JP2008515984A - Ｐｉ３ｋ阻害剤としての１７−ヒドロキシワートマニンの類似体 - Google Patents

Ｐｉ３ｋ阻害剤としての１７−ヒドロキシワートマニンの類似体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤として有用な式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は本明細書中で規定される）の化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を提供することによりＰＩ３Ｋ活性を阻害する方法を提供する。また、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおいてＰＩ３Ｋを阻害する方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、ＰＩ３Ｋ依存状態を治療する方法を提供する。

Description

本出願は、米国仮特許出願第６０／６１７，６５４号（２００４年１０月１３日出願、その全体が本明細書中で参考として援用される）の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、抗腫瘍活性を有するＰＩ３Ｋ阻害剤としての一連の１７−ヒドロキシワートマニン類似体に関する。
（発明の背景）
ワートマニンは、シグナル伝達経路内のホスファチジルイノシトール−３（ＯＨ）−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびＴＯＲキナーゼの機能の強力な触媒的阻害剤であることがわかっている菌代謝物である。（非特許文献１および非特許文献２）。
１ａ級ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋと称する）は、ｐ８５調節サブユニットとｐ１１０触媒サブユニットとからなるヘテロ二量体酵素である。成長因子受容体刺激に応答して、ＰＩ３Ｋは、細胞膜での脂質の第二メッセンジャーホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）の生産を触媒する。また、ＰＩＰ３は幅広い下流の細胞基質の活性化に寄与する。ＰＩ３Ｋ下流の最も重要なシグナル伝達介在物質として、セリン／スレオニンキナーゼＡＫＴとラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）とが挙げられる。ＡＫＴは主要な生存シグナルを付与し、複数の細胞死／アポトーシスタンパク質および細胞周期因子の直接的なリン酸化により増殖を促進する。ｍＴＯＲは細胞のタンパク質翻訳の制御による細胞成長の中心的な制御因子である。よって、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＴＯＲ経路は、細胞増殖、成長、生存および血管形成にとって重要である。
ヒトの癌において、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＴＯＲ経路の調節解除はすべての主要なヒトの癌で起こる最も頻度の高い事象にある。腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮ、ＰＩＰ３ホスファターゼおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達の負の調節因子の遺伝的な損失は、肺、前立腺、乳房、脳、腎臓、黒色腫、卵巣、子宮内膜、甲状腺およびリンパ等のすべてのヒトの癌の３０〜５０％で起こると予想されている。さらに、ＰＩ３Ｋ発現の恒常的な上昇は、肺癌、卵巣癌および膵臓癌に関連している。最終的に、Ｈｅｒ−２、ＥＧＦＲおよびＲａｓ等の細胞表面癌遺伝子は、乳房の腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および肺腫瘍において恒常的なＰＩ３Ｋシグナル伝達を引き起こす。これらの臨床的なデータは、ＰＩ３Ｋ阻害剤を新規な抗癌剤として探究する強力な理論的根拠を提供する。（非特許文献３）。ＰＩ３キナーゼおよびＴＯＲキナーゼは、癌（非特許文献４）、虚血性心疾患および再狭窄（非特許文献５、ならびに、非特許文献６）、炎症（非特許文献７、および、非特許文献８）、血小板凝集（非特許文献９）、硬化症（非特許文献１０）、呼吸器疾患（非特許文献１１、および、非特許文献１２）、ＨＩＶ（非特許文献１３）、ならびに骨吸収（非特許文献１４）において活性があることが示されている。
ＰＩ３Ｋは、８５ｋＤａ調節サブユニットと１１０ｋＤａ触媒サブユニットとの固く結合したヘテロダイマーとして存在し、ほとんどすべてのリガンド活性化成長因子受容体と癌遺伝子タンパク質チロシンキナーゼとの細胞複合体中に見られる（非特許文献１５）。８５ｋＤａの調節サブユニットは明らかにＰＩ３Ｋのアダプターとして作用して、成長因子受容体とチロシンリン酸化タンパク質と相互作用する（非特許文献１６）。
ＰＩ３Ｋは細胞の有糸分裂誘発および悪性転換に対して特別な意味のあるシグナル伝達での重要な酵素であると思われるが、限られた数の水溶性の医薬−ポリマー結合体のみがＰＩ３Ｋに対する阻害活性を有するものとして同定された（例えば、非特許文献１７を参照）。本発明の方法に用いられる水溶性医薬−ポリマー結合体の選択的なＰＩ３Ｋ活性に反して、Ｍａｔｔｅｒらにより使用されたバイオフラビノイド水溶性医薬−ポリマー結合体、特にケルセチンおよびその一定の類似物はＰＩ３ＫおよびプロテインキナーゼＣやＰＩ４−キナーゼ等の他のキナーゼを阻害する（非特許文献１７、同箇所）。
１９９５年の１月３日に特許された特許文献１は、ワートマニンまたはその一定の類似体の１つを用いて、哺乳動物におけるＰＩ３Ｋを阻害する方法を提供した。ワートマニンの欠点の１つは生物に対するその毒性である。低い用量でさえ、純粋な形態のワートマニンは、しばしば実験動物に対して全身的に制限される投与物である。
ワートマニンの生合成生産は当分野においてよく知られており、その誘導体はワートマニンから合成される。（非特許文献１；非特許文献１８；非特許文献１９；上記文献はすべて参照により本明細書に組み込まれる）。
ジボランによるワートマニンの還元から調製されるワートマニン誘導体である１７β−ヒドロキシワートマニンは、ワートマニンと比べて１０倍の活性増加を示し、ＰＩ３ＫのＩＣ５０を、０．５０ｎＭのＩＣ５０とｎＭ以下の範囲とした。しかし、Ｃ３Ｈ乳腺模型における１７β−ヒドロキシワートマニンの抗腫瘍活性は０．５（ｍｇ／ｋｇ）の用量で阻害を示さず、１．０ｍｇ／ｋｇの用量で毒性を示した。これらの発見は著者に「ワートマニンおよび関連類似物の求電子性Ｃ２１位に対する求核付加は阻害剤効力と抗腫瘍活性とのために必要とされる。不幸にも、この機構は観察された毒性に関連があるように見える」（非特許文献１、ｐ.１１０９−１１１０）との結論をもたらした。
Ｃ−１７ヒドロキシル基の箇所でアセチル化されたワートマニン誘導体は、「活性部位はＣ−１７において親油性または立体的かさのための場を提供できない」（非特許文献２、ｐ.５０２２）との結論を筆者にもたらす劇的な活性の損失を示した。この結論は、引き続いて解明されたワートマニンに結合したＰＩ３ＫのＸ線結晶学的構造と一致する（非特許文献２０）。
他のワートマニン誘導体はＣ−２０の位置で開環する。ワートマニンをＣ−２０位で求核試薬と反応させることにより、そのフラン環が開環する。そのような開環化合物は一連の生物学的活性を示す（非特許文献２１）。Ｐｏｗｉｓの特許文献２も参照されたい。
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）の結合は、医薬の水溶性と投与とを向上させるために医薬品化学で成功裏に使用されている（同書）。しかし、ＰＥＧの共有結合はＰＥＧが結合する医薬の水溶性と利用性との向上を必ずしも提供しない（非特許文献２２、ｐ.３２９９）および（非特許文献２３、ｐ.３３０２）。
ＰＥＧ医薬の概要において、２０年間にわたって調製されてきた低分子量（＜２０，０００）のどのＰＥＧ小分子医薬結合体も臨床的に承認された生成物を導いてこなかった（非特許文献２４、要約）。実際、ほんのわずかな小有機分子抗癌剤が不変の結合によりＰＥＧに複合化されただけで、これらのものは臨床的に優れた水溶性医薬−ポリマー結合体を導くことはなかった（非特許文献２５、ｐ.２２０）。ＰＥＧ−ＣＰＴを用いると、ＰＥＧ−ＣＰＴ４０，０００、２０，０００および８，０００構築物で死亡率はそれぞれ約５０％、１０％および０％であった。表向きは、医薬の結合体化におけるポリマーＭｗ５０００の使用は、インビトロではほとんど効果を持たない速やかに分泌される種を与えた（非特許文献２５、ｐ.２２５）。腫瘍に蓄積する能力を有するＰＥＧ４０，０００の結合は医薬にさらに高い抗腫瘍活性を自動的に与えると言えない（非特許文献２５、ｐ.２３５）。
米国特許第５，３７８，７２５号明細書 米国特許公開第２００３／０１０９５７２号明細書 Ｎｏｒｍａｎ，Ｂｒｙａｎ Ｈ．，ら，「Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ａｎａｌｏｇｓ」，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，第３９巻，ｐ.１１０６−１１１ Ｃｒｅｅｍｅｒ， Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｃ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｗ Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ Ｅｓｔｅｒｓ：Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−Ｋｉｎａｓｅ」，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，第３９巻，ｐ.５０２１−５０２４ Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．およびＮｅｅｌ，Ｂ．，「Ｎｅｗ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＰＴＥＮ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ Ｒｅｓｔｒａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ／ＡＫＴ ｐａｔｈｗａｙ」，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，１９９９年，第９６巻，ｐ.４２４０−４２４５ Ｖｉｖａｎｃｏ，Ｉ．およびＳａｗｙｅｒ，Ｃ．，「Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ−ＡＫＴ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ」，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２００２年，第２巻，ｐ.４８９−５０１ Ｓｈｉｏｊｉｍａ，Ｉ．およびＷａｌｓｈ，Ｋ．，「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ａｋｔ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２年，第９０巻，ｐ.１２４３−１２５０ Ｒｕｙｇｒｏｋ Ｐ．，ら，「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」，Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｊ．，２００３年，第３３巻，ｐ.１０３−１０９ Ｗｙｍａｎｎ，Ｍ．，ら，「Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ ｇａｍｍａ：Ａ Ｋｅｙ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｙ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ，２００３年，第３１巻，ｐ.２７５−２８０ Ｋｗａｋ， Ｙｏｎｇ−Ｇｅｕｎ，ら，「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＰＴＥＮ ｉｎ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００３年４月，第１１１巻，第７号，ｐ.１０８３−１０９２ Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｎ．，ら，「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ ｐ８５（ａｌｐｈａ）Ｎｕｌｌ Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａｎ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＧＰ ＶＩ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」，Ｂｌｏｏｄ（ｅｐｕｂ），２００３年３月 Ｋｅｎｅｒｓｏｎ，Ｈ．，ら，「Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｔａｒｇｅｔ ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｕｂｅｒｏｕｓ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｒｅｎａｌ Ｔｕｍｏｒｓ」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００２年，第６２巻，ｐ.５６４５−５６５０ Ｋｉｔａｕｒａ，Ｊ．，ら，「ＡＫＴ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｍａｓｔ Ｃｅｌｌｓ」，Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ，２０００年，第１９２巻，ｐ.７２９−７３９ Ｓｔｅｗａｒｔ Ａ．，「Ａｉｒｗａｙ Ｗａｌｌ Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ：Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ」，Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００１年，第１４巻，ｐ.２５５−２６５ Ｆｒａｎｃｏｉｓ，Ｆ．およびＫｌｏｔｍａｎ，Ｍ．「Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ Ｔｙｐｅ−１ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｖｉｒａｌ Ｅｎｔｒｙ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ ＣＤ４（＋）Ｔ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」，Ｊ． Ｖｉｒｏｌ，第７７巻，ｐ.２５３９−２５４９ Ｐｉｌｋｉｎｇｔｏｎ，Ｍ．，ら，「Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｏｆ Ｒａｔ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」，Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，１９９８年，第１３巻，ｐ.６８８−６９４ Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．，ら、Ｃｅｌｌ，１９９１年，第６４巻，ｐ.２８１−３０２ Ｍａｒｇｏｌｉｓ，Ｃ，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．，１９９２年，第３巻，ｐ.７３−８０ Ｍａｔｔｅｒ，Ｗ．Ｆ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２年，第１８６巻，ｐ.６２４−６３１ Ｄｅｗａｌｄ，Ｂｅａｔｒｉｃｅ，ら，「Ｔｗｏ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ Ａｒｅ Ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８年１１月５日，第２６３巻，ｐ.１６１７９−１６１８４ Ｖａｒｔｉｃｏｖｓｋｉ，Ｌ．，ら，「Ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ＨＰＭＡ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ−ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｒｅｔａｉｎｓ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２００１年，第７４巻，ｐ.２７５−２８１ Ｗａｌｋｅｒ，Ｅｄｗａｒｄ Ｈ．，ら，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ，ＬＹ２９４００２，Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ，Ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ， ａｎｄ Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，２０００年，第６巻，第４号，ｐ.９０９−９１９ Ｗｉｐｆ，Ｐｅｔｅｒ，ら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｖｉｒｉｄｉｎｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｃ（２０）−ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ＰＩ−３−ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ」，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４年，第２巻，ｐ.１９１１−１９２０ Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ，Ｄａｖｉｄ，ら，「Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｎｄ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｌｉｎｋｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｕａｌ−Ａｃｔｉｏｎ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ／Ｉｒｏｎ Ｃｈｅｌａｔｏｒｓ」，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２年，第１２巻，ｐ.３２９７−３３００ Ｆｅｎｇ，Ｘｉａ，ら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２年，第１２巻，ｐ.３３０１−３３０３ Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｂ．，「ＰＥＧ ｄｒｕｇｓ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ」， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２００１年，第７４巻，ｐ.１５９−１７１ Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ， Ｒ．Ｂ．，ら，「Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｂｙ ＰＥＧｙｌａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３年，第５５巻，ｐ.２１７−２５０
向上した抗腫瘍活性および／または低毒性を有するワートマニン類似体が必要である。本発明の化合物はこの必要性を満たすものである。
（発明の要旨）
一実施態様において、本発明は、次式Ｉ：
Figure 2008515984
 （式中、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ６およびＯＲ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ホルミルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、＝Ｏ、アシルオキシおよびカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から独立して選択され；Ｒ４およびＲ５は任意に結合して環を形成してよく；
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アシルオキシおよびアルコキシからなる群から選択される。）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および水和物を提供する。
一実施態様において、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５である。
一実施態様において、Ｒ２は水素である。
別の実施態様において、Ｒ２はホルミル基である。
さらに別の実施態様において、Ｒ３はアシルオキシ基である。好ましくは、Ｒ３はアセトキシ基である。
一実施態様において、Ｒ８はヒドロキシ基である。
一実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
（式中、
Ｒ１が、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ６およびＯＲ７からなる群から選択され；
Ｒ２が、水素およびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシおよびアシルオキシからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、水素、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から独立して選択され；Ｒ４およびＲ５は任意に結合して環を形成してよく；
Ｒ６が、アルキル基であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、ヒドロキシ基である）
およびそれらの塩、溶媒和物および水和物を提供する。
一実施態様において、本発明は式Ｉの例示化合物を提供する。１つの例は、（ｌＥ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートを提供する。
本発明は、式ＩにおいてＲ基が上記のものであるペグ化化合物も包含する。実例として、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の位置でペグ化された化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を提供することによりＰＩ３Ｋ活性を阻害する方法を提供する。また、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおいてＰＩ３Ｋを阻害する方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、ＰＩ３Ｋ依存状態を治療する方法を提供する。
また、本発明は、本発明の化合物を提供することによりＴＯＲ活性を阻害する方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおいてＴＯＲを阻害する方法を提供する。
また、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明は、本発明の医薬組成物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。さらに、本発明は、成長因子シグナル伝達、サイトカイン応答および細胞周期制御を調節する１種類以上の物質を投与することをさらに含む方法を提供する。
化合物の名称と構造とが矛盾する場合、構造が優先する。
（発明の詳細な説明）
一実施態様において、本発明は、次式Ｉ：
Figure 2008515984
 （式中、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ６およびＯＲ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ホルミルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、＝Ｏ、アシルオキシおよびカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から独立して選択され；Ｒ４およびＲ５は任意に結合して環を形成してよく；
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アシルオキシおよびアルコキシからなる群から選択される）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および水和物｛但し、該化合物は、次式Ｖ：
Figure 2008515984
 ［式中、Ｒ９はアルキルであるか、または単一の非繰り返し式（Ｂ）：
Figure 2008515984
 （式中、Ｒ１０は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＯＣ４Ｈ９、またはＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＯＲ１３またはアルキルであり；
Ｒ１３は、アルキル、Ｈ、アリール、または−ＣＨ２−アリールであり；
ｎは１〜１０００である）の医薬−ポリマー結合体である］で表される化合物ではない｝を提供する。
本発明のＲ基は任意に置換される。任意に置換されるとは、０個、１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する。置換基として、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシル基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、アセトアミド基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、スルホニル基、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）基、複素環基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、多環基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアリールチオ基が挙げられるが、これらに限定されない。置換基自体も任意に置換されていてよい。
他に特に規定がなければ、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は１〜１０個の炭素原子を有し、直鎖、分鎖または環状であってよい。
複素環基の例として、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキソピペリジン、モルホリンおよびアゼチジンが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基に融合したベンゼン環の例として、キノリン、イソキノリンおよびジヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。他に特に規定がなければ、複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１種類以上のヘテロ原子を含む。
アリール基の例として、フェニル基とナフチル基とが挙げられるが、これらに限定されない。
多環基は１つ以上の他の環に融合させた１つの環を含む。環は芳香族または非芳香族であってよい。環は炭化水素または複素環であってよい。
ホルミルは−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
アシルはヒドロキシル基の除去により有機酸から得られた有機基を意味する；例えば、ＲＣ（Ｏ）−はＲＣＯＯＨのアシル基である。
アルコキシは−ＯＲ基（式中、Ｒは、１つ以上の官能基により任意に置換することのできるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である）を意味する。
カルボニルは二重結合により酸素に結合した炭素（すなわち、Ｃ＝Ｏ）を意味する。
アシルオキシは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ-基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基および複素環Ｃ（Ｏ）Ｏ−基をいう。アシルオキシとして、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシおよびアロイルオキシが挙げられる。
ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式等の環系を含む芳香族複素環式環を意味し、ここで環系の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子により置換されている。
アラルキルは、アルキルの水素原子がアリール基により置換されたラジカルであるアリール化アルキルである。
ＰＥＧはポリエチレングリコールである。
一実施態様において、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５である。一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５が結合して環を形成する。例えば、実施態様として、ＮＲ４Ｒ５がピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキソピペリジン、モルホリンまたはアゼチジンであるようにＲ４およびＲ５が結合する例が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＲ４Ｒ５環は上記のように任意に置換してよい。ＮＲ４Ｒ５環は、ＮＲ４Ｒ５が例えばジヒドロイソキノリンであるようにベンゼン環に融合してもよい。
別の実施態様において、Ｒ１はＳＲ６である。実例として、ブチルスルファニルが挙げられるが、これに限定されない。
別の実施態様において、Ｒ１はＯＲ７である。実例として、−ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉにおいて、Ｒ１はワートマニン化合物のＣ２０に関して１つの特定の構造的関係を有するものとして示される。当業者は、Ｃ２０二重結合の他の起こりうる配置が可能であることを認めるだろう。示していないが、式Ｉおよび本発明の化合物はＣ２０二重結合の別の配置を包含する。
一実施態様において、Ｒ２は水素またはホルミル基である。
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、＝Ｏ、アシルオキシおよびカルボニルからなる群から選択される。一実施態様において、Ｒ３はアシルオキシ基である。アシルオキシ基の例として、アセトキシ基が挙げられるが、これに限定されない。
一実施態様において、Ｒ８はヒドロキシ基である。
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ６およびＯＲ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシおよびアシルオキシからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から独立して選択され；Ｒ４およびＲ５は任意に結合して環を形成してよく；
Ｒ６はアルキル基であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８はヒドロキシ基である）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および水和物を提供する。
下記のチャートは本発明の一部の例示化合物、およびここで本明細書全体にわたって使用してよい付与された「化合物番号」を提供する。本発明は、該化合物の塩、溶媒和物および水和物も含む。
Figure 2008515984
Figure 2008515984
Figure 2008515984
Figure 2008515984
Figure 2008515984
Figure 2008515984
Figure 2008515984
 本発明は、Ｒ基が上記のものである式Ｉのペグ化化合物も包含する。実例として、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の位置でペグ化された化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物の一定の置換基の存在は、化合物の塩の形成を可能にし得る。適当な塩として、薬学的に許容される塩、例えば、無機酸または有機酸に由来する酸付加塩および無機酸および有機酸に由来する塩が挙げられる。
酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイセチオン酸塩、アリールスルホン酸塩、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩またはナプシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
無機塩基または有機塩基に由来する塩として、ナトリウム塩またはカリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、モルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩等の有機アミン塩が挙げられる。
本発明の化合物の特に有用な塩として、薬学的に許容される塩、特に薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
本発明の化合物は、上記のように、および参照することにより本明細書に援用される２００４年４月２０日に出願された先行する米国出願第１０／８２８，４７４号に記載されているように、１７−ヒドロキシワートマニンから作ることができる。１７−ヒドロキシワートマニンはアミンにより処理して、フラン環が開環した化合物を得ることができる。１７−ヒドロキシワートマニンは１７位でホルミル化し、次にアミンで処理しても、フラン環が開環した化合物を得ることができる。図２を参照されたい。
本発明のペグ化化合物は、アミン付加によりジクロロメタン中でペグ化１７−ヒドロキシワートマニン化合物から作ることができる。図３を参照されたい。ペグ化１７−ヒドロキシワートマニンとペグ化ワートマニン誘導体との調製方法は図４と図５にそれぞれ示されており、２００４年４月２０日に出願された先行する米国出願第１０／８２８，４７４号に記載されている。
例えば、図４に示すように、１２ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の６０ｍｇのワートマニン（０．１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ製）の溶液を窒素下に０℃の氷浴で冷却する。ＴＨＦ溶液中の１Ｍボラン（１３４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を加え、反応混合物を０℃で３．５時間攪拌する。反応物を１ｍＬの水で急冷する。室温まで温めた後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。処理後、約６０ｍｇ（ＨＰＬＣによる１７−ヒドロキシ−ワートマニンの純度：９０％）の固体を得る。この固体（約０．１２６ｍｍｏｌの１７−ヒドロキシ−ワートマニン）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、ヨード酢酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（触媒として０．１ｍｇ）と反応させる。反応混合物を１時間室温に保つ。処理後、約７５ｍｇの粗製生成物（黄色固体）が得られる。純粋な１７−ジヒドロ−１７−（１−ヨードアセチル）−ワートマニンは調製用ＨＰＬＣにより単離する。合計５４ｍｇの白色固体が得られる。
また、図４に示すように、４０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）の１７−ジヒドロ−１７−（１−ヨードアセチル）−ワートマニンを窒素下に１５ｍｌのアセトニトリルおよび１０ｍＬの０．１Ｍ重炭酸ナトリウムに溶解する。合計３４５ｍｇのＭ−ＰＥＧ−ＳＨ−５０００（０．０６９ｍｍｏｌ）を１時間以内に加える（４バッチ）。室温でさらに１時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、処理する。約３２０ｍｇの粗製生成物が得られる。合計２０９ｍｇの純粋な水溶性医薬−ポリマーペグ化ワートマニン誘導体が調製用ＨＰＬＣ後に２６０ｍｇの粗製生成物から得られる。
別の実施態様において、本発明は、細胞中の（インビボまたはインビトロで）本発明の１種類以上の化合物を提供することによりＰＩ３Ｋ活性を阻害する方法を提供する。本発明の化合物を試験して、ＰＩ３Ｋを阻害するのに十分な最小濃度、すなわち、最小阻害濃度（ＩＣ５０）を決定することができる。実施例６６を参照されたい。下記の表１および表２は、本発明の例示化合物のＩＣ５０結果を示す。他に示さない限り、ＩＣ５０はμｇ／ｍｌで測定される。当業者は、本発明の化合物のＰＩ３Ｋ活性の阻害能を示すアッセイを理解するだろう。例えば、米国特許第５，３７８，７２５号は化合物の活性を試験するために用いることのできる例示的な試験系を提供する。当業者は他のアッセイ系を理解するだろう。さらに、当業者はＰＩ３Ｋ活性の阻害を研究するのに使用される哺乳類の模型を理解するだろう。そのような模型として、胸腺欠損マウスにおけるヒト異種移植片模型が挙げられるが、これに限定されない。同様に、当業者は、本発明の化合物の活性と毒性を決定するためにこれらの模型を使用することができる。
１つのインビボプロトコールにおいて、Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ（胸腺欠損）マウスを実験動物飼育認定協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＬＡＡＣＣ）の基準にしたがって、実験に使用する前に少なくとも１週間飼育する。動物を微小隔離飼育器ケージで飼育し、層流フード下でのみ取り扱われる。すべての食餌と水は加圧滅菌される。細胞の懸濁物を、２５〜２６ゲージの滅菌注射針とシリンジとを用いて２００μＬの容量でマウスの左横腹に接種する。細胞を完全成長培地に再懸濁し、１マウスあたり１千万細胞にて与える。得られた腫瘍が段階の適当な大きさに達したら、マウスを再度グループ別に分けて、等しい大きさの集団（ｎ＝１０）を作る。段階に達したら、マウスに化合物を０．２ｃｃで静脈内投与する。化合物は、マウスへの注射前にリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁することができる。処理は典型的には継続期間中は毎週１×か毎週２×である。少数の研究において、処理は、腫瘍が動物体重の１０％に達するまで２週間毎に繰り返される毎日の×５投薬スケジュールとして施される。固体腫瘍の成長は実験の期間中、毎週２回モニターする。腫瘍サイズを、スライドするノギスを用いて定量し、その質量を、２で割った式Ｌ×Ｗ（ｍｍ）を用いて計算する。立方体（ｍｍ）からｍｇへの変換は単位密度を仮定して行なう。腫瘍はマウス体重の１５％（この時点でマウスを安楽死させる）よりも大きく成長させない。
図６〜図１５は、このプロトコールにより実施されたインビボアッセイの結果を示す。化合物をリン酸緩衝液に溶解した。ビヒクルのコントロールは化合物を含まないリン酸緩衝液であった。すべての投与量はｍｇ／ｋｇで測定した。ペグ化化合物に関して、その投与量はＰＥＧの重量を考慮せずにその主剤により測定した。細胞系Ａ５４９（ヒト非小細胞肺癌）およびＵ８７（膠芽細胞腫）をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）（ロックビル、メリーランド州）から購入した。アッセイの結果は本発明の化合物が腫瘍の成長を阻害することを示す。
本発明は、ＰＩ３Ｋを阻害する量の本発明化合物を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおいてＰＩ３Ｋを阻害する方法を提供する。
一実施態様は、ＰＩ３Ｋを阻害する量の本発明化合物を対象に投与することを含む、ＰＩ３Ｋ依存状態の治療方法を提供する。ＰＩ３Ｋ依存状態としては、痛み、糖尿病、炎症、血小板凝集、虚血性心疾患、硬化症、再狭窄、呼吸器疾患、ＨＩＶ、骨吸収、および特に非小細胞肺癌および脳腫瘍等の癌に関連する生化学的プロセスが挙げられる。
ＰＩ３Ｋは、細胞の有糸分裂誘発および悪性変換に重要な役割を果たすので、ＰＩ３Ｋを阻害する化合物は抗腫瘍剤として有用であることが証明されている。よって、本発明の一実施態様は、本発明の化合物を投与することにより癌を治療する方法を提供する。癌の治療として、腫瘍細胞増殖、腫瘍細胞成長または腫瘍形成を阻害および／または低減することを包含するが、これらに限定されない。当業者は、細胞増殖を低減する本発明化合物の能力を示すアッセイを理解するだろう。例えば、細胞系を本発明の化合物とともに培養し、次に細胞増殖を、例えば、ＭＴＳアッセイまたはチミジン取り込みアッセイにより測定する。当業者は他のアッセイも同じく理解するだろう。
例示的な細胞増殖アッセイは腫瘍成長を阻害するために十分な化合物の最終濃度、すなわち、最小阻害濃度ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）を示す。例示的な化合物の細胞増殖アッセイの結果を以下の表１および表２に示す。細胞系ＬＮＣａＰ（ヒト前立腺癌腫）、ＭＤＡ４６８（ヒト乳癌細胞）、ＭＤＡ４３５（ヒト乳腺腺癌）およびＤＵ１４５（ヒト前立腺癌腫／リンパ球性白血病）はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）（ロックビル、メリーランド州）から購入した。細胞を、５％ＣＯ２を含有する３７℃のインキュベーター中、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ培地１６４０で培養した。すべての細胞培養試薬はＧｉｂｃｏ−ＢＲＬ（グランドアイランド、ＮＹ）から購入した。細胞を、１ウエルあたり約３０００細胞で９６ウエル培養プレートにて培養する。培養の１日後、化合物またはビヒクルコントロール（緩衝液のみ）を細胞に加えた。増殖アッセイを処理の開始の３日後に実施した。
非放射性細胞増殖アッセイのために、既に確立されている細胞増殖アッセイである、当業者に知られている細胞増殖アッセイで（ＭＴＳアッセイ）染料ＭＴＳテトラゾリウム染料の（生存細胞による）代謝的変換を測定することにより生存細胞の密度を決定する。アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社、マディソン、ウィスコンシン州）を用いてアッセイを実施する。アッセイプレートを１〜２時間インキュベートし、４９０ｎｍの吸光度を測定することにより９６ウエルプレートリーダーでその結果を読む。各化合物の効果を、同一の培養プレートで成長させたビヒクル処理細胞から得られたコントロール細胞成長の比率として計算する。
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＴＯＲ経路は、細胞の増殖、成長、生存および血管形成のために重要である。したがって、本発明の化合物はＴＯＲ活性を阻害するためにも有用であり得る。ＰＩ３Ｋに関連して上記したものと類似のインビボおよびインビトロアッセイを用いて、ＴＯＲを阻害するのに十分な化合物の最小濃度を決定することができる。実施例６７と実施例６８とにそれぞれ説明したヒトＴＯＲアッセイとラット１−ＩＧＦ１アッセイとを本発明の一部実施態様により実施した。これらのアッセイの結果を下記の表１および表２に示す。ＴＯＲを阻害するのに十分な化合物の最小濃度、すなわち、例示化合物の最小阻害濃度ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）を下記の表１および表２に示す。
（表１：アッセイデータ（ＩＣ５０、μｇ／ｍｌ））
Figure 2008515984
 （表２：アッセイデータ（注記されている以外はＩＣ５０、μｇ／ｍｌ））
Figure 2008515984
 さらに、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、哺乳類で媒介される病的状態または病気の治療または予防のために、単独で、または他の治療効果のある化合物または治療と組み合わせて投与してよい。同様に、本発明の化合物は単一化合物として、または他の化合物と組み合わせて提供してよい。
ＰＩ３Ｋの阻害は、サイトカイン類、インターフェロン、ラパマイシン、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、インターフェロン−α、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤等の、しかしこれらに限定されない、当分野で公知の成長因子シグナル伝達、サイトカイン応答および細胞周期制御を調節する他の物質の治療活性を増強すると期待できよう。
ＨＥＲ２はヒト上皮細胞成長因子受容体２であり、乳癌等の多くのヒト腫瘍の表面に発現する。ＨＥＲ２阻害剤は、好ましくは、細胞増殖を仲介するシグナル伝達経路を阻害し、具体的には、ＨＥＲ２チロシンキナーゼを阻害するので、ＨＥＲ２を発現する癌の成長を抑制する治療剤としても有用である。ＨＥＲ２阻害剤は当分野で公知である。例示的なＨＥＲ２阻害剤は、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドである。
ヒト上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）は、特定の細胞膜の上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ−１）に結合することにより生物的な効果をおよぼすポリペプチドである。多くの種類の癌細胞は細胞表面での増強ＥＧＦＲ発現を示す。癌細胞上のＥＧＦＲの増強発現は過剰な増殖と転移とに関連している。あまりに多いそのリガンドのＥＧＦは、結腸直腸、頭頸部、卵巣、前立腺、乳房および肺等の多様な癌をもたらす細胞成長の暴走により同定されてきた。ＥＧＦがＥＧＦＲに結合すると、それは、成長と分裂とを促す化学的シグナル伝達プロセスを引き起こす。ＥＧＦＲの阻害剤は、好ましくは、ＥＧＦと、その受容体ＥＧＦＲとの相互作用を妨げるか、または内部の化学的シグナル伝達プロセスを阻害して、細胞分裂を承認する化学物質の生産を停止させる。例示的なＥＧＦＲ阻害剤は、４−ジメチルアミノ−ブテ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドである。
ＭＥＫはＭＡＰ（分裂促進因子結合プロテインキナーゼ）およびＥｒｋ（細胞外シグナル調節）キナーゼの集団であるＭＥＫキナーゼとして知られる酵素のファミリーである。これらは、哺乳動物における基質のリン酸化を調節する酵素である。好ましいＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１酵素とＭＥＫ２酵素とを、他のそのような酵素を実質的に阻害せずに阻害する化合物である。例示的なＭＥＫ阻害剤は、４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝アミノ）−６−メトキシ−７−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）キノリン−３−カルボニトリルである。別の例示的なＭＥＫ阻害剤は、ＵＯ１２６として知られるか、または化学的にｌ，４−ジアミノ−２，３，−ジシアノ−ｌ，４−ビス［２−アミノフェニルチオ］ブタジエンとして知られるＭＡＰキナーゼ阻害剤である。
Ｓｒｃは細胞膜に結合するプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、シグナル変換と成長調節経路に関与する。それは、ＡＴＰのガンマホスフェートを、基質タンパク質上のチロシン残基の側鎖に転移することにより細胞シグナルを伝達する。今日まで、Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼファミリーの９メンバーが発見されている。これらのメンバーは、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｂｌｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＨｃｋおよびＹｒｋである。Ｆｇｒ、Ｂｌｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＨｃｋおよびＹｒｋは発現され、主に造血細胞で活性である。Ｓｒｃ基質のリン酸化の変化は細胞シグナリングの重要事象である。ほとんどの正常な細胞はＳｒｃの非常に低いレベルと活性とを有し、この酵素は細胞の生存の確立または維持に必要とされない。Ｓｒｃ活性は多くのヒトの癌で大きく増加する。
Ｓｒｃ活性の変化は細胞周期の変化に関連し、Ｓｒｃ活性の調節の変化は異常増殖に関連している。Ｓｒｃの阻害は、Ｓｒｃが関与することで癌細胞の成長速度を低下させるシグナル伝達経路を中断する効果を有し得る。Ｓｒｃファミリーの阻害に向けられる医薬は、限定されるか、もしくはまったくない全身毒性という利点を有するが、Ｓｒｃファミリーの１種類以上のメンバーの活性を上昇させたことが示されている腫瘍に対して高い特異性を有し得る。例示的なＳｒｃ阻害剤は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルおよび４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジニル｝−３−カルボニトリルである。
ＣＣＩ−７７９は、ラパマイシンのエステルであり、癌を有する患者の治療のために現在、第ＩＩ相臨床開発にあるラパマイシンの哺乳類標的阻害剤（ｍＴＯＲ）である。ＣＣＩ−７７９はｍＴＯＲと相互作用し、そのキナーゼ活性を阻害し、ｍＴＯＲ調節翻訳制御要素ｐ７０（ｓ６）キナーゼの阻害をもたらす。
本発明の化合物は、多様な細胞成長または細胞周期モジュレーター、チロシンキナーゼまたはサイトカインの阻害剤と組み合わせた場合に幾つかの腫瘍模型において相乗的な成長阻害を付与する。本発明者等は、相乗的な抗腫瘍活性が、ＭＥＫ、Ｈｅｒ２／ＮｅｕおよびｍＴＯＲの阻害剤に組み合わされた場合に本発明化合物により達成できることを発見した。具体的には、本発明の化合物は、ＰＩＫ３とＭＥＫとが組み合わせられた阻害剤により相乗的な抗癌活性を、結腸（図１６〜１８、図２１、図２２および図２６を参照）、肺（図１９を参照）、前立腺（図２０を参照）および乳癌細胞系（図２０、図２３、図２５および図２７を参照）において示した。実施例６９も参照されたい。
１７−ヒドロキシワートマニンと本発明の化合物とによる治療に応答して、ＰＩ３Ｋ経路マーカーは感受性細胞と耐性細胞との両方でよく阻害される。細胞周期タンパク質であるサイクリンＤ１およびｃ−Ｍｙｃのみが感受性細胞において効率的に阻害されることが注意されたい。ＰＩ３ＫまたはＭＥＫの特定の阻害剤は互いの経路マーカーを相互阻害しないことが一般的に観察されている。最近の文献（Ｍｉｒｚａ ＡＭ，ら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００４ Ｄｅｃ；２４（２４）：１０８６８−８１；Ｘｉｎｇ Ｄ，ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ． ２００５ Ｍａｙ １０；１０２（１９）：６９３６−４１；Ｇｅｒａ ＪＦ，ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００４ Ｊａｎ ２３；２７９（４）：２７３７−４６；およびＳｈｉ Ｙ，ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００５ Ｍａｒ ２５；２８０（１２）：１０９６４−７３）で示唆されているように、多くの重要な細胞機能、例えば、サイクリンＤ１とｃ−Ｍｙｃとの発現は、ＰＩ３ＫとＲａｓ／ＭＥＫとの共同的で独立したシグナル伝達経路をともなう転写および翻訳により調節される。本発明者等は多くの細胞模型におけるＥＲＫ（ＭＥＫの基質）の恒常的なリン酸化と活性化とが本発明の化合物に対する低感受性に関連することを発見した。したがって、ＰＩ３ＫとＲａｓ／ＭＥＫ経路との併用阻害は、両経路が細胞の成長と生存とに不可欠であるので、広い抗癌利用のために特に魅力的であるように思える。
また、本発明の化合物は、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ陽性乳癌系においてＨＥＲ２／Ｎｅｕ阻害剤に組み合わされた場合に相乗的な抗癌活性を提供する。最近の報告（Ｂｉａｎｃｏ Ｒ，ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３ Ｍａｙ ８；２２（１８）：２８１２−２２およびＮａｇａｔａ Ｙ，ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２００４ Ａｕｇ；６（２）：１１７−２７）は、ＰＴＥＮ欠損により引き起こされる恒常的なＰＩ３Ｋシグナル伝達はＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＨＥＲ２抗体ハーセプチン（乳癌治療薬）に対して耐性を付与し、両者におけるそのような耐性は公知の阻害剤ＬＹ２９４００２によるＰＩ３Ｋの阻害により克服できることを示した。本発明者等は、乳癌系ＭＤＡ３６１−ＤＹＴ２は高レベルのＨｅｒ２／Ｎｅｕを発現するが、インビトロおよびインビボでＨｅｒ２／Ｎｅｕキナーゼ阻害剤ＨＫＩ−２７２（（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドとしても知られる）に対して耐性があることを発見した。０．１μｇ／ｍｌのＨＫＩ−２７２によるＭＤＡ３６１−ＤＹＴ２の処理はリン酸化形態のＨｅｒ２／ＮｅｕとＥＲＫとを完全に阻害したが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の恒常的な活性化を示すＡＫＴ経路マーカーに対してはほとんど効果を持たなかった。よって、ＰＩ３Ｋ（本発明の化合物を含む）およびＨｅｒ２／Ｎｅｕ阻害剤の併用阻害はハーセプチンおよび／またはＨＫＩ−２７２耐性乳癌で相乗的な効能を提供し得る。図２３と図２４を参照されたい。
また、本発明の化合物は、乳癌細胞系と結腸腫瘍細胞系においてｍＴＯＲ阻害剤に組み合わされた場合に相乗的な抗癌活性を提供する。ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲは、癌において頻繁に調節解除されるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の２つの主要な成分である。ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲは、オーバーラップの多様な集合ならびに成長因子、栄養およびエネルギー供給の独立したシグナルにより調節される。調節解除されたＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲは腫瘍の成長および生存の促進に相乗的に作用し得る。この考えに一致して、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（ＰＩ３Ｋの細胞リプレッサー）およびＴＳＣ２（ｍＴＯＲの細胞リプレッサー）はこれらの遺伝子のそれぞれの損失に特異的な一部の腫瘍の重症度を相乗的に抑制することが示された（Ｍａｎｎｉｎｇ ＢＤ，ら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００５ Ｊｕｌ １８）。哺乳類の神経膠腫細胞において、ラパマイシンによるＴＯＲ阻害とＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害との組み合わせは、増強された自食作用による相乗的な抗腫瘍効果をもたらした（Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｈ，ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５ Ａｐｒ １５；６５（８）：３３３６−４６）。新しい報告において、ラパマイシンおよびＰＩ３Ｋ阻害剤ＬＹ２９４００２による併用処理は、Ｈ１５７肺腫瘍細胞におけるＲａｐａ誘導ｅＩＦ４Ｅリン酸化を克服することにより抗腫瘍活性を高めた（Ｓｕｎ ＳＹ，ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５ Ａｕｇ １５；６５（１６）：７０５２−８）。優れた抗腫瘍インビボ効能が、最小投与量のＰＩ３Ｋ阻害剤のＰＥＧ−１７−ヒドロキシワートマニンとｍＴＯＲ阻害剤のＰｅｇ−Ｒａｐａとの組合せにより達成されたことが既に観察されている（Ｙｕ Ｋ，ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００５ Ｍａｙ ２８；４（５）：５３８−４５）。現在の併用実験において、ｍＴＯＲ阻害剤のＣＣＩ−７７９に組み合わされた化合物４は、ＰＴＥＮ陰性（ＣＣＩ−７７９感受性）腫瘍細胞において相加的阻害を付与し、およびＣＣＩ−７７９によるか、または他の１７−ヒドロキシワートマニン（１７−ＨＷＴ）類似物による単剤処理に感受性の低い結腸腫瘍細胞において相乗的な阻害を付与した。
構造的に異なるＭＥＫ阻害剤であるＵＯ１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス［２−アミノフェニルチオ］ブタジエンとしても知られている）と（２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）とに組み合わされた本発明の化合物４および化合物５は、結腸癌細胞系（ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、ＳＷ６２０、ＳＷ４８０、ＬＳ−１７４Ｔ、Ｃａｃｏ２およびＬｏｖｏ）、ＮＳＣＬＣ細胞系（Ａ５４９およびＨ１５７）、前立腺系ＤＵ１４５および乳腺系ＭＤＡ２３１において広い相乗的な成長阻害を示した。
ＨＣＴ１１６模型において、併用による相乗的な成長阻害がアポトーシスの誘導により達成された。ＨＣＴ１１６結腸系でのウエスタン分析は相乗的な抗腫瘍活性に一致するシグナル伝達分子の調節を示した。
Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ阻害剤ＨＫＩ−２７２に組み合わされた化合物４は、ＨＫＩ−２７２に耐性のあるＨｅｒ２／Ｎｅｕ過剰発現ＭＤＡ３６１−ＤＹＴ２系において相乗的な成長阻害を示した。ウエスタン分析は、相乗的な抗腫瘍活性に一致する生化学マーカーの調節を示した。
ｍＴＯＲ阻害剤ＣＣＩ−７７９に組み合わされた化合物４は、ＰＴＥＮ陰性乳癌細胞において相加的な成長阻害を示し、ＣＣＩ−７７９に耐性のある乳癌細胞系および結腸細胞系において相乗的な成長阻害を示した。
ワートマニン誘導体はインターフェロン−α（イントロン−Ａ）と協力して、腫瘍退縮を引き起こし、ｍＴＯＲキナーゼの特異的な阻害剤であるペグ化ラパマイシンの抗癌活性を高める。Ｙｕ，Ｋ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００５）２８：４（５）。したがって、本発明は、ＭＥＫの阻害剤、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、ｍＴｏｒ、Ｓｒｃ、サイトカインおよびインターフェロン−α（イントロン−Ａ）等の、しかし、これらに限定されない成長因子シグナル伝達カスケード、サイトカイン応答等の阻害剤に組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む、腫瘍細胞成長を阻害するか、または癌を治療する方法を提供する。
ＰＩ３ＫまたはＡＫＴの細胞阻害は、多くの標準的な癌治療の抗癌活性の根底にある重要なプロセスである生存の減少を導く。しかし、多くの場合、腫瘍細胞は化学耐性を速やかに発達させる。耐性の１つの細胞機構はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の恒常的な上昇に関する。よって、ＰＩＫの阻害剤による（例えば、イリノテカン、５−ＦＵ、タキソール、シスプラチン、アドリアマイシン、オキサリプラチンおよびシクロファスファミド等の、しかし、これらに限定されない）細胞障害物質の併用処理が最初の治療の効能をさらに増強し、反復する治療で化学的感受性の回復にも役立ち得る。ワートマニン誘導体は肺癌および神経膠腫においてパクリタキセル抗癌効能を増強することができる。
本発明の医薬組成物は１種類以上の賦形剤を含有してよい。賦形剤は、多様な目的のために組成物に添加される。
希釈剤は固体医薬組成物の嵩を増加させ、患者および介護者がより扱いやすい組成物を含む医薬剤形を作ることができる。固体組成物の希釈剤として、例えば、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、超微粒セルロース、乳糖、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが挙げられる。
錠剤等の剤形に圧縮される固体の医薬組成物は、圧縮後に有効成分および他の賦形剤を共に結び付けるのに役立つ機能を有する賦形剤を含んでよい。固体の医薬組成物用の結合剤として、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、デンプン部分加水分解物、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる。
圧縮化固体医薬組成物の患者の胃における溶出速度は崩壊剤を組成物に添加することにより高めることができる。崩壊剤として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））およびデンプンが挙げられる。
流動促進剤を加えて、非圧縮固体組成物の流動性を向上させ、投与の正確性を向上させることができる。流動促進剤として機能することのできる賦形剤として、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよび第三リン酸カルシウムが挙げられる。
錠剤等の剤形を粉末組成物の圧縮により作る場合、組成物を、穿孔器および金型からの圧力に供する。一部の賦形剤および有効成分は穿孔器および金型の表面に付着する傾向を持ち、生成物に穴と他の表面不規則性とを持たせうる。滑剤を組成物に加えて、接着力を低減し、生成物の金型からの離型を容易にすることができる。滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ひまし油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛が挙げられる。
着香料および調味料は剤形を患者とってさらに口当たりのよいものとする。本発明の組成物に含めてよい医薬製品の共通の着香料および調味料として、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトールおよび酒石酸が挙げられる。
固体および液体の組成物は、それらの外観を向上させ、ならびに／または製品および単位投与量レベルの患者の同定を容易にするために、いずれの薬学的に許容される着色料を用いて着色してもよい。
本発明の液体医薬組成物において、式Ｉの化合物または他の固体賦形剤を、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリン等の液体担体に溶解または懸濁させる。
液体医薬組成物は、液体担体に可溶性でない有効成分または他の賦形剤を組成物全体にわたって均一に分散させる乳化剤を含んでよい。本発明の液体組成物に有用となりうる乳化剤として、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコールおよびセチルアルコールが挙げられる。
本発明の液体医薬組成物は、生産物の口の感触を向上し、および／または胃腸管の内面を覆うために、粘度増強剤を含有してもよい。そのような物質として、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、トラガカントゴムおよびキサンタンゴムが挙げられる。
ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトールおよび転化糖等の甘味剤を加えて味覚を向上してもよい。
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸等の防腐剤またはキレート剤を摂取に安全なレベルで加えて保存性を向上してもよい。
本発明によれば、液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム等の緩衝剤を含有してもよい。賦形剤の選択および使用する量は、経験および標準的操作の考慮およびこの分野での参考資料に基づき製剤科学者により容易に決定することができる。
本発明の固体組成物として、粉剤、顆粒、凝集物および圧縮組成物が挙げられる。製剤として、経口、ほお、直腸、非経口（皮下、筋内および静脈内等）、吸入および目への投与に適する剤形が挙げられる。いずれの場合でも最も適する投与は治療される状態の性質および程度に依存し得る。投与量は単位剤形で示すのが便利であり、薬剤技術でよく知られた方法により調製してよい。
剤形として、錠剤、粉剤、カプセル、座薬、小袋、トローチおよび薬用ドロップならびに液体シロップ、懸濁液およびエリキシルのような剤形が挙げられる。
本発明の剤形は、組成物、例えば、本発明の粉末化または顆粒化固体組成物を硬い又は柔らかいシェル内に含むカプセルであってよい。シェルはゼラチンから作ってよく、任意にグリセリンやソルビトール等の可塑剤および乳白剤または着色料を含んでよい。
有効成分および賦形剤は当分野で公知の方法にしたがって組成物および剤形に配合してよい。
錠剤化用およびカプセル充填用の組成物は湿式造粒法により調製してよい。湿式造粒法において、粉末形の有効成分および賦形剤の一部またはすべてを配合し、次に、粉末を顆粒に固めさせる液体、通常は水の存在下でさらに混合する。顆粒を選別および／または粉砕し、乾燥し、次に選別するか、および／または所望の粒子径まで粉砕する。次に、顆粒を錠剤化するか、または流動促進剤や滑剤等の他の賦形剤を錠剤化の前に加えてよい。
錠剤化用組成物は常套的には乾式混合により調製することができる。例えば、有効成分と賦形剤との配合組成物を小塊またはシートに圧縮し、次に圧縮顆粒へと粉砕してよい。圧縮顆粒は続いて錠剤に圧縮する。
乾式造粒の別法として、配合組成物を、直接圧縮技術を用いて圧縮剤形へと直接に圧縮してよい。直接圧縮は顆粒のないより均一な錠剤を作る。直接圧縮錠剤化に特によく適する賦形剤として、微結晶セルロース、噴霧乾燥ラクトース、第二リン酸カルシウム二水和物およびコロイド状シリカが挙げられる。直接圧縮錠剤化におけるこれらの賦形剤や他の賦形剤の適当な使用は、経験があり、直接圧縮錠剤化の特別な製剤課題の技術を有する当業者に知られている。
本発明のカプセル充填物は、錠剤化に関して説明した上記の配合物および顆粒物のいずれを含んでもよいが、それらは最終的な錠剤化工程に供されていない。
本発明に包含される医薬組成物の投与方法は特に限定されず、患者の年齢、性別および症状にしたがって多様な調製物にて投与することができる。例えば、錠剤、丸薬、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒およびカプセルを経口投与してよい。注射用調製物は個々に投与するか、または静脈内でグルコース溶液およびアミノ酸溶液等の注射注入液と混合してよい。必要であれば、注射用調製物は単独で筋内、皮内、皮下または腹腔内に投与する。座薬を直腸に投与してもよい。
本発明による医薬組成物に含まれる式Ｉの化合物の量は特に限定されないが、効果的な量は、標的症状を治療、緩和または弱めるのに十分な投与量である。本発明による医薬組成物の用量は使用方法、患者の年齢、性別および状態に依存し得る。
本発明を説明してきたが、本発明を、限定するものではない下記実施例によりさらに詳しく説明する。
（実施例１：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−ｌ−［（ジエチルアミノ）メチレン］−７，ｌｌ−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２２．５ｍＬ（０．２１７ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを加える。反応混合物を室温で２時間３０分間攪拌し、次に減圧下で濃縮してオレンジ色のペーストを得る。残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、４５ｍｇ（７７％）の生成物をオレンジ色の固体として得る。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ８の計算値：５０３．２５２０６、実測値：５０４．２５７４７（Ｍ＋Ｈ）＋１。
（実施例２：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−７，ｌｌ−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチレン）−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
１ｍＬの塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）中の５０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に１２．１ｍＬ（０．１４５ｍｍｏｌ）のピロリジンを加える。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、４０ｍｇ（６８．７％）の生成物を黄色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３５ＮＯ８の計算値：５０１．２３６４、実測値：５０２．２４２５０（Ｍ＋Ｈ）＋１。
（実施例３：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−ｌ−（アニリノメチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ、１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２６．２ｍＬ（０．２８７ｍｍｏｌ）のアニリンを加える。反応混合物を室温で１週間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンでつき砕いて黄色粉末を得る。黄色粉末をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、油状物を得る。油状物をヘキサンでつき砕いて２６ｍｇ（４２．８％）の生成物をオレンジ色粉末として得る。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ８の計算値：５２３．２２０７４、実測値：５２４．２２６９２（Ｍ＋Ｈ）＋１。
（実施例４：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−ｌ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２８．１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−エタノールを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）でつき砕いて３２ｍｇ（４８．７％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４８．３（Ｍ＋１）。
（実施例５：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２７．９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ｌ，３−プロパンジアミンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて２４ｍｇ（３６．６％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４７．３（Ｍ＋１）。
（実施例６：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−１−｛［メチル（１１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］メチレン｝−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２７．４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチル−３−アミノピロリジンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて２５ｍｇ（３８％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４５．２５（Ｍ＋１）。
（実施例７：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に４０．４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１−シクロヘキシルピペラジンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて１６ｍｇ（２２％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９９．３５（Ｍ＋１）。
（実施例８：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［ブチル（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２０．９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルブチルアミンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて３８ｍｇ（６１．２％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１８．２５（Ｍ＋１）。
（実施例９：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２７．２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のシクロヘキシル−メチル−アミンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて３０ｍｇ（４６％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４４．２５（Ｍ＋１）。
（実施例１０：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（４−ベンジルピペラジン４−イル）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に４２．３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−ピペラジンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて１３ｍｇ（１７．８％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０７．２（Ｍ＋１）。
（実施例１１：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−（ピペリジン−１−イルメチレン）−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２０．４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のピペリジンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて３３ｍｇ（５３．３％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１６．２５（Ｍ＋１）。
（実施例１２：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に３２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて９ｍｇ（１３．３％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６４．２５（Ｍ＋１）。
（実施例１３：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチレン］−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に３８．９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１−フェニルピペラジンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて１６ｍｇ（２２．５％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９３．３（Ｍ＋１）。
（実施例１４：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチレン］−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて１９ｍｇ（２９．８％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３１．２（Ｍ＋１）。
（実施例１５：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチレン］−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に３８．７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−フェニルピペリジンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔ２Ｏでつき砕いて１４ｍｇ（１９．７％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９２．２５（Ｍ＋１）。
（実施例１６：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７−（ホルミルオキシ）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチレン）−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
１７−ホルミルワートマニン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、０．４ｍｍｏｌのピロリジンで３０分間処理する。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（塩化メチレン−メタノール）（１５：１）溶出によるシリカゲルでの精製により生成物を黄色がかったオレンジ色の固体として得る（収率はほぼ定量的である）。ＭＳ（ＥＩ）分析： ５５６（Ｍ＋＋１）。
（実施例１７：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−ｌ−［（ジアリルアミノ）メチレン］−７−（ホルミルオキシ）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−ｌ，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
１７−ホルミルワートマニン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、０．４ｍｍｏｌのジアリルアミンで３０分間処理する。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１５：１）溶出によるシリカゲルでの精製により生成物を黄色がかったオレンジ色の固体として得る（収率はほぼ定量的である）。ＭＳ（ＥＩ）分析： ５３０（Ｍ＋＋１）。
（実施例１８：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（ジエチルアミノ）メチレン］−７−（ホルミルオキシ）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
１７−ホルミルワートマニン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、０．４ｍｍｏｌのジエチルアミンで３０分間処理する。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１５：１）溶出によるシリカゲルでの精製により生成物を黄色がかったオレンジ色の固体として得る（収率はほぼ定量的である）。ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋＋１）。
（実施例１９：酢酸４−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にジエタノールアミン（４５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２０：酢酸４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−メチレン］−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン（５５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２１：酢酸４−｛［ビス−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に３，３’−イミノビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン）（１０４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２：１−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にイソニペコチン酸メチル（６３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３：１−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸の調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンとトリエチルアミン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）との溶液にイソニペコチン酸（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２４：４−［（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−メチル−アミノ］−２，５−ジメチル−ヘキサ−２−エン酸メチルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２，５−ジメチル−４−メチルアミノ−ヘキサ−２−エン酸メチルエステル（８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３０（Ｍ＋）。
（実施例２５：酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−［（｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−メチレン］−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンとトリエチルアミン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）との溶液に｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−ｌ−イル］−プロピル｝−メチル−アミン塩酸塩（１２３ｍｇ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６：酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−（｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−メチレン）−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にメチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］アミン（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２７：酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−｛［メチル−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチレン｝−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にメチル−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）アミン（７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２８：酢酸４−｛［（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にＮ’−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン（１３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２９：酢酸４−｛［（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−５−イルメチル）−ベンジル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンとトリエチルアミン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）との溶液に（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−５−イルメチル）−ベンジル−アミン塩酸塩（１１４ｍｇ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３０：酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−ｌ−イルメチレン］−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に１−（３−モルホリノプロピル）ピペラジン（９９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３１：酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３２：酢酸４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチレン］−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１ｌ，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３３：酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−ｌ−イルメチレン］−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１ｌ，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に１−（２−モルホリノエチル）ピペラジン（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３４：酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチレン］−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３５：［（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンとトリエチルアミン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）との溶液にサルコシンｔｅｒｔブチルエステル塩酸塩（８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３６：酢酸４−｛［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンとトリエチルアミン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）との溶液に３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール塩酸塩（４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３７：４−［（ｌｌ−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−メチル−アミノ］−酪酸の調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンとトリエチルアミン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）との溶液に４−（メチルアミノ）酪酸塩酸塩（７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３８：１−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−アゼチジン−２−カルボン酸の調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンとトリエチルアミン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）との溶液にＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３９：１−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にＬ−プロリンメチルエステル（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４０：酢酸４−｛［ベンジル−（２−シアノ−エチル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に３−ベンジルアミノ−プロピオンニトリル（７３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４１：酢酸４−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン（４５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４２：酢酸４−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−エチル−エタン−１，２−ジアミン（５０μＬ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４３：酢酸４−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液にＮ，Ｎ−ジメチルＮ’−ベンジル−エタン−１，２−ジアミン（６２μＬ）を加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。析出物をヘキサンで２回洗浄して、生成物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４４：酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イルメチレン）−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
１７−ＯＨワートマニン溶液｛２５ｍｇ（２ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）中）、０．０５８ｍｍｏｌ）に、１６ｍｇの炭酸カリウム（０．１１６ｍｍｏｌ）と９．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の４−ピペリドン一水和物塩酸塩（純度９８％）とを加える。この反応混合物を室温で窒素雰囲気下に攪拌する。１時間後、溶液を１０ｍｌの塩化メチレンに注ぎ、有機相を分離し、塩水（３ｍｌ）で洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留固体を４ｍｌの酢酸エチルに溶解し、〜２ｍｌのヘキサンを加えて、析出物を得る。ろ過後、固体を２ｍｌのヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、２２ｍｇの表題化合物をオレンジ色の粉末（１）として得る。ＵＶλｍａｘ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）：２５０ｎｍ、３２０ｎｍ、３９７ｎｍ；正ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６３［Ｍ＋Ｎａ］＋、５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５：４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，７−ジオンの調製）
１１−デアセトキシ−１７−ＯＨ−ワートマニン（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を２ｍｌの塩化メチレンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−エチル−エチレンジアミン（０．０５３ｍｍｏｌ、８．４μｌ）を加えながら窒素雰囲気下、室温で攪拌する。反応物はすぐにオレンジ色に変わる。３０分後、溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチル／ヘキサン（３：１）により再結晶化する。ろ過後、固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、１８ｍｇの表題化合物をオレンジ色の粉末として得る。ＵＶλｍａｘ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）：２５０ｎｍ、３２０ｎｍ、３９７ｎｍ；正ＥＳＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６：酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
１７−ヒドロキシワートマニン（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−エチル−エチレンジアミン（０．３１ｍｍｏｌ、５６μｌ）を加えながら窒素雰囲気下、室温で攪拌する。反応溶液はすぐにオレンジ色に変わる。３０分後、溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチル／ヘキサン（３：１）により再結晶化する。ろ過後、固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、１１５ｍｇの表題化合物をオレンジ色の粉末として得る。ＵＶλｍａｘ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）：２５０ｎｍ、３２０ｎｍ、３９７ｎｍ；正ＥＳＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７：酢酸４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチレン−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１ｌ，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
１７−ヒドロキシワートマニン（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を２ｍｌの塩化メチレンに溶解し、４−ピペリジノピペリジン（０．０６９ｍｍｏｌ、１１．６ｍｇ）を加えながら窒素雰囲気下、室温で攪拌する。反応溶液はすぐにオレンジ色に変わる。３０分後、溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）により再結晶化する。ろ過後、固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、約３０ｍｇの表題化合物をオレンジ色の粉末として得る。ＵＶλｍａｘ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）：２５０ｎｍ、３２０ｎｍ、３９７ｎｍ；正ＥＳＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８：酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−モルホリン−４−イルメチレン−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
１７−ヒドロキシワートマニン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を２ｍｌの塩化メチレンに溶解し、モルホリン（０．１２ｍｍｏｌ、１０μｌ）を加えながら窒素雰囲気下、室温で攪拌する。反応溶液はすぐにオレンジ色に変わる。３０分後、溶媒を蒸発させ、固体をヘキサン（２×３ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、５０ｍｇの表題化合物をオレンジ色の粉末として得る。ＵＶλｍａｘ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）：２５０ｎｍ、３２０ｎｍ、３９７ｎｍ；正ＥＳＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４０［Ｍ＋Ｎａ］＋、５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９：プロピオン酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｃｒｅｅｍｅｒ，Ｌ．Ｃ；Ｋｉｒｓｔ，Ｈ．Ａ．；Ｖｌａｈｏｓ，Ｃ．Ｊ．；Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｒ．Ｍ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，５０２１−５０２４にしたがって調製することができる）β−１１−Ｏ−デスアセチル−１１−Ｏ−プロピオニル−１７−ジヒドロワートマニン（１００ｍｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（３２μＬ）を加える。反応混合物を室温で攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をヘキサンと酢酸エチルとでつき砕いて硬いオレンジ色の泡状物質を得る（０．１２ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５０：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−［（ジエチルアミノ）メチレン］−５，７，１１−トリヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−２，１０（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンの調製）
メタノール（５ｍＬ）中の１７−ヒドロキシワートマニン（１１００ｍｇ）の溶液にジエチルアミン（０．７２ｍＬ）を加える。４８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで析出させる。黄色粉末を得る（０．２９ｍｇ）。ＭＳ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５１：（１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−｛１２−オキソ−１６−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザヘキサデカ−１−イリデン｝−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
０．２ｍＬのＣＨＣｌ２および０．２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２７．９ｍｇ（０．０６４９ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に２５．５ｍｇ（０．０６８１ｍｍｏｌ）の（（＋）−ビオチニル−３，６−ジオキサオクタンジアミンを加える。反応混合物を室温で４時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去して黄色の泡状物質を得る（１９ｍｇ，３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８０５．８（Ｍ＋１）。
（実施例５２：酢酸４−ブチルスルファニルメチレン−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１７−ジヒドロワートマニン（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブタンチオール（９０μＬ）を加え、その後に一滴のトリエチルアミンを加える。室温で１９時間攪拌した後に、一滴のトリエチルアミンをさらに加える。３日間攪拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して黄色がかったオレンジ色の固体を得る（８２ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５３：１７−ペグ化ジ−（ｌＥ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のビス１７−ヒドロキシワートマニンＰｅｇ５０００（１０ｇ、図６６参照；参照により本明細書に援用される２００４年４月２０日に出願された先行する米国出願第１０／８２８，４７４の３０ページおよび３３ページにも記載されている）の溶液にＮ、Ｎ、Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（０．９８ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＥｔ２Ｏで処理する。得られた固体をろ過により集め、減圧下で乾燥して黄色固体を得る（１０．１ｇ）。Ｘ＝（ＣＨ２ＯＣＨ２）１０７に関してＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０６９（Ｍ＋）。
（実施例５４：１７−ペグ化（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−［（ジエチルアミノ）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１７−ペグ化−１７−ヒドロキシワートマニン（３ｇ）の溶液に２００μＬのジエチルアミンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔＯ２でつき砕いて２．８ｇの生成物を黄色粉末として得る。
（実施例５５：図１に示されるペグ化化合物の調製）
工程Ａ：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｍＰＥＧ５０００−ＮＨ２（Ｎｅｋｔａｒから購入、３．０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．２８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）を加える。混合物を室温で攪拌し、次に減圧下で濃縮してｍＰＥＧ５０００−ＮＨＢｏｃを白色固体として得る（３．０ｇ）。
工程Ｂ：
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｍＰＥＧ５０００−ＮＨＢｏｃ（０．６０ｍｍｏｌ）の０℃溶液にヨードメタン（０．４ｍＬ）を加えた後に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．１２ｇ）を加える。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水で急冷し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｍＰＥＧ５０００−Ｎ（ＣＨ３）Ｂｏｃを淡黄色の固体として得る。
工程Ｃ：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｍＰＥＧ５０００−Ｎ（ＣＨ３）Ｂｏｃ（２．４ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮してｍＰＥＧ５０００−ＮＨＣＨ３をＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）塩として得る。
工程Ｄ：
ジクロロメタン中のｍＰＥＧ５０００−ＮＨＣＨ３、ＴＦＡ塩（２．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加えた後に、１７−ヒドロキシワートマニン（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。一晩攪拌した後、さらなる量の１７−ヒドロキシワートマニン（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５滴）とを加える。室温で攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製して、１７−ヒドロキシワートマニン、ｍＰＥＧ５０００ＮＨＣＨ３付加物を金色の薄片として得る（２．０ｇ）。ＭＳ： ５３２１．０。
（実施例５６：（１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチルアミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に４９μＬ（０．４６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔブチルアミンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔＯ２でつき砕いて５８ｍｇ（５０％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋１）。
（実施例５７：（１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に５８μＬ（０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔＯ２でつき砕いて７４ｍｇ（６０％）の生成物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋１）。
（実施例５８：（１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−１−｛［（２−メルカプトエチル）アミノ］メチレン｝−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に３２ｍｇ（０．２７８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−エタンチオール塩酸塩とトリエチルアミン（４５μＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）とを加える。反応混合物を室温で４時間攪拌する。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、キムワイプティシューの詰め物を通してろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の泡状物質を得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０８．５（Ｍ＋１）。
（実施例５９：（１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−［（エチルアミノ）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に１００ｍｇのエチルアミン塩酸塩と１００μＬのトリエチルアミンとを加える。反応混合物を室温で２４時間攪拌する。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、Ｋ２ＣＯ３を通してろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンにより析出させて、黄色粉末を得る（３２ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．２２８１３（Ｍ＋１）。
（実施例６０：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−５，７，１１−トリヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−２，１０（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンの調製）
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１１−デスアセチル−１７−ヒドロキシワートマニンの溶液に３８μＬのＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルプロパンジアミン（０．２６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２４時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンにより析出させて、黄色粉末を得る（３５ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０５．２９０８３（Ｍ＋１）。
（実施例６１：（１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−７，１１−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチレン）−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
１７−ヒドロキシ−ワートマニン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのトリエチルアミンを有する４ｍＬのアセトニトリルおよび２ｍＬの水に溶解する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。表題化合物を、Ｎｏｖａ−Ｐａｋ ＨＲＣ１８、６０Ａ、６μｍ、１９×３００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用するＵＶ２５４ｎｍでの調製用ＨＰＬＣ（移動相Ａは９００ｍｌの水と０．２ｍｌのトリフルオロ酢酸とを有する１００ｍｌアセトニトリルである。移動相Ｂは、１００ｍｌの水と０．２ｍｌのトリフルオロ酢酸とを有する９００ｍｌのアセトニトリルである。グラジエントは０〜５分で２０％Ｂと８０％Ａ、５〜３５分で２０％Ｂから７０％Ｂまでで、流速は２０ｍＬ／ｍｉｎである）により単離する。１２分ピークのフラクションを集めて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転させながら蒸発乾固させる。１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および３ｍＬヘプタンからの析出と、窒素気体、次にｓｐｅｅｃｄｖａｃを用いる乾燥とにより合計５ｍｇの黄色固体を得る。ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］４４９．３１と［Ｍ−Ｈ］４４７．２６とを示す。
（実施例６２：（１Ｅ，４Ｓ，４αＲ，５Ｒ，６αＳ，７Ｓ，９αＲ）−１−（｛ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４α，６α−ジメチル−２，１０−ジオキソ−ｌ，２，４，４α，５，６，６α，７，８，９，９α，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
工程Ａ：
クロロホルム（１００ｍＬ）中のｔ−ブチルエタノールアミン（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を塩化ナトリウム／氷浴中で−１０℃まで冷却する。塩化チオニル（１０ｍＬ、１０ｍＬクロロホルム中）の添加後、冷却浴を外して、油浴に置き換える。反応混合物を還流下に６時間加熱し、次に室温まで冷却する。析出物質を集めてアセトンで洗浄して、塩化２−｛ｔ−ブチルアミノ）エチル塩酸塩を白色の固体として得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＝１３６．２、１３８．２。
工程Ｂ：
塩化２−（ｔ−ブチルアミノ）エチル塩酸塩（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、封管中のジメチルアミン水溶液（４０重量％、２２ｍＬ）に溶解する。混合物を１４０℃のオイル浴で６時間加熱し、室温まで冷却し、次に固体の炭酸カリウムで飽和する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、減圧下で濃縮して、Ｎ−ｔ−ブチル，Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを明るい褐色の液体（０．５７ｇ、５６％）として得る。粗製物質をさらに精製することなく次の工程に進める。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１４５．３。
工程Ｃ：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の粗製Ｎ−ｔ−ブチル，Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．５７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にクロロ蟻酸ベンジル（０．８５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を一晩室温で攪拌する。水性処理後、粗製生成物をセミ調製用逆相ＨＰＬＣ（４０分間にわたる５％アセトニトリル／９５％水／０．１％トリフルオロ酢酸〜１００％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる）により精製して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ｔ−ブチル，Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミントリフルオロ酢酸を清澄な無色の油状物（０．４７ｇ、２９％）として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２７９．１５。
工程Ｄ：
エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ｔ−ブチル，Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミントリフルオロ酢酸（０．４７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイスにより脱気する。炭素担持パラジウム（１０％、１００ｍｇ）を加えた後に、濃塩酸（３００μＬ）を加える。混合物を５０ｐｓｉ水素下に２０時間、Ｐａｒｒハイドロゲネーターにより振盪し、珪藻土の詰め物を通してろ過し、減圧下に濃縮して、Ｎ−ｔ−ブチル，Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二塩酸塩を白色粉末として得る（０．２２ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１４５．３。
工程Ｅ：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチル，Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二塩酸塩（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（２２０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。１７−ヒドロキシワートマニン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をＤＭＳＯ／アセトニトリル／水（１：１：０．５）に溶解し、セミ調製用逆相ＨＰＬＣ（４０分間にわたる５％アセトニトリル／９５％水〜１００％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる）により精製する。集めた物質を酢酸エチルでつき砕いて、ろ過により集めて、（１Ｅ，４Ｓ，４αＲ，５Ｒ，６αＳ，７Ｓ，９αＲ）−１−（｛ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４α，６α−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４α，５，６，６α、７，８，９，９α，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートを淡黄色粉末として得る。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝５７５．３３２３３。
（実施例６３：ブタン酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
実施例４８に記載された方法と同じようにして、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のβ−１１−Ｏ−デスアセチル−１１−Ｏ−ブタノイル−１７−ジヒドロワートマニン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピレンジアミン（５８μＬ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（４０分間にわたる５％アセトニトリル／９５％水〜９５％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる）により精製して表題化合物を硬いオレンジ色の泡状物質として得る（４７ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝５７５．４
（実施例６４：酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステルの調製）
塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル塩酸塩（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を封管中のエチルアミン（７０重量％の水溶液、２４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）に加えた。懸濁液を油浴中で８時間１４０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を固体の炭酸カリウムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（５００ｍｇ、３８％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＝１３１．３。ジクロメタン（２０ｍＬ）中の粗製Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液をクロロ蟻酸ベンジル（０．８２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（４５分間にわたる５％アセトニトリル／９５％水／０．１％トリフルオロ酢酸〜９５％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる）により精製して、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート（８４０ｍｇ、５８％）を明澄な無色のシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＝２６５．４
エタノール（３０ｍＬ）および濃塩酸（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート（０．８４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に炭素担持パラジウム（１０％、５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉ水素下で振盪した。水素の消費が止まったことを観察したら、混合物を珪藻土の詰め物を通してろ過し、次に減圧下で濃縮して、Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩（４００ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＝１３１．３。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、混合物を１７−ヒドロキシワートマニン（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、次に逆相ＨＰＬＣ（４５分間にわたる５％アセトニトリル／９５％水〜９５％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる）により精製した。表題化合物をさび色の固体（１１．６ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＝５６１．４。
（実施例６５：（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−（｛４−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートの調製）
エタノール（３０ｍＬ）および濃塩酸（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート（０．８４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に炭素担持パラジウム（１０％、５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉ水素下で振盪した。水素の消費が止まったことを観察したら、混合物を珪藻土の詰め物を通してろ過し、次に減圧下で濃縮して、Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩（４００ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＝１３１．３。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、混合物を１７−ヒドロキシワートマニン（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、次に逆相ＨＰＬＣ（４５分間にわたる５％アセトニトリル／９５％水〜９５％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる）により精製した。表題化合物をさび色の固体（１１．６ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＝５６１．４。
（実施例６６：ＰＩ３Ｋの蛍光偏光法）
このアッセイは、阻害を測定することによってＰＩ３キナーゼの阻害剤を同定するとき、このアッセイを用いて本発明の化合物のＩＣ５０を測定する。
材料
反応緩衝液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％ＣＨＡＰＳおよび０．０１％ＢＭＥ（新鮮なものを加える）
停止／検出緩衝液：１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、４ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％ＣＨＡＰＳ
ＡＴＰ、２０ｍＭ水溶液
ＰＩＰ２（ｄｉＣ８、カタログ＃Ｐ−４５０８）１ｍＭの水溶液（ＭＷ＝８５６．５）
ＧＳＴ−ＧＲＰ １．７５ｍｇ／ｍＬまたは１．４ｍｇ／ｍＬ（１０％グリセロール中）
レッドディテクター（ＴＡＭＲＡ）２．５μＭ
プレート：Ｎｕｎｃ３８４ウエルブラックポリプロピレン蛍光プレート
方法
１ウエルあたり５μＬの希釈酵素を入れることによりアッセイを実施し、次に５μＬの希釈化合物（または９．５μＬの酵素、次にＤＭＳＯ中の０．５μＬの化合物）を加え、混合する。次に、１０μＬの基質を加えて反応を開始する。試料を３０〜６０分間インキュベートし、次に２０μ停止／検出混合物を加えることにより反応を停止する。
ＰＩ３Ｋを反応緩衝液で希釈し（例えば、５μＬまたは７．５μＬのＰＩ３Ｋを６２０μＬの反応緩衝液に入れ）、１ウエルあたり５μＬの希釈酵素を用いる。５μＬの反応緩衝液または緩衝液希釈医薬（例えば、最終ＤＭＳＯが反応物中１％となるように４μＬ／１００）をそれぞれに加える。試料は上下にピペッティングすることにより混合する。もしくは、酵素を１２１５μＬに希釈することができる。この場合、１ウエルあたり９．８μＬを加え、ＤＭＳＯ中の０．２μＬの化合物を加える。
１ｍＬの基質溶液を調製するために、９５５μＬの反応緩衝液、４０μＬのＰＩＰ２および２．５μＬのＡＴＰを混合する。１０μＬの基質を各ウエルに加えて、反応を開始する。これは、１反応物あたり２０μＭのＰＩＰ２と２５μＭのＡＴＰとをもたらす。
停止／検出混合物は４μＬのレッドディテクターと１．６μＬまたは２．０μＬのＧＳＴ−ＧＲＰとを１ｍＬの停止緩衝液と混合して調製し、１０ｎＭプローブと７０ｎＭのＧＳＴ−ＧＲＰとをもたらす。２０μＬの停止／検出混合物を各ウエルに加えて反応を停止する。赤いプローブ溶液を暗所に維持して３０〜９０分後にプレートを読む。
ゼロ時点のために、基質の添加直前に停止／検出混合物を酵素に加える。追加のコントロールのために、停止／検出混合物を緩衝液（酵素を含まない）と基質とに加えるか、または単に緩衝液（酵素を含まない）に加える。
プールしたＰＩ３Ｋ調製物は０．２５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有した。推薦される反応物は２０μＬあたり０．０６μＬ（０．０１５μｇ／２０μＬ）または０．０１１２５μｇ／１５μＬもしくは０．７５μｇ／ｍＬを有する。
プレートを、Ｔａｍｒａフィルターを有する機器で読む。単位は、約１９０〜２２０ｍＰ単位を示す無酵素コントロールによるｍＰである。完全に活性のある酵素は３０分後に蛍光偏光を７０〜１００ｍＰに至るまで低下させる。活性ｃｐｄはｍＰ値をコントロールの中間まで上げるか、または１２０〜１５０ｍＰ単位まで上げる。結果を表１と表２に示す。
（実施例６７：ｍＴＯＲキナーゼアッセイ法）
精製酵素を用いるヒトＴＯＲアッセイ（Ｔｏｒａｌ−Ｂａｒｚａ，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５ Ｊｕｎｅ ２４；３３２（１）：３０４−１０を参照）を、９６ウエルプレートで、ＤＥＬＦＩＡフォーマットにより以下のように実施する。まず、酵素をキナーゼアッセイ緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのｂ−グリセロホスフェート、１０ｍＭのＭｎＣ１２、０．５ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭマイクロシスチンＬＲおよび１００ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）で希釈する。各ウエルに、１２ｍＬの希釈酵素を０．５ｍＬの試験阻害剤またはコントロールビヒクルのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と短時間で混合する。８００ｎｇ／ｍＬのＦＬＡＧ−ＴＯＲ、１００ｍＭのＡＴＰおよび１．２５ｍＭのＨｉｓ６−Ｓ６Ｋを含有する２５ｍＬの最終反応体積を得るようにＡＴＰとＨｉｓ６−Ｓ６Ｋとを含有する１２．５ｍＬのキナーゼアッセイ緩衝液を加えることによりキナーゼ反応を開始する。反応プレートを穏やかに振盪しながら２時間（１〜６時間で直線的）室温でインキュベートし、次に２５ｍｌの停止緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのＥＧＴＡ）を加えることにより停止する。ユウロピウム−Ｎ１−ＩＴＣ（Ｅｕ）で標識したモノクローナル抗Ｐ（Ｔ３８９）−ｐ７０Ｓ６Ｋ抗体（１Ａ５、セルシグナリング）（１抗体あたり１０．４Ｅｕ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、リン酸化（Ｔｈｒ−３８９）Ｈｉｓ６−Ｓ６ＫのＤＥＬＦＩＡ検出を室温で実施する。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液および増強溶液はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入することができる。４５ｍＬの停止キナーゼ反応混合物を、５５ｍＬのＰＢＳを含むＭａｘｉＳｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ）に移す。Ｈｉｓ６−Ｓ６Ｋを２時間付着させた後に、ウエルを吸引し、ＰＢＳで１回洗浄する。４０ｎｇ／ｍＬのＥｕ−Ｐ（Ｔ３８９）−Ｓ６Ｋ抗体を有する１００ｍＬのＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液を加える。穏やかに攪拌しながら、抗体の結合を１時間継続する。次に、ウエルを吸引し、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）で４回洗浄する。１００ｍＬのＤＥＬＦＩＡ増強溶液を各ウエルに加え、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｖｉｃｔｏｒモデルプレートリーダーで読む。得られたデータを用いて、酵素活性と潜在的な阻害剤による酵素阻害とを計算する。
（実施例６８：インビトロＩＧＦ−１誘導実験のラット１−ＩＧＦ１アッセイ法）
ラット１細胞を６ウエル培養プレートに塗布し、２４時間血清飢餓培養する。血清飢餓細胞をコントロールのビヒクルまたは多様な濃度の１７−ＨＷＴによって２時間処理し、ＩＧＦ−１（１００ｎｇ／ｍＬ）により３０分間刺激する。全細胞分解物をＮｕＰＡＧＥ−ＬＤＳ試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）用いて調製し、超音波処理し、次に遠心分離により明澄化する。等量のタンパク質を、ＮｕＰＡＧＥ電気泳動システムを用いる免疫ブロット分析に供し、ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＡＫＴ（Ｓ４７３）、全ＡＫＴ抗体（Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）をプローブとして調べる。
（実施例６９： 腫瘍細胞成長アッセイ）
ヒト腫瘍細胞はすべてＡＴＣＣから得て、標準細胞培養法を用いて培養する。細胞を９６ウエル培養皿に１ウエルあたり１０００〜３０００細胞で塗布する。塗布の１日後、多様な用量のＰＩ３Ｋ阻害剤の化合物４または化合物５のみによるか、または低い一定用量のＭＥＫ阻害剤２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）（１μｇ／ｍｌ）またはＵＯ１２６（５μｇ／ｍｌ）によって細胞を処理する。ＵＯ１２６は１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス［２−アミノフェニルチオ］ブタジエンとしても知られている。一部の実験では、多様な用量のＭＥＫ阻害剤（２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド））、またはＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害剤ＨＫＩ−２７２またはｍＴＯＲ阻害剤ＣＣＩ−７７９によるか、または低い一定用量の化合物４（０．１μｇ／ｍｌ）により細胞を単独で処理する。すべての併用アッセイにおいて、一回処理または併用処理を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）によるか、または併用に含まれる同一用量の第二医薬のみで処理されたコントロールウエルとともに、同じ９６ウエルプレートで行なう。さらに、実験併用に用いられる低用量の医薬をそれ自体に組み合わせてアッセイの可変性を調べるコントロール併用を同一のアッセイプレートで実施する。医薬処理の３日後、確立された細胞増殖アッセイの染料ＭＴＳの（生存細胞による）代謝的変換により生存細胞の密度を決定する。Ｐｒｏｍｅｇａ社（マディソン、ウィスコンシン州）から購入したアッセイキットを、キットに提供されたプロトコールにしたがって使用することでアッセイを実施する。ＴＭＳアッセイの結果を、４９０ｎｍの吸光度を測定して９６ウエルプレートリーダーで読む。各処理の効果を、同一の培養プレートで成長させたビヒクルＤＭＳＯ処理細胞に対するコントロール成長の比率として計算する。
相乗作用のデータ分析と計算
それぞれの併用成長阻害実験のために、医薬のみの用量反応曲線と組み合わせの用量反応曲線とを作る。相乗作用を評価するために、併用用量曲線を、式［成長（併用）％／成長（第二医薬のみ）％］×１００を用いて第二医薬のみを用いて得た値により標準化して、標準化併用用量曲線を作る。標準化用量曲線が単一医薬の曲線に重なり合う場合、併用活性は相加的な成長阻害と決定する。標準化用量曲線が対応する１回処理に比較して高い阻害を示す場合、併用活性は相乗的な成長阻害と決定する。各実験において、コントロール併用からのデータは完全に相加的な成長阻害曲線を示した。
ウエスタンブロット分析
細胞を６ウエル培養皿に塗布する。２４時間後、完全成長培地中、示された単剤または併用剤により細胞を１６時間処理する。Ｙｕ，Ｋ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ． Ｒｅｌａｔ． Ｃａｎｃｅｒ．２００１ Ｓｅｐｔ：８（３）２４９−５８により既に記載されたようにウエスタンブロット分析のためにタンパク質分解物を調製する。
アポトーシスアッセイ
９６ウエルプレートに１ウエルあたり３０００細胞の密度で細胞を塗布する。２４時間後に、示された単剤または併用により細胞を処理する。アポトーシスを薬物処理の２４時間後と４８時間後にＡｐｏ−ＯＮＥカスパーゼ−３／７アッセイキット（カタログ＃Ｇ７７９１、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて、供給メーカーから提供されたプロトコールにしたがってアポトーシスを測定する。アッセイ混合物を細胞に加え、プレートシェーカーを用いて穏やかに攪拌しながら、室温で３時間インキュベートする。各ウエルの蛍光をＶｉｃｔｏｒ Ｗａｌｌａｃプレートリーダーを用いて読む。各実験プレートは、実験値を得るためにすべてのウエルから引かれたバックグランド蛍光としてブランクウエル（細胞を含まない）を含む。データを相対蛍光単位（ＲＦＬＵ）か、Ａｐｏ−ＯＮＥ単位として示す。
ペグ化１７−ヒドロキシワートマニン化合物を示す。 本発明の化合物の一般的な合成スキームを示す。 本発明のペグ化化合物の合成スキームを示す。 ペグ化１７−ヒドロキシワートマニンの合成スキームを示す。 ペグ化１７−ヒドロキシワートマニン誘導体の合成スキームを示す。 Ｕ８７ＭＧ神経膠腫において、異なる静脈内服薬スケジュール（毎週１×および２×）および異なる濃度の化合物５を用いて得られた結果の比較を示す。 Ｕ８７ＭＧ神経膠腫において、異なる投与量の化合物５（毎週２×静脈内投与）を用いて得られた結果の比較を示す。 ＮＳＣＬＣ Ａ５４９模型において、異なる投与量の化合物５（毎週１×静脈内投与）を用いて得られた結果の比較を示す。 Ｕ８７ＭＧ神経膠腫において、異なる投与量の化合物５３（毎週２×静脈内投与）を用いて得られた結果の比較を示す。 ＮＳＣＬＣ Ａ５４９において、異なる投与量の化合物５３（毎週２×経口投与）を用いて得られた結果の比較を示す。 Ｕ８７ＭＧ神経膠腫において、異なる静脈内服薬スケジュール（毎週１×および２×）および異なる投与量の化合物４６と化合物５とを用いて得られた結果の比較を示す。 Ｕ８７ＭＧ神経膠腫において、化合物５、４６、２５および３０が静脈内に毎週２×投与された場合の各化合物のインビボ活性および比較を示す。 Ｕ８７ＭＧ神経膠腫において、毎週５ｍｇ／ｋｇ腹腔内５×または２×、または毎週静脈内２×投与の化合物４と化合物１３とのインビボ活性を示す。 Ｕ８７ＭＧ神経膠腫模型における化合物５または５３とパクリタキセルとの併用治療（すべて静脈内に毎週１×投与）の結果を示す。 ＮＳＣＬＣ Ｈ４６０模型における化合物５とパクリタキセルとの併用治療（静脈内に毎週１×投与）の結果を示す。 図１６Ａは、ＭＥＫ阻害剤と組み合わされた化合物４がＨＣＴ１１６結腸腫瘍細胞の成長を相乗的に阻害したことを示す。図１６Ｂは、ＭＥＫ阻害剤と組み合わされた化合物４がＨＣＴ１１６結腸腫瘍細胞の成長を相乗的に阻害したことを示す。 図１７Ａは、ＭＥＫ阻害剤と組み合わされた化合物５がＨＣＴ１１６結腸腫瘍細胞の成長を相乗的に阻害したことを示す。図１７Ｂは、ＭＥＫ阻害剤と組み合わされた化合物５がＨＣＴ１１６結腸腫瘍細胞の成長を相乗的に阻害したことを示す。 図１８Ａは、２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）（ＭＥＫ阻害剤）に組み合わされた化合物４が７種類の結腸腫瘍株の一団において相乗的な成長阻害を示したことを表す。図１８Ｂは、２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）（ＭＥＫ阻害剤）に組み合わされた化合物４が７種類の結腸腫瘍株の一団において相乗的な成長阻害を示したことを表す。図１８Ｃは、２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）（ＭＥＫ阻害剤）に組み合わされた化合物４が７種類の結腸腫瘍株の一団において相乗的な成長阻害を示したことを表す。 図１９Ａは、ＭＥＫ阻害剤である２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）に組み合わされた化合物４が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞系において相乗的な成長阻害を示したことを表す。図１９Ｂは、ＭＥＫ阻害剤である２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）に組み合わされた化合物４が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞系において相乗的な成長阻害を示したことを表す。 図２０Ａは、ＭＥＫ阻害剤である２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）に組み合わされた化合物４がＭＤＡ２３１乳癌細胞において相乗的な成長阻害を示したことを表す。図２０Ｂは、ＭＥＫ阻害剤である２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）に組み合わされた化合物４がＤＵ１４５前立腺腫瘍細胞において相乗的な成長阻害を示したことを表す。 ＭＥＫ阻害剤である２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）との化合物４の併用処理によるＨＣＴ１１６細胞におけるアポトーシスの相乗的な誘導を示す。 ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫおよび細胞周期制御の多様な分子経路マーカーにおけるＨＣＴ１１６細胞のウエスタンブロット分析を提供する。細胞は１剤または併用剤で１６時間処理された。 化合物４（０．１μｇ／ｍｌ）と組み合わされたＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害剤の（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（「ＨＫＩ−２７２」と称する）が、ＨＥＲ２／Ｎｅｕを過剰発現するＭＤＡ３６１−ＤＹＴ２乳癌細胞の成長を相乗的に阻害したことを表す。 ＰＩ３Ｋ、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ、ＥＲＫおよび細胞周期制御の多様な分子経路マーカーにおけるＭＤＡ３６１−ＤＹＴ２のウエスタンブロット分析を提供する。細胞は１６時間処理された。 化合物４（０．１μｇ／ｍｌ）に組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤のＣＣＩ−７７９がＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳腺細胞の成長を相乗的に阻害したことを表す。 図２６Ａは、化合物４（０．１μｇ／ｍｌ）に組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤のＣＣＩ−７７９が結腸腫瘍細胞系の成長を相乗的に阻害したことを表す。図２６Ｂは、化合物４（０．１μｇ／ｍｌ）に組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤のＣＣＩ−７７９が結腸腫瘍細胞系の成長を相乗的に阻害したことを表す。 図２７Ａは、化合物４（０．１μｇ／ｍｌ）に組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤のＣＣＩ−７７９がＰＴＥＮ陰性乳癌細胞系の成長を相乗的に阻害したことを表す。図２７Ｂは、化合物４（０．１μｇ／ｍｌ）に組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤のＣＣＩ−７７９がＰＴＥＮ陰性乳癌細胞系の成長を相乗的に阻害したことを表す。

Claims (52)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008515984
     の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および水和物であって、
    ここで、
    Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ６およびＯＲ７からなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ホルミルおよびアシルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、＝Ｏ、アシルオキシおよびカルボニルからなる群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から独立して選択され；ここでＲ４およびＲ５は必要に応じて結合して環を形成し；
    Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から選択され；
    Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から選択され；
    Ｒ８は、ヒドロキシ、アシルオキシおよびアルコキシからなる群から選択され、但し、該化合物は、式Ｖ：
    Figure 2008515984
     の化合物ではないという条件であり、
    ここで、Ｒ９はアルキルであるか、または単一の非繰り返し式（Ｂ）：
    Figure 2008515984
     の医薬−ポリマー結合体であり、
    ここで、Ｒ１０は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり；
    Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＯＣ４Ｈ９、またはＯＲ１２であり；
    Ｒ１２は、Ｈ、ＣＯＲ１３またはアルキルであり；
    Ｒ１３は、アルキル、Ｈ、アリール、または−ＣＨ２−アリールであり；そして
    ｎは１〜１０００である、化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および水和物。
  2. Ｒ１がＮＲ４Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が水素である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がホルミル基である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ３がアシルオキシ基である、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ３がアセトキシ基である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ８がヒドロキシ基である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ６およびＯＲ７からなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素およびホルミルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、水素、ヒドロキシおよびアシルオキシからなる群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５が、水素、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、アラルキルおよびＰＥＧからなる群から独立して選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は必要に応じて結合して環を形成し；
    Ｒ６が、アルキル基であり；
    Ｒ７が、水素であり；
    Ｒ８が、ヒドロキシ基である、請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および水和物。
  9. （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチレン）−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−（アニリノメチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−１−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］メチレン｝−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［ブチル（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−（ピペリジン−１−イルメチレン）−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチレン］−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチレン］−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチレン］−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７−（ホルミルオキシ）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチレン）−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（ジアリルアミノ）メチレン］−７−（ホルミルオキシ）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（ジエチルアミノ）メチレン］−７−（ホルミルオキシ）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    酢酸４−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−メチレン］−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［ビス−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    １−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
    １−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    ４−［（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−メチル−アミノ］−２，５−ジメチル−ヘキサ−２−エン酸メチルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−［（｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−メチレン］−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−（｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミノ｝メチレン）−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−｛［メチル−（３−モルホリン−４−イルプロピル］−アミノ｝−メチレン｝−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−５−イルメチル）−ベンジル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチレン］−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチレン］−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチレン］−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチレン］−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    ［（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    酢酸４−｛［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    ４−［（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−メチル−アミノ］−酪酸；
    １−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−アゼチジン−２−カルボン酸；
    １−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    酢酸４−｛［ベンジル−（２−シアノ−エチル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イルメチレン）−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    ４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，７−ジオン；
    酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチレン−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−モルホリン−４−イルメチレン−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    プロピオン酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−［（ジエチルアミノ）メチレン］−５，７，１１−トリヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−２，１０（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
    酢酸４−ブチルスルファニルメチレン−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    １７−ペグ化ジ−（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    図１に示されるペグ化１７−ヒドロキシワートマニン化合物；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−５，７，１１−トリヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−２，１０（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
    （１Ｅ，４Ｓ，４αＲ，５Ｒ，６αＳ，７Ｓ，９αＲ）−１−（｛ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４α，６α−ジメチル−２，１０−ジオキソ−ｌ，２，４，４α，５，６，６α，７，８，９，９α，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    ブタン酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−（｛４−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−｛１２−オキソ−１６−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザヘキサデカ−１−イリデン｝−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    １７−ペグ化（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−［（ジエチルアミノ）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［ｔ−ブチルアミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−１−｛［（２−メルカプトエチル）アミノ］メチレン｝−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｚ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−［（エチルアミノ）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物。
  10. （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチレン）−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−（アニリノメチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−１−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］メチレン｝−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［ブチル（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチレン］−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−（ピペリジン−１−イルメチレン）−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチレン］−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチレン］−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチレン］−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−７−（ホルミルオキシ）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチレン）−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（ジアリルアミノ）メチレン］−７−（ホルミルオキシ）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−［（ジエチルアミノ）メチレン］−７−（ホルミルオキシ）−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    酢酸４−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−メチレン］−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［ビス−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    １−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
    １−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    ４−［（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−メチル−アミノ］−２，５−ジメチル−ヘキサ−２−エン酸メチルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−［（｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−メチレン］−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−（｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミノ｝メチレン）−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−｛［メチル−（３−モルホリン−４−イルプロピル］−アミノ｝−メチレン｝−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−５−イルメチル）−ベンジル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチレン］−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチレン］−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチレン］−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチレン］−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    ［（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    酢酸４−｛［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    ４−［（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−メチル−アミノ］−酪酸；
    １−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−アゼチジン−２−カルボン酸；
    １−（１１−アセトキシ−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４−イリデンメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    酢酸４−｛［ベンジル−（２−シアノ−エチル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イルメチレン）−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    ４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，７−ジオン；
    酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチレン−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−４−モルホリン−４−イルメチレン−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    プロピオン酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−［（ジエチルアミノ）メチレン］−５，７，１１−トリヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−２，１０（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
    酢酸４−ブチルスルファニルメチレン−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    １７−ペグ化ジ−（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    図１に示されるペグ化１７−ヒドロキシワートマニン化合物；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−５，７，１１−トリヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−２，１０（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
    （１Ｅ，４Ｓ，４αＲ，５Ｒ，６αＳ，７Ｓ，９αＲ）−１−（｛ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４α，６α−ジメチル−２，１０−ジオキソ−ｌ，２，４，４α，５，６，６α，７，８，９，９α，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    ブタン酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    酢酸４−｛［（２−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−アミノ］−メチレン｝−６，１７−ジヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７−ジオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル；
    （１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＲ）−１−（｛４−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチレン）−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート；
    からなる群から選択される請求項９に記載の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物。
  11. 前記化合物が、（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記化合物がペグ化されている、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記化合物がＲ１においてペグ化されている、請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記化合物がＲ２においてペグ化されている、請求項１２に記載の化合物。
  15. 前記化合物がＲ３においてペグ化されている、請求項１２に記載の化合物。
  16. 細胞を請求項１の化合物に接触させることによって該化合物がＰＩ３Ｋを阻害することを含む、細胞においてＰＩ３Ｋ活性を阻害する方法。
  17. 細胞を請求項１の化合物に接触させることによって該化合物がＴＯＲを阻害することを含む、細胞においてＴＯＲ活性を阻害する方法。
  18. ＰＩ３Ｋを阻害する量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてＰＩ３Ｋ活性を阻害する方法。
  19. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１８に記載の方法。
  20. ＴＯＲを阻害する量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてＴＯＲ活性を阻害する方法。
  21. ＰＩ３Ｋを阻害する量の請求項１の化合物を対象に投与することを含む、ＰＩ３Ｋ依存状態を治療する方法。
  22. 前記ＰＩ３Ｋ依存状態が、腫瘍細胞増殖、腫瘍細胞成長および腫瘍形成からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  24. 請求項２３に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、腫瘍細胞増殖、腫瘍細胞成長または腫瘍形成を治療する方法。
  25. 成長因子シグナル伝達、サイトカイン応答および細胞周期制御を調整する１種類以上の物質を投与することをさらに含む、請求項１９または２４に記載の方法。
  26. 前記物質がインターフェロン−α（イントロン−Ａ）またはペグ化ラパマイシンである、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記物質が細胞傷害性である、請求項２５に記載の方法。
  28. Ｒ１がＮＲ４Ｒ５である、請求項２４に記載の方法。
  29. Ｒ２が水素である、請求項２４に記載の方法。
  30. Ｒ２がホルミル基である、請求項２４に記載の方法。
  31. Ｒ３がアシルオキシ基である、請求項２４に記載の方法。
  32. Ｒ３がアセトキシ基である、請求項３１に記載の方法。
  33. Ｒ８がヒドロキシ基である、請求項２４に記載の方法。
  34. 請求項９に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、腫瘍細胞増殖、腫瘍細胞成長または腫瘍形成を治療する方法。
  35. 請求項８に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、腫瘍細胞増殖、腫瘍細胞成長または腫瘍形成を治療する方法。
  36. 請求項１、請求項８または請求項９に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象に投与することによりＰＩ３Ｋ依存状態を治療する方法であって、該ＰＩ３Ｋ依存状態が、痛み、糖尿病、炎症、血小板凝集、虚血性心疾患、硬化症、再狭窄、呼吸器疾患、ＨＩＶ、骨吸収、癌、非小細胞肺癌および脳腫瘍からなる群から選択される方法。
  37. 化合物１７−ペグ化ジ−（ｌＥ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテート。
  38. 前記化合物が請求項１１または請求項３７に記載の化合物である、請求項３４に記載の方法。
  39. 前記化合物が請求項１１または請求項３７に記載の化合物である、請求項３５に記載の方法。
  40. さらに、タキソールを投与することを含む、請求項１９または２４に記載の方法。
  41. 成長因子シグナル伝達、サイトカイン応答および細胞周期制御を調整する１種類以上の物質を投与することをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記物質が、サイトカイン、インターフェロン、ラパマイシン、ペグ化ラパマイシン、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、インターフェロン−α（イントロン−Ａ）およびＳｒｃキナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
  43. 図２に示される方法により請求項１に記載の化合物を作るプロセス。
  44. 図３に示される方法により請求項１に記載の化合物を作るプロセス。
  45. 前記物質がＭＥＫ阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
  46. 前記ＭＥＫ阻害剤が、２−（２−クロロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（シクロプロリルメトキシ−３，４−ジフルオベンズアミド）である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記組成物が、化合物（ｌＥ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ、１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートを含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記物質がＨｅｒ２／ｎｅｕ阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
  49. 前記Ｈｅｒ２／ｎｅｕ阻害剤が（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドである、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記組成物が、化合物（ｌＥ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルアセテートを含む、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記物質がｍＴｏｒ阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
  52. 前記組成物が、化合物（ｌＥ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，７Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチレン｝−７，１１−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−２，１０−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，１０−ドデカヒドロインデノ［４，５−ｈ］イソクロメン−５−イルを含む、請求項５１に記載の方法。
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