BR112013019124B1 - Grupo substituinte de fósforo contendo quinolina como composto, seu processo de preparação, composição médica contendo o composto e aplicação - Google Patents

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Abstract

grupo substituinte de fósforo contendo quinolina como composto, seu processo de preparação,composição médica contendo o composto e aplicação. o grupo substituinte de fósforo contendo quinolina como composto de fórmula (i) são fornecidas na presente invenção. o processo de preparação e aplicação do composto e a formulação farmacêutica incluindo o grupo substituinte de fósforo contendo quinolina como composto também são publicados. os compostos são inibidor da proteína cinase e pode ser usado para tratar a atividade anormal desta proteína - associadas a doenças, como neoplasma, etc.

Description

Campo de Aplicação
[001] A presente invenção se refere ao campo da química orgânica e química medicinal, particularmente se refere a um grupo substituinte de fósforo contendo quinolina, seu processo de preparação, composição farmacêutica contendo o composto e a aplicação.
Estado da Técnica
[002] A proteína quinase é uma espécie de fosfotransferase e tem a função de transferência de grupo fosfato-Y do ATP para um resíduo de aminoácido específico de um substrato, fazendo uma proteína fosforilada e exibindo as suas funções fisiológicas e bioquímicas. A proteína quinase é uma espécie de quinase importante, e tem, principalmente, as seguintes duas funções na transdução de sinal: por um lado, regula a atividade das proteínas por fosforilação, por outro lado, a etapa de amplificar sinais passo a passo através de fosforilação de proteínas passo a passo, causando a resposta das células.
[003] A atividade da proteína quinase anormal estreitamente relacionada não só para o estado anormal de um determinado estágio em série de intra ou extra celular via de transdução de sinal, tais como a proliferação do tumor, apoptose, metástase, mas também uma das principais causas de incorrer em série de outras doenças humanas associadas com a inflamação, ou resposta de proliferação, por exemplo, artrite reumatóide, doenças do sistema cardiovascular e neural, asma, psoríase. Sabe-se agora que existem mais de 400 tipos de doenças humanas, direta ou indiretamente relacionadas com a proteína quinase, o que faz com que a proteína quinase se torne um outro tipo de droga importante a partir do receptor acoplado à proteína G.
[004] A proteína quinase, como uma grande família, consiste de mais de 500 membros, e é geralmente classificada em dois tipos, isto é, as proteínas cinases de tirosina (PTK) e cinases de serina - treonina . De acordo com a posição das quinases numa célula, elas são classificadas em cinases receptoras e cinases não receptoras, também chamado de quinases intracelulares. As quinases de receptores geralmente pertencem a tirosina- quinases, também chamadas de tirosina-quinases receptoras ( RTKs ), tais cinases receptoras consistem da porção exterior da membrana da célula, o domínio transmembranar e a parte do citoplasma, a porção catalítica da cinase localiza-se no citoplasma. A maioria das quinases de serina - treonina estão localizadas no interior da célula, e pertencem a quinases não receptoras, ou chamado de quinases citosólicas .
[005] Os representantes típicos da família RTKs são receptores de fator de crescimento, que tem pelo menos 19 sub-famílias, a seguir estão as sub- famílias principais: (a) receptores de família de tirosina quinases HER, que incluem EGFR ( receptor do fator de crescimento epitelial), HER2, HER3 e HER4. EGFR é um alvo de drogas sintéticas de pequenas moléculas, como Tarceva®, Tykerb ® e anticorpo monoclonal Erbitux® para tratamento de não -pequenas células de câncer de pulmão. (b) a família de insulina é constituída por receptor de insulina (IR), o fator de crescimento semelhante à insulina I do receptor (IGF -1R), receptor de insulina e receptores relacionados (TIR), em que o IGF -1R é um alvo anti-cancro bem conhecido, uma vez que é muito semelhante ao de IR, em particular a porção de quinase no interior da célula, as suas sequências de aminoácidos são 100% idênticas, a inibição da atividade de IGF -1R em geral também inibe a atividade de IR. Está provado que o IR é também um alvo antineoplásico efetivo, uma vez que a inibição do IR pode ter o risco de aumento de açúcar no sangue e ele precisa encontrar um equilíbrio entre a eficácia e os riscos de segurança para o uso de inibidor de IR como agente anticancerígeno. (c) família de receptores do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFRs), que inclui PDGFR-α, PDGFR-β, CSF1R, c-kit e c- fms, c-kit, em que é uma molécula -alvo de drogas de tratamento de leucemia - tais como o Gleevec ® e também para o tratamento de tumores estromais gastrintestinais. (d) família de receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), que inclui FLT1 (FMS semelhante a tirosina-quinase 1 ou VEGFR1 ), KDR (VEGFR -2 e ) e FLT4 (ou VEGFR3). Os membros entre eles são alvo molecular de Sutent ® e Naxavar ®. (e) Família de receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFRs), que inclui FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4 e sete ligantes, FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FCF5, FGF6 e FGF7. Os membros entre eles são alvos moleculares de drogas atualmente submetidos a testes clínicos. (f) a família MET, que inclui a c-Met ou chamado receptor do fator de crescimento de hepatócitos humanos (hHGFR) e RON, c-Met, em que desempenha um papel importante no crescimento e metástase do tumor inicial, drogas marcando o membro da família RET são atualmente em ensaios clínicos. (g) a família RET, RETs são receptores de um membro da família GDNF e tem isoformas de RET51, RET43 e RET9, drogas que alvejam o membro da família RET estão atualmente em ensaios clínicos. (h) a família Eph, que é a maior família de receptores das cinases da tirosina, é composta por 16 receptores ( EPHA1, EphA2, EPHA3, EphA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EphA9, EPHA10, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EphB4, EPHB5, EPHB6 ) e 9 ( EFNA1 ligantes, EFNA2, EFNA3, EFNA4, EFNA5, EFNB1, EFNB2, EFNB3). Estes membros desempenham papéis importantes no desenvolvimento dos animais, e alguns deles têm um papel em tumores .
[006] Quinases não receptoras não tem a porção do lado de fora da membrana celular e o domínio transmembranar, e toda a quinase é no citoplasma. Até agora sabe-se que há pelo menos 24 quinases não-receptoras, que são divididas em 11 subfamílias, ou seja, Src, Frk, Btk, CSK, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak e subfamílias ACK; onde Src da subfamília é o maior e inclui quinases Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, FGR, AUR1, AUR2 e YRK. Para informações mais detalhadas, consulte: Neet, K.; Hunter, T. Os genes para as células 1996, 1, 147-169 e os documentos ali citados. Embora várias quinases não receptoras pertençam a tirosina-quinases, a maioria das cinases não receptoras pertencem a cinases de serina - treonina, em que vários membros deles são alvos moleculares da leucemia de drogas, tais como o tratamento de Gleevec ® e Sprycel ®.
[007] Como afirmado acima, cinases receptoras e cinases não receptoras como alvos antitumorais foram plenamente provados em aplicações clínicas e práticas, e vários fármacos antitumorais são aprovados para venda no mercado para serem utilizados para os pacientes, para além do tratamento de tumores, inibem a atividade anormal de quinases receptoras e cinases não receptoras, também podem ser utilizados para o tratamento das seguintes doenças, que incluem, mas não se limitam a: a psoríase, a cirrose hepática, diabetes, doenças relacionadas com a angiogénese, restenose - doenças relacionadas, doenças oculares, degeneração macular relacionada à idade, artrite reumatóide e outras doenças inflamatórias, doenças do sistema imunológico, como doenças auto-imunes, doenças cardiovasculares como aterosclerose, doença renal ou etc. Assim, é necessário continuar desenvolvendo inibidores desejados destas quinases.
Conteúdo da Invenção
[008] Uma finalidade do presente invento é proporcionar um fósforo que contém um grupo-quinolina substituído possuindo a atividade de inibição da proteína-quinase, e o processo de preparação.
[009] Outra finalidade da presente invenção é o de proporcionar a utilização do referido grupo contendo fósforo-quinolina substituído na fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças associadas a atividade da proteína de cinase anormais.
[010] Ainda um outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo o referido grupo contendo fósforo- quinolina substituída capaz de tratar as doenças de proteína cinase anormais associadas a atividade.
Solução Técnica da Invenção
[011] Um grupo contendo fósforo-quinolina substituída, que tem uma estrutura molecular, representado pela seguinte fórmula (I):
Figure img0001
no qual, Z representa ,
Figure img0002
V1 e V2 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogéneo, -OCF3, - CF3, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -NMe2, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6- heterocicloalquil, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi ou C3-6 heterocicloalcoxi;
[012] Qualquer um dos R e R' representa fósforo contendo substituinte Q, o outro é selecionado a partir de hidrogênio, metoxil, metoxietoxil, ou contendo fósforo substituinte Q;
[013] Em que o substituinte contendo fósforo Q representa
Figure img0003
[014] A está ausente ou representa O, NH, S(=O)m, ou C1-6 alquil, e A é opcionalmente substituído com G1 ;
[015] L está ausente ou representa C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, aril C6, C5-6, heteroaril, ou heterocicloalquil C3-6, e L é opcionalmente substituído com G2;
[016] J é ausente ou representa O, NH, S(=O)m, C1-6 alquil, C3 -6 cicloalquil, aril C6, C5-6, heteroaril, ou C3-6, heterocicloalquil e J é opcionalmente substituído com G3;
[017] X está ausente ou representa -C(=O)-, -S(O)m-, C1-6 alquil, C3 -6 cicloalquil, aril C6, C5-6 heteroaril, ou heterocicloalquil C3 -6, e X é facultativamente substituído com G4;
[018] Y está ausente ou representa C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, aril C6, C5-6, heteroaril, ou heterocicloalquil C3-6, e Y é opcionalmente substituído com G5;
[019] R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de -OH, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, aril C6, C5- 6, heteroaril, C3-6- heterocicloalquil, C1-6 alcoxi, C3 -6 cicloalcoxi, arilxi C6, C5 -6 heteroarilxi, C3 -6 ou heterocicloalcoxi, e R1 e R2 são, cada um opcionalmente substituído com G6; R1 e R2 em conjunto com o átomo de fósforo ao qual estão ligados, podem formar um anel C3-6, heterocicloalquil C3-6, este anel heterocicloalquil pode ainda compreender heteromo(s) selecionados a partir de O, N ou s (=O)m;
[020] em que,
[021] G1, G2, G3, G4, G5 e G6 estão cada um independentemente selecionados a partir de H, -CN, -CF3, -CO2H, halogênio, C1-6 alquil, C3 -6 cicloalquil, C2 -6 alcenilo, C2 -6 alcinilo, C6 aril, heteroaril C5 -6, heterocicloalquil C3-6, R3O-, R3R4N-, R3S (=O) m-, R3R4NS (=O) m-, R5C (=O)-, R3R4NC (= O)-, R3OC ( = O) -, R5C (= O) O -, R3R4NC (= O) O -, R5C (= O) NR3-, R3R4NC (= S ) NR6-, R3OC (= S ) NR6 -, R3S (= O) mNR6 -, R3R4NS (= O) mNR6 -, R3R4NC (= NR7 ) NR6 -, R3R4NC (= CHNO2 ) NR6 -, R3R4NC ( = N -CN ) NR6 -, R3R4NC (= NR7 ) -, R3S (= O) ( = NR7 ) NR6 - ou R3R4NS (= O) (= NR7 ) -;
[022] R3, R4, R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, aril C6, C5-6, heteroaril, ou C3-6- heterocicloalquil, quando R3 e R4 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R3 e R4 em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel C3-6, heterocicloalquil, um anel C3- 6, heterocicloalquil pode incluir outro heteroátomo(s) selecionados a partir de O, N ou s (=O)m; e R3, R4, R5, R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído com halogênio, CN, alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6 ;
[023] m = 0-2.
[024] Aqui é fornecido um grupo contendo fósforo - quinolina substituída representada pela fórmula geral ( Ia) a seguir:
Figure img0004
na fórmula acima,
[025] A representa O, NH, ou S (= O) m-, e A é opcionalmente substituído com G1;
[026] L representa alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6, e L é opcionalmente substituído com G2;
[027] J representa O, NH, ou S (= O) m, e J é opcionalmente substituído com G3;
[028] Y representa alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6, e Y é opcionalmente substituído com G5;
[029] R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de-OH, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, aril C6, C5-6, heteroaril, C3-6-heterocicloalquil, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, arilxi C6, C5-6 heteroarilxi, C3-6 ou heterocicloalcoxi, e R1 e R2 são, cada um opcionalmente, substituído com G6;
[030] m = 0-2.
[031] Um grupo contendo fósforo-quinolina substituída é representada pela fórmula geral (Ib), abaixo:
Figure img0005
na fórmula acima,
[032] A representa O, NH, ou S (= O) m-, e A é opcionalmente substituído com G1;
[033] L representa alquil C1-6, e L é opcionalmente substituído com G2;
[034] J representa C3-6-cicloalquil, ou C3-6, heterocicloalquil, e J é opcionalmente substituído com G3;
[035] X está ausente ou representa-C (= O) -, ou-S (O) m-;
[036] Y representa alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6, e Y é opcionalmente substituído com G5;
[037] R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de -OH, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, aril C6, C5-6, heteroaril, C3-6-heterocicloalquil, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, arilxi C6, C5-6 heteroarilxi, C3-6 ou heterocicloalcoxi, e R1 e R2 são, cada um opcionalmente, substituído com G6;
[038] m = 0-2.
[039] Um grupo contendo fósforo-quinolina substituída é representado pela fórmula geral (Ic) a seguir:
Figure img0006
na fórmula acima,
[040] A representa O, NH, ou S (= O) m-, e A é opcionalmente substituído com G1;
[041] L representa alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6, e L é opcionalmente substituído com G2;
[042] J representa O, NH, ou S (=O) m, e J é opcionalmente substituído com G3;
[043] Y representa alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6, e Y é opcionalmente substituído com G5;
[044] R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de-OH, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, aril C6, C5-6, heteroaril, C3-6-heterocicloalquil, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, arilxi C6, C5-6 heteroarilxi, C3-6 ou heterocicloalcoxi, e R1 e R2 são, cada um opcionalmente substituído com G6;
[045] m = 0-2.
[046] Aqui é fornecido um grupo contendo fósforo-quinolina substituído representado pela fórmula geral (Id) seguintes:
Figure img0007
na fórmula acima,
[047] A representa O, NH, ou S(=O)m-, e A é opcionalmente substituído com G1;
[048] L representa alquil C1-6, e L é opcionalmente substituído com G2;
[049] J representa C3-6-cicloalquil, ou C3-6, heterocicloalquil, e J é opcionalmente substitu1ído com G3;
[050] X está ausente ou representa-C (= O) -, ou-S (O) m-;
[051] Y representa alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6, e Y é opcionalmente substituído com G5;
[052] R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de -OH, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, aril C6, C5-6, heteroaril, C3-6-heterocicloalquil, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalcoxi, arilxi C6, C5-6 heteroarilxi, C3-6 ou heterocicloalcoxi, e R1 e R2 são, cada um opcionalmente substituído com G6;
[053] m = 0-2.
[054] Aqui é fornecido um grupo contendo fósforo-quinolina substituída representado pela fórmula (Ie) abaixo:
Figure img0008
na fórmula acima,
[055] L representa alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6, e L é opcionalmente substituído com G2;
[056] Y representa alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6, e Y é opcionalmente substituído com G5.
[057] Um grupo contendo fósforo-quinolina substituída é representada pela fórmula (If) abaixo:
Figure img0009
na fórmula acima,
[058] Y representa alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6, e Y é opcionalmente substituído com G5.
[059] O grupo contendo fósforo-quinolina substituída é selecionada do grupo que consiste em um ou mais dos compostos seguintes: N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetilamino)etoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(metil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(etil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(n-propil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(etil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(metil)amino)etoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(etil)amino)etoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(n-propil)amino)etoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(etil)amino)etoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(acetil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(formil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(propionil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(isopropionil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(ciclopropilformil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(acetil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(formil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(propionil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(isopropionil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(ciclopropilformil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[7-[3-(aminocarbonil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(etilaminocarbonil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(metilaminocarbonil)amino)propoxil]-6-metoxil- 4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(N,N’-dimetilaminocarbonil)amino)propoxil]-6- metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamido; N1’-[4-[[7-[3-(aminocarbonil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(etilaminocarbonil)amino)etoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(metilaminocarbonil)amino)etoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(N,N’-dimetilaminocarbonil)amino)etoxil]-6- metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamido; N1’-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(metilsulfonil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(etilsulfonil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetilamino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(metil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(etil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(n-propil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(etil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(metil)amino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(etil)amino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(n-propil)amino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(etil)amino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(acetil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(formil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(propionil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(isopropionil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(ciclopropilformil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(acetil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(formil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(propionil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(isopropionil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[3-(ciclopropilformil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[6-[3-(aminocarbonil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(etilaminocarbonil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(metilaminocarbonil)amino)propoxil]-7-metoxil- 4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(N,N’-dimetilaminocarbonil)amino)propoxil]-7- metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamido; N1’-[4-[[6-[3-(aminocarbonil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(etilaminocarbonil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(metilaminocarbonil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(N,N’-dimetilaminocarbonil)amino)etoxil]-7- metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamido; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(metilsulfonil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(etilsulfonil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[[1-(dietoxifosforilmetil)-4-piperidinil]metoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[[1-(2-dietoxifosforilacetil)-4-piperidinil]metoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[[1-(dietoxifosforilmetil)-4-piperidinil]metoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[6-[[1-(2-dietoxifosforilacetil)-4-piperidinil]metoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido.
[060] Um grupo contendo fósforo-quinolina substituída, a qual é selecionado entre o grupo que consiste em um ou mais dos compostos seguintes: N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforil(N-metil)metilamino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[3-(acetil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[[1-(2-dietoxifosforilacetil)-4-piperidinil]metoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido; N1-[4-[[7-[[1-(dietoxifosforilmetil)-4-piperidinil]metoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido.
[061] Um racemato ou enantiômero de um grupo contendo fósforo-quinolina substituída.
[062] Aqui é fornecido um processo de preparação do fósforo contendo grupo- quinolina substituída, composto pelos passos do seguinte Esquema 1: Esquema 1
Figure img0010
onde t = 0-4;
[063] LG ou GL representa grupos de partida comuns no campo da química orgânica;
[064] PG representa grupos protetores comuns no campo da química orgânica;
[065] RR1, RR11, RR12, RR2, RR3, RR4 ou RR5 é cada um selecionado a partir de H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, aril C6, C5-6, heteroaril, ou heterocicloalquil C3-6, e é opcionalmente substituído com H,-CN,-CF3,-CO2H, halogênio, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C2-6 alcenilo, C2-6 alcinilo, C6 aril, heteroaril C5-6, cicloalquil C3-6, heterocicloalquil, R3O-, R3R4N-, R3S(=O)m-, R3R4NS(=O)m-, R5C(=O)-, R3R4NC(=O)-, R3OC(=O)-, R5C(=O)O-, R3R4NC(=O)O-, R5C(=O)NR3-, R3R4NC(=O)NR6-, R3OC(=O)NR6-, R3S(=O)mNR6-, R3R4NS(=O)mNR6-, R3R4NC(=NR7)NR6-, R3R4NC(=CHNO2)NR6-, R3R4NC(=N-CN)NR6-, R3R4NC(=NR7)-, R3S(=O)(=NR7)NR6-, or R3R4NS(=O)(=NR7), em que R3, R4, R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, aril C6, C5-6, heteroaril, ou C3-6-heterocicloalquil, quando R3 e R4 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R3 e R4 em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel C3-6, heterocicloalquil C3-6, este anel heterocicloalquil pode conter outro heteroátomo (s) selecionados a partir de O, N, s (= O) m; e R3, R4, R5, R6 e R7 são, cada um opcionalmente substituído com halogênio, CN, alquil C1-6, ou cicloalquil C3-6, m = 0-2.
[066] Aqui é fornecido um processo de preparação do fósforo contendo grupo- quinolina substituída, composto pelos passos do seguinte Esquema 2: Esquema 2
Figure img0011
onde
[067] PP' pode ser qualquer uma das PG, H e PP, e PG pode ser convertido em H por desproteção. Aqui é provido um processo de preparação do fósforo, contendo um grupo-quinolina substituída, composto pelos passos do seguinte Esquema 3: Esquema 3
Figure img0012
[068] Aqui é fornecido um processo de preparação do grupo-quinolina substituída não contendo fósforo, composto pelos passos do seguinte Esquema 4:
Figure img0013
[069] Aqui é fornecido um processo de preparação do fósforo contendo grupo- quinolina substituída, composto pelos passos do seguinte Esquema 5:
Figure img0014
[070] Aqui é proporcionada a utilização de uma composição farmacêutica que compreende um fósforo que contém um grupo quinolina-substituído, em que a composição é utilizada para o tratamento de doenças da proteína cinase anormais de atividades associadas.
[071] Aqui é proporcionada a utilização de uma composição farmacêutica que compreende um fósforo que contém um grupo quinolina-substituído, em que a proteína quinase é c- Met, KDR, VEGFR2 ou RET, PDGFR-, c -KIT, Flt3, MEK5, DDR1, LOK, CSF1R, EPHA7, EPHA8, EPHB6, MKNK2, BLK, HIPK4, HCK, ou Flt4 .
[072] Aqui é proporcionada a utilização de uma composição farmacêutica que compreende um fósforo que contém um grupo quinolino-substituído, em que a proteína quinase é RON, ALK (ou quinase do linfoma anaplásico), EGF1R, HER2, HER3, HER4, PDGFR-, c-fms, FLT1, Src, Frk, Btk, CSK, Abl, Fes, Fps, Fak, ACK, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Hck, FGR, YRK, PDK1, TAK1, Tie-2, Tie -1, YSK4, TRK A, TRK B, TRK C, SLK, PKN2, PLK4, MST1R, MAP4K ou DDR2.
[073] Aqui é proporcionada a utilização de uma composição farmacêutica que compreende um fósforo que contém um grupo quinolina-substituída, em que a doença é tratada com a composição é a psoríase, a cirrose hepática, diabetes, doenças mediadas por angiogênese, doenças oftalmológicas, doenças do sistema imune, ou doenças cardiovasculares.
[074] Aqui é proporcionada a utilização de uma composição farmacêutica que compreende um fósforo que contém um grupo quinolina-substituída, em que a doença é tratada com a composição é um tumor, incluindo tumores sólidos e líquidos.
[075] Aqui é proporcionada a utilização de uma composição farmacêutica que compreende um fósforo que contém um grupo quinolina-substituída, em que a doença é tratada com a composição é um tumor, incluindo cancro do pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer da pele, cancro da cabeça e pescoço, da pele ou intraocular melanoma, câncer de útero, câncer de ovário, câncer retal, câncer de região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de tuba uterina, câncer de endométrio, câncer de colo uterino, câncer vaginal, câncer de vulva, a doença de Hodgkin, câncer de esôfago, câncer intestinal, câncer do sistema endócrino, o câncer de tireóide, câncer da paratireóide, sarcoma de tecidos moles, câncer uretral, câncer de pênis, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, câncer de bexiga, câncer de rim ou ureter, câncer renal, sistema nervoso central ( CNS ), tumores, tumores do eixo da coluna vertebral, adenomas hipofisários, tumores estromais gastrointestinais, câncer colorretal, câncer de pulmão de não- pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, mastocitose, glioma, sarcoma, linfoma.
[076] Aqui é fornecido um medicamento para o tratamento da proteína cinase anormais de atividade de doenças associadas, que compreende qualquer um dos compostos anteriores ou de sal farmaceuticamente aceitável, solvato, farmaco, ou um enantiômero ou racemato de qualquer um dos compostos anteriores ou de sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaco.
[077] O referido medicamento compreende ainda pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[078] O referido medicamento está na forma de uma das seguintes formulações : (1) formulação oral, (2) formulação injetável, (3) supositório anal (4), inalação nasal, (5) gota ocular, (6) adesivo para a pele.
[079] Uma série de experiências confirmam que os grupos fósforo quinolinas- substituídos de acordo com a presente invenção têm as seguintes vantagens: (1) os ensaios de rastreio para a inibição da quinase revelam que o composto da presente invenção exibe um forte efeito inibidor sobre uma série de proteína-quinases e os seus mutantes, (2) os ensaios de inibição do tumor revelam que tal grupo contendo fósforo -quinolina substituída inibe significativamente os tumores, sem toxicidade aparente, (3) o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com outros medicamentos anti drogas de tumores e, assim, obter um efeito sinérgico ou aditivo, (4) o composto da presente invenção pode ser utilizado em conjunto com outras terapias tumorais, por exemplo, radioterapia, terapia intervencionai etc. Isto mostra que um grupo contendo fósforo quinolina-substituída de acordo com a invenção pode ser utilizado como um medicamento para o tratamento eficaz da proteína cinase anormais de atividade de doenças associadas .
[080] Na proteína cinase anormais de doenças associadas, a atividade tratada com o composto de acordo com a invenção, os cancros do rim são cancro, carcinoma de células renais, supra-renais ou carcinoma da pelvis renal, os gliomas são tronco cerebral neuroglioma, glioma e neuroglioma neuroendócrino.
[081] Além do tumor, a proteína cinase de doenças associadas à atividade anormais que o composto da invenção é utilizado para tratar ainda inclui a psoríase, a cirrose hepática, diabetes, doenças relacionadas com a angiogênese, doenças relacionadas com a restenose, doenças oculares, tais como AMD, artrite reumatóide e outras doenças inflamatórias, doenças do sistema imunológico, tais como doenças auto-imunes (por exemplo a SIDA), doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, doença renal ou etc.
[082] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção pode ser utilizada para o tratamento de doenças da proteína cinase anormais associadas atividade em mamíferos, tais como doentes humanos.
[083] Através de uma formulação (processo de preparação), o composto de acordo com a invenção (incluindo racemato, enantiômero e outros estereoisômero) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou fármaco, em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados e auxiliares médicos comumente utilizados podem ser preparados em uma composição farmacêutica que é favorável para a administração.
[084] As vias de administração do medicamento compreendendo o composto de acordo com a invenção pode ser: (1) administração oral, por exemplo, comprimido, cápsula, etc, (2) a injeção, por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular, injeção ocular, intraperitoneal etc., (3), tomada anal, por exemplo, supositórios, géis, etc, (4 ) por inalação nasal, por exemplo, pulverização, aerossol, etc, (5 ) gota ocular, (6) adesivo para a pele. O sistema de libertação do fármaco, por exemplo, lipossomas, etc. técnicas de libertação lenta também pode ser utilizada, em que a administração oral e injetável são preferivelmente usados, nomeadamente a administração oral é mais preferencialmente utilizada.
[085] As diferentes formulações da composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a presente invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na indústria médica, por exemplo, mistura, dissolução, granulação, moagem, encapsulamento, revestimento com açúcar, liofilização, congelamento, spray, etc.
[086] O teor do composto de acordo com a presente invenção presente na composição farmacêutica está na gama de 0,001-100%. A quantidade eficaz da composição farmacêutica para a administração em mamíferos, incluindo os seres humanos, é 0,1-500 mg/kg por peso corporal em cada dia, de preferência numa quantidade de 1-100 mg/kg por peso corporal em cada dia. Numa tal gama de quantidade eficaz, o composto da presente invenção exibe as ações farmacêuticas da inibição da atividade de proteína-quinase e tratamento de proteína cinase anormais de doenças associadas a atividade (por exemplo, cancro).
[087] A frequência do medicamento de acordo com a presente invenção, a administração pode variar, dependendo da forma utilizada ou composição farmacêutica dos mesmos, e das doenças a serem tratadas, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é tipicamente administrada 1-6 vezes por dia, optimizada a freqüência de administração é de 1-3 vezes por dia.
[088] A embalagem e armazenamento do medicamento de acordo com o presente invento são semelhantes aos dos medicamentos ocidentais gerais, por exemplo, o medicamento de acordo com a formulação sólida pode ser diretamente embalado numa garrafa feita de vidro, plástico, papel ou metal, de preferência contido na garrafa para manter a qualidade do medicamento, geralmente o medicamento da formulação líquida é introduzida num frasco de vidro, de plástico ou de metal, ou tubos flexíveis, e que o medicamento de formulação de nebulização é geralmente cheio num recipiente resistente a sobrepressão feita de plástico ou de metal e equipado com válvula redutora de pressão, etc.
Definição de Termos
[089] A seguir estão as definições dos termos referidos na presente invenção. Os grupos variáveis utilizados na presente invenção, por exemplo, Ra, Rb, etc. m só são aplicados a esta seção (isto é, a seção de "Definição de Termos").
[090] De acordo com o conhecimento geral de um perito neste campo, a maioria das reações químicas necessitam de ser levada a cabo num solvente, os solventes utilizados para a preparação do composto de acordo com a invenção incluem, mas não se limitam a água, metanol, etanol, isopropanol, n- propanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, 2- metoxilethanol, 2,2,2- trifluoroetanol, diclorometano, 1,2- dicloroetano, clorofórmio, THF, dioxano, DME, acetato de etilo, dietil éter, éter metil-t- butílico, hexano, ciclo-hexano, tolueno, acetonitrilo, DMF, DMSO, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos solventes acima. Em alguns casos, as reações químicas necessitam de ser efetuadas na presença de ácido ou base, as bases geralmente utilizadas para a preparação do composto de acordo com a invenção incluem, mas não se limitam a Et3N, Me3N, i- Pr2NEt, piridina, DBU, DABCO, tetrametil-guanidina, NaOH, KOH, Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KF, CsF, K3PO3, K2HPO4, KH2PO4, NaH, n-BuLi, s- BuLi, t -BuLi, NaN (SiMe3) 2, LiN ( SiMe3 ) 2, KN (SiMe3) 2, ora mistura de quaisquer duas ou mais das bases acima, e os ácidos normalmente utilizados incluem, mas não se limitamo a HCO2H, AcOH, TFA (ácido trifluoroacético), HCl (ácido clorídrico), H2SO4, HNO3, H3PO4, p - TsOH, PhSO3H, CSA MSOH ou ácido de Lewis, tal como ZnCl2, AICI3, BF3.OEt2 . Em alguns casos, as reações químicas necessitam de ser efetuadas na presença de reagente de acoplamento, e os reagentes de acoplamento vulgarmente utilizados para a preparação do composto de acordo com a invenção incluem, mas não se limitam a DCC, EDC, HATU, TBTU, PyBOP, HCTU, BOP, DIC, HOBt, HOAt, CDI, DEPBT, etc. Em alguns passos de preparação do composto de acordo com a invenção, a reação de redução e reagentes redutores são necessários, os reagentes redutores incluem, mas não se limitam a H2 + Pd / C, H2 + Pd ( OH) 2 + H2 PtO2, H2 + Ni Raney, H2NNH2 + Ni Raney, Mg + MeOH, AcOH Fe +, Fe + HCl, Zn + AcOH, Zn + HCl, Zn + NH4OAc, SnCl2, LiAlH4, NaBH4, NaBH3 ( CN), NaB (OAc ) 3H, BH3, etc. Em alguns passos de preparação do composto de acordo com a invenção, são necessárias desproteções, quando o grupo protetor é Boc, os reagentes de desprotecção vulgarmente utilizados incluem, mas não se limitam a HCl, TFA, H2SO4, etc, quando o grupo de proteção CBZ é, os reagentes de desprotecção vulgarmente utilizados incluem, mas não se limitam a forte HCl, H2 + Pd / C, etc, quando o grupo protector é Bn, a desprotecção utilizada de reagentes incluem, mas não se limitam a H2 + Pd / C, H2 + Pd (OH ) 2, H2 + Pd / C + HCl, etc. a reação para a preparação do composto de acordo com a invenção é tipicamente realizada à temperatura ambiente, no entanto por vezes, a temperatura deve ser diminuída para -78°C ou aumentada para 200°C, tipicamente a reação é efetuada nas condições dos solventes acima mencionados, e temperaturas como convencionalmente agitação, no entanto, por vezes, que precisa ser levada a cabo num forno de micro-ondas; quando a base, o reagente, catalisador são sensíveis à água ou oxigénio, a reação deve ser efetuada sob condições anidras e sem oxigénio, em tal caso soventes protónicos não pode ser utilizado.
[091] O termo "sal farmaceuticamente aceitável"significa um sal formado pela reação do composto de acordo com o invento com um ácido inorgânico, ácido orgânico, base inorgânica ou base orgânica, o sal tem a mesma ou semelhante atividade biológica e eficácia do composto de acordo com a invenção . O ácido inorgânico ou ácido orgânico pode ser ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido málico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido benzenossulfónico substituído (por exemplo, ácido p-tolueno sulfónico ), ácido isonicotínico, ácido oleico, ácido tânico, ácido pantoténico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentisico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido urico, ácido glucárico ou ácido de açúcar, o ácido fórmico, o ácido benzóico, o ácido glutâmico, o ácido pamóico, o ácido sórbico, etc, a base inorgânica ou uma base orgânica pode ser hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de ferro, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, amónia, hidróxido de amónio quaternário orgânico, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de cálcio, carbonato de bário, carbonato de magnésio, sais de amónio quaternário orgânico carbonatadas, sódio hidrogenocarbonato, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de bário, hidrogenocarbonato de magnésio, sal de amónio quaternário orgânico, etc.
[092] O termo " solvato " significa uma substância estável formada pelo composto de acordo com a invenção e de um solvente habitualmente utilizado em reações químicas, através de ligação covalente, ligação de hidrogênio, ligação iónica, as forças de van der Waals, a complexação, a inclusão, etc., o solvente pode ser um metanol, etanol, propanol, butanol, etileno -glicol, propanodiol, polietilenoglicol, acetona, acetonitrilo, éter dietílico, éter metil-terc - butílico, etc.
[093] O termo " hidrato" significa um solvato, na qual o solvente é a água.
[094] O termo "pró-fármaco"significa um composto que é obtido por conversão do composto da presente invenção por síntese química ou física e é convertido de volta para o composto de acordo com a presente invenção no corpo de um mamífero depois de administrado a um mamífero. Normalmente, a abordagem de "pró-droga" é utilizada para ultrapassar a propriedade físico- química deficiente ou má drogabilidade do próprio composto médico.
[095] O termo "racemato, enantiômero e outro estereoisômero"significa compostos que têm a mesma fórmula molecular e peso molecular, mas são diferentes devido aos diferentes modos de ligação entre os átomos e diferentes arranjos espaciais, tais compostos são chamados isômero ou estereoisômero. Quando estas imagem no espelho estereoisômeros para o outro, ou seja, semelhante mas não pode sobrepor completamente, assim como a mão esquerda e mão direita, estes compostos são chamados enantiômeros. As configurações absolutas dos enantiômeros são tipicamente representados por (R) - e (S) - ou R - e S- . Particularmente as regras de determinação das configurações absolutas, consulte o Capítulo 4 de "Química Orgânica Avançada ", 4 aedição por John Wiley and Sons, New York, 1992. (R) - e (S)- enantiômeros rodam a luz polarizada através de ângulos opostos, ou seja, rodam para a esquerda e direita em rotação. Quando o (R) - e (S)- enantiômeros são misturados ou presentes numa proporção de 1:1, a mistura não tem nenhum efeito de rotação da luz polarizada, uma tal mistura é chamada racemato .
[096] O composto, de acordo com a invenção, pode ter rotâmeros, tautômeros, isômeros cis -trans, etc, estes conceitos podem ser encontrados e compreendidos em "Advanced Organic Chemistry ", 4a edição, J. March. Contanto que estes isômeros tenham a mesma função de inibir a atividade de proteína-quinase, como o composto de acordo com a invenção, pelo que estes isômeros são abrangidos pelo presente invento.
[097] De acordo com o conhecimento comum na arte, depois do composto da presente invenção ser administrada aos mamíferos (por exemplo, seres humanos), é susceptível de ser metabolizado em vários metabolitos no corpo do mamífero por enzimas diferentes, contanto que estes metabolitos não tenham função similar de inibição da atividade de proteína-quinase que a do composto de acordo com a invenção, também estão abrangidas pela presente invenção.
[098] O termo "composição farmacêutica"significa uma mistura obtida por mistura de um ou mais dos compostos de acordo com a invenção, o sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou hidrato ou fármaco com outro ingrediente químico (por exemplo, transportador farmaceuticamente aceitável). O objetivo da preparação de uma composição farmacêutica é para facilitar a administração a animais. As composições farmacêuticas anteriores, além de um veículo farmaceuticamente aceitável, podem ainda compreender agentes auxiliares farmaceuticamente vulgarmente utilizados, por exemplo, um agente antibacteriano, agente antifúngico, agente antimicrobiano, agente conservante, o toner, solubilizante, agente espessante, agente tensioativo, agente de complexação, proteína, aminoácido, gordura, hidratos de carbono, vitaminas, minerais, oligoelementos, agentes edulcorantes, pigmentos, essência ou as suas combinações.
[099] O termo "transportador farmaceuticamente aceitável"refere-se a ingredientes não ativos na composição farmacêutica, pode ser carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, uma variedade de açúcares (por exemplo lactose, manitol, etc.), amido, ciclodextrina, estearato de magnésio, celulose, carbonato de magnésio, polímero acrílico, metilo, polímero acrílico de gel, água, polietileno, glicol, propanodiol, etileno glicol, óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado, polyetoxil óleo de rícino hidrogenado, óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de amendoim, etc.
[100] O termo "alquil" significa um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo o número específico de átomos de carbono, por exemplo alquil C1-12 suportes para os grupos lineares ou ramificados com 112 átomos de carbono. Alquil C0 representa uma ligação simples covalente. Tal como é usado na presente invenção, o grupo alquil inclui, mas não está limitado a metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, neopentilo, 2-metil -1- hexilo, etc. Um ou todos os átomos de hidrogênio do grupo alquil pode ser substituído com dos seguintes grupos: cicloalquil, aril, heteroaril, anel heterocicloalquil, halogênio, amino, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, tio, oxo, alcoxi, arilxi, alquiltio, ariltio, carbonilo, tiocarbonilo, C- amida, N- amida, O- aminocarboniloxilo, N- aminocarboniloxilo, O-tioaminocarboniloxi, N- tioaminocarboniloxi, C- éster, O- éster e - NRaRb, em que Ra e Rb são, respectivamente, selecionados a partir de hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, acetilo, carbonilo, sulfonilo e trifluorometilsulfonilo, e Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um 5 ou 6 membros de anel heterocicloalquil.
[101] O termo "cicloalquil" ou "alquil cíclico"significa um único grupo hidrocarboneto duplo ou anel múltiplo com determinado número de átomos de carbono, no caso de anel duplo ou múltiplo, que podem ser unidos em fundido (dois átomos de carbono adjacentes são partilhados por dois ou mais anéis) ou espiro (um átomos de carbono é partilhado por dois ou mais anéis), por exemplo C1- 12, cicloalquil bancadas para os grupos individuais, duplo ou de anéis múltiplos compostos de hidrocarbonetos possuindo 1 - 12 átomos de carbono. Cicloalquil C0 representa uma ligação simples covalente. A cicloalquil pode compreender insaturados de ligação duplo ou triplo, mas não tem completamente conjugado o sistema eletrônico. Tal como é usado na presente invenção, os radicais cicloalquil incluem, mas não se limitam a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, cicloheptatrienil, adamantina (exemplos são mostrados na Tabela 1): Tabela 1
[102]
Figure img0015
[103] Um ou todos os átomos de hidrogênio do cicloalcano ou cicloalquil podem ser substituídos com os seguintes grupos: alquil, aril, heteroaril, anel heterocicloalquil, halogênio, amino, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, tio, oxo, alcoxi, arilxi, alquiltio, ariltio, carbonilo, tiocarbonilo, C- amido, N- amido, S - aminocarboniloxilo, N- aminocarboniloxilo, O- tioaminocarboniloxi, N- tioaminocarboniloxi, C- éster, O- éster e - NRaRb, em que Ra e Rb são, respectivamente, selecionados a partir de hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, acetilo, carbonilo, sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, e Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um 5 - ou um anel heterocicloalquil de 6 membros .
[104] O termo "halogênio"significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[105] O termo " alcoxi " ou " alcoxilo " significa que um grupo alquil tendo o número especificado de átomos de carbono está ligado a outros grupos através de um átomo de oxigénio. Tal como é usado na presente invenção, alcoxi inclui, mas não está limitado a metoxil, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, isopropoxi, neopentiloxi, 2-metil -1 -hexiloxi, etc
[106] O termo "cicloalcoxi" ou " cicloalcoxil" significa que um grupo cicloalquil tendo o número especificado de átomos de carbono está ligado a outros grupos através de um átomo de oxigénio. Tal como é usado na presente invenção, cicloalcoxi inclui, mas não se limita a ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclohexoxy e semelhantes.
[107] O termo "aril" significa para um único grupo de duplo ou múltiplo anel constituído por 6-12 átomos de carbono, em que pelo menos um anel tem completamente conjugado um sistema eletrônico e reúne-se pela regra N +2, ou seja, ter aromaticidade, mas todo o grupo não é necessário conjugar completamente. Um aril pode também estar presente na forma de arileno, isto é, existem dois ou mais átomos ligados a outros grupos na estrutura de aril. Tal como é usado na presente invenção, aril inclui, mas não está limitado a fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetra etc. Um ou todos os átomos de hidrogênio do aril pode ser substituído com os seguintes grupos: alquil, cicloalquil, heteroaril, anel heterocicloalquil, halogênio, amino, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, tio, oxo, alcoxi, arilxi, alquiltio, ariltio, carbonilo, tiocarbonilo, C- amida, N- amida, O- aminocarboniloxilo, N- aminocarboniloxilo, O- tioaminocarboniloxi, N- tioaminocarboniloxi, C- éster, O- éster e - NRaRb, em que Ra e Rb são, respectivamente, selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, acetilo, carbonilo, sulfonilo e trifluorometilsulfonilo, e Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um 5 ou 6 membros de anel heterocicloalquil.
[108] O termo "heteroaril" representa um grupo único duplo ou de anéis múltiplos que consiste em átomos de hidrogênio com exceção de 5-12 átomos de anel, em que pelo menos um átomo é O, N ou S (= O) m (em que m = 0 -2) e, em que pelo menos um anel tem completamente conjugado um sistema eletrônico e reúne-se pela regra N +2, ou seja, ter aromaticidade, mas todo o grupo não é necessário conjugar completamente, por exemplo, C5 heteroaril representa um grupo anel aromático que consiste de 5 átomos no anel, em que pelo arrendamento um átomo do anel é selecionado entre O, N ou S (= O) m (em que m = 0-2). Um heteroaril pode também estar presente na forma de heteroarileno, isto é, existem dois ou mais átomos ligados a outros grupos na estrutura de heteroaril. Tal como é usado na presente invenção, heteroaril inclui, mas não se limita a piridinilo, piridinonil, tetrahidropiridinonil, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, tiofenilo, furanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, indolinilo, indolonilo, quinolinilo, etc. (são exemplos apresentados na Tabela 2): Tabela 2
Figure img0016
[109] Um ou todos os átomos de hidrogênio do heteroaril podem ser substituídos com os grupos seguintes: alquil, cicloalquil, aril, anel heterocicloalquil, halogênio, amino, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, tio, oxo, alcoxi, arilxi, alquiltio, ariltio, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S- aminocarboniloxilo, N-aminocarboniloxilo, O-tioaminocarboniloxi, N- tioaminocarboniloxi, C-éster, O-éster e-NRaRb, em que Ra e Rb são, respectivamente, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, acetilo, carbonilo, sulfonilo e trifluorometilsulfonilo, e Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um 5 ou 6 membros de anel heterocicloalquil.
[110] O termo "anel heterocicloalquil ou heterocicloalquil" significa um único, duplo ou múltiplos anéis que consistem de alquil ou alcano de 3-12 átomos de hidrogênio que não sejam átomos de anel, em que pelo menos um átomo é O, N ou S (= O) m (em que m = 0-2), por exemplo, C6 heterocicloalquil significa um grupo de anel único, composto por 6 átomos de anel, em que pelo menos um átomo de anel é selecionado entre O, N ou S (= O) m (em que m = 0-2). Esse anel pode ainda compreender outras ligações simples de ligações duplas ou triplas, mas estas ligações duplas ou triplas, não formam uma estrutura aromática. Tal única, dupla ou alquils de anéis múltiplos ou alcanos podem estar presentes em forma de anel fundido, o anel em ponte ou um anel espiro. Tal como é usado na presente invenção, o anel heterocicloalquil ou heterocicloalquil inclui, mas não se limita a piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, indolinilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-tropinil, etc. (exemplos são mostrados na Tabela 3): Tabela 3
Figure img0017
[111] Um ou todos os átomos de hidrogênio do anel de heterocicloalquil ou heterocicloalquil pode estar substituído com os seguintes grupos: alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, anel heterocicloalquil, halogênio, amino, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, tio, oxo, alcoxi, arilxi, alquiltio, ariltio, carbonilo, tiocarbonilo, C-amido, N-amido, S-aminocarboniloxilo, N-aminocarboniloxilo, O- tioaminocarboniloxi, N-tioaminocarboniloxi, C-éster, O-éster e-NRaRb, em que Ra e Rb são, respectivamente, selecionados a partir do grupo consistindo de: hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, acetilo, carbonilo, sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, e Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um 5 ou 6 membros em um anel heterocicloalquil de 6.
[112] O termo "arilxi" significa um grupo aril que está ligado a outro grupo através de um átomo de oxigénio. Tal como é usado na presente invenção, arilxi incluem, mas não se limitam a fenoxi, naftiloxi, etc.
[113] O termo "heteroarilxi" significa que um heteroaril está ligado a outro grupo através de um átomo de oxigénio. Tal como é usado na presente invenção, heteroarilxi inclui, mas não se limita a 4-piridiniloxi, 2-tieniloxi etc.
[114] O termo significa "aminoácidos"para H2N H2N-ou-em que os átomos de hidrogênio são substituídos, ou seja, Rahn e RaRbN-.
[115] O termo "oxo" ou "stands" de oxi = O, ou seja, o oxigénio está ligado a átomos de carbono ou heteroátomos, incluindo o N, S, P, através da ligação dupla. Exemplos de substância substituído por oxilo incluem, mas não limitam a aqueles mostrados no Quadro 4: Tabela 4
Figure img0018
"Hidroxila" significa-OH. "Nitro" significa-NO2. "Carboxil" significa-CO2H. "Tio" significa-SH. "Alquiltio" significa alquil-S-. "Ariltio" significa aril-S-. "Carbonyl" significa-C (= O) -. "Tiocarbonila" significa-C (= S) -. "C-amida" significa-C (= O) N RaRb. "N-amido" significa C (= O) N Ra-. "O-aminocarboniloxilo" significa -OC (= O) N RaRb. " N-aminocarboniloxi" representa O-C (= O) N Ra-. " O-tioaminocarboniloxi" significa-OC (= S) N RaRb. " N-tioaminocarboniloxi" significa OC (= S) NRA-. "C-éster"significa-C (= O) ORa. "N-éster"significa C (= O) O-. "Acetil" significa CH3C (= O) -. "Sulfonil" significa-SO2Ra. "Trifluorometilsulfonil" significa CF3SO2-.
Breve descrição dos desenhos
[116] FIG. 1 é uma imagem de tumores a partir dos modelos de xenoenxerto de rato GTL-16.
[117] FIG. 2 representa a curva de tamanhos do tumor a partir dos modelos de rato de xenoenxerto de GTL-16.
[118] FIG. 3 é a curva que mostra as alterações de peso corporal nos modelos de xenoenxerto de ratinho GTL-16.
[119] FIG. 4 representa a estrutura molecular do composto de acordo com a invenção.
Concretizações específicas
[120] A presente invenção é ainda descrita nos exemplos seguintes, de modo a que o público possa compreender ainda o método de preparação do composto de acordo com a invenção e o efeito vantajoso dos mesmos. Mas os exemplos não devem ser interpretados como limitando o âmbito do presente pedido.
[121] As seguintes são as abreviaturas utilizadas nos Exemplos e seus significados correspondentes. Se qualquer abreviatura não incluída na lista a seguir aparece nos exemplos, representa um sentido geralmente aceito. DMSO: dimetilsulfóxido TMS: tetrametilsilano DCM: diclorometano CDCl3: deutério-triclorometano CD 3 OD: deutério-metanol DME: 1, 2-dimetoxietano THF: tetra-hidrofurano aq: solução aquosa CCF: charomatography camada fina LC-MS: espectrometria de cromatografia de massa líquida g: grama mg: miligrama mmol: milimole □ M: micromole □ L: microlitro NM: nanomole M: molaridade N: normalidade (concentração equivalente) m / z: razão massa-carga □ : deslocamento químico DMAP: 4-dimetilaminopiridina DIPEA: diisopropiletilamina HATU: 2 - (7-azabenzotriazol)-N, N, N ', N'-tetrametilurónio hexaf luoro-fosfato EDC.HCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida.
Condições de experimentos gerais:
[122] O hidrogênio e carbono espectros de ressonância magnética nuclear são obtidos por meio de equipamento Varian INOVA 500NB ou Varian 400 MHz ou Bruker 400 MHz (o solvente é deutério-DMSO, deutério-tricloro ou deutério- metanol, etc., e o padrão interno TMS). Espectro de massa é obtido utilizando líquido espectrômetro de cromatografia de massa (ESI ou fonte iónica APCI ZQ4000, Waters Corporation, EUA). Espectro ultravioleta é medido por espectrofotometria de UV-3010 ultravioleta da Hitachi Corporation, Japão. Espectro de infravermelhos é medido por NICOLET6700 espectrômetro de infravermelho (disco de KBr). Cromatografia líquida de alto desempenho é obtida por Waters 2695 ZORBAX Cromatógrafo Líquido de Alto Desempenho (Bx-C8 5μ 150 x 4,6 milímetros de coluna). Ponto de fusão é medido por Eletrotérmica Digital Ponto de fusão Aparelho IA9100 sem correção.
[123] Os materiais de partida, reagentes e solventes estão comercialmente disponíveis a partir de: Beta-Pharma, Xangai, Xangai PI Chemicals; AndaChem, Taiyuan; Xangai FWD Chemicals; Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI, EUA; Acros, Morris Plains, NJ, EUA; Frontier Scientific, Logan, Utah, EUA; Alfa Aesar, Ward Hill, MA, EUA, etc., ou sintetizado por métodos descritos na literatura. A menos que indicado de outra forma, em geral, num solvente do fornecedor é usado diretamente sem serem secas ou é seco por peneiro molecular.
[124] Os métodos de preparação de vários intermediários (incluindo intermediário A, intermediário B, intermediário C, intermediário D, intermediário F, intermediário G, intermediário H, intermediário I, intermediário J, intermediário K), necessário para a preparação do composto de acordo com a invenção são como se segue:
[125] Método de preparação de intermediário A: 4 - (2-fluoro-4-nitrofenoxi)-6- metoxilquinolil-7-ol:
Figure img0019
[126] O intermediário A é preparada de acordo com o método do WO2008/035209, e os dados analíticos do produto resultante são como se segue: 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,74 (s, br, 1H), 8,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 2,8 Hz, J = 10,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3 H).
[127] Método de preparação do intermediário B: 4 - (2-fluoro-4-nitrofenoxi)-7- metoxilquinolil-6-ol:
Figure img0020
[128] O intermediário B foi preparado de acordo com os métodos de documentos WO2003/033472 e WO2004/039782, e os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 331,12 [M + H].
[129] Método de preparação do intermediário C: terc-butil 4 - [[4 - (4-amino-2- fluorofenoxi)-6-metoxi-7-quinolil] oximetil]-piperidina-1-carboxilato:
Figure img0021
[130] O intermediário C é preparado de acordo com o método do documento WO2008/076415, e os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 498,21 [M + H].
[131] Método de preparação do intermediário D: 1 - [(4-fluorofenil) carbamoil] ciclopropanocarboxílico:
Figure img0022
[132] O intermediário C é preparado de acordo com o método do documento WO2005/030140, e os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,0 (s, 1H), 10,6 (s, 1 H), 7,62-7,57 (m, 2 H), 7,15-7,09 (m, 2 H), 1,39 (s, 4H).
[133] Método de preparação do intermediário E: N-benzil-3-cloro-N- (dietoxifosforilmetil)-propan-1-amina:
Figure img0023
[134] 1,6 mL de solução de formaldeído aquoso a 37% é adicionado a uma suspensão de cloridrato de N-benzil-3-cloropropan-1-amina (7,9 g ou 35,9 mmol) em dioxano (60 mL), a mistura resultante é ligeiramente aquecida até que se torne uma solução. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente, 3,2 mL de fosfato de dietilo é adicionado, sob agitação à temperatura ambiente durante 30 min, e depois de se agitar a 90-100 ° C durante 3 h, a reação é completada. O solvente é removido sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-4% de MeOH em DCM) para se obter 7,6 g de composto pretendido (rendimento: 63%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,30-7,21 (m, 5 H), 4,01-3,93 (m, 4 H), 3,69 (s, 2H), 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,83 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,2 (t, J = 7,2 Hz, 6 H).
[135] Método de preparação do intermediário F:
Figure img0024
[136] Passo 1: preparação de carbonato de potássio (7,3 g ou 53,2 mmol) é adicionado à solução de DMF (100 mL) do intermediário E (7,6 g ou 22,8 mmol) e de intermediário A (5,0 g ou 15,2 mmol). A mistura resultante é agitada a 110°C durante 2 h. A mistura de reação é diluída com 500 ml de acetato de etilo, o sal inorgânico é removido por filtração, o filtrado é concentrado e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-4% de MeOH em DCM) para se obter 3,6 g do composto alvo (rendimento: 38%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 7,63 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,18 (m, 8 H), 6,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,04-3,96 (m, 4 H), 3,86 (s, 3 H), 3,78 (s, 2 H), 2,91 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,00 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,24-1,19 (m, 6 H).
[137] Passo 2: preparação de 4-[[7-[3-(benzil (dietoxifosforilmetil)-amino) propoxi]-6-metoxi-4-quinolil] oxi]-3-fluorofenilamine: (3,6 g ou 28,7 mmol), obtido a partir do Passo 1 foi dissolvido em 300 ml de THF, 5 g de níquel de Raney e lhe é adicionado, a mistura resultante é agitada a 30 ° C sob 30 psi de pressão de hidrogênio durante 2h. Finalmente a mistura de reação é filtrada, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para se obter 2,9 g do composto pretendido (rendimento: 83%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 598,01 [M + H].
[138] Método de preparação do intermediário G:
Figure img0025
[139] Partindo do Intermediário E e intermediário B, intermediário G é preparado da mesma maneira que o método de preparação de intermediário F. Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 598,08 [M + H].
[140] Método de preparação do intermediário H: 3-cloro-N-(dietoxifosforilmetil)- N-metil-1-amina:
Figure img0026
[141] 0,8 mL de solução aquosa de formaldeído a 37% é adicionado à suspensão de 3-cloro-N-metil-1-amina (1,4 g ou 1,3 mmol) em dioxano (30 mL), a mistura resultante é aquecida ligeiramente até se tornar uma solução. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente, 1,6 mL de fosfato de dietilo lhe é adicionado, sob agitação à temperatura ambiente durante 30 min, e depois de se agitar a 90-100°C durante 3 h, a reação é completada. O solvente é removido sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-4% de MeOH em DCM) para se obter 2,3 g de composto pretendido (rendimento: 81%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 4,17-4,10 (m, 4 H), 3,74-3,53 (m, 4 H), 3,28-3,08 (m, 2H), 2,80 (s, 3 H), 2,25-2,09 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 6 H).
[142] Método de preparação do intermediário I:
Figure img0027
[143] Passo 1: preparação de carbonato de potássio (2,9 g ou 21,0 mmol) é adicionado à solução de DMF (45 ml) do produto intermédio H (2,0 g ou 6,0 mmol) e intermediário A (2,3 g ou 9,0 mmol). A mistura resultante é agitada a 110 ° C durante 2h. A mistura de reação é diluída com 100 ml de acetato de etilo, o sal inorgânico é removido por filtração, o filtrado é concentrado e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-5% de MeOH em DCM) para se obter 1,8g do composto alvo (rendimento: 55%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H), 8,22-8,15 (m, 1H), 7,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,01-3,95 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 2,64 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,34 (s, 3H), 1,96-1,93 (m, 3 H), 1,21 (t, J = 4,4 Hz, 6 H).
[144] Passo 2: Preparação de 4-[[7-[3- (dietoxifosforilmetil(metil))amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenilamine: N-(dietoxifosforilmetil)-3-[[4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-6-metoxil- 7-quinolil]oxil]-N-metil-propan-1-amine (1,8 g ou 3,3 mmol), obtido a partir do Passo 1 foi dissolvido em 170 ml de THF, 5 g de níquel de Raney lhe é adicionado, a mistura resultante é agitada a 30°C sob 30 psi de pressão de hidrogênio durante 2h. Finalmente a mistura de reação é filtrada, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para se obter 1,6 g do composto pretendido (rendimento: 97%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 522,10 [M + H].
[145] Método de preparação do composto intermédio J: 4-[[6-[3- (dietoxifosforilmetil)(metil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenilamine:
Figure img0028
[146] Começando a partir do intermediário C e intermediário B, intermediário J é preparado da mesma maneira que o método de preparação de intermediário I. Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 522,12 [M + H].
[147] Método de preparação do intermediário K:
[148] N1-[3-fluoro-4-[[6-metoxil-7-(4-piperidinilmetoxil)-4-quinolil]oxil]phenyl]- N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido dihidroclorido:
Figure img0029
[149] Passo 1: Preparação de terc-butil 4-[[4-[2-fluoro-4-[[1-[(4-fluorofenil) aminocarbonil]ciclopropanocarbonyl]amino]fenoxi]-6-metoxil-7-quinolil] oxymetil]piperidine-1-carboxilate: a mixture of intermediate C (1.5 g or 3.0 mmol), intermediário D (1,7 g ou 7,6 mmol), DIPEA (1,55 g ou 12,0 mmol), HATU (2,3 g ou 6,0 mmol), DMAP (0,183 g ou 1,5 mmol) em DMF (60 mL) é agitada a 30-40 ° C durante a noite. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-5% de MeOH em DCM) para se obter 1,9 g de composto pretendido (rendimento: 90%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 703,30 [M + H].
[150] Passo 2: Preparação de terc-butil N1-[3-fluoro-4-[[6-metoxil-7-(4- piperidinilmetoxil)-4-quinolil]oxil]phenyl]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamido dihydrochloride: a 0 ° C, a solução de EtOAc saturado (40 mL) de HCl é adicionado a uma solução de terc-butil 4-[[4-[2-fluoro-4-[[1-[(4- fluorofenil)aminocarbonil]ciclopropanocarbonyl]amino]fenoxi]-6-metoxil-7- quinolil]oxymetil]piperidine-1-carboxilato (1,6 g ou 2,3 mmol), obtido a partir do Passo 1 em EtOAc (40 mL), a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 4h. A mistura é filtrada para recolher o precipitado, seguido de lavagem com EtOAc para dar 1,0g do composto pretendido (rendimento: 69%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 603,10 [M + H].
Exemplo 1
[151] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1-[4-[[7-[3- (benzyl(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0030
[152] Uma mistura de intermediário F (3,3 g ou 5,5 mmol), intermediário D (3,1 g ou seja 13,8 mmol), DIPEA (3,8 g ou 22,1 mmol), HATU (4,2 g ou 11,0 mmol), DMAP (0,337 g ou 2,8 mmol) dissolvida em DMF (150 mL) é agitada a 30-40°C durante a noite. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-4% de MeOH em DCM) para se obter 3,0g do composto de acordo com a invenção (rendimento: 68%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 803,10 [M + H].
Exemplo 2
[153] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1-[4-[[6-[3- (benzyl(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0031
[154] Utilizando o intermediário G e intermediário D, o composto anterior é preparado da mesma maneira como no Exemplo 1. Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 803,13 [M + H].
Exemplo 3
[155] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1-[4-[[7-[3- (dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0032
[156] N1-[4-[[7-[3-(benzyl(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido obtido a partir do Exemplo 1 (1,0 g ou 1,2 mmol) é dissolvido em EtOH / THF (1:1, 250 mL), Pd (OH) 2 (1 g) e lhe é adicionado, e a mistura resultante é agitada a 45°C sob 50 psi de pressão de hidrogênio durante 18 h. Finalmente, a mistura da reação é filtrada, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-4% de MeOH em DCM) para dar 0,368 g do composto de acordo com a invenção (rendimento: 43%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 713,20 [M + H].
Exemplo 4
[157] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1-[4-[[6-[3- (dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0033
Usando
[158] N1-[4-[[6-[3-(benzyl(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido obtido a partir do Exemplo 2, o composto anterior é preparado da mesma maneira que no Exemplo 3. Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 713,21 [M + H].
Exemplo 5
[159] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1-[4-[[7-[3- (acetil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]- N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0034
[160] N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido obtido a partir do Exemplo 3 (1,0 g, 1,4 mmol) e DIPEA (0,544 g ou 4,2 mmol) são dissolvidos em DCM (50 mL), anidrido acético (0,428 g ou 4,2 mmol) é adicionado a isso, e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação é diluída com DCM, seguido por lavagem com solução salina, e depois concentração, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-3% de MeOH em DCM) para dar 0,856 g do composto de acordo com a invenção (rendimento: 81%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 755,18 [M + H].
Exemplo 6
[161] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1-[4-[[6-[3- (acetil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]- N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0035
Usando
[162] N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido obtido a partir do Exemplo 4, o composto acima é sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 5. Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 755,18 [M + H].
Exemplo 7
[163] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1-[4-[[7-[3- (dietoxifosforilmetil)(metil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]- N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0036
[164] Uma mistura de intermediário I (0,8 g ou 1,5 mmol), intermediário D (0,856 g ou 7,6 mmol), DIPEA (1,1 mL ou 6,1 mmol), HATU (1,2 g ou 3,1 mmol), DMAP (0,093 g ou 0,8 mmol) em DMF (60 mL) é agitada a 30-40°C durante a noite. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-5% de MeOH em DCM) para dar 0.352g do composto de acordo com a invenção (rendimento: 31%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,37 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1 H ), 7,90 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 2 H), 7,64-7,60 (m, 2 H), 7,51-7,49 (m, 2 H), 7,16-7,11 (m, 2 H), 6,41 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,04-3,96 (m, 4 H), 3,93 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 2 H), 2,71-2,61 (m, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,98-1,90 (m, 2 H), 1,46-1,42 (m, 4 H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 6 H).
Exemplo 8
[165] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1-[4-[[6-[3- (dietoxifosforilmetil)(metil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]- N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0037
[166] Utilizando o intermediário J e intermediário D, o composto anterior é preparado da mesma maneira como no Exemplo 7. Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 727,20 [M + H].
Exemplo 9
[167] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1-[4-[[7-[[1-(2- dietoxifosforilacetil)-4-piperidinil]metoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]- N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0038
[168] Uma mistura do produto intermédio K (0,5 g ou 0,8 mmol), 2- dietoxifosforil ácido acético (0,307 g ou 1,6 mmol), DIPEA (0,404 g ou 3,1 mmol), HATU (0,597 g ou 1,6 mmol) em DMF (15 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-5% de MeOH em DCM) para dar 0,237g do composto de acordo com a invenção (rendimento: 39%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,37 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H ), 7,90 (dd, J = 2,0, 13,2 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 2 H), 7,50-7,48 (m, 2 H), 7,42-7,37 (m, 2 H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,40 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,053,98 (m, 7 H), 3,93 (s, 3 H), 3,20-3,00 (m, 3 H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 2 H), 1,45-1,44 (m, 4 H), 1,42-1,28 (m, 1H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,18-1,08 (m, 1H).
Exemplo 10
[169] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1-[4-[[7-[[1- (dietoxifosforilmetil)-4-piperidinil]metoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]- N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0039
[170] 0,11 mL de uma solução aquosa de formaldeído a 37% é adicionado à suspensão do intermediário K (0,8 g ou 1,3 mmol) em dioxano (10 mL), a mistura resultante é aquecida ligeiramente até se tornar uma solução. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente, 0,21 mL de fosfato de dietilo é adicionado com agitação à temperatura ambiente durante 30 min, e depois de se agitar a 90-100°C durante 3 h, e a reação é completada. O solvente é removido sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (eluente: 1-4% de MeOH em DCM) para dar 0,354 g do composto de acordo com a invenção (rendimento: 35%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,37 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H ), 7,90 (dd, J = 2,0, 13,2 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 2 H), 7,51-7,49 (m, 2 H), 7,42-7,36 (m, 2 H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,05-3,97 (m, 6 H), 3,93 (s, 3 H), 3,06-3,03 (m, 2 H), 2,76 2,74 (m, 2 H), 2,15-2,09 (m, 2 H), 1,88-1,74 (m, 3 H), 1,45-1,33 (m, 6 H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 6 H).
Exemplo 11
[171] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1’-[4-[[7-[3- (aminocarbonil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0040
[172] N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido obtido a partir do Exemplo 3 (71,2 mg ou 0,1 mmol) é dissolvido em DCM (5 mL), em seguida, Me3Si-NCO (23,0 mg ou 0,20 mmol) e diisopropiletilamina (38,5 mg ou 0,3 mmol) são adicionados, a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16h, o solvente é removido sob pressão reduzida, e o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: 1-4% de MeOH em DCM) para dar 57,5 mg do composto de acordo com a invenção (rendimento: 76%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 756,12 [M + H].
Exemplo 12
[173] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1’-[4-[[6-[3- (aminocarbonil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0041
Usando
[174] N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido obtido a partir do Exemplo 4, o composto anterior é preparado da mesma maneira que no Exemplo 11. Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 756,18 [M + H].
Exemplo 13
[175] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1’-[4-[[7-[3- (dietoxifosforilmetil)(etilaminocarbonil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0042
[176] N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido obtido a partir do Exemplo 3 (71,2 mg ou 0,1 mmol) é dissolvido em DCM (5 mL), em seguida, EtNCO (14,2 mg ou 0,20 mmol) e diisopropiletilamina (38,5 mg ou 0,3 mmol) são adicionados, a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16h, o solvente é removido sob pressão reduzida, e o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: 1-4% de MeOH em DCM) para dar 64,3 mg do composto de acordo com a invenção (rendimento: 82%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 784,22 [M + H].
Exemplo 14
[177] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1’-[4-[[7-[3- (dietoxifosforilmetil)(propionil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0043
[178] N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido (71.2 mg or 0.1 mmol) obtido a partir do Exemplo 3 é dissolvido em DCM (5 mL), em seguida, o ácido propiónico (14,8 mg ou 0,20 mmol), EDC.HCl (38,4 mg ou 0,2 mmol) e diisopropiletilamina (64,2 mg ou 0,5 mmol) são adicionados, a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16h, o solvente é removido sob pressão reduzida, e o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: 1-4% de MeOH em DCM) para dar 50,7 mg do composto de acordo com a invenção (rendimento: 66%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 769,15 [M + H].
Exemplo 15
[179] Preparação de uma das quinolinas contendo fósforo de grupo- substituídos de acordo com a presente invenção, N1’-[4-[[7-[3- (dietoxifosforilmetil)(metilsulfonil)amino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido:
Figure img0044
[180] N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido obtido a partir do Exemplo 3 (71,2 mg ou 0,1 mmol) é dissolvido em DCM (5 ml), e, em seguida, cloreto de metilsulfonilo (22,9 mg ou 0,20 mmol), EDC.HCl (38,4 mg ou 0,2 mmol) e diisopropiletilamina (64,2 mg ou 0,5 mmol) são adicionados, a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16h, o solvente é removido sob pressão reduzida, e o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: 1-4% de MeOH em DCM) para dar 44,3 mg do composto de acordo com a invenção (rendimento: 56%). Os dados analíticos do produto obtido são os seguintes: espectro de massa m / z: 791,28 [M + H].
Exemplo 16
[181] O teste de triagem para inibir o quinase:
[182] Neste exemplo, o composto preparado no Exemplo 10, N1-[4-[[7-[[1- (dietoxifosforilmetil)-4-piperidinil]metoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]- N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido é testado para o efeito de inibição no painel 442-quinase de KinomeScanTM (www.kinomescan.com) de DiscoveRx Corporation (4215 Sorrento Valley Boulevard, San Diego, CA 92121) a 1000 nm da concentração do composto, os resultados são mostrados na Tabela 5 seguinte:
[183] Para obter informações detalhadas da técnica de triagem, ver Fabian, MA et al, Nat., Biotechnol. 2005, 23, 329 e Karaman, PM et ai, Nat.., Biotechnol. 2008, 26, 127. Pode ser visto a partir dos seguintes resultados representativos, o composto de acordo com a presente invenção tem um efeito inibidor significativo sobre quinases incluindo c-Met, KDR ou VEGFR2, RET, PDGFR-, c-KIT, Flt3, MEK5, DDR1, LOK, CSF1R, EPHA7, EPHA8, EPHB6, MKNK2, BLK, HIPK4, HCK, Flt4 e os seus mutantes. Tabela 5
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Exemplo 17
[184] A atividade inibidora sobre as cinases em células tumorais: neste exemplo, o composto preparado no Exemplo 10, N1-[4-[[7-[[1- (dietoxifosforilmetil) -4-piperidinil]metoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]- N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido é testado em células tumorais por corporação ProQinase GmbH (Breisacher Str. 117, D-79106 Freiburg, Alemanha www.proqinase.com) para a atividade inibitória sobre os seguintes: quinases c-kit, c-MET, VEGFR2 e PDGFR- . O ensaio compreende os passos seguintes:
[185] Em primeiro lugar, o composto de acordo com a presente invenção é dissolvido em sulfóxido de dimetilo (DMSO) para preparar uma solução de reserva de 10 mM, que é diluído em série de acordo com o intervalo de concentração mostrado na Tabela 6: Tabela 6
Figure img0055
Cultura de Células
[186] Quinase c-KIT: no experimento de teste de KIT quinase de fosforilação nas células humanas, leucemia aguda megacariocítica linha M07e células com alta expressão do tipo selvagem endógena c-KIT é usada. Quando estas células são estimuladas com fator de células estaminais humanas (SCF), a tirosina-quinases de receptores de kit é auto-fosforilada. As células M07e são inoculadas em meio RPMI contendo 20% de soro de vitelo fetal ( FCS) e 10 ng / ml de GM- CSF, num prato de cultura de células multi-poços. O composto do invento é adicionado às células de fome durante a noite depois do fator de crescimento e de soro, em seguida, as células são cultivadas num meio sem soro.
[187] Quinase c-MET: no experimento de teste de quinase de c-MET a fosforilação nas células, linha celular de cancro gástrico humano MKN45 tendo elevada expressão endógena de tipo selvagem c-MET (tipo selvagem c-MET) é usado. Essa alta expressão de c-MET provoca a tirosina-quinases receptoras de c-Met em constante auto-fosforilada sem ligantes. MKN45 células são inoculadas em solução de cultura DMEM contendo FCS a 10% em um prato de cultura de células multi-poços. O composto do invento é adicionado às células após a inanição de soro durante a noite, em seguida, as células são cultivadas num meio sem soro.
[188] Quinase VEGFR2: no experimento de teste de quinase VEGFR2 fosforilação nas células, uma espontânea imortalizada endoteliais da veia umbilical humana HUE de linha celular tendo elevada expressão endógena de fator de crescimento endotelial vascular -R2 (VEGFR2) é usado. Quando estas células são simuladas com crescimento endotelial vascular humano fator -a ( VEGF-A ), faz com que a tirosina -quinases receptoras de VEGFR2 seja auto- fosforilada. HUE células são inoculadas em meio de crescimento de células endoteliais ( ECGM ) contendo 10% de FCS numa placa de cultura de células multi-poços. O composto do invento é adicionado às células após a inanição de soro durante a noite em meio de crescimento de células endoteliais ( ECGM ) contendo 10% de FCS, em seguida, as células são cultivadas numa solução de cultura sem soro ECGM.
[189] Quinase PDGFR: no experimento de teste de PDGFR -beta em fosforilação da cinase das células, embrião de rato com células de fibroblastos NIH3T3 linha com elevada expressão endógena de tipo selvagem PDGFR- □ (tipo selvagem PDGFR- □ ) é usado. Quando estas células são simuladas com o rato do crescimento derivado de plaquetas fator BB ( PDGF -BB ), faz com que a tirosina-quinase de receptores PDGFR- beta seja auto-fosforilada . As células NIH3T3 são inoculadas em solução de cultura DMEM contendo FCS a 10% em um prato de cultura de células multi-poços. O composto do invento é adicionado às células após a inanição de soro durante a noite, em seguida, as células são cultivadas num meio sem soro.
Método de Teste
[190] O material de amostra de solução diluída do composto de acordo com a invenção é adicionado à solução de cultura de células numa proporção de 1:100 até uma concentração de 1% de DMSO final seja alcançada. Após cultura a 37°C durante 90 min, as células são estimuladas de acordo com a Tabela 7 (método quantitativo: ELISA sanduíche: a fosforilação do substrato é quantificado através do método de ELISA em sanduíche de 96 poços, utilizando o anticorpo de captura específico de substrato e anticorpo de detecção da tirosina desfosforilado. Os valores de IC50 são determinados utilizando o software GraphPad Prism 5.01): Tabela 7
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Resultados do Teste
[191] Pelo desenho da curva de titulação N1-[4-[[7-[[1-(dietoxifosforilmetil)-4- piperidinil]metoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido inhibiting c-KIT, c-MET, VEGFR2 e PDGFR-β nas células, os valores de IC50 do composto de inibir as quatro cinases acima são obtidos, mostrados na Tabela 8: Quadro 8
Figure img0057
Valor médio de dois resultados de testes
[192] Pode ser visto a partir dos dados acima que o composto de acordo com a presente invenção tem efeito inibidor significativo em várias quinases, isto é, c-met, c-KIT, PDGFR-VEGFR2 e em células tumorais, os seus valores de IC50 estão no faixa de 0,43-27 nM.
Exemplo 18
[193] Experiências anti-tumorais: neste exemplo, N1-[4-[[7-[3- (dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido obtido a partir do Exemplo 3 é utilizado nas experiências anti-tumor em ratinhos no modelo animal de células GTL-16 xenoenxertos de cancro gástrico humano, os métodos e resultados são os seguintes:
Materiais
[194] 7-8 semanas de idade do sexo feminino de nível SPF BALB / c-nu / nu com 16-20 g de peso corporal são comprados de Animal Center Experimental da Província de Guangdong, número do certificado de inspeção: NO: 0072659. GTL-16 células de câncer gástrico são comprados a partir do Centro de Fonte de Células de Xangai do Instituto de Ciências Biológicas. RPM I-1640 de cultura de células, soro fetal bovino (FBS) e suco digestivo de tripsina são da Gibco Corporation. Todos os antibióticos são adquiridos à Sigma Company.
Métodos
[195] Em primeiro lugar a cultura das células GTL-16 do cancro gástrico: GTL- 16, linha celular é inoculada em solução de cultura RPM I-1640 contendo 10% de FBS, 100 U / ml de penicilina, 100 U / ml de estreptomicina, e cultivou-se a 37°C, 5% de CO2, 100% de umidade numa célula incubadora de dióxido de carbono, as células entram em fase logarítmica de crescimento após 24 horas, ao fim de 48 horas após a inoculação, as células crescem para cobrir o fundo do frasco de cultura. Em seguida, as células GTL-16 que cobrem 80% do inferior do frasco de cultura são digeridos, 5 minutos após a centrifugação a 1000 r/min, as células são diluídas para 2 x 107 ml e implantado por via subcutânea, na fossa axilar anterior direito com 0,1 ml por rato. Depois de 12 dias após as células tumorais serem implantadas, os ratinhos nus portadores de tumor são ponderados, os tamanhos dos tumores são medidos e os murganhos com tumores de um intervalo de tamanho de 40-160 mm3 são divididos aleatoriamente em grupo de veículo (veículo 0,2% solução aquosa de ácido metilsulfônico) e grupo de tratamento, utilizando o composto preparado no Exemplo 3, N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil- 4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamido (o qual é dissolvido em solução aquosa de ácido metilsulfónico 0,2% com uma concentração de 5 mg/mL), a 8 ratinhos por grupo, depois, os ratinhos nus são ponderados de cada dia e administrados por via oral em uma montagem de 0,1 mL/10 g de peso corporal por gavagem método (50 mg/kg, qd via oral), os tamanhos dos tumores de cada animal são medidos todos os outros dias, após 14 dias, os ratinhos portadores de tumor são sacrificados com uma articulação da coluna cervical, e os tumores são retirados de peso. O método de cálculo de inibição do crescimento tumoral (TGI): os dados experimentais foram expreSSOS como média ± SD; TGI = [(Vvehicle group — Vtreatment group)^Vvehicle group]x100%. Vvehicle group significa que o volume do tumor de ratinhos do grupo de veículoS; grupo Vtreatment Significa o volume do tumor de ratinhoS do grupo de tratamento.
ReSultadoS
[196] O efeito inibidor do tumor do compoSto de acordo com a preSente invenção preparado no Exemplo 3 em murganhoS de tumor no grupo de tratamento: grupo do veículo e do grupo de tratamento São, reSpectivamente, alimentadoS com uma Solução de fármaco e veículo, depoiS de 14 diaS oS volumeS médioS de tumor do grupo do veículo e do grupo de tratamento oS animaiS São 377,1 ± 244,5 mm3 ( n = 7) e 57,1 ± 61,2 (n = 8) no reSpectivo; aSSim TGI do grupo de tratamento é de 85%. Por comparação com oS volumeS doS tumoreS iniciaiS, oS tamanhoS do tumor do grupo de tratamento São Significativamente reduzidoS. AS comparaçõeS de tecidoS de tumor São moStradaS na FIG. 1, e aS comparaçõeS daS curvaS experimentaiS São moStradoS na FIG. 2.
[197] AlteraçõeS de peSo corporal para ratinhoS do grupo do veículo e do grupo de tratamento São moStradoS na FIG. 3: apóS o tratamento durante 14 diaS, o peSo corporal doS ratoS no grupo de tratamento, utilizando o compoSto do Exemplo 3, teve pouca alteração ( <5 %).
[198] Pode ser visto a partir dos resultados das experiências anti-tumor acima que, em ratinhos nus xenoenxertados de modelos animais, o composto representativo da presente invenção apresenta efeito anti-tumoral significativo, administrando por via oral numa dose de 50 mg/kg, uma vez por dia, após 14 dias o TGI atinge 85%. O peso corporal dos animais no grupo de tratamento não reduzem substancialmente, isto demonstra que a droga não tem nenhuma toxicidade significativa. Exemplo 19: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Tablet (mg / comprimido) O composto preparado no Exemplo 1: 100; Lactose, Ph EUR : 182,75 ; Carboximetilcelulose de sódio: 12,0 ; Pasta de amido de milho (5 w / v% ) : 2,25; Estearato de magnésio : 3,0; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 20: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Tablet (mg / comprimido) O composto preparado no Exemplo 5: 100, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 19. Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 21: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Tablet (mg / comprimido) O composto preparado no Exemplo 1: 50; Lactose, Ph EUR : 223,75 ; Carboximetilcelulose de sódio: 6,0; Amido de milho : 15,0; Polivinilpirrolidona (5 w / v% ) : 2,25; Estearato de magnésio : 3,0; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 22: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Tablet (mg / comprimido) O composto preparado no Exemplo 3:50, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 21; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 23: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Tablet (mg / comprimido) O composto preparado no Exemplo 7: 1,0; Lactose, Ph EUR : 93,25 ; Carboximetilcelulose de sódio: 4,0; Pasta de amido de milho (5 w / v% ): 0,75 ; Estearato de magnésio : 76; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 24: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Tablet (mg / comprimido) O composto preparado no Exemplo 5:1,0, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 23; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 25: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Cápsula (mg / cápsula ) O composto preparado no Exemplo 7: 10,0 ; Lactose, Ph euros : 488,5 ; Magnésio: 1,5; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 26: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Cápsula (mg / cápsula ) O composto preparado no Exemplo 2: 10,0 ; os conteúdos de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 25; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 27: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Injeção (50 mg / ml) O composto preparado no Exemplo 6: 5% ; Solução 1 M de hidróxido de sódio : 15% ; Solução 0,1 M de ácido clorídrico (pH ajustado para 7,6 ); Glicol Polietileno 400: 5% ; Ajustar a 100 % com água para injeção; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 28: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Injeção (50 mg / ml) O composto preparado no Exemplo 12, 5%, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 27, e finalmente ajustando até 100% com água para injeção; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 29: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Injeção (10 mg / ml) O composto preparado no Exemplo 11 : 1% ; Hidrogenofosfato dissódico BP: 3,6% ; Solução 0,1 M de hidróxido de sódio: 15%; Ajustar a 100% com água para Injeção; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 30: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Injeção (10 mg / ml) O composto preparado no Exemplo 9: 1%, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 29, ajustando a 100 % com água para Injeção; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 31: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Injeção (1 mg / ml) ( o pH é ajustado a 6 ) O composto preparado no Exemplo 6: 0,1 %; Hidrogenofosfato dissódico BP: 2,26% ; O ácido cítrico : 0,38% ; Glicol Polietileno 400: 3,5% ; Água para Injeção (para ajustar a 100%) ; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 32: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Injeção (1 mg / ml) ( o pH é ajustado a 6 ) O composto preparado no Exemplo 10: 0,1%, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 31, e finalmente água para Injeção é utilizado para ajustar o teor de 100%; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 33: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Aerossol (mg / ml ) O composto preparado no Exemplo 1: 10; Oleato de sorbitano : 13,5 ; Triclorofluorometano : 910,0 ; Diclorodifluorometano : 490,0 ; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 34: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Aerossol (mg / ml ) O composto preparado no Exemplo 3: 10, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 33; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 35: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Aerossol (mg / ml ) O composto preparado no Exemplo 4: 0,2 ; Oleato de sorbitano : 0,27; Triclorofluorometano : 70,0 ; Diclorodifluorometano : 280,0 ; Diclorotetrafluorometano : 1094,0 ; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 36: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Aerossol (mg / ml ) O composto preparado no Exemplo 7: 0,2, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 35; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 37: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Aerossol (mg / ml ) O composto preparado no Exemplo 8: 2,5; Oleato de sorbitano : 3,38; Triclorofluorometano : 67,5 ; Diclorodifluorometano : 1086,0 ; Diclorotetrafluorometano : 191,60 ; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 38: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Aerossol (mg / ml ) O composto preparado no Exemplo 11 : 2,5, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 37; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 39: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Aerossol (mg / ml ) O composto preparado no Exemplo 4: 2,5; Lecitina de soja : 2,7; Triclorofluorometano : 67,5 ; Diclorodifluorometano : 1086,0 ; Diclorotetrafluorometano : 191,60 ; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 40: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Aerossol (mg / ml ) O composto preparado no Exemplo 13: 2,5, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 39; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 41: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Pomada (mg / ml) O composto preparado no Exemplo 1: 40 mg; Etanol: 300 mL; Água: 300 mL; 1 -dodecil azacicloheptanone : 50 uL ; Propanodiol: a 1 ml; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade. Exemplo 42: Ingredientes de Medicamentos e Formulação Pomada (mg / ml) O composto preparado no Exemplo 7: 40 mg, o conteúdo de outros materiais são os mesmos que os do Exemplo 41; Pessoas aplicáveis Aplicável aos pacientes que sofrem de doenças da proteína cinase anormais associadas à atividade.

Claims (18)

1. GRUPO SUBSTITUTO DE QUINOLINA CONTENDO FÓSFORO, caracterizado por ser representado pela fórmula geral (Ie) abaixo:
Figure img0058
em que na fórmula (Ie), L representa C1-6 alquil ou C3-6 cicloalquil e L é opcionalmente substituído com G2; Y representa C1-6 alquil, ou C3-6 cicloalquil e Y é opcionalmente substituído com G5; onde, G2, G3, G5 são selecionados independentemente cada a partir de H, -CN, -CF3, -CO2H, halogênio, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6 aril, C5-6 heteroaril, C3-6 heterocicloalquil, R3O-, R3R4N-, R3S(=O)m-, R3R4NS(=O)m-, R5C(=O)-, R3R4NC(=O)-, R3OC(=O)-, R5C(=O)O-, R3R4NC(=O)O-, R5C(=O)NR3-, R3R4NC(=O)NR6-, R3OC(=O)NR6-, R3S(=O)mNR6-, R3R4NS(=O)mNR6-, R3R4NC(=NR7)NR6-, R3R4NC(=CHNO2)NR6-, R3R4NC(=N-CN)NR6-, R3R4NC(=NR7)-, R3S(=O)(=NR7)NR6-, ou R3R4NS(=O)(=NR7)-; R3, R4, R5, R6 e R7 são selecionados independentemente cada a partir de H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C6 aril, C5-6 heteroaril, ou C3-6 heterocicloalquil; quando R3 e R4 são anexados ao mesmo átomo de nitrogênio, R3 e R4 juntos com o nitrogênio para o qual eles são anexados para formar o anel de C3-6 heterocicloalquil, este anel de C3-6 heterocicloalquil também pode compreender heteroátomos selecionados de O, N, ou S(=O)m; e R3, R4, R5, R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído com halogênio, CN, C1-6 alquil, ou C3-6 cicloalquil; m = 0-2.
2. GRUPO SUBSTITUTO DE QUINOLINA CONTENDO FÓSFORO, caracterizado pelo composto ser representado pela fórmula (If) abaixo:
Figure img0059
em que na fórmula (If), Y representa C1-6 alquil, ou C3-6 cicloalquil e Y é opcionalmente substituído com G5, conforme definido na reivindicação 1. N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetilamino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(methyl)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(ethyl)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(n-propil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(ethyl)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(methyl)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(ethyl)amino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(n-propil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(ethyl)amino)etoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]- 3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(acetil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(formil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(propionil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(isopropionil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(ciclopropilformil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil- 4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(acetil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(formil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(propionil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(isopropionil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(ciclopropilformil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1’-[4-[[6-[3-(aminocarbonil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(ethylaminocarbonil)amino)propoxil]-7- metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1- dicarboxamida; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(methylaminocarbonil)amino)propoxil]-7- metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1- dicarboxamida; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(N,N’- dimethylaminocarbonil)amino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]- N1-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1’-[4-[[6-[3-(aminocarbonil(dietoxifosforilmetil)amino)etoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(ethylaminocarbonil)amino)etoxil]-7- metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1- dicarboxamida; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(methylaminocarbonil)amino)etoxil]-7- metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1- dicarboxamida; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(N,N’-dimethylaminocarbonil)amino)etoxil]- 7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1- dicarboxamida; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(methylsulfonyl)amino)propoxil]-7-metoxil- 4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1’-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(ethylsulfonyl)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[7-[[1-(dietoxifosforilmetil)-4-piperidinyl]metoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[7-[[1-(2-dietoxifosforilacetil)-4-piperidinyl]metoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[[1-(2-dietoxifosforilacetil)-4-piperidinyl]metoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida
3. GRUPO SUBSTITUTO DE QUINOLINA CONTENDO FÓSFORO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo composto ser selecionado a partir do grupo consistindo de um ou mais dos componentes a seguir: N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-6-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforil(N-methyl)methylamino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[7-[3-(acetil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[7-[[1-(2-dietoxifosforilacetil)-4-piperidinyl]metoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[7-[[1-(dietoxifosforilmetil)-4-piperidinyl]metoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[[1-(dietoxifosforilmetil)-4-piperidinyl]metoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[7-[3-(benzil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1’-(4-fluorofenil)clicopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(benzil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-Nl'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetilamino)propoxil]-7-metoxil-4-quinolil]oxil]-3- fluorofenil]-N 1'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(acetil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N 1'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(metil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N 1'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; N1-[4-[[6-[3-(dietoxifosforilmetil)(metil)amino)propoxil]-7-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N 1'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; N1'-[4-[[7-[3-(aminocarbonil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-6-metoxil- 4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; N1'-[4-[[6-[3-(aminocarbonil(dietoxifosforilmetil)amino)propoxil]-7-metoxil- 4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; N1'-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(etilaminocarbonil)amino)propoxil]-6- metoxil-4-quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida; N1'-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(propionil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; e, N1'-[4-[[7-[3-(dietoxifosforilmetil)(metilsulfonil)amino)propoxil]-6-metoxil-4- quinolil]oxil]-3-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
4. Racemato ou enantiômero caracterizado por conter substituto de quinolina contendo fósforo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
5. PROCESSO DE PREPARO DO GRUPO SUBSTITUTO DE QUINOLINA CONTENDO FÓSFORO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por consistir nos passos do Esquema 1 a seguir:
Figure img0060
onde t = 0-4; LG ou GL representam os grupos de saída comum no campo da química orgânica; PG representa grupos de proteção comum no campo da química orgânica; RR1, RR11, RR12, RR2, RR3, RR4, ou RR5 são selecionados cada a partir de H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C6 aril, C5-6 heteroaril, ou C3-6 heterocicloalquil, e são opcionalmente substituídos com H, -CN, -CF3, -CO2H, halogênio, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6 aril, C5-6 heteroaril, C3-6 heterocicloalquil, R3O-, R3R4N-, R3S(=O)m-, R3R4NS(=O)m-, R5C(=O)-, R3R4NC(=O)-, R3OC(=O)-, R5C(=O)O-, R3R4NC(=O)O-, R5C(=O)NR3-, R3R4NC(=O)NR6-, R3OC(=O)NR6-, R3S(=O)mNR6-, R3R4NS(=O)mNR6-, R3R4NC(=NR7)NR6-, R3R4NC(=CHNO2)NR6-, R3R4NC(=N-CN)NR6-, R3R4NC(=NR7)-, R3S(=O)(=NR7)NR6-, ou R3R4NS(=O)(=NR7), onde R3, R4, R5, R6 e R7são selecionados independentemente cada a partir de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C6 aril, C5-6 heteroaril, ou C3-6 heterocicloalquil; quando R3 e R4são anexados ao mesmo átomo de nitrogênio, R3 e R4 juntos com o nitrogênio para qual são anexados podem formar um anel C3-6 heterocicloalquil, este anel C3-6 heterocicloalquil pode também compreender heteroátomo(s) selecionados de O, N, S(=O)m; e R3, R4, R5, R6 e R7são opcionalmente substituídos cada com halogênio, CN, C1-6 alquil, ou C3-6 cicloalquil; m = 0-2.
6. PROCESSO DE PREPARO DO GRUPO SUBSTITUTO DE QUINOLINA CONTENDO FÓSFORO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por consistir nos passos do Esquema 2 a seguir:
Figure img0061
onde PP’ pode ser qualquer um de PG, H e PP e PG pode ser convertido em H pela desproteção.
7. PROCESSO DE PREPARO DO GRUPO SUBSTITUTO DE QUINOLINA CONTENDO FÓSFORO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por consistir nos passos do Esquema 3 a seguir:
Figure img0062
8. PROCESSO DE PREPARO DO GRUPO SUBSTITUTO DE QUINOLINA CONTENDO FÓSFORO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por consistir nos passos do Esquema 4 a seguir:
Figure img0063
9. PROCESSO DE PREPARO DO GRUPO SUBSTITUTO DE QUINOLINA CONTENDO FÓSFORO, conforme definido em qualquer uma das Esquema 5 s 1 a 3, caracterizado por consistir nos passos do Esquema 5 a
Figure img0064
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreender o grupo substituto de quinolina contendo fósforo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida na reivindicação 10, caracterizada pela proteína quinase ser c-Met, KDR ou VEGFR2, RET, PDGFR-β, c-KIT, Flt3, MEK5, DDR1, LOK, CSF1R, EPHA7, EPHA8, EPHB6, MKNK2, BLK, HIPK4, HCK, ou Flt4.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida na reivindicação 10, caracterizada pela proteína quinase ser RON, ALK (ou Quinase Linfoma Anaplástico), EGF1R, HER2, HER3, HER4, PDGFR-α, c-fms, FLT1, Src, Frk, Btk, CsK, Abl, Fes, Fps, Fak, AcK, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Hck, Fgr, Yrk, PDK1, TAK1, Tie-2, Tie-1, YSK4, TRK A, TRK B, TRK C, SLK, PKN2, PLK4, MST1R, MAP4K, ou DDR2.
13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida na reivindicação 10, caracterizada pela doença ser psoríases, cirrose hepática, diabetes, doenças mediadas de angiogeneses, doenças nos olhos, doenças do sistema imunológico ou doenças cardiovasculares.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida na reivindicação 10, caracterizada pela doença ser um tumor compreendendo um tumor sólido e tumores líquidos.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida na reivindicação 10, caracterizada pelo tumor compreender: câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, cabeça e pescoço, câncer de pele ou melanoma intra-ocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer de região anal, câncer de estômago, câncer de cólo, câncer de mama, câncer de tuba uterina, câncer endometrial, câncer cervical, câncer vaginal, câncer de vulva, a doença de Hodgkin, câncer de esôfago, câncer intestinal, câncer do sistema endócrino, câncer de tireóide, câncer da paratireóide, sarcoma de tecidos moles, câncer uretral, câncer de pênis, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, câncer de bexiga, rim ou ureter, câncer renal, sistema nervoso central (CNS), tumores, tumores do eixo da coluna vertebral, adenomas hipofisários, tumores estromais gastrointestinais, câncer colorretal, câncer de pulmão de não-pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, mastocitose, glioma, sarcoma, linfoma, ou uma combinação de quaisquer destes.
16. MEDICAMENTO para tratamento de doenças associadas a atividade anormal de proteína quinase, caracterizado por compreender o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou sal farmaceuticamente aceitável, ou um racemato ou enantiômero do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou sal farmaceuticamente aceitável.
17. MEDICAMENTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por também compreender pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
18. MEDICAMENTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por estar na forma das seguintes formulações: (1) formulação oral; (2) formulação injetável; (3) supositório anal; (4) inalação nasal; (5) colírio ou (6) adesivo de pele.
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