KR20130108454A - 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조 방법 및 상기 퀴놀린계 화합물을 함유하는 약학 조성물과 그의 용도 - Google Patents
인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조 방법 및 상기 퀴놀린계 화합물을 함유하는 약학 조성물과 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 식 [I]로 표시되는 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물을 제공하는 동시에 상기 화합물의 제조방법과 용도 및 상기 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물을 함유하는 약제를 개시하였다. 상기 화합물은 단백질 키나아제의 억제제이고 단백질 키나아제의 활성의 이상으로 야기된 종양 등 질병을 치료하는데 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 유기 화학 및 약물 화학 분야에 관한 것으로서, 구체적으로 인 치환기(phosphorus substituted group)를 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법, 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물과 그의 용도에 관한 것이다.
프로테인 키나아제는 포스포트란스페라아제의 한 종류이고 그의 작용은 ATP의 γ-인산기를 특정의 기질을 갖는 아미노산 잔기에 전이시켜 단백질을 인산화시켜 그의 생리 생물화학 기능을 발휘하도록 하는 것이다. 프로테인 키나아제는 일종의 중요한 키나아제로서 신호 전달에 두가지 주요한 작용이 있고 하나는 인산화를 통하여 단백질의 활성을 조절하는 것이고 다른 하나는 단백질의 단계적인 인산화를 통하여 신호를 점차적으로 확대시켜 세포반응을 유도하는 것이다.
단백질 키나아제의 활성 이상은 종양의 증식, 사망, 전이 등 세포내외의 일련의 신호 전달 통로 중의 어느 한 단계의 이상과 밀접하게 관련될 뿐만아니라 류마티스 관절염, 심혈관과 신경계통의 질병, 천식, 건선 등 기타 염증 또는 증식반응과 관련된 인간 질병을 초래하는 주요 원인이기도 하다. 현재 단백질 키나아제와 직접 또는 간접적인 관계가 있는 인간 질병이 400여종이 있는 것으로 알려져 있다. 이는 단백질 키나아제로 하여금 G-단백질 결합 수용체를 비롯한 또 한가지 종류의 중요한 약물 표적물(target)로 되게 하였다.
단백질 키나아제의 패밀리에는 500여개의 구성원이 있고 통상적으로 단백질 티로신 키나아제 (protein tyrosine kinases 또는 PTKs)와 세린/트레오닌 키나아제 (serine-threonine kinases)로 분류될 수 있다. 또한 키나아제가 세포 중에 있는 위치에 따라 수용체 키나아제 (receptor kinases)와 비수용체 키나아제로 분류될 수 있고 또는 세포내 키나아제라고도 한다. 수용체 키나아제는 일반적으로 티로신 키나아제에 속하기에 티로신 수용체 키나아제 (receptor tyrosine kinases 또는 RTKs)라고도 한다. 이런 수용체 키나아제는 세포막외 부분, 막관통부분(transmembrane domain), 세포질내 부분으로 구성되어 있고 촉매 활성이 있는 키나아제 부분은 세포질내에 있다. 세린/트레오닌 키나아제의 대부분은 세포내에 위치되어 있고 비수용체 키나아제에 속하며 또한 세포질 키나아제(cytosolic kinases)라고도 한다.
RTKs 가족중의 전형적인 대표로서 성장인자 수용체(growth factor receptors)가 있고 최소 19 개의 서브패밀리(subfamily)가 있다. 주요한 서브패밀리는 하기와 같다.
(a) EGFR (epithelial growth factor receptor), HER2, HER3 및 HER4를 포함하는 HER 패밀리 티로신 수용체 키나아제이다. EGFR는 비소세포 폐암을 치료하기 위한 합성 소분자 약물인 Tarceva ®, Tykerb ® 및 단클론 항체 Erbitux ®의 표적물이다.
(b) 인슐린 수용체 (insulin receptor or IR), 인슐린과 유사한 성장 인자 I형 수용체 (insulin-like growth factor I receptor or IGF-1R) 및 인슐린 수용체 관련 수용체 (insulin receptor-related receptor or IRR)로 이루어진 것이다. 그 중의 IGF-1R은 공지의 항암 표적물이지만 특히 이의 세포내의 키나아제 부분이 IR와 매우 유사하여 그의 아미노산 서열이 100%으로 동일하기에 IGF-1R 의 활성을 억제하는 동시에 IR의 활성도 억제하게 된다. IR도 유효적인 항암 표적물이라는 증거가 있지만 IR를 억제하면 혈당이 상승될 위험이 있기에 IR 억제제를 항암에 사용하려면 효과 및 안전 위험의 균형을 찾을 필요가 있다.
(c) PDGFR-a, PDGFR-b, CSF1R, c-KIT 및 c-fms을 포함하는 혈소판 유도 성장 인자 수용체 (platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs) 패밀리이다. 그중에서 c-KIT도 백혈병 치료 약물인 Gleevec®의 분자 표적물이고 소화관 간질 종양을 치료하는데 사용되는 것이다.
(d) FLT1 (Fms-like tyrosine kinase 1 또는 VEGFR1), KDR (또는 VEGFR-2) 및 FLT4 (또는 VEGFR3)를 포함하는 혈관 내피 성장 인자 수용체 (vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs) 패밀리이다. 또한 그 중의 구성원은 Sutent® 및 Naxavar® 분자 표적물이다.
(e) FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4 및 7 개의 배위체로서의 FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6 및 FGF7을 포함하는 섬유아세포 성장 인자 수용체 (fibroblast growth factor receptors or FGFRs) 패밀리이다. 그 중의 구성원을 분자 표적물로 하는 약물은 아직 임상 실험 단계에 있다.
(f) 인간 간세포 성장 인자 수용체 (human hepatocyte growth factor receptor or hHGFR)라고도 불리우는 c-Met 및 RON을 포함하는 MET 패밀리이다. 그중에서c-Met는 초기 종양의 성장 및 전이에서 중요한 역할을 한다. 초발 종양 성장과 전이에 중요한 역할을 한다. 이를 분자 표적물로 하는 약물은 아직 임상 실험 단계에 있다.
(g) GDNF 패밀리의 구성원의 수용체이며, RET51, RET43 및 RET9의아이소포름(isoforms)을 포함하는 RET 패밀리이다. 이를 분자 표적물로 하는 약물은 아직 임상 실험 단계에 있다.
(h)티로신 수용체 키나아제에서 가장 큰 패밀리이고, 16 개의 수용체 (EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6)와 9 개의 배위체 (EFNA1, EFNA2, EFNA3, EFNA4, EFNA5, EFNB1, EFNB2, EFNB3)로 이루어진 Eph 패밀리이다. 상기 구성원은 동물의 성장에 중요한 역할을 한다. 일부 구성원은 종양에서 중요한 역할을 하고 있다.
비수용체 키나아제는 세포막외 부분과 막관통영역이 없고 키나아제 전체가 세포액에 있으며 현재까지 이미 24종의 비수용체 키나아제가 알려져 있고 Src, Frk, Btk, CsK, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak 및 AcK 등 11 개 서브패밀리로 분류된다. 그중에서 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, AUR1, AUR2 및 Yrk 키나아제를 포함하는 Src가 제일 크다. 상세한 내용은 Neet, K.; Hunter, T. Genes to Cells 1996, 1, 147-169 및 그 인용문을 참조할 수 있다. 일부 비수용체 키나아제가 티로신 키나아제에 속하지만, 대부분의 비수용 체 키나아제는 세린/트레오닌 키나아제에 속한다. 그중의 몇개 구성원은 백혈병 치료 약물인 Gleevec ® 및 Sprycel ® 의 분자 표적물이다.
위와 같이 임상 및 실제 응용에서 수용체 키나아제 및 비수용체 키나아제를 항종양 표적물로 사용하는 것은 이미 충분히 입증되었고 또한 일부의 항종양 약물은 이미 판매허가를 받았으며 병환을 치료하는데 사용되고 있다. 종양 치료 외에 수용체 키나아제 및 비수용체 키나아제의 이상 활성을 억제하는 것을 통하여 마름버짐으로 불리우는 건선, 간경변증, 당뇨병, 혈관 신생 관련 질환, 재협착 관련 질환, 안과 질환, 연령과 관련된 황반 변성 , 류마티스 관절염 및 기타 염증, 자가 면역 질환과 같은 면역 질환, 죽상경화증과 같은 심혈관 질환, 신장 질환 등 질환을 치료하는데 사용할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 따라서 위와 같은 키나아제 억제제를 계속 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 단백질 키나아제 억제활성이 있는 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물이 단백질 키나아제 이상 활성으로 야기된 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물을 포함하는 단백질 키나아제 활성이상으로 야기된 질환을 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 분자구조식은 하기 식 [I]로 표시되고;
상기 식중에서 Z는이며; V1과 V2는 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹(C3 -6heteroalicyclic group), C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 에폭시 그룹(C3 -6 heteroalicyclic epoxy group) 에서 선택된 것이며;
R와 R’중의 하나가 인 치환기를 갖는 Q이고 다른 하나는 수소, 메톡시기, 메톡시에톡시기 또는 인 치환기를 갖는 Q에서 선택된 것이며; 그중에서 인 치환기를 갖는 Q는이고, A는 O, NH, S(=O)m 또는 C1 - 6알킬기 또는 A그룹이 존재하지 않으며, 또한 A중의 수소는 G1로 치환될 수 있고;
L는 C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로 아릴기 또는 C3 -6 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹(C3 -6heteroalicyclic group) 또는 L 그룹이 존재하지 않으며, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있고;
J는 O, NH, S(=O)m, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로 아릴기 또는 C3 - 6헤테로 지방족고리 그룹 또는 J그룹이 존재하지 않으며, 또한 J중의 수소는 G3으로 치환될 수 있고;
X는 -C(=O)-, -S(O)m-, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로 아릴기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹 또는 X 그룹이 존재하지 않으며, 또한 X중의 수소는 G4로 치환될 수 있고;
Y는 C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로 아릴기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹 또는 Y 그룹이 존재하지 않으며, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있고;
R1과 R2는 독립적으로 -OH, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로 아릴기 또는 C3 -6 헤테로 지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기, C6아릴옥시기,C5-6헤테로아릴옥시기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 에폭시그룹(C3 -6 heteroalicyclic epoxy group) 에서 선택된 것이고, 또한 R1과 R2중의 수소는 G6으로 치환될 수 있으며, 또한 R1과 R2는 연결된 인원자와 함께 C3-6헤테로지방족 고리를 형성할 수 있고, 상기 C3-6헤테로지방족고리는 또 O, N, S(=O)m헤테로원자를 포함할 수 있으며;
그중에서, G1, G2, G3, G4, G5 및 G6은 독립적으로 H, -CN, -CF3, -CO2H, 할로겐, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, R3O-, R3R4N-, R3S(=O)m-, R3R4NS(=O)m-, R5C(=O)-, R3R4NC(=O)-, R3OC(=O)-, R5C(=O)O-, R3R4NC(=O)O-, R5C(=O)NR3-, R3R4NC(=O)NR6-, R3OC(=O)NR6-, R3S(=O)mNR6-, R3R4NS(=O)mNR6-, R3R4NC(=NR7)NR6-, R3R4NC(=CHNO2)NR6-, R3R4NC(=N-CN)NR6-, R3R4NC(=NR7)-, R3S(=O)(=NR7)NR6-, 또는 R3R4NS(=O)(=NR7)-이고;
R3, R4, R5, R6 및 R7는 독립적으로 H, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기 또는 C3 -6 헤테로지방족고리 그룹에서 선택된 것이고, R3과 R4가 동일한 질소원자에 연결되는 경우, 당해 질소 원자와 함께 하나의 C3 - 6헤테로지방족고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로지방족고리는 또 O, N, S(=O)m 헤테로원자를 포함할 수 있고, 또한 R3, R4, R5, R6 및 R7중의 수소는 할로겐, CN, C1 - 6알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기로 치환될수 있으며;
m=0-2이다.
본 발명의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 구조식은 하기 식 (Ia)로 표시되고;
식중에서 상기 A는 O, NH 또는 S(=O)m이고, 또한 A중의 수소는 G1로 치환될 수 있으며;
L는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있으며;
J는 O, NH 또는 S(=O)m이고, 또한 J중의 수소는 G3으로 치환될 수 있으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있으며;
R1과 R2는 독립적으로 -OH, C1 - 6알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기, C6아릴옥시기, C5 - 6헤테로아릴옥시기 또는 C3 -6 헤테로지방족고리 에폭시그룹에서 선택된 것이고, 또한 R1과 R2중의 수소는 G6으로 치환될 수 있으며;
m = 0-2이다.
본 발명의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 구조식은 하기 식 (Ib)로 표시되고;
식중에서 상기 A는 O, NH, 또는 S(=O)m이고, 또한 A중의 수소는 G1로 치환될 수 있으며;
L는 C1 - 6알킬기이고, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있으며;
J는 C3 -6 시클로알킬기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹이고, 또한 J중의 수소는 G3으로 치환될 수 있으며;
X는 -C(=O)- 또는 -S(O)m-이고, 또는 X 그룹이 존재하지 않으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있으며;
R1과 R2는 독립적으로-OH, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기, C6아릴옥시기, C5 - 6헤테로아릴옥시기 또는 C3 -6 헤테로지방족고리 에폭시그룹에서 선택된 것이고, 또한 R1과 R2중의 수소는 G6으로 치환될 수 있으며;
m=0-2이다.
본 발명의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 구조식은 하기 식 (Ic)로 표시되고;
식중에서 상기 A는 O, NH 또는 S(=O)m이고, 또한 A중의 수소는 G1로 치환될 수 있으며;
L는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있으며;
J는 O, NH 또는 S(=O)m이고, 또한 J중의 수소는 G3으로 치환될 수 있으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있으며;
R1과 R2는 독립적으로 -OH, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기, C6아릴옥시기, C5 - 6헤테로아릴옥시기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 에폭시그룹에서 선택된 것이고, 또한 R1과 R2중의 수소는 G6으로 치환될 수 있으며;
m=0-2이다.
본 발명의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 구조식은 하기 식 (Id)로 표시되고;
식중에서 상기 A는 O, NH 또는 S(=O)m이고, 또한 A 중의 수소는 G1로 치환될 수 있으며;
L는 C1 - 6알킬기이고, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있으며;
J는 C3 - 6시클로알킬기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹이고, 또한 J중의 수소는 G3으로 치환될 수 있으며;
X는 -C(=O)- 또는 -S(O)m-이고, 또는 X 그룹이 존재하지 않으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있으며;
R1과 R2는 독립적으로 -OH, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기, C6아릴옥시기, C5 - 6헤테로아릴옥시기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 에폭시그룹에서 선택된 것이고, 또한 R1과 R2중의 수소는 G6으로 치환될 수 있으며;
m=0-2이다.
본 발명의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 구조식은 하기 식 (Ie)로 표시되고;
식중에서 상기 L는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있다.
본 발명의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 구조식은 하기 식 (If)로 표시되고;
식중에서 상기 Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있다.
본 발명의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물은 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상이다.
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(n-프로필)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]oxyl]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(n-프로필)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(이소프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(시클로프로필포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(이소프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(시클로프로필포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(아미노포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(N,N’-디메틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(아미노포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(N,N’-디메틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸술포닐)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸술포닐)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(n-프로필)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(n-프로필)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(이소프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(시클로프로필포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(이소프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(시클로프로필포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(아미노포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(N,N’-디메틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(아미노포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(N,N’-디메틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸술포닐)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸술포닐)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[[1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[[1-(2-디에톡시포스포릴아세틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[[1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피페리딜]메톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[[1-(2-디에톡시포스포릴아세틸)-4-피페리딜]메톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드.
본 발명의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물은 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상이다.
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴(N-메틸)메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[[1-(2-디에톡시포스포릴아세틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[[1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드.
본 발명의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 라세미체 또는 거울상 이성질체를 제공한다.
본 발명은 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은 하기의 Scheme1 단계로 구성되고;
그중에서 t=0-4이고;
LG 또는 GL는 유기화학에서 흔히 보는 탈리기를 표시하며;
PG는 유기화학에서 흔히 보는 보호기를 표시하고;
RR1, RR11, RR12, RR2, RR3, RR4 또는 RR5는 H, C1 -6 알킬, C3 - 6시클로알킬, C6아릴, C5-6헤테로아릴 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹중의 어느 하나일 수 있고, 또한 추가로 H, -CN, -CF3, -CO2H, 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C6아릴, C5 - 6헤테로아릴, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, R3O-, R3R4N-, R3S(=O)m-, R3R4NS(=O)m-, R5C(=O)-, R3R4NC(=O)-, R3OC(=O)-, R5C(=O)O-, R3R4NC(=O)O-, R5C(=O)NR3-, R3R4NC(=O)NR6-, R3OC(=O)NR6-, R3S(=O)mNR6-, R3R4NS(=O)mNR6-, R3R4NC(=NR7)NR6-, R3R4NC(=CHNO2)NR6-, R3R4NC(=N-CN)NR6-, R3R4NC(=NR7)-, R3S(=O)(=NR7)NR6- 또는 R3R4NS(=O)(=NR7)그룹으로 치환될 수 있고, 그중에서 R3, R4, R5, R6 및 R7는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 - 6시클로알킬, C6아릴, C5 - 6헤테로아릴 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹에서 선택된 것이며, R3과 R4가 동일한 질소원자에 연결되는 경우, 당해 질소원자와 함께 하나의 C3 - 6헤테로지방족고리를 형성할 수 있고, 상기 C3 - 6헤테로지방족고리는 또O, N, S(=O)m헤테로원자를 포함할 수 있으며, 또한 R3, R4, R5, R6 및 R7중의 수소는 할로겐, CN, C1-6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬로 치환될 수 있고, m=0-2이다.
본 발명은 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은 하기의 Scheme2단계로 구성되고;
그중에서 PP’는 PG, H 및 PP중의 어느 하나일 수 있고, 또한 PG는 탈보호(deprotection)를 통하여 H로 된다.
본 발명은 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은 하기의 Scheme3단계로 구성된다.
본 발명은 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은 하기의 Scheme4단계로 구성된다.
본 발명은 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은 하기의 Scheme5단계로 구성된다.
본 발명은 단백질 키나아제의 이상활성으로 야기된 질병을 치료하는데 사용하는 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물로 구성된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물로 구성된 약학 조성물의 용도중에서의 단백질 키나아제는 c-Met, KDR 또는 VEGFR2, RET, PDGFR-b, c-KIT, Flt3, MEK5, DDR1, LOK, CSF1R, EPHA7, EPHA8, EPHB6, MKNK2, BLK, HIPK4, HCK 또는 Flt4이다.
인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물로 구성된 약학 조성물의 용도중에서의 단백질 키나아제는 RON, ALK(또는 Anaplastic Lymphoma Kinase), EGF1R, HER2, HER3, HER4, PDGFR-a, c-fms, FLT1, Src, Frk, Btk, CsK, Abl, Fes, Fps, Fak, AcK, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Hck, Fgr, Yrk, PDK1, TAK1, Tie-2, Tie-1, YSK4, TRK A, TRK B, TRK C, SLK, PKN2, PLK4, MST1R, MAP4K, DDR2이다.
인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물로 구성된 약학 조성물의 용도중에서의 치료하는 질병은 건선, 간 경변증, 당뇨병, 혈관신생에 관한 질병, 안질병, 면역계통질병, 심혈관질병이다.
인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물로 구성된 약학 조성물의 용도중에서 치료하는 질병은 실질 종양(solid tumor)과 액체 종양(liquid tumor)을 포함한 종양이다.
인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물로 구성된 약학 조성물의 용도중에서 치료하는 질병 중의 종양은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종(skin or intraocular melanoma), 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부위암(anal region cancer), 위암, 결장암, 유방암, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음암, 호지킨병, 식도암, 소장암(intestinal cancer), 내분비계통암, 갑상선암, 부갑상선암, 연부조직육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장암, 중추신경계 신생물(central nervous system neoplasms), 척추종양, 하수체선종, 위장관 간질종양, 결장직장암, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 소세포폐암, 비만세포증, 교종(glioma), 육종, 림프종 또는 상기 종양의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명은 상기 중의 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 프로드러그; 또는 상기 중의 어느 하나의 화합물의 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 프로드러그를 포함하는 단백질 키나아제의 이상활성으로 야기된 질병을 치료하는 약물을 제공한다.
상기 약물은 또 하나 또는 하나이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
상기 약물의 제형은 1) 경구제, 2)주사제, 3) 항문좌약(anal suppository), 4)비강 흡입제, 5)점안액, 6) 데이트라나(Daytrana)이다.
일련의 실험을 통하여 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물이 다음과 같은 효능이 있는 것을 증명하였다. (1) 키나아제를 억제하는 스크리닝 실험을 통하여 본 발명에 따른 화합물이 일련의 단백질 키나아제와 그의 돌연변이체에 대해 모두 강한 억제작용이 있는 것을 보아 낼 수 있다. (2) 동물에 대한 항종양 실험으로부터 상기 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물이 종양을 현저하게 억제할 수 있고 뚜렷한 독성이 없는 것을 알 수있다. (3) 본 발명에 따른 화합물은 다른 항종양 약물과 병용하면 상승 작용 (synergistic) 또는 상가 효과 (additive effect)를 얻을 수 있다. (4) 본 발명에 따른 화합물은 방사선 요법, 중재적 요법(interventional therapy) 등 기타 종양 치료법과 병용할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물은 단백질 키나아제의 활성이상으로 야기한 질환을 효과적으로 치료하는 약물로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로 단백질 키나아제의 활성이상으로 야기한 질병을 치료함에 있어서, 상기 신장암은 부신 암종, 신세포암 또는 신우암이고, 상기 교종은 뇌간 신경 교종(brain stem neuroglioma), 신경 내분비 교종(neuroendocrine glioma) 또는 신경교종이다.
본 발명에 따른 화합물로 단백질 키나아제의 활성이상으로 야기한 질환을 치료함에 있어서, 상기 질환은 종양 외에도 건선 (또는 마름버짐라고도 한다 ), 간경변증, 당뇨병, 혈관 신생 관련 질환, 재협착 관련 질환, AMD과 같은 안과 질환, 류마티스 관절염 및 기타 염증, 자가 면역 질환 (예하면 에이즈 등)과 같은 면역 질환, 죽상경화증과 같은 심혈관 질환, 신장 질환 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물로 구성된 약학 조성물은 인간과 같은 포유 동물의 단백질 키나아제의 활성이상으로 야기한 질병을 치료하는데 사용된다.
본 발명에 따른 화합물 (라세미체, 거울상 이성질체 및 다른 입체 이성체를 포함함) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 또는 프로드러그는 제제(formulation) 과정을 통하여 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 통상적으로 사용하는 보조제를 사용하여 투여하기 쉬운 약학 조성물로 제조된다.
본 발명에 따른 화합물로 구성된 약물의 투여 방법은 (1) 정제 캡슐 등의 경구 방식, (2) 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 안구내 주사, 복강 내 주사 등의 주사 방식, (3)좌약, 겔화제 등의 항문 투여방식, (4)스프레이, 에어로졸 등의 비강 흡입 방식, (5) 점안액, (6) 데이트라나일 수 있다. 또한 리포좀 (liposome), 지속성 방출 기술 등 약물 방출 시스템을 사용할 수 있다. 그중에서 바람직한 것은 경구 또는 주사 방식이고 보다 바람직한 것은 경구 방식이다.
본 발명에 따른 화합물로 구성된 약물 조성물의 제형은 의약 산업 분야에서 통상적으로 사용하는 방법으로 제조될 수 있다. 예하면 혼합, 용해, 조립(granulating), 연마, 유화, 캡슐화, 당의화(sugar-coating), 냉동 건조, 냉동 스프레이 등 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 함량은 상기 약학 조성물에 대하여 0.001 ~ 100 %이다. 인간을 포함한 포유 동물에게 상기 약학 조성물을 투여하는 유효량은 0.1~500mg/kg/day이고 바람직한 량은 1~100mg/kg/day이다. 상기 유효량의 범위에서 본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나아제의 활성을 억제하는 작용과 단백질 키나아제의 활성이상으로 야기한 질환(예하면 암)을 치료하는 약리 활성을 발휘한다.
본 발명에 따른 약물의 사용 빈도는 사용하는 화합물이나 약학 조성물 및 적용되는 질병에 의해 변화된다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 1일 1~6 회 투여하고 바람직하게는 1일 1~3회 투여한다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 포장 방법 및 보존 방법은 일반적인 양약과 유사하고, 예하면 고체 제형의 경우, 직접 유리 병 및 플라스틱 병, 종이 또는 금속재질의 병에 넣어 보존할 수 있고 약물의 품질을 유지하기 위하여 병안에 건조제를 넣는 것이 바람직하다. 액체 제형의 경우, 일반적으로 유리 병, 플라스틱 병, 금속 병 또는 튜브에 넣어 보존할 수 있다. 에어로졸 형태의 경우, 일반적으로 감압 밸브 등 부품이 구비된 내압의 금속 또는 플라스틱 용기안에 넣어 보존할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 용어에 대해 정의한다. 본 발명에 사용되는 Ra, Rb, m 등 가변그룹은 본 부분(즉, "용어 설명" 부분이다)에만 적용된다.
당업자의 공지상식에 따르면 화학반응의 대부분은 용매에서 진행해야 한다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 통상적으로 사용하는 용매 (solvent)는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소 부탄올, tert-부탄올, 2 - 메톡시에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, THF, 디옥산, DME, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 아세트니트릴, DMF, DMSO 또는 상기 중의 2 종 또는 다종의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화학반응은 어떤 경우에 산 또는 염기의 존재하에서 진행해야 한다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 상용하는 염기(Base)는Et3N, Me3N, i-Pr2NEt, 피리딘, DBU, DABCO, 테트라 메틸 구아니딘, NaOH, KOH, Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KF, CsF, K3PO3, K2HPO4, KH2PO4, NaH, n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, NaN(SiMe3)2, LiN(SiMe3)2, KN(SiMe3)2 또는 상기 염기중의 2종 또는 다종의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상용하는 산(Acid)은 HCO2H, AcOH, TFA (트리플루오로아세트산), HCl (염산), H2SO4, HNO3, H3PO4, p-TsOH, PhSO3H, CSA, MsOH 또는 ZnCl2, AlCl3, BF3.OEt2등 루이스 산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화학반응은 어떤 경우에 커플링제의 존재하에서 진행해야 한다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 상용하는 커플링제(coupling reagent)는 DCC, EDC, HATU, TBTU, PyBOP, HCTU, BOP, DIC, HOBt, HOAt, CDI, DEPBT 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 일부 단계에서 환원 반응 (reduction)과 환원제 (reducing reagents)를 사용할 필요가 있다. 상기 환원제는H2+Pd/C, H2+Pd(OH)2, H2+PtO2, H2+Raney Ni, H2NNH2+Raney Ni, Mg+MeOH, Fe+AcOH, Fe+HCl, Zn+AcOH, Zn+HCl, Zn+NH4OAc, SnCl2, LiAlH4, NaBH4, NaBH3(CN), NaB(OAc)3H, BH3등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 일부 단계에서 탈보호(deprotection)시켜야 한다. 보호그룹이 Boc인 경우, 상용하는 탈보호시약은 HCl, TFA, H2SO4등을 포함하나 이에 한정되지 않고, 보호그룹이 CBZ인 경우, 상용하는 탈보호시약은 HCl, H2+Pd/C등을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 보호그룹이 Bn인 경우, 상용하는 탈보호시약은 H2+Pd/C, H2+Pd(OH)2, H2+Pd/C+HCl등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 반응은 통상적으로 실온에서 진행하지만 때로는 온도를 -78℃로 감소하거나 200℃까지 가열할 필요가 있다. 일반적으로 반응은 상기 용매, 온도 및 상규적인 교반 조건에서 진행하나 때로는 전자레인지 안에서 진행해야 한다. 사용되는 염기, 용매나 촉매가 물과 산소에 민감한 경우, 반응은 무수 및 무산소 조건에서 수행되어야 한다. 이런 경우에는 양성자 용매를 사용할 수 없다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명에 따른 화합물이 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기와 화학 반응시켜 형성된 염을 말하며, 이러한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성 및 유효성를 유지한다. 상기 무기산 또는 유기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 과염소산, 아세트산, 구연산, 옥살산, 젖산, 말산, 살리실산, 타르타르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 치환된 벤젠설폰산 (예하면 파라톨루엔설폰산), 이소니코틴산, 올레산, 타닌산, 판토텐산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 겐티신산, 푸마르산, 글루콘산, 우론산, 글루카르산 또는 당산(sugar acid), 포름산, 벤조산, 글루탐산, 팜산, 소르빈산 등일 수 있다. 상기 무기 염기 또는 유기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화철, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화알루미늄, 수산화 마그네슘, 수산화아연, 암모니아수, 유기적 제4급 암모늄 수산화물(organic quaternary ammonium hydroxide), 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산마그네슘, 유기적 제4급 암모늄 탄산염(carbonated organic quaternary ammonium salts), 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬, 탄산수소칼슘 , 탄산수소바륨, 탄산수소마그네슘, 탄산수소유기적제4급암모늄(hydrogencarbonated organic quaternary ammonium salt) 등일 수 있다.
"용매화합물"은 본 발명에 따른 화합물이 화학 분야에서 통상적으로 사용하는 용매와 공유결합, 수소결합, 이온결합, 반 데르 발스의 힘, 복합화(complexation), 포함(inclusion) 등으로 형성된 안정한 물질을 가리킨다. 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 아세톤, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 메틸터트부틸 에테르 등일 수 있다.
"수화물" 은 용매화합물을 지칭하는 것이고 그중의 용매는 물이다.
"프로드러그" 는 화학 합성 또는 물리적 방법에 의해 본 발명에 따른 화합물을 다른 화합물로 전환시킨 다음 이 화합물을 포유 동물에게 투여한 후 동물의 체내에서 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 것을 의미한다. "프로드러그" 방법을 사용하는 것은 통상적으로 약물화합물 자체의 불량하거나 좋지 못한 화학적 성질 또는 약물성(druggability)을 극복하기 위한 것이다.
"라세미체, 거울상 이성질체 및 다른 입체 이성질체" 는 화합물이 동일한 분자구조식과 동일한 분자량을 갖고 있지만 원자사이의 다른 결합 방식 및 공간상의 배열 순서가 다르기에 서로 부동한 화합물을 형성하게 되어 이런 화합물을 이성질체 또는 입체 이성질체라고 지칭한다. 이러한 입체 이성질체가 서로 거울상의 관계인 경우, 즉 보기에는 비슷하지만 완전히 겹쳐질 수 없고 왼손과 오른손의 관계와 같은 이런 화합물을 거울상 이성질체라고 지칭한다. 거울상 이성질체의 절대 배열(absolute configurations)은(R)- 및 (S)- 또는 R- 및 S-로 표시된다. 거울상 이성질체의 절대 배열을 구체적으로 확정하는 규정은 Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry," 4th edition (by J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992)를 참조한다. (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체는 편광에 대해 반대되는 회전작용이 있고, 즉 좌선과 우선 작용이 있다. (R)- 및 (S)-의 거울상 이성질체가 1:1의 비율로 혼합하거나 존재하는 경우, 상기 혼합물은 편광에 대해 회전작용이 없고 이 경우의 혼합물을 라세미체라고 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 호변체 (tautomers), 회전 이성질체 (rotamers), 시스-트랜스 이성질체(cis-trans isomers) 등이 존재할 가능성이 있다. 이런 개념은 모두 J. March의 "Advanced Organic Chemistry," 4th edition에서 찾을 수 있고 이해할 수 있다. 이러한 이성질체가 본 발명에 따른 화합물과 같은 단백질 키나아제의 활성을 억제하는 작용이 있으면 이런 이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물을 포유동물(예하면 사람)에게 투여한 후 본분야의 상식에 의하면 상기 화합물이 동물체내에서 다른 효소에 의해 여러가지 대사산물로 대사될 수 있다. 이런 대사산물이 본 발명에 따른 화합물과 유사한 단백질 키나아제의 활성을 억제하는 작용이 있으면 이런 대사산물도 본 발명의 범위에 포함된다.
"약학 조성물" 은 본 발명에 따른 화합물 중의 하나 또는 하나이상, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물 또는 프로드러그를 다른 화학 성분(예하면 약학적으로 허용가능한 담체)과 혼합하는 것을 지칭한다. 약학 조성물은 약물을 동물에게 투여하는 공정을 촉진하는 것을 목적으로 한다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체외에 항세균제(antibacterial), 항진균제(antifungal), 항미생물제(antimicrobial agent), 보존제, 착색제(toner), 가용화제(solubilizer), 증점제(thickening agent), 계면활성제, 착화제(complexing agent), 단백질, 아미노산, 지방, 당류, 비타민, 미네랄, 미량원소, 감미료, 안료, 에센스 및 이들의 혼합물 등 약학적으로 상용하는 보조제도 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 는 약물 조성물에서의 비활성 성분을 지칭한다. 예하면 탄산칼슘, 인산칼슘, 여러가지 당류(예하면 젖당, 만니톨 등), 전분, 시클로덱스트린, 스테아린산 마그네슘, 셀룰로오스, 탄산마그네슘, 폴리아크릴산화합물(acrylic polymer,), 폴리메타크릴산화합물(methyl acrylic polymer), 겔, 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로판디올, 에틸렌 글리콜, 피마자기름, 수소첨가 피마자기름, 폴리에톡시 수소첨가 피마자기름, 참기름, 옥수수 기름, 땅콩 기름 등일 수 있다.
"알킬기" 는 특정 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 화합물 그룹을 지칭한다. 예하면 C1 - 12알킬기는 적어서 하나, 많아서 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 그룹을 지칭하고, C0알킬기는 하나의 공유단일결합(covalent single bond)을 지칭한다. 본 발명에 따른 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기, 네오펜틸기, 2-메틸-1-헥실기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 알킬기 중의 하나 또는 전부 수소원자는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로지방족고리(heteroalicyclic ring), 할로겐, 아미노기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설프히드릴기, 옥시기(oxo), 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬설프히드릴기, 아릴설프히드릴기, 카보닐기, 티오카보닐기, C-아마이드기, N-아마이드기, O-아미노카보닐옥시기, N-아미노카보닐옥시기, O-티오아미노카보닐옥시기, N-티오아미노카보닐옥시기, C-에스테르기, O-에스테르기 및 -NRaRb로 치환될 수 있다. 그중에서 Ra과 Rb는 각각 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아세틸기, 카보닐기, 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등으로부터 선택될 수 있다. 또한 Ra과 Rb는 질소원자와 같이 5 또는 6원의 헤테로지방족고리를 형성할 수 있다.
"시클로 알킬기" 또는 "시클로 알킬" 은 특정 탄소수를 갖는 단일환(single-ring), 이환(double-ring) 또는 다환(multiple-ring) 탄화수소화합물 그룹을 지칭하고 이환 또는 다환인 경우, 축합(fused)(이환 또는 다환이 두개의 인접한 탄소원자를 공유하는 것) 또는 스파이럴(spiraled) (이환 또는 다환이 하나의 탄소 원자를 공유하는 것)의 형식으로 결합할 수 있다. 예하면 C1 - 12시클로알킬기는 최소 하나, 최대 12개의 단일환, 이환 또는 다환 을 갖는 탄화수소화합물 그룹을 지칭한다. C0 시클로알킬기는 하나의 공유단일결합(covalent single bond)을 지칭한다. 시클로 알킬기에는 불포화 된 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함 할 수 있으나 완전히 공역된 π 전자 시스템을 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로헥실기, 시클로펜테닐기, 시클로헵타트리에닐기(cycloheptatrienyl), 철석(adamantine) (예는 표1을 참조) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
표1
"시클로 알킬기" 또는 "시클로 알킬" 중의 하나 또는 전부 수소원자는 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로지방족고리, 할로겐, 아미노기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설프히드릴기, 옥시기(oxo), 알콕시, 아릴옥시, 알킬설프히드릴기, 아릴설프히드릴기, 카보닐기, 티오카보닐기, C-아마이드기, N-아마이드기, O-아미노카보닐옥시기, N-아미노카보닐옥시기, O-티오아미노카보닐옥시기, N-티오아미노카보닐옥시기, C-에스테르기, O-에스테르기 및 -NRaRb로 치환될 수 있다. 그중에서 Ra과 Rb는 각각 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아세틸기, 카보닐기, 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등으로부터 선택될 수 있다. 또한 Ra과 Rb는 질소원자와 같이 5 또는 6원의 헤테로지방족고리를 형성할 수 있다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"알콕시기" 는 특정 탄소수를 갖는 알킬기가 산소 원자를 통해 다른 그룹과 결합하는 것을 지칭한다. 본 발명에 따른 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭실기, 부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 이소프로폭시기(isopropoxy), 네오펜틸옥시기, 2-메틸-1-헥실옥시기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"시클로 알콕시기" 는 특정 탄소수를 갖는 시클로 알킬기가 산소 원자를 통해 다른 그룹과 결합하는 것을 지칭한다. 본 발명에 따른 시클로 알콕시기는 시클로프로필알콕시기(cycloproplyl alkoxy), 시클로부틸알콕시기(cyclobutyl alkoxy), 시클로헥실알콕시기(cyclohexyl alkoxy) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아릴기" 는 6-12개의 탄소 원자로 구성된 단일환, 이환 또는 다환 그룹을 지칭하는 것이다. 그중에서 최소 한개 환이 완전히 공역된 π 전자 시스템을 갖고 있고 N+2규칙에 부합되며 즉 방향성을 갖고 있다. 하지만 그룹 전체는 전부 공역될 필요가 없다. 아릴기는 아릴렌기의 형식으로 존재할 수도 있고 즉 아릴기 구조에서 다른 그룹과 두개 또는 두개이상의 연결점이 있다. 본 발명에 따른 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 인다닐기(indanyl), 테트라하이드로나프탈렌 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴기 중의 하나 또는 전부 수소원자는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로지방족고리 그룹, 할로겐, 아미노기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설프히드릴기, 옥시, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬설프히드릴기, 아릴설프히드릴기, 카보닐기, 티오카보닐기, C-아마이드기, N-아마이드기, O-아미노카보닐옥시기, N-아미노카보닐옥시기, O-티오아미노카보닐옥시기, N-티오아미노카보닐옥시기, C-에스테르기, O-에스테르기 및 -NRaRb로 치환될 수 있다. 그중에서 Ra과 Rb는 각각 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아세틸기, 카보닐기, 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등으로부터 선택될 수 있다. 또한 Ra과 Rb는 질소원자와 같이 5 또는 6원의 헤테로지방족고리를 형성할 수 있다.
"헤테로아릴기" 는 5-12개의 수소원자이외의 고리원자(annular atoms)로 구성된 단일환, 이환 또는 다환 그룹을 지칭하는 것이다. 그중에서 최소 한개 원자가O, N 또는 S(=O)m이고(그중에서 m=0-2), 그중에서 최소 하나의 환이 완전히 공역된 π 전자 시스템을 갖고 있으며 N+2 규칙에 부합되고 즉 방향성을 갖고 있다. 하지만 그룹 전체는 전부 공역될 필요가 없다. 예하면 C5헤테로아릴기는 5개의 고리원자로 구성된 방향족고리 그룹이고 그중에서 최소 하나의 고리원자가 O, N 또는 S(=O)m(그중에서 m=0-2)에서 선택된 것이다. 헤테로아릴기는 헤테로아릴렌기의 형식으로 존재할 수도 있고 즉 헤테로아릴기 구조에서 다른 그룹과 두개 또는 두개이상의 연결점이 있다. 본 발명에 따른 헤테로아릴기는 피리딘, 피리돈, 테트라히드로피리돈, 미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 퓨란, 인돌, 아자인돌, 벤지미다졸, 인돌린, 인돌론, 퀴놀린(예는 표2을 참조) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
(표 2)
"헤테로아릴기" 중의 하나 또는 전부 수소원자는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로지방족고리, 할로겐, 아미노기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설프히드릴기, 옥시기(oxo), 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬설프히드릴기, 아릴설프히드릴기, 카보닐기, 티오카보닐기, C-아마이드기, N-아마이드기, O-아미노카보닐옥시기, N-아미노카보닐옥시기, O-티오아미노카보닐옥시기, N-티오아미노카보닐옥시기, C-에스테르기, O-에스테르기 및 -NRaRb로 치환될 수 있다. 그중에서 Ra과 Rb는 각각 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아세틸기, 카보닐기, 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등으로부터 선택될 수 있다. 또한 Ra과 Rb는 질소원자와 같이 5 또는 6원의 헤테로지방족고리를 형성할 수 있다.
"헤테로지방족고리 그룹 또는 헤테로지방족고리" 는 3-12개의 수소원자이외의 고리원자(annular atoms)로 구성된 단일환, 이환 또는 다환 알킬기 또는 알케인이다. 그중에서 최소 한개 원자가O, N 또는 S(=O)m (그중에서 m=0-2)이다. 예하면 C6헤테로지방족고리 그룹은 6개의 고리원자로 구성된 단일환 그룹이고 그중에서 최소 하나의 고리원자가 O, N 또는 S(=O)m(그중에서m=0-2)에서 선택된 것이다. 이런 환은 단일결합외에 이중결합 또는 삼중결합도 포함할 수 있다. 하지만 이런 이중결합 또는 삼중결합은 전부 공역된 방향족 구조를 구성하지 않는다. 이런 단일환, 이환, 다환 알킬기 또는 알케인은 축합고리(fused ring), 브리지된 고리(bridged ring), 스파이럴 링(spiral ring)의 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 헤테로지방족고리 그룹 또는 헤테로지방족고리는 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 인돌린, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로퓨란, 트로핀(예는 표3을 참조) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
(표 3)
"헤테로지방족고리 그룹 또는 헤테로지방족고리" 중의 하나 또는 전부 수소원자는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로지방족고리, 할로겐, 아미노기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설프히드릴기, 옥시기(oxo), 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬설프히드릴기, 아릴설프히드릴기, 카보닐기, 티오카보닐기, C-아마이드기, N-아마이드기, O-아미노카보닐옥시기, N-아미노카보닐옥시기, O-티오아미노카보닐옥시기, N-티오아미노카보닐옥시기, C-에스테르기, O-에스테르기 및 -NRaRb로 치환될 수 있다. 그중에서 Ra과 Rb는 각각 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아세틸기, 카보닐기, 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등으로부터 선택될 수 있다. 또한 Ra과 Rb는 질소원자와 같이 5 또는 6원의 헤테로지방족고리를 형성할 수 있다.
"아릴옥시기" 는 아릴기가 산소원자를 통하여 다른 그룹과 연결되는 것을 지칭한다. 본 발명에 따른 아릴옥시기는 페닐옥시기, 나프틸옥시기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴옥시기" 는 헤테로아릴기가 산소원자를 통하여 다른 그룹과 연결되는 것을 지칭한다. 본 발명에 따른 헤테로아릴옥시기는 4-피리딜옥시기, 2-티에닐옥시기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아미노기" 는 H2N- 또는 그중의 수소원자가 치환된 H2N-을 지칭하고, 즉RaHN- 및 RaRbN-이다.
"oxo" 또는 "옥시기" 는 =O를 지칭하고, 즉 산소원자가 이중결합을 통하여 탄소 또는 N, S, P등 헤테로원자와 연결되는 것을 지칭한다. 옥시로 치환된 예는 표4에 표시된 물질을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
(표 4)
"수산기" 는 -OH를 지칭한다.
"니트로기" 는 -NO2를 지칭한다.
"카르복실기" 는 -CO2H를 지칭한다.
"설프히드릴기" 는 -SH를 지칭한다.
"알킬설프히드릴기" 는 알킬-S-를 지칭한다.
"아릴설프히드릴기" 는 아릴-S-를 지칭한다.
"카보닐기" 는 -C(=O)-를 지칭한다.
"티오카보닐기" 는 -C(=S)-를 지칭한다.
"C-아마이드기" 는 -C(=O)NRaRb를 지칭한다
"N-아마이드기" 는 C(=O)NRa-를 지칭한다.
"O- 아미노카보닐옥시기" 는 -O-C(=O)NRaRb를 지칭한다.
"N- 아미노카보닐옥시기" 는 O-C(=O)NRa-를 지칭한다.
"O- 티오아미노카보닐옥시기" 는 -O-C(=S)NRaRb를 지칭한다.
"N- 티오아미노카보닐옥시기" 는 O-C(=S)NRa-를 지칭한다.
"C-에스테르기" 는 -C(=O)ORa를 지칭한다.
"N-에스테르기" 는 C(=O)O-를 지칭한다.
"아세틸기" 는 CH3C(=O)-를 지칭한다.
"술포닐기" 는 -SO2Ra를 지칭한다.
"트리플루오로메틸술포닐기" 는 CF3SO2-를 지칭한다.
도1은 마우스 종양 실체대조도이다.
도2는 마우스 종양 설험곡선 대조도이다.
도3은 마우스 체중변화 곡선도이다.
도4는 본 발명의 화합물분자의 구조식이다.
도2는 마우스 종양 설험곡선 대조도이다.
도3은 마우스 체중변화 곡선도이다.
도4는 본 발명의 화합물분자의 구조식이다.
이하, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법 및 발명 효과 등을 편리하게 이해하기 위해 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 하지만 본 발명은 하기 구체적인 실시방식에 한정되지 않는다.
실시예 중에 나타난 영문 약어 및 대응된 중국어 의미는 다음과 같다. 실시예 중에 나타난 하기에 나열되지 않는 약어는 통상의 의미를 표시 한다.
DMSO: 디메틸설폭사이드
TMS: 테트라메틸실레인
DCM: 다이클로로메테인
CDCl3: chloroform-d
CD3OD: deuterio-methanol
DME: 1, 2-디메톡시에탄
THF: 테트라히드로푸란
aq.: 수용액
TLC: 박층크로마토그래피
LC-MS: 액체 색층 분석 매스 분석법
g: 그램
mg: 밀리그램
mmol: 밀리몰
mM: 마이크로몰
mL: 마이크로리터
nM: 나노몰
M:몰농도
N: 노르말농도
m/z: 단위 전하 당 질량(mass-to-charge ratio)
d: 화학이동
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염
EDC.HCl: 1-에틸-3- (3-디메틸아미노프로필)카보디아미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride).
일반적 실험조건:
Varian INOVA 500NB, Varian 400 MHz 또는 Bruker 400 MHz의 장치에 의해 핵 자기 공명 수소 스펙트럼 및 탄소 스펙트럼 (deuterio-DMSO, chloroform-d, deuterio-methanol 등을 용매로 하고 TMS를 내부 표준으로 함)를 측정한다. 액체 크로마토그래피 질량 분석계(미국 Waters 사의 ESI 또는 APCI 이온소스 ZQ4000를 사용함)에 의해 양성자 스펙트럼(Proton spectrum)을 측정한다. 자외선 분광 광도계 (일본 히타치 주식회사, UV-3010)에 의해 자외선 스펙트럼을 측정한다. 적외선 분광 광도계 (NICOLET6700, KBr 디스크)에 의해 적외선 스펙트럼을 측정한다. 고성능액체크로마토그래피 분석계 (Waters 2695 ZORBAX)를 사용하여 고성능액체크로마토그레피를 측정한다(컬럼 : Bx-C85μ 150×4.6mm). Electrothermal Digital Melting Point Apparatus IA9100를 사용하여 용점을 측정하고 교정(correction)되지 않았다.
출발 원료, 시약 및 용매는 Beta-Pharma Shanghai, Shanghai PI Chemicals, AndaChem Taiyuan, Shanghai FWD Chemicals, Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI USA, Acros Morris Plains NJ USA, Frontier Scientific Logan Utah USA, Alfa Aesar Ward Hill MA USA 등 판매상으로부터 구입하거나 기존의 문헌의 방법에 따라 합성하였다. 특별히 설명되지 않는 경우에 용매는 건조하지 않고 공급 업체의 제품을 직접 사용하거나 분자체로 건조한다.
이하, 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 각 중간체 (중간체A, 중간체B, 중간체C, 중간체D, 중간체F, 중간체G, 중간체H, 중간체I, 중간체 J, 중간체K를 포함)의 제조방법을 설명한다.
중간체A: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시퀴놀릴-7-올의 제조방법:
문헌(WO2008/035209)에 공개된 방법에 따라 제조한다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 11.74 (s, br, 1 H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.4 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H).
중간체B: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7-메톡시퀴놀릴-6-올의 제조방법:
문헌(WO2003/033472 및 WO2004/039782)에 공개된 방법에 따라 제조한다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z:331.12[M+H].
중간체C: 삼차부틸 4-[[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시메틸]피페리딘-1-포메이트의 제조방법:
문헌(WO2008/076415)에 공개된 방법에 따라 제조한다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z:498.21[M+H].
중간체D: 1-[(4-플루오로페닐)아미노카보닐]시클로프로판개미산의 제조방법:
문헌(WO2005/030140)에 공개된 방법에 따라 제조한다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 13.0 (s, 1 H), 10.6 (s, 1 H), 7.62-7.57 (m, 2 H), 7.15-7.09 (m, 2 H), 1.39 (s, 4 H).
중간체 E: N-벤질-3-클로로-N-(디에톡시포스포릴메틸)프로판-1-아민의 제조방법:
N-벤질-3-클로로프로판-1-아민히드로클로라이드(7.9g 또는 35.9mmol)의 디옥산(60mL) 현탁액에 37% 포름알데히드 수용액 1.6mL를 첨가한 후 획득한 혼합물이 용액으로 될 때까지 약간 가열을 진행한다. 상기 용액을 실온까지 냉각한 후 디에틸포스파이트 3.2mL을 첨가한다. 실온에서 30분동안 교반한 후 90-100℃에서 3시간동안 교반하여 반응을 종료하였다. 감압하여 용매를 제거한 후 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-4% MeOH in DCM)으로 목적 화합물 7.6g을 획득한다(수율: 63%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 7.30-7.21 (m, 5 H), 4.01-3.93 (m, 4 H), 3.69 (s, 2 H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.83(d, J = 10.0 Hz, 2 H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.85-1.82 (m, 2 H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 6 H).
중간체F: 4-[[7-[3-(벤질(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐아민의 제조방법:
첫번째 단계: N-벤질-N-(디에톡시포스포릴메틸)-3-[[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-아민을 제조한다. 중간체E(7.6 g 또는 22.8mmol)와 중간체A(5.0g 또는 15.2mmol)의 DMF 용액(100mL)에 탄산칼륨(7.3g 또는 53.2mmol)을 첨가한다. 획득한 혼합물을 110℃에서 2 시간동안 교반한다. 500mL의 에틸아세테이트로 반응 혼합물을 희석한 후 여과하여 무기염을 제거한다. 여과액을 농축한 후 남은 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-4% MeOH in DCM)으로 목적 화합물 3.6g을 획득한다(수율: 38%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1 H), 8.21-8.18 (m, 1 H), 7.63 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41-7.18 (m, 8 H), 6.78 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.04-3.96 (m, 4 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 2.91 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.00 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.24-1.19 (m, 6 H).
두번째 단계: 4-[[7-[3-(벤질(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐아민을 제조한다. 첫번째 단계에서 얻은 N-벤질-N-(디에톡시포스포릴메틸)-3-[[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]프로판-1-아민(3.6g 또는 28.7mmol)을 THF 300mL에 용해시켜 레이니니켈을 5g 첨가한다. 획득한 혼합물을 30℃ 및 30psi의 수소 압력하에서 2시간동안 교반한다. 마지막에 반응 혼합물을 여과한 후 여과액을 감압농축하여 목적 화합물 2.9g을 획득한다(수율: 83%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 589.01[M+H].
중간체G: 4-[[6-[3-(벤질(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐아민의 제조방법:
중간체E와 중간체B에서 출발하여 중간체 F의 제조방법에 따라 제조하였다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 598.08 [M + H].
중간체H: 3-클로로-N-(디에톡시포스포릴메틸)-N-메틸프로판-1-아민의 제조방법:
3-클로로-N-메틸프로판-1-아민(1.4g 또는 1.3mmol)의 디옥산(30mL) 현탁액에 37% 포름알데히드 수용액 0.8mL를 첨가한 후 획득한 혼합물이 용액으로 될 때까지 약간 가열을 진행한다. 상기 용액을 실온까지 냉각한 후 디에틸포스파이트 1.6mL을 첨가한다. 실온에서 30분동안 교반한 후 90-100℃에서 3시간동안 교반하여 반응을 종료한다. 감압하여 용매를 제거한 후 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-4% MeOH in DCM)으로 목적 화합물 2.3g을 획득한다(수율: 81%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ= 4.17-4.10 (m, 4 H), 3.74-3.53 (m, 4 H), 3.28-3.08 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.25-2.09 (m, 2 H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 6 H).
중간체I: 4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸(메틸))아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐아민의 제조방법:
첫번째 단계: N-(디에톡시포스포릴메틸)-3-[[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-프로판-1-아민을 제조한다. 중간체H(2.0g 또는 6.0mmol)와 중간체A(2.3g 또는 9.0mmol)의 DMF 용액(45mL)에 탄산칼륨(2.9g 또는 21.0mmol)을 첨가한다. 획득한 혼합물을 110℃에서 2시간동안 교반한다. 100mL의 에틸아세테이트로 반응 혼합물을 희석한 후 여과하여 무기염을 제거한다. 여과액을 농축한 후 남은 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-5% MeOH in DCM)으로 목적 화합물 1.8g을 획득한다(수율: 55%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1 H), 8.22-8.15 (m, 1 H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.01-3.95 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.96-1.93 (m, 3 H), 1.21 (t, J = 4.4 Hz, 6 H).
두번째 단계: 4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸(메틸))아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐아민을 제조한다. 첫번째 단계에서 얻은 N-(디에톡시포스포릴메틸)-3-[[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-프로판-1-아민(1.8g 또는 3.3mmol)을 THF 170mL에 용해시켜 레이니니켈을 5.5g 첨가한다. 획득한 혼합물을 30℃ 및 30psi의 수소 압력하에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과한 후 여과액을 감압농축하여 목적 화합물 1.6g을 획득한다(수율: 97%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 522.10[M+H].
중간체J: 4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐아민의 제조방법:
중간체H와 중간체B에서 출발하여 중간체 I의 제조방법에 따라 제조하였다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 522.12[M + H].
중간체K: N1-[3-플루오로-4-[[6-메톡시-7-(4-피페리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드디히드로클로라이드(dicarboxamide dihydrochloride)의 제조방법:
첫번째 단계: 삼차부틸 4-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카보닐]시클로프로판카보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시메틸]피페리딘-1-포메이트를 제조한다. 중간체C(1.5g 또는 3.0mmol), 중간체D(1.7g 또는 7.6mmol), DIPEA(1.55g 또는 12.0mmol), HATU(2.3g 또는 6.0mmol), DMAP(0.183g 또는 1.5mmol)와 DMF(60mL)를 혼합한 혼합물을 30-40℃에서 하룻밤 교반한다. 감압농축한 후 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-5% MeOH in DCM)으로 목적 화합물 1.9g을 획득한다(수율: 90%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 703.30[M+H].
두번째 단계: N1-[3-플루오로-4-[[6-메톡시-7-(4-피페리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드디히드로클로라이드를 제조한다. 첫번째 단계에서 얻은 삼차부틸 4-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카보닐]시클로프로판카보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시메틸]피페리딘-1-포메이트(1.6g 또는 2.3mmol)의 EtOAc(40mL) 용액에 HCl의 포화 EtOAc(40mL)을 첨가한 후 획득한 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 침전물을 여과 회수한 후 EtOAc로 세척하여 목적 화합물 1.0g을 획득한다(수율: 69%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 603.10[M+H].
[실시예]
실시예1 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1-[4-[[7-[3-(벤질(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
중간체F(3.3g 또는 5.5mmol), 중간체D(3.1g 또는 13.8mmol), DIPEA(3.8g 또는 22.1mmol), HATU(4.2g 또는 11.0mmol), DMAP(0.337g 또는 2.8mmol)를 DMF(150mL)에 용해한 혼합물을 30-40℃에서 하룻밤 교반한다. 감압농축한 후 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-4% MeOH in DCM)으로 목적 화합물 3.0g을 획득한다(수율: 68%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 803.10[M+H].
실시예2 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1-[4-[[6-[3-(벤질(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
중간체G와 중간체D를 이용하여 실시예1과 같은 방법에 따라 제조하였다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 803.13[M+H].
실시예3 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
실시예1에서 획득한 N1-[4-[[7-[3-(벤질(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(1.0g 또는 1.2mmol)을 EtOH/THF(1:1, 250mL)에 용해한 후 Pd(OH)2(1g)을 첨가한다. 획득한 혼합물을 45℃ 및 50psi 수소 압력하에서 18 시간동안 교반한다. 여과한 후 여과액을 감압농축하여 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-4% MeOH in DCM)으로 목적 화합물 0.368g을 획득한다(수율: 43%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 713.20[M+H].
실시예4 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
실시예2에서 획득한 N1-[4-[[6-[3-(벤질(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드를 실시예3과 같은 방법에 따라 제조하였다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 713.21[M+H].
실시예5 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1-[4-[[7-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸l)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
실시예3에서 획득한 N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(1.0g 또는 1.4mmol)와 DIPEA(0.544g 또는 4.2mmol)을 DCM (50mL)에 용해한 후 무수초산(0.428g 또는 4.2mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM로 희석시킨 후 포화식염수로 세척하여 농축한 후 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-3% MeOH in DCM)으로 목적 화합물 0.856g을 획득한다(수율: 81%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 755.18[M+H].
실시예6 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1-[4-[[6-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸l)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
실시예4에서 획득한 N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드를 실시예5와 같은 방법으로 합성하였다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 755.18[M+H].
실시예7 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
중간체I(0.8g 또는 1.5mmol), 중간체D(0.856g 또는 7.6mmol), DIPEA(1.1mL 또는 6.1mmol), HATU(1.2g 또는 3.1mmol), DMAP(0.093g 또는 0.8mmol)와 DMF(60mL)를 혼합한 혼합물을 30-40℃에서 하룻밤 교반한다. 감압농축한 후 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-5% MeOH in DCM)으로 본 발명의 화합물 0.352g을 획득한다(수율: 31%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 10.37 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1 H), 7.64-7.60 (m, 2 H), 7.64-7.60 (m, 2 H), 7.51-7.49 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 6.41 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.04-3.96 (m, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 2.90-2.81 (m, 2 H), 2.71-2.61 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.98-1.90 (m, 2 H), 1.46-1.42 (m, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 6 H).
실시예8 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
중간체J와 중간체 D를 사용하여 실시예7과 같은 방법에 따라 제조하였다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 727.20 [M+H].
실시예9 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1-[4-[[7-[[1-(2-디에톡시포스포릴아세틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
중간체K(0.5g 또는 0.8mmol), 2-디에톡시포스포릴 아세트산(0.307g 또는 1.6mmol), DIPEA(0.404g 또는 3.1mmol), HATU(0.597g 또는 1.6mmol)와 DMF(15mL)를 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 감압농축한 후 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-5% MeOH in DCM)으로 본 발명의 화합물 0.237g을 획득한다(수율: 39%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 10.37 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.0, 13.2 Hz, 1 H), 7.64-7.60 (m, 2 H), 7.50-7.48 (m, 2 H), 7.42-7.37 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 6.40 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1 H), 4.45-4.35 (m, 1 H), 4.05-3.98 (m, 7 H), 3.93 (s, 3 H), 3.20-3.00 (m, 3 H), 2.65-2.55 (m, 1 H), 2.20-2.00 (m, 1 H), 1.88-1.78 (m, 2 H), 1.45-1.44 (m, 4 H), 1.42-1.28 (m, 1 H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.18-1.08 (m, 1 H).
실시예10 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1-[4-[[7-[[1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
중간체K(0.8g 또는 1.3mmol)의 디옥산(10mL) 현탁액에 37% 포름알데히드 수용액 0.11mL를 첨가한 후 획득한 혼합물이 용액으로 될 때까지 약간 가열을 진행한다. 상기 용액을 실온까지 냉각한 후 디에틸포스파이트 0.21mL을 첨가한다. 실온에서 30분동안 교반한 후 90-100℃에서 3시간동안 교반하여 반응을 종료하였다. 감압하여 용매를 제거한 후 잔여물을 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-4% MeOH in DCM)으로 본 발명의 화합물 0.354g을 획득한다(수율: 35%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 10.37 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.0, 13.2 Hz, 1 H), 7.64-7.60 (m, 2 H), 7.51-7.49 (m, 2 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 6.39 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.05-3.97 (m, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 3.06-3.03 (m, 2 H), 2.76-2.74 (m, 2 H), 2.15-2.09 (m, 2 H), 1.88-1.74 (m, 3 H), 1.45-1.33 (m, 6 H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 6 H).
실시예11 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1’-[4-[[7-[3-(아미노포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카보가마이드의 제조:
실시예 3에서 획득한 N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(71.2mg 또는 0.1mmol)을 DCM(5mL)에 용해한 후 Me3Si-NCO(23.0mg 또는 0.20mmol)과 디이소프로필에틸아민(38.5mg 또는 0.3mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 감압하여 용매를 제거한 후 조제품(raw product)을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-4% MeOH in DCM)으로 본 발명의 화합물 57.5g을 획득한다(수율: 76%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 756.12[M+ H].
실시예12 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1’-[4-[[6-[3-(아미노포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카보가마이드의 제조:
실시예4에서 획득한 N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드를 사용하여 실시예11와 같은 방법에 따라 제조하였다. 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 756.18[M+ H].
실시예13 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카보가마이드의 제조:
실시예 3에서 획득한 N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(71.2mg 또는 0.1mmol)을 DCM(5mL)에 용해한 후 EtNCO(14.2mg 또는 0.20mmol)과 디이소프로필에틸아민(38.5mg 또는 0.3mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 감압하여 용매를 제거한 후 조제품(raw product)을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-4% MeOH in DCM)으로 본 발명의 화합물 64.3g을 획득한다(수율: 82%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 784.22[M+ H].
실시예14 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(프로피오닐)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카보가마이드의 제조:
실시예 3에서 획득한 N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(71.2mg 또는 0.1mmol)을 DCM(5mL)에 용해한 후 프로피온산(14.8mg 또는 0.20mmol), EDC.HCl(38.4mg 또는 0.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(64.2mg 또는 0.5mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 감압하여 용매를 제거한 후 조제품(raw product)을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-4% MeOH in DCM)으로 본 발명의 화합물 50.7g을 획득한다(수율: 66%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 769.15[M+ H].
실시예15 본 발명에 따른 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물인 N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸술포닐)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카보가마이드의 제조:
실시예 3에서 획득한 N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(71.2mg 또는 0.1mmol)을 DCM(5mL)에 용해한 후 염화메틸설포닐(22.9mg 또는 0.20mmol), EDC.HCl(38.4mg 또는 0.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(64.2mg 또는 0.5mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 감압하여 용매를 제거한 후 조제품(raw product)을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 정제방법(용리제: 1-4% MeOH in DCM)으로 본 발명의 화합물 44.3g을 획득한다(수율: 56%). 획득한 산물의 감정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼 m/z: 791.28[M+ H].
실시예16 키나아제의 억제 선별 실험
DiscoveRx회사(4215 Sorrento Valley Blvd, San Diego, CA92121)의 KinomeScanTM(www.kinomescan.com) 체계에서 화합물의 농도가 1000nM 인 경우, 실시예10에 따른 N1-[4-[[7-[1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드가 96개의 키나아제에 대한 억제효과는 표5에 나타내였다.
상기 스크리닝 기술의 상세한 내용은 Fabian, MA et al, Nat., Biotechnol 2005, 23, 329 및 Karaman, MW et al, Nat., Biotechnol. 2008, 26, 127을 참조한다. 상기 대표적인 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 화합물은 c-Met, KDR 또는 VEGFR2, RET, PDGFR-β, c-KIT, Flt3, MEK5, DDR1, LOK, CSF1R, EPHA7, EPHA8, EPHB6, MKNK2, BLK, HIPK4, HCK, Flt4 등 키나아제 및 이들의 돌연변이체에 대해 강한 억제효과가 있다.
표5
실시예17 종양 세포 중의 키나아제에 대한 억제 활성: 본 실시예는 ProQinase GmbH회사(Breisacher Str. 117, D-79106 Freiburg, Germany. www.proqinase.com)의 종양 세포에서 실시예10에 따른N1-[4-[[7-[1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드가 c-KIT, c-MET, VEGFR2 및 PDGFR-β 등의 키나아제에 대한 억제 활성을 나타낸다. 구체적인 단계는 다음과 같다.
우선, 본 발명에 따른 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해하여 10mM의 원액을 제조한다. 측정할 때 도6에 표시된 농도 범위에 따라 각각 희석한다.
표6
세포 배양
c-KIT키나아제: 세포에서 KIT 키나아제의 인산화를 측정하는 실험에서 내생 고발현 야생형c-KIT를 가진 인간 급성거핵구백혈병 세포주 M07e을 사용한다. 이러한 세포들을 인간줄기세포인자(SCF)로 자극하면 KIT수용체형 키나아제의 티로신 자기 인산화 (autophosphorylation)를 일으키게 된다. M07e세포를 20%의 소태아혈청과 10ng/ml GM-CSF를 함유하는 RPMI 멀티웰세포배양접시에 접종한다. 혈청 및 성장인자로 처리한 기아를 밤새 거친 세포에 화합물을 첨가하여 혈청이 없는 배지에서 배양한다.
c-MET키나아제: 세포에서 c-MET키나아제의 인산화를 측정하는 실험에서 내생 고발현 야생형c-MET(wild-type c-MET)를 가진 인간위암세포주 MKN45를 사용한다. 이런 c-MET의 고발현은 리간드를 필요하지 않는 지속성 c-MET 수용체형 키나아제의 티로신 자기 인산화 (autophosphorylation)를 일으키게 된다. MKN45세포를 10%의 FCS를 함유하는 DMEM 배양액의 멀티웰세포배양접시에 접종한다. 혈청으로 처리한 기아를 밤새 거친 세포에 화합물을 첨가하여 혈청이 없는 배지에서 배양한다.
VEGFR2 키나아제: 세포에서 VEGFR2 키나아제의 인산화를 측정하는 실험에서 내생 고발현 혈관내피성장인자-R2(VEGFR2)을 가진 자발적 영생 인간배꼽정맥내피세포 클론 세포주HUE를 사용한다. 이러한 세포를 인간혈관내피성장인자A(VEGF-A)로 자극하면 VEGFR2수용체형 키나아제 티로신의 자기 인산화 (autophosphorylation)를 일으키게 된다. HUE 세포를 10%의 FCS를 함유하는 내피세포성장배지 (ECGM) 멀티웰세포배양 접시에 접종한다. 10%의 FCS를 함유하는 내피세포성장배지(ECGM)에서 기아를 밤새 거친 후 세포에 화합물을 첨가하여 혈청이 없는 ECGM 배지에서 배양한다.
PDGFR-β 키나아제: 세포에서 PDGFR-beta키나아제의 인산화를 측정하는 실험에서 내생 고발현 야생형 PDGFR-β(wild-type PDGFR-β)를 가진 마우스배아섬유아세포주 NIH3T3을 사용하였다. 이러한 세포를 마우스 혈소판유래성장인자BB(PDGF-BB)로 자극하면 PDGFR-beta 수용체형 키나아제 티로신의 자기 인산화 (autophosphorylation)를 일으키게 된다. NIH3T3 세포를 10%의 FCS를 함유하는 DMEM 배양액의 멀티웰세포배양 접시에 접종하였다. 혈청으로 처리한 기아를 밤새 거친 세포에 화합물을 첨가하여 혈청이 없는 배지에서 배양하였다.
실험 방법
최종의 DMSO의 농도가 1% 될 때까지 세포배양액에 희석한 본 발명에 따른 화합물의 원액 샘플을 1:100의 비율로 첨가한다. 37℃에서 90 분간동안 배양한 후 표 7에 표시된 것에 따라 세포를 자극한다(정량 방법: 샌드위치 ELISA:기질의 인산화의 정량은 96웰플레이트 샌드위치 ELISA 방법을 사용하고 특정 기질에 의해 항체를 포착하고 후인산화 (back-phosphorylation) 티로신에 의해 항체를 검출한다. IC50 값의 측정은 GraphPad Prism 5.01 소프트웨어로 처리한다).
표7
실험 결과
N1-[4-[7-[1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴 놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드가 세포에서 c-KIT, c-MET, VEGFR2 및 PDGFR-β를 억제하는 적정 곡선을 제작하여 본 발명에 따른 화합물이 상기 4종의 키나아제를 억제하는 IC50값을 얻었고 그 결과는 표 8에 나타내였다.
표8
'*'는 2 회 실험 결과의 평균치를 나타낸다.
상기 데이터로부터 알 수 있다시피 본 발명에 따른 화합물은 종양 세포 중의 c-Met, c-KIT, VEGFR2 및 PDGFR-β와 같은 키나아제에 대해 강한 억제 작용이 있고 그의 IC50 값은 0.43 -27 nM사이에 있다.
실시예18
항종양실험: 본 실시예는 GTL-16 인간 위암세포 이종이식 누드마우스 동물모델에서 실시예3에 따른 N1-[4-[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노) 프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드에 의한 항종양실험을 실시하였고 그 방법 및 결과는 다음과 같다.
실험 재료
SPF급 암컷 7~8 주령 BALB/c-nu/nu 마우스(체중이 16~20g이고, 광동성실험동물센터에서 구입하였으며 인증서 번호가 NO:0072659이다.)를 사용하였다. GTL-16위암세포는 상하이생명과학연구원세포자원센터에서 구입하였다. RPM I-1640 세포 배지, 소태아혈청(FBS) 및 트립신소화액은 Gibco회사에서 구입하였다. 각 항생제는 모두 Sigma 회사에서 구입하였다.
실험 방법
먼저 GTL-16 위암세포를 배양한다. GTL-16 세포주를10%의 FBS, 페니실린 100U/ml, 스트렙토마이신 100U/ml를 함유하는 RPM I-1640 배지에 접종하고 37℃, 5% CO2 및 100% 습도인 이산화탄소 배양기에서 배양한 후 24 시간 후에 로그기(logarithmic phase)에 들어간다. 접종한 후 48시간이 지난 후에 세포가 병바닥을 전부 차지하게 된다. 병 바닥에서 성장한 GTL-16세포 중의 80%를 소화한 후 1000r/min로 5 분간 원심분리 하여 세포를 2×107/ml까지 희석한다. 0.1ml/마리의 량으로 누드 마우스의 우전 겨드랑이(right anterior axillary fossa) 피하에 접종한다. 접종한 후 부터 12일간 지난 후 마우스의 무게를 측정하여 종양의 크기를 측량하고 또한 종양의 크기가 40~160mm3 범위 내의 마우스를 매 군에 8마리씩 용매군(Vehicle 0.2% 메틸술폰산 수용액)과 실시예 3에서 제조한 화합물 N1-[4-[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(0.2 % 메틸술폰산 수용액에 5mg/mL의 농도로 용해된다) 치료군으로 무작위로 나눈다. 매일 누드마우스의 무게를 측정하고 0.1mL/10g의 량으로 위장내 투여방법에 따라 경구투여한다(50mg/kg qd via po). 2일마다 동물의 종양크기를 측정하고 14일간 지난 후에 목뼈를 끊는 방식으로 마우스를 희생시키고 종양을 제거한 후 종양의 크기를 측정한다. 종양 억제율 (Tumor Growth Inhibition 또는 TGI)의 계산 방법은 다음과 같다. 실험 데이터는 mean±SD 로 표시한다: 종양 억제율(TGI)=[(V용매군-V치료군)÷V용매군]×100%. V용매군은 용매군 마우스의 종양 체적이다. V치료군은 치료군 마우스의 종양 체적이다.
실험 결과
실시예 3에 따른 본 발명의 화합물 치료군이 마우스 종양에 대한 억제 작용은 다음과 같다. 용매군과 치료군에 용매와 약물을 각각 14일간 투여한 후, 용매군과 치료군 동물의 종양 평균 체적은 각각 377.1±244.5mm3(n=7)과 57.1±61.2(n=8) 이였다. 따라서, 치료군의 종양 억제율(TGI)은 85 %이다. 초기의 종양 체적과 비교하면, 치료군의 종양은 현저하게 축소되었다. 종양의 실체 대조는 도면 1을 참조하고 실험 곡선 대조는 도면 2를 참조한다.
용매군과 치료군 마우스의 체중 변화는 표3을 참조한다. 14일간 치료한 후 실시예3의 화합물 치료군의 마우스의 체중은 기본상 변화가 없다(<5 %).
상기 실험 결과로부터 보면 본 발명에 따른 대표적인 화합물은 이종 이식 누드 마우스 동물모델에서 종양에 대해 현저한 억제작용을 나타내였다. 1 일당 1회 50mg/kg의 량으로 투여하면 14 일이 지난 후 종양 억제율이 85 %에 달하였다. 치료군 동물의 체중은 거의 변화가 없다. 이는 약물이 뚜렷한 독성이 없다는 것을 설명한다.
실시예19
약물의 조성 및 제제
정제(mg/타블릿)
실시예1에서 제조된 화합물:100
유당 Ph EUR: 182.75
나트륨카르복시메틸셀룰로오스: 12.0
옥수수전분 슬러리(5w/v%) :2.25
스테아린산마그네슘: 3.0
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예20
약물의 조성 및 제제
정제(mg/타블릿)
실시예5에서 제조된 화합물:100
기타 성분 및 함량은 실시예19와 같다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예21
약물의 조성 및 제제
정제(mg/타블릿)
실시예1에서 제조된 화합물:50
유당 Ph EUR: 223.75
나트륨카르복시메틸셀룰로오스: 6.0
옥수수전분: 15.0
폴리비닐피롤리돈(5w/v%): 2.25
스테아린산마그네슘: 3.0
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예22
약물의 조성 및 제제
정제(mg/타블릿)
실시예3에서 제조된 화합물:50
기타 성분 및 함량은 실시예21과 같다.
적용 범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예23
약물의 조성 및 제제
정제(mg/타블릿)
실시예7에서 제조된 화합물:1.0
유당 Ph EUR: 93.25
나트륨카르복시메틸셀룰로오스: 4.0
옥수수전분 슬러리(5 w/v%): 0.75
스테아린산마그네슘: 76
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예24
약물의 조성 및 제제
정제(mg/타블릿)
실시예5에서 제조된 화합물:1.0
기타 성분 및 함량은 실시예23과 같다.
적용 범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예25
약물의 조성 및 제제
캡슐(mg/캡슐)
실시예7에서 제조된 화합물:10.0
유당 Ph EUR: 488.5
마그네슘: 1.5
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예26
약물의 조성 및 제제
캡슐(mg/캡슐)
실시예2에서 제조된 화합물:10.0
기타 성분 및 함량은 실시예25와 같다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예27
약물의 조성 및 제제
주사제(50 밀리그램/밀리리터)
실시예6에서 제조된 화합물: 5 %
1 M 수산화나트륨수용액: 15 %
0.1M 염산용액 (pH를 7.6으로 조정한다)
폴리에틸렌글리콜400: 5 %
주사용수를 100 %까지 조정한다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예28
약물의 조성 및 제제
주사제(50 밀리그램/밀리리터)
실시예12에서 제조된 화합물: 5 %
기타 성분 및 함량은 실시예27과 같고, 마지막에 주사용수로 100 %까지 조정한다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예29
약물의 조성 및 제제
주사제(10밀리그램/밀리리터)
실시예11에서 제조된 화합물: 1%
인산수소이나트륨BP: 3.6 %
0.1 M수산화나트륨용액: 15 %
주사용수로 100 %까지 조정한다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예30
약물의 조성 및 제제
주사제(10밀리그램/밀리리터)
실시예9에서 제조된 화합물: 1%
기타 성분 및 함량은 실시예29와 같고, 마지막에 주사용수로 100 %까지 조정한다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예31
약물의 조성 및 제제
주사제(1밀리그램/밀리리터) (pH를 6으로 조정한다)
실시예6에서 제조된 화합물: 0.1 %
인산수소이나트륨 BP: 2.26 %
구연산: 0.38 %
폴리에틸렌 글리콜400: 3.5 %
주사용수로 100 %까지 조정한다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예32
약물의 조성 및 제제
주사제(1밀리그램/밀리리터) (pH를 6으로 조정한다)
실시예10에서 제조된 화합물: 0.1%
기타 성분 및 함량은 실시예31과 같고, 마지막에 주사용수로 100 %까지 조정한다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예33
약물의 조성 및 제제
에어로졸 (밀리그램/밀리리터)
실시예1에서 제조된 화합물: 10
소르비탄올리에이트: 13.5
트리클로로플루오로메탄(Trichlorofluoromethane) : 910.0
디클로로디플루오로메탄(Dichlorodifluoromethane): 490.0
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예34
약물의 조성 및 제제
에어로졸(밀리그램/밀리리터)
실시예3에서 제조된 화합물: 10
기타 성분 및 함량은 실시예33과 같다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예35
약물의 조성 및 제제
에어로졸(밀리그램/밀리리터)
실시예4에서 제조된 화합물: 0.2
소르비탄올리에이트: 0.27
트리클로로플루오로메탄: 70.0
디클로로디플루오로메탄: 280.0
디클로로테트라플루오로메탄(Dichlorotetrafluoroethane): 1094.0
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예36
약물의 조성 및 제제
에어로졸(밀리그램/밀리리터)
실시예7에서 제조된 화합물: 0.2
기타 성분 및 함량은 실시예35와 같다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예37
약물의 조성 및 제제
에어로졸(밀리그램/밀리리터)
실시예8에서 제조된 화합물: 2.5
소르비탄올리에이트: 3.38
트리클로로플루오로메탄: 67.5
디클로로디플루오로메탄: 1086.0
디클로로테트라플루오로메탄: 191.60
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예38
약물의 조성 및 제제
에어로졸(밀리그램/밀리리터)
실시예11에서 제조된 화합물: 2.5
기타 성분 및 함량은 실시예37과 같다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예39
약물의 조성 및 제제
에어로졸(밀리그램/밀리리터)
실시예4에서 제조된 화합물: 2.5
대두레시틴: 2.7
트리클로로플루오로메탄: 67.5
디클로로디플루오로메탄: 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄: 191.60
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예40
약물의 조성 및 제제
에어로졸(밀리그램/밀리리터)
실시예13에서 제조된 화합물: 2.5
기타 성분 및 함량은 실시예39와 같다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예41
약물의 조성 및 제제
연고(/밀리리터)
실시예 1에서 제조된 화합물: 40밀리그램
에탄올: 300마이크로리터
물: 300마이크로리터
1-도데실아자시클로헵탄온(1-dodecylazacycloheptanone): 50 마이크로리터
프로필렌글리콜: 1밀리리터까지
적용 범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
실시예42
약물의 조성 및 제제
연고(/밀리리터)
실시예 7에서 제조된 화합물: 40밀리그램
기타 성분 및 함량은 실시예41과 같다.
적용범위
각종 단백질 키나아제의 활성 이상에 의한 질환이 있는 환자에 적용한다.
Claims (24)
- 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물.
상기 화합물의 분자구조식이 하기 식 [I]로 표시되고;
상기 식중에서 Z는이며; V1과 V2는 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹(C3 -6heteroalicyclic group), C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3-6헤테로지방족고리 에폭시 그룹(C3 -6 heteroalicyclic epoxy group) 에서 선택된 것이며;
R와 R’중의 하나가 인 치환기를 갖는 Q이고 다른 하나는 수소, 메톡시기, 메톡시에톡시기 또는 인 치환기를 갖는 Q에서 선택된 것이며; 그중에서 인 치환기를 갖는 Q는이고, A는 O, NH, S(=O)m 또는 C1 - 6알킬기 또는 A그룹이 존재하지 않으며, 또한 A중의 수소는 G1로 치환될 수 있고;
L는 C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로 아릴기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹(C3 -6heteroalicyclic group) 또는 L 그룹이 존재하지 않으며, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있고;
J는 O, NH, S(=O)m, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로 아릴기 또는 C3 - 6헤테로 지방족고리 그룹(C3 -6heteroalicyclic group) 또는 J그룹이 존재하지 않으며, 또한 J중의 수소는 G3으로 치환될 수 있고;
X는 -C(=O)-, -S(O)m-, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로 아릴기 또는 C3 - 6헤테로 지방족고리 그룹 또는 X 그룹이 존재하지 않으며, 또한 X중의 수소는 G4로 치환될 수 있고;
Y는 C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로 아릴기 또는 C3 - 6헤테로 지방족고리 그룹(C3 -6heteroalicyclic group) 또는 Y 그룹이 존재하지 않으며, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있고;
R1과 R2는 독립적으로 -OH, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로 아릴기 또는 C3 -6 헤테로 지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기, C6아릴옥시기,C5-6헤테로아릴옥시기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 에폭시 그룹에서 선택된 것이고, 또한 R1과 R2중의 수소는 G6으로 치환될 수 있으며, 또한 R1과 R2는 연결된 인원자와 함께 C3-6헤테로지방족고리를 형성할 수 있고, 상기 C3-6헤테로지방족고리는 또 O, N, S(=O)m헤테로원자를 포함할 수 있으며;
그중에서, G1, G2, G3, G4, G5 및 G6은 독립적으로 H, -CN, -CF3, -CO2H, 할로겐, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, R3O-, R3R4N-, R3S(=O)m-, R3R4NS(=O)m-, R5C(=O)-, R3R4NC(=O)-, R3OC(=O)-, R5C(=O)O-, R3R4NC(=O)O-, R5C(=O)NR3-, R3R4NC(=O)NR6-, R3OC(=O)NR6-, R3S(=O)mNR6-, R3R4NS(=O)mNR6-, R3R4NC(=NR7)NR6-, R3R4NC(=CHNO2)NR6-, R3R4NC(=N-CN)NR6-, R3R4NC(=NR7)-, R3S(=O)(=NR7)NR6-, 또는 R3R4NS(=O)(=NR7)-에서 선택된 것이고;
R3, R4, R5, R6 및 R7는 독립적으로 H, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기 또는 C3 -6 헤테로지방족고리 그룹에서 선택된 것이고, R3과 R4가 동일한 질소원자에 연결되는 경우, 당해 질소 원자와 함께 하나의 C3 - 6헤테로지방족고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로지방족고리는 또 O, N, S(=O)m 헤테로원자를 포함할 수 있고, 또한 R3, R4, R5, R6 및 R7중의 수소는 할로겐, CN, C1 - 6알킬기 또는 C3-6 시클로알킬기로 치환될수 있으며;
m=0-2이다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물의 구조식이 하기 식 (Ia)로 표시되고;
식중에서 상기 A는 O, NH 또는 S(=O)m이고, 또한 A중의 수소는 G1로 치환될 수 있으며;
L는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있으며;
J는 O, NH 또는 S(=O)m이고, 또한 J중의 수소는 G3으로 치환될 수 있으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기이고, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있으며;
R1과 R2는 독립적으로 -OH, C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기, C6아릴옥시기, C5 - 6헤테로아릴옥시기 또는 C3 -6 헤테로지방족고리 에폭시그룹에서 선택된 것이고, 또한 R1과 R2중의 수소는 G6으로 치환될 수 있으며;
m=0-2인 것을 특징으로 하는 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물의 구조식이 하기 식 (Ib)로 표시되고;
식중에서 상기 A는 O, NH, 또는 S(=O)m이고, 또한 A중의 수소는 G1로 치환될 수 있으며;
L는 C1 - 6알킬기이고, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있으며;
J는 C3 -6 시클로알킬기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹이고, 또한 J중의 수소는 G3으로 치환될 수 있으며;
X는 -C(=O)- 또는 -S(O)m-이고, 또는 X 그룹이 존재하지 않으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있으며;
R1과 R2는 독립적으로 -OH, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기, C6아릴옥시기, C5 - 6헤테로아릴옥시기 또는 C3 -6 헤테로지방족고리 에폭시 그룹에서 선택된 것이고, 또한 R1과 R2중의 수소는 G6으로 치환될 수 있으며;
m=0-2인 것을 특징으로 하는 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물의 구조식이 하기 식 (Ic)로 표시되고;
식중에서 상기 A는 O, NH 또는 S(=O)m이고, 또한 A중의 수소는 G1로 치환될 수 있으며;
L는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있으며;
J는 O, NH 또는 S(=O)m이고, 또한 J중의 수소는 G3으로 치환될 수 있으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있으며;
R1과 R2는 독립적으로 -OH, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기, C6아릴옥시기, C5 - 6헤테로아릴옥시기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 에폭시그룹에서 선택된 것이고, 또한 R1과 R2중의 수소는 G6으로 치환될 수 있으며;
m=0-2인 것을 특징으로 하는 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물의 구조식이 하기 식 (Id)로 표시되고;
식중에서 상기 A는 O, NH 또는 S(=O)m이고, 또한 A 중의 수소는 G1로 치환될 수 있으며;
L는 C1 - 6알킬기이고, 또한 L중의 수소는 G2로 치환될 수 있으며;
J는 C3 - 6시클로알킬기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹이고, 또한 J중의 수소는 G3으로 치환될 수 있으며;
X는 -C(=O)- 또는 -S(O)m-이고, 또는 X 그룹이 존재하지 않으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기이고, 또한 Y중의 수소는 G5로 치환될 수 있으며;
R1과 R2는 독립적으로 -OH, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기, C6아릴옥시기, C5 - 6헤테로아릴옥시기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 에폭시그룹에서 선택된 것이고, 또한 R1과 R2중의 수소는 G6으로 치환될 수 있으며;
m=0-2인 것을 특징으로 하는 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물:
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(n-프로필)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]oxyl]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(n-프로필)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(이소프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(시클로프로필포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(이소프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(시클로프로필포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(아미노포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(N,N’-디메틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(아미노포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(N,N’-디메틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸술포닐)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸술포닐)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(n-프로필)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(n-프로필)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(이소프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(시클로프로필포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(이소프로피오닐(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[3-(시클로프로필포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(아미노포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(N,N’-디메틸아미노포르밀)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(아미노포르밀(디에톡시포스포릴메틸)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(N,N’-디메틸아미노포르밀)아미노)에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(메틸술포닐)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-[4-[[6-[3-(디에톡시포스포릴메틸)(에틸술포닐)아미노)프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[[1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[[1-(2-디에톡시포스포릴아세틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[[1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피페리딜]메톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[6-[[1-(2-디에톡시포스포릴아세틸)-4-피페리딜]메톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드. - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물:
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(디에톡시포스포릴(N-메틸)메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[3-(아세틸(디에톡시포스포릴메틸)아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[[1-(2-디에톡시포스포릴아세틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1-[4-[[7-[[1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1’-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드. - 제1항 내지 제9항의 어느 한 항에서 언급한 어느 하나의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 라세미체 또는 거울상 이성질체.
- 제1항 내지 제9항의 어느 한 항에서 언급한 어느 하나의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물의 제조방법:
상기 제조방법은 하기의 Scheme1 단계로 구성되고;
그중에서 t=0-4이고;
LG 또는 GL는 유기화학에서 흔히 보는 탈리기를 표시하며;
PG는 유기화학에서 흔히 보는 보호기를 표시하고;
RR1, RR11, RR12, RR2, RR3, RR4 또는 RR5는 H, C1 -6 알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹중의 어느 하나일 수 있고, 또한 추가로 H, -CN, -CF3, -CO2H, 할로겐, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 6헤테로지방족고리 그룹, R3O-, R3R4N-, R3S(=O)m-, R3R4NS(=O)m-, R5C(=O)-, R3R4NC(=O)-, R3OC(=O)-, R5C(=O)O-, R3R4NC(=O)O-, R5C(=O)NR3-, R3R4NC(=O)NR6-, R3OC(=O)NR6-, R3S(=O)mNR6-, R3R4NS(=O)mNR6-, R3R4NC(=NR7)NR6-, R3R4NC(=CHNO2)NR6-, R3R4NC(=N-CN)NR6-, R3R4NC(=NR7)-, R3S(=O)(=NR7)NR6- 또는 R3R4NS(=O)(=NR7)그룹으로 치환될 수 있고, 그중에서 R3, R4, R5, R6 및 R7는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기 또는 C3 - 6헤테로지방족고리 그룹에서 선택된 것이며, R3과 R4가 동일한 질소원자에 연결되는 경우, 당해 질소원자와 함께 하나의 C3 - 6헤테로지방족고리를 형성할 수 있고, 상기 C3 - 6헤테로지방족고리는 또O, N, S(=O)m헤테로원자를 포함할 수 있으며, 또한 R3, R4, R5, R6 및 R7중의 수소는 할로겐, CN, C1 -6 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기로 치환될 수 있고, m=0-2이다. - 단백질 키나아제의 이상활성으로 야기된 질병을 치료하는데 사용하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제9항의 어느 한 항에서 언급한 어느 하나의 인 치환기를 갖는 퀴놀린계 화합물로 구성된 약학조성물의 용도.
- 제16항에 있어서, 상기 단백질 키나아제는 c-Met, KDR 또는 VEGFR2, RET, PDGFR-b, c-KIT, Flt3, MEK5, DDR1, LOK, CSF1R, EPHA7, EPHA8, EPHB6, MKNK2, BLK, HIPK4, HCK 또는 Flt4인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제16항에 있어서, 상기 단백질 키나아제는 RON, ALK(또는 Anaplastic Lymphoma Kinase), EGF1R, HER2, HER3, HER4, PDGFR-a, c-fms, FLT1, Src, Frk, Btk, CsK, Abl, Fes, Fps, Fak, AcK, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Hck, Fgr, Yrk, PDK1, TAK1, Tie-2, Tie-1, YSK4, TRK A, TRK B, TRK C, SLK, PKN2, PLK4, MST1R, MAP4K, DDR2인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제16항에 있어서, 상기 질병은 건선, 간 경변증, 당뇨병, 혈관신생에 관한 질병, 안질병, 면역계통질병, 심혈관질병인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제16항에 있어서, 상기 질병은 실질 종양(solid tumor)과 액체 종양(liquid tumor)을 포함한 종양인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제16항에 있어서, 상기 종양은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종(skin or intraocular melanoma), 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부위암(anal region cancer), 위암, 결장암, 유방암, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음암, 호지킨병, 식도암, 소장암(intestinal cancer), 내분비계통암, 갑상선암, 부갑상선암, 연부조직육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장암, 중추신경계 신생물(central nervous system neoplasms), 척추종양, 하수체선종, 위장관 간질종양, 결장직장암, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 소세포폐암, 비만세포증, 교종(glioma), 육종, 림프종 또는 상기 종양의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 언급한 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 프로드러그, 또는 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 언급한 어느 하나의 화합물의 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 프로드러그를 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질 키나아제의 이상활성으로 야기된 질병을 치료하는 약물.
- 제22항에 있어서, 상기 약물은 또한 하나 또는 하나이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제22항에 있어서, 상기 약물의 제형은 1) 경구제, 2) 주사제, 3) 항문좌약(anal suppository), 4) 비강 흡입제, 5) 점안액, 6) 데이트라나(Daytrana)인 것을 특징으로 하는 약물.
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