 벤질옥시기, 디메틸아미노기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이고,
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염이다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기,
Figure 112019133374645-pct00023
, 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기 또는 9-옥사-디아자스피로[3.5]노나닐기이고,
환 B는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피라졸로피리딜기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 퀴놀리닐기, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 디히드로벤조옥사지닐기 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸릴기이고,
R1은 시아노기이고,
R2는 불소 원자이고,
당해 R2는 페닐기 상에서 R1에 대하여 오르토 위치에 존재하고,
R3은 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 시클로부틸아미노기 또는 메틸기이고(R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다),
R4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, tert-부틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시에틸부틸기, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 메톡시에틸기, 히드록시시클로프로필메틸기, 히드록시시클로부틸메틸기, 메틸카르보닐옥시에틸기, 메톡시기, 시클로프로필기, 히드록시메틸시클로프로필기, 디메틸아미노기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이고,
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염이다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 피롤리디닐기,
Figure 112019133374645-pct00024
, 또는 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기이고,
환 B는 페닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고,
R1은 시아노기이고,
R2는 불소 원자이고,
당해 R2는 페닐기 상에서 R1에 대하여 오르토 위치에 존재하고,
R3은 아미노기 또는 메틸기이고(R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다),
R4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시에틸부틸기, 메톡시에틸기, 히드록시시클로부틸메틸기 또는 시클로프로필기이고,
R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기를 형성해도 되고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염이다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 피롤리디닐기,
Figure 112019133374645-pct00025
이고,
환 B는 페닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고,
R1은 시아노기이고,
R2는 불소 원자이고,
당해 R2는 페닐기 상에서 R1에 대하여 오르토 위치에 존재하고,
R3은 아미노기이고(R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다),
R4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시에틸부틸기 또는 히드록시시클로부틸메틸기이고,
R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기를 형성해도 되고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염.
보다 바람직하게는, 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 피롤리디닐기,
Figure 112019133374645-pct00026
이고,
환 B는 페닐기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고,
R1은 시아노기이고,
R2는 불소 원자이고,
당해 R2는 페닐기 상에서 R1에 대하여 오르토 위치에 존재하고,
R3은 아미노기이고(R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다),
R4는 불소 원자, 브롬 원자, 히드록시메틸프로필기 또는 히드록시에틸부틸기이고,
R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기를 형성해도 되고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염.
본 발명의 양태 중 하나에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물로서, 바람직하게는식 (I) 중에 있어서, 환 A는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 3개 갖고, 단환식 또는 가교환식인 4 내지 8원환의 질소 함유 포화 복소환기이고,
환 B는 단환식이며 5 내지 8원환의 불포화 탄화수소기 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 4개 갖고, 2환식이며 8 내지 14원환의 불포화 복소환기이고,
R1은 시아노기이고,
R2는 할로겐 원자이고,
R3은 아미노기이고,
R4는 할로겐 원자, 또는 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기이다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 되고,
R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기를 형성해도 되고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수이고,
l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 되고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염이다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 피롤리디닐기,
Figure 112019133374645-pct00027
이고,
환 B는 페닐기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고,
R1은 시아노기이고,
R2는 할로겐 원자이고,
R3은 아미노기이고,
R4는 할로겐 원자, 또는 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기이다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 되고,
R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기를 형성해도 되고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수이고,
l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 되고,
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염이다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 피롤리디닐기,
Figure 112019133374645-pct00028
이고,
환 B는 페닐기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고,
R1은 시아노기이고,
R2는 불소 원자이고,
R3은 아미노기이고,
R4는 불소 원자, 브롬 원자, 또는 히드록시(C1-C8알킬)기이다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 되고,
R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기를 형성해도 되고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 1의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수이고,
l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염이다.
보다 바람직하게는, 식 (I) 중에 있어서, 환 A는 피롤리디닐기,
Figure 112019133374645-pct00029
이고,
환 B는 페닐기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기이고,
R1은 시아노기이고,
R2는 불소 원자이고,
R3은 아미노기이고,
R4는 불소 원자, 브롬 원자, 히드록시메틸프로필기 또는 히드록시에틸부틸기이다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 되고,
R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기를 형성해도 되고,
l은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 1의 정수이고,
n은 0 내지 3의 정수이고,
l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는,
화합물 또는 그의 염이다.
구체적인 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물로서는, 이하의 실시예에서 제조되는 실시예 화합물 1 내지 실시예 화합물 295를 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
적합한 식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물로서는 이하의 것을 예시할 수 있다:
4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴;
4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴;
5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-히드록시-2-메틸프로필)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X;
5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X.
이어서, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물의 제조법에 대해서 설명한다.
일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물은, 예를 들어 하기의 제조법 또는 실시예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 단, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다.
[공정 1 내지 9에 있어서, 식 중, L1, L2 및 L3은, 각각 독립적으로 탈리기 또는 NH2 혹은 OH를 나타내고, W는 히드록실기, C1-C6알콕시기, 또는
Figure 112019133374645-pct00030
을 나타내고, Q1은 L1 또는
Figure 112019133374645-pct00031
을 나타내고, Q2는 L2 또는
Figure 112019133374645-pct00032
을 나타내고, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, E1은 수소 혹은 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 내지 C6알킬기를 나타내고, E1이 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 내지 C6알킬기인 경우, BOO와 하나가 되어 환을 형성해도 되고, 환 A, 환 B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, l, m 및 n은 상기와 동일한 의미이다. 또한, R5a는 C1-C6알킬기를 나타낸다.]
Figure 112019133374645-pct00033
(공정 1) 스즈키 반응
본 공정은, 일반식 (II)로 표시되는 화합물을 사용하여, 스즈키 반응에 의해 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정은, 통상 공지된 방법(예를 들어, Chemical Reviews, Vol.95, p.2457, 1995)에 준해서 행할 수 있다. 치환기의 보호, 보호기의 제거 및 변환, 및 탈리기 L1, L2 및 L3의 변환에 대해서는, 적절히 행할 수 있다.
L1, L2 및 L3으로 표시되는 탈리기로서는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 혹은 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메틸술포닐옥시기, p-톨릴술포닐옥시기 등의 유기 술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
방향족 보론산 혹은 방향족 보론산 에스테르 (III)의 사용량은, 일반식 (II)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.5 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.8 내지 3몰이다.
전이 금속 촉매로서는, 예를 들어 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드, 비스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 팔라듐 촉매, 염화니켈 등의 니켈 촉매 등을 들 수 있다.
필요에 따라, 리간드를 첨가해서 사용해도 된다.
리간드로서는 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, (디페닐포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, Silica-SMAP 등을 들 수 있다. 전이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (II)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰, 리간드의 사용량은, 일반식 (II)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 등의 유기 아민류, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산삼칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속염, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (II)로 표시되는 화합물 1몰 대하여, 통상 0.1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어 톨루엔, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 물 혹은 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 7일간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 20℃ 내지 160℃이다.
이와 같이 해서 얻어지는 일반식 (IV)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
또한, 일반식 (II)로 표시되는 화합물에, 후술하는 (공정 2)와 마찬가지로 일반식 (V) 또는 (VI)으로 표시되는 화합물을 반응시켜서, L2를
Figure 112019133374645-pct00034
으로 변환하는 반응을 우선 행해도 된다.
(공정 2) 스즈키 반응
본 공정은, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 사용하여, 스즈키 반응에 의해 일반식 (I')로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정은, (공정 1)의 방법과 마찬가지로 행할 수 있다.
L2(L2를
Figure 112019133374645-pct00035
으로 변환하는 반응을 우선 행한 경우에서 L1)가 보론산 또는 보론산 에스테르 유도체인 경우, 반응에는 화합물 (VI)을 사용한다.
(VI)의 L3으로서는, (공정 1)의 L1, L2와 마찬가지이며, (VI)의 사용량은, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물 1몰 대하여, 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
Figure 112019133374645-pct00036
(공정 3) 보론산 에스테르화 반응
본 공정은, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과 디보란 화합물 (VIII)을 사용하고, 전이 금속 촉매, 염기 존재 하, 필요에 따라 리간드를 첨가해도 되는 보론산 에스테르화 반응에 의해 일반식 (IX)로 표시되는 L2가 보론산 에스테르로 변환된 화합물을 제조하는 방법이다.
디보란 화합물 (VIII)의 사용량은, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
전이 금속 촉매는, 공정 1의 경우와 마찬가지로 사용할 수 있다.
염기는, 공정 1의 경우에 첨가하며, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등을 사용할 수 있다.
리간드는, 공정 1의 경우와 마찬가지로 사용할 수 있고, 바람직하게는 Silica-SMAP이다.
용매는, 공정 1의 경우와 마찬가지로 사용할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 160℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
본 공정 3보다 전에 일반식 (II)로 표시되는 화합물에
Figure 112019133374645-pct00037
을 먼저 도입하고, 그리고 나서 당해 공정 3과 마찬가지 조작에 의해 L1에 대하여 보론산 에스테르화 반응을 행해도 된다.
Figure 112019133374645-pct00038
(공정 4) 아미드화 반응
본 공정은, 일반식 (VII)로 표시되는 카르복실산 화합물과 일반식 (X)으로 표시되는 아민 화합물 및 축합제를 사용하여, 아미드화 반응에 의해 일반식 (XI)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
아민 화합물 (X)의 사용량은, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.5 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.8 내지 5몰이다.
축합제로서는, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸의 조합, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰이고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 100몰이고, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등 또는 그의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
이와 같이 해서 얻어지는 일반식 (XI)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
Figure 112019133374645-pct00039
(공정 5) 티오화 반응
본 공정은, 일반식 (XI)로 표시되는 화합물과 티오화 시약을 사용하는 반응에 의해 일반식 (XII)로 표시되는 티오아미드 화합물을 제조하는 방법이다.
티오화 시약으로서는, 예를 들어 로손 시약 등을 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (XI)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰이고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
용매는, 공정 1의 경우와 마찬가지로 사용할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
이와 같이 해서 얻어지는 일반식 (XII)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
Figure 112019133374645-pct00040
(공정 6) 1급 알코올로의 환원 반응
본 공정은, 일반식 (VII)로 표시되는 카르복실산 화합물과 환원제를 사용하는 반응에 의해 1급 알코올 화합물 (XIII)을 제조하는 방법이다. 환원제로서는, 예를 들어 보란, 수소화알루미늄리튬 등을 들 수 있다. 또한, 계 중에서 활성 에스테르를 형성한 후에 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등도 들 수 있다. 활성 에스테르화제로서는, HATU, HOBt와 함께 사용하는 WSC·HCl 등을 들 수 있다. 환원제의 첨가량으로서는, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰이고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다. 활성 에스테르화제의 첨가량으로서는, 일반식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰이고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다. 용매는, 공정 1의 경우와 마찬가지로 사용할 수 있다. 반응 온도는, 통상 0 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
이와 같이 해서 얻어지는 일반식 (XIII)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
Figure 112019133374645-pct00041
(공정 7) 알킬화 반응
본 공정은, 일반식 (XIV)로 표시되는 알데히드 화합물과 알킬 금속 시약을 사용하는 반응에 의해 ２급 알코올 화합물 (XV)를 제조하는 방법이다.
알킬 금속 시약으로서는, 예를 들어 알킬리튬, 알킬마그네슘 시약 등을 들 수 있다. 알킬 금속 시약의 첨가량으로서는, 일반식 (XIV)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰이고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다. 용매는, 공정 5의 경우와 마찬가지로 사용할 수 있다. 반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 -78 내지 0℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
이와 같이 해서 얻어지는 일반식 (XV)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
Figure 112019133374645-pct00042
(공정 8) 알데히드 또는 케톤으로의 산화 반응
본 공정은, 일반식 (XVI)으로 표시되는 알코올 화합물과 산화제를 사용하여, 일반식 (XVII)로 표시되는 알데히드 화합물을 제조하는 방법이다.
산화제로서는, 예를 들어 이산화망간, 과루테늄산 테트라프로필암모늄, 삼산화황 피리딘 착체, DESS-MARTIN 퍼요오디난, 피리디늄클로로크로메이트 등을 들 수 있다. 산화제의 첨가량으로서는, 일반식 (XVI)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰이고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다. 용매는, 공정 5의 경우와 마찬가지로 사용할 수 있다. 반응 온도는, 통상 -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 3일간, 바람직하게는 5분 내지 10시간이다. 이와 같이 해서 얻어지는 일반식 (XVII)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
Figure 112019133374645-pct00043
(공정 9) 환원적 아미노화 반응
본 공정은, 일반식 (XVII)로 표시되는 알데히드 또는 케톤 화합물에 일반식 (X)으로 표시되는 아민 화합물 및 환원제를 사용해서 일반식 (XVIII)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
환원제로서는, 예를 들어 나트륨트리아세톡시보로히드리드, 나트륨시아노보로히드리드, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 환원제의 첨가량으로서는, 일반식 (XVII)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1 내지 10몰이고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 등 또는 그의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
이와 같이 해서 얻어지는 일반식 (XVIII)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
치환기 W, X, 탈리기 L1, L2 및 L3의 변환에 대해서는, 적절히 행할 수 있다.
공정 1 내지 9 중 어느 것이든 적절히, 치환기의 보호, 보호기의 제거 및 변환을 행할 수 있으며, 예를 들어 아미노기, 이미노기, 수산기, 카르복실기, 카르보닐기 및 아미드기, 및 인돌과 같은 활성 프로톤을 갖는 관능기 등은, 각 제조법에 있어서의 적절한 공정에서, 보호된 시약을 사용하거나, 통상법에 따라, 당해 관능기에 보호기를 도입한 후, 당해 보호기를 제거할 수 있다.
「아미노기 또는 이미노기의 보호기」로서는, 그의 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 쿠밀기 등의 아르알킬기; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등의 저급 알카노일기; 예를 들어 벤조일기; 예를 들어 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기 등의 아릴알카노일기; 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기; 예를 들어 p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르알킬옥시카르보닐기; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예를 들어 테트라히드로피라닐기; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, tert-부틸술포닐기 등의 저급 알킬술포닐기 등; 예를 들어 tert-부틸술피닐기 등의 저급 알킬술피닐기 등; 예를 들어 벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기 등, 예를 들어 프탈이미드기 등의 이미드기를 들 수 있고, 특히 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, 쿠밀기가 바람직하다.
「수산기의 보호기」로서는, 그의 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예를 들어 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기; 예를 들어 테트라히드로피라닐기; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 아세틸기가 바람직하다.
「카르복실기의 보호기」로서는, 그의 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들어 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기; 예를 들어 알릴기 등의 저급 알케닐기; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등의 아르알킬기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리메틸실릴에톡시메틸기가 바람직하다.
「카르보닐기의 보호기」로서는, 그의 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 에틸렌케탈, 트리메틸렌케탈, 디메틸케탈, 에틸렌아세탈, 트리메틸렌아세탈, 디메틸아세탈 등의 케탈, 아세탈 등을 들 수 있다.
「아미드기 또는 인돌과 같은 활성 프로톤을 갖는 관능기의 보호기」로서는, 그의 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예를 들어 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기; 예를 들어 테트라히드로피라닐기; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 아세틸기가 바람직하다.
보호기의 제거법은, 당해 보호기의 종류 및 목적 화합물의 안정성 등에 따라 상이하지만, 예를 들어 문헌 기재된 방법(Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, T.W.Greene저, John Wiley & Sons사, 1999년 참조) 또는 그에 준하는 방법에 따라, 예를 들어 산 또는 염기를 사용하는 가용매 분해, 즉 예를 들어 0.01몰 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등, 또는 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법; 수소화 금속 착체 등을 사용하는 화학적 환원 또는 팔라듐-탄소 촉매, 레이니 니켈 촉매 등을 사용하는 접촉 환원 등에 의해 행해진다.
일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물은, 통상의 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이러한 수단으로서는, 예를 들어 용매 추출, 재결정, 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등을 예시할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 회전 이성체, 호변 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 특별히 명기하지 않는 한, 어느 이성체나 혼합물이나 당해 화합물에 포함된다. 예를 들어, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 특별히 명기하지 않는 한, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 당해 화합물에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지된 합성 방법, 분리 방법(농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이, 특별히 명기하지 않는 한, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물에는, 각 에난티오머 및 이들의 혼합물이 모두 포함된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물은, R체와 S체와의 혼합물이며, R체가 90% 이상인 것, 95% 이상인 것, 99% 이상인 것, S체가 90% 이상인 것, 95% 이상인 것, 99% 이상인 것 등이어도 된다.
광학 분할의 방법으로서는, 예를 들어, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물에 광학 분할제를 작용시켜 염을 형성하고, 얻어진 염의 용해도차 등을 이용해서 한쪽의 에난티오머를 분할하는 디아스테레오머법; 라세미체의 과포화 용액에, 결정의 종으로서 한쪽의 에난티오머를 첨가하는 우선 결정법; 키랄 칼럼을 사용한 HPLC 등의 칼럼 크로마토그래피 등을 들 수 있다. 디아스테레오머법에서 사용할 수 있는 광학 분할제로서는, 예를 들어 타르타르산, 말산, 락트산, 만델산, 10-캄포술폰산, 이들의 유도체 등의 산성 분할제; 브루신, 스트리키닌, 퀴닌 등의 알칼로이드 화합물, 아미노산 유도체, 신코니딘, α-메틸벤질아민 등의 염기성 분할제 중에서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물을 각 에난티오머의 혼합물로서 얻은 후, 상기와 같이 광학 분할하는 방법뿐만 아니라, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물의 합성 원료로서, 상기 방법 등에 의해 광학 분할한 에난티오머의 한쪽만을 사용함으로써도, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 중 에난티오머의 한쪽만을 얻을 수 있다. 또한, 상기 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 원료 화합물로서 에난티오머의 한쪽을 얻는 방법으로서는, 비대칭 탄소가 발생하는 반응 공정에 있어서, 촉매 등의 반응 조건을 조정함으로써 에난티오머의 한쪽이 우선적으로 얻어지도록 하는 방법 등도 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염은, 결정이어도 되고, 결정형이 단일이어도 다형 혼합물이어도 당해 화합물 또는 그의 염에 포함된다. 결정은, 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등)이어도, 무용매화물이어도 되고, 모두 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염에 포함된다. 동위 원소(예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물도, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염에 포함된다.
일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 제조 중간체의 염이란, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하고, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에 있어서의 염기 부가염 또는 아미노기 혹은 염기성의 복소환기를 갖는 경우의 당해 아미노기 혹은 염기성 복소환기에 있어서의 산부가염의 염류를 들 수 있다.
해당 염기 부가염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 예를 들어 암모늄염; 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
해당 산부가염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염; 예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염은, 그의 우수한 LSD1 저해 활성에 의해, LSD1이 관여하는 질환의 예방이나 치료를 위한 의약으로서 유용하다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 실시 형태에 있어서, 구체적인 LSD1 저해제로서는, GSK2879552, ORY-1001, IMG-7289, 4SC-202, 트라닐시프로민, ET-1002, INCB59872, CC-90011, T-3775440, GSK690, SP-2577, 파르길린, NCD38, RN-1, JBI-097, RASP-201 혹은 국제공개 공보 WO2015/089192호 팸플릿, 또는 국제공개 공보 WO2015/168466호 팸플릿 등에 기재된 화합물을 들 수 있다. 또한, 이들의 LSD1 저해제는 시판품을 사용하는 것 또는 통상 공지된 방법에 의해 제조하는 것이 가능하다.
본 발명에 있어서의 LSD1 저해제로서, 바람직하게는 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염, GSK2879552, ORY-1001, GSK690 혹은 국제공개 공보 WO2015/089192호 팸플릿, 또는 국제공개 공보 WO2015/168466호 팸플릿에 기재된 화합물이며, 보다 바람직하게는 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염, GSK2879552, ORY-1001 또는 GSK690, 보다 바람직하게는 하기 일반식 (I)
Figure 112019133374645-pct00044
[식 중,
환 A는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 3개, 황 원자를 0 내지 1개 및 산소 원자를 0 내지 2개 갖고, 단환식, 가교환식 또는 스피로환식인 4 내지 14원환의 질소 함유 포화 복소환기를 나타내고,
환 B는 단환식 혹은 2환식이며 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되고, 헤테로 원자로서 질소 원자를 0 내지 4개, 황 원자를 0 내지 2개 및 산소 원자를 0 내지 3개 갖고, 또한 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중 어느 것을 적어도 1개 갖고, 단환식 혹은 2환식인 5 내지 14원환의 불포화 복소환기를 나타내고,
R1은 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R2는 할로겐 원자를 나타내고,
R3은 아미노기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, (C3-C7시클로알킬)아미노기 또는 C1-C6알킬기를 나타내고,
R4는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기를 나타내고,
R4의 적어도 1개가, 치환기를 갖는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖는 C3-C7시클로알킬기, 또는 치환기를 갖는 카르바모일기인 경우, 해당 치환기는 할로겐 원자, 카르복시기, C1-C6알콕시기, 히드록실기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알킬기, 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, (C2-C7아실)옥시기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 C2-C7아실기를 가져도 되는 아미노기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 또는 (C1-C6알콕시)(C1-C6알킬)기를 나타낸다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 된다.
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고,
l은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
m은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 된다.
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 된다.
n이 2 내지 5인 경우, 2 내지 5개의 R4는 동일하거나 상이해도 된다.]
로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염, GSK2879552, ORY-1001 또는 GSK690이고, 보다 바람직하게는 하기 일반식 (I)
Figure 112019133374645-pct00045
[식 중,
환 A는 피롤리디닐기,
Figure 112019133374645-pct00046
을 나타내고,
환 B는 페닐기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기를 나타내고,
R1은 시아노기를 나타내고,
R2는 불소 원자를 나타내고,
당해 R2는 페닐기 상에서 R1에 대하여 오르토 위치에 존재하고,
R3은 아미노기를 나타내고(R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다),
R4는 불소 원자, 브롬 원자, 히드록시메틸프로필기 또는 히드록시에틸부틸기를 나타내고,
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 하나가 수소 원자이고,
l은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
m은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 된다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염, GSK2879552, ORY-1001 또는 GSK690이고, 보다 바람직하게는 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물이, 이하의 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 염:
(1) 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴,
(2) 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴,
(3) 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴,
(4) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-히드록시-2-메틸프로필)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B,
(5) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B,
(6) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B,
(7) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X,
(8) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X,
(9) 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 혹은 GSK2879552, ORY-1001 또는 GSK690이다.
본 발명의 양태 중 하나에 있어서, 본 발명에 있어서의 LSD1 저해제로서, 바람직하게는 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물이다.
본 발명에 있어서 대상이 되는 종양은, 바람직하게는 LSD1이 관여하는 악성 종양이다. LSD1 저해제가 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염인 경우에는, 종양은 바람직하게는 당해 비페닐 화합물 또는 그의 염이 항종양 효과를 발휘하는 종양이다.
여기서 「LSD1이 관여하는 악성 종양」이란, LSD1의 기능을 결실, 억제 및/또는 저해함으로써, 발병율의 저하, 증상의 관해, 완화 및/또는 완치되는 악성 종양을 들 수 있다. 대상이 되는 악성 종양은 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부육종, 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 증식성 질환, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 결장암, 직장암, 유방암, 전립선암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암 등), 백혈병, 골수이형성 증후군을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암 등), 백혈병, 골수이형성 증후군을 들 수 있다. 더욱 보다 바람직하게는 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암 등)을 들 수 있다.
LSD1 저해제를 함유하는 항종양제로서는, 유효 성분인 LSD1 저해제(예를 들어, 비페닐 화합물 또는 그의 염)에, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 해당 형태로서는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등 중 어느 것이어도 되고, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들의 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조정제· 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 교미·교취제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 사용하여, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
부형제로서는, 유당, 백당, D-만니톨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 무수 규산 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 심플 시럽, 포도당액, α-전분액, 젤라틴액, D-만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드, 유당 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 정제 탈크, 스테아르산염나트륨, 스테아르산마그네슘, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 착색제로서는, 산화티타늄, 산화철 등을 들 수 있다. 교미·교취제로서는 백당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등을 들 수 있다.
경구용 액체 제제를 제조하는 경우에는, 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 사용해서 통상의 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다.
교미·교취제로서는, 상기에 예시한 것이면 되고, 완충제로서는, 시트르산나트륨 등을, 안정제로서는, 트라가칸트, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 장용성 코팅 또는 효과의 지속을 목적으로 하여, 경구 제제에 공지된 방법에 의해, 코팅을 실시할 수도 있다. 이러한 코팅제에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, Tween80(등록상표) 등을 들 수 있다.
주사제를 제조하는 경우에는, pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 사용하여, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.
pH 조절제 및 완충제로서는, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오 락트산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로서는, 염산프로카인, 염산리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로서는, 염화나트륨, 포도당, D-만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다.
상기한 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 LSD1 저해제(예를 들어, 비페닐 화합물)의 양은, 이것을 적용해야 하는 환자의 증상에 따라, 혹은 그의 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 내지 1000㎎, 주사제에서는 0.01 내지 500㎎, 좌제에서는 1 내지 1000㎎으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, LSD1 저해제(예를 들어, 비페닐 화합물)로서 통상 성인(체중 50㎏) 1일당 0.05 내지 5000㎎, 바람직하게는 0.1 내지 1000㎎으로 하면 되고, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법으로서는, LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 포함하고 있으면 되고, 예를 들어 LSD1 저해제와 다른 항종양제와의 조합이어도 된다. LSD1 저해제와 다른 항종양제와의 조합은, 하나의 제제 형태(즉, 배합제)여도 되고, 별개 2 이상의 제제 형태의 병용 투여여도 된다.
본 발명에 있어서 「INSM1」은, 인간 또는 비인간 포유 동물의 INSM1을 포함하고, 바람직하게는 인간 INSM1이다. 또한 「INSM1」의 단어에는 아이소폼이 포함된다. 인간 INSM1의 유전자 서열로서는 진뱅크 수탁 번호(GenBank Accession Number): NM_002196으로 나타나는 서열, 인간 INSM1의 아미노산 서열로서는 진뱅크 수탁 번호: NP_002187로 나타나는 서열이 예시된다. 상기에 나타나는 염기 서열 및 아미노산 서열에 다형 변이를 포함하고 있어도 된다. 이들의 다형 변이는, INSM1의 전사 인자로서의 기능을 갖고 있는 것이 바람직하다. 다형 변이는, 예를 들어 아미노산 잔기의 변화를 초래하지 않는 침묵 변이, 또는 1개 또는 복수(예를 들어, 1 내지 5 또는 1 내지 3 정도)의 아미노산 잔기의 결실, 치환 또는 삽입이 되는 변이다.
본 발명에 있어서 「치료 효과」는, 종양 축소 효과, 재발·전이 억제 효과, 연명 효과 등에 의해 평가할 수 있다. 「당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 치료 효과를 나타낸다」란, INSM1고발현 환자에 있어서의 치료 효과가, INSM1 저발현 환자에 있어서의 치료 효과와 비교하여, 통계상 유의한 차를 갖고, 현저하게 우수한 것을 말한다. 통계학상의 유의성의 검정 방법은, 유의성의 유무를 판단 가능한 공지된 검정 방법을 적절히 사용하면 된다. 예를 들어, 스튜던트(Student) t 검정법, 다중 비교 검정법을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 「시료」란, 생체 시료(예를 들어, 세포, 조직, 장기, 체액(혈액, 림프액 등), 소화액, 오줌)뿐만 아니라, 이들 생체 시료에서 얻어지는 핵산 추출물(게놈 DNA 추출물, mRNA 추출물, mRNA 추출물로부터 제조된 cDNA 조제물이나 cRNA 조제물 등)이나 단백질 추출물도 포함한다. 또한, 상기 시료는, 포르말린 고정 처리, 알코올 고정 처리, 동결 처리 또는 파라핀 포매 처리가 실시되어 있는 것이어도 된다. 바람직하게는, 종양 세포를 포함하는 시료이다. 또한, 생체 시료의 채취 방법은, 생체 시료의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 예측 방법에 있어서 발현량의 측정 대상은, 정량적 또는 반정량적으로 발현량을 측정할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없고, mRNA의 발현량, DNA의 카피수, 단백질의 발현량 등을 들 수 있다. 바람직하게는 단백질의 발현량이다.
mRNA의 발현량을 측정 대상으로 하는 경우, INSM1의 mRNA와 특이적으로 혼성화하는 프라이머 또는 프로브를 사용하여, 노던 블로팅법, RT-PCR법, 리얼타임 PCR법, DNA 마이크로 어레이법, 계내 혼성화법 등 통상 관용의 mRNA 발현량의 측정법에 의해 측정할 수 있다.
DNA의 카피수를 측정 대상으로 하는 경우, INSM1의 DNA와 특이적으로 혼성화하는 프로브를 사용하여, 계내 혼성화법, 어레이 CGH법, DNA 마이크로 어레이법, 서던 블로팅법 등 통상 관용의 DNA 카피수의 측정법에 의해 측정할 수 있다.
단백질의 발현량을 측정 대상으로 하는 경우, INSM1의 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 사용하여, ELISA법, 웨스턴 블로팅법, 면역 조직 화학 염색법 등 통상 관용의 측정법에 의해 측정할 수 있다. 면역 조직 화학 염색법에 있어서 단백질의 발현량은, 염색 비율(양성 세포 점유율)이나 염색 강도로부터 산출할 수 있다.
면역 조직 화학 염색법에 있어서 단백질의 발현량은, 예를 들어 이하의 계산식에 의해 구해지는 H 스코어법의 수치를 예시할 수 있다(Am. J. Clin. Pathol., 90(3): 233-9(1988)).
H 스코어=Σ(염색 강도×양성 세포 점유율(%))
(0: 염색없음, 1: 약한 염색 강도, 2: 중간 정도의 염색 강도, 3: 강한 염색 강도)
H 스코어법 이외에도, 이하의 계산식에 의해 구해지는 Allred법(Allred DC et al., Mod.Pathol., 11: 155-68(1998))
Allred 스코어=양성 세포 점유율 스코어 + 염색 강도 스코어
(양성 세포 점유율 스코어 0: 염색없음, 1: 1% 미만, 2: 1% 이상 10% 미만, 3: 10% 이상 1/3 미만, 4: 1/3 이상 2/3 미만, 5: 2/3 이상)
(염색 강도 0: 염색없음, 1: 약한 염색 강도, 2: 중간 정도의 염색 강도, 3: 강한 염색 강도)
이나, 양성 세포 점유율(%)만으로 스코어링하는 J-스코어법(현미경, 44(1): 30-34(2009))
(J-스코어 0: 염색없음, J-스코어 1: 양성 세포 점유율 1% 미만, J-스코어 2: 양성 세포 점유율 1% 이상 10% 미만, J-스코어 3: 양성 세포 점유율 10% 이상)
등 다른 스코어링법에 의해 얻어진 수치도 사용할 수 있다.
또한, 면역 조직 화학 염색법에 있어서, INSM1의 발현량을 INSM1의 염색 비율로부터 0, 1+, 2+, 3+의 4단계의 스코어로 분류할 수 있다. 예를 들어, 항 INSM1 항체로 시료를 염색한 경우의 각 스코어의 상한값(미만) 및 하한값(이상)은, 스코어 0의 상한값 또한 스코어 1+의 하한값의 염색 비율이 1 내지 10%, 스코어 1+의 상한값 또한 스코어 2+의 하한값의 염색 비율이 2 내지 50%, 스코어 2+의 상한값 또한 스코어 3+의 하한값의 염색 비율이 5 내지 80%의 범위의 값으로 설정할 수 있다. 보다 바람직하게는 스코어 0의 상한값 또한 스코어 1+의 하한값의 염색 비율이 1 내지 5%, 스코어 1+의 상한값 또한 스코어 2+의 하한값의 염색 비율이 2 내지 30%, 스코어 2+의 상한값 또한 스코어 3+의 하한값의 염색 비율이 10 내지 70%의 범위의 값으로 설정할 수 있다. 또한, 염색없음을 스코어 0으로 하고, 스코어 1의 상한값 또한 스코어 2+의 하한값의 염색 비율이 1 내지 50%, 스코어 2+의 상한값 또한 스코어 3+의 하한값의 염색 비율이 5 내지 80%의 범위의 값으로 설정할 수도 있다. 보다 바람직하게는 염색없음을 스코어 0으로 하고, 스코어 1의 상한값 또한 스코어 2+의 하한값의 염색 비율이 2 내지 30%, 스코어 2+의 상한값 또한 스코어 3+의 하한값의 염색 비율이 10 내지 70%의 범위의 값으로 설정할 수도 있다.
염색 비율은, 예를 들어 세포핵의 염색제(헤마톡실린 등)로 염색된 세포핵에 대한 항INSM1 항체로 염색된 세포핵의 비율이다.
INSM1의 염색 비율은, 염색 강도를 4단계(염색없음: 0, 약한 염색 강도: 1+, 중간 정도의 염색 강도: 2+, 강한 염색 강도: 3+)로 분류하고, 예를 들어 강한 염색 강도의 세포 비율만을 지표로 할 수도 있고, 강한 염색 강도의 세포와 중간 정도의 염색 강도의 세포의 비율을 지표로 할 수도 있다.
또한, INSM1의 발현량은, 염색 강도와 염색 비율의 곱의 합으로부터 산출할 수도 있다. 예를 들어, (강한 염색 강도)×(암 조직에 있어서의 강한 염색 강도 세포의 비율(%)), (강한 염색 강도)×(암 조직에 있어서의 강한 염색 강도 세포의 비율(%)) + (중간 정도의 염색 강도)×(암 조직에 있어서의 중간 정도의 염색 강도 세포의 비율(%)) 또는 (강한 염색 강도)×(암 조직에 있어서의 강한 염색 강도 세포의 비율(%)) + (중간 정도의 염색 강도)×(암 조직에 있어서의 중간 정도의 염색 강도 세포의 비율(%)) + (약한 염색 강도)×(암 조직에 있어서의 약한 염색 강도 세포의 비율(%))의 식에 의해 얻어진 수치를 발현량이라 정의할 수 있다.
본 발명에 있어서의 프라이머 및 프로브는, 공지인 인간 INSM1의 DNA 또는 mRNA의 서열 정보(진뱅크 수탁 번호: NM_002196)에 기초하여, 인간 INSM1의 DNA 또는 mRNA와 특이적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드로서, 통상 공지된 방법에 의해 제작된다. 당해 프라이머의 염기수는, 10 내지 50 염기, 바람직하게는 15 내지 50 염기, 보다 바람직하게는 18 내지 35 염기이다.
당해 프라이머 및 프로브는, INSM1의 DNA 또는 mRNA와 특이적으로 혼성화하는 것이면, 완전히 상보적일 필요는 없다. 이러한 프라이머 및 프로브는, 대응하는 염기 서열과 비교하여, 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상의 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드이다.
본 발명에 있어서, 「특이적으로 혼성화한다」란, 엄격한 혼성화 조건 하에서, 특이적인 하이브리드가 형성되고, 비특이적인 하이브리드가 형성되지 않는 것을 말한다. 엄격한 혼성화 조건은, 예를 들어 Molecular Cloning: A Laboratory Manual(Second Edition, J.Sambrook et.al, 1989)에 기재된 조건 등을 들 수 있다. 즉, 6×SSC(1×SSC의 조성: 0.15M 염화나트륨, 0.015M 시트르산나트륨, pH7.0), 0.5% SDS, 5×덴하르트 용액 및 100㎎/mL 청어 정자　DNA를 포함하는 용액에 프로브와 함께 65℃에서 8 내지 16시간 항온하고, 혼성화시키는 조건 등을 들 수 있다.
당해 프라이머 또는 프로브는, 용이하게 검출할 수 있도록, 통상 관용되어 있는 방사성 물질, 형광 물질, 화학 발광 물질, 또는 효소 등으로 표지되어 있어도 된다.
본 발명에 있어서의 항체는, INSM1의 단백질을 특이적으로 인식하는 것이면 특별히 제한되지 않는다(항INSM1 항체). 예를 들어, 면역 글로불린(IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, IgY 등), Fab 프래그먼트, F(ab')2 프래그먼트, 단일쇄 항체 프래그먼트(scFv), 싱글 도메인 항체, 디아바디를 들 수 있다. 또한, 이들의 항체는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체(마우스 항체, 라마 항체, 닭 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체 등)인 것을 들 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기 항체는, 다양한 공지된 방법을 사용해서 제작할 수 있고, 제작 방법은 특별히 한정되는 것이 아니다. 이러한 공지된 방법으로서는, INSM1의 단백질의 전장 혹은 단편을 면역 동물에 접종하고, 해당 동물의 면역계를 활성화시킨 후, 해당 동물의 혈청을 회수하고, 폴리클로날 항체로서 얻는 방법 혹은 하이브리도마법, 파지 디스플레이법 등에 의해 모노클로날 항체를 얻는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 시판되고 있는 항체를 사용해도 된다. 예를 들어, 항-INSM1 항체(abcam, ab30940), IA-1 폴리클로날 항체(Thermo Fisher Scientific, PA5-40471), INSM1(A-8) 항체(Santa Cruz, sc-271408), INSM1 항체(ProSci, 27-468), INSM1 항체(GENWAY, GWB-6EE1CD) 등을 들 수 있다.
본 발명의 예측 방법에 있어서는, 암 환자 유래의 시료에 있어서의 INSM1의 발현량이 높은 경우에, 당해 암 환자는 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법에 대하여 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 것이다.
여기서, 「INSM1의 발현량이 높다」란, 당해 암 환자의 시료에 있어서의 INSM1의 발현량이 암 환자에 있어서 상대적으로 높은 경우를 가리키며, 보다 구체적으로는, INSM1의 발현량이 미리 설정된 컷오프 포인트 이상인 경우를 가리킨다.
여기서, 컷오프 포인트로서는, 측정 대상이나 측정 방법의 종류 등의 여러 조건에 따라 변동하는 것이기 때문에, 본 발명에 있어서는, 이들 여러 조건에 의해 변동할 수 있는 임의의 컷오프 포인트를 사용한 발명을 넓게 포함하고, 특정한 값에 한정되지 않는다. 구체적인 컷오프 포인트는, 미리 측정해 둔 암 환자에 있어서의 INSM1의 발현량으로부터 다양한 통계 해석 방법에 의해 구할 수 있다. 예를 들어, 암 환자에 있어서의 INSM1의 발현량의 평균값이나 중앙값; 암 환자에 있어서의 INSM1의 고발현군과 저발현군을 잘라나누는 컷오프 포인트이며, INSM1의 저발현군과 고발현군의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과(종양 축소 효과, 무증악 생존 기간 연장 효과 등)에 있어서의 로그랭크 검정으로 P값이 최소가 되는 값 및 P값이 수준 미만이 되는 값(예를 들어, P값이 0.1 이하가 되는 값, P값이 0.05 이하가 되는 값); 암 환자에 있어서의 INSM1의 고발현군과 저발현군을 잘라나누는 컷오프 포인트이며, LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법을 받은 환자에 있어서의 INSM1의 발현량과, LSD1 저해제의 화학요법에 대하여 일정 이상의 치료 효과(종양 축소 효과, 무증악 생존 기간 연장 효과 등)의 유무와의 관계로부터 감도와 특이도의 합이 최대가 되도록 ROC(Receiver Operating Characteristic; 수신자 작동 특징) 분석에 기초하여 구해지는 값; 암 환자에 있어서의 INSM1의 고발현군과 저발현군을 잘라나누는 컷오프 포인트이며, INSM1의 저발현군과 고발현군의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법에 대한 치료 효과(종양 축소 효과, 무증악 생존 기간 연장 효과 등)에 있어서의 카이제곱 검정으로 P값이 최소가 되는 값 및 P값이 어느 수준 이하가 되는 값(예를 들어, P값이 0.1 이하가 되는 값, P값이 0.05 이하가 되는 값)을 예시할 수 있다. 이 중, 암 환자에 있어서의 INSM1의 발현량의 평균값이나 중앙값이 바람직하고, 암 환자에 있어서의 INSM1의 발현량의 평균값이 보다 바람직하다.
본 발명은 또한, 본 발명의 예측 방법에 의해 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측 또는 판정된 암 환자를 치료하기 위한, LSD1 저해제를 함유하는 항종양제도 제공된다. 또한, 본 발명의 예측 방법에 의해 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측 또는 판정된 암 환자에게, LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 투여하는 공정을 포함하는 암 환자의 치료 방법도 제공된다.
본 발명은 또한, 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하기 위한 키트도 제공한다. 본 발명의 키트는, 상기하는 본 발명의 예측 방법에 의해 화학요법의 치료 효과를 예측하기 위해서 적합하게 사용된다.
본 발명의 키트는, INSM1의 발현량을 측정하기 위한 시약을 함유하는 것을 특징으로 한다. INSM1의 발현량을 측정하기 위한 시약으로서는, 상기의 INSM1의 DNA 또는 mRNA와 특이적으로 혼성화하는 프로브, INSM1의 단백질을 특이적으로 인식하는 항체 등이 예시되며, INSM1의 단백질을 특이적으로 인식하는 항체가 바람직하다. 본 발명의 키트는, INSM1의 발현량을 측정하기 위한 그 밖의 시약 및/또는 기구, 발현량 측정의 음성 컨트롤이나 양성 컨트롤 등이 포함되어 있어도 된다.
INSM1의 발현량을 측정하기 위한 시약이 항체인 경우, 본 발명의 키트는, 1차 항체인 INSM1의 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 검출하기 위한 수단, 예를 들어 2차 항체를 포함할 수 있다. 2차 항체는, 필요에 따라, 퍼옥시다아제, 알칼리포스파타아제 등의 효소; 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 카르복시 메틸 인도시아닌(Cy3) 등의 형광 혹은 발광 물질 등으로 표지되어 있어도 된다. 2차 항체가 효소로 표지되어 있는 경우에는, 본 발명의 키트는, 추가로 3,3'-디아미노벤지딘(DAB), 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 등의 발색 기질을 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 키트는, 본 발명의 예측 방법을 실시하기 위한 수순 등을 기재한 사용 설명서, 수순서 등이 포함되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 실시예에 의해 충분히 설명되어 있지만, 당업자에 의해 다양한 변경이나 수식이 가능할 것으로 이해된다. 따라서, 그러한 변경이나 수식이 본 발명의 범위를 일탈하는 것이 아닌 한, 그들은 본 발명에 포함된다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용했다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 바이오타지제 SNAP-ULTRA(등록상표) Silica 프리팩드 칼럼, 또는 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 바이오타지제 KP-NH(등록상표) 프리팩드 칼럼을 사용했다. NMR 스펙트럼은, AL400(400㎒; 니혼덴시(JEOL)), Mercury400(400㎒; 애질런트·테크놀로지) 또는 500㎒ Bruker AVANCE III HD NMR Spectrometer(500㎒; BURKER)형 분광계를 사용하여, 중용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하여, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다. 마이크로웨이브 반응은, Biotage제 Initiator를 사용하여 행하였다.
또한, LCMS 스펙트럼은 Waters제 ACQUITY SQD(사중극형)를 사용해서 하기 조건에서 측정했다.
칼럼: Waters제 ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18, 2.1×50㎜, 1.7㎛
MS 검출: ESI positive
UV 검출: 254 및 280㎚
칼럼 유속: 0.5mL/min
이동상: 물/아세토니트릴(0.1% 포름산)
인젝션양: 1μL
구배(table 1)
시간(min) 물 아세토니트릴
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 정지
또한, 역상 분취 HPLC 정제는 GILSON사제 분취 시스템을 사용해서 하기 조건에서 실시했다.
칼럼: Waters제 Xselect CSH Prep C18 5㎛ OBD (19×50㎜) + (19×100㎜)
UV 검출: 254㎚
칼럼 유속: 18mL/min
이동상: 물/아세토니트릴(0.1% 포름산)
인젝션양: 0.1-0.5mL
약호의 의미를 이하에 나타낸다.
s: 싱글렛
d: 더블렛
t: 트리플렛
q: 콰르텟
dd: 더블 더블렛
dt: 더블 트리플렛
td: 트리플 더블렛
tt: 트리플 트리플렛
ddd: 더블 더블 더블렛
ddt: 더블 더블 트리플렛
dtd: 더블 트리플 더블렛
tdd: 트리플 더블 더블렛
m: 멀티플렛
br: 브로드
brs: 브로드 싱글렛
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMSO: 디메틸술폭시드
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
TEA: 트리에틸아민
WSC HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
t-BuOH: tert-부탄올
DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd(dba)2: 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)
PCy3: 트리시클로헥실포스핀
TFA: 트리플루오로아세트산
Pd(OAc)2: 아세트산팔라듐
KOAc: 아세트산칼륨
PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드
PdCl2(dppf)CH2Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체
DMEAD: 디-2-메톡시에틸아조디카르복실레이트
PPh3: 트리페닐포스핀
DMA: 디메틸아세트아미드
MeMgBr: 메틸마그네슘브로마이드
EtMgBr: 에틸마그네슘브로마이드
MTBE: 메틸tert-부틸에테르
DCM: 디클로로메탄
Boc2O: 이탄산디tert-부틸
NBS: N-브로모숙신이미드
X-phos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
IPE: 디이소프로필에테르
TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PdCl2(PPh3)2: 염화팔라듐비스트리페닐포스핀
S-Phos: 2-디시클로헥실포스피노-2,6-디메톡시비페닐
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
Pd/C: 탄소 담지 팔라듐
NMP: N-메틸-2-피롤리디논.
실시예 1 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 3-브로모-4-클로로-벤조산 19g을 DMF 160mL에 용해했다. 25℃에서 DMAP 20g, WSC HCl 31g을 첨가하고, 계속해서 t-BuOH 38mL를 첨가해서 실온에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 3-브로모-4-클로로-벤조에이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-브로모-4-클로로-벤조에이트 1.3g을 1,4-디옥산 8.7mL에 용해했다. 실온에서 (4-시아노페닐)보론산 768㎎, Pd(PPh3)4를 151㎎, 2M Na2CO3 수용액 5.4mL를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 뒤, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 4-클로로-3-(4-시아노페닐)벤조에이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-클로로-3-(4-시아노페닐)벤조에이트 1.1g을 1,4-디옥산 17mL에 용해했다. 실온에서 p-톨릴보론산 932㎎, Pd(dba)2를 157㎎, 인산삼칼륨 1.5g, 1M PCy3 THF 용액 0.57mL를 첨가했다. 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 30분간 교반했다. 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 분별하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 TFA 2mL에 용해했다. 용매를 증류 제거했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하고, 3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)벤조산을 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)벤조산 10㎎, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 6㎎, HATU 24㎎을 THF 0.5mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.013mL를 첨가하고, 50℃에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 5) 상기 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보티오일]-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 1(공정 5)에서 얻어진 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴 6㎎을 THF 0.8mL에 용해했다. 실온에서 LAWESSON'S REAGENT 3.8㎎을 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 클로로포름을 첨가하고, 중조수로 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3 4-[5-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 1(공정 3)에서 얻어진 3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)벤조산 20㎎을 THF 1mL에 용해했다. 실온에서 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트 13㎎, HATU 49㎎, TEA 0.027mL를 첨가하고, 50℃에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[1-[3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]-4-피페리딜]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[1-[3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]-4-피페리딜]카르바메이트 30㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4 4-[5-(2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르보닐)-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 1(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5 4-[5-(2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-카르보닐)-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 1(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6 4-[5-(3,8-디아자스피로[4.4]노난-8-카르보닐)-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 1(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 3,8-디아자스피로[4.4]노난-8-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 3-브로모-4-클로로-벤조산 500㎎을 DMA 5.3mL에 용해했다. 실온에서 HATU 1g, TEA 0.59mL, 이어서 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 480㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-exo)-8-(3-브로모-4-클로로-벤조일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-(3-브로모-4-클로로-벤조일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 200㎎을 1,4-디옥산 2.3mL에 용해했다. 실온에서 (4-시아노페닐)보론산 60㎎, Pd(PPh3)4를 16㎎, 2M Na2CO3 수용액 1.1mL를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[4-클로로-3-(4-시아노페닐)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[4-클로로-3-(4-시아노페닐)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 15㎎을 1,4-디옥산 0.322mL에 용해했다. 실온에서 p-톨릴보론산 5.3㎎, Pd(dba)2를 0.93㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.003mL, 인산삼칼륨 21㎎을 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 30분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8 4-[5-[(3S)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 1(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(2-클로로-4-메틸-페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 3-브로모-4-클로로-벤조산 10g을 DMA 85mL에 용해했다. 실온에서 HATU 24g, TEA 12mL, 이어서 tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 8.7g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-(3-브로모-4-클로로-벤조일)피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-(3-브로모-4-클로로-벤조일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 2.2g을 1,4-디옥산 13.6mL에 용해했다. 실온에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 1.5g, Pd(PPh3)4를 189㎎, 2M Na2CO3 수용액 6.8mL를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 500㎎을 1,4-디옥산 9.8mL에 용해했다. 실온에서 Pd(OAc)2를 26㎎, KOAc 346㎎, 비스(피나콜라토)디보란 596㎎, Silica-SMAP(와코준야쿠제) 150㎎을 첨가하고, 160℃에서 철야 교반했다. 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 12㎎, Pd(PPh3)4 1.7㎎을 1,4-디옥산 1.5mL에 현탁했다. 실온에서 2M Na2CO3 수용액 0.7mL를 첨가하고, 120℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 여과 후, 용매를 증류 제거하고, tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-(2-클로로-4-메틸-페닐)-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 5) 상기 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-(2-클로로-4-메틸-페닐)-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 4-브로모-2-클로로-1-메틸-벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-메틸-2-니트로-페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 9(공정 2)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎, 4-메틸-2-니트로페닐보론산, 피나콜 에스테르 18㎎, Pd(dba)2를 1.6㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.003mL, 인산삼칼륨 15㎎을 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 30분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(4-메틸-2-니트로-페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(4-메틸-2-니트로-페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 10㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(디플루오로메틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-브로모-4-(디플루오로메틸)벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 12(공정 1 내지 2)에 준하여, 4-메틸-2-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 9(공정 2)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 1.7g을 1,4-디옥산 20mL에 용해했다. 실온에서 (2-플루오로-4-메틸-페닐)보론산 980㎎, Pd(dba)2를 110㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.4mL, 인산삼칼륨 2.5g을 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 45분간 교반했다. NH 실리카겔로 정제하고, 메탄올/아세트산에틸로 세정, 용매를 증류 제거하고, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 1.7g을 TFA 44mL에 용해하고, 10분 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(p-톨릴)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 9(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-(3-브로모-4-클로로-벤조일)피롤리딘-3-일]카르바메이트 14g을 1,4-디옥산 87mL에 용해했다. 실온에서 (4-시아노-3-플루오로-페닐)보론산 6.3g, Pd(PPh3)4를 1.2g, 2M Na2CO3 수용액 44mL를 첨가하고, 90℃에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 48㎎을 1,4-디옥산 0.5mL에 용해했다. 실온에서 p-톨릴보론산 29㎎, Pd(dba)2를 3.1㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.005mL, 인산삼칼륨 68㎎을 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 45분간 교반했다. NH 실리카겔로 정제하고, 메탄올/아세트산에틸로 세정, 용매를 증류 제거하고, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 48㎎에 TFA 1.2mL를 첨가하고, 10분 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(p-톨릴)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 3-브로모-4-클로로-벤조산 700㎎을 THF 15mL에 용해했다. 실온에서 HATU 1.2g, TEA 0.83mL, 이어서 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 700㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-(3-브로모-4-클로로-벤조일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸-N-[(3-endo)-8-(3-브로모-4-클로로-벤조일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 1.2g을 1,4-디옥산 6.7mL에 용해했다. 실온에서 (4-시아노-3-플루오로-페닐)보론산 461㎎, PdCl2(dppf) 58㎎, 2M Na2CO3 수용액 3.3mL를 첨가하고, 95℃에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 17㎎을 1,4-디옥산 0.5mL에 용해했다. 실온에서, p-톨릴보론산 9.6㎎, Pd(dba)2를 1.6㎎, 인산삼칼륨 15㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.004mL를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 NH 실리카겔로 여과하고, 여액의 용매를 증류 제거하고, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(1-메틸인돌-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 7(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-(3-브로모-4-클로로-벤조일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 300㎎을 1,4-디옥산 1.7mL에 용해했다. 실온에서 (4-시아노-3-플루오로-페닐)보론산 123㎎, PdCl2(dppf) 17㎎, 2M Na2CO3 수용액 0.85mL를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 10㎎을 1,4-디옥산 0.5mL에 용해했다. 실온에서 (1-메틸인돌-5-일)보론산 7.2㎎, Pd(dba)2를 0.9㎎, 인산삼칼륨 8.8㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.002mL를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 NH 실리카겔로 여과하고, 여액의 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(1-메틸인돌-5-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(1-메틸인돌-5-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(p-톨릴)페닐]-2,6-디플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 4-브로모-3-클로로-벤조산 2g을 DMA 17mL에 용해했다. 실온에서 HATU 4.8g, TEA 2.4mL, 이어서 tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 1.7g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-브로모-3-클로로-벤조일)피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-브로모-3-클로로-벤조일)피롤리딘-3-일]카르바메이트를 1,4-디옥산 10.6mL에 용해했다. 실온에서 Pd(PPh3)4를 147㎎, 2M Na2CO3 수용액 5.3mL, p-톨릴보론산 693㎎을 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-4-(p-톨릴)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-클로로-4-(p-톨릴)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 666㎎을 1,4-디옥산 16mL에 용해했다. 실온에서 Pd(OAc)2를 36㎎, KOAc 473㎎, 비스(피나콜라토)디보란 815㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.24mL를 첨가하고, 탈기 질소 치환한 후, 80℃에서 철야 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여액의 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-(p-톨릴)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-(p-톨릴)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎, 4-브로모-2,6-디플루오로-벤조니트릴 12.9㎎, Pd(PPh3)4 1.7㎎을 1,4-디옥산 1.5mL에 현탁했다. 실온에서 2M Na2CO3 수용액 0.7mL를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 여과한 후에 용매를 증류 제거하고, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3,5-디플루오로-페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 5) 상기 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3,5-디플루오로-페닐)-4-(p-톨릴)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 1-브로모-2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)벤젠 4.5g을 1,4-디옥산 48mL에 현탁하고 교반했다. 비스(피나콜라토)디보란 7.4g, KOAc 3.8g, PdCl2(dppf) 0.71g을 첨가하고, 90℃에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트 여과한 뒤, 여액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 얻었다.
(공정 2) 실시예 16(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 150㎎, 상기 공정 1에서 얻어진 2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 189㎎, Pd(dba)2를 15㎎, 인산삼칼륨 144㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.034mL를 1,4-디옥산 3.8mL에 용해했다. 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 45분간 교반했다. 반응액을 NH 실리카겔로 여과하고, 여액의 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 150㎎을 TFA 10mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 17(공정 1 내지 4)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 (2-플루오로-4-메틸-페닐)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 1(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 3-브로모-4-클로로-벤조에이트 1.00g을 1,4-디옥산 8.6mL에 용해했다. 실온에서 (4-시아노-3-플루오로-페닐)보론산 509㎎, Pd(PPh3)4를 119㎎, 2M Na2CO3 수용액 4.3mL를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조에이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조에이트 1.00g을 1,4-디옥산 15mL에 용해했다. 실온에서 실시예 20(공정 1)에서 얻어진 2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 1.69g, Pd(dba)2를 138㎎, 인산삼칼륨 1.28g, 1M PCy3 THF 용액 0.30mL를 첨가했다. 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 30분간 교반했다. 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 분별하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 TFA 2mL에 용해하고, 용매를 증류 제거했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하고, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조산을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조산 10㎎, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 5.8㎎, HATU 19㎎을 THF 0.5mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.007mL를 첨가하고, 50℃에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 10.9㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-인돌-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 18(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 270㎎을 1,4-디옥산 2.8mL에 용해했다. 실온에서 Pd(OAc)2를 2.5㎎, KOAc 164㎎, 비스(피나콜라토)디보란 283㎎, Silica-SMAP 4.6㎎을 첨가하고, 150℃에서 철야 교반했다. 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 10㎎, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 4.8㎎, PdCl2(dppf) 0.71㎎을 1,4-디옥산 0.5mL에 현탁했다. 실온에서 인산삼칼륨 11㎎ 첨가하고, 125℃에서 45분간 교반했다. 반응액을 여과 후, 용매를 증류 제거하고, tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6-플루오로-1-메틸-인돌-5-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6-플루오로-1-메틸-인돌-5-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 8㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-인다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 23(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 10㎎을 1,4-디옥산 0.5mL에 용해했다. 실온에서, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인다졸 4.8㎎, PdCl2(dppf) 0.71㎎, 인산삼칼륨 11㎎을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 125℃에서 45분간 교반했다. 반응액을 여과한 후에 용매를 증류 제거하고, tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6-플루오로-1-메틸-인다졸-5-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6-플루오로-1-메틸-인다졸-5-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25 4-[5-[(3S)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 22(공정 2)에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조산 10㎎, tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트 5.1㎎을 THF 0.5mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.011mL, HATU 19㎎을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 용매를 증류 제거했다. tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-3-메틸-피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-3-메틸-피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 22(공정 2)에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조산 10㎎, tert-부틸 N-[(3-exo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 5.8㎎을 THF 0.5mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.011mL, HATU 19㎎을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 용매를 증류 제거했다. tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27 4-[5-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세테이트 500㎎을 THF 2.2mL에 용해했다. -30℃에서 3M MeMgBr 에테르 용액 5.40mL을 적하해서 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 아세트산에틸/헥산=10%→50%)로 정제함으로써, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 23(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 68㎎, 상기 공정 1에서 얻어진 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 107㎎, Pd(PPh3)4 6.42㎎을 1,4-디옥산 0.93mL에 현탁했다. 실온에서 2M Na2CO3 수용액 0.46mL를 첨가하고, 125℃에서 45분간 교반했다. 반응액을 여과 후, 용매를 증류 제거하고, tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 90㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 29 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(히드록시메틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올 500㎎, DMAP 26㎎을 THF 7.1mL에 용해하고, TEA 0.74mL를 첨가했다. 실온에서 아세틸클로라이드 0.23mL를 첨가하고, 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸아세테이트를 얻었다.
(공정 2) 실시예 9(공정 2)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 100㎎, 상기 공정 1에서 얻어진 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸아세테이트 130㎎을 1,4-디옥산 1.2mL에 용해했다. 실온에서, Pd(dba)2를 6.8㎎, 인산삼칼륨 100㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.02mL를 첨가했다. 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 NH 실리카겔로 여과하고, 여액의 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 아세트산에틸/헥산=30%→100%)로 정제함으로써, [4-[4-[(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-시아노페닐)페닐]페닐]메틸아세테이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 [4-[4-[(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-시아노페닐)페닐]페닐]메틸아세테이트 100㎎을 MeOH 2mL에 용해했다. 실온에서 K2CO3을 65㎎ 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 클로로포름을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 아세트산에틸/헥산=40%→100%)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-[4-(히드록시메틸)페닐]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-[4-(히드록시메틸)페닐]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 30 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠 450㎎을 1,4-디옥산 5.2mL에 용해했다. 비스(피나콜라토)디보란 797㎎, KOAc 411㎎, PdCl2(dppf) 77㎎을 첨가하고, 90℃에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트 여과한 뒤, 여액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 아세트산에틸/헥산=2%→20%)로 정제함으로써, 2-[4-(2-메톡시에틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 얻었다.
(공정 2) 실시예 9(공정 2)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 300㎎, 상기 공정 1에서 얻어진 2-[4-(2-메톡시에틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 369㎎을 1,4-디옥산 2mL에 용해했다. 실온에서, Pd(dba)2를 32㎎, 인산삼칼륨 300㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.07mL를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 45분간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여액의 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-[4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-[4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 31 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(2-히드록시에틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 29(공정 1 내지 4)에 준하여, [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올 대신에 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(3-히드록시프로필)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 29(공정 1 내지 4)에 준하여, [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올 대신에 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로판-1-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 33 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 (1-(4-브로모페닐)시클로프로필)메탄올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 34 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(2-히드록시프로폭시)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 12(공정 1)에 준하여, 4-메틸-2-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 (4-벤질옥시페닐)보론산을 사용함으로써 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-(4-벤질옥시페닐)-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-(4-벤질옥시페닐)-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 800㎎, 수산화팔라듐탄소 160㎎을 EtOH 20mL에 현탁했다. 수소 치환하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(4-히드록시페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(4-히드록시페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 DMF 0.5mL에 용해했다. 실온에서 K2CO3을 6.4㎎, 2-메틸옥시란 5.4㎎을 첨가하고, 120℃에서 2시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-[4-(2-히드록시프로폭시)페닐]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-[4-(2-히드록시프로폭시)페닐]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 36 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 16(공정 1 내지 3)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 (2-플루오로-4-메틸-페닐)보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 37 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 16(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 4g을 1,4-디옥산 45mL에 용해했다. 실온에서 Pd(OAc)2를 0.40g, KOAc 2.7g, 비스(피나콜라토)디보란 4.6g, Silica-SMAP 0.72g을 첨가하고, 150℃에서 18시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 30㎎, 실시예 28(공정 1)에서 얻어진 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 28㎎을 1,4-디옥산 0.8mL에 용해했다. 실온에서 Pd(PPh3)4를 3.2㎎, 2M Na2CO3 수용액 0.4mL를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 20㎎을 MeOH 1mL에 용해했다. 실온에서 12M HCl 수용액 1mL를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물 1mL, 2M 수산화나트륨 수용액 6mL를 첨가해서 중화했다. 클로로포름을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38 2-플루오로-4-[2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]-5-(9-옥사-2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-카르보닐)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 9-옥사-2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 39 4-[5-(2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 40 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 41 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 22(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조에이트 300㎎을 1,4-디옥산 5mL에 용해했다. 실온에서 Pd(OAc)2를 40㎎, KOAc 300㎎, 비스(피나콜라토)디보란 500㎎, Silica-SMAP 50㎎을 첨가하고, 100℃에서 26시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 100㎎을 DCM 1.2mL에 용해했다. 실온에서 TFA 1.00mL를 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 용매를 증류 제거했다. 클로로포름을 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 500㎎, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 308㎎을 THF 4.5mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.57mL, HATU 1g을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 30㎎, 실시예 28(공정 1)에서 얻어진 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 19㎎을 1,4-디옥산 0.5mL에 용해했다. 실온에서, Pd(PPh3)4 18㎎, 2M Na2CO3 수용액 0.3mL를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분간 교반했다. 반응액 상청을 취해서 NH 실리카겔 여과하고, 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸-N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 5) 상기 공정 4에서 얻어진 tert-부틸-N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 15㎎을 MeOH 0.5mL에 용해했다. 실온에서 12M HCl 수용액 0.5mL를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 물, 2M 수산화나트륨 수용액 3mL를 첨가하고, 클로로포름으로 분액 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 42 4-[5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐]-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 1(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 43 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-벤질옥시페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 44 1-[4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-시아노페닐)페닐]페닐]-N-페닐-시클로프로판카르복사미드의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-(4-브로모페닐)-N-페닐시클로프로판카르복사미드를 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45 2-[4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-시아노페닐)페닐]페닐]에틸아세테이트의 합성
(공정 1) 실시예 29(공정 1)에 준하여, [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올 대신에 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올을 사용함으로써 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸아세테이트를 얻었다.
(공정 2) 실시예 12(공정 1 내지 2)에 준하여, 4-메틸-2-니트로페닐보론산, 피나콜 에스테르 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸아세테이트를 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 46 4-[2-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐]페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 1(공정 1 내지 5)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에, 실시예 45(공정 1)에서 얻어진 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네틸아세테이트를 사용하고, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 2-[4-[2-(4-시아노페닐)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐]페닐]페닐]에틸아세테이트를 얻었다.
(공정 2) 실시예 29(공정 3)에 준하여, [4-[4-[(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-시아노페닐)페닐]페닐]메틸아세테이트 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 2-[4-[2-(4-시아노페닐)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐]페닐]페닐]에틸아세테이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 47 4-[2-[4-(2-메톡시에틸)페닐]-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 1(공정 1 내지 5)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 (4-(2-메톡시에틸)페닐)보론산을 사용하고, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 48 4-[5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 1(공정 1 내지 4)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 [4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]페닐]보론산을 사용하고, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 49 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 12(공정 1 내지 2)에 준하여, 4-메틸-2-니트로페닐보론산, 피나콜 에스테르 대신에 (3-플루오로-4-메틸-페닐)보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 50 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-클로로페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-브로모-4-클로로-벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 51 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-브로모페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1,4-디브로모벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 52 5'-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4"-메틸-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 1(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 53 4-[2-[4-(2-아미노에틸)페닐]-5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 9(공정 3)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 50㎎을 1,4-디옥산 0.48mL에 용해했다. 실온에서 2-(4-브로모페닐)에탄아민 29㎎, Pd(PPh3)4를 3.4㎎, 2M Na2CO3 수용액 0.24mL를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분 교반했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 54 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-요오도페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1,4-디요오도벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 55 N-[2-[4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-시아노페닐)페닐]페닐]에틸]아세트아미드의 합성
실시예 53(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-3-(4-시아노페닐)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 THF에 용해했다. 실온에서 TEA 0.02mL, 이어서 아세틸클로라이드 4.6㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 잔사에 TFA를 첨가하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 56 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-프로필페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 12(공정 1 내지 2)에 준하여, 4-메틸-2-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 (4-프로필페닐)보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 57 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(2-나프틸)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 12(공정 1 내지 2)에 준하여, 4-메틸-2-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 2-나프틸보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 58 4-[2-[4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]페닐]-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 1(공정 1 내지 5)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 [4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]페닐]보론산을 사용하고, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 59 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-[(4-브로모페닐)메틸]시클로프로판올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 60 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(2-메틸프로파-1-에닐)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-브로모-4-(2-메틸프로파-1-에닐)벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 61 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(3-히드록시-3-메틸-부틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 4-(4-브로모페닐)-2-메틸-부탄-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 62 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-[2-(1-히드록시시클로프로필)에틸]페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-[2-(4-브로모페닐)에틸]시클로프로판올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 63 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(2-히드록시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 2-(4-브로모페닐)에탄올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 64 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에, 실시예 28(공정 1)에서 얻어진 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 65 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(3-히드록시-3-메틸-부틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 16(공정 1 내지 3)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 2-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]부탄-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 66 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-브로모-4-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 67 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 메틸-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세테이트 500㎎, 오르토티타늄산테트라이소프로필 0.84mL를 THF 5mL에 용해했다. 0℃에서 3M EtMgBr 디에틸에테르 용액 1.9mL을 적하하고, 실온에서 밤새 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸]시클로프로판올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 1-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸]시클로프로판올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 68 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-[1-(1-히드록시시클로프로필)시클로프로필]페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 67(공정 1)에 준하여, 메틸-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세테이트 대신에 메틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판 카르복실산을 사용함으로써 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]시클로프로판올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 1-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]시클로프로판올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 69 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 16(공정 1 내지 3)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에, 실시예 30(공정 1)에서 얻어진 2-[4-(2-메톡시에틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 70 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)에탄올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 71 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-브로모-2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 72 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(2-히드록시-1, 1-디메틸-에틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 2-(4-브로모페닐)-2-메틸-프로판-1-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 73 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[4-(2-플루오로에틸)페닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 9(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-브로모-2-클로로-4-메틸-벤젠 대신에 1-브로모-4-(2-플루오로에틸)벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 74 4-[5-(2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 75 4-[5-(2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 76 4-[5-(2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 77 4-[5-(2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 78 4-[5-(3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴 염산염의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 3,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 79 4-[5-(2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 80 4-[5-(1,4-디아제판-1-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴 염산염의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸-1,4-디아제판-1-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 81 4-[5-(3,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸-3,7-디아자스피로[3.4]옥탄-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 82 4-[5-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 83 4-[5-(3,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 3,7-디아자스피로[3.5]노난-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 84 4-[5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실산 염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 85 4-[5-[(1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸-(1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 86 2-플루오로-4-[2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]-5-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 87 2-플루오로-4-[2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]-5-[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 (1R,4R)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 88 4-[5-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르보닐)-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 89 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 16(공정 1 내지 3)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 1,3-벤조티아졸-5-일보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 90 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(1-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 16(공정 1 내지 3)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 (1-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 91 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(1-메틸벤조이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-1-메틸-벤조이미다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 92 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(1-메틸인다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 16(공정 1 내지 3)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 (1-메틸인다졸-5-일)보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 93 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(2-메틸인다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 16(공정 1 내지 3)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 94 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보티오일]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 2에 준하여, 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(p-톨릴)페닐]벤조니트릴 대신에, 실시예 20(공정 3)에서 얻어진 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 95 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-벤조이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-벤조이미다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 96 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 37(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 1,4-디옥산 0.5mL에 용해했다. 실온에서 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸 9.7㎎, PdCl2(dppf) 1.0㎎, 인산삼칼륨 18㎎을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 125℃에서 30분 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, NH 실리카겔에 올려놓고, 아세트산에틸/메탄올로 세정했다. 용매를 증류 제거하고, tert부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 15㎎을 TFA 0.3mL에 용해하고, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 97 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(4-플루오로페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 23(공정 1 내지 3)에 준하여, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 대신에 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 98 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(4-클로로페닐)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 23(공정 1 내지 3)에 준하여, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 대신에 1-브로모-4-클로로-벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 99 [(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-[3-(4-니트로페닐)-4-(p-톨릴)페닐]메타논의 합성
실시예 19(공정 1 내지 5)에 준하여, 4-브로모-2,6-디플루오로-벤조니트릴 대신에 1-브로모-4-니트로-벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 100 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 101 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(1-메틸벤조트리아졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-1-메틸-벤조트리아졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 102 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(6,7-디플루오로-1-메틸-벤조이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-6,7-디플루오로-1-메틸-벤조이미다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 103 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(1,2-디메틸벤조이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-1,2-디메틸-벤조이미다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 104 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(2-나프틸)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 23(공정 1 내지 3)에 준하여, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 대신에 2-브로모나프탈렌을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 105 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(8-플루오로-7-퀴놀릴)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 23(공정 1 내지 3)에 준하여, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 대신에 7-브로모-8-플루오로퀴놀린을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 106 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사진7-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 23(공정 1 내지 3)에 준하여, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 대신에 7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 107 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(7-퀴노닐)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 23(공정 1 내지 3)에 준하여, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 대신에 7-브로모퀴놀린을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 108 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-벤조이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 23(공정 1 내지 3)에 준하여, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 대신에 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-벤조이미다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 109 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 23(공정 1 내지 3)에 준하여, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 대신에 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 110 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(4-플루오로-1-메틸-인다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 23(공정 1 내지 3)에 준하여, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 대신에 5-브로모-4-플루오로-1-메틸-인다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 111 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(2-메틸인다졸-5-일)페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 23(공정 1 내지 3)에 준하여, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 대신에 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 112 2-플루오로-4-[2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]-5-[(3-exo)-3-(이소프로필아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 26(공정 2)에서 얻어진 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 디클로로메탄 0.05mL 용액에 25℃에서 아세톤 0.002mL를 첨가하고, 이어서 NaBH(OAc)3을 8.45㎎ 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. MeOH를 첨가하고, 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 113 2-플루오로-4-[2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]-5-[(3-exo)-3-(이소프로필아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 112에 준하여, 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴 대신에, 실시예 28(공정 3)에서 얻어진 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 114 4-[5-[(3S)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 96(공정 1)에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 10㎎을 THF 0.5mL에 용해했다. 실온에서 수소화나트륨 0.85㎎, 이어서 요오도에탄 5.58㎎을 첨가하고, 50℃에서 철야 교반하고, 용매를 증류 제거함으로써, (S)-tert-부틸 (1-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)(에틸)카르바메이트를 얻었다. 정제하지 않고 다음 공정에 사용했다.
(공정 2) 실시예 26(공정 2)에 준하여, [(3-exo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에, 상기 공정 1에서 얻어진 (S)-tert-부틸 (1-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)(에틸)카르바메이트를 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 115 2-플루오로-4-[2-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)-5-[(3S)-3-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-카르보닐]페닐]벤조니트릴의 합성
실시예 112에 준하여, 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴 대신에, 실시예 96(공정 2)에서 얻어진 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 116 4-[5-[(3S)-3-(시클로부틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 112에 준하여, 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴 대신에, 실시예 96(공정 2)에서 얻어진 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴을 사용하고, 아세톤 대신에 시클로부타논을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 117 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(1-메틸인돌린-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-1-메틸-인돌린을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 118 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤족사진7-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 119 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(3-메틸-2-옥소-1,3-벤조옥사졸-6-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 6-브로모-3-메틸-1,3-벤조옥사졸-2-온을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 120 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(3-메틸-2-옥소-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 6-브로모-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2-온을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 121 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 16(공정 1 내지 3)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-6-일보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 122 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 16(공정 1 내지 3)에 준하여, p-톨릴보론산 대신에 1,3-벤조디옥솔-5-일보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 123 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-인돌-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 124 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-인다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 125 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-벤조트리아졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 126 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(6,7-디플루오로1-메틸-벤조이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-6,7-디플루오로-1-메틸-벤조이미다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 127 4-[5-[(3-exo)-3-아미노-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 N-[(3-exo)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일]카르바메이트를 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 128 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조옥사진-7-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 129 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 N-[(3-endo)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일]카르바메이트를 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 130 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(6-플루오로-1-메틸-벤조이미다졸-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-벤조이미다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 131 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 132 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-인돌린-5-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-1,3,3-트리메틸-인돌린-2-온을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 133 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-(3-메틸-2-옥소-1,3-벤조티아졸-6-일)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 6-브로모-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2-온을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 134 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 135 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 136 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌 50㎎을 DMF 0.78mL에 용해했다. 실온에서 Cs2CO3 151㎎, 2,2-디메틸옥시란 42μL를 첨가하고, 90℃에서 16시간 교반했다. 포화 NH4Cl 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 (공정 1)에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 137 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 138 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 6-브로모-3H-1,3-벤조티아졸-2-온 100㎎을 DMF 0.87mL에 용해했다. 실온에서 탄산칼륨 90㎎을 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반했다. 실온에서 2-브로모프로판 0.082mL를 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 포화 NH4Cl 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 6-브로모-3-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-온을 얻었다.
(공정 2) 실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 (공정 1)에서 얻어진 6-브로모-3-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-온을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 139 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(1-(tert-부틸)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-1-(tert-부틸)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 140 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 141 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 5-플루오로-3H-1,3-벤조티아졸-2-온 200㎎을 MeCN 1mL에 현탁했다. 실온에서 NBS 231㎎을 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 6-브로모-5-플루오로-3H-1,3-벤조티아졸-2-온을 얻었다.
(공정 2) 상기 (공정 1)에서 얻어진 6-브로모-5-플루오로-3H-1,3-벤조티아졸-2-온 100㎎을 DMF 1.3mL에 용해했다. 실온에서 탄산칼륨 84㎎을 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반했다. 실온에서 요오도메탄 0.050mL를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 포화 NH4Cl 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 6-브로모-5-플루오로-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2-온을 얻었다.
(공정 3) 실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 (공정 2)에서 얻어진 6-브로모-5-플루오로-3-메틸-1,3-벤조티아졸-2-온을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 142 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 94㎎을 DMF 1.5mL에 용해했다. 실온에서 탄산세슘 285㎎, 2,2-디메틸옥시란 0.078mL를 첨가하고, 90℃에서 16시간 교반했다. 포화 NH4Cl 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 (공정 1)에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 143 4-[5-[(1S,3R,4R)-rel-3-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴의 합성
(공정 1) tert-부틸 (1S,3R,4R)-rel-3-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 50㎎을 THF 1.2mL에 용해했다. 0℃에서 TEA 0.066mL, 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 57㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 4 규정 염산-아세트산에틸 용액 2mL에 용해하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, N-[(1S,3R,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2-니트로벤젠술폰아미드 염산염을 얻었다.
(공정 2) 실시예 22(공정 3)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 상기 (공정 1)에서 얻어진 N-[(1S,3R,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2-니트로벤젠술폰아미드 염산염을 사용함으로써 N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2-니트로벤젠술폰아미드를 얻었다.
(공정 3) 상기 (공정 2)에서 얻어진 N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2-니트로벤젠술폰아미드 20㎎을 DMF 0.5mL에 용해했다. 실온에서 K2CO3 21㎎, 4-머캅토벤조산 12㎎을 첨가하고, 40℃에서 12시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 144 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2",3,3"-트리플루오로-4"-메틸-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-브로모-2,3-디플루오로-4-메틸-벤젠을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 145 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 200㎎, 5-브로모-6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸 129㎎을 1,4-디옥산 1.74mL에 용해했다. 실온에서 Pd(dba)2를 16.0㎎, X-Phos 26.5㎎, 인산삼칼륨 221㎎을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 125℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 아세트산에틸/헥산)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 210㎎을 MeOH 1.60mL에 용해했다. 실온에서 4 규정 염산-아세트산에틸 용액 2.40mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 146 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 60㎎, 실시예 136 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 48.1㎎을 1,4-디옥산 0.50mL에 용해했다. 실온에서 Pd(dba)2를 3.22㎎, X-Phos 5.34㎎, 인산삼칼륨 71.4㎎을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 125℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 68.0㎎을 MeOH 1.0mL에 용해했다. 실온에서 12 규정 염산 1.0mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 2 규정 수산화나트륨 수용액 6.00mL, 클로로포름을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 147 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 70㎎, 실시예 142 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 56.3㎎을 1,4-디옥산 0.50mL에 용해했다. 실온에서 Pd(dba)2를 3.76㎎, X-Phos 6.23㎎, 인산삼칼륨 83.3㎎을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 125℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인다졸-5-일]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인다졸-5-일]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 70.0㎎을 MeOH 1.0mL에 용해했다. 실온에서 12 규정 염산 1.0mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 2 규정 수산화나트륨 수용액 6.00mL, 클로로포름을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다
실시예 148 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(퀴녹살린-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 6-브로모퀴녹살린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 149 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(이소퀴놀린-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 6-브로모이소퀴놀린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 150 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(이소퀴놀린-7-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 7-브로모 이소퀴놀린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 151 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(퀴놀린-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 6-브로모퀴놀린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 152 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(퀴나졸린-7-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 7-브로모퀴나졸린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 153 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(퀴나졸린-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 6-브로모퀴나졸린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 154 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(프탈라진-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 6-브로모프탈라진을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 155 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-메톡시에틸)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B의 합성
(공정 1) tert-부틸 (1S,3R,4R)-rel-3-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 550㎎을 THF 13.0mL에 용해했다. 0℃에서 TEA 0.720mL, 2,4-디니트로벤젠술포닐클로라이드 829㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-디니트로페닐)술포닐아미노]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-디니트로페닐)술포닐아미노]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 440㎎을 SFC를 사용해서 키랄 분할하고(장치: Thar SFC prep 80 system, 칼럼: CHIRALPAK IE 20x250 ㎜, 유속: 50g/min, 이동상: CO2/MeOH=90/10), (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-디니트로페닐)술포닐아미노]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-A(보다 빠른 이성체), (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-디니트로페닐)술포닐아미노]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-B(보다 늦은 이성체)을 각각 얻었다.
또한, 이하의 HPLC 조건에서 각 isomer의 분석을 했다.
칼럼: CHIRALPAK IE 4.6×150㎜
이동상: 헥산(0.1% 트리에틸아민)/에탄올=85/15
유속: 1.0mL/min
각 isomer의 유지 시간: (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-디니트로페닐)술포닐아미노]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-A: 10.903min(보다 빠른 이성체)
(1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-디니트로페닐)술포닐아미노]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-B: 14.028min(보다 늦은 이성체)
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-디니트로페닐)술포닐아미노]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-B 200㎎을 아세트산에틸 1.00mL에 용해하고, 실온에서 4 규정 염산-아세트산에틸 용액 2.00mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축함으로써, N-((1R,2R,4S)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 염산염을 얻었다.
(공정 4) 실시예 22 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조산 8㎎, 상기 공정 3에서 얻어진 N-((1R,2R,4S)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 염산염 8.47㎎을 THF 0.30mL에 용해했다. 실온에서 TEA 8.49μL, HATU 15.5㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B를 얻었다.
(공정 5) 상기 공정 4에서 얻어진 N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 14.5㎎을 DCM 1mL에 용해했다. 0℃에서, 머캅토아세트산 2.83μL, TEA 7.49μL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 클로로포름을 첨가하고, 4 규정 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 156 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-메톡시에틸)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴-isomer-A의 합성
(공정 1) 실시예 155 공정 2에서 얻어진 (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-디니트로페닐)술포닐아미노]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-A 200㎎을 아세트산에틸 1.00mL에 용해하고, 실온에서 4 규정 염산-아세트산에틸 용액 2.00mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축함으로써, N-((1R,2R,4S)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-A 염산염을 얻었다.
(공정 2) 실시예 22 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조산 8㎎, 상기 공정 1에서 얻어진 N-((1R,2R,4S)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-A 염산염 8.47㎎을 THF 0.30mL에 용해했다. 실온에서 TEA 8.49μL, HATU 15.5㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-A를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-A 14.5㎎을 DCM 1mL에 용해했다. 0℃에서, 머캅토아세트산 2.83μL, TEA 7.49μL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 클로로포름을 첨가하고, 4 규정 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 157 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 7-브로모-3-메틸-이미다조[1,5-a]피리딘을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 158 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 6-브로모-3-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 159 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 94㎎을 DMF 1.5mL에 용해했다. 실온에서 탄산세슘 285㎎, 2,2-디메틸옥시란 0.078mL를 첨가하고, 90℃에서 16시간 교반했다. 포화 NH4Cl 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-2-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-2-일)-2-메틸-프로판-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 160 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(1-에틸-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-1-에틸-6-플루오로-벤조트리아졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 161 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 1-(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 6.20g을 DMF 84.0mL에 용해했다. 실온에서 NBS 5.80g을 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(4-브로모-2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 1-(4-브로모-2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 5.67g을 에탄올 87.2mL에 용해했다. 실온에서 염화암모늄 5.67g, 철 5.67g, 물 87.2mL를 첨가하고, 60℃에서 철야 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정했다. 여액을 감압 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(6-아미노-4-브로모-2,3-디플루오로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 1-(6-아미노-4-브로모-2,3-디플루오로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 4.36g을 물 28.4mL, THF 28.4mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 28.4mL, 아질산나트륨 1.80g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 4) 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 50㎎, 상기 공정 3에서 얻어진 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 39.9㎎을 1,4-디옥산 0.50mL에 용해했다. 실온에서 Pd(dba)2를 2.50㎎, X-Phos 4.14㎎, 인산삼칼륨 55.3㎎을 첨가하고, 125℃에서 마이크로웨이브 반응 장치 중 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 5) 상기 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 55.0㎎을 MeOH 1.0mL에 용해했다. 실온에서 12 규정 염산 1.0mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 2 규정 수산화나트륨 수용액 6.00mL, 클로로포름을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 162 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 100㎎, 실시예 161 공정 3에서 얻어진 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 85.8㎎을 1,4-디옥산 0.934mL에 용해했다. 실온에서 Pd(dba)2를 5.37㎎, X-Phos 8.90㎎, 인산삼칼륨 119㎎을 첨가하고, 125℃에서 마이크로웨이브 반응 장치 중 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 99.8㎎을 MeOH 1.0mL에 용해했다. 실온에서 12 규정 염산 1.0mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 2 규정 수산화나트륨 수용액 6.00mL, 클로로포름을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 163 2",3-디플루오로-4"-(2-메톡시에틸)-5'-(피페라진-1-카르보닐)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 164 (R)-5'-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-메톡시에틸)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 N-[(3R)-3-피페리딜]카르바메이트를 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 165 5'-(4-아미노아제판-1-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-메톡시에틸)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 22(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 N-(아제판-4-일)카르바메이트를 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 166 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-히드록시-2-메틸프로필)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B의 합성
(공정 1) 실시예 41 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 500㎎, 실시예 28의 공정 1에서 얻어진 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 379㎎을 1,4-디옥산 5.9mL에 용해했다. 실온에서, Pd(dba)2를 68㎎, X-Phos 113㎎, 인산삼칼륨 752㎎을 첨가하고, 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조에이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조에이트 300㎎을 THF 0.9mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 0.9mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조산을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조산 10㎎, 실시예 155의 공정 3에서 얻어진 N-((1R,2R,4S)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 염산염 10.2㎎을 THF 0.12mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.014mL, HATU 18.7㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 15㎎을 DCM 0.2mL에 용해했다. 0℃에서, 머캅토아세트산 2μL, TEA 8.6μL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 167 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 60㎎, 5-브로모-6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸 41.7㎎을 1,4-디옥산 0.56mL에 용해했다. 실온에서 Pd(dba)2를 3.22㎎, X-Phos 5.34㎎, 인산삼칼륨 71.4㎎을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 125℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 20㎎을 TFA 0.40mL에 용해하고, 실온에서 5분간 교반했다. LCMS로 반응의 완결을 확인한 후, DMSO 1.60mL를 첨가하고, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 168 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-프로필-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 5-브로모-6-플루오로-1-프로필-벤조트리아졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 169 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 161(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 2,3-디플루오로-N-(2-메톡시에틸)-6-니트로-아닐린을 사용함으로써, 5-브로모-6,7-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)벤조트리아졸을 얻었다.
(공정 2) 실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 5-브로모-6,7-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)벤조트리아졸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 170 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 2-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)에탄올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 171 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B의 합성
(공정 1) 실시예 41 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 2.3g, 실시예 136의 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 2.02g을 1,4-디옥산 18.1mL에 용해했다. 실온에서, Pd(dba)2를 250㎎, X-Phos 414㎎, 인산삼칼륨 3.46g을 첨가하고, 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 THF 40.0mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 30.0mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산 8㎎, 실시예 155의 공정 3에서 얻어진 N-((1R,2R,4S)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 염산염 7.47㎎을 THF 0.30mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.00748mL, HATU 13.6㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 13.8㎎을 DCM 1.0mL에 용해했다. 0℃에서, 머캅토아세트산 2.49μL, TEA 7.48μL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 클로로포름, 4 규정 수산화나트륨을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 172 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 5-브로모-6,7-디플루오로-1H-인돌 300㎎을 DMF 4.31mL에 용해했다. 실온에서 Cs2CO3을 843㎎, 2,2-디메틸옥시란 0.230mL를 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 41 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 210㎎, 상기 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 196㎎을 1,4-디옥산 1.65mL에 용해했다. 실온에서, Pd(dba)2를 22.8㎎, X-Phos 37.8㎎, 인산삼칼륨 316㎎을 첨가하고, 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 THF 2.63mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 2.1mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산 30㎎, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 13.2㎎을 THF 0.323mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.027mL, HATU 49.1㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트 40㎎을 MeOH 0.80mL에 용해했다. 실온에서 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.80mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 클로로포름, 2 규정 수산화나트륨 수용액 1.6mL를 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 173 5'-(7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 171 공정 1에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산 8㎎을 THF 0.3mL에 용해했다. 실온에서 tert-부틸 N-(3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 3.80㎎, TEA 0.0075mL, HATU 13.6㎎을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응의 완결을 LCMS로 확인한 후, 반응액을 농축했다. 잔사에 TFA 0.20mL를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 반응의 완결을 LCMS로 확인한 후, 반응액에 DMSO 0.8mL를 첨가하고, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 174 5'-(7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-히드록시-2-메틸프로필)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 166 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조산 100㎎을 THF 0.982mL에 용해했다. 실온에서 tert-부틸 N-(3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 52.1㎎, TEA 0.103mL, HATU 187㎎을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[3-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[3-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 30㎎을 MeOH 0.5mL에 용해하고, 실온에서 12 규정 염산 0.5mL를 첨가했다. 실온에서 0.5시간 교반 후, 물, 2 규정 수산화나트륨 수용액 3.0mL를 첨가했다. 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 175 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B의 합성
(공정 1) 실시예 41 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 90㎎, 5-브로모-6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸 68.6㎎을 1,4-디옥산 0.71mL에 용해했다. 실온에서, Pd(dba)2를 9.8㎎, X-Phos 16㎎, 인산삼칼륨 135㎎을 첨가하고, 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 TFA 1.0mL에 용해하고, 실온에서 2시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조산을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조산 30㎎, 실시예 155의 공정 3에서 얻어진 N-((1R,2R,4S)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 염산염 30.6㎎을 THF 0.367mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.042mL, HATU 55.9㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, N-[(1R,3S,4S)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 N-[(1R,3S,4S)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 51㎎을 DCM 0.70mL에 용해했다. 0℃에서, 머캅토아세트산 5.8μL, TEA 29.1μL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 176 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B의 합성
(공정 1) 실시예 41 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 2.3g, 실시예 142의 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 2.03g을 1,4-디옥산 18.7mL에 용해했다. 실온에서, Pd(dba)2를 250㎎, X-Phos 414㎎, 인산삼칼륨 3.46g을 첨가하고, 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 THF 10.0mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 10.0mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인다졸-5-일]벤조산을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인다졸-5-일]벤조산 30㎎, 실시예 155의 공정 3에서 얻어진 N-((1R,2R,4S)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 염산염 27.9㎎을 THF 0.34mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.038mL, HATU 51.0㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인다졸-5-일]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인다졸-5-일]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 45㎎을 DCM 0.58mL에 용해했다. 0℃에서, 머캅토아세트산 4.9μL, TEA 24μL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 177 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B의 합성
(공정 1) 실시예 41 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 3.2g, 실시예 161의 공정 3에서 얻어진 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 3.01g을 1,4-디옥산 25.2mL에 용해했다. 실온에서, Pd(dba)2를 348㎎, X-Phos 577㎎, 인산삼칼륨 4.81g을 첨가하고, 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 THF 15.0mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 15.0mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조산을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조산 30㎎, 실시예 155의 공정 3에서 얻어진 N-((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 염산염 26.8㎎을 THF 0.33mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.037mL, HATU 48.9㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, N-[(1S,2S,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 N-[(1S,2S,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 43㎎을 DCM 0.54mL에 용해했다. 0℃에서, 머캅토아세트산 4.5μL, TEA 22.7μL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 178 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(3-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 41(공정 1 내지 4)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 142(공정 1)에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 사용함으로써 tert-부틸 N-((3-endo)-8-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-((3-endo)-8-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트 10㎎을 DMF 0.076mL에 용해하고, NBS 3.5㎎을 첨가하고, 80℃에서 철야 교반했다. 반응액을 DMSO에서 1mL에 희석하고, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 179 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(5-플루오로-3-메틸벤조[d]이소옥사졸6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 3-브로모-4-플루오로페놀 5g을 디클로로메탄 114mL에 용해하고, 0℃에서 TEA 5.5mL를 첨가하고, 적하로 염화아세틸 2.8mL를 첨가했다. 반응액을 20℃에서 30분간 교반하고, 디클로로메탄 100mL로 희석했다. 0.5 규정 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 용매를 증류 제거함으로써, 3-브로모-4-플루오로페닐아세테이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 3-브로모-4-플루오로페닐아세테이트 6.2g에 삼불화붕소-아세트산 착체 53mL를 첨가하고, 155℃에서 14시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 얼음을 첨가했다. 석출물을 여과취출하고, 0℃의 물로 세정하고, 건조했다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(4-브로모-5-플루오로-2-히드록시페닐)에타논을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 1-(4-브로모-5-플루오로-2-히드록시페닐)에타논 2.16g과 히드록실아민 염산염 1.29g, 아세트산나트륨 1.14g에 MeOH 30mL를 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 빙수에 첨가하고, 석출물을 여과취출하고, 물로 세정해서 건조했다. 얻어진 고체를 THF 31mL에 용해하고, TEA 1.68mL, N,N'-카르보닐디이미다졸 1.65g을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/아세트산에틸)로 정제함으로써, 6-브로모-5-플루오로-3-메틸벤조[d]이소옥사졸을 얻었다.
(공정 4) 실시예 41(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 공정 3에서 얻어진 6-브로모-5-플루오로-3-메틸벤조[d]이소옥사졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 180 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(5-플루오로-3-메틸벤조[d]이소옥사졸6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 179의 공정 3에서 얻어진 6-브로모-5-플루오로-3-메틸벤조[d]이소옥사졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 181 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 178의 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-((3-endo)-8-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트 69㎎을 DMF 0.53mL에 용해하고, NBS 38㎎을 첨가하고, 80℃에서 철야 교반했다. 실온에서 냉각하고, Boc2O를 200㎎, DMAP을 1㎎ 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 tert-부틸 ((3-endo)-8-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((3-endo)-8-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트 15㎎, 트리메틸보록신 7.7㎎, PdCl2(dppf)CH2Cl2를 1㎎, 탄산세슘 20㎎을 1,4-디옥산에 현탁하고, 마이크로웨이브 조사 하 125℃에서 30분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 트리플루오로아세트산 0.2mL를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액을 DMSO에서 1mL에 희석하고, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 182 5'-((1R,2S,4S)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-히드록시-2-메틸프로필)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1), tert-부틸 (1S,3S,4R)-rel-3-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 919㎎을 THF 14.4mL에 용해했다. 0℃에서 TEA 1.81mL, 2,4-디니트로벤젠술포닐클로라이드 1.73g을 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 (1S,3S,4R)-rel-3-[(2,4-디니트로페닐)술포닐아미노]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (1S,3S,4R)-rel-3-[(2,4-디니트로페닐)술포닐아미노]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 100㎎을 아세트산에틸 1.00mL에 용해했다. 실온에서 4 규정 염산-아세트산에틸 용액 2.00mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축함으로써, N-[(1S,3S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 염산염을 얻었다.
(공정 3) 실시예 166 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조산 30㎎, 상기 공정 2에서 얻어진 N-[(1S,3S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 염산염 30.7㎎을 THF 0.40mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.0420mL, HATU 56.0㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, N-[(1S,3S,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 N-[(1S,3S,4R)-rel-7-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조일]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 55㎎을 DCM 0.752mL에 용해했다. 0℃에서, 머캅토아세트산 6.27μL, TEA 31.4μL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 클로로포름을 첨가하고, 4 규정 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 183 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 172 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산 30㎎, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 16.1㎎을 THF 0.323mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.027mL, HATU 49.1㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 42㎎을 MeOH 0.84mL에 용해했다. 실온에서 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.84mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 클로로포름, 2 규정 수산화나트륨 수용액 1.68mL를 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 184 5'-((1R,2S,4S)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 171(공정 1 내지 3)에 준하여, N-((1R,2R,4S)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드-isomer-B 염산염 대신에, 실시예 182 공정 2에서 얻어진 N-[(1R,2S,4S)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 185 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 3 내지 4)에 준하여, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산 대신에, 실시예 175 공정 1에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(6,7-디플루오로-1-메틸-벤조트리아졸-5-일)벤조산을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 186 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 5-브로모-2,3,4-트리플루오로-벤즈알데히드 480㎎을 1,2-디메톡시에탄 4.8mL에 용해했다. 실온에서 히드라진 일수화물 7.68mL를 첨가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 5-브로모-6,7-디플루오로-1H-인다졸을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 5-브로모-6,7-디플루오로-1H-인다졸 97㎎을 DMF 1.38mL에 용해했다. 실온에서 메탄올 0.1mL, 탄산세슘 271㎎, 2,2-디메틸옥시란 0.074mL를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(5-브로모-6-플루오로-7-메톡시-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 3) 실시예 41 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 45.0㎎, 상기 공정 2에서 얻어진, 1-(5-브로모-6-플루오로-7-메톡시-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 43.8㎎을 1,4-디옥산 0.50mL에 용해했다. 실온에서, Pd(dba)2를 4.89㎎, X-Phos 8.11㎎, 인산삼칼륨을 67.7㎎을 첨가하고, 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 THF 0.45mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 0.56mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-7-메톡시-인다졸-5-일]벤조산을 얻었다.
(공정 4) 실시예 172(공정 3 내지 4)에 준하여, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산 대신에 상기 공정 3에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-7-메톡시-인다졸-5-일]벤조산을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 187 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 186 공정 1에서 얻어진 5-브로모-6,7-디플루오로-1H-인다졸 101㎎을 DMF 1.44mL에 용해했다. 실온에서 탄산세슘 283㎎, 2,2-디메틸옥시란 0.077mL를 첨가하고, 80℃에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 188 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 187 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 189 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 142 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 190 (S)-5'-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 136 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 191 (S)-5'-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 3 내지 4)에 준하여, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산 대신에, 실시예 177 공정 1에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조산을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 192 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 3 내지 4)에 준하여, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산 대신에, 실시예 177 공정 1에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조산을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 193 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-히드록시-2-메틸프로필)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 3 내지 4)에 준하여, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산 대신에, 실시예 166 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]벤조산을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 194 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 200㎎을 DMF 3.1mL에 용해했다. 실온에서 탄산세슘 606㎎, (3-히드록시-3-메틸-부틸) 4-메틸벤젠술폰산 481㎎을 첨가하고, 90℃에서 16시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-부탄-2-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 4-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-부탄-2-올을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 195 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 187 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 196 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 197 (S)-5'-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 187 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 198 (S)-5'-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 199 3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-5'-(2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 142 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 200 2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-3-플루오로-5'-(2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 201 2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-3-플루오로-5'-(2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 202 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(5-플루오로-3-메틸벤조[d]이소옥사졸6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
(공정 1) tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 염산염 36㎎을 DCM 2.89mL에 용해했다. 실온에서 TEA 40μL, 클로로 포름산벤질 25μL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 클로로포름, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 벤질 (1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 얻었다.
벤질 (1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 10㎎/mL의 에탄올 용액으로 하고, 이하의 조건에서 분리했다.
유지 시간이 빠른 쪽을 isomer-X, 늦은 쪽을 isomer-Y라 정의했다.
칼럼: DAICEL CHIRALPAK IC 2.0×25㎝
이동상: 헥산/2-프로판올=85/15
유속: 12.5mL/min
각 isomer의 유지 시간:
벤질 (1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-X: 16.93분
벤질 (1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-Y: 23.82분.
키랄 분석 조건
칼럼: CHIRALPAK IC 4.6×150㎜
이동상: 헥산/2-프로판올=85/15
유속: 1.0mL/min
각 isomer의 유지 시간:
벤질 (1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-X: 6.972분
벤질 (1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-Y: 9.895분.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 벤질 (1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트-isomer-X 93g, 10% Pd/C 10g을 메탄올 1.0L에 현탁했다. 50psi의 수소 분위기 하, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 얻었다.
(공정 3) 실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 179 공정 3에서 얻어진 6-브로모-5-플루오로-3-메틸벤조[d]이소옥사졸을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 203 2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-3-플루오로-5'-(옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 1 내지 4)에 준하여, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 204 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 300㎎을 DMF 4.65mL에 용해했다. 실온에서 탄산세슘 90.9㎎, 2,2-디에틸옥시란 0.20mL를 첨가하고, 90℃에서 16시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 3-[(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)메틸]펜탄-3-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 3-[(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)메틸]펜탄-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 205 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 204 공정 1에서 얻어진 3-[(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)메틸]펜탄-3-올을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((3-endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 206 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 172(공정 2 내지 4)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 204 공정 1에서 얻어진 3-[(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)메틸]펜탄-3-올을, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 대신에, 실시예 202 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 207 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)아세트산-isomer-X의 합성
(공정 1) 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌 500㎎을 DMF 7.79mL에 용해했다. 실온에서 탄산세슘 1.67g, 에틸 2-클로로아세테이트 573㎎을 첨가하고, 90℃에서 16시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 에틸 2-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)아세테이트를 얻었다.
(공정 2) 실시예 41 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 2g, 실시예 202 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 1.24g을 THF 21.8mL에 용해했다. 실온에서 TEA 1.52mL, HATU 2.28g을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 100㎎, 상기 공정 1에서 얻어진 에틸 2-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)아세테이트 69.5㎎을 1,4-디옥산 0.59mL에 현탁했다. 실온에서 Pd(dba)2를 8.2㎎, X-phos 13.6㎎, 인산삼칼륨 113㎎을 첨가하고, 탈기, 질소 치환했다. 질소 분위기 하, 외온 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 잔사를 MeOH 1.0mL에 용해하고, 5 규정 수산화나트륨 수용액 1.0mL 첨가하고, 1시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 수층에 추출했다. 수층을 염산으로 산성으로 하고, MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)아세트산-isomer-X를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)아세트산-isomer-X 10㎎에 아세토니트릴 1.0mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 1.0mL를 첨가하고, 30분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 208 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4"-시아노-2,3"-디플루오로-[1,1':2',1"-터페닐]-4-일)아세트산-isomer-X의 합성
실시예 207(공정 3 내지 4)에 준하여, 에틸 2-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)아세테이트 대신에 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 209 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
(공정 1) 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 1g을 THF 12.9mL에 용해하여 TEA 1.08mL, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 0.59mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 1-(2-클로로-3-플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 1-(2-클로로-3-플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 1.3g을 DMF 9.9mL에 용해했다. 실온에서 NBS 1.1g을 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. IPE:헥산=1:1로 결정화하고, 헥산으로 2회 세정함으로써, 1-(4-브로모-2-클로로-3-플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 1-(4-브로모-2-클로로-3-플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 1.6g과, NH4Cl 1.6g, 철 0.8g을 EtOH 7.81mL, 물 7.81mL에 현탁하고, 60℃에서 철야 교반했다. MTBE를 첨가하고, 셀라이트 여과했다. MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 1-(6-아미노-4-브로모-2-클로로-3-플루오로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 1-(6-아미노-4-브로모-2-클로로-3-플루오로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 352㎎을 물 0.70mL, THF 1.76mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 1.06mL, 아질산나트륨(101㎎을 용해시킨 수용액 0.3mL)을 적하로 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사에 IPE:헥산=1:1을 68mL 첨가하고, 여과취출하고, IPE:헥산=1:1로 세정함으로써, 1-(5-브로모-7-클로로-6-플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 5) 실시예 207 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 50㎎, 상기 공정 4에서 얻어진 1-(5-브로모-7-클로로-6-플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 37.4㎎을 1,4-디옥산 0.3mL에 현탁했다. 실온에서 Pd(dba)2를 4.1㎎, X-phos 6.8㎎, 인산삼칼륨 56.7㎎을 첨가하고, 질소 치환하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, NH 실리카겔에 올려놓고, 아세트산에틸:메탄올=10:1로 세정했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세토니트릴 1.0mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 1.0mL를 첨가해서 10분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 DMSO에 용해하여, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 210 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에, 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 211 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에, 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 212 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복실산-isomer-X의 합성
(공정 1) 실시예 176 공정 1에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인다졸-5-일]벤조산 250㎎을 THF 2.24mL에 용해했다. 실온에서 HATU 234㎎, 실시예 202 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 125㎎, TEA 0.156mL를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 289㎎을 DMF 4.50mL에 용해했다. 실온에서 NBS 120㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(6-(3-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(6-(3-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 50㎎, PdCl2(PPh3)2를 2.4㎎, 1-메틸-2-피롤리디논 0.5mL에 현탁했다. 실온에서 N,N-디에틸에탄올아민 0.046mL를 첨가하고, CO 치환하고, 125℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 t-BuOH 0.5mL, 2 규정 수산화나트륨 수용액 0.25mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 수층을 분리했다. 수층에 염산을 첨가해서 산성으로 한 후, MTBE로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사에 아세토니트릴 0.5mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.5mL를 첨가하고, 10분간 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 213 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 41 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 500㎎, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 염산염 303.5㎎을 THF 5.45mL에 용해했다. 실온에서 TEA 0.379mL, HATU 569.5㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 214 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 161(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-[(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)메틸]펜탄-3-올을, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 실시예 207 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 215 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 161(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-[(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)메틸]펜탄-3-올을, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 216 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 161(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-[(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)메틸]펜탄-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 217 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 161(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-[(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)메틸]펜탄-3-올을, tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트 대신에 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 218 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-클로로-1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-(아미노메틸)펜탄-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 219 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(7-클로로-1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-(아미노메틸)펜탄-3-올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에, 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 220 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(7-클로로-1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-(아미노메틸)펜탄-3-올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 221 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-클로로-1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-(아미노메틸)펜탄-3-올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 222 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-3-카르복실산-isomer-X의 합성
(공정 1) 실시예 171 공정 1에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]벤조산 250㎎을 THF 2.24mL에 용해했다. 실온에서 HATU 234㎎, 실시예 202 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 125㎎, TEA 0.156mL를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 289㎎을 DMF 4.50mL에 용해했다. 실온에서 N-요오도숙신이미드 120㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-요오도-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-요오도-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 20㎎, PdCl2(PPh3)2를 0.92㎎, 1-메틸-2-피롤리디논 0.2mL에 현탁했다. 실온에서 N,N-디에틸에탄올아민 0.0173mL를 첨가하고, CO 치환하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 t-BuOH 0.2mL, 2 규정 수산화나트륨 수용액 0.2mL를 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. MTBE를 첨가하고, 수층을 분리했다. 수층에 염산을 첨가해서 산성으로 한 후, MTBE로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사에 아세토니트릴 0.5mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.5mL를 첨가하고, 10분간 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 223 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산-isomer-X의 합성
(공정 1) 실시예 207 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 350㎎, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인다졸 186㎎을 1,4-디옥산 2.08mL에 현탁했다. 실온에서 Pd(dba)2를 28.7㎎, X-phos 47.6㎎, 인산삼칼륨 397㎎을 첨가하고, 탈기, 질소 치환했다. 질소 분위기 하, 외온 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 얻었다.
(공정 2) 실시예 212(공정 2 내지 3)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 224 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산-isomer-X의 합성
(공정 1) 실시예 207(공정 2)에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 350㎎, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 185㎎을 1,4-디옥산 2.08mL에 현탁했다. 실온에서 Pd(dba)2를 28.7㎎, X-phos 47.6㎎, 인산삼칼륨 397㎎을 첨가하고, 탈기, 질소 치환했다. 질소 분위기 하, 외온 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 209㎎을 DMF 3.6mL에 용해했다. 실온에서 N-요오도숙신이미드 121㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-3-요오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-3-요오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 211㎎, PdCl2(PPh3)2를 10.5㎎, 1-메틸-2-피롤리디논 2.11mL에 현탁했다. 실온에서 N,N-디에틸에탄올아민 0.197mL를 첨가하고, CO 치환하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 t-BuOH 0.2mL, 2 규정 수산화나트륨 수용액 0.2mL를 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. MTBE를 첨가하고, 수층을 분리했다. 수층에 염산을 첨가해서 산성으로 한 후, MTBE로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산-isomer-X를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산-isomer-X 10㎎에 아세토니트릴 0.5mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.5mL를 첨가하고, 10분간 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 225 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 40㎎, 실시예 204 공정 1에서 얻어진 3-[(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)메틸]펜탄-3-올 29.2㎎을 1,4-디옥산 0.5mL에 현탁했다. 실온에서 Pd(dba)2를 3.3㎎, X-phos 5.5㎎, 인산삼칼륨 45.4㎎을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 아세토니트릴 0.5mL에 용해했다. 실온에서 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.5mL를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 226 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
(공정 1) 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-요오도-벤조에이트 2g을 디에틸에테르 55.7mL에 용해했다. 0℃에서 2.0M LiBH4 THF 용액 6.13mL, MeOH 0.56mL를 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, (5-브로모-4-플루오로-2-요오도-페닐)메탄올을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 (5-브로모-4-플루오로-2-요오도-페닐)메탄올 1.39g, 3,4-디히드로-2H-피란 0.419mL을 DCM 8.4mL에 용해했다. 실온에서 피리디늄 P-톨루엔술폰산 106㎎을 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 2-[(5-브로모-4-플루오로-2-요오도-페닐)메톡시]테트라히드로피란을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 2-[(5-브로모-4-플루오로-2-요오도-페닐)메톡시]테트라히드로피란 1.5g, PdCl2(PPh3)2 130㎎, CuI 34㎎을 THF 18mL에 현탁했다. 실온에서 TEA 18mL, 2-메틸-3-부틴-2-올 0.42mL를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-[4-브로모-5-플루오로-2-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올을 얻었다.
(공정 4) 실시예 207 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 150㎎, 상기 공정 3에서 얻어진 4-[4-브로모-5-플루오로-2-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올 129㎎을 1,4-디옥산 0.89mL에 현탁했다. 실온에서 Pd(dba)2를 12.3㎎, X-phos 20.4㎎을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제했다. 잔사를 THF 0.92mL, 물 0.46mL에 용해했다. 실온에서 P-톨루엔술폰산 일수화물 6.9㎎을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4"-시아노-2,3"-디플루오로-4-(3-히드록시-3-메틸1-부틴-1-일)-5-(히드록시메틸)-[1,1':2',1"-터페닐]-4'-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 얻었다.
(공정 5) 상기 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4"-시아노-2,3"-디플루오로-4-(3-히드록시-3-메틸1-부틴-1-일)-5-(히드록시메틸)-[1,1':2',1"-터페닐]-4'-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 30㎎을 1,4-디옥산 0.24mL에 용해했다. 실온에서 1.0M TBAF THF 용액 0.14mL를 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 EtOH 0.12mL, 10% Pd/C 30㎎을 첨가하고, 수소 치환하고, 70℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축했다. 잔사를 THF에 용해했다. 실온에서 TEA 0.013mL, DMAP1.1㎎, Boc2O 20.4㎎을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 약0.5mol/L 인산으로 5회 세정하고, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 아세토니트릴 0.5mL에 용해했다. 실온에서 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.5mL를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반했다. LCMS로 반응 종료를 확인한 뒤, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 227 5'-((S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 41 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 400㎎, 실시예 226 공정 3에서 얻어진 4-[4-브로모-5-플루오로-2-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올 456㎎을 1,4-디옥산 3.15mL에 현탁했다. 실온에서 Pd(dba)2를 43.5㎎, X-phos 144㎎, 인산삼칼륨 601㎎을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 잔사를 THF 1.62mL에 용해했다. 실온에서 물 0.81mL, P-톨루엔술폰산 일수화물 12.3㎎을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부테닐)페닐]벤조에이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부테닐)페닐]벤조에이트 90㎎을 1,4-디옥산 0.9mL에 용해했다. 실온에서 1.0M TBAF THF 용액 0.54mL를 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 EtOH 0.30mL, 10% Pd/C 90㎎을 첨가하고, 수소 치환하고, 70℃에서 철야 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제했다. 잔사오를 THF 1.0mL에 용해했다. 실온에서 12 규정 염산 0.5mL를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 2 규정 수산화나트륨 수용액으로 2회 추출하고, 수층에 2 규정 염산을 첨가해서 산성으로 하고, MTBE로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일]벤조산을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일]벤조산 10㎎을 THF 0.5mL에 용해했다. 실온에서 HATU 9.31㎎, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 43.5㎎, TEA 6.2μL를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, MeOH 0.5mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.5mL를 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 228 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 229 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(5-플루오로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤조[d]이소옥사졸6-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 179 공정 2에서 얻어진 1-(4-브로모-5-플루오로-2-히드록시페닐)에타논 150㎎을 THF 3.2mL에 용해했다. -25℃에서 리튬디이소프로필아미드(1.0M THF 용액) 3.2mL를 첨가하고, -25℃에서 1시간 교반했다. -40℃로 냉각하고, 아세톤 0.118mL를 첨가하고, -40℃에서 1시간 교반했다. 인산 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(4-브로모-5-플루오로-2-히드록시-페닐)-3-히드록시-3-메틸-부탄-1-온을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 1-(4-브로모-5-플루오로-2-히드록시-페닐)-3-히드록시-3-메틸-부탄-1-온 60㎎, 히드록실아민 염산염 28.6㎎, 아세트산나트륨 25.4㎎을 메탄올 0.69mL에 용해하고, 60℃에서 철야 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 THF 0.69mL에 용해하고, N,N'-카르보닐디이미다졸 36.8㎎, TEA 0.037mL를 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(6-브로모-5-플루오로-1,2-벤조옥사졸-3-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 3) 실시예 37(공정 1 내지 3)에 준하여, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 공정 2에서 얻어진 1-(6-브로모-5-플루오로-1,2-벤조옥사졸-3-일)-2-메틸-프로판-2-올을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 230 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)아세트아미드의 합성
(공정 1) 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 100㎎, 실시예 207 공정 1에서 얻어진 에틸 2-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)아세테이트 69.5㎎을 1,4-디옥산 0.59mL에 현탁했다. 실온에서 Pd(dba)2를 8.2㎎, X-phos 13.6㎎, 인산삼칼륨 113㎎을 첨가하고, 탈기, 질소 치환했다. 질소 분위기 하, 외온 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 잔사를 MeOH 1.0mL에 용해하고, 5 규정 수산화나트륨 수용액 1.0mL 첨가하고, 1시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 수층에 추출했다. 수층을 염산으로 산성으로 하고, MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)아세트산을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)아세트산 10㎎을 THF 0.32mL에 용해했다. N,N'-카르보닐디이미다졸 5.2㎎을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하고, 28% 암모니아수 0.06mL를 첨가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세토니트릴 0.2mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.2mL를 첨가하고, 30분 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 231 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드의 합성
실시예 230 공정 1에서 얻어진 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)아세트산 10㎎을 THF 0.064mL에 용해했다. 실온에서 HATU 6.7㎎, 메틸아민 염산염 2.2㎎, TEA 6.7μL를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세토니트릴 1.0mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 1.0mL를 첨가해서 10분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 DMSO에 용해하여, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 232 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성
실시예 231에 준하여, 메틸아민 염산염 대신에 디메틸아민 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 233 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4"-시아노-2,3"-디플루오로-[1,1':2',1"-터페닐]-4-일)아세트아미드의 합성
(공정 1) 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세트산 600㎎을 THF 10.3mL에 용해했다. 실온에서 HATU 1.08g, NH4Cl 275.4㎎, TEA 1.08mL를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세트아미드를 얻었다.
(공정 2) 실시예 225에 준하여, 3-[(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)메틸]펜탄-3-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세트아미드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 234 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4"-시아노-2,3"-디플루오로-[1,1':2',1"-터페닐]-4-일)-N-메틸아세트아미드의 합성
(공정 1) 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세트산 600㎎을 THF 10.3mL에 용해했다. 실온에서 HATU 1.08g, 메틸아민(ca.9.8mol/L MeOH 용액) 0.525mL, TEA 1.08mL를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 얻었다.
(공정 2) 실시예 225에 준하여, 3-[(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)메틸]펜탄-3-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 235 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4"-시아노-2,3"-디플루오로-[1,1':2',1"-터페닐]-4-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 합성
(공정 1) 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세트산 600㎎을 THF 10.3mL에 용해했다. 실온에서 HATU 1.08g, 디메틸아민 염산염 419.9㎎, TEA 1.08mL를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드를 얻었다.
(공정 2) 실시예 225에 준하여, 3-[(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)메틸]펜탄-3-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 236 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복시아미드-isomer-X의 합성
실시예 224 공정 3에서 얻어진 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산-isomer-X 10㎎을 THF 0.32mL에 용해했다. N,N'-카르보닐디이미다졸 5.2㎎을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하고, 28% 암모니아수 0.1mL를 첨가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세토니트릴 0.2mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.2mL를 첨가하고, 30분 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 237 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-N,1-디메틸-1H-인돌-3-카르복시아미드-isomer-X의 합성
실시예 224 공정 3에서 얻어진 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산-isomer-X 10㎎을 THF 0.064mL에 용해했다. 실온에서 HATU 6.7㎎, 메틸아민 염산염 2.2㎎, TEA 6.7μL를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세토니트릴 0.5mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.5mL를 첨가해서 10분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 DMSO에 용해하여, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 238 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-N,N,1-트리메틸-1H-인돌-3-카르복시아미드-isomer-X의 합성
실시예 237에 준하여, 메틸아민 염산염 대신에 디메틸아민 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 239 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 240 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 241 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 242 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산의 합성
(공정 1) 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 200㎎, 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-인돌 105.6㎎을 1,4-디옥산 1.19mL에 현탁했다. 실온에서 Pd(dba)2를 16.4㎎, X-phos 27.2㎎, 인산삼칼륨 226.9㎎을 첨가하고, 탈기, 질소 치환했다. 질소 분위기 하, 외온 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 209㎎을 DMF 3.6mL에 용해했다. 실온에서 N-요오도숙신이미드 121㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-3-요오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(6-플루오로-3-요오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 211㎎, PdCl2(PPh3)2를 10.5㎎, 1-메틸-2-피롤리디논 2.11mL에 현탁했다. 실온에서 N,N-디에틸에탄올아민 0.197mL를 첨가하고, CO 치환하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 t-BuOH 0.2mL, 2 규정 수산화나트륨 수용액 0.2mL를 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. MTBE를 첨가하고, 수층을 분리했다. 수층에 염산을 첨가해서 산성으로 한 후, MTBE로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 10㎎에 아세토니트릴 0.5mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.5mL를 첨가하고, 10분간 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 243 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-N,1-디메틸-1H-인돌-3-카르복시아미드의 합성
실시예 237에 준하여, 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산-isomer-X 대신에, 실시예 242 공정 3에서 얻어진 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 244 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-N,N,1-트리메틸-1H-인돌-3-카르복시아미드의 합성
실시예 237에 준하여, 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산-isomer-X 대신에, 실시예 242 공정 3에서 얻어진 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을, 메틸아민 염산염 대신에 디메틸아민 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 245 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복시아미드의 합성
실시예 236에 준하여, 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산-isomer-X 대신에, 실시예 242 공정 3에서 얻어진 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 246 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2-(디플루오로메틸)-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 247 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조니트릴을, EtOH 대신에 THF를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 248 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(7-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2-(디플루오로메틸)-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 249 (S)-5-(5-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조니트릴을, EtOH 대신에 THF를, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 250 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(7-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2-(디플루오로메틸)-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 251 5-(5-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조니트릴을, EtOH 대신에 THF를, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 252 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2-(디플루오로메틸)-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 253 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조니트릴을, EtOH 대신에 THF를, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 254 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,2,3-트리플루오로-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 255 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,2,3-트리플루오로-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 256 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,2,3-트리플루오로-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 257 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-클로로-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 258 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(7-클로로-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에, 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 259 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(7-클로로-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 260 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2-(디플루오로메틸)-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 261 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(7-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2-(디플루오로메틸)-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 262 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(7-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2-(디플루오로메틸)-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 263 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2-(디플루오로메틸)-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 264 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조니트릴을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 265 (S)-5-(5-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조니트릴을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 266 5-(5-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조니트릴을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 267 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4'-시아노-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조니트릴을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 268 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,2,3-트리플루오로-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 269 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-클로로-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 270 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-7-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 271 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-7-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 272 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-7-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 273 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
(공정 1) 2-브로모-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 3g을 THF 31.5mL에 용해하여 TEA 2.6mL, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 1.4mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(2-브로모-3-플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 1-(2-브로모-3-플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 1.03g을 아세트산 6.7mL에 용해했다. 실온에서 N-요오도숙신이미드 981㎎을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. MTBE, 물을 첨가하고, MTBE로 2회 추출했다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(2-브로모-3-플루오로-4-요오도-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 1-(2-브로모-3-플루오로-4-요오도-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 1.33g과 철 1.33g을 THF 10.2mL, 2 규정 염산 10.2mL에 용해하고, 60℃에서 1시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 셀라이트 여과했다. MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(6-아미노-2-브로모-3-플루오로-4-요오도-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 1-(6-아미노-2-브로모-3-플루오로-4-요오도-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 940㎎을 물 1.88mL, THF 4.7mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 2.82mL, 아질산나트륨 수용액(아질산나트륨 209㎎을 물 0.63mL에 용해시킨 것)을 적하로 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(7-브로모-6-플루오로-5-요오도-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 5) 실시예 207 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 50㎎, 상기 공정 4에서 얻어진 1-(7-브로모-6-플루오로-5-요오도-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 47.9㎎을 1,4-디옥산 0.3mL에 현탁했다. 실온에서 Pd(dba)2를 4.1㎎, X-phos 6.8㎎, 인산삼칼륨 56.7㎎을 첨가하고, 질소 치환하고, 90℃에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, NH 실리카겔에 올려놓고, 아세트산에틸:메탄올=10:1로 세정했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세토니트릴 1.0mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 1.0mL를 첨가해서 10분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 DMSO에 용해하여, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 274 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 273(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에, 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 275 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 273(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에, 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 276 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-7-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 209(공정 1 내지 5)에 준하여, 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 277 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 273(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에, 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 278 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-시클로프로필-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 실시예 273 공정 1에서 얻어진 1-(2-브로모-3-플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 975㎎을 1,4-디옥산 10.6mL에 용해했다. 실온에서, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)을 234㎎, 시클로프로필보론산 464㎎, 인산삼칼륨을 2.02g 첨가하고, 10℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-((2-시클로프로필-3-플루오로-6-니트로페닐)아미노)-2-메틸프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 1-((2-시클로프로필-3-플루오로-6-니트로페닐)아미노)-2-메틸프로판-2-올 204㎎을 아세토니트릴 1.5mL에 용해했다. 실온에서 NBS 196㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-((4-브로모-2-시클로프로필-3-플루오로-6-니트로페닐)아미노)-2-메틸프로판-2-올을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 1-((4-브로모-2-시클로프로필-3-플루오로-6-니트로페닐)아미노)-2-메틸프로판-2-올 250㎎, 철 250㎎을 THF 2.4mL, 2 규정 염산 2.4mL에 용해하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트 여과했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-((6-아미노-4-브로모-2-시클로프로필-3-플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로판-2-올을 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 1-((6-아미노-4-브로모-2-시클로프로필-3-플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로판-2-올 192㎎을 THF 2.0mL, 2 규정 염산 수용액 2.0mL에 용해했다. 아질산나트륨 수용액(아질산나트륨 54㎎을 물 0.16mL에 용해시킨 것)을 적하로 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(5-브로모-7-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 얻었다.
(공정 5) 실시예 213 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 15㎎, 상기 공정 4에서 얻어진 1-(5-브로모-7-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 10.5㎎을 1,4-디옥산 0.2mL에 용해했다. Pd(dba)2를 1.2㎎, X-phos 2.0㎎, 인산삼칼륨 17㎎을 첨가하고, 질소 치환하고, 100℃에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, NH 실리카겔에 올려놓고, 아세트산에틸:메탄올=10:1로 세정했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세토니트릴 1.0mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 1.0mL를 첨가해서 10분간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 DMSO에 용해하여, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 279 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-시클로프로필-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
실시예 278(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 대신에, 실시예 207 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 280 (S)-5'-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2'-(7-시클로프로필-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 278(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 대신에, 실시예 37 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 281 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(7-시클로프로필-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 278(공정 1 내지 5)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-시아노-3'-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 대신에, 실시예 41 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3-endo)-8-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 282 (S)-5'-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)-4"-메틸-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴의 합성
(공정 1) 3-브로모-4-클로로-벤즈알데히드 100㎎, tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 93.4㎎을 MeOH 1.0mL에 용해시켰다. 0℃에서 아세트산 0.1mL, 보란-2-피콜린 착체 146㎎을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[(3-브로모-4-클로로-페닐)메틸]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[(3-브로모-4-클로로-페닐)메틸]피롤리딘-3-일]카르바메이트 60㎎, (4-시아노페닐)보론산 24.9㎎을 1,4-디옥산 0.77mL에 용해시켰다. 실온에서 PdCl2(dppf)CH2Cl2 3.4㎎, 인산삼칼륨 97.9㎎을 첨가하고, 125℃에서 45분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[[4-클로로-3-(4-시아노페닐)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[[4-클로로-3-(4-시아노페닐)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]카르바메이트 20㎎, p-톨릴보론산 13.2㎎, Pd2(dba)3 2.23㎎, 인산삼칼륨 20.6㎎ 및 1M PCy3 THF 용액 0.1mL을 1,4-디옥산 0.5mL에 현탁시켜서, 160℃에서 45분간 교반했다. 반응액을 NH 실리카겔로 여과하고, 여액의 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(3S)-1-[[3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 N-[(3S)-1-[[3-(4-시아노페닐)-4-(p-톨릴)페닐]메틸]피롤리딘-3-일]카르바메이트 10㎎을 TFA 0.3mL에 용해시켜서, LCMS로 반응의 진행을 확인한 후에 감압 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 283 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2",3-디플루오로-4"-메틸-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X의 합성
(공정 1) 3-브로모-4-클로로-벤즈알데히드 1.1g을 1,4-디옥산 13mL에 용해했다. 실온에서 (4-시아노-3-플루오로-페닐)보론산 870㎎, PdCl2(dppf)CH2Cl2 110㎎, 2M 탄산나트륨 수용액 6.3mL를 첨가하고, 90℃에서 5시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 4-(2-클로로-5-포르밀-페닐)-2-플루오로-벤조니트릴을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 4-(2-클로로-5-포르밀-페닐)-2-플루오로-벤조니트릴 505㎎을 1,4-디옥산 19.45mL에 용해했다. 실온에서, (2-플루오로-4-메틸-페닐)보론산 599㎎, Pd2dba3 89㎎, 1M PCy3 THF 용액 0.1mL, 인산삼칼륨 1.24g을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 2-플루오로-4-[2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-포르밀-페닐]벤조니트릴을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 2-플루오로-4-[2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-포르밀-페닐]벤조니트릴 10㎎을 DCM 0.6mL에 용해시켰다. 실온에서 실시예 202(공정 2)에서 합성한 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 9.55㎎, 나트륨트리아세톡시보로히드리드 25.4㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 분별했다. 용매를 증류 제거하고, 아세토니트릴 0.2mL, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 0.2mL를 첨가하고, 10분 교반했다. DMSO를 0.6mL 첨가하고, 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 284 (S)-5'-((3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)-2",3-디플루오로-4"-메틸-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴의 합성
실시예 283(공정 3)에 준하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 tert-부틸 (S)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 285 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 2염산염의 합성
(공정 1) 3-브로모-4-클로로-벤조산 19g을 DMF 160mL에 용해했다. 25℃에서 DMAP 20g, WSC·HCl 31g을 첨가하고, 계속해서 t-BuOH 38mL를 첨가해서 실온에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 3-브로모-4-클로로-벤조에이트를 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 3-브로모-4-클로로-벤조에이트 1.00g을 1,4-디옥산 8.6mL에 용해했다. 실온에서 (4-시아노-3-플루오로-페닐)보론산 509㎎, Pd(PPh3)4 119㎎, 2M 탄산나트륨 수용액 4.3mL를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치 중 120℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조에이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조에이트 300㎎을 1,4-디옥산 5mL에 용해했다. 실온에서 Pd(OAc)2 40㎎, KOAc 300㎎, 비스피나콜라토디보란 500㎎, Silica-SMAP 50㎎을 첨가하고, 100℃에서 26시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 얻었다.
(공정 4) 1,2,3-트리플루오로-4-니트로-벤젠 500㎎, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 302㎎, 트리에틸아민 0.590mL을 THF 5.65mL에 용해하고, 45℃에서 5시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 5) 상기 공정 4에서 얻어진 1-(2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 74.1g을 DMF 602mL에 용해했다. 실온에서 NBS 64.3g을 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 3회 세정했다. 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. IPE:헥산=1:1로 결정화하고, 결정을 헥산으로 2회 세정했다. 얻어진 결정을 건조함으로써, 1-(4-브로모-2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 6) 상기 공정 5에서 얻어진 1-(4-브로모-2,3-디플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 82.2g, 염화암모늄 82.2g, 철분 41.1g을 EtOH 421mL, 물 421mL에 현탁하고, 60℃에서 철야 교반했다. MTBE를 첨가하고, 셀라이트 여과했다. MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 1-(6-아미노-4-브로모-2,3-디플루오로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 7) 상기 공정 6에서 얻어진 1-(6-아미노-4-브로모-2,3-디플루오로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 68.1g을 물 136mL, THF 341mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 204mL, 아질산나트륨(아질산나트륨 20.7g을 용해시킨 수용액 60mL)을 3분간의 적하로 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사에 IPE:헥산=1:1을 68mL 첨가하고, 발생한 고체를 여과취출하고, IPE:헥산=1:1로 세정했다. 얻어진 고체를 건조시켜서, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 8) 상기 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 3.2g 및 상기 공정 7에서 얻어진, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 3.01g을 1,4-디옥산 25.2mL에 용해했다. 실온에서, Pd(dba)2 348㎎, X-Phos 577㎎, 인산삼칼륨 4.81g을 첨가하고, 100℃에서 철야 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 THF 15.0mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 15.0mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조산을 얻었다.
(공정 9) 상기 공정 8에서 얻어진 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]벤조산 120㎎을 THF 1.29mL에 용해했다. 실온에서 WSC·HCl 98.6㎎, HOBt 78.8㎎을 첨가하고, 실온에서 20분 교반했다. 수소화붕소나트륨 19.5㎎을 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 4-[2-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]-5-(히드록시메틸)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴을 얻었다.
(공정 10) 상기 공정 9에서 얻어진 4-[2-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]-5-(히드록시메틸)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴 100㎎을 DCM 2.21mL에 용해시켰다. 실온에서 DESS-MARTIN 퍼요오디난 103㎎을 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-[2-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]-5-포르밀-페닐]-2-플루오로-벤조니트릴을 얻었다.
(공정 11) 상기 공정 10에서 얻어진 4-[2-[6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]-5-포르밀-페닐]-2-플루오로-벤조니트릴 50㎎을 DCM 1.11mL에 용해시켰다. 실온에서 실시예 202(공정 2)에서 합성한 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 47.1㎎을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 실온에서 나트륨트리아세톡시보로히드리드 94.1㎎을 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 분별하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 MeOH 1.0mL에 용해하고, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 1.0mL를 첨가하고, 30분 교반했다. 반응액의 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 286 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2'-(7-클로로-6-플루오로-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 2염산염의 합성
실시예 285(공정 4 내지 11)에 준하여, 1,2,3-트리플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 1-(아미노메틸)시클로부탄올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 287 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 2염산염의 합성
(공정 1) 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 94㎎을 DMF 1.5ml에 용해시켰다. 실온에서 탄산세슘 285㎎, 2,2-디메틸옥시란 0.078mL를 첨가하고, 90℃에서 16시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 285(공정 8 내지 11)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인다졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 288 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2'-(7-클로로-1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 2염산염의 합성
실시예 285(공정 4 내지 11)에 준하여, 1,2,3-트리플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠을, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-(아미노메틸)펜탄-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 289 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 2염산염의 합성
(공정 1) 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌 50㎎을 DMF 0.78mL에 용해시켰다. 실온에서 탄산세슘 151㎎, 2,2-디메틸옥시란 42μL를 첨가하고, 90℃에서 16시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 285(공정 8 내지 11)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 1-(5-브로모-6-플루오로-인돌-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 290 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2",3-디플루오로-4"-(2-히드록시-2-메틸프로필)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 2염산염의 합성
(공정 1) 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세테이트 500㎎을 THF 2.2mL에 용해했다. -30℃에서 3M MeMgBr 디에틸에테르 용액 5.40mL을 적하해서 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 실시예 285(공정 8 내지 11)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에 상기 공정 1에서 얻어진 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 291 (S)-5'-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)-2",3-디플루오로-4"-(2-히드록시-2-메틸프로필)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴 2염산염의 합성
실시예 285(공정 8 내지 11)에 준하여, 1-(5-브로모-6,7-디플루오로-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 대신에, 실시예 290(공정 1)에서 얻어진 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올을, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 대신에 tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 292 5'-(1-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)에틸)-2",3-디플루오로-4"-메틸-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 2염산염의 합성
(공정 1) 1-(3-브로모-4-클로로-페닐)에타논 2.00g을 1,4-디옥산 14.3mL에 용해시켰다. 실온에서 (4-시아노-3-플루오로-페닐)보론산 1.55g, PdCl2(dppf)CH2Cl2 188㎎, 2M 탄산나트륨 수용액 10.7mL를 첨가하고, 90℃에서 철야 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 디에틸에테르를 첨가하고, 석출물을 여과취출하는 것으로, 4-(5-아세틸-2-클로로-페닐)-2-플루오로-벤조니트릴을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 4-(5-아세틸-2-클로로-페닐)-2-플루오로-벤조니트릴 200㎎, 실시예 202(공정 2)에서 합성한 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 160㎎을 1.0mL의 오르토티타늄산테트라이소프로필에 현탁하고, 3일간 교반했다. EtOH 5mL, 수소화붕소나트륨 138㎎을 첨가하고, 1시간 교반했다. THF에서 희석하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트 베드에서 여과해서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카, 이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, tert-부틸 N-[(1S,3R,4R)-7-[1-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)페닐]에틸]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 N-[(1S,3R,4R)-7-[1-[4-클로로-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)페닐]에틸]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]카르바메이트 20㎎을 DMF 0.50mL에 용해시켰다. 실온에서 (2-플루오로-4-메틸-페닐)보론산 19.7㎎, S-Phos 1.75㎎, Pd(dba)2 1.22㎎, 인산삼칼륨 27.1㎎을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치 중 160℃에서 45분간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물로 3회 세정했다. 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 역상 HPLC(이동상: 물/아세토니트릴)로 정제하고, 목적의 프랙션을 합하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 2회 추출했다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 MeOH 1.0mL에 용해하고, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 1.0mL를 첨가하고, 30분 교반했다. 반응액의 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 293 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 2염산염의 합성
실시예 285(공정 4 내지 11)에 준하여, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-(아미노메틸)펜탄-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 294 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2'-(7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 2염산염의 합성
(공정 1) 2-브로모-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠 3.00g을 THF 31.5mL에 용해했다. TEA 2.63mL, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 1.40mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(2-브로모-3-플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 2) 상기 공정 1에서 얻어진 1-(2-브로모-3-플루오로-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 1.03g을 아세트산 6.7mL에 용해했다. 실온에서 N-요오도숙신이미드 981㎎을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. MTBE, 물을 첨가하고, MTBE로 2회 추출했다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(2-브로모-3-플루오로-4-요오도-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 3) 상기 공정 2에서 얻어진 1-(2-브로모-3-플루오로-4-요오도-6-니트로-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 1.33g과 철분 1.33g을 THF 10.2mL, 2 규정 염산 10.2mL에 현탁하고, 60℃에서 1시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 셀라이트 여과했다. MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(6-아미노-2-브로모-3-플루오로-4-요오도-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 4) 상기 공정 3에서 얻어진 1-(6-아미노-2-브로모-3-플루오로-4-요오도-아닐리노)-2-메틸-프로판-2-올 940㎎을 물 1.88mL, THF 4.7mL에 용해했다. 0℃에서 12 규정 염산 2.82mL, 아질산나트륨 수용액(아질산나트륨 209㎎을 물 0.63mL에 용해시킨 것)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. MTBE를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(7-브로모-6-플루오로-5-요오도-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 얻었다.
(공정 5) 실시예 285(공정 3)에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 3g 및 상기 공정 5에서 얻어진 1-(7-브로모-6-플루오로-5-요오도-벤조트리아졸-1-일)-2-메틸-프로판-2-올 3.228g을 1,4-디옥산 23.6mL에 용해했다. 실온에서 PdCl2(PPh3)2 398㎎, 인산삼칼륨 4.513g을 첨가하고, 질소 치환, 탈기하고, 100℃에서 철야 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사에 THF 45.0mL, 12 규정 염산 45.0mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. MTBE, 물을 첨가해서 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 디에틸에테르/헥산으로부터 결정화함으로써, 4-[7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조산을 얻었다.
(공정 6) 상기 공정 5에서 얻어진 4-[7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)벤조산 88.0㎎을 THF 0.834mL에 용해시켰다. 실온에서 WSC·HCl 64.0㎎, HOBt 51.1㎎을 첨가하고, 실온에서 20분 교반했다. 수소화붕소나트륨 18.9㎎을 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응액을 감압 하, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-[2-[7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]-5-(히드록시메틸)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴을 얻었다.
(공정 7) 상기 공정 6에서 얻어진 4-[2-[7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]-5-(히드록시메틸)페닐]-2-플루오로-벤조니트릴 43.5㎎을 DCM 0.847mL에 용해했다. 실온에서 DESS-MARTIN 퍼요오디난 39.5㎎을 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-[2-[7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]-5-포르밀-페닐]-2-플루오로-벤조니트릴을 얻었다.
(공정 8) 상기 공정 7에서 얻어진 4-[2-[7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)벤조트리아졸-5-일]-5-포르밀-페닐]-2-플루오로-벤조니트릴 37.2㎎을 DCM 1.00mL에 용해했다. 실온에서 실시예 202(공정 2)에서 합성한 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-rel-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트-isomer-X 30.9㎎을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 실온에서 나트륨트리아세톡시보로히드리드 27.8㎎을 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 분별하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 이동상: 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 MeOH 1.0mL에 용해하고, 4 규정 염산-1,4-디옥산 용액 1.0mL를 첨가하고, 30분 교반했다. 반응액의 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 295 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2'-(7-브로모-1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X 2염산염의 합성
실시예 294(공정 1 내지 8)에 준하여, 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 대신에 3-(아미노메틸)펜탄-3-올을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1 내지 295의 화합물 일람을 하기에 나타낸다.
Figure 112019133374645-pct00047
하기 표 중에 있어서,
Figure 112019133374645-pct00048
의 구조가,
Figure 112019133374645-pct00049
라 기재되어 있는 경우,
Figure 112019133374645-pct00050
구조를 갖는 화합물의 혼합물인 것을 나타내고,
Figure 112019133374645-pct00051
라 기재되어 있는 경우,
Figure 112019133374645-pct00052
구조를 갖는 화합물의 혼합물인 것을 나타내고,
Figure 112019133374645-pct00053
라 기재되어 있는 경우,
Figure 112019133374645-pct00054
중 어느 것의 구조를 갖는 화합물인 것을 나타낸다.
Figure 112019133374645-pct00055
Figure 112019133374645-pct00056
Figure 112019133374645-pct00057
Figure 112019133374645-pct00058
Figure 112019133374645-pct00059
Figure 112019133374645-pct00060
Figure 112019133374645-pct00061
Figure 112019133374645-pct00062
Figure 112019133374645-pct00063
Figure 112019133374645-pct00064
Figure 112019133374645-pct00065
Figure 112019133374645-pct00066
Figure 112019133374645-pct00067
Figure 112019133374645-pct00068
Figure 112019133374645-pct00069
Figure 112019133374645-pct00070
Figure 112019133374645-pct00071
Figure 112019133374645-pct00072
Figure 112019133374645-pct00073
Figure 112019133374645-pct00074
Figure 112019133374645-pct00075
Figure 112019133374645-pct00076
Figure 112019133374645-pct00077
Figure 112019133374645-pct00078
Figure 112019133374645-pct00079
Figure 112019133374645-pct00080
Figure 112019133374645-pct00081
Figure 112019133374645-pct00082
Figure 112019133374645-pct00083
Figure 112019133374645-pct00084
Figure 112019133374645-pct00085
Figure 112019133374645-pct00086
Figure 112019133374645-pct00087
Figure 112019133374645-pct00088
Figure 112019133374645-pct00089
Figure 112019133374645-pct00090
Figure 112019133374645-pct00091
시험예 1 LSD1 저해 활성(시험관 내)의 측정
LSD1 활성에 대한 화합물의 저해 활성 측정의 조건에 관해서는, PerkinElmer사의 웹 사이트에서 입수할 수 있는 자료(U-TRF #38) 및 Glaxosmithkline사의 특허(WO2012135113)를 참고로 설정했다.
화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 우선, 실시예 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석했다. 이어서, 반응용 완충액(25mM Tris-HCl(pH7.5), 50mM KCl, 2mM CHAPS, 1mM DTT, 0.02% BSA) 중에 단계 희석한 실시예 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 5%)과 인간 LSD1 단백질(Abcam사 ab80379)을 첨가해서 25℃에서 30분간 프리인큐베이션했다. 그 후, H3K4(Me1)-비오틴 표지된 펩티드(Anaspec사 #64355)(최종 농도는 200nM)를 첨가하고, 60분간 반응시켰다. 거기에, 트라닐시프로민(최종 농도는 3mM)을 첨가해서 반응을 정지시킨 후, Eu 라벨화 항H3K4 항체(PerkinElmer사 TRF0404)와 스트렙타비딘 알렉사 플루오르(Streptavidin Alexa Fluor) 647(Thermo Fisher Scientific사 S21374)을 포함하는 검출액을 첨가하고 실온에서 1시간 정치했다. 마지막으로, PHERAstar FS(BMG LABTECH사)를 사용해서 파장 337㎚의 여기광 조사 시에 있어서의 형광량을 620㎚와 665㎚의 2 파장으로 측정했다. 2 파장의 형광량비로부터 탈메틸화 반응량을 구하고, 탈메틸화 반응을 50% 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)으로 정의하여 이하의 표에 나타냈다.
Figure 112019133374645-pct00092
Figure 112019133374645-pct00093
이 시험의 결과, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물은 LSD1 저해 활성을 갖는 것이 밝혀졌다.
시험예 2 세포 증식 억제 시험
HEL 세포(인간 급성 골수성 백혈병 세포주), NCI-H1417 세포(인간 소세포 폐암 세포주) 및 NCI-H146 세포(인간 소세포 폐암 세포주)에 대한 시험관 내 세포 증식 억제 시험을 이하의 조건에서 실시했다.
10%의 FBS를 포함하는 RPMI1640 배지(Thermo Fisher Scientific, Cat#: A10491-01) 중에서 배양한 HEL 세포(JCRB, Cat#: JCRB0062), NCI-H1417 세포(ATCC, Cat#: CRL-5869) 또는 NCI-H146 세포(ATCC, Cat#: HTB-173)를, 96웰 평저 마이크로플레이트(Thermo Fisher Scientific, Cat#: 165305)에 1웰당 세포수가 HEL 세포 1500개(100μL), NCI-H1417 세포 5000개(100μL), NCI-H146 세포 1200개(100μL)가 되도록 파종했다. 디메틸술폭시드로 실시예 화합물을 최종 농도의 500배의 농도가 되도록 단계 희석했다. 단계 희석한 실시예 화합물 혹은 디메틸술폭시드만을, 10%의 FBS를 포함하는 RPMI1640 배지에 최종 농도의 2배의 농도가 되도록 첨가했다. 이것을 앞서 설명한 HEL 세포, NCI-H1417 세포 또는 NCI-H146 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 100μL씩 첨가하고, 실시예 화합물의 최종 농도가 각각 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01nM가 되도록 했다. 디메틸술폭시드는 최종 농도가 0.2%가 되도록 했다. 실시예 화합물 혹은 디메틸술폭시드만을 첨가한 세포는 37℃, 5% 탄산 가스 함유의 배양기 안에서 5일간(HEL 세포) 혹은 10일간(NCI-H1417 세포 및 NCI-H146 세포) 배양했다. 배양 후, 실온에 30분간 방치하고, 각 웰로부터 상청을 100μL씩 제거하고, 100μL의 세포 배양액이 남도록 했다. 남은 세포 배양액 100μL에 대하여, 등량의 CellTiter-Glo 2.0 Assay(Promega, Cat#: G9242)를 첨가했다. 플레이트 믹서로 1분간 진탕하고, 그 후 10분간 암소에서 방치한 후, 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer, EnSpire)로 각 웰의 생세포 유래 발광량을 측정했다. 이하의 식으로부터 세포 증식율을 산출하여, 세포 증식율이 50%가 되는 농도, 즉 세포 증식을 50% 저해하는 피검 화합물의 농도(IC50값(nM))를 구했다.
세포 증식율(%)=T/C×100
T: 피검 화합물을 첨가한 웰의 발광량(count per second)
C: 디메틸술폭시드만을 첨가한 웰의 발광량(count per second).
결과를 이하의 표에 나타냈다.
Figure 112019133374645-pct00094
Figure 112019133374645-pct00095
Figure 112019133374645-pct00096
Figure 112019133374645-pct00097
Figure 112019133374645-pct00098
이 시험의 결과, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물은 시험관 내에서의 세포 증식 저해 효과를 나타내며, 재조합 인간 LSD1 단백질의 활성 저해뿐만 아니라, 암 세포 증식에 대한 억제 효과를 나타내는 것이 밝혀져, 항종양제로서 유용한 것이 시사되었다.
시험예 3 NCI-H146 세포(인간 소세포 폐암 세포주)을 사용한 항종양 효과 시험
BALB/cAJcl-nu/nu 마우스의 피하에 3.5×106cells(100μL)의 NCI-H146 세포를 이식하여, 종양 체적이 100-300㎣의 범위 내인 개체를, 평균 종양 체적이 균일해지도록 군을 나누었다. 각 군 5마리의 마우스에 비히클(0.1N HCL 함유 0.5% 히드록시메틸프로필셀룰로오스) 혹은 실시예 화합물을 경구 투여했다. 투여는, 1일 1회를 매일 연속으로 21일간(실시예 화합물 41), 또는 28일간(실시예 화합물 37, 161, 166, 175, 176 및 177) 행하였다. 전자 노기스를 사용해서 종양의 긴 직경 및 짧은 직경을 주 2회 각각 측정해서 종양 체적(tumor volume, TV)을 산출했다. 산출한 종양 체적으로부터 상대 종양 체적(relative tumor volume, RTV) 및 상대 종양 체적 변화율(T/C(%))을 산출했다. TV, RTV 및 T/C(%)는 다음 식에 의해 산출했다.
종양 체적 TV(㎣)=(긴 직경,㎜)×(짧은 직경,㎜)×(짧은 직경,㎜)/2
상대 종양 체적 RTV=TV/(군 나눔일의 TV)
T/C(%)=(투여군의 평균 RTV)/ (비히클 투여군의 평균 RTV)×100.
결과를 이하의 표에 나타냈다.
Figure 112019133374645-pct00099
최종 측정일은 최종 투여일의 익일로 하고, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물은 상기 약효 평가 모델에서 항종양 효과를 나타내고, 또한 최종 측정일의 체중 감소율은 투여 전(day0)의 체중의 20% 미만이었다.
일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염은, 우수한 LSD1 저해 활성을 갖고, 또한 암 세포주에 대한 증식 억제 효과를 나타내고, 독성이 낮고, 경구 투여 가능한 것이 명확해졌다. 따라서, 일반식 (I)로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염은, 암의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
시험예 4 LSD1 저해제에 대한 감수성과 INSM1의 발현량의 관계성
<4-1 시스플라틴 또는 파클리탁셀을 사용한 세포 증식 억제 시험>
인간 SCLC 유래의 세포주인 DMS114, DMS79, NCI-H1417, NCI-H146, NCI-H1694, NCI-H196, NCI-H2081, NCI-H209, NCI-H211, NCI-H446, NCI-H510A, NCI-H524, NCI-H526, SW1271(이상, American Type Culture Collection), COR-L51(European Collection of Authenticated Cell Cultures), Lu-135(Japanese Collection of Research Bioresources), SBC-5(Health Science Research Resources Bank)의 17종의 세포주를 사용해서 이하와 같이 세포 증식 억제 시험을 행하였다. 배지는, DMS114는 Waymouth's MB752/1(Life Technologies Corp., Cat#11220-035), NCI-H510A는 F-12K(Life Technologies Corp., Cat#21127-022), SBC-5는 MEM(Life Technologies Corp., Cat#10370-021), SW1271은 L-15(Life Technologies Corp., Cat#11415-064)를 사용하고, 그 이외의 13주는 RPMI1640(Life Technologies Corp., Cat#A10491-01)을 사용했다. 모든 배지에는 10% FBS(Biological Industries, Cat#04-111-1A)를 첨가했다. 또한, MEM에 대해서는 추가로 2mM L-글루타민(Life Technologies Corp., Cat#25030-08)을 첨가했다. 각 세포주는 96웰 평저 마이크로플레이트에 75μL 파종하고, 백그라운드 측정용으로 배지만을 100μL 넣은 웰도 제작했다. 파종 농도는 이하와 같다(단위는 모두 cells/mL). 2.0×105(NCI-H1417, NCI-H510A, NCI-H209, DMS114, COR-L51, DMS79), 1.5×105(NCI-H146, NCI-H1694, Lu-135, NCI-H524, SW1271), 1.0×105(NCI-H2081, NCI-H196, NCI-H211, NCI-H526, NCI-H446), 3.5×104(SBC-5). 37℃, 5% 탄산 가스 함유의 배양기 안에서 1일 배양했다. 디메틸술폭시드로 단계 희석한 시스플라틴(Bristol-Myers Squibb), 파클리탁셀(Wako) 혹은 디메틸술폭시드만을 각 세포주의 배지에 첨가했다. 이것을 앞서 설명한 96웰 평저 마이크로플레이트의 각 웰에 25μL 첨가해서, 약제의 최종 농도가 각각 3000, 1000, 333, 111, 37.0, 12.3, 4.12, 1.37nM가 되도록 했다. 그 후, 37℃, 5% 탄산 가스 함유의 배양기 안에서 3일간 더 배양했다. 배양 후, 실온에 30분간 방치하고, 각 웰에 100μL/웰로 CellTiter-Glo 2.0 Assay(Promega)를 첨가했다. 10분간 실온에서 방치한 후, 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer, EnSpire)로 각 웰의 생세포 유래 발광량을 측정했다. 인간 SCLC 유래 17세포주에 있어서, 이하의 식으로부터 세포 증식율을 산출하고, 세포 증식율이 65%가 되는 농도, 즉 세포 증식을 35% 저해하는 각 약제의 농도(IC35값(nM))를 구했다.
세포 증식율(%)=((T-BG)/ (C-BG))×100
C: 디메틸술폭시드만을 첨가한 웰의 발광량(count per second)
T: 피검 약제를 첨가한 웰의 발광량(count per second)
BG: 백그라운드용 웰의 발광량(count per second).
<4-2 LSD1 저해제를 사용한 세포 증식 억제 시험>
사용한 세포주 및 배지는 상기 4-1과 동일하다. 각 세포주는 96웰 평저 마이크로플레이트에 150μL 파종하고, 백그라운드 측정용으로 배지만을 200μL 넣은 웰도 제작했다. 파종 농도는 이하와 같다(단위는 모두 cells/mL). 1.5×105(NCI-H209), 5.0×104(NCI-H510A), 3.5×104(NCI-H1417, DMS114), 3.0×104(COR-L51, DMS79), 2.0×104(NCI-H1694, NCI-H524, SW1271), 1.5×104(Lu-135), 1.0×104(NCI-H146, NCI-H2081, NCI-H211, NCI-H526, NCI-H446), 7.0×103(NCI-H196), 4.0×102(SBC-5). 37℃, 5% 탄산 가스 함유의 배양기 안에서 1일 배양했다. 디메틸술폭시드로 단계 희석한 LSD1 저해제(실시예 화합물 37, 161, 166, 176, 177, 273, GSK2879552, ORY-1001, GSK690)를 각 세포주의 배지에 첨가했다. 이것을 앞서 설명한 96웰 평저 마이크로플레이트의 각 웰에 50μL 첨가해서, 약제의 최종 농도가 각각 1000, 333, 111, 37.0, 12.3, 4.12, 1.37, 0.457nM(실시예 화합물 37) 혹은 100, 33.3, 11.1, 3.70, 1.23, 0.412, 0.137, 0.0457nM(실시예 화합물 161, 166, ORY-1001) 혹은 30.0, 10.0, 3.33, 1.11, 0.370, 0.123, 0.0412, 0.0137nM(실시예 화합물 176, 177, 273) 혹은 3000, 1000, 333, 111, 37.0, 12.3, 4.12, 1.37nM(GSK2879552) 혹은 10000, 3330, 1110, 370, 123, 41.2, 13.7, 4.57nM(GSK690)이 되도록 했다. 그 후, 37℃, 5% 탄산 가스 함유의 배양기 안에서 10일간 더 배양했다. 배양 후, 실온에 30분간 방치한 후, 각 웰로부터 상청을 100μL씩 제거하고, 100μL의 세포 배양액이 남도록 했다. 남은 세포 배양액 혹은 세포의 존재하지 않는 배지 100μL에 대하여, 등량의 CellTiter-Glo 2.0 Assay(Promega)를 첨가했다. 10분간 실온에서 방치한 후, 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer, EnSpire)로 각 웰의 생세포 유래 발광량을 측정했다. 각 약제의 IC35값은 상기와 마찬가지 방법으로 구했다.
<4-3 SCLC 세포주에 있어서의 단백질의 발현 해석>
세포 증식 억제 시험을 행한 SCLC 세포주 17주에 대해서, 세포 증식 억제 시험과 동일한 배지에서, Nunc 세포 배양 처리된 EasYFlasks, T75, 필터(Thermo Fisher Scientific, Cat#156499)를 사용해서 배양했다.
배양 중인 각 세포주를 냉PBS(나카라이테스크, 14249-95)로 2회 씻고, 가용화 버퍼(cOmplete mini(Sigma, Cat#11836153001)를 첨가한 M-PER(Thermo Fisher Scientific, Cat#78501))를 첨가해서 가용화했다. 가용화한 세포 용액은, 4℃, 14000rpm으로 10분간 원심 분리를 행하고, 상청을 회수해서 단백 추출액을 얻었다. 얻어진 단백 추출액은, BCA 단백질 검정 시약(Protein Assay Reagent)(Thermo Fisher Scientific, Cat#23225)을 사용하고, 매뉴얼에 따라서 단백 농도를 측정했다. 단백 추출액은 시료 완충액(나카라이테스크, Cat#09499-14)을 첨가해서 95℃에서 5분 자비함으로써 변성시켰다. Criterion TGX 프리캐스트 겔(Precast Gels)(Biorad, Cat#567-1085)에 1레인당 5㎍의 환원한 단백 추출액을 어플라이해서 SDS-PAGE를 행하였다.
Milli-Q에서 10배 희석한 TBST(Santa Cruz, Cat#sc-24953)을 세정액으로서 사용하고, 5% Blocking One(나카라이테스크, Cat#03953-95)을 포함하는 세정액을 항체 희석액으로서 사용했다.
SDS-PAGE 종료 후, 블로팅 장치(Trans-Blot Turbo Transfer System, Biorad)를 사용해서 PVDF막(Trans-Blot Turbo Midi PVDF Transfer Pack, Biorad, Cat#170-4157)에 전사했다. 전사막은 Blocking One-P(나카라이테스크, Cat#05999-84)를 사용하여, 실온에서 30분 인큐베이트해서 블로킹을 행하였다. 계속해서, 항체 희석액으로 1000배로 희석한 항 인간 액틴 토끼 항체(Cell Signaling Technology, Cat#4967L), 500배로 희석한 항 인간 INSM1 마우스 항체(Santa Cruz, Cat#sc-271408), 1000배로 희석한 항 인간 LSD1 토끼 항체(Cell Signaling Technology, Cat#2184S), 500배로 희석한 항 인간 Gfi-1 염소 항체(Santa Cruz, Cat#sc-8558)를 사용하여, 4℃에서 밤새 반응시켰다. PVDF막을 세정액으로 1회 세정한 후, 2차 항체로서, 항체 희석액으로 5000배로 희석한 서양 고추냉이 퍼옥시다아제(HRP) 표지한 항 토끼 항체(Cell Signaling Technology, Cat#7074-P2), HRP 표지한 항 마우스 항체(Cell Signaling Technology, Cat#7076S), HRP 표지한 항 염소 항체(Santa Cruz, Cat#sc-2768)를 사용하여, 실온에서 1시간 반응시켰다. PVDF막을 세정액으로 3회 세정한 후, 수퍼시그널 웨스트 듀라 연장 기간 기질(SuperSignal West Dura Extended Duration Substrate)(Thermo Fisher Scientific, Cat#34076)을 사용하고, Amersham Imager 600(GE Healthcare)을 사용해서 화학 발광을 검출했다. 얻어진 각 단백질의 밴드는, 도 1에 도시했다.
<4-4 LSD1 저해 효과와 INSM1 발현의 관계성>
INSM1의 발현량과 LSD1 저해제에 대한 세포의 감수성을 검증하기 위한 하나의 지표로서, 각각의 화합물에 대해서, IC35가 가장 낮은 세포주의 IC35를 그 화합물의 IC35min으로 한 경우, IC35값이 IC35min의 30배 이내, 즉 IC35min×30≥IC35가 되는 세포주를 그 화합물에 대한 감수성주라 하고, IC35min×30<IC35가 되는 주를 그 화합물에 대한 비감수성주라 정의했다.
또한, 단백질의 발현량 해석에 있어서, 최종적으로 Amersham Imager 600에 의해 얻어진 각 단백질의 밴드를, ImageJ(National Institutes of Health)를 사용해서 정량했다. 각 단백질(INSM1, LSD1 및 Gfi-1)의 발현량의 값을 액틴의 발현량으로 나눈 값을, 표준화한 각 단백질의 발현량으로 했다. 각각의 화합물에 대해서, 감수성주와 비감수성주의 2 그룹으로 나누었을 때의 표준화한 각 단백질의 발현량을 사용하여, 스튜던트의 t검정을 행했다(n.s.: 유의차 없음).
도 2a에서 도시한 바와 같이, 상기의 방법으로 IC35를 지표로 한 경우, LSD1 저해제의 감수성주와 비감수성주 사이에서, INSM1의 발현량에 통계상 유의한 차가 있는 것을 확인할 수 있었다. 한편, 도 2b 및 도 2c에서 도시한 바와 같이, SCLC의 표준약인 시스플라틴 및 파클리탁셀에 대하여 감수성 및 비감수성인 세포주 사이에서는, INSM1의 발현량에 통계상 유의한 차는 보이지 않았다.
또한, 도 2d 및 도 2e에서 도시한 바와 같이, LSD1의 발현량 및 INSM1 마찬가지로 SNAG 도메인을 갖고, LSD1에 결합하는 것이 알려져 있는 Gfi-1의 발현량은, LSD1 저해제의 감수성주와 비감수성주 사이에, 통계상 유의한 차는 보이지 않았다,
<4-5 INSM1의 발현량을 지표로 한 LSD1 저해제에 대한 감수성 예측의 타당성>
ROC 곡선을 사용해서 컷오프 포인트를 산출하고, INSM1의 발현량에 대한 LSD1 저해제의 효과를 판단했을 때의 정당성을 검증했다.
ROC 곡선을 사용한 컷오프 포인트는, JMP(SAS Institute Inc.)를 사용해서 산출했다.
하기의 표에 나타낸 바와 같이, INSM1의 발현량을 지표로 한 LSD1 저해제의 치료 효과의 예측 정밀도는, 감도=100%(7/7), 특이도=80%(8/10), 정밀도=88%(15/17)였다.
Figure 112019133374645-pct00100
시험예 5 감수성·비감수성주에 대한 LSD1 저해제의 세포 증식 억제 효과
실시예 화합물 41, 214, 285를 사용하여, 시험예 4에 있어서 LSD1 저해제에 대하여 감수성주라고 판정한 NCI-H1417 세포 및 비감수성주라고 판정한 DMS79 세포에 대한 감수성을 확인했다. 감수성의 확인은, 세포 증식 억제 시험을 지표로 행하였다.
배지는 10% FBS 함유 RPMI1640을 사용했다. 세포주는 96웰 평저 마이크로플레이트에 120μL 파종하고, 백그라운드 측정용으로 배지만을 160μL 넣은 웰도 제작했다. 디메틸술폭시드로 단계 희석한 실시예 화합물 41, 실시예 화합물 214, 실시예 화합물 285를 배지에 첨가했다. 이것을 앞서 설명한 96웰 평저 마이크로플레이트의 각 웰에 40μL 첨가해서, 약제의 최종 농도가 200, 66.7, 22.2, 7.41, 2.47, 0.823, 0.274, 0.0914nM(실시예 화합물 41) 혹은 20, 6.67, 2.22, 0.741, 0.247, 0.0823, 0.0274, 0.00914nM(실시예 화합물 214) 혹은 5.00, 1.67, 0.556, 0.185, 0.0617, 0.0206, 0.00686, 0.00229nM(실시예 화합물 285)이 되도록 했다. 그 후, 37℃, 5% 탄산 가스 함유의 배양기 안에서 10일간 배양했다. 배양 후, 실온에 30분간 방치하고, 세포 배양액 혹은 세포가 존재하지 않는 배지 160μL에 대하여, CellTiter-Glo 2.0 Assay(Promega)를 140μL 첨가했다. 10분간 실온에서 방치한 후, 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer, EnSpire)로 각 웰의 생세포 유래 발광량을 측정했다. 각 약제의 IC35값은 상기와 마찬가지 방법으로 구했다.
도 3, 4에 도시한 바와 같이, LSD1 저해제인 실시예 화합물 41, 214 및 285는, LSD1 저해제 감수성주인 NCI-H1417 세포에 있어서 증식 억제 효과를 나타내고, LSD1 저해제 비감수성주인 DMS79 세포에 있어서는 증식 억제 효과를 나타내지 않았다.
실시예 6 면역 조직 화학 염색법에 의한 INSM1의 발현 해석
4종의 SCLC 세포주(Lu-135, NCI-H146, DMS79, NCI-H196)에 대해서, 세포 증식 억제 시험과 동일한 배지를 사용해서 배양했다. 배양한 세포를 파라포름알데히드로 고정하여 파라핀 포매하고, 얇게 자름으로써 파라핀 절편을 얻어, 세포 절편을 슬라이드에 접착시켰다.
슬라이드를 크실렌에 5분간 침지하는 작업을 3회 행하고, 추가로 99.5% 에탄올에 3분간 침지하는 작업을 3회 행하고, 마지막으로 유수 세정을 행함으로써 탈파라핀했다. 퍼옥시다아제-블로킹 용액(Peroxidase-Blocking Solution)(Dako)을 세포 절편에 첨가하고, 실온에서 10분간 인큐베이션하고, TBST(Dako)로 3회 세정했다. 인스턴트 항원 활력화액 H(LSI 메디엔스)를 사용해서, 프레셔 챔버(Pascal, Dako)로, 항원 활력화 처리를 행하였다.
유수 및 TBST(Dako)로 세정 후, 세포 절편을 단백질 블록 무혈청(Protein Block Serum-Free)(Dako)으로 덮고, 실온에서 10분간 인큐베이션했다. 세포 절편에 백그라운드 감소 성분을 갖는 항체 희석제(Antibody Diluent with Bac㎏round Reducing Components)(Dako)로 100배 희석한 INSM1(A-8)(마우스 mAb)(Santa Cruz)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시켰다. TBST(Dako)로 3회 세정 후, EnVision+ 시스템-HRP 표지된 중합체 항-마우스(Dako)를 첨가하고, 실온에서 30분간 반응시켰다. TBST(Dako)로 3회 세정 후, Liquid DAB+ 기질 발색원 시스템(Substrate Chromogen System)(Dako)을 사용해서 DAB 발색을 행하였다. 정제수로 세정 후, Tacha's 자동화 헤마톡실린(Biocare Medical)에 침지하고, 대비 염색을 행하였다. 정제수로 세정 후, 99.5% 에탄올에 5분간 침지하는 작업을 3회 행하고, 크실렌에 5분간 침지하는 작업을 3회 더 행함으로써 탈수를 행하여, 엔텔란 뉴(머크)를 사용해서 봉입했다.
얻어진 염색 표본은 Scanscope AT Turbo(Aperio) 및 Aperio ePathology Solutions(Aperio)에 의해 화상 촬영 및 해석을 행하였다. 염색 강도는, HercepTest II(Dako)의 컨트롤 슬라이드를 참고로, 병리 전문가가 4단계(염색없음: 0, 약한 염색 강도: 1+, 중간 정도의 염색 강도: 2+, 강한 염색 강도: 3+)로 분류했다.
각 세포의 염색상 및 강한 염색 강도의 세포 비율을 도 5 및 표 47에 나타낸다.
Figure 112019133374645-pct00101
LSD1 저해제에 대하여 감수성을 나타낸 Lu-135 세포 및 NCI-H146 세포는 강 염색 세포의 비율이 높고, LSD1 저해제에 대하여 감수성을 나타내지 않은 DMS79 및 NCI-H196 세포의 강 염색 세포의 비율은 낮았다.
이상의 결과로부터, INSM1의 발현량에 기초하여, 암 세포에 대한 LSD1 저해제의 효과를 예측 가능한 것으로 나타났다.

Claims (18)

  1. 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법이며,
    당해 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서 INSM1의 발현량이 높은 경우에, 당해 암 환자에 있어서 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는, 방법:
    (1) 당해 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현을 측정하는 공정, 및
    (2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 INSM1의 발현량이 미리 설정된 컷오프 포인트 이상인 경우, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, LSD1 저해제가, 하기 일반식 (Ｉ)
    Figure 112021025604880-pct00102

    [식 중,
    환 A는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1 내지 3개, 황 원자를 0 내지 1개 및 산소 원자를 0 내지 2개 갖고, 단환식, 가교환식 또는 스피로환식인 4 내지 14원환의 질소 함유 포화 복소환기를 나타내고,
    환 B는 단환식 혹은 2환식이며 5 내지 14원환의 불포화 탄화수소기, 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되고, 헤테로 원자로서 질소 원자를 0 내지 4개, 황 원자를 0 내지 2개 및 산소 원자를 0 내지 3개 갖고, 또한 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중 어느 것을 적어도 1개 갖고, 단환식 혹은 2환식인 5 내지 14원환의 불포화 복소환기를 나타내고,
    R1은 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
    R2는 할로겐 원자를 나타내고,
    R3은 아미노기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, (C3-C7시클로알킬)아미노기 또는 C1-C6알킬기를 나타내고,
    R4는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 모노 혹은 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기를 나타내고,
    R4의 적어도 1개가, 치환기를 갖는 C1-C8알킬기, 치환기를 갖는 C2-C6알케닐기, 치환기를 갖는 C1-C6알콕시기, 치환기를 갖는 C3-C7시클로알킬기, 또는 치환기를 갖는 카르바모일기인 경우, 해당 치환기는, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-C6알콕시기, 히드록실기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C1-C6알킬기, 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 단환식이며 5 내지 10원환인 불포화 탄화수소기를 갖고 있어도 되는 카르바모일기, (C2-C7아실)옥시기, 치환기로서 C1-C6알킬기 또는 C2-C7아실기를 가져도 되는 아미노기, 치환기로서 히드록실기를 갖고 있어도 되는 C3-C7시클로알킬기, 또는 (C1-C6알콕시)(C1-C6알킬)기를 나타낸다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우, 그들은 동일하거나 상이해도 된다.
    R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
    R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 1개가 수소 원자이고,
    l은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    m은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
    l이 2인 경우, 2개의 R2는 동일하거나 상이해도 된다.
    m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 된다.
    n이 2 내지 5인 경우, 2 내지 5개의 R4는 동일하거나 상이해도 된다.]
    로 표시되는 비페닐 화합물 또는 그의 염이거나, GSK2879552, ORY-1001 또는 GSK690인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 일반식 (Ｉ)로 표시되는 비페닐 화합물이,
    환 A는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기,
    Figure 112021025604880-pct00103

    , 2,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 3,7-디아자스피로[3.4]옥타닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 2,8-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,7-디아자스피로[3.5]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.4]노나닐기, 3,8-디아자스피로[4.5]데카닐기, 또는 9-옥사-디아자스피로[3.5]노나닐기이고,
    환 B는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피라졸로피리딜기, 피라졸로피리미디닐기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 2-옥소-인돌리닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 이미다조피리디닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 디히드로벤조옥사지닐기, 벤조디옥솔릴기, 디히드로벤조디옥시닐기, 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸릴기이고,
    R1은 니트로기 또는 시아노기이고,
    R2는 불소 원자이고,
    당해 R2는 페닐기 상에서 R1에 대해 오르토 위치에 존재하고,
    R3은 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 또는 메틸기이고(R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다),
    R4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 아미노에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시디메틸에틸기, 히드록시메틸프로필기, 히드록시메틸부틸기, 히드록시에틸부틸기, 카르복시메틸기, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 아세틸아미노에틸기, 메톡시에틸기, 히드록시시클로프로필메틸기, 히드록시시클로프로필에틸기, 히드록시시클로부틸메틸기, 메틸카르보닐옥시에틸기, 이소부테닐기, 메톡시기, 히드록시프로폭시기, 시클로프로필기, 히드록시메틸시클로프로필기, 메톡시메틸시클로프로필기, 히드록시시클로프로필시클로프로필기, 페닐카르바모일시클로프로필기, 벤질옥시기, 디메틸아미노기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 또는 디메틸카르바모일기이고(R4가 복수 존재하는 경우, 그들 R4는 동일하거나 상이해도 된다),
    R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기 혹은 티옥소기를 형성해도 되고,
    R5 및 R6이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 혹은 C1-C6알킬기를 나타내는 경우에는, R5, R6 중 적어도 1개가 수소 원자이고,
    n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는 화합물인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 일반식 (Ｉ)로 표시되는 비페닐 화합물이,
    환 A는 피롤리디닐기,
    Figure 112021025604880-pct00104

    를 나타내고,
    환 B는 페닐기, 인다졸릴기 또는 벤조트리아졸릴기를 나타내고,
    R1은 시아노기를 나타내고,
    R2는 불소 원자를 나타내고,
    당해 R2는 페닐기 상에서 R1에 대해 오르토 위치에 존재하고,
    R3은 아미노기를 나타내고(R3이 복수 존재하는 경우, 그들 R3은 동일하거나 상이해도 된다),
    R4는 불소 원자, 브롬 원자, 히드록시메틸프로필기 또는 히드록시에틸부틸기를 나타내고,
    R5 및 R6은 수소 원자를 나타내거나, 혹은 R5와 R6이 하나가 되어 옥소기를 형성해도 되고,
    l은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    m은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    m이 2인 경우, 2개의 R3은 동일하거나 상이해도 되고,
    n이 2 내지 3인 경우, 2 내지 3개의 R4는 동일하거나 상이해도 되는 화합물인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 일반식 (Ｉ)로 표시되는 비페닐 화합물이, 다음의 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물인, 방법.
    (1) 4-[5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴
    (2) 4-[5-[(3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐]-2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)페닐]페닐]-2-플루오로-벤조니트릴
    (3) 5'-((3-endo)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴
    (4) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2",3-디플루오로-4"-(2-히드록시-2-메틸프로필)-[1,1':2',1"-터페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B
    (5) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-3-플루오로-2'-(6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B
    (6) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-B
    (7) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(1-(2-에틸-2-히드록시부틸)-6,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X
    (8) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-2'-(7-브로모-6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X
    (9) 5'-(((1S,2S,4R)-rel-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-2'-(6,7-디플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴-isomer-X
  7. 제1항에 있어서, INSM1의 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 사용하여 상기 INSM1의 발현량을 측정하는, 방법.
  8. 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하기 위한, INSM1의 발현량을 측정하기 위한 시약을 함유하는, 키트.
  9. 제8항에 있어서, 하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법에 의해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하기 위한, 키트:
    (1) 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현을 측정하는 공정, 및
    (2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 INSM1의 발현량이 미리 설정된 컷오프 포인트 이상인 경우, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정.
  10. 제8항에 있어서, 상기 INSM1의 발현량을 측정하기 위한 시약은, INSM1의 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 포함하는, 키트.
  11. 암 환자에게서 채취한 시료에 있어서의 INSM1의 발현량에 기초하여, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법에 의해 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 당해 화학요법을 실시하기 위한, LSD1 저해제를 함유하는 항종양제.
  12. 제11항에 있어서, 하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법의 치료 효과를 예측하는 방법에 의해 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 당해 화학요법을 실시하기 위한, 항종양제:
    (1) 암 환자에게서 채취된 종양 세포를 포함하는 시료에 있어서의 INSM1의 발현을 측정하는 공정, 및
    (2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 INSM1의 발현량이 미리 설정된 컷오프 포인트 이상인 경우, 당해 암 환자에 있어서의 LSD1 저해제를 함유하는 항종양제를 사용한 화학요법이 충분한 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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