JP2022507527A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、その組成物及びそれを使用する方法が提供される。これらの阻害剤は、膵癌、結腸直腸癌及び肺癌を含む多くの障害を治療するのに有用である。

Description

本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を阻害する化合物；その化合物を使用して癌などの疾患又は状態を治療する方法；及びその化合物を含有する医薬組成物に関する。
ＫＲＡＳ遺伝子の変異は、膵癌、肺腺癌、結腸直腸癌、胆嚢癌、甲状腺癌及び胆管癌においてよく見られる。ＫＲＡＳ変異は、ＮＳＣＬＣの患者の約２５％でも観察され、いくつかの研究は、ＫＲＡＳ変異がＮＳＣＬＣの患者の負の予後因子であることを示している。最近、Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスの癌遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）変異は、結腸直腸癌における上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的治療に対する耐性を付与することが見出されており、したがって、ＫＲＡＳの変異状態は、ＴＫＩ治療の処方前に重要な情報を提供することができる。総合すると、膵癌、肺腺癌又は結腸直腸癌を有する患者、特にＫＲＡＳ変異を特徴とするこのような癌を有すると診断された患者及び化学療法後に進行した患者を含む患者のための新しい医学的処置の必要性が存在する。
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。提供される化合物は、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤に製剤化され得る。
細胞中でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を、本明細書に開示される化合物又は組成物と接触させることを含む方法も提供される。さらに、対象における癌を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又は組成物を投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、癌は、肺癌、膵癌又は結腸直腸癌である。
本発明の一態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022507527000001
 ［式中、
Ｒ１及びＲ１Ａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルキレン－ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～６アルキル－ＯＨであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ４Ａは、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ４Ａは、それらが結合する原子と共に、６～１２員アリール若しくはヘテロアリール、３～８員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～８員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
Ｒ４Ｂは、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～６アルキル－ＣＮであり；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ１～６アルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＦ４、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ハロ、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－Ｏ－（３～１２員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～１２員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；なおさらに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、若しくはスピロヘテロシクロアルキル基を含むＲ９基上の、２つの隣接する炭素原子、又は隣接する炭素原子と隣接する窒素原子は、非置換であるか、若しくは１、２若しくは３個のＲ１１基で置換された５～６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル環を共に形成してもよく；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、－ＮＨ－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、シアノ若しくはＣ１～６アルキレン－アミン、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基であり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらにスピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
或いは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子と共に、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル、又は３～８員ヘテロシクロアルキル基から選択される環を形成し、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒ９及びＲ１０が環を形成する場合、環は非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲ１１基で置換されており；さらに、環がシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基である場合、環は、Ｃ＝Ｏ基をさらに含んでもよい；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、－ＣＳＲａ、－ＣＳ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｏ－Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＣＨ（＝Ｏ）、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－アミン、－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－アミン－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基から選択され、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらにスピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
ここで、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１置換基のいずれかのヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、ここでシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１置換基のいずれかの－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル及び－ＯＣ１～６アルキルは非置換であるか、又はＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ハロ、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－Ｏ－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、６～１２員アリール若しくはヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル又は５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１、２又は３個のＲ１２置換基で置換されており、ここでヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらにスピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
ここで、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は非置換であっても、ＯＨ、ハロ、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１、２、３若しくは４個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１３のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１３のシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらにヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；Ｒ１３のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、若しくはスピロヘテロシクロアルキル基は非置換であってよく、又は１、２若しくは３個のＲａ置換基で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、Ｏ、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル（ハロ）ｎ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１４Ｒ１４、フェニル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－３～１２員シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－３～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－５～１２員ヘテロアリール、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル基であり、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル基又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は二重結合を含んでもよく、さらにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含有してもよく；且つ
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基、若しくはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は非置換であっても、１、２、３、若しくは４個のＲ１４置換基で置換されていてもよく；ここで各Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル（ハロ）ｎ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル若しくは－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルキル、５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール又は－６～１２員アリールから独立して選択される；
ここで、ｎは０、１、２又は３である］
の構造を有する化合物、又は
その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）
Figure 2022507527000002
 の構造を有する化合物、又は、
その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
本発明の一態様は、下記の実施形態に記載されているように、種々の化合物、立体異性体、アトロプ異性体、薬学的に許容される塩、立体異性体の薬学的に許容される塩及びアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様は、いずれかの実施形態の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、癌を治療する方法を提供する。そのような方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の、いずれかの実施形態の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。そのような一部の方法において、癌は、血液の悪性腫瘍である。そのような一部の方法において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。そのような他の一部の方法において、癌は、多発性骨髄腫である。そのような他の一部の方法において、癌は、急性骨髄性白血病である。そのような他の一部の方法において、癌は、非ホジキンリンパ腫である。別の態様では、本方法は、それを必要とする患者に治療有効量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することをさらに含む。例えば、いくつかのそのような方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、カルフィルゾミブである。他の場合では、追加の薬学的に活性な化合物は、ベネトクラクスである。さらに他のそのような方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、シタラビンである。さらに他のそのような方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、ダラツムマブである。さらに他のそのような方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、ＭＣｌ－１阻害剤である。さらに他のそのような方法において、ＭＣｌ－１阻害剤は、ＡＭＧ－１７６である。さらに他のそのような方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、ＩＭｉＤである。
他に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示での使用のために本明細書に記載されており；当技術分野で公知の、他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示的であるに過ぎず、限定的であることを意図しない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースへの登録、及び他の参考文献は、それらの全体を参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先されるであろう。
本開示のその他の特徴及び長所は、下記の詳細な説明及び図面並びに特許請求項から明白であろう。
定義
略語：本明細書では、下記の略語を使用し得る。
Figure 2022507527000003
Figure 2022507527000004
本発明の説明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語及び類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書中に別段の指示がない限り、その範囲内に入る別個の各値に個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているに過ぎず、別個の各値は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的表現（例えば、「など」）の使用は、本発明をよりよく説明することを意図し、別段の主張がない限り、本発明の範囲に対する限定ではない。本明細書のいかなる表現も、特許請求されていない要素を本発明の実施に不可欠のものとして示していると解釈されるべきではない。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖状及び分枝状のＣ１～Ｃ８炭化水素基を指し、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル及び２－エチルブチルを含む。Ｃｍ～ｎという用語は、アルキル基が「ｍ」～「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル（例えば、メチル）又はアルキレン（例えば、－ＣＨ２－）基は、独立して選択される、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＣ、アミノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣＯＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１０アリール及びＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールの１つ又は複数、典型的には１～３つで置換することができる。「ハロアルキル」という用語は、特に、アルキル基の少なくとも１つの、例えば１～６つの、又は全ての水素がハロ原子で置換されているアルキル基を指す。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、それぞれ二重結合又は三重結合をさらに含むアルキル基を示す。
本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。「アルコキシ」という用語は、－ＯＲと定義され、Ｒは、アルキルである。
本明細書で使用する場合、「アミノ」又は「アミン」という用語は、互換的に－ＮＲ２基を指し、各Ｒは、例えば、Ｈ又は置換基である。一部の実施形態では、アミノ基は、さらに置換されて、アンモニウムイオン、例えばＮＲ３ ＋を形成する。アンモニウム部分は、特に「アミノ」又は「アミン」の定義に含まれる。置換基は、例えば、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド又はカルボキシレートであり得る。Ｒ基は、例えば、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、尿素、カルボニル、カルボキシレート、アミン及びアミドから選択される１つ又は複数、例えば１～４の基でさらに置換され得る。「アミド（ａｍｉｄｅ）」又は「アミド（ａｍｉｄｏ）」基は、アミン又はアミノ基に類似の基を互換的に指すが、Ｃ（Ｏ）、例えば－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２をさらに含む。いくつかの考えられるアミノ基又はアミド基（いくつかは、任意選択のアルキレン基、例えばアルキレン－アミノ又はアルキレン－アミドを有す）は、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨｐｈｅｎｙｌ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2022507527000005
 を含む。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、Ｃ６～１４単環式若しくは多環式の芳香族基、好ましくはＣ６～１０単環式若しくは二環式の芳香族基又はＣ１０～１４多環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル及びテルフェニルが挙げられる。アリールは、また、Ｃ１０～１４二環式及び三環式の炭素の環を指し、１つの環は芳香族であり、他は飽和、部分的不飽和又は芳香族であり、環の１つはヘテロシクロアルキル環であってよい。例としては、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。別段の指示がない限り、アリール基は、非置換であっても、例えばハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＨ、アルコキシ、アミノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ５～Ｃ１０ａアリール、及び－Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上、特に１～４個の基で置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式の非芳香族炭素環式環を指し、多環式環は、縮合、架橋しているか又はスピロであり得る。炭素環式環は、３～１０個の炭素環原子を有することができる。考えられる炭素環式環としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計で３個以上（例えば、３～１２、４～１０、４～８又は５～７個）の原子を含有し、その１～５個（例えば、１、２、３、４又は５個）の原子は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、単環式又は多環式の（例えば、二環式の）、飽和又は部分的に不飽和の環系を意味する。多環式ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル環が分子の残りの部分に結合しているものである。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル及びジアザシクロヘプチルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基はまた、ヘテロシクロアルキル環が、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、又はヘテロアリール環であり得る別の環に縮合している基を含む。例としては１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン、デカヒドロイソキノリン、及びオクタヒドロ－１Ｈ－２λ２－２，６－ナフチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
別段の指示がない限り、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、１個以上、特に１～４個の基で置換されていてもよい。一部の考えられる置換基としては、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、アルコキシ、アミノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣＯＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１０アリール及びＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、１～３個の芳香環を含有し、芳香環のうちの少なくとも１個は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子を含有する、単環式又は多環式の環系（例えば、二環式）を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～２０、５～１５、５～１０又は５～７個の原子を有する。ヘテロアリールは、また、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分的不飽和又は芳香族である、Ｃ９～１４二環式の環及び三環式の環を指す。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル及びチエノピリジルが挙げられる。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は、非置換であっても、１個以上、特に１～４個又は１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい。考えられる置換基としては、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＯＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＨ、アルコキシ、アミノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣＯＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１０アリール及びＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書で使用する場合、Ｂｏｃという用語は、
Figure 2022507527000006
 の構造を指す。
本明細書で使用する場合、Ｃｂｚという用語は、
Figure 2022507527000007
 の構造を指す。
本明細書で使用する場合、Ｂｎという用語は、
Figure 2022507527000008
 の構造を指す。
本明細書で使用する場合、トリフルオロアセトアミドという用語は、
Figure 2022507527000009
 の構造を指す。
本明細書で使用する場合、トリチルという用語は、
Figure 2022507527000010
 の構造を指す。
本明細書で使用する場合、トシルという用語は、
Figure 2022507527000011
 の構造を指す。
本明細書で使用する場合、Ｔｒｏｃという用語は、
Figure 2022507527000012
 の構造を指す。
本明細書で使用する場合、Ｔｅｏｃという用語は、
Figure 2022507527000013
 の構造を指す。
本明細書で使用する場合、Ａｌｌｏｃという用語は、
Figure 2022507527000014
 の構造を指す。
本明細書で使用する場合、Ｆｍｏｃという用語は、
Figure 2022507527000015
 の構造を指す。
本開示の化合物
本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物の１つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、通常、天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位若しくは作用様式又は薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を同定することにより、化合物の有効性の決定又は測定を促進するのに有用であろう。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織内分布の試験に有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈ及び炭素－１４、即ち１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検出手段の準備ができているという点から、この目的に特に有用である。
重水素、即ち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性が高まることから生じる一定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の減少）を得ることができ、このため、一部の状況ではこの置換が好ましい。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、下記の調製及び実施例に記載されているものと類似の方法により調製することができる。
本明細書に開示される同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及びスキームに記載されているものと類似の方法により調製することができる。
本明細書に開示される化合物のあるものは、光学異性体及び配座異性体（又はコンフォーマー）を含む立体異性体（即ち原子の空間的配置のみが異なる異性体）として存在し得る。本明細書に開示される化合物は、両方が純粋な個々の立体異性体調製物及びそれぞれを多く含む調製物、並びに両方がそのような立体異性体のラセミ混合物、並びに当業者に公知の方法に従って分離され得る個々のジアステレオマー及びエナンチオマーとして、全ての立体異性体を含む。さらに、本明細書に開示される化合物は、それらの化合物の全ての互変異性型を含む。
本明細書に開示される化合物のあるものは、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅くされる場合に生じる、配座立体異性体であるアトロプ異性体として存在し得る。本明細書に開示される化合物は、両方が純粋な個々のアトロプ異性体調製物、それぞれを多く含む調製物又はそれぞれの不特定混合物として全てのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、且つ立体配座間の相互変換が十分に遅い場合、異性体種の分離及び単離が可能である場合がある。
実施形態
実施形態１
本発明の一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022507527000016
 ［ここで
Ｒ１及びＲ１Ａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルキレン－ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ３は独立して、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～６アルキル－ＯＨであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ４Ａは、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ４Ａは、それらが結合する原子と共に、６～１２員アリール若しくはヘテロアリール、３～８員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～８員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
Ｒ４Ｂは、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～６アルキル－ＣＮであり；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ１～６アルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ハロ、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－（ＮＲａＲｂ）ｎ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－Ｏ－（３～１２員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～１２員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；なおさらに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、若しくはスピロヘテロシクロアルキル基を含むＲ９基上の、２つの隣接する炭素原子、又は隣接する炭素原子と隣接する窒素原子は、非置換であるか、若しくは１、２若しくは３個のＲ１１基で置換された５～６員、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル環を共に形成してもよく；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、－ＮＨ－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、シアノ若しくはＣ１～６アルキレン－アミン、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらにスピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
或いは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子と共に、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル、又は３～８員ヘテロシクロアルキル基から選択される環を形成し、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒ９及びＲ１０が環を形成する場合、環は非置換か、又は１、２若しくは３個のＲ１１基で置換されており；さらに、環がシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基である場合、環は、Ｃ＝Ｏ基をさらに含んでもよく；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、－ＣＳＲａ、－ＣＳ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｏ－Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＣＨ（＝Ｏ）、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－アミン、－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－アミン－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらにスピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
ここで、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１置換基のいずれかのヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、ここでシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１置換基のいずれかの－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル及び－ＯＣ１～６アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ハロ、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－Ｏ－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、６～１２員アリール若しくはヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル又は５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１、２又は３個のＲ１２置換基で置換されており、ここでヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらにスピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
ここで、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は非置換であっても、ＯＨ、ハロ、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１、２、３若しくは４個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１３のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１３のシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらにヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；Ｒ１３のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、若しくはスピロヘテロシクロアルキル基は非置換であってよく、又は１、２若しくは３個のＲａ置換基で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、Ｏ、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル（ハロ）ｎ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１４Ｒ１４、フェニル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－３～１２員シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－３～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－５～１２員ヘテロアリール、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル基であり、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル基、又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでもよく、さらにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含有してもよく；且つ
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基、若しくはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は非置換であっても、１、２、３、若しくは４個のＲ１４置換基で置換されていてもよく；ここで各Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル（ハロ）ｎ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルキル、５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール又は－６～１２員アリールから独立して選択され；
ここで、ｎは０、１、２又は３である］
を有する化合物、又は
その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
実施形態２
本発明の別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）
Figure 2022507527000017
 の構造を有する化合物、又は
その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
実施形態３
本発明の別の実施形態では、Ｒ１及びＲ１Ａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルキレン－ＮＲ１０Ｒ１１である。
実施形態４
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
実施形態５
本発明の別の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈである。
実施形態６
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。
実施形態７
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
実施形態８
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１～６アリールである。
実施形態９
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
実施形態１０
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。
実施形態１１
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
実施形態１２
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１～６アルキルである。
実施形態１３
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
実施形態１４
本発明の別の実施形態では、Ｒ４Ａは、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである。
実施形態１５
本発明の別の実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｈである。
実施形態１６
本発明の別の実施形態では、Ｒ４及びＲ４Ａは、それらが結合する原子と共に、６～１２員アリール若しくはヘテロアリール、３～８員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～８員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよい。
実施形態１７
本発明の別の実施形態では、Ｒ４及びＲ４Ａはそれらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
実施形態１８
本発明の別の実施形態では、Ｒ４及びＲ４Ａはそれらが結合する原子と共に、
Figure 2022507527000018
 を形成する。
実施形態１９
本発明の別の実施形態では、Ｒ４Ｂは、－Ｃ１～６アリールである。
実施形態２０
本発明の別の実施形態では、Ｒ４Ｂは、Ｈである。
実施形態２１
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
実施形態２２
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ３である。
実施形態２３
本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ１～６アルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよい。
実施形態２４
本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
実施形態２５
本発明の別の実施形態では、Ｒ７は独立して、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよい。
実施形態２６
本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、ハロである。
実施形態２７
本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、Ｃｌである。
実施形態２８
本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、Ｂｒである。
実施形態２９
本発明の別の実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ１～６アルキルである。
実施形態３０
本発明の別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
実施形態３１
本発明の別の実施形態では、Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ハロ、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－Ｏ－（３～１２員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～１２員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；なおさらに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、若しくはスピロヘテロシクロアルキル基を含むＲ９基上の、２つの隣接する炭素原子、又は隣接する炭素原子と隣接する窒素原子は、非置換であるか、若しくは１、２若しくは３個のＲ１１基で置換された５～６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル環を共に形成してもよい。
実施形態３２
本発明の別の実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2022507527000019
 である。
実施形態３３
本発明の別の実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2022507527000020
 である。
実施形態３４
本発明の別の実施形態では、Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、シアノ、若しくはＣ１～６アルキレン－アミン、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらにスピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよい。
実施形態３５
本発明の別の実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ３である。
実施形態３６
本発明の別の実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ２ＣＨ３である。
実施形態３７
本発明の別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ０～３アルキレン－シクロアルキルである。
実施形態３８
本発明の別の実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ２－Ｃ０～３アルキレン－シクロアルキルである。
実施形態３９
本発明の別の実施形態では、本化合物は以下の表中の式
Figure 2022507527000021
Figure 2022507527000022
Figure 2022507527000023
Figure 2022507527000024
Figure 2022507527000025
Figure 2022507527000026
Figure 2022507527000027
Figure 2022507527000028
Figure 2022507527000029
Figure 2022507527000030
Figure 2022507527000031
Figure 2022507527000032
Figure 2022507527000033
Figure 2022507527000034
Figure 2022507527000035
Figure 2022507527000036
Figure 2022507527000037
Figure 2022507527000038
Figure 2022507527000039
Figure 2022507527000040
Figure 2022507527000041
Figure 2022507527000042
Figure 2022507527000043
Figure 2022507527000044
Figure 2022507527000045
Figure 2022507527000046
Figure 2022507527000047
Figure 2022507527000048
Figure 2022507527000049
Figure 2022507527000050
Figure 2022507527000051
Figure 2022507527000052
Figure 2022507527000053
Figure 2022507527000054
Figure 2022507527000055
Figure 2022507527000056
Figure 2022507527000057
Figure 2022507527000058
Figure 2022507527000059
Figure 2022507527000060
Figure 2022507527000061
Figure 2022507527000062
Figure 2022507527000063
Figure 2022507527000064
 又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩から選択される構造を有する。
実施形態４０
本発明の別の実施形態では、本化合物は以下の式
Figure 2022507527000065
Figure 2022507527000066
 又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩から選択される構造を有する。
実施形態４１
本発明の別の実施形態では、本化合物は薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１～４０のいずれか１つである。
実施形態４２
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、実施形態１～４１のいずれか１つの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤である。
実施形態４３
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、細胞中のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を実施形態１～４２のいずれか１つの化合物と接触させることを含む方法である。
実施形態４４
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、対象の癌を治療する方法であって、実施形態１～４２のいずれか１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法である。
実施形態４５
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が肺癌、膵癌又は結腸直腸癌である、実施形態４４の方法である。
実施形態４６
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が肺癌である、実施形態４５の方法である。
実施形態４７
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が膵癌である、実施形態４５の方法である。
実施形態４８
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が結腸直腸癌である、実施形態４５の方法である。
実施形態４９
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、それを必要とする患者に、治療有効量の、追加の薬学的に活性な化合物を投与することをさらに含む、実施形態４４の方法である。
実施形態５０
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、追加の薬学的に活性な化合物がカルフィルゾミブである、実施形態４９の方法である。
実施形態５１
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、追加の薬学的に活性な化合物がベネトクラクスである、実施形態４９に記載の方法である。
実施形態５２
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、追加の薬学的に活性な化合物がシタラビンである、実施形態４９の方法である。
実施形態５３
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、追加の薬学的に活性な化合物がＭＣｌ－１阻害剤である、実施形態４９の方法である。
実施形態５４
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、追加の薬学的に活性な化合物がＡＭＧ－１７６である、実施形態４９の方法である。
実施形態５５
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、追加の薬学的に活性な化合物がダラツムマブである、実施形態４９の方法である。
実施形態５６
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、追加の薬学的に活性な化合物がＩＭｉＤである、実施形態４９の方法である。
実施形態５７
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、対象における癌を治療するための、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物の使用である。
実施形態５８
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌を治療するための医薬品の調製物中の、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物である。
実施形態５９
本発明の別の実施形態において、実施形態は、癌が血液悪性腫瘍である、実施形態５８に記載の化合物である。
実施形態６０
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が子宮内膜癌、虫垂癌、小腸癌又は結腸直腸癌である、実施形態４４の方法である。
実施形態６１
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、肺癌が非小細胞肺癌である、実施形態４６の方法である。
実施形態６２
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が子宮内膜癌である、実施形態４４の方法である。
実施形態６３
癌は虫垂癌である、実施形態４４の方法。
実施形態６４
癌は小腸癌である、実施形態４４の方法。
実施形態６５
癌はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異癌である、実施形態４４の方法。
実施形態６６
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、それを必要とする患者に、治療有効量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することをさらに含む、実施形態４４の方法である。
実施形態６７
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、追加の薬学的に活性な化合物が抗ＰＤ－１剤である、実施形態６６の方法である。
実施形態６８
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、抗ＰＤ－１剤がＢＭＳ－９３６５５９である、実施形態６７の方法である。
実施形態６９
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、抗ＰＤ－１アンタゴニストがＭＫ－３４７５である、実施形態６７の方法である。
実施形態７０
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、追加の薬学的に活性な化合物がＭＥＫ阻害剤である、実施形態６６の方法である。
実施形態７１
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、対象の癌を治療するための、実施形態１に記載の化合物の使用である。
実施形態７２
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌を治療するための医薬品の調製物中の、実施形態１に記載の化合物である。
実施形態７３
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌を治療するためのキットであって、：実施形態１の化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩及び追加の薬学的に活性な化合物を含むキットである。
実施形態７４
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、肺癌が非小細胞肺癌である、実施形態７３のキットである。
実施形態７５
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が結腸直腸癌である、実施形態７３のキットである。
実施形態７６
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が膵癌である、実施形態７３のキットである。
実施形態７７
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が子宮内膜癌である、実施形態７３のキットである。
実施形態７８
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が虫垂癌である、実施形態７３のキットである。
実施形態７９
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌が小腸癌である、実施形態７３のキットである。
実施形態８０
本発明の別の実施形態では、その実施形態は、癌がＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異癌である、実施形態７３のキットである。
医薬組成物、投与及び投与経路
さらに、本明細書では、例えば、希釈剤又は担体等の薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明での使用に好適な化合物及び医薬組成物としては、化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与できるものが挙げられる。化合物の投与は、以下により詳細に記載される。
好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者によって決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５－７１２（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、体重、体表面積又は器官サイズに従って好適な用量を算出することができる。適切な処置用量を決定するために必要な算出のさらなる精密化は、特に、本明細書に開示される投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの臨床試験で入手可能な薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行うことなく当業者によって日常的に行われる。
「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」という語句は、動物又はヒトに投与される場合、有害反応、アレルギー反応又は他の不利な反応を生じさせない分子的実体及び組成物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに等張化剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのそのような賦形剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は作用剤が治療組成物と不適合でなければ、治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も組成物に組み入れることができる。例示的な実施形態では、製剤には、コーンシロップ固形剤、高オレインベニバナ油、ヤシ油、ダイズ油、Ｌ－ロイシン、リン酸三カルシウム、Ｌ－チロシン、Ｌ－プロリン、Ｌ－リシン酢酸塩、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ－グルタミン、Ｌ－バリン、リン酸二カリウム、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－アスパラギン一水和物、Ｌ－セリン、クエン酸カリウム、Ｌ－トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－シスチン二塩酸塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ－イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ－カルニチン、アルファ－トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、トコフェロール混合物、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、葉酸、ベータ－カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含めることができる。
この化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンと共に形成され得る。化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される陽イオンと共に調製することもできる。好適な薬学的に許容される陽イオンは、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウムの陽イオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄等である。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸塩又は有機酸塩が含まれる。好適な酸塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者に周知であり、例えばギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸を含み；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸若しくはＮ－置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との塩；及びアミノ酸、例えば天然のタンパク質の合成に関与する２０のアルファアミノ酸、例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸との塩並びにまたフェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２－ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２－スルホン酸、ナフタレン１，５－ジスルホン酸、２－若しくは３－ホスホグリセリン酸、グルコース６－リン酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との塩又はアスコルビン酸などの他の酸有機化合物との塩が挙げられる。
本明細書に開示される化合物を含有する医薬組成物は、従来の方式で、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、水簸、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥の各プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
経口投与では、好適な組成物は、本明細書に開示される化合物を、当技術分野において周知の担体などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、治療される患者による経口摂取のために、本化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁液剤などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書に開示される化合物を固体賦形剤と共に添加すること、任意選択により、得られた混合物を粉砕すること、錠剤又は糖衣錠のコアを得るために、必要に応じて好適な助剤を加えた後、顆粒混合物を処理することにより得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤についてよく知られており、例えば結合剤（例えば、天然又は合成のポリマー）、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤及び香味剤、コーティング材料、保存剤、染料、増粘剤、補助剤、抗菌剤、抗酸化剤並びに様々な製剤タイプのための担体であり得る。
本明細書に開示される化合物の治療有効量が経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体製剤（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤又はトローチ剤）又は液体製剤（例えば、水性懸濁液剤、溶液剤、エリキシル剤又はシロップ剤）の形態である。
錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン若しくは補助剤などの機能性固体及び／又は固体担体をさらに含有することができる。錠剤、カプセル剤及び散剤は、約１～約９５％の化合物、好ましくは約１５～約９０％の化合物を含有することができる。
液体形態又は懸濁形態で投与される場合、水、石油又は動物起源若しくは植物起源の油などの機能性液体及び／又は液体担体を加えることができる。液体形態の組成物は、生理食塩水、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールをさらに含有することができる。液体形態又は懸濁形態で投与される場合、組成物は、約０．５～約９０重量％の、本明細書に開示される化合物、好ましくは約１～約５０％の、本明細書に開示される化合物を含有することができる。考えられる一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁させるための迅速溶解性固体製剤として供給され得る。
本明細書に開示される化合物の治療有効量が静脈内、皮膚又は皮下の注射によって投与される場合、組成物は、パイロジェン不含の、非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性及び安定性などを十分に考慮したこのような非経口的に許容される溶液の調製は、当技術分野の技術の範囲内である。静脈内、皮膚又は皮下の注射のための好ましい組成物は、典型的には、本明細書に開示される化合物に加えて等張ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中における、遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製することができる。グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中及びそれらの混合物中並びに油中において分散液を調製することもできる。通常の保存及び使用の条件下において、微生物の増殖を予防するために、これらの調製物は、任意選択により保存剤を含有することができる。
注射用組成物には、滅菌の水溶液、懸濁液又は分散液及び滅菌の注射のための溶液、懸濁液又は分散液を即時調製するための滅菌の粉末を含めることができる。全ての実施形態において、この形態は、滅菌でなければならず、且つ容易な注射針通過性が存在する程度の流体でなければならない。この形態は、製造及び保管の条件下で安定していなければならず、任意選択により保存料を含めることにより、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対する抵抗性がなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。考えられる一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の実施形態において必要とされる化合物の粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及びチメロサールなどによって実現することができる。多くの実施形態において、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することによって実現することができる。
滅菌の注射液は、必要に応じて上で列挙した種々の他の成分と共に活性化合物を必要量で適切な溶媒に組み入れ、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本の分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する滅菌のビヒクルに、滅菌した様々な活性成分を組み入れることによって調製される。滅菌の注射液を調製するための滅菌の粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、活性成分に任意の追加の所望の成分を加えた粉末が、予め滅菌濾過したその溶液から得られる、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
徐放性又は持続放出性製剤も、消化管内の体液と接触する活性化合物の制御放出を実現し、血漿中の活性化合物の実質的に一定で有効なレベルを提供するために調製することができる。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の１つ又は複数によって制御することができる。さらに、徐放性の手法は、消化管内の可飽和経路又は制限経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックス中に埋め込むことができる。この場合、埋め込みとは、ポリマーのマトリックス中に微小粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散液又はエマルションのコーティング技術により、分散微小粒子又は乳化微小滴のカプセル化によっても得られる。
吸入による投与では、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー提供の形態で簡便に送達される。加圧エアゾールの実施形態では、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
本明細書で開示される化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射又は持続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存料を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の化合物の水溶液が含まれる。さらに、化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒又はビヒクルには、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択により、懸濁液は、好適な安定化剤又は化合物の溶解度を増加させ、高濃度の溶液の調製を可能にする作用剤を含有することもできる。代わりに、本組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌のパイロジェン不含の水）で構成するための粉末形態であり得る。
本明細書で開示される化合物は、坐剤又は停留浣腸剤（例えば、従来の坐剤基剤を含有する）などの直腸用組成物に製剤化することもできる。前述の製剤に加えて、化合物は、デポ調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、注入（例えば、皮下又は筋肉内）によって又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー材料若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中エマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に製剤化することができるか、或いはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤化することができる。
特に、本明細書に開示される化合物は、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、カプセル剤若しくはオビュール剤（ｏｖｕｌｅ）で（単独か、若しくは賦形剤と混合して）、又は香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁液剤の形態で、経口、口腔又は舌下で投与することができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠内に注射することもできる。非経口投与では、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩、マンニトールなどの糖アルコール又はグルコースを含有することができる滅菌水溶液の形態で最良に使用される。
獣医学的使用では、本明細書に開示される化合物は、通常の獣医学診療に従い、好適に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物を単独で使用するか、又はＫＲＡＳ関連の疾患の治療のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と併用する、ＫＲＡＳ関連の障害の治療に必要な全ての構成成分をキットにパッケージ化することができる。具体的には、本発明は、疾患の治療介入で使用するための、パッケージ化された医薬品のセットを含むキットであって、本明細書で開示される化合物並びに前記医薬品の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の構成要素、及び／又はそうした医薬品を送達するためのデバイス、及び／又は併用療法において本明細書で開示される化合物と共に使用される任意の作用剤、及び／又は医薬品と共にパッケージ化された、疾患治療のための説明書を含むキットを提供する。説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体などの任意の有形的表現媒体に固定され得るか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページなどのリモートコンピュータのデータソースを参照する説明書であり得る。
「治療有効量」とは、治療される対象の現在の症状の進行を処置若しくは予防するか又は現在の症状を軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」とは、所望の効果を実現する化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、本明細書に開示される化合物の治療有効量は、ＫＲＡＳ活性を、対照と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％減少させる。
投与される化合物の量は、治療される対象、対象の年齢、健康、性別及び体重、併用治療（存在する場合）の種類、苦痛の重症度、所望の効果の性質、治療の様式及び頻度並びに処方医師の判断に依存し得る。投与の頻度は、動脈血酸素圧に対する薬力学的効果にも依存し得る。しかしながら、最も好ましい投与量は、必要以上の実験を行うことなく当業者によって理解され、決定できるように、個々の対象に合わせて調整することができる。これは、通常、標準用量の調節（例えば、患者が軽量体重である場合の用量の低減）を含む。
個々のニーズは、様々であるが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。本明細書で特定される病態及び障害の根治的又は予防的処置におけるヒトへの投与では、例えば、本発明の化合物の典型的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ及び好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下又は１０ｍｇ／ｋｇ以下であり得、これは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）～約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であり得る。例えば、本化合物の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日又は約１００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日であり得る。このような用量は、単回用量で投与され得るか又は複数回用量に分割され得る。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を使用する方法
本開示は、ＲＡＳ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に開示される１つ又は複数の化合物と接触させることを含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介性シグナル伝達の阻害は、当技術分野において公知の多様な方法によって評価し、実証することができる。非限定的な例としては、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少若しくはＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの増加若しくはＧＤＰのＫｏｆｆの減少；（ｄ）ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ若しくはｐＡＫＴのレベルの減少など、ＲＡＳ経路下流のシグナル伝達分子のレベルの減少；及び／又は（ｅ）Ｒａｆを含むが、これに限定されない下流のシグナル伝達分子へのＲＡＳ複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の１つ又は複数を決定するために、キット及び市販のアッセイを利用することができる。
本開示は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異の影響で生じる病態（例えば、癌）を含むが、これに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法も提供する。
一部の実施形態では、癌を治療する方法が提供され、この方法は、有効量の、本明細書に開示される化合物を含む前述の医薬組成物のいずれかを、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの変異によって媒介される。様々な実施形態において、癌は、膵癌、結腸直腸癌又は肺癌である。一部の実施形態では、癌は、胆嚢癌、甲状腺癌及び胆管癌である。
一部の実施形態では、本開示は、障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、前記方法は、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの変異を有しているかどうかを決定することを含み、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの変異を有していると決定された場合、対象に、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効用量を投与することを含む。
開示される化合物は、足場非依存性の細胞増殖を阻害し、したがって腫瘍転移を阻害する可能性を有する。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの変異は、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節を冒す癌）でも確認されている。したがって、特定の実施形態は、血液悪性腫瘍の治療を必要とする患者への、開示される化合物（例えば、医薬組成物の形態で）の投与を対象とする。そのような悪性腫瘍には、白血病及びリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／又は他の白血病などの疾患の治療に使用することができる。他の実施形態では、化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなどのリンパ腫の治療に有用である。様々な実施形態では、化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍の治療に有用である。
腫瘍又は癌がＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異を含むかどうかの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、又は推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異体タンパク質の特性を評価することにより行うことができる。野生型ヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの配列は、当技術分野において公知である（例えば、受託番号ＮＰ２０３５２４）。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのヌクレオチド配列における変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法としては、以下に限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシークエンシング、変異体アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接シークエンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型判定アッセイ、高解像度融解アッセイ及びマイクロアレイ分析が挙げられる。一部の実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲにより、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブが結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接シークエンシング法を使用して同定される。この手法は、配列決定された領域において起こり得る変異を全て同定する。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質における変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法は、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動及びウエスタンブロット並びにペプチドの直接シークエンシングを使用する、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異体の検出を含むが、これらに限定されない。
腫瘍又は癌がＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異を含むかどうかを決定する方法には、様々な試料を使用することができる。一部の実施形態では、試料は、腫瘍又は癌を有する対象から採取される。一部の実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／癌試料である。一部の実施形態では、試料は、冷凍された腫瘍／癌試料である。一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である。一部の実施形態では、試料は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。一部の実施形態では、試料を処理して細胞溶解物にする。一部の実施形態では、試料を処理してＤＮＡ又はＲＮＡにする。
本開示は、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法にも関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期の癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇及び口腔癌、肝臓癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、潜在的原発性の転移性頸部扁平上皮癌、正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、悪性の骨線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（胃）癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児の異常癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、又はウイルス誘発癌などの癌に罹患した対象の治療に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
一部の実施形態では、治療の方法は、肺癌を治療することを対象とし、この方法は、有効量の、上記の化合物（又はそれを含む医薬組成物）のいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌、扁平上皮細胞肺癌又は大細胞肺癌である。一部の実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌である。開示される化合物で治療可能な他の肺癌には、以下に限定されないが、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍及び未分化癌が含まれる。
本開示は、Ｇ１２Ｃ変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性を調節する方法であって、有効量の、本開示の化合物とそのタンパク質を接触させることにより調節する方法をさらに提供する。調節により、タンパク質の活性を阻害又は活性化することができる。一部の実施形態では、本開示は、Ｇ１２Ｃ変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を、有効量の、溶液にした本開示の化合物と接触させることにより、タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織又は器官を接触させることにより、Ｇ１２Ｃ変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、齧歯動物及び哺乳動物（例えば、ヒト）を含むが、これらに限定されない対象に、有効量の、本開示の化合物を投与することにより、対象のタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、調節のパーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。一部の実施形態では、阻害のパーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。
一部の実施形態では、本開示は、細胞中でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記細胞中で阻害するのに十分な量の本開示の化合物と前記細胞とを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、組織中でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記組織中で阻害するのに十分な量の本開示の化合物と、前記組織とを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、器官内でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記器官内で阻害するのに十分な量の本開示の化合物と、前記器官とを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、動物内でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記動物内で阻害するのに十分な量の本開示の化合物と、前記動物とを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物内でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記哺乳動物内で阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と前記哺乳動物とを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ヒトの体内におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記ヒトの体内で阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と前記ヒトとを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象の疾患を治療する方法を提供する。
併用療法
本開示は、他の経路を調節することが知られている薬剤若しくは同じ経路の他の構成成分又はさらに標的酵素が重複するセットが本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と併用される、併用療法の方法も提供する。一態様において、そのような治療には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の１つ又は複数の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との併用が含まれるが、これらに限定されない。
現在、多くの化学療法薬が当技術分野で知られており、本開示の化合物と併用することができる。一部の実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤並びにＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（商標）（ベネトクラクス）及びＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）、（ドキソルビシン）などの非ペプチド小分子さらには化学療法剤のホストである。化学療法薬の非限定的な例には、チオテパ及びシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチルオロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロシクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナル；フロリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。
また、好適な化学療法細胞コンディショナーとして含まれるのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するために作用する、例えばタモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲンなどの抗ホルモン剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどのプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトマイシン Ｃ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。
必要に応じて、本開示の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツマブ、１７－Ｎ－アリールアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞サイクル非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ジスコーダーモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェスロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメクソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフル－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスティン、ヴァディメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダルなどの一般的に処方される抗癌薬と組み合わせて使用することができる。
本開示は、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するために又は過剰増殖性障害を治療するために、放射線療法と組み合わせて、本明細書で提供する化合物又は医薬組成物を使用する方法にさらに関する。放射線療法を施す手法は、当技術分野において知られており、これらの手法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細書に記載しているように決定することができる。
放射線療法は、体外照射療法、体内照射療法、インプラント放射線照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的又は一時的な組織内小線源治療を含むが、これらに限定されないいくつかの方法の１つ又は方法の１つの組合せによって施すことができる。「小線源治療」という用語は、本明細書で使用する場合、腫瘍若しくは他の増殖性組織疾患部位又はその付近で体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２及びＬｕの放射性同位元素）への曝露を含むことが意図されているが、これらに限定されない。本開示の細胞調節剤として使用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種又は光子、ベータ粒子、ガンマ線若しくは他の治療線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えばＩ－１２５若しくはＩ－１３１の溶液から作製される流体であり得るか、又は放射性流体は、Ａｕ－１９８、Ｙ－９０などの固体放射性核種の微小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアとして具体化することができる。
本開示の化合物又は医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤又はオートファジー阻害剤から選択される１つ又は複数の物質の一定量と併用することができる。
ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管新生薬は、本開示の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と併用することができる。抗血管新生薬には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、アレコキシブ、バルデコキシブ及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、同第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許出願公開第０８１８４４２号明細書、同第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、同第９８／０３５１６号パンフレット、同第９８／３４９１８号パンフレット、同第９８／３４９１５号パンフレット、同第９８／３３７６８号パンフレット、同第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許出願公開第６０６０４６号明細書、同第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、同第９９／５２９１０号パンフレット、同第９９／５２８８９号パンフレット、同第９９／２９６６７号パンフレット、同第１９９９００７６７５号パンフレット、欧州特許出願公開第１７８６７８５号明細書、同第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５８６３ ９４９号明細書、米国特許第５８６１５１０号明細書及び欧州特許出願公開第０７８０３８６号明細書に記載されており、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性を殆ど又は全く有していないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２及びＭＭＰ－１３）と比べてＭＭＰ－２及び／又はＭＭＰ－９を選択的に阻害するものである。本開示において有用なＭＭＰ阻害剤の一部の特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５及びＲＳ１３－０８３０である。
本発明の化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチン、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフォルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンリン酸エステル、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ギメラシル／オテラシル／テガフルの組合せ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、天然インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスティム、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスティム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスティム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギアンチチモサイトポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ １８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３ Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム－８９塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然型腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスティマラマー又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオティピック１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオティピックＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ １７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶解液ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）又はバルスポダールなどの他の抗癌薬との併用療法でも使用され得る。
本発明の化合物はさらに、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共に使用され得る。以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物は、併用療法において使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、米国特許第６，５１５，００４号明細書、米国特許第６，７１３，４８５号明細書、米国特許第５，５２１，１８４号明細書、米国特許第５，７７０，５９９号明細書、米国特許第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、国際公開第０２／６６４７０号パンフレット、国際公開第０２／５５５０１号パンフレット、国際公開第０４／０５２７９号パンフレット、国際公開第０４／０７４８１号パンフレット、国際公開第０４／０７４５８号パンフレット、国際公開第０４／０９７８４号パンフレット、国際公開第０２／５９１１０号パンフレット、国際公開第９９／４５００９号パンフレット、国際公開第００／５９５０９号パンフレット、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット及び国際公開第００／０２８７１号パンフレット。
一部の実施形態では、併用は、本発明の組成物を少なくとも１つの抗血管新生剤と組み合わせて含む。薬剤は、インビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにそれらの組合せ及び抱合体を含むが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、又はより一般的には、その標的を阻害若しくは刺激（例えば、受容体又は酵素を活性化又は阻害）するように作用し、それにより細胞死を促進するか若しくは細胞増殖を停止させ得る。
例示的な抗血管新生剤には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ－Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ若しくは可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、及び抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、それに特異的に結合する、抗体又は抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらに、若しくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、並びに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物は、特異的に結合し、増殖因子の活性を阻害する１つ又は複数の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、例えば受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子としても知られる）のアンタゴニスト及び抗体又は抗原結合領域などを含むこともできる。
他の抗血管新生剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域、又は可溶性ＴＷＥＡＫレセプターアンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈレセプター及び／若しくは抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；同第５，７２８，８１３号明細書；同第５，９６９，１１０号明細書；同第６，５９６，８５２号明細書；同第６，２３２，４４７号明細書；同第６，０５７，１２４号明細書、及びそれらの特許ファミリーのメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、並びにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。
さらなる抗血管新生剤／抗腫瘍剤には、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド．（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ－ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２－メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、名称をＣＡＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに変更、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２、（かつてのＥｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ－７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管新生剤、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ－２５５０、（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、日本）；ＳＵ－０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ－７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害薬、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ－１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ－２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ－５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン、（Ｓｏｓｅｉ、日本）；２－メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ－６８２０３－００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン、（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ－９３、（株式会社ツムラ、日本）；ＴＡＮ－１１２０、（武田薬品工業株式会社、日本）；ＦＲ－１１１１４２、（藤沢薬品工業株式会社、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管新生阻害薬、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ ８０６２、（味の素株式会社、日本）；ＡＳ １４０４、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ １６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；アンジオスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２－メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ－２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ １０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ－グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ ７８２０、（エーザイ株式会社、日本）；ＣＹＣ ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害薬、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ－１アルファ阻害薬、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンギオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ ６３３、（麒麟麦酒株式会社、日本）；薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子－アルファ阻害薬、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ １１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ－３ＡＰＧ 、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害薬、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ １１６、（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ ７０６、（Ｓａｎｋｙｏ、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ １４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田薬品工業株式会社、日本、及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ １３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、現Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ １００、（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ ２４７、（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ ７３２、（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（日本新薬株式会社、日本）；ＲＧ １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌療法、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害薬、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール、（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ １１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ－１、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ ９３、（株式会社ツムラ、日本）；タムスタチン、（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ－２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；及び、トロンボスポンジン１阻害薬、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）が含まれる。
オートファジー阻害剤としては、以下に限定されないが、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体並びにｃＡＭＰレベルを上昇させる、アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチンなどの薬物が挙げられる。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むが、これに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡも使用され得る。
癌の治療に使用することができ、本発明の１つ又は複数の化合物と併用することができるさらなる薬学的に活性な化合物／薬剤には、エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ１７６；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；及びＡＭＧ７０６又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、化学療法剤と併用して投与される。適切な化学療法剤は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）などの天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシン Ｄ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞から奪い去るＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、及び類似体、メルファラン並びにクロラムブシル）などの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、並びにストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸アピシダン、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及び黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害薬（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、ＢＣＬ－２アンタゴニストを含み得る。他の化学療法剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、又は上記の任意のアナログ若しくは誘導変異体を含み得る。
本発明の化合物はまた、当業者によく知られている放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせて使用され得る。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物はステロイドと併用して投与される。好適なステロイドは、以下に限定されないが、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド並びにそれらの塩及び／又は誘導体を含み得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、悪心を治療する追加の薬学的に活性な薬剤と併用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例としては、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の化合物は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫ又はＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を中断させるか又は阻害する追加の薬学的に活性な化合物と組み合わせても使用され得る。他のそのような組合せにおいて、追加の薬学的に活性な化合物は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。本開示の化合物又は医薬組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤並びにモノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１及び抗ＯＸ４０剤を含む免疫療法、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞並びにＢｉＴＥから選択されるある量の１つ以上の物質と組み合わせても使用され得る。
ＥＧＦＲ阻害剤としては、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストとしては、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、及び最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が挙げられる。例えば、Ｙａｎ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ Ｊ Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。
小分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公報に記載されているいずれかのＥＧＦＲ阻害剤、並びに前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩及び溶媒和物が挙げられる：１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日に公開された欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日に公開された国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日に発行された米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日に公開された国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日に公開された欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日に公開された国際公開第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日に公開された欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日に公開された国際公開第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日に公開された独国特許出願公開第１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日に公開された国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日に公開された欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９９７年１月２３日に公開された国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日に公開された国際公開第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日に公開された国際公開第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日に公開された国際公開第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日に公開された国際公開第９６／３１５１０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日に公開された国際公開第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日に公開された国際公開第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日に公開された国際公開第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日に発行された米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日に発行された米国特許第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１３２号パンフレット；１９９９年２月１８日に公開された国際公開第９９／０７７０１号パンフレット；及び１９９２年１１月２６日に公開された国際公開第９２／２０６４２号パンフレット。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のいずれかが含まれる。
抗体系ＥＧＦＲ阻害剤には、その天然のリガンドによりＥＧＦＲ活性化を部分的に又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体フラグメントが含まれる。抗体系ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９、前掲）、若しくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ－８５０８）、又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。
ＭＥＫ阻害剤には、ＣＩ－１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ－４３８１６２及びＰＤ－３２５９０１が含まれるが、これらに限定されない。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマンニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載がある）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５又はＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載がある）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載がある）、ＬＹ２９４００２（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン）、ＰＩ １０３ヒドロクロリド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノールヒドロクロリド）、ＰＩＫ ７５（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ’－［（１Ｅ）－（６－ブロモイイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロベンゼンスルホノ－ヒドラジドハイドロクロリド）、ＰＩＫ ９０（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド）、ＧＤＣ－０９４１ビスメシレート（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジンビスメシレート）、ＡＳ－２５２４２４（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メト－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）及びＴＧＸ－２２１（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン）、ＸＬ－７６５及びＸＬ－１４７が含まれるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が含まれる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリフォシン（例えば、Ａｋｔの膜局在化を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ又はＡＰＩ－２又はＮＣＩ、識別子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４：４３９４－９）が挙げられるが、これに限定されない。
ＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ－２３５７３、ＣＣＩ－７７９、エベロリムス、ＲＡＤ－００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びＴｏｒｉｎ１を含む）が含まれるが、これらに限定されない。ＦＫＢＰ１２エンハンサー中の他のＴＯＲ阻害剤；ラパマイシン及びその誘導体は以下を含む：ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）及びＡＰ２３５７３；例えば、国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び国際公開第０１／１４３８７号パンフレットに開示されているラパログ、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、又はＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパマイシン、及び国際公開第０５００５４３４号パンフレットに開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書に開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体（例えば米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）。
ＭＣｌ－１阻害剤としては、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの重要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、伝統的な化学療法だけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療に対する、腫瘍の進行及び耐性に密接に関連してきた。
ＳＨＰ阻害剤としては、ＳＨＰ０９９が挙げられるが、これに限定されない。
プロテアソーム阻害剤としては、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法としては、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ１剤及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
モノクローナル抗体としては、以下に限定されないが、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）（ダラツムマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）及びＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト）が挙げられる。
免疫調節イミド薬剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節性薬剤（免疫応答を調整する薬剤）のクラスである。ＩＭｉＤクラスは、サリドマイド及びそのアナログ（レナリドミド、ポマリドミド、及びアプレミラスト）を含む。
例示的な抗ＰＤ－１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６－１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）及びＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号明細書（国際公開第２００６／１２１１６８ Ａ１号パンフレット）に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。含まれるもの：Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）又はトレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４に対する）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に対する）、ＢＭＳ－９３６５５８（ＰＤ－１に対する）、ＭＫ－３４７５（ペムブロリズマブ）（ＰＤ－１に対する）、ＡＭＧ４０４（ＰＤ－１に対する）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに対する）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂ７－Ｈ１に対する）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７－Ｈ１に対する）、ＭＥＤＩ－５７０（ＩＣＯＳに対する）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に対する）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ－３に対する）、ＢＭＳ－６６３５１３（ＣＤ１３７に対する）、ＰＦ－０５０８２５６６（ＣＤ１３７に対する）、ＣＤＸ－１１２７（ＣＤ２７に対する）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに対する）、アタシセプト（ＴＡＣＩに対する）、ＣＰ－８７０８９３（ＣＤ４０に対する）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に対する）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に対する）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＣＤ３に対する）、イピルムマブ（ＣＴＬＡ－４に対する）。免疫療法は、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）も含む。
ＧＩＴＲアゴニストとしては、米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載のＧＩＴＲ融合タンパク質又は例えば米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、同第２０１３／０３９９５４号パンフレット、同第２００５／００７１９０号パンフレット、同第２００７／１３３８２２号パンフレット、同第２００５／０５５８０８号パンフレット、同第９９／４０１９６号パンフレット、同第２００１／０３７２０号パンフレット、同第９９／２０７５８号パンフレット、同第２００６／０８３２８９号パンフレット、同第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載の抗ＧＩＴＲ抗体など、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物は、治療される病態に依存して、本明細書に開示される薬剤又は他の好適な薬剤と併用することができる。したがって、一部の実施形態では、本開示の１つ又は複数の化合物は、上記の他の薬剤と併用投与されることになる。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は別々に投与される。この併用投与には、同一剤形中の２種の薬剤の同時投与、別々の剤形での同時投与及び別々の投与を含めることができる。即ち、本明細書に記載の化合物及び上記の薬剤のいずれかを同一剤形に一緒に製剤化し、同時に投与することができる。代わりに、本開示の化合物及び上記の薬剤のいずれかを同時に投与することが可能であり、その場合、両方の薬剤が別々の製剤中に存在する。別の選択肢では、本開示の化合物を投与し、その後、上記の薬剤のいずれかを投与するか又はその逆も可能である。別々の投与プロトコルの一部の実施形態では、本開示の化合物及び上記の薬剤のいずれかは、数分空けて、又は数時間空けて、又は数日空けて投与される。
本発明の一態様は、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物を併用して疾患／病態を治療することを企図しているため、本発明は、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにさらに関する。キットは、別々の２つの医薬組成物：本発明の化合物及び第２の医薬化合物を含む。キットは、別々の組成物を含有するための、分割されたボトル又は分割された金属箔の包みなどの容器を含む。容器のさらなる例としては、シリンジ、箱及びバッグが挙げられる。一部の実施形態では、キットは、別々の構成成分を使用するための説明書を含む。キットの形態は、別々の構成成分が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合又は併用の個々の構成成分の用量設定が、処方する医療専門家によって所望される場合に特に有利である。
開示化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、多くの特定の方法によって合成することができる。特定の合成経路及び下記の包括的スキームの概要を示す実施例は、通常の技能を有する合成化学者に指針を提供することが意図されており、その合成化学者は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間及び温度などが、十分に当業者の技能及び判断の範囲内において必要に応じて変更できることを容易に理解するであろう。
セクション１－一般的手順
方法１
実施例１－１：２－（５－クロロ－２－エチル－３－（（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，６－ナフチルリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（２－プロペノイル）－３－アゼチジニル）アセトアミド
Figure 2022507527000067
 工程１：メチル５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート。炭酸セシウム（８．８７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラアゾール－１－イル）酢酸（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ、０．３５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－４－クロロ－６－メチルアニリン（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのバイアルに秤量した。固体をアルゴンでパージし、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及びメチル３－オキソペンタノエート（６．８３ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）で処理し、バイアルを密封し、８０℃に２４ｈ加熱した。反応混合物をｒｔにまで冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、淡黄色結晶性固体としてメチル５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（２．３９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４６－２．４７（３Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（１．０２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を少量ずつ水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、０．３２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔで１５分間撹拌し、次にｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１．００ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、ｒｔで１ｈ撹拌した。反応混合物を塩水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、メチル１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６２（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２－（５－クロロ－２－エチル－３－（メトキシカルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸ＴＦＡ塩。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔで１ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、２－（５－クロロ－２－エチル－３－（メトキシカルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸ＴＦＡ塩を白色固体として得た。粗物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８６－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －７４．５３（３ Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：メチル１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２－（５－クロロ－２－エチル－３－（メトキシカルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸ＴＦＡ塩（１．３９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－３－アミノアゼチジン（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ、ＵＳＡ、０．６２ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、３．９１ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌し、次いで、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、メチル１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（１．０１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．３２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１７（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．７２－３．８８（２Ｈ，ｍ），３．１３－３．２０（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．１６－１．３１（３Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程５：１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸。メチル１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（１．０１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム（６．５４ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を９０℃で４ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷浴中で０℃に冷却し、２．５Ｎ塩酸（約１４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。得られた白色懸濁液を濾過によって回収し、粗１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（７７１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率７９％）をオフホワイト色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４７２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程６：ｔｅｒｔブチル３－（２－（５－クロロ－２－エチル－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－カルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド）アゼチジン－１－カルボキシレート。１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エチル－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチルリジン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物をｒｔで１．５ｈ撹拌し、次いで、反応混合物をｓａｔ’ｄＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～４０％［ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（５－クロロ－２－エチル－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－カルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．３８ミリモル、収率６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９０－７．９７（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．７０－６．８４（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．５６－４．７８（２Ｈ，ｍ），４．３９－４．５０（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．６２－３．７９（３Ｈ，ｍ），２．６２－２．７５（５Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４９６．２（Ｍ－１００）＋．
工程７：Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－クロロ－２－エチル－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－カルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（５－クロロ－２－エチル－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－カルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、ｒｔで２５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、この粗反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で処理し、氷浴中で冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０４６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をｓａｔ’ｄＮａＨＣＯ３で処理し、反応混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％［ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）により精製し、Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－クロロ－２－エチル－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－カルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド（１１８ｍｇ、０．２２ミリモル、収率５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．３Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４５－４．５８（２Ｈ，ｍ），４．１４－４．２３（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７４－３．８４（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６０－２．７６（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022507527000068
Figure 2022507527000069
Figure 2022507527000070
方法２
実施例２－１：２－（５－ブロモ－３－（（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）－イソキノリニル）カルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（２－プロペノイル）－３－アゼチジニル）アセトアミド
Figure 2022507527000071
 工程１：メチル５－ブロモ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート。実施例１、工程１の条件を用いて、２，４ジブロモ－６－メチルアニリン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｓｔｉｌｌ，ＮＣ、ＵＳＡ、４．５０ｍＬ、１６．９８ｍｍｏｌ）を用いて実施し、メチル５－ブロモ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（２．９１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６１％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８１，（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２８２．０，２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル５－ブロモ－１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（０．５８ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波照射に供した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、メチル５－ブロモ－１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレートを黄色固体として得、これを次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３９６．０，３９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２－（５－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸。メチル５－ブロモ－１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（７０２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に塩酸（ジオキサン中４．０Ｎ、４．４３ｍＬ、１７．７１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。次に混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２－（５－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（５９９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、９９％収率）の黄色固体を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３４０．０，３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：メチル５－ブロモ－１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート。氷浴中０℃の２－（５－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（５９９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（６０７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３．１４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）中５０重量％のプロピルホスホン酸無水物溶液を加えた。次いで、添加後、混合物を０℃で５分間、ｒｔで１６ｈ撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中５０重量％のプロピルホスホン酸無水物溶液及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（６０７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加したところ、混合物は透明になった。次に、得られた混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。次いで、混合物をｓａｔ’ｄＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、メチル５－ブロモ－１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（８７１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１６．０，５１８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程５：５－ブロモ－１－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸。メチル５－ブロモ－１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（８５１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２ｈマイクロ波照射した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。次に、５ＮのＨＣｌ溶液を用いて、混合物をｐＨ２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、混合物にＤＣＭを添加したところ、白色沈殿物を観察した。混合物を濾過して白色固体を回収し、真空中で乾燥させて、５－ブロモ－１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（５４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５０２．１，５０４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（５－ブロモ－３－（５－メトキシ－１，２，３，４テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド）アゼチジン－１－カルボキシレート。ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１０４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ ＬＬＣ．、１０８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．６４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）中５０重量％のプロピルホスホン酸無水物溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６ｈ撹拌した。混合物をｓａｔ’ｄＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、次の工程で使用する淡黄色固体として、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（５－ブロモ－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド）アゼチジン－１－カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－ブロモ－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド。ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（５－ブロモ－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６１ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空中で乾燥させた。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で－７８℃に冷却した。次に、溶液に炭酸カリウム（０．５２ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アクリロイル（０．０３５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０３５ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２０分間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０％～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－ブロモ－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．７２（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．８７（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７９．０，５８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022507527000072
Figure 2022507527000073
方法３
実施例３－１：２－（５－クロロ－３－（（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）－イソキノリニル）カルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（２－プロペノイル）－３－アゼチジニル）アセトアミド
Figure 2022507527000074
 工程１：メチル５－クロロ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート。炭酸セシウム（１４７８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラアゾール－１－イル）酢酸（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．、５８．１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４３．２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－４－クロロ－６－メチルアニリン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ．、５００ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、アセト酢酸メチルエステル（１．４７６ｍＬ、１３．６１ｍｍｏｌ）で処理し、バイアルを密封し、９５℃に終夜加熱した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、メチル５－クロロ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（２７９．６ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ、収率５１．９％）をオフホワイト色のアモルファス固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ）， ２．４５（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５－クロロ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のメチル５－クロロ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５Ｎ水酸化ナトリウム（０．５４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６０℃で３日間撹拌した。反応混合物を５Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗５－クロロ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率８９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０２（１Ｈ，ｓ），１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），２．６４－２．６６（３Ｈ，ｓ），２．３６－２．４６（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（５－クロロ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）（５－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン。５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ ＬＬＣ．、１０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２１８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。次いで反応混合物をｒｔで３．５ｈ撹拌した。反応混合物をｓａｔ’ｄＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（５－クロロ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）（５－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（７１．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率４０％）を淡黄色タールとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１４（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７４－３．９０（３Ｈ，ｍ），２．７３－２．９１（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－クロロ－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５－クロロ－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－イル）（５－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔで１５分間撹拌した。反応混合物をＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ブロモアセトアミド（中間体Ａ、１３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で一度に処理し、ｒｔで７ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３のｓａｔ’ｄ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％［ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）により精製し、Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－クロロ－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド（９．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５８－６．７４（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．２Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４５－４．６１（２Ｈ，ｍ），４．１４－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），３．７５－３．８２（４Ｈ，ｍ），３．５７－３．７５（２Ｈ，ｍ），２．６２－２．７３（２Ｈ，ｍ），２．５４－２．６１（３Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022507527000075
方法４
実施例４－１：２－（５－クロロ－２－エチル－３－（（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，６－ナフチルリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（２－プロペノイル）－３－アゼチジニル）アセトアミド
Figure 2022507527000076
 工程１：Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－クロロ－２－エチル－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－カルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－クロロ－２－エチル－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－カルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ｒｔでヨードメタン（０．０３５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、５．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～４０％［ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）により精製し、Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－クロロ－２－エチル－３－（５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－カルボニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（４７．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色のアモルファス固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２５－６．４７（１Ｈ，ｍ），６．０３－６．２２（１Ｈ，ｍ），５．６２－５．７６（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９５－５．２１（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５０－４．６２（１Ｈ，ｍ），４．３６－４．５０（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．９４－４．２０（３Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５３－３．７４（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．２２－２．３２（１Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）２つのロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）を観察。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022507527000077
Figure 2022507527000078
方法５
実施例５－１：２－（５－クロロ－２－メチル－３－（４－（２－プロパニル）－３－ピリジニル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（２－プロペノイル）－３－アゼチジニル）アセトアミド
Figure 2022507527000079
 工程１：Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－クロロ－３－ヨード－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド。５－クロロ－３－ヨード－２－メチル－１Ｈ－インドール（２．０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、０．８２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物をＮ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ブロモアセトアミド（中間体Ａ、１．８７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔで２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３のｓａｔ’ｄ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％アセトン／ヘプタン）により精製し、Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－クロロ－３－ヨード－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド（１．８５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率５９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２－（５－クロロ－２－メチル－３－（４－（２－プロパニル）－３－ピリジニル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（２－プロペノイル）－３－アゼチジニル）アセトアミド。Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－（５－クロロ－３－ヨード－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトアミド（０．０４０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４－（イソ－プロピル）ピリジン－３－ボロン酸（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０７４ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）、及び水（０．１３ｍＬ）の混合物を８０℃に１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７５％：２２％：３％）により精製し、２－（５－クロロ－２－メチル－３－（４－（２－プロパニル）－３－ピリジニル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（２－プロペノイル）－３－アゼチジニル）アセトアミド（０．００５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５２－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－６．１３（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022507527000080
中間体Ａの合成
Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ブロモアセトアミド。
Figure 2022507527000081
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）カルバメート。ＤＣＭ（１．３５Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート塩酸塩（Ｓｕｚｈｏｕ Ｓｉｂｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ、Ｌｔｄ．、Ｓｕｚｈｏｕ、Ｃｈｉｎａ、１３５ｇ、６４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－１０℃でＴＥＡ（２２５ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。塩化アクリロイル（６３．１ｍＬ、７７６ｍｍｏｌ）を上記反応混合物にゆっくり加え、－１０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を水（１．０Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）カルバメート（７５ｇ、収率５１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂ ｓ，１Ｈ），４．５５－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１－（３－アミノアゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）カルバメート（４４ｇ、１９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ（６６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７４．９ｍＬ、９７２ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、２４ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（３－アミノアゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテートを淡黄色油状物として得た。粗製材料をさらに精製することなく次の工程のために取り入れた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：１２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ブロモアセトアミド。１－（３－アミノアゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（６０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０９ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を－７０℃に冷却し、２－ブロモアセチルブロミド（５０．４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。粗残渣を、水中１０～１３％のアセトニトリルを使用する逆相精製によって精製し、Ｎ－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－２－ブロモアセトアミド（９．０ｇ、１５％収率）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．２５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｑ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｑ，Ｊ＝１０．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022507527000082
Figure 2022507527000083
Figure 2022507527000084
Figure 2022507527000085
Figure 2022507527000086
Figure 2022507527000087
Figure 2022507527000088
Figure 2022507527000089
Figure 2022507527000090
以下の化合物を、方法１～５に詳述したものと類似の方法によって調製した：
Figure 2022507527000091
Figure 2022507527000092
Figure 2022507527000093
Figure 2022507527000094
Figure 2022507527000095
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Figure 2022507527000100
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Figure 2022507527000103
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Figure 2022507527000127
Figure 2022507527000128
Figure 2022507527000129
Figure 2022507527000130
生物学的分析
表９に記載の化合物に関して、以下のアッセイ条件を利用した：
結合ヌクレオチド交換アッセイ：Ｇ１２Ｃ及びＣ１１８Ａアミノ酸置換並びにＮ末端Ｈｉｓタグの両方を含有する精製されたＧＤＰ結合ＫＲＡＳタンパク質（ａａ １～１６９）を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中において５分間、２時間又は２０時間、化合物用量反応滴定により事前にインキュベートした（表１５を参照のこと）。化合物の事前のインキュベーションの後、精製されたＳＯＳタンパク質（ａａ ５６４～１０４９）及びＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ １０１０６３９９００１）をアッセイウェルに加え、さらに３０分間（５分間の化合物の事前のインキュベーション）又は１時間（２時間の化合物の事前のインキュベーション）インキュベートした。ＳＯＳ媒介性ヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製ＧＳＴタグ付きｃＲＡＦ（ａａ １－１４９）、ニッケルキレートＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ１０８Ｒ）、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６５３０２）をアッセイウェルに加え、１０分間インキュベートした。次いで、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を使用して、アッセイプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで読み取り、４パラメータロジスティックモデルを使用してデータを分析し、ＩＣ５０値を計算した。
Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２ ＭＳＤアッセイ：ＭＩＡ ＰａＣａ－２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１４２０（商標））細胞は、１０％のウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １６００００４４）及び１×ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １０３７８０１６）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １１８７５０９３）中で、培養した。化合物処理の１６時間前、ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を２５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル細胞培養プレートに播種し、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。化合物用量－反応滴定を増殖培地で希釈し、細胞培養プレートの適当なウェルに加え、続いて３７℃、５％のＣＯ２で２又は４時間インキュベートした。化合物処理後、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ（Ｒｏｃｈｅ １１３７６４５４００１）で細胞を１０分間刺激し、氷冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｃａ２＋又はＭｇ２＋不含）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １４１９０１４４）で洗浄し、続いてプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４６９３１３２００１）及びホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４９０６８３７００１）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ７．５、１％ Ｉｇｅｐａｌ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ及び０．５％ドデシル硫酸ナトリウム）中に溶解した。化合物処理した溶解物中のＥＲＫ１／２のリン酸化を、ホスホ－ＥＲＫ１／２全細胞溶解物キット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋ１５１ＤＷＤ）を使用し、製造元のプロトコルに従ってアッセイした。アッセイプレートをＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００で読み取り、４パラメータロジスティックモデルを使用してデータを解析し、ＩＣ５０値を算出した。
Figure 2022507527000131
Figure 2022507527000132
Figure 2022507527000133
Figure 2022507527000134
Figure 2022507527000135
Figure 2022507527000136
Figure 2022507527000137
Figure 2022507527000138
Figure 2022507527000139
Figure 2022507527000140
好ましい実施形態と関連して本発明を説明している。しかし、本発明は、開示される実施形態に限定されるものではないことが理解されるべきである。本明細書に本発明の実施形態の説明が記載されれば、当業者によって様々な変更形態がなされ得ることが理解される。そのような変更形態は、以下の特許請求の範囲に包含される。

Claims (50)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022507527000141
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルキレン－ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～６アルキル－ＯＨであり；
    Ｒ４は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒ４Ａは、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒ４及びＲ４Ａは、それらが結合する原子と共に、６～１２員アリール若しくはヘテロアリール、３～８員の単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～８員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
    Ｒ４Ｂは、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～６アルキル－ＣＮであり；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ１～６アルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
    Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロ又は－Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ハロ、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－Ｏ－（３～１２員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～１２員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；なおさらに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、若しくはスピロヘテロシクロアルキル基を含むＲ９基上の、２つの隣接する炭素原子、又は隣接する炭素原子と隣接する窒素原子は、非置換であるか、若しくは１、２若しくは３個のＲ１１基で置換された５～６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル環を共に形成してもよく；
    Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、シアノ若しくはＣ１～６アルキレン－アミン、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基であり、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
    或いは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子と共に、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル、又は３～８員ヘテロシクロアルキル基から選択される環を形成し、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒ９及びＲ１０が前記環を形成する場合、前記環は非置換であるか、又は１、２若しくは３個のＲ１１基で置換されており；さらに、前記環がシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基である場合、前記環は、Ｃ＝Ｏ基をさらに含んでもよく；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、－ＣＳＲａ、－ＣＳ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｏ－Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＣＨ（＝Ｏ）、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－アミン、－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－アミン－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
    ここで、前記Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１置換基のいずれかの前記ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
    ここで、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１置換基のいずれかの前記－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル及び前記－ＯＣ１～６アルキルは非置換であるか、又はＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ハロ、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－（ＮＲａＲｂ）ｎ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－Ｏ－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、６～１２員アリール若しくはヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル又は５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１、２又は３個のＲ１２置換基で置換されており、ここで前記ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；
    ここで、前記Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２置換基のいずれかの前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は非置換であっても、ＯＨ、ハロ、－ＮＲｃＲｄ、－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１、２、３若しくは４個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１３の前記ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１３の前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに前記ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；Ｒ１３の前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、若しくはスピロヘテロシクロアルキル基は非置換であってよく、又は１、２若しくは３個のＲａ置換基で置換されていてもよく；
    ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、Ｏ、シアノ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル（ハロ）ｎ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ１４Ｒ１４、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１４Ｒ１４、フェニル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－３～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－３～１２員シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－３～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－５～１２員ヘテロアリール、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、又は５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル基であり、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル基又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基の前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの前記－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基の前記ヘテロシクロアルキル基は二重結合を含んでもよく、さらにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの前記－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基の前記ヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含有してもよく；且つ
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基、若しくはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル基の前記ヘテロシクロアルキル基は非置換であっても、１、２、３、若しくは４個のＲ１４置換基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、－Ｃ１～６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル（ハロ）ｎ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル若しくは－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルキル、５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－６～１２員アリール又は－６～１２員アリールから独立して選択され；
    ここで、ｎは０、１、２又は３である］
    の構造を有する化合物、又は
    その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉａ）
    Figure 2022507527000142
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は
    その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１及びＲ１Ａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルキレン－ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１Ａは、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２は、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ３は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ３は、Ｈである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ４は、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ４は、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ４は、－Ｃ１～６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ４は、－ＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ４Ａは、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ４Ａは、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ４及びＲ４Ａは、それらが結合する原子と共に、６～１２員アリール若しくはヘテロアリール、３～８員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～８員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基はＯ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよい、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ４及びＲ４Ａは、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ４及びＲ４Ａは、それらが結合する原子と共に、
    Figure 2022507527000143
     を形成する、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ４Ｂは、－Ｃ１～６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ４Ｂは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ５は、Ｈである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ５は－ＣＨ３である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ１～６アルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよい、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒ６は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＦ４、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、５～１２員スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、又は３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよい、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ７は、ハロである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ７は、Ｃｌである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ７は、Ｂｒである、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ８は、－Ｃ１～６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  30. Ｒ８は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  31. Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ハロ、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－ＣＮ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、－ＯＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、－（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－ＳｉＲａＲｂＲｃ、－Ｏ－（３～１２員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～１２員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル基、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル基、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよく；なおさらに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、若しくはスピロヘテロシクロアルキル基を含むＲ９基上の、２つの隣接する炭素原子、又は隣接する炭素原子と隣接する窒素原子は、非置換であるか、若しくは１、２若しくは３個のＲ１１基で置換された５～６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル環を共に形成してもよい、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ９は、
    Figure 2022507527000144
     である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ９は、
    Figure 2022507527000145
     である、請求項３１に記載の化合物。
  34. Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロアリール、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、シアノ、若しくはＣ１～６アルキレン－アミン、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ６～１４アリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ３～１４シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ０～３アルキレン－Ｃ２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－６～１２員アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員シクロアルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員二環式スピロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－５～１２員スピロヘテロシクロアルキル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員単環式若しくは二環式シクロアルキル、若しくは３～１２員単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、５～１２員単環式若しくは二環式スピロシクロアルキル、又は５～１２員単環式若しくは二環式スピロヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、さらに前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基はＳ＝Ｏ又はＳＯ２を含んでもよい、請求項１に記載の化合物。
  35. Ｒ１０は、－ＣＨ３である、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ１０は、－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項３４に記載の化合物。
  37. Ｒ１０は、－Ｃ０～３アルキレン－シクロアルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  38. Ｒ１０は、－ＣＨ２－シクロアルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  39. 式
    Figure 2022507527000146
    Figure 2022507527000147
    Figure 2022507527000148
    Figure 2022507527000149
    Figure 2022507527000150
    Figure 2022507527000151
    Figure 2022507527000152
    Figure 2022507527000153
    Figure 2022507527000154
    Figure 2022507527000155
    Figure 2022507527000156
    Figure 2022507527000157
    Figure 2022507527000158
    Figure 2022507527000159
    Figure 2022507527000160
    Figure 2022507527000161
    Figure 2022507527000162
    Figure 2022507527000163
    Figure 2022507527000164
    Figure 2022507527000165
    Figure 2022507527000166
    Figure 2022507527000167
    Figure 2022507527000168
    Figure 2022507527000169
    Figure 2022507527000170
    Figure 2022507527000171
    Figure 2022507527000172
    Figure 2022507527000173
    Figure 2022507527000174
    Figure 2022507527000175
    Figure 2022507527000176
    Figure 2022507527000177
    Figure 2022507527000178
    Figure 2022507527000179
    Figure 2022507527000180
    Figure 2022507527000181
    Figure 2022507527000182
    Figure 2022507527000183
    Figure 2022507527000184
    Figure 2022507527000185
    Figure 2022507527000186
    Figure 2022507527000187
    Figure 2022507527000188
    Figure 2022507527000189
     から選択される構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  40. 式
    Figure 2022507527000190
    Figure 2022507527000191
     から選択される構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  41. 薬学的に許容される塩の形態である、請求項１、３９及び４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 請求項１、３９及び４０のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
  43. 細胞中でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１、３９及び４０のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
  44. 対象の癌を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１、３９及び４０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  45. 前記癌は、肺癌、膵癌、子宮内膜癌、虫垂癌、小腸癌又は結腸直腸癌である、請求項４４に記載の方法。
  46. それを必要とする患者に、治療有効量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記追加の薬学的に活性な化合物は、抗ＰＤ－１剤及びＭＥＫ阻害剤から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 対象の癌を治療するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  49. 癌を治療するための医薬品の調製物中の、請求項１に記載の化合物。
  50. 癌を治療するためのキットであって、
    前記キットは、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、前記その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩、及び
    追加の薬学的に活性な化合物を含み、
    前記癌はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ媒介性の癌である、キット。
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WO (1) WO2020106640A1 (ja)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886A1 (en) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
CN112608271A (zh) * 2020-11-26 2021-04-06 安润医药科技（苏州）有限公司 酰胺衍生物及其在制备ep4受体拮抗剂中的应用
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CA3224341A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232027A (en) 1979-01-29 1980-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-Dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-quinolinecarbonitrile derivatives
GB2116183B (en) 1982-03-03 1985-06-05 Genentech Inc Human antithrombin iii dna sequences therefore expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby a process for expressing human antithrombin iii and pharmaceutical compositions comprising it
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
AU669960B2 (en) 1992-11-13 1996-06-27 Immunex Corporation Novel cytokine designated elk ligand
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
CA2148931A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
NZ277498A (en) 1993-12-17 1998-03-25 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP1464706A3 (en) 1994-04-15 2004-11-03 Amgen Inc., HEK5, HEK7, HEK8, HEK11, EPH-like receptor protein tyrosine kinases
DK0682027T3 (da) 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
NZ304859A (en) 1995-04-03 2000-01-28 Novartis Ag 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof
DK0821671T3 (da) 1995-04-20 2001-04-23 Pfizer Arylsulfonylhydroxamsyrederivater som MMP- og TNF-inhibitorer
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
PT833828E (pt) 1995-06-09 2003-02-28 Novartis Ag Derivados de rapamicina
MX9800215A (es) 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
ES2177925T3 (es) 1996-01-23 2002-12-16 Novartis Ag Pirrolopirimidinas y procedimientos para su preparacion.
JP3406763B2 (ja) 1996-01-30 2003-05-12 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 シリコーンゴム組成物
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997034895A1 (de) 1996-03-15 1997-09-25 Novartis Ag NEUE N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG
DE69710712T3 (de) 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
ATE217315T1 (de) 1996-07-18 2002-05-15 Pfizer Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren
WO1998006842A1 (en) 1996-08-16 1998-02-19 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
ATE384062T1 (de) 1996-08-23 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
IL128189A0 (en) 1996-08-23 1999-11-30 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1998014450A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
AU4779897A (en) 1996-10-02 1998-04-24 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
ATE272640T1 (de) 1997-01-06 2004-08-15 Pfizer Cyclische sulfonderivate
PT977733E (pt) 1997-02-03 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Derivados de acido arilsulfonilamino-hidroxamico
JP2001509805A (ja) 1997-02-05 2001-07-24 ワーナー−ランバート・コンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび４−アミノピリミジン
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
WO1999007701A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
HUP0002960A3 (en) 1997-08-08 2001-12-28 Pfizer Prod Inc Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1999020758A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2002502607A (ja) 1998-02-09 2002-01-29 ジェネンテク・インコーポレイテッド 新規な腫瘍壊死因子レセプター相同体及びそれをコードする核酸
CA2322311C (en) 1998-03-04 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6395734B1 (en) 1998-05-29 2002-05-28 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
EP1097147A4 (en) 1998-07-10 2001-11-21 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
JP2002523459A (ja) 1998-08-31 2002-07-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害剤
EP1004578B1 (en) 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
ES2265929T3 (es) 1999-03-30 2007-03-01 Novartis Ag Derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
NZ516258A (en) 1999-06-07 2004-02-27 Immunex Corp Tek antagonists
CA2378179A1 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
AU783158B2 (en) 1999-08-24 2005-09-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. 28-epirapalogs
US7173038B1 (en) 1999-11-05 2007-02-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
ES2367007T3 (es) 1999-11-24 2011-10-27 Sugen, Inc. Derivados de indolinona ionizables y su uso como ligandos de ptk.
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
ATE358718T1 (de) 2000-02-25 2007-04-15 Immunex Corp Integrin antagonisten
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
IL156306A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Glaxo Group Ltd Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
CA2525717A1 (en) 2003-05-23 2004-12-09 Wyeth Gitr ligand and gitr ligand-related molecules and antibodies and uses thereof
US20060173033A1 (en) 2003-07-08 2006-08-03 Michaela Kneissel Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss
WO2005016252A2 (en) 2003-07-11 2005-02-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
EP1660126A1 (en) 2003-07-11 2006-05-31 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
TW200523262A (en) 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
CA2531506A1 (en) 2003-08-22 2005-03-10 Avanir Pharmaceuticals Substituted naphthyridine derivatives as inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and their use in the treatment of human diseases
WO2005055808A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Genzyme Corporation Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
WO2006083289A2 (en) 2004-06-04 2006-08-10 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
JP2008515984A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ワイス Ｐｉ３ｋ阻害剤としての１７−ヒドロキシワートマニンの類似体
ES2432091T5 (es) 2005-03-25 2022-03-18 Gitr Inc Moléculas de unión GITR y usos de las mismas
CA2970873C (en) 2005-05-09 2022-05-17 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2622870A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using a tyrosine kinase inhibitor
EP1981969A4 (en) 2006-01-19 2009-06-03 Genzyme Corp ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR101460816B1 (ko) 2006-12-07 2014-11-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
ES2591281T3 (es) 2007-07-12 2016-11-25 Gitr, Inc. Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR
PE20140100A1 (es) 2007-09-12 2014-02-12 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa y agentes quimioterapeuticos
US8354528B2 (en) 2007-10-25 2013-01-15 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
MX2011000039A (es) 2008-07-02 2011-05-31 Emergent Product Dev Seattle Proteinas antagonistas del factor-beta de crecimiento transformante (tgf-beta), que se unen a multiples objetivos.
WO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2010-03-18 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
US8709424B2 (en) 2009-09-03 2014-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-GITR antibodies
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
SI2519543T1 (sl) 2009-12-29 2016-08-31 Emergent Product Development Seattle, Llc Beljakovine, ki se vežejo s heterodimeri in njihova uporaba
US9133164B2 (en) 2011-04-13 2015-09-15 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
JP6399660B2 (ja) 2012-04-10 2018-10-03 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア 癌治療用組成物および方法
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
TW201524952A (zh) * 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
GB201312059D0 (en) 2013-07-05 2013-08-21 Univ Leuven Kath Novel GAK modulators
CN106488910B (zh) 2013-10-10 2020-07-31 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
MX2016005760A (es) 2013-11-06 2016-07-18 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de glucogeno sintasa cinasa 3 (gsk-3).
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
WO2016049565A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
WO2017015562A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
AU2017266911B2 (en) 2016-05-18 2021-09-02 Array Biopharma, Inc. KRas G12C inhibitors
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886A1 (en) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
AU2019291101A1 (en) 2018-06-21 2021-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv OGA inhibitor compounds
EP3810608B1 (en) 2018-06-21 2022-08-10 Janssen Pharmaceutica NV Oga inhibitor compounds
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972972A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms

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