CN102271681A - Cxcr7调节剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了具有式I的化合物，

Description

CXCR7调节剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年11月4日提交的美国临时申请No.61/111,251和2009年6月22日提交的美国临时申请No.61/219,341的权益，其公开内容通过引入并入本文。

关于在联邦政府资助的研究和开发下进行的发明之权利的声明

不适用

参考“序列表”、表格或以压缩磁盘提交的计算机程序表附件

如下附上。

发明背景

本发明涉及抑制SDF-1趋化因子(也称为CXCL12趋化因子)或I-TAC(也称为CXCL11)与趋化因子受体CXCR7之结合的新化合物和药物组合物。这些化合物可用于预防肿瘤细胞增殖、肿瘤形成、肿瘤血管化、转移、炎性疾病(包括但不限于关节炎、肾炎性疾病和多发性硬化症)、不适当的血管化病症(包括但不限于伤口愈合)，治疗HIV感染，以及治疗干细胞分化和动员病症(还请参见共同悬而未决的USSN 10/912,638和11/050,345)。

趋化因子属于小细胞因子样蛋白超家族，其诱导细胞骨架重排、牢固粘附于内皮细胞和定向迁移，还可影响细胞活化和增殖。趋化因子以与细胞表面蛋白相协调的方式起作用，以将不同细胞亚组的特异性归巢蛋白导引至特定解剖部位。

有多个小组的早期研究工作已表明了趋化因子受体CXCR4在转移和肿瘤生长中的作用。Muller等，“Involvement of Chemokine Receptorsin Breast Cancer Metastasis，”Nature，410：50-56(2001)证实了乳腺肿瘤细胞在转移过程中采用趋化因子介导的机制，例如那些调节白细胞运输(trafficking)的机制。肿瘤细胞表达独特的、非随机的功能活性趋化因子受体模式。通过CXCR4的信号传导介导乳腺癌细胞中的肌动蛋白聚合作用和伪足(pseudopodia)形成，并且诱导趋化反应和侵袭反应。另外，代表乳腺癌转移主要部位的器官(如淋巴结、骨髓和肺)为CXCR4受体配体的最丰富来源。

采用免疫缺陷小鼠，Muller及同事通过用已知结合CXCR4的抗体处理小鼠，成功地减少了注射的人乳腺癌细胞的转移。他们的发现提示可通过用CXCR4拮抗剂治疗患者来减少乳腺癌转移。

Bertolini等，“CXCR4 Neutralization，a Novel Therapeutic Approachfor Non-Hodgkin’s Lymphoma，”Cancer Research，62：3106-3112(2002)证实了用抗CXCR4抗体处理注射了人淋巴瘤细胞的免疫缺陷小鼠的肿瘤体积减小以及生存期延长。他们解释他们的发现意味着可通过用CXCR4拮抗剂治疗患者来减小肿瘤体积。

最近的研究提示另一种趋化因子受体CXCR7也可作为癌症治疗中的靶点。CXCR7在转化细胞中比在正常细胞中优先表达，在多种人癌症中可检测出表达。体外研究表明，表达CXCR7的细胞的增殖可被CXCR7拮抗剂所抑制。小鼠体内研究表明，CXCR7拮抗剂可抑制肿瘤形成和肿瘤生长。

Bertolini及同事观察到的肿瘤体积减小的另一种解释阐明了CXCR7的潜在重要性。这种减小明显是抗体介导的清除的结果，而不是如最初所认为的抗CXCR4抗体的结果。在抗体介导的清除中，识别淋巴细胞的细胞表面蛋白的任何抗体会具有如抗CXCR4抗体贡献的相同的作用。遗憾的是，Bertolini及同事的研究不确定所观察到的肿瘤应答是由于抗体介导的清除所致还是与CXCR4的相互作用所致。

然而，目前已知Bertolini及同事使用的淋巴瘤细胞表达CXCR4和CXCR7两者。SDF-1是CXCR4的唯一配体。SDF-1和I-TAC两者都结合CXCR7。采用抗-SDF-1抗体，目前已显示CXCR7拮抗剂导致肿瘤负荷减少和存活率增加。因为SDF-1是CXCR4的唯一配体，所以会预期SDF-1与抗-SDF-1抗体的中和等价于CXCR4与抗-CXCR4抗体的中和。然而，采用抗-SDF-1抗体的实验表明仅部分减少肿瘤载荷和增加存活率。因此，CXCR7是可能的靶点，因为持续的活性看起来是由于第二种配体I-TAC与CXCR7相互作用的结果。

直到最近，CXCR7在肿瘤细胞增殖、肿瘤生长和肿瘤转移中的可能重要性仍是未知的。目前，最近证据指明了某些CXCR7拮抗剂预防癌症生长和扩散的能力，表达模式表明与肿瘤发生相关的CXCR7受体的组织分布有限。

此外，最近发现CXCR7可以作为某些遗传趋异的(geneticallydivergent)人类免疫缺陷性病毒(HIV)和猿免疫缺陷病毒(SIV)(特别是HIV-2-ROD(一种X4亲嗜性分离株))的辅受体(Shimizu，N.等，J.Virol.，(2000)74：619-626；Balabanian，K.等人，J.Biol.Chem.，待出版；作为手稿M508234200公开于2005年8月17日)。

而且，SDF-1已被描述在造血祖细胞和干细胞(特别是来自已描述的特定造血组织(包括骨髓)的具有CXCR4受体的那些细胞)的动员中具有作用(Hattori，K.等，Blood，(2000)97：3354-3360；WO 2005/000333，其公开内容通过引用并入本文)。最新研究提示CXCR7受体还可在干细胞动员过程中起作用。

鉴于上述，显然能够特异性结合CXCR7受体的化合物可用于治疗可受益于所述相互作用的疾病和其它生物学病症。本发明提供这样的化合物和药物组合物以及相关治疗方法。

发明简述

在一个方面，本发明提供了具有式I的化合物

或其可药用的盐、水合物或N-氧化物。各种基团(例如R¹、R²、R³、C¹、C²、C³和下标n)在本发明详述部分中进行描述。

本文提供的化合物可用于结合CXCR7，和治疗至少部分依赖于CXCR7活性的疾病。因此，在进一步的方面，本发明提供了包含与可药用赋形剂混合的一种或多种上述化合物的组合物。

在又一方面，本发明提供了治疗本文所进一步讨论的多种疾病的方法，包括向需要此治疗的对象施用治疗有效量的上式化合物，施用时间为足够治疗所述疾病的时间。

在又一个方面，本发明提供了诊断个体疾病的方法。在这些方法中，将本文中所提供的化合物以标记形式施用于对象，接着诊断显影以确定存在或不存在CXCR7。在一个相关的方面，诊断疾病的方法如下进行：用本文中所提供的标记化合物接触组织或血样，并确定样品中CXCR7存在与否或测定CXCR7的量。

附图说明

图1A-1I、2A-2W和3A-3H提供了通过在实施例中所阐述的方法或与实施例中那些方法相关的方法制备的本发明化合物的结构和活性。

发明详述

I.缩写和定义

除非另作说明，否则术语“烷基”单独或作为另一取代基的一部分时意指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即C_1-8意指一至八个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”指具有一或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”指具有一或多个叁键的不饱和烷基。这些不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高碳数的同系物及异构体。术语“环烷基”指具有指定环原子数(例如C_3-6环烷基)且为完全饱和或在环顶点间具有不超过一个双键的烃环。“环烷基”还意指双环及多环烃环，例如双环并[2.2.1]庚烷、双环并[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷基”指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。杂环烷基可为单环、双环或多环系统。杂环烷基之非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1，4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可通过环碳或杂原子与分子的其余部分相连。

术语“亚烷基”单独或作为另一取代基之一部分时意指衍生自烷烃的二价基团，实例为-CH₂CH₂CH₂CH₂-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，在本发明中具有10个或更少碳原子的那些基团是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”为一般具有四个或更少碳原子的较短链的烷基或亚烷基。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别系指具有双键或叁键的不饱和形式的“亚烷基”。

本文中使用的、在本文描述的任何化学结构中与单键、双键或叁键相交的波浪线

代表将所述单键、双键或叁键与分子的其余部分相结合的连接点。

术语“烷氧基”、“烷基氨基”及“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，且指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的其余部分连接的烷基。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可相同或不同且还可与各自所连接的氮原子组合而形成3-7员环。因此，表示为-NR^aR^b的基团旨在包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等。

除非另作说明，否则术语“卤(代)”或“卤素”单独或作为另一取代基之一部分时意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语旨在包括单卤代烷基及多卤代烷基。例如，术语“C_1-4卤代烷基”旨在包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另作说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的通常为芳香性的烃基，其可为单环，或者稠合在一起或共价键合的多环(至多三个环)。术语“杂芳基”指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子与分子的其余部分相连。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异

唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、

唑基、异

唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。上述每种芳基和杂芳环系统的取代基选自下述可接受取代基。

术语“芳基烷基”旨在包括其中芳基与烷基相连的那些基团(例如苄基、苯乙基等)。类似地，术语“杂芳基-烷基”旨在包括其中杂芳基与烷基相连的那些基团(例如吡啶基甲基、噻唑基乙基等)。

在某些实施方案中，上述术语(例如，“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)将包括所指出基团的取代和未取代的形式。每种基团的优选的取代基提供如下。

烷基的取代基(包括常称作亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团)可为选自以下的多种基团：-卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO₂R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)₂R′、-NH-C(NH₂)＝NH、-NR′C(NH₂)＝NH、-NH-C(NH₂)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)₂R′、-S(O)₂NR′R″、-NR′S(O)₂R″、-CN和-NO₂，数目在零至(2m′+1)的范围内，其中m′为这些基团中碳原子的总数。R’、R”和R”’各自独立地指氢、未取代的C_1-8烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C_1-8烷基、C_1-8烷氧基或C_1-8硫烷氧基，或者未取代的芳基-C_1-4烷基。当R’和R”与同一氮原子相连时，其可以与该氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”旨在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。

类似地，芳基和杂芳基的取代基有多种且通常选自：-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO₂、-CO₂R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)₂R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NH-C(NH₂)＝NH、-NR′C(NH₂)＝NH、-NH-C(NH₂)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)₂R′、-S(O)₂NR′R″、-NR′S(O)₂R″、-N₃、全氟(C₁-C₄)烷氧基及全氟(C₁-C₄)烷基，数目在零至芳环体系上开放化合价之总和的范围内；其中R′、R″和R″′独立地选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C_1-4烷基，以及未取代的芳氧基-C_1-4烷基。其它合适的取代基包括通过具有1-4个碳原子的亚烷基链与环原子连接的上述各芳基取代基。

芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-T-C(O)-(CH₂)_q-U-的取代基替换，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH₂-或单键，且q为0到2的整数。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH₂)_r-B-的取代基替换，其中A和B独立地为-CH₂-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR′-或单键，且r为1至3的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键替换。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-的取代基替换，其中s和t独立地为0到3的整数，且X为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR′-。-NR′-和-S(O)₂NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的C_1-6烷基。

本文中使用的术语”杂原子”旨在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。

如本文使用的术语“祖细胞”和“干细胞”可互换使用。“祖细胞”和“干细胞”指响应于某些刺激，可以形成分化的细胞谱系的细胞，包括但不限于造血细胞、间质细胞、上皮细胞或骨髓细胞。祖细胞/干细胞的存在可以通过样品中的细胞形成各种类型的集落形成单位的能力来评价，所述集落形成单位包括例如CFU-GM(粒细胞-巨噬细胞集落形成单位，colony-forming units，granulocyte-macrophage)；CFU-GEMM(多能集落形成单位，colony-forming units，multipotential)；BFU-E(红细胞系爆裂形成单位，burst-forming units，erythroid)；HPP-CFC(高增殖潜能集落形成细胞，high proliferative potential colony-forming cells)；或者可使用已知方案在培养物中获得的其它类型的分化集落。造血祖细胞/干细胞通常是CD34阳性的。然而，某些干细胞不包含该标记物。可以使用荧光活化细胞分选(fluorescence activated cell sorting，FACS)测定这些CD34+细胞，因此，可以使用该技术评价其在样品中的存在。或者，可以通过FACS测定这样的细胞中存在c-kit受体(CD117)、不存在谱系特异性标记物(例如在小鼠中的CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、NK1.1、B220、TER-119、和Gr-1，以及在人类中的CD3、CD14、CD16、CD19、CD20和CD56)。

术语“可药用盐”旨在包括根据本文所述化合物上存在的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过使这些化合物的中性形式与足量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。衍生自可药用无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自可药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、氨基葡萄糖(glucamine)、葡糖胺、组氨酸、海巴青霉素V(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基氨基葡萄糖、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。可药用酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐以及衍生自相对无毒有机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸(monohydrogencarbonic acid)、磷酸、单氢磷酸(monohydrogenphosphoric acid)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、单氢硫酸(monohydrogensulfuricacid)、氢碘酸或亚磷酸等，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)的盐等(参见例如Berge，S.M.等，”Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物同时含有允许化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性与酸性官能团。

化合物之中性形式可通过使盐与碱或酸接触且以习知方式分离母体化合物来再生。化合物之母体形式在某些物理性质方面(诸如于极性溶剂中之溶解度)不同于各种盐形式，但就本发明而言所述盐在其它方面等效于化合物之母体形式。

除了盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下易于进行化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，可通过化学或生物化学方法使前药在离体环境中转化为本发明化合物。例如，前药当被置于含有合适的酶或化学试剂的透皮贴片贮库中时，其可缓慢转化为本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化形式是等效的，且旨在涵盖于本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多结晶(multiplecrystalline)或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所涵盖的用途而言均是等效的，并且旨在在本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体(regioisomer)及单个异构体(例如分开的对映异构体)均旨在涵盖于本发明的范围内。在某些实施方案中，本发明的化合物以对映异构体富集的形式存在，其中按照已知的方法计算特定对映异构体的对映体过量的量。对映异构体富集形式的制备也是本领域众所周知的，且可以使用例如通过色谱法或通过形成手性盐的手性拆分来实现。更进一步，本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物以同位素富集的形式存在。同位素的非天然比例可以定义为天然发现的量至构成所述原子100％的量的范围。例如，所述化合物可以包含放射性同位素，比如例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)，或者非放射性同位素，比如氘(²H)或碳-13(¹³C)。这样的同位素变化可以提供在本发明其它部分所描述的额外的用途。例如，本发明化合物的同位素变化形式可以发现额外的用途，包括但不限于作为诊断剂和/或成像剂，或者作为细胞毒素治疗剂/放射性毒素治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变化形式还可以具有改变的药代动力学和药效学特征，其有助于提高治疗期间的安全性、耐受性或功效。本发明化合物的所有同位素变化形式，无论是否有放射性，都包括在本发明的范围内。

“CXCR7”也称为“RDC1”或“CCXCKR2”，指推测为G蛋白偶联受体(GPCR)的一个七次跨膜结构域。CXCR7狗直系同源物最初是在1991年鉴定的。参见Libert等，Science 244：569-572(1989)。狗序列描述于Libert等，Nuc.Acids Res.18(7)：1917(1990)中。小鼠序列描述于例如Heesen等，Immunogenetics 47：364-370(1998)中。人序列描述于例如Sreedharan等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：4986-4990(1991)中，其错误地将该蛋白质描述为血管活性肠肽的受体。“CXCR7”包括基本上与下列序列类似或为下列序列的保守修饰变体的序列：SEQ ID NO：1、SEQ IDNO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：10。

II.一般内容

本发明的化合物可以抑制配体与CXCR7受体的结合，并且可用于治疗多种疾病，包括癌症，特别是实体瘤癌症和淋巴瘤。最近已表明对结合CXCR7之配体的抑制降低了动物模型中类风湿性关节炎的严重性。

III.发明的实施方案

A.化合物

在一个方面，本发明提供了具有式I的化合物

或其可药用的盐、水合物或N-氧化物，其中下标n是0至2的整数；当存在时，每一个R¹独立地选自C_1-4烷基、-CO₂R^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b；R²和R³各自是独立地选自H、-R^a、-XR^a、-XNR^aR^b、-XNHCONR^aR^b、-XNHCOR^a、-X-O-CONR^aR^b、-XNHSO₂R^a、-CO₂R^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b的成员，或者一起为氧代基(oxo)。

另外，C¹是选自单环的或稠合双环的芳基和杂芳基的成员，其中杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R⁴取代基取代；

C²是单环四、五、六或七元环，选自苯、杂芳环、环烷烃和杂环烷烃，其中所述杂芳环和杂环烷烃环具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；其中所述单环C²环中的每一个任选地被1至3个R⁵取代基取代；

C³是选自氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基和四至六元杂环烷基的成员，其中所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且每一个C³任选地被1-3个R⁶取代基取代；

每一个R⁴独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R^c、-CO₂R^a、-NR^aR^b、-OR^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b；

在每个R¹、R²、R³和R⁴之内，R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_1-8卤代烷基和四至六元杂环烷基，或者当连接同一氮原子时，其可以与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的四、五或六元环；每一个R^c独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中R^a、R^b和R^c的脂肪族和环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基和四至六元杂环烷基取代；其中R²、R³和R⁴的杂环烷基部分任选地被氧代基取代；任选地，当两个R⁴取代基在相邻原子上时，其结合形成具有碳和氧原子作为环成员的稠合的五或六元环；

R⁵各自独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R^f、-CO₂R^d、-COR^d、-NR^dR^e、-OR^d、-X-CO₂R^d、-CONR^dR^e和-X-CONR^dR^e，其中R^d和R^e各自独立地选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基烷基以及四至六元杂环烷基，或者当连接同一氮原子时，其可以与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五或六元环；每一个R^f独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_3-6环烷基，其中R^d、R^e和R^f的脂肪族和环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基、四至六元杂环烷基取代；

每一个R⁶独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-Rⁱ、-CO₂R^g、-COR^g、-NR^gR^h、-OR^g、-X-CO₂R^g、-X-COR^g、-CONR^gR^h和-X-CONR^gR^h，其中R^g和R^h各自独立地选自氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；每一个Rⁱ独立地选自C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；和

每一个X为C_1-4亚烷基连接基或具有式-(CH₂)_mO(CH₂)_p-的连接基，其中下标m和p独立地为0至5的整数，m+p为0至6，其中所述亚烷基或亚甲基基团任选地被一个或两个甲基取代。在一组实施方案中，每一个X独立地选自-OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-OCH₂CH₂CH₂-、-OC(CH₃)₂-、-OCH₂C(CH₃)₂-、-OCH₂CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂-、-C(CH₃)₂-和-CH₂CH₂-。在另一组实施方案中，每个X选自-O-、-CH₂-、-OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-C(CH₃)₂-和-CH₂CH₂-。

本发明提供了大量实施方案。

(A)在一组实施方案中，C¹为任选地被1至3个R⁴取代基取代的苯基。在另一组实施方案中，C¹为任选地被1至3个R⁴取代基取代的吡啶基。在又一组实施方案中，C¹为任选地被1至3个R⁴取代基取代的萘基。在又一组实施方案中，C¹为选自喹啉基、苯并呋喃基和苯并吡唑基的稠合双环杂芳基，其任选地被1至3个R⁴取代基取代。

在(A)中提供的或参照式I的任一个实施方案之内有其它所选的实施方案。

(B)在一组实施方案中，C²为选自噻唑、三唑、咪唑、吡唑和

唑的单环五元杂芳环，其各自任选地被1至3个R⁵取代基取代。在另一些实施方案中，C²选自环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，其各自任选地被1至3个R⁵取代基取代。在另一些实施方案中，C²选自苯和吡啶，其各自任选地被1至3个R⁵取代基取代。

在(A)、(B)中提供的或参照式I的任一个实施方案之内有其它所选的实施方案。

(C)在一组实施方案中，C³选自C_1-8烷基和C_3-8环烷基，其各自任选地被1至3个R⁶取代基取代。在另一些实施方案中，C³选自苯基和苯基-C_1-4烷基，其各自任选地被1至3个R⁶取代基取代。在另一些实施方案中，C³为杂芳基，其任选地被1至3个R⁶取代基取代。在又一些实施方案中，C³为四至六元杂环烷基，其各自任选地被1至3个R⁶取代基取代。

在本发明的一个特定组的实施方案中，C¹选自苯基、吡啶基和喹啉基，其各自任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、哌啶、噻唑、吡唑、唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基，其中所述环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

在另一个特定组的实施方案中，C¹选自苯基和喹啉基，其各自任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自噻唑、

唑和吡唑，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³为苯基，其任选地被1至2个R⁶取代基取代。

在又一个特定组的实施方案中，C¹为吡啶基，其任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、哌啶、噻唑、吡唑、

唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基，其中所述环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

在又一个特定组的实施方案中，C¹为喹啉基，其任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、哌啶、噻唑、吡唑、

唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基，其中所述环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

在又一个特定组的实施方案中，C¹为苯基，其任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、哌啶、噻唑、吡唑、

唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基，其中所述环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

在(A)、(B)、(C)中提供的或参照式I的任一个实施方案或任一个特定组的实施方案之内有其它所选的实施方案：

(a)其中下标n为0；

(b)其中n为1，R¹为甲基；

(c)其中n为1，R¹为甲基，R²和R³各自为氢；

(d)其中n为0，R²和R³各自为氢；

(e)其中n为0，R²为氢，R³选自甲基、乙基、-CO₂H和-CH₂CO₂H；和

(f)其中R²为氢，R³选自

其中波浪线指与化合物其余部分的连接点。

在(A)、(B)、(C)中提供的或参照式I的任一个实施方案、或任一个特定组的实施方案、和所选的实施方案之内有其它所选的实施方案：

(g)其中R⁴，当存在时，各自选自甲基、乙基、异丙基、2-氟乙基、2-氟异丙基、2-羟基异丙基、甲氧基、氯、-CO₂H、-CH₂CO₂H、

唑基和吡啶基；

(h)其中R⁵，当存在时，各自选自甲基、氟、氯、-CO₂H和-CH₂CO₂H；和

(i)其中R⁶，当存在时，各自选自甲基、氟、氯、-CO₂H和-CH₂CO₂H。

本发明还涉及以下的实施方案：其中来自(g)、(h)和(i)中每一个的结构部分结合式I提供的结构，(A)、(B)、(C)提供的实施方案，特定组的实施方案以及所选的实施方案(a)至(f)。

在一个所选的实施方案中，所述化合物是：

在另一些所选的实施方案中，所述化合物选自：

在又一些所选的实施方案中，所述化合物选自：

在另一些其它所选的实施方案中，所述化合物选自：

在另一些所选的实施方案中，所述化合物选自：

在另一些所选的实施方案中，所述化合物为：

在另一些所选的实施方案中，所述化合物选自：

在另一些所选的实施方案中，所述化合物选自：：

在每个所选的实施方案中，所述化合物可以以可药用盐或水合物形式存在。

更进一步，对于上述显示的没有立体化学的那些化合物而言，本发明还涉及每种化合物的手性形式，以及所述化合物的对映异构体富集形式。对映异构体富集形式可以使用手性色谱法，根据本领域采用的熟知方法制备，例如手性拆分手性盐形式。在某些实施方案中，对映异构体富集形式的对映体过量为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％或更高。在另一些实施方案中，对映异构体富集形式为至少70％、80％、90％、95％或更高。

化合物的制备

本发明的某些化合物可以按照如下所述方法制备。化合物也可以如在本文件的实施例部分所列合成步骤所示来制备。另外，用于制备本发明化合物的某些中间体化合物的合成描述如下。

方案1

在方案1中，使用过渡金属催化剂使取代的溴苯或碘苯与BOC-高呱嗪偶联。然后，在酸性条件下除去BOC保护基。可以由所得的胺通过亲核取代或还原烷基化反应来获得所期望的产物。

方案2

在方案2中，使取代的苯胺经受Skraup条件，得到喹啉中间体，然后可以使用过渡金属催化剂，使所述喹啉中间体与合适的衍生高呱嗪偶联。

方案3

在方案3中，使合适的衍生高哌嗪与取代的硝基苯通过SNAr机制反应。然后，将所得的中间体还原，得到苯胺衍生物，所述苯胺衍生物可以经受Skraup条件，以得到所期望的化合物。

方案4

在方案4中，在四甲氧基化钛(IV)促进的改进的Mannich方法下，使醛与高哌嗪衍生物反应。然后，将所得的中间体水解，并使其与胺偶联，以得到所期望的化合物。

方案5

在方案5中，利用改进的Strecker反应，将醛转化成相应的α-羟基甲酯，然后，用甲磺酸酸酐处理所述α-羟基甲酯。用高哌嗪衍生物进行取代反应，将所得中间体水解，并使其与胺偶联，以得到所期望的化合物。

方案6

在方案6中，用反应活性的氢化物试剂还原酰胺中间体，以得到相应的胺类似物。

方案7

在方案7中，使羟基取代的喹啉中间体与X’-L-CO₂R(X’＝离去基团，L＝亚烷基连接基，R＝Me或Et)在碱性条件下反应。在酸性条件下除去Boc保护基之后，使高哌嗪衍生物的游离碱进行还原烷基化反应。将所得的酯中间体水解，并使其与胺偶联，以得到所期望的化合物。

B.组合物

除了上文提供的化合物外，用于调节人及动物中CXCR7活性的组合物通常含有可药用载体或稀释剂。

本文中使用的术语”组合物”旨在涵盖包含指定量之指定成份的产品，以及由指定量之指定成份的组合直接或间接产生的任何产品。“可药用”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成份相容并且对其接受者无害。

供施用本发明化合物的药物组合物可方便地以单位剂型呈现并且可通过任何在药学和药物递送领域中熟知的方法来制备。所有方法均包括使活性成分与构成一或多种附加成分之载体相组合的步骤。通常，药物组合物通过使活性成份均匀且紧密地与液体载体或细粉固体载体或此二者相组合，并且然后(若需要)使产物成形为所需制剂来制备。在药物组合物中，包含足以对疾病之过程或状况产生所需作用之量的活性目标化合物。

含有活性成份的药物组合物可以为适于口服使用的形式，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂和自乳化物(如在美国专利申请2002-0012680中所述)、硬胶囊或软胶囊、糖浆、酏剂、溶液、口颊贴片、口服凝胶、口香糖(chewing gum)、咀嚼片、泡腾粉末和泡腾片。旨在供口服使用的组含物可根据药物组合物制造之技术领域中已知的任何方法来制备，并且这些组合物可含有一或多种选自以下的试剂以提供医药学上美观且适口的制剂：甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂。片剂含有活性成份与适于制造片剂的无毒可药用赋形剂相混合。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者其可通过已知技术包覆了肠溶衣或其它形式的包衣，以延缓胃肠道内的崩解和吸收，并因此提供长期持续的作用。例如，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时物质。其还可通过在美国专利No.4,256,108；No.4,166,452和No.4,265,874中所述的技术来包衣，以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。

供口服使用的制剂还可以体现为硬明胶胶囊的形式，其中活性成份与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或体现为软明胶胶囊形式，其中活性成份与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油性介质混合。另外，乳液可以用与水不混溶的成分(例如油)制备并用表面活性剂(例如甘油一酯、甘油二酯、PEG酯等)稳定化。

水性悬浮液含有与适于制造水性混悬液的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇之偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐之偏酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯。水性混悬液还可含有一或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一或多种着色剂、一或多种调味剂及一或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。

油性混悬液可通过将活性成份悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或悬浮于矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加如上文所述的甜味剂以及调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。

适于通过添加水来制备水性混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成份与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一或多种防腐剂的混合。合适的分散剂或润湿剂及助悬剂的实例如上文所述。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或者矿物油如液体石蜡，或者这些物质的混合物。合适的乳化剂可为天然胶(例如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然磷脂(例如大豆、卵磷脂)，以及衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷之缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳液还可含有甜味剂和调味剂。

可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)来配制糖浆和酏剂。这些制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂以及调味剂和着色剂。口服溶液可与例如环糊精、PEG及表面活性剂一起制备。

药物组合物可以是无菌注射水性或油性混悬液的形式。可根据已知技术，使用上文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制此混悬液。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受之稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受载体和溶剂包括水、林格氏溶液及等张氯化钠溶液。另外，常规地将无菌不挥发油用作溶剂或助悬介质。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)也可用在注射剂的制备中。

本发明化合物还可以栓剂形式施用以便经直肠施用药物。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂相混合来制备，所述无刺激性的赋形剂在常温下为固态但在直肠温度下为液态并因此将在直肠中熔融以释放药物。这些物质包括可可油和聚乙二醇。另外，所述化合物可通过溶液或软膏经由眼睛递送来施用。另外，经皮递送目标化合物可通过离子导入贴片等来实现。对于局部使用，采用含有本发明化合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或混悬液等。本文中使用的局部施用还旨在包括使用漱口水及含漱剂(gargle)。

本发明化合物还可偶联有作为合适聚合物的载体，作为可靶向药物的载体。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚，或经棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与以下载体偶联，所述载体为一类可用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸之共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。聚合物和半透性聚合物基质可成形为成形物品，诸如瓣膜、支架、管、假体等。

C.使用方法

不希望受到任何具体理论的束缚，认为本发明的化合物和组合物通过抑制SDF-1和/或I-TAC与CXCR7受体的结合来提供治疗效果。因此，本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防哺乳动物的疾病或病症，其中抑制SDF-1和/或I-TAC与CXCR7受体的结合将提供治疗效果。

在一个实施方案中，一种优选的抑制趋化因子SDF-1和/或I-TAC与CXCR7受体结合的方法包括使一种或多种前所述化合物与表达CXCR7受体的细胞相接触，接触时间为足以抑制这些趋化因子与CXCR7受体结合的时间。

在某些实施方案中，将本发明的化合物和组合物施用给患有癌症的对象。在某些情况下，施用CXCR7调节剂以治疗癌症，例如癌、神经胶质瘤、间皮瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病(包括急性淋巴细胞性白血病)、腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、前列腺癌、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝胆管癌、胆囊癌、小肠癌、直肠癌、肾癌(kidney cancer)、肾脏癌(renal cancer)、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、睾丸癌、宫颈癌、阴道癌、子宫癌、卵巢癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰腺内分泌癌、类癌、骨癌、皮肤癌、成视网膜细胞瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤(其它癌症参见Cancer：Principles and Practice(DeVita，V.T.等人编著，1997))；以及脑和神经元功能障碍，例如阿尔茨海默病、多发性硬化症和脱髓鞘疾病；肾功能障碍；肾脏功能障碍；类风湿性关节炎；同种异体移植物排斥；动脉粥样硬化；哮喘；肾小球肾炎；接触性皮炎；炎性肠病；结肠炎；银屑病；再灌注损伤；以及本文中所描述的其它病症和疾病。在某些实施方案中，对象未患有卡波西肉瘤、多中心卡斯尔曼病(Castleman’s disease)或与AIDS相关的原发性渗出性淋巴瘤。

本发明还包括通过施用本发明的化合物和组合物来减少有此需要的任何对象中的血管生成。例如，通过用本发明化合物接触CXCR7来降低CXCR7活性，从而减少血管生成，这可用于抑制肿瘤(尤其是实体瘤)的形成、生长和/或转移。有关调节CXCR7和血管生成的实施方案描述在例如美国专利申请No.11/050,345中。

其它涉及不想要的或成问题的血管生成的疾病也可以用本发明的抗体治疗，所述疾病包括类风湿性关节炎；银屑病；眼部血管生成疾病，例如糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、黄斑变性、角膜移植物排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织增生症、发红；奥韦综合征(Osler-Webber Syndrome)；心肌血管生成；斑块内新生血管形成；毛细血管扩张；血友病性关节；血管纤维瘤；内皮细胞过度或异常刺激疾病，包括肠粘连、克罗恩病、皮肤病(如银屑病、湿疹(excema)和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、动脉粥样硬化、硬皮病、伤口肉芽形成和肥厚性瘢痕(即瘢痕瘤)，以及具有血管生成作为病理后果的疾病，如猫抓病和溃疡(幽门螺杆菌(Helicobacter pylori))。血管生成抑制剂可用于预防或抑制粘连，尤其是腹膜内或骨盆内粘连，比如在开放式手术或腹腔镜检查手术之后，以及臀部缩小术(bum contractions)所导致的那些。应使用血管生成抑制剂有利地治疗的其它病症还包括预防移植后瘢痕形成、肝硬化、急性呼吸窘迫综合征后肺纤维化、或新生儿的其它肺纤维化、临时假体(prosthetics)的植入、以及脑和硬膜间外科手术后的粘连。子宫内膜异位、息肉病、心脏肥大以及肥胖也可以通过抑制血管生成来治疗。这些病症可涉及其它类型正常组织的尺寸或生长的增加，所述组织例如子宫纤维瘤、前列腺肥大和淀粉样变性。本发明的化合物和组合物可以用于预防或治疗本文中所描述的任何病症或疾病。

用本发明的化合物和组合物降低CXCR7活性还可以用于预防新生血管形成，以有效地治疗多种病症。因此，例如，减少血管生成可用作治疗血管病症(例如，血管瘤和动脉粥样硬化斑块内毛细血管增殖)、肌肉疾病(例如，心肌血管生成、心肌梗死或平滑肌内血管生成)、关节病(例如，关节炎、血友病性关节等)，以及与血管生成有关的其它病症的一部分。促进血管生成还可有助于加速各种生理学过程和治疗需要增加血管化的疾病，例如创口愈合、骨折和烧伤、炎性疾病、缺血性心脏病(ischeric heart)和外周血管性疾病。

本发明的化合物和组合物还可用于促进伤口愈合。不希望将本发明限于具体的作用机制，可能是CXCR7的拮抗作用允许内源性配体代替结合至低亲和力受体，从而引发促进伤口愈合。例如，SDF-1与CXCR7和CXCR4均结合，但是结合CXCR4的亲和力较低。类似地，I-TAC结合CXCR3的亲和力比I-TAC结合CXCR7的低。通过阻止这些配体与CXCR7的结合，CXCR7拮抗剂可以允许配体结合其它受体，从而促进伤口愈合。因此，CXCR7促进伤口愈合的拮抗作用可由不同机制介导，而不是通过用激动剂刺激CXCR7活性来促进伤口愈合。

除了治疗与新生血管形成有关的病症和症状之外，抑制血管生成还可用于调节或预防与新生血管形成有关的正常生理状况的出现。因此，例如所述化合物和组合物可用于节育。根据本发明，降低卵巢或子宫内膜内CXCR7活性可以缓解与排卵、胚胎植入、胎盘形成等有关的新生血管形成。

血管生成抑制剂仍有其它的治疗用途。例如，本发明的化合物和组合物可用于下述用途：

(a)脂肪组织消融和治疗肥胖症。参见，例如Kolonin等，NatureMedicine 10(6)：625-632(2004)；

(b)治疗先兆子痫(preclampsia)。参见，例如Levine等，N.Engl.J.Med.350(7)：672-683(2004)；Maynar等，J.Clin.Invest.111(5)：649-658(2003)；和

(c)治疗心血管疾病。参见，例如March等，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.287：H458-H463(2004)；Rehman等，Circulation 109：1292-1298(2004)。

治疗癌症的方法

更具体而言，本发明还提供了一种治疗癌症的方法。一种治疗癌症的优选方法包括向癌症患者施用治疗有效量的一种或多种前述化合物(或其盐)，施用时间为足以治疗癌症的时间。

对于治疗而言，本发明的组合物可以通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下或表面(topical)施用途径施用，并且可以单独或一起配制在包含适于每种施用途径的常规无毒可药用载体、辅助剂和载剂(vehicle)的合适的剂量单位制剂中。

除了灵长类(例如人)之外，有多种其它哺乳动物可用本发明的方法来治疗。例如，哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠，或者可以治疗其它的牛类、绵羊类、马类、犬科、猫科、啮齿类或鼠科动物。然而，也可在其它物种例如鸟类(如鸡)中实施该方法。

证实本发明组合物可用于治疗癌症的标准体内测定包括在下面文献中描述的那些：Bertolini，F.等，Endostatin，an antiangiogenic drug，inducestumor stabilization after chemotherapy or anti-CD20 therapy in aNOD/SCID mouse model of human high-grade non-Hodgkin lymphoma.Blood，No.1，Vol.96，第282-87页(2000年7月1日)；Pengnian，L.，Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptortyrosine kinase Tie2.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.95，第8829-34页(1998年7月)；和Pulaski，B.Cooperativity of Staphylococcal aureusEnterotoxin B Superantigen，Major Histocompatibility Complex Class II，and CD80 for Immunotherapy of Advanced Spontaneous Metastases in aClinically Relevant Postoperative Mouse Breast Cancer Model.CancerResearch，第60卷，第2710-15页(2000年5月15日)。

在需要趋化因子受体调节的病症的治疗或预防中，合适的剂量水平通常为约0.001至100mg/kg患者体重/天，其可以单剂量或多剂量施用。优选地，所述剂量水平为约0.01至约25mg/kg/天；更优选地约0.05至约10mg/kg/天。合适的剂量水平可以为约0.01至25mg/kg/天、约0.05至10mg/kg/天、或约0.1至5mg/kg/天。在该范围内，剂量可以为0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0mg/kg/天。对于口服施用，所述组合物优选地以片剂形式提供，其包含1.0至1000毫克的活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分，用于调节待治疗患者的剂量。所述化合物可以以每天1至4次，优选每天1次或2次的方案施用。

然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率都可以变化，其取决于多种因素，包括所使用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用持续时间，对象的年龄、体重、遗传特征、一般健康状况、性别和饮食、以及施用的方式和时间、排泄速率、药物组合和进行治疗的对象的具体病症的严重性。

本发明的化合物和组合物可以与具有预防和治疗癌症和疾病或与CXCR7信号传导有关病症之相关用途的其它化合物和组合物联合。这样的其它药物可以通过常用的途径和用量，与本发明的化合物或组合物同时或依次施用。当本发明的化合物或组合物与一种或多种其它药物同时施用时，包含本发明的化合物或组合物与所述其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除了包含本发明的化合物或组合物之外，还包含一种或多种其它活性成分或治疗剂的那些药物组合物。可以与本发明的化合物或组合物联合施用(分开施用或在同一药物组合物中)的其它治疗剂的实例包括但不限于：顺铂、紫杉醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡氮芥、卡铂、长春新碱、长春碱、噻替派、洛莫司汀、司莫司汀、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷。本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，这取决于每种成分的有效剂量。通常，使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与第二种抗癌剂联合时，本发明的化合物与所述第二种药剂的重量比通常为约1000∶1至约1∶1000，优选地为约200∶1至约1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的组合通常也在前述范围之内，但是在每种情况下，应当使用有效剂量的每种成分。

治疗炎症的方法

更进一步地，本发明的化合物和组合物可用于治疗炎症，并且可以与具有治疗用途的其它化合物和组合物联合，所述其它化合物和组合物可能需要在用本发明组合物治疗癌症或炎症之前、之后或同时进行治疗。因此，联用方法和组合物也是本发明预防和治疗目的病症或疾病的一个组成部分，所述目的病症或疾病例如炎症或自身免疫障碍、病症和疾病，包括炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、多发性关节炎、多发性硬化症、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎和哮喘，以及上面指出的那些病变。

例如，在治疗或预防炎症或自身免疫疾病或例如与骨质流失有关的关节炎中，本发明的化合物和组合物可以与抗炎剂或镇痛剂联合使用，所述抗炎剂或镇痛剂例如阿片类激动剂、脂氧合酶抑制剂如5-脂氧合酶抑制剂、环氧合酶抑制剂如环氧合酶-2抑制剂、白细胞介素抑制剂如白细胞介素-1抑制剂、NMDA拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂、非甾体抗炎剂、或抑制细胞因子的抗炎剂，例如与诸如以下的化合物联合：扑热息痛、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、甾体镇痛药、舒芬太尼、舒林酸(sunlindac)、替尼达普等。类似地，本发明的化合物和组合物可以与以下物质一起施用：上面列出的镇痛药；增效剂(potentiator)，例如咖啡因、H2拮抗剂(如雷尼替丁)、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；解充血药，例如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、麻黄碱(ephinephrine)、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左旋去氧麻黄碱；镇咳药，例如可待因、氢可酮、卡拉米芬、维静宁(carbetapentane)或右美沙芬；利尿剂；以及镇静或非镇静抗组胺药。

如所指出的，本发明的化合物和组合物可以与其它药物联合使用，所述其它药物用于治疗、预防、抑制或改善可使用本发明的化合物或组合物的疾病或病症。这些其它药物可以以通常使用的途径和量，与本发明的化合物或组合物同时或依次施用。当本发明的化合物或组合物与一种或多种其它药物同时使用时，包含这些其它药物与本发明的化合物或组合物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除了包含本发明的化合物或组合物之外，还包含一种或多种其它活性成分或治疗剂的那些。可以与本发明的化合物或组合物联合施用(分开施用或在同一组合物中)的其它治疗剂的实例包括但不限于：(a)VLA-4拮抗剂，(b)皮质类固醇，例如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、氟替卡松、氢化可的松、布地奈德、曲安西龙、沙美特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗；(c)免疫抑制剂，例如环孢菌素(环孢菌素A，Sandimmune

Neoral

)，他克莫司(tacrolirnus)(FK-506，Prograf

)，雷帕霉素(西罗莫司、Rapamune

)和其它的FK-506型免疫抑制剂，以及麦考酚酯(rnycophenolate)，例如霉酚酸酯(CellCept

)；(d)抗组胺剂(H1-组胺拮抗剂)例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、塞庚啶、安他唑啉、非尼拉敏吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、去羧乙氧基氯雷他定等；(e)非甾体抗哮喘药(例如特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白细胞三烯拮抗剂(例如zafmlukast、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通，BAY-1005)；(f)非甾体抗炎剂(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡丙芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫

洛芬)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(例如氟芬那酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(例如，二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(oxicams)(例如伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯(例如乙酰水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(例如阿扎丙宗、苄匹哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非保松、羟保泰松和保泰松)；(g)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来考昔(Celebrex

)和罗非考昔(Vioxx

)；(h)磷酸二酯酶IV型抑制剂(PDE IV)；(i)金化合物，例如金诺芬和金硫葡糖，(j)依那西普(Enbrel

)，(k)抗体治疗剂，例如orthoclone(OKT3)、达克珠单抗(zenapax

)，巴利昔单抗(Simulect

)和英夫利昔单抗(Remicade

)，(l)趋化因子受体的其它拮抗剂，尤其是CCR5、CXCR2、CXCR3、CCR2、CCR3、CCR4、CCR7、CX₃CR1和CXCR6(m)润滑剂或润肤剂(emollient)，例如凡士林和羊毛脂；(n)角质软化剂(例如他佐罗汀)，(o)维生素D₃衍生物，例如卡泊三烯(calcipotriene)或卡泊三醇(calcipotriol，Dovonex)，(p)PUVA，(q)地蒽酚(Drithrocreme

)，(r)依曲替酯(Tegison)和异维甲酸，和(s)多发性硬化症治疗剂，例如干扰素β-1β(Betaseron

)、干扰素(β-1α(Avonex)、硫唑嘌呤(ImurekImuran

)、乙酸格拉默(Capoxone

)，糖皮质激素(例如泼尼松龙)和环磷酰胺(t)DMARDS，例如甲氨蝶呤，(u)其它化合物，例如5-氨基水杨酸及其前药；羟氯奎；D-青霉胺；抗代谢药，例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤；DNA合成抑制剂，例如羟基脲和微管破坏剂比如秋水仙碱。本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于每种成分的有效剂量。一般来说，使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与NSAID联用时，本发明化合物与NSAID的重量比通常为约1000∶1至约1∶1000，优选地约200∶1至约1∶200。本发明化合物与其它活性成分的组合通常也在前述范围之内，但是在每种情况下，应当使用有效剂量的每种活性成分。

诱导祖细胞/干细胞动员的方法

更进一步地，本发明的化合物和组合物可用于动员祖细胞/干细胞，并因此用于治疗或改善祖细胞/干细胞动员是有效的或所期望的的疾病或病症，任选地根据如在WO05/000333(将其全部内容通过引用并入本文用于所有目的)中所描述的方法和方案使用本发明的化合物。可以改善或受益的病症包括例如造血功能障碍，如再生障碍性贫血、白血病、药物诱导的贫血，以及由于化疗或放射治疗引起的造血不足。更进一步地，本发明的化合物和组合物可以用于提高免疫抑制治疗期间或之后移植的成功性以及更有效地实现伤口愈合。更进一步地，本发明的化合物和组合物可以用于动员祖细胞/干细胞，并因此可用于治疗或改善祖细胞/干细胞动员是有效的或所期望的的疾病或病症，任选地使用本发明的化合物根据如在WO05/000333(将其全部内容通过引用并入本文用于所有目的)中所描述的方法和方案进行。可以改善或受益的病症包括例如造血功能障碍，如再生障碍性贫血、白血病、药物诱导的贫血，以及由于化疗或放射治疗引起的造血不足。更进一步地，本发明的化合物和组合物可用于提供免疫抑制治疗期间或之后移植的成功性以及更有效地实现伤口愈合和细菌感染的治疗。任选地，在施用本发明的化合物之后，以及在祖细胞/干细胞动员之后，收集包含所动员之细胞的血液，并任选地纯化所动员之细胞，以及任选地使其扩增，当需要时，将其再引入同一人或第二个人(例如匹配的供体)中。

可以按需要动员多种不同类型的细胞。在某些实施方案中，在施用本发明的化合物或组合物之后，动员造血祖细胞(hematopoietic progenitorcell，HSC)，任选地将其收集并从其它血液组分中纯化。任选地，通过施用至少一种本发明的化合物与一种或多种粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)或AMD3100(1，1’-[1，4-亚苯基双(亚甲基)]双[1，4，8，11-四氮杂环十四烷]八氢溴酸盐二水合物)或其盐、外消旋体或异构体的组合来诱导HSC动员。

在某些实施方案中，在施用本发明的化合物或组合物之后，动员内皮祖细胞(endothelial progenitor cell，EPC)，任选地将其收集并从其它血液组分中纯化。任选地，通过施用至少一种本发明的化合物与一种或多种血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、VEGF激动剂(包括但不限于VEGF激动剂抗体)或AMD3100或其盐、外消旋体或异构体的组合来诱导EPC动员。

在某些实施方案中，在施用本发明的化合物或组合物之后，动员间质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)或基质祖细胞(stromal progenitorcell，SPC)，任选地将其收集并从其它血液组分中纯化。任选地，通过施用至少一种本发明的化合物与一种或多种G-CSF、VEGF、VEGF激动剂(包括但不限于VEGF激动剂抗体)、AMD3100或其盐、外消旋体或异构体的组合来诱导这样的动员。

为了固定祖细胞或干细胞，合适的剂量水平通常为约0.001至100mg/kg患者体重/天，其可以以单剂量或多剂量施用。所述化合物可以作为单剂量、随着时间递送剂量(如在静脉内注射(i.v.)或透皮施用中)、或多剂量施用。本发明的化合物还可以用在离体处理方案中，以制备之后用于补充对象之血细胞的细胞培养物。离体处理可以在从外周血或骨髓或来自匹配供体之同种异体移植物采集的自体细胞上进行。

本发明的化合物可以与诱导祖细胞/干细胞的活化、增殖或动员的其它化合物和组合物相组合。除了上述那些化合物之外，这些化合物还包括但不限于Fms相关酪氨酸激酶3配体(Flt3配体)、白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素7(IL-7)、白细胞介素20(IL-20)、青灰因子(Steel factor，SF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，并且可提供在祖细胞/干细胞动员之前、之后或同时可需要或受益于该治疗的治疗用途。因此，联用方法和组合物也是本发明预防和治疗目的病症或疾病的一部分。

诊断与CXCR7有关之疾病和病症的方法

更进一步地，本发明的化合物和组合物可用于诊断与CXCR7有关的疾病和病症。特别地，本发明的化合物可以以标记形式(例如放射性标记)制备并用于例如癌症的诊断。可以使用与CXCR7(例如拮抗剂或激动剂)结合的经标记的本发明化合物来测定哺乳动物对象中CXCR7的水平。在某些实施方案中，向患有癌症的对象施用CXCR7调节剂。在某些情况下，施用经标记化合物以检测发展中的癌症，例如癌、神经胶质瘤、间皮瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、前列腺癌、和伯基特淋巴瘤、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝胆管癌、胆囊癌、小肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、睾丸癌、宫颈癌、阴道癌、子宫癌、卵巢癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰腺内分泌癌、类癌、骨癌、皮肤癌、成视网膜细胞瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤(对于其它癌症，参见Cancer：Principles andPractice(DeVita，V.T.等人编著，1997))；以及脑和神经元功能障碍，例如阿尔茨海默病和多发性硬化症；肾功能障碍；类风湿性关节炎；心脏同种异体移植物排斥；动脉粥样硬化；哮喘；肾小球肾炎；接触性皮炎；炎性肠病；结肠炎；银屑病；再灌注损伤；以及本文描述的其它病症和疾病。在某些实施方案中，所述对象未患有卡波西肉瘤、多中心卡斯尔曼病或AIDS相关的原发性渗出性淋巴瘤。因为CXCR7常在癌细胞中表达，而不在非癌细胞中表达，因此向具有癌症风险的对象施用CXCR7拮抗剂通常是理想的。

可以使用多种成像和检测方法来检测癌症。在某些实施方案中，可利用直接方法评价CXCR7的体内分布，例如磁共振成像(“MRI”)、正电子发射断层摄影术(“PET”)和单光子发射计算机断层照相(“SPECT”)。如果化合物包含具有合适的核性质的原子，则这些方法中的每一种都可以检测的适当标记的该化合物(通常结合CXCR7)的体内分布。MRI检测顺磁性核；PET和SPECT检测来自放射性核衰变颗粒的发射。

对于涉及PET的方法，必须掺入合适的发射正电子的放射性核素。存在相对很少的适于标记治疗剂的发射正电子的同位素。碳同位素¹¹C已经用于PET，但是具有20.5分钟的短半衰期。因此，用于合成和使用的设备通常靠近回旋加速器(在那里产生前体¹¹C起始原料)。另一种有用的同位素¹⁸F具有110分钟的半衰期。这允许有足够的时间掺入到放射性标记示踪剂中，以纯化和施用于人或动物对象中。其它同位素甚至具有更短的半衰期。¹³N具有10分钟的半衰期，¹⁵O甚至具有2分钟的更短半衰期。然而，两者的发射都是比¹¹C更高能的，已用这些同位素进行了PET研究(参见，Clinical Positron Emission Tomography，Mosby Year Book，1992，K.F.Hubner等，第2章)。

SPECT成像使用作为γ发射体的同位素示踪物。虽然可用的同位素的范围比PET的更大，但是用SPECT成像提供较低的三维分辨率。然而，在某些情况下，使用SPECT来获得关于化合物的结合、定位和清除率的有临床意义的信息。一种用于SPECT成像的有用的同位素是¹²³I，其为一种半衰期为13.3小时的γ-发射体。用¹²³I标记的化合物可以从生产地点转运多达约1000英里，或者同位素本身可以转运用于原位合成。百分之八十五的同位素的发射为159KeV光子，其易于被目前使用的SPECT装置检测到。其它卤素同位素可用于PET或SPECT成像，或者用于常规示踪物标记。这些包括⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br，因为其具有有用的半衰期和发射特性。

鉴于上述，本发明提供了用于使肿瘤、器官或组织成像的方法，所述方法包括：

(a)向需要此成像的对象施用放射性标记的或可检测形式的式I化合物；和

(b)检测所述化合物，以确定所述化合物在所述对象中浓集于何处。

另外，本发明还提供了用于检测样品中CXCR7的升高水平的方法，所述方法包括：

(a)用放射性标记或可检测形式的式I化合物接触怀疑具有升高水平的CXCR7的样品；

(b)检测结合到所述样品中存在的CXCR7的化合物的水平，以测定CXCR7在所述样品中存在的水平；和

(c)将步骤(b)中测定的水平与对照样品相比较，以确定所述样品中是否存在升高水平的CXCR7。

如同本文中所描述的治疗方法，标记化合物的施用可以通过将化合物引入与待评价组织最终接触的任何常用途径来进行，其是本领域技术人员所熟知的。尽管可以使用超过一种以上的途径来施用特定的组合物，但特定的途径常可以提供比其它途径更即时和更有效的诊断。

IV.实施例

提供了下述实施例来举例说明而不是限制本发明。

如下使用的试剂和溶剂可获自市售来源，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。¹H-NMR光谱记录在Varian Mercury 400MHz NMR光谱仪上。提供相对于TMS的显著峰，并将其按照多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数依次列出。质谱结果依次按质荷比、各离子相对丰度(在括号内)来报告。在实施例中，单个m/e值用来报告包含最常见原子同位素的M+H(或者所标出的M-H)离子。在所有情况下，同位素谱图对应于所预期的式。使用HP1100 HPLC递送样品，在Hewlett-Packard MSD电喷雾质谱仪上进行电喷雾电离(ESI)质谱分析。通常将分析物按0.1mg/ml溶于甲醇，并用递送溶剂将1微升注入到质谱仪中，自100至1500道尔顿进行扫描。所有化合物都可以使用乙腈/水(含有1％甲酸)作为递送溶剂，以正ESI模式进行分析。下文提供的化合物还可使用2mM NH₄OAc的乙腈/水溶液作为递送系统，以负ESI模式进行分析。

在实施例和整个发明说明书中使用下述缩写：rt，室温；HPLC，高压液相色谱法；TFA，三氟乙酸；LC-MSD，液相色谱/质量选择性检测器；LC-MS，液相色谱/质谱仪；Pd₂dba₃，三(二亚苄基丙酮)二钯；THF，四氢呋喃；DMF，二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；DCM，二氯甲烷；DMSO，二甲亚砜；TLC，薄层色谱法；KHMDS，六甲基二硅氮烷钾；ES，电喷雾；sat.，饱和的。

本发明范围内的化合物可以是如下所述使用本领域技术人员已知的多种反应来合成。本领域技术人员应当认识到，可以使用替代性方法来合成本发明的目标化合物，在本文中所描述的方法是非穷尽的，但是的确提供了目标化合物的广泛可用的实用路线。

在本专利中要求保护的某些分子可以以不同的对映体和非对映体形式存在，并且要求保护这些化合物的所有这些变化形式。

在本文中用于合成关键化合物的实验方法的详细说明得到通过对其进行鉴定的物理数据以及与其相关的结构说明来描述的分子。

本领域技术人员还将公认，在有机化学的标准处理过程中常常使用酸和碱。在本专利描述的实验方法中，如果母体化合物具有必需的固有酸性或碱性，则有时产生该母体化合物的盐。

实施例1

1-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷

步骤1：4-(2，4-二甲氧基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯

用压缩氮气使1-溴-2，4-二甲氧基苯(433mg，1.99mmol，1当量)，[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.99mmol，1当量)、t-BuOK(313.7mg，2.79mmol，1.4当量)和烯丙基氯[1，3-(2，6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)(Nolan催化剂，11.4mg，0.02mmol，0.01当量)在4mL DME中的混合物脱气5分钟。将所得混合物在60℃下搅拌过夜，并冷却至室温。加入EtOAc(～30mL)，并通过硅藻土过滤该混合物。将滤液用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)依次洗涤，然后经硫酸镁干燥。将残余物通过使用30至100％的EtOAc(在己烷中)的快速柱色谱纯化，真空下蒸发和干燥后，得到呈浅黄色液体的标题化合物(300mg)。MS(ES)m/z 337.2(M+H⁺)。

步骤2：1-(2，4-二甲氧基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷HCl盐

将300mg 4-(2，4-二甲氧基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯溶于10mL在二

烷中的4N HCl中。在室温下搅拌混合物2小时，并蒸干，得到作为盐酸盐的预期产物(270mg)。MS(ES)m/z 237.2(M+H⁺)。

步骤3：1-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷

将4-氯甲基-2-苯基噻唑(80mg，0.38mmol，1当量)、1-(2，4-二甲氧基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷HCl盐(117mg，0.38mmol，1当量)和Cs₂CO₃(619mg，5当量)在1mL的DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(～30mL)稀释混合物，用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)依次洗涤，然后经硫酸镁干燥。通过使用30至100％的EtOAc(在己烷中)的快速柱色谱纯化残余物，真空下蒸发和干燥后，得到作为亮黄褐色固体的标题化合物(50mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，7.39(m，3H)，7.15(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.8Hz)，6.42(s，1H)，6.39(d，1H，J＝8.8Hz)，3.91(s，2H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.25(m，4H)，2.92(m，4H)，1.98(m，2H).MS(ES)m/z 410.2(M+H⁺)。

实施例2

1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷

步骤1：4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯

将甲苯(1.5mL)加入到2-碘-3-甲氧基吡啶(350mg，1.49mmol)、BOC-高呱嗪(0.410mL，2.09mL)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯基(26mg，0.07mmol)和三双亚苄基丙酮二钯(20mg，0.02mmol)的混合物中。向该悬浮液中加入叔丁醇钠(201mg，2.09mmol)，并将该混合物加热至65℃15小时。通过硅藻土过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤饼。先用H₂O，然后用盐水洗涤所得溶液，并经MgSO₄干燥。在除去溶剂后，在二氧化硅上纯化残余物，得到335mg作为深色油的标题化合物。MS(ES)m/z 308(M+H⁺)。

步骤2：1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷二盐酸盐

向4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(335mg，1.1mmol)中加入MeOH(3mL)，接着加入在二

烷中的4M HCl(5mL，20mmol)。将其搅拌15小时，然后浓缩，得到标题化合物。MS(ES)m/z208(M+H⁺)。

步骤3：1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷

将4-(氯甲基)-2-苯基-1，3-噻唑(52mg，0.25mmol)、1-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷二盐酸盐(70mg，0.25mmol)和碳酸铯(325mg，1.0mmol)悬浮在无水DMF(1.25mL)中。在室温下，搅拌该混合物18小时。用EtOAc稀释反应物，用H₂O(3×25mL)洗涤，然后用盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。在二氧化硅(CH₂Cl₂∶MeOH+1％NH₄OH)上纯化残余物，得到产品。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.94(m，2H)，7.79(dd，1H，J＝1.6，4.8Hz)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝1.4，8.2Hz)，6.66(dd，1H，J＝4.8，7.6Hz)，3.93(s，2H)，3.80(s，3H)，3.71(m，4H)，2.98(t，2H，J＝5.0Hz)，2.85(t，2H，J＝5.6Hz)，2.04(quin.，2H，J＝5.9Hz).MS(ES)m/z 381.1(M+H⁺)。

实施例3

6-乙基-8-[4-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉

步骤1：2-溴-4-乙基苯胺

将4-乙基苯胺(1.00g，7.52mmol，1当量)溶于氯仿(40mL)中，并置于冰浴中。然后，将NBS(1.34g，1当量)以小份加入到所述溶液中。将混合物温热至室温，并搅拌2小时。加入EtOAc(～200mL)，并过滤该混合物。用饱和K₂CO₃水溶液(200mL)、饱和NaHCO₃水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤滤液，经硫酸镁干燥并浓缩。通过使用5％至20％EtOAc(在己烷中)的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到作为浅棕色油的标题化合物(1g)。MS(ES)m/z 200.0(M+H⁺)。

步骤2：8-溴-6-乙基喹啉

将2-溴-4-乙基苯胺(1.6g，8.0mmol)、丙烷-1，2，3-三醇(1.84g，2.5当量)、FeSO₄(0.067g，0.30当量)、3-硝基苯磺酸钠盐(1.13g，0.63当量)在4.5mL甲磺酸中的混合物在135℃下加热至3小时，然后冷却至室温。加入2N NaOH水溶液(～40mL)，并将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。用饱和NaHCO₃水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。通过使用5％至20％EtOAc(在己烷中)的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到作为黑色固体的标题化合物(1.3g)。MS(ES)m/z 235.9(M+H⁺).

步骤3：4-(6-乙基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯

用压缩氮气使8-溴-6-乙基喹啉(1.3g，5.51mmol，1.04当量)和1-(叔丁氧羰基)高呱嗪(1.06g，1.0当量)在5.5mL DME中的混合物脱气5分钟。向该混合物中加入t-BuOK(0.83g，1.4当量)。再次脱气2分钟后，加入烯丙基氯[1，3-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)(61mg，0.02当量)，将所得混合物在60℃下加热过夜，并冷却至室温。加入EtOAc(～70mL)，通过硅藻土过滤混合物。用饱和NaHCO₃水溶液(70mL)和盐水(70mL)洗涤滤液，经硫酸镁干燥，并浓缩。通过使用5％至20％EtOAc(在己烷中)的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.0g)。MS(ES)m/z356.2(M+H⁺)。

步骤4：8-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基-6-乙基喹啉二盐酸盐

将4-(6-乙基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，1.0当量)溶于MeOH(5mL)中，将在1，4-二噁烷中的1.0M HCl(10mL)加入该混合物中。在室温下搅拌1小时之后，浓缩该混合物至干燥，得到标题化合物(1.0g)。MS(ES)m/z 256.1(M+H⁺)。

步骤5：6-乙基-8-[4-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉

将8-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基-6-乙基喹啉二盐酸盐(0.32g，1mmol，1当量)、4-氯甲基-2-苯基噻唑(0.21g，1当量)和Cs₂CO₃(1.63g，5当量)在5mL DMF中的混合物在60℃下加热3小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(～70ml)，将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液(70mL)和盐水(70mL)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过使用5％至40％的EtOAc(在己烷中)的硅胶快速柱色谱纯化残余物。使用在EtOAc中的5％至10％MeOH重复进行硅胶色谱，得到作为亮黄褐色固体的标题化合物(0.22g)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ8.65(dd，1H，J＝1.8和4Hz)，8.04(dd.1H，J＝1.5和8.4Hz)，7.91(m，1H)，7.90(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(m，3H)，7.36(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝4和8Hz)，7.11(s，1H)，6.98(s，1H)，3.89(s，2H)，3.69(m，2H)，3.57(t，2H，J＝5.87Hz)，3.11(m，2H)，2.92(t，2H，J＝5.3Hz)，2.72(q，2H，J＝7.0Hz)，2.10(m，2H)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ES)m/z 429.2(M+H⁺)。

实施例4

6-异丙基-8-{4-[1-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}- 喹啉盐酸盐

步骤1：1-(1-苯表-1H-吡唑-3-基)-丙-1-醇

将1-苯基-1H-吡唑-3-甲醛(779mg，4.53mmol)溶于无水THF(9mL)中，并在冰浴中冷却。滴加EtMgBr(3.0M，在Et₂O中，4.5mL)。1.5小时后，使反应混合物温热至环境温度。TLC(2∶1己烷∶EtOAc)显示醛起始原料完全耗尽。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取(2X)。用盐水洗涤(1x)EtOAc层，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱(2∶1己烷∶EtOAc)纯化残余物，得到作为黄色油的标题化合物(631mg，69％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.85(d，1H，J＝2.4Hz)，7.65(d，2H，J＝7.6Hz)，7.42(t，2H，J＝7.6Hz)，7.27(d，1H，J＝7.2Hz)，6.38(d，1H，J＝2.4Hz)，4.79(dd，1H，J＝12，5.6Hz)，2.38(d，1H，J＝4.8Hz)，1.98-1.81(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ES)m/z 203.1(M+H⁺)。

步骤2：1-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-酮

将1-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-醇(631mg，3.12mmol)溶于CH₂Cl₂(16mL)中，一次性加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(1.6g，3.8mmol)。40分钟后，TLC(2∶1己烷∶EtOAc)显示起始原料和产物的混合物。加入另外的戴斯-马丁氧化剂(800mg，1.88mmol)，并在环境温度下搅拌该混合物。在30分钟后，TLC显示没有进一步转化为产物。用CH₂Cl₂稀释反应混合物，并用Na₂S₂O₃水溶液(1x)和饱和NaHCO₃溶液(2X)洗涤。经Na₂SO₄干燥CH₂Cl₂层，并浓缩。通过硅胶色谱(己烷∶EtOAc 2∶1)纯化残余物，得到作为无色固体的标题化合物(487mg，78％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91(d，1H，J＝2.4Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(t，2H，J＝7.2Hz)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz)，6.96(d，1H，J＝2.8Hz)，3.13(q，2H，J＝7.2Hz)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ES)m/z 201.0(M+H⁺)。

步骤3：6-异丙基-8-{4-[1-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-喹啉盐酸盐

将1-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-酮(97.4mg，0.486mmol)和8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-异丙基喹啉(131mg，0.486mmol)混合并通过从甲苯(2×2mL)中蒸发干燥。将混合物溶于无水THF(1.8mL)中，加入Ti(OⁱPr)₄(0.29mL，0.97mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后冷却至约-20℃。一次性加入硼氢化钠(74mg)，然后滴加MeOH(1.0mL)。经4小时将该反应混合物温热至环境温度，并用1M NaOH(1mL)和EtOAc(3mL)淬灭。将浑浊的悬浮液通过硅藻土过滤，用盐水(1x)洗涤EtOAc层，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色谱(4％至6％MeOH，在CHCl₃中)纯化。将纯化产物溶于MeOH(约0.5mL)中，加入在Et₂O中的1M HCl(0.5mL)。将澄清溶液浓缩，并在高真空下干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(27mg)。¹H NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ10.20-9.85(m，1H)，8.83-8.65(m，1H)，8.61(d，1H，J＝2.4Hz)，8.30-8.15(m，1H)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.52-7.46(m，3H)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，7.32-7.22(m，1H)，6.89(d，1H，J＝2.4Hz)，4.68-4.59(m，1H)，4.15-3.49(m，5H)，3.26-3.00(m，4H)，2.37-2.28(m，4H)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz)，0.89-0.83(m，3H).MS(ES)m/z 454.2(M+H⁺)。

实施例5

7-甲氧基-8-[4-(2-苯基噻唑-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉

步骤1：N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)-N′-甲基-N-丙基乙烷(propylthane)-1，2-二胺盐酸盐

将BOC-高呱嗪(1.0g，5mmol，1当量)、2-溴-1-甲氧基-3-硝基苯(1.16g，1当量)、碳酸铯(1.7g，1当量)在10mL DMF中的混合物在60℃下加热72小时。冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)。将有机层进行快速色谱(5至40％乙酸乙酯，在己烷中)，得到4-(2-甲氧基-6-硝基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.50g，25％)，然后将其在60℃用50mL在二

烷中的4N HCl处理2小时。然后将混合物蒸干，直接用于下一步骤中。MS(ES)m/z 252.1(M+H⁺)。

步骤2：1-(2-甲氧基-6-硝基苯基)-4-(2-苯基噻唑-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷

将4-(氯甲基)-2-苯基-1，3-噻唑(300mg，1.5mmol，1当量)、N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)-N′-甲基-N-丙基乙烷-1，2-二胺盐酸盐(全部来自步骤1，1当量)和碳酸钠(300mg，2当量)悬浮于5mL无水DMF中。在45℃下搅拌该混合物2小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)。使有机层进行快速色谱(0至5％MeOH，在乙酸乙酯中)，得到1-(2-甲氧基-6-硝基苯基)-4-(2-苯基噻唑-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷(250mg，40％).MS(ES)m/z 425.1(M+H⁺)。

步骤3：3-甲氧基-2-[4-(2-苯基噻唑-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯胺

在65psi的氢气下，使1-(2-甲氧基-6-硝基苯基)-4-(2-苯基噻唑-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷(250mg)、5％Pd/C(20mg)在50mL乙酸乙酯中的混合物在Parr搅拌器中搅拌16小时。再次加入5％的Pd/C(10mg)，并继续反应16个小时。通过硅藻土过滤，接着进行快速色谱(0至10％MeOH，在乙酸乙酯中)，得到3-甲氧基-2-[4-(2-苯基噻唑-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯胺(210mg，90％)。MS(ES)m/z 395.1(M+H⁺)。

步骤4：7-甲氧基-8-[4-(2-苯基噻唑-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉

将3-甲氧基-2-[4-(2-苯基噻唑-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯胺(210mg，0.53mmol，1当量)、3-硝基苯基磺酸钠(78mg，0.65当量)FeSO₄·7H₂O(7.5mg，0.05当量)和甘油(122mg，2.5当量)在2mL的甲磺酸中的混合物在130℃下加热2小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释，并用10N NaOH中和至pH约为10。加入乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤混合物。使有机层进行反相HPLC纯化。蒸发含有预计产物的合并级分以除去乙腈，用饱和碳酸氢钠处理，并用乙酸乙酯萃取，得到纯的标题化合物(130mg，56％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.85(dd，1H，J＝4.1，2Hz)，8.05(dd，1H，J＝7.8，2Hz)，7.95(d，1H，J＝2Hz)，7.90(d，1H，J＝2Hz)，7.50(d，1H，8.6Hz)，7.42-7.35(m，3H)，7.30-7.20(m，3H)，7.20(dd，1H，J＝7.8，4.1Hz)，4.08(s，2H)，3.85(s，3H)，3.62-3.50(m，4H)，3.10-3.00(m，2H)，3.00-2.80(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)。MS(ES)m/z 431.1(M+H⁺)。

实施例6

7-甲基-8-[4-(2-苯基噻唑-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉

根据类似于用于实施例5的合成的顺序制备标题化合物。通过快速色谱(80至100％乙酸乙酯，在己烷中)纯化最终化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.85(dd，1H，J＝4，2Hz)，8.05(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.96(d，1H，J＝2Hz)，7.95(d，1H，J＝2Hz)，7.49(d，1H，8.4Hz)，7.44-7.36(m，4H)，7.27(dd，1H，J＝8，4Hz)，7.24(s，1H)，4.02(s，2H)，3.80-3.20(m，4H)，3.15-3.05(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.60(s，3H)，2.20-2.00(m，2H).MS(ES)m/z 415.1(M+H⁺)。

实施例7

7-氯-8-[4-(2-苯基噻唑-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉

根据类似于用于实施例5的合成的顺序制备标题化合物。通过快速色谱(40至100％乙酸乙酯，在己烷中)纯化最终化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.87(dd，1H，J＝4.2，2Hz)，8.10(dd，1H，J＝7.9，2Hz)，7.94(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.42-7.30(m，2H)，7.35(dd，1H，J＝7.9，4.2Hz)，7.35-7.30(m，1H)，7.22(s，1H)，4.03(s，2H)，3.70-3.50(m，4H)，3.20-2.90(m，4H)，2.15-2.00(m，2H)。MS(ES)m/z 435.1(M+H⁺)。

实施例8

(±)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基噻唑 -4-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酰胺

步骤1：2-吗啉基噻唑-4-甲醛

经1分钟向2-溴噻唑-4-甲醛(1.0g，5.21mmol)在对-二

烷(5mL)中的浆中加入吗啉(1.36g，15.61mmol)。将混合物加热至100℃1小时(通过TLC监测，EtOAc/己烷1∶1)，并冷却至室温。加入EtOAc(20mL)，过滤出固体残余物，并用EtOAc(30mL)洗涤。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，并浓缩。通过使用20至75％EtOAc(在己烷中)的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到作为亮黄褐色固体的标题化合物(780mg，75％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.70(s，1H)，7.49(s，1H)，3.82(t，4H，J＝4.8Hz)，3.56(t，4H，J＝4.8Hz).MS(ES)m/z 199.1(M+H⁺).

步骤2：8-溴-7-羟基喹啉

向7-羟基喹啉(59.0g，0.406mol)在AcOH(120mL)和CH₂Cl₂(240mL)中的搅拌溶液中慢慢地加入在AcOH(120ml)中的溴(22.9ml，0.444mol)，同时保持内部温度在0-5℃。在0-5℃下，搅拌得到的悬浮液2h，然后，用EtOAc(100mL)稀释并过滤。用EtOAc(2×20mL)洗涤固体，并在真空中干燥，得到8-溴-7-羟基喹啉(65g，76％)。

步骤3：8-溴-7-甲氧基喹啉

将8-溴-7-羟基喹啉(65g，0.29mol)、碳酸钾(120g，0.87mol)和碘甲烷(82g，0.58mol)在丙酮(500mL)中的混合物加热回流4小时。然后，将混合物冷却至室温，并过滤。将滤液浓缩，溶于乙酸乙酯(1L)中，用水(300mL×2)和盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和己烷(1∶1)中重结晶，得到8-溴-7-甲氧基喹啉(40g)。

步骤4：8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-7-甲氧基喹啉

将8-溴-7-羟基喹啉(126g，0.488mol)、高呱嗪(201g，2.0mol)、(±)-BINAP(19.8g，31.8mmol)和叔丁醇钠(75.6g，0.786mol)的混合物悬浮于900mL甲苯中，用氮气吹扫一小时。加入三亚苄基丙酮二钯(0)(9.7g，10.6mmol)。再吹扫该混合物一小时，在氮气下加热回流4小时，冷却至室温，小心地用1300mL 20％AcOH水溶液稀释，并通过100g硅藻土过滤。用在水中的20％AcOH(1L×2)和乙酸乙酯(1L×1)洗涤硅藻土垫。用乙酸乙酯(1L×4)萃取水相，用NaOH(10N，500mL)调节pH至10-11，然后用CH₂Cl₂和iPrOH(80∶20，1L×2和0.5L×4)的混合物萃取。用盐水(400mL)洗涤合并的有机相，经Mg₂SO₄干燥，蒸发，得到所预期的产物(98g)。

步骤5：(±)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基噻唑--4-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酸甲酯

向35mL配有磁力搅拌器的闪烁瓶中加入2-吗啉基噻唑-4-甲醛(200mg，1.01mmol)、8-([1，4]-二氮杂环庚烷-1-基)-7-甲氧基喹啉(260mg，1.01mmol)、Ti(OMe)₄(230mg，1.33mmol)和1，2-DCE(6mL)。将该悬浮液加热至50℃20分钟。加入叔丁基(1-甲氧基乙烯基氧基)-二甲基甲硅烷(230mg，1.22mmol)，将混合物在50℃下搅拌2h，并冷却至室温。用在DCM中的20％MeOH(约30mL)稀释混合物，通过硅藻土过滤，并用在DCM中的10％MeOH(2×30mL)洗涤。用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤合并的有机层，并浓缩。通过使用2至15％MeOH(在DCM中)与0.5％NH₄OH水溶液的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到呈浅黄色泡沫状物的标题化合物(380mg，74％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.83(dd，1H，J＝1.2和4Hz)，8.01(dd，1H，J＝2和8Hz)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，7.20(dd，1H，J＝4和8Hz)，6.47(s，1H)，4.56(m，1H)，3.94(s，3H)，3.80(t，4H，J＝4.8Hz)，3.69(s，3H)，3.51(t，4H，J＝5.2Hz)，3.43(t，4H，J＝4.8Hz)，3.08-2.82(m，5H)，2.32-1.90(m，3H).MS(ES)m/z 512.2(M+H⁺)。

步骤6：(±)-甲基3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基噻唑-4-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酸

向35mL配有磁力搅拌器的闪烁瓶中加入(±)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基噻唑-4-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酸甲酯(380mg，0.74mmol)、THF(5mL)、MeOH(5mL)和1NNaOH溶液(2mL，2.00mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜(18h，通过LC-MS/TLC监测)。加入2N HCl(约1mL)使pH至7，并用在DCM(含有0.5％NH₄OH水溶液)中的15％MeOH(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层浓缩，并在真空中干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物(280mg，76％)。MS(ES)m/z 498.2(M+H⁺)。

步骤7：(±)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基噻唑-4-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酰胺

将(±)-甲基3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基噻唑-4-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酸(90mg，0.19mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺(33mg，0.29mmol)悬浮在无水DMF(6mL)中。加入N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.15mml)，并在环境温度下搅拌该混合物5分钟，然后加入HATU(100mg，0.26mmol)。在环境温度下1h后，LC-MS和TLC显示反应完全(LC/MS[M+H]⁺594.3)。加入水(5mL)，用EtOAc(100mL)萃取混合物。用盐水(3×30mL)洗涤有机层，并浓缩。通过使用2至5％MeOH(在含有0.5％NH₄OH水溶液的DCM中)的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到作为浅黄色固体的标题化合物(60mg，53％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.00(br s，1H)，8.82(dd，1H，J＝1.6和4Hz)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，7.53(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(dd，1H，J＝4和8Hz)，6.46(s，1H)，4.25(m，1H)，3.93(s，3H)，3.78(t，4H，J＝4.8Hz)，3.58(m，2H)，3.52(t，2H，J＝5.6Hz)，3.40(t，4H，J＝4.8Hz)，3.22(m，2H)，3.05-2.98(m，3H)，2.64(br，1H)，2.62(t，2H，J＝6.4Hz)，2.53(br s，4H)，2.45(br s，2H)，2.02(m，2H)，1.78(br s，4H).MS(ES)m/z594.3(M+H⁺)。

实施例9

(±)-3-[1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环 庚烷-1-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酰胺

步骤1：(±)-叔丁基-{3-甲氧基-1-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸酯

向35mL配有磁力搅拌器的闪烁瓶中加入N-Boc-4-甲酰基哌啶(400mg，1.88mmol)、8-([1，4]-二氮杂环庚烷-1-基)-7-甲氧基喹啉(500mg，1.94mmol)、Ti(OMe)₄(400mg，2.32mmol)和1，2-DCE(10mL)。将此悬浮液加热至50℃15分钟。加入叔丁基(1-甲氧基乙烯基氧基)-二甲基甲硅烷(400mg，2.13mmol)，在50℃下搅拌该混合物2h，并冷却至室温。用在DCM中的20％MeOH(约30mL)稀释混合物，通过硅藻土过滤，并用在DCM中的10％MeOH(2×30mL)洗涤。用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤合并的有机层，并浓缩。通过使用2至5％MeOH(在含有0.5％NH₄OH水溶液的DCM中)的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到呈亮黄褐色泡沫状物的标题化合物(400mg，40％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.83(dd，1H，J＝1.2和4Hz)，8.01(dd，1H，J＝2和8Hz)，7.47(d，1H，J＝8.8Hz)，7.28(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(dd，1H，J＝4和8Hz)，4.11(br s，2H)，3.96(s，3H)，3.71(s，3H)，3.51(m，4H)，2.95-2.78(m，5H)，2.70-2.58(m，3H)，2.37(dd，1H，J＝6和14.8Hz)，2.15(d，1H，J＝13.2Hz)，1.94(m，2H)，1.57(m，1H)，1.47(s，9H)，1.30-1.10(m，3H)。MS(ES)m/z 527.6(M+H⁺)。

步骤2：(±)-3-[(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]丙酸

向35mL配有磁力搅拌器的闪烁瓶中加入(±)-叔丁基-{3-甲氧基-1-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-氧基丙基}哌啶-1-羧酸酯(400mg，0.76mmol)、THF(5mL)、MeOH(5mL)和1N NaOH溶液(6mL，6.00mmol)。将所得悬浮液在40℃下搅拌过夜(18h)。加入2NHCl(约3mL)以使pH至7，并用在DCM(含0.5％NH₄OH水溶液)中的10％MeOH(3×50mL)萃取该混合物。将合并的有机层浓缩，并在真空中干燥，得到呈浅黄色泡沫状物的标题化合物(350mg，90％)。MS(ES)m/z 513.5(M+H⁺)。

步骤3：(±)-4-{1-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-氧基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

将(±)-3-[(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]丙酸(800mg，1.56mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺(250mg，2.19mmol)悬浮于无水DMF(6mL)中。加入N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.88mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌5分钟，接着加入HATU(761mg，2.00mmol)。在环境温度下1h之后，LC-MS和TLC显示反应完全(LC/MS[M+H]⁺609.7)。加入水(5mL)，并用EtOAc(100mL)萃取混合物。用盐水(3×30mL)洗涤有机层，并浓缩。通过使用在DCM(含0.5％NH₄OH水溶液)中的2至5％的MeOH的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到作为浅黄色油的标题化合物(480mg，50％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.81(dd，1H，J＝1.6和4Hz)，8.03(dd，2H，J＝1.6和8Hz)，7.51(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(dd，1H，J＝4和8Hz)，4.12(br s，2H)，3.96(s，3H)，3.51(m，4H)，3.38(m，3H)，3.20-2.80(m，4H)，2.70-2.40(m，5H)，2.24(m，1H)，1.98(br，1H)，1.80-1.55(m，11H)，1.46(s，9H)，1.34-1.16(m，3H).MS(ES)m/z 609.7(M+H⁺)。

步骤4：(±)-3-[1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基]-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酰胺

将(±)-4-{1-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-氧代-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.49mmol)溶于DCM(5mL)中。加入在

烷中的4N HCl(5mL，20.0mmol)，并在环境温度下搅拌该混合物2h。LC-MS和TLC显示反应完全(LC/MS[M+H]⁺509.6)。将混合物浓缩，并在真空中干燥，得到中间体盐酸盐(300mg，定量的)。

将在前一步骤中得到的化合物(85mg，约0.14mmol)悬浮在DCM(5mL)中，并加入DIEA(0.5mL，2.88mmol)。在环境温度下搅拌10分钟之后，加入环戊烷碳酰氯(30mg，0.23mmol)。在环境温度下1h之后，LC-MS和TLC显示反应完全(LC/MS[M+H]⁺605.7)。加入1N NaOH(3mL)，用EtOAc(100mL)萃取混合物。将有机层用盐水(3×30mL)洗涤，并浓缩。通过使用在DCM(含0.5％NH₄OH水溶液)中的2至5％MeOH的硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到作为浅黄色油的标题化合物(10mg，12％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.81(dd，1H，J＝1.6和4Hz)，8.02(dd，H，J＝1.6和8Hz)，7.88(br，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝4和8.4Hz)，4.65(br s，1H)，4.00(m，1H)，3.96(s，3H)，3.54(t，4H，J＝5.2Hz)，3.37(m，3H)，3.20-2.80(m，7H)，2.70-2.40(m，7H)，2.24(m，1H)，1.98(br s，1H)，1.80-1.50(m，15H)，1.34-1.16(m，3H).MS(ES)m/z 605.7(M+H⁺)。

实施例10

(±)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酰胺

步骤1：4-二甲氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯

将1，1-二甲氧基-n，n-二甲基甲胺(153g，1.29mol，1当量)与2-氧代-丙酸乙酯(152g，1.31mol，1.02当量)混合，并在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩混合物，得到作为深褐色油的产物(197g，产率89％)。

步骤2：1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯(195g，1.14mol)与二盐酸肼(119.7g，1当量)溶于EtOH(1L)中，并在室温下搅拌过夜。然后将该混合物加热回流2小时。使反应混合物冷却至室温，并过滤。用水洗涤固体三次，并干燥。将滤液浓缩成稠油，滴加到含有搅拌的EtOAc(200mL)的烧瓶中。将所得固体过滤，并用少量EtOAc洗涤。合并过滤的固体，得到产物(62g，产率39％)。MS(ES)m/z 141.1(M+H⁺)。

步骤3：1-异丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

向在THF(330mL)中的1H-吡唑-3-羧酸乙酯(23.1g，165mmol)中加入2-碘丙烷(33.0ml，330mmol)，接着加入NaOEt(21％，在EtOH中，65.0mL，174mmol)。然后将溶液加热回流16小时。然后使反应冷却至室温。加入AcOH(10.5mL，183mmol)，并搅拌反应5分钟。向溶液中加入H₂O(400mL)，并用EtOAc(3×150mL)萃取混合物。将合并的有机相用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相通过MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到作为棕色油的产物(28.70g，96％)，其含有98∶2的区域异构体混合物(通过¹H NMR测定)。

步骤4：(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-甲醇

在N₂下，将1-异丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(41.1g，226mmol)的THF(678mL)溶液冷却至0℃。经20分钟向该溶液中滴加LiAlH₄(1M，在THF中，226mL，226mmol)。搅拌反应1小时，此时通过LCMS检测不到该酯起始原料。向反应中滴加H₂O(8.58mL)，接着滴加15％的NaOH(8.58mL)，之后滴加H₂O(8.57mL)。然后向该溶液中加入硅藻土，并允许其搅拌过夜。接着，将混合物过滤通过硅藻土，洗涤滤饼以除去所有产物(用EtOAc洗涤1次，然后用90∶10CH₂Cl₂∶MeOH洗涤2次，接着用1∶1CH₂Cl₂∶MeOH洗涤2次，之后用MeOH洗涤1次)。然后将溶剂浓缩，得到固体和油的混合物。将油溶于EtOAc中，并通过硅藻土过滤，然后浓缩。所得油状物是产物与铝络合物产物的约1∶1混合物。将该油溶于THF(400mL)中，加入15％NaOH(300mL)，并强力搅拌该溶液3h。将层分离，将水层用EtOAc(6×200mL)，然后用2∶1CHCl₃∶iPrOH(2×300mL)萃取。将合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。使用所得油而无需进一步纯化。

步骤5：1-异丙基-1H-吡唑-3-甲醛

向来自上述反应的(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-甲醇中加入CH₂Cl₂(1.10L)。然后，逐份加入戴斯-马丁氧化剂(144g，339mmol)。在室温下搅拌反应。1小时后，再次加入戴斯-马丁氧化剂(16.0g，37.7mmol)。允许反应搅拌11小时，此时通过LCMS不再有起始原料可检测到。将反应混合物通过硅藻土过滤。然后，将滤液用饱和NaHCO₃水溶液(3×300mL)洗涤，然后用盐水(150mL)洗涤。将有机相通过MgSO₄干燥，过滤并浓缩。然后，将粗产物加样到ISCO上，用CH₂Cl₂洗脱，得到作为浅黄色油的纯化产物(18.8g，61％)。

步骤6：(±)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丙酸甲酯

将1，2-二氯乙烷(39mL)加入到高呱嗪(2.00g，7.78mmol)和醛(1.07g，7.78mmol)的混合物中。加热该混合物至55℃，搅拌直至均质。加入新压碎的Ti(OMe)₄(1.61g，9.34mmol)，并在55℃下搅拌反应1小时。然后，在真空下浓缩溶液。将所得棕色油溶于1，2-二氯乙烷(39mL)中，加入甲硅烷基乙烯酮缩酮(silyl ketene acetal)(2.04mL，9.34mmol)。将反应加热至55℃并搅拌15小时。然后，用CH₂Cl₂稀释溶液，加入饱和NaHCO₃水溶液，接着加入1N NaOH水溶液。这允许搅拌5分钟，然后通过硅藻土过滤，用CH₂Cl₂洗涤滤饼。将滤液转移到分液漏斗，并用H₂O洗涤。向有机层中加入AcOH(3.0mL)，并用H₂O萃取产物两次。将合并的水层用CH₂Cl₂洗涤一次，然后加入Et₃N(7.0mL)。然后，用CH₂Cl₂萃取产物两次。将合并的有机层通过MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到作为棕色油的产物(1.688g，产率48％)。

步骤7：(±)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]丙酸

向35mL配有磁力搅拌器的闪烁瓶中加入(±)-甲基3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]丙酸(450mg，1.0mmol)、THF(5mL)、MeOH(5mL)和1N NaOH溶液(6mL，6.0mmol)。将所得悬浮液在40℃下搅拌过夜(18h)。加入2N HCl(约3mL)以使pH至7，并用在CH₂Cl₂(含有0.5％NH₄OH水溶液)中的10％MeOH(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层浓缩并在真空中干燥，得到呈浅黄色泡沫状物的标题化合物(360mg，82％)。MS(ES)m/z 438.4(M+H⁺)。

步骤8：(±)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酰胺

将(±)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]丙酸(220mg，0.50mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺(114mg，1.0mmol)悬浮在无水DMF(6mL)中。加入N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.2mmol)，并在环境温度下搅拌混合物5分钟，接着加入HATU(300mg，0.79mmol)。在环境温度下1小时之后，LC-MS和TLC显示反应完全(LC/MS[M+H]⁺534.6)。加入水(5mL)，并用EtOAc(100mL)萃取混合物。用盐水(3×30mL)洗涤有机层，并浓缩。通过使用在CH₂Cl₂(含有0.5％NH₄OH水溶液)中的2至5％MeOH的硅胶色谱法纯化残余物，得到作为浅黄色固体的标题化合物(230mg，86％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.20(br，1H)，8.81(d，1H，J＝2.8Hz)，8.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(d，1H，J＝2.8Hz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.0和8.0Hz)，6.16(s，1H)，4.52(septet，1H，J＝6.8Hz)，4.34(br，1H)，3.90(s，3H)，3.58(m，2H)，3.52-3.40(m，4H)，3.20-2.80(m，4H)，2.63(t，2H，J＝6.8Hz)，2.54(br s，4H)，2.20(br s，2H)，2.02(m，2H)，1.78(br s，4H)，1.47(d，6H，J＝6.8Hz).MS(ES)m/z 534.6(M+H⁺)。

实施例11

(±)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酰胺和(-)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3- 基)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基) 乙基]丙酰胺

步骤1(拆分)：将在5mL丙酮中的(±)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丙酸甲酯与二-对甲苯酰基-L-酒石酸(1.0g)的1∶2盐加热至60℃，然后冷却至室温。12小时后，过滤混合物，得到0.4g固体，将其再溶于8mL DCM中。加入3.6mL EtOAc后，将该混合物在室温下静置过夜，过滤得到0.3g固体，将其再溶于7.5mL DCM中。加入1.5mL EtOAc后，将该混合物在室温下静置过夜，过滤得到0.25g固体。使用手性柱(RegisCell，目录号784104)的HPLC分析显示两种对映异构体的比例＞30∶1，当使用在己烷(含有0.1％的二乙胺)中的10％iPrOH并采用1mL/分钟的流速时，主要异构体洗脱得更慢。最终的盐用饱和NaHCO₃水溶液中和，接着用EtOAc萃取，并浓缩，得到游离碱。

使用(±)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丙酸甲酯与二-对甲苯酰基-D-酒石酸的1∶1盐进行类似的步骤。第一个拆分周期使用1∶1.2的DCM/甲苯混合物作为溶剂。当使用在己烷(含有0.1％的二乙胺)中的10％iPrOH并采用1mL/分钟的流速时，主要的异构体在RegisCell手性柱(目录号784104)上洗脱得更快。

步骤2：根据在实施例10中描述的水解和酰胺形成步骤，由在步骤1中获得的两种游离碱分别获得了标题化合物。

实施例12

(±)-3-(2-环丙基噻唑-4-基)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷 -1-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酰胺

步骤1：4-(氯甲基)-2-环丙基噻唑

向环丙烷甲酰胺(10g，0.12mol)在MTBE(150mL)中的浆中加入P₂S₅(5g，12mmol)。将混合物加热至100℃2小时(通过TLC监测，EtOAc/己烷1∶1)，并冷却至室温。倾出上清液，并浓缩，得到作为浅黄色固体的中间体硫代酰胺(6g，56％)。MS(ES)m/z 102.1(M+H⁺))。将其悬浮在丙酮(100mL)中，并加入1，3-二氯丙酮(7.0g，0.055mol)。将混合物加热回流8h(通过TLC监测，EtOAc/己烷1∶1)，冷却至室温，并浓缩。通过使用在己烷中的2至10％EtOAc的硅胶色谱纯化残余物，得到作为浅棕色油的标题化合物(8.0g，79％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.02(s，1H)，4.62(s，2H)，2.32(m，1H)，1.16(m，2H)，1.05(m，2H).MS(ES)m/z174.1(M+H⁺)。

步骤2：2-环丙基噻唑-4-甲醛

向4-(氯甲基)-2-环丙基噻唑(3.0g，17.2mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入MnO₂(1.5g，17.2mmol)。将混合物加热至100℃过夜，冷却至室温，并用EtOAc(30mL)稀释。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(3×30mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(3×40mL)洗涤，并浓缩。通过使用在己烷中的2至5％的EtOAc的硅胶色谱纯化残余物，得到作为浅棕色油的标题化合物(1.0g，38％)，当在冰箱中静置过夜时，其固化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.91(s，1H)，7.93(s，1H)，2.36(m，1H)，1.20(m，2H)，1.16(m，2H).MS(ES)m/z 154.1(M+H⁺)。

步骤3：(±)-3-(2-环丙基噻唑-4-基)-3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酰胺

根据实施例8中描述的一般方法制备了标题化合物，其为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.81(dd，1H，J＝2.0和4.0Hz)，8.02(dd，1H，J＝1.2和8.4Hz)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.0和8.0Hz)，6.84(s，1H)，4.39(br，1H)，3.90(s，3H)，3.56(m，2H)，3.51(m，2H)，3.42(m，2H)，3.20-3.00(m，3H)，2.88(m，1H)，2.78(m，1H)，2.62(t，2H，J＝6.0Hz)，2.54(br s，4H)，2.29(m，1H)，2.02(m，4H)，1.79(br s，4H)，1.13(m，2H)，1.04(m，2H).MS(ES)m/z 549.5(M+H⁺)。

实施例13

(±)-3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻唑-4-基]-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮

步骤1：(±)-3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-噻唑-4-基]-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丙酸甲酯

将1，2-二氯乙烷(1.02mL)加入到8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-7-甲氧基-喹啉(1.00g，3.88mmol)和2-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻唑-4-甲醛(824mg，3.88mmol)的混合物中。将反应加热至55℃，并搅拌直到均质。然后，加入新粉碎的Ti(OMe)₄(1.00g，5.82mmol)，并在55℃下搅拌该反应1小时。然后，加入叔丁基-(1-甲氧基-乙烯氧基)-二甲基硅烷(1.02mL，4.66mmol)，并在55℃下搅拌反应18小时。然后，加入CH₂Cl₂，接着加入饱和NaHCO₃水溶液，之后加入1N NaOH水溶液。然后搅拌混合物5分钟，并通过硅藻土过滤，用CH₂Cl₂洗涤滤饼。然后将滤液用H₂O洗涤一次，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。在硅胶(99∶1至90∶10CH₂Cl₂∶(9∶1MeOH∶NH₄OH))上纯化粗产物，得到产物(660mg，产率38％)。

步骤2：(±)-3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻唑-4-基]-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丙酸

将来自步骤1的产物(660mg，1.26mmol)溶于THF(4.20mL)中，加入1N的NaOH水溶液(2.52mL，2.52mmol)，接着加入MeOH(2.10mL)。将反应在室温下搅拌3小时，然后浓缩。将产物在CH₂Cl₂和水中吸收，之后用AcOH酸化至pH 4。加入NH₄OH使pH至9，然后用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层通过MgSO₄干燥，并浓缩，得到产物，其不经进一步纯化而使用。

步骤3：(±)-3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-噻唑-4-基]-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮

将DMF(3.0mL)加入到来自步骤2的产物(309mg，0.60mmol)中，接着加入N-甲基哌嗪(0.08mL，0.72mmol)和Et₃N(0.17mL，1.20mmol)。然后向混合物中加入HATU(274mg，0.72mmol)，并在室温下搅拌反应2小时。然后，用CH₂Cl₂稀释溶液，并用H₂O(4×50mL)洗涤，接着用盐水洗涤。将有机相通过MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶色谱(99∶1至90∶10的CH₂Cl₂∶(9∶1MeOH∶NH₄OH))纯化，并从MeCN/H₂O冻干，得到作为浅黄色固体的产物(122mg，产率34％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.84(dd，1H，J＝1.4，4.2Hz)，8.02(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，7.51(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.2，8.2Hz)，6.44(s，1H)，4.35(bs，1H)，3.95(s，3H)，3.95-3.76(m，2H)，3.67-3.45(m，7H)，3.24-2.78(m，8H)，2.42-2.33(m，2H)，2.28(s，3H)，2.32-2.10(m，5H)，2.02-1.92(m，4H)，1.68-1.58(m，2H).MS(ES)m/z 594.5(M+H⁺)。

实施例14

(±)-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基-4-基- 噻唑-4-基)-1-吡咯烷-1-基-丙烷

步骤1：(±)-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基-4-基-噻唑-4-基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮

向(±)-甲基3-[4-(7-甲氧基喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基噻唑-4-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酸(0.35g，0.70mmol)、吡咯烷(0.10g，1.40mmol)和三乙胺(0.25ml，1.75mmol)的DMF(3ml)溶液中加入HATU(0.29g，0.77mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。然后，将其用水淬灭。用iPrOH/CHCl₃(1∶2)/饱和NaHCO₃萃取该混合物。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，在旋转蒸发器上浓缩，并通过用在2-6％MeOH/DCM中的0.2-0.6％NH₄OH梯度洗脱的色谱纯化，得到作为黄色固体的(±)-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基-4-基-噻唑-4-基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(0.355g，64％)。

步骤2：(±)-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基-4-基--噻唑-4-基)-1-吡咯烷-1-基-丙烷

在室温下，将DIBAL-H(0.40ml，1M/甲苯)加入(±)-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基-4-基-噻唑-4-基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(0.10g，0.18mmol)的THF(1.5ml)溶液中。在室温下搅拌混合物1分钟，并用MeOH淬灭。然后将其用IPA/CHCl₃(1∶2)/饱和NaHCO₃萃取。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，在旋转蒸发器上浓缩，并通过用在2-10％MeOH/DCM中的0.2-1％NH₄OH梯度洗脱的色谱纯化，得到作为黄色固体的(±)-3-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基]-3-(2-吗啉基-4-基-噻唑-4-基)-1-吡咯烷-1-基-丙烷(9mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.84(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，8.02(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.28(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(m，1H)，6.39(s，1H)，3.94(s，3H)，3.80(m，5H)，3.4-3.55(m，8H)，2.8-3.1(m，4H)，2.4-2.6(m，6H)，1.9-2.2(m，8H)；LC/MS(ES)[M+H]⁺m/z 537.5。

实施例15

1-(2-{6-甲基-8-[4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹 啉-7-基氧基}-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-羧酸

步骤1：6-甲基-7-甲氧基-喹啉

使用最少量的二

烷，将3-甲氧基-4-甲基苯胺(5.00g，36.5mmol)缓慢加入到部温度加热到内部温度为145-155℃的100mL圆底烧瓶中的间硝基苯磺酸钠(6.62g，29.4mmol)、MsOH(20mL)和FeSO₄·7H₂O(0.39g，1.4mmol)的混合物中。然后，通过加料漏斗滴加甘油(10.75g，116.8mmol)，同时保持内部温度在145-155℃。加入后，在150℃油浴中搅拌反应，直到LCMS显示完成(4-6小时)。在冷却至室温后，加入冰(20g)，然后以保持内部温度低于40℃的速率，将溶液用10N NaOH(计算与MsOH等摩尔量)中和。加入后出现浓悬浮液，将其用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层通过硅藻土垫过滤，以除去不溶性黑色颗粒，然后通过在硅胶快速柱色谱纯化，得到预期的产物(5.0g，79％)。MS(ES)m/z 174.1(M+H⁺)。

步骤2：8-溴-7-甲氧基-6-甲基-喹啉

向6-甲基-7-甲氧基喹啉(3.0g，17.3mmol)在DMF(20ml)中的搅拌溶液中加入NBS(3.4g，19mmol)。将所得悬浮液在60℃下搅拌3小时，并通过LCMS监测。用EtOAc(100ml)稀释反应混合物，并过滤。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥，然后通过硅胶快速柱色谱纯化，得到预期的产物(2.9g，67％)。MS(ES)m/z 251.6(M+H⁺)。

步骤3：4-(7-羟基-6-甲基-喹啉-8-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯

将来自步骤2的产物(1.66g，6.58mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(4g，20mmol)的混合物通过微波加热至140℃1小时。冷却至室温后，将其用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥，然后通过硅胶快速柱色谱纯化，得到预期的产物(0.8g，35％)。MS(ES)m/z 358(M+H⁺)。

步骤4：(8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲基-喹啉-7-基氧基)-乙酸乙酯

将4-(7-羟基-6-甲基-喹啉-8-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.4mmol)、Cs₂CO₃(1.4g，4.1mmol)和溴乙酸乙酯(0.235g，1.41mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。在LCMS显示完成之后，用水(10ml)稀释反应，并用EtOAc(20ml×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥，浓缩，用在二

烷中的4N HCl处理，并蒸发，得到预期产物的HCl盐，然后将其溶解在CH₂Cl₂中的20％iPrOH(30mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液中和。将有机层通过硫酸镁干燥，浓缩，得到游离碱(0.4g，80％)。MS(ES)m/z 344.2(M+H⁺)。

步骤5：{6-甲基-8-{4-[1-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉-7-基氧基}-乙酸乙酯

将(8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲基喹啉-7-基氧基)-乙酸乙酯(600mg，1.75mmol)、1-苯基-1H-吡唑-3-甲醛(300.8mg，1.75)和NaBH(OAc)₃(408mg，，1.92mmol)在DCE(5ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后，用DCE(20ml)稀释反应，过滤，并通过硅胶快速柱色谱纯化，得到预期的产物(500mg，57％)。MS(ES)m/z 500.2(M+H⁺)。

步骤6：{6-甲基-8-{4-[1-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉-7-基氧基}-乙酸

将{6-甲基-8-[4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉-7-基氧基}-乙酸乙酯(500mg，1.0mmol)和2N NaOH(1ml，2mmol)在THF(3ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后将溶液用1N HCl中和，用混合溶剂(CH₂Cl₂∶iPrOH 80∶20)萃取，通过硅胶快速柱色谱纯化，得到浅黄色固体(300mg，64％)。MS(ES)m/z 472.2(M+H⁺)。

步骤7：1-(2-{6-甲基-8-[4-[1-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉-7-基氧基}-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

将{6-甲基-8-[4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉-7-基氧基}-乙酸(100mg，0.21mmol)、3-氮杂环丁烷羧甲酯HCl盐(35.4mg，0.23mmol)、HATU(97mg，0.25mmol)和DIEA(0.222ml)在DMF(1ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。在将水层处理后，将混合物通过快速色谱纯化，得到浅黄色固体(70mg，59％)。MS(ES)m/z 569.3(M+H⁺)。

步骤8：1-(2-{6-甲基-8-[4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉-7-基氧基}-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-羧酸

将1-(2-{6-甲基-8-[4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉-7-基氧基}-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(70mg，0.12mmol)用在THF(1ml)中的2N NaOH(0.15mL)水解。在水解完成后，加入2NHCl(约0.15mL)以使pH至7，用在CH₂Cl₂中的20％iPrOH(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机层通过MgSO₄干燥，并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(45mg，66％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.75(d，1H，J＝4.4Hz)，8.42(d，1H，J＝2.4Hz)，8.14(dd，1H，J＝1.6和8.4Hz)，7.78(d，2H，J＝8.0Hz)，7.48-7.42(m，3H)，7.35(q，1H，J＝4.4Hz)，7.25(t，1H，J＝7.2Hz)，6.51(d，1H，J＝2.8Hz)，4.77(s，2H)，4.40(t，1H，J＝10.0Hz)，4.31(t，1H，J＝6.4Hz)，4.08(t，1H，J＝9.2Hz)，3.97-3.93(m，1H)，3.82(s，2H)，3.48-3.38(m，5H)，2.88(s，4H)，2.38(s，3H)，1.92(m，2H).MS(ES)m/z 555.5(M+H⁺)。

实施例16

4-(8-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻唑-4-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-6- 甲基喹啉-7-基氧基)-丁酸

步骤1：4-[7-(3-甲氧基羰基-丙氧基)-6-甲基-喹啉-8-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯

将4-(7-羟基-6-甲基-喹啉-8-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g，3.8mmol)和4-溴丁酸甲酯(680mg，3.8mmol)溶于DMF(7.5mL)中。向该溶液中加入Cs₂CO₃(3.7g，11.3mmol)，并在室温下搅拌反应18小时。用CH₂Cl₂稀释反应，用H₂O(4×50mL)洗涤，接着用盐水洗涤。然后将有机层通过MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。

步骤2：4-(8-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲基-喹啉-7-基氧基)-丁酸甲酯

将来自步骤1的产物溶于MeOH(18.8mL)中，加入HCl(4M，在二烷中，18.8mL，75.2mmol)。在室温下搅拌反应2小时，然后浓缩。加入CH₂Cl₂，并将此溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，接着用盐水洗涤。将有机层通过MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到作为油的产物(1.30g，产率96％)。

步骤3：4-(8-{4-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-噻唑-4-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-6-甲基-喹啉-7-基氧基})-丁酸甲酯

将来自步骤2的产物(3.63mmol)溶于1，2-二氯乙烷(7.26mL)中，然后加入2-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻唑-4-甲醛(771mg，3.63mmol)。搅拌该溶液1小时，然后加入NaBH(OAc)₃(1.54g，7.26mmol)。搅拌该溶液2小时，然后用CH₂Cl₂稀释。将溶液先用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层通过MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。不经进一步纯化而使用该粗产物。

步骤4：4-(8-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-噻唑-4-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-6-甲基-喹啉-7-基氧基})-丁酸

将来自步骤3的产物(3.27mmol)溶于THF(10.9mL)中，加入1NNaOH水溶液(6.54mL，6.54mmol)，然后加入MeOH(5.5mL)。使该溶液搅拌3小时，然后浓缩。然后使粗产物在反相柱(MeCN∶H₂O+0.1％TFA)上纯化。将合并的产物级分用NH₄OH碱化至pH 9，然后用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。然后浓缩合并的有机层。将残余物由MeCN/H₂O冻干，得到作为白色固体的产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.70(dd，1H，J＝1.4，4.2Hz)，7.96(dd，1H，J＝1.4，8.2Hz)，7.35(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝4.4，8.0Hz)，6.71(s，1H)，4.12-4.05(m，4H)，4.05-3.82(m，4H)，3.80-3.72(m，4H)，3.62-3.56(m，2H)，3.49-3.40(m，4H)，3.22-3.15(m，2H)，2.58(t，2H，J＝7.0Hz)，2.41(s，3H)，2.24-2.17(m，4H)，1.98-1.90(m，2H)，1.69-1.59(m，2H).MS(ES)m/z 540.5(M+H⁺)。

实施例17

6-异丙基-8-[4-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉；盐 酸盐

步骤1：8-溴-6-异丙基-喹啉

将2-溴-4-异丙基-苯胺(1.72g，8.0mmol)、丙烷-1，2，3-三醇(1.84g，2.5当量)、FeSO₄(0.067g，0.30当量)、3-硝基苯磺酸钠(1.13g，0.63当量)在4.5mL甲磺酸中的混合物加热至135℃3小时，然后冷却至室温。加入2N NaOH水溶液(约40mL)，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并浓缩。通过使用在己烷中的5％至20％EtOAc的硅胶色谱纯化残余物，得到作为深褐色固体的标题化合物(1.3g，65％)。MS(ES)m/z250.2(M+H⁺)。

步骤2：4-(6-异丙基-喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯

用压缩氮气使8-溴-6-异丙基-喹啉(1.38g，5.51mmol，1.04当量)和1-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(1.06g，1.0当量)在5.5mL DME中的混合物脱气5分钟。向混合物中加入t-BuOK(0.83g，1.4当量)。再次脱气2分钟后，加入烯丙基氯[1，3-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-基亚基]钯(II)(Nolan催化剂，61mg，0.02当量)，将所得混合物加热至60℃过夜，然后冷却至室温。加入EtOAc(约70mL)，并将混合物通过硅藻土过滤。将滤液用饱和NaHCO₃水溶液(70mL)和盐水(70mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，并浓缩。通过使用在己烷中的5％至20％EtOAc的硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.3g，64％)。MS(ES)m/z 370.2(M+H⁺)。

步骤3：8-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基-6-异丙基-喹啉二盐酸盐

将4-(6-异丙基-喹啉-8-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g，1.0当量)溶于MeOH(5mL)中，并向该混合物中加入在1，4-二

烷中的1.0M HCl(10mL)。在室温下搅拌1小时后，将混合物浓缩至干，得到标题化合物(1.2g，100％)。MS(ES)m/z 270.1(M+H⁺)。

步骤4：6-异丙基-8-[4-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-喹啉

将8-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基-6-异丙基-喹啉二盐酸盐(0.34g，1mmol，1当量)、4-氯甲基-2-苯基-噻唑(0.21g，1当量)和CS₂CO₃(1.63g 5当量)在5mL DMF中的混合物加热至60℃3小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(约70mL)，并将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(70mL)和盐水(70mL)洗涤，通过硫酸镁干燥并浓缩。通过使用在己烷中的5％至40％EtOAc的硅胶快速柱色谱纯化残余物。使用在EtOAc中的5％至10％的MeOH重复硅胶色谱，得到作为亮黄褐色固体的标题化合物(0.22g，50％)。¹H NMR(400MHz，d⁶-CD₃OD)δ8.66(dd，1H，J＝1.8和4Hz)，8.07(dd.1H，J＝1.5和8.4Hz)，7.91(m，1H)，7.90(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(m，3H)，7.36(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝4.0和8.0Hz)，7.16(d，1H，J＝1.6Hz)，7.04(d，1H，J＝1.6Hz)，3.90(s，2H)，3.71(m，2H)，3.59(t，2H，J＝5.6Hz)，3.11(m，2H)，2.92(m，3H)，2.10(m，2H)，1.31(d，6H，J＝7.2Hz).MS(ES)m/z 443.2(M+H⁺)。

实施例18

如上所述制备了下表中的化合物。提供了各化合物的表征数据(NMR)。

生物学实施例1

为了证实如上所述化合物是用于结合CXCR7的趋化因子的有用调节剂，对这些化合物进行了体外筛选，以测定其以多种浓度从CXCR7受体置换SDF-1的能力。在¹²⁵I-标记的SDF-1趋化因子的存在下，将所述化合物与表达CXCR7受体的细胞(例如，MCF细胞或经转染表达CXCR7的细胞)混合，如在IC₅₀值的测定之试剂和细胞(参见下文)中所详细描述的。然后，用筛选方法测定所述化合物在多种浓度下从CXCR7受体部位置换经标记的趋化因子的能力。

被认为是有效调节剂的化合物能够在等于或低于5微摩尔每升(μM)但＞500nM(+)的浓度下；更优选在＞100nM至≤500nM(++)的浓度下从CXCR7受体置换至少50％的SDF-1。目前，特别优选的化合物可以在等于或低于100nM(+++)的浓度下从CXCR7受体置换至少50％的SDF-1。满足这些标准的示例性化合物显示在图1、2和3中。所有化合物如上述实施例中所述制备，或者通过相关方法替代容易获得的起始原料来制备。

1.IC₅₀值的测定

试剂和细胞。¹²⁵I-标记的SDF-1购自P erkin-Elmer Life Sciences，Inc.(Boston，MA)。MCF-7(腺癌；乳腺)细胞系得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC，Manassas，VA)或者和在37℃下在5％CO₂/空气混合物中，在加湿的恒温箱中，在补充有10％胎牛血清(FBS)(HyClone Logan，UT)和牛胰岛素(0.01mg/mL)(Sigma，St.Louis，MO)的DMEM(Mediatech，Herndon，VA)中培养。CXCR7转染的MDA-MB-435S是如下所述制备的。MDA-MB-435S人乳腺癌细胞系购自ATCC，并培养在DMEM/10％FBS培养基中。使用μMACs mRNA分离试剂盒(Miltenyi Biotec，Auburn，CA)从MCF-7细胞中分离编码CXCR7(也称为CCXCKR2，hRDC1)之基因的全部编码序列。通过脱氧核糖核酸酶消化由RNeasy柱(Qiagen，Inc.，Valencia，CA)除去DNA污染物，并使用GeneAmp RNA PCR Core试剂盒(Applied Biosystems，Foster City，CA)产生cDNA。使用Taq PCR Master Mix试剂盒(Qiagen，Inc.)和hRDC1引物进行cDNA样品的PCR，所述hRDC1引物具有5’和3’Not I位点(hRDC1F 5’GAATGCGGCCGCTATGGATCTGCATCTCTTCGACT-3’，hRDC1R5’-GAATGCGGCCGCTCATTTGGTGCTCTGCTCCAAG-3’)。使Not I消化的PCR产物连接到Not I消化的pcDNA3.1(+)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中，并筛选以确定方向和序列。然后，通过Maxiprep(Qiagen，Inc.)从过夜的细菌培养物中分离质粒DNA。将质粒DNA(10μg)加入到MDA-MB-435s细胞中，并通过Gene Pulser(Biorad laboratories，Hercules，CA)将细胞电穿孔(0.22kV，960uF)。电穿孔48小时后，将细胞转移至选择培养基(600ug/mlG418)。

结合分析。测试目标化合物，以确定其结合MCF-7和/或MDA-MB-435S CXCR7转染的细胞上CXCR7位点的能力。利用效率最大化的放射性配体结合，使用如下文献中所述的筛选方案：Dairaghi DJ等，HHV8-encoded vMIP-I selectively engages chemokine receptor CCR5.Agonist and antagonist profiles of viral chemokines.，J.Biol.Chem.1999年7月30卷；274(31)：21569-74和Gosling J等，Cutting edge：identificationof a novel chemokine receptor that binds dendritic cell-and T cell-activechemokines including ELC，SLC，and TECK.，J.Immunol.2000年3月15卷；164(6)：2851-6。

在这些测定中，MCF-7和/或MDA-MB-435S细胞与目标化合物相互结合，并且采用在Dairaghi和Gosling中所描述的方法评价了这些化合物置换¹²⁵I放射性标记的SDF-1的能力。将目标化合物加到板上达到指定浓度，然后在下面的结合培养基(25mM HEPES，140mM NaCl，1mMCaCl₂，5mM MgCl₂和0.2％牛血清白蛋白，调节至pH 7.1)中，通过加入放射标记的趋化因子(¹²⁵I SDF-1)在4℃与细胞一起孵育3小时。然后，在温和搅拌下，在4℃将所有测定孵育3小时。在所有结合测定中，在孵育后，使用细胞收获器(Packard)在PEI处理的GF/B玻璃滤膜上将反应液抽滤，并冲洗两次(25mM HEPES，500mM NaCl，1mM CaCl₂，5mMMgCl₂，调节至pH 7.1)。向孔中加入闪烁剂(MicroScint 10，Packard)，并在Packard Topcount闪烁计数仪上对滤膜计数。采用GraphPadPrism(GraphPad软件)分析数据并绘图。

跨内皮细胞迁移测定：可在跨内皮细胞迁移测定中进一步评估本发明化合物抑制细胞迁移的能力。在该测定中，分析了细胞通过内皮细胞层向趋化因子源迁移的能力。在该测定的一个实例中，将100,000个人脐静脉内皮细胞(HUVEC，可获自Lonza)培养在具有5uM过滤器孔径(CorningCostar)的跨孔培养皿的上室中。加入培养基，并在37℃下将板放入含有5％CO₂的恒温箱中过夜。在HUVECs已粘附至过滤器过夜形成单层之后，将包含趋化因子(例如SDF-1，最终浓度10nM)的培养基加入到下室中。然后，在存在或不存在测试化合物的情况下，将500,000个NC-37细胞(可获自ATCC)加入到上室，并将板放入回恒温箱3小时至过夜。可以将不同浓度的化合物加入到不同孔中，以产生剂量反应。在该孵育结束时，移除上室，并定量下室中的细胞。例如，可以通过用荧光染料如Cyquant

(Invitrogen，CA)标记然后在合适的平板阅读器上定量荧光来定量细胞。可使用GraphPad Prism(GraphPad Software)分析数据并绘图。化合物的功效测定为其抑制这些细胞迁移至下室的能力。

体内功效

a)破坏性关节炎症的兔模型

可以基本上如在Podolin等(同上)中所描述的进行兔LPS研究，用LPS(10ng)在两膝关节内处理雌性新西兰兔(约2千克)。以5mL/kg剂量体积分两次(在关节内注射LPS之前2小时和关节内注射LPS之后4小时)口服给予目标化合物(例如，配制在1％甲基纤维素中)或载剂(1％甲基纤维素)。在LPS注射十六小时后，灌洗膝，并进行细胞计数。通过向膝关节的发炎滑液募集的炎症细胞数的减少来确定有益的治疗效果。用目标化合物处理导致所募集炎症细胞的明显减少。

b)在胶原诱导的关节炎大鼠模型中评价目标化合物

可进行17天发展的II型胶原关节炎研究来评价目标化合物对关节炎诱导之临床踝肿胀的作用。大鼠胶原关节炎是一种多发性关节炎实验模型，其广泛用于多种抗关节炎剂的临床前试验(参见Trentham等，J.Exp.Med.146(3)：857-868(1977)，Bendele等，Toxicologic Pathol.27：134-142(1999)，Bendele等，Arthritis Rheum.42：498-506(1999))。该模型的特点是发病可靠、发展为强的容易测量的多关节炎、与血管翳形成有关的标记的软骨破坏以及轻度至中度骨吸收和骨膜性骨增殖。

用异氟烷麻醉雌性Lewis大鼠(约0.2千克)，并在该17天研究的第0天和第6天在尾基部和背部的两个部位注射含有2mg/mL II型牛胶原的不完全弗氏佐剂。从第0天直到第17天，以皮下方式每日给予有效剂量的目标化合物。采集卡尺测量的踝关节直径，并将关节肿胀的减少作为功效的度量。

(c)在伤口愈合的小鼠模型中评价目标化合物

在伤口愈合研究中，使用ICR来源的雄性小鼠(24±2g)。在测试期间，将动物单独圈养在独立的笼中。在海索比妥(90mg/kg，IP)麻醉下，将每个动物的肩部和背部区域刮毛。使用尖钻(ID 12mm)除去包括肉膜和粘附组织在内的皮肤。在表皮损伤之后，立即给每只动物表面施用测试化合物或载剂，每日一次，连续施用10日。也可在本实验期间，每日表面施用阳性对照，例如A2腺苷受体激动剂(cGS-21680；10μg/小鼠)。在第1、3、5、7、9和11天，使用图像分析器(Life Science Resources Vista，3.0版)测量在透明塑料片上留下痕迹的伤口面积。计算伤口闭合百分数(％)，测定伤口闭合一半的时间(CT50)，并通过使用Graph-Pad Prism(GraphPad Software)的线性回归来进行分析。可以使用未成对斯氏t检验(Student’s t test)比较每个测量时间点的处理组和载剂组。认为在P＜0.05水平上的差异有统计学显著性。

(d)在肺癌小鼠模型中评价目标化合物

许多动物肿瘤模型是本领域已知的，并且可用于评价本发明的化合物。例如，在肺癌异种移植物研究中，将A549肿瘤片段(30-40mg)植入裸鼠的表皮下间隙中。允许肿瘤生长，直到在小鼠参与该研究并开始处理的时间点时其大小约为150mg(100至200mg)。用目标化合物和载剂对照处理小鼠。可将美法仑作为阳性对照(9mpk/剂量，腹膜内(ip)施用，Q4Dx3)。采用卡尺测量肿瘤的二维尺寸，每周两次，并使用用于长椭球体的式(a×b²/2)和假定单位密度(1mm³＝1mg)将其转化成肿瘤质量，其中a为较长的尺寸，b为较短的尺寸。也可以测量体重，每周两次，以评价化合物施用的任何副作用。通过比较处理组与载剂处理对照组的肿瘤生长延迟来评价抗肿瘤活性。

验证

可以进一步测试通过任一种前述筛选方法最初鉴定的目标化合物，以验证在体内的表观活性。优选地，用合适的动物模型进行这样的研究。这样的方法的基本模式包括向充当人疾病模型的动物施用在最初筛选期间鉴定的先导化合物，然后确定该疾病(例如，癌症、心肌梗死、伤口愈合、炎性疾病或与CXCR7有关的其它疾病)是否实际上受到调节和/或所述疾病或病症得到改善。在验证研究中使用的动物模型通常是任何种类的哺乳动物。合适动物的具体实例包括但不限于灵长类、小鼠、大鼠和斑马鱼。

Claims (58)

1.式I的化合物：

或其可药用的盐、水合物、N-氧化物、同位素富集或对映体富集的形式，其中

下标n是0至2的整数；

R¹，当存在时，各自独立地选自C_1-4烷基、-CO₂R^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b；

R²和R³各自独立地选自H、-R^a、-XR^a、-XNR^aR^b、-XNHCONR^aR^b、-XNHCOR^a、-X-O-CONR^aR^b、-XNHSO₂R^a、-CO₂R^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b；或者一起为氧代基；

C¹选自单环或稠合双环芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R⁴取代基取代；

C²是单环四、五、六或七元环，其选自苯、杂芳烃、环烷烃和杂环烷烃，其中所述杂芳烃和杂环烷烃环具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；其中所述单环C²环各自任选地被1至3个R⁵取代基取代；

C³选自氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基和四至六元杂环烷基，其中所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，C³各自任选地被1-3个R⁶取代基取代；

R⁴各自独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R^c、-CO₂R^a、-NR^aR^b、-OR^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b；

其中在每个R¹、R²、R³和R⁴中，R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_1-8卤代烷基和四至六元杂环烷基，或者当连接同一氮原子时，其可以与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的四、五或六元环；R^c各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中R^a、R^b和R^c的脂肪族和环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基和四至六元杂环烷基取代；其中R²、R³和R⁴的杂环烷基部分任选地被氧代基取代；并且任选地，当两个R⁴取代基在相邻原子上时，其结合形成具有碳和氧原子作为环成员的稠合的五或六元环；

R⁵各自独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R^f、-CO₂R^d、-COR^d、-NR^dR^e、-OR^d、-X-CO₂R^d、-CONR^dR^e和-X-CONR^dR^e，其中R^d和R^e各自独立地选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基烷基以及四至六元杂环烷基，或者当连接同一氮原子时，其可以与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五或六元环；R^f各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_3-6环烷基，其中R^d、R^e和R^f的脂肪族和环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基、四至六元杂环烷基取代；

R⁶各自独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-Rⁱ、-CO₂R^g、-COR^g、-NR^gR^h、-OR^g、-X-CO₂R^g、-X-COR^g、-CONR^gR^h和-X-CONR^gR^h，其中R^g和R^h各自独立地选自氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；Rⁱ各自独立地选自C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；以及

X各自为C_1-4亚烷基连接基或具有式-(CH₂)_mO(CH₂)_p-的连接基，其中下标m和p为0至5的整数，m+p为0至6，其中X的任何亚甲基部分任选地被一个或两个甲基取代。

2.权利要求1的化合物，其中X选自-OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-OCH₂CH₂CH₂-、-OC(CH₃)₂-、-OCH₂C(CH₃)₂-、-OCH₂CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂-、-C(CH₃)₂-和-CH₂CH₂-。

3.权利要求1的化合物，其中

下标n是0至2的整数；

R¹，当存在时，各自独立地选自C_1-4烷基、-CO₂R^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b；

R²和R³各自是独立地选自H、-R^a、-XR^a、-XNR^aR^b、-XNHCONR^aR^b、-XNHCOR^a、-X-O-CONR^aR^b、-XNHSO₂R^a、-CO₂R^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b的成员；或者一起为氧代基；

C¹选自单环或稠合双环芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R⁴取代基取代；

C²是单环四、五、六或七元环，其选自苯、杂芳烃、环烷烃和杂环烷烃，其中所述杂芳烃和杂环烷烃环具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；其中所述单环C²环各自任选地被1至3个R⁵取代基取代；

C³选自氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基和四至六元杂环烷基，其中所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且C³各自任选地被1-3个R⁶取代基取代；

R⁴各自独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R^c、-CO₂R^a、-NR^aR^b、-OR^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b，其中在每个R¹、R²、R³和R⁴中，R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_1-8卤代烷基和四至六元杂环烷基，或者当连接同一氮原子时，其可以与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五或六元环；R^c各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中R^a、R^b和R^c的脂肪族和环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基和四至六元杂环烷基取代；其中R²、R³和R⁴的杂环烷基部分任选地被氧代基取代；并且任选地，当两个R⁴取代基在相邻原子上时，其结合形成具有碳和氧原子作为环成员的稠合的五或六元环；

R⁵各自独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R^f、-CO₂R^d、-COR^d、-NR^dR^e、-OR^d、-X-CO₂R^d、-CONR^dR^e和-X-CONR^dR^e；其中R^d和R^e各自独立地选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基烷基和四至六元杂环烷基，或者当连接同一氮原子时，其可以与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五或六元环；R^f各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_3-6环烷基，其中R^d、R^e和R^f的脂肪族和环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基、四至六元杂环烷基取代；

R⁶各自独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-Rⁱ、-CO₂R^g、-COR^g、-NR^gR^h、-OR^g、-X-CO₂R^g、-CONR^gR^h和-X-CONR^gR^h，其中R^g和R^h各自独立地选自氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；Rⁱ各自独立地选自C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；和

X各自独立地选自-OCH₂-、-CH₂-、-C(CH₃)₂-和-CH₂CH₂-。

4.权利要求1的化合物，其中

下标n是0至2的整数；

R¹，当存在时，各自独立地选自C_1-4烷基、-CO₂R^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b；

R²和R³各自是独立地选自H、C_1-4烷基、-CO₂R^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b的成员；或者一起为氧代基；

C¹选自单环或稠合双环芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R⁴取代基取代；

C²是单环五、六或七元环，其选自苯、杂芳烃、环烷烃和杂环烷烃，其中所述杂芳烃和杂环烷烃环具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；其中所述单环C²环各自任选地被1至3个R⁵取代基取代；

C³选自氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基和四至六元杂环烷基，其中所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，和其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，C³各自任选地被1-3个R⁶取代基取代；

R⁴各自独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R^c、-CO₂R^a、-NR^aR^b、-OR^a、-X-CO₂R^a、-CONR^aR^b和-X-CONR^aR^b，其中在每个R¹、R²、R³和R⁴中，R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或者当连接同一氮原子时，其可以与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五-或六元环；在R⁴中，R^c各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中R^a、R^b和R^c的脂肪族和环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代；并且任选地，当两个R⁴取代基在相邻原子上时，其结合形成具有碳和氧原子作为环成员的稠合的五或六元环；

R⁵各自独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R^f、-CO₂R^d、-NR^dR^e、-OR^d、-X-CO₂R^d、-CONR^dR^e和-X-CONR^dR^e；其中R^d和R^e各自独立地选自氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或者当连接同一氮原子时，其可以与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五或六元环；R^f各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_3-6环烷基，其中R^d、R^e和R^f的脂肪族和环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代；

R⁶各自独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-Rⁱ、-CO₂R^g、-NR^gR^h、-OR^g、-X-CO₂R^g、-CONR^gR^h和-X-CONR^gR^h，其中R^g和R^h各自独立地选自氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；Rⁱ各自独立地选自C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；和

X各自独立地选自CH₂和CH₂CH₂。

5.权利要求1的化合物，其中C¹为任选地被1至3个R⁴取代基取代的苯基。

6.权利要求1的化合物，其中C¹为任选地被1至3个R⁴取代基取代的吡啶基。

7.权利要求1的化合物，其中C¹为任选地被1至3个R⁴取代基取代的萘基。

8.权利要求1的化合物，其中C¹为稠合双环杂芳基，其选自任选地被1至3个R⁴取代基取代的喹啉基、苯并呋喃基和苯并吡唑基。

9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中C²为选自噻唑、三唑、咪唑、吡唑和

唑的单环五元杂芳环，其各自任选地被1至3个R⁵取代基取代。

10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中C²选自环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，其各自任选地被1至3个R⁵取代基取代。

11.权利要求10的化合物，其中C²选自环戊烷、环己烷、环庚烷、吡咯烷和哌啶，其各自任选地被1至3个R⁵取代基取代。

12.权利要求1至8中任一项的化合物，其中C²选自苯和吡啶，其各自任选地被1至3个R⁵取代基取代。

13.权利要求1至8中任一项的化合物，其中C³选自C_1-8烷基和C_3-8环烷基，其各自任选地被1至3个R⁶取代基取代。

14.权利要求1至8中任一项的化合物，其中C³选自苯基和苯基-C_1-4烷基，其各自任选地被1至3个R⁶取代基取代。

15.权利要求1至8中任一项的化合物，其中C³为杂芳基，其任选地被1至3个R⁶取代基取代。

16.权利要求1至8中任一项的化合物，其中C³为四至六元杂环烷基，其各自任选地被1至3个R⁶取代基取代。

17.权利要求1的化合物，其中C¹选自苯基、吡啶基和喹啉基，其各自任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、哌啶、噻唑、吡唑、

唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基，其中所述环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

18.权利要求1的化合物，其中C¹选自苯基、吡啶基和喹啉基，其各自任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、噻唑、吡唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环己基、吡咯烷基、哌啶基和苯基，其中所述环己基、吡咯烷基、哌啶基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

19.权利要求1的化合物，其中C¹选自苯基和喹啉基，其各自任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自噻唑、

唑和吡唑，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³为苯基，其任选地被1至2个R⁶取代基取代。

20.权利要求1的化合物，其中C¹选自苯基和喹啉基，其各自任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自噻唑和吡唑，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³为苯基，其任选地被1至2个R⁶取代基取代。

21.权利要求1的化合物，其中C¹为吡啶基，其任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、哌啶、噻唑、吡唑、

唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基，其中所述环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

22.权利要求1的化合物，其中C¹为吡啶基，其任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、噻唑、吡唑和苯，各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环己基、吡咯烷基、哌啶基和苯基，其中所述环己基、吡咯烷基、哌啶基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

23.权利要求1的化合物，其中C¹为喹啉基，其任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、哌啶、噻唑、吡唑、

唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基，其中所述环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

24.权利要求1的化合物，其中C¹为喹啉基，其任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、噻唑、吡唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环己基、吡咯烷基、哌啶基和苯基，其中所述环己基、吡咯烷基、哌啶基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

25.权利要求1的化合物，其中C¹为苯基，其任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、哌啶、噻唑、吡唑、

唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基，其中所述环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

26.权利要求1的化合物，其中C¹为苯基，其任选地被1至3个R⁴取代基取代；C²选自吡咯烷、噻唑、吡唑和苯，其各自任选地被1至2个R⁵取代基取代；C³选自C_3-8烷基、环己基、吡咯烷基、哌啶基和苯基，其中所述环己基、吡咯烷基、哌啶基和苯基各自任选地被1至2个R⁶取代基取代。

27.权利要求1的化合物，其选自图1、2和3的那些化合物。

28.权利要求1的化合物，其选自图1和2的那些化合物。

29.权利要求1的化合物，其选自同位素富集形式的图1、2和3的那些化合物。

30.权利要求1至8或17至26中任一项的化合物，其中n为0。

31.权利要求1至8或17至26中任一项的化合物，其中n为1，R¹为甲基。

32.权利要求1至8或17至26中任一项的化合物，其中n为1，R¹为甲基，R²和R³各自为氢。

33.权利要求1至8或17至26中任一项的化合物，其中n为0，R²和R³各自为氢。

34.权利要求1至8或17至26中任一项的化合物，其中n为0，R²为氢，R³选自甲基、乙基、-XR^a、-XNR^aR^b、-XCONR^aR^b、-CO₂H和-CH₂CO₂H。

35.权利要求1至8或17至26中任一项的化合物，其中R²为氢，R³选自：

其中波浪线指连接所述化合物的其余部分的点。

36.权利要求1至8或17至26中任一项的化合物，其中R⁴，当存在时，各自选自甲基、乙基、异丙基、2-氟乙基、2-氟异丙基、2-羟基异丙基、甲氧基、氯、-CO₂H、-CH₂CO₂H、

唑基和吡啶基。

37.权利要求1至8或17至26中任一项的化合物，其中R⁵当存在时，各自选自甲基、氟、氯、-CO₂H和-CH₂CO₂H。

38.权利要求1至8或17至26中任一项的化合物，其中R⁶，当存在时，各自选自甲基、氟、氯、-CO₂H和-CH₂CO₂H。

39.权利要求1的化合物，其具有结构：

及其可药用的盐和水合物。

40.权利要求1的化合物，其选自：

及其可药用的盐和水合物。

41.权利要求1的化合物，其具有下述结构：

及其可药用的盐和水合物。

42.权利要求1的化合物，其选自：

及其可药用的盐和水合物。

43.权利要求39至42中任一项的化合物，其中所述化合物为对映体富集的形式。

44.权利要求1的化合物，其选自：

及其可药用的盐和水合物。

45.权利要求1的化合物，其选自：

46.权利要求1的化合物，其选自：

47.权利要求1的化合物，其选自：

48.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用赋形剂。

49.权利要求48的药物组合物，其中所述化合物是图1、2或3的化合物。

50.一种治疗哺乳动物中疾病或病症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1的化合物，施用时间为足以治疗所述疾病或病症的时间。

51.权利要求50的方法，其中所述化合物是图1、2或3的化合物。

52.权利要求50的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、炎症和神经细胞或祖细胞/干细胞病症。

53.一种抑制趋化因子I-TAC或SDF-1与CXCR7受体结合的方法，包括使权利要求1的化合物与表达所述CXCR7受体的细胞相接触，接触时间为足以抑制所述趋化因子与所述CXCR7受体之结合的时间。

54.权利要求53的方法，其中所述化合物是图1、图2或图3的化合物。

55.一种使肿瘤、器官或组织成像的方法，所述方法包括：

(a)向需要此成像的对象施用经放射性标记或可检测形式的权利要求1至8、17至26、39至42或44至47中任一项的化合物；和

(b)检测所述化合物，以确定所述化合物在所述对象中浓集于何处。

56.根据权利要求55的方法，其中所述化合物是经放射性标记的。

57.一种检测样品中CXCR7的升高水平的方法，所述方法包括：

(a)用经放射性标记或可检测形式的权利要求1至8、17至26、39至42或44至47中任一项的化合物接触怀疑具有升高水平的CXCR7的样品；

(b)检测结合到所述样品中存在的CXCR7的化合物的水平，以测定CXCR7在所述样品中存在的水平；和

(c)将步骤(b)中测定的水平与对照样品相比较，以确定所述样品中是否存在升高水平的CXCR7。

58.根据权利要求57的方法，其中所述化合物是经放射性标记的。

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